TW202417038A - 高度濃縮的抗體組成物 - Google Patents
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Abstract
提供用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物的方法以及用於製造乾燥抗體組成物的方法。進一步提供高濃度抗體組成物。進一步提供了所提供抗體組成物的醫學用途。
Description
提供用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物的方法以及用於製造乾燥抗體組成物的方法。進一步提供高濃度抗體組成物。進一步提供了所提供抗體組成物的醫學用途。
抗體為免疫系統的多功能組分。在過去的幾十年裡，大量的單株抗體已被批准作為藥品。生產出針對不同抗原的單株抗體(或其片段)並用於醫學，例如用於治療免疫疾病及癌症。
抗體(特別是高度濃縮的抗體)的邊際穩定性與對具有長期穩定性之需求的結合一直是用於開發能夠穩定蛋白質之方法的驅動力。蛋白質調配物之脫水所形成的乾燥粉劑以及添加賦形劑為延長保質期的兩種最常見的穩定技術。藉由從調配物中移除水，可顯著增強蛋白質穩定性。此為蛋白質流動性降低及缺乏由水促進之某些降解途徑的結果。在正確的賦形劑及乾燥條件下，蛋白質被摻入無定形基質中，且只要溫度維持在玻璃轉移溫度以下，此無定形基質得以維持，從而增強蛋白質的長期穩定性。此外，諸如海藻糖及蔗糖等冷凍保護劑藉由排除蛋白質附近的水來穩定蛋白質，且在乾燥期間、乾燥粉劑儲存時及復水(rehydration)後儲存水溶液時，提供針對降解的保護。為了避免在空氣-水介面處的變性，界面活性劑常用於預防介面處的蛋白質吸附。
需要具有良好長期穩定性及適當粉劑特性的抗體調配物。乾燥粉劑之長期穩定性主要取決於含水量(典型上小於5%)、調配物、蛋白質結構及儲存條件。儘管乾燥常為獲得長期穩定產品所需，但乾燥過程可導入熱應力、介面應力及機械應力的組合，從而可能負面影響蛋白質穩定性。需要優化的乾燥過程參數並添加賦形劑來減少此等應力對產品的影響。賦形劑之添加改變了乾燥過程的效果，並使加工蛋白質及調配物更特別。
可使用幾種技術來乾燥蛋白質並獲得蛋白質粉劑。此包括諸如冷凍-乾燥或凍乾、噴霧乾燥、噴霧冷凍乾燥或製粒(prilling)，以及超臨界流體乾燥等乾燥技術。所有此等技術皆使用不同的乾燥物理原理，在乾燥過程中引發不同的應力，並且產生具有不同顆粒或粉劑性質的粉劑。
Gikanga等人揭示了經由噴霧乾燥製造高濃度單株抗體調配物之方法(Gikanga et al.. PDA J Pharm Sci Technol. 2015 Jan-Feb;69(1):59-73)。
Deokar等人提供了比較不同的技術以達到高濃度(約200 mg/mL)抗體調配物(Deokar et al. J Pharm Sci. 2020;109(12):3579-3589)。
Clénet D、Hourquet V、Woinet B、Ponceblanc H、Vangelisti M. A提供了基於噴霧冷凍乾燥微粒劑之黃熱病(yellow fever)候選疫苗的調配物概念驗證(Eur J Pharm Biopharm. 2019 Sep;142:334-343)。
WO 2018/204374 A1揭示了水性抗體調配物。
US 2020/390705 A1揭示了噴霧乾燥抗體調配物。
US 11 351 256 B2、WO 2013/016648 A2及WO 2013/063510 A1揭示了獲得抗體調配物之方法。
然而，高濃度的醫藥抗體調配物可能出現許多問題，如穩定性的挑戰，諸如可見與不可見顆粒及抗體聚集體的形成，以及溶液性質的挑戰，諸如高濁度。重要的是，用於非經口用途的抗體調配物具有低聚集水平(基於普遍接受的產業規格，可接受高達5%高分子量物種或HMWS)、低次可見顆粒(符合USP ＜787＞規格，容許水平：每個容器10 µm顆粒 ≤6000個顆粒、每個容器25 µm顆粒 ≤600個顆粒)、低濁度(基於市售產品基準，高達40 NTU，Kingsbury JS et al. J Pharm Sci. 2021 Sep;110(9):3176-3182. doi: 10.1016/j.xphs.2021.05.005. Epub 2021 May 15. PMID: 34004217.)及無可見顆粒。USP ＜787＞為由美國藥典委員會(United States Pharmacopeial Convention，USP)的USP章節＜787＞「治療性蛋白注射液中之不可見顆粒物質」制定的標準。
因此，重要的是避免抗體聚集體的形成(其可藉由測量高分子量物種的百分比變化而定)。儘管重要的是終端用戶所使用的最終抗體調配物具有符合規格的穩定性屬性，但必須確保抗體在乾燥期間、在推薦的儲存溫度與儲存壽命下乾燥中間產物(如粉劑或微粒劑)儲存期間及在推薦的儲存溫度與儲存壽命下作為溶液儲存期間的穩定性，以取得商業上可行的產品。
需要高度濃縮的抗體醫藥調配物，如包含至少200 mg/ml抗體的調配物，特別是若欲投予大劑量的抗體，例如藉由使用預填充注射器的皮下投予。達到包含200 mg/mL或更多抗體的調配物的能力將允許在單一預填充注射器中有更高量的抗體藥物物質，因此經由皮下投予而非靜脈內投予來給予更高劑量，或在一些情況下減少皮下注射的次數，兩者皆會增進以患者為中心的療法。
因此，仍需要改進的高濃度醫藥抗體組成物，其避免此等限制並滿足典型的可接受性規格。
本文提供一種用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物I的方法，該方法包含步驟a)、b)及c)
a) 提供水性組成物A，其包含
a1)濃度低於該抗體組成物I中之抗體濃度的抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，以水性組成物A之總體積為基準，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，且可選地
a5)緩衝液
b) 將步驟a)中提供的水性組成物A乾燥，以產生一抗體組成物B，以及
c) 將步驟b)中乾燥的組成物重構，以得到該水性抗體組成物I。
在所提供方法之一具體實施例中，精胺酸之鹽係選自下列組成之群組：精胺酸-Cl、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽及其混合物。
在所提供方法之一具體實施例中，精胺酸為精胺酸-Cl。
在所提供方法之一具體實施例中，至少一冷凍保護劑係選自下列組成之群組：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。
在所提供方法之一具體實施例中，冷凍保護劑為海藻糖。
在所提供方法之一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4。
在所提供方法之一具體實施例中，水性組成物A包含少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性組成物A包含150 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I包含超過200 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I包含至少250 mg/ml抗體，諸如超過250 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I包含至少300 mg/ml抗體，諸如超過300 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體，諸如300 mg/ml抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，抗體為單株抗體。
在所提供方法之一具體實施例中，至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80，或泊洛沙姆(polaxamer)，諸如泊洛沙姆188。
在所提供方法之一具體實施例中，緩衝液為組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
在所提供方法之一具體實施例中，組成物A之pH值為約5.0至8.0，諸如約5.5至7。
在所提供方法之一具體實施例中，抗體組成物B呈粉劑或微粒劑形式。
在所提供方法之一具體實施例中，步驟b)係藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥進行，以得到冷凍乾燥的或噴霧乾燥的粉劑。
在所提供方法之一具體實施例中，步驟b)係藉由噴霧冷凍乾燥進行，以得到噴霧冷凍乾燥微粒劑。
在所提供方法之一具體實施例中，冷凍乾燥的粉劑在重構溶液中重構1.5至4.0小時的時間段。
在所提供方法之一具體實施例中，噴霧乾燥的粉劑在重構溶液中重構至少4小時的時間段。
在所提供方法之一具體實施例中，噴霧冷凍乾燥微粒劑在重構溶液中重構1至2小時的時間段。
在一些具體實施例中，粉劑或該微粒劑在水中重構。因此，該重構溶液可為水。
在所提供方法之一具體實施例中，水性抗體組成物I為澄清透明溶液。
進一步提供一種藉由本文提供的用於製造水性抗體組成物的方法而獲得的或可獲得的水性抗體組成物I。
進一步提供一種包含至少200 mg/ml抗體的水性抗體組成物I。
在一所提供之水性抗體組成物I的具體實施例中，包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體，諸如300 mg/ml抗體。
在另一所提供之水性抗體組成物I的具體實施例中，包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I為澄清透明溶液。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含至少200 mg/ml抗體，並具有低於40 NTU的乳光(opalescence)，諸如低於25 NTU或低於15 NTU的乳光。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I額外包含至少一界面活性劑、至少一冷凍保護劑(諸如海藻糖)及精胺酸或其鹽。
本文進一步提供一種包含本文提供之水性抗體組成物I的容器。
在一所提供之容器的具體實施例中，容器為載藥注射器、小瓶、藥匣、安瓿或自動注射器。舉例而言，該容器可為自動注射器或載藥注射器。
本文亦提供一種套組，其包含本文所提供之容器，以及用於投予及使用水性抗體組成物I的標籤或使用說明。
進一步提供一種本文所提供之水性抗體組成物I的醫學用途。
亦提供一種用於製造乾燥抗體組成物B的方法，
a) 提供水性組成物A，其包含
a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，以水性組成物A之總體積為基準，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及
b) 將步驟a)中提供之組成物噴霧冷凍乾燥，以得到該乾燥抗體組成物B。
在上述方法之一具體實施例中，乾燥抗體組成物B呈微粒劑形式。
亦提供一種藉由用於製造乾燥抗體組成物B之方法而獲得的或可獲得的乾燥抗體組成物B，以及一種包含該乾燥抗體組成物B的容器。
亦提供一種乾燥抗體組成物B，以及一種包含該乾燥抗體組成物B的容器，該乾燥抗體組成物B呈微粒劑形式，該組成物B包含
a1)一抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
亦提供一種乾燥抗體組成物B，以及一種包含該乾燥抗體組成物B的容器，該乾燥抗體組成物B呈粉劑形式，該組成物B包含
a1) 一抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
進一步提供本文所提供之乾燥抗體組成物B的用途，用於製造如本文所定義之水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
進一步提供水性組成物A的用途，用於製造如本文所定義之水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
進一步提供一種與用於製造水性抗體組成物I之方法相關的如所定義的水性組成物A。所述定義據此適用。
因此，提供一種水性組成物A，其包含：
a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，以水性組成物A之總體積為基準，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8。
本文提供一種用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物I的方法，該方法包含步驟a)、b)及c)，
a) 提供水性組成物A，其包含
a1) 濃度低於抗體組成物I中之抗體濃度的抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及
b) 將步驟a)中提供之組成物乾燥，以產生抗體組成物B，以及
c) 將步驟b)中乾燥的組成物重構
以得到該水性抗體組成物I。
由本發明之方法產生的水性抗體組成物I應包含高濃度的抗體，諸如單株抗體，典型上治療性單株抗體。
典型上，水性抗體組成物I包含至少200 mg/ml抗體，例如超過200 mg/ml抗體。
同時，典型上，水性抗體組成物I包含至少250 mg/ml抗體，例如至少300 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含300 mg/ml抗體。
典型上，水性抗體組成物I為澄清透明溶液。此可以視覺方式評估(組成物之外觀)。
所提供之產生水性抗體組成物I的方法應包含下列步驟
a) 提供水性組成物A
b) 將步驟a)中提供之組成物乾燥，以產生一抗體組成物B，以及
c) 將步驟b)中乾燥的組成物重構
以得到該水性抗體組成物I。
步驟a)中提供之水性組成物應包含：
a1) 濃度低於抗體組成物I中之抗體濃度的抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，且可選地
a5)緩衝液。
在a1)中之抗體濃度應低於水性抗體組成物I中之抗體濃度。舉例而言，若組成物I中之抗體濃度為至少200 mg/ml，則組成物A中之該抗體濃度低於200 mg/ml。在一些具體實施例中，組成物A中之抗體濃度比組成物I中的低至少5%，諸如至少10%，諸如至少20%，諸如至少20%。舉例而言，組成物A中之抗體濃度比組成物I中之濃度低10%至70%，諸如30%至60%。
在一具體實施例中，水性組成物A包含少於200 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性組成物A包含10至190 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性組成物A包含20至170 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性組成物A包含50至150 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性組成物A包含80至120 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性組成物A包含100 mg/ml抗體。
術語「界面活性劑」已如上所定義。此外，該界面活性劑之典型濃度如上所給定。在一具體實施例中，至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80。在另一具體實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188。
術語「冷凍保護劑」已如上所定義。舉例而言，該冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。在一具體實施例中，冷凍保護劑為海藻糖。
水性組成物A可包含如上述之a5)緩衝液。
在一具體實施例中，緩衝液為組胺酸緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為檸檬酸鹽緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為乙酸鹽緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為Tris 緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為琥珀酸鹽緩衝液。
在一替代之具體實施例中，緩衝液為甘胺酸緩衝液。
此外，在一具體實施例中，組成物之pH值為約5.0至8.0，諸如約5.5至7 (但可能取決於抗體)。
典型上，水性組成物A包含a4)至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，按精胺酸計算，以組成物A之總體積為基準。舉例而言，水性組成物A包含0.4至3.5% (w/v)精胺酸(為游離鹼)。在一具體實施例中，水性組成物A包含1.0至3.0% (w/w)精胺酸(為游離鹼)，諸如1.25至2.8% (w/w)精胺酸)。
應當理解，在水性組成物A包含精胺酸鹽之情況下，量亦按存在之精胺酸游離鹼的量計算。精胺酸游離鹼之分子量為174 g/mol。術語「量」典型上意指重量。
在一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8。舉例而言，該比率可為約11:1、約11:2、約11:3、約11:4、約11:5、約11:6、約11:7、約11:8。a1)的量(亦即抗體的量)與a3)和a4)的量(亦即賦形劑的量)之總和的比率應理解為重量/重量(w/w)比率。
在一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4。
在一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:2至11:4。
在一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:2至11:3。
在一具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4。
在一些具體實施例中，a4)為精胺酸之鹽。在一具體實施例中，結果顯示，組成物A中至少0.4%精胺酸之存在增強了抗體在乾燥過程中的穩定性(參見實施例)。
在一具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-Cl (精胺酸-HCl，亦參見實施例部分)。
在一替代之具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-天門冬胺酸鹽。
在一替代之具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-麩胺酸鹽。
在一替代之具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-硫酸鹽。
在一替代之具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-乙酸鹽。
在一替代之具體實施例中，精胺酸鹽為精胺酸-琥珀酸鹽。
在本發明方法之步驟b)中，水性組成物A產生一抗體組成物B。在乾燥之後，經乾燥之組成物(亦即組成物B)的含水量小於10%，諸如小於5%，諸如小於3%。
在一具體實施例中，組成物A藉由冷凍乾燥而乾燥。冷凍乾燥典型上產生粉劑。因此，組成物B以粉劑形式提供。
在一替代之具體實施例中，組成物A藉由噴霧乾燥而乾燥。噴霧乾燥典型上產生粉劑。因此，組成物B以粉劑形式提供。
在一替代之具體實施例中，組成物A藉由噴霧-冷凍乾燥而乾燥。噴霧冷凍乾燥典型上產生粉劑。因此，組成物B以微粒劑形式提供。
在本發明方法之步驟c)中，乾燥組成物B係經重構，以得到該水性抗體組成物I，亦即包含至少200 mg/ml抗體的組成物。
步驟c)可在獲得組成物B後立即進行。然而，亦設想將組成物B儲存一時間段，係因本發明之潛在研究顯示組成物B具有長期穩定性(參見實施例)。舉例而言，組成物B可儲存至少一個月，諸如至少三個月，諸如至少六個月。在一具體實施例中，組成物儲存一至三個月。在替代之具體實施例中，組成物B儲存三至十二個月，諸如三至六個月。組成物B可儲存在2℃至25℃的溫度下，諸如5°C至25°C的溫度下。典型上，組成物B冷藏儲存在2°C至8°C的溫度下，或在17°C至23°C的環境溫度條件下。
組成物B之重構可在被認為適當的任何水性(重構)溶液(如水性緩衝液)中進行。在實施例部分所述之研究中，組成物B在下列水性重構溶液中成功重構：
˙ 1.5%或200mM甘胺酸，
˙ 3%或150mM精胺酸-Cl，
˙ 6.4%或200mM精胺酸-麩胺酸鹽，
˙ 5.8%或150mM鎂-麩胺酸鹽，
˙ 3%或150mM精胺酸-Cl及1.5%或200mM甘胺酸，以及
˙ 3%或150mM精胺酸-Cl及5.8%或150mM鎂-麩胺酸鹽。
在一具體實施例中，重構溶液為水，亦即無菌水。因此，粉劑或微粒劑在水中重構。
為了產生組成物B，使用一定體積的水性重構緩衝液，其達到組成物I中抗體之所需抗體濃度，亦即產生具有所需抗體濃度之組成物I的體積，諸如300 mg/ml的濃度。
應當理解，組成物B在水性重構緩衝液中的重構需要一定的重構時間。在一具體實施例中，重構進行了一時間段，其足以使抗體溶解於水溶液中。有利地，已經表明，本文提及之噴霧冷凍乾燥組成物的重構時間比噴霧乾燥或冷凍乾燥組成物B的重構時間更短。
在所提供方法之一具體實施例中，乾燥抗體組成物B已藉由噴霧乾燥獲得，因此，為噴霧乾燥的粉劑。典型上，噴霧乾燥的粉劑在重構溶液中重構至少4小時的時間段。
在所提供方法之一具體實施例中，乾燥抗體組成物B已藉由冷凍乾燥獲得，因此，為冷凍乾燥的粉劑。典型上，冷凍乾燥的粉劑在重構溶液中重構1.5至4.0小時的時間段。
在所提供方法之一具體實施例中，乾燥抗體組成物B已藉由噴霧冷凍乾燥獲得，因此，為呈噴霧冷凍乾燥微粒劑形式。典型上，噴霧冷凍乾燥微粒劑在重構溶液中重構1至2小時的時間段。
短的重構時間允許在投予該組成物前不久製備最終組成物I。舉例而言，組成物I可由醫務人員製備，諸如由醫院的醫務人員製備。短的重構時間亦允許製備高濃度水溶液直接填充至小瓶或載藥注射器中。舉例而言，組成物I可藉由重構組成物B而製備，且在製造廠中填充至小瓶或預填充注射器中，並作為即用型液體產品銷售。
然而，本發明不限於在投予前不久製備組成物I。由於組成物I穩定，因此可提前充分製備，例如由乾燥組成物之製造商製備。隨後，組成物I可儲存較長的時間。舉例而言，組成物B可在冷藏或環境儲存條件下儲存至少一個月，諸如至少三個月，諸如至少六個月。在一具體實施例中，組成物儲存一至三個月。在替代之具體實施例中，組成物I儲存三至十二個月，諸如三至六個月。典型上，組成物B冷藏儲存在2℃至8℃的溫度下。
上文中給出之定義及解釋準用於下文。
進一步提供一種包含本文所提供之水性抗體組成物I的容器。
在一具體實施例中，容器為載藥注射器。
在替代之具體實施例中，容器為小瓶。
在一替代之具體實施例中，容器為自動注射器。
容器可包含被認為適當的任何體積的水性抗體組成物I。在一具體實施例中，容器包含約1至4 ml的組成物I，諸如1至2 ml的組成物I。舉例而言，容器可包含約1 ml、2 ml、3 ml或4 ml的組成物I。體積可取決於容器類型。舉例而言，小瓶可包含高達50 ml的體積，其中預填充注射器可包含高達2 ml的體積。
亦提供一種包含本文所提供容器之套組，以及可選地用於投予及使用水性抗體組成物I或乾燥抗體組成物B的標籤或使用說明。
若容器包含乾燥抗體組成物B，則套組可進一步包含重構緩衝液。典型上，套組包含一體積的重構緩衝液，其足以產生組成物I。
進一步提供本文所提供之水性抗體組成物I或乾燥抗體組成物B的醫學用途。
進一步提供一種用於製造乾燥抗體組成物B的方法，
a) 提供水性組成物A，其包含
a1) 與用於製造組成物I之方法相關的如所述濃度之抗體，諸如少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，以組成物A之總體積為基準。
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及
b) 將步驟a)中提供之組成物噴霧冷凍乾燥
以得到該乾燥抗體組成物B。
在一具體實施例中，乾燥抗體組成物呈微粒劑形式。
進一步提供一種藉由用於製造乾燥抗體組成物B之方法而獲得的或可獲得的乾燥抗體組成物B。
進一步提供一種呈微粒劑形式之乾燥抗體組成物B，該組成物B包含
a1) 一抗體(如本文所定義)，
a2) 至少一界面活性劑(如本文所定義)，
a3) 至少一冷凍保護劑(如本文所定義)，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽(如本文所定義)，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
在一些具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4。
進一步提供一種呈粉劑形式之乾燥抗體組成物B，該組成物B包含
a1) 一抗體(如本文所定義)，
a2) 至少一界面活性劑(如本文所定義)，
a3) 至少一冷凍保護劑(如本文所定義)，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽(如本文所定義)，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
在一些具體實施例中，a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4。
進一步提供一種包含本文所提供之乾燥抗體組成物B的容器。舉例而言，容器可為小瓶、載藥注射器、藥匣、安瓿或自動注射器。在一些具體實施例中，容器為載藥注射器或自動注射器。
亦提供了本文所提供之乾燥抗體組成物B用於製造包含至少200 mg/ml抗體(如超過200 mg/ml抗體)之水性抗體組成物I的用途。
進一步提供一種如本文所述之水性抗體組成物I。組成物可用於醫學。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體。
在進一步之具體實施例中，水性抗體組成物I包含至少250 mg/ml抗體，例如至少300 mg/ml抗體。
在另一所提供之水性抗體組成物I的具體實施例中，包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I包含約300 mg/ml抗體。
典型上，水性抗體組成物I的乳光低於40 NTU (比濁法濁度單位(NTU)，諸如乳光低於25 NTU。舉例而言，乳光可低於15 NTU。
在一具體實施例中，水性抗體組成物I額外包含至少一界面活性劑， 至少一冷凍保護劑，諸如海藻糖，以及精胺酸或其鹽。
在一些具體實施例中，藉由如本文所提供之用於製造水性抗體組成物I之方法而獲得的或可獲得的水性抗體組成物I。
此外，提供一種與用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物I之方法相關的如所定義的水性組成物A， 該組成物A包含
a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，以水性組成物A之總體積為基準，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8。
準用與用於製造水性抗體組成物之方法相關的組成物A所做的定義及解釋。
具體實施例
在下文中，提供了所提供之具體實施例的概述。上文中給定之定義及解釋準用於下文。
1. 一種用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物I的方法，其中該方法包含下列步驟
a) 提供水性組成物A，其包含
a1) 濃度低於該抗體組成物I中之抗體濃度的抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及
b) 將步驟a)中提供之組成物乾燥，以產生一抗體組成物B，以及
c) 將步驟b)中乾燥的組成物重構
以得到該水性抗體組成物I。
2. 如具體實施例1之方法，其中該精胺酸之鹽為精胺酸-Cl、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽。
3. 如具體實施例2之方法，其中該精胺酸之鹽為精胺酸-Cl。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該至少一冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。
5. 如具體實施例4之方法，其中該冷凍保護劑為海藻糖。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4，
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該水性組成物A包含少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中組成物I包含超過200 mg/ml抗體，例如230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
9. 如具體實施例8之方法，其中組成物I包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體，諸如300 mg/ml抗體。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗體為單株抗體。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80，或泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中組成物A進一步包含a5)一緩衝液，例如組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該組成物A之pH值為約5.0至8.0，諸如約5.5至7。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗體組成物B呈粉劑或微粒劑形式。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中步驟b)係藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥進行，以得到冷凍乾燥的或噴霧乾燥的粉劑。
16. 如具體實施例15之方法，其中該冷凍乾燥的粉劑在重構溶液中重構1.5至4.0小時的時間段，或其中該噴霧乾燥的粉劑在重構溶液中重構至少4小時的時間段。
17. 如請求項1至14中任一項之方法，其中步驟b)係藉由噴霧冷凍乾燥進行，以得到噴霧冷凍乾燥微粒劑。
18. 如具體實施例17之方法，其中該噴霧冷凍乾燥微粒劑在重構溶液中重構1至2小時的時間段。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該水性抗體組成物I為澄清透明溶液。
20. 一種藉由如請求項1至19中任一項之方法而獲得的或可獲得的水性抗體組成物I。
21. 一種包含如具體實施例20之水性抗體組成物I的容器。
22. 如具體實施例21之容器，其中該容器為載藥注射器、小瓶、藥匣、安瓿或自動注射器。
23. 一種包含如具體實施例21或22之容器的套組，以及一種用於投予及使用水性抗體組成物I的標籤或使用說明。
24. 一種如具體實施例21之水性抗體組成物I的醫學用途。
25. 一種用於製造乾燥抗體組成物B的方法，
a) 提供水性組成物A，其包含
a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及
b) 將步驟a)中提供之組成物噴霧冷凍乾燥
以得到該乾燥抗體組成物B。
26. 如具體實施例25之方法，其中該乾燥抗體組成物呈微粒劑形式。
27. 一種藉由如具體實施例25或26之方法而獲得的或可獲得的乾燥抗體組成物B。
28. 一種包含如具體實施例27之乾燥抗體組成物B的容器。
29. 一種如具體實施例26或27之乾燥抗體組成物的用途，用於製造水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
30. 一種包含至少200 mg/ml抗體的水性抗體組成物I。
31. 如具體實施例30之水性抗體組成物I，其包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體，諸如300 mg/ml抗體。
32. 如具體實施例30之水性抗體組成物I，其包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體。
33. 如具體實施例30至32中任一者之水性抗體組成物I，其中該組成物為澄清透明溶液。
34. 如具體實施例30至33中任一者之水性抗體組成物I，其具有低於40 NTU (比濁法濁度單位(NTU)的乳光，諸如低於25 NTU或低於15 NTU的乳光。
35. 如具體實施例30至34中任一者之水性抗體組成物I，其包含少一界面活性劑、至少一冷凍保護劑及精胺酸或其鹽。
36. 如具體實施例35之水性抗體組成物I，其中該至少一冷凍保護劑為海藻糖。
37. 如具體實施例35或36之水性抗體組成物I，其中該至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80，或泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188。
38. 如具體實施例30至37中任一者之水性抗體組成物I，其包含組胺酸.
39. 如具體實施例30至38中任一者之水性抗體組成物I，其額外包含甘胺酸及/或鎂-麩胺酸鹽。
40. 一種呈微粒劑形式之乾燥抗體組成物B，該組成物B包含
a1) 一抗體(如本文所定義)，
a2) 至少一界面活性劑(如本文所定義)，
a3) 至少一冷凍保護劑(如本文所定義)，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽(如本文所定義)，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
41. 一種呈粉劑形式之乾燥抗體組成物B，該組成物B包含
a1) 一抗體(如本文所定義)，
a2) 至少一界面活性劑(如本文所定義)，
a3) 至少一冷凍保護劑(如本文所定義)，諸如海藻糖，以及
a4) 精胺酸或其鹽(如本文所定義)，
其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，諸如11:2至11:8，其中a4之重量按游離胺基酸計算。
42. 一種如具體實施例40或41之乾燥抗體組成物的用途，用於製造水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
43. 一種水性組成物A，其包含
a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體，
a2) 至少一界面活性劑，
a3) 至少一冷凍保護劑，以及
a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，以水性組成物A之總體積為基準，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸，其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8。
44. 如具體實施例43之水性組成物A，其中精胺酸之鹽為精胺酸-Cl、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽。
45. 如具體實施例44之水性組成物A，其中精胺酸之鹽為精胺酸-Cl。
46. 如具體實施例43至45中任一者之水性組成物A，其中該至少一冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。
47. 如具體實施例46之水性組成物A，其中該冷凍保護劑為海藻糖。
48. 如具體實施例43至47中任一者之水性組成物A，其中該a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4，
49. 如具體實施例43至48中任一者之水性組成物A，其中該水性組成物A包含少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體。
50. 如具體實施例43至49中任一者之水性組成物A，其中該抗體為單株抗體。
51. 如具體實施例43至50中任一者之水性組成物A，其中該至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80，或泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188。
52. 如具體實施例43至51中任一者之水性組成物A，其中組成物A進一步包含a5)一緩衝液，例如組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
53. 如具體實施例43至52中任一者之水性組成物A，其中該組成物A之pH值為約5.0至8.0，諸如約5.5至7。
54. 一種如請求項43至53中任一項所定義之水性抗體組成物A的用途，用於製造水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
本說明書全文中引用的所有參考文獻皆就上文中具體提及之揭示內容以及其整體併入本文。
現參考下列實施例進一步描述本發明，其等旨在說明而非限制本發明之範疇。
實施例
材料及方法 藉由 粒徑排除層析術 (SEC) 評估 物理穩定性
藉由定期測量單株抗體調配物中產生的聚集體的量而評估物理穩定性。藉由使用40 mM磷酸鹽、150 mM氯化鈉(pH 7.2)，從TSK-Gel G3000SWXL分析管柱(Tosoh Co.)溶析出約100 µg之總單株抗體以測量樣本(檢測波長：280 nm)。聚集體被指定為高分子量物種(HMWS)，其溶析的比非聚集的mAb單體更快；藉由將產生的聚集體的量除以總聚集的+非聚集的單株抗體分子的總和來計算HMWS%。
利用 SoloVPE 進行蛋白質濃縮
藉由使用Lunatic儀器(Unchained Labs)測量在280 nm下的吸光值而確定總蛋白質濃度。粉劑組(arm)樣本在無任何稀釋情況下進行測量，且液體組樣本在調配物緩衝液中稀釋10至15倍之後進行測量。對每個3 μL樣本進行兩次測量，並報導平均值。以抗體特異性莫耳消光係數用於濃度計算。當差異等於或小於10%時，所得結果被視為可比擬。
乳光
根據Kingsbury JS et al.. J Pharm Sci. 2021 Sep;110(9):3176-3182. doi: 10.1016/j.xphs.2021.05.005. Epub 2021 May 15. PMID: 34004217建立的方案對樣本進行分析。簡言之，使用Wyatt DynaPro NanoStar光散射儀器的「解調(de-tuned)」靜態光散射通道，藉由μ-比濁法進行樣本分析。樣本以10-μl體積裝入NanoStar拋棄式比色管中。將儀器設定成在雷射功率減至1%之情況下擷取數據。記錄靜態散射檢測器電壓，並針對一組聚合物珠粒濁度標準品(1、5、10、20、40及80 NTU)進行校準。
噴霧冷凍乾燥
使用類似於Clenet等人(Clénet D, Hourquet V, Woinet B, Ponceblanc H, Vangelisti M. A spray freeze dried micropellet based formulation proof-of-concept for a yellow fever vaccine candidate. Eur J Pharm Biopharm. 2019 Sep;142:334-343)所述之過程參數進行噴霧冷凍乾燥。用於噴霧冷凍乾燥的高級參數：
噴霧乾燥
| 製粒 | |
| 振動頻率 | 4000 Hz |
| 流速 | 35 tpm (約20L/min) |
| 電壓 | 125 mV |
| 偏轉壓力 | 0.20巴 |
| 頂部溫度 | -100℃ |
| 底部溫度 | -70℃ |
| 凍乾 | |
| 2a. 裝載 | |
| 貨架預冷 | 是 |
| 貨架溫度 | -50℃ |
| 貨架溫度保持時間 | 30 min |
| 2b. 冷凝器冷卻及空隙設定 | |
| 壓力 | 50微巴 |
| 冷凝器溫度 | -45℃ |
| 2c. 初級乾燥 | |
| 貨架溫度 | -30℃ |
| 斜線上升期間 | 120 min |
| 貨架溫度保持時間 | 180 min |
| 壓力 | 50微巴 |
| 2d. 次 級乾燥 | |
| 貨架溫度 | 20℃ |
| 斜線上升期間 | 600 min |
| 貨架溫度保持時間 | 323 min |
| 壓力 | 50微巴 |
用於噴霧乾燥的高級參數：
實施例 1 ： 達到 高濃度 調配物之 可行性
| 溫度(°C) | 90 |
| 腔室外溫度(°C) | 約54 |
| 循環前溫度(°C) | 40 |
| 氣流(m 3/min) | 0.4 |
| 冷卻空氣(L/min) | 300 |
| 噴嘴空氣(L/min) | 8 |
| 絕對濕度(g/m 3) | 10 |
使用八種單株抗體(標記為「mAb A」、「mAb B」、「mAb C」、「mAb D」、「mAb E」、「mAb F」、「mAb G」及「mAb H」)進行本項可行性評估。儘管mAb的A、B及G為IgG4亞型，但其他屬於IgG1亞型。所有抗體皆調配在由100 mg/mL抗體、10 mM組胺酸、2%海藻糖、0.05%聚山梨醇酯80組成的起始水性組成物A中(抗體之量與海藻糖之量的比率為10:2 w/w)。基於等電點及調配物篩選研究來選擇每種組成物的pH值。將每種組成物A冷凍乾燥，以產生中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)。該中間體乾燥抗體粉劑以含有1.75%或100 mM精胺酸的水溶液進行重構，產生水性抗體組成物(組成物I)。選擇重構體積，以獲得100、150、200、250、300、350及400 mg/mL抗體濃度的水性抗體組成物I。藉由SoloVPE測量，所有八種抗體皆達到目標蛋白質濃度。所有受測抗體濃度通常皆為澄清透明溶液(圖1)。所有八種抗體(濃度高達300 mg/mL)皆為澄清透明溶液。除了mAb C以外，七種抗體(濃度高達350 mg/mL)皆為澄清透明溶液。mAb D、mAb G及mAb H (濃度高達400 mg/mL)為澄清透明溶液。由於分子擁擠現象，抗體濃度的增加典型上與HMWS的增加相關聯。然而，在本實施例中，抗體濃度從100增至350 mg/mL通常與HMWS的邊際增加(小於1%)及溶液乳光的適度減少相關聯(圖2)。低於5%的HMWS水平及濃度增加後的HMWS變化小於1%皆為具有至少200 mg/mL抗體濃度之抗體組成物I之物理穩定性的穩健指標。具有至少200 mg/mL抗體濃度之所有抗體組成物I的乳光皆小於20 NTU，其為最佳溶液性質的另一個穩健指標。在200至350 mg/mL之間且包括200至350 mg/mL的抗體組成物I提供了最佳性質，諸如澄清透明溶液、低HMWS及乳光。
實施例 2 ： 水性組成物 A 之 最佳組成物
本實施例評估了四種單株抗體(mAb A、B、D及E)及十一種組成物。表1提供了概述。
表1. 使用mAb A、B、D及E評估實施例2之11種組成物的描述
| mAb:( 海藻糖 + 精胺酸 ) w/w 比率 * | 調配物 ID | 調配物 | |
| 11:1 | F1 | 100 mg/mL mAb、0.05%聚山梨醇酯80、10 mM組胺酸 | 0.5%海藻糖、0.45%精胺酸 |
| F2 | 0.9%精胺酸 | ||
| 11:2 | F3 | 2%海藻糖 | |
| F4 | 1.5%海藻糖、0.45%精胺酸 | ||
| F5 | 1%海藻糖、0.9%精胺酸 | ||
| F6 | 1.75%精胺酸 | ||
| 11:4 | F7 | 4%海藻糖 | |
| F8 | 3.5%海藻糖、0.45%精胺酸 | ||
| F9 | 3%海藻糖、0.9%精胺酸 | ||
| F10 | 3.5%精胺酸 | ||
| 11:8 | F11 | 4%海藻糖、3.5%精胺酸 |
所有抗體皆調配在由100 mg/mL抗體、10 mM組胺酸、0.05%聚山梨醇酯80、0.5至4%海藻糖(分子量為343)、0.45至3.5%精胺酸(分子量為174.2 g/mol)的起始水性組成物A中。海藻糖係用作冷凍保護劑。這表示抗體之量與冷凍保護劑海藻糖和精胺酸游離鹼之量的和的比率為11:1至11:8%，並分別涵蓋了0.5至4%之間及0.45至3.5%之間的海藻糖及精胺酸的不同組合。此等調配物之pH值具有抗體特異性，並在調配物篩選期間被選出，以提供最佳穩定性。將起始水性組成物A中之抗體冷凍乾燥，以產生中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)。結果如表2所示。
表2. 組成物A在冷凍乾燥期間之物理穩定性評估
| mAb:( 海藻糖 + 精胺酸 ) w/w 比率 | 組成物 ID | 凍乾期間之 ∆ HMWS ( 冷凍乾燥後之 HMWS - 冷凍乾燥前之 HMWS) | |||
| mAb A | mAb B | mAb D | mAb E | ||
| 11:1 | F1 | 0.26 | 0.58 | 0.30 | 0.29 |
| F2 | 0.21 | 0.47 | 0.29 | 0.24 | |
| 11:2 | F3 | 0.46 | 0.62 | 0.62 | 0.41 |
| F4 | 0.15 | 0.48 | 0.17 | 0.20 | |
| F5 | 0.20 | 0.34 | 0.18 | 0.15 | |
| F6 | 0.17 | 0.33 | 0.20 | 0.16 | |
| 11:4 | F7 | 0.15 | 0.63 | 0.03 | 0.12 |
| F8 | 0.15 | 0.16 | 0.10 | 0.10 | |
| F9 | 0.13 | 0.32 | 0.01 | 0.48 | |
| F10 | 0.07 | -0.08 | 0.09 | 0.04 | |
| 11:8 | F11 | 0.05 | -0.04 | 0.10 | 0.04 |
如表2所示，針對所有抗體及組成物，在冷凍乾燥期間HMWS僅邊際增加(在所有情況下＜0.7%)，通常表明所有組成物(在11:1至11:8 w/w之間的抗體/海藻糖+精胺酸)在冷凍乾燥期間保護抗體免受降解。HMWS增加0.7%通常為組成物A在冷凍乾燥期間穩定性的穩健指標。數據亦表明，較高水平的海藻糖及精胺酸(諸如11:2至11:8之組成物)通常有利於抗體穩定性。發明人亦觀察到，相對於僅海藻糖(圖3中之灰色條)的組成物，含有至少0.45%精胺酸(MW 174.2 g/mol)的起始水性組成物A (圖3中之黑色條)在冷凍乾燥期間通常具有較低的HMWS增加。中間體冷凍乾燥抗體(組成物B)在25℃下的短期儲存穩定性評估表明，相對於初始時間點，在25°C下儲存1個月後HMWS適度增加(針對mAb A、D、E通常＜1%，針對mAb B通常＜2%)，通常表明所有組成物在中間體冷凍乾燥抗體儲存期間提供保護(表3)。
表3. 組成物B在25℃下儲存1個月後之物理穩定性評估
| mAb:( 海藻糖 + 精胺酸 ) w/w 比率 | 組成物 ID | 中間體乾燥粉劑在儲存後之 ∆ HMWS ( 冷凍乾燥粉劑在 25 °C 下儲存 1 個月後之 HMWS - 立即在冷凍乾燥後之 HMWS) | |||
| mAb A | mAb B | mAb D | mAb E | ||
| 11:1 | F1 | 1.1 | 1.9 | 1.3 | 1.0 |
| F2 | 0.9 | 1.6 | 1.1 | 0.8 | |
| 11:2 | F4 | 0.9 | 1.9 | 1.0 | 0.8 |
| F5 | 0.7 | 1.3 | 0.8 | 0.6 | |
| 11:4 | F8 | 0.5 | 1.0 | 0.7 | 0.4 |
| F10 | 0.2 | 0.2 | 0.3 | 0.0 | |
| 11:8 | F11 | 0.1 | 0.1 | 0.2 | 0.0 |
數據亦表明，較高水平的海藻糖及精胺酸(諸如11:2至11:8之組成物)通常有利於25°C下儲存期間的抗體穩定性。中間體冷凍乾燥抗體(組成物B)在40℃下的加速穩定性評估表明，相對於僅海藻糖(圖4中之灰色條)的組成物，含有至少0.45%精胺酸(MW 174.2 g/mol)的組成物(圖4中之黑色條)通常具有較低的HMWS增加。隨後，中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)以注射用水(WFI)進行重構。選擇重構體積，以獲得300 mg/ml抗體濃度的水性抗體組成物I (組成物I)。圖5顯示的所有抗體及組成物皆達到目標蛋白質濃度為300 mg/mL的澄清透明水溶液。比較了300 mg/ml抗體組成物I中之HMWS與100 mg/mL起始水性抗體組成物A中之HMWS，兩者具有相同的抗體與海藻糖、精胺酸重量比率，通常表明由於抗體濃度增加三倍而使HMWS邊際增加。針對mAb A、D及E，抗體組成物I與抗體組成物A之間的HMWS變化小於0.5%。mAb B呈現出HMWS的大幅增加(小於4%)，但此通常在11:2至11:8 w/w時趨緩(圖6)，其中HMWS的變化通常小於2%。300 mg/ml抗體組成物I的加速穩定性評估表明，相對於初始時間點，在40°C下2週後HMWS適度增加(＜2%)，通常表明所有組成物為組成物I中之抗體提供保護(圖10)。40℃代表用於生物製劑之加速測試的標準條件，且不為組成物I之意欲儲存溫度。在40°C下2週後HMWS的增加＜2%被視為是小的變化，通常表明高物理穩定性。
實施例 3 ： 中間體乾燥抗體粉劑 之 最佳重構溶液
使用六種單株抗體(標記為mAb A、B、D、E、G及H)進行本項評估。所有抗體皆調配在由100 mg/ml抗體、10 mM組胺酸、2%海藻糖、0.05%聚山梨醇酯80 (調配物F12至F15)(其代表約11:2 w/w或100 mg/ml抗體)或10 mM組胺酸、3%海藻糖、0.05%聚山梨醇酯80 (調配物16至調配物18)(其代表約11:3 w/w)組成的起始水性組成物A。將起始水性組成物A中之抗體冷凍乾燥的，以產生中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)。隨後，乾燥抗體粉劑以1.5%或200 mM甘胺酸(F12)、3%或150 mM精胺酸-Cl (F13)、6.4%或200 mM精胺酸-麩胺酸鹽(F14)、5.8%或150 mM鎂-麩胺酸鹽(F15)、3%或150 mM精胺酸-Cl (F16)、3%或150 mM精胺酸-Cl及1.5%或200 mM甘胺酸(F17)、或3%或150 mM精胺酸-Cl及5.8%或150 mM鎂-麩胺酸鹽(F17)進行重構。選擇重構體積，以獲得300 mg/ml抗體濃度的水性抗體組成物I。所有抗體及組成物皆獲得澄清透明水溶液，其中目標抗體濃度為300 mg/mL (圖8)。300 mg/ml抗體組成物I的加速穩定性評估表明，相對於初始時間點，在40°C下2週後HMWS適度增加(＜2%)，通常表明所有組成物為組成物I中之抗體提供保護(圖9)。40℃代表用於生物製劑之加速測試的標準條件，且不為組成物I之意欲儲存溫度。在40°C下2週後HMWS的增加＜2%被視為是小的變化，通常表明高物理穩定性。此等HMWS之變化與圖4中之觀察結果類似，其中涉及海藻糖及精胺酸-Cl。此通常可表明，含有甘胺酸、精胺酸-Cl、胍-Cl、精胺酸-麩胺酸鹽、及鎂-麩胺酸鹽的重構溶液可有效地為組成物I中之抗體提供保護。
實施例 4 ： 噴霧乾燥 及 噴霧冷凍乾燥 產生 中間體 乾燥 抗體粉劑 之評估
使用兩種單株抗體(標記為mAb B及I)及每種抗體的兩種組成物(mAb I的F20及F21，mAb B的F22及F23)進行本項評估。mAb B之起始水性組成物A包含(F22) 100 mg/ml抗體、0.06%聚山梨醇酯80、1.75%精胺酸(其代表約11:2 w/w的抗體:海藻糖+精胺酸)及(F23) 100 mg/ml抗體、0.06%聚山梨醇酯80、2%海藻糖、0.9%精胺酸(其代表約11:3 w/w的抗體:海藻糖+精胺酸)。mAb I之起始水性組成物A包含(F20) 100 mg/ml抗體、10 mM組胺酸、0.06%聚山梨醇酯80、3%海藻糖、0.9%精胺酸(其代表約11:4 w/w)及(F21) 100 mg/ml抗體、10 mM組胺酸、0.06%聚山梨醇酯80、2%海藻糖、0.45%精胺酸(其代表約11:2.5 w/w)。將其等各自之起始組成物A中的抗體噴霧乾燥及噴霧冷凍乾燥，以產生中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)。如圖10所示，噴霧乾燥產生鬆散的乾燥粉劑，且噴霧冷凍乾燥產生微粒劑。以注射用水將來自兩種乾燥技術的中間體乾燥抗體粉劑(組成物B)重構。選擇重構體積，以獲得300 mg/ml抗體濃度的水性抗體組成物I。在噴霧冷凍乾燥微粒劑進行重構之後，抗體(mAb B及I)及組成物(mAb B的F22及F23和mAb I的F20及F21)皆獲得澄清透明水溶液，其中目標抗體濃度為300 mg/mL (圖11)。針對mAb B之兩種組成物，所得溶液之乳光為＜5 NTU，通常表明為可接受的溶液性質。用於重構微粒劑之重構時間通常為1至2小時。儘管噴霧乾燥粉劑在重構後抗體濃度達到300 mg/mL，但重構時間通常大於4小時，而所得溶液通常具有高濁度(＞20 NTU)，且通常缺乏澄清度及透明度。中間體噴霧乾燥粉劑及噴霧冷凍乾燥微粒劑(組成物B)之短期及長期儲存穩定性的評估通常表明，HMWS following 在25℃下短期儲存或在5℃下長期儲存之後，HMWS無顯著增加(圖12)。由噴霧乾燥粉劑及噴霧冷凍乾燥微粒劑之重構產生的300 mg/mL組成物I的短期儲存及加速穩定性的評估通常表明，在5或25℃下短期儲存3個月或在40℃下短期儲存1個月後HMWS無顯著增加(圖13)。
無
圖1顯示了八種不同冷凍乾燥的單株抗體重構溶液，濃度為100、150、200、250、300、350及400 mg/mL。所有八種抗體皆為澄清透明溶液，濃度高達300 mg/mL。
圖2顯示了八種單株抗體重構溶液(100-350 mg/mL)之高分子量物種(
a)及乳光(
b)的百分比。隨著單株抗體濃度增加，觀察到高分子物種的邊際變化，且所有的值皆低於5%。隨著單株抗體濃度增加，觀察到乳光減少， 且所有的值皆＜ 30 NTU。
圖3顯示了在冷凍乾燥期間高分子量物種的百分比增加。在冷凍乾燥前及後測量%HMWS。由於冷凍乾燥，觀察到%HMWS的邊際增加，表明賦形劑的保護角色。相對於僅海藻糖的組成物，含有至少0.5%精胺酸-Cl的組成物通常具有較低的HMWS增加。
圖4顯示了在40℃下儲存之後，冷凍乾燥粉劑之高分子量物種的百分比增加。相對於僅海藻糖的組成物，含有至少0.5%精胺酸-Cl的組成物通常具有較低的HMWS增加。儘管40°C並非預期的儲存條件，但其通常被接受作為加速穩定性測試的條件。
圖5顯示了具有300 mg/mL單株抗體A、B、D及E的重構溶液。調配物之概述可見於表2。所有顯示的抗體及組成物皆達到目標蛋白質濃度為300 mg/mL的澄清透明水溶液。
圖6顯示了單株抗體A、B、D及E之抗體組成物I (300 mg/mL)與抗體組成物A (100 mg/mL)之間的%HMWS變化。類似於圖2中呈現的觀察結果，隨著單株抗體濃度增加，觀察到高分子物種的邊際變化。
圖7顯示了在40℃下儲存2週之後，抗體組成物I (300 mg/mL)之間的%HMWS變化。在40°C下短期儲存後觀察到高分子物種的邊際變化。儘管40°C並非預期的儲存條件，但其通常被接受作為加速穩定性測試的條件。
圖8顯示了使用多種水溶液重構後之具有300 mg/mL單株抗體A、B、D、E、G及H的重構溶液。調配物之概述可見於實施例3。所有顯示的抗體及組成物皆達到目標蛋白質濃度為300 mg/mL的澄清透明水溶液，表明多種水溶液的重構適用性。
圖9顯示了抗體組成物I (300 mg/mL)在40℃下儲存兩週後的%HMWS變化。調配物之概述可見於實施例3。含有甘胺酸、精胺酸-Cl、精胺酸-麩胺酸鹽、鎂-麩胺酸鹽、精胺酸-Cl與甘胺酸之組合、及精胺酸-Cl與鎂-麩胺酸鹽之組合的重構溶液可有效地提供保護。在40°C下短期儲存後觀察到高分子物種的邊際變化。儘管40°C並非預期的儲存條件，但其通常被接受作為加速穩定性測試的條件。
圖10顯示了單株抗體I及B之不同調配物的噴霧冷凍乾燥微粒劑及噴霧乾燥粉劑。調配物之概述見實施例4。
圖11顯示了單株抗體I及B之不同調配物的噴霧冷凍乾燥微粒劑及噴霧乾燥粉劑在重構後的組成物I (300 mg/mL)。具有乳光＜ 5 NTU之抗體B的噴霧冷凍乾燥微粒劑在重構後，兩種抗體皆達到澄清透明水溶液，且目標抗體濃度為300 mg/mL。儘管噴霧乾燥粉劑在重構之後，兩種抗體的抗體溶液達到300 mg/ml，所得溶液呈渾濁，且乳光＞ 30 NTU。
圖12顯示了噴霧乾燥粉劑及噴霧冷凍乾燥微粒劑在不同溫度下的短期及長期儲存穩定性評估。觀察到高分子物種的邊際變化，且所有的值皆低於5%，表明最佳的儲存穩定性。
圖13顯示了不同溫度及不同儲存期間由噴霧乾燥粉劑及噴霧冷凍乾燥微粒劑之重構產生的300 mg/mL組成物I的短期儲存及加速穩定性評估。在5及25℃下觀察到高分子物種的邊際變化，且所有的值皆低於5%，表明最佳的儲存穩定性。抗體B之高起始值可能歸因於分析變異性及樣本處理。
定義
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同含義。在此應當注意的是，如在本說明書及所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一」、「一者」及「該」亦包括複數參考體，除非上下文中另外明確指出。此外，應當理解，本文中使用的術語「至少一」意指一者或超過一者。舉例而言，二者、三者、四者或更多。取決於該術語所指之項目，本領域技術人員理解該術語可指的上限(若有的話)。
本文中使用的術語「約」意指與該術語之後引用的任何數字相關，存在能夠達到技術效果的區間準確度。據此，例如，本文所述之「約」意指精確數值或該精確數值附近的±20%、±15%、±10%或±5%範圍。在一具體實施例中，該術語意指精確值。
本文中使用的術語「包含」不應被理解為限制性意義。相反的，該術語表明可能存在比所提及之實際項目更多的項目，例如，若其意指包含某些步驟之方法，則不應排除進一步之步驟的存在。然而，術語「包含」亦涵蓋僅存在所提及之項目的具體實施例，亦即其在「由~組成」之意義上具有限制性含義。
本發明方法之步驟a)中提供的水性組成物A應包含抗體。
本文中使用的術語「抗體」意指免疫球蛋白或類免疫球蛋白分子。舉例而言，其包括但不限於，在任何脊椎動物(例如，哺乳動物物種(諸如山羊、兔及小鼠)以及非哺乳動物物種(諸如鯊魚免疫球蛋白))之免疫反應過程中產生的IgA、IgD、IgE、IgG及IgM、其組合及類似分子。該術語包括合成抗體、單株抗體、重組產生之抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人源化抗體、單結構域抗體(亦稱為免疫球蛋白單可變結構域(ISVD)，如Nanobody
®分子)，包括單特異性、雙特異性、多特異性單結構域抗體、嵌合抗體、內體(intrabody)、單鏈Fv (scFv)(如，包括單特異性、雙特異性等)、駱駝化抗體、Fab片段、F(ab')
2片段、雙硫鍵連接之Fv (sdFv)、抗特應(抗Id)抗體及上述任何抗體之表位結合片段。特別是，抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有特異性地結合至抗原之抗原結合位點的抗原結合結構域或分子(如，抗體的六個互補決定區(CDR))。抗體可為免疫球蛋白分子之任何類別(如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、任何子類別(如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何子類別(如，IgG2a及IgG2b)。在一些具體實施例中，抗體係經人源化。在某些具體實施例中，抗體為IgG抗體，諸如IgG1或lgG4抗體。在一具體實施例中，抗體為IgG4抗體。
在一具體實施例中，抗體或其片段係經重組產生。
輕鏈包括兩個結構域或區域：一個可變結構域(VL)及一個恆定結構域(CL)。重鏈包括四個結構域：一個可變結構域(VH)及三個恆定結構域(CH1、CH2及CH3，統稱為CH)。輕鏈(VL)及重鏈(VH)之可變區決定了對抗原的結合辨識及特異性。輕鏈(CL)及重鏈(CH)之恆定區結構域賦予重要生物學性質，諸如抗體鏈結合、分泌、跨胎盤遷移性、補體結合及與Fc受體(FcR)之結合。Fv片段為免疫球蛋白Fab片段之N端部分，並由一條輕鏈及一條重鏈之可變部分組成。抗體之特異性在於抗體結合位點與抗原決定簇之間的結構互補性。抗體結合位點由主要來自高變區或互補決定區(CDR)之殘基組成。有時候，來自非高變區或框架區(FR)之殘基會影響整體結構域結構，從而影響結合位點。術語「互補決定區」(縮寫為CDR)意指共同界定原始免疫球蛋白結合位點之原始Fv區之結合親和力及特異性的胺基酸序列。免疫球蛋白之輕鏈及重鏈各具有三個CDR，分別指定為CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L (針對輕鏈互補決定區)或CDRL1、CDRL2、CDRL3及CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H (針對重鏈互補決定區)或CDRH1、CDRH2、CDRH3。因此，常規抗體抗原結合位點包括六個CDR，其包含來自重鏈可變區及輕鏈可變區之每一者的CDR組。
在一具體實施例中，抗體為單株抗體。本文中使用的術語「單株抗體」意指由B淋巴球之單一殖株或由已被轉染單一抗體之輕鏈及重鏈基因的細胞產生的抗體。單株抗體由本領域技術人員已知之方法產生，例如藉由骨髓瘤細胞與免疫脾細胞之融合而製造的雜交抗體形成細胞產生。
在一具體實施例中，抗原結合蛋白為雙價抗體(diabody)。雙價抗體為包含兩條多肽鏈的二價抗體。每條多肽鏈包含藉由連接子連接的可變重鏈結構域及可變輕鏈結構域。在一具體實施例中，雙價抗體的兩條多肽鏈相同。在一替代之具體實施例中，兩條多肽鏈具有不同的胺基酸序列，前提是該兩條鏈結合相同抗原(同一抗原內的相同表位或不同表位)。
術語「抗體」亦可涵蓋抗體之混合物，諸如二或多種抗體之混合物。
在一具體實施例中，抗體為治療性抗體，亦即用於療法中之抗體。舉例而言，抗體係選自下列組成之群組：阿達木單抗(adalimumab)、貝利木單抗(belimumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、依羅庫單抗(evolocumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、西妥昔單抗(siltuximab)、艾庫組單抗(eculizumab)、瑞瑪奈珠單抗-vfrm (fremanezumab-vfrm)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、加利珠單抗-gnlm (galcanezumab-gnlm)、瑞妥昔單抗(rituximab)、帕尼單抗(panitumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、地諾單抗(denosumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、戈利木單抗(golimumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、奧比珠單抗(obinutuzumab)、阿維魯單抗(avelumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、托珠單抗(tocilizumab)、蘇金單抗(secukinumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、優特克單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、培化賽妥珠單抗(certolizumab (pegol))及貝那利珠單抗(benralizumab)。
除了抗體之外，「組成物」或「調配物」應含有可選地本文指定之量的其他成分。賦形劑意指通常用作藥物之稀釋劑、載劑、防腐劑、黏合劑、穩定劑等的惰性物質，且包括但不限於胺基酸(如，精胺酸)、脂肪酸及磷脂質、界面活性劑(如，聚山梨醇酯、非離子性界面活性劑等)、醣類(如，蔗糖、麥芽糖、海藻糖等)。「醫藥上可接受之賦形劑」意指與本文所述之抗體組合以用於製備合適或方便之劑型的任何惰性物質。「醫藥上可接受之賦形劑」為在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分(包括單株抗體)相容的賦形劑。
除了a1)抗體之外，組成物A進一步包含a2)至少一界面活性劑、a3)至少一冷凍保護劑、a4)精胺酸或其鹽。此外，組成物可包含a5)一緩衝液。典型上，組成物包含以本文別處指定之量的賦形劑。
界面活性劑為在調配物中與生物分子及/或一般醫藥賦形劑交互作用並穩定其等的化學化合物。界面活性劑通常保護結合劑免受空氣/溶液介面引起的應力及溶液/表面引起的應力，否則可能導致蛋白質聚集。界面活性劑可包括但不限於聚山梨醇酯、甘油、二羧酸、草酸、琥珀酸、延胡索酸、鄰苯二甲酸及其組合。本領域技術人員知曉其他界面活性劑，可使用諸如非離子性或離子性清潔劑，只要其等為醫藥上可接受，亦即適用於投予個體。在一些具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。聚山梨醇酯之實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65及聚山梨醇酯80。在一具體實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。在一具體實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20及泊洛沙姆188為市售非經口產品中最常用的界面活性劑。
在一些具體實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188。
典型上，界面活性劑以約0.001%至約0.2% (w/v)的量存在於組成物A中，以組成物A之總體積為基準。舉例而言，界面活性劑可以約0.005% (w/v)、約0.006% (w/v)、約0.007% (w/v)、約0.008% (w/v)、約0.009% (w/v)、約0.01% (w/v)、約0.02% (w/v)、約0.03% (w/v)、約0.04% (w/v)、約0.05% (w/v)、約0.06% (w/v)、約0.07% (w/v)、約0.08% (w/v)、約0.09% (w/v)、約0.1% (w/v)及約0.2% (w/v)的量存在於組成物A中。在一些具體實施例中，界面活性劑以約0.01%至約0.1% (w/v)、約0.02%至約0.08% (w/v)或約0.03%至約0.07% (w/v)，如約0.05% (w/v)的量存在於調配物A中。舉例而言，聚山梨醇酯80可以約0.05% (w/v)的量存在。
由於界面活性劑存在於組成物A中，其亦將存在於組成物I中。
冷凍保護劑為保護組成物所含之抗體免受冷凍損害的化學化合物，亦即免受由冰形成或由於冰-液體介面吸附引起的損害。因此，冷凍保護劑為調配物中之抗體提供穩定性，以減輕冷凍引起的應力。冷凍保護劑可為醣類，諸如海藻糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、甘露糖及乳糖，或聚合物，諸如聚乙二醇。典型上，冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。
在一些具體實施例中，冷凍保護劑為海藻糖。
本文所述之調配物或水性組成物應包含胺基酸精胺酸或其鹽。典型上，組成物包含精胺酸之鹽。在一具體實施例中，精胺酸鹽係選自下列組成之群組：精胺酸-Cl (亦稱為精胺酸-HCl)、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽及其混合物。
在一具體實施例中，鹽為精胺酸-Cl。
水性組成物可包含a5)緩衝液。緩衝液為維持生理上適用之pH值的試劑。此外，緩衝液可增進調配物的等滲性及化學穩定性。舉例而言，緩衝液可選自組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
在一些具體實施例中，緩衝液以約0.5 mM至約50 mM (如，約5 mM至約15 mM)的濃度存在於組成物A中。舉例而言，其可以約15 mM的濃度存在。
在某些具體實施例中，本文所提供方法之步驟a)中提供之組成物A的pH值範圍可為約5.0至8.0，諸如約5.5至約7.0。舉例而言，組成物A之pH值可為約5.5、約5.7、約5.9、約6.1、約6.1、約6.3、約6.5、約6.7、約6.9及約7.0。在一些具體實施例中，組成物A的pH值範圍可為約5.8至約6.3。組成物A的pH值可藉由本領域技術人員已知之任何方法測量。用於測量pH值之一方法為使用pH計。組成物A的pH值可使用本領域已知之任何方法調節。用於改變組成物A的pH值之化學品為鹽酸(HCl)及氫氧化鈉(NaOH)。
在一些具體實施例中，組成物A的pH值具有抗體特異性，亦即選擇以提供最佳穩定性。舉例而言，pH值可低於或高於抗體的等電點(pi)。等電點為特定分子或表面不帶淨電荷時的pH值。在一具體實施例中，組成物A的pH值未處於抗體的等電點。舉例而言，組成物A的pH值可比抗體的等電點高或低至少0.5。
在本發明方法之步驟b)中，應將步驟a)中提供之組成物A乾燥，以產生一抗體組成物B。
本文中使用的術語「乾燥」或「脫水」意指從水性組成物A中移除水，從而生成組成物B。典型上，組成物B的含水量(從而水分含量)小於10%，諸如小於5%，諸如小於3%。在一具體實施例中，含水量在0.5%與5%之間，諸如在0.5%與3%之間。含水量或水分含量為含於組成物B中之水的量，典型上由卡耳-費雪(Karl-Fischer)水分分析測量。藉由悉心選擇乾燥過程參數，可達到較低的水分含量。較低的水分含量將確保組成物B在儲存期間有更好的穩定性。在本發明之潛在研究中，卡耳-費雪分析係用於測定殘餘含水量。烘箱溫度設定為120°C且氣流設定為80 mL/min，偏移值(drift)需低於20 μg的水/分鐘以開始進行測量。停止標準為相對偏移接近15 μg的水/分鐘。Hydranal coulomat AG烘箱(Honeywell Fluka)試劑用作滴定池中的陽極電解液。在測試樣本之前，運行1%水標準品(MilliporeSigma)，以確保儀器正確執行。在一具體實施例中，本文所述之水分含量係藉由此方法測量。
乾燥可藉由被認為適當的任何方法達成，例如，其可藉由諸如冷凍-乾燥(或凍乾)、噴霧乾燥及噴霧冷凍乾燥等技術達成。典型上，乾燥係藉由冷凍-乾燥、噴霧乾燥或噴霧冷凍乾燥達成。
在一具體實施例中，乾燥步驟係藉由冷凍-乾燥(通常亦稱為「凍乾」)進行。
本文中使用的術語「冷凍-乾燥」 (或「凍乾」或「冷凍乾燥」) 意指一種將組成物A冷卻至組成物中的水被凍結時之溫度的方法。隨後，藉由一或兩個乾燥步驟移除凍結的水：主要乾燥步驟(其涉及藉由昇華移除未結合的水)以及可選地後續的次要乾燥步驟(其涉及藉由脫附移除結合的溶劑)。
在另一具體實施例中，乾燥步驟係藉由噴霧乾燥進行。
噴霧乾燥為一種三步驟的過程，其包括霧化步驟，隨後藉由蒸發而移除水性溶劑，以及後續的粉劑收集。將蛋白質進料溶液直接噴入乾燥室中，其中液滴與熱乾燥氣體(諸如空氣或氮氣)接觸。乾燥時間非常短，且可基於噴霧乾燥器之規模在數秒至數分鐘之間變化。在乾燥之後，藉由旋風器(cyclone)或過濾器收集粉劑。諸如進料流量、乾燥空氣流量、霧化流量及入口溫度等過程參數以及諸如賦形劑及固體濃度等調配物參數會影響含水量、顆粒尺寸、顆粒形態、密度及蛋白質穩定性。霧化過程中之機械應力、乾燥過程中之熱應力及整個加工過程中之介面應力皆可對產品穩定性產生不利的影響。乾燥溫度之增加將減少水分含量，其將有助於蛋白質穩定性，但同時會導入更多的熱應力及潛在的變性。
在另一具體實施例中，乾燥步驟係藉由噴霧-冷凍乾燥進行。
噴霧冷凍乾燥 (通常亦稱為「製粒」)為一種四個步驟的過程，其涉及霧化步驟，液滴之噴霧冷凍從而「鎖住(locking)」球形液滴形狀，隨後冷凍乾燥，以及後續的微粒劑收集(參見，如WO 2013/050156 A1或WO 2009/109550 A1)。儘管所得粉劑之物理及形態性質主要受前兩個步驟的影響，但第三個步驟與乾燥時間和乾燥產品所需之總能量有關。諸如進料流量、噴嘴配置、冷凍速率、冷凍溫度、乾燥空氣流量及壓力等過程參數以及諸如賦形劑及固體濃度等調配物參數會影響含水量、顆粒尺寸、顆粒形態、密度及蛋白質穩定性。霧化過程中之機械應力、冷凍過程中與冰相關之應力、乾燥過程中之熱應力及整個加工過程中之介面應力皆可對產品穩定性產生不利的影響。此技術允許高程度控制殘餘的水分含量、質量密度及顆粒尺寸。噴霧-冷凍乾燥之實例揭示於實施例部分。
步驟b)中產生的組成物B可為粉劑(亦即乾燥粉劑)或呈微粒劑形式。舉例而言，微粒劑可為規則的球形微粒劑或直徑為約400 μm至約700 μm的顆粒。直徑可藉由掃描式電子顯微鏡(SEM)測量。
組成物B之形式可取決於乾燥方法。在一具體實施例中，步驟b)係藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥進行，以得到(冷凍乾燥的或噴霧乾燥的)粉劑。在另一具體實施例中，步驟b)係藉由噴霧冷凍乾燥進行，以得到噴霧冷凍乾燥微粒劑。
在一具體實施例中，組成物B係經重構，以得到該水性抗體組成物I。
在本發明方法之步驟c)中，乾燥組成物B係經重構，以得到該水性抗體組成物I，亦即包含至少200 mg/ml抗體的組成物。
步驟c)可在獲得組成物B後立即進行。在另一具體實施例中，在進行步驟c)前將組成物B儲存一段時間。
組成物B之重構可在被認為適當的任何水性(重構)溶液(如，水性緩衝液)中進行。
在一具體實施例中，重構溶液為包含至少一選自由水、甘胺酸、精胺酸-Cl、胍-Cl、精胺酸-麩胺酸鹽及鎂-麩胺酸鹽所組成群組之添加劑的水溶液。
本文所述之水性抗體組成物I或組成物B應為「穩定的」組成物。穩定的組成物為其中抗體在儲存後基本上保留其物理穩定性、一致性、完整性，及/或化學穩定性、一致性、完整性，及/或生物活性的組成物。多種用於測量蛋白質穩定性之分析技術為本領域中可得。穩定性可在選定的溫度及其他儲存條件下在選定的時間段內測量。穩定性可藉由使用粒徑排除層析術表徵高分子量物種的聚集或水平而確定。舉例而言，若在肉眼檢查顏色及/或透明度和表徵高分子量物種水平後未顯示出顯著增加聚集水平、沉澱及/或變性的跡象，則抗體在組成物中「保持其物理穩定性」。在一些具體實施例中，當使用本發明之組成物時，5%或以下，典型上4%或以下，典型上3%或以下，更典型上 2%或以下，特別是1%或以下的抗體形成聚集體，如藉由粒徑排除層析術(如，如實施例部分所述)或用於測量聚集體形成之任何其他適用方法的測量。舉例而言，若抗體單體在特定調配物中之某些儲存條件下的某個預定時間段後具有約90%或以上，典型上約95%或以上，或約98%或以上的純度，則抗體在特定組成物中被視為穩定。在一具體實施例中，小於5%的抗體形成聚集體。化學穩定性可藉由檢測及定量蛋白質的化學改變形式來評估。化學改變可能涉及尺寸改變(如，剪切(clipping))，其可使用例如(HP)SEC、SDS-PAGE及/或基質輔助雷射脫附離子化/飛行時間質譜術(MALDI/TOF MS)進行評估。其他類型的化學改變包括例如可藉由離子交換層析術評估的電荷改變。
術語「乳光(opalescence)」(通常亦稱為「濁度」) 意指由光散射引起的溶液光學特徵，其可藉由不同的散射事件(諸如瑞利(Rayleigh)或米氏(Mie)散射)進行解釋。溶液之乳光可如Kingsbury JS et al.. J Pharm Sci. 2021 Sep;110(9):3176-3182. doi: 10.1016/j.xphs.2021.05.005. Epub 2021 May 15. PMID: 34004217 (其整體通過引用併入本文)中所述的評估。在一具體實施例中，本文所述之組成物A及水性抗體組成物I的乳光低於40 NTU (比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit，NTU)，諸如低於25 NTU的乳光。舉例而言，乳光可低於15 NTU。在一具體實施例中，本文所述之乾燥抗體組成物A的乳光低於40 NTU (比濁法濁度單位(NTU)，諸如低於25 NTU的乳光。舉例而言，乳光可低於15 NTU。在一具體實施例中，本文所述之水性抗體組成物I的乳光低於40 NTU (比濁法濁度單位(NTU)，諸如低於25 NTU的乳光。舉例而言，乳光可低於15 NTU。
所述之水性抗體組成物I或組成物B可用於療法。據此，組成物可投予有需求之個體，亦即罹患疾病或病症或有罹患疾病或病況風險的個體。
若在療法中使用組成物B，則需要將該組成物重構，以產生如本文別處所述之水性抗體組成物I。
在一具體實施例中，術語「疾病或病症」 意指可藉由投予本文所提供之調配物或組成物而治療的任何病理學或不健康狀態。
「個體(subject)」或「患者」可為脊椎動物。術語「個體」 包括人類及其他動物，特別是哺乳動物，以及其他生物體。據此，本文之個體可為動物，諸如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、天竺鼠、雪貂、貓、狗、雞、羊、牛物種、馬、駱駝或靈長類動物。在一些具體實施例中，個體為哺乳動物。在一些具體實施例中，個體為靈長類動物。在一些具體實施例中，個體為人類。
術語「投予(administer)」或「投予(administration)」意指將體外存在的物質(如，本發明之調配物)注射或以其他方式(諸如藉由本文所述或本領域已知之黏膜、皮內、 靜脈內、皮下、肌內遞送及/或任何其他物理遞送方式)物理性地遞送至患者體內的動作。在一具體實施例中，組成物以皮下投予。在另一具體實施例中，組成物以靜脈內投予。
本文所述之組成物通常以治療上有效量投予。術語「治療上有效量」為本領域技術人員所理解的。在一些具體實施例中，術語意指單獨或與另外的劑量一起達到所需之治療反應或所需之治療效果的量，可選地不引起或僅最少地引起不可接受或不需要的副作用。
本文中使用的術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意指向個體投予化合物或組成物或化合物或組成物之組合，以便：預防、改善或消除本文所述之個體的疾病及/或病症，諸如肥胖症。因此，該術語涵蓋本文所述之現有疾病或病症的治療，或疾病或病症的預防，亦即預防(prophylaxis)。因此，應當理解，在一些具體實施例中，本文所述之治療可具有預防性。在一些具體實施例中，該術語意指本文所述之現有疾病或病症的治療。因此，個體罹患該疾病或病症。
無
Claims (24)
- 一種用於製造包含至少200 mg/ml抗體之水性抗體組成物I的方法，其中該方法包含下列步驟 a) 提供水性組成物A，其包含 a1) 濃度低於該抗體組成物I中之抗體濃度的抗體， a2) 至少一界面活性劑， a3) 至少一冷凍保護劑， a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸， 其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及 b) 將步驟a)中提供之組成物乾燥，以產生一抗體組成物B，以及 c) 將步驟b)中乾燥的組成物重構， 以得到該水性抗體組成物I。
- 如請求項1之方法，其中該精胺酸之鹽為精胺酸-Cl、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽。
- 如請求項1或2之方法，其中該至少一冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4，
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該水性組成物A包含少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中組成物I包含230 mg/ml至420 mg/ml抗體，諸如260 mg/ml至400 mg/ml抗體，或 其中組成物I包含270至350 mg/ml抗體，諸如280至320 mg/ml抗體，諸如300 mg/ml抗體。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中 a) 該抗體為單株抗體， b) 該至少一界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80，或泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188， c) 該組成物A之pH值為約5.0至8.0，諸如約5.5至7，及/或 d) 組成物A更包含a5)一緩衝液，例如組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該抗體組成物B呈粉劑或微粒劑形式。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟b)係藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥進行，以得到冷凍乾燥的或噴霧乾燥的粉劑，且可選地其中該冷凍乾燥的粉劑在重構溶液中重構1.5至4.0小時的時間段，或其中該噴霧乾燥的粉劑在重構溶液中重構至少4小時的時間段。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟b)係藉由噴霧冷凍乾燥進行，以得到噴霧冷凍乾燥微粒劑。
- 如請求項10之方法，其中在步驟c)中，該噴霧冷凍乾燥微粒劑在重構溶液中重構1至2小時的時間段。
- 一種藉由如請求項1至11中任一項之方法而獲得的或可獲得的水性抗體組成物I。
- 一種包含如請求項12之水性抗體組成物I的容器，其中該容器為載藥注射器、小瓶、藥匣、安瓿或自動注射器。
- 一種用於製造乾燥抗體組成物B的方法， a) 提供水性組成物A，其包含 a1) 少於200 mg/ml抗體，諸如10至190 mg/ml抗體，諸如20至170 mg/ml抗體，諸如50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體， a2) 至少一界面活性劑， a3) 至少一冷凍保護劑，以及 a4) 至少0.4% (w/v)精胺酸或其鹽，其中該重量(w)按精胺酸計算，諸如0.4至3.5% (w/v)精胺酸， 其中a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:8，以及 b) 將步驟a)中提供之組成物噴霧冷凍乾燥 以得到該乾燥抗體組成物B。
- 如請求項14之方法，其中該乾燥抗體組成物呈微粒劑形式。
- 如請求項14或15之方法，其中該精胺酸之鹽為精胺酸-Cl、精胺酸-天門冬胺酸鹽、精胺酸-麩胺酸鹽、精胺酸-硫酸鹽、精胺酸-乙酸鹽、精胺酸-琥珀酸鹽，例如其中該精胺酸之鹽為精胺酸-Cl。
- 如請求項14至16中任一項之方法，其中該至少一冷凍保護劑係選自由下列所組成群組之冷凍保護劑：海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油及甘露醇，例如其中該冷凍保護劑為海藻糖。
- 如請求項14至17中任一項之方法，其中該a1)的量與a3)和a4)的量之總和的比率為11:1至11:4，諸如11:2至11:4。
- 如請求項14至18中任一項之方法，其中該水性組成物A包含50至150 mg/ml抗體，諸如80至120 mg/ml抗體。
- 如請求項14至19中任一項之方法，其中組成物A更包含a5)一緩衝液，例如組胺酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、Tris、琥珀酸鹽或甘胺酸緩衝液。
- 如請求項14至20中任一項之方法，其中該抗體為單株抗體。
- 一種藉由如請求項14至21中任一項之方法而獲得的或可獲得的乾燥抗體組成物B。
- 一種如請求項14至22中任一項之乾燥抗體組成物或如請求項1至21中任一項定義之水性抗體組成物A的用途，用於製造水性抗體組成物I，其包含至少200 mg/ml抗體。
- 一種如請求項1至21中任一項定義之水性組成物A。
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