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TW409123B - Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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TW409123B
TW409123B TW085114501A TW85114501A TW409123B TW 409123 B TW409123 B TW 409123B TW 085114501 A TW085114501 A TW 085114501A TW 85114501 A TW85114501 A TW 85114501A TW 409123 B TW409123 B TW 409123B
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TW
Taiwan
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group
compound
alkyl
formula
patent application
Prior art date
Application number
TW085114501A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Arnaldo M Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Carlo Farina
Original Assignee
Smithkline Beecham Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from IT95MI002462 external-priority patent/IT1276171B1/it
Priority claimed from ITMI961688 external-priority patent/IT1307330B1/it
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 ______B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於新穎的化合物，尤其是新穎的喳啉衍生 物，製備此種化合物的方法、含此種化合物的藥學組成物 及此種化合物在醫學上的用途。 哺乳動物肽中的神經肽B(NBK)屬於速激肽（TK)之肽 族，其中也包括P物質（SP)及神經肽A(NKA),藥理及分 子生物證據顯示存在三種次類型的TK受體（NK!、NK2及 NK：3)，而且NKB較容易結合至NK3受體，雖然其對其他 兩種受體也具有較低的親和力（Maggi et al.，1993, J. Auton. Pharmacol·, 。 對肽有選擇性的NK3受體拮抗藥為已知（Drapeau, 1990, P印ί., 31，125-135)，而且在肽的]^【3受 體拮抗藥之調查中顯示其經由活化ΝΚ3受體，在調節氣 道、皮膚、脊髓及黑紋狀體通道之神經輸入扮演主要的角 ^(Myers and Undem, 1993, J. Physiol.,, 470, 665-679 ； Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429 ； Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720； Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11，2332-8)，但是已知拮抗藥的類似肽之本質，使其從 代謝的觀點上太不安定，而無法作為實用的治療劑。 目前我們發現一種新穎的非肽類NK-3拮抗藥，從代 謝的觀點上，其安定性遠超過已知的肽類NK-3受體拮抗 藥而具有潛在的治療用途，這些化合物也具有NK-2拮抗 藥活性，因此在過度刺激速激肽受體尤其是NK-3及NK-2 的特質之多種臨床病症上，視為具有潛在的預防及治療 ---------〇裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
D 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規格（2丨〇><2的公釐） 五 ____^___ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _________ B7 __發明説明（>) " 用途。 這些病，包括呼吸遒疾病，例如慢性的肺限塞症 (COPD)、氣喘、氣道反應過敏症、咳嗽；發炎性疾病例 如發炎性腸疾、牛皮癖、纖維織炎、骨關節炎、類風濕性 關節炎及發炎性疼痛；神經炎或末梢神經病、過敏例如濕 疹及鼻炎；眼疾例如眼炎、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚 病、皮膚失調及癢症，例如皮膚水疱及腫、接觸性皮膚 炎、異位性皮膚炎、蓴痲疹及其他似濕疹的皮膚炎；逆向 免疫性反應例如移植組織的排斥及與免疫增強或抑制相關 的疾病例如全身紅斑性狼瘡；胃腸（GI)病及〇1道疾病例 如與内臟神經單位控制相關的疾病例如潰瘍性結腸炎、洛 氏症（Crohn’s disease)及尿失禁；直腸疾病及膀胱功能的 疾病（下文總稱為'主要病症，）β 部份本發明的化合物也顯示C N S活性，因此視為.特別 可用於治療中樞神經系統的疾病例如焦慮、憂鬱、精神病 及精神分裂症；神經變性的疾病例如AIDS相關的癡呆 症、阿爾茲海莫（Alzheimer)型老年癡呆症、阿爾茲海莫 氏症、唐氏症（Down's syndrome)、亨丁頓氏症 (Huntington’s disease)、巴今森氏症（parkinson's disease)、活動障礙或痙攣障礙（例如癲癇）；髓銷脫失病 例如多發性硬化及肌萎縮性脊髓侧索硬化及其他神經病理 疾病例如糖展病性神經變性、AIDS相關的神經變性、化 學治療引發的神經變性及神經痛；上瘾症例如酒精中毒； 與壓力相關的身體障礙；反射性交感神經的行為異 本紙張尺度通用中國國家榇準（CNS ) A4規屈·（ 210X297公釐） A7 B7 五 M'濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 發明説明（令 常例如肩/手症候群；心理沮喪症；飲食障礙（例如食物攝 入疾病）；纖維化或膠質化疾病例如硬皮病及嗜伊紅血球 過多的瓜仁蟲病；血管擴張及刺激血管的疾病造成的血液 流動障礙例如絞痛、偏頭痛及雷諾氏症(R e y n a u d, s disease)及疼痛或感受傷害，例如歸因或相關於任何上述 病症尤其是在偏頭痛中的疼痛傳輸（下文總稱為I次要病症
V 本化合物也可視為診斷的工具供評估在病人症狀中神 經肽-3的受體活性（正常、活性過度或活性不足）。 根據本發明提供一種式（I)的化合物、或其溶劑化物或 鹽類： _
j曾代 mm (I) 其中Ar為视需要經取代的芳基或ο：5。環烷二烯基，或 祝需要經取代的單一或稠合環芳族雜環基； R為Ck烷基、C3_7環烷基、C3巧環烷烷基、視需要 經取代的苯基或苯基Cu烷基、含至多4個選自〇及n雜原 子之視需要經取代的5-員雜芳族環、羥基烷基、胺基 C!-6烷基、Cw烷基胺烷基、二C〗.6烷基胺烷基、醯 基胺燒基、C!-6燒氧基燒基、C!-6燒窥基、複基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公瘦） 4〇9ί2^ Α7 Β7 五、發明説明（必）， C^6烷氧羰基、C!-6烷氧羰基C】_6烷基、胺基羰基、Ci 6 烷基胺羰基、二q-6烷基胺羰基、卣代心^烷基；或尺為_ (CH2)P-其中p為2或3，此基圈與Ar之碳原子形成一個 環；
Ri代表氫或至多4個視需要選自包括下列的取代 基:C!.6燒基、Cl-δ烯基、芳基、氧基、幾基、鹵 素、硝基、氰基、羧基、羧醯胺基、磺醯胺基、CK6烷氧 談基、三氟甲基、醯氧基、酞醯亞胺基、胺基或單-及二_ 烷胺基； R2代表氫、Cl.6烷基、羥基、卤素、氰基、胺基、單 •或一 - Ci-6燒胺基、娱j續酿胺基、單-或二_Ci_6燒酿胺基 其中任何烷基可視需要被胺基或被單·或二·烷胺基取代， 或R2為-X-(CH2)n-Y之基團，其中X為鍵或-0-且η為1至5 的整數，其條件是當X為-Ο-時，η只為2至5的整數，且Υ 代表ΝΙΥ2之基團，其中Υ〗&Υ2彼此獨立地選自氫、Cu 6烷基、CU6烯基、芳基或芳基-Cw烷基，或Y為羥基、 鹵素或視需要經取代N-鍵結的單或稠合雜環基； 為支鏈或直鏈的C〗.6烷基、C3-7環烷基、Cq環烷 烷基、視需要經取代的芳基、或視需要經取代的單或稠合 的環芳族雜環基；且 R4代表氫或(：1-6烷基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ml n n I It n n — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ar適宜代表視需要經取代的苯基，較宜為未經取代的 苯基。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 409128 A7 B7 五、發明説明（夕） 當R代表C^-6烷羰基時，其中一個實例為乙醯基。 當R代表<^_6烷氧羰基時，其中一個實例為甲氧羰 基。 R適宜代表CU6烷基，例如乙基。 R較宜為乙基。
Ri適宜代表氫或CU6烷基，例如甲基。
Ri較宜為氫。 當R2代表鹵素時，其適宜為氟。 當R2代表單-或二_c!_6烷醯胺基時，烷醯基適宜為N-己醯基，且終端碳原子適宜被胺基取代》 當Y為視需要經取鍵結的單或稠合雜環基時，任 一單或稠合環適宜為飽和或不飽和且含5-或6-員環原子， 該環原子可視需要含1或2個選自0或N的其他雜原子。 當Y為N-鍵結的單或稠合雜環基時，1或2個環原子可 視需要被1或2個酮基、或1或2個羥基、Cw烷氧羰基、 Cw烷基、芳基或一個單或稠合的芳族雜環基取代，或在 相鄰環原子的取代基形成碳環，該芳基或芳族雜環基可視 需要被1或2個(^-6烷基、烷氧基、羥基、鹵素或_燒基取 代。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ---------0装 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y較宜代表一個N-鍵結的單或稠合雜環基，任一單或 稠合環適宜為飽和或不飽.和且含5-或6 -員環原子，該環原 予可視需要含1或2個選自Ο或N的其他雜原子，且其中】' 或2個環原子可視需要被1或2個酮基、或1或2個經基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 A7 ___ _B7 五、發明説5T7]
Cl-ek氧羰基、C!.6虎基、芳基或一個單或稠合的芳族雜 環基取代，或在相鄭環原子的取代基形成碳環，該芳基或 芳族雜環基可視需要被1或2個(31_6烷基、烷氧基、羥基Y 鹵素或齒烷基取代。 當Y代表上述雜環基，在1或2個環原子上含有一個 OH或酮基時，該原子較宜位在相鄰於鍵結的n原子。 一種合適的含一個額外雜原子之N-鍵結單環6-員飽和 雜環基為嗎福淋基或六氫吡》序基，例如视需要經取代之4-幕基六氫吡喷基。 合適的N-鍵結稠合雜環基含5-或6-員飽和或不飽和的 雜環稠合成苯環。 一種合適的含6-員飽和的雜環稠合成苯環之N-鍵結稠 合雜環基為2-(1，2,3,4-四氫）異喳啉基<3 一種合適的含5-員飽和的雜環稠合成苯環之N-键結稠 合雜環基為2-異啩哚啉基》 一種合適的含6-員不飽和的雜環稠合成苯環且在一個 飽和的環原子上含一個酮基取代基之N-鍵結稠合雜環基 為1,4-二氫-3(2H)-異喹啉-2-基或3,4-二氫-1(2H)-異哇 嚇·》2-基。 一種合適的含6-員不飽和的雜環稠合成苯環且在二個 飽和的環碳原子上含一個酮基取代基之Ν-鍵結稠合雜環 基為高酞醯亞胺基。 當R2代表-(CH2)n-Y之基團時，Υ之實例包括胺基或 單-或二烷胺基，另一個在-(CH2)n-Y基團中的Y之 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )M規格（2丨0x297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（7 ) A7 B7 實例為嗎福啉基或4-苯基六氫吡啡基或N-甲基-N-苄胺 基。 較佳的-X-(CH2)n-Y基團為式（a)之基團：
丨幸s (aT~
-X-(CH2)n—N Ν—τ 其中T代表Cu6烷基、Cw烷氧羰基、芳基或芳族雜環 基，其中X為0且η為2或3，或X為一個鍵且η為1、2或 3 = X適宜為0, X也適宜為一個鍵。 當Τ代表Ci_6烷基時，其較宜為甲基。 當T代表芳基時，其適宜為視需要經取代的苯基，較 宜為被一或多個烷氧基取代之苯基，例如至多三個，特別 是甲氧基，尤其是在相對於連接至六氫吡哜基的2-位置取 代。 當T代表一個芳族雜環基時，一種合適的基團是含兩 個氮原子之6-員芳族雜環基，適宜為哺咬基且較宜為2-痛 淀基。 另一個較佳的-X-(CH2)n-Y基團為式（b)之基團： ---------OI—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 409128 A7 B7
(b) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X為0或一個鍵，n為1、2或3，^及!^彼此獨立地代 表羥基、C〗_e烷氧羰基、Cl_6烷基、芳基或單或稠合的芳 族雜環基，或T〗及T2與和其連接之碳原子形成一個碳 環；該芳基或芳族雜環基可視需要被1或2個C!_6烷基、烷 氧基、羥基、由素、由烷基取代；或其中一個丁1或1'2為 酮基且另一個係選自上述的合適基團。 TiAT2較宜與和其連接之碳原子形成一個碳環，尤其 是環己環。 當R2代表-(CH2)n-Y之基團時，η適宜為1或2的整 數，例如1。 -(CH2)n-Y基團之實例包括胺甲基及甲胺甲基，另一 個實例為嗎福啉甲基。 當R2代表-〇-(CH2)n-Y之基團時，γ的實例包括 0H、-2-異吲噪基、高酞醯亞胺基、-2-(l，2,3,4-四氫）異 喳啉基、1，4-二氫-3(2H)-異喳啉-2-基，且尤其是3,4-二 氫-1(2H)-異喹啉_2-基。其他在-0-(CH2)n-Y之Y的實例 為：酞醯亞胺基、3-羥基-3,4-二氫(2H)-異峻啉-2-基、 1-(2H)_異喳啉_2_基（較佳的基團）、琥珀醯亞胺基、馬來 醯亞胺基、2,2-二甲基-4-酮基-3-咪吨淀基、4- 10~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4絲（210x297公楚） ---------o^— {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 409125 A7 __B7_ 五、發明説明（？） (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) (2-曱氧苯基）六氫吡呼-1-基（較佳的基圑）、4-(3-氯苯基） 六氫晚>#-1-基（較佳的基團）、4-苯基六氫晚啤-1-基（較佳 的基團）、4-(2-嘧啶基）六氫吡啡-1-基（較佳的基團）、2-苯基-4-酮基-3-咪唑啶基及2,2-二甲基-5-苯基-4-酮基-3-咪吨淀基。 當R2代表-0-(CH2)n-Y之基團時，η適宜為2或3的整 數。 R2較宜代表-X-(CH2)n-Y之基團》 在一方面，X為一個鍵。 X適宜代表0。 當r4為cN6烷基時，一個實例為甲基。 較佳的式（I)化合物為其中：
Ar為苯基，R為乙基，Ri為氫，之 基團，其中X較宜為〇或一個鍵，η為1、2或3且Y為上述 定義式（a)或（b)之基團，特別必須舉例的為實例18、30、 33及40之化合物。 式（I)化合物至少有一個不對稱中心-例如在式（I)化合 物中用星號（*)標示的碳原子-因此可存在超過一個的立體 異構物形式，本發明延伸至全部的這些立體異構物形式及 其混合物，包括外消旋物，尤其是本發明包括化合物其中 在式（I)中用星號標示的碳原子具有式（la)之立體化學： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）
Af〇9l23 B7_ 五、發明説明（/ί> )
(la {請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 其中Ar、R' R〗、r2、尺3及尺4才目同於式（I)之定義》 式（I)化合物或其鹽類或溶劑化物較宜為藥學上可被接 受或實質上純的形式，藥學上可被接受的形式係指尤其是 在正常的藥學添加劑例如稀釋劑及載劑外，具有藥學上可 被接受的純度，且在正常劑量下不含视為有毒的物質。 實質上純的形式通常含至少50%的式（I)化合物或其鹽 類或溶劑化物（不包括正常的藥學添加劑），以75%較隹， 90%更佳，且95%又更隹。 一種在藥學上較佳的可接受形式為結晶態的形式，包 括此種型態之藥學組成物，在鹽類或溶劑化物之情形下， 额外的離子或溶劑部份也必須沒有毒性。 合適妁鹽類為藥學上可被接受的鹽類。 合適的藥學上可被接受的鹽.類包括與習知的藥學酸類 形成的酸式加成鹽類，例如順式丁烯二酸、氫氯酸、氫溴 酸、磷酸、醋酸、反式丁烯二酸、水楊酸、擰檬酸、乳 酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸及甲磺 酸。 合適的藥學上可被接受的鹽類包括當存在於式（I)化合 物中酸性部份之鹽類，例如羧基或酚系羥基的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） 4A〇79m B7 經濟部中央標準局貝工消費合作·社印製 選 五、發明説明（// ) 酸性部份的合適鹽類包括金屬鹽類，舉例而言例如 鹽、鹼金屬鹽類例如鋰、鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如‘ 或鎂鹽及銨或經取代的銨鹽，例如與低碳烷胺類例如三乙 胺、羥基烷胺類例如2-羥基乙胺、雙_(2_羥乙基）胺或 (2-羥乙基）胺、環烷胺類例如二環己胺，或與普魯卡因'、· 二苄基哌啶、N-苄基-泠-苯乙胺、脫氫松香亭胺、n，n,、_ 雙脫氫松香亭胺、還原葡糖胺、N_甲基還原葡糖胺或吡 啶類的鹼例如吡啶、可力丁、奎寧或喳啉。 合適的溶劑化物為藥學上可被接受的溶劑化物。 合適的藥學上可被接受的溶劑化物包括水合物。 所稱的|烷基’當單獨使用或當形成其他基團的一部分 (例如’烷氧基，），包括含1至12個碳原予之直鏈或支鏈烷 基’適宜含1至6個碳原子，實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 所稱的’碳環•係指環烷基及芳基環。 所稱的’環烷基·包括含3至12個環碳原子之基團，適宜 含4至6個環碳原子。 所稱的’芳基'包括苯基及萘基，除非另外說明，較佳 的苯基可視需要含至多五個選自齒素、跪基、苯基、虎氧 基、_燒基、羥烷基、羥基、胺基、硝基、氰基、羧基、 览氧凝基、烷氧羰烷基、烷羰氧基或烷羰基之取代基，以 至多三個取代基較佳。 所稱的•芳族雜環基’包括含有5至12個環原子芳族雜環 之基團，適宜為5或6個環原子，在各環中並含至多4個 自S、0或N的雜原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------0装— f請先閲讀背面之注意事唄再填寫本頁) 訂' 五、發明説明（ 4J9123 除非另外說明，任何雜環基團的合適取代基包括至多 4個選自包括下列的取代基:烷基、烷氧基、芳基及画素， 或任何在相鄭碳原子上的取代基與和其連接的碳原子可形 成芳基，以苯環較佳，且其中該兩個取代基代表的芳基之 碳原子本身可經取代或沒有經取代。 此處所稱的"鹵素”係指氟、氯、溴及換，以氟或氯較 佳。 此處所稱的"醯基"包括酸類的殘基，尤其是羧酸的殘, 基例如燒基·或芳基-談基。 本發明也提供一種製備式（I)化合物、或其鹽類及/或 溶劑化物的方法，該方法包括使式（III)化合物： H Ar* R： I蔡專' I中cm)茕 js^s. 其中R’、R4,及Ar，為相同於式（I)中R、R4及Ar之定義，或 可分別轉化成R、R4AAr之基團或原子，與式（Π)化合物 或其活性衍生物反應： 一 中《
---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 N R·, (Π) 璋理2: 其中R，1、R'2AR，3分別相同於式（I)中Ri、R2及R3之定 義，或可轉化成Rh r2&r3之基團，形成式（lb)之化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4规格（210><297公釐） 409123 A7 B7
五、發明説明（Λ) S"i Ιφ-fi； 丨曾Ά 「〒•乂-j
丨呵人I db) 其中Ar’、R1、R、、R’2、Ι1·3及R、相同於上述之定義，隨 後並視需要進行一或多個下列视需要選用的步騾： ⑴必要時，將任何一個Ar·、R'、R'〗、R、、R'3及R、分 別轉化成Ar、R、Ri、R2、R3及R4,而得到式（I)化合 物； (ii) 將式（I)化合物轉化成另一個式（I)化合物；且 (iii) 製備式（I)化合物之鹽類及/或其溶劑化物。 可轉化成其他基團的合適基團包括被保護形式之該基 團。
Ar、R’、R、、或R'3分別適宜代表Ar、R、1^或113， 或其被保護形式。 R’2適宜代表可經由習知的步驟轉化成Κ·2的不是被保 護形式之基圑。 R'4適宜代表氫，所以其中R4必須為烷基的式（I)化合 物可方便地從其中R4為氫的相對應化合物製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15- 本纸張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局K3C工消費合作社印製 409123 Α7 Β7 五、發明説明（/〆） 式（II)化合物適於代表一種活性衍生物。 式（II)化合物的合適活性衍生物為瞬變活化形式的式 (II)化合物，或衍生物其中式（Π)化合物的叛基被不同的 基團或原子取代，例如被羧基齒，以氯較佳，或疊氮化物 或叛酸奸。 其他合適的活化衍生物包括：由式（II)化合物的羧基部 份與氯甲酸烷酯形成的混合酐；活化酯類，例如氰甲基 酯、苯硫基酯、對硝基苯基酯、對硝基苯硫基酯、2,4S6-三氯苯基酯、五氣苯基酯、五氟苯基酯、N-羥基酞醯亞 胺基酯、N_羥基哌啶酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基 苯並三唑酯；或可用碳化二亞胺或N，N’-羰基二咪唑活化 式（II)化合物的羧基。 式（II)化合物或其活化衍生物與式（III)化合物的反應 是在選用的特定化合物之適當的習知情形下進行，適常當 式（II)化合物存在為活化衍生物時，係使用相同於製備活 化衍生物的溶劑及情形進行反應，較宜在形成式（lb)化合 物前，就地製備活化衍生物，隨後再製備式（I)化合物或 其鹽類及/或其溶劑化物。 例如式（II)化合物之活化衍生物與式（III)化合物的反 應可根據下列方式進行： (a)首先製備醯基氯，然後在無機或有機鹼存在下使 該醯基氣與式（III)化合物在合適的非質子溶劑例 如二甲基甲醯胺（DMF)中，於-70至50°C的溫度 下（以-10至20°C較佳）進行偶合：或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2!0Χ297公釐） ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 409123 A7 B7 五、發明説明（AT) (b)在合適的縮合劑存在下，例如Ν,Ν1-羰基二咪唑 (CDI)或碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺 (DCC)或Ν-二甲胺丙基-Ν1·乙基碳化二亞胺，用 式（III)化合物處理式（II)化合物，較宜在Ν-羥基 苯並三吐（ΗΟΒΤ)的存在下進行，使產率最大並避 免產生外消旋反應（參見办453，1972)， 在非質子溶劑例如乙腈（MeCN)及四氫呋喃（THF) 之混合物中進行，例如體積比例為1:9至 7:3(MeCN:THF)之混合物，反應溫度為-70至50 °C (以-10至25°C較佳）。 下列圖例〗中說明一個較佳的反應：
+ 圖例1
(IN) (lb) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ar1、R1、R1〗、R、、R'3及R'4相同於先前之定義。 必須了解式（lb)化合物可轉化成式（I)化合物，或一種 式（I)化合物可經由合適取代基的互變而轉化成另一種式（I) 化合物，因此，部份式（I)及（lb)化合物為形成本發 ΛΊ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409123 A7 _____B7 五、發明説明（j ) 明化合物的中間物。 據此，本發明的另一方面提供製備式（1)化合物或其 鹽類及/或溶劑化物的方法，該方法包括轉化上述定義之 式（lb)化合物其中至少一個Ar·、R，、Rt]、R_2、R,3及 分別與Ar、R、R^、r2、不同因此而提供式⑴ 化合物；隨後在必要時，進行一或多個下列視需要選用的 步驟： (i) 將式（I)化合物轉化成另一個式（j)化合物；且 (ii) 製備式（I)化合物之鹽類及/或其溶劑化物。 在式（lb)化合物中，變數ΑΓ，、r，、R、及R·3適宜分別 為Ar、R、1^及1^3或其經保護的形式且r，2為可經由一 或多個步騾轉化成變數反2的基團或原子，r，4為氳其隨後 可視需要轉化成Cw烷基。 較宜代表〇H、CH3或胺基。 R·2也可代表_X-(CH2)n-Y'之基團，其中X及η相同於 式（I)化合物之定義且γ'為γ基其可轉化成另一個γ基，例 如Τ代表ΝΗ2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將任何基團Ar，、R’、尺^及!^轉化成Ar、R、：^及 R3，其如上所述通常為Ar、R、的保護形式，可 用適當的習知情形進行，例如合適的去除保護之步驟& 將任何基團R'2轉化成R2(包括在上述-X-(CH2)n-Y，基 團中將任一基圈Y，轉化成另一個基團Y)，可用合適的習 知試劑及情形進行： 例如，當R，2為OH，式（lb)化合物可如同圖例2a及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) (2I0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（/7)2b所述轉化成式（I)化合物 圖例2a
HNY·!%8例如 HN C0 u«oh室温
NT' ^ e_ J l J ----------o^------IT------Ck (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
^MsCITEA g/w 3. Hj PttC5%AcOHrTFA ! 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 室溫
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經濟部中央標準局員Η消f合作·杜印製 其中Ar’、R’、ΚΛ、R’2及r*3相同於上述之定義，^ 為釋離基或原子，例如鹵素原子例如溴原子，L21L3彼 此獨立地代表釋離基或原予，較宜為相同的釋離基或原 子，例如i素原子例如溴原子，q為1或2的整數，！^為0或 1之整數，X為2至5間的整數，y為1至4間的整數，Yia及 與和其連接的氮原予代表N-鍵結的單或稠合的雜環 基，任一單或稠合的環可為飽和或不飽和且含5或6彳固環 原子，該環原子可視需要含1或2個選自Ο或N的其他雜原 予，且其中1或2個環原子可視需要被1或2個酮基、或1或 2個羥基、Cw烷氧羰基、CN6烷基、芳基或一個單或稠 合的芳族雜環基取代，或在相鄰環原子的取代基形成碳 環，該芳基或芳族雜環基可視需要被1或2個C〗_6烷基、烷 氧基、幾基、鹵素或_烷基取代。 在所述的圖例2a中，HNY1aY2£^實例為I,2,3,4-四 氫異嗟淋。 在圖例2a及2b中的反應說明當RV為OH時，式（lb)化 合物可轉化成一種化合物其中R2為-0-(CH2)n-Y’且其中η ---------0^— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409123 A7
五、發明説明（/夕) 如同相關於式（I)之定義且Y，為相關於式（1)中Y之定義， 或為可經由與式（IV)化合物反應而轉化的基圑：
Lj-CC^^-Y5 (IV) 其中η及Y，為相同於上述之定義且1^為釋離基或原子，例 如鹵素原子，例如溴及氯β 所使用的特定反應情形決定於下列因素，例如所需轉 化的特定本質及式（IV)化合物之本質，但通常使用適當的 反應情形，例如 如圖例2a所示，當R2,為ΟΗ時，經由與2-溴燒酞醯 亞胺及碳酸鉀(K2C03)在沸騰的THF中反應，得到酞醯亞 胺基衍生物，隨後在醇的介質中用水合肼將其水解，可轉 化成2-胺烷氧基。 一級胺（即當R2，為〇(CH2)nNH2其中η相同於上述之 定義）可經由在80°C下，與二溴燒基苯在DMF中反應， 用TEA捕集形成的溴化氫而轉化成環狀三級胺。一級胺烷 氧基喳啉經由與高酞酸酐在甲苯中迴流，用Dean-Starck 裝置或使用4埃分子篩共沸所形成的水，也可轉化成高酞 酿亞胺燒氧基啥嚇_。在高敵驢亞胺基3位置之殽基可用氳 硼化鈉（NfaBH4)在室溫下的甲醇中還原成羥基，隨後經 由與甲磺醯基氯(MsCl)及TEA反應將羥基消除，然後在 酷酸及三氟醋酸(AcOH/TFA)的混合物中，用氫氣及使用 Pd/C之觸媒（5%Pd/C)將雙鍵還原。 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項昇填寫本莧)
409123 A7 B7 五、發明説明（>。） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在喳啉環3位置的羥基也可用溴代烷基酯及k2C03在 室溫下的THF中將其烷化，例如用溴代醋酸乙酯，所的的 酯基團可用特定的氫硼化金屬例如NaBH4在沸騰的卜 BuOH/MeOH中將其還原成醇(βΜ//· c/iew. 心厂训， 1984，57，1948或办《ί/ϊ· Commww.，1982，_/·2，463)。羥 基部份可在標準的Swem情形下，在-60°C的<：112(：12中用 乙二酿氯/DMSO將其氧化成相對應的越（TWrcr/iet/row, 1978,34, 1651)，如此形成的醛用環族二級胺例如 1，2,3,4-四氫異喹啉及NaCNBH3在室溫下的甲醇中進行 還原性的胺化〇/·」/«. C/iew. 5oc·, 1971，93, 2897)，可 得到相對應的1，2,3,4-四氫異喳啉烷氧基衍生物。 在圖例2b中說明式（lb)化合物其中R2’為OH,可與式 (IV)化合物反應其中γ為相同於式⑴中γ定義之N-鍵結的 單或稠合的雜環基，而得到相對應的式（I)化合物其中Y為 該N-鍵結的單或稠合的雜環基》在圖例2b中，雜環基 HNYiaY2a為例如N鍵結的六氫吡哜，此反應是使用習知 的烷化情形進行，在非質子溶劑例如四氫呋喃中，較宜在 驗存在下，例如碳酸鉀，通常在高溫下進行，一般是在溶 劑的迴流溫度^ 當R、為(：113時，如同圖例3之敘述，可將式（lb)化合 物轉化成其他的式（I)化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（v) 409123 A7 B7 圖例3
NBS, cat, iPhCO)2〇2 CtCKpCHjCL BO^C
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中Ar'、R1、R'i、R_2及R’3相同於上述之定義，γ/及 Y2a為相關於圖例2a或2b之定義。 ’ 1 具體地說，當R'2為CH3時，使中間物溴甲基衍生物 (在一氯乙挽中使用N -溪代破踊酿亞胺及在觸媒劑量的過 氧化二苯甲醯存在下製備）與適當的胺類反應，可將其轉 化成（單烷基）或（二烷基）胺甲基喳啉衍生物，例如產生3_ 嗎福啉甲基衍生物。 當R'2為NH2時，使用適當習知的步驟，可將式（Ib) 化合物轉化成其他的式（I)化合物。 具體地說，當R 2為NH2時，經由與ω·氯酿基氯反 應，隨後取代氯原子或與酞醯亞胺鉀在DMF中迴流，再 用水合肼在醇族介質中水解，或在溫度為20至 適當的單-或二-烷基胺在甲醇溶劑中反應，可將其轉化成 (單烷基）或（二烷基）胺醯胺基。 在另一特定方面，本發明提供一種方法供製備式（I) 化合物其中Ar為苯基，R為Cu烷基，R4為氫或c!_6烷 ^23〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） I—I I II 裝 I- (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁)
_J -訂 0: 409123 A7 B7 五、發明説明（》) 基，且R2代表-(CH2)n-NHY3之基團，其中Υ3為-CR(Ar) (R4)之基團，其中Ar及R為上述最後之定義且η為相同於 關於式（I)之定義，該方法包括：. (a) 自化式（II)化合物，其中相同於上述之定 義且R’2為-(CHZh-i-CHs;隨後 (b) 使鹵化的產物與式（V)化合物反應： 网 I中巧 漳埋 FT HZN— Ar*' (V) Εϊϊί-Αν ---------Ο-裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ar’、IT及R’4相同於上述最後之定義或其被保 護的形式。 式（II)化合物較宜為如上所述的活化形式，且尤其是 丁基酯。 鹵化反應可用習知的鹵化試劑有效地進行，例如使用 N-溴代琥珀醯亞胺供溴化反應，通常在惰性溶劑例如四 氯化碳中，在可提供適當所需產物形成率的任何溫度下進 行，適宜在高溫例如溶劑的迴流溫度下進行。 該鹵化產物與式（V)化合物的反應，適宜在質子溶劑 中進行，通常使用烷醇族溶劑例如乙醇，溫度範圍為0至 50〇C。 使用適當的習知步驟，可將代表氫的ΪΓ4轉化成C16 烷基，例如圖例4所述之步驟： 第 -24〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 40918/3 B7 圖例4
COMb 五、發明説明（ >多 中利
(Bu^-WSO^. N«〇K FT4X
其中Ar'、R’、R’〗、R’2、R'3及RU相同於上述之定義。 適當地將一種式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合 物，包括將其中一個基國R、R〗、R2、R3及R4分別轉化 成另一個基圑R、Ri、R2、R3及R4，進行該轉化適宜經 由適當的基團Ar\ R’、R’〗、R、、R_3及R、並使用習知的 方法，例如本文反應圖例中敛述的方法。 將一種式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物的實例 包括其中將R2轉化成其他基團，據此，當R2為-0-(CH2)n-NH2S團其中η如同相關於式（I)之定義，在圖例5 中說明將R2適當地轉化成另一種基團： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（ >《） 4091^ 圖例5 R·
/ \ PhCHO ft-B〇OH / \ ΜΛΗ 甲:η 曾代 举理 呵人 -kg ---------C3 裝— (請先閎讀背面之注意事項再填窝本f) ΟγΝΗ^^^
訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 其中Ar'、R]、R、及RS如同相關於式（II)及（III)化 合物之定義β 式（I)化合物其中R24-0-(CH2)n-NH2(—級胺）基團 與被FMOC保護的甘胺酸基氯或其經適當取代的衍生物之 反應，提供含有N-鍵結的4-酮咪唑啶基之化合物，或其 經取代的衍生物，此反應適宜在惰性溶劑例如二氯甲烷 中，在可提供適當所需產物形成率的任何溫度下進 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 409135 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 仃，通常在低溫至環境溫度下進行，例如在〇<>c至環境溫 度下，最初產生胺乙醯胺乙氧基中間物或其經適當取代的 衍生物，決定於所需環的本質，用適當的醛或酮處理可使 此中間物進行環閉合反應，因此當所需的環為2,2_二甲基 取代的環時，則需使用丙酮，通常在正丁醇溶劑中迴 或當需要2-苯基取代的環時，則需使用苯曱醛，在甲醇中 迴流。 —或者是當一級胺中間物與琥珀酸酐在芳族烴溶劑例如 甲苯中，通常在高溫下，例如在溶劑的迴流溫度下，經由 與四氫萘加熱可使所產生的3-羧丙醯基中間物環化而提供 琥珀醯亞胺基。 ^ 製備Y為1，4-二氫-3(2H)-異喳淋-2-基或其衍生物的 化合物是使一級胺中間物與適當的異色滿酮在烷皡族溶劑 例如乙醇中，較宜為無水乙醇，在高溫例如溶劑的遒流溫 度下反應，產生2-(2-經甲基）苯乙酿基中間物，其環化是 先經由活化，例如用亞硫醯氯將羥甲基氯化，隨後在四氫 嗓喃中再用鹼例如氫化鈉使進行環化，環化反應較宜在催 化劑量的1，3 -二不基-2-味峻淀g同存在下進行。 如上所述，式（I)化合物可存在超過一個的立體異構 物形式，且本發明方法可產生外消旋物及純的對掌異構物 形式，據此，純對掌異構物的式（I)化合物可得自使上述 定義之式(II)化合物與式（Ilia)或(me)合適的純對掌異構 性一級胺反應： (贵先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Ο裝- -訂 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 409123 A7 B7 五、發明説明（w ) Η 丨·Ν •Η
(Hie) (Ilia) 其中R|、R'4及Ar’相同於上述之定義，而得到式（ra)或 (I'c)化合物 m !中利’ Η At1
(I'a) t)代 津理
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ar1、R'、ΕΛ、R’2、R’3及R'4相同於上述之定義。 經由上述的轉化方法，隨後可將式（I'a)或（rc)化舍物 轉化成式（la)或（Ic)化合物·.
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（>7 ) 其中Ar、R、R〗、R2、R3及R4相同於上述之定義。 在上述式（la)、（Ic)、（I’a)、（I’c)、（ni，a)及(III，C) 的化合物中，R4適宜代表氫。 一種分離光學異構物例如式（I)化合物其中R4不為氫 的替代方法，是使用習知的分步分離法，特別是分步結晶 法，據此，使外消旋的式（I)化合物與光學活性的強酸解 離劑例如樟腦磺酸在適當的醇族溶劑例如乙醇或甲醇或酮 族溶劑例如丙酮中反應，分步結晶形成的非對掌異構物鹽 類，鹽類的形成過程必須在20至80°c的溫度下進行，在 50°C較佳。 在分予中存在其他驗性官能基例如一級、二級或三級 胺的情形下，有更多的光學活性酸解離劑可以使用，包括 酒石酸、二-對-甲苯基酒石酸及扁桃酸。 其中R2為CH3、OH或NH2的式（II)化合物，及被保護 形式的此化合物，為已知的化合物或可根據製備已知化合 物的方法製備，例如.3 -甲基-2_苯基-4-峻琳叛酸(r2為 CH3, CAS = [43071-45_-0])係根據揭示在 Synthesis(1993)，993頁的方法製備，3-羥基-2·苯基-4-喳啉羧酸(RaAOH，CAS=[485-89-2])係根據揭示在美 國專利2J76,290 (1957)的方法製備，3-胺基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2為NH2，CAS = [3673 5-26-9])係根據揭示在 Chemical Abstract 77:61769u(參見Khim. Geterotsihl. Soedin. (1972)，4, 525-6)的方法製備。式（in)及（V)化 合物為商業化供應的化合物（尤其是當 ---------〇裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 睡 訂
C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409123 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) R’=烷基）或可根據製備已知化合物的方法製備，例如式 (m)化合物其中R’為烷氧羰基且R，4為氫，Ar，為相同於 式（I)化合物之定義，可用揭示在Liebigs Ann. Der Chemie，523，199，1936的方法製備。 式（IV)化合物為已知的化合物或可用類似於製備已知 化合物的方法製備，例如揭示在USP4386091(Mead .Johnson)及USP44877.73(Mead Johnson)的方法。 必須了解在任何上述反應中基質分子的任何反應性基 團，都可根據習知的化學方法保護。 在任何上述反應中，合適的保護基為此項技藝中所習 知使用者，因此例如合適的羥基保護基包括苄基或三烷矽 烷基。 形成及去除這些保護基的方法為適用於被保護的分子 之習知方法，因此例如苄氧基的製備可將合適的化合物用 苄基鹵處理，例如用苄基溴，且隨後必要時，可用催化的 氫化反應或溫和的醚分解試劑例如三甲基矽烷碘或三溴化 硼方便地將苄基去除。 如上所述，式（I)化合物真備有效的藥學性質，根據 本發明也提供一種式（1)化合物、或其藥學上可被接受的 鹽類或溶劑化物，使用作為活性的治療物質》 本發明還提供含式（I)化合物、或其藥學上可被接受 的鹽類或溶劑化物，及藥學上可被接受的載劑之藥學组成 物。 本發明也提供使用式（I)化合物、或其藥學上可被接 受的鹽類或溶劑化物製造藥劑供治療主要及次要的症狀。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） --------ΟΊ— (請先閲讀背面之注意事項再填M·本頁) 訂 40912； A7 B7 五、發明説明（>7) 製備此種藥劑及本發明之組成物，可經由將本發明之 化合物與適當的載劑混合，其中可含習知的稀釋劑、黏合 劑、填充劑、分解劑、香料、色素、潤滑劑或防腐劑。 這些習知的賦形劑可用於例如在製備已知試劑的组成 物中供治療病症。 本發明之藥學組成物較宜為單位劑量形式，且製成適 合在醫學及獸醫學領域上使用之形式，例如此製劑可為大 包裝的形式並附上手寫或印製的說明供作為治療病症的藥 劑使用。 本發明化合物的合適劑量範圍決定於所使用的化合物 及病人的情形，而且也尤其是決定於藥效對吸收率及用藥 的頻率與途徑的關係。 本發明之化合物或組成物可調配成適於任何方式用 藥，且較宜為單位劑量形式或人類病人可在單—劑量卞用 藥至其自身的形式，本組成物適於供口服、直腸、扃部、 非經腸道、靜脈或肌肉内的方式用藥，製劑可設计成線 釋出活性成份® 组成物可例如為片劑、膠囊、香袋、瓶劑、粉劑、 劑、錠劑、可再組成的粉劑或液體製劑，例如溶浓成撼： 液，或检劑的形式。 I· 11 - ί 1 - -I HI ^^^1 ^^1 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) iT丨· Γ\ 例如適於供口服方式用藥的組成物可含習知的轉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例如黏合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醃、 蓍膠、或聚乙婦吡咯酮；填充劑例如乳糖、糖、玉米爽 痴黄 粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；片劑潤滑劑例如破月 鎂；分解劑例如澱粉、聚乙烯吡咯酮、澱粉乙二醪鈉 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨OX 297公楚） 4091§f _______B7 ’. ....... _ _ 11 i_^____ 五、發明説明（M) 結晶的纖維素；或藥學上可被接受的定型劑例如月桂基硫 酸麵^ 固體組成物可經由習知的方法含有混合劑、填充劑、 片劑等，使用大量填充劑的情形下，可利用重複摻混的操 作使活性劑均勻分佈在组成物中。當組成物為片劑、粉劑 或鍵劑的形式時，可使用適於調配固體藥劑組成物的任何 載劑，例如硬脂酸鎂、澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、稻米 粉或石灰。可使用一般製造藥劑的習知方法將片劑包衣， 特別是使用腸的包衣。本組成物也可為可攝食的膠囊形 式，例如含有本化合物的明膠，必要時可含有載劑或其他 的賦形劑。 供口服方式用藥的组成物例如液體製劑的形式可為乳 化液、糖漿或驰劑，或可存在為乾式產物，使用前用水或 其他合適的媒劑再組成，這種液體組成物可含習知的添加 劑例如懸浮劑、如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、 羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化可食用 的脂肪類；乳化劑例如卵磷脂、單油酸山梨糖酯或阿拉伯 膠；水性或非水性的媒劑，其中包括可食用的油類例如杏 仁油、分销的椰.子油、油性酿類例 ---------0装 II {請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2- ~3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
409122 i、發明説明（v) 如甘胺酸_類、或内U乙醇、甘胺酸、水或〆般的 食鹽水；肖腐劑例如對羥基苯甲酸甲酿或丙目旨或山樂酸； 且必要時可含習知的香料或色素。 本發明的化合物也可經由非口服的途後用藥，根據， 般的製藥步，’本組成物可娜成例如供直腸用藥之检 劑。其也可，配成在7jc性或非水性溶液巾的可注射形成之 製劑、或在藥學上可被接受的液體例如無菌不含玫熱原的 ，或不經腸道而可被接受的油或液體混合物中二懸浮液或 乳化液之製劑，此液體可含制菌劑、抗氧化劑或其他防腐 劑、緩衝劑或使;4液在血液具渗透性的溶質、稠化劑、聽 浮劑或其他藥學上可被接受的添加劑，這種形式町存在為 在例如瓿或可棄式注射元件中的單位劑量形式，或例如玎 從其中抽取適量劑量的藥瓶或可用於製備注射用調齡物的 固體形式或濃縮劑之多重劑量形式β 本發明化合物也可經由鼻子或口腔途徑以吸入方式用 藥，這種用藥方式可用喷霧用的調配物進行，其中含有本 發明化合物及合適的載劑，並視需要懸浮在例如熳類推進 劑中。 較佳的喷霧用調配物中含有微粒化的化合物粒子録 合表面活性劑、溶劑或分散劑使防止懸浮的粒子沈濺，化 合物的粒子大小較宜為約2至10微米。 本發明化合物的另一種用藥方式是使用皮膚藥厣的調 配物經由皮膚傳送，一種較佳的調配物包括將本發明 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C请先聞读背命之泣意事項存填寫本
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C A7 B7 40912 五、發明説明（) 化合物分散在黏貼至皮膚的壓感式黏貼物上，使化合物從 黏贴物經由擴散進入皮膚而傳送至病人，為了.使皮膚的吸 收率固定，可以使用此項技藝中已知的壓感式黏貼物例如 天然橡膠或矽酮。 如上所述，化合物的有效劑量決定於使用的特定化合 物、病人的狀況及用藥的頻率與途徑，單位劑量中通常含 20至1000亳克，較宜含30至500毫克，尤其是50、100、 150、200、250、300、350、400、450 或 500 毫克，本 化合物每天可用藥一次或多次，例如每天2、3或4次，而 且對70公斤成人的每曰總劑量範圍通常為1〇〇至3〇〇〇毫 克，另一種替代方式是單位劑量中含2至20毫克的活性成 份，在必要時用藥數個劑量使得到前述的每日劑量。 當根據本發明的方式用藥本發明化合物時，不會有不 可接受的毒性效應產生》 本發明也提供在哺乳動物尤其是人類上治療或預防主 要及次要病症的方法，其中包括將有效劑量的式（I)化合 物或其藥學上可被接受的鹽類或溶劑化物用藥至需要此種 治療及/或預防的哺乳動物上。 本發明化合物例如NH3配位體的活性，係測定其抑制 放射性標示的NH3配位體，[125I]-[Me-Phe7]-NKB或 [3H]-Senktide，結合至天竺鼠及人體NH3受體之能力 (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114； Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95； Chung et al, 1994，Biochem. Biophys. Res. Commun·，198(3)，96Ί - 972)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） --------—— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409125 A7 B7 五、發明説明（w) 所使用的結合力測試法可測定在平衡情形下降低5〇% [I25I]-[Me-Phe7]-NKB 或[3H]-Senktide結合至特《NH3 受體所需的個別化合物之濃度（IC50)。 各化合物的結合力測試法係測試進行重複兩次或三';欠 的2-5個獨立實驗之平均IC5Q值，本發明最有效的化合物 顯示0J-1000nM的IC5Q值。本發明化合物之ΝΗπ结抗劍 活性，係測定其在天竺鼠迴腸（Maggi et al, 1990,价*·7· iOi, 996-1000)及兔子分離的虹膜括约肌 (Hall et al.，1991, £«/·.«/·尸AarwflCi?/.，7PP，9-H)上 對Senktide-引發的收縮之抑制能力及抑制人體NHs受體 傳達的Ca++移動力（Mochizuki et al，1994,丄 C/iem·，MP，9651-9658)。供各化合物在天竺鼠及兔子 活體外的官能測試法係測定3-8次個別實驗之平均KB值， 其中KB為在Senktide濃度-回應曲線上產生2-單位右向位 移所需的各化合物濃度，人類受體官能測試法能測定降低 5〇%主動肌NKB引發的Ca++移動力所需的各化合物濃度 (ICso值），在此測試法中，本發明化合物係作為拮抗劑使 用。 本發明化合物在治療疾病上的治療效應可用齧類的疾 病模式評估。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 如上所述，式（I)化合物也可作為診斷工具使用，據 此，本發明包括使用式（I)化合物作為診斷工具供評估神 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇X297公釐） 40912? A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（k) 經肽-3受體在病人症狀上的活性（i常、反應過度或反應 不足），此種用途包括在仔自病人的細胞樣品上，使用式 (I)化合物作為該活性的拮抗劑，例如包括但不僅限於速 激肽主動肌引發的磷酸肌醇酯更新或電生理的活化作用， 比較在有或沒有式（I)化合物存在下的活性，將可顯現在 這些組織中NK-3受體對主動肌效應的涉入程度。 在下列敍述說明中間物的製備，而在實例中說明本發 明化合物之製備，實例中的化合物總結在下列表1_3。 敘述1 3-嗎福啉甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸鹽酸鹽 將5.60克（21.27毫莫耳）3-甲基-2-苯基喳啉-4·羧酸 (0八3[43 071-45-0])溶解在100毫升(：112(：丨2中，添加7.60 克（42.50毫莫耳）N-溴代琥珀醯亞胺及0.52克（2,〇〇毫莫耳) 過氧化二苯甲醯，並將懸浮液迴流歷時24小時。 冷卻後，在真空下將反應混合物蒸乾，溶解在100毫 升THF並加入50毫升（573.92毫莫耳）嗎福啉，然後在室 溫下攪拌過夜，在真空下蒸乾並在230-400篩孔矽膠上經 由梯度管柱層析法純化殘留物，使用CH2Cl2/MeOH 95:5 並含〇·5%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為起始的溶離液，並 '用 CH2Cl2/MeOH 80:20並含2%ΝΗ4ΟΗ(2 80/〇)之混合物 作為最終的溶離液，所得的產物溶解在丙酮並用 H C1 / E t2 Ο酸化，經由吸氣過濾法回收如此形成的沈搬 物，得到0.85克標題化合物之白色固體》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------C3 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a
IP 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912^ A7 B7五、發明説明（π) C21H20N2〇3.HC1 熔點= 173-175°c 分子量= 384.87 I.R.(Nujol):3700-3100; 2750-2000; 1710; 1630公分 -1 〇 敘述2 (S)-N-(a-乙节基）-3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 將2.49克（9.4毫莫耳）3-羥基-2-苯基喳啉-4-羧酸 (CAS[485-89-2])懸浮在150毫升7/3混合物之THF/ (：1130^[，添加溶解在20毫升〇112012中的1.40克（10,3毫 莫耳）1-羥基苯並三唑（1103丁）及1.27克（9.4毫莫耳）（3)-α-乙基苄基胺，反應混合物在室溫下攪拌歷時30分鐘， 將2.13克（10.3毫莫耳）二環己基碳化二醯胺(DCC)溶解在 20毫升CH2C12中並逐滴添加，反應放在室溫下過夜，用 20毫升H20使反應停止，在真空下蒸乾並溶解在EtOAc， 過濾除去沈澱的二環己基脲，有機層用H20、20%擰檬 酸、飽和的NaHC〇3溶液、飽和的NaCl溶液清洗，將有 機層分離，經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，在60-240 篩孔矽膠上經由梯度管柱層析法純化殘留物，使用己烷 /EtOAc 9:1之混合物作為起始的溶離液，並用己烷 /Et〇Ac 7:3之混合物作為最終的溶離液，粗產物從異丙 醇中再結晶而得到1.75克標題化合物之白色固體。 C25H22N2O2 ---------C3 裝— (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁) ip 訂 L/,^ . ~37~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS }·Α4規格（210XM7公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（V) 熔點= 168-168.4°C 分子量=382.47 [q:]d2〇 = -28.5(c=0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:78.51; H:5.80; N:7.33 實驗值C:78.49; H:5.84; N:7-26 I.R.(KBr):3370; 1625; 1525 公分―1。 300MHz ]H-NMR (DMSO-d6)： <5 9.80(s, 1H)； 9.11(d, 1H)； 8.00-7.94(m, 3H)； 7.61-7.42(m, 8H)； 7.38(dd, 2H); 7.28(dd, 1H); 5.06(dt, 1H); 1.82(ddq, 2H); 0.97(t, 3H)。 MS(Ei； TSQ 700； 200〇C 熱源；70V； 200μΑ): 382 (M+); 264； 247； 219 - 敘述3 (S)-N-( α-乙苄基)-3-(乙氧羰曱氧基）-2-苯基喳啉- 4-羧醯胺 在氮氣壓下，將2.0克（5.2毫莫耳）(S)-N-(a-乙苄 基)-3·羥基_2_苯基哇啉-4-羧醯胺（敘述2的產物）溶解在20 毫升THF中，加入2_0克（14.5毫莫耳)K2C03、0.87毫升 (7.8毫莫耳）溴代醋酸乙酯及催化劑量的κΐ，反應混合物 在室溫下攪拌歷時2小時30分鐘。 過濾除去無機鹽類後，將溶液在真空下蒸乾，溶解在 EtOAc中並用水清洗，分離有機層，經由Na2s〇4乾燥並 在真空下蒸乾而得到3.3克黃色的油。 ----------II (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ί 訂 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 409128 A7 --~____- 五、發明説明（:57 ) 在230-400篩孔珍膠上經由快速管柱層析法純化此 油，使用己燒/EtOAc 70:30並含〇.5%NH4〇H(28%)之混 合物作為溶離液，所得的粗固體與ί·-ΡΓ2〇//-Ρι·〇Η碾製、 過濾、清洗及乾燥後，得到2.1克擦題化合物之白色固 體。 C29H28N2O4 熔點= 103-105 = 分子量=468.56 [a ]d20 = -42.5(c=0.5 , MeOH) 元素分析:計算值C:74.34; Η:6.02; Ν:5·98 實驗值C:74.44; Η:6.01; Νγ6.00 I.R.(KBr):3320-3140； 3100-3020； 2980-2920； 1758; 1630; 1 550 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): <5 9.28(d, 1H)； 8.08(d, 1H)； 8.05-7.98(m5 2H) ； 7.80-7.71 (m, 1H) ； 7.60(d, 2H)； 7.55-7.48(m? 3H)； 7.43(d, 2H)； 7.35(dd, 2H)； 7.28(dd, 1H)； 5.06(dt, 1H)； 4.26(ABq, 2H)； 4.04(q, 2H)； 1.86-1,67(m, 2H) ； 1.12(t, 3H)； 0.96(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):468 (M+); 439； 334 ； 306 ； 278。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------〇裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 〜3 9〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公產） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（w) 敘述4 (S)-N-(a-乙苄基）-2-苯基-3-(2-酞亞醯胺乙氧基） 喳啉-4-羧醯胺
將1,90克（5.0毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-羧醯胺(敘述2的產物）溶解在20毫升的THF 中。 將3.80克（]4.9毫莫耳）N-(2-溴乙基）酞亞醯胺溶解 在15毫升的THF中，加入2.〇〇克（14.5毫矣耳洱2(：03及 0.25克KI，在室溫下攪拌懸浮液歷時2.5小時後，迴流歷 時2小時。 另外再加入1.90克（7.4毫莫耳）N-(2-溴乙基）酞亞醯 胺及催化劑量的KI，並使反應迴流歷時3.5小時，再加入 0.50克（2.0毫莫耳）N-(2-溴乙基）酞亞醯胺及催化劑量的 KI,並使反應迴流歷時5小時。 將無機鹽類過濾並將反應混合物在真空下蒸乾，溶解 在CHfl2中並用水清洗，將有機層分離，經由Na2S04乾 燥並在真空下蒸乾，在230-400薛孔珍膠上經由快速管柱 層析法純化殘留物，使用己烷/醋酸乙酯8:2並含 0.5%NH4〇H(28%)之混合物後再用己烷/醋酸乙酿3:2並 含0·5%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為溶離液，所得的粗固 體(2.60克）與卜？|*2〇碟製、過濾、清洗及乾燥後，得到 2.5克標題化合物。
C35H29N3O4 熔點= 172-175°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（2I0X297公釐} (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 'S -,L. Γ40912芯 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（w) 分子量= 555.64 [a]D20=-16.3(c=O.5t MeOH) I.R.(KBr):3280； 3060； 2960； 1780； 1715； 1660； 1530 公分-1。 300MHz !H-NMR (DMSO-d6): <5 9.27(d, 1H)； 8.03(d, 1H)； 7.92-7.84(m, 4H)； 7.78-7.69(m, 3H) ； 7.60-7.53(m5 2H)； 7.46-7.3 8(m, 4H) ； 7.27(dd, 1H)； 7.13-7.04(m, 3H)； 4.96(dt, 1H)； 3.92-3.78(m, 2H)； 3.72-3.55(m，2H); 1.78(dq，2H); 0_93(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ):555 (M+); 526; 421 ; 174。 敘述5 (S)-N-(a_乙苄基）-3-(2-胺乙氧基）-2-苯基喳啉-4- 叛醯胺 將2.2克（3.9亳莫耳）(5)-义（£^-乙苄基）-2-苯基-3-(2-酞亞醯胺乙氧基）喳啉_4_羧醯胺（敘述4的產物）溶解在 150亳升96%之EtOH中，將溶液加熱至迴流，加入0.38 毫升（7.8毫莫耳）水合肼並使反應混合物迴流歷時4小時。 每隔12小時在迴流反應混合物下，另外再加入0.4毫 升（8_2毫莫耳）、〇.2毫升(4.1毫莫耳）、〇.2毫升（4.1毫莫 耳）、0.4毫升（8.2毫莫耳）、0.4毫升（8.2毫莫耳）水合肼， 然後在真空下蒸乾並加入20毫升的水，用冰浴冷卻並加 入10毫升的濃鹽酸。 ----------- (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) -5 r ''Jk 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
40912S A7 B7 五、發明説明（处） 使反應混合物迴流歷時1小時後冷卻，過濾除去敵 肼，所得的水性過濾液用EtOAc清洗，用2當量濃度 NaOH鹼化，並用EtOAc萃取，有機層用飽和的NaCl溶 液清洗，經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，在230-400 篩孔珍膠上經由快速管柱層析法純化殘留物，使用 EtOAc/MeOH 96:4並含 1.2%NH4OH(28%)之混合物作 為溶離液而得到1.2克標題化合物。 C27H27N3O2 熔點=62-66*t 分予量=425.54 IR.(KBr):3360； 3250； 3060； 3020 ； 2960； 2920; 287 0;〗640; 1540公分-1。 300MHz ]H-NMR (DMSO-d6)： 59.45(d, 1H)； 8.09((1^ 1H)； 8.00(dds 1H)； 7.94(s br, 3H)； 7.76(ddd, 1H); 7.65-7.51(m，4H); 7.48-7,40(m,3H); 7,31(dd， lH);5‘09(dt，lH);3,83(t，2H);2.72(m，2H);1.93-l_80(m，2H); 0-99(t，3H) » MS(FABPOS;硫甘胺酸基質；FAB氣體Xe; 8kV; 5〇 eC 熱源）：426 (MH+)。 1.-------ot.! (請先聞讀背面之注意事項畀嗔寫本耳j -訂 nr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从规格（210X 297公釐） 40912c A7 _________B7_ _ 五、發明説明（么/) 敛述6 (S)-N-〇-乙苄基>3_曱醯曱氧基-2_苯基喳啉_4•羧 醯胺 在氮氣壓下，將〇_64毫升（7.4毫莫耳）乙二醯氣溶解 在5毫升無水CHaCh中，將溶液冷卻至_55。(：並逐滴加入 溶解在1.5毫升無水CHzCl2中的0.53毫升（7.4毫莫耳） DMS0’使溫度保持在-55°C，將溶液攪拌歷時7分鐘， 逐滴加入溶解在50毫升無水⑶2^中的2 α(4 9毫莫 耳）（S)-N-(a_乙苄基)_3_(2_羥乙氧基）_2_苯基喳啉_4-羧 酿胺（實例2的化合物），使溫度保持在_55至_5〇。{：，經3〇 分鐘後，逐滴加入4.6毫升（33.0毫莫耳）TEA並使溫度上 升至室溫，加入10毫升H2〇，將有機層分離並用h2〇、 20%檸檬酸、飽和的NaHC〇3溶液飽和的NaCi溶液清 洗’經由NaiSCXt乾燥、過濾並在真空下蒸乾。 在230-400篩孔珍膠上經由梯度管柱層析法純化殘留 物，使用己烷/EtOAc 70:30並含0.5%NH4OH(28%)之混 合物作為最初溶離液，並用含〇.5%NH4OH(28%)之 EtOAc作為最終溶離液，粗產物與z_pr2〇碾製後得到〇 53 克標題化合物，不再純化而直接使用。 C27H24N2O3 分子量=424.50 ---------ot.—I {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~4 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210·Χ：297公釐） 40912, A7 B7 經濟部中央標率局貝4消費合作社印製 五、發明説明（《〇 ) 實例1 (S)-N-( α -乙苄基)胃3-嗎福啉甲基-2-苯基喳啉_4_羧 醯胺 在氮氣壓下，將0.8克（2.1亳莫耳）3·嗎福啉甲基_2_ 束基〃奎淋-4-羧酸鹽酸鹽（救述1的化合物）溶解在25毫升 8:2混合物之THF/CH3CN中，冷卻至-l〇t後，加入〇_31 克（2.3毫莫耳）1-羥基苯並三唑(ΗΟΒΤ)、0·29毫升（2.9毫 莫耳）TEA及0.34克（2.5毫莫耳）（S)-a -乙苄基胺，反應混 合物在-10至-5°C的溫度下攪拌歷時5分鐘，然後加入 0.47克（2.3毫莫耳）二環己基竣化二亞胺（Dcc)。 使反應上升至室溫，使反應保持在攪拌下歷時6小時 後放置過夜，然後在真空下蒸乾，溶解在CH2C12，用飽 和的NaHCCb溶液清洗，將有機看在真空下蒸乾溶解在 1當量濃度HC1，用z-Pr20清洗，用飽和的NaHC03溶液 鹼化並用CHzCl2萃取，在真空下將溶劑蒸乾，在60—240 篩孔矽膠上層析殘留物，先用己烷/EtOAc 7:3並含 1%ΝΗ4ΟΗ(28%)之混合物作為溶離液，再用己烷/EtOAc .3:2並含1%ΝΗ4ΟΗ(28%)之混合物溶離，將粗產物溶解 在丙酮並用HCl/Et2〇酸化，經由吸氣過濾法回收固體並 與溫熱的甲苯碾製而得到0.43克標題化合物之淡黃色固 體。 C30H31N3O2.HCI 熔點= 17 3-176°C 分子量= 502.06 J^r ---------〇裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 423 A7 ___ B7_____ 五、發明説明（Ο) [£2]d2〇=+11.〇(c=0.5, MeOH) I.R.(Nujol):3600-3300； 3150； 2750-2020； 1655； 1630; 1545 公分-1 » 300MHz ^-NMR (DMS0-d6)： ^9.42(d br, 1H)； 8.09(d, 1H)； 7.85(ddd, 1H); 7.79(d br, 1H)； 7.66-7.11(m, 11H)； 5.04(dt, 1H); 4.05(s br, 2H) ； 3.46(t5 4H)； 2.50-2.30(m, 4H)； 2.1〇-1.84(m, 2H)； 0.99(t, 3H)。 MS(Ei; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):465 (M+); 380 ； 330 ； 261 ； 217 ° 實例2 (S)-N-(o:-乙千基）-3_(2-經乙氧基）-2-苯基u壷淋-4- 羧醯胺 在氮氣壓下，將0.65克（ι，4毫莫耳）(S)-N-(a-乙苄 基）-3-(乙氧羰T氧基）-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述3的化 合物）溶解在50毫升i-BuOH中，加入55毫克（14毫莫 耳）NaBH4並將混合物加熱至迴流，逐滴加入7毫升 MeOH，使反應迴流歷時3小時然後用5亳升飽和的NH4C1 溶液將反應停止，在真空下蒸乾，溶解在CH2C12中並用 飽和的NaCl溶液清洗，萃取的有機層經由Na2S04乾燥、 過濾並在真空下蒸乾，得到0.75克粗產物，在230-400篩 孔矽膠上經由梯度快速管柱層析法純化，用己烷/EtOAc 80:20 並含 0,5%NH4OH(28%)之混 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ·—〇裝· 訂 Q. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912c A7 B7 五、發明説明（Μ) 合物作為起始溶離液，再用己烷/EtOAc 50:50並含 0. 5 %NH4OH(28%)之混合物作為最終溶離液，所得的純 化產物與溫熱的z_-PrOH碾製而得到0.28克標題化合物之 白色固體。 C27H26N2O3 熔點= 129-130°C 分子量=426.52 [a]D20=-41.2(c = 0.5，MeOH) 元素分析:計算值C:76.03; H:6.14; N:6.57 實驗值C:76.02; H:6.17; N:6.58 1. R.(KBr):324〇 ； 3060； 2980-2920； 1625； 1550 公分']。 300MHz ^-NMR (DMSO-de)： 5 9.30(d, 1H)； 8.07-7.90(m,3H)； 7.76-7.67(m, 1 H) ； 7.60-7.49(m, 5H)； 7.45(d, 2H)； 7.39(dd, 2H)； 7.29(dd, 1H)； 5.08(dt? 1H)； 4.57(t, 1H)； 3.69(m, 2H)； 3.34(dt,2H)； 1.82(m, 2H)； 0’99(t，3H) ° MS(EI; TSQ 700; 18(TC 熱源；70V; 200μΑ):426 (M+)； 397 ； 292； 264 » 實例3 (S)-N-( a _乙卡基）-3-輕基-7-曱基-2-苯基p奎嚇^-4 -幾 醯胺 在氮氣壓下，將0.5克（1.8毫莫耳）3-羥基-7-甲基-2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2K)X297公釐） I - 1 I n 士^^ .^1^1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I- 訂 409128
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（從 笨基唆啉-4-羧酸溶解在”毫升無水丁肝及劝毫升⑶/^ 中，^入0.25克（1·8毫莫耳）（s)-a-乙苄基胺及0.45克 (3·^毫莫耳）H〇BT，使溶液冷卻至〇(>c並逐滴加入溶解在 毫升CH2C12中的0.41克（2.0毫莫耳)DCC，混合物在〇 C下攪拌歷時1小時，在室溫下2小時及在4〇D(：t2小時， ^卻後，過濾除去沈澱的二環己基脲，在真空下將過濾液 蒸乾，將殘留物溶解在CE^Ch中並用20%擰檬酸、飽和 的NaHC〇3溶液及飽和的NaCh#液清洗，有機層經由 NazSO4乾燥、過濾並在真空下蒸乾，在23(M〇〇篩孔砂 膠上經由快速管柱層析法純化粗產物，用含 〇.5%NH4〇H(28%)之CH/h溶離，產物再用製備性的 HPLC純化而得到30毫克標題化合物之白色固體。 C26H24N2O2 熔點=m-ii4°c 分予量=396.48 I.R.(KBr):3310 ； 3100-3020； 2980-2820； 1625； 1578; 1555; 1540 公分。 300MHz !H-NMR (DMSO-de)： <5 9.60(s br, 1H)； 9.02(s br, 1H)； 7.96(d br, 2H)； 7.76(s br, 1H)； 7.54-7.24(m, 10H)； 5.05(dt, 1H)； 2.47(s, 3H)； 1.80(m，2H); 0.95(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):396 (M+)； 367 ； 278 ； 261 ； 233 ° ---------〇製— (請先閲讀背面之注意事項再嗔寫本I·〕 -訂- 6. 本紙張尺度適用中國國家標準（cns) A4規格（210x297公董） 409123 A7 B7 五、發明説明（^) 實例4 (S)-N-(a -乙卡基）_3_氣-2-苯基p奎琳-4-複酿胺 在氮氣壓下，將0.54克（4.0毫莫耳）（S)-ck-乙苄基胺 及〇·7亳升（5.0毫莫耳)TEA溶解在1〇毫升無水CH2C12 中，逐滴加入溶解在20毫升1:1混合物之無水CH2C12/ DMF的1.14克(4.0毫莫耳)3-氟-2·苯基喳啉-4-羰基氯(得 自相對應的羧酸在室溫下的CH2C12中，與乙二醯氯反 應），並將反應保持在室溫下過夜。 在真空下將反應混合物蒸乾，使殘留物溶解在EtOAc 中並用Ηζ〇、5%檸檬酸、飽和的NaHC03溶液及飽和的 NaCl溶液清洗，有機層經由]sfa2S〇4乾燥並在真空下蒸 乾，在230-400篩孔矽膠上經由梯度快速管拄層析法純化 殘留的油，使用己烷作為最初溶離液，並使用己烷 /EtOAc 9:1之混合物作為最終溶離液，得到〇.5克標趣化 合物。 C25H21 FN2O 據點=6 7 - 6 8 °C 分子量=384.46 [Ci ]d2〇=~22.8(c=0.5 , MeOH) I.R.(KBr):3250； 3060； 2960 ； 2930； 1640； 1600； 1550公分-1。 異 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 ---------〇裝II (請先鬩讀背面之注Ϊ項再填寫本頁) 300MHz 】H-NMR (DMSO-d6): ¢5 9‘50(d，1H); 8.17((5, 1H)； 8.01(m, 2H)； 7.81(dd,lH)； 7.76-7.66(m, 2H)； 7.64-7.56(ms 3H)； 7.46-7.35(m, 4H)； 7.29(dd, 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 409128 A7 ______B7_ 五、發明説明（〆/) 1H); 5.10(dt，lH); 1.88-1.74(m，2H); 0.99(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):384 (M+); 355; 250; 222。 實例5 (S)-N-(a-乙苄基）-3_[2-(2-異喵噪啉基）乙氧基μ2_ 苯基嗟琳-4-幾酿胺二鹽酸鹽 將1.5克（3.5毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3-(2-胺乙氧 基）-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述5的化合物）及1.0克（3 9毫 莫耳）α , α 二溴·鄰-二甲苯溶解在150毫升DMF中，加 入1_1毫升（7‘8毫莫耳）丁£八及觸媒劑量的&1，將混合物加 熱至80°C歷時3小時，在真空下將反應混合物蒸乾，溶解 在10%HC1並用己跪清洗，然後用20%NaOH將其龄化並 用CH2C12萃取，有機層用飽和的NaCl溶液清洗、經由 Na2S04乾燥、過濾並在真空下蒸乾，在230-400篩孔珍 膠上經由快速管柱層析法純化殘留物，用己烷/EtOAc 7:3並含0.5%NH4〇H(28%)之混合物溶離，產物再用製備 性的HPLC純化，溶解在EtOAc，用HCl/Et20將溶液酸 化而得到100毫克標題化合物之灰色固體。 C35H33N3O2.2HCI 熔點= 95°C，分解 分子量= 600.59 I.R.(KBr):3700-3100； 3080-3020； 2980-2820； 2740-2020; 1650; 1550 公分-1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29"?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409125 Α7 Β7 五、發明説明（处） 300MHz ^H-NMR (DMSO-d6)： <5 Π-38(s br, 1H)； 9.49(d, 1H)； 8.10(d, 1H)； 7.95(m, 2H)； 7.78(ddd, 1H); 7.67-7.55(m，5H); 7.48-7.22(m，9H); 5.06(dt, 1H)； 4.50-3.50(m5 2H) ； 4.30-4.12(m, 2H) ； 4.12-3.97(m, 2H)； 3.28(m, 2H)； 1.98-1.72(m, 2H)； 〇.94(t，3H) e MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ):527 (M+)； 525 ； 383 ; 249。 實例6 (S)-N-( α -乙苄基）-3-(2-共酞醯亞胺己氧基)-2-苯基 喳啉-4-幾醯胺 將0.95克（2.2毫莫耳）敘述5的化合物及0.47克（2.9毫 莫耳）共酞酸酐溶解在20毫升甲苯中，加入部份碾製的分 子篩，在機械攪拌下使溶液迴流，用Dean-Stark裝置蒸 餾去除形成的H20。 使反應迴流歷時13小時，冷卻後，過濾除去分子篩 並在真空下將其蒸乾，將殘留物溶解在CH2C!2中，用 H20、20%檸檬酸、飽和的NaHC〇3溶液、飽和的NaCl 溶液清洗，將有機層經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾， 在23 0-400篩孔矽勝上經由梯度快速管柱層析法純化粗產 .物，使用己烷/EtOAc 70:30並含0·5%ΝΗ4ΟΗ(28%)之混 合物作為起始的溶離液，並用己烷/EtOAe 50:50並含 〇·5%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為最終的溶離液，粗產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------c·^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 部 中 標 隼 局 負 費 合 作 社 印 製 五、發明説明 I?9132 B7 與溫熱的/-Pr2〇//-PrOH碟製而得到0.5 5克標題化合物之 白色固體。 C36H3lN3〇4 溶點= 159-161 C 分子量= 569.67 [α ]D2〇=_29.7(c=0.5 , MeOH) 元素分析:計算值C:75.90; H:5.48; N:7.38 實驗值C:75.73; Η:5.45; Ν:7·36 I‘R.(KBr):3360; 3100-3020; 2980-2820; 1715; 1668; 161〇; 15l〇 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6)： 5 9.25(d, 1H)； 8.05(d, 1H)； 8.00(^, 1H)； 7.79(m, 2H)； 7.71(m, 2H)； 7.58-7.35(m, 8H)； 7.27-7.23(m, 4H)； 4.98(dt, 1H)； 4.09-3.79(m，6H); 1.79(xn, 2H); 0.93(t，3H)。 MS(EI; TSQ7〇〇; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):569 (M+); 382; 187 〇 實例7 (S)-N-( α -乙卞基）-2-苯基-[2-(1,2,3,4-四氨-2-異查 啉基）己氧基]喳啉-4-羧醯胺鹽酸鹽 在氮氣壓下，將0.5克（1.2毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄 基）-3-甲酿甲氧基-2-苯基p轰琳-4-幾酿胺（敍述6的化合物） 及〇·3毫升（2.4¾莫耳）1，2,3,4-四氯-2 -異σ查淋溶解在10毫 升CHsCN中，加入部份的分子篩，在室溫下持續攪拌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（扣） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶液歷時30分鐘，然後在30分鐘内加入0.2克（3‘2毫莫 耳）NaCNBHs，將反應混合物保持在室溫下過夜然 入15%NaOH使反應停止，持續攪拌歷時20分鐘，然知 真空下蒸乾，將殘留物溶解在10%HC1中，用Et2〇^j在 用15%NaOH將其鹼化並用EUO萃取，有機層用水清兔’ 經由NazSO4乾燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔發 上經由快速管柱層析法純化殘留物，使用己烷/Εί〇Α(^ 7:3並含0.5%NH4〇H(28%)之混合物溶離而得到14〇毫克 產物，將其溶解在MeOH中並用HCl/EhO酸化，在真空 下將溶劑蒸乾，殘留物與溫熱的ζ·-Ρι：2〇Λ_·ΡγΟΗ碾製而得 到120毫克標題化合物 C36H3 5N3〇2-HCl 熔點= 120-130°C，分解 分子量= 578.16 [£Z ]d2〇 = -14.8(c=0.5 , MeOH) I.R.(KBr):3700-3100； 3080-3000； 2980-2820； 2800-2020; 1670-1640; 1550 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): δ 10.89(s br, 1H)； 9.60(d, 1H)； 8.09(d, 1H)； 7.95(m, 2H)； 7.78(ddd; 1H)； 7.65-7.52(m, 5H)； 7.44-7.22(m, 8H)； 7.08(d br, 1H)； 4.30-4.00(m, 4H)； 3.50-2.90(m, 6H)； 1.80(m，2H); 0.90(m，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):541 (M+) ； 383 ； 247 ； 159 ； 146 ； 132。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------〇裝I- 〈靖先¾讀背面、t意事項再填寫本買} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
4ft9l2S B7 ---— -------- 五、發明説明（，/) 敘述7 (R，S)-N-[a-(l-羥乙基）苄基]-3-羥基-2-苯基噎琳_ 4-羧醯胺 相同於敘述2揭示的方法，使用0.98克（3.7毫莫耳）3_ 羥基-2-苯基噎啉-4-羧酸(CAS[485-89-2])、1.5克（3.9毫 莫耳）1-胺基-1-苯基-2-丙醇（非對掌異構混合物） (Viscontini, Μ., 1961, Helvetica Chimica Acta, 7l} 631)、0.95 克（7. i 毫莫耳)HOBT、0.51 毫升(4.6亳莫耳) N-甲基嗎福啉及0,84克（4.1毫莫耳）DCC在50毫升2:1混 合物之THF及CH3CN中製備。 相同於敘述2揭示的方法進行反應混合物之處理，在 230-400篩孔矽膠上經由快速管柱層析法純化殘留的油， 使用 EtOAc/MeOH 98··2並含0·5%ΝΗ4ΟΗ(28%)之混合 物溶離而得到粗產物，將其與卜PrOH碾製而得到690'亳克 標題化合物 C25H22N2O3 分子量=398.46 I.R.(KBr):3410 ； 3320； 3100-3000； 1635； 1580 公分。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): ^9.70(s br, 1H)； 9.15(s br, 1H)； 7.99(d, 1H)； 7.98(dd, 2H)； 7.67(m, 1H)； 7.59-7.42(m, 7H)； 7.35(dd,2H)； 7.28(dds 1H)； 5.16(dd, 1H)； 4.99(s br, 1H)； 4.02(dq, 1H)； 1.10(d, 3H) » 本紙敢尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） IT. ϊ ί nt ί utr I ^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h ir A7 B7 五、發明説明（a) MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 20〇μΑ):398 (Μ十）；354; 248； 106 ° 敍述8 (S)-N-(a-乙苄基)-3- [2-(2、羥甲苯乙醯基）胺乙氧 基]-2-苯基咬淋-4-幾酿胺 將0.7克（4.7毫莫耳）異色滿酮溶解在25毫升無水 EtOH中，加入2.0克（4.7毫實耳）（S)-N-(a、乙节 (2-胺乙氧基）-2-苯|喳啉-4-羧醯胺（敘述5的化合物）並使 反應迴流歷時12小备，再加入0.3克（2.0毫莫耳）異色滿網 並使反應混合物迴流歷時5小時，再加入〇 5克（3.4毫莫耳） 異色滿酮並使反應混合物迴流歷時10小時，冷卻後，在 真空下蒸乾並在230-400筛孔的珍膠上，經由梯度管柱層 析法純化殘留物，使用己烷/EtOAc 50:50並含 0·5%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作爲起始的溶離液，並用己 烷/EtOAc 20:80並含0·5%ΝΗ4ΟΗ(28%)之混合物作為最 終的溶離液，如此所得的粗產物與/-Pr20/ i-PrOH碾製而 得到1.8克標題化合物。 C36H35N3O4 熔點= 16(M63°C 分子量= 573.69 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 [«]d20=-31.5(c=0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:75.36; Η:6·15; N:7.32 實驗值C:75,09; Η:6·14; Ν:7·34 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐}
40912S Α7 Β7 五、發明説明（办） I.R.(KBr):3600-3100； 3100-3000； 1641； 1558 公分」。 300MHz !H-NMR (DMSO-d6)： ¢5 9.30(d, 1H)； 8.08(d, 1H)； 7.98(m, 2H)； 7.89(t br, 1H)； 7.73(ddd} 1H)； 7.59(m, 2H)； 7.57^7.4S(m, 3H)； 7.45(m, 2H)； 7.41-7.33(m, 3H)； 7.2B(dd, 1H)； 7.19(dd, 1H)； 7.15(dd, 1H)； 7.09(dds 1H)； 5.09(t, 1H)； 5.08(dt, 1H)； 4.48 (d, 1H)； 3.70-3.59(m, 2H)； 3.37(s,2H)； 3.12-2.92 (m，2H); 1.90_1.75(m, 2H); 0.99(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ): 555 ; 438； 411 ； 382； 247； 218； 192； 174； 119° 敘述9 (S)-N-(a-乙苄基）-3- [2-(3-羰丙醯基）胺乙氧墓]-2-苯基峻琳-4-羧醢胺 央 標 準 局 --------- (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁)
將2‘0克（4.7毫莫耳）(3)-1^(<2-乙苄基）-3-(2-胺乙氧 基）-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述5的化合物）及0.6克（6.2毫 莫耳）琥珀酸酐溶解在50毫升曱苯中，加入部份碾製的分 子篩並使反應混合物在Dean Stark裝置中迴流歷時4小 時，在真空下將反應混合物蒸乾，使殘留物溶解在 CH2C12中，用飽和的NaCl溶液、20%檸檬酸及飽和的 NaCl溶液清洗，有機屠經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾 而得到2·3克粗產物，在230-400篩孔的砂膠上，經由快 速管柱層析法純化殘留物，最初使用CH2C12 /MeOH 消 費 合 作 杜 印 製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
40912S B7 五、發明説明（你） 9:1之混合物作為溶離液，再用CH2C12 /MeOH 8:2之混 合物作為溶離液，所得的粗固體與i-Pr20/ i-PrOH碾製、 過濾、清洗及乾燥後而得到1.4克標題化合物。 C31H31N3O5 熔點= 118-122°C 分子量= 525.60
Eck]d2〇=-32.1(c = 0.5, MeOH) I.R.(KBr):3600-3120； 3 100-3000； 1740-1700； 1680-1600公分“。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6)： 5 11.98(s br, 1H)； 9.28(d, 1H)； 8.07(d, 1H)； 7.99(dd, 2H)； 7.73(ddd, 1H)； 7.66(t br5 1H)； 7.61-7,48(m, 5H) ； 7.46(d, 2H)； 7.39(dd, 2H); 7.30(dd? 1H)； 5.05(dt7 1H)； 3.69-3.5 7(m, 2H” 3.12-2.91(m, 2H) ； 2.34(m, 2H)； 2.21(m, 2H)； 1.90-1.75(m, 2H)； 1.00(t, 3H)° MS(FABPOS;硫甘胺酸基質；FAB氣體Xe; 8kV; 50 °C 熱源）：526 (MH + ); 383; 291。 敘述10 (S，Z)-N-(a-乙苄基）-3- [2-(3-羰丙烯醯基）胺乙氧 基]-2 -苯基喧郝-4-叛酿胺 將2.0克（4.7毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3-(2-胺乙氧 基）-2-苯基啥淋-4-幾醯胺（敘述5的化合物）及0.61克（6.2 毫莫耳）順丁烯二酸酐溶解在50毫升曱苯中，加入部份的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 409123 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（紅） 分子篩並使反應混合物迴流歷時5小時，冷卻後，在真空 下將反應混合物蒸乾，使殘留物溶解在CH2C〗2中，用飽 和的NaCl溶液、20%檸檬酸及飽和的NaCl溶液清洗有 機層經由NadC»4乾燥並在真空下蒸乾，在23〇-4〇〇篩孔 的珍膠上，經由快速管柱層析法純化殘留物，使用卜 /EtOAc 70:30並含0.5%曱酸（85%)之混合物作為溶離 液，然後與i-PhO碾製而得到2.0克標題化合物。 C31H29N3O5 熔點= 158-162°C 分子量=523.59 [a ]d2〇=-38.6(c=0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:71.11; H:5.58; N:8.03 實驗值C:70.90; H:5.56; N:7.95 I.R.(KBr):3280； 3150-3000； 1710； 1640-1620 公分」。 300MHz !H-NMR (DMSO-de)： 5 9.30(d, 1H)； 9.08(t br; 1H)； 8.07(d, 1H)； 7.94(dd, 2H)； 7.79-7.70(m, 1H)； 7.60(m, 2H)； 7.52-7.38(m, 7H) ； 7.29(dd, 1H)； 6.32(d, 1H)； 6.27(d, 1H)； 5.07(dt, 1H)； 3.76-3.64(m, 2H)； 3.28-3.00(m, 2H)； 1.90-1.74(m, 2H)； 1.00(t，3H)。 MS(EI； TSQ 700； 180〇C 熱源；70V； 200μΑ): 425； 407 ° . ~57~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 0. 五、發明説明（β) A7 B7 40912 *3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 敘述11 (S)-N-U-乙苄基）·3·〇胺乙醯基胺乙氧基）-2-苯 基喧淋-4-致醯胺 在氮氣壓下，將3.0克（7,1毫莫耳）（S)-N-(o:-乙苄 基)-3-(2-胺乙氧基）-2-苯基峻淋-4-幾酿胺（钦述5的化合 物）溶解在60毫升CH2C12並加入K2毫升（8.5毫莫耳） TEA，將溶液冷卻至0°C並逐滴加入溶解在60毫升CH2C12 的2.7克（8.5亳莫耳）（9-苐曱氧羰基）甘胺酸基氯（FMOC-. 甘胺酸基氯），在室溫下攪拌反應混合物歷時3小時，然後 用飽和的NaCl溶液、20%檸檬酸、飽和的NaHC03溶液 及飽和的NaCl溶液清洗，經由Na2S〇4乾燥並在真空下蒸 乾，在230-400篩孔的矽膠上，經由梯度管柱層析法純化 粗產物，使用己烷/EtOAc 1:1之混合物作為起始溶離 液，再用EtOAc/MeOH 9:1之混合物作為最終溶離液， 將產物（5.0克）溶解在二乙基胺於DMF中的100毫升1〇’％ 溶液並在室溫下攪拌歷時30分鐘，然後在真空下將反應* 混合物蒸乾，在230-400篩孔的矽膠上，缓. ’ 析法純化，使用EtOAc/MeOH 9:1之混合物$乍 離液，再用Et〇Ac/Me〇H7:3之混合物作為最終 ♦ 液，得到0.6克標題化合物》 C29H30N4O3 熔點=55-60°C，分解 分子量=482.58 [ck]d2〇=-33.7(c = 0.5( MeOH) -58- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4a格（21 OX297公釐） ---------0^1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂' a4〇9122 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（//) 元素分析：計算值C:72.12; H:6.27; N:11.61 實驗值C:70.12; H:6.45; N:10.81 I.R.(KBr):3500-31 10； 3100-3000； 1680-1650； 1638 公分」。 300MHz lH-NMR (DMSO-d6): 5 9,29(d, 1H)； 8.06(t br, 1H)； 7.60-7.38(m, 9H)； 7.30(dd, 1H)； 5.09(dt, 1H); 3.70-3.55(m，2H); 3.18-3‘00(m，2H); 2.99(s, 2H); 1.90-1.78(m, 2H); l.〇〇(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):482 (M+)； 382； 291； 264； 247； 219； 190； 141； 119； 101; 91° 敘述12 (S)-N-( α -乙苄基）-3_[2_((s)- α -胺苯乙醯基）胺乙氧 基]-2-苯基〃奎淋-4-幾酿胺 如敘述11之方法，從2.8克（6·7毫莫耳）（S)-N-(a -乙 苄基）-3-(2-胺乙氧基）-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述5的化 合物）、1.1毫升（8.0毫莫耳)TEA及3.1克（8.0毫莫耳） (S)-FMOC-苯基甘胺酸基氣，進行反應而得到fmOC-保 護的標題化合物，在室溫下攪拌反應混合物歷時2〇小 時，如敘述11之方法處理後得到4.5克FMOC-保護的標題 化合物，經由在室溫下與二乙胺在DMF中的90毫升10% 溶液授拌歷時30分鐘將其去除保護，然後在真空下蒸發 反應混合物，在230-400篩孔的梦膠上，經由梯度 --------Q 裝--1 (請先閲讀背面之注_項再填寫本頁) 1· 訂 iCJx 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4^格（210X297公釐） 409122 Α7 Β7 五、發明説明（AP) 管柱層析法純化殘留物，使用EtOAc作為起始溶離液，再 用EtOAc/MeOH 9:1之混合物作為最終溶離液，與ζ·_ Pr20碾製後得到1.4克標題化合物。 C35H34N4O3 熔點= 140-145°C 分子量= 558.68 [α]〇20=-17.0(〇=0.5, MeOH) 元素分析：計算值C:75.25; H:6.13; N:10.03 實驗值C:72.70; Η:6·11; N:9.80 I.R.(KBr):3440-3110； 3100-3000； 1650-1630； 1585 公分_1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6)： (5 9.30(d, 1H)； 8.08(d, 1H)； 7.97(dd, 2H)； 7.92(t br, 1H)； 7.72(dd, 1H)； 7.60-7.48(m5 5H)； 7.45(d, 2H) ； 7.38(dd, 2H)； 7.30 -7.20(m, 6H)； 5.09(dt, 1H)； 4.21(s, 1H)； 3.65(t, 2H)； 3.07(dt,2H)； 2.10(s br, 2H) ； 1.90-1.75(m, 2H); 0.95(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 18(TC 熱源；70V; 200μΑ):541; 453 ； 382； 292； 291； 247； 219； 106° ------------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•AW 經 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409122 A7 _____B7____ 五、發明説明（灯） 敘述13 (S)-N-( α -乙节基）-3-[2-((R)- 胺苯乙釀基）胺乙 氧基]-2-苯基喳啉-4-羧醯胺 完全依照敘述12的方法進行反應，使用（R)-FMOC-苯基甘胺酸基氯代替(S)，並使用相同劑量的其他試劑， 得到0.8克標題化合物。 C35H34N4O3 熔點=92-94t： 分子量=558.68 [a]D20=-52.8(c=0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:75.25; Η:6·13; N:10.03 實驗值C:74.15; Η:6.19; Ν:9·91 I.R.(KBr):3440-3110； 3100-3000； 1670-1630 公分。 _ 300MHz ]H-NMR (DMSO-d6): (^9.30(d, 1H)； 8.07(d? 1H)； 7.96(d, 2H)； 7.90(t br, 1H)； 7.72(m, 1H)； 7.60-7.50(m? 5H)； 7.44(d, 2H) ； 7.38(dd, 2H)； Ί .29 -7.19(m, 6H)； 5.09(dt, 1H)； 4.20(s, 1H)； 3.60(m, 2H); 3.16-2.91(m，2H); 2.11(sbr，2H); 1.90-1.75 (m，2H); 0.96(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700； 180〇C 熱源；70V； 200μΑ): 541 ； 453 ； 382 ； 292； 291； 247； 219； 106 » 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g^iuH.uu.1 _ I . Ψ ------------—ΟΊ------iT------Q (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409122 A7 . ______B7 五、發明説明（A) 敘述14 2-乙氧羧甲基-1，2,3,4-四氫異峻淋 在氮氣壓下，將6.0克（45.0亳莫耳）溶解在6〇毫升無 水THF中，加人17.34克K2C03及5.〇毫升（45.2毫莫耳）漠 代醋酸乙酯並將反應混合物在室溫下授拌過夜，過滤除去 無機鹽類並在真空下將溶劑蒸乾，將殘留物溶解在 CHAU並用飽和的NaCl溶液、5°/0檸檬酸、飽和的 NaHC〇3溶液及飽和的NaCl溶液清洗，有機層經由 NaaSCU乾燥並在真空下蒸乾，得到6.6克標題化合物，不 再純化而直接使用。 C13H17N02 分子量=219.28 I.R.(KBr):3100-3000; 1752 公分-1。 敘述15 2-(2-羥乙基）-1,2,3,4-四氫異喳啉 在氮氣壓下，將1.9克（50.0毫莫耳)LiAlH4懸浮在 Ϊ00毫升無水THF中，將反應混合物冷卻至〇°c，逐滴加 入溶解在100亳升無水THF中的5.0克(22.8毫莫耳）2 -乙 氧羧甲基-1,2,3,4-四氫異啥琳(敘述14之化合物），將反應 在室溫下攪拌歷時2小時，用冰冷卻並加入2.5毫升H20、 7.5亳升15。/(^&011、2.5亳升1^20使反應停止，攪拌歷時 30分鐘並過濾，在真空下將過濾液蒸乾，溶解在ch2C12 並用飽和的NaCl溶液清洗，有機層經由Na2S04乾燥並在 62〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝-- (請先閑讀背面之注$項再填寫本頁)
.B -訂 A7409122 B7五、發明説明（〆/) 經濟部中央標隼苟員^肖蹩·F1 真空下蒸乾，得到3.9克標題化合物，不再純化而直接使 用。 CnH15NO 分子量=177.24 I.R.(KBr):3700-3100; 3100-3000; 1586公分―1。 敍述16 2-(2-羥乙基）-3,4-二氫-1(2H)-異喳啉 將3.8克（21.4毫莫耳）2-(2-羥乙基3,4-四氫異 喹啉（敘述15之化合物）、20.0克（53.6毫莫耳）乙二胺四醋 酸二鈉鹽二水合物及17:1克（53.6毫莫耳）醋酸汞(II)溶解 在95毫升H20中，加入65毫升2當量濃度NaOH並使反應 迴流歷時4小時，冷卸後，用CH2C12萃取，用5%HC1、 飽和的NaHC03溶液、飽和的NaCl溶液清洗，經由 Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，得到2.6克標題化合物，不 再純化而直接使用。 CnH13N02 分子量= 191.23 I.R.(KBr):3700-3100; 1633; 1604; 1576 公分―1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6)： ^ B.10(d, 1H)； 7.40-7.10(% 3H); 3.90(sbr，2H); 3.85-3.60(m，4H); 3.20(s br，1H); 3,05-2.95(m，2H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ): 191 (M+); 173 ; 160。 •63〜 _________ ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） --------odII <請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 17 J〇di22 __ϋ------ 五、發明説明（〆>) 敘述17 2-(2-氯乙基）-3,4-二氫-1(2H)-異哇啉 將2.5克（13· 1毫莫耳）2-(2-幾乙基)-3,4-二氫· 1(2H)-異喳啉（敘述16之化合物）溶解在15〇毫升CHCb 中，逐滴加入溶解在30亳升CHC13中的1.24毫升Ο7 0亳 莫耳）SOC12，並將反應混合物加熱至55°C歷時2小時，然 後在真空下蒸乾，將殘留物溶解在EtOAc中，用飽和的 K2C03溶液將其鹼化，用飽和的NaCl溶液萃取及清洗雨 次，有機層經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，得到2.7克 標題化合物，不再純化而直接使用。
CnH12ClNO 分子量= 209.67 I.R，（KBr):3700-3300; 1647; 1605; 1582 公分-1。 300MHz ^-NMR (00013):5 8.10((1, 1H)； 7.45-7‘10(m，3H); 3‘85-3.60(m, 6H); 3.00(t, 2H)。 MS(EI; TSQ 700; 180aC 熱源；70V; 200μΑ):209 (M+); 174; 160。 敘述18 苄基-N-甲胺基）甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸 將1〇.〇克（37.98毫莫耳）3-甲基-2-苯基哇啉-4-羧酸 (CAS [43071-45-0])溶解在500毫升二氯甲燒中。 加入13.7克（76.12毫莫耳）N-溴代琥珀醯亞胺及1.0 克（3.85毫莫耳）過氧化二苯甲醯並使溶液迴流歷時8小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ylc - --------—Q裝— (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 409123 五、發明説明（厶 時。 在真空下將反舰合物紐並職_溶解在250毫 升THF中’加入2〇毫升（155 5〇毫莫耳）N_苄基甲胺並 在室溫下攪拌溶液歷時24小時。 過濾除去沈澱的物質，在真空下將過濾液蒸乾，將殘 留物溶解在300亳升1〇%心(：〇3中並在真空下蒸乾，將深 色的油溶解在200毫升丙酮中，過濾除去沈澱物，在真空 下將過遽液蒸乾，將100毫升水添加至殘留物中，用6當 量濃度HC1將溶液酸化並在真空下蒸乾，將殘留物溶解在 28%NH4〇H並在真空下將溶液蒸乾，在230-400篩孔的 珍膠上，經由快速管柱層析法純化殘留物，使用
EtOAc/MeOH 85:15並含1.5%1^4011(28%)之混合物溶 離而得到8.0克標題化合物之白色固體。 C25H22N2O2 熔點=>250°C 分子量=382.46 I.R.(KBr):3650-3200; 1700; 1660; 1627 公分“。 300MHz !H-NMR (CDCI3): <5 8.45(d> 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.70-7.05(111, 12H)； 4.20(s br, 2H)； 3.70(s br, 2H); 3.40(s br，1H); 2.00(s, 3H)。 <請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 .0 標 隼 局 員 工 消 費 合 作 社fp 製 -65~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） B7 •幾醯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 秦0912; 五、發明説明（ 實例8 (R，S)-N'(Q：-乙醯节基）-3-輕基-2-苯基喳淋~4. ' 胺 相同於敘述6揭示的方法，使用0.24毫升(2·8毫莫I 乙一醯氯、〇·4毫升(5.6毫莫耳)DMSO、0.69克（1,7聲 ，)^^):化[〇：_(1_幾乙基)节基]_3_樂基_2_苯基嗜琳{ 叛酸(敘述7之化合物)及1.7毫升（12‘2毫莫耳)TEA製輪。 相同，敎述6揭示的方法進行反應混合物之處理，在 230-400筛孔秒膠上經由快速管柱層析法純化殘留物，先 用石油醜/EtOAc 80:20並含〇,5%NH4OH(28%)之混合物 溶離，再用石油醚/EtOAc 70:30並含0·5%ΝΗ4ΟΗ (28%) 之混合物溶離而得到粗產物，將其與ζ·_ρΓ2〇碾製而得到 96毫克標題化合物之白色固體。 C25H20N2O3 熔點= 163-166°C 分子量=396.45 I.R.(KBr):3400-3000； 1725； 1630； 1570； 1550 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMS0-d6): ^9.75(s br, 1H)； 9.55(s br, 1H)； 7.95(m7 3H)； 7.82(m, 1H)； 6.60-6.32(m, 10H)； 5.82(d, 1H)； 2.19(s, 3H) 〇 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):396 (M+); 353； 248； 106 ° 實例9 ‘66〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） {靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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40912S A7 B7 五、發明説明（AT) (S)-N-(a-乙苄基）-3-(3-酞醯亞胺丙氧基）_2_苯基喳 啉_4_羧醯胺 將4.0克（10.5¾莫耳）（S)-N-( α -乙节基）_3_經基-2_ 苯基，查淋-4-幾S蠢胺(敍述2的產物）溶解在45 〇毫升THF 中〇 加入溶解在35毫升THF中的η·8克（54」毫莫耳)Ν_ (2-溴丙基）酞醯亞胺、4.21克（3〇.5毫莫耳）!^2(：03及0.53 克ΚΙ，使懸浮液迴流歷時20小時。 過濾去除無機鹽類，在真空下將反應混合物蒸乾，溶 解在CHiCh並用水清洗，將有機層分離經由Na2S〇4乾 燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔矽膠上經由快速管柱 層析法純化殘留物，先用己跋/EtOAc 8:2並含0.5% NH4〇H(28%)之混合物溶離，再用己燒/Et〇Ac 3:2並含 0 _ 5 %NH40H (2 8%)之混合物溶離，所得到的粗固體’與/_ PhO碟製、清洗及乾燥後得到1.1克標題化合物β C36H3IN304 熔點= 125-128°C 分予量=569.60 [a]D2〇!=-38.2(c=0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:75.91; H:5.49; N:7.38 實驗值C:75.53; H:5.50; n:7,26 I..k.(KBr):3400-3120; 3100-3000; 1770 "74〇_ 1700; 1635 ; 1580公分-I。 300MHz !H-NMR (DMSO-d6): 5 9.23(d, 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.89(dd, 2H)； 7.86(m, 4H); 7.72(ddd, 1H)； 〜67~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中夬標準局®c工消費合作社印製 409122 A7 B7 五、發明説明（β) 7,59(m，2H); 7.40(m，4H); 7.30(m，3H); 7.16(dd， 1H)； 5.03(dt, 1H)； 3.61(t,2H)； 3.31(dt, 2H)； 1.90 -1.58(m，4H); 0.96(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):569 (M+); 188 ; 160。 實例10 (S)-N-〇-6 千基)-3-{2.[3-(R，S)-經基-3,4-二氫- 1(2H)-異喳啉-2-基]-乙氧基}_2_苯基喳啉_4_羧醯胺 (非對掌混合物） 在氮氣壓下，將2.5克（4.4毫莫耳）（3)->^(〇;_乙苄 基）-3-(2-共酞醯亞胺乙氧基）_2_苯基喳啉_4_羧醯胺（實例 6的化合物）溶解在25毫升MeOH中，將溶液冷卻至〇。0， 加入0.25克（6.6毫莫耳）NaBHU，使溫度上升至室溫，30 分鐘後，再加入0.25克（6.6毫莫耳)>^8114，持續攪拌反 應混合物歷時1小時15分鐘，再加入〇·25克（6.6亳莫 耳）NaBH4，並使反應混合物在室溫下放置過夜’加入2 ¾升30%NaOH，在減壓下將有機溶劑蒸發，用ch2c：12 萃取水性溶液，用飽和的NaCl溶液清洗，經由 燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔矽膠上經由梯度快速 管柱層析法純化粗產物，使用石油醚/EtOAc 8:2並各 Ο.5% NH4〇H(28%)之混合物作為起始溶離液再用"石油 醚/EtOAc 3:7並含0.5%NH4OH (28%)之混合物作為最 終溶離液。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
409123 A7 __^_B^__ 五、發明説明（β) 所得到的粗固體與/-Pr20碾製、過濾、清洗及乾燥後 得到1.2克標題化合物。 C36H33N3O4 熔點= 100-110°C 分子量= 571.68 元素分析：計算值C:75.64; H:5.82; N:7.35 實驗值C:74.44; H:5.95; N:7.12 I.R.(KBr);3600-3200； 3100-3000； 1732； 1635； 1610; 1580 公分 1。 300MHz 'H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 .25(ά, 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.92(m5 2H)； 7.86(dd，1H); 7.70(ddd, 1H)； 7.56-7.22(m, 13H)； 5.96^L5.92(d? 1H)； 5.09-4.84(m, 2H)； 3.99-3.81 (m，2H) ; 3.24-3.05(m, 2H)； 2.90-2.80(m, 2H)； 1.90-1.65(m，2H) ; 0.92^10.78(t, 3H)。 MS(EI； TSQ 700； 180°C 熱源；70V； 200μΑ): 553 ； 382; 219; 190; 172 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409122 A7 __B7 五、發明説明（^P) 實例11 ? 將0.8 克（1.4 毫莫耳）（S)-N-U-乙苄基）-3-{2-[3-(R，S)-羥基-3,4-二氫-1(2H)·異喳啉-2-基]-乙氧基}-2-苯 基喳啉-4-羧醯胺（實例10的化合物）溶解在20亳升無水的 CH2C12中，將溶液冷卻至-l〇°c，加入0.21毫升（1.5毫莫 耳）TEA並逐滴加入0.12毫升（1.5毫莫卑）甲磺醯氯在2.5 毫升CH2C12中的溶液，使溫度上升至25°C並攪拌反應混 合物過夜，加入5毫升飽和的NaHC03溶液，萃取有機 層，用飽和的NaCl溶液清洗，經由Na2S04乾燥並在真空 下蒸乾，在230-400篩孔矽膠上經由快速管拄層析法純化 粗產物，使用己烷/EtOAc 7:3並含0.5% NH4〇H(28%) 之混合物溶離，所得到的粗固體與溫熱的i-Pr20混合物碾 製、過濾、清洗及乾燥後得到0.4克標題化合物。 ’ C36H31N3O3 熔點=60°C，分解 分子量= 553.67 [a]D2〇=+9.7(c=0.5, MeOH) 元素分析：計算值C:78.09; H:5.64; N:7.59 實驗值C:76.86; Η:6·05; N:7.00 I.R.(KBr)：3350-3120； 3100-3000； 2968； 2874； 1653; 1594 公分 1 » 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): 5 9.29(d, 1H)； 8.14(d, 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填窝本頁) -.tT. -IQ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912? A7 B7 五、發明説明（Zf) 1H)； 8.03(d, 1H)； 7.79-7.68(m, 5H)； 7.60(m, 2H)； 7.52(dd, 1H)； 7.48-7.39(m, 4H)； 7.29(dd, 1H)； 7.11(dd，1H); 7.00(m，3H); 6.57(d, 1H); 5.03 (dt, 1H); 3.95-3.74(m，4H); 1.89-1.71(m,2H); 0.90(t， 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):533 (M+); 249; 172。 實例13 (S)-N-(a-乙苄基）-3_[(s)-a-乙苄基]胺甲基-2-苯基 喳啉-4-羧醯胺鹽酸鹽 將5.0克（15.50毫莫耳）3-甲基-2-苯基喳啉-4-羧酸第 三丁酯（得自3-甲基-2-苯基喳啉_4_羰醯氯與i-BuOH反 應）、3 ·0克（17.00毫莫耳）N-溴代琥珀醯亞胺及觸媒劑量 的過氧化二苯甲醯溶解在100毫升CC14中，使稠漿迴流歷 時3小時。 加入1.5克（8.43毫莫耳）N-溴代琥Μ醯亞胺並使稠漿 再迴流歷時2小時，然後在真空下蒸乾而得到11.1克粗物 質，將1.0克此殘留物溶解在30亳升無水EtOH中，加入 1 〇克（7.40毫莫耳)(S)-(-)- α ·乙苄胺並在室溫下攪拌此 溶液歷時1小時。 在真空下將反應混合物蒸乾，在70-230篩孔砂膠上 經由梯度層析法純化粗產物，使用CHaCU中/MeOH (從〇 至2%)溶離而得到0.6克標題化合物之自由態鹼，將其 ~71〜 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 一装. 訂 409122 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>) 溶解在Et20中，用HCl/Et20將溶液酸化而得到相對應的 鹽酸鹽，使其從EtOAc中再結晶後得到0.25克標題化合物 之白色粉末。 C35H35N3O.HCI 熔點= 193-195°C 分子量= 550.1 5 [a]D2〇=-59,8(c = 0.5) MeOH) 元素分析:計算值C:76.41; Η:6.60;,Ν:7·64; Cl:6.45 實驗值C:76.03; Η:6·66; N:7.52; Cl:6.53 I.R.(KBr):3441 ； 3173； 3.056； 2968-2582； 1665； 1649; 1539 公分-1。 300MHz W-NMR (DMSO-d6, 373K,自由態鹼）：5 8.88(d br, 1H)； 8.02(d, 1H)； 7.80-7.65(m, 4H)； 7.55-7.28(m，9H); 7.20_7.10(m，3H); 7.00(d，2H); 5.12(dt, 1H)； 4.60(d, 2H)； 3.20(m, 1H)； 2.00-1.80(m，3H); 1.65-1.30(m，2H); 1.00(t, 3H); 0.68(t， 3H)。 MS(CI;異丁烷氣體試劑；P 4000毫托；150°C熱源）： 514 (MH+); 394； 379； 349; 136。 實例14 (3)->1-〇-乙苄基）-3-[2-(1,4-二氫-3(211)-異喳啉-2 -基）乙氧基]-2 -苯基σ奎淋-4-幾酿胺 將1.2克（2.1 毫莫耳)(S)-N-(o:-乙苄基）-3-[2-(2’-羥 ~72~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） --------Q裝— (请先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 1.....4. 肝： 經濟部中央播準局員工消費合作杜印製 409123 A7 _____B7_ 一 五、發明説明（//) 甲苯乙醯基）胺乙氧基]-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述8的化 合物）溶解在30毫升CHC13中，加入11(：1/£4〇使？}1=4， 逐滴加入0.2毫升（2,7毫莫耳）50012在6毫升CHC13之溶 液，使反應混合物溫熱至5(TC歷時5小時，再加入0.1毫 升（1.4亳莫耳）S0C12並使反應迴流歷時1小時，在真空下 將反應混合物蒸乾，溶解在EtOAc中，用飽和的K2C〇3溶 液、飽和的NaCl溶液清洗，經由Na2S04乾燥並在真空下 蒸乾而得到1.3克（S)-N-(o:-乙苄基)-3-[2-(2’-氯甲苯乙 醯基）胺乙氧基]-2-苯基喳啉-4-羧醯胺之白色固體，將此 產物溶解在25毫升無水THF1應逐滴添加至100亳克（4.2 毫莫耳)NaH在10毫升無水THF及1毫升1,3-二甲基-2-咪 唑啶酮之懸浮液，反應混合物在室溫下攪拌歷時4小時， 然後加入；920使反應停止，在真空下蒸乾並溶解在EtOAc 中，用飽和的NaCl溶液清洗，有機層經由Na2S04乾婊並 在真空下蒸乾，在23 0-400篩孔矽膠上經由快速管柱層析 法純化粗產物，使用己烷/EtOAc 1:1之混合物溶離後得 到Π3毫克標題化合物◊ c36h33n3o3 溶點= 153-156 °C 分予量=555.68 [a]D2〇=”20.8(c = 0.5，MeOH) I-R.(KBr)：3300-3100； 3100-3000； 1660； 1640； 1550公分。 300MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 5 9.30(d, 1H)； 8.05(d, 〜73~ 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210x297公袭） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7>) 1H)； 7.82(d, 2H)； 7.72(ddd, 1H)； 7.60(m, 2H)； 7.46-7.36(m, 5H)； 7.31-7.22(m? 6H)； 7.16(m, 1H)； 5.05(dt, 1H)； 4.26(Abq, 2H)； 7.80-7.70(m, 2H)； 3.44(s，2H); 3.34(m，2H); 1.89-1.72(m,2H); 0·94 (t, 3H)。 MS(EI; TSQ700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):382; 264; 247; 219; 172; 119; 91 。 實例15 (S)-N-(ck-乙苄基）-3-(2-琥珀醯亞胺乙氧基）-2-苯基 喳啉-4-羧醯胺 將0.8克（S)-N-(a -乙苄基）-3-[2-(3-羧丙醯基）胺乙 氧基]-2·苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述9的化合物）及4毫升四. 氫萘加熱至140°C歷時2.5小時，隨後再加熱至200°C歷時 2小時，冷卻後，加入80毫升EtOAc，用飽和的NaCl溶 液、飽和的NaHC03溶液、20%檸檬酸及飽和的NaCl溶 液清洗溶液，經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔的矽膠上，經由快速管柱層析法純化殘留物，使 用己烷/EtOAc 1:1之混合物溶離而得到148毫克標題化合 物0 C31H29N3O4 熔點=80°C，分解 分子量= 507.59 [«3d2〇=-25.4(c=0.5, MeOH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
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40912S A7 B7___ 五、發明説明（) I.R.(KBr):3280； 3100-3000； 1710-1690； 1670-1635; 1530 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): ^ 9.29(d, 1H)； 8.05(d, 1H); 7‘84(dd，2H); 7.73(ddd，lH); 7.58(m，2H); 7.56-7.50(m? 3H)； 7.47(d, 2H)； 7.40(dd, 2H)； 7.28 (dd, 1H)； 5.08(dt, 1H)； 3.77-3.70(m, 2H)； 3.46-3.32(m，2H); 2.54(s，4H); 1.90-1.78(m，2H); 1.00(t， 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ):507 (M+); 478； 374； 221 ； 126 〇 實例16 (S)-N-(a-乙苄基）-3-(2-(3-順丁烯二醯亞胺乙氧 基）-2-苯基喳啉-4-羧醯胺 將 0.3克（5.73 毫莫耳）（S,Z)-N-(a-乙苄基）-3-[2-(3-羧丙晞醯基）胺乙氧基1-2-苯基哇啉-4-羧醯胺（敘述10的 化合物）溶解在3毫升丙酮中，加入1.6毫升（11.5毫莫 耳）TEA並將反應混合物加熱至迴流，將0.82毫升（8.6毫 莫耳）醋酸酐逐滴添加至沸騰的溶液中並使其迴流歷時22 小時，冷卻後，將反應混合物倒入冰中，攪拌歷時30分 鐘後，用EtOAc萃取，有機層用飽和的NaCl溶液、20% 檸檬酸、飽和的NaHC03溶液、及飽和的NaCl溶液清 洗，經由NasSCU乾燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔 的矽膠上，經由梯度快速管柱層析法純化殘留物，使用 〜75〜 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公楚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝-
-1Q 4〇dl2f7 五、發明説明（>) 己燒/EtOAc 80:20之混合物作為起始溶離液，再用 EtOAc作為最終溶離液，與z‘-Pr20碾製後得到100毫克標 題化合物。 c31h27n3o4 熔點=74-78°C 分子量= 505.57 [a]D2〇=-21.7(c = 0.5, MeOH) 元素分析:計算值C:73.56; Η:5·38; N:8.31 實驗值C:72.50; Η:5.59; Ν:7·81 I.R.(KBr):3400-3100 ； 3100-3000； 1710； 1660-1625 公分」。 300MHz ]H~NMR (DMSO-de)： (5 9.27(d, 1H)； 8.05(d? 1H)； 7.31(dd, 2H)； 7.73 (ddd, 1H) ; 7.5 8(m，2H); 7.48-7.38(ra，7H); 7.29(dd，lH); 6‘95(s, 2H); 5.05 (dt, 1H)； 3.80-3.70(m, 2H) ； 3.51-3.35(m, 2H)； 1.88-1.78(m, 2H); 0.99(t，3H) ° MS(EI； TSQ 700； 180〇C 熱源；70V; 200μΑ): 505 (M+)； 476 ; 372 ； 220 ； 124 ° 實例17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) (S)-N-( a -乙卞基）-3-[2-(2,2 -二甲基-4-西同基-3 -味哇 喊基）乙氧基]-2 -苯基p奎被-4-獲酿胺 將0.5克（1.0毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3-(2-胺乙醯 胺乙氧基）-2-笨基喳啉-4-羧醯胺（敘述11的化合物）溶解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409123 Α7
經 =歷trBu〇Ht ’加人3‘5亳升丙鲷並使反應混合物 ^ ,小時，在真$下將溶劑蒸乾，在230-400篩孔 ^ 經由梯度快速管柱層析法純化粗產物，使用
Et〇Ac/Me〇H9:l之混合物作為起始溶離液，再用
EtOAc /Me〇H 6:4之混合物作為最終溶離液與2·_ρΓ2〇 碾製後得到0,36克標題化合物。 〇32Η34Ν4〇3 溶點=160-162。(3 分子量= 522.65 [a ]d20=-5〇.〇(c=〇 5 f MeOH) 元素分析：計算值C:73.54; Η:6·56; N:10.72 實驗值C:72.87; H:6.60; N:10.63 I.R.(KBr)：3285； 3100-3000； 1679； 1650-1625； 1587 公分-1。 300MHz !H-NMR (DMSO-d6): 5 9.28(d, 1H)； 8.06(d 1H); 7.93(dd, 2H); 7.74(ddd，lH); 7.61-7.49(m， 5H)； 7.47(d,2H)； 7.39(dd, 2H)； 7.29(dd, 1H)； 5.10(dt, 1H)； 3.64(t, 2H)； 3.10(s br, 2H)； 3.10-2.90(m, 2H)； 2.79(s br, 1H)； 1.90-1.75(m, 2H)； 1.00(t，3H); l‘00(s, 3H); 0.95(s，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ):522 (M+); 383 ; 360; 248; 141。 (諳先聞讀背面之注_項再填寫本頁) ό 央 標 隼 局 員 工 合 作 杜 印 製 „77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公疫） 經濟央標準局員工消費合作社印製 40912^ A7 ______B7 五、發明説明（涔） 實例18 (S)-N-(a-乙苄基）-3-{3-[4-(2-甲氧苯基）六氫吡畊-l-基]丙氧基}-2-苯基峻淋-4-幾醯胺二鹽酸鹽 將1.0克（2.6亳莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3·羥基-2-苯 基喳啉-4-羧醯胺（敘述2的化合物）、1.0克（3.7毫莫耳）1-(2-甲氧苯基）-4-(3-氣丙基）六氫》比喷及1,6克（11.7毫莫 耳)K：2C〇3懸浮在20毫升THF中，使反應混合物迴流歷時 17小時，再加入1.1克(4.1毫莫耳）1-(2-曱氧苯基)-4-(3-氯丙基)六氫吡啡及觸媒劑量的KI，使反應迴流歷時4小 時，過濾除去無機鹽類，在真空下將過濾液蒸乾，在 230-400篩孔的矽膠上，經由快速管柱層析法純化，使用 CH2C12/ MeOH 98:2並含0‘5%NH4OH(28%)之混合物溶 離而得到0·6克自由態鹼，將其溶解在MeOH中並用 HCl/Et20將溶液酸化成pH=l,在真空下移除溶劑，產物 與溫熱的EtOAc碾製後得到0.6克標題化合物。 C39H42N4O3.2HCI 熔點= 151-155°C 分子量= 687.71 [£3：]d20=-7.7(c = 0.5, MeOH) I.R.(KBr):3600-3300; 3300-3100; 3100-3000; 2800-2000; 1659公分。 300MHz]H-NMR(DMSO_d6，自由態鹼）：(5 10.85(3 1>1·，· 1H)； 9.36(d, 1H)； S.09(d, 1H)； 7.95(d, 2H)； 7.76(ddd, 1H)； 7.66-7.53(m, 5H)； 7.48-7.41(m, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ---------〇裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 訂
40212Z A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（7Z) 4H)； 7.31(dd, 1H)； 7.08-6.90(m, 4H) ； 5.11(dt, 1H)； 3.82(s, 3H)； 3.69(m, 2H)； 3.45(dbr, 2H)； 3.28(dd br, 2H)； 3.08-2.89(m, 4H)； 2.86-2.70(m, 2H)； 1.91-1.76(m, 4H); 1.02(t，3H)° MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):614 (M+)； 599； 452； 382； 317； 268； 247 ； 205； 190； 136。 實例19 (S)-N-(o:-乙苄基）-3-{2-[2-(R,S)-苯基-4-酮基-3-咪唑啶基]乙氧基}-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（非對掌異構物) 將0·8克（I.7毫莫耳）（S)-N-(o:-乙苄基）-3-(2-胺乙醯 胺乙氧基）-2-苯基喳啉》4-羧醯胺（敘述1 I的化合物）溶解 在8亳升MeOH中，加入0.25毫升（2.5毫莫耳）苯甲醛並使 反應混合物迴流歷時10小時，在真空下將溶劑蒸乾，在 230-400篩孔的矽膠上，經由梯度快速管柱層析法純化殘 留物，使用己烷/EtOAc 1:1之混合物作為起始溶離液， 再用EtOAc/MeOH 9:1之混合物作為最終溶離液，得到 0. 52克標題化合物。 c36h34n4o3 熔點= 80-85°C，分解 分子量= 570.69 [a]D20 = -45.6(c=0,5，MeOH) 1. R.(KBr):3400-3120 ； 3100-3000； 1 710-1685； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇H22 A7 ______B7_ 五、發明説明（7，） 1680-1650; 1650-1630公分·]。 300MHz iH-NMR (DMSO-d6+TFA): 5 9.20及9.10(d， 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.80-7.70(m, 3H)； 7.60-7.20(m, 15H); 5.88及5,80(s，1H); 4.95(dt，1H); 4.00(dd， 1H); 3.85(dd, 1H); 3,75-3.63(m，1H); 3·61-3·40(πι， 3H); 1.80-l‘68(m, 2H); 0.91 及0.81(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):570 (M+); 467; 435； 408； 383； 334； 305； 264； 247； 219; 189; 118; 9卜 實例20 (S)-N-( ο:-乙苄基）-3-{2-[2,2-二甲基-5-(S)-苯基”4-酮基·3·咪唑啶基]乙氧基}-2·苯基喳啉-4-羧醯胺 將0.5 克（0.9 毫莫耳）（S)-N-(a-乙苄基）-3-[2-(S)-a-胺苯乙醯胺乙氧基]-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述12的化合 物）溶解在10毫升《-BuOH中，加入3.5毫升丙酮並使反應 混合物迴流歷時1 7小時，在真空下將溶劑蒸乾並將殘留 物與ζ·-Ργ2〇碾製而得到440毫克標題化合物。 C38H38N4O3 熔點= 167-1 68°C 分予量= 598.74 [a]D20=‘42.2(c=0.5，MeOH) IR.(KBr):3280； 3 100-3000； 1690-1670； 1660- 1640; 1581 公分·]。 〜80^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度朗巾邮家標_ (CNS) 210><597公酱） 4091扣 A7 B7 經濟部中央標準局負工消賢合作社印製 五、發明説明（) 300MHz ^-NMR (DMSO-de)： <5 9.29(d, 1H)； 8.06((1, 1H)； 7.94(dd, 2H)； 7.73(ddd, 1H)； 7.62-7.20(m, 15H); 5.09(dt, 1H); 4.49(d，1H); 3.70(t, 2H); 3.29(d, 1H)； 3.06(t, 2H)； 1.90-1.74(m> 2H) ； l.UCs, 3H); 1.02(s，3H); 0.96(t，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；7〇V; 200μΑ):598 (M+)； 583； 463； 452； 436； 146 〇 實例21 (S)-N-(o：-乙苄基）-3-{2_[2,2-二甲基-5-(R)-苯基-4-酮基-3-咪吨淀基]乙氧基}-2-苯基峻淋，4·棱驢胺 將0.5克（0,9毫莫耳）（S)-N-( a-乙苄基）-3-[2-(R)-a -胺苯乙醯胺乙氧基]-2-苯基喳啉-4-羧醯胺（敘述13的化 合物）溶解在10毫升《-BuOH中，加入3.5毫升丙酮並棱反 應混合物迴流歷時17小時，在真空下將溶劑蒸乾，在 23 0-400篩孔的硬膠上，經由梯度快速管柱層析法純化殘 留物，使用己烷/EtOAc 1:1之混合物作為起始溶離液， 再用EtOAc作為最終溶離液，得到0.41克標題化合物。 C38H38N4O3 熔點= 147、150°C 分子量= 598.74 [a]D2〇=-42.4(c=0.5, MeOH)I.R.(KBr)：3272； 3100-3000； 1700-1670； 1660- I--------otII (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912cm __B7___ 五、發明説明（和） 1630; 1586 公分―1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): <5 9.30(d, 1H)； 8.〇^(d^ 1H); 7.95(dd，2H); 7.74(ddd，1H); 7.62-7.22(1», 15H)； 5.09(dt, 1H)； 4.46(d, 1H)； 3.78-3.65(m, 2H)； 3.23(d? 1H)； 3.19-3.〇8(m, 1H)； 3.05-2.93(^, 1H); 1.90-1.75(m，2H); l.i〇(s，3H); l.〇3(s,3H); 0.99(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ): 598 (M+)； 583 ； 463 ； 452 ； 436； 146° 實例22 (S)-N-(a-乙苄基)-3-[2-(3,4-二氫-1(2H)-異4琳綱 -2-基）乙氧基]-2-苯基哇啉-4-羧醯胺 在氮氣壓下，將1.0克（2.61毫莫耳）（3)-；^-(〇:-乙卡 基）-3-¾基-2-2-苯基喳啉_4_羧醯胺（敘述2的化合物）溶解 在12毫升無水THF中，加入丨1克k2c〇3及130毫克KI’ 然後逐滴加入溶解在9毫升THF中的】】克（5 2毫莫荨）2-(2-氯乙基）-3,4-二氫-1(2H)-異喳啉酮（敘述17的化合 物），使反應迴流歷時4小時，過濾並在真空下蒸乾，將殘 留物溶解在chkI2中並用飽和的NaC丨清洗，有機層經由 NaaSO4乾燥並在真空下蒸乾，在23〇_4〇〇篩孔的矽膠 上，經由梯度快速管柱層析法純化粗產物，使用己烷 /EtOAc 1:1之混合物作為起始溶離液，再用Et〇Ac作為 最終溶離液，得到2克標題化合物。 〜82〜 本紙張尺度適财關 (婧光聞读背面之注意事項再填寫本頁) /Μ. ,Ι· tr f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇^l2gi ___B7_ _五、發明説明（<P/ ) C36H33N303 熔點=71°c，分解 分子量=555.67[〇: ]d20=-24.2(c=0.5 , MeOH) I.R.(KBr):3360-3120； 3100-3000； 1660； 1650-1610; 1600; 1580 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6)： ^ 9.29(d, 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.90(d, 2H)； 7.84(d, 1H)； 7.71(ddd, 1H)； 7.57(d，2H); 7.49(dd，1H); 7.44_7.24(m，10H); 4.99(dt, 1H)； 3.90-3.78(m, 2H)； 3.60-3,49(m, 1H)； 3.40-3.25(m,3H); 2.81(t，2H); 1.88-1.67(m，2H); 0.87(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180。(：熱源；70V; 200μΑ):555 (M+)； 393； 174。實例23(S)-N-(a-乙〒基卡基-N，-甲胺基）甲基-2·苯 基喳啉·4-羧醯胺 將8.0克（2〇.9〇毫莫耳）3_(Ν_苄基_Ν_甲胺基）甲基 苯基噎啉-4-羧酸（敘述18的化合物）、5 7克（41 8毫莫 耳乙基苄基胺及5·7克（41 80毫莫耳）Η〇ΒΤ溶 解在60毫升CHKh中，在室溫下將溶液攪拌過夜。 加入50毫升20%檸檬酸，在室溫下攪拌溶液歷時2小 時，過濾除去沈澱的二環己基脲，用固體K2C〇3將稠漿 ---------0¾-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 訂 ϋ· 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409讲 B7 五、發明説明（J?>) 鹼化，並用50毫升H20及50毫升CH2CI2稀釋，分離有機 層並用CH2C12萃取水層，有機層經由Na2S04乾燥並在真 空下蒸乾。 在230-400篩孔的矽膠上，經由快速管柱層析法純化 粗產物，使用己烷/EtOAc 8:2之混合物溶離而得到4.5克 粗物質，加入Et20，過濾沈澱的標題化合物，與戊烷碾 製並再度過濾後得到1.6克純標題化合物之白色粉末。 C34H33N3O 熔點= 76-78°C 分子量=499.65 [a]D20=-43.1(c=1.2，MeOH) i.R.(KBr):3290； 3061； 3029； 2970-2789； 1633； 1537 公分。 300MHz !H-NMR (DMSO-d6)： 5 8.90(d, 1H)； 8.05(d, 1H)； 7.80-7.05(m, 16H)； 6.85(d, 2H)； 5.15(m, 1H)； 3.75(s, 2H)； 3.15(s,2H)； 1.90(m, 2H)； 1.65 (s，3H); 0.95(t, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):408; 380； 273 。 實例24 (-)-Ν-(α -乙醯苄基）-3-曱基_2-苯基喳啉-4-羧醯胺 將3.8克（1〇.〇毫莫耳）（+61-胺基乙醯苯0-10-樟腦磺 酸酯（Benjamin，B.M·，Collins，C.J., 1961，Jj/w. 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Iog— (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 __40912^ B7_ 五、發明説明（办） C/2e/w. <S〇£?.，§3, 3662)溶解在 1〇〇〇 毫升96%EtOH 中， 加入270毫克Pt〇2並使反應混合物在1〇 ,psi的Parr裝置中 氫化歷時10分鐘，過濾除去觸媒並在真空下將溶劑蒸 乾，得到4.0克相對應的1-胺基-1-苯基-2-丙醇D-10-樟腦 磺酸酯，將1.5克（3.9毫莫耳）此化合物溶解在1 :丨混合物 之0112〇12/0113〇1，加入1.3 6毫升（9.7毫莫耳)丁£八並將 反應混合物冷卻至-15°C，逐滴加入溶解在50毫升 0112€12/〇]\/1?1:4混合物的1，32克（4.7亳莫耳）3-甲基-2-苯基喳啉-4-碳醯氯（得自相對應的羧酸（CAS [43 071-45-0]在室溫下與乙二驢氯在CH；jCl2中反應），使溫度保持低 於-l〇°C，反應混合物在0°C下攪拌歷時2小時，然後保持 在室溫下過夜，過濾除去無機鹽類，在真空下將過濾液蒸 乾，溶解在CHzCl2中並用飽和的NaHCCh溶液、20%檸 檬酸、飽和的NaHC03溶液、飽和的NaCl溶液清洗，’有 機層經由Na^SO4乾燥並在真空下蒸乾，在230-400篩孔 的矽膠上，經由梯度快速管柱層析法純化粗產物，使用 CH2Cl2/MeOH 99:1 並含〇.5%NH4OH(280/〇)之混合物作 為起始溶離液，再用CH2Cl2/MeOH98:2並含 0·5%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為最終溶離液，得到〇 86 克Ν-[ α -(1-羥乙基）苄基]-3-曱基-2-苯基噎啉-4-羧醯 胺。 在氮氣壓下，將0.24毫升(2.8毫莫耳）乙二醯氣溶解 在6毫升無水CHaCh中，將溶液冷卻至-55°C，逐滴加入 溶解在1.1毫升無水CH2C12中的0.40毫升（5.6毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買}
經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 «0913? A7 ____B7 一 五、發明説明（批） 耳）DMSO並使溫度保持低於_5〇°C，反應在_55。(：下攪拌 歷時9分鐘，然後加入溶解在2〇毫升無水ch2C12中的〇_69 克（〗.7亳莫耳)Ν-[α-(1-羥乙基）苄基]_3_甲基_2·苯基喳 啉-4-巍醯胺並使溫度保持低於_5〇至_55°C，在-55°C下歷 時30分鐘後，加入1.7毫升（12.2毫莫耳)TEA並使溫度不 超過40°C，然後使溫度上升至室溫並繼續攪拌歷時15分 鐘。 用5毫升HsO將反應停止，並用ch2C12萃取，有機層 用HzO、20%檸檬酸、飽和的NaHC03溶液及鹽水清洗， 將有機層分離，經由Na2S04乾燥並在真空下蒸乾，在 23 0-400篩孔的矽膠上，經由梯度快速管柱層析法純化殘 留的油，使用石油醚/£1〇八〇8:2並含0,3°/(^114〇11(28%) 之此合物作為起始溶離液，再用石油醜/EtOAc 6:4並含 0. 5%NH4〇H(28D/。)之混合物作為最終溶離液，得到(j.44 克標題化合物之非定形固體。 C26H22N2O2 熔點= 55-88°C 分子量= 394.48 [a ]d2O=-96.0(c=0.5 , MeOH) e — e_=74%(對掌性 hplC) 1. R.(KBr)；342〇-3 1 20 ； 3100-3000； 1730； 1670-1630; 1580 公分-1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): d 9.51(d, 1H)； 8.00(d, 1H)； 7.8l(mbr, IH)； 7.71(ddd, 1H)； 7.58-7.32(m, 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ''裝 -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 409m A7 _ B7_ 五、發明説明（扠） 11H); 5.95(d, 1H); 2.28(s br, 3H); 2.18(S，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180。(：熱源；7〇V; 200μΑ):394 (M+)； 351 ； 246； 2\Ί。 實例25 (+)-Ν-(α -乙醯苄基）-3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 如貪例24所述，將1.69克（+)-α-胺基乙醯苯D-10-樟腦磺酸酯（Benjamin，Β.Μ.，Collins, C.J·，1961，J. 4/72. C/iew. Soc.，<93，3662)轉化成I.7克相對應的1-胺基 -1-苯基-2-丙醇鹽酸言，1.6克（8·5毫莫耳）此化合物用2.9 克（10.2毫莫耳）3-甲基-2-苯基喹啉-4-碳醯氯在3毫升 (21.2毫莫耳）丁£八的存在下將其醯化，得到1.9克>1-[〇:-(1 ·經乙基）卡基]-3-甲基-2-苯基峻嚇^-4-幾酿胺，1.9克 (4.8毫莫耳）此化合物在實例24所敘述的Swern情形卞氧 化（0.7毫升乙二醯氯、1.16亳升DMSO、3.5亳升TEA)而 得到1.4克標題化合物之非定形固體。 C26H22N2O2 溶點=72-95。。 分子量=394.48 [a]D20=+83.7(c=0.5，MeOH) e.e. = 60%(對掌性 HPLC) I.R.(KBr):3420-3120; 3100-3000;〗730; 1670-1630; 1580公分·]。 〜87〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4说格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
m I wn 409122 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
五、發明説明（杉） 300MHz 】H-NMR (DMSO-d6): 59.51(d，iH); 8.00(d, 1H)； 7.81(m br, 1H)； 7.7 1 (ddd, 1H) ； 7.58-7.32(m5 11H); 5.95(d, 1H); 2.28(sbr，3H); 2.18(s，3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):394 (M+); 351 ; 246 ; 217。 實例26 (11，3)-1^-(〇：-(甲氧羰基)_^-(甲基）苄基]_2-苯基喹 啉-4-幾醯胺 相同於敘述2揭示的方法，使用1.〇克（4.0毫莫耳）2-苯基喳啉-4-羧酸、〇.9克（4.2毫莫耳）〇：-甲苯基甘胺酸甲 醋鹽酸鹽[得自相對應的酸（Steinger, R.E., Organic 办Co//. %/. 3, 88)與MeOH及SOCl2反應]、 1‘〇克（7.7毫莫耳）H〇BT、0.55毫升（5.0毫莫耳)N-甲基 嗎福啉及0.92克（4.4毫莫耳）DCC在50亳升2:1混合物之 THF及CH3CN中製備。 相同於敘述2揭示的方法進行反應混合物之處理，在 23 0-400篩孔矽膠上經由梯度快速管柱層析法純化殘留 物，使用石油醚/EtOAc 9:1並含0.3%NH4OH(28%)之混 合物作為起始溶離液，再用石油醚/EtOAc 8:2並含 〇,5%NH4〇H (28%)之混合物作為最終溶離液，與ζ··ρΓ20 碾製後得到3 8毫克標題化合物。 C26H22N2O3 熔點= 154-157°C ---------0裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β ir 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409123 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（<P7) 分子量=410.48I_R.(KBr):3400-310〇; 3100-3000; 1740; 1660; 1600公分」。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): <5 9,48(s, 1H)； 8.31(d, 2H)； 8.20(d, 1H)； 8.14(d, 1H)； 8.14(s, 1H)； 7.84(dd, 1H)； 7.69(dd, 1H)； 7.63-7.51 (m, 5H)； 7.41(dd, 2H)； 7.35(dd,lH)； 3.77(s,3H)； 2.00(s, 3H) 〇 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):410 (M+)； 351 ； 232 ； 204 » 實例27 (R，S)-N-[ a -(甲氧羰基）-α _(甲基）苄基]·3_甲基_2_ 苯基喧淋-4-幾酿胺 將5.9克（27.4亳莫耳）〇：-甲苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (參見實例26之文獻）溶解在】〇〇毫升無水Et2〇中，加入 9.6毫升（68.9毫莫耳）TEA並將溶液冷卻至〇。(：，逐滴加入 溶解在180毫升(：112(：12/〇]\/1?1:1混合物中之8.6克（30.4 毫莫耳）3-甲基-2-苯基η奎淋-4-碳醯氯（得自相對應的幾酸 (CAS [43071-45-0]在室溫下與乙二醯氯在(^2(：12中反 應）並使溫度保持低於5 °C，然後將反應保持在室溫下過 夜，在真空下將溶劑蒸乾，將殘留物溶解在CH2C12中， 用飽和的NaHC〇3溶液、20%檸檬酸、飽和的NaHC〇3溶 液及飽和的NaCl溶液清洗，有機廣經由 〜89· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 訂 L-
40912S A7 B7 經濟.部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（紗） Na：2S〇4乾燥並在真空下蒸乾，在230-4 00篩孔的碎膠 上，經由梯度管柱層析法純化，使用石油醚/Et〇 Ac 8:2 並含0,3%NH4〇H(28%)之混合物作為起始溶離液，再用 石油醚/EtOAc 7:3並含0.3%NH4〇H(28%)之混合物作為 最終溶離液，與ΐ’_ΡΓ2〇碾製後得到23毫克標題化合物。 C27H24N2O3 熔點= 192-195°C 分子量=424.50 I.R.(KBr):3400-3100； 3100-3000； 1741； 1658公分。 300MHz ^-NMR (DMS0-d6): (5 9.50(s, 1H)； 8.03(d, 1H)； 7.76(dd, 1H)； 7.68(dd, 1H)； 7.60-7.49(m? 8H)； 7.42-7.31(m, 3H)； 3.78(s br, 3H)； 2.40(s br, 3H); 2.05(s br, 3H)。 ’ MS(EI; TSQ 700; 18(TC 熱源；70V; 200μΑ):424 (M+); 365; 246; 217。 實例28(R，S)-N-[ α -(乙醯基）-α -(曱基）苄基]—3·曱基_2_苯 基喳淋-4-羧醯胺 將265毫克（0,78毫莫耳)3114蘭3〇4懸浮在1.5毫升 CH2C12中，加入250毫克（0,63毫莫耳）(R,S)_N气乙醯 苄基）-3-甲基-2-苯基喳啉_4-羧醯胺（實例24之外消旋 物）、0.1毫升（1.6毫莫耳)MeI及0.6毫升！〇%NaOH，將 ---------「..-裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1. 本紙张尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公楚） 經濟部中央橾準局員工.消費合作社印製 409123 A7 B7 五、發明説明（杈） 反應混合物保持在室溫下過夜，用飽和的NH4C1溶液及飽 和的NaCl溶液清洗反應混合物兩次，經由Na2s〇4乾燥並 在真空下蒸乾，將殘留物溶解在1:1混合物之己烷 /EtOAc，過濾除去不溶解的無機鹽類，在真空下將過濾 液蒸乾，然後在230,400篩孔的矽膠上，經由梯度快速管 柱層析法純化粗產物，使用石油醚/EtOAc 8:2並含 〇·3%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為起始溶離液，再用石油 酸/EtOAc 7 :3並含〇.4%ΝΗ4〇Η(28%)之混合物作為最終 溶離液，經由製備性HPLC並與/-Pr2Ο碾製後得到17毫克 標題化合物。 C27H24N2O2 熔點= 167-169°C 分子量=408,50 I.R.(KBr):3290； 3100-3000； 1720； 1641； 1580 公分_1。 300MHz ^-NMR (DMSO-d6): (5 9.43(s br, 1H)； 8.04(d，1H); 7.88(s br，1H); 7.77(dd，1H); 7.67 (dd， 1H)； 7.62-7.49(m7 7H)； 7.42(dd, 2H)； 7.34(dd, 1H); 2.40(sbr，3H); 2.17(s，3H); 2.01(s, 3H)。 MS(EI; TSQ 700; 180°C 熱源；70V; 200μΑ):408 (M+)； 365； 246； 217 ° ~9卜 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
409122 A7 B7 五、發明説明（芦〇 w ^
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Md £ vsou £ £ ΰ -ω £ £ s Hd £ £ £ 寸 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 40扒於A7 B7____ 五、發明説明（f/ ) ]
93 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（？>) sr^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 寶：·'· ί1 α.ν tri·'1.. [α】£>20 c=0,5, MeOH 熔點t： 分子式 螫 u < •ς 寸， ^ S.0W ^ο 寸 ν寸€ευ (S二 Η Η ... 5 £ 一 61 Γετ ·寸 '? 0-9ό- ™ί 89·£【 οπ--ί
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S Η''"HDO。 :Η-0° £ 13 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!0X297公釐） £ £ HOOS--IE, 40912^ a? B7 五、發明説明（广
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[α]〇2〇 c=0.5f MeOH \ - 38.4 -44.1 Ό 1 VQ • ; 熔點°c 87-88 142-145 ! 1 160-170 120-J30 86 dec. 分子量 ___ ... i | 449.590 ........................................ί | 540.71 j 1 632.070 !…—„——……….. 692J 30 675.910 分子式 c30h3In3° c36h36n4〇 C33H38N402.3HC1 j C3gH39ClN4〇2 -2HC1 C38H40N4O2 ^2f5HCI 餐 S s s 〇〇 g X ί X X I CH2N(CH3)CH2CH=CH2 ^•-〇-〇 0 c： 0 c： % 0 c： P? E I X ......t… 1 X X u) \ ω ； (2 J S t2 i j= 1 ^ a. cu jz i jz cl a. £ Μ a 1 R 1 — m m cn m cn 5 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 五、發明説明（产) 4091Μ Α7 Α7 Β7
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I 9? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40912?a7 B7 五、發明説明（多） S to [Λ S 〇 CA S Z. X Μ X S 〇 fT> »· r-4 S' S S 5=-。 mg im π f^s· Τ3 Π： in V. » ?ί « CT ο 的卜 Ο ΟΟ <Ν J> Ό ΤΓ m Ε" ^ t-： tr； ^ 3 s 1- 1 g S p汔q h茭 t~； r- 3^d g ζί fN c^ C* x^^-s ，卜 3 Oi 上备S 2 $ S S 〇· β 5 «Γ · ·* · ·* * S S S § ^Siqp!?; w卜〆\D fS_ Ο Αί ., ^ X ίί E - P 〇 3 ^ i-i =v〇 ^ W ·· °°„ r； 3： K i? 5§Ii1 -〇 - <N m ^=-1 >^ -〇 ¢^ co 〇 "is||ss a ^ 5 ^ ri Stitts & S 1 n 圬 o S t 3 c is 0\ 〇 —· On ^ Oj ττ «Ο OO 〇^ 一卜•卜* W ri d 1< 睹ο 二·（U β芪 rn S S 二 〇\ ^· cs 0> K ri 2 \〇 f 二5 七VO — 色一Os o \〇 »〇 In cs £ eo oo ^ 〇 以卜 ίΜ s?- 哪 m + η - s r ^ 〇： fs m U-) ca 客S s -s彰 σ v) m — —Γ —Γ 氏s c^i *—· 〇 o 9 — 一 ό o' c? O irj ΓΛ r- 〇〇 \o m cs 一 rn o 〇〇 〇 NO l〇 «—4 D D 〇 00 Os «i tS 之z •rf 二· Ό in \6 \£> X E —· όΓ 卜 Ό (S v〇 VD ΙΛ u u ΐ:私 K a m
----------CW— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 麵 0- ~9 訂 • tn* H · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0乂297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 40912c A7 B7 五、發明説明（？/) P £ S' J· s έ ^ s ° ^ s g riX 球的S *〇 - — 〇> —( *〇 ΓΠ w 〇 ^ ：§ 一 3 K 二 X〆n 2气气 c益旦S旦旦 »〇 ffi ο ” 〇> νι « ^ ^ ^ ^ ^S1? V CS l〇 Ο ί*Η ό O ^ On in — 〇\ 一 r·^ crj « S 舌 CO s Q Ce： s 2： ffi h) ffi s g Λΐ χ 坌 ^3ί^2 *- Ε ^ ^ χ Λ； S m Ν »〇 X X ^ ^ ςί ^ *— !» Γ-* 尤 3 〇 τΓ cA -η ^i. -Λ MISSIS S汔吞2 2泛 7- g ；| ϊ S' 旦 _〇 CS O — (N| 0〇 » T3 *〇* Ί〇 ^3^33« -· s $ g§ a g r^ »〇 m 〇i Φ X ^ Ai 5 D j- O 〇〇 co £ e g ^ 5 g P㈣弘 ° 1 CN ^ TT ^ 卜——cs 〇 τί ' O 00 〇 έί 5 ^ S η ^ η 召 r* ^ f〇 — K f ' vci π ' :-兰县孕旦旦 K O nC ο ^ ri ττ vo s s t q oo o in cs o ^ 〇) in os V-. a·, —t> 卜 \〇 CTi cs cs CN + CTs 2 Π ^ σΓ § < <s i 碗芗 二' a a宕 Pi r*> z·*'% ·- + s cs 〇〇 W) oi do g 丨 ίΤί j [^J 〇〇 ^<t 3 £ 细 m cs — § | P § g茗 卜 〇0 SD cn ts ·—· << a 2 P"1 CN — 〇 C> 〇 rn ^ ™ O Q 〇〇 Ο O v*v r^ oo Ό r〇 cS —. 賴 Γ·) (N ~ ) .> 〇 c> ^ p7 § 8含 卜 0〇 V〇 f^j CS —* VO m p*> in ro W« VM » · ο ϋ 〇> O On 00 2 2； & S w*> \〇 i〇 \n Ό \〇 a u 妇¢5 —w-i —* 〇 (N — ·-« • « q ϋ όΓ 〇C CN OO od c^! 2f 2f \ό \〇 X X Γ-ί Ov 〇\ s s u u H备 vH \ό cn oo to cn t—I ►-· D 0 0C O 〇〇 «1 K 之2： K § vS \〇 χ- X 6Γ Os DO »〇 -¾ Ό \〇 a u tN κ ω ΓΛ ri 99 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Iffl 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X297公釐） 40912^ A7 B7 五、發明説明（广〇 經濟部中央標率局員工消費合作社印袋 。3 二 r4 od S rr ?S fK ο ti ^ ^ m ^ Λζ c Z-X _S cs ο X ^ — « xT Λί ί=Γ 3 ^ 3 K E 卜 m 〇〇 (N CS 甘 d ^ 〇 E E " f1' f*'· t^· w w· ^ 'S Ec s? rc . * rrj fs ^ gMfUi I ?i3m Ξ 5 g S ^ S illSsI Ilti^ sgiggig ^ sS 〇 s_,!· « T3 η Λΐ «? >ΐ 〇 ^ I o ^ on σ> 〇 'fl* -^ « e P E 一卜卜Ό w cn ^ S ft q in IS D K： S 2： X K E s o ro S ςί X i ri 3 p S S -i ό ^ 3 〇 « S s S S s s r：i? ?! 2 tsd x ^ λ ^ St 〜ΐ X a： s ς5 ^ 二一* 3 p 苎 E ^ ^ 汔 S “ ^ = ΐ 11 e 二 S 二* S' 旦 4? S' 占 «〇 (N O S — ^ to τΓ ^ ^ T3 ^ ο ST 33^· OO *^3· W 〇 ^ ΓΛ ¢5 Os ^ On f^) C4 一〆 K β Γ0 r-i z: 5 ^ +" + 工 2 s < ^ Λ； Q o £； i ^ ^ 戈荟ω^： < E ca Ώ s S' 〇 VO rn 2 s < Q Z tu ^ <g mS |< M zL 痗g λ- ·* S宕 VO ..^ X ^ §i e-^ b ^ < CQ ?3 d ό- (N iH* | 0 \〇 〇 \ << * »·> <^1· » £ « 〖蝻i 1 iu 讓 · ? ^ S! < 1 h js <tjEJ <0 i〇 fn \〇 »〇 ri 1-^ 0 D 〇C iN O OO oo 2 2 fS t^k <s wS v〇 ϊ X 七· 〇C On 〇\ IT： ^ \〇 \〇 U U Ξ 〇< D D »K r^ — 〇〇 00 p^ 2 2； v·^ 〇 r*- \ό \ό X X ·— \〇 »— S ig u o φ s s fS (N — *~4 ϋ D cT —n z.之 O 〆 V^ Ό \d \ύ X X s泛 {£ S 〇 u ^ Ϊ ω Ρϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409128 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（”） τ^* 一^4』 〇0 *r> tn ^3" X S t ts cn ^ X ' — g lilfl PMi if ^ - <N CS W 'O 00 !J r： S ^ p e 2 S τί π m — 2： -Τ3 Ό Λί Λί tn S.SSS 5 d： 〇〇 CS 〇o 〇 Γ^· r<% c C O1' σί 3 s£ 〇 X 〆 cs X 芏S S -<N i VO ·Τ" ^ X S'^ P ^ C4 ⑺ in lltasi 竭带 vj » K rT ^ 5T S，旦? E 〇*» oo "〇 (N m n ΓΛ 2 ^ ^ C —σί 3 r-I ro w ,s ΐΛ f<S ID Γ-- SC r·- <N liSags 5 P ςί S ·〇 〇； A；…5 «Ί S C； » n VN ·， -όί E f M· S' 3¾ 豸: llini άΖϊ c ^ ^ ^ oSSSK X r"» 〇s 〇 〇> eS 廿 -P^^Ep· ^ cc r- vd w 〇 s fn w 5 Q s z a: K S g s i s基 <S >—· i*—\ Π On + + x 2 2 < 一 λ; D g ΐ ^ Ϊ1ΙΒ | S' ^ w-> 1 5 ε名« ^ 2 ω ^ < ^ CQ S §< 晓g 碟：！ > 二-O g s V〇々 v~i 贫贫 〇\ ir> CS — O CD O a s _ _< 8 i 1 c5 in m o | << ο: Μ m (N 二 T^ VD D Ό v〇 — Ο σ^ c〇 2： 2f 'O «5 t〇 v〇 \o X X OO CN r*d f··^ St u u ε ξ rn pS ΰ D oi — 鼻 « 2； 2： ri so o ， \0 \〇 X K «Γ 6Γ S g u u ¢3 d K： ¢1 ΐτ 〇〇 o Μ ts3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 409125 A7 B7 五、發明説明（/抑） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 £ 寸 2 S身S佘 it E Λ ~ X 3C ί?Γ s …菪 ^ 〇 〇 3 ^ ^ ^ ΙΟ is ^ g « I-* S' ^ ^ fgiSS! • , s_^· T3 Ό O Os oo r4 ^ Ό rn Ο; 〇i 内 2* t-- 04 — 一 wi _· · ·· · *- · ^ p^„ y->» > -^v g t-·泽 S 5 S ζ-Βέέέέ Λ ri 〇\ 〇 cs i〇 « -c ^ ® n ^ 3 cn ^ T —m 卜 cs oo »n q 〇\ ττ r-； 〇〇 tt —f-·^ 〆〆一“ 4〇 a： m CS ^. (r^ n VI Ο) B ^ X q sc 工 ^ ηΖί ^ 00 〇 Ό ^ CK ϊ> 〇 K ^ ^ 〇 *« m 〇 ® x 45 p 臣eSI 5 I-： q ^ ό -r «〇 T3 Ό /—n 3 3 3 2： 卜——fsj cs r- cs c On K 3 〇〇 O ϊϊϊΙ H； e c*. §s! 莒2坌 q .· ft |s-§ _· 泠写s 巨5豆 » *« Γ1^ 3 I ε 〇ί w uS a 2 i s η - s 卜 ςτ X 二 ? ε ^ c 4W w >5 ο ο» 工 ττ ^. °°. S 乂 X X 〇 m £ S 内· 口 ώ ·〇·旦旦5 § v—, tj- ο *-4 ο w4 Tj" 1—^ * p. Si 3：卜卜W w sssi-； » ti Ί3 S' «5 3 3 3 S CS C 〇\ -〇 ^ ® ^ VD Γ^ £" 0〇 °ς ά 5 « r- τί* * ·* i Ξ旦坌S » s ?. §i|S£ 巧Ns 5¾ 1 R g： S On 3 r^ fO 〇 VO ^ !〇 T + 工5 各Q β \〇 ·—i VO 卜 CO 一 < iQ 2 $ i 0C ί ?. X 。— s < ^ e Q 〇： 5 ε;~ ，山二Γ < «Ϊ5 d CO c^ K oo o S tn Tf . in 〇\ s 5 s o o s ^ έ v〇 卜 o 00 r*i * — νπ ί ν〇 Ο Ώ ΓΟ ώ vi v〇 tn S 2 »〇 O OO —Ό cn — oo f-T ^ is cn «Ν % · tn so 2 S r^ 一 0n <n 吝S m cs r \TT m - fj ? ；? 〜102〜 (請先間讀背面之注意事項再填寫本育)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（/")
40912S A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ¥ S S D CK； S 2： X ΝΪ S . S g DO *0 X . 卜〆 ► - rr lt <3 S-S S e*|s g « ^ ^ ε〇 n £ -Ό Ό »〇 cn i g 1 气 A _ii y t 卜 ΓΟ 〇i _顆 SS J-S T OO CO 〇 r- 〇 rr σ\ i〇 〇 ^ 〇\ wS i—ί IS 羝g 硬; 二-w B云 '^9 Sf m ° vd ^ 2 Γ- ^ S 5： g § s ^ CS DO 〇C 〇\ *—· *^r cs —· \ << 〇 s a w> 〇-*> 0〇 S〇 m in m 一 啦 (ύ 聊决 3。§ ί %/Λ— H 0UL 择奪/Λ^.寸：镰_/跛&-二#^: OOIasl : sodIS3(v.=iofnN*
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 mi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2SOX297公釐） 4〇9ί23 Α7 Β7 五、發明説明（α>) 蔡」 中蚓 η1 表4.藥理數據 實例編號 在hNK-3-CHO之結合親和力a IC.· (nM) 2 1.6 5 1,2 6 0.8 9 3.2 11 2.6 14 1.7 17 3.4 18 0.4 21 0.9 22 1.3 30 1.1 31 3.3 33 0.7 34 O.S 40 1.1 42 2.7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局！一貝工消費合作社印製 ahNK-3-CH0=顯示在CHO細胞線之人體神經肽-3-受體，所用的放 射性配位體為[125I]-[Me-Phe7]-NKB。 ’ 404- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）

Claims (1)

  1. A8 40912c 1 六、申請專利範圍 I## 第85114501號專利_請案 ROC Patent Appln, No. 85114501 修正之中請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - (Enel. Π (88年12月6曰送呈） (Submitted on December 6 ,1999) 式(I)化合物，或其之鹽類
    R ΑΓ (I) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Ar係茉基； R係炫基，Cy烷羰基或烷氧羰基； R!係氫或说基； R2係氩、Cy炫基、經基、卤素或式-X-(CH2)tt-Y之基囷，其中X 為一鍵或-0-JL η為1至5之整數’其之先決條件係當又為_(^時， η僅可為2至5之整數，以及Υ表基團ΝΥ〖γ2，其中γ:與丫2係 各自獨立選自於氫、Cw烷基、Cy烯基或笨基-CM烷基'中，或 者Y為羥基或為N-鍵結之5或6員單環雜環基或9或1〇員稠合 環雜環基，該些雜環基係為嗎咐基或含有至多3個N雜原子，JL伍經氡 基、羥基、Cw烧基、烷氧羰基、含有2個N雜原子之6員 雜環基或任經Ck统氧基、齒素或Ck院基取代之苯基所取代； R3係苯基；以及 〜谗氫或烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中R表乙基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2表式-X-CCHA-Yi 基團。 105 . Η -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 40912c 1 六、申請專利範圍 I## 第85114501號專利_請案 ROC Patent Appln, No. 85114501 修正之中請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - (Enel. Π (88年12月6曰送呈） (Submitted on December 6 ,1999) 式(I)化合物，或其之鹽類
    R ΑΓ (I) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Ar係茉基； R係炫基，Cy烷羰基或烷氧羰基； R!係氫或说基； R2係氩、Cy炫基、經基、卤素或式-X-(CH2)tt-Y之基囷，其中X 為一鍵或-0-JL η為1至5之整數’其之先決條件係當又為_(^時， η僅可為2至5之整數，以及Υ表基團ΝΥ〖γ2，其中γ:與丫2係 各自獨立選自於氫、Cw烷基、Cy烯基或笨基-CM烷基'中，或 者Y為羥基或為N-鍵結之5或6員單環雜環基或9或1〇員稠合 環雜環基，該些雜環基係為嗎咐基或含有至多3個N雜原子，JL伍經氡 基、羥基、Cw烧基、烷氧羰基、含有2個N雜原子之6員 雜環基或任經Ck统氧基、齒素或Ck院基取代之苯基所取代； R3係苯基；以及 〜谗氫或烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中R表乙基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2表式-X-CCHA-Yi 基團。 105 . Η -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    六、申請專利範園 4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中式-X_(CH2)n-Y係為下 式(a)所表之基團： 'X_(CH2)nN N—τ (a) 其中T表〜烷基、（:^烷氧羰基、含有2個N雜原子之6員雜 環基或任經烷氧基、鹵素或Cy烧基取代之苯基，以及X為· Ο且η為2或3，抑或X為一鍵且η為1、2或3。 5.根據申請專利範圍苐4項之化合物，其令τ表甲基。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Τ表經一或多個^炫 氧基取代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其申τ表嘧咬基。 8. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中_γ係為下式⑼ 所表之基團： η 〇
    1讀先關讀背面之注意事項與填寫本貢) tr---------線 I, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b). ί或—鍵’n為1，2或3 ’Τι與a係各自獨立表羥基、 基、烧基、苯基或含有2個ν雜原子之6員雜環 f本丁本ί.ϊ、，1或2個院基、Cl虞氧基«素所取代： 或5 丁2中之一者係為氧基，而另一者為選自於上述基團中 之適當者。 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中丁和τ連同其二所連 接之碳原子一起形成碳環。 逑丨J头㈣ 106 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    六、申請專利範園 4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中式-X_(CH2)n-Y係為下 式(a)所表之基團： 'X_(CH2)nN N—τ (a) 其中T表〜烷基、（:^烷氧羰基、含有2個N雜原子之6員雜 環基或任經烷氧基、鹵素或Cy烧基取代之苯基，以及X為· Ο且η為2或3，抑或X為一鍵且η為1、2或3。 5.根據申請專利範圍苐4項之化合物，其令τ表甲基。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Τ表經一或多個^炫 氧基取代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其申τ表嘧咬基。 8. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中_γ係為下式⑼ 所表之基團： η 〇
    1讀先關讀背面之注意事項與填寫本貢) tr---------線 I, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b). ί或—鍵’n為1，2或3 ’Τι與a係各自獨立表羥基、 基、烧基、苯基或含有2個ν雜原子之6員雜環 f本丁本ί.ϊ、，1或2個院基、Cl虞氧基«素所取代： 或5 丁2中之一者係為氧基，而另一者為選自於上述基團中 之適當者。 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中丁和τ連同其二所連 接之碳原子一起形成碳環。 逑丨J头㈣ 106 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範園 1〇·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中^為整數1或2 β f ΐ請專利範圍第1項之化合物，其巾Ar為苯基、汉為乙基、 ^為風、Rz為式KCH^Y所表之基團，其中χ為〇、n為卜 ^或3以及Y為申請專利範圍第4項中所界定之式(a)基團或申諸 專利範圍第8項中所界定之式(b)基團β " 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，特別係實例1至46中所述 者，或其之鹽類办 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，特別係實例18、3〇、汨與 40中所述者*或其之鹽類β ' 14. 一種供治療及/或預防慢性肺阻塞症(c〇pD)及尿失禁的醫藥组合 物’其係包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類·，以及醫藥上 可接受之載體。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療及/或預防慢 性肺阻塞症(COPD)及尿失禁》 c請先閱讀背面之注##項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- -I I ί I n ϋ n I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範園 1〇·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中^為整數1或2 β f ΐ請專利範圍第1項之化合物，其巾Ar為苯基、汉為乙基、 ^為風、Rz為式KCH^Y所表之基團，其中χ為〇、n為卜 ^或3以及Y為申請專利範圍第4項中所界定之式(a)基團或申諸 專利範圍第8項中所界定之式(b)基團β " 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，特別係實例1至46中所述 者，或其之鹽類办 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，特別係實例18、3〇、汨與 40中所述者*或其之鹽類β ' 14. 一種供治療及/或預防慢性肺阻塞症(c〇pD)及尿失禁的醫藥组合 物’其係包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類·，以及醫藥上 可接受之載體。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療及/或預防慢 性肺阻塞症(COPD)及尿失禁》 c請先閱讀背面之注##項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- -I I ί I n ϋ n I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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