KR20240074687A - 고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 보다 상세하게는 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체; 및 주사용 용매를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
Description
고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 보다 상세하게는 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체; 및 주사용 용매를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
현재 의약품으로 사용되고 있는 약물 중 상당 수가 난용성으로, 낮은 용해도로 인해 대상에게 투여시 낮은 생체이용률(bioavailability)을 보인다. 난용성 약물의 가용화를 위한 다양한 제제방법들이 연구되고 있지만, 효과가 미미하거나 제형의 한계 및 사용량의 제한으로 의약품 개발시 실제 적용되는 사례는 드물다.
약물의 용해도를 향상시키기 위한 제형 기술로는 물리적 변경법(physical modificaitons)과 화학적 변경법(chemical modifications)로 크게 나뉠 수 있다. 물리적 변경법으로는 약물 입자의 크기를 줄여주는 방법, 다형체(polymorphs)의 결정화를 수정하는 방법, 공융 혼합물(eutectic mixtures) 또는 고체 분산체(solid dispersions) 등의 운반체에 약물을 분산하는 방법, 착화제(complexing agents)를 사용한 복합체형성(complexation) 방법, 및 마이크로에멀젼(microemulsions) 및 자가 마이크로에멀젼화 약물전달시스템(SMEDDS, self microemulsifying drug delivery systems)을 이용하는 계면활성제에 의한 가용화 방법 등이 있으며, 화학적 변경법으로는 pH를 조절하거나 염(salts)을 사용하여 약물의 용해도를 개선하는 방법 등이 있다.
본 발명의 일 목적은 오피란제린을 고농도로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약제학적 조성물을 이용하여 신속하고 안전하게 대량 정맥내 주입 조성물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체; 및 주사용 용매를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물이 담긴 프리필드(pre-filled) 주사기가 제공된다.
또한, 생리식염수가 담긴 정맥내 투여 용기(IV container)를 준비하는 단계; 및 상기 약제학적 조성물을 상기 정맥내 투여 용기(IV container)에 1회 투입하는 단계;를 포함하는 대량 정맥내 주입 (bolus intravenous infusion) 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 상기 본 발명에 따른 고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물은 작은 부피로 보관 및 운송될 수 있으며, 이를 이용하여 신속하고 안전하게 대량 정맥내 주입 (bolus intravenous infusion) 조성물을 제조할 수 있어 의료진과 환자에게 편의성을 제공할 수 있다.
도 1은 실험예 6에서 측정된 혈중 농도 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체; 및 주사용 용매를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에서 사용된 오피란제린(opiranserin)은 하기 화학식 1의 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시 벤즈아미드이다:
[화학식 1]
오피란제린은 VVZ-149로도 알려져 있다. 오피란제린의 합성 방법, 수술후 통증 치료 용도 및 수술후 통증 치료를 위한 진통제의 필요성 감소에 대해서는 미국특허9,359,346호 및 국제공개번호 WO 2020/256456호에 개시되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 원용된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 오피란제린의 약제학적으로 허용되는 염은 염산염, 인산염 또는 황산염일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 오피란제린의 약제학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있다. 오피란제린 염산염은 용해도가 25 mg/mL로 '조금 녹는다(sparingly soluble)'고 볼 수 있다. 오피란제린 염산염은 현재 임상에서 10 mg/mL 농도의 주사제로 사용되고 있다. 성인(약 60 kg) 환자의 경우, 오피란제린 농도 10 mg/mL의 주사제를 100 mL를 취해 생리식염수(normal saline)에 희석하여 인퓨젼(Infusion)의 형태로 주입한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.1 mol/L 내지 0.7 mol/L일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.2 mol/L 내지 0.7 mol/L일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 난용성 오피란제린을 고농도로 함유하는 조성물을 제조하기 위하여 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 구연산 삼나트륨(trisodium citrate), 살리실산 나트륨(sodium salicylate) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체가 사용된다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 담체는 하이드로트로피(hydrotrope)일 수 있다. 하이드로트로피는 수용액에 잘 녹는 양친성 저분자 화합물로서, 미니멀 하이드로트로프 농도(minimal hydrotrope concentration, MHC)이상에서 일부 하이드로트로프들이 비극성 미세영역의 비공유결합 자기회합을 통해 약물의 용해도를 향상시킨다는 것이 제시되고 있다. 하이드로트로피는 계면활성제(surfactant)와 유사하게 친유성 부분 및 친수성 부분으로 구성되어 있으나, 계면활성제에 비해 친유성 부분이 상대적으로 짧고 고리형이거나 가지형을 지니고 있다. 또한, 마이셀을 형성하지 않기 때문에 계면활성제로 분류되지 않는다. 하이드로트포피의 상업적으로 주로 기능성 화장품, 차량용 세정제 등에 사용된다. 하이드로트로피의 예는 니코틴아마이드, N,N-디에틸 니코틴아마이드, 벤조산 나트륨, 벤조산 벤질, 4-아미노벤조산 나트륨, 살리실산 나트륨, 레조시놀(Resorcinol), 피페라진, 2-부톡시에틸 술폰산 나트륨, 라이신, 우레아, 구연산 나트륨, 구연산 삼나트륨 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 담체(하이드로트로피)의 양은 사용되는 하이드로트포피의 성분, 대상에게 투여되는 하이드로트로피의 허용량 및 오피란제린의 함량에 따라 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 벤조산 나트륨의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.2 mol/L 내지 2.0 mol/L, 더 구체적으로는 0.26 mol/L 내지 0.90 mol/L일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 첨가되는 벤조산 나트륨의 함량은 제조되는 조성물의 총 부피를 기준으로 30 mg/mL 내지 300 mg/mL, 더 구체적으로는 37 mg/mL 내지 130 mg/mL일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 구연산 삼나트륨의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.08 mol/L 내지 0.35 mol/L일 수 있다. 상기 구연산 삼나트륨은, 예를 들어, 이수화물 형태로 첨가될 수 있으며, 첨가되는 구연산 삼나트륨 이수화물의 함량은 제조되는 조성물의 총 부피를 기준으로 25.0 mg/mL 내지 100 mg/mL일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 살리실산 나트륨의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.015 mol/L 내지 0.10 mol/L일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 첨가되는 살리실산 나트륨의 함량은 제조되는 조성물의 총 부피를 기준으로 2.5 mg/mL 내지 16 mg/mL일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 담체(하이드로트로피)의 함량은 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 과의 몰 비로서 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰 비는 1: 0.5 내지 3.0이고, 구체적으로는 1: 1.0 내지 2.4이며, 더 구체적으로는 1: 1.2 내지 1.6이고, 더욱 구체적으로는 1: 1.3 내지 1.5일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰 비는 1: 1.4 내지 1.6이고, 구체적으로는 1: 1.48 내지 1.49일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체(하이드로트로피)의 사용에 의해, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로, 0.1 mol/L 이상, 구체적으로는 0.2 mol/L 이상, 더 구체적으로는 0.4 mol/L 이상, 더욱 구체적으로는 0.7 mol/L까지 확보될 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물에는 오피란제린 염산염이, 조성물의 총 부피를 기준으로, 50 mg/mL 이상, 100 mg/mL 이상, 200 mg/mL 이상 또는 300 mg/mL까지의 함량으로 용해될 수 있으며, 상온 및/또는 냉장 보관시에도 안정성이 확보될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 주사용 용매는 주사용수(water for injection)일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제의 예는 계면활성제, 항산화제, pH 조절제, 삼투압기제, 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 완충제, 킬레이트화제, 안정화제, 유화제 및/또는 가용화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 부형제 각각은 개별적인 구체예를 구성하고 임의의 적합한 조합으로 임의의 청구항에 부가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 냉장 안정성의 강화를 위해 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제의 구체적인 예는 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxyl 35 castor oil), 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트(polyoxyl 15 hydroxystearate) 또는 이의 혼합물일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 계면활성제의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 1 mg/mL 내지 50 mg/mL일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 a) 주사용수에 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체(하이드로트로피)를 용해하는 단계; b) 상기 용매에 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 및 c) 무균 여과를 진행하는 단계;를 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 진통 주사제로서, 주사제 총 부피를 기준으로 0.1 mol/L 내지 0.7 mol/L의 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 담긴 프리필드(pre-filled) 주사기가 제공된다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 진통 주사제로 사용될 수 있으며, 1회분이 주사기에 미리 채워진 형태로 포장되어진 프리필드(pre-filled) 주사기 형태로서 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 생리식염수가 담긴 정맥내 투여 용기(IV container)를 준비하는 단계; 및 상기 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 상기 정맥내 투여 용기(IV container)에 1회 투입하는 단계;를 포함하는 대량 정맥내 주입(bolus intravenous infusion) 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 생리식염수가 담긴 정맥내 투여 용기(IV container)를 준비하는 단계; 및 상기 프리필드 주사기에 충진된 약제학적 조성물을 상기 정맥내 투여 용기(IV container)에 1회 투입하는 단계;를 포함하는 대량 정맥내 주입(bolus intravenous infusion) 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
실시예
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실험예 1: 용매에 따른 오피란제린 염산염의 용해도 측정
다음의 표 1과 같은 용매에 오피란제린 염산염 과량을 넣고 하기의 조건에서 교반 후 원심분리 및 여과하여 여과액을 희석하여 약물의 용해도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
[표 1]
실험예 2: 용해된 오피란제린 염산염의 실온 안정성
실험예 1에서 높은 용해도를 보이는 것 중 의약품 조제시 자극성(irritation)이 없거나 자극을 최소화할 수 있는 용매 성분을 표 2와 같이 선정하여, 농도 함유량에 따른 오피란제린 염산염의 용해도 및 단기 실온 안정성을 확인하였다. 각 조제물은 해당 용매의 농도에 맞게 용매를 조제 후 과량의 오피란제린 염산염을 넣고 40℃에서 3시간 교반하여 조제하였다. 조제물은 원심분리 후 상층액을 취해 유리 바이알에 옮기고 실온 보관하여 성상 관찰 및 함량 분석을 진행하였다. 오피란제린 염산염의 함량 분석은 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하였으며 조제완료시와 실온 보관 65시간 경과시 샘플링하여 분석하였다.
[표 2]
실험예 1에서 6 w/v% 트리아세틴 용매(용매 20)에 녹인 오피란제린 염산염 조제물이 최대 약 86 mg/mL까지 용해되었으나, 단기 실온 안정성 시험 진행시 침상구조의 재결정이 생성되었으며 이때 조제물내 오피란제린 염산염의 용해도는 38.1 mg/mL로 저하되는 것을 확인하였다.
상기의 결과로부터, 통상의 계면활성제(surfactant)나 가용화를 돕는 부형제만으로는 오피란제린 염산염 용액을 목표하는 수준으로 고농도이며 안정성이 유지되도록 조제하는 것은 어렵다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 오피란제린 염산염의 용해도 향상을 위한 하이드로트로피 스크리닝
의약품으로 사용 가능한 하이드로트로피에 대하여, 다음의 표 3과 같이 스크리닝을 진행하였다. 200 mL 비이커에 주사용수 50 mL를 투입 후 목표하는 함량에 해당하는 중량의 하이드로트로피를 투입하고 실온에서 교반하여 모두 용해시켰다. 다음으로 목표하는 농도에 해당하는 중량의 오피란제린 염산염을 투입하고 실온에서 교반하여 모두 용해시켰다. 일부 용매에서 완전히 용해되지 않는 경우 온도를 40℃로 상승시켜 추가 교반을 진행하였다. 투입된 물질이 완전히 용해되면 주사용수를 투입하여 비이커 100 mL 표선을 맞춘 후 추가 교반하여 조성물이 완전히 혼화되도록 하였다. 조제 완료된 조성물은 0.2 μm 시린지 필터를 사용하여 여과한 후 주사제용 바이알에 분주하였다.
[표 3]
표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 하이드로트로피로서 벤조산 나트륨을 사용한 경우 최대 300 mg/mL의 오피란제린 염산염을 용해시킬 수 있었다. 하이드로트로피로서 구연산삼나트륨 이수화물을 사용한 경우, 오피란제린 염산염을 100 mg/mL까지 안정적으로 용해시킬 수 있었었다. 하이드로트로피로 살리실산 나트륨을 사용할 경우, 오피란제린 염산염을 100 mg/mL까지 안정적으로 용해가 가능하였다.
실험예 4: 오피란제린 염산염과 벤조산 나트륨 몰비에 따른 용해 안정성
벤조산 나트륨의 함유량에 따른 오피란제린 염산염의 용해 안정성을 확인하기 위해, 표 4와 같은 농도의 조성물을 제조하였다. 오피란제린 염산염의 농도는 완제의약품의 포장 단위와 실제 환자에게 투여될 IV 인퓨전 희석액의 조제 편의성을 선정하였다. 각 조성물의 제조를 위하여, 200 mL 비이커에 50 mL 주사용수를 넣은 후 해당량의 벤조산 나트륨을 넣고 실온에서 교반하여 모두 용해시킨 후 해당량의 오피란제린 염산염을 투입하고 40℃에서 1시간 교반하여 완전히 용해시킨 다음 주사용수를 사용하여 100 mL 표선하였다. 제조된 조성물은 0.2 μm 시린지 필터를 사용하여 여과하여 주사제용 바이알에 분주하였다
[표 4]
주사제용 바이알에 충전된 표 4의 조성물을 각각 실온 및 냉장조건에서 보관하여, 각각의 조성물에서 보관 온도별 오피란제린 염산염의 용해 안정성을 확인한 다음 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
실험예 5: 정맥내 인퓨전 (IV infusion) 희석액의 조제
비교예
현재 임상에 사용되는 오피란제린 제품은 농축 조성물로서, 오피란제린 염산염의 기본 용해도를 고려하고 제품 유통기간 중 안정성 확보가 가능하도록 통상의 주사용수를 사용하여 10 mg/mL의 농도로 제조되어 바이알에 100 mL 단위로 충전되어 있다. 오피란제린은 임상에서 수술후 통증 환자에게 정맥내 인퓨전 (intra-venous infusion) 형태로 투여되는데, 투여전 다음과 같이 인퓨전 희석액을 조제하는 과정이 요구된다.
먼저, 상용화된 500 mL의 생리식염수 백에서 멸균된 주사기로 100 mL의 생리식염수를 제거한다. 새로운 주사기를 사용하여 오피란제린이 충전된 바이알에서 농축 조성물을 취해 상기 생리식염수 백에 총 100 mL를 첨가한다. 내용물을 완전히 혼합하여 인퓨전 희석액으로 사용한다. 첨가하는 단계에서, 용량이 100 mL보다 작은 통상의 주사기를 사용하는 경우, 농축 조성물을 주사기로 수회 취해야 한다. 이 경우 멸균 상태를 유지하면서 양을 정확하고 신속하게 첨가하는데 세심한 주의가 필요하다.
실시예 1 및 2
실시예 1 및 2에서는, 각각 102 mg/mL 및 202 mg/mL의 고농도로 제조된 농축 조성물이 사용되었다. 고농도로 제조됨에 따라, 제품의 최종 부피가 10 mL 내지 5 mL로 감소될 수 있어, 바이알에 충전하거나 또는 멸균처리된 프리필드 시린지(Pre-filled Syringe)에 충전하여 사용될 수 있다.
실시예 1 및 2의 제품은 환자에게 정맥내 인퓨젼으로 투여하기 위한 희석액을 조제하는 과정에서 생리식염수백에서 생리식염수 일부를 제거하는 과정이 불필요하며, 통상의 주사기로 1회만 주입하여 IV 인퓨전 희석액을 조제할 수 있다. 따라서 신속 및 정확하게 제조가 가능하며, 제조 과정에서의 멸균 상태 보장이 가능하다.
[표 6] 완제의약품의 제조
[표 7] 인퓨전 희석액의 조제
실험예 6: 고농도 오피란제린 염산염 주사제의 혈중 농도 확인
비교예, 실시예 1 및 2의 인퓨젼 희석액의 동등성 여부를 확인하고자 수컷 SD rat을 이용하여 혈중 농도를 분석하였다. 실험예 5에서 조제된 인퓨젼 희석액을 수컷 SD rat에 1 mL/hr의 유속으로 4시간 동안 투여하고, 투여 개시 1, 2, 4, 5, 6, 8 및 28 시간 후에 채혈 후 AB Sciex Pte.Ltd.사의 QTRAP 4500 탠덤 질량 분석기(LC-MS/MS)를 사용하여 혈중 농도를 분석한 다음 그 결과를 도 1에 나타내었다. 인퓨젼 투입 개시 1시간 시점 채혈 시 1,500~3,000 ng/mL의 혈중 농도를 나타내었고, 4시간 투여시점 채혈 시 5,500 ng/mL 이하의 혈중농도를 나타내었다. 실시예 1 및 2 모두 비교예와 혈중 농도가 동등함을 나타내어, 본 발명에 따른 고농도 주사제를 제조한 경우, 현재의 임상의약품과 동등한 성능을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 7: 계면활성제
하이드로트로피 기술이 적용된 고농도 오피란제린 염산염 주사제를 제조시 주사제에 용해보조제로 사용되어지는 계면활성제에 의한 조제 가능성 및 안정성을 확인하였다.
각 조제물은 실험예 4의 조제법을 사용하여 조제하였으며 통상적으로 주사제에 사용될 수 있는 용해보조제를 첨가하여 조제 후 안정성을 확인한 다음 그 결과를 표 9에 나타내었다.
[표 8] 용해보조제를 포함하는 완제조성물의 제조
[표 9] 용해보조제를 포함하는 완제조성물의 성상 안정성(실온/냉장 보관시)
고농도의 오피란제린 주사제에 용해보조제로서 대표적인 계면활성제인 폴리소르베이트 80를 첨가한 결과, 더 넓은 범위의 몰비에서 성상 안정성이 장기간 지속되었다.
Claims (18)
- 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 벤조산 나트륨, 구연산 삼나트륨, 살리실산 나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 담체; 및 주사용 용매를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.1 mol/L 내지 0.7 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.2 mol/L 내지 0.7 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 오피란제린의 약제학적으로 허용되는 염이 염산염, 인산염 또는 황산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 오피란제린의 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 벤조산 나트륨의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.2 mol/L 내지 2.0 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 벤조산 나트륨의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.26 mol/L 내지 0.90 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 구연산 삼나트륨의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.08 mol/L 내지 0.35 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 살리실산 나트륨의 함량이 조성물의 총 부피를 기준으로 0.015 mol/L 내지 0.10 mol/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰비가 1: 0.5 내지 3.0인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰 비가 1: 1.0 내지 2.4인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰 비가 1: 1.4 내지 1.6인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 벤조산 나트륨의 몰 비가 1: 1.48 내지 1.49인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 주사용 용매가 주사용수(water for injection)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 진통 주사제로서, 주사제 총 부피를 기준으로 0.1 mol/L 내지 0.7 mol/L의 오피란제린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물이 담긴 프리필드(pre-filled) 주사기.
- 생리식염수가 담긴 정맥내 투여 용기(IV container)를 준비하는 단계; 및
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 상기 정맥내 투여 용기(IV container)에 1회 투입하는 단계;
를 포함하는 대량 정맥내 주입(bolus intravenous infusion) 조성물을 제조하는 방법. - 생리식염수가 담긴 정맥내 투여 용기(IV container)를 준비하는 단계; 및
제16항의 프리필드 주사기에 충진된 약제학적 조성물을 상기 정맥내 투여 용기(IV container)에 1회 투입하는 단계;
를 포함하는 대량 정맥내 주입(bolus intravenous infusion) 조성물을 제조하는 방법.
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