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TW202345794A - 依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途 - Google Patents

依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途 Download PDF

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TW202345794A
TW202345794A TW112106748A TW112106748A TW202345794A TW 202345794 A TW202345794 A TW 202345794A TW 112106748 A TW112106748 A TW 112106748A TW 112106748 A TW112106748 A TW 112106748A TW 202345794 A TW202345794 A TW 202345794A
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馬丁 西梅包爾
洛佩茲 迪 杜力梭 菲立克斯 剛羅茲
盈翔 林
梵堤 佩塔羅朋
芷莉 忻
德宇 陳
約翰 Ｈ 瓊斯
努普 邦賽爾
拉布 吉爾夫林
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美商百健Ｍａ公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途
本揭示案係關於依莫帕米結合蛋白(Emopamil-Binding Protein, EBP)及其醫藥學上可接受之鹽、該等化合物之組成物、其製備製程、其在治療疾病中之用途、其視情況與醫藥學上可接受之載劑組合用於製造醫藥製劑之用途、該等醫藥製劑在治療疾病中之用途，以及治療疾病之方法，該等方法包括向溫血動物、尤其人類投與EBP抑制劑。
依莫帕米結合蛋白(EBP)係Δ8-Δ7固醇異構酶，其異構化固醇分子中之雙鍵，將雙鍵自8-9位移動至7-8位。特定而言，EBP在膽固醇之生物合成期間將酵母固烯醇(zymostenol)轉化為7-烯膽固烷醇(lathosterol)，或將酵母固醇轉化為去氫7-烯膽固烷醇(Silve等人，1996, J Biol Chem.271 (37), 22434-22440)。已顯示，8-9種不飽和固醇之累積活化寡樹突細胞形成及髓鞘再生(Hubler等人，2019, Nature560 (7718), 372-376)。
髓磷脂係基於脂質之分子，其在神經細胞軸突周圍形成保護層(髓鞘)且隔離軸突。髓鞘脫失病或髓磷脂相關疾病係該等髓鞘受損、退化或厚度減小之結果。髓鞘之丟失破壞來自腦之電子信號，且可導致神經損傷、視力喪失、麻木、肌無力、認知衰退、運動功能喪失及其他類似症狀。在諸如多發性硬化症等一些髓磷脂相關疾病中，個體之免疫系統靶向且分解其自身髓鞘。修復及再生髓鞘之能力係治療該等髓磷脂相關疾病之關鍵。由於EBP具有轉化8-9固醇之功能，因此其抑制係活化髓鞘再生之潛在靶標，此乃因其抑制導致該等8-9固醇起始材料之增加(Theodoropoulous等人，2020, J. Am. Chem. Soc., 142, (13), 6128-6138)。
EBP除了在髓鞘再生中之作用外，由於減少諸如膽固醇等必需脂質，因此亦已顯示其係某些結腸直腸癌中之關鍵酶(Theodoropoulous等人，2020, J. Am. Chem. Soc., 142, (13), 6128-6138)。
因此，需要作為用於治療對EBP抑制有反應之疾病或病症之潛在治療劑的EBP抑制劑。
本揭示案提供作為EBP抑制劑之化合物。在第一態樣中，本揭示案係關於具有式I之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH 2或O； Y為CH 2或O； 條件係X及Y中僅一者為O； q1為1或2； 當Y為CH 2時，q2為0或1，或者當Y為O時，q2為2； p1為1或2； 當X為CH 2時，p2為0或1，或者當X為O時，p2為2； R 1為C 2-6烷基、Het或-Z-Het，其中C 2-6烷基視情況經一或多個R A取代且Het視情況經一或多個R 2取代； Z為視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代之C 1-4烷基； Het為C 3-6環烷基、4至6員單環雜環基、或6至8員二環雜環基，該等基團中之每一者視情況經R 2取代； R A在每次出現時獨立地為OR 2a、SR 2a或C(O)OR 2a； R 2在每次出現時獨立地為C 1-6烷基、鹵基、-CN或OR 2a，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代； R 2a為H C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代； R 3為C 1-4烷基-苯基、苯基、5或6員單環雜芳基、或9至10員二環雜芳基，其中苯基、5或6員單環雜芳基及9至10員二環雜芳基各自視情況經一或多個取代基R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為鹵基、-OR 4a、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基、苯基、或5或6員單環雜芳基，其中C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或鹵基取代，且其中5或6員單環雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；或 兩個R 4與其間插原子一起形成5至7員雜環基； R 4a為H或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； n為1或2； m為1或2； R 5在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基； R 6在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基； 前提係該化合物不為： ，或 。
本揭示案之另一態樣係關於包含(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑之醫藥組成物。
在再一態樣中，本揭示案提供治療個體之對EBP之抑制有反應的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭示案提供用於治療多發性硬化症之方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於促進患有髓磷脂相關病症之個體之髓鞘形成之方法。
本揭示案之另一態樣係關於至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療對EBP之抑制有反應的疾病或病症之藥劑的用途。亦提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療對EBP之抑制有反應的疾病或病症。
相關申請案
本申請案主張於2022年2月25日提出申請之美國臨時申請案第63/314,095號之優先權。前述申請案之全部內容以引用方式明確地併入本文中。
本揭示案提供可用於治療藉助介導EBP功能/活性之疾病或病症(諸如多發性硬化症或其他髓磷脂相關病症)之化合物及其醫藥組成物。在一些實施例中，本揭示案之化合物係EBP抑制劑。 化合物及組成物
在第一實施例中，本揭示案提供式(I)化合物： (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(I)中之變量如上文第一實施例中所定義。在另一實施例中，對於式(I)化合物而言： X為CH 2或O； Y為CH 2或O； 條件係X及Y中僅一者為O； q1為1或2； 當Y為CH 2時，q2為0或1，或者當Y為O時，q2為2； p1為1或2； 當X為CH 2時，p2為0或1，或者當X為O時，p2為2； R 1為C 2-6烷基、Het或-Z-Het，其中C 2-6烷基經一或多個OR 2a取代且Het視情況經一或多個R 2取代； Z為視情況經一或多個鹵基取代之C 1-4烷基； Het為4至6員單環雜環基、或6至8員二環雜環基，該等基團中之每一者視情況經R 2取代； R 2在每次出現時獨立地為C 1-6烷基或OR 2a； R 2a為H或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3為苯基、5或6員單環雜芳基、或9至10員二環雜芳基，其中苯基、5或6員單環雜芳基及9至10員二環雜芳基各自視情況經一或多個取代基R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為鹵基、-OR 4a、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、或5或6員單環雜芳基，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且其中5或6員單環雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；或 兩個R 4與其間插原子一起形成5至7員雜環基； R 4a為H或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； n為1或2； m為1或2； R 5在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基； R 6在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基； 前提係該化合物不為： ，或
在第二實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，Het為4至6員含氧單環飽和雜環基、或6至8員含氧二環飽和雜環基；且其餘變量如第一態樣或第一實施例中所述。在替代實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，Het為C 3-6環烷基、4至6員含氧單環飽和雜環基或6至8員含氧二環飽和雜環基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 2取代；且其餘變量如第一態樣或第一實施例中所述。在又一替代實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，Het為環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基、二㗁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜二環[2.1.1]己烷基、6-氧雜二環[3.2.1]辛烷基或2-氧雜二環[3.1.1]庚烷基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 2取代；且其餘變量如第一態樣或第一實施例中所述。
在第三實施例中，本揭示案之化合物係由式(II)表示： (II)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(II)中之變量如上文第一態樣或第一或第二實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第四實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為苯基、吡啶基、噻唑基或吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一或第二實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第五實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一或第二實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第六實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一或第二實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第七實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、-OR 4a、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基及視情況經C 1-3烷基取代之5或6員雜芳基；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五或第六實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第八實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCHF 2、-OCH 3、-CN、-F、-Cl、異丙基、環丙基及4-甲基吡啶-2-基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五或第六實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第九實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為經OR 2a取代之C 2-4烷基； ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代；R 2在每次出現時獨立地為C 1-3烷基或-OR 2a；R 2a在每次出現時獨立地為H或C 1-3烷基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第十實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ； ； ； ； ；或 ；R 2在每次出現時獨立地為C 1-3烷基或-OR 2a；R 2a在每次出現時獨立地為H或C 1-3烷基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第十一實施例中，對於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及-OH；R 2a在每次出現時獨立地為H或-CH 3；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第十二實施例中，本揭示案之化合物係由式(III)表示： (III)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(III)中之變量如上文第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第十三實施例中，對於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ； ； ；或 ；R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及OH；R 2a在每次出現時係獨立地選自H或-CH 3；R 3為 ； ； ； ；或 ；且R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCHF 2、-OCH 3及-F。
在第十四實施例中，本揭示案之化合物係由式(IV)表示： (IV)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IV)中之變量如上文第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第十五實施例中，本揭示案之化合物係由式(IVA)或(IVB)表示： (IVA)； (IVB)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IVA)或(IVB)中之變量如上文第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第十六實施例中，對於式(IV)、(IVA)或(IVB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ；或 ；R 2為OH；R 3為 ； ； ； ； ； ；或 ；R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-CN、異丙基、-F、-Cl及4-甲基吡啶-2-基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第十七實施例中，本揭示案之化合物係由式(V)表示： (V)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(V)中之變量如上文第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第十八實施例中，對於式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ；R 3為 ； ；或 ；且R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-F及環丙基。
在第十九實施例中，本揭示案之化合物係由式(VI)表示： (VI)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(VI)中之變量如上文第一態樣或第一實施例中所定義。
在第二十實施例中，本揭示案之化合物係由式(VII)或(VIII)表示： (VII)或 (VIII)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(VII)或(VIII)中之變量如上文第一態樣或第一實施例中所定義。
在第二十一實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為視情況經一至三個R 4取代之苯基；且其餘變量如第一態樣或第一實施例中所述。
在第二十二實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ；或 ；且其餘變量如第二十一實施例中所述。
在第二十三實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN及OR 4a；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十一或第二十二實施例中所述。
在第二十四實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自-OCHF 2、-F及-CN；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十一或第二十二實施例中所述。
在第二十五實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為經-OR 2a取代之C 2-4烷基或視情況經一至三個R 2取代之 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四實施例中所述。
在二十六實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四實施例中所述。
在第二十七實施例中，對於式(VI)、(VII)或(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及-OH；且R 2a在每次出現時係獨立地選自H及-CH 3；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所述。
在第二十八實施例中，本揭示案之化合物係由式(IX)表示： (IX)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H，或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基；R 6為H，或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基；且其中式(IX)中之其餘變量如上文第一態樣或第一實施例中所定義。
在第二十九實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，p1為1且p2為0；或者p1為1且p2為1；或者p1為2且p2為1；其中式(IX)中之其餘變量如上文第二十八實施例中所定義。
在第三十實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為C 1-4烷基-苯基、苯基、吡啶基、噻唑基及吡唑基，該等基團之每一者視情況經一至三個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為苯基、吡啶基或吡唑基，該等基團之每一者視情況經一至三個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。
在第三十一實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ； ； ； ；或 ；該等基團之每一者視情況經一至三個R 4取代；或R 3為 ，其視情況經一或兩個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ；或 ；該等基團之每一者視情況經一至三個R 4取代；或R 3為 ，其視情況經一或兩個R 4取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。
在第三十二實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3為 ； ； ； ； ； ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八或第二十九實施例中所述。
在第三十三實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-4烯基、C 3-6環烷基、苯基及-OR 4a；其中C 3-6環烷基視情況經一至三個鹵基或C 1-4鹵烷基取代，且C 1-3烷基視情況經一或兩個C 3-4環烷基取代；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基，且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基及-OR 4a；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基，且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所述。
在第三十四實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CF(CH 3) 2、-CH=CH 2、-CHF 2、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、 、 、-CH 2-環丙基、環丁基、苯基、-CN、-Cl、-Br及-F；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、-CN及-F；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二實施例中所述。
在第三十五實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所述。
在第三十六實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ； ；或 ；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第三十七實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 2為-CH 3、-F、-OCH 3-CN、-CH 2CH 2OCH 3或-OH；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五或第三十六實施例中所述。在替代實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 2為OH；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五或第三十六實施例或其中所述之任何替代實施例中所述。
在第三十八實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為視情況經一或兩個R A取代之C 2-6烷基；R A在每次出現時獨立地為OR 2a、SR 2a或C(O)OR 2a；且R 2a為H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其中C 1-4烷基視情況經一或兩個C 1-3烷氧基取代；且其餘變量如第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四實施例中所述。在一個實施例中，對於式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2SCH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2O-環戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2C(O)OCH 3、-CH 2CH 2C(CH 3) 2C(O)OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3。
在第三十九實施例中，本揭示案之化合物係由式(X)表示： (X)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(X)中之變量如上文第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三四、第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第四十實施例中，對於式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ；或 ；R 2為OH；R 3由下式表示： ；且R 4為-CH 3；其餘變量如第三十八實施例中所定義。
在第四十一實施例中，本揭示案之化合物係由式(XI)表示： (XI)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(XI)中之變量如上文第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三四、第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第四十二實施例中，本揭示案之化合物係由式(XIA)或(XIB)表示： (XIA)； (XIB)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(XIA)或(XIB)中之變量如上文第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三四、第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第四十三實施例中，對於式(X)、(XIA)或(XIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ； ；或 ；R 2為OH；R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ；且R 4在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、-CN、-F及環丙基；其餘變量如第四十一或第四十二實施例中所定義。
在第四十四實施例中，本揭示案之化合物係由式(XII)表示： (XII)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(XII)中之變量如上文第一態樣或第一、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三四、第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或其中所述之任何替代實施例中所定義。
在第四十五實施例中，對於式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1為 ；或 ；R 2為OH；R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ；且R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3；其餘變量如第四十四實施例中所定義。
在第四十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(XII)表示： (XII)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為Het或Z-Het； Z為CH 2； Het由下式表示： ； ； ； ； ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至兩個R 2取代； R 2在每次出現時獨立地為C 1-4烷基、-OH或鹵基； R 3為吡啶基或吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至兩個R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。
在第四十七實施例中，對於式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3由下式表示： ；或 ；其中該等式中之每一者視情況經一至兩個R 4取代；且其餘變量如第四十六實施例中所定義。
在第四十八實施例中，對於式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 3由下式表示： ；或 ；且其餘變量如第四十六或第四十七實施例中所定義。
在第四十九實施例中，對於式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 4在每次出現時獨立地為-CH 3、-CF 3或-CF 2CH 3；且其餘變量如第四十六、第四十七或第四十八實施例中所定義。
在第五十實施例中，本揭示案之化合物係由式(XIIA)表示： (XIIA)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 40為C 1-3烷基且R 41為C 1-3鹵烷基；且其餘變量如第四十八實施例中所定義。
在第五十一實施例中，對於式(XIIA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 40為-CH 3且R 41為-CF 3或-CF 2CH 3；且其餘變量如第五十實施例中所定義。
在第五十二實施例中，對於式(XII)或(XIIA)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至兩個R 2取代；且其餘變量如第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十或第五十一實施例中所定義。
在第五十三實施例中，對於式(XII)或(XIIA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 ；且其餘變量如第五十二實施例中所定義。
在第五十四實施例中，對於式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽而言，R 2在每次出現時獨立地為-CH 3、OH或-F；且其餘變量如第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十、第五十一、第五十二或第五十三實施例中所定義。
在第五十五實施例中，本揭示案提供本文所述之化合物(例如，實例1至229中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在第五十六實施例中，本揭示案提供選自由以下組成之群之化合物：
8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( S)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫呋喃-3-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( S)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
(±)-( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( S)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
(±)-( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( R)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲基丙-2-醇；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
9-((2,4-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( S)-9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( R)-9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；
9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
( S)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；
4-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-9-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；
7-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；
7-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；
1-((7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇；
7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；
8-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
8-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；
2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
4-((6-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇；
2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((4,6-二甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；
(1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]；
1-((1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-8'-基)-2-甲基丙-2-醇；
(1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]；
(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]； 2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-((6-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((5-(二氟甲基)-2-甲基-1H-2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-2-甲基四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((R)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3R,4R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,5R)-3,5-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,5S)-3,5-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(4,4-二氟環己基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2,2-二氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-(1,1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(1-(1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-甲基-3-((6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑； 2-乙基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈； 2-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1R,3R)-2,2-二甲基-3-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈； 2-(((1S,2R,5S)-6-氧雜二環[3.2.1]辛-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(3-(環戊基氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2,2-二甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸甲酯； 2-(2-環丙基-2-甲氧基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-4H-1l2-吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(5-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(4-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-甲基-5-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)戊酸甲酯； 2-(3-(乙硫基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(2-環丙基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(2-(第三丁氧基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-4H-1l2-吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇； 2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1s,4s)-4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((6-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-(1,1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-5-(三氟甲基)-1l2,2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-氯-2-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1s,4s)-1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇； (1s,4s)-1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇； 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；及 2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在第五十七實施例中，本揭示案提供包含根據前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物。
在第五十八實施例中，本揭示案提供治療由EBP介導之疾病或病症之方法，其包括向個體投與有效量之根據實施例一至五十六中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或第五十七實施例之醫藥組成物。
在第五十九實施例中，本揭示案提供根據實施例一至五十六中任一項之化合物，其用於治療由EBP介導之疾病或病症。
在第六十實施例中，本揭示案提供根據實施例一至五十六中任一項之化合物在製造用於治療由EBP介導之疾病或病症的藥劑中之用途。
本文所述之化合物及中間體可經分離且以化合物本身形式使用。或者，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間體可經分離且以其對應鹽形式使用。如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本文所述化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本文所述化合物之生物學有效性及性質且通常在生物學上或其他方面並非不期望之鹽。在許多情況下，由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團，本揭示案之化合物能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸或有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。
可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I至XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡𠯤及胺丁三醇。
鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水或有機溶劑或二者之混合物中實施。通常，在可行之情況下，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適宜鹽之清單可參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」，Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與所附實例及製備中所闡述之彼等製程類似之製程使用適當的經同位素標記之試劑代替先前採用之未經標記之試劑來製備。在一個實施例中，本揭示案提供本文所述之氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
熟習此項技術者將認識到，本發明化合物可含有對掌性中心，且因此可以不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指對於本揭示案之給定化合物可存在之各種立體異構物構型中之任一者。應理解，取代基可附接於碳原子之掌性中心處。因此，本揭示案包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物」係一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適當情況下，術語「外消旋(racemic或rac)」用於命名外消旋混合物。當指定本發明化合物之立體化學時，使用習用RS系統指定具有兩個對掌中心之已知相對及絕對構型之單一立體異構物(例如，( 1S, 2S))。「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物係純鏡像異構物時，每一對掌性碳之立體化學可由R或S指定。絕對構型未知之拆分化合物可根據其旋轉於鈉D線波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。或者，可經由對掌性HPLC藉由對應鏡像異構物/非鏡像異構物之各別保留時間來定義拆分之化合物。
本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他可按照絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之立體異構形式。
除非另外說明，否則本揭示案之化合物意欲包括所有該等可能之立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。光學活性(R)-立體異構物及(S)-立體異構物可使用對掌合成子或對掌試劑製備，或使用習用技術拆分(例如，在對掌SFC或HPLC層析管柱(諸如可自DAICEL公司獲得之CHIRALPAK RTM及CHIRALCEL RTM)上使用適當溶劑或溶劑混合物分離以達成良好分離)。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。 使用方法
本文所揭示之化合物具有EBP抑制活性。如本文所用，「EBP抑制活性」係指化合物或組成物在體內或體外誘導EBP活性之可偵測降低(例如，EBP活性降低至少10%，如藉由諸如實例中所述及此項技術中已知之生物分析等給定分析所量測)之能力。
在某些實施例中，本揭示案提供治療需要該治療之個體的對EBP活性抑制有反應之疾病或病症(本文稱為「EBP介導之疾病或病症」或「由EBP介導之疾病或病症」)之方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於製造用於治療需要該治療之個體之EBP介導之病症或疾病的藥劑之用途。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於治療需要該治療之個體的EBP介導之病症或疾病。
在某些實施例中，EBP介導之病症係結腸直腸癌。
在某些實施例中，本揭示案提供治療需要該治療之個體之自體免疫性疾病之方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於製造用於治療需要該治療之個體之自體免疫性疾病的藥劑之用途。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於治療需要該治療之個體之自體免疫性疾病。
在某些實施例中，自體免疫性疾病係多發性硬化症(MS)。本揭示案之化合物可用於治療所有分期之MS，包括復發性多發性硬化症(或多發性硬化症之一或多種復發形式)、復發-緩解性多發性硬化症、原發性進展性多發性硬化症、繼發性進展性多發性硬化症及臨床孤立症候群(下文稱為「CIS」)。
復發性多發性硬化症(或多發性硬化症之一或多種復發形式)包括臨床孤立症候群、復發-緩解性多發性硬化症及活動性繼發性進行性多發性硬化症。
復發-緩解性多發性硬化症係MS之分期，其特徵在於不可預測之復發，之後為數月至數年無新疾病活動跡象之相對平靜(緩解)期。發作期間發生之缺陷可能會解決或留下問題，後者發生在大約40%之發作中，且患者患病時間愈長愈常見。此闡述了80%患有多發性硬化症之個體之初始病程。
繼發性進行性多發性硬化症發生在約65%之初始復發-緩解性多發性硬化症患者中，該等患者最終具有在急性發作之間無任何明確緩解期之進行性神經衰退。可能出現偶爾復發及輕微緩解。疾病發作與自復發-緩解性多發性硬化症至繼發性進行性多發性硬化症之轉化之間最常見的時間長度為19年。
原發性進行性多發性硬化症之特徵在於繼發性進行性多發性硬化症之相同症狀，亦即急性發作之間無何明確緩解期、無先前復發-緩解分期之進行性神經衰退。
CIS係由中樞神經系統中之發炎及髓鞘脫失引起之神經症狀之首次發作。該發作根據定義必須持續至少24小時，係多發性硬化症之特徵，但尚不符合MS之診斷準則，此乃因經歷CIS者可能會或可能不會繼續發展為MS。當CIS伴有與MS中所見者類似之腦MRI (磁共振成像)上病變時，此人很有可能再次出現神經症狀且診斷為復發-緩解性MS。當CIS不伴有腦MRI上MS樣病變時，此人發生MS之可能性要低得多。
在某些實施例中，本揭示案提供在需要治療之個體中促進患有髓磷脂相關疾病或病症之個體之髓鞘形成之方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於製造用於在需要治療之個體中促進患有髓磷脂相關疾病或病症之個體的髓鞘形成的藥劑之用途。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於在需要治療之個體中促進患有髓磷脂相關疾病或病症之個體的髓鞘形成。
在某些實施例中，髓磷脂相關疾病或病症係選自多發性硬化症(MS)、視神經脊髓炎(NMO)、視神經炎、小兒腦白質失養症、新生兒白質損傷、年齡相關性失智症、精神分裂症、進行性多灶性腦白質病(PML)、腦脊髓炎(EPL)、急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)、腦橋中央髓鞘融解(CPM)、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、家族性腦中葉硬化症(Pelizaeus Merzbacher disease, PMD)、腦白質消失症(Vanishing White Matter Disease)、瓦勒氏變性(Wallerian Degeneration)、橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis, ALS)、杭丁頓氏症(Huntington's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、脊髓損傷、外傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經併發症、中風、急性缺血性視神經病變、維生素E缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、巴-科二氏症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、馬-比二氏症候群(Marchiafava-Bignami syndrome)、自閉症、異染性白質失養症、三叉神經痛、急性瀰漫性腦炎、慢性發炎性髓鞘脫失多發性神經病變、格-巴二氏症候群(Guillian-Barre syndrome)、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、伯耳氏癱(Bell's palsy)及輻射誘導之髓鞘脫失，例如視神經脊髓炎(NMO)、視神經炎、小兒腦白質失養症、新生兒白質損傷、年齡相關性失智症及精神分裂症。
在某些實施例中，本揭示案提供治療需要該治療之個體之癌症之方法。該方法包括向個體投與本文所述之化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於製造用於治療需要該治療之個體之癌症的藥劑之用途。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，第一至第五十六實施例中任一項中所述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物用於治療需要該治療之個體之癌症。
在某些實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在某些實施例中，本揭示案係關於上述方法，其中該個體為哺乳動物。在某些實施例中，該個體為靈長類動物。在某些實施例中，個體為人類。
如本文所用，「有效量」及「治療有效量」可互換使用。其意指有效治療或減輕一或多種如本文所述之疾病、病症或疾患之嚴重程度之量。在一些實施例中，有效劑量可介於10 μg與500 mg之間。
根據本揭示案之方法，化合物及組成物可使用有效治療上述疾病、病症或疾患中之一或多者或減輕上述疾病、病症或疾患中之一或多者之嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與。
在某些實施例中，本揭示案係關於上述方法，其中該化合物係非經腸投與。在某些實施例中，本揭示案係關於上述方法，其中該化合物係肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、經直腸、鞘內、局部或鼻內投與。在某些實施例中，本揭示案係關於上述方法，其中該化合物係全身投與。
本發明化合物可以醫藥組成物(例如，本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)形式使用。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之通常視為安全(GRAS)之溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如，馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及諸如此類)及諸如此類以及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組成物中之用途。出於本揭示案之目的，將溶劑合物及水合物視為包含本發明化合物及溶劑(亦即溶劑合物)或水(亦即水合物)之醫藥組成物。
可使用習用溶解及混合程序來製備該等調配物。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即，本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型，以提供易於控制之藥物劑量且給予患者美觀且易於處理之產品。
取決於用於投與藥物之方法，用於施加之醫藥組成物(或調配物)可以多種方式包裝。通常，用於配售之製品包括其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如瓶(塑膠及玻璃瓶)、小藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類等材料。容器亦可包括防篡改裝配，以防止不慎接觸包裝之內容物。另外，容器在其上放置有闡述容器之內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
通常調配包含本揭示案之化合物之醫藥組成物，以用作非經腸或經口投與或另選地用作栓劑。
舉例而言，本揭示案之經口醫藥組成物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)，或製成液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組成物可經受習用醫藥操作，諸如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組成物係包含活性成分以及以下物質之錠劑或明膠膠囊： a)    稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b)   潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑；亦含有 c)    黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉膏糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若期望則含有 d)   崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及/或 e)    吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法經膜包衣或腸溶包衣。
用於經口投與之適宜組成物包括呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式之本揭示案之化合物。根據此項技術中已知用於製造醫藥組成物之任何方法來製備意欲經口使用之組成物，且該等組成物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之劑，以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有與適於製造錠劑之無毒之醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包衣或藉由已知技術包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且由此提供較長時段之持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於經口使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸組成物(例如，靜脈內(IV)調配物)係等滲水溶液或懸浮液。非經腸組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。組成物通常分別根據習用混合、粒化或包衣方法製備，且含有約0.1%至75%或含有約1%至50%之活性成分。
用於個體(例如，人類)中之本揭示案之化合物或其醫藥組成物通常係以治療劑量經口或非經腸投與。當經由輸注靜脈內投與時，劑量可取決於投與IV調配物之輸注速率。通常，化合物、醫藥組成物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度。普通熟練醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之每一活性成分之有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、犬、猴)或其經分離之器官、組織及製備物，在活體外及活體內測試中證實上述劑量性質。本發明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式在體外施用且可以例如懸浮液或水溶液形式在體內在腸內、非經腸、有利地靜脈內施用。活體外劑量可在介於約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間之範圍內。 定義
如本文所用，「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用，且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。通常，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如，男性或女性人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或阻抑給定疾患、症狀、或病症、或疾病，或顯著降低生物學活性或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病、疾患或病症係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明化合物以獲得期望之藥理及/或生理作用。作用可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或完全減輕疾病、疾患或病症之程度；改善或改良與疾病、病患或病症相關之臨床症狀、併發症或指標；或延遲、抑制或降低疾病、病患或病症進展之可能性；或消除疾病、病患或病症。在某些實施例中，作用可為預防疾病、疾患或病症之症狀或併發症之發作。
如本文所用，術語「癌症」具有此項技術中通常接受之含義。該術語可廣泛地指異常細胞生長。
如本文所用，術語「自體免疫性疾病」具有此項技術通常接受之含義。該術語可廣義地指宿主之免疫系統靶向或攻擊宿主之正常或健康組織之疾病。
如本文所用，術語「髓鞘形成」具有此項技術中通常接受之含義。該術語可廣泛地意指產生髓磷脂之過程。
如本文所用，術語「髓磷脂相關疾病或病症」、「髓鞘脫失病症(demyelinating disorder)」或「髓鞘脫失病症(demyelation disorder)」具有此項技術中通常接受之含義。該等術語可廣泛地指涉及髓磷脂損傷之疾病或病症。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療(較佳地，人類)。
如本文所用，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。一般而言，術語「視情況經取代」係指用指定取代基之基團置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義及化合物及其實例之說明中闡述。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和之支鏈或無支鏈烴部分。術語「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基。術語「C 1-3烷基」及「C 1-2烷基」應作相應地解釋。「C 1-4烷基」之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。類似地，烷氧基之烷基部分(alkyl portion) (亦即，烷基部分(alkyl moiety))具有與上文相同之定義。當指示為「視情況經取代」時，烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(通常為一至三個取代基，但鹵素取代基(諸如全氯烷基或全氟烷基)之情形除外)取代。
如本文所用，術語「烷氧基」係指藉助氧橋附接之完全飽和之支鏈或無支鏈烷基部分(亦即，--O--C 1-4烷基，其中C 1-4烷基係如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳，更佳約1-2個碳。術語「C 1-2烷氧基」應作相應地解釋。
如本文所用，術語「C 1-4烷氧基-C 1-4烷基」係指如本文所定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由C 1-4烷氧基置換。C 1-4烷氧基C 1-4烷基藉助烷基藉助本文所述分子之其餘部分連接。
基團中之碳原子數在本文中由前綴「C x-xx」指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C 1-3烷基」係具有1至3個碳原子之烷基。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵基取代之C 1-4烷基」或「C 1-4鹵烷基」係指如本文所定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由鹵原子置換。C 1-4鹵烷基可為單鹵基-C 1-4烷基、二鹵基-C 1-4烷基或多鹵基-C 1-4烷基，包括全鹵基-C 1-4烷基。單鹵基-C 1-4烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基-C 1-4烷基及多鹵基-C 1-4烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基-C 1-4烷基含有至多9個或8個或7個或6個或5個或4個或3個或2個鹵基。C 1-4鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-C 1-4烷基係指全部氫原子皆經鹵原子置換之C 1-4烷基。
術語「芳基」係指含有6至10個碳原子之芳族碳環單環或雙稠環系統。實例包括苯基及萘基。
術語「雜芳基」係指含有1-4個選自N、O及S之雜原子之5至12員芳族基團。在一些情況下，雜芳基中之氮原子可經四級銨化。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用。雜芳基可為單環或二環。單環雜芳基包括例如吡唑基、咪唑基、㗁唑基、吡啶基、呋喃基、㗁二唑基、噻吩基及諸如此類。二環雜芳基包括單環雜芳基環稠合至一或多個芳基或雜芳基環之基團。非限制性實例包括吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基及吲哚基。
術語「碳環」或「碳環基」係指4至12員飽和或部分飽和之烴環且可以單環、二環(包括稠合、螺接或橋接碳環)或螺環之形式存在。二環碳環基包括例如稠合至另一不飽和碳環基團、環烷基或芳基之不飽和碳環基團，諸如例如2,3-二氫茚基、十氫萘基及1,2,3,4-四氫萘基。除非另有說明，否則碳環通常含有4至10個環成員。
術語「C 3- 6環烷基」係指完全飽和之碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
術語「雜環」或「雜環基」係指含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至12員飽和/或部分不飽和雜環。雜環基可為單環或二環(例如，橋接二環、稠合二環或螺二環)。單環飽和/或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及六氫吡啶基。二環雜環基包括例如稠合至另一不飽和雜環基團、環烷基、芳基或雜芳基環之不飽和雜環基團，諸如例如，四氫-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、5-氧雜二環[2.1.1]己烷基及9-氮雜二環[3.3.1]壬烷基。在一些實施例中，雜環基為4至6員單環雜環基。在一些實施例中，雜環基為4至6員單環飽和雜環基。在一些實施例中，雜環基為8至10員二環雜環基。在一些實施例中，雜環基為8至10員二環飽和雜環基。
如本文所用，術語「螺接」環意指雙環系統，其中兩個環共用一個共同原子。螺環之實例包括2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及諸如此類。
術語「稠合」環係指兩個環系統共用兩個毗鄰環原子。稠合雜環具有至少一個含有作為選自O、N及S之雜原子之環原子之環系統(例如，3-氧雜二環[3.1.0]己烷)。
如本文所用，術語「橋接」係指於兩個非毗鄰環原子處連接之5至10員環狀部分(例如5-氧雜二環[2.1.1]己烷)。
片語「醫藥學上可接受之」指示物質、組成物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或經其治療之哺乳動物相容。
除非另外說明，否則術語「本揭示案之化合物」係指式(I)化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、經同位素標記之化合物(包括氘取代)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，除非本文另有指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一(a、an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數二者。除非另外主張，否則本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡釋本發明，且不對本發明之範圍構成限制。
本發明之中間體及化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有該等形式皆涵蓋在本發明之範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之特定實例係咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷移。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組之相互轉化。
在一個實施例中，本揭示案係關於呈游離形式之如本文所定義之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在又一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在再一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之如本文所定義之式(I)化合物。在再一實施例中，本揭示案係關於呈游離形式之實例之化合物中之任一者。在再一實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式之實例之化合物中之任一者。在再一實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。在再一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之實例之化合物中的任一者。在又一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。
本揭示案之化合物可尤其根據本文所含之說明，藉由包括與彼等在化學領域中已熟知者類似之製程之合成途徑來合成。起始材料通常可自商業來源(諸如Sigma-Aldrich)獲得或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如，藉由以下中通常所述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley, New York (1967-1999版)，或包括增刊之Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版Springer-Verlag, Berlin(亦可經由Beilstein在線資料庫獲得))。
出於闡釋目的，下文所繪示之反應方案提供用於合成本揭示案之化合物以及關鍵中間體之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細說明，參見下文實例部分。儘管具體起始材料及試劑在方案中予以繪示且在下文論述，但可容易地取代其他起始材料及試劑以提供多種衍生物及/或反應條件。 例證縮寫： PE=石油醚； EtOAc = EA =乙酸乙酯 ESI =電噴霧電離 MeOH =甲醇 EtOH =乙醇 DCE = 1,2-二氯乙烷 DCM =二氯甲烷 CHCl 3=氯仿 HCl =鹽酸 H 2O =水 IPA =異丙醇 LCMS =液相層析質譜 HFIP =六氟-2-丙醇 HPLC =高壓液相層析 THF =四氫呋喃 MeCN = ACN =乙腈 MgSO 4=硫酸鎂 DMSO =二甲亞碸 AcOH =乙酸 TFA =三氟乙酸 DIPEA =二異丙基乙胺 N 2=氮氣 NH 4HCO 3=碳酸氫銨 t-BuOH =第三丁醇 NH 4Cl =氯化銨 NaH =氫化鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 K 2CO 3=碳酸鉀 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaBH(OAc) 3= STAB =三乙醯氧基硼氫化鈉 SiO 2=二氧化矽(silicon dioxide或silica) PDA =光二極體陣列偵測 TosMIC =甲苯磺醯基甲基異氰化物 TLC =薄層層析 LiHMDS =雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰 DMA =二甲胺 STAB =三乙醯氧基硼氫化鈉 DAST =二乙基胺基三氟化硫 一般方法 LCMS 儀器規格：● Agilent Technologies 1200系列LC/MSD系統：DAD\ELSD Alltech 3300及Agilent LC\MSD G6130A, G6120B質譜儀。 ● Agilent Technologies 1260 Infinity LC/MSD系統：DAD\ELSD Alltech 3300及Agilent LC\MSD G6120B質譜儀。 ● Agilent Technologies 1260 Infinity II LC/MSD系統：DAD\ELSD G7102A 1290 Infinity II及Agilent LC\MSD G6120B質譜儀。 ● Agilent 1260系列LC/MSD系統：DAD\ELSD及Agilent LC\MSD (G6120B)質譜儀。 ● UHPLC Agilent 1290系列LC/MSD系統：DAD\ELSD及Agilent LC\MSD (G6125B)質譜儀。 HPLC 分析方法說明：● 管柱：Agilent Poroshell 120 SB-C18 4.6 × 30 mm 2.7 µm，帶有UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18 4.6 × 5 mm 2.7 µm ● 管柱溫度，60℃ ● 注入體積0.5 μL ● 改質劑：0.1% (v/v)濃度甲酸 ● 方法：99%水/1% MeCN (初始條件)，保持初始條件0.1 min，於第1.5 min線性梯度至0%水/100% MeCN，保持0%水/100% MeCN至第1.73 min，於第1.74 min線性梯度至99%水/1% MeCN。流量，3.0 mL/min。 ● UV掃描：207-223 nm、246-262 nm、272-288 nm QC 分析 LC/MS 方法條件： 氫氧化銨 ( 鹼性 pH) 條件 MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50 mm，1.7 μm；部件編號186002350 改質劑：0.2% (v/v)濃度氫氧化銨 方法：95%水/5% MeCN (初始條件)於第3.75 min線性梯度至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第4 min。流量，0.8 mL/min。 三氟乙酸 ( 酸性 pH) 條件 MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50 mm，1.7 μm；部件編號186002350 改質劑：0.1% (v/v)濃度三氟乙酸 方法：95%水/5% MeCN (初始條件)於第3.75 min線性梯度至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第4 min。流量，0.8 mL/min。 一般製備型 HPLC 條件： 氫氧化銨 ( 鹼性 pH) 條件 流量：30 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 19×100 mm，5 μm；部件編號186005421 改質劑：0.2% (v/v)濃度氫氧化銨 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 流量：50 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 30×100 mm，5 μm；部件編號186005425 改質劑：0.2% (v/v)濃度NH 4OH 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 流量，60 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters XSELECT CSH C18 PREP 30×50 mm，5 μm；部件編號186005423 改質劑：0.2% (v/v)濃度NH 4OH 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 三氟乙酸 ( 酸性 pH) 條件 流量，30 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 19×100 mm，5 μm；部件編號186002567 改質劑：0.1% (v/v)濃度三氟乙酸 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 流量，50 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 30×100 mm，5 μm；部件編號186002572 改質劑：0.1% (v/v)濃度三氟乙酸 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 流量，60 mL/min MS模式：MS:ESI+掃描範圍165-650道爾頓 PDA：200-400 nm掃描範圍 管柱：Waters Sunfire OBD C18 PREP 30×50 mm，5 μm；部件編號186002570 改質劑：0.1% (v/v)濃度三氟乙酸 方法：A%水/B% MeCN (初始條件)於第8 min線性梯度至A%水/B% MeCN，於第8.5 min線性變化至5%水/95% MeCN，保持5%水/95% MeCN至第10 min。 實例 1 ： 8-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 1.    8-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
向5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(商用，200 mg，0.9 mmol)、DIPEA (460 μL, 2.6 mmol)及DMAP (21 mg, 0.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(234 mg, 1.0 mmol)且將反應物於室溫下攪拌1 h。將反應混合物用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下蒸發，得到8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯，其未經純化即使用。LCMS m/z = 379.1 (M+ H- tBu) +。 2.    8-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷三氟乙酸鹽之合成
向8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(380 mg, 0.9 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (540 μL, 7.0 mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。將混合物於真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc (2% NH 4OH) 1:3)純化，得到8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽(302 mg, 77%)。LCMS m/z = 335 (M+H) +。 3.    8-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷之合成
向於DCM (2 mL)中之8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽(50 mg, 0.1 mmol)及四氫哌喃-4-酮(12 mg, 0.1 mmol)中添加AcOH (10 μL, 0.2 mmol)且將反應物攪拌30 min。添加NaBH(OAc) 3(95 mg, 0.5 mmol)，於室溫下攪拌反應混合物且監測至完成。將反應混合物於真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc (2% NH 4OH) 1:3)純化，得到8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(39 mg, 83%)。LCMS m/z = 419.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.21 - 6.86 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.39 (tt, J= 4.0, 10.6 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J= 1.8, 12.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H)。 實例 2 ： 9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 ( 外消旋物 ) 1.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於室溫下向6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(商用，200 mg，0.8 mmol)、DIPEA (430 μL, 2.5 mmol)及DMAP (20 mg, 0.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加4- (二氟甲氧基)苯磺醯氯(220 mg, 0.9 mmol)。在於室溫下1 h後，將反應混合物用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(370 mg)。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z = 434.1 (M+ H-CH 3) +。 2.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 之合成
向9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(370 mg, 0.8 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (500 μL, 6.6 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(24 g，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc (2% NH 4OH) 1:3)純化，得到9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之三氟乙酸鹽(568 mg)。LCMS m/z = 349.0 (M+ H) +。 3.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 之合成
使用與闡述於實例1之步驟3中之方法類似之方法，自9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之三氟乙酸鹽(50 mg, 0.1 mmol)及四氫哌喃-4-酮(12 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物。將粗製物藉由矽膠上之管柱層析(24 g，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc (2% NH 4OH) 1:3)純化，得到9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(17 mg, 35%)。LCMS m/z = 433.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.20 - 6.86 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.40 (br t, J= 11.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.29 (tt, J= 4.0, 11.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)。 實例 3 及 4 ： ( S)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷及 ( R)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
使用與闡述於實例1之步驟3中之方法類似之方法，自9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之三氟乙酸鹽(實例2步驟3之重複，432 mg，1.2 mmol)及四氫哌喃-4-酮(186 mg, 1.9 mmol)製備標題化合物，得到外消旋9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(實例2，310 mg)。
藉由SFC分離，使用CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；於CO 2中之30%含0.1% DEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴(bar)，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)將外消旋物分離成其具有任意指定立體化學之鏡像異構物，得到： 峰1，鏡像異構物1 ( S )-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷(85 mg, 16%, t R= 2.02 min, 100% ee, LCMS m/z = 433.1 (M+H) +) 峰2，鏡像異構物2 ( R )-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷(84 mg, 16%, t R= 2.43 min, 95.6% ee, LCMS m/z = 433.1 (M+H) +)。
對於兩種鏡像異構物： 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.83 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.16 Hz, 2H), 7.20 - 6.86 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.40 (br t, J= 11.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.29 (tt, J= 4.0, 11.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)。 實例 5 ： 4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 1.    4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
於室溫下向1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(商用，1.0 g，3.9 mmol)及DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中添加4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(1.0 g, 4.3 mmol)。將反應物監測至完成。將混合物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (40 mL)中且於室溫下添加HCl (4 M, 5.0 mL)。將混合物攪拌隔夜且形成白色沈澱。添加庚烷(20 mL)，將固體藉由過濾收集且乾燥，得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(1.17 g, 75%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 363.1 (M+H) +。 2.    4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 之合成
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(75 mg, 0.2 mmol)及四氫哌喃-4-酮(100 mg, 0.2 mmol)製備標題化合物。將混合物藉由矽膠上之管柱層析(12 g，10-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)純化，得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(51 mg, 61%)。LCMS m/z = 447.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.96 - 7.71 (m, 2H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.22 - 6.80 (m, 1H), 3.98 (br dd, J= 4.3, 11.6 Hz, 2H), 3.80 3.70 - 3.70 (m, 2H), 3.39 (br t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 3H), 1.98 -1.76 (m, 4H), 1.67 - 1.47 (m, 4H)。 實例 6 ： 4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 ( 外消旋物 )
向4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(實例5之步驟1，100 mg，0.3 mmol)及四氫呋喃-3-酮(27 mg, 0.3 mmol)於DCM (2.5 mL)及AcOH (45 mg, 0.8 mmol)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(159 mg, 0.8 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2 h。再添加1.25當量酮且持續攪拌1 h。將反應混合物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和水性NaHCO 3、水及鹽水洗滌。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(24 g，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc (2% NH 4OH) 1:3)純化得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫呋喃-3-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(90 mg, 83%)。LCMS m/z = 433.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.12 - 6.74 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.05 - 1.95- (m, 1H), 1.82 (br dd, J= 3.7, 14.7 Hz, 2H), 1.72 (qd, J= 8.3, 12.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H)。 實例 7 ： 4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-(2- 甲氧基乙基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷
於室溫下攪拌1-溴-2-甲氧基-乙烷(22.5 mg, 162 μmol)、4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(實例5步驟1，58.7 mg，162 µmol)及DIPEA (90 µL, 0.5 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物。在1 d後，再添加鹼(3當量)及1-溴-2-甲氧基乙烷(1當量)。在1 h後，將反應物用飽和水性NaHCO 3溶液淬滅且用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機層用飽和水性NaCl溶液洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾，蒸發且藉由HPLC (鹼性條件)純化，得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(17 mg，25%，100%純度)。LCMS m/z = 421.1 (M+H) +。LCMS t R(4 min) = 1.42 min。 實例 8 及 9 ： ( ± )-( R)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(( S)- 四氫 -2 H- 哌喃 -3- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷及 ( ± )-( R)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(( R)- 四氫 -2 H- 哌喃 -3- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
使用針對實例1所述之類似方法，自9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(實例2步驟2，150 mg，0.4 mmol)及四氫哌喃-3-酮(65 mg, 0.7 mmol)製備標題化合物，得到9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之非鏡像異構混合物(200 mg粗製物)。LCMS m/z = 433.2 (M+H) +。
使用CHIRALPAK IC 30×250 mm，5 μm (於CO 2中之40%含0.1% DEA之IPA (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60 psi，管柱溫度40℃))之SFC對掌分離產生呈兩種任意指定立體化學之非鏡像異構體對之9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷：D1 (50 mg, 27%, t R= 1.92 min, 100% de)及D2 (50 mg, 27%, t R= 2.15 min, 88.1% de)。 實例 10 及實例 11 ： 1-(4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇及 4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 1.    2-(4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 乙酸乙酯之合成
向4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(實例5之步驟1，250 mg，0.6 mmol)及NEt 3(110 μL, 0.8 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸乙酯(115 mg, 0.7 mmol)直至完成消耗起始材料，如藉由LCMS所確定。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到2-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸乙酯(296 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 448.8 (M+H) +。 2.    1-(4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇之合成
於室溫下向2-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸乙酯(271 mg, 0.6 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加MeMgBr (2 M, 900 μL)。將反應混合物攪拌30 min，接著用EtOAc (5 mL)稀釋且用飽和水性NaHCO 3、水及鹽水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由HPLC (酸性條件)純化，得到1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲基丙-2-醇之三氟乙酸鹽(49 mg, 15%)。LCMS m/z = 435.9 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.79 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.24 (m, 3H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 3.70 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.41 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 1.58 (m, 5H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 3.    4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
於室溫下向實例12 1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲基丙-2-醇之三氟乙酸鹽(50 mg, 0.1 mmol)及碘甲烷(20 μL, 0.3 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(10 mg，0.3 mmol，60%純度)。將反應混合物攪拌3 d，接著用EtOAc (5 mL)稀釋且用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮且藉由HPLC (鹼性條件)純化，得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(52 mg, 100%)。LCMS m/z = 449.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.90 - 7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26 - 6.80 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 4H), 2.39 (br s, 2H), 1.83 (br d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.17 (s, 6H)。 實例 12 及 13
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(26 mg, 0.3 mmol)及對應的胺製備表A中之實例12及13。使用如上文(例如實例1之步驟1及2中)所述之標準方法製備磺醯胺起始材料(1.1當量磺醯氯)。藉由HPLC於酸性或鹼性條件下進行最終產物在還原胺化後之純化。 表A
實例 R= 產物 資料
12 9-((2,4-二氟苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(66 mg, 0.2 mmol) LCMS m/z = 319.1 (M+H) +。 9-((2,4-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷 產量：57 mg，68%； 三氟乙酸鹽 LCMS m/z = 403.0 (M+H) + 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (br t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.37 (br t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (br d, J= 8.00 Hz, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.41 - 2.97 (m, 7H), 2.14 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.46 (m, 3H)。
13 9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(66 mg, 0.2 mmol) LCMS m/z = 319.1 (M+H) +。 9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷 產量：54 mg，66% LCMS m/z = 403.0 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.72 (br t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.52 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84 (br d, J= 10.2 Hz, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 8H), 1.34 (br d, J= 8.0 Hz, 4H)。
實例 14 及 15 ： ( S)-9-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷及 ( R)-9-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
藉由對掌分離，使用CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；於CO 2中之20%含0.1% DMEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)將外消旋實例15分離成其任意指定立體化學之鏡像異構物，得到峰1，鏡像異構物1 (10.2 mg, 20%, t R= 1.90 min, 100% ee)及峰2，鏡像異構物2 (11.6 mg, 23%, t R= 2.03 min, 85.8% ee)。
E1 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.72 (br t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.52 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84 (br d, J= 10.2 Hz, 4H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.05 - 2.72 (m, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 8H), 1.34 (br d, J= 8.7 Hz, 4H)。
E2 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.72 (br t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.52 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84 (br d, J= 10.2 Hz, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 8H), 1.34 (br d, J= 8.0 Hz, 4H)。 實例 16 ： 9-((2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 1 ： 9-((2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
使用針對中間體4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(實例5，步驟1)之製備所述之類似方法，自6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg, 2.1 mmol)及2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(457 mg, 2.1 mmol)製備標題化合物，得到9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(1.6 g)。 2 ： 9-((2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
於25℃下向9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(300 mg, 0.7 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15 mL)中之溶液中添加TFA (160 μL, 2.1 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到呈淺黃色油狀物之化合物 4(220 mg, 96%)。LCMS: 328.3 (M+ H) +。 步驟 3 ： 9-((2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
用AcOH將9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(110 mg, 0.3 mmol)及四氫哌喃-4-酮(34 mg, 0.3 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液調整至pH=5~6，接著添加NaBH 3CN (63 mg, 1.0 mmol)。將反應混合物於95℃下攪拌12 h。將混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150×25 mm×10 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN 開始B 18%；結束B：48%梯度時間(min)：8；100%B 保持時間(min)：2；流量(mL/min)：30)純化，得到呈灰白色固體之9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(29 mg, 20%)。LCMS: 412.1 (M+ H) +。 1H NMR: (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 4H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 2H)。 實例 17 及 18
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(實例2，步驟2，50 mg，0.1 mmol)及對應的醛製備表B中之實例17及18。藉由HPLC (鹼性條件)純化。 表B
實例 醛 產物 資料
17 氧雜環丁烷-3-甲醛(14 mg, 0.2 mmol) 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷 產量：39 mg，72% LCMS m/z = 419.2 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.30 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.38- (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 2H)
18 四氫哌喃-4-甲醛(19 mg, 0.2 mmol) 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷 產量：43 mg，74% LCMS m/z = 447.2 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.18 (m, 3H), 3.82 (br d, J= 10.2 Hz, 3H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.56 (m, 4H), 2.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 1.77 (br s, 4H), 1.59 (br d, J= 12.4 Hz, 4H), 1.20 - 1.01 (m, 4H)。
實例 19 及 20：
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(實例5，步驟1，50 mg，0.1 mmol)及對應醛製備表C中之實例19及20。藉由HPLC (酸性或鹼性條件)純化。 表C
實例 醛 產物 資料
19 四氫哌喃-4-甲醛(20 mg, 0.2 mmol) 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷 產量：63 mg，99% 三氟乙酸鹽。 LCMS m/z = 461.3 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.22 (m, 3H), 3.84 (br d, J= 9.5 Hz, 3H), 3.72 (br t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 2.84 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.09 (br d, J= 14.5 Hz, 2H), 2.01 (br dd, J= 4.4, 7.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 6H), 1.30 - 1.13 (m, 3H)。
20 3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(17.3 mg, 172 μmol) 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷 產量：34 mg，55% LCMS m/z = 447.3 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.88 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.70 - 7.19 (m, 3H), 4.65 - 4.12 (m, 5H), 3.77 (br s, 2H), 3.23 - 2.69 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.36 - 1.98 (m, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.66 - 1.20 (m, 6H)。
實例 21 ： 4-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-9-(2,2- 二甲基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮(21 mg, 0.2 mmol)及4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(實例5，步驟1，52 mg，0.1 mmol)製備標題化合物，得到4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(7 mg, 9%)。LCMS m/z = 475.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 6.84 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.01 - 2.79 (m, 4H), 2.79 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (tt, J= 4.0, 11.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 9H)。 實例 22 ： 8-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 1.    8-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 之合成
使用針對實例5步驟1所述之類似方法，自5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(商用，60 mg，0.3 mmol)及2-環丙基噻唑-5-磺醯氯(65 mg, 0.3 mmol)製備標題化合物，得到8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯。將粗製物與1 N HCl一起攪拌，得到8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之鹽酸鹽(83 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 316.0 (M+H) +。 2.    8-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 之合成
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(26 mg, 0.3 mmol)及8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之鹽酸鹽(83 mg)製備標題化合物。藉由矽膠上之管柱層析(12 g，10-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)純化得到8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(39 mg, 37%)。LCMS m/z = 400.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.00 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 4H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 5H), 1.19 - 1.12 (m, 2H)。 實例 23 ： 9-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 1.    9-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
於室溫下向6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(50 mg, 0.2 mmol)及DIPEA (70 μL, 0.4 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-環丙基噻唑-5-磺醯氯(46 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物用EtOAc (5 mL)稀釋且用飽和水性NH 4Cl、水及鹽水洗滌。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。LCMS m/z = 374.1 (M+H- tBu) +。
將粗製物溶解於EtOAc (2 mL)中且添加HCl (1 M，於EtOAc中，1 mL)。將反應混合物攪拌隔夜，於減壓下去除有機層且所得9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽未經進一步純化即用於下一步驟中，假設100%產率(88.6 mg)。LCMS m/z = 330.0 (M+H) +。 2.    9-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(21 mg, 0.2 mmol)及9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(45 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物，在藉由HPLC (鹼性條件)純化後得到9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(29 mg, 51%)。LCMS m/z = 414.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 3.82 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 3.28 (br s, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.43 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H)。 實例 24 ： 9-((2- 環丙基噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
使用闡述於實例1之步驟3中之類似方法，自2-氧雜-螺[3.3]庚-6-酮(23 mg, 0.2 mmol)及9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(實例23，步驟1，45 mg，0.1 mol)製備標題化合物，得到9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(6.4 mg, 15%)。LCMS m/z = 426.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (td, J= 1.8, 3.7 Hz, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (dt, J= 7.9, 10.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H)。 實例 25 、 26 及 27 ： 外消旋 9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷、 ( R)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷及 ( S)-9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 1.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
於室溫下向6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(750 mg, 3.1 mmol)、DIPEA (800 mg, 6.2 mmol)及HCl (4 M, 3 mL)於DCM (25 mL)中之溶液中添加4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(788 mg, 3.3 mmol)。於室溫下1 h後，將反應混合物用飽和水性0.5 M HCl、水及鹽水洗滌。將有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製殘餘物(200 mg)溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (152 mg, 1.3 mmol)且於室溫下攪拌3 h。將產物藉由過濾分離，得到白色固體狀的9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之三氟乙酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中，假定產率為100%。LCMS: 349.1 (M+H) +。 2. 外消旋 9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
於18℃下將9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽(200 mg, 0.6 mmol)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(64 mg, 0.6 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液攪拌10 min且用AcOH調整至pH = 5~6，接著添加NaBH 3CN (288 mg, 4.6 mmol)。將反應混合物於18℃下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (20 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，開始B 35%，結束B 65%，梯度時間(min) 11，100% B保持時間(min) 2；流量(mL/min) 25)純化得到呈黃色油狀物之9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(111 mg，43%，100%純度)。LCMS: 445.2 (M+H) +。 1H NMR: (500 MHz, CD 3Cl) δ (ppm): 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.46 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.81 (br d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.67 (br t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 4H), 2.36 (br dd, J= 6.9, 11.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (br t, J= 6.8 Hz, 2H)。 3.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之對掌分離
使用CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm，於CO 2中之40%含0.1% DEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)將外消旋9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷分離成其鏡像異構物，得到兩種任意指定立體化學之鏡像異構物： 峰1，鏡像異構物1 ( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(33 mg, t R= 1.57 min, 99.9% ee)。 峰2，鏡像異構物2 ( S)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(35 mg, t R= 1.94 min, 98.8% ee)。 實例 28 ： 9-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-2-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-6- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷
使用針對實例27中之步驟2所述之類似方法，自於MeOH (10 mL)中之9-(3,5-二氟苯基)磺醯基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷之三氟乙酸鹽(200 mg, 0.5 mmol)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(52 mg, 0.5 mmol)製備標題化合物，得到呈黃色油狀物之9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(67 mg，35%，100%純度)。LCMS m/z = 415.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.48 -7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 3.81 - 3.70(m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.89 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.80 (五重峰, J= 7.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H)。 實例 29 ： 4-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-9-((3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 1.    4-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
使用針對實例25之步驟1所述之類似方法，自6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(商用，100 mg，0.4 mmol)及3,5-二氟苯磺醯氯(91 mg, 0.4 mmol)製備標題化合物，之後進行HCl去保護，得到4-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(129 mg理論產量)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 333.1 (M+H) +。 2.    4-((3,5- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-9-((3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
使用針對實例1所述之類似方法，自4-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(65 mg, 0.2 mmol)及3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(25 mg, 0.2 mmol)製備標題化合物，得到4-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-9-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(25 mg, 31%)。LCMS m/z = 417.2 (M+H) +。LCMS t R(4 min) = 1.25 min。 實例 30 ： 9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-4-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 1.    4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸第三丁酯之合成
於23℃下向容納於無水DCM (6 mL)中之1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(商業, 300 mg, 1.2 mmol)之小瓶中逐滴添加四氫哌喃-4-酮(128 mg, 1.3 mmol) 及NEt 3(360 μL, 2.6 mmol)，15 min後接著添加AcOH (170 μL, 2.9 mmol)。將反應混合物於23℃下攪拌30 min，接著逐份添加NaBH(OAc) 3(992 mg, 4.7 mmol)。於23℃下攪拌反應物。在6 d後，利用緩慢添加飽和水性NaHCO 3溶液將反應物淬滅，於23℃下攪拌10 min，接著用EtOAC (3×)萃取。將合併之有機層用飽和水性NaCl溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到粗製4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(446 mg)。LCMS m/z = 341.2 (M+H) +。 2.    4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
將於EtOAc (1 mL)中之粗製4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(50 mg)逐滴添加至HCl (1 M, 2.9 mL)之攪拌溶液中。
在1 d後，將反應混合物蒸發至乾燥，得到4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(35 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 241.1 (M+H) +。 3.    9-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1- 氧雜 -4,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷之合成
向容納於THF (1.5 mL)中之4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之鹽酸鹽(35 mg, 0.2 mmol)之小瓶中逐滴添加DIPEA (180 μL, 1.0 mmol)及DMAP (2 mg, 0.02 mmol)，在攪拌5 min後接著添加4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(53 mg, 0.2 mmol)。在1 d後，將反應物用飽和水性NaHCO 3溶液淬滅且用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機層用飽和水性NaCl溶液洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，蒸發且藉由HPLC (鹼性條件)純化，得到9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(7 mg，10%，100%純度)。LCMS m/z = 447.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.81 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.28 (m, 3H), 3.98 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.21 (m, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 1H)。 實例 31 ： 7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 1.    7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
向2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(226 mg, 1.0 mmol)及2,4-二甲基苯磺醯氯(205 mg, 1.0 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DIPEA (260 μL, 1.5 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用飽和水性NaHCO 3及水洗滌。將有機相濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(24 g，於庚烷中之EtOAc 10-30-50%)純化，得到呈白色泡沫之7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(294 mg, 75%)。LCMS m/z = 392.2 (M+H) +。 2.    7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷之合成
於室溫下向容納於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3 mL)中之7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(294 mg, 0.8 mmol)之反應小瓶中逐滴添加TFA (140 μL, 1.9 mmol)。將混合物於室溫下攪拌5 h，於減壓下濃縮且與MeCN (3×)共蒸發，得到呈白色固體之7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽(316 mg)。產物未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 295.0 (M+H) +。 3 ： 7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷之合成
向四氫哌喃-4-酮(13 mg, 0.1 mmol)及7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽(42 mg, 0.1 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (50 μL, 0.3 mmol)。將反應混合物攪拌5 min。添加AcOH (18 mg, 0.3 mmol)，在再攪拌5 min後，之後一次性添加NaBH(OAc) 3(64 mg, 0.3 mmol)。將混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用飽和水性NaHCO 3淬滅。添加更多DCM且將混合物攪拌5 min，接著分離各層。將有機層用水洗滌，於減壓下濃縮且藉由HPLC (鹼性條件)純化，得到7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(28 mg, 73%)。LCMS m/z = 379.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz DMSO-d 6) δ (ppm): 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.23 (dt, J= 2.1, 11.1 Hz, 2H), 2.9-3.0 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.53 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H)。 實例 32 及 33 ： 7-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷及 7-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
使用針對7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(實例31)所述之類似方法，自四氫哌喃-4-酮製備以下實例32及33。表D及E (步驟1及2)中之中間體之資料、表F (步驟3)中之實例32及33之資料。 表D：步驟1之中間體
中間體名稱/ 磺醯氯(SM) 結構 資料
7-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(552 mg, 2.4 mmol) SM：4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(592 mg, 2.4 mmol) 產量：1.06 g。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ (ppm): 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 6.74 (m, 1H), 3.53 (br s, 4H), 2.98 (br s, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)。
7-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(452 mg, 2.0 mmol) SM：2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(519 mg, 2.0 mmol) 產量：803 mg。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ (ppm): 8.48 - 8.35 (m, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
表E：步驟2之中間體
中間體名稱 結構 資料
7-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 產量：1.18 g，TFA鹽。 LCMS m/z = 333.1 (M+H) +。
7-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 產量：1.24 g，TFA鹽。 LCMS m/z = 350.1 (M+H) +。
表F：實例32及33
實例 結構 資料
32 7-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 產量：52 mg，75.8%。 LCMS m/z = 417.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ (ppm): 7.78-7.90 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.77-7.25 (m, 1H), 3.92 (dt, J= 9.8, 2.3 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.67 (dt, J= 10.7, 1.9 Hz, 2H), 1.23 (br dd, J= 12.0, 4.5 Hz, 2H)。
33 7-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 產量：43 mg，77.6%。 LCMS m/z = 434.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.64 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.21 (dt, 2H, J= 2.1, 11.1 Hz), 2.9-3.0 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 5H), 1.50 (br d, 2H, J= 11.6 Hz), 0.9-1.1 (m, 2H)。
實例 34 ： 4-((7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 醇
向1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(10 mg, 0.1 mmol)及7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽於EtOH (1 mL)中之混合物中添加DIPEA (40 μL, 0.2 mmol)。將混合物於60℃下攪拌隔夜，接著在EtOAc與飽和水性NaHCO 3之間分配。將有機相分離，濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)純化，在凍乾後獲得呈黏性固體之1-((7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)環己-1-醇(19 mg, 69%)。LCMS m/z = 409.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 2H), 3.87 - 3.60 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.44 (br d, J = 13.3 Hz, 2H)。 實例 35 ： 7-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
使用針對實例31所述之類似方法，自7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷之三氟乙酸鹽(42 mg, 0.1 mmol)及四氫-4-甲醛(15 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物35，在矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)後得到呈無色油狀物之7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(29 mg, 74%)。LCMS m/z = 393.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD):δ (ppm): 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 3.91 (br dd, J= 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (br d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 2H)。 實例 36 ： 8-((2- 氯 -4- 甲基苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 1.    2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯之合成
向於DCM (20 mL)中之四氫哌喃-4-酮(610 mg, 6.1 mmol)及2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(1.22 g, 5.1 mmol)中添加AcOH ( 580 μL, 10.1 mmol)，之後分4份添加NaBH(OAc) 3(4.0 g, 18.9 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用飽和水性NaHCO 3淬滅且用DCM (3×)萃取。將有機層用MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且與EtOAc共蒸發，得到呈淡黃色油狀物之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(1.69 g)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 309.1 (M+CH 3) +。 2.    2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
於室溫下向2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(1.68 g)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl (1 M，於EtOAc中，15.2 mL)。在10 min後，再添加5 mL 1 M於EtOAc中之HCl且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加MeOH (2 mL)及1 M於EtOAc中之HCl (5 mL)且將反應混合物於室溫下攪拌3 h將溶劑蒸發且與MeCN/MeOH共蒸發，得到呈灰白色固體之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(1.52g)。LCMS m/z = 225.2 (M+H) +。 3.    8-((2- 氯 -4- 甲基苯基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成
向於DCM (3 mL)中之2-四氫哌喃-4-基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(54 mg)及2-氯-4-甲基-苯磺醯氯(34 mg, 0.2 mmol)中添加DIPEA (80 μL, 0.5 mmol)。將混合物於室溫下攪拌3 d，接著用飽和水性NaHCO 3及水淬滅且於室溫下攪拌5 min。將有機層分離，用水洗滌且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)純化，在凍乾後得到呈黏性固體之8-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(43 mg, 69%)。LCMS m/z = 413.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 3.95 (br dd, J= 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 2H)。 實例 37 - 43
使用針對實例36所述之類似方法，自2-四氫哌喃-4-基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷之鹽酸鹽(1當量)及對應磺醯氯製備下表G中之實例37 - 43。 表G：
實例 結構/ 名稱/ 磺醯氯(SM) 資料
37 8-((1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：2,5-二甲基吡唑-3-磺醯氯(25 mg, 0.1 mmol) 產量：26 mg，54%。 LCMS m/z = 383.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 6.66 - 6.51 (m, 1H), 4.01 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 1.85 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.59 - 1.43 (m, 2H)。
38 8-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(24 mg, 0.1 mmol) 產量：19 mg，47%。 LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 9.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.85 (br dd, J= 12.2, 1.4Hz, 2H),1.70 - 1.65 (br t, J= 6.4 Hz, 6H), 1.58 - 1.45 (m, 2H)。
39 8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(1.5 g, 6.0 mmol) 產量：1.2 g，45%。 LCMS m/z = 431.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.00 - 7.74 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 6.74 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 10.8, 4.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.38 (m, 4H)。
40 8-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(50 mg, 0.2 mmol) 產量：47 mg，54%。 LCMS m/z = 437.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.38 (td, J= 12.0, 1.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.68 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (tt, J= 11.1, 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 2H)。
41 8-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(50 mg, 0.2 mmol) 產量：50 mg，60%。 LCMS m/z = 463.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.38 (td, J= 11.9, 2.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 6H), 1.49 (br dd, J= 11.3, 4.0 Hz, 2H)。
42 8-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(31 mg, 0.1 mmol) 產量：46 mg，86%。 LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.38 (td, J= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (br dd, J= 12.2, 4.6 Hz, 2H)。
43 8-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷 SM：6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-磺醯氯(35 mg, 0.2 mmol) 產量：38 mg，59%。 LCMS m/z = 410.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.40 (td, J= 11.9, 2.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 6H), 1.51 (br s, 2H)。
實例 44 ： 2-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用闡述於實例31之中間體之步驟1及2中的類似方法，自2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(204 mg, 1.0 mmol)及2,4-二甲基苯磺醯氯(204 mg, 1.0 mmol)製備標題化合物，藉由矽膠上之管柱層析(24 g，於庚烷中之EtOAc 10-20%)純化，得到6-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(315 mg, 86%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。TFA去保護得到2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之三氟乙酸鹽(365 mg)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.02 (d, J= 2.0 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 2.    2-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用針對實例31所述之類似方法，自2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之三氟乙酸鹽(47 mg)及四氫哌喃-4-酮(14 mg, 0.1 mol)製備標題化合物。將粗製物藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)純化，得到呈無色油狀物之2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(32 mg, 84%)。LCMS m/z = 351.1 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 6H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.34 - 3.33 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.66 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 2H)。 實例 45 ： 4-((6-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 醇
使用闡述於實例34之步驟3中之類似方法，自2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之三氟乙酸鹽(實例45，步驟1，43 mg，100 μmol)及1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(14.8 mg, 130 μmol)製備標題化合物，在藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)純化後得到呈白色固體之4-((6-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇(28 mg, 74%)。LCMS m/z = 381.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.39 (s, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H)。 實例 46 ： 2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用與實例36之步驟3類似之方法，自2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(商用，26 mg，0.1 μmol)及2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(27 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物，在HPLC (酸性條件)後得到2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之三氟乙酸鹽(49 mg, 67%)。LCMS m/z = 395.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.23 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04 (s, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 6H), 2.28 (tt, J= 4.0, 10.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。 實例 47-50 ：
除非另有說明，否則使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(25.5 mg, 100 μmol)及對應的磺醯氯(110 mol)製備下表H中之實例47-50。除非另外說明，否則藉由HPLC (酸性或鹼性條件)純化。 表H
實例 名稱/ 結構/ 磺醯氯(SM) 資料
47 2-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-磺醯氯 產量：39 mg，79%，TFA鹽。LCMS m/z = 368.2 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.03 = (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.27 (br s, 4H), 4.04 (br s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 9H), 3.30 - 3.2 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H)。
48 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯 產量：37 mg，86%，TFA鹽。 LCMS m/z = 406.2 (M+H) +。 LCMS t R(4 min) = 1.44 min。
49 2-((4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：4-(二氟甲基)-2,5-二甲基-吡唑-3-磺醯氯 產量：43 mg，91%，TFA鹽。 LCMS m/z = 391.2 (M+H) +。 LCMS t R(4 min) = 1.39 min。
50 2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 產量：42 mg，%，TFA鹽。 LCMS m/z = 421.2 (M+H) +。LCMS t R(4 min) = 1.71 min。
實例 51 ： 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將漢氏鹼(Hunigs base) (322.56 mg, 2.50 mmol, 434.72 uL)添加至2-四氫哌喃-4-基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(167.19 mg, 655.16 μmol, 2HCl)及2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(162 mg, 623.96 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。將反應混合物於rt下攪拌2.5 h。接著將反應物用飽和NaHCO3及水淬滅，且將溶液於rt下攪拌5 min。去除水層且將有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘物藉由正相層析(24 g，於庚烷中之EtOAc/EtOH 3/1 20-100%)純化，得到呈無色油狀物之產物，其在添加MeCN後以白色固體形式沈澱出。將產物凍乾隔夜，得到呈白色固體之期望產物(208 mg, 82.22%產率)。LCMS m/z = 406.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.26 (tt, J= 10.7, 4.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 2H)。 實例 52 ： 2-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 1.    6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷之合成
使用針對實例36之步驟1所述之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(300 mg, 3.0 mmol)及2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(530 mg, 2.5 mmol)製備標題化合物，得到6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(448 mg, 60%)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 4.06 - 3.82 (m, 6H), 3.42 (br t, J= 11.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.02 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 2.21 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.60 (br dd, J= 12.3, 4.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 9H)。
隨後用HCl將6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯去保護(實例36中之步驟2)得到6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之鹽酸鹽(222 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 365.2 (M+H) +。 2.    2-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷之合成
使用與實例36之步驟3類似之方法，自6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之鹽酸鹽(38 mg, 0.1 mmol)及2,4-二甲基苯磺醯氯(25 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物，在藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/EtOH 3:1)純化後得到呈油狀物之2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(13 mg, 29%)。LCMS m/z = 365.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (q, J= 7.9 Hz, 4H), 3.40 (br t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.02 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.83 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.48 (qd, J= 12.0, 4.8 Hz, 2H)。 實例 53-59
除非另有說明，否則使用針對實例52所述之類似方法，自6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之鹽酸鹽(0.1 mmol)及對應的磺醯氯或羰醯氯(0.1 mmol)製備下表I中之實例53-59。除非另外說明，否則藉由HPLC (酸性或鹼性條件)純化。 表I
實例 名稱/ 結構/ 磺醯氯或羰醯氯(SM) 資料
53 2-((4,6-二甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：4,6-二甲基吡啶-3-磺醯氯 (21 mg, 0.1 mmol)、胺(54 mg, 0.2 mmol) 產量：12 mg，33%。 藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/MeOH 3:1)純化。 LCMS m/z = 366.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.87 - 8.74 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.22 - 2.89 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H)。
54 2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：(4-二氟甲氧基)苯磺醯氯 產量：26 mg，61%，TFA鹽。 LCMS m/z = 403.2 (M+H) +。 LCMS t R(4 min) = 1.39 min。
55 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯 產量：27 mg，45%，TFA鹽。 LCMS m/z = 409.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.38 (td, J= 12.0, 2.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.64 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (tt, J= 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H)。
56 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(41 mg, 0.2 mmol)，胺(29 mg, 0.2 mmol) 產量：29 mg，47%。 藉由矽膠上之管柱層析(12 g, EtOAc/MeOH 3:1 50-100%)純化。 LCMS m/z = 420.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.44-8.52 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 6H), 3.38 (td, J= 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H)。
57 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯 產量：37 mg，82%，TFA鹽。 LCMS m/z = 420.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm):8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 6H), 3.38 (td, J= 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H)。
58 2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 產量：48 mg，100%，TFA鹽。 LCMS m/z = 435.2 (M+H) +。 LCMS t R(4 min) = 1.20 min。   
59 2-((3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷 SM：5-環丙基-2-甲基-吡唑-3-磺醯氯 產量：43 mg，95%，TFA鹽。 LCMS m/z = 381.2(M+H) +。 LCMS t R(4 min) = 1.33 min。
實例 60 ： 6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 1.    2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷之合成
使用闡述於實例36之步驟1中之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(251 mg, 2.5 mmol)及2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(商用，443 mg，2.1 mmol)製備標題化合物，得到呈黃色油狀物之2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(548 mg)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 3.94 (br dd, J= 10.8, 4.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 4H), 3.39 (td, J= 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.68 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
隨後用HCl去保護得到2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之鹽酸鹽(87 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 197.2 (M+H) +。 2.    6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷之合成
使用與實例36之步驟3類似之方法，自2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之鹽酸鹽(24 mg, 0.1 mmol)及2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(22 mg, 0.1 mmol)製備標題化合物，在藉由HPLC (鹼性條件)純化後得到呈油狀物之6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(21 mg, 58%)。LCMS m/z = 409.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.60 min 實例 61 ： (1' R,5' S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 1.    (1'R,5'S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ]-8'- 甲酸第三丁酯之合成
使用闡述於實例36之步驟1中之類似方法，自四氫哌喃-4-酮(143 mg, 1.43 mmol)及(1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸v-丁酯(300 mg, 1.2 mmol)製備標題化合物，在藉由矽膠上之管柱層析(DCM/MeOH 9:1)純化後得到呈無色油狀物之(1' R,5' S)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(426 mg)。LCMS m/z = 281.1 (M+H-t-Bu) +。 2.    (1'R,5'S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
向(1' R,5' S)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(426 mg)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL, 25.3 mmol)且將反應混合物於20℃下攪拌2 h，接著濃縮，得到呈棕色油狀物之(1' R,5' S)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(800 mg，粗製物)，其不進一步純化即使用。LCMS m/z = 237.1 (M+H) +。 3.    (1'R,5'S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
使用與實例36之步驟3類似之方法，自(1' R,5' S)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(350 mg)及4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(276 mg, 1.1 mmol)製備標題化合物，在矽膠上之管柱層析(DCM/MeOH 19:1)後得到呈米色固體之(1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷](160 mg, 48%)。LCMS m/z = 443.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 - 6.81 (m, 1H), 4.23 (br d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.91 (br dd, J= 2.4, 11.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.14 (dd, J= 2.4, 14.0 Hz, 2H), 1.91 (br dd, J= 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 2H)。 實例 62 ： 1-((1' R,5' S)-1-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-8'- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 1.    (1R,5S)-3- 氰基 -8- 氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯之合成
於N 2氛圍下將2-甲基丙-2-醇鉀(1 M, 110 mmol)於-10℃下懸浮於DME (160 mL)中。於0℃下添加溶解於DME (10 mL)中之TosMIC (13.0 g, 66.6 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1 h。於-10℃下添加異丙醇(7.0 mL, 88.8 mmol)且將反應混合物再攪拌30 min，接著於0℃下添加溶解於DME (10 mL)中之(1R,5S)-3-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(10 g, 44.4 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1 h，接著於50℃下加熱16 h，接著經矽藻土過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL, 2×)洗滌。將有機層合併且蒸發且將所得殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 3:1)純化，得到呈白色固體之(1R,5S)-3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(8.0 g, 76%)。Rf (TLC, PE/EtOAc 1:1) 0.43。 2.    (1R,5S)-3- 氰基 -8- 氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -3,8- 二甲酸 8-( 第三丁 ) 酯 3- 乙酯之合成
於-78℃下將LiHMDS (50 mL，1 M，於THF中)逐滴添加至(1 R,5 S)-3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(6.0 g, 25.0 mmol)於無水THF (120 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌1 h，接著於-78℃下添加氯甲酸乙酯(5.7 g, 52.3 mmol)，之後攪拌1 h。將混合物升溫至0℃且攪拌1 h，接著用水性NaHCO 3(1 M, 50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製物藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色液體之(1 R,5 S)-3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(第三丁)酯3-乙酯(7.8 g, 100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 4.43 - 4.22 (m, 4H), 2.36 (br dd, J= 3.2, 14.4 Hz, 2H), 2.27 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 3.    (1R,5S)-3- 氰基 -3-( 羥基甲基 )-8- 氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向3-(1 R,5 S)-3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(第三丁)酯乙酯(7.8 g, 25.3 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液中添加NaBH 4(1.5 g, 39.6 mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌1 h，接著用飽和NH 4Cl (20 ml)淬滅且用EtOAc (30 mL, 3×)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL, 2×)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 3:1至1:1)純化，得到呈白色固體之(1 R,5 S)-3-氰基-3-(羥基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(6.3 g, 94%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 4.29 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 4.    (1R,5S)-3- 氰基 -3-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 )-8- 氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯之合成
向(1 R,5 S)-3-氰基-3-(羥基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(6.3 g, 23.6 mmol)、DMAP (289 mg, 2.4 mmol)及TEA (10 mL, 71.0 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(9.0 g, 47.3 mmol)且將反應混合物於25℃下攪拌16 h，接著濃縮。將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 3:1至1:1)純化，得到呈無色油狀物之(1 R,5 S)-3-氰基-3-((甲苯磺醯氧基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(9.1 g, 92%)。Rf (TLC, PE/EtOAc 1:1) 0.64。 5.    (1'R,5'S)-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ]-8'- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向(1 R,5 S)-3-氰基-3-((甲苯磺醯氧基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(7.1 g, 16.9 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(30 mL，1 M，於THF中)且將混合物於25℃下攪拌3 h。將反應物用Na 2SO 4x 10 H 2O (1 g)淬滅，接著過濾，用THF (20ml)洗滌且濃縮，得到呈黃色固體之(1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(3.1 g, 73%)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.25 (br s, 2H),(br d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。 6.    (1'R,5'S)-1-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ]-8'- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向(1'R,5'S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(300 mg, 1.2 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (620 μL, 3.6 mmol)及2,4-二甲基苯磺醯氯(365 mg, 1.8 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌4 h，接著用DCM (30 mL, 3×)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL, 3×)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAC 1:1)純化，得到呈白色固體之(1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(420 mg, 84%)。LCMS m/z = 365.2 (M+H-Boc) +。 7.    (1'R,5'S)-1-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
將(1'R,5'S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(400 mg, 1.0 mmol)於DCM (5.0 mL)及TFA (1.0 mL, 13.1 mmol)中之溶液於20℃下攪拌2 h。將混合物於真空中濃縮，得到呈白色油狀物之(1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(320 mg，粗製物)。LCMS m/z = 321.2 (M+H) +。 8.    1-((1'R,5'S)-1-((2,4- 二甲基苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-8'- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇之合成
將(1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(200 mg, 0.5 mmol)、DIPEA (240 μL, 1.4 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.6 g, 22.5 mmol)於THF (1 mL)中添加至微波管中。在微波中將密封管於80℃下加熱3 h。將混合物於真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；條件：水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN，開始B 50%，結束B 80%，流量(mL/min) 25)純化，得到呈白色油狀物之1-((1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-8'-基)-2-甲基丙-2-醇(55 mg，30%，100%純度)。LCMS m/z = 393.2 (M + H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.56 (br d, J= 7.9 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H)。 實例 63 ： (1' R,5' S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 1.    (1'R,5'S)-1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ]-8'- 甲酸第三丁酯之合成
用AcOH將(1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(實例63之步驟5，500 mg，2.0 mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(809 mg, 4.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液調整至pH 5-6且將反應混合物於18℃下攪拌30 min。添加NaBH(OAc) 3(2.1 g, 9.9 mmol)。將混合物於18℃下攪拌16 h，接著用飽和水性NaHCO 3(30 mL)淬滅且用DCM (30 mL, 3×)萃取。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其將藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 1:1至EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之(1' R,5' S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(530 mg, 79%)。LCMS m/z = 283.1 [M+H-t-Bu] +。 2.    2-((1'R,5'S)-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-1- 基 ) 乙酸乙酯之合成
向(1' R,5' S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(510 mg, 1.5 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加HCl (4 M, 11.3 mL)且將反應混合物於20℃下攪拌6 h，接著濃縮，得到呈白色固體之2-((1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)乙酸乙酯之鹽酸鹽(460 mg)。LCMS m/z = 239.2 (M+H) +。 3.    2-((1'R,5'S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-1- 基 ) 乙酸乙酯之合成
向2-((1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)乙酸乙酯之鹽酸鹽(280 mg, 0.9 mmol)及TEA (380 μL, 2.7 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(327 mg, 1.4 mmol)且將反應混合物於20℃下攪拌4 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL, 3×)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL, 3×)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠之管柱層析(DCM/MeOH 19:1)純化，得到呈白色固體之2-((1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)乙酸乙酯(180 mg, 45%)。LCMS m/z = 445.2 (M+H) +。 4.    1-((1'R,5'S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇之合成
在Schlenk管中，向2-((1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)乙酸乙酯(180 mg, 0.4 mmol)於THF (5 mL)中之0℃攪拌溶液中添加溴(甲基)鎂(3 M, 2.8 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌3 h，接著用飽和水性NH 4Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 ml, 3×)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之1-((1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)-2-甲基丙-2-醇(150 mg，粗製物)。LCMS m/z = 431.1 (M+H) +。 5.    (1'R,5'S)-8'-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
向1-((1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-1-基)-2-甲基丙-2-醇(150 mg, 0.4 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (70 mg，1.7 mmol，60%純度)及MeI (130 μL, 2.2 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，接著經16 h升溫至20℃。將混合物用H 2O (10 mL, 3×)淬滅，將合併之有機層用DCM (20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱Welch Xtimate C18 150×25mm×5 μm，條件：水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN，開始B 41%，結束B 71%，流量(mL/min) 25)純化，得到呈棕色固體之(1' R,5'i)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷](20 mg，13%，99%純度)。
LCMS m/z = 445.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.81 (m, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.18 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.87 (dd, J= 2.4, 13.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.09 (s, 6H)。 實例 64 ： (1' R,5' S)-1-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 1.    (1'R,5'S)-1-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ]-8'- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向(1' R,5' S)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(實例63之步驟5，200 mg，0.8 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (410 μL, 2.4 mmol)及4-二氟甲氧基苯磺醯氯(192 mg, 0.8 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌3 h，接著用DCM (30 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL, 3×)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上之管柱層析(PE/EtOAc 1:1)純化，得到呈白色固體之(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(300 mg, 83%)。LCMS m/z = 403.1 (M+H-Boc) +。 2.    (1'R,5'S)-1-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
向(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]-8'-甲酸第三丁酯(300 mg, 0.7 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL, 13.1 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h，接著於真空中濃縮，得到呈白色固體之(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(250 mg，粗製物)。LCMS m/z = 359.1 (M+H) +。 3.    1-((1'R,5'S)-1-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛 ]-8'- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇之合成
將(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]之三氟乙酸鹽(150 mg, 0.3 mmol)、DIPEA (220 μL, 1.3 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.2 g, 17.1 mmol)於THF (1 mL)中吸收於微波管中。在微波中將密封管於80℃下加熱3 h。將混合物於真空中濃縮，用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠上之管柱層析(DCM/MeOH 1:1)純化，得到呈白色固體之1-((1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-8'-基)-2-甲基丙-2-醇(130 mg, 95%)。LCMS m/z = 431.1 (M+H) +。 4.    (1'R,5'S)-1-((4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-8'-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-8'- 氮雜螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 二環 [3.2.1] 辛烷 ] 之合成
於0℃下於N 2下向1-((1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-8'-基)-2-甲基丙-2-醇(130 mg, 0.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60 mg，1.5 mmol，60%純度)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min。於0℃下於N 2下將碘甲烷(60 μL, 0.9 mmol)逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物於20℃下攪拌16 h，接著用DCM (10 mL, 3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL, 3×)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由 製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-CAN；開始B：51%；結束B：81%；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流量(mL/min)：25)、之後 製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化，得到呈黃色固體之(1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷](49 mg，49%，100%純度)。LCMS m/z = 445.2 (M+H) +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.69 - 7.24 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 5H), 2.09 (s, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.33 (m, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。 實例 65 ： 2-((1-( 環丙基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(75 mg, 411 μmol)及2-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(91 mg, 316 mol)製備2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{20 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到呈灰白色殘餘物之標題化合物(137 mg，94%產率)。LCMS m/z = 435.3 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ (ppm) 7.00 (s, 1H), 4.30 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.00 (s, 4H), 3.93 (td, 2H, J=3.8, 11.5 Hz), 3.34 (dt, 2H, J=2.3, 11.4 Hz), 3.25 (s, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.6-1.6 (m, 2H), 1.45 (tquin, 1H, J=4.9, 7.7 Hz), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.6-0.6 (m, 2H), 0.5-0.5 (m, 2H)。 實例 66 ： 2-((1-( 環丙基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
將四氫哌喃-4-甲醛(2.06 g, 18.09 mmol)添加至2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯;草酸(4 g, 8.22 mmol)及TEA (2.50 g, 24.66 mmol, 3.44 mL)於MeOH (60 mL)中之溶液中。於0℃下添加乙酸(493.67 mg, 8.22 mmol, 470.61 μL)直至pH=5-6，持續30 min，添加氰基硼氫化鈉(2.58 g, 41.11 mmol)且將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由矽膠管柱層析(自MeOH/DCM = 10/1)純化，得到呈白色油狀物之期望化合物(3.36 g，68.94%產率)。LCMS m/z = 297.2 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 4.07 (s, 4H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.79 (br s, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H)。 2.    2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向6-(四氫哌喃-4-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(350 mg, 1.18 mmol)於HFiPA (262.24 mg, 1.18 mmol, 197.17 uL)中之溶液中添加TFA (134.64 mg, 1.18 mmol, 90.42 uL)且將反應混合物於15℃下攪拌2 h。LCMS顯示觀察到期望產物質量。將混合物濃縮，得到呈無色油狀物之粗製2-(四氫哌喃-4-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(420 mg，粗製物，TFA)。LCMS m/z = 197.2 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ (ppm) 4.52 (s, 4H), 4.34 (s, 4H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.12 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H)。 3.    2-((1-( 環丙基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用針對實例46所述之類似方法，自2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽及2-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(71 mg, 248 μmol)製備2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{20 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到呈灰白色殘餘物之標題化合物(69 mg，62%產率)。LCMS m/z = 449.3 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 4.29 (d, 2H, J=7.5 Hz), 3.99 (s, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.34 (dt, 2H, J=2.0, 11.8 Hz), 3.24 (s, 4H), 2.25 (d, 2H, J=6.5 Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 4H)。 實例 67 ： 2-((6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例46所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(350 mg, 1.6 mmol)及6-溴-2-甲基-吡啶-3-磺醯氯(333.00 mg, 1.23 mmol)製備2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到標題化合物(512 mg，70%產率)。LCMS m/z = 418.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 7.93 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (br d, 4H, J=4.3 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.53 (quin, 1H, J=7.6 Hz), 2.1-2.3 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H)。 實例 68 ：外消旋 -2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用與實例31類似之方法，自2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(75 mg, 172 μmol)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(20.4 mg, 181 μmol)製備外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到標題化合物(23 mg，32%產率)。LCMS m/z = 418.1 (M+H) +。 1H NMR 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.36 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.65 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 4.5-4.8 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (br t, 1H, J=7.0 Hz), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H)。 實例 69 ：外消旋 -2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用與實例31類似之方法，自2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(90 mg, 207 μmol)及1-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(24.41 mg, 217.74 μmol)製備外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到標題化合物(58 mg，67%產率)。LCMS m/z = 418.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.36 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 4.4-4.6 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 3.58 (br d, 1H, J=6.7 Hz), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H)。 實例 70 及 71 ： 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-((4s,6s)-1- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-((4r,6r)-1- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷經由SFC (CHIRALPAK IG 30×250 mm，5 μm方法：於CO2中之30%含0.1% DEA之EtOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃))純化，得到2種順式-反式異構物： 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4s,6s)-1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(5.8 mg, 100% ee, t R= 1.56 min, LCMS m/z = 418.1 (M+H) +)。 及2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4r,6r)-1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(10.3 mg, 97.5% ee, t R= 1.88 min, LCMS m/z = 418.1 (M+H) +)。 實例 72 ： 2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
將3,3-雙(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(350 mg, 1.02 mmol)及(4-甲基四氫哌喃-4-基)甲胺(131.82 mg, 1.02 mmol)溶解於無水DMF (4 mL)中且於氮氣下攪拌。添加DBU (341.71 mg, 2.24 mmol, 335.67 uL)且於60℃下攪拌反應物。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水(4×)洗滌。於真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(EtOAc - EtOAc/EtOH (0-40%)將粗製材料純化，得到標題化合物(150 mg，47%產率)。LCMS m/z = 311.1 (M+H) +。 2.    2-((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於＜5℃下向容納於HFiPA (4 mL)中之6-[(4-甲基四氫哌喃-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(900 mg, 2.90 mmol)之燒瓶中小心地逐滴添加TFA (1.30 g, 11.43 mmol, 875.50 μL)。在完成TFA添加後，將混合物升溫至23℃且藉由LCMS監測。在19小時後，將混合物於減壓下濃縮，得到深黃色殘餘物，將其與乙醇一起研磨且去除溶劑，得到灰白色固體。不實施進一步純化。LCMS m/z = 211.1 (M+H) +。 3.    2-((6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將漢氏鹼(321.63 mg, 2.49 mmol, 433.47 uL)添加至容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-[(4-甲基四氫哌喃-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(128 mg，395.88 μmol，三氟乙酸鹽)之小瓶中。在5分鐘後，將2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(98.42 mg, 395.88 μmol)小心地添加至該溶液中。在完成磺醯氯後，將反應物於室溫下攪拌且用LCMS監測。在3小時後，將反應物用水小心地淬滅。用二氯甲烷將溶液萃取三次。彙集有機萃取物，接著用NaHCO3 (飽和水性)及水洗滌。粗製材料藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，得到標題化合物(78 mg，47%產率)。LCMS m/z = 423.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.19 (br d, 2H, J=13.4 Hz), 0.93 (s, 3H)。 實例 73 ： 2-((1- 甲基 -2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    (6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(1- 甲基 -2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲酮之合成
將2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(200 mg, 622.44 μmol)及T3P (594.14 mg，933.65 μmol，555.79 μL，50%純度)於DMF (2 mL)及DIPEA (402.22 mg, 3.11 mmol, 542.07 μL)中之混合物於80℃下加熱10 min。於80℃下添加於DMF (2 mL)中之1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己烷-4-甲酸(106.18 mg, 746.92 μmol)且將反應物攪拌3 hr。將反應混合物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和水性NaHCO3、水及鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。去除溶劑且將粗製材料藉由矽膠層析(12 g SiO2，50-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)純化，得到標題化合物(270 mg，97%產率)。LCMS m/z = 446.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.37 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.67 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (br s, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)。 2.    2-((1- 甲基 -2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將(1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)-[2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮(270 mg, 606.12 μmol)溶解於THF (1 mL)中。逐滴添加1 M硼烷-THF (2.4 mL, 2.4 mmol)，且將溶液加熱至50℃隔夜。將反應物冷卻至RT且利用添加5 ml MeOH加以淬滅。將反應物再次加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至RT且於真空中去除溶劑。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH 3OH}純化，提供標題化合物(68 mg, 26%)。LCMS m/z = 432.0 (M+H) +. 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.36 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 4.04 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (s, 4H), 1.40 (s, 3H)。 實例 74 ： 2-((1- 甲基 -2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    (6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(1- 甲基 -2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ) 甲酮之合成
將2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(200 mg, 622.44 μmol)及T3P (594.14 mg，933.65 μmol，555.79 μL，50%純度)於DMF (2 mL)及DIPEA (402.22 mg, 3.11 mmol, 542.07 μL)中之混合物於80℃下加熱10 min。添加1-甲基-2-氧雜二環[3.1.1]庚烷-5-甲酸(116.65 mg, 746.92 μmol)於DMF (2 mL)中溶液且將反應物於80℃下攪拌4小時。將反應混合物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和水性NaHCO3l、水及鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。去除溶劑且將粗製材料藉由矽膠層析(12 g SiO2，50-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)純化，得到標題化合物(195 mg，68%產率)。LCMS m/z = 460.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.37 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 4.30 (br s, 2H), 4.1-4.2 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)。 2.    2-((1- 甲基 -2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將(1-甲基-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基)-[2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮(180 mg, 391.75 μmol)溶解於THF (1 mL)中。逐滴添加硼烷;四氫呋喃(1 M, 1.57 mL)且將溶液加熱至50℃隔夜。將反應物冷卻至RT且利用添加5 ml MeoH加以淬滅。將反應物再次加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至RT且去除溶劑。將粗製產物藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化，提供標題化合物(130 mg, 74%)。LCMS m/z = 446.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.36 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.9 Hz), 3.9-4.1 (m, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.87 (br t, 2H, J=6.7 Hz), 1.82 (br dd, 2H, J=2.0, 7.2 Hz), 1.55 (br d, 2H, J=7.9 Hz), 1.21 (s, 3H)。 實例 75 ： 4-((6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇
將漢氏鹼(122.17 mg, 945.32 μmol, 164.65 uL)添加至2-[[6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(150 mg，472.66 μmol，鹽酸鹽)及1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(80.93 mg, 708.99 μmol)於EtOH (4 mL)中之混合物中。將混合物於55℃下加熱30 min，接著RT隔夜。將反應物用EtAOc稀釋且用飽和NaHCO3洗滌。將有機相進一步用水洗滌，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(12 g，於庚烷中之EtOAc/EtOH 3/1 50-100%)純化，得到標題化合物(200 mg，98%產率)。LCMS m/z = 432.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 8.21 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.94 (s, 4 H), 3.60 - 3.71 (m, 4 H), 3.38 (s, 4 H), 2.78 (s, 3 H), 2.31 (s, 2 H), 1.94 (br t, J=18.77 Hz, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.28 (br d, J=12.82 Hz, 2 H)。 實例 76 ： 2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    4-(6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲腈之合成
將4-羥基四氫哌喃-4-甲腈(90.14 mg, 709.00 μmol)及2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(220 mg, 709.00 μmol)溶解於密封管中之乙醇(3 mL)中且加熱至65℃。繼續加熱4 hr。將反應物冷卻至RT且攪拌隔夜。於真空中去除溶劑且將粗製材料藉由管柱層析(0-100%於庚烷中之EtOAc)純化，得到期望化合物(220 mg, 74%)。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (s, 4H), 3.90 (br d, 2H, J=12.2 Hz), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 1.77 (br d, 2H, J=13.1 Hz), 1.4-1.6 (m, 2H)。 2.    2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將4-[2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]四氫哌喃-4-甲腈(200 mg, 476.85 μmol)溶解於THF (5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加甲基溴化鎂(1.4 M, 1.36 mL)且攪拌反應物。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物藉由添加NaHCO 3加以淬滅且用EtOAc萃取。將有機物合併且於真空中去除溶劑。將粗製材料藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)，含0.2%NH3OH}純化。LCMS m/z = 409.1 (M+H) +. 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 6.9-7.1 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.93 (s, 3H)。 實例 77 ： 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    4-(6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲腈之合成
將4-羥基四氫哌喃-4-甲腈(49.46 mg, 389.02 μmol)及2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(125 mg, 389.02 μmol)溶解於密封管中之乙醇(3 mL)中且加熱至65℃。繼續加熱4 hr。將反應物冷卻至RT且攪拌隔夜。於真空中去除溶劑且將粗製材料藉由管柱層析(0-100%於庚烷中之EtOAc)純化，得到期望化合物(220 mg, 74%)。LCMS m/z = 431.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.37 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 4.09 (s, 3H), 4.0-4.0 (m, 1H), 3.91 (br d, 2H, J=12.2 Hz), 3.60 (br t, 2H, J=10.2 Hz), 3.46 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.78 (br d, 2H, J=13.4 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H)。 2.    2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將4-[2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]四氫哌喃-4-甲腈(185 mg, 429.79 μmol)溶解於THF (5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加甲基溴化鎂(1.4 M, 1.23 mL)且攪拌反應物。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物藉由添加NaHCO 3加以淬滅且用EtOAc萃取。將有機物合併且於真空中去除溶劑。將粗製材料藉由管柱層析利用於EtOH中之{0 - 100%：EtOAc:EtOH (3:1)純化，含0.2%NH3OH}，得到靶標化合物(108 mg, 59%)。LCMS m/z = 420.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 500 MHz) δ (ppm) 8.37 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 4.05 (s, 4H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。 實例 78 ： 2-((6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    3- 溴 -6-(1,1- 二氟乙基 )-2,3- 二甲基吡啶之合成
於-78℃下於氮氣氛圍下向1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(4 g, 15.94 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M, 6.50 mL)。在攪拌1 h後，添加DMA (8.38 g, 47.82 mmol, 4.5 mL)，將混合物於-78℃下攪拌1 h且緩慢升溫至20℃。此後，添加飽和水性氯化銨溶液以淬滅反應，且實施萃取及液體分離。將萃取物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 1/0至8/1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.6 g，12.15 mmol，76.19%產率)。LCMS m/z = 216.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。 2. 3-( 苄硫基 )-6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶之合成
向3-溴-6-(1,1-二氟乙基)-2,3-二甲基吡啶(1.9 g, 8.05 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加DIEA (3.12 g, 24.15 mmol, 4.21 mL)、Pd(tBu 3P) 2(411.34 mg, 804.89 μmol)及BnSH (2.43 g, 19.56 mmol, 2.30 mL)。接著將混合物於100℃下於N 2下攪拌16 h。將混合物用H 2O (100 mL)淬滅。將反應混合物用DCM (50 mL×5)萃取，且將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3 g，粗製物)。LCMS m/z = 280.1 [M+ H]+。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.93 (t, J= 19.0 Hz, 3H)。 3.    6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 磺醯氯之合成
於0℃下向3-(苄硫基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶(1 g, 3.58 mmol)於DCM (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加SO 2Cl 2(3.38 g, 25.06 mmol, 2.03 mL)。將混合物於0℃下於N 2下攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×5)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(550 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.05 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 4.    6-((6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg，1.75 mmol，草酸鹽)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (677.17 mg, 5.24 mmol, 912.63 μL)及6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-磺醯氯(535.84 mg, 2.10 mmol)。將混合物於20℃下攪拌14 h。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物藉由管柱層析(於石油醚中之EtOAc = 30%至50%)純化，得到呈白色固體之期望化合物(720 mg，1.72 mmol，98.75%產率)。LCMS m/z = 418.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)。 5.    2-((6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下向6-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(700 mg, 1.68 mmol)於HFIP (15.96 g, 94.98 mmol, 10 mL)中之溶液中添加TFA (573.55 mg, 5.03 mmol, 385.19 μL)。將混合物於20℃下攪拌3 h。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(700 mg，粗製物，TFA)。LCMS m/z = 318.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (t, J= 18.8 Hz, 3H)。 6.    2-((6-(1,1- 二氟乙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(200 mg, 464.72 μmol, TFA)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(78.16 mg, 697.08 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (141.07 mg, 1.39 mmol, 194.32 μL)至pH = 8。將溶液於20℃下攪拌20分鐘，接著使用乙酸調整至pH = 6。於20℃下持續攪拌30分鐘。添加NaBH 3CN (146.02 mg, 2.32 mmol)且將反應混合物於20℃下攪拌14 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由製備型HPLC ((管柱：C18-1 150*30mm*5 μm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，32%~62%，流量(mL/min)：25))純化，得到呈白色油狀物之標題化合物(53.23 mg，128.74 μmol，27.70%產率)。LCMS m/z = 414.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 4H), 2.80-3.98 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H)。
使用闡述於 實例 78之步驟4中之類似方法，自2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之TFA鹽(1當量)及對應的醛或酮(SM)製備下表中之實例 79 - 89。
實例 名稱/ 結構/(SM) 資料
79 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫-4H-哌喃-4-酮 產量：65 mg，50%。 LCMS m/z = 402.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.91 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.65 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H)。
80 外消旋-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 產量：17 mg，18%。 LCMS m/z = 402.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 5H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H)。
81 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫-2H-哌喃-4-甲醛 產量：68 mg，66%。 LCMS m/z = 416.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.56 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H)。
82 外消旋-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮 產量：78 mg，52%。 LCMS m/z = 430.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 4H), 0.80 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
83 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮 產量：82 mg，63%。 LCMS m/z = 430.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.39 (s, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.97 (s, 3H)。
84 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：二氫呋喃-3(2H)-酮 產量：59 mg，65%。 LCMS m/z = 388.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H)。
85 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫呋喃-3-甲醛 產量：70 mg，47% LCMS m/z = 402.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.74-3.66 (m,1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.38 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.02 (t, J= 18.8 Hz, 4H), 1.54-1.47 (m, 1H)。
86 外消旋-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-酮 產量：68 mg，54% LCMS m/z = 416.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.87-3.64 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.69-1.57 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 3H)。
87 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：氧雜環丁烷-3-甲醛 產量：68 mg，62% LCMS m/z = 388.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.35 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3H)。
88 外消旋-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-酮 產量：77 mg，69% LCMS m/z = 402.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
89 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛 產量：80 mg，66% LCMS m/z = 402.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。
實例 90 ： 2-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6- 溴 -2- 甲基菸鹼醛之合成
將3,6-二溴-2-甲基吡啶(2 g, 7.97 mmol)溶解於甲苯(30 mL)中。於氬氣氛圍下將溶液冷卻至-78℃且歷經15分鐘逐滴添加n-BuLi (2.5 M, 4.78 mL)。於-78℃下攪拌2.5小時後，逐滴添加DMF (1.05 g, 14.35 mmol, 1.11 mL)。將混合物於-78℃下攪拌1小時，接著緩慢升溫至15℃。於15℃下攪拌3小時後，逐滴添加NH 4Cl (100 mL)以終止反應。用DCM (3×20 mL)萃取水相。將合併之有機層用Na 2SO 4乾燥且於減壓下去除溶劑。將殘餘物藉由矽膠上之急速管柱層析(EtOAc/石油醚 = 1%~6%)純化，得到呈白色固體之期望化合物(300 mg，1.50 mmol，18.82%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)。 2.    6- 溴 -3-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶之合成
於N 2氛圍下向6-溴-2-甲基菸鹼醛(2.0 g, 10.00 mmol)於DCM (5 mL)中之冷卻至-78℃之溶液中逐份添加DAST (4.83 g, 30.00 mmol, 3.96 mL)。將混合物於25℃下攪拌4 h。藉由於0℃下添加飽和水性NH 4Cl溶液(30 mL)將反應混合物淬滅。用DCM (15 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1.67 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J=55.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。 3.    6-( 苄硫基 )-3-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶之合成
向6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(2.9 g, 10.45 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加DIEA (4.05 g, 31.35 mmol, 5.46 mL)、Pd(tBu 3P) 2(534.00 mg, 1.04 mmol)及BnSH (2.51 g, 20.21 mmol, 2.37 mL)。接著將混合物於100℃下於N 2下攪拌16 h。將混合物用飽和NaClO (200 mL)淬滅。用DCM (40 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(4.9 g，粗製物)。LCMS m/z = 266.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.56 (t, J=55.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。 4.    5-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 磺醯氯之合成
於-10℃下向6-(苄硫基)-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.6 g, 6.03 mmol)於DCM (15 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加SO 2Cl 2(5.70 g, 42.21 mmol, 3.42 mL)。接著將混合物於-10℃下於N 2下攪拌1 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (25 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1.56 g，粗製物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J=54.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H)。 5.    2-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於0~5℃下將5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-磺醯氯(294.61 mg, 1.22 mmol)添加至2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(300 mg, 1.02 mmol, TFA)及DIEA (393.92 mg, 3.05 mmol, 530.89 μL)於DCM (6 mL)中之溶液中。將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：26；結束B：56；流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之靶標化合物(170 mg，438.77 µmol，43.19%產率)。LCMS m/z = 388.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H)。 實例 91 ： 2-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
將5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-磺醯氯(380 mg, 1.57 mmol)添加至2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(260 mg, 1.31 mmol)於DCM (10 mL)及DIEA (508.46 mg, 3.93 mmol, 685.25 µL)中之溶液中。將反應混合物於15℃下攪拌2 h。將混合物於真空中濃縮，得到粗製物，將其藉由急速管柱(於石油醚中之EtOAc=1%~10%)純化，得到呈白色固體之期望化合物(330 mg，817.96 µmol，62.37%產率)。LCMS m/z = 404.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 2.    2-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向6-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(320 mg, 793.17 µmol)於HFIP (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且將反應混合物於15℃下攪拌2 h。將混合物於真空中濃縮，得到呈無色油狀物之期望化合物(400 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 304.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ(ppm) 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 55.0 Hz 1H), 4.24 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 2.84 (s, 3H)。 3.    2-((6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將2-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(400 mg，960.75 µmol，TFA鹽)及TEA (291.65 mg, 2.88 mmol, 401.73 µL)於MeOH (10 mL)中之溶液冷卻至0-5℃。逐份添加2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮。將混合物於0-5℃下攪拌5 min且藉由於0℃下一次性添加HOAc來調整pH 5-6，持續30分鐘。添加NaBH 3CN (181.13 mg, 2.88 mmol)且將混合物於20℃下攪拌3 h。將混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：27；結束B：57；流量(mL/min)：25)純化，得到呈無色油狀物之靶標化合物(88 mg，23%產率)。LCMS m/z = 400.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.84-2.75 (m,1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H)。 實例 92 ： 2-((6-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2-(6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇之合成
於氮氣下於-70℃下將 n-BuLi (2.5 M, 8.77 mL)逐滴添加至3,6-二溴-2-甲基吡啶(5 g, 19.93 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中。將混合物於-70℃下攪拌1 h。逐滴添加丙酮(2.31 g, 39.85 mmol, 2.93 mL)且將混合物於-70℃下攪拌1 h。TLC (石油醚/EtOAc = 3/1，R f= 0.5)顯示反應完成。將混合物於0℃下用飽和水性NH 4Cl淬滅且升溫至25℃。將有機層分離，用飽和NaHCO 3(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將材料經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急速矽膠層析(於石油醚中之EtOAc = 0%至30%)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(3.52 g，77%產率)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 2.    6- 溴 -3-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶之合成
於-78℃下向2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(3.5 g, 15.21 mmol)於DCM (35 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (9.81 g, 60.84 mmol, 8.04 mL)。將反應混合物於25℃下攪拌16 h。將反應混合物藉由於-5℃下添加飽和水性NaHCO 3溶液(350 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由急速矽膠層析(於石油醚中之EtOAc = 0%至10%)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(3.3 g，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。 3.    6-( 苄硫基 )-3-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶之合成
向2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(3.3 g, 14.22 mmol)於二㗁烷(35 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.51 g, 42.66 mmol, 7.43 mL)、Pd(tBu 3P) 2(726.64 mg, 1.42 mmol)及BnSH (3.07 g, 24.72 mmol, 2.90 mL)。接著將混合物於100℃下於N 2下攪拌16 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將混合物用H 2O (130 mL)淬滅。用DCM (50 mL×5)萃取反應混合物。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(5.4 g，粗製物)。LCMS m/z = 276.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 6H)。 4.    5-(2- 氟丙 -2- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 磺醯氯之合成
於-10℃下向6-(苄硫基)-3-(2-氟丙-2-基)-2-甲基吡啶(1.8 g, 6.54 mmol)於DCM (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加SO 2Cl 2(6.18 g, 45.75 mmol, 3.71 mL)。接著將混合物於25℃下於N 2下攪拌1 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(900 mg，粗製物)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 5.    6-((6-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下於N 2下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(220 mg，768.48 µmol，草酸鹽)及DIPEA (496.59 mg, 3.84 mmol, 669.26 µL)於DCM (10 mL)中之溶液中添加5-(2-氟丙-2-基)-6-甲基吡啶-2-磺醯氯(483.57 mg, 1.92 mmol)。將混合物於25℃下攪拌3 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(300 mg，粗製物)。LCMS m/z = 414.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。 6.    2-((6-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於25℃下於N 2下將TFA (248.17 mg, 2.18 mmol, 166.67 uL)添加至6-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(300 mg, 725.50 µmol)於HFIP (31.92 g, 189.95 mmol, 20 mL)中之溶液中。將混合物於25℃下攪拌16 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(300 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 314.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.07 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。 7.    2-((6-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用乙酸將2-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(300 mg，703.56 µmol，TFA鹽)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(236.66 mg, 2.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液調整至pH = 6。於25℃下持續攪拌1 h。添加NaBH 3CN (221.06 mg, 3.52 mmol)且將反應混合物於25℃下攪拌6 h。LCMS顯示反應完成。將混合物於真空中濃縮。將粗製物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5µm，條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，開始B：43；結束B：73；流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(90 mg，31%產率)。LCMS m/z = 410.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 8.25-8.19 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 4H), 3.90-3.89 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)。 實例 93 ： 2-((6-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於0℃下於N 2下向2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg，457.20 µmol，HCl鹽)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (295.44 mg, 2.29 mmol, 398.17 µL)及5-(2-氟丙-2-基)-6-甲基吡啶-2-磺醯氯(287.7 mg, 1.14 mmol)。將混合物於25℃下攪拌4 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將混合物藉由添加水(5 mL)淬滅，用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5 μm；條件：水(NH 3 .H 2O + NH 4HCO 3)-ACN；開始B：40；結束B：70；流量：25 mL/min)純化，得到呈白色固體之標題化合物(43 mg，23.66%產率)。LCMS m/z = 398.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H)。 實例 94 ： 2-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 -3- 硝基吡啶之合成
於0℃下向6-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(5 g, 32.44 mmol)於CH 3CN (150 mL)中之溶液中添加NaH (2.60 g，64.88 mmol，60%純度)。於15℃下攪拌30 min後，將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(8.67 g, 48.66 mmol, 5.03 mL)添加至混合物中，於15℃下攪拌1 h。將混合物用水(100 ml×2)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之分相層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析利用石油醚及乙酸乙酯(0%至9%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(3.1 g，47%產率)。LCMS m/z = 205.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 72.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H)。 2.    6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺之合成
於25℃下於N 2下向6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(1 g, 4.90 mmol)之溶液中添加Pd/C (1.00 g，939.67 µmol，10%純度)。將混合物用H 2吹掃若干次且於95℃下於H 2(15 Psi)下攪拌16 h。將混合物過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上之管柱層析利用石油醚及乙酸乙酯(於石油醚中之EtOAc，0%至50%)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(300 mg，35%產率)。LCMS m/z = 175.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.32 (t, J= 74.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。 3.    6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 磺醯氯之合成
歷經10 min將SOCl 2(2 mL)添加至水(10 mL)中，同時維持0-7℃之溫度。將溶液於15℃下攪拌16 h。添加CuCl (3.41 mg, 34.45 µmol)且將其冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(300 mg, 1.72 mmol)於HCl (12 M, 1.44 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至NaNO 2(130.74 mg, 1.89 mmol)於水(2 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃之溫度。當添加完成時，接著將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌0.5 h，接著於0℃下攪拌2 h。將混合物用水(80 ml)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(300 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.34 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J =72.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =8.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。 4.    2-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於0℃下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(150 mg, 508.00 μmol, TFA鹽)及DIPEA (196.97 mg, 1.52 mmol, 265.45 μL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加於DCM (1 mL)中之6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-磺醯氯(143.97 mg, 558.80 μmol)持續5 min。接著將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (60 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate：C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：24%；結束B：54%；流量(mL/min)：25)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(62.2 mg，30%產率)。LCMS m/z = 404.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 72.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.33 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H)。 實例 95 ： 2-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(200 mg, 1.01 mmol)及DIPEA (391.13 mg, 3.03 mmol, 527.13 μL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加於DCM (1 mL)中之6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-磺醯氯(285.89 mg, 1.11 mmol)持續5 min。將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (40 mL×5)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體之期望化合物(220 mg，52%產率)。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.26 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 72.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 4.00 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 2.    2-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將TFA (2.98 g, 26.12 mmol, 2 mL)添加至6-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(200 mg, 476.82 µmol)於HFIP (10 mL)中之溶液中。將混合物於25℃下攪拌2 h。將殘餘物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(200 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 320.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.19 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J =72.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.33 (br s, 4H), 4.11 (s, 4H), 2.73 (s, 3H)。 3.    2-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下於N 2下將2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(200 mg，462.60 µmol，TFA鹽)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(155.61 mg, 1.39 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液攪拌1 h。添加NaBH 3CN (145.35 mg, 2.31 mmol)，且將混合物於20℃下於N 2下再攪拌2 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate：C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：33%；結束B：63%；流量(mL/min)：25)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(23.12 mg，12%產率)。LCMS m/z = 416.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.23 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J =72.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)。 實例 96 ： 2-((3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑之合成
將DAST (30.74 g, 190.71 mmol, 25.20 mL)逐滴添加至1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(7 g, 63.57 mmol)於DCM (100 mL)中之-20℃溶液中且將反應混合物於15℃下攪拌2 h。將混合物用飽和水性NaHCO 3(40 mL)淬滅且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(80 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到呈棕色油狀物之3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(6.5 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)。 2.    3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰之合成
歷經10 min於氮氣下向3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(3 g, 22.71 mmol)於THF (60 mL)中之-50℃溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M, 14.53 mL)。將混合物於-50℃下攪拌1 h。將過量SO 2氣體鼓泡至THF溶液(10 mL)中10 min，接著於-50℃下將其添加至以上溶液中。將所得混合物升溫至15℃且攪拌2 h。TLC (石油醚/EtOAc = 3/1)顯示形成新斑點。將混合物濃縮，得到呈棕色固體之期望化合物(4.5 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 6.87 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 3.    3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 磺醯氯之合成
於氮氣下向3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(4.5 g, 22.27 mmol)於DCM (35 mL)及水(35 mL)中之0℃溶液中添加NCS (4.46 g, 33.40 mmol)且接著將混合物於0~5℃下攪拌1 h。TLC (石油醚/EtOAc = 3/1)顯示形成新斑點。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製物藉由急速管柱(於石油醚中之EtOAc = 0% ~ 10%)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1.26 g，24%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.22 (s, 1H), 6.69 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H)。 4.    2-((3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg, 548.66 µmol)及DIPEA (212.73 mg, 1.65 mmol, 286.70 µL)於DCM (4 mL)中之0~5℃溶液中添加3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(139.19 mg, 603.53 µmol)且將混合物於15℃下攪拌1 h。將混合物於真空中濃縮，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5 μm，條件：水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN, 22%~52%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(24.89 mg，12%產率)。LCMS m/z = 377.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.66 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H)。 實例 97 ： 2-((3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑之合成
於0℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-醇(8.0 g, 81.55 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加NaH (4.89 g，122.32 mmol，60%純度)，在30 min後，添加MeI (28.94 g, 203.87 mmol, 12.69 mL)，將混合物於25℃下於N 2下攪拌16 h。TLC顯示偵測到新斑點。將混合物用H 2O (20 mL)淬滅且用DCM (80 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液於減壓下濃縮且將殘餘物藉由急速管柱(10%至30%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀物之期望化合物(2.5 g，27%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3), δ (ppm): 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。 2.    3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 亞磺酸鋰之合成
於-65℃下歷經5 min向3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(500 mg, 4.46 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (2.5 M, 2.85 mL)且將反應混合物於0℃下於N 2下攪拌1 h。將SO 2於-20℃下鼓泡至THF (10 mL)中10 min，接著歷經10 min緩慢添加至溶液中。將所得混合物於-65℃下攪拌1 h，接著於25℃下攪拌1 h。將混合物於真空中濃縮且將殘餘物於石油醚(100 mL)研磨中，接著過濾。收集濾餅且於真空中乾燥，得到呈黃色固體之期望化合物(1 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5.44 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 3.    3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 磺醯氯之合成
將3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(1.1 g, 6.04 mmol)溶解於DCM (10 mL)及水(12 mL)中。在劇烈攪拌下逐份添加NCS (1.29 g, 9.66 mmol)。將反應混合物於5℃下進一步攪拌30 min。LCMS顯示反應完成。將混合物用水(30 mL)稀釋。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1.0 g，粗製物)。LCMS m/z = 211.0 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.37 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。 4.    6-((3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0~5℃下向3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(847.12 mg, 4.27 mmol)及DIEA (1.66 g, 12.82 mmol, 2.23 mL)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(900 mg, 4.27 mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌2 h，接著用水(15 mL)稀釋。用DCM (15 mL×3)萃取反應物。將合併之有機相用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由急速管柱(於石油醚中之EtOAc = 15%~50%)純化，得到呈白色固體之期望化合物(1.1 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 6.14 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 5.    2-((3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將TFA (2.98 g, 26.12 mmol, 2 mL)添加至6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.1 g, 2.95 mmol)於HFIP (10 mL)中之溶液中且將反應混合物於15℃下攪拌2 h。將混合物於真空中濃縮，得到呈無色油狀物之期望化合物(1.2 g，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 273.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ(ppm) 6.25 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.07(s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。 6.    2-((3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將四氫-4H-哌喃-4-酮(374.13 mg, 3.74 mmol, 345.14 μL)添加至2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1.2 g, 3.11 mmol, TFA)及TEA (945.36 mg, 9.34 mmol, 1.30 mL)於MeOH (12 mL)中之溶液中。於0℃下藉由一次性添加乙酸(187.01 mg, 3.11 mmol, 178.28 μL)將pH調整至5-6且將溶液攪拌30 min。添加NaBH 3CN (587.10 mg, 9.34 mmol)且將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物用水(15 mL)稀釋，用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製反應物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：16；結束B：46；流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.0 g，90%產率)。LCMS m/z = 357.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 6.14 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.15- 2.06 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。 實例 98 ： 2-((2- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將2-氯-6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(98.05 mg, 405.02 µmol)於0℃下添加至2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(120 mg，405.02 µmol，TFA鹽)及DIPEA (157.03 mg, 1.22 mmol, 211.63 µL)於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物於20℃下攪拌1 h。LCMS顯示觀察到期望質量。將混合物用水(35 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(79 mg，50%產率)。LCMS m/z = 388.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H) 1.33-1.23 (m, 2H)。 實例 99 ： 2-((5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例98所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(120 mg，405.02 µmol，TFA鹽)及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(98.05 mg, 405.02 µmol)製備2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(62 mg，39.47%產率)。
LCMS m/z = 388.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.26 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H)。 實例 100 ： 2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成
將甲基硼酸(467.80 mg, 7.81 mmol)添加至2,4-二溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(500 mg, 1.56 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中。於25℃下於N 2下添加K 2CO 3(864.07 mg, 6.25 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 .DCM (114.36 mg, 156.30 μmol)。將混合物於100℃下於N 2下攪拌16 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將混合物過濾且用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急速矽膠層析(於石油醚中之EtOAc = 0%至70%)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(240 mg，603.79 μmol，91.89%產率)。LCMS m/z = 191.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.27 (s, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 2.    2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成
將SOCl 2(0.5 mL)添加至水(3 mL)中，同時維持0-7℃之溫度，接著將溶液於25℃下攪拌16 h。添加CuCl (1.04 mg, 10.52 μmol)且將溶液冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(100 mg, 525.86 μmol)於HCl水溶液(12 M, 625.00 uL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至NaNO 2(38.10 mg, 552.15 μmol)於水(0.25 mL)中之溶液中，同時維持-5℃至0℃之溫度。當添加完成時，接著將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌10 min，接著於0℃下攪拌2 h。TLC (DCM/MeOH = 9/1, R f= 0.9)顯示觀察到新斑點。用DCM (10 mL×4)萃取混合物。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(60 mg，粗製物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.57 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。 3.    2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於N 2下將2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯於0℃下添加至2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50 mg, 274.33 μmol)及DIPEA (141.82 mg, 1.10 mmol, 191.13 uL)於DCM (4 mL)中之溶液中。將混合物於25℃下攪拌3 h。LCMS顯未觀察到期望產物質量。將混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：35；結束B：65；流量：25 mL/min)純化，得到呈黃色固體之靶標化合物(13 mg，11%產率)。LCMS m/z = 420.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.95 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.39-3.27 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 1.61 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H)。 實例 101 ： 2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下於N 2下將於DCM (1 mL)中之2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(125.61 mg, 458.99 µmol)添加至2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(70 mg, 353.07 µmol)及DIPEA (182.52 mg, 1.41 mmol, 245.99 µL)之溶液中。將混合物於25℃下攪拌3 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(140 mg，粗製物)。LCMS m/z = 436.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.05 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 2.    2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將TFA (78.55 mg, 688.93 µmol, 52.76 µL)添加至6-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(120 mg, 275.57 µmol)於HFIP (57.46 g, 341.92 mmol, 36 mL)中之溶液中。將混合物於25℃下攪拌3 h。將混合物用DIPEA中和且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(110 mg，粗製物)。LCMS m/z = 336.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 4.11 (s, 4H), 4.08 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。 3.    2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(90 mg, 268.38 µmol)、2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(180.55 mg, 1.61 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (284.40 mg, 1.34 mmol)。將反應物於25℃下攪拌16 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 µm，條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，37%~67%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色油狀物之標題化合物(12.20 mg，10%產率)。LCMS m/z = 432.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H)。 實例 102 ： 2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例101步驟3所述之類似方法，自2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50 mg，111.52 μmol，TFA鹽)及四氫-2H-哌喃-4-甲醛(25.46 mg, 223.04 μmol)製備2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5 μm；條件：水(10mM NH 4HCO 3)-ACN；開始B：38；結束B：68；梯度時間(min)：10；100%B 保持時間(min)：2；流量(mL/min)：25；偵測波長：220 nm)純化，得到呈白色固體之標題化合物(39 mg，80%產率)。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.44 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H)。 實例 103 ：外消旋 -2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例101步驟3所述之類似方法，自2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50 mg，111.52 μmol，TFA鹽)及四氫呋喃-3-甲醛(22.33 mg, 223.04 μmol)製備外消旋-2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5 μm；條件：水(10mM NH 4HCO 3)-ACN；開始B：35；結束B：65；梯度時間(min)：10；100%B 保持時間(min)：2；流量(mL/min)：25；偵測波長：220 nm)純化，得到呈白色固體之靶標化合物(35 mg，75%產率)。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.44 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H)。 實例 104 ： 2-((2,4- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例101步驟3所述之類似方法，自2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(150 mg，333.80 µmol，TFA鹽)及氧雜環丁烷-3-甲醛(57.47 mg, 667.60 µmol))製備2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 150*40mm*5 µm，條件：水(NH 3·H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，20%~50%，流量(mL/min)：60)純化，得到呈白色固體之標題化合物(46 mg，34%產率)。
LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.44 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 2H)。 實例 105 ： 2-((6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成
在將溫度維持在0-7℃的同時，歷經10 min將SOCl 2(5 mL)添加至水(25 mL)中。將溶液於15℃下攪拌14 h。添加CuCl (9.07 mg, 91.58 µmol)且將溫度維持在-3℃下。在另一燒瓶中，將6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(900 mg, 4.58 mmol)於HCl (12 M, 3.36 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至NaNO 2(338.03 mg, 4.90 mmol)於水(2 mL)中之溶液中，同時維持-5℃至0℃之溫度。當添加完成時，接著將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-3℃下攪拌10 min，接著於0℃下攪拌75 min。TLC (石油醚/EtOAc = 3/1，R f= 0.7)顯示反應完成。將反應物添加至水H 2O (50 mL)中且用DCM (50 mL×5)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H)。 2.    2-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於0℃下將6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(210.06 mg, 750.07 µmol)、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(124.28 mg，681.89 µmol，TFA鹽)及DIEA (264.38 mg, 2.05 mmol, 356.31 µL)於DCM (5 mL)中之溶液攪拌1 h。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(250 mg，粗製物)。LCMS m/z = 426.1 (M+H) +。 2-((6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於N 2下向2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg, 234.82 µmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(147.39 mg, 1.17 mmol, 164.13 µL)、K 2CO 3(97.36 mg, 704.47 µmol)及PEPPSI-IPr觸媒(32.01 mg, 46.96 µmol)。將混合物於100℃下攪拌3 h。將反應物過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 µm，條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，37%至67%，流量：25 mL/min)純化，得到呈白色固體之標題化合物(44.80 mg，47%產率)。LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H)。 實例 106 ： 2-((6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下將6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(621.52 mg, 2.22 mmol), 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(400 mg, 2.02 mmol)及DIPEA (782.24 mg, 6.05 mmol, 1.05 mL)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌1 h。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物藉由管柱層析(於石油醚中之EtOAc = 30%至50%)純化，得到呈白色固體之期望化合物(800 mg，1.81 mmol，90%產率)。LCMS m/z = 486.1 (M-t-Bu+H) +。 2.    2-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下向6-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(800 mg, 1.81 mmol)於HFIP (10 mL)中之溶液中添加TFA (619.32 mg, 5.43 mmol, 415.93 µL)。將混合物於20℃下攪拌14 h。將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(800 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 342.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 8H)。 3.    2-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下向2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(800 mg, 1.76 mmol, TFA鹽)及四氫-2H-哌喃-4-甲醛(301.20 mg, 2.64 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (178.01 mg, 1.76 mmol, 245.20 µL)，將混合物於20℃下攪拌20 min，接著使用乙酸調整至pH = 6。於20℃下持續攪拌30分鐘。於20℃下添加NaBH 3CN (552.76 mg, 8.80 mmol)，將混合物於20℃下攪拌14 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(於石油醚中之EtOAc = 30%至50%)純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(350 mg，54%產率)。LCMS m/z = 440.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (dd, J=11.6 Hz, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 3H), 2.82 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H)。 1.    2-((6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於N 2下向2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg, 227.34 µmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(142.69 mg, 1.14 mmol, 158.90 µL)、K 2CO 3(94.26 mg, 682.01 µmol)及PEPPSI-IPr觸媒(30.98 mg, 45.47 µmol)。將混合物於100℃下攪拌3 h。將反應物過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 µm，條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，40%至70%，流量：25 mL/min)純化，得到呈白色固體之標題化合物(43.29 mg，103.20 µmol，45.40%產率)。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。(400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.89 (dd, J=11.2 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 2H)。 實例 107 ： 2-((6- 環丙基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於N 2下向2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(120 mg, 281.79 µmol)及環丙基硼酸(48.41 mg, 563.58 µmol)於甲苯(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(25.80 mg, 28.18 µmol)、SPhos (11.57 mg, 28.18 µmol)及K 3PO 4(179.45 mg, 845.36 µmol)。將混合物於100℃下攪拌3 h。將反應物過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 µm，條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN，39%至69%，流量：25 mL/min)純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(106.28 mg，86%產率)。LCMS m/z = 432.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.90 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 6H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.65 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 4H)。 實例 108 ： 2-((6- 環丙基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於N 2下向2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(100 mg, 227.34 µmol)及環丙基硼酸(39.05 mg, 454.67 µmol)於甲苯(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(20.82 mg, 22.73 µmol)、SPhos (9.33 mg, 22.73 µmol)及K 3PO 4(144.77 mg, 682.01 µmol)。將混合物於100℃下攪拌3 h。將反應物過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 µm；條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-ACN；47%至77%；流量：25 mL/min)純化且進一步藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；40%至70%；流量：25 mL/min)純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(22.64 mg，17%產率)。LCMS m/z = 446.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.89 (dd, J=11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 3H)。 實例 109 ： 2-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    N-(2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,1- 二苯基甲亞胺之合成
於N 2下向3-溴-2,6-雙(三氟甲基)吡啶(100 mg, 340.15 µmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加Xantphos (19.68 mg, 34.01 µmol)、Cs 2CO 3(332.48 mg, 1.02 mmol)、二苯基甲亞胺(123.29 mg, 680.29 µmol, 114.16 µL)及Pd 2(dba) 3(15.57 mg, 17.01 µmol)。將混合物於100℃下攪拌16 h。用DCM (30 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(130 mg，粗製物)。LCMS m/z = 395.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 8H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H)。 2.    2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成
將N-(2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺(130 mg, 329.69 µmol)於HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液於20℃下攪拌16 h。將混合物於真空中濃縮，得到殘餘物，將其藉由Combi-Flash (石油醚/EtOAc = 1/0至3/1)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(80 mg，300.11 µmol，91.03%產率)。LCMS m/z = 231.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H)。 3.    2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成
將SOCl 2(1 mL)添加至水(5 mL)中，同時維持0-7℃之溫度，接著將溶液於15℃下攪拌14 h。添加CuCl (1 mg, 10.10 µmol)且冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-胺(80 mg, 347.66 µmol)於HCl (12 M, 1 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至NaNO 2(25.67 mg, 372.00 µmol)於水(0.5 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃之溫度。當添加完成時，接著將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌10 min，接著於0℃下攪拌75 min。TLC (石油醚/EtOAc = 3/1，R f= 0.7)顯示反應完成。將反應物添加至H 2O (20 mL)中且用DCM (30 mL×5)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(80 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H)。 4.    6-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於0℃下將2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(80 mg, 255.10 µmol), 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(50.58 mg, 255.10 µmol)及DIPEA (98.91 mg, 765.29 µmol, 133.30 µL)於DCM (2 mL)中之溶液攪拌1 h。將混合物過濾且於真空中濃縮。將粗製物藉由急速管柱(0%至30%於EtOAc中之石油醚)純化，得到呈黃色固體之期望化合物(260 mg，33%產率)。LCMS m/z = 420.1 (M-t-Bu+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。 5.    2-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將TFA (71.95 mg, 631.04 µmol, 48.32 µL)添加至6-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg, 210.35 µmol)於HFIP (3 mL)中之20℃溶液中。將混合物於20℃下攪拌3 h。將混合物濃縮，得到呈黃色固體之期望化合物(100 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 376.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.24 (s, 4H)。 6.    2-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下向2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(90 mg，184.31 µmol，TFA鹽)及四氫-4H-哌喃-4-酮(36.90 mg, 368.62 µmol, 34.05 µL)於MeOH (5 mL)之中之溶液中添加NaBH 3CN (34.75 mg, 552.93 µmol)。將混合物於20℃下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，32%~62%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(50.69 mg，65%產率)。LCMS m/z = 460.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 6H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H)。 實例 110-112 ：
使用針對 實例 109所述之類似方法，自2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之TFA鹽(1當量)及對應的醛或酮製備下表中之實例 110 - 112。
實例 名稱/ 結構/(SM) 資料
110 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮 LCMS m/z = 472.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H)。
111 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。 SM：四氫-2H-哌喃-4-甲醛 LCMS m/z = 474.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm) 8.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 0.5 H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.38 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.72 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H),1.61-1.56 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H)。
112 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。 SM：氧雜環丁烷-3-甲醛 LCMS m/z = 446.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.70 (d, J=7.6 Hz, 2H)。
實例 113 ： 2-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    4- 甲苯磺酸 (2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲酯之合成
將DMAP (476.59 mg, 3.90 mmol)及DIEA (1.51 g, 11.70 mmol, 2.04 mL)添加至(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲醇(500 mg, 3.90 mmol)及TsCl (1.12 g, 5.85 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物於25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液，以30 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之期望化合物(590 mg，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H)。 2.    2-((2,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向4-甲苯磺酸(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲酯(100 mg, 318.75 μmol)及2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(154.18 mg，318.75 μmol，TFA鹽)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(220.27 mg, 1.59 mmol)。將混合物於80℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：28%-58%，8 min)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(29.3 mg，21%產率)。LCMS m/z = 432.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H)。 實例 114 及 115 ：
使用針對 實例 113所述之類似方法，自4-甲苯磺酸(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲酯及對應的2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷磺醯胺製備下表中之實例 114 及 115。
實例 名稱/ 結構/(SM) 資料
114 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((6-(1,1-二氟乙基)2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。 SM：2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 LCMS m/z = 428.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 2H)。
115 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。 SM：2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 LCMS m/z = 421.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 7.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.38 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H)   
實例 116 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2- 溴 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成 .
於0℃下向6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(550 mg, 3.82 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加NBS (679 mg, 3.82 mmol)。將混合物於0℃下於氮氣下攪拌20 min，接著將反應混合物於真空中濃縮。將粗製物藉由急速管柱(10%至30%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之2-溴-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(760 mg, 89%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ = 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J=55.5 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H)。 2. 2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成 .
於20℃下向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(730 mg, 3.27 mmol)及環丙基硼酸(562 mg, 6.55 mmol)於甲苯(30 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加S-Phos (134 mg, 327 µmol)、K 3PO 4(2.08 g, 9.82 mmol)及Pd 2(dba) 3(300 mg, 327 µmol)。將混合物於100℃下於氮氣下攪拌3 h。將反應混合物過濾且於真空下濃縮。將粗製材料藉由急速管柱(10%至20%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈紅色油狀物之2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(350 mg, 58%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 185.1 (M+ H) +。 3.    2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成 .
於0℃下歷經10分鐘將亞硫醯氯(1 mL, 13.7 mmol)緩慢添加至水(2 mL)。在添加至水中期間，將溫度維持在0 - 5℃之間。在添加至水中後，將溶液升溫至15℃，接著添加氯化銅 (13 mg, 135 µmol)。將溶液冷卻回到0℃。將亞硝酸鈉(100 mg, 1.45 mmol)於水(2 mL)中之溶液於0℃下緩慢添加至2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(250 mg, 1.36 mmol)於濃HCl (1 mL)中之溶液中。在添加期間，將溫度維持在0-5℃之間。將該混合物緩慢添加至以上製備之溶液中以維持介於0-5℃之間之溫度。在添加後將混合物再攪拌1小時，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-磺醯氯之黃色油狀物，其未經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J=54.8 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H)。 4.    6-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於0℃下於氮氣下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(130 mg, 658 µmol)及DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(220 mg, 822 µmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(5%至20%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之6-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(260 mg, 52%)。LCMS m/z = 430.1 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 4.00 (s, 4H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H)。 5.    2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
於15℃下向6-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(250 mg, 582 µmol)於HFiPA (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.22 mL, 2.9 mmol)。在3 h後，將混合物於減壓下濃縮，得到2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽之黃色油狀物，其未經純化即使用。LCMS m/z = 330.1 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.94-2.88 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 6.    2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
藉由逐滴添加三乙胺將2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(130 mg, 293 µmol)及四氫哌喃-4-酮(29 mg, 293 µmol)於MeOH (10 mL)中之溶液調整至pH 7-8。在10分鐘後，藉由乙酸將混合物調整至pH 5-6且於20℃下攪拌30分鐘。將氰基硼氫化鈉(55 mg, 880 µmol)添加至混合物中且於20℃下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，流量(mL/min)：25)純化，得到呈淺黃色固體之2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(51 mg, 42%)。LCMS m/z = 414.1 (M+ H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J=54.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 4H), 1.15-1.12 (m, 2H)。 實例 117 及 118 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲氧基環己基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(4- 甲氧基環己基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 及
使用與實例116之步驟6類似之方法，自2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(200 mg, 451 µmol)及4-甲氧基環己酮(58 mg, 451 µmol)製備標題化合物，得到以下化合物： HPLC (鹼性條件)後之2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(反式) (脫離製備型HPLC之第一峰) (48 mg, 24%)。LCMS m/z = 442.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 4H), 0.99-0.97 (m, 2H)。 HPLC (鹼性條件)後之2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(順式) (脫離製備型HPLC之第二峰) (46 mg, 23%)。LCMS m/z = 442.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 (s, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 6H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H)。 實例 119 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用與實例116之步驟6類似之方法，自2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(1000 mg, 225 µmol)及氧雜螺[3.3]庚-6-酮(25 mg, 225 µmol)製備標題化合物，在HPLC (鹼性條件)後得到2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(48 mg, 50%)。LCMS m/z = 426.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H)。 實例 120 ： 2-((1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑之合成 .
於-30℃下向1-環丙基吡唑-3-甲醛(2.2 g, 16 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DAST (5.3 mL, 40 mmol)。將混合物於20℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由飽和NH 4Cl (20 mL)於15℃下小心地淬滅，接著用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(0%至12%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(1.3 g, 51%)。LCMS m/z = 159.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.47 (s, 1H), 6.66 (t, J=55.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H)。 2.    5- 溴 -1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑之合成 .
於-65℃下向1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(1.3 g, 8.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加丁基鋰(2.5 M, 3.95 mL)。將混合物於-65℃下攪拌1小時，接著將於THF (4 mL)中之四溴化碳(3.54 g, 10.7 mmol)於-65℃下添加至混合物中且攪拌0.5小時。將混合物升溫至25℃且攪拌1小時。將反應混合物藉由飽和NH 4Cl (20 mL)於0℃下小心地淬滅，接著用H 2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(0%至8%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之5-溴-1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(1.6 g, 82%)。LCMS m/z = 238.9 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.57 (t, J=55.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H)。 3.    N-(1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-1,1- 二苯基甲亞胺之合成 .
向5-溴-1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑 (1.6 g, 6.7 mmol)及二苯基甲亞胺(2.3 mL, 13.5 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(618 mg, 675 µmol)、Xantphos (781 mg, 1.35 mmol)及K 2CO 3(2.80 g, 20.2 mmol)，接著於100℃下攪拌16 h。將混合物過濾。將有機相用水(20 mL)稀釋，接著用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製物藉由急速管柱(0%至10%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀物之N-(1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 338.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.82-7.81 (m, 5H), 7.81-7.80 (m, 5H), 6.43 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H)。 4.    1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺之合成 .
向N-(1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(2.2 g, 3.3 mmol)於THF (40 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加HCl (2 M, 11 mL)，接著將混合物於25℃下攪拌1 h。逐滴添加水性NaHCO 3(50 mL)溶液以淬滅反應，接著將混合物用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(於DCM中之MeOH= 0%至8%)純化，得到呈黃色油狀物之1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(450 mg, 80%)。LCMS m/z = 174.1 (M+H) +。 5.    1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 磺醯氯之合成 .
歷經10 min將亞硫醯氯(2.5 mL, 34 mmol)添加至水(5 mL)中，同時將溫度維持在0-5℃，接著將溶液於20℃下攪拌12小時。添加氯化銅(14 mg, 144 µmol)，接著將混合物冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-胺 (250 mg, 1.44 mmol)於HCl (12 M, 3.7 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至亞硝酸鈉(100 mg, 1.46 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃之溫度1 h。當添加完成時，將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌10 min，接著於0℃下攪拌75 min。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-磺醯氯，其未經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.55 (t, J=54.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)。 6. 2-((1- 環丙基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
於0℃下向2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(69 mg, 234 µmol)及DIPEA (0.1 mL, 584 µmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加於DCM (3 mL)中之1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-磺醯氯(100 mg, 195 µmol)。將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5 μm，條件：水(甲酸)-ACN，8%~38%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之2-((1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(4 mg, 6%)。LCMS m/z = 403.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 7.05 (s, 1H), 6.75 (t, J=54.5 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H)。 實例 121 ： 2-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成 .
於20℃下向4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.5 g, 6.2 mmol)及環丙基硼酸(1.1 g, 12 mmol)於甲苯(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加S-Phos (255 mg, 622 µmol)、Pd 2(dba) 3(570 mg, 622 µmol)及K 3PO 4(3.96 g, 18.7 mmol)。將混合物於100℃下於氮氣下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應物用水(15 mL)稀釋，接著用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製材料藉由急速管柱(於石油醚中之乙酸乙酯= 10-50%)純化，得到呈棕色固體之4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 (900 mg, 71%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 203.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.06 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)。 2.    4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成 .
歷經10分鐘將亞硫醯氯(3 mL)添加至水(18 mL)中，同時將溫度維持在0-5℃，接著將溶液於20℃下攪拌12小時。添加氯化銅(3 mg, 35 µmol)，接著將混合物冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 (350 mg, 1.73 mmol)於HCl (12 M, 4.5 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至亞硝酸鈉(125 mg, 1.82 mmol)於水(1.5 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃溫度1小時。當添加完成時，將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌10分鐘，接著於0℃下攪拌75分鐘。將混合物濃縮，接著添加水(10 mL)。用DCM (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.25 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H)。 3.    6-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於0℃下向4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(380 mg, 1.33 mmol)及DIPEA (0.7 mL, 4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(316 mg, 1.60 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2小時。將混合物用水(15 mL)稀釋，接著用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製材料藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(370 mg, 62%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (br s, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H)。 4.    2-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
向6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(120 mg, 268 µmol)於HFiPA (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌2小時。將混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽，其未經純化即使用。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 9.03 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18 (s, 4H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H)。 5.    2-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
向2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(130 mg, 282 µmol)及TEA (0.12 mL, 847 µmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(38 mg, 339 µmol)。藉由於0℃下逐滴添加乙酸將混合物pH調整至pH = 5-6。在30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(53 mg, 847 μmol)，且將混合物於20℃下攪拌2小時。將混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：31；結束B：61；流量(mL/min)：50)純化，得到呈白色固體之2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(60 mg, 48%)。LCMS m/z = 444.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 2H)。 實例 122 ： 2-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
向2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(100 mg, 287 µmol)及TEA (0.12 mL, 847 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加四氫哌喃-4-甲醛(33 mg, 287 µmol)。藉由於0℃下逐滴添加乙酸將混合物調整至pH = 5-6。在30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(54 mg, 863 μmol)，且將混合物於20℃下攪拌2小時。將混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：35；結束B：65；流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(25 mg, 19%)。LCMS m/z = 446.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.26 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.57 (br s, 1H),1.54-1.46 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。 實例 123 及 124 ： 4-(6-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇及 4-(6-((4- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇 及
向2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(280 mg, 608 µmol)及TEA (0.25 mL, 1.8 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加4-羥基-4-甲基-環己酮(86 mg, 669 µmol)。藉由於0℃下逐滴添加乙酸將混合物調整至pH = 5-6。在30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(115 mg, 1.8 mmol)，且將混合物於20℃下攪拌2小時。將混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(15 mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10 μm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；開始B：32；結束B：62；流量(mL/min)：50)且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5 μm；條件：水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN；開始B：40；結束B：70；流量(mL/min)：25)純化，得到以下化合物： HPLC (鹼性條件)後之4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(反式) (脫離製備型HPLC之第一峰) (22 mg, 8%)。LCMS m/z = 460.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)。 HPLC (鹼性條件)後之4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(順式) (脫離製備型HPLC之第二峰) (22 mg, 8%)。LCMS m/z = 460.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.66-1.62(m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.04-0.97 (m, 2H)。 實例 125 ： 2-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-( 三氟甲基 )-4- 乙烯基吡啶 -3- 胺之合成 .
於20℃下向4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.0 g, 4.15 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(767 mg, 4.98 mmol)於甲苯(20 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加S-Phos (170 mg, 415 µmol)、Pd 2(dba) 3(380 mg, 415 µmol)及K 3PO 4(2.64 g, 12.5 mmol)。將混合物於100℃下於氮氣下攪拌3小時。將反應混合物冷卻，接著過濾且於真空下濃縮。將粗製材料藉由急速管柱(0%至20%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈紅色油狀物之6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-3-胺(650 mg, 83%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 189.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.85 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.11 (br s, 2H)。 2.    4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成 .
於20℃下向6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-3-胺(650 mg, 3.45 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg, 95 µmol)。將混合物於20℃下於氫氣(15 psi)下攪拌16小時。使氮氣鼓泡通過反應溶液10分鐘，接著將反應物過濾且於真空下濃縮，得到呈黃色固體之4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，其未經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.06 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 3.    4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成 .
歷經10分鐘將亞硫醯氯(2.5 mL, 34 mmol)添加至水(8 mL)中，同時將溫度維持在0-5℃，接著將溶液於20℃下攪拌12小時。添加氯化銅(22 mg, 226 µmol)，且將混合物冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(430 mg, 2.26 mmol)於HCl (12 M, 4 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至亞硝酸鈉(158 mg, 2.28 mmol)於水(2 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃之溫度1小時。當添加完成時，將該溶液添加至預冷卻之亞硫醯氯溶液中且於-2℃下攪拌10分鐘，接著於0℃下攪拌75分鐘。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯，其未經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.30 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 4.    6-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於0℃下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(319 mg, 1.61 mmol)及DIPEA (0.77 mL, 4.39 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加於DCM (5 mL)中之4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(400 mg, 1.46 mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(5%至35%於石油醚中之乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(400 mg, 63%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 3.09 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 5.    2-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
向6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(400 mg, 919 µmol)於HFiPA (20 mL)中之溶液中添加TFA (0.35 mL 4.59 mmol)。將混合物於20℃下攪拌10小時。將混合物於真空下濃縮，得到呈黃色固體之2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽，其未經純化即使用。LCMS m/z = 336.1 (M+H) +。 6.    2-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
藉由乙酸將2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(100 mg, 222 µmol)、2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(25 mg, 222 µmol)及三乙胺於MeOH (10 mL)中之溶液調整至pH 5-6。將混合物於20℃下攪拌0.5小時，接著將氰基硼氫化鈉(42 mg, 668 μmol)添加至混合物中。將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物用水性NaHCO 3(15 mL)、水(20 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5 μm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，23%~53%，流量(mL/min)：60)純化，得到呈白色固體之2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(39 mg, 41%)。LCMS m/z = 432.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例 126 ： 2-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
藉由乙酸將2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(60 mg, 134 µmol)、四氫哌喃-4-甲醛(15 mg, 134 µmol)及三乙胺於MeOH (10 mL)中之溶液調整至pH 5-6。將混合物於20℃下攪拌0.5小時，接著將氰基硼氫化鈉(25 mg, 400 μmol)添加至混合物中。將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物用水性NaHCO 3(15 mL)、水(20 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(0%至8%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體之2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(25 mg, 43%)。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 6H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.28-2.27 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29-1.19 (m, 3H)。 實例 127 及 128 ： 4-(6-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇 ( 反式 ) 及 4-(6-((4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇 ( 順式 ) 及
藉由乙酸將2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(300 mg, 668 µmol)、4-羥基-4-甲基-環己酮(94 mg, 734 µmol)及三乙胺於MeOH (15 mL)中之溶液調整至pH 5-6。將混合物於20℃下攪拌0.5小時，接著將氰基硼氫化鈉(42 mg, 400 μmol)添加至混合物中。將混合物於20℃下攪拌1小時。將混合物用水性NaHCO 3(15 mL)、水(20 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5 μm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，25%-55%，流量(mL/min)：60)純化，得到呈白色固體之以下化合物： HPLC (鹼性條件)後之4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(反式) (脫離製備型HPLC之第一峰) (43 mg, 14%)。LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.10 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H)。 HPLC (鹼性條件)後之4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(CIS) (脫離製備型HPLC之第二峰) (79 mg, 26%)。LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 3.09 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 5H), 1.20 (s, 3H)。 實例 129 ： 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(12 mL)中之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(730 mg, 3.11 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(1.7 mL, 10 mmol)。在5分鐘後，將2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(922 mg, 3.55 mmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在30分鐘後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(10-60%於庚烷中之乙酸乙酯)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯之白色固體(1.23 g, 94%)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.43 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.94 (br s, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 2.    2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
於＜5℃下向容納於HFiPA (20 mL)中之6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.23 g, 2.92 mmol)之燒瓶中小心地逐滴添加TFA (0.67 mL, 8.75 mmol)。在完成TFA之添加後，將混合物升溫至23℃且用LCMS監測。在19小時後，將混合物於減壓下濃縮，得到深黃色殘餘物，將其與甲醇一起研磨，得到2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽之灰白色固體(551 mg, 41%)，其未經純化即使用。LCMS m/z = 322.0 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.51 (br s, 1H), 8.45 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 8H), 2.81 (s, 3H)。 3.    2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
藉由乙酸將2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(100 mg, 230 µmol)、4-甲基四氫哌喃-4-甲醛(35 mg, 276 µmol)及三乙胺於MeOH (10 mL)中之溶液調整至pH 5-6。將混合物於20℃下攪拌0.5小時，接著將氰基硼氫化鈉(43 mg, 689 μmol)添加至混合物中。將混合物於20℃下攪拌20小時。將混合物用水性NaHCO 3(15 mL)、水(20 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(62 mg, 63%)。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。 實例 130 至 154 ：
使用針對實例129所述之類似方法，自2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(1當量)及醛或酮(除非另有說明，否則為1.2當量)製備下表中之 實例 130 至 154
實例 名稱/ 結構/ 醛或酮(SM) 資料
130 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 4種立體異構物之混合物 SM：1-四氫呋喃-3-基乙酮(26 mg, 0.23 mmol) 產量：22 mg，52%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 3H)。
131 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(4-甲基四氫哌喃-4-基)乙烯酮(43 mg, 0.30 mmol) 產量：50 mg，41%。LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.53 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
132 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酮(29 mg, 0.25 mmol) 產量：28 mg，29%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.0, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.76-2.71(m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
133 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫呋喃-3-甲醛(28 mg, 0.28 mmol) 產量：73 mg，78%。LCMS m/z = 406.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H)。
134 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-甲基四氫呋喃-2-甲醛(78 mg, 0.69 mmol) 產量：70 mg，73%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.12 (s, 3H)。
135 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(2-甲基四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 4種立體異構物之混合物 SM：1-(2-甲基四氫呋喃-2-基)乙酮(130 mg, 1.0 mmol) 產量：48 mg，44%。LCMS m/z = 434.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.31 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2.5H), 1.61 - 1.57 (m, 1.5H), 1.05 (s, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 3H)。
136 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫哌喃-3-甲醛(43 mg, 0.38 mmol) 產量：95 mg，89%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H)。
137 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-酮(130 mg，1.0 mmol，4.0當量) 產量：70 mg，64%。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.94 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 5H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.01 (br s, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 1H), 0.80 (br d, J=6.0 Hz, 3H)。
138 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 4種立體異構物之混合物 SM：1-四氫呋喃-2-基乙酮(32 mg, 0.27 mmol) 產量：50 mg，52%。LCMS m/z = 420.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.82 -3.51 (m, 3H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 3H)。
139 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫呋喃-2-甲醛 (58 mg, 0.58 mmol) 產量：45 mg，48%。LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。
140 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫呋喃-3-酮(26 mg, 0.30 mmol) 產量：30 mg，30%。LCMS m/z = 392.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)。
141 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫呋喃-3-酮(26 mg, 0.30 mmol) 產量：46 mg，24%。LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.37 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.25 (s, 3H)。
142 2-(3,3-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3,3-二甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮(46 mg) 產量：65 mg，50%。LCMS m/z = 434.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 5H), 3.28-3.27 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
143 及144 外消旋- 順式-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 及 外消旋- 反式-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮(53 mg，460 µmol，2.0當量)) 峰1， 順式異構物，產量：23 mg，24%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.43 -3.34 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.68 -1.60 (m, 1H), 1.18 -1.07 (m, 4H), 0.90 -0.78 (m, 1H)。 峰2， 反式異構物，產量：18 mg，19%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.81 -3.70 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 -2.44 (m, 1H), 1.60 -1.54 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.32 -1.26 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
145 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3-甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮(26 mg, 230 µmol) 產量：45 mg，52%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.19-1.93 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H)。
146 及147 外消旋- 順式-2-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 及 外消旋- 反式-2-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3-氟四氫-4 H-哌喃-4-酮(109 mg，920 µmol，2.0當量) 峰1， 順式異構物，產率；43 mg，22%。LCMS m/z = 424.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.58-4.44 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 4.03-3.91(m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H)。 峰2， 反式異構物，產量：55 mg，28%。LCMS m/z = 424.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 1H)。
148 及149 外消旋- 反式-2-(3,5-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 及 順式-2-(3,5-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3,5-二甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮(89 mg，690 µmol，1.5當量) 峰1， 反式異構物：41 mg，21%。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 2.93 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 峰2， 順式異構物：55 mg, 27%。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.71 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
150 2-(4,4-二氟環己基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：4,4-二氟環己-1-酮(41 mg, 310 µmol 產量：55 mg，45%。LCMS m/z = 440.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H)。
151 外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：二氫-2 H-哌喃-3(4 H)-酮(55 mg，550 µmol，2.0當量) 產量：34 mg，30%。LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 5H), 3.07 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H)。
152 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：四氫-2 H-哌喃-4-甲醛(63 mg，550 µmol，2.0當量) 產量：55 mg，48%。LCMS m/z = 420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H)。
153 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：-(四氫-2 H-哌喃-4-基)乙-1-酮(59 mg，460 µmol，2.0當量) 產量：87 mg，87%。LCMS m/z = 434.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
154 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：氧雜環丁烷-3-甲醛(48 mg，550 µmol，2.0當量) 產量：76 mg，70%。LCMS m/z = 392.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.74 (d, J=7.2 Hz, 2H)。
155 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-酮(55 mg，550 µmol，2.0當量) 產量：73 mg，65%。LCMS m/z = 406.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.70-4.48 (m, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
實例 156 及 157 ： (S)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 (R)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(實例153)經由SFC (CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm方法：於CO2中之30%含0.1% DEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃))純化，得到兩種任意指定立體化學之鏡像異構物： (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(16 mg, 99.4% ee, t R= 1.20 min, LCMS m/z = 434.1 (M+H) +)及 (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(17.5 mg, 97.8% ee, t R= 1.36 min, LCMS m/z = 434.1 (M+H) +)。 實例 158 及 159 ： (S)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 (R)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(實例155)經由SFC (LUX Cellulose-4 LC 30×250 mm，5 μm方法：於CO2中之30%含0.1% DEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃))純化，得到兩種任意指定立體化學之鏡像異構物：(S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(18 mg, 99.6% ee, t R= 1.28 min, LCMS m/z = 406.1 (M+H) +)及 (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(18 mg, 98.7% ee, t R= 1.69 min, LCMS m/z = 406.1 (M+H) +)。 實例 160 及 161 ： (R)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 (S)-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將外消旋-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(67 mg, 165 μmol) (實例139)經由SFC (CHIRALPAK IG 30×250 mm，5 μm方法：於CO2中之20%含0.1% DEA之MeOH (流量：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃))純化，得到兩種任意指定立體化學之鏡像異構物：脫離管柱之第一鏡像異構物( R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(22 mg，100% ee，33%產率，t R= 2.64 min，LCMS m/z = 406.1 (M+H) +)；脫離管柱之第二鏡像異構物( R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(23 mg，96.6% ee，34%產率，t R= 2.90 min，LCMS m/z = 406.1 (M+H) +)。 實例 162 ： 2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-6-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(50 mg, 200 mol)及2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(77 mg, 247 mol)製備2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由HPLC (鹼性條件，5-50%乙腈)純化，得到呈灰白色殘餘物之標題化合物(13 mg，12%產率)。LCMS m/z = 392.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 9.0-8.8 (m, 1H), 8.6-8.5 (m, 1H), 7.87 (dd, J=4.7, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.28 (tt, J=4.1, 10.7 Hz, 1H), 1.68 (br dd, J=1.7, 12.7 Hz, 2H), 1.3-1.2 (m, 2H)。 實例 163 ： 2-((6-(2,2- 二氟環丙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於rt下向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1 g, 5.04 mmol)及DIPEA (717 mg, 5.6 mmol, 970 uL)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加6-溴-2-甲基-吡啶-3-磺醯氯(1.38 g, 5.09 mmol)。持續攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋，用1 N HCl洗滌兩次，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾濃縮。粗製2-[(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸第三丁酯(2.05 g，4.7 mmol，94%產率)未經進一步純化即用於下一步驟中 2.    6-((2- 甲基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
藉由用氮氣吹掃5 min將6-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(120 mg, 278 μmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(56 mg, 416 μmol)、Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 56 μmol)及碳酸鉀(115 mg, 833 μmol)於二㗁烷(2.25 mL)及水(0.25 mL)中之混合物脫氣。將所得橙色混合物於80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，過濾且直接經受管柱層析(24 g SiO2，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)。獲得呈灰白色固體之標題化合物(73 mg，192 μmol，69%產率)。LCMS m/z = 380.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=1.0, 17.5 Hz, , 1H), 5.55 (dd, J=1.3, 10.8 Hz, 1H), 3.9-3.9 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 3.    6-((6-(2,2- 二氟環丙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
於微波燒瓶中於rt下向6-((2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(72 mg, 190 μmol)及碘化鈉(28 mg, 190 μmol)於THF (1.5 mL)中之混合物中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(216 mg, 1.5 mmol, 220 uL)。將小瓶加蓋且於75℃下加熱4 hr，此後添加另一批碘化鈉(28 mg, 190 μmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(216 mg, 1.5 mmol, 220 uL)且持續加熱8 hr。將微波小瓶之內含物冷卻至rt且傾倒至EtOAc (4 mL)及水(4 mL)之混合物上。將水相用EtOAc (4 mL)萃取兩次且將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(12 g SiO2，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)得到期望產物(49 mg，114 μmol，60%產率)。LCMS m/z = 430.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.91 (s, 8H), 2.98 (ddd, 1H, J=8.0, 11.3, 12.8 Hz), 2.6-2.7 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。 4.    2-((6-(2,2- 二氟環丙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於rt下向6-((6-(2,2-二氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(49 mg, 114 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (149 mg, 1.31 mmol, 100 uL)。將所得混合物攪拌60 min，此後添加碳酸氫鈉(125 mg, 1.48 mmol)，之後添加甲醇(3 mL)。將反應混合物超音波處理5 min且將所得棕色混合物直接加載至二氧化矽上。管柱層析(12 g SiO2，50-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)得到標題化合物(19 mg，58 μmol，51%產率)。LCMS m/z = 330.1 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.54 min。 5.    2-((6-(2,2- 二氟環丙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向2-((6-(2,2-二氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(19 mg, 58 μmol)、四氫哌喃-4-酮(12 mg, 115 μmol, 11 uL)及乙酸(10 mg, 173. μmol, 10 uL)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB) (36.68 mg, 173.06 μmol)。將所得反應混合物攪拌1 hr，用DCM (5 mL)稀釋且添加飽和水性NaHCO3 (5 mL)。將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由鹼性HPLC (5-45%乙腈)純化得到呈無色殘餘物之標題化合物(13 mg，31 μmol，55%產率)。LCMS m/z = 414.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.07 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.87 (s, 4H), 3.81 (br d, 2H, J=10.7 Hz), 3.32 (s, 4H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.99 (dt, 1H, J=8.2, 11.9 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.57 (br d, 2H, J=12.2 Hz), 1.13 (dq, 2H, J=4.3, 11.8 Hz)。 實例 164 ： 2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 4.    2-((6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用闡述於實例163之步驟4中之類似方法，自6-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1 g, 2.31 mmol)製備2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。藉由過濾獲得粗製化合物(768，2.18 mmol，94%產率)且未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z = 332.0 (M+H) +。 5.    2-((6- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用闡述於實例163之步驟5中之類似方法，自2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(71 mg, 214 µ mol)及四氫哌喃-4-酮(24 mg, 230 µ mol)製備2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。粗製化合物(77 mg，185 μmol，87%產率)未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z = 416.1 (M+H) +。 6.    2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
藉由用氮氣吹掃5 min將2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(200 mg, 480 μmol)、Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 96 μmol)、碳酸鉀(199 mg, 1.44 mmol)及三氟-[1-(三氟甲基)乙烯基]硼(117 mg, 721 μmol)於二㗁烷(2.25 mL)及水(0.25 mL)中之混合物脫氣。將所得橙色混合物於80℃加熱隔夜。將混合物用EtOAc (5 mL)稀釋，過濾且直接經受管柱層析(24 g SiO2，0-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)。將所得材料進一步藉由HPLC (NH4OH，0-60%於水中之ACN，60 mL/min系統)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(7 mg，22 μmol，5%產率)。LCMS m/z = 338.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 4.9 Hz), 8.30 (dd, 1H, J=1.5, 7.9 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=5.0, 7.8 Hz), 4.00 (s, 4H), 3.93 (br dd, 2H, J=1.5, 11.9 Hz), 3.35 (m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.27 (tt, 1H, J=4.0, 10.6 Hz), 1.67 (br dd, 2H, J=1.7, 12.7 Hz), 1.2-1.3 (m, 2H)。 實例 165 ： 2-((6- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(50 mg, 200 mol)及6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(77 mg, 247 mol)製備2-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由HPLC (鹼性條件，5-50%乙腈)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(16 mg，14%產率)。LCMS m/z = 426.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.93 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.1 Hz), 3.86 (s, 4H), 3.79 (br dd, 2H, J=1.8, 10.1 Hz), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.12 (tt, 1H, J=4.0, 10.8 Hz), 1.52 (br dd, 2H, J=1.8, 12.5 Hz), 1.0-1.1 (m, 2H)。 實例 166 ： 2-((3-(1,1- 二氟乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2-((3- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(328 mg, 1.5 mmol)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(503 mg, 1.9 mmol)製備2-((3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由管柱層析(24 g SiO2，40-85%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)純化，得到標題化合物(316 mg，780 μmol，52%產率)。LCMS m/z = 405.2(M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 6.74 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。 2.    1-(1- 甲基 -5-((6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 酮之合成
藉由用氮氣吹掃15 min將2-((3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(82 mg, 202 μmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (47 mg, 41 μmol)及二丁基-(1-乙氧基乙烯基)-丙基-錫烷(141 mg, 405 μmol, 131 μL)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣。將所得橙色混合物於回流下加熱隔夜。將所得反應混合物冷卻至室溫且添加3 N HCl (2 mL)。在2 hr後，添加EtOAc (5 mL)。將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。粗製殘餘物之管柱層析(12 g SiO2，30-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)得到呈未鑑別雜質混合物形式之淡橙色殘餘物之標題化合物(51 mg，138 μmol，68%產率)。該材料未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z = 369.3 (M+H) +。 3.    2-((3-(1,1- 二氟乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將1-(1-甲基-5-((6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(51 mg, 138 μmol)吸收於DCM (2 mL)中且於室溫下添加DAST (134 mg, 831 μmol, 110 μL)。由於未觀察到產物形成，因此將反應混合物於減壓下濃縮，添加更多DAST (134 mg, 831 μmol, 110 μL)及三乙胺三氟化氫(199 mg, 1.23 mmol, 200 μL)且將所得混合物於rt下攪拌5 hr。添加EtOAc (10 mL)及飽和水性NaHCO 3(10 mL)。將有機相分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由HPLC於鹼性條件(5-55%於水中之CH 3CN)下純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(4 mg，10 μmol，7%產率)。LCMS m/z = 391.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 6.92 (s, 1H), 4.00 (d, 7H, J=7.0 Hz), 3.88 (br dd, 2H, J=3.2, 11.8 Hz), 3.83 (br s, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.82 (br d, 1H, J=0.9 Hz), 1.88 (t, 3H, J=18.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 3H)。 實例 167 ：外消旋 -2-(1-(1- 甲基 -2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 乙基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於rt下向2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50 mg，115 μmol，三氟乙酸)及1-(1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)乙酮(20 mg, 138 μmol)於乙酸(41 mg, 689 μmol, 40 μL)及DCM (2 mL)中之混合物中添加STAB (100 mg, 472 μmol)。持續攪拌30 min。將反應混合物用EtOAc (5 mL)稀釋且用飽和水性NaHCO3 (2 mL)、水(2 mL)及鹽水(2 mL)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物之管柱層析(12 g SiO2，50-100%於庚烷中之EtOH:EtOAc 1:3)產生呈淡黃色殘餘物之標題化合物(41 mg，92 μmol，80%產率)。LCMS m/z = 446.0 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.35 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.73 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 3.93 (s, 4H), 3.53 (br s, 2H), 3.2-3.4 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (br d, 1H, J=6.4 Hz), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.83 (br d, 3H, J=6.7 Hz)。 實例 168 ： 2-((6- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(26 mg, 100 mol)及6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-磺醯氯(24 mg, 110 mol)製備標題化合物。將粗製產物藉由HPLC (酸性條件，5-55%乙腈)純化，得到呈灰白色殘餘物之標題化合物(43 mg，88%產率，TFA鹽)。LCMS m/z = 368.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.49 min。 實例 169 ： 2- 甲基 -3-((6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 磺醯基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑
使用針對實例36所述之類似方法，自2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之鹽酸鹽(26 mg, 100 mol)及2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-磺醯氯(24 mg, 110 mol)製備標題化合物。將粗製產物藉由HPLC (酸性條件，5-55%乙腈)純化，得到呈灰白色殘餘物之標題化合物(45 mg，94%產率，TFA鹽)。LCMS m/z = 367.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.49 min。 實例 170 至 186：使用下文所述之一般程序製得下表中所示之實例170至186： 1.    2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷對甲苯磺酸鹽之合成
將6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(7.0 g, 16.61 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中且添加對甲苯磺酸單水合物(7 g, 36.80 mmol)。將反應物於RT下攪拌2 hr。將所得濃稠的白色固體過濾且用乙腈沖洗濾餅，得到呈TsOH鹽之標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.39 - 8.52 (m, 3H), 7.99 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.94 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.94 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。LCMS m/z = 322.0 [M+ H] +。 2. 使用 2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷對甲苯磺酸鹽進行還原胺化之一般程序
向2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(35 mg，70 μmol，pTsOH鹽，1當量)、醛(1.4當量)及DIPEA (1當量)於1,2-二氯乙烷(1 ml)中之混合物中添加四甲基三乙醯氧基硼氫化銨(5當量，在使用任何試劑之鹽之情況下，添加額外當量之DIPEA)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將溶劑於減壓下蒸發且將殘餘物與氫氧化銨(1 ml，5%於MeOH中之溶液)混合。於減壓下蒸發所得混合物且將殘餘物溶解於DMSO (大約1 ml，至最高100 mg產物)中。將溶液用乙酸中和，過濾，藉由LCMS分析，且轉移用於HPLC純化。使用配備有DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統實施純化。使用帶有SunFire C18製備型防護柱體(100 A, 10 µm, 19 mm × 10 mm)之Waters Sunfire C18 OBD製備型管柱(100 A, 5 µm, 19 mm × 100 mm)。將去離子水(A相)及HPLC級甲醇或乙腈(B相)用作溶析液。在一些情況下，將氨或TFA用作添加劑以改良產物之分離。在該等情況下，分別形成產物之游離鹼及TFA鹽。
實例 名稱/ 結構/ 醛(SM) 資料
170 2-乙基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：乙醛 產量：3.2 mg，13% LCMS m/z = 350.2 (M+H) +LCMS t R(2 min) = 0.79 min。
171 2-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈 SM：2-甲醯基環丙烷-1-甲腈 產量：13.8 mg，49% LCMS m/z = 401.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.05 min。
172 2-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：甲氧基乙氧基)丙醛 產量：13.4 mg，44% LCMS m/z = 438.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.75 min。
173 外消旋-(R)-2-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：外消旋-(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛 產量：15.9 mg，51% LCMS m/z = 450.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.13 min。
174 外消旋-(1R,3R)-2,2-二甲基-3-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈 SM：外消旋-(1R,3R)-3-甲醯基-2,2-二甲基環丙烷-1-甲腈 產量：15.6 mg，52% LCMS m/z = 429.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.85 min。
175 外消旋-2-(((1R,2S,5R)-6-氧雜二環[3.2.1]辛-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：外消旋-(1R,2S,5R)-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醛 產量：18.5 mg，59% LCMS m/z = 446.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.08 min。
176 2-(3-(環戊基氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3-(環戊基氧基)丙醛 產量：13.8 mg，44% LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.18 min。
177 2,2-二甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸甲酯 SM：2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯 產量：18.2 mg，58%； TFA鹽 LCMS m/z = 450.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.14 min。
178 2-(2-環丙基-2-甲氧基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-環丙基-2-甲氧基乙醛 產量：15.1 mg，51%； LCMS m/z = 420.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.14 min。
179 2-(5-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：5-甲氧基戊醛 產量：15.1 mg，51%； LCMS m/z = 422.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.12 min。
180 2-(4-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：4-甲氧基戊醛 產量：14.2 mg，48%； LCMS m/z = 422.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.12 min。
181 2-((1-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：1-(2-甲氧基乙基)環丁烷-1-甲醛 產量：13.7 mg，44%； LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.09 min。
182 4-甲基-5-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)戊酸甲酯 SM：4-甲基-5-側氧基戊酸甲酯 產量：15.5 mg，49%； TFA鹽； LCMS m/z = 422.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 1.12 min。
183 2-(3-(乙硫基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：3-(乙硫基)丙醛 產量：12.8 mg，43%； LCMS m/z = 424.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.79 min。
184 2-(2-環丙基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-環丙基乙醛 產量：15.9 mg，58%； LCMS m/z = 390.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.94 min。
185 2-(2-(第三丁氧基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：2-(第三丁氧基)乙醛 產量：19.3 mg，65%； LCMS m/z = 422.0 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.99 min。
186 外消旋-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 SM：外消旋-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醛 產量：14.2 mg，45%； LCMS m/z = 448.2 (M+H) +。LCMS t R(2 min) = 0.77 min。
實例 187 ： 4-((6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 醇
向1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(32 mg, 0.28 mmol)及2-[[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷TFA鹽(80 mg, 0.18 mmol)於EtOH (1 mL)中之混合物中添加漢氏鹼(64 mL, 0.37 mmol)。將反應溶液於55℃下加熱30 min，且rt隔夜。添加EtOAc及NaHCO 3，將有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘物藉由正相管柱(12 g，於庚烷中之EtOAc/EtOH 3/1 50-100%)純化，得到呈白色固體之4-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇(64 mg，80%產率)。LCMS m/z = 436.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.63-3.82 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H) 實例 188 ： 2-((4- 氟四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於rt下向4-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇(22 mg, 0.051 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DAST (19 mg, 0.12 mmol)。將混合物於rt下攪拌30 min。添加DCM及飽和NaHCO 3。將有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘物藉由正相矽膠上之管柱層析(12 g，於庚烷中之EtOAc/EtOH中之3/1 20-100%)純化，得到呈白色固體之2-((4-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(5.8 mg，26%產率)。LCMS m/z = 438.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.61-3.81 (m, 4H), 3.43 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 2H), 1.59-1.82 (m, 4H)。 實例 189 ： 2-((3- 異丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
向2-四氫哌喃-4-基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷, 2HCl (18 mg, 0.071 mmol)及5-異丙基-2-甲基-吡唑-3-磺醯氯(17 mg, 0.074 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加漢氏鹼(49 mL, 0.28 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌3 h。將其用NaHCO 3淬滅，添加水，且於rt下攪拌5 min。將有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘物藉由正相矽膠上之管柱層析(12 g，於庚烷中之EtOAc/EtOH 3/1 50-100%)純化，在凍乾後得到呈無色油狀物之2-((3-異丙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。LCMS m/z = 369.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm): 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.88 (m, 7H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.87 (五重峰, J = 7.0 Hz, 1H), 2.13 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.03-1.14 (m, 2H)。 實例 190 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 4.    2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺之合成 .
向2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(14.7 g, 51 mmol)於甲苯(150 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(21.9 g, 255 mmol)、K 3PO 4(32.5 g, 153 mmol)、S-Phos (2.1 g, 5.1 mmol)及Pd 2(dba) 3(2.3 g, 2.5 mmol)。於70℃下於氮氣下攪拌混合物。在16小時後，將混合物冷卻至室溫，接著過濾。將溶液用鹽水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。在經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱(利用二氯甲烷/石油醚(1/10)溶析)純化，得到2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺之棕色油狀物(9.5 g, 92%)。LCMS m/z = 203.0 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 1.80-1.84 (m, 1H), 0.97-1.05 (m, 4H)。 5.    2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯氯之合成 .
於0℃下將亞硫醯氯(12 mL, 170 mmol)緩慢添加至水(76 mL)中。在添加水期間，將溫度維持在0 - 5℃之間。在添加水後，將溶液升溫至15℃，接著添加氯化銅 (1.2 g, 12 mmol)。將溶液用額外水(48 mL)稀釋且冷卻回到0℃。將亞硝酸鈉(2.7 g, 40 mmol)於水(48 mL)中之溶液於0℃下緩慢添加至2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(8 g, 40 mmol)於濃HCl (64 mL)中之溶液中。在添加期間，將溫度維持在0-5℃之間。將該混合物緩慢添加至以上製備之溶液中以維持介於0-5℃之間之溫度。形成大體積沈澱。在添加後將混合物再攪拌30 min，接著藉由過濾收集固體。將濾餅用水(300 mL ×2)洗滌，得到2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯之橙色固體(5 g, 44%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 1.44-1.46 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 2H)。 6.    6-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(10 mL)中之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(474 mg, 2.0 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(1.6 mL, 9.2 mmol)。在5分鐘後，將2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(711 mg, 2.5 mmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在1小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(5-45%於庚烷中之乙酸乙酯)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯之白色固體(888 mg, 98%)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 2.88 (ddd, J = 3.2, 4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 2H)。 7.    2-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
於＜5℃下向容納於HFiPA (6 mL)中之6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(888 mg, 2 mmol)之燒瓶小心地逐滴添加TFA (0.6 mL, 7.8 mmol)。在完成TFA之添加後，將混合物升溫至室溫且用LCMS監測。在19小時後，將混合物於減壓下濃縮，得到深黃色殘餘物，將其與甲醇一起研磨，得到2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽之灰白色固體，其未經純化即使用。LCMS m/z = 348.2 (M+ H) +。 8.    2-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
將容納於無水甲醇(1 mL)中之2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(80 mg, 174 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.13 mL, 746 µmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將四氫哌喃-4-甲醛(46 mg, 401 µmol)及乙酸(0.05 mL, 873 µmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(214 mg, 1.0 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(20-70%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(36 mg, 44%)。LCMS m/z = 446.4 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.77 (br dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 2H), 3.20 (br t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.15 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。 實例 191 ： 2-((2- 甲基 -6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
將容納於無水甲醇(25 mL)中之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.0 g, 4.5 mmol)之燒瓶於冰水浴中冷卻，接著小心地逐滴添加漢氏鹼(2.4 mL, 13.8 mmol)。在10分鐘後，於＜5℃下小心地添加四氫哌喃-4-甲醛(1.1 g, 9.6 mmol)及乙酸(1.1 mL, 19.2 mmol)。在10分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(4.1 g, 19.5 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在2小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用乙酸乙酯將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鈉乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將無色殘餘物加載至矽膠管柱上且用(50-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到無色膜狀物，將其固化成6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯之白色固體(1.1 g, 87%)，該白色固體未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 297.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 3.86 (br s, 4H), 3.78 (br dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 2H), 3.22 (dt, J = 1.7, 11.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.51 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.43 (dtd, J = 3.7, 7.4, 14.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (dq, J = 4.4, 12.2 Hz, 2H)。 2.    2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
於＜5℃下向容納於HFiPA (11 mL)中之6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.1 g, 3.9 mmol)之燒瓶中小心地逐滴添加TFA (1.1 mL, 14 mmol)。在完成TFA之添加後，將混合物升溫至室溫且用LCMS監測。在18小時後，將混合物於減壓下濃縮，得到2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽之黃色膜狀物，其未經純化即使用。LCMS m/z = 197.3 (M+ H) +。 3.    2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(10 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(511 mg, 1.6 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(1.3 mL, 7.5 mmol)。在10分鐘後，將2-甲基吡啶-3-磺醯氯(406 mg, 2.1 mmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS監測。在19小時後，將反應混合物冷卻至室溫，接著利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(55-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之淡黃色膜狀物(256 mg, 42%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 352.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.72 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.78 (br dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 3.21 (br t, J = 11.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.43 - 2.18 (m, 1H), 1.49 (br d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。 4.    2-((2- 甲基 -6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
將容納於碳酸二乙酯(0.8 mL)及水(0.6 mL)中之2-((2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(47 mg, 135 µmol)及1-(三氟甲基)環丙烷亞磺酸鈉(169 mg, 861 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著於＜5℃下小心地逐滴添加70 wt%於水中之2-氫過氧基-2-甲基-丙烷(0.2 mL, 1.4 mmol)。在10分鐘後，將反應物小心地加熱至85℃且用LCMS監測。在1.5小時後，將反應混合物冷卻至室溫，接著用二氯甲烷稀釋。利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉將混合物小心地淬滅。將有機層經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(25-90%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到無色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 50 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 60%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以60 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-[[2-甲基-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-3-吡啶基]磺醯基]-6-(四氫哌喃-4-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(2.8 mg, 4%)。LCMS m/z = 460.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.86 (br dd, J = 3.1, 11.0 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 1.5, 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H)。 實例 192 ： 2-((2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(10 mL)中之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(529 mg, 2.4 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(1.8 mL, 10 mmol)。在5分鐘後，將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(820 mg, 2.9 mmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS及TLC監測。在30分鐘後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(15-75%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(624 mg, 58%)。LCMS m/z = 426.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 (td, J = 3.5, 11.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.56 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H)。 實例 193 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(181 mg, 425 µmol)、環丙基三氟硼酸鉀(200 mg, 1.5 mmol)、三環己基膦(42 mg, 151 µmol)、Pd 2dba 3(46 mg, 50 µmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(73 mg, 89 µmol)及碳酸鉀(277 mg, 2.0 mmol)之小瓶脫氣且用氮氣回填。將非均質反應混合物小心地加熱至85℃且用LCMS監測。在19小時後，將非均質反應物冷卻至室溫，接著藉助矽藻土塞過濾。將濾液於減壓下濃縮，接著將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(10-65%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到棕色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 55%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將含有期望產物之級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之棕色膜狀物(46 mg, 24%)。LCMS m/z = 432.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.92 (tt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 4H)。 實例 194 ： 2-((2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(1 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(65 mg, 210 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.16 mL, 919 µmol)。在10分鐘後，將2-甲基-4-(三氟甲基)苯磺醯氯(73 mg, 283 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在1.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-95%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(2.3 mg, 2%)。LCMS m/z = 419.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.86 (br dd, J = 3.1, 11.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)。 實例 195 及 196 ： 4-(6-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇及 4-(6-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇 及
將容納於無水甲醇(3 mL)中之2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(191 mg, 415 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.3 mL, 1.7 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將4-羥基-4-甲基-環己酮(119 mg, 927 µmol)及乙酸(0.13 mL, 2.3 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(510 mg, 2.4 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(20-65%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。獲得呈無色膜狀物之兩種化合物，任意指定立體化學： 脫離管柱之第一化合物：4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(92 mg, 46%)。LCMS m/z = 460.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.39 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 5H)。 脫離管柱之第二化合物：4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(58 mg, 29%)。LCMS m/z = 460.3 (M+ H) +。LCMS m/z = 460.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H), 1.47 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.30 (br s, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 5H), 1.05 (s, 3H)。 實例 197 ：外消旋 -2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 (S)-2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成 .
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(20 mL)中之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.2 g, 5.2 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(4.1 mL, 23 mmol)。在5分鐘後，將2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-磺醯氯(1.6 g, 6.5 mmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在1小時後，利用緩慢添加水性1 M氫氧化鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(10-45%於庚烷中之乙酸乙酯)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯之白色固體(1.4 g, 65%)。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.02 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 1.39 (s, 9H)。 2.    2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽之合成 .
於＜5℃下向容納於無水二氯甲烷(11 mL)中之6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.3 g, 3.17 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加TFA (1 mL, 13 mmol)。在完成TFA之添加後，用LCMS監測混合物。在3.5小時後，將混合物於減壓下濃縮，得到淡黃色油狀物，將其固化成呈2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽之灰白色固體，其未經純化即使用。LCMS m/z = 311.1 (M+ H) +。 3. 外消旋 -2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(106 mg, 251 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.25 mL, 1.4 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將四氫呋喃-3-甲醛(121 mg, 605 µmol)及乙酸(1.1 mL, 19 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(389 mg, 1.8 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到外消旋-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(60 mg, 58%)。LCMS m/z = 395.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.01 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (br s, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.05 (m, 4H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 1.88 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)。 實例 198 ：外消旋 -2-((2,2- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(122 mg, 393 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.4 mL, 2.3 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將2,2-二甲基四氫哌喃-4-甲醛(133 mg, 937 µmol)及乙酸(0.16 mL, 2.8 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(488 mg, 2.3 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在2小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將乳狀非均質反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(50-85%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到外消旋-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(623 mg, 35%)。LCMS m/z = 437.4 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.01 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.18 (br s, 4H), 2.15 (br s, 2H), 1.62 (br s, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.13 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.12 - 0.89 (m, 2H)。 實例 199 及 200 ： (R)-2-((2,2- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷及 (S)-2-((2,2- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 及
將外消旋-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(50 mg, 114 µmol)溶解於甲醇(5 mL)中，接著於Chiralpak AD-H 30×250 mm, 5 μm管柱(使用20%含0.1% DEA改質劑之甲醇，流量：100 mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)上純化，得到以下任意指定立體化學之化合物： (R)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(19 mg, 36%)。LCMS m/z = 437.4 (M+H) +, (E1，其中Rf =1.12 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 3.5, 13.0 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 2H)。及 (S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(19 mg, 36%)。LCMS m/z = 437.3 (M+H) +, (E2，其中Rf =1.25 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 2H)。 實例 201 ： 2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(6 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(317 mg, 1.02 mmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.72 mL, 4.13 mmol)。在10分鐘後，將2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(307 mg, 1.25 mmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在0.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(348 mg, 84%)。LCMS m/z = 406.1 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.84 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.44 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (br dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (br s, 4H), 3.86 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.02 (m, 6H), 2.47 - 2.06 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 3H)。 實例 202 ： 2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(122 mg, 393 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.4 mL, 2.3 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將四氫哌喃-4-甲醛(102 mg, 891 µmol)及乙酸(0.16 mL, 2.8 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(478 mg, 2.25 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在2小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將乳狀非均質反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(50-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到無色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters Xselect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 55%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(40 mg, 23%)。LCMS m/z = 409.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.01 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (br s, 4H), 3.86 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.29 (br t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.20 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。 實例 203 ： 2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-((6-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.25 mL)中之2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(152 mg, 357 µmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(100 mg, 745 µmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(68 mg, 83 µmol)及碳酸鉀(208 mg, 1.5 mmol)之小瓶脫氣且用氮氣回填。將非均質反應混合物小心地加熱至90℃且用LCMS監測。在23小時後，將非均質反應物冷卻至室溫，接著小心地在水與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將有機萃取物彙集，接著用飽和水性氯化鈉溶液洗滌一次，接著將有機層經無水硫酸鈉乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到深黃色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters Xselect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 65%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((6-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(58 mg, 37%)。LCMS m/z = 418.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.75 (td, J = 3.9, 11.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.49 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 2H)。 實例 204 ： 2-((2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於乙醇(2 mL)中之10%碳載鈀(70 mg, 66 µmol)之燒瓶抽空且用氮氣回填。在5分鐘後，於氮氣下添加2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((6-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(106 mg, 254 µmol)於乙醇(2 mL)中之均質溶液。在完成添加後，將氫氣小心地引入至反應混合物中。將反應物於23℃下攪拌且用LCMS監測。在20小時後，使氮氣小心地鼓泡通過反應溶液，接著將非均質混合物藉助矽藻土塞小心地過濾。將濾液於減壓下濃縮，得到深黃色膜狀物，將其加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到深黃色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters Xselect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 65%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(24 mg, 21%)。LCMS m/z = 420.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 4H), 4.10 - 4.03 (m, 4H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 1.79 (br s, 4H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 205 ： 2-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    6-( 二氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 -3- 胺之合成
於20℃下向化合物3-溴-6-(二氟甲基)-2-乙烯基吡啶(2.5 g, 11.21 mmol)及化合物4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.45 g, 22.42 mmol, 3.80 mL)於水(3 mL)及甲苯(50 mL)中之溶液中添加Sphos (460.20 mg, 1.12 mmol)、K 3PO 4(7.14 g, 33.63 mmol)及Pd 2(dba) 3.CHCl 3(1.03 g, 1.12 mmol)。將混合物於100℃下於N 2下攪拌3 h。將反應混合物過濾且於真空中濃縮。將粗製物藉由急速管柱(0%至20%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈紅色油狀物之標題化合物(1.06 g，6.23 mmol，55.57%產率)。LCMS m/z = 171.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.57 (t, J=56.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (br s, 2H)。 2.    6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 胺之合成
於20℃下向化合物6-(二氟甲基)-2-乙烯基吡啶-3-胺(1.06 g, 6.23 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，281.90 µmol，10%純度)。將混合物於20℃下於H 2(15 psi)下攪拌16 h。將反應混合物過濾且於真空中濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg，粗製物)。LCMS m/z = 173.1 [M + H] +。 3.    6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 磺醯氯之合成
歷經10 min將SOCl 2(1.93 g, 16.26 mmol, 1.19 mL)添加至水(1 mL)中，同時維持0-5℃之溫度，接著將溶液於20℃下攪拌12 h。添加CuCl (23.00 mg, 232.32 µmol)且將混合物冷卻至-3℃。在另一燒瓶中，將化合物6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-胺(400 mg, 2.32 mmol)於HCl (12 M, 1.70 mL)中之溶液於-5℃下逐滴添加至NaNO 2(160.29 mg, 2.32 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液中，同時維持-5至0℃之溫度1 h。當添加完成時，接著將該溶液添加至預冷卻之SOCl 2溶液中且於-2℃下攪拌10 min，接著於0℃下攪拌75 min。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(320 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J=55.0 Hz, 1H), 3.38 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 4.    6-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯之合成
向化合物2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(293.12 mg, 1.48 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (955.39 mg, 7.39 mmol, 1.29 mL)且於0℃下攪拌混合物。添加6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-磺醯氯(630 mg, 2.46 mmol)且將混合物於20℃下於N 2下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由急速管柱(5%至20%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(430 mg，1.03 mmol，41.80%產率)。LCMS m/z = 418.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 5.    2-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
向化合物6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg, 1.20 mmol)於HFIP (15 mL)中之溶液中添加TFA (682.82 mg, 5.99 mmol, 458.58 µL)且將混合物於15℃下攪拌2 h。將混合物於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(700 mg，粗製物，TFA鹽)。LCMS m/z = 318.1 [M + H] +。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ (ppm) 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.14 (s, 4H), 3.18 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 6.    2-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成
於20℃下向化合物2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(120 mg，378.13 µmol，TFA鹽)及化合物四氫-4H-哌喃-4-酮(75.71 mg, 756.25 µmol, 69.85 µL)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加TEA (114.79 mg, 1.13 mmol, 158.11 µL)。將混合物於20℃下攪拌20 min，接著使用乙酸調整pH = 6。在30分鐘後，於20℃下添加NaBH 3CN (118.81 mg, 1.89 mmol)且將混合物攪拌3 h。將混合物濃縮且將所得殘餘物藉由HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，28%~58%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(35.19 mg，24%產率，100%純度)。LCMS m/z = 402.1 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ (ppm) 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.91 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.38-3.33 (m, 6H), 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.66 (dd, J=12.4, 1.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.27-1.16 (m, 2H)。 實例 206 ： 2-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
使用與實例205之步驟6類似之方法，自2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(120 mg，278.18 µmol，TFA鹽)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(31.19 mg, 278.18 µmol)開始製備2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。將粗製產物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，流量(mL/min)：25)純化，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(50 mg，44%產率，100%純度)。LCMS m/z = 414.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.21-3.14 (m, 6H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例 207 及 208 ： (1r,4r)-4-(6-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇及 (1s,4s)-4-(6-((6-( 二氟甲基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1- 甲基環己 -1- 醇 及
使用與實例205之步驟6類似之方法，自2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(300 mg，695 µmol，TFA鹽)及4-羥基-4-甲基環己-1-酮(89.13 mg, 695 µmol)開始製備標題化合物。將粗製殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5 µm，條件：水(NH 4HCO 3)-ACN，33%~60%，流量(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體的兩種任意指定立體化學之化合物： 脫離管柱之第一化合物(1r,4r)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(50 mg，16%產率，97.64%純度)。LCMS m/z = 430.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.17 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 3H), 1.39-1.32 (m, 5H), 1.25-1.12 (m, 6H)。 脫離管柱之第二化合物(1s,4s)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇(86 mg，28%產率，95.54%純度) LCMS m/z = 430.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=55.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 3.17 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 3H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 6H), 1.20 (s, 3H)。 實例 209 ： 2-((2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(92 mg, 199 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.15 mL, 861µmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將氧雜環丁烷-3-甲醛(37 mg, 426 µmol)及乙酸(0.06 mL, 1.05 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(256 mg, 1.2 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-90%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(54 mg, 62%)。LCMS m/z = 418.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.17 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.14 (br s, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.56 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)。 實例 210 ： 2-((3-(1,1- 二氟乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(1 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(58 mg, 188 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.15 mL, 861 µmol)。在10分鐘後，將5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-吡唑-3-磺醯氯(55 mg, 226 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在1.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-90%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到無色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 50%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((3-(1,1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(5 mg, 6%)。LCMS m/z = 405.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.86 (br dd, J = 3.2, 11.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.20 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 1.53 (br d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)。 實例 211 ： 2-((2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(1.5 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(64 mg, 207 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.16 mL, 919 µmol)。在10分鐘後，將2,4-雙(三氟甲基)苯磺醯氯(69 mg, 220 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在1.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(25-75%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(8 mg, 8%)。LCMS m/z = 473.0 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.37 - 8.27 (m, 3H), 3.94 (br d, J = 0.9 Hz, 4H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 6H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 2H)。 實例 212 ：外消旋 -2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(3 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(126 mg, 296 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.22 mL, 1.3 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將1-四氫哌喃-4-基乙酮(81 mg, 630 µmol)及乙酸(0.11 mL, 1.9 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(488 mg, 2.3 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到(R)-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷及(S)-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(116 mg, 88%)。LCMS m/z = 423.3 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.53 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 4.0, 10.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 213 ： 2-((6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(81 mg, 371 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.26 mL, 1.5 mmol)。在10分鐘後，將6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(145 mg, 517 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在1小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(50-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(32 mg, 19%)。LCMS m/z = 426.0 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.76 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.13 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.50 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H)。 實例 214 ： 2-((2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(60 mg, 273 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.3 mL, 1.7 mmol)。在5分鐘後，將2-氟-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(101 mg, 364 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS及TLC監測。在3小時後，利用緩慢添加水性1 M氫氧化鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(44 mg, 36%)。LCMS m/z = 425.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (br t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.84 (td, J = 3.7, 11.5 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 2.3, 11.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.53 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。 實例 215 ：外消旋 -2-((1,4- 二㗁烷 -2- 基 ) 甲基 )-6-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(92 mg, 298 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.24 mL, 1.4 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將1,4-二㗁烷-2-甲醛(74 mg, 608 µmol)及乙酸(0.1 mL, 1.75 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(323 mg, 1.5 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-85%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到呈白色固體之外消旋-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(46 mg, 36%)。LCMS m/z = 411.0 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.53 (br s, 1H), 4.13 (br s, 3H), 3.98 (br s, 4H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.49 (br t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 5H), 2.29 (br s, 2H)。 實例 216 ：外消旋 -2-((1,4- 二㗁烷 -2- 基 ) 甲基 )-6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(1 mL)中之2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(85 mg, 195 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.16 mL, 919 µmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將1,4-二㗁烷-2-甲醛(50 mg, 409 µmol)及乙酸(0.07 mL, 1.22 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(211 mg, 996 µmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(25-85%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到外消旋-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(41 mg, 48%)。LCMS m/z = 422.0 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.43 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.49 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。 實例 217 ： 2-((4- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(104 mg, 334 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.35 mL, 2.01 mmol)。在5分鐘後，將4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(122 mg, 471 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在3小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(20 mg, 13%)。LCMS m/z = 420.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93 (br dd, J = 3.8, 11.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.35 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.77 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H)。 實例 218 ： 2-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
將容納於無水甲醇(3 mL)中之2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(105 mg, 338 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.26 mL, 1.5 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將氧雜環丁烷-3-甲醛(61 mg, 705 µmol)及乙酸(0.1 mL, 1.7 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(422 mg, 1.99 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-90%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(44 mg, 33%)。LCMS m/z = 381.0 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 (br s, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.14 (br s, 3H), 3.97 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H)。 實例 219 ： 2-((3- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(98 mg, 317 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.35 mL, 2.01 mmol)。在5分鐘後，將5-環丙基-2-甲基-吡唑-3-磺醯氯(91 mg, 411 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在3小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(18 mg, 14%)。LCMS m/z = 381.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 6.45 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (br t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。 實例 220 ： 2-((2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(107 mg, 345 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.35 mL, 2.01 mmol)。在5分鐘後，將2-氟-4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(156 mg, 560 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-75%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(19 mg, 12%)。LCMS m/z = 439.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.48 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.76 (br dd, J = 2.6, 11.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.12 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H)。 實例 221 ： 2-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2-((2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
於室溫下向容納於無水甲醇(1.5 mL)中之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(206 mg, 942 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.7 mL, 4.0 mmol)。在10分鐘後，將均質混合物濃縮，得到灰白色固體。小心地逐份添加2-甲基-2-丁醇(2 mL)、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氟(311 mg, 1.18 mmol)及Ca(NTf 2) 2(617 mg, 1.03 mmol)。在完成雙(三氟甲基磺醯基)醯亞胺鈣(calcium triflimide)之添加後，將非均質反應物加熱至60℃且用LCMS監測。在19小時後，將反應混合物冷卻至室溫，接著利用緩慢添加水性2 M氫氧化鈉小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱中且用(35-85%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 426.3 (M+ H) +。 2.    2-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
將容納於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.25 mL)中之2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1723 mg, 406 µmol)、甲基三氟硼酸鉀(155 mg, 1.27 mmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(109 mg, 133 µmol)及碳酸鉀(289 mg, 2.09 mmol)之小瓶脫氣且用氮氣回填。將非均質反應混合物小心地加熱至90℃且用LCMS監測。在23小時後，將非均質反應物冷卻至室溫，接著小心地在水與二氯甲烷之間分配。用二氯甲烷將水層再萃取兩次。將有機萃取物彙集，接著用飽和水性氯化鈉溶液洗滌一次，接著將有機層經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到深黃色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 55%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之灰白色固體(31 mg, 19%)。LCMS m/z = 406.3 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.58 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H)。 實例 222 及 223 ： 1- 甲基 -4-(6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 環己 -1- 醇 AND 1- 甲基 -4-(6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 環己 -1- 醇 及
將容納於無水甲醇(2 mL)中之2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(200 mg, 459 µmol)之小瓶於冰水浴中冷卻，接著將漢氏鹼(0.3 mL, 1.7 mmol)小心地添加至游離鹼起始材料中。在20分鐘後，將4-羥基-4-甲基-環己酮(126 mg, 985 µmol)及乙酸(0.15 mL, 2.6 mmol)小心地添加至冷卻混合物中。在15分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(513 mg, 2.42 mmol)小心地逐份添加至冷卻反應溶液中。在完成STAB之添加後，將反應物維持在＜5℃且用LCMS監測。在2小時後，利用緩慢添加水性飽和碳酸氫鈉溶液將乳狀非均質反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌30分鐘，接著用二氯甲烷將混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鈉乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且利用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到無色膜狀物。將膜狀物溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 55%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。分離以下任意指定立體化學之化合物： 脫離管柱之第一化合物1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇(17 mg, 8%)。LCMS m/z = 434.4 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.21 (br t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 5H)。 脫離管柱之第二化合物1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇(18 mg, 8%)。LCMS m/z = 434.4 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.47 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 4H), 1.04 (s, 3H)。 實例 224 ： 2-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 1.    2-((3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
於室溫下向容納於無水甲醇(1.5 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(255 mg, 823 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.7 mL, 4.02 mmol)。在10分鐘後，將均質混合物濃縮，得到灰白色固體。小心地逐份添加2-甲基-2-丁醇(2 mL)、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氟(289 mg, 1.10 mmol)及Ca(NTf 2) 2(544 mg, 907 µmol)。在完成雙(三氟甲基磺醯基)醯亞胺鈣之添加後，將非均質反應物加熱至60℃且用LCMS監測。在19小時後，將反應混合物冷卻至室溫，接著利用緩慢添加水性2 M氫氧化鈉小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-85%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物 (105 mg, 29%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z = 440.3 (M+ H) +。 2.    2-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷之合成 .
將容納於二㗁烷(1.5 mL)及水(0.15 mL)中之2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(105 mg, 240 µmol)、甲基三氟硼酸鉀(940 mg, 7.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(63 mg, 77 µmol)及碳酸鉀(178 mg, 1.29 mmol)之小瓶脫氣且用氮氣回填。將非均質反應混合物小心地加熱至90℃且用LCMS監測。在19小時後，將非均質反應物冷卻至室溫，接著小心地在水與二氯甲烷之間分配。用二氯甲烷將水層再萃取兩次。將有機萃取物彙集，接著用飽和水性氯化鈉溶液洗滌一次，接著將有機層經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到深黃色膜狀物，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 60%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之灰白色固體(19 mg, 18%)。LCMS m/z = 420.3 (M+ H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.80 (br dd, J = 3.3, 11.3 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H)。 實例 225 ： 2-((4-( 二氟甲氧基 )-2,6- 二氟苯基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(1.5 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(63 mg, 203 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.16 mL, 919 µmol)。在10分鐘後，將4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟-苯磺醯氯(73 mg, 263 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-95%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到灰白色固體，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 60%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(10 mg, 11%)。LCMS m/z = 439.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (t, J = 71.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.26 - 2.85 (m, 4H), 2.19 (br s, 1H), 1.95 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.11 (m, 4H)。 實例 226 ： 2-((4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 磺醯基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(100 mg, 324 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.4 mL, 2.3 mmol)。在5分鐘後，將4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯磺醯氯(130 mg, 501 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS監測。在1.5小時後，利用緩慢添加水性1 M氫氧化鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(96 mg, 67%)。LCMS m/z = 421.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.66 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 3.95 (br s, 4H), 3.85 (br dd, J = 3.1, 11.0 Hz, 2H), 3.28 (br t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)。 實例 227 ： 2-((4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於＜ 5℃下向容納於無水二氯甲烷(2 mL)中之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(88 mg, 401 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.4 mL, 2.3 mmol)。在5分鐘後，將4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯磺醯氯(135 mg, 519 µmol)小心地添加至冷溶液中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物升溫至23℃且用LCMS及TLC監測。在30分鐘後，利用緩慢添加水性1 M氫氧化鈉溶液將反應物小心地淬滅。將混合物於23℃下攪拌20分鐘，接著用二氯甲烷將二相混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-80%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到白色固體，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 45%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之無色膜狀物(38 mg, 22%)。LCMS m/z = 407.3 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 7.85 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.66 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.84 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.14 (br s, 4H), 2.07 (br s, 1H), 1.53 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.18 (br d, J = 9.8 Hz, 2H)。 實例 228 ： 2-((6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄腈
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(1 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(66 mg, 212 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.16 mL, 919 µmol)。在10分鐘後，將2-氰基-4-(三氟甲基)苯磺醯氯(75 mg, 279 µmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS及TLC監測。在1.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(35-95%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到灰白色固體，將其溶解於DMSO及數滴水中，接著過濾。將均質溶液提交用於質量定向反相HPLC純化。使用Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30 mm × 100 mm管柱，利用移動相H 2O (A)及MeCN (B)以及5 - 60%B (0.2% NH 4OH最終v/v%改質劑)之梯度以50 mL/min之流量實施液相層析。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈之白色固體(23 mg, 24%)。LCMS m/z = 430.1 (M+ H) +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 8.17 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (br s, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.45 - 3.14 (m, 6H), 2.21 (br s, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)。 實例 229 ： 2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷
於室溫下向容納於無水二氯甲烷(6 mL)中之2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(310 mg, 999 µmol)之小瓶中小心地逐滴添加漢氏鹼(0.7 mL, 4.02 mmol)。在10分鐘後，將6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(307 mg, 1.25 mmol)小心地添加至均質混合物中。在完成磺醯氯之添加後，將反應物維持在23℃下且用LCMS監測。在0.5小時後，利用緩慢添加飽和水性碳酸氫鈉溶液將反應混合物小心地淬滅。用二氯甲烷將非均質混合物萃取三次。將有機萃取物彙集，接著經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且於減壓下濃縮後，將殘餘物加載至矽膠管柱上且用(40-100%於庚烷中之3:1乙酸乙酯:乙醇)純化。將期望級分彙集，接著於減壓下濃縮，得到2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷之白色固體(139 mg, 33%)。LCMS m/z = 406.1 [M+ H] +。 1H NMR (500 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.30 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.28 (br t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.24 - 2.94 (m, 4H), 2.17 (br s, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。 分析 EBP 功能分析
EBP免疫親和(IA) LC-MS分析藉由使用液相層析大氣壓化學電離多反應監測質譜法(LC-APCI MRM MS)對EBP小分子抑制劑在酶之受質及產物中之濃度依賴性變化進行定量來量測該等EBP小分子抑制劑之效力。將HEK293T細胞用作EBP酶之來源。將酶與不同濃度之小分子抑制劑培育30分鐘。接著添加氘化形式之EBP受質酵母固醇-d5 (Avanti Polar Lipids，目錄編號700068P-1mg)，且將板在37℃下培育4 h。最後，萃取固醇異構物且將其注入至LC-APCI MRM MS中。用於定量酵母固醇及二氫7-烯膽固烷醇二者(分別為EBP酶促反應之受質及產物)之MRM轉換在正離子模式下為372.3-203.2、CE 30及DP 80。將酵母固醇-d5向去氫7-烯膽固烷醇-d5之轉化百分比用於推導IC 50曲線。將Tasin-1 (1′-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-4-甲基-1,4′-聯六氫吡啶，CAS 792927-06-1)用作參考小分子抑制劑。
將轉化百分比對化合物濃度之資料擬合至以下4參數對數模型以生成IC 50曲線： 實例資料
實例編號 EBP 功能分析
1 +
2 ++
3 ++
4 +++
5 ++
6 +
7 +
8 +
9 +
10 +
11 ++
12 +
13 +++
14 +++
15 ++
16 +
17 +
18 +
19 +
20 ++
21 +
22 +
23 ++
24 ++
25 ++
26 +++
27 NT
28 ++
29 ++
30 ++
31 +
32 +
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 ++
38 +++
39 +++
40 +++
41 +++
42 +++
43 +++
44 +++
45 ++
46 ++
47 ++
48 ++
49 ++
50 +++
51 +++
52 +++
53 +++
54 ++
55 +++
56 +++
57 ++
58 +++
59 ++
60 +++
61 ++
62 +++
63 ++
64 +
65 +
66 +
67 +
68 ++
69 +
70 +++
71 ++
72 ++
73 ++
74 +++
75 +
76 +++
77 +++
78 ++
79 +++
80 +
81 +++
82 +
83 ++
84 +
85 +++
86 +++
87 +++
88 ++
89 +++
90 ++
91 +
92 +++
93 +++
94 +++
95 ++
96 ++
97 +
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99 +++
100 +++
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110 N/A
111 +++
112 +
113 ++
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116 +++
117 +
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200 ++
201 +
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220 +
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222 ++
223 +
224 +
225 +
226 +
227 ++
228 +
229 +
*N/A意指＞4000 nM；+意指等於或大於250 nM且等於或小於4000 nM；++意指等於或大於100 nM且小於250 nM；+++意指＜100 nM；NT=未測試

Claims (72)

  1. 一種由式(I)表示之化合物， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH 2或O； Y為CH 2或O； 條件係X及Y中僅一者為O； q1為1或2； 當Y為CH 2時，q2為0或1，或者當Y為O時，q2為2； p1為1或2； 當X為CH 2時，p2為0或1，或者當X為O時，p2為2； R 1為C 2-6烷基、Het或-Z-Het，其中該C 2-6烷基視情況經一或多個R A取代且Het視情況經一或多個R 2取代； Z為視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代之C 1-4烷基； Het為C 3-6環烷基、4至6員單環雜環基、或6至8員二環雜環基，該等基團中之每一者視情況經R 2取代； R A在每次出現時獨立地為OR 2a、SR 2a或C(O)OR 2a； R 2在每次出現時獨立地為C 1-6烷基、鹵基、-CN或OR 2a，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代； R 2a為H C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-3烷氧基取代； R 3為C 1-4烷基-苯基、苯基、5或6員單環雜芳基、或9至10員二環雜芳基，其中該苯基、5或6員單環雜芳基及9至10員二環雜芳基各自視情況經一或多個取代基R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為鹵基、-OR 4a、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基、苯基、或5或6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或鹵基取代，且其中該5或6員單環雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；或 兩個R 4與其間插原子一起形成5至7員雜環基； R 4a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； n為1或2； m為1或2； R 5在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基； R 6在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基； 前提係該化合物不為： ，或 。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(I)表示： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH 2或O； Y為CH 2或O； 條件係X及Y中僅一者為O； q1為1或2； 當Y為CH 2時，q2為0或1，或者當Y為O時，q2為2； p1為1或2； 當X為CH 2時，p2為0或1，或者當X為O時，p2為2； R 1為C 2-6烷基、Het或-Z-Het，其中該C 2-6烷基經一或多個OR 2a取代且Het視情況經一或多個R 2取代； Z為視情況經一或多個鹵基取代之C 1-4烷基； Het為4至6員單環雜環基、或6至8員二環雜環基，該等基團中之每一者視情況經R 2取代； R 2在每次出現時獨立地為C 1-6烷基或OR 2a； R 2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； R 3為苯基、5或6員單環雜芳基、或9至10員二環雜芳基，其中該苯基、5或6員單環雜芳基及9至10員二環雜芳基各自視情況經一或多個取代基R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為鹵基、-OR 4a、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、或5或6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且其中該5或6員單環雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；或 兩個R 4與其間插原子一起形成5至7員雜環基； R 4a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； n為1或2； m為1或2； R 5在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基； R 6在每次出現時獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基；或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基； 前提係該化合物不為： ，或 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為4至6員含氧單環飽和雜環基或6至8員含氧二環飽和雜環基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為C 3-6環烷基、4至6員含氧單環飽和雜環基或6至8員含氧二環飽和雜環基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 2取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Het為環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基、二㗁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜二環[2.1.1]己烷基、6-氧雜二環[3.2.1]辛烷基或2-氧雜二環[3.1.1]庚烷基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 2取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由式II表示： (II)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噻唑基及吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 4取代。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 4取代。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、-OR 4a、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基及視情況經C 1-3烷基取代之5員或6員雜芳基，且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCHF 2、-OCH 3、-CN、-F、-Cl、異丙基、環丙基及4-甲基吡啶-2-基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經OR 2a取代之C 2-4烷基，或由下式表示： ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代；其中R 2在每次出現時獨立地為C 1-3烷基或-OR 2a；且R 2a在每次出現時獨立地為H或C 1-3烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ；或 。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及-OH；且R 2a在每次出現時獨立地為H或-CH 3。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物係由式III表示： (III)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如式15之化合物，其中： R 1由下式表示： ； ； ； ；或 ； R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及OH； R 2a在每次出現時係獨立地選自H或-CH 3； R 3由下式表示： ； ； ； ；或 ；且 R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCHF 2、-OCH 3及-F。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物係由式IV表示： (IV)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之化合物，其中該化合物係由式(IVA)或(IVB)表示： (IVA)； (IVB)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項17或18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1由下式表示： ； ；或 ； R 2為OH； R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ；或 ；且 R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-CN、異丙基、-F、-Cl及4-甲基吡啶-2-基。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物係由式V表示： (V)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項20之化合物，其中： R 1由下式表示： ； R 3由下式表示： ； ；或 ；且 R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-F及環丙基。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係由式VI表示： (VI)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物係由式VII或VIII表示： (VII)或 (VIII)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項22或23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為視情況經一至三個R 4取代之苯基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ；或 。
  26. 如請求項22至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN及OR 4a；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
  27. 如請求項22至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自-OCHF 2、-F及-CN。
  28. 如請求項22至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經-OR 2a取代之C 2-4烷基，或由下式表示： ；該式視情況經一至三個R 2取代。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ；或 。
  30. 如請求項22至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2在每次出現時係獨立地選自-CH 3及-OH；且R 2a在每次出現時係獨立地選自H及-CH 3。
  31. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係由式IX表示： (IX)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H，或者兩個R 5一起形成C 1-3伸烷基；且R 6為H，或者兩個R 6一起形成C 1-3伸烷基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p1為1且p2為0；或者p1為1且p2為1；或者p1為2且p2為1。
  33. 如請求項31或32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 4取代。
  34. 如請求項31或32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-4烷基-苯基、苯基、吡啶基、噻唑基及吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至三個R 4取代。
  35. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ；或 ；該等式中之每一者視情況經一至三個R 4取代； 或R 3由下式表示： ，其視情況經一或兩個R 4取代。
  36. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ； ； ； ；或 ；該等式中之每一者視情況經一至三個R 4取代； 或R 3由下式表示： ，其視情況經一或兩個R 4取代。
  37. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ； ；或 。
  38. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 。
  39. 如請求項31至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-4烯基、C 3-6環烷基、苯基及-OR 4a；其中該C 3-6環烷基視情況經一至三個鹵基或C 1-4鹵烷基取代，且該C 1-3烷基視情況經一或兩個C 3-4環烷基取代；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
  40. 如請求項31至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基及-OR 4a；且R 4a為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
  41. 如請求項31至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CF(CH 3) 2、-CH=CH 2、-CHF 2、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、 、 、-CH 2-環丙基、環丁基、苯基、-CN、-Cl、-Br及-F。
  42. 如請求項31至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、-CN及-F。
  43. 如請求項31至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代。
  44. 如請求項31至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至三個R 2取代。
  45. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由以下式表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  46. 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ； ；或 。
  47. 如請求項31至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-CH 3、-F、-OCH 3、-CN、-CH 2CH 2OCH 3或-OH。
  48. 如請求項31至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為OH。
  49. 如請求項31至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為視情況經一或兩個R A取代之C 2-6烷基； R A在每次出現時獨立地為OR 2a、SR 2a或C(O)OR 2a；且 R 2a為H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基視情況經一或兩個C 1-3烷氧基取代。
  50. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2SCH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2O-環戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2C(O)OCH 3、-CH 2CH 2C(CH 3) 2C(O)OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3。
  51. 如請求項31至48中任一項之化合物，其中該化合物係由式X表示： (X)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項51之化合物，其中： R 1由下式表示： ； ；或 ； R 2為OH； R 3由下式表示： ；且 R 4為-CH 3。
  53. 如請求項31至48中任一項之化合物，其中該化合物係由式XI表示： (XI)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項53之化合物，其中該化合物係由式(XIA)或(XIB)表示： (XIA)； (XIB)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 如請求項53或54之化合物，其中： R 1由下式表示： ； ；或 ； R 2為OH； R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ；且 R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OCF 3、-CN、-F及環丙基。
  56. 如請求項31至50中任一項之化合物，其中該化合物係由式XII表示： (XII)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1由下式表示： ；或 ； R 2為OH； R 3由下式表示： ； ； ； ； ； ；且 R 4在每次出現時係獨立地選自-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。
  58. 如請求項31至48中任一項之化合物，其中該化合物係由式XII表示： (XII)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為Het或Z-Het； Z為CH 2； Het由下式表示： ； ； ； ； ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至兩個R 2取代； R 2在每次出現時獨立地為C 1-4烷基、-OH或鹵基； R 3為吡啶基或吡唑基，該等基團中之每一者視情況經一至兩個R 4取代； R 4在每次出現時獨立地為C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ；或 ；該等式中之每一者視情況經一至兩個R 4取代。
  60. 如請求項59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3由下式表示： ；或 。
  61. 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4在每次出現時獨立地為-CH 3、-CF 3或-CF 2CH 3。
  62. 如請求項60之化合物，其中該化合物係由式XIIA表示： (XIIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 40為C 1-3烷基且R 41為C 1-3鹵烷基。
  63. 如請求項62之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 40為-CH 3且R 41為-CF 3或-CF 2CH 3。
  64. 如請求項58至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ； ；或 ；其中上文所繪示之式中之每一者視情況經一至兩個R 2取代。
  65. 如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1由下式表示： ； ； ； ； ； ； ； ； ；或 。
  66. 如請求項58至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2在每次出現時獨立地為-CH 3、OH或-F。
  67. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( S)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(四氫呋喃-3-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( S)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； (±)-( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( S)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； (±)-( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(( R)-四氫-2 H-哌喃-3-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 1-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲基丙-2-醇； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-((2,4-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( S)-9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( R)-9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-9-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 8-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； 9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((2-環丙基噻唑-5-基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( R)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； ( S)-9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 9-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷； 4-((3,5-二氟苯基)磺醯基)-9-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； 7-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； 7-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； 1-((7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇； 7-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； 8-((2-氯-4-甲基苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 8-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷； 2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-((6-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((4,6-二甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 2-((3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； 6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基)磺醯基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷； (1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]； 1-((1' R,5' S)-1-((2,4-二甲基苯基)磺醯基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛]-8'-基)-2-甲基丙-2-醇； (1' R,5' S)-8'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]； (1' R,5' S)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-8'-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-8'-氮雜螺[氮雜環丁烷-3,3'-二環[3.2.1]辛烷]； 2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-((6-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2-氟丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((5-(二氟甲基)-2-甲基-1H-2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((6-(1,1-二氟乙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(4-甲氧基環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 4-(6-((4-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-2-甲基四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((R)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫呋喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((3R,4R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,5R)-3,5-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3R,5S)-3,5-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(4,4-二氟環己基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(2,2-二氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-(1,1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(1-(1-甲基-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-甲基-3-((6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑； 2-乙基-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈； 2-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1R,3R)-2,2-二甲基-3-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙烷-1-甲腈； 2-(((1S,2R,5S)-6-氧雜二環[3.2.1]辛-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(3-(環戊基氧基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2,2-二甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸甲酯； 2-(2-環丙基-2-甲氧基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-4H-1l2-吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(5-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(4-甲氧基戊基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-甲基-5-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)戊酸甲酯； 2-(3-(乙硫基)丙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(2-環丙基乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(2-(第三丁氧基)乙基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 4-((6-((2-甲基-6-(三氟甲基)-4H-1l2-吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇； 2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-6-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1s,4s)-4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((2-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((6-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-6-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1r,4r)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； (1s,4s)-4-(6-((6-(二氟甲基)-2-乙基吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基環己-1-醇； 2-((2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-(1,1-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((2-甲基-5-(三氟甲基)-1l2,2l4-吡唑-3-基)磺醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-氯-2-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-2-((1,4-二㗁烷-2-基)甲基)-6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； (1s,4s)-1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇； (1s,4s)-1-甲基-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己-1-醇； 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)磺醯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷； 2-((6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苄腈；及 2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-((6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶-3-基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至67中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  69. 一種治療由依莫帕米結合蛋白(Emopamil-Binding Protein)介導之疾病之方法，其包括向個體投與有效量之如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項68之醫藥組成物。
  70. 一種治療個體之自體免疫性疾病之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項68之醫藥組成物。
  71. 如請求項70之方法，其中該自體免疫性疾病為多發性硬化症。
  72. 如請求項71之方法，其中該化合物或醫藥組成物在該個體中修復或形成新髓鞘。
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