2 8 IX 9 8 A7 ------_ B7_____ 五、發明說明（1 〉 [發明領域] 本發明係關於1-(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍生物，及 特別如下列通式所示之^二乙胺基乙基_3_唼噚啉_2_酮衍 生物，
其中為羥基、甲氧基、乙氧基、或氫，或其醫藥可接 受之鹽類，用於新穎醫藥組合物製劑之用途。 [發明背景] 1-(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍生物之醫藥活性已被瞭解 多年，且特別是1-二乙胺基乙基_3_(對-甲氧基苯甲基 二氫喹噚啉-ι-_(其非專有名稱為凱羅佛林（Caroverine)) 已使用作為胃腸部位之有效解痙藥。此病症中，此物質之 功效特別歸因於其阻斷約之特質，阻斷肌微纖維ATP之媒 介鈣之活化作用。 歐洲專利EP_A 0032564敘述凱羅佛林或其醫藥安全 鹽類用於多數心臟血管病之用途，及作為抑制人類血液中 的血小板凝集之製劑，作為增強血液循環製劑，且亦作為 治療心絞痛、心肌梗塞、高滲透壓病況等之物質。歐洲專 利EP-A 0032564申凱羅佛林之效果係歸因於其為特殊的 鈣拮抗劑且凱羅佛林可抑制達50%之Ca/離子流進細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -n I ·ϋ ϋ n ϋ I-X—.°J1 1 I n ϋ ϋ ϋ i^i I » 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 91538 589182 A7 _______ B7 五、發明說明（2) 内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Subsidia med· 22, 3, ρρ· 78-85 (1970)文獻中，Mtislinger 報導凱羅佛林可抑止癲癇發作。亦敘述凱羅佛林可治療急 性酒精戒除徵狀之用途及其於生物撿斷除徵狀之應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 歐洲專利EP-A 0542689中，完成1-(胺烷基）-3-喹噚 啉-2-酮衍生物使用作為神經保護物質之用途，尤其描述其 用於誘導麵胺酸根與媒介麵胺酸根受納體的神經毒害機能 障礙，及中樞神經系統的官能障礙，且特別是内耳與視網 膜之官能障礙。此文件亦陳述該等物質之用途係用於治療 中樞神經系統中神經單位之退化病變，例如，阿茲海默氏 病（Alzheimer’s disease)、亨丁 頓氏病（Huntington’s disease)、巴金生氏病（Parkinson’s disease)、魏尼凱·科赛 可夫氏（Wernicke-Korsakoff)及牙谷勃·庫特費氏（Jakob-Creutzfeld)徵候群。上述特殊的喹曙啉衍生物之作用，歸 因於選擇性阻斷NMDA及非NMDA受納體，而未影響其 它受納體，以至於文件中敘述的藥品呈現僅適合施用於誘 導麩胺酸根與媒介麩胺酸根受納體的神經毒害機能障礙， 例如内耳與視網膜之官能障礙，及適用於上述退化病變。
Derwent Abstract 公告號 AN 83-45789 K 中，完成飢 羅佛林及特別是1-(2-二烷胺基烷基）-3·(對-烷氧基苯甲 基）-1，2-二氫喹噚啉-2-酮物質之作用，作為控制抗癌藥劑 的流入量與流出量之活性物質，其中抗癌活性係發展作為 經由細胞膜轉移至細胞之抗癌藥劑。以一般的抗癌藥劑而 言，一段期間後會降低其效用，因為癌細胞相對於此藥劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 91538 589182 A7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會變得具抗性，一方面抗癌藥劑會排出癌細胞外或緩慢出 現於癌細胞内，另一方面根據先前技藝此現象會阻礙對嗤 噚琳衍生物之給藥，因為該喹噚啉衍生物會妨礙抗癌藥劑 流出細胞，因此確定抗癌藥劑在細胞内具有高濃度停滯 性。 DE-A 2521905敘述含有1_二乙胺基乙基(對甲氧 基苯甲基）-1，2-二氫喹噚啉-2-酮之藥物，其展現對於大腦 脈管及大腦血液循環的效果。 [發明之詳細說明] 本發明意欲提供除了先前提及的特殊(胺烧基）_3_喹 曙啉-2-酮衍生物及新穎醫藥應用物之用途以外，另關於 1-(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍生物及特別如下式所示之丨_二 乙胺基乙基·3·喹噚啉-2-酮衍生物，
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3為羥基、甲氧基、乙氧基、或氫；或其醫藥可接 受之鹽類，係用以製備作為抗氧化劑組合物，該組合物用 以預防或治療由細胞進行氧化新陳代謝產生之自由基所造 成之疾病，刺激神經細胞增長，拮抗麵胺酸根受納體，及 /或刺激特別是麵胺酸功能神經細胞增長。申請人廣泛的 研究此分子結構及彼等作用的潛在形式，發現利用本發明 本紙張尺度適用中㊉家標準（CNS)A4規格⑵〇x 297公餐) 一' 3 91538 589182 A7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之1-一乙胺基乙基-3·喹曙琳輞衍生物為極強的抗氧4 劑，且結果發現彼等特別展現極高容量作為自由基攔截 物，主要係關於成為引起多數疾病原因之羥基、過氧美 過氧亞硝酸鹽自由基。彼等作為抗氧化劑及因此作為=由 基攔截物之作用係歸因於彼等特殊物質内根本的結構情 形，其係具有包含氧化還原活性氧及氮原子的富含電子芳 環系統之喹噚啉。由於分子内可提供大量電子，證明此= 〇物會結合自由基，因而經由利用本發明特定之乙胺 基乙基-3-喹噚啉-2·酮衍生物，對於由自由基所引起的疾 病，及特別是由細胞進行氧化新陳代謝產生之自由基所引 起的疾病，提供治療或預防突發。此外，令人訝異的方法 顯示特定之1-(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍生物及特別是凱 羅佛林’可拮抗新陳代謝轉向性之麩胺酸根受納體。因為 麵胺酸根受納體及特別是新陳代謝轉向性之麩胺酸根受納 體’公認為細胞内新陳代謝之促進劑或觸媒，故凱羅佛林 及其它1-(胺烷基）_3_喹噚啉-2-酮衍生物可拮抗，亦即顯 著抑制特別是細胞内的新陳代謝。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因為本發明所使用之嗤曙琳-2- _衍生物已知為無顯著 副作用的適合醫藥，故本研究嘗試界定及充分運用此物質 以提高給藥劑量作為抗氧化劑及自由基攔載物之作用範 圍。於彼研究期間，意外地發現本發明所使用之(胺烷 基）_3-喹曙啉-2-酮衍生物，除了彼等當作神經保護物質的 已知活性外，本發明研究過程中發現之抗氧化作用，若以 高劑量給藥，將展現神經再生效果。此係因為自由基會阻 本紙5良尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 4 91538 589182 A7 ------SI______ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 斷固有的促神經激素（neur〇tr〇phines)，其阻斷方式為如果 使用自由基攔截物，則會再構成促神經激素活性，且本發 明所使用物質開始發生神經再生作用。因此，本研究不僅 可預防損害的細胞進一步破壞，及特別是預防如歐洲專利 EP-B 0542689所陳述之存在於大腦神經系統中之神經單位 在退化過程中損害與破壞神經路徑進一步破壞，而且可恢 復損壞的神經路徑，其方式為除了該物質之神經保護活性 外，亦能使神經再生作用發生意外地效果，其導致神經退 化疾病之徵象顯著的減輕，且改善病人的病況。 本發明所用之1-(胺烷基）-3_喹噚啉衍生物中， 特別是羥基衍生物1-二乙胺基乙基-3-(對-羥基苯甲基> 1，2-二氫喹噚啉-2 _酮及甲氧基衍生物1-二乙胺基乙基·3_ (對-甲氧基苯甲基）_1，2-二氩喹噚啉-2-酮（凱羅佛林）表現良 妤的活性，且於活體外給藥試驗中甚至高劑量下，對於分 析細胞並無有害副作用，及於活體内試驗仍對試驗動物與 病人無有害副作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於彼等之強抗氧化效果，及因此彼等之自由基搁截 物性質，本發明所用之1-(胺烷基）-3-喹噚啉_2_嗣衍生物 在預防或治療由OH自由基所引起的DNA變質，尤其是 癌特別有效。此作用形式追溯於特別是OH自由基及〇N〇〇 自由基之主要生物影響之一為DNA氧化而造成前者突變 的生物結果’導致癌的形成。在大量分析中，已研究及證 明特別是OH自由基的作用形式。根據彼等分析結果，由 於在DNA上OH自由基的成瘤影響，強效〇H自由基棚截 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 91538 589182 A7 五、發明說明（6 ) 物，亦即可抑制生物材料上〇H自由基的氧化作用之抗氧 化劑，適合作為預防及治療癌症疾病之藥劑，如本發明所 教示者。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明所用之1-(胺烷基喹噚啉_2-酮衍生物之另 一較佳作用形式，係以由細胞進行氧化新陳代謝產生之自 由基所引起病毒複製為基準之疾病治療，且特別是抑制 HI V複製。有關由細胞進行氧化新陳代謝產生之自由基所 引起病毒複製之疾病之研究發現，投與本發明所用之喹嗜 啉衍生物，及特別疋凯羅佛林，由於本發明所用物質且特 別是凱羅佛林之強自由基攔截物性質，可顯著降低單核細 胞所衍化的巨嗤細胞中HIV複製。 本發明所用之1-(胺烷基）-3_喹噚啉_2_酮衍生物由於 其強抗氧化性質，在由細胞進行氧化新陳代謝產生之自由 基所造成之細胞老化徵候及/或細胞破壞，特別是皮廣老 化徵候之應用中，已證明特別有效且成功。於化學品所造 成之氧化攻擊身體細胞，及由於環境的影響且特別是曰 光，而暴露於強烈氧化攻擊之皮膚細胞時，發生此效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過敏反應及特別是I型過敏症係由，例如，组織胺、 細胞素、脂質介體及神經介體之攻擊所造成，且目前以投 與抗組織胺治療。最近意外發現，暴露於組織胺、細胞素、 脂質介體及神經介體中，會釋放出過氧亞硝酸根及〇Η自 由基；且施用本發明所用之1_(胺烷基）-3_喹噚啉_2_酮衍 生物’可完全避免過敏症之二次影響發生，例如，如發炎 等，且依據投與本發明之1-(胺烷基）·3_喹噚啉酮衍生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91538 589182 A7 ---------- -B7 _ 五、發明說明（7 ) 物，由於彼等抗氧化性質，及特別是自由基搁截物性質， 亦可幾乎立即停止原始徵候，例如，打喷嚏。 本發明所用之1-(胺烷基）_3_喹噚啉_2_酮衍生物，特 另J驚人及治療上特別有趣之應用，係由後述所提供可適入 :於刺激神經細胞增長，特別在大腦中風後用於恢復特: 是麵胺酸功能神經的機能，不僅用於改善儀物困難、發音 干擾、且特別是說話障礙及下身麻痺時索帶的橫向損害， 用於/α療阿鈦海默氏病、精神分裂病或肌萎縮性側索硬 化，且若是聽覺神經、平衡神經、視覺神經、嗅覺神經或 顏面神、、星之機能不足時，藉由耳蜗植入物用於刺激神經增 長。 本發明所用之喹噚啉衍生物對於醫藥上給藥予病人而 無嚴重副作用之劑量研究過程中，誠如上述所指出，意外 的發現該物質除了彼等已知的神經保護作用外，特別是展 見神、、’呈再生作用，因而若以特別是麵胺酸功能神經細胞退 化為基礎的疾病，使用本發明之組合物，神經細胞之臨床 圖片不僅可保持不變（如先前技藝所示），而且依據本發明 不管如何均可明顯獲得改善且確使新神經細胞生長。 結果確立特別是帶有耳螞植入物之病人，用以刺激内 耳的神經’且當同時投與本發明所用之喹噚啉-2•酮衍生 物，及特別是凱羅佛林時，會部分再生由植入物刺激之神 經，因此顯著地改善植入物的接觸，故受治療病人可以明 顯的增強聽覺。 此判斷了 1-(胺烷基）-3_喹噚啉-2-嗣衍生物或其醫藥 Γ清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) in----訂---I-----*5^赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 91538 589182 A7 五、發明說明（8 ) 可接受之鹽類，若作為抗氧化劑，且特別3^ a u州 1衍別疋作為自由基攔 裁物，特別有利的施用日劑量介 削篁介於3至10毫克/公斤範圍， {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及特別疋5至1〇毫克/公斤體重。藉由此劑量給藥，可顯 著地降低或減輕疾病的症狀，且沒有因為藥物的劑量而伴 隨出現之副作用。 當施用本發明所用之卜（胺烧基）-3_嘆曙啉-2-酮衍生 物或其醫藥可接受之鹽類當作神經再生物質時，使用較佳 的日劑量為3至20毫克/公斤體重’及特別佳者為5至15 毫克/公斤體重。 在低劑量下及特別是依據文獻已知的劑量，此物質及 特別疋凱羅佛林作為本發明所提之神經再生物質、作為鈣 拮抗劑或甚至作為抗氧化劑，由試驗及特別是活體外試驗 已顯不此物質未表現神經再生效果，以至於必須施用高劑 量之此物質，以獲得神經再生效果而達成本發明。適當試 驗中確疋甚至疋本發明所提出之高劑量對病人給藥亦幾 乎沒有任何副作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明所用之1-(胺院基）_3 -嗤曙琳衍生物可經 任何已知配方給藥，特別是口服、經皮、局部及非經腸道、 靜脈内給藥時較佳，但使用作為預防皮膚細胞的早熟老化 之藥劑時除外。 [圖示簡單說明] 以下經由實驗及具體化範例參考附圖更詳細地說明本 發明，其中： 第1圖為一位女性病人之聲音聽力記錄單； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91538 589182 A7 ----B7 五、發明說明（9 ) 第2圖為一位男性病人之聲音聽力記錄單； 第3圖為另一位男性病人之聲音聽力記錄單； 第4圖為一位男性病人之說話及發音圖； 第5圖為圖解顯示以凱羅佛林抑制abta陽離子自由 基之作用；及 第6圖顯示關於凱羅佛林有關於自由基反應性之動力 學對照研究。 [實施例] 實施例1、2及3 經由臨床實施例，以兩位患有嚴重聽覺突然喪失之病 人试驗s/l羅佛林（1-二乙胺基乙基_3-(對-甲氧基苯甲基）_ 1，2·二氫喹噚啉- 2- ig)作為神經再生物質之功效。 第1圖中表示一位女性病人之聲音聽力記錄單，點線 親示於聽覺突然喪失後之聲音聽力記錄單，虛線顯示治療 開始時立即測試的聲音聽力記錄單，且實線顯示治療開始 二星期後病人的聲音聽力記錄單，病人於此期間以提高凱 羅佛林給藥劑量投藥治療。240毫克凱羅佛林溶解於250 毫升生理食鹽水中，一天三次緩慢以靜脈給藥。 病人的聽覺表現顯著提高，追溯於聽覺神經至少部分 恢復。 第2圖表示男性病人之類似實施例，其中，再次說明， 點線表示聽覺突然喪失後、及治療開始前、及早期插入耳 堝植入物之病人的聽力記錄單，虛線表示投與低劑量之凱 羅佛林後病人的聽力記錄單，小點虛線表示以提高給藥劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I ·ϋ I— Hi e n iMme i·— n 1 Mi· I 赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589182 A7 五、發明說明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量之凱羅佛林治療一星期後病人的聽力記錄單，且實線再 次表示以局給藥劑量之凱羅佛林治療二星期後，且插入耳 蜗植入物後病人的聽力記錄單。第2圖明顯的顯示低給藥 劑量之凱羅佛林（即160毫克凱羅佛林一天三次）可改呈病 人的聽覺表現’然而’僅略顯著改善。若病人以凱羅佛林 240毫克/ 250毫升生理食鹽水給藥，一天四次經過二星 期後，且額外插入耳蝸植入物，可達到頻率範圍介於〇 125 至2赫茲之穩定聽覺表現，其幾乎與健康個人的聽覺表現 一致。 第3圖顯示男性病人之進一步實施例，其令，再次說 明’點線表示於聽覺突然喪失後、及治療開始前、且實線 表示以提高劑量之凱羅佛林治療二星期後之病人的聽力記 錄單。並無植入耳螞植入物。第3圖明顯顯示此病症中以 提高給藥劑量之凱羅佛林，即使用3〇〇毫克凱羅佛林於5〇〇 毫升生理食鹽水中，每天給藥經過二星期後，可達到頻率 範圍介於0.2 50至8赫茲之穩定聽覺表現，其本質上與健 康個人的聽覺表現一致。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第1、2及3圖之資料明顯顯示，提高劑量之凱羅佛 林’可扮演神經再生的角色，與已知投藥相反，且特別是 病人添加帶有耳蜗植入物，由於提高了植入物與聽覺神經 的接觸，可顯著改善聽覺表現。 實施例4 經由兩位年齡介於70至75歲間且患有阿茲海默氏病 病上’進一步研究凱羅佛林作為神經再生物質之效 10 91538 &尺度適用規格⑽x 297公]--*-— 589182 A7 B7 五、發明說明（11 ) 果。病人平均體重75公斤且為住院病人。病人以一天三 次各次給藥含400毫克凱羅佛林之生理食鹽水灌注歷時約 2小時，其中可摻合入一般添加劑於該灌溶液中。各病症 之治療時間持續三星期。 在以提高劑量之凱羅佛林開始治療前，病人係健忘且 無法辨識他們近親，而被認為是需要治療者。經過三星期 治療終了，觀察兩病人的病況之顯著改善，他們能夠部分 地獨自再進食，且辨識他們的近親及看護。記得利用於阿 兹海默氏病治療之已知物質，只能使病況穩定，凱羅佛林 之效果明顯地歸因於在相當短的給藥間，此物質的神經再 生作用，以至於控制官能的某些神經學可以在某些範圍内 重新學習。 藉由靜脈投與含160毫克凱羅佛林之250毫升食鹽 水’一天各三次經過三星期，亦可達到病人病況的改善， 但觀察結果並不明顯及持續，其可直覺地推論為只要凱羅 佛林之神經再生作用若發生效果，即可成功達到持績治 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 年齡介於40至50歲間且患有間發性精神分裂症之四 位病人（兩位女性及兩位男性病人），於疾病嚴重發作期間， 以提高劑量之凱羅佛林治療。他們各次給藥為含4〇〇毫克 凱羅佛林之生理食鹽水，以灌注形式歷時約30分鐘，一 天三次。治療時間分別為7天、14天及21天。 以提南劑量之凱羅佛林治療開始時，所有四位病人皆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 91538 589182 A7 B7 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立即展現其行為顯著獲得改善。他們表現顯而易見的活 躍、幾乎沒有幻覺，且能夠辨識事實及適當地行動，而毫 無過度緊張及未失去判斷力’合作的處理他們每日的事 務。 所有四位病人證實他們病況於持續治療期間獲得改 善’但僅成功於治療時間為21天之病人，甚至超過此治 療時間。 不同於目前的治療方法’在治療期間病人的行為表現 出顯著的改善’而且’其中’藉由給予凱羅佛林可避免通 常發生於精神藥理藥劑給藥之嚴重副作用，例如無情感病 況、體重增加等。 以曰劑量240毫克凱羅佛林或400毫克凱羅佛林結合 10毫克哈泊度（Haloperidole，一種丁醯苯之精神安定藥）， 可達到與局劑量訊羅佛林給樂相類似的效果，其中當停止 給予凱羅佛林時，無法持績改善該病況。 實施例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由兩位患有顏面神經麻痒之病人，進一步研究飢羅 佛林之神經再生作用。 兩位患有嚴重三叉神經麻痺之女性病人，以組合治療 過程的形式，用凯羅佛林治療四星期；其中一方面，藉由 各次360毫克靜脈投與凯羅佛林，一天三次，且另一方面， 活性物質以含有1000毫克凱羅佛林之積貯硬膏劑形式給 藥。積貯硬膏劑一星期置換一次。二星期後，觀察各病人 的麻痺徵象之改善程度，發現麻痺的臉罕見地開始活動而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 91538 589182 A7 B7 五、發明說明（13 ) 表現微量的模仿’且病人能夠隨他們喜好再一次控制特別 是他們的眼瞼。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再延長凱羅佛林治療期間，會導致麻痒徵象的額外回 復，然而，其令證實顏面神經機能的完全恢復無法僅藉由 凱羅佛林治療輕易地實行。 實施例7 一位因中風而患有嚴重說話障礙之病人，每日以提高 劑量之4x160毫克凱羅佛林之生理食鹽水，以靜脈内投與 凱羅佛林經過3個月。、附錄之第4圖明顯的顯示病人在治 療開始時具有約50%發音能力（圖中以點線表示），治療終 了後，已恢復100%發音能力（第4圖中之實線），且不再 觀察到任何說話障礙。關於說話障礙之退化，證明負責發 音能力之個別神經，已藉由凱羅佛林之神經再生作用恢 復，且因此可達到說話能力之完全復元。 實施例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於1-(胺院基）-3-喹Pf啉-2-酮衍生物之抗氧化效果 及關於彼等自由基攔截物之性質，為了對照凱羅佛林及 ABTA之自由基攔截物性質，以凱羅佛林及特定的自由基 棚載藥劑2，2-伸偶氮基-雙（3 -乙基苯甲基）噻唑啉_6_績酸 (ABTA)進行活體外试驗。於存在高反應性自由基下，ab τα 被氧化成穩定的噻唑啉陽離子自由基ABTA+。以主要譜帶 為42Onm之光度測量此自由基之綠色強度。凱羅佛林可抑 制ABTA陽離子自由基的形成，係由於在缺乏及存在大腦 均質物下均可形成羥基及過氧基之故（第5圖）。凱羅佛林 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 13 91538 589182 A7 五、發明說明（14 ) 可與自由經基、過氧基及ABTA陽離子自由基迅速反應， 如以之ABTA於缺乏及存在大腦均質物時之對照研究所示 者。與經基自由基反應之速率當播 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 午T數為〇·4χ1〇ι〇 M/1/s且與 過氧基自由基者為0.5xl010 M/1/ς，1、， M/1/s，如以之aBTA於缺乏或 存在大腦均質物下之對照動力學研究所瞭解者(第6圖）。 該等結果表示凯羅佛林可抑制ABTA陽離子自由基形成， 及於缺之及存在大滕均質質下均可催化_陽離子自由 基還原，且因此在低微莫耳濃度下其作為電子予體具高度 活性。如此應用ΑΒΤΑ陽離子自由基形成及還原（如前述）， 以探討單-電子轉移反應，因為彼物質之顏色可提供自由 基形成及自由基還原之直接指標。 對照研究發現凱羅佛林至少三倍有效於已知抗氧化 劑··抗壞血酸鹽（Ascorbate)、特拉克（Trol〇x)及麩胺基硫 (Glutathione)。以自由基攔截物性質之角度觀之，凱羅佛 林發現達到褪黑激素（Melatonin)之彼性質，其為迄今偵測 到之最有效電子予體與自由基攔結物。基於此原因，認為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凱羅佛林能夠輕易地修復長壽的有機自由基及受損的生物 分子。 實施例9 患有I型過敏症（即，乾草熱）之五位病人（兩位女性及 三位男性病人），過敏原始反應發生時，亦即打喷咬、頸 刺激及鼻漏發生時，以凱羅佛林治療。他們各接受一枚含 有150毫克凱羅佛林之片劑，一天三次。 所有五位病人中，皆可避免過敏反應之第二徵候發 91538 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 589182 A7 五、發明說明（15 ) 生’換言之’頸發紅等。又例如打价鼻漏等原始反應 以給予凱羅佛林投藥兩天後亦完全消失。原始反應消失 後’於另-個星期以-天兩次之降低劑量給^凯羅佛林 藥’以維持其效果。 為供對照’兩位病人以一般的抗組織胺治療，JL中過 敏之原始徵候及特別是第二徵候，無法立即且完全抑制， 以至於只要上述肇因者（即，草花粉）造成過勞，該病人即 患有其疾病乾草熱。只要觀察到花粉飛揚，即不可能中斷 藥物的給藥。 此病症中，Mil佛#之作㈣根據其極高之 果’及特別是根據其自由基攔載物性質之選擇性反應，且 因此中和分別由組織胺及細胞素產生的〇H自由基及 ON⑽自由基。投與凱羅佛林，可中斷過敏循環且無進一 步反應發生。 實施例10 藉由製備每⑽克乳霜含冑150毫克飢羅佛林之軟素 形式，審慎地研究抗氧化作用，及拄S丨丨H M从士南 及特別疋關於皮膚細胞的 早熟老化作用。利用甘油作為乳霜基劑，於乳霜配方令不 含有其他醫藥活性添加物。 年齡介於35至45歲間且平约且古 卞Θ具有已部分展現明顯老 化訊號之乾燥皮膚之五位女性試驗者，利用以飢羅佛林為 主之乳霜當作粉底霜及僅作為晚霜，一天兩次經過四星 期。 二星期後’觀察皮廣外觀顯^的改善，尤其是較年輕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复1 91538 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^—訂----------線 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 589182 A7 Η_____ 五、發明說明（16 ) 的試驗者’其中特別是陽光對皮膺的傷害及由氧化所造成 的紅色皮膚皆明顯減少。此外四星期後，觀察些許更緊實 及光滑的皮廣。 甚至二星期後，較老的試驗者顯現亮麗的皮廣外觀， 特別是紅色皮膚及被陽光傷害幾乎皆完全消失。 實施例11 於天竺鼠耳朵中，利用1-(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍 生物，作為新陳代謝轉向基〗麩胺酸根受納體之拮抗劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 對一群六隻天竺鼠耳朵中注射羥苯基甘油，作為受納 體拮抗劑，受納體反應方式為強烈地增加天竺鼠的聽覺表 現。/主射經笨基甘油之天竺鼠在極低的噪音下即會受到驚 嚇’於其牢籠内不安地亂跑，且利用普遍於醫藥化學實驗 室t，不超過正常頻率噪音程度之噪音，觀察天竺鼠的若 干行為，藉由動物可推論其痛苦的感覺。六隻天竺鼠中的 四隻天竺鼠接著以注射劑量為8毫克/公斤天竺鼠體重注 入耳朵靜脈内，且觀察天竺鼠的行為。意外地顯示天竺鼠 因給予凱羅佛林而立即平靜下來，且不再因為彼等附近的 高聲噪音（例如，鼓掌）而反應焦慮狀態。因此，若鼓掌直 接發^於其牢篦之前，天竺鼠不會奔藏及不會躲藏於其睡 覺的牢籠内。相反地，未接受凱羅佛林的二隻天竺鼠仍保 持極興I，且例如在其牢巍前鼓掌造成其在牢籠内迅速地 往復亂跑，展現痛苦與不安之明顯徵象。#由施用電極至 動物的耳朵測量其數據，可輕易的瞭解動物暴露於突發哔 音中是否會造成興奮狀態，亦可觀察天竺鼠的行為特: ..... 一__ ———————4 〇 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) '——----- 16 91538 589182 A7 --------— B7 五、發明說明（17 ) 電極之測量數據亦清楚表示對天竺鼠投與凱羅佛林後，毫 不影響興奮狀態或只影響極微小範圍。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 再者’藉由麻醉的動物施用微電極至其聽覺神經，研 究凱羅佛林對新陳代謝轉向基J麵胺酸根受納體之抑制影 響。由對投與凱羅佛林後的試驗動物及未投與凱羅佛林的 對照動物所測得之結果，可看出藉由給予凱羅佛林可強烈 地抑制新陳代謝轉向基J麩胺酸根受納體之興奮性。 由該等試驗結果可推論凱羅佛林及1-(胺烷基）_3_喹噚 啉-2_酮衍生物，可在天竺鼠的耳朵中拮抗新陳代謝轉向性 麵胺酸根受納體。 實施例12 於天竺鼠_利用1_(胺烷基）-3-喹噚啉-2-酮衍生物預 防皮廣癌。 修剪一群六隻天竺鼠的頸部且每天至少2小時使其暴 露於強烈uv照射下經過一段時間。uv照射含有部分 UV_A、UV-B及uv-c放射線。第一次照射開始前，以凱 羅佛林·塩酸塩之高濃度溶液擦拭六隻天竺鼠令的四隻天 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竺鼠修剪的頸部，其中需注意盡可能均勻分佈整個照射區 域。 強烈照射二星期後，對照組天竺鼠展現明顯的皮膚傷 害，例如燒傷、變紅及表面的皮虜病害，其中於抽樣期間， 已於細胞組織樣品中偵檢出癌細胞。相同照射時間後，以 凱羅佛林·塩酸塩溶液治療之四隻天竺鼠仍表現若干皮膚 變紅，但於抽取的細胞組織樣品令無偵檢出癌細胞。 本紙張K度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 91538 589182 A7 五、發明說明（18 ) 以1-二乙胺基乙基-3-(對_羥基苯甲基）_丨，2_二氫喹噚 啉-2-酮進行類似的實驗，獲得相同的結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據上述瞭解利用本發明之二乙胺基乙基_3_喹噚 啉-2-酮衍生物，為對細胞進行氧化新陳代謝產生之自由基 極具活性之抗氧化劑及自由基攔結物，且由於該性質，彼 等能夠預防由自由基所造成的DNA變質，特別是癌，因 此特別是對皮膚癌展現適宜的預防效果。 實施例1 3 年齡介於19至75歲間且患有結腸癌瘤之三位病人， 除了以伊瑞納赛肯（Irinothekam)及歐克里皮騰 (Oxahplatine)之一般化學療法治療四星期外，還有附帶投 與凱羅佛林。第1天的給藥以高劑量進行，即以生理食鹽 水靜脈内給藥，且其它的以一天3 X 3片劑給藥。 由於凯羅佛林之高度氧化作用，本研究中觀察到結腸 癌瘤元全消失。一位沒有以飢羅佛林治療之對照病人，以 化學療法其癌瘤表現可區別的縮小，但無法如前者般消 失。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它試驗以患有末期頭及咽喉腫瘤之三位病人表現相 似的結果’病人除了規律的化學療法外，亦接受凯羅佛林。 除了成功舒緩以外’亦減小腫瘤的尺寸。但腫瘤無法完全 消失。 總括而言，推論由於凱羅佛林之高度氧化作用，由細 胞進行氧化新陳代謝產生之自由基可自該系統中消除，藉 此可持績永久預防致癌的DNA變質。因此凱羅佛林不僅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 91538 589182 A7 _B7_ 五、發明說明（19 ) 適於預防癌，而且特別是對治療若干特殊腫瘤形式具極高 效果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 91538