TW202430147A - 包含高濃度奧匹蘭色林的醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
揭露一種包括高濃度奧匹蘭色林的醫藥組成物。更具體地，揭露一種醫藥組成物，其包含奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽；選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體；以及注射用溶劑。
Description
揭露一種包括高濃度奧匹蘭色林的醫藥組成物。更具體地，揭露一種醫藥組成物，其包括奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽；選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體；以及注射用溶劑。
目前用作藥劑的許多藥物溶解性差，且向受試者給藥時因溶解度低而顯示出低生物利用度。正在研究各種配方方法來溶解溶解性差的藥物。然而，由於配方及運用的效果不彰或其侷限性，故少見於藥物開發中的實際應用案例。
改良藥物溶解度的配方技術主要分為物理改質和化學改質。物理改質之實例包括減小藥物顆粒尺寸之方法、改質多形體結晶之方法、將藥物分散至諸如共熔性混合物或固態分散劑的載體中之方法、經由使用錯合劑錯合的方法以及使用微乳液和自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)的表面活性劑之增溶方法。化學改質的實例包括經由調節pH或使用鹽來改良藥物溶解度之方法。
[專利文獻]
美國專利第9,359,346號
國際公開第WO 2020/256456號
本發明之一個目的係提供一種包含高濃度奧匹蘭色林的醫藥組成物。
本發明之另一個目的係提供一種經由使用該醫藥組成物，快速、安全地製備推注(bolus)靜脈輸液組成物之方法。
為了解決上述技術課題，提供一種醫藥組成物，包含奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽；選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體；以及注射用溶劑。
此外，提供一種含有該醫藥組成物之預充式注射器。
再者，提供一種用於製備推注靜脈輸液組成物之方法，包含：製備含有鹽溶液之靜脈給藥容器(IV容器)；以及將該醫藥組成物一次性注射至該靜脈給藥容器(IV容器)中。
根據本發明，可製備包含高濃度奧匹蘭色林之醫藥組成物。根據本發明的包含高濃度奧匹蘭色林之醫藥組成物，能以小體積儲存及輸
送，且可用於快速、安全地製備推注靜脈輸液組成物，從而為醫護人員及患者提供便利性。
圖1係表示實驗例6中所測量之血漿濃度的分析結果圖。
以下詳細描述本發明。
根據本發明的一個態樣，提供一種醫藥組成物，包含奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽；選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體；以及注射用溶劑。
本文所使用的奧匹蘭色林係下式1之4-丁氧基-N-((4-(二甲基胺基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺：
[式1]
奧匹蘭色林亦稱作VVZ-149。美國專利第9,359,346號及國際專利公開第WO 2020/256456號中揭露奧匹蘭色林之合成方法、其用於治療術後疼痛之用途以及減少治療術後疼痛之止痛需求，並且其內容經由引用併入本文。
根據本發明的一個實施方案中，奧匹蘭色林的藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。根據本發明的另一個實施方案中，奧匹蘭色林的藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。奧匹蘭色林鹽酸鹽具有25mg/mL之溶解度，可將其視為「微溶」。目前，奧匹蘭色林鹽酸鹽在臨床上係以10mg/mL之濃度作為注射劑使用。將濃度為10mg/mL之奧匹拉色林的100mL注射劑，用生理食鹽水稀釋，並以輸液的形式對成年患者(約60公斤)進行注射。
根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的含量可為0.1mol/L至0.7mol/L。根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的含量可為0.2mol/L至0.7mol/L。
根據本發明的醫藥組成物中，為了製備包含高濃度難溶性奧匹蘭色林之組成物，使用選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物之載體。根據本發明的另一個實施方案中，載體可為水溶助劑。水溶助劑係易溶於水溶液之兩親性低分子量化合物。曾提出，一些水溶助劑透過在高於最小水溶助劑濃度(MHC)的非極性微區域中的非共價自聚集，來改良藥物的溶解度。與表面活性劑類似，水溶助劑由親脂部分及親水部分所組成，但，比起表面活性劑的親脂部分，水溶助劑的親脂部分相對較短且具有環狀或分支狀的形狀。此外，水溶助劑不形成微胞，故其不被歸類為表面活性劑。在商業上，水溶助劑主要係用於功能性化妝品及車輛清潔劑。水溶助劑之實例包括菸鹼醯胺、N,N-二乙基菸鹼醯胺、苯甲酸鈉、苯甲酸
苄酯、4-胺基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、間苯二酚、哌嗪、2-丁氧基乙基磺酸鈉鹽、賴胺酸、尿素、檸檬酸鈉、檸檬酸三鈉等。
根據本發明的醫藥組成物中，載體(水溶助劑)的量可取決於所使用的水溶助劑組分、向受試者給藥的水溶助劑允許量以及奧匹蘭色林的含量來進行調節。
根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，苯甲酸鈉的含量可為0.2mol/L至2.0mol/L，且更具體為0.26mol/L至0.90mol/L。根據本發明的另一個實施方案中，以欲製備的製備組成物之總體積計，所添加的苯甲酸鈉的含量可為30mg/mL至300mg/mL，且更具體為37mg/mL至130mg/mL。
根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，檸檬酸三鈉的含量可為0.08mol/L至0.35mol/L。可將檸檬酸三鈉以例如二水合物之形式添加，且以欲製備的組成物之總體積計，所添加的檸檬酸三鈉二水合物的含量可為25.0mg/mL至100mg/mL。
根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，水楊酸鈉的含量可為0.015mol/L至0.10mol/L。根據本發明的另一個實施方案中，以欲製備的組成物之總體積計，所添加的水楊酸鈉的含量可為2.5mg/mL至16mg/mL。
根據本發明的另一個實施方案中，載體(水溶助劑)的含量可根據其與奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的莫耳比來確定。根據本發明的另一個實施方案中，奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比可為1：0.5至3.0，具體為1：1.0至2.4，更具體為1：1.2至1.6，
且甚至更具體為1：1.3至1.5。根據本發明的另一個實施方案中，奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比可為1：1.4至1.6，且具體為1：1.48至1.49。
經由使用選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體(水溶助劑)，能保證根據本發明之醫藥組成物中的奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的含量，以組成物之總體積計，為0.1mol/L或更多，具體為0.2mol/L或更多，更具體為0.4mol/L或更多，甚至更具體為0.7mol/L。根據本發明的另一個實施方案中，可將奧匹蘭色林鹽酸鹽以組成物之總體積計的50mg/mL或更多、100mg/mL或更多、200mg/mL或更多、或高達300mg/mL的量溶解在醫藥組成物中，並且，當儲存在室溫及/或冷藏條件時，能確保穩定性。
根據本發明的另一個實施方案中，注射用溶劑可為注射用水。
根據本發明的另一個實施方案中，醫藥組成物可復包括一種或多種藥學上可接受之賦形劑。賦形劑之實例包括但不限於表面活性劑、抗氧化劑、pH調節劑、滲透劑、酸化劑、鹼化劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、穩定劑、乳化劑及/或增溶劑。
上述賦形劑中之各者構成單獨實施方案並且可以任何合適的組合添加至任何要求。舉例而言，根據本發明的另一個實施方案中，醫藥組成物可復包括表面活性劑以增強冷藏穩定性。表面活性劑的具體實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、或其混合物，但不限於此。根據本發明的另一個實施方案中，以組成物之總體積計，表面活性劑的含量可為1mg/mL至50mg/mL。
本發明的另一個實施方案中，該醫藥組成物可經由以下步驟製備：a)將選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物之載體(水溶助劑)溶解在注射用水，以得到溶劑系統；b)經由將奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽添加至溶劑體系，以製備溶液；以及c)進行無菌式過濾。
根據本發明的另一態樣，提供一種做為止痛注射劑之醫藥組成物，以注射劑之總體積計，其包含0.1mol/L至0.7mol/L的奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽。
根據本發明的另一個態樣，提供一種含有根據本發明之醫藥組成物之預充式注射器。根據本發明的另一個實施方案中，該醫藥組成物可用作止痛注射劑，且可以預充式注射器的形式使用，其中，將單劑量預填充至注射器中。
根據本發明的另一個態樣，提供一種用於製備推注靜脈輸液組成物之方法，包含：製備含有鹽溶液之靜脈給藥容器(IV容器)；以及將根據本發明之醫藥組成物一次性注射至靜脈給藥容器(IV容器)中。
根據本發明的另一個態樣，提供一種用於製備推注靜脈輸液組成物之方法，包含：製備含有鹽溶液之靜脈給藥容器(IV容器)；以及將預充式注射器中所填充之醫藥組成物一次性注射至靜脈給藥容器(IV容器)中。
實施例
下文中，用以下實施例更詳細地解釋本發明。然而，必須理解的是，本發明的保護範圍並不限於實施例。
實驗例1：根據溶劑測量奧匹蘭色林鹽酸鹽的溶解度
把過量的奧匹蘭色林鹽酸鹽添加至表1所示之溶劑中，在以下條件攪拌，離心並過濾，以及將濾液稀釋。使用高效液相層析(HPLC)測量藥物的溶解度。
[表1]
實驗例2：經溶解的奧匹蘭色林鹽酸鹽之室溫穩定性
在實驗例1中顯示高溶解度的溶劑中，如表2所示，選擇在製備藥物時不具刺激性或能使刺激性最小化之溶劑。接著，根據濃度含量估算奧匹蘭色林鹽酸鹽的溶解度以及短期室溫穩定性。經由根據濃度調節溶劑，加入過量的奧匹蘭色林鹽酸鹽，並在40℃攪拌3小時，以製備各製劑。將製劑離心，將上清液轉移至小玻璃瓶中，並在室溫儲存，以觀察性質及分析含量。使用液相層析法(HPLC)分析奧匹蘭色林鹽酸鹽的含量，在完成製劑後、及在室溫儲存65小時後進行取樣。
[表2]
在實驗例1中，將溶解在6w/v%三乙醯甘油溶劑(溶劑20)中之奧匹蘭色林鹽酸鹽製劑溶解至約86mg/mL。然而，在短期室溫穩定性試驗期間，產生針狀結構的再結晶，由此證實奧匹蘭色林鹽酸鹽在製劑中的溶解度降低至38.1mg/mL。
從上述結果可知，僅使用有助於增溶的常規表面活性劑或賦形劑，難以製備高濃度的奧匹蘭色林鹽酸鹽溶液，且難以將穩定性保持在所欲量級。
實驗例3：用於改良奧匹蘭色林鹽酸鹽溶解度之水溶助劑的篩選
使用可用於藥劑之水溶助劑，進行如下表3所示之篩選。在200mL燒杯中添加50mL注射用水後，向其中添加與目標含量相對應之重量的水溶助劑，並在室溫攪拌至完全溶解。接著，添加與目標濃度相對應之重量的奧匹蘭色林鹽酸鹽，在室溫攪拌至完全溶解。若在一些溶劑中其並未完全溶解，則將溫度升至40℃並進行額外的攪拌。當所添加的材料完全溶解，將注射用水添加至燒杯中至達到100mL刻度，並進一步攪拌以確保組成物完全混合。使用0.2μm注射過濾器，過濾所製備之組成物並接著分配至注射用小瓶中。
[表3]
從表3可以看出，當使用苯甲酸鈉作為水溶助劑時，可溶解高達300mg/mL的奧匹蘭色林鹽酸鹽。當使用檸檬酸三鈉二水合物作為水溶助劑時，可將奧匹蘭色林鹽酸鹽穩定溶解至100mg/mL。當使用水楊酸鈉作為水溶助劑時，可將奧匹蘭色林鹽酸鹽穩定溶解至100mg/mL。
實驗例4：根據奧匹蘭色林鹽酸鹽及苯甲酸鈉之莫耳比的溶解穩定性
為了根據苯甲酸鈉的含量評估奧匹蘭色林鹽酸鹽之溶解穩定性，製備具有表4所示濃度之組成物。奧匹蘭色林鹽酸鹽之濃度的選擇，係考量成品之包裝單位以及製備欲給藥至患者之靜脈輸液稀釋劑的便利性。為了製備各組成物，將50mL注射用水添加至200mL燒杯中，並將相應量的苯甲酸鈉添加至其中且在室溫攪拌以使之完全溶解。接著，添加相應量的奧匹蘭色林鹽酸鹽，在40℃攪拌1小時，使其完全溶解，然後使用注射用水調節體積至100mL。使用0.2μm注射過濾器，過濾所製備之組成物並分配至注射用小瓶中。
[表4]
將表4中填充在注射用小瓶中之組成物分別在室溫及冷藏條件下儲存，並在各組成物中評估奧匹蘭色林鹽酸鹽在各儲存溫度之溶解穩定性。結果如表5所示。
[表5]
○：澄清透明液體、X：生成再結晶
實驗例5：靜脈輸液(IV infusion)稀釋劑之製備
比較例
目前，臨床使用之奧匹蘭色林產品為濃縮組成物，其中，考量到奧匹蘭色林鹽酸鹽的基本溶解度以及確保產品銷售期間的穩定性，奧匹蘭色林鹽酸鹽使用常規注射用水之濃度為10mg/mL，以100mL為單位填充於小瓶中。在臨床實踐中，奧匹蘭色林係以靜脈輸液之形式給藥至術後疼痛的患者。給藥前，需要按如下步驟製備輸液稀釋劑。
首先，使用經滅菌之注射器從市售500mL鹽溶液袋中取出100mL鹽溶液。使用新的注射器，從填充有奧匹蘭色林之小瓶中取出濃縮組成物，並將其添加至鹽溶液袋中，總計100mL。將內容物充分混合，且所得溶液係用作輸液稀釋劑。在添加步驟中，若使用容量小於100mL的
常規注射器，則必須用注射器吸取濃縮組成物數次。在這種情况下，應密切注意以在保持無菌的同時，準確且快速地添加其量。
實施例1和2
在實施例1和2中，分別使用以102mg/mL及202mg/mL的高濃度所製備之濃縮組成物。由於其係以高濃度製造，產品的最終體積可減少至10mL至5mL，故可經由填充小瓶或經滅菌之預充式注射器來使用。
實施例1和2的產品，在製備用於給藥至患者之靜脈輸液稀釋劑的過程中，不需要從鹽溶液袋中移除部分鹽溶液的過程，且只需用常規注射器注射一次即可製得靜脈輸液稀釋劑。因此，能快速、準確地製造，並在製造過程中確保滅菌條件。
[表6]成品之製備
[表7]輸液稀釋劑之製備
實驗例6：高濃度奧匹蘭色林鹽酸鹽注射劑的血漿濃度測量
為了確認比較例與實施例1及2輸液稀釋劑之等效性，使用雄性SD大鼠分析血漿濃度。將實驗例5所製備之輸液稀釋劑以1mL/小時之流速給藥至雄性SD大鼠，持續4小時，並在開始給藥後1、2、4、5、6、8及28小時採血。接著，使用QTRAP 4500串聯質譜儀(LC-MS/MS)(AB Sciex Pte.Ltd.)分析血漿濃度，結果如圖1所示。輸液給藥後1小時採血時，血漿濃度為1,500至3,000ng/mL，給藥後4小時採血時，血漿濃度低於5,500ng/mL。實施例1及2均顯示出與比較例相同之血漿濃度。由此證實，根據本發明製備的高濃度注射劑，顯示出與目前臨床產品相同之功效。
實驗例7：表面活性劑
使用水溶助劑技術製造高濃度奧匹蘭色林鹽酸鹽注射劑時，證實在注射劑中用作增溶劑之表面活性劑的製備可行性及穩定性。
使用實驗例4之方法製備各製劑。在經由添加常規用於注射劑之增溶劑進行製備後，評估穩定性。結果如表9所示。
[表8]包括增溶劑之最終組成物之製備
[表9]包括增溶劑之最終組成物的性質穩定性(儲存在室溫/冷藏條件)
○：澄清透明液體、X：生成再結晶
在高濃度奧匹蘭色林注射劑中添加代表性表面活性劑之聚山梨醇酯80作為增溶劑的結果，係在較寬的莫耳比範圍內長期保持性質穩定性。
Claims (18)
- 一種醫藥組成物，其包含奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽；選自苯甲酸鈉、檸檬酸三鈉、水楊酸鈉及其混合物的載體；以及注射用溶劑。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的含量為0.1mol/L至0.7mol/L。
- 如請求項2所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽的含量為0.2mol/L至0.7mol/L。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林的藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。
- 如請求項4所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林的藥學上可接受之鹽是鹽酸鹽。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該苯甲酸鈉的含量為0.2mol/L至2.0mol/L。
- 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該苯甲酸鈉的含量為0.26mol/L至0.90mol/L。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該檸檬酸三鈉的含量為0.08mol/L至0.35mol/L。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，以該組成物之總體積計，該水楊酸鈉的含量為0.015mol/L至0.10mol/L。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比為1：0.5至3.0。
- 如請求項10所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比為1：1.0至2.4。
- 如請求項11所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比為1：1.4至1.6。
- 如請求項12所述之醫藥組成物，其中，該奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽與苯甲酸鈉的莫耳比為1：1.48至1.49。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該注射用溶劑係注射用水。
- 一種作為止痛注射劑之醫藥組成物，以該注射劑之總體積計，其包含0.1mol/L至0.7mol/L之奧匹蘭色林或其藥學上可接受之鹽。
- 一種預充式注射器，其包括如請求項1至14中任一項所定義之醫藥組成物。
- 一種用於製備推注靜脈輸液組成物之方法，包括：製備含有鹽溶液之靜脈給藥容器(IV容器)；以及將如請求項1至14中任一項所定義之醫藥組成物一次性注射至該靜脈給藥容器(IV容器)中。
- 一種用於製備推注靜脈輸液組成物之方法，包括：製備含有鹽溶液之靜脈給藥容器(IV容器)；以及將如請求項16所定義之預充式注射器中所填充之醫藥組成物一次性注射至該靜脈給藥容器(IV容器)中。
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