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TW202342040A - 藥物配製物 - Google Patents

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TW202342040A
TW202342040A TW112105963A TW112105963A TW202342040A TW 202342040 A TW202342040 A TW 202342040A TW 112105963 A TW112105963 A TW 112105963A TW 112105963 A TW112105963 A TW 112105963A TW 202342040 A TW202342040 A TW 202342040A
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amine
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TW112105963A
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賓胡馬哈分 古魯拉傑
羅伊特 洛瓦雷克
憂傑斯 帕瓦爾
艾默利克 瑞勞德
文森 羅格
杜莎 撒瓦伊
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瑞士商諾華公司
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Abstract

本發明關於一種藥物配製物以及本文揭露的相關的本發明之方面，該藥物配製物包含活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中特別地，該藥物配製物藉由包括濕法造粒、直接壓縮或尤其是輥壓的製程製成。

Description

藥物配製物
本發明關於一種配製物，該配製物包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽，並且關於與此配製物及其製造有關的不同方面和另外的發明實施方式，如下文和請求項中更詳細地提供的。
(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）係口服可生物利用的含Src同源區-2結構域蛋白酪胺酸磷酸酶-2（SHP2，由 PTPN11基因編碼）的別構抑制劑，該SHP2將來自活化的受體酪胺酸激酶（RTK）的訊息傳導至下游途徑，包括絲裂原活化蛋白質激酶（MAPK）途徑、JAK-STAT和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT途徑。SHP2還關於免疫檢查點和細胞介素受體傳訊。TNO155已在多種RTK依賴性人癌細胞系和體內腫瘤異種移植物中顯示出療效。TNO155、其藥理學活性和其他特性及其製造、以及其鹽和多晶型物的詳細資訊，可以見於例如WO 2015/107495 A、WO 2020/165734 A、WO 2020/065452 A和WO 2020/065453（其部分關於TNO155的琥珀酸鹽、作為TNO155的琥珀酸鹽（1 : 1）半水合物的變型（形式）H A（實例6）、和其他多晶型物）中。對於TNO155，琥珀酸鹽的水合物形式變型H A比無水形式更穩定，並且形式H A係包含在本發明配製物中的活性成分。
SHP2具有兩個N末端Src同源區2結構域（N-SH2和C-SH2）、催化結構域（PTP）和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以藉由關於來自N-SH2和PTP結構域兩者的殘基的結合網路穩定的無活性的、自身抑制構象存在。藉由例如細胞介素或生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶促活化。
在PTPN11基因並隨後在SHP2中的突變已經在多種人類疾病（如但不限於努南綜合症、豹皮綜合症、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳癌、肺癌、和大腸癌）中被鑒定出。因此，SHP2代表了用於開發治療各種（尤其是增殖性）疾病的新療法的極具吸引力的靶標。可以根據本發明製造的藥物配製物滿足了抑制SHP2活性的需要。
對於片劑的製造，原則上基本上存在三種方法：濕法造粒和以擊壓（slugging）或尤其是輥壓形式的乾法造粒以配製接下來被壓實的顆粒，或者直接壓縮。然後可以將所得顆粒壓成片劑。乾法造粒的顆粒和用它們形成的片劑與濕法造粒的顆粒和片劑在其結構上有根本的不同。
濕法造粒（WG）關於將粉末混合物轉化成顆粒之後再與其他賦形劑混合以及將混合物壓縮以形成片劑。典型地將藥物與造粒流體（例如，水性或醇的）和黏合劑混合以形成造粒混合物。該造粒混合物中還可以包含其他賦形劑。由於許多藥物都具有差的內聚特性，因此黏合劑有助於將藥物的粉末微粒結合在一起。然後將造粒混合物乾燥以去除溶劑，從而產生其中藥物微粒與黏合劑和存在於造粒混合物中的任何其他賦形劑結合在一起的顆粒。將該等顆粒與其他賦形劑混合並壓縮成片劑。
直接壓縮（DC）允許在沒有中間造粒步驟的情況下將形成固體藥物組成物的粉狀材料一起直接壓縮成片劑，從而允許避免改變該藥物的物理（例如，晶形）和化學特性。將片劑的成分以乾形式簡單地混合並在壓片機中進行壓縮。
輥壓（RC）係為配製固體藥物組成物（如原樣或在膠囊中或在壓縮後的片劑中）提供顆粒的特定方式。在加工中以及例如當使用濕敏材料時，避免使成分濕潤提供了相比於濕法造粒的優勢。輥壓乾法造粒製程其中含有活性成分的粉末和賦形劑可以在壓實機的輥之間附聚。相比於濕法造粒，輥壓不需要使用水或其他溶劑；因此，它可以特別適合處理暴露於濕氣時物理或化學不穩定的化合物。用溶劑（如乙醇或異丙醇）的溶劑造粒典型地需要防爆設施和溶劑回收能力，因此，它提出了挑戰並且可能比水性造粒成本更高。輥壓不需要作為濕法造粒製程一部分的乾燥步驟；因此，處理具有低熔點或加熱時迅速降解的化合物係有利的。不利的一面係，材料往往在被輥壓後會損失結合強度或「可再加工性」。普遍發現的是，在相同的壓片壓縮力下，輥壓材料的片劑硬度遠遠低於原始原料的硬度。極高的輥壓力不僅降低「可再加工性」，還可能導致壓坯變色和/或開裂。此外，非常高的壓實力可能會降低藥物的溶出速率，尤其是對於溶解性差的化合物。
藉由輥壓製成的片劑通常示出與藉由濕法造粒或直接壓實製備的片劑相比較差的拉伸強度。此外，通常應使用最小的壓實力，以及較小粒度的起始粉末。
本領域已知的輥壓的第二個缺點係可能產生未壓實的粉末。尤其是如果不使用液體黏合劑，可能殘留大量細粉，並且與濕法造粒相比獲得較低的產品產率。
出乎意料的是，尤其是在使用錕壓的情況下，根據本發明之TNO155（尤其是呈其琥珀酸鹽形式）發現了良好的緻密化、流動性和可擴展性方面。出乎意料的是，還發現了良好的脆碎度（固體物質在壓力或接觸下（尤其是藉由摩擦）破碎成更小的碎片的趨勢）。可以發現在不利條件下具有高度保存的該活性成分的組成物。乾法壓片法（輥壓和直接壓縮）的使用避免了TNO155或其鹽（特別是如下文定義的琥珀酸鹽）改變為不同的多晶型形式。當使用濕法造粒時，這便成為一個問題。然而，在一些情況下，由於存在充當種晶的剩餘晶體，原始形式可能已占上風或重新建立本身。直接壓縮和輥壓顯示了可比的崩散時間和脆碎度。
原則上，所有經檢查的造粒和壓縮技術以及其所得產品都以或多或少可接受的方式適於TNO155。然而，儘管存在上述預期的缺點，輥壓仍被證明係最合適的，因此還允許在沒有晶形轉換的情況下保持固體形式狀態。另外，基於穩定性研究，發現輥壓提供了比其他製造製程更好的緻密化、流動性和可擴展性方面。
總的來說，已經建立了可行的藥物配製物，該藥物配製物允許含有TNO155作為活性成分的藥物非常有用的藥物動力學和藥效學特性以及改善的可儲存性、製造和處理。
TNO155以其化學名稱(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺而已知，並且具有下式（其代表了游離鹼的形式）：
該游離鹼或由該游離鹼形成的藥學上可接受的鹽在本文中被稱為TNO155或其藥學上可接受的鹽。TNO155以及其製造和用途在例如WO 2015/107495 A中提及，參見例如實例69。
該化合物(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的較佳的藥學上可接受的鹽係其1 : 1琥珀酸加成鹽。該鹽的半水合物形式可以（按照S/N Guide 2011 [S/N指南2011], European Pharmacopoeia [歐洲藥典], A-4下圖A-4-15, VI 「Amine Salts [胺鹽]」的慣例，其中在左邊係胺的結構（看起來係以胺的形式的）而在右邊係酸的結構（看起來未解離））由下式表示：
該鹽、以及TNO155的其他藥學上可接受的鹽特別地揭露於WO 2020/065453 A1中。
該鹽的最較佳的變體係(3 S,4 S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺琥珀酸鹽（1 : 1）半水合物形式H A，尤其通過以下表徵：具有至少一個、兩個、三個或全部以下2-θ值（分別±0.2）的峰：8.1、16.3、17.5、22.5和26.8，更較佳的是一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或全部下表中2-θ值（分別±0.2）的峰的X射線粉末衍射（XRPD）圖：
角度（ 2-θ ），以度計 d- 值，以 Å 計 相對強度，以 % 計
4.4 19.97 9.6%
8.1 10.85 24.9%
16.3 5.42 57.5%
17.5 5.07 100.0%
20.9 4.24 11.1%
22.5 3.95 41.7%
23.0 3.86 25.5%
23.7 3.76 18.3%
24.6 3.61 23.9%
26.8 3.32 21.3%
27.9 3.20 14.8%
36.3 2.47 15.3%
        
或尤其如WO 2020/065453 A1中所示的圖1中示出的XRPD圖；尤其參見WO 2020/065453 A1中的實例6。該特定形式在本文中也稱為TNO155 BBA。
所有形式（游離鹼TNO155、較佳的是TNO155藥學上可接受的鹽、以及最較佳的是TNO155 BBA）均屬於名稱「化合物A」，該名稱也在本文中使用。
在第一個實施方式中，本發明關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中特別地，該藥物配製物藉由包括濕法造粒、直接壓縮或尤其是輥壓的製程製成。
在第二個實施方式中，本發明關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）和至少一種藥學上可接受的賦形劑；所述組成物係藉由包括濕法造粒的製程可獲得或獲得的。
在第三個實施方式中，本發明關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）和至少一種藥學上可接受的賦形劑；所述組成物係藉由包括直接壓縮或輥壓的製程可獲得或獲得的。
在第四個實施方式中，本發明關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）和至少一種藥學上可接受的賦形劑；所述組成物係藉由包括輥壓的製程可獲得或獲得的。
在第五個實施方式中，本發明關於一種藥物配製物、尤其是根據前述實施方式中任一項所述之藥物配製物，其包含口服藥物配製物、尤其是片劑，該口服藥物配製物包含（或尤其是由以下組成）由將活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）與一種或多種藥學上可接受的賦形劑進行造粒而可獲得（尤其是獲得）的內（內部）相，其中該內相較佳的是藉由包括濕法造粒或尤其是輥壓的製程製成；以及包含藥學上可接受的賦形劑的混合物的外（外部）相；該製造包括將內相和外相混合、以及將所得材料壓成片劑，該片劑係視需要包衣的。尤其是，該內相的顆粒在形成連續基質（除了在片劑的外表面處，其中顆粒材料也可能在未被基質材料完全包圍的外側處）的外相內具有不連續的分佈（作為顆粒，藉由壓該片劑可能發生變形，即顆粒狀分佈）。內相和外相的組合可有利於（尤其是片劑）改進的崩散/溶出度、儲存穩固性和/或可壓片性（粉狀材料在壓實壓力作用下轉化為具有特定強度的片劑的能力）。
本發明另外的實施方式關於一種根據本文提及的任何其他實施方式的藥物組成物，其中該藥物組成物係膠囊、小袋或尤其是片劑，最尤其是包衣的片劑。
在具體的實施方式中，本發明關於一種口服藥物組成物（用於口服施用的組成物）、特別是片劑，該口服藥物組成物包含具有活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式H A）和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藉由輥壓可獲得的內相，和至少一種藥學上可接受的成分，以及包含至少一種藥學上可接受的成分的外相，其中在片劑的情況下，將該外相和內相混合並壓製以形成片劑，該片劑係未包衣的（芯片劑）或包衣的。
當在提及時，「可獲得的（obtainable）」可以被「獲得的（obtained）」替代。
當使用「次較佳的（less preferred）」時，該詞後面的特徵具有比它之前的特徵低的較佳性。
作為藥物賦形劑，可以提及以下：
稀釋劑（填料），較佳的是選自由以下組成之群組：羥烷基纖維素尤其是羥丙基甲基纖維素，例如選自糖醇（較佳的是）如乳糖醇、肌醇、山梨糖醇、木糖醇或尤其是甘露糖醇（尤其是較粗糙等級的甘露糖醇如甘露糖醇DC），纖維素如微晶纖維素（較佳的是，例如在外相中）或纖維素MKGR（例如經噴霧乾燥的）或粉狀纖維素，乳糖（較佳的是）例如無水乳糖或乳糖一水合物，或異麥芽糖（較佳的是），澱粉，水解澱粉，預膠凝澱粉，磷酸鈣（例如二鹼式磷酸鈣或磷酸氫鈣），硫酸鈣，碳酸鈣，碳酸鎂，高嶺土和麥芽糖糊精；或兩種或更多種此類填料的混合物。
在實施方式中，填料係較粗糙等級的甘露糖醇。
在另外的實施方式中，填料係甘露糖醇DC。
黏合劑，尤其選自糖類或二糖如蔗糖或乳糖或異麥芽糖（較佳的是），共聚維酮（4-乙烯基吡咯啶乙酸酯共聚物）（次較佳的是），聚乙烯基吡咯啶酮（次較佳的是），明膠，纖維素尤其是微晶纖維素（最較佳的是），澱粉（例如糊狀物、膠漿），預膠凝澱粉，明膠，糖（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖），糊精，糖醇如木糖醇、山梨糖醇，聚甲基丙烯酸酯，天然和合成膠，纖維素衍生物（包括纖維素醚）如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素（較佳的是）、羥丙基纖維素（較佳的是）、羥乙基纖維素、乙基纖維素，蠟，矽酸鎂鋁和膨潤土；或兩種或更多種此類黏合劑的混合物。
在實施方式中，黏合劑選自異麥芽糖和微晶纖維素。
在另外的實施方式中，黏合劑係微晶纖維素。
崩散劑，尤其選自泡騰劑，改性纖維素膠，瓊脂，海藻酸，海藻酸鹽，交聯聚合物如交聯羧甲基纖維素鈉（較佳的是）、交聯聚維酮（聚乙烯基吡咯啶酮；次較佳的是），（尤其低取代的）羥丙基纖維素（較佳的是）或羥基乙酸澱粉鈉。
助流劑，尤其選自矽衍生物（例如膠體二氧化矽、矽膠、熱解法（= 氣相法）二氧化矽、水合矽鋁酸鈉）、滑石或碳酸鎂，尤其是二氧化矽（尤其是氣相法二氧化矽）；或兩種或更多種此類助流劑的混合物。
在實施方式中，助流劑係氣相法二氧化矽。
潤滑劑（抗黏附劑），如滑石、硬脂酸鹽（例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚酸硬脂酸鹽）、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、或尤其是硬脂醯富馬酸鈉、或兩種或更多種此類潤滑劑的混合物。
在實施方式中，潤滑劑係硬脂醯富馬酸鹽。
根據本發明之藥物配製物可以包含例如選自由著色劑、吸附劑、調味劑、甜味劑和乾燥劑組成之群組的另外的藥學上的成分和/或包衣。根據本發明之膠囊可以例如是硬明膠或軟明膠膠囊。根據本發明之片劑可以沒有包衣或可以進一步帶有在消化道中溶解的包衣。
可能的包衣材料的實例包括聚合物、增塑劑和顏料，如一種或多種選自以下的成分：聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、滑石、聚乙二醇、卵磷脂、二氧化鈦、氧化鐵黃和氧化鐵紅，例如腸溶釋放、持續釋放或立即釋放膜包衣；例如，OPADRY®、OPADRY®II、OPADRY®II 85FOPADRY®QX、OPADRY®SGR、OPADRY®ambII、OPADRY®fx、OPADRY®EZ、OPADRY®TF或OPADRY®ENTERIC，如OPADRY® II白、OPADRY® II黃、OPADRY® II紅或OPADRY® II黑（卡樂康有限公司（Colorcon, Ltd），達特福德肯特郡，英格蘭）。
應注意的是，一些藥學上可接受的賦形劑可以分為一個以上的萬用群組（由於它們可以具有多於一個的功能特性）——在提及萬用群組（例如稀釋劑、黏合劑、崩散劑、助流劑和潤滑劑）和/或其相對或絕對量時，假如特定賦形劑屬於兩個組，則最小量和最大量可以藉由取一個萬用群組下最低量至高達兩個萬用群組中相應最大量的和而獲得。可替代地，賦形劑可以從其中其被提及的萬用群組之一中刪除，僅保留出現一次。
在以下結合本發明實施方式提及百分比時，該等量係指總片劑（當給出時，包括內相和外相）或片劑芯（當給出時，包括內相和外相）或其中不存在內相和外相的單相片劑，總計最高達100重量百分比（wt-%）。包衣增加至重量並且可以較佳的是貢獻額外的重量，例如1至20 wt-%、例如2至10 wt-%。
本發明之實施方式關於一種直接壓縮片劑，其包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式HA），較佳的是其量為5至30 wt.-%（在本文提及的任何地方，= 重量百分比，基於游離鹼重量），和至少一種藥學上可接受的賦形劑，尤其是一種或兩種填料、崩散劑、助流劑和潤滑劑，較佳的是一種或兩種尤其選自由甘露糖醇（例如，其量為10至60 wt-%，如40至50 wt-%）和微晶纖維素（例如，其量為10至50 wt-%，如25至38 wt-%）組成之群組的填料、崩散劑尤其是交聯羧甲基纖維素鈉（例如，其量為1至20 wt-%，如3至7 wt.-%）、助流劑尤其是氣相法二氧化矽（例如，其量為1至15 wt-%，如2至5 wt-%）、以及潤滑劑尤其是硬脂酸鎂（例如，其量為0.1至3 wt.-%，如0.2至2 wt-%）；其中片劑不具有包衣或具有包衣。本段中的百分比係指通用賦形劑和特定賦形劑。
本發明之另一個實施方式關於一種片劑，該片劑包含藉由濕法造粒可獲得的內相，所述內相包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式HA），較佳的是其量為5至40 wt.-%（在本文提及的任何地方，= 重量百分比，基於游離鹼重量）、如10至30 wt-%，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，尤其是一種或兩種填料如微晶纖維素和/或甘露糖醇，較佳的是其總量為5至60 wt-%、如10至50 wt-%，黏合劑如羥丙基甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，其量尤其為從1至15 wt-%、例如從1至5 wt-%，助流劑尤其是氣相法二氧化矽，其量尤其為從1至15 wt.-%、例如從1至5 wt.-%，以及崩散劑、較佳的是羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉，其量尤其為從1至10 wt-%、例如2至5 wt-%；以及作為包含以下的混合物的外相：填料，如微晶纖維素，其量尤其為從5至50 wt.-%、如8至25 wt.-%，崩散劑例如交聯羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉，其量尤其為從0.5至10 wt.-%、例如1至3 wt.-%，助流劑如氣相法二氧化矽，其量尤其為從1至10 wt-%、例如1至5 wt.-%，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，其量尤其為從0.1至3 wt.-%、如0.2至2 wt-%。該片劑可以有或沒有包衣。
本發明之另一個實施方式關於一種片劑，該片劑包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式HA），較佳的是其量為5至40 wt.-%（在本文中提及的任何地方，=重量百分比，基於游離鹼重量），一種或兩種尤其選自甘露糖醇、乳糖、磷酸氫鈣和纖維素的填料，其量尤其為10至60 wt-%、如15至50 wt.-%，尤其選自羥基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的崩散劑，其量尤其為1至10 wt-%、如2至5 wt-%，黏合劑如羥丙基甲基纖維素，其量尤其為從1至15 wt-%、例如從1至5 wt-%，助流劑如氣相法二氧化矽，其量尤其為從1至10 wt-%、例如1至5 wt.-%，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，其量尤其為從0.1至3 wt.-%、如0.2至2 wt-%。該片劑可以有或沒有包衣。
本發明之另一個實施方式關於一種片劑，該片劑包含藉由錕壓可獲得的內相，所述內相包含活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（也稱為TNO155）或其藥學上可接受的鹽、尤其是呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）的形式（例如，如WO 2020/065453 A1的實例6中定義的形式HA），較佳的是其量為5至40 wt.-%（在本文提及的任何地方，=重量百分比，基於游離鹼重量）、如10至30 wt-%，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，尤其是一種或兩種填料如微晶纖維素和/或甘露糖醇，較佳的是其總量為5至90 wt-%、如10至80 wt-%，視需要黏合劑如羥丙基甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，其量尤其為從0至15 wt-%、例如0 wt-%或從1至5 wt-%，助流劑尤其是氣相法二氧化矽，其量尤其為從1至15 wt.-%、例如從1至5 wt.-%，崩散劑較佳的是羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉，其量尤其為從1至10 wt-%、例如2至5 wt-%，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，其量尤其為從0.1至3 wt.-%、如0.2至2 wt-%；以及作為包含以下的混合物的外相：填料，如微晶纖維素，其量尤其為從2至50 wt.-%、如3至25 wt.-%，崩散劑例如交聯羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉，其量尤其為從0.5至10 wt.-%、例如1至4 wt.-%，助流劑如氣相法二氧化矽，其量尤其為從0.5至10 wt-%、例如0.5至5 wt.-%，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，其量尤其為從0.1至3 wt.-%、如0.2至2 wt-%。該片劑可以有或沒有包衣。
本發明之另一個實施方式關於一種根據其他實施方式中任一項的藥物組成物，該藥物組成物具有如實例7中所描述的而測得的對於至少95%的溶解小於30 min，尤其是小於20 min或較佳的是15 min、10 min、5 min、4 min、3 min、2 min的溶出速率。
還發現微粉化的原料藥（TNO155，尤其是琥珀酸鹽，尤其是琥珀酸鹽（1 : 1）半水合物形式H A）作為最終共混物提供了更好的可流動性，並且為下游加工提供優勢。這對於具有如下定義的粒度的微粉化原料藥來說尤其如此：d10 = 0.2 µm至1 µm，尤其是0.8 µm；d50 = 1.0至2.0 µm，尤其是1.6 µm；和d90 = 2.1 µm至5 µm，尤其是3.1 µm。對於粒度的確定，參見下文。
另一個有利影響，尤其是對於片劑硬度和重量均勻性的有利影響，可以使用較粗糙而不是較精細填料、例如甘露糖醇來建立。較佳的是，根據ISO 14488:2007，甘露糖醇具有藉由動態圖像分析技術測定的在從50至250 µm、例如從100至220 µm的範圍內的粒度（具有Q3 [50%]（基於體積））。
本發明還關於一種治療動物、尤其是人（= 患者）的（尤其是增殖性的、尤其是癌症）疾病之方法，其中SHP2活性的調節可以預防、抑制或改善疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括向動物（尤其是有此需要的）單獨地或與一種、兩種或三種另外的抗癌治療劑同時或依次組合地施用如本文所定義的包含治療有效量的化合物A的藥物組成物。
本發明還關於用於在治療動物的疾病之方法中使用的如本文所定義的包含化合物A的藥物組成物，其中SHP2活性可以預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或症狀學，所述方法包括向溫血動物、尤其是人類患者施用所述鹽或鹽形式。
本發明還關於如本文所定義的藥物組成物在製造用於治療動物、尤其是人類患者的疾病的藥物中的用途，其中SHP2活性有助於該疾病的病理學和/或症狀學。
如已在WO 2020/065453 A1中描述的，Src同源區-2磷酸酶（SHP2）係有助於多種細胞功能（包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移）的、由PTPN11基因編碼的蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2參與藉由Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的傳訊。SHP2藉由受體酪胺酸激酶（例如ErbBl、ErbB2和c-Met）介導Erkl和Erk2（Erkl/2，Erk）MAP激酶的活化。
SHP2具有兩個N末端Src同源區2結構域（N-SH2和C-SH2）、催化結構域（PTP）和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以無活性構象存在，藉由關於來自N-SH2和PTP結構域的殘基的結合網路抑制其自身活性。回應於生長因子刺激，SHP2藉由其SH2結構域與停靠蛋白（例如Gab1和Gab2）上的特定酪胺酸磷酸化位點結合。這誘導構象變化，導致SHP2活化。
PTPN11中的突變已經在多種人類疾病（如努南綜合症、豹皮綜合症、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳癌、肺癌、和大腸癌）中被鑒定出。SHP2係多種受體酪胺酸激酶的重要下游傳訊分子，包括血小板衍生的生長因子（PDGF-R）、成纖維細胞生長因子（FGF-R）和表皮生長因子（EGF-R）的受體。SHP2也是用於活化絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑的重要下游傳訊分子，該途徑可導致細胞轉化（這係癌症發展的先決條件）。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系的細胞生長以及EGFR擴增的乳癌和食管癌。SHP2也在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和膠質母細胞瘤中的癌基因下游被活化。
努南綜合症（NS）和豹皮綜合症（LS）-PTPN11突變引起LS（多發性雀斑（multiple lentigenes）、心電圖傳導異常、眼距過寬、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩、感覺神經性耳聾）和NS（先天性異常，包括心臟缺陷、顱面骨畸形和身材矮小）。這兩種障礙皆為由正常細胞生長和分化所需的RAS/RAF/MEK/ERK分裂原活化蛋白激酶途徑的組分中的種系突變引起的常染色體顯性遺傳綜合症家族的一部分。該途徑的異常調節具有深遠的影響，特別是對心臟發育，導致各種異常，包括瓣膜隔膜缺損和/或肥厚性心肌病（HCM）。已經確定MAPK傳訊途徑的擾動對該等障礙係關鍵的，並且已經在人類中鑒定了沿著該途徑的幾種候選基因，包括KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2、和CBL中的突變。在NS和LS中最常突變的基因係PTPN11。PTPN11（SHP2）中的種系突變在約50%的NS病例和幾乎所有與NS共用某些特徵的LS患者中均有發現。對於NS，該蛋白質中的Y62D和Y63C取代很大程度上係不變的並且是最常見的突變之一。這兩種突變均影響SHP2的催化上無活性的構象，而不干擾磷酸酶與其磷酸化傳訊配偶體的結合。
青少年骨髓單核細胞性白血病（JMML）-PTPN11（SHP2）中的體細胞突變發生在約35% JMML（一種兒童骨髓增生性障礙（MPD））患者中。該等功能獲得性突變通常是N-SH2結構域或磷酸酶結構域中的點突變，其阻止催化結構域和N-SH2結構域之間的自身抑制，產生SHP2活性。
急性髓性白血病-PTPN11突變已在以下中被鑒定出：約10%的小兒急性白血病，如骨髓發育不良症候群（MDS）；約7%的B細胞急性淋巴母細胞性白血病（B-ALL）；和約4%的急性髓性白血病（AML）。
NS和白血病突變導致位於由呈自抑制型SHP2構象的N-SH2和PTP結構域形成的介面處的胺基酸改變，破壞了抑制性分子內相互作用，導致催化結構域的活性過高。
SHP2充當受體酪胺酸激酶（RTK）傳訊的正調節子。包含RTK改變（EGFR amp，Her2 amp，FGFR amp，Met amp，易位的/活化的RTK，即ALK、BCR/ABL）的癌症包括食管癌、乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、膠質瘤、頭頸癌。
食管癌（esophageal cancer）或食道癌（oesophageal cancer）係食管的惡性腫瘤。存在多種亞型，主要是鱗狀細胞癌（＜ 50%）和腺癌。食管腺癌和鱗狀細胞癌中RTK表現率很高。因此，本發明之SHP2抑制劑可用於創新性治療策略。
乳癌係癌症的主要類型並且是女性死亡的主要原因，其中患者對現有藥物具有物耐性。乳癌有四個主要亞型，包括管腔上皮A型、管腔上皮B型、Her2樣、以及三陰性/基底樣乳癌。三陰性乳癌（TNBC）係一種缺乏特異性靶向治療的侵襲性乳癌。表皮生長因子受體I（EGFR）已成為TNBC中有希望的靶標。藉由SHP2抑制Her2以及EGFR可能是乳癌中有希望的療法。
肺癌-NSCLC目前係癌症相關死亡率的主要原因。約占肺癌的85%（主要是腺癌和鱗狀細胞癌）。雖然細胞毒性化療仍然是治療的重要組成部分，但基於腫瘤中EGFR和ALK等遺傳改變的靶向治療更有可能從靶向療法中獲益。
大腸癌-已知約30%至50%的結腸直腸腫瘤具有突變的（異常） KRAS，並且在10%至15%的結腸直腸癌中發生BRAF突變。對一部分患者（已經證明其結腸直腸腫瘤過度表現EGFR），該等患者對抗EGFR治療表現出有利的臨床反應。
胃癌係最常見的癌症類型之一。酪胺酸激酶的異常表現，如由胃癌細胞中異常酪胺酸磷酸化所反映的，係本領域已知的。三種受體-酪胺酸激酶（c- met （ HGF 受體）、FGF受體2、和 erbB2/neu）經常在胃癌中擴增。因此，不同信號途徑的破壞可能促成不同類型的胃癌的進展。
神經母細胞瘤係發育性交感神經系統的兒科腫瘤，約占兒童癌症的約8%。已假定間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的基因組改變促成神經母細胞瘤的發病機制。
頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。高水平的EGFR表現與多種癌症（主要是頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN））的不良預後和對放射療法的抗性相關。阻斷EGFR傳訊導致對受體刺激、細胞增殖的抑制，並使侵襲性和轉移降低。因此，EGFR係SCCHN中新抗癌療法的主要靶標。
惡性外周神經鞘瘤（MPNST）係軟組織肉瘤，其可以散發性地發生（約45%），與神經纖維瘤病1型（約45%）相關，或與先前的放射療法相關（約10%） 。神經纖維瘤病1型（NF1）係常見的神經遺傳綜合症，其特徵在於神經認知效應、發展為良性和惡性腫瘤的傾向、皮膚的和其他身體的表現、以及30%-50%的患者中的叢狀神經纖維瘤（pNF）。pNF係惡性對應物（惡性外周神經鞘瘤（MPNST））的先質腫瘤，並且其本身可能是引起疼痛、毀容和功能障礙的實質原因。SHP2抑制抵消NF1喪失的RAS活化效應。NF1參與去活化RAS，而SHP2參與活化RAS。SHP2抑制（SHP2i）和組合SHP2i可以作為一種策略，用來克服對例如由於NF1喪失而導致RAS極度活躍的腫瘤中MEKi的傳訊適應。SHP2i和組合SHP2i可以作為一種策略，用來抑制抑制劑誘導的途徑再活化，以識別有效靶向 NF1相關的MPNST的最佳治療策略。
本發明關於一種包含化合物A的藥物組成物，該組成物能夠抑制SHP2的活性。
在某些實施方式中，本發明關於前述方法和用途，其中所述SHP2介導的障礙選自但不限於以下的癌症：JMML；AML；MDS；B-ALL；神經母細胞瘤；惡性外周神經鞘瘤（MPNST）；食管；乳癌；肺癌；大腸癌；胃癌、頭頸癌。其他障礙選自：NS；LS；JMML；AML；MDS；B-ALL；神經母細胞瘤；食管；乳癌；肺癌；大腸癌；胃癌；頭頸癌或上文或下文中提及的任何其他癌症。
本發明之包含化合物A的藥物組成物可以有用地與另一種藥學上有活性的化合物、或者與兩種或更多種其他藥理上有活性的化合物組合，特別是在癌症的治療方面。例如，如上所定義的TNO155或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種（較佳的是一種、兩種或三種）選自以下抗增殖劑，例如抗癌或化學治療劑的藥劑以組合形式同時、依次或分開施用：例如，有絲分裂抑制劑，如紫杉烷、長春花生物鹼、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱或長春氟寧，和其他抗癌劑，如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮（5FU）、氟他胺或吉西他濱。組合成員的實例在WO 2015/107495、WO 2018/130928、WO 2020/065453、WO 2020/165732、WO 2020/165733、WO 2020/165734和WO 2021/171261中提及，在本文中引用該等文獻。
這樣的組合可以提供顯著優勢，包括治療中的協同活性。
本發明之藥物組成物較佳的是為用於口服施用的固體藥物組成物，例如膠囊（可以包含作為粉末、顆粒劑、凝膠或呈迷你片劑形式的化合物A和至少一種藥學上可接受的賦形劑）、片劑、顆粒劑（例如藉由小袋施用）、粉末、或呈凍乾材料。
該藥物組成物較佳的是包含或由用於連續地每天3次、2次或尤其是一次或具有間斷時間地施用的劑量單位（例如片劑、膠囊、小袋）組成。基於TNO 155游離鹼含量，每劑量單位化合物A的量在從1至1000 mg、例如從2至250 mg、例如從5至200 mg、例如從8至150 mg、例如從10至80 mg的範圍內。對於本發明之配製物，更高的劑量強度也是可能的。
該藥物組成物可以在包括以下步驟的治療方法中使用：施用1至1000 mg，例如5至400 mg、如10至320 mg的總劑量，例如，分散在每天一次（QD）（例如1至320 mg，如1.5至70 mg）、兩次（BID）（例如10至320 mg，如30至80 mg）或三次施用中，或以2週施用/1週不施用（2w/1w）每天兩次（BID）的循環，或以3週/1週QD循環（例如30-60 mg）或連續地（例如40或50 mg QD）進行施用；對可能的施用沒有限制。
在將粒度以d10、d50或d90給出時，其分別關於第10個、第50個或第90個百分位，意指這樣的球體直徑，即樣品中分別10%、50%或90%的微粒小於該直徑。ISO 9276-1:1998(E) (2) 尤其指出d與x係可互換的。粒度，尤其是原料藥TNO155（特別是呈形式H A）的粒度，係藉由雷射衍射在比色皿中作為濕分散體，使用基於體積分佈的夫朗和斐（Fraunhofer）衍射，使用Sympatec HELOS設備測量的。
至此提及的任何實施方式或定義中的任何一個或多個一般特徵都可以獨立於其他特徵或共同由此種特徵的更具體的定義中的一個所替代，從而提供本發明另外的實施方式。
以下實例用於舉例說明本發明，而不限制其範圍，同時也是具體的本發明之實施方式：
在實例中任一個表或其他段落中任何一個中或對其所定義的特徵/縮寫的任何定義，在該等特徵/定義出現的其他位置也是成立的，每個通常僅定義一次。
任何特別提及（例如藉由商標等）的成分可以根據需要用具有相同化學組成的等同成分替代，而所提及的形式被認為係較佳的。
實例
對於表1中的HPLC，應用以下條件： 流動相 A ：水中的0.1%三氟乙酸。 流動相 B ：水 : 乙腈（50 : 950 v/v） 柱：Aquity HSS T3， 柱尺寸：長度- 100 mm，內部直徑- 2.1 mm，粒度- 1.8 μm 流速：0.5 mL/min 檢測：220 nm 柱溫：40°C 自動取樣器溫度：22°C 注射體積：4 μL 執行時間：13.0分鐘 程序：梯度 [表1]：
時間（ Min ） 流動相 A （ % ） 流動相 B （ % ）
0 92 8
0.5 92 8
6.0 70 30
9.0 5 95
11.0 5 95
11.10 92 8
13.0 92 8
        
對於表2中的HPLC，應用以下條件： 流動相 A ：在水 : MeOH（98% : 2%V/V）中0.05%TFA 流動相 B ：在水 : MeOH（5% : 95%V/V）中0.05%TFA 鬼峰捕集：（DS-HP 2.1 mm ID，30 mm） 柱：Aquity UPLC HSS T3 柱尺寸：長度- 100 mm，內部直徑- 2.1 mm，粒度- 1.8 μm 流速：0.3 mL/min 自動取樣器溫度：環境 檢測：225 nm 柱溫：30°C 注射體積：2 μL 執行時間：30.0分鐘 梯度： [ 表 2] ：
時間（ Min ） 流動相 A （ % ） 流動相 B （ % ）
0 100 0
3.0 100 0
21.0 0 100
26.0 0 100
實例 1化學相容性研究
以1% w/w的藥物負載製備二元混合物，並且發現，除PVP-K30外，在研究的穩定性條件下是相容的（表3）。PVP-K30在40°C/75% RH開放條件下在4週後展現出一些不相容性。當在最終配製物中以更實際的比例使用時，除PVP-K30之外的所有賦形劑可能仍適用於配製（參見實例2）。 原料藥 = TNO155琥珀酸鹽（1 : 1）半水合物、形式H A，在下文中也稱為TNO155 BBA。 [表3]：單獨原料藥和二元混合物在不同儲存條件下4週的結果。
樣本名稱 儲存條件 活性成分的 測定 [%] 降解產物 1  
RRT 1.21 [%] RRT 1.23 [%] RRT 1.29 [%] RRT 1.31 [%] 總計 [%]  
原料藥 40°C/75% RH，封閉 98.6 - - - - ＜ 0.05  
40°C/75% RH，開放 98.7 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + 甘露糖醇 40°C/75% RH，封閉 89.5 -    - - ＜ 0.05  
40°C/75% RH，開放 123.4 - 0.33 - - 0.33  
50°C，開放 88.0 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + 磷酸二氫鈣 40°C/75% RH，封閉 98.2 - - - - ＜ 0.05  
40°C/75% RH，開放 95.5 - 0.17 - - 0.26  
50°C，開放 92.6 0.37 - - - 0.37  
原料藥 + Avicel（微晶纖維素） 40°C/75% RH，封閉 106.4 0.14    - - 0.21  
40°C/75% RH，開放 133.0 0.21 0.30 - - 0.62  
50°C，開放 88.1 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + 乳糖 40°C/75% RH，封閉 104.4 0.18 - - - 0.18  
40°C/75% RH，開放 66.4 0.19 - - - 0.34 2  
50°C，開放 86.5 0.10 - - - 0.10  
原料藥 + 阿諾司（Aerosil） 40°C/75% RH，封閉 75.3 0.26 - - - 0.26  
40°C/75% RH，開放 94.4 - 0.13 - - 0.13  
50°C，開放 76.3 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + 滑石 40°C/75% RH，封閉 101.8 - - - - ＜ 0.05  
40°C/75% RH，開放 107.6 - - - - ＜ 0.05  
50°C，開放 104.0 - - - - 0.06  
原料藥 + 硬脂酸鎂 40°C/75% RH，封閉 109.7 - - - - 0.09  
40°C/75% RH，開放 108.9 - - - - 0.17 3  
50°C，開放 72.6 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + 硬脂醯富馬酸鈉 40°C/75% RH，封閉 124.2 - - - - 0.07  
40°C/75% RH，開放 88.4 - - - - 0.06  
50°C，開放 86.2 - - - - 0.06  
原料藥 + HPMC 603 40°C/75% RH，封閉 104.3 0.07 - - - 0.07  
40°C/75% RH，開放 94.1 0.26 - - - 0.62 4  
50°C，開放 109.3 - - - - ＜ 0.05  
原料藥 + PVP K-30 40°C/75% RH，封閉 102.3 - - 0.10 - 0.10  
40°C/75% RH，開放 71.3 0.20 - 0.91 0.11 1.49 5  
50°C，開放 88.9 - - 0.25 - 0.25  
  
  
1總降解的報告限值係0.05%。 2在RRT 1.14（0.15%）處降解產物超過0.10% 3在RRT 1.44（0.11%）處降解產物超過0.10% 4在RRT 1.52（0.20%）處降解產物超過0.10% 5在RRT 0.42（0.11%）和RRT 1.14（0.11%）處降解產物超過0.10% RRT係指相對保留時間（的峰）。
因此可以表明，除了作為不太較佳的成分的實例的PVP K-30以外，所提及的成分均允許可接受的穩定性。 實例 2相容性測定 - 約17%的藥物負載w/w 以更實際和通常的約17% w/w的藥物負載來製備的三種片劑配製物（表4）在所有條件下展現出可接受的穩定性（表5）：
[表4]：芯片劑配製物的組成
組分 材料序號 濕法造粒 TNO155-ORA-0041 濕法造粒 TNO155-ORA-0042 直接壓縮 TNO155-ORA-0040
mg/單位 % w/w mg/單位 % w/w mg/單位 % w/w
TNO155 BBA 832743 100.000 16.667 100.000 16.667 100.000 16.667
Avicel PH101 a 100074 129.000 21.500 108.000 18.000 - -
纖維素HPM 603 b 100188 18.000 3.000 - - - -
甘露糖醇PH c 100024 200.000 33.333 - - - -
甘露糖醇DC d 151069 - - - - 300.000 50.000
磷酸氫鈣 100144 - - 221.000 36.833 - -
HPC-LF e 970121 - - 18.000 3.000 - -
阿諾司200 PH f 100257 15.000 2.500 15.000 2.500 6.000 1.000
羥基乙酸澱粉鈉 100127 - - 18.000 3.000 - -
交聯羧甲基纖維素鈉 100141 18.000 3.000 - - 30.000 5.000
Avicel PH 102 g 103266 - - - - 155.000 25.833
硬脂酸鎂 100217 - - - - 9.000 1.500
外部相
Avicel PH 102 103266 84.000 14.000 84.000 14.000 - -
交聯羧甲基纖維素鈉 100141 12.000 2.000 - - - -
羥基乙酸澱粉鈉 100127 - - 12.000 2.000 - -
阿諾司200 PH 100257 15.000 2.500 15.000 2.500 - -
硬脂酸鎂 100217 9.000 1.500 9.000 1.500 - -
總計 600.000 100.000 600.000 100.000 600.000 100.000
a微晶纖維素（Vivapur 101，JRS製藥公司（JRS pharma）），精細尺寸（平均尺寸為65 µm，雷射衍射，根據製造商） b羥丙基甲基纖維素，來自陶氏化學公司（Dow）的美多秀（Methocel）E3優質（Premium）LV羥丙基甲基纖維素 c精細甘露糖醇（Pearlitol 160 C，羅蓋特公司（Roquette）） d使用與 c相比較粗糙的甘露糖醇，Parteck M200 Emprove，默克公司（Merck） e羥丙基纖維素300-600 cps，例如來自亞什蘭公司（Ashland）的Klucel™ EXF f來自贏創工業公司（Evonik Industries）的膠體二氧化矽 g微晶纖維素（Vivapur 102，JRS製藥公司）= 纖維素MK GR，中等尺寸（平均尺寸為130 µm，雷射衍射，根據製造商） TNO155-ORA-0040、TNO155-ORA-0041和TNO155-ORA-0042係指TNO155 BBA配製物的批次號。
表4的片劑樣本在不同儲存條件下4週的結果 [表5]   片劑樣本在不同儲存條件下4週的結果
樣本名稱 儲存條件 降解產物的 測定
活性成分[%] RRT 1.17 [%] RRT 1.26 [%] RRT 1.57 [%] 總計[%]
TNO155-ORA-0040 40°C/75% RH，封閉 102.7 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05
40°C/75% RH，開放 99.3 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05
50°C，封閉 101.8 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05
50°C，開放 98.0 0.08 ＜ 0.05 ＜ 0.05 0.08
TNO155-ORA-0041 40°C/75% RH，封閉 94.9 0.07 ＜ 0.05 ＜ 0.05 0.07
40°C/75% RH，開放 93.2 0.15 0.08 ＜ 0.05 0.23
50°C，封閉 91.5 0.14 0.15 ＜ 0.05 0.29
50°C，開放 90.6 0.27 0.27 0.14 0.68
TNO155-ORA-0042 40°C/75% RH，封閉 99.9 0.06 0.05 ＜ 0.05 0.11
40°C/75% RH，開放 98.3 0.08 0.06 ＜ 0.05 0.14
50°C，封閉 95.0 0.11 0.19 ＜ 0.05 0.30
50°C，開放 92.6 0.13 0.20 ＜ 0.05 0.33
所有三種配製物在示出的條件下均展現出可接受的穩定性。 實例 3基於直接壓縮的組成物
直接壓縮（DC）可以用於TNO155琥珀酸鹽（1 : 1）半水合物形式H A，稱為TNO155 BBA（在下文中，TNO155-ORA 0040和TNO155-ORA-0044係指配製物的不同批次號，參見表4）
[表6]：基於直接壓縮的TNO155芯片劑的組成
組成 材料序號 TNO155-ORA- 0040 TNO155-ORA- 0044
mg/ 單位 mg/ 單位 mg/ 單位 % w/w
TNO155-BBA 1 822743 128.000 2 21.333 128.000 2 16.000
甘露糖醇DC 151069 300.000 50.000 340.000 42.500
纖維素MK GR 103266 127.000 3 21.167 256.000 3 32.000
交聯羧甲基纖維素鈉 100141 30.000 5.000 40.000 5.000
阿諾司200 PH 100257 6.000 1.000 24.000 3.000
硬脂酸鎂 100217 9.000 1.500 12.000 1.500
總計 600.000 100.000 800.000 100.000
1S A/B= 鹽係數，1.280（意指128 mg的TNO BBA（鹽）等同於100 mg的TNO155的游離鹼， 2等同於100 mg的TNO155的游離鹼， 3用於調節DS補償量。 4纖維素MK GR係微晶纖維素（例如Avicel PH 102） 可以使用常規包衣操作該等示出了 ＜ 4分鐘的崩散時間（DT）（在本文中總是用6個片劑、800 ml的水、37°C測量）和在500轉後 ＜ 0.40%的脆碎度（在本發明實例中測量了脆碎度的情況下，使用2個鼓脆碎測定器，樣本重量＞ 6.5 g）的芯片劑包衣成膜包衣的片劑。 實例 4基於濕法造粒（WG）的組成物 濕法造粒可以用於TNO155 BBA膜包衣的片劑（FTC）的製造。基於濕法造粒的芯片劑批次號（B.N.）TNO155-ORA-0041和B.N.TNO155-ORA-0042（表7）示出了 ＜ 7分鐘的崩散時間（DT）和在500轉後 ＜ 0.70%的脆碎度。
[表7]：用於基於WG的TNO155 BBA芯片劑的組成：
組分 材料序號 B.N. TNO155-ORA-0041 B.N. TNO155-ORA-0042
mg/單位 % w/w mg/單位 % w/w
TNO155-BBA 1 832743 128.000 2 21.333 128.000 2 21.333
Avicel PH101 100074 101.000 3 16.833 80.000 3 13.333
纖維素HPM 603 100188 18.000 3.000 -
甘露糖醇PH 100024 200.000 33.333 -
磷酸氫鈣 100144 - 221.000 36.833
羥丙基纖維素300-600 cps 970121 - 18.000 3.000
阿諾司200 PH 100257 15.000 2.500 15.000 2.500
羥基乙酸澱粉鈉 100127 - 18.000 3.000
交聯羧甲基纖維素鈉 100141 18.000 3.000 -
IG相總計    480.000 80.000 480.000 80.000
Avicel PH 102 103266 84.000 14.000 84.000 14.000
交聯羧甲基纖維素鈉 100141 12.000 2.000 -
羥基乙酸澱粉鈉 100127 - 12.000 2.000
阿諾司200 PH 100257 15.000 2.500 15.000 2.500
硬脂酸鎂 100217 9.000 1.500 9.000 1.500
總計 600.000 100.000 600.000 100.000
1S A/B：1.280， 2等同於100 mg的TNO155的游離鹼， 3用於調節DS補償量 可以用常規包衣操作容易地將基於WG的芯片劑轉化成膜-包衣的片劑。然而，TNO155-BBA在水中的30% w/w的漿料在5 hr後顯示出固體形式的轉化。考慮到TNO155的多晶型情況不明，沒有進一步對WG進行研究。 實例 5基於輥壓（RC）的組成物 a) 篩選基於RC的組成物： RC由於發現了特定的優點，例如，與其他製造製程相比更好的緻密化、更好的流動性和更好的可擴展性而被認為係更好的製造製程。考慮以下方面，製備了四種具有16.000%的藥物負載的組成物（參見表8）： -   材料特性（脆性/塑性、水溶性） -   流動性方面 -   賦形劑與TNO155 BBA的化學相容性 -   藥物產品壓實性描述符（descriptor）。 [表8]：用於基於RC的TNO155 FCT的組成
組成 材料序號 B.N. TNO155-ORA- 0047-001 B.N. TNO155-ORA- 0047-002 B.N. TNO155-ORA- 0047-003 B.N. TNO155-ORA- 0047-004
mg/ 單位 %w/w mg/ 單位 %w/w mg/ 單位 %w/w mg/ 單位 %w/w
TNO155-BBA 1 822743 102.400 2 16.000 102.400 2 16.000 102.400 2 16.000 102.400 2 16.000
甘露糖醇DC 151069 224.000 35.000 - - - - - -
甘露糖醇PH 100024 - - 224.000 35.000 - - 121.600 19.000
經噴塗（Gesprueht）（= 經噴塗（sprayed））乳糖 108862 - - - - 224.000 35.000 - -
磷酸氫鈣（Ca-Hyd-Phosphat）WSF 118225 - - - - - - 224.000 3 35.000
MCC PH101 100074 - - 121.600 3 19.000 - - - -
纖維素MK GR 103266 121.600 3 19.000 - - 121.600 3 19.000 - -
羥基乙酸澱粉鈉 100127 - - - - 19.200 3.000 19.200 3.000
交聯羧甲基纖維素鈉（Croscar-mellose sodium） 100141 19.200 3.000 19.200 3.000 - - - -
纖維素HPM 5 100188 25.600 4.000 25.600 4.000 25.600 4.000 25.600 4.000
阿諾司 200 PH 100257    12.800 2.000 12.800 2.000 12.800 2.000 12.800 2.000
硬脂酸鎂 100217 6.400 1.000 6.400 1.000 6.400 1.000 6.400 1.000
IG部分總計    512.000 80.000 512.000 80.000 512.000 80.000 512.000 80.000
1S A/B：1.280， 2等同於80 mg的TNO155的游離鹼， 3用於調節DS補償量， 420%的EG部分沒有添加至最終共混物中， 5羥丙基甲基纖維素（來自陶氏化學公司的美多秀（Methocel）E3優質（Premium）LV羥丙基甲基纖維素） FCT意指膜包衣的片劑。
B.N.TNO155-ORA-0047-001、TNO255-ORA-0047-002、TNO-ORA-0047-003和TNO155-ORA-0047-004係指表8中相應的配製物。
在升高的壓縮力下進一步對該等組成物進行壓縮。將獲得的壓坯研磨以得到顆粒，並針對根據表9所分析的流動性和分散性進行測試：
[表9]：用於基於RC的TNO255 FCT開發的組成物的選擇的擇定基質
參數 B.N. TNO155-ORA- 0047-001 B.N. TNO155-ORA- 0047-002 B.N. TNO155-ORA- 0047-003 B.N. TNO155-ORA- 0047-004
壓縮前的共混物
流動性 1 差 極差 極差 極差
壓坯
可壓性 2 實現了可接受的可壓性 實現了可接受的可壓性 實現了可接受的可壓性 實現了可接受的可壓性
可壓實性 3 實現了比其他變體更好的可壓實性 實現了可接受的可壓實性 實現了可接受的可壓實性 沒有實現可接受的可壓實性
可結合性 4 實現了比其他變體更好的可結合性 實現了中等可結合性 實現了中等可結合性 實現了中等可結合性
可製造性 5 實現了比其他變體更好的可製造性 實現了可接受的可製造性 實現了可接受的可製造性 實現了可接受的可製造性
觀察結果 沒有注意到拾取物 在所有MCF下，在較低的沖頭處有拾取物 在5和10MCF下，在較低的沖頭處有拾取物 在所有MCF下，在較低的沖頭處有拾取物
頂出力 6 直到200 MPa的可接受的頂出力。 在55 MPa下超過500 N 直到200 MPa的可接受的頂出力。 直到200 MPa的可接受的頂出力。
崩散時間（DT）（水，37°C） 7 在所有壓縮壓力下都觀察到可接受的DT 在所有壓縮壓力下都觀察到可接受的DT 在最高314 MPa下超過15 min的限制 在所有壓縮壓力下都觀察到可接受的DT
對於15 kN的壓實在500轉後的脆碎度（%） 0.64 0.76 1.28 3.36
顆粒
流動性 1 合格 合格 合格 尚可
未攪拌下在室溫下在水中的分 散性 略澄清的分 散體 非常混濁的分散體 略澄清的分散體 非常混濁的分散體，底部有大塊
1目標：實現具有11%-15%的卡爾指數（CI）和1.12-1.18的豪斯納比（HR）的「良好的」流動性 2目標：實現在150 MPa-250 MPa的壓縮壓力範圍內15%-25%的孔隙率 3目標：實現在150 MPa的壓縮壓力下2 MPa的拉伸強度 4目標：實現具有20%的最小孔隙率的壓坯的2 MPa的拉伸強度 5目標：實現隨著壓縮力增加壓坯硬度的線性增加 6目標：實現直到200 MPa的壓縮壓力低於500 N的頂出力 7目標：不多於15分鐘 顆粒的分散性分析表明，相比於其他組成物，B.N. TNO155-ORA-0047-001和B.N. TNO-ORA-0047-003的顆粒產生相對更澄清的分散體。基於涵蓋表9中提及的所有關鍵參數的評估，B.N. TNO155-ORA-0047-001組成物成為優先順序1（主導原型）。 實例 7實現流動性改進 由B.N. TNO155-ORA-0047-001組成物為範例，對各種組成物進行篩選。然而，在RC步驟之前，共混物的流動特性沒有改進。鼠洞（rat hole）的形成係黏性粉末黏附在料斗或容器的壁上並且不能均勻移動的事件。只有來自中心流的材料會在粉末中形成「鼠洞」外觀。這係流動特性差的重要標誌，並且在TNO155開發過程中的RC製程的材料卸載階段過程中是明顯的。 為了消除鼠洞並進一步改善流動性，考慮了以下方面，以實現使用微晶纖維素PH 200的進一步優化的組成物（表10）。IG部分的重量百分比從80% w/w增加到90% w/w。甘露糖醇DC的量增加，因為它具有比纖維素MKGR更好的流動性（當與具有26.2690%的卡爾指數和1.3560的豪納斯比的纖維素MK-GR相比較時，甘露醇DC的卡爾指數為20.8955%，且豪納斯比為1.2642）。 相比於纖維素MK-GR（可流動性係數為8.45），選擇微晶纖維素PH 200（可流動性係數為9.13）以進一步改善該共混物的流動特性，參見Powder Technology [粉末技術] 342 (2019) 780-788。表8示出了具有MCC PH 200的配製物： [表10]：具有微晶纖維素PH 200的配製物組成
材料名稱 B.N. TNO155-ORA-0052-02
%w/w mg/ 單位
TNO155-BBA.003 1 16.000 102.400 2
甘露糖醇DC 45.000 288.000
微晶纖維素PH200 3 18.000 115.200
交聯羧甲基纖維素鈉 3.000 19.200
纖維素HP-M 603 4.000 25.600
阿諾司200 PH 2.000 12.800
硬脂酸鎂 2.000 12.800
IG 部分總計 90.000 576.000
微晶纖維素PH200 5.000 32.000
交聯羧甲基纖維素鈉 3.000 19.200
阿諾司200 PH 1.000 6.400
硬脂酸鎂 1.000 6.400
總計 100.000 640.000
1S A/B：1.280， 2等同於80 mg的TNO155的游離鹼， 3用於調節DS補償量 10 mg（B.N. TNO155-ORA-0052-01，未示出）和80 mg的強度的B.N. TNO155-ORA-0052芯片劑展現出可接受的壓實性描述符。對於兩種強度，藉由在500轉（2個鼓脆碎測定器，樣本wt.：＞ 6.5 g）後 ＜ 1%的脆碎度反應出充分的拉伸強度（＞ 2 MPa）。兩種強度的孔隙率值都 ＞ 5%，這對DT和溶出速率沒有影響（圖1）。B.N. TNO155-ORA-0052的10 mg和80 mg的FCT示出了15分鐘內 ＞ 95%的釋放（0.1 N的鹽酸，500 ml，網籃（Basket），100 rpm）。 圖1示出了兩種劑量強度的溶出數據。所示的兩種配製物提供了在小於15分鐘內大於95%的良好溶出度。 因此，在良好的科學原理的支持下，明智的組成改變顯著改善了流動特性。FCT製造連同可接受的藥物釋放曲線一同得到了證實。 實例 8組成物的技術穩定性 發現10 mg強度和80 mg強度的芯片劑的崩散時間（DT）分別為 ＜ 6 分鐘和 ＜ 8 分鐘。同時發現10 mg強度和80 mg強度的芯片劑的平均重量分別為 ＜ 81 mg和 ＜ 643 mg。表11至表15中記錄了6 M的滿意的穩定性數據。 [表11]：用於技術穩定性研究的組成物
成分 B.N. TNO155-ORA-0056 （ 80 mg 強度） B.N. TNO155-ORA-0055 （ 10 mg 強度）
mg/ 單位 %w/w （芯片劑） %w/w （ FCT ） mg/ 單位 %w/w （芯片劑） %w/w （ FCT ）
TNO155.BBA.003 1 102.400 2 16.000 15.550 12.800 3 16.000 15.148
甘露糖醇DC 288.000 45.000 43.736 36.000 45.000 42.604
Avicel PH200 4 121.60 19.000 18.466 15.200 19.000 17.988
交聯羧甲基纖維素鈉 19.200 3.000 2.916 2.400 3.000 2.840
纖維素HP-M 603 25.600 4.000 3.888 3.200 4.000 3.787
阿諾司200 PH 12.800 2.000 1.944 1.600 2.000 1.893
硬脂酸鎂 6.400 1.000 0.972 0.800 1.000 0.947
IG總計 576.000 90.000 87.472 72.000 90.000 85.207
Avicel PH200 32.000 5.000 4.860 4.000 5.000 4.734
交聯羧甲基纖維素鈉 19.200 3.000 2.916 2.400 3.000 2.840
阿諾司200 PH 6.400 1.000 0.972 0.800 1.000 0.947
硬脂酸鎂 6.400 1.000 0.972 0.800 1.000 0.947
芯片劑總計 640.000 100.000 97.191 80.000 100.000 94.675
Opadry II白85F48105.001 3.330 0.506 0.810 0.959
Opadry II黃85F220148.001 10.915 1.658 2.655 3.142
Opadry II紅85F250061.001 3.330 0.506 0.810 0.959
Opadry II黑85F277001.001 0.925 0.140 0.225 0.266
FCT總計 658.500    100.000 84.500    100.000
1S A/B：1.280， 2等同於80 mg的TNO155的游離鹼， 3等同於10 mg的TNO155的游離鹼， 4用於調節DS補償量 [表12]：藉由HPLC的化學數據：10 mg強度，TNO155-ORA-0055，在具有1 g的乾燥劑的175 ml的HDPE/30次計數（30個片劑）中
儲存條件 降解產物的 測定
活性成分[%] 鏡像異構物[%] RRT 1.17[%] RRT 1.19[%] RRT 1.25[%] RRT 1.31[%] RRT 1.98[%] 最大個體[%] 總計[%]
要求 90.0 - 110.0 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 2.0
初步分析 96.6 ＜ 0.1 1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
50°C/75% RH 1個月 97.6 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
5°C/環境RH 6個月 99.9 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
25°C/60% RH 6個月 98.8 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
                                
30°C/75% RH 6個月 98.0 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
                                
40°C/75% RH 6個月 97.8 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.1 0.1
                                
1       報告閾值：鏡像異構物和降解產物為0.1%
[表13]：物理數據：10 mg強度，TNO155-ORA-0055，具有1 g乾燥劑的175 ml的HDPE/30次計數
儲存條件 外觀 崩散時間[分鐘] 30 分鐘後的溶出度[%] 水含量
      平均值（n） [最小，最大] 平均值（n） [最小，最大] [%]
初步分析 ** 5.0（6） [2.7,6.6] 96（6） [94,98] 1.8
50°C/75% RH 1個月 沒有變化 1 N/A N/A 99（6） [97,102] 1.8
5°C/環境RH                     
   6個月 沒有變化 1 3.6（4） [2.8,4.7] 96（6） [95, 99] 1.3
25°C/60% RH                     
   6個月 沒有變化 1 3.3（4） [2.5,4.3] 95（6） [92, 99] 1.5
30°C/75% RH                     
   6個月 沒有變化 1 3.9（4） [2.9,4.8] 95（6） [93, 99] 1.8
40°C/75% RH                     
   6個月 沒有變化 1 3.0（3） [2.5,3.9] 96（6） [94, 98] 2.2
     
** 棕色圓形片劑，一側有NVR，另一側有8，具凹陷，無劃痕
1 相比於初始沒有變化。棕色圓形片劑，一側有NVR，另一側有8，具凹陷，無劃痕
[表14]：藉由HPLC的化學數據：80 mg，TNO155-ORA-0056，具有1 g乾燥劑的175 ml的HDPE/30次計數
儲存條件 降解產物的 測定
活性成分[%] 鏡像異構物[%] RRT 1.19[%] RRT 1.25[%] RRT 1.31[%] RRT 1.98[%] 最大個體 [%] 總計[%]
要求 90.0 - 110.0 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 0.5 ≤ 2.0
初步分析 102.1 ＜ 0.11 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
50°C/75% RH 1個月 103.8 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
5°C/環境RH                           
   6個月 102.0 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
25°C/60% RH                           
   6個月 102.6 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
30°C/75% RH                           
   6個月 101.2 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1
40°C/75% RH                           
   6個月 100.4 ＜ 0.1 0.1 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.1 0.2
1    報告閾值：鏡像異構物和降解產物為0.1%
[表15]：物理數據：80 mg，TNO155-ORA-0056，具有1 g乾燥劑的175 ml的HDPE/30次計數
儲存條件 外觀 崩散時間[分鐘] 30 分鐘後的溶出度[%] 水含量
      平均值（n） [最小，最大] 平均值（n） [最小，最大] [%]
初步分析 ** 8.8（6） [8.1,10.3] 104（12） [100,109] 1.5
50°C/75% RH 1個月 沒有變化 1 N/A N/A 101（6） [98,100] 1.5
5°C/環境RH                     
   6個月 沒有變化 1 6.6（7） [4.1,8.4] 100（6） [98, 104] 1.8
25°C/60% RH                     
   6個月 沒有變化 1 7.7（8） [6.8,8.3] 100（6） [98, 101] 1.6
30°C/75% RH                     
   6個月 沒有變化 1 7.1（8） [5.5,8.3] 101（6） [97, 106] 1.7
40°C/75% RH                     
   6個月 沒有變化 1 8.1（9） [6.4,11.7] 98（6） [97, 101] 2.0
     
** 棕色橢圓形片劑，一側有NVR，另一側有984，具凹陷，無劃痕
1 相比於初始沒有變化。棕色橢圓形片劑，一側有NVR，另一側有984，具凹陷，無劃痕
從表11至表15中的數據得出，所有組成物在提及的條件下都示出了良好的穩定性。 實例 9TNO155膜包衣的片劑（FCT）的配製物的製造 圖2示出了包括輥壓的用於TNO155 BBA（圖中為TN0155-BBA）的配製物的製程的製程流程圖。 使用此製程製造了下表16的兩種組成物（在使用的甘露糖醇方面有所不同）：表16提供了在TNO155-ORA-0073試驗中評估的組成。 [表16]：TNO155-ORA-0073試驗的組成
TNO155.BBA/ 賦形劑 以 % 計的組成
內相
TNO155.BBA 16.34
甘露糖醇（PH，或尤其是DC） 45.00
微晶纖維素 24.16
交聯羧甲基纖維素鈉 1.50
膠體二氧化矽 2.00
硬脂酸鎂 1.00
外相   
微晶纖維素 5.00
交聯羧甲基纖維素鈉 3.00
膠體二氧化矽 1.00
硬脂酸鎂 1.00
芯片劑 100
圖2中描繪的製程步驟在下表17中描述： [表17]：製程流程描述
步驟 描述
1. 共混 將顆粒內組分共混。按以下順序添加到擴散共混器倉中：甘露糖醇、TNO155.BBA、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、微晶纖維素。
2. 篩選 對來自上一步驟的組分進行篩分。基於批次的尺寸，使用手動篩或機械研磨器。
3. 共混 將經篩分的顆粒內組分共混。
4. 篩選 對以下顆粒內潤滑劑進行手動篩分：硬脂酸鎂。
5. 共混 潤滑；將顆粒內組分和來自上一步驟的經篩分的潤滑劑共混。
6. 輥壓 對來自上一步驟的經潤滑的共混物進行輥壓，以產生具有大約20%-35%孔隙率的帶狀物。
7. 篩選 研磨來自上一步驟的帶狀物，以產生顆粒。使用篩網使其通過。
8. 篩選 將以下顆粒外組分添加至含有來自上一步驟的顆粒的倉中，使以下項藉由篩網：微晶纖維素。交聯羧甲基纖維素鈉和膠體二氧化矽。
9. 共混 將顆粒和顆粒外組分共混。
10. 篩選 將以下顆粒外潤滑劑手動篩分至倉中：硬脂酸鎂。
11. 共混 最終潤滑；將顆粒內和顆粒外組分與來自上一步驟的經篩分的潤滑劑共混，以產生最終共混物。
12. 壓片 使用壓片機（壓縮力在4至12 kN範圍內的旋轉壓機）將最終共混物壓縮成芯。
13. 膜包衣 對上一步驟產生的芯進行膜包衣。
實例 10甘露糖醇等級的選擇及其對可製造性和產品的影響 A) 甘露糖醇的特定等級為壓片製程提供更好的壓縮硬度曲線和合適的流動特性。對兩種常用甘露糖醇等級進行了評估（它們在粒度分佈方面有所不同）。圖3示出了所獲得的粒度分級。 根據動態圖像分析技術（Camsizer，XT，萊馳科技公司（Retsch Technology））的測量，甘露糖醇PH（圖3中表示為甘露糖醇pH）比甘露糖醇DC等級精細得多，還發現較粗糙的甘露糖醇等級（甘露糖醇DC）提供了更好的流動特性和良好的硬度曲線，適合用於商業製造。使用Camsizer XT（萊馳科技公司）針對角狀粒，3 g，持續時間3 min 33 sec（甘露醇pH）/ 1 min 41 sec（甘露糖醇DC），在0.3%的覆蓋面積下，圖像速率為1 : 1，使用X-噴射，間隙寬度 = 4.0 mm，分散壓力 = 10-0 kPa-進行尺寸的測量。對於甘露糖醇pH（= PH），Q3 [10.0 %] = 0.8 µm、Q3 [50.0 %] = 30.1 µm且Q3 90.0 [%] = 119.1 µm。對於甘露糖醇CD，Q3 [10.0 %] = 79.9 µm，Q3 [50.0 %] = 162.4 µm且Q3 90.0 [%] = 315.8 µm。Q3 [x%]係基於體積，達到給定粒徑的微粒的百分比（百分位）。在圖3的圖中，Q3值不是以累積的方式（累積的尺寸不足的量）、而是以部分體積（p3 = 尺寸分級中的體積分數）（加起來為Q3）示出的。 圖4示出了，可以發現不同的壓縮力硬度曲線，這取決於甘露糖醇粒度，並以10 mg的TNO155 BBA組成物為例。rpm係指壓片設備的每分鐘轉數，這似乎沒有什麼重大影響。可以得出結論，在相同的壓縮力下，較粗糙的材料允許實現較高的平均硬度。甘露糖醇精細等級係甘露糖醇PH。 B) 甘露糖醇等級對芯片劑的重量均勻性具有影響： 圖5示出了，與使用甘露糖醇PH相比，使用較粗糙的甘露糖醇DC可以發現更窄並且因而更確定的重量均勻性。 測量結果表示為分別針對20個重量約80 mg且包含10 mg的TNO155 BBA的片劑的具有誤差線的平均數。 從 A) 和 B) 可以推斷出，較粗糙等級的甘露糖醇（以甘露醇DC為例）提供了比其較精細的等級更好的可製造性曲線。即使在較低強度下（與較高強度情況下相比較差）對重量均勻性進行更加嚴格的控制，也表明選擇甘露糖醇DC將有助於確保患者的更好的安全性。 實例 11 ：此實例提供了針對TNO155 10 mg的強度評估的膜包衣的片劑（FCT）的組成，參見表18。 [表18]：10 mg的膜包衣的片劑
TNO155.BBA/ 賦形劑 每單位的組成 %
內相
TNO155.BBA 15.148
甘露糖醇DC 42.604
微晶纖維素 3 23.195
交聯羧甲基纖維素鈉 1.420
膠體二氧化矽 1.893
硬脂酸鎂 0.947
內相總計 85.207
外相
微晶纖維素 4.734
交聯羧甲基纖維素鈉 2.840
膠體二氧化矽 0.947
硬脂酸鎂 0.947
芯片劑 Wt. 94.675
Opadry II 白 5.147
Opadry II 黃 0.170
Opadry II 紅 0.008
無
[圖1]示出了具有作為針對10 mg和80 mg劑量單位隨時間變化的%藥物釋放的溶出數據之圖（膜包衣的片劑 = FCT）。
[圖2]示出了用於根據本發明之片劑的製造製程（包括錕壓）之流程圖。
[圖3]示出了藉由動態圖像分析確定的兩種不同甘露糖醇等級（甘露糖醇pH（= 甘露糖醇PH）和甘露糖醇DC）的相對於體積量之直徑比較圖。
[圖4]示出了TNO155 BBA配製物的TNO155 10 mg FCT之壓縮力硬度曲線。
[圖5]示出了約80 mg的包含10 mg的TNO155的游離鹼（呈TNO155 BBA的形式）的FCT之重量均勻性。
無

Claims (18)

  1. 一種藥物配製物，該藥物配製物包含活性藥物成分（API） (3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中特別地，該藥物配製物藉由包括濕法造粒、直接壓縮或尤其是輥壓的製程製成。
  2. 如請求項1所述之藥物配製物，其中該API為呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）形式的(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺。
  3. 如請求項1或請求項2所述之藥物配製物，該藥物配製物藉由包括濕法造粒的製程可獲得。
  4. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物藉由包括直接壓縮或輥壓的製程可獲得。
  5. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物包含由將該活性藥物成分（API）(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）與一種或多種藥學上可接受的賦形劑進行造粒而獲得的內相，其中該內相藉由包括濕法造粒或輥壓的製程製成；以及包含藥學上可接受的賦形劑的混合物的外相；該製造包括將內相和外相混合、以及將所得材料壓成片劑，該片劑係視需要包衣的。
  6. 如請求項5所述之片劑，該片劑包含具有該活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1）和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藉由輥壓可獲得的內相，和至少一種藥學上可接受的成分，以及包含至少一種藥學上可接受的成分的外相。
  7. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物包含該活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1），其量為基於游離鹼的重量5至30 wt.-% = 重量百分比，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，一種或兩種填料，崩散劑，助流劑和潤滑劑，其中該一種或兩種填料選自由甘露糖醇（例如，其量為10至60 wt-%、如40至50 wt-%）和微晶纖維素（例如，其量為10至50 wt-%、如25至38 wt-%）組成之群組，該崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉（例如，其量為1至20 wt-%、如3至7 wt.-%），該助流劑為氣相法二氧化矽（例如，其量為1至15 wt-%、如2至5 wt-%），並且該潤滑劑為硬脂酸鎂（例如，其量為0.1至3 wt.-%、如0.2至2 wt-%）；該片劑不具有包衣或具有包衣，其中該等百分比係指沒有包衣情況下內相和外相的組合。
  8. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物呈膠囊、小袋或尤其是未包衣或包衣的片劑的形式。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物呈片劑形式，該藥物配製物包含藉由濕法造粒可獲得的內相，所述內相包含活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1），其量為5至40 wt.-%或10至30 wt-%，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，一種或兩種選自微晶纖維素和甘露糖醇的填料，其總量為5至60 wt-%、或10至50 wt-%，選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的黏合劑，其量為從1至15 wt-%、或從1至5 wt-%，該助流劑氣相法二氧化矽，其量為從1至15 wt.-%、或從1至5 wt.-%，以及選自羥基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的崩散劑，其量為從1至10 wt-%、或2至5 wt-%；以及作為包含以下的混合物的外相：該填料微晶纖維素，其量為從5至50 wt.-%、或8至25 wt.-%，選自交聯羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸澱粉鈉的崩散劑，其量為從0.5至10 wt.-%、或1至3 wt.-%，該助流劑氣相法二氧化矽，其量為從1至10 wt-%、或1至5 wt.-%，以及該潤滑劑硬脂酸鎂，其量為從0.1至3 wt.-%、或0.2至2 wt-%；該片劑不具有包衣或具有包衣，其中該等百分比係指沒有包衣情況下內相和外相的組合。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物呈片劑形式，該藥物配製物包含該活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1），其量為5至40 wt.-%，一種或兩種選自甘露糖醇、乳糖、磷酸氫鈣和纖維素的填料，其量為10至60 wt-%、或15至50 wt.-%，選自羥基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的崩散劑，其量為1至10 wt-%、或2至5 wt-%，該黏合劑羥丙基甲基纖維素，其量為從1至15 wt-%、或從1至5 wt-%，該助流劑氣相法二氧化矽，其量為從1至10 wt-%、或1至5 wt.-%，以及該潤滑劑硬脂酸鎂，其量為從0.1至3 wt.-%、或0.2至2 wt-%；該片劑不具有包衣或具有包衣，其中該等百分比係指沒有包衣情況下內相和外相的組合。
  11. 如請求項1至8中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物呈片劑形式，該藥物配製物包含藉由輥壓可獲得的內相，所述內相包含該活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺呈半水合物形式的琥珀酸鹽（1 : 1），其量為5至40 wt.-%或10至30 wt-%，和至少一種藥學上可接受的賦形劑，一種或兩種選自微晶纖維素和甘露糖醇的填料，較佳的是其總量為5至90 wt-%、或10至80 wt-%，視需要選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的黏合劑，其量為從0至15 wt-%、或從1至5 wt-%，該助流劑氣相法二氧化矽，其量為從1至15 wt.-%、或從1至5 wt.-%，選自羥基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的崩散劑，其量為從1至10 wt-%、或2至5 wt-%，和該潤滑劑硬脂酸鎂，其量為從0.1至3 wt.-%、或0.2至2 wt-%；以及作為包含以下的混合物的外相：該填料微晶纖維素，其量為從2至50 wt.-%、或3至25 wt.-%，選自交聯羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸澱粉鈉的崩散劑，其量為從0.5至10 wt.-%、或1至4 wt.-%，該助流劑氣相法二氧化矽，其量為從0.5至10 wt-%、或0.5至5 wt.-%，以及該潤滑劑硬脂酸鎂，其量為從0.1至3 wt.-%、或0.2至2 wt-%；該片劑不具有包衣或具有包衣，其中該等百分比係指沒有包衣情況下內相和外相的組合。
  12. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其中用於製造該配製物的該API具有藉由雷射衍射確定的定義如下的粒度：d10 = 0.2 µm至1 µm或0.8 µm；d50 = 1.0至2.0 µm或1.6 µm；以及d90 = 2.1 µm至5 µm、或3.1 µm。
  13. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物顯示出在15 min或更短時間內95%的溶出度。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之藥物配製物，用於在增殖性疾病的治療中使用。
  15. 該活性藥物成分(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療增殖性疾病的如請求項1至13中任一項所定義的藥物配製物中的用途。
  16. 一種治療受試者的增殖性、尤其是癌症疾病之方法，其中SHP2活性的調節可以預防、抑制或改善該等疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括向有此需要的受試者單獨或與一種、兩種或三種抗癌治療劑同時或依次組合施用如請求項1至13中任一項中所定義的包含治療有效量的(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽的藥物配製物。
  17. 一種製造如請求項1至13中任一項所述之藥物組成物之方法，該方法包括在包括濕法造粒、直接壓縮或輥壓的製程中將 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該藥物配製物係片劑，該方法包括藉由輥壓生產包含 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的內顆粒相，以及將該內顆粒相的顆粒與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合以形成外相，由此形成該內相和外相的最終共混物，以及將該最終共混物壓縮成片劑芯，以及讓該等片劑沒有包衣或用包衣材料對該等片劑芯進行包衣。
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