TW202304416A - 用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合 - Google Patents
用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202304416A TW202304416A TW111110367A TW111110367A TW202304416A TW 202304416 A TW202304416 A TW 202304416A TW 111110367 A TW111110367 A TW 111110367A TW 111110367 A TW111110367 A TW 111110367A TW 202304416 A TW202304416 A TW 202304416A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- lsd1 inhibitor
- geritinib
- myeloid leukemia
- Prior art date
Links
- 229940123628 Lysine (K)-specific demethylase 1A inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 186
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 121
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 120
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 69
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 33
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N N-[(2S)-5-[[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-4-(triazol-1-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](C1)NCCC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1)=O KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N 0.000 claims description 21
- 229940070292 bomedemstat Drugs 0.000 claims description 19
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- -1 3-(cyanomethyl)-3-(4-{[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}piperidin-1-yl)azetidine-1-sulfonyl Amines Chemical class 0.000 claims description 15
- NBAIXBAUHIQQGF-UHFFFAOYSA-N NC1CCN(CC1)C=1N(C(C(=C(N1)C1=CC(=C(C#N)C=C1)F)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)=O)C Chemical compound NC1CCN(CC1)C=1N(C(C(=C(N1)C1=CC(=C(C#N)C=C1)F)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)=O)C NBAIXBAUHIQQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 229940125092 pulrodemstat Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 10
- MVSQDUZRRVBYLA-HYARGMPZSA-N N-[(E)-1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethylideneamino]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(=O)N\N=C(/C)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=C1 MVSQDUZRRVBYLA-HYARGMPZSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- GMBKWWMGXRBRKT-ZWKOTPCHSA-N 3-(cyanomethyl)-3-[4-[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino]piperidin-1-yl]azetidine-1-sulfonamide Chemical compound C(#N)CC1(CN(C1)S(=O)(=O)N)N1CCC(CC1)N[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 GMBKWWMGXRBRKT-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 claims description 6
- WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 1-[[4-(methoxymethyl)-4-[[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound COCC1(CCN(CC1)CC1(CCC1)C(=O)O)CN[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 5
- 229940121328 seclidemstat Drugs 0.000 claims description 5
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 abstract 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 11
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XBBRLCXCBCZIOI-DLBZAZTESA-N vafidemstat Chemical compound O1C(N)=NN=C1CN[C@H]1[C@H](C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1 XBBRLCXCBCZIOI-DLBZAZTESA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 4
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOUWHLYTQFUCU-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1.N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 UJOUWHLYTQFUCU-WXXKFALUSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940121516 vafidemstat Drugs 0.000 description 2
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]cyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001474 phenylpropanoid group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明關於LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)的組合。該組合特別可用於治療骨髓癌，例如急性髓細胞性白血病或骨髓增生異常綜合症。
Description
本發明關於LSD1抑制劑和吉瑞替尼的組合。該組合可用於治療骨髓癌，特別是急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
急性髓細胞性白血病(AML)是一種侵襲性髓細胞性癌，其引起未分化造血細胞(原始細胞)的不受控制的生長和積聚，從而導致骨髓衰竭、影響正常血細胞生成，除非接受治療，否則其最終將導致患者在診斷後數月死亡。AML是成人中最常見的急性白血病，並且主要是年齡較大的人群的疾病，診斷時的中位年齡為68歲。隨著全球人口的增長和壽命的延長，每年有更多的患者被診斷為AML。事實上，AML占所有新癌症診斷的1.1%，並且在2019年全世界有約135,000例AML新診斷病例。
對60歲以下人群的AML治療是標準的，其採用強化學療法以誘導緩解，從而能夠進行後續的骨髓移植，這是被認為對這些患者具有治癒作用的唯一治療方法。然而，老年患者或健康狀況差的患者可能不能耐受這種治療，並且他們的治療選擇限於非治癒性方法，例如低強度化學療法，例如單獨使用阿紮
胞苷或與維奈托克(venetoclax)(後者僅在美國獲批)聯用，或限於針對具有某些突變的特定亞群的某些藥物。
AML預後較差，60歲以下成人的存活率為35-40%，老年患者的存活率低至5-15%。估計25%的AML患者是難治性的，估計超過50%的AML患者在用目前的療法治療後復發。當一線治療的患者復發或無法從治療中受益時，他們會繼續使用二線治療方案，而二線治療方案的標準化和效率要低得多；事實上，鑑於缺乏有效的治療，這些患者中有許多被置於臨床試驗中。即使採用積極治療，這些復發/難治(R/R)患者的預後也很差，中位存活期為6個月。該R/R人群的很大一部分(所有R/R AML病例的30-50%)表現出FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因的突變，這被認為是預後不良的標誌。
骨髓增生異常綜合症(MDS)是骨髓癌的另一種類型，其中血液前體細胞的分化受損，並且在骨髓細胞中發生凋亡性細胞死亡的水平顯著增加。隨著時間的推移，所有MDS病例的約三分之一發展成AML。在MDS中也發現了FLT3突變。
吉瑞替尼是FLT3抑制劑，其被批准用於治療具有FLT3突變的R/R AML患者，並且正在MDS的臨床試驗中進行評價。然而，在吉瑞替尼治療之後，結果仍然很差，並且當用吉瑞替尼治療時，僅有21%的R/R AML患者顯示完全緩解，並且無復發存活期僅為約4個月。
因此，對於骨髓癌，特別是AML和MDS的新的改進的治療選擇存在強烈且未滿足的需求，這些方案解決了對當前治療的耐藥性和缺乏響應的問題。本發明解決了這些和其它需要。
本發明基於出乎意料的發現，即如本文所述的LSD1抑制劑與吉瑞替尼的組合與單獨使用LSD1抑制劑或單獨使用吉瑞替尼的治療相比，在抑制骨髓癌細胞生長方面表現出優異的活性。因此，本發明關於藉由使用LSD1抑制劑與吉瑞替尼組合治療骨髓惡性腫瘤如AML和MDS的新組合。
因此，本發明提供了一種組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種製品(或“藥盒”)，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還關於用於治療(或用作藥物/藥品)的上述組合產品、醫藥組成物或製品。因此，本發明特別提供了一種用於治療的組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供一種用於治療骨髓癌的組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了在有需要的患者中治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，包括向該患者施用治療有效量的上述組合產品、醫藥組成物或製品。特別地，本發明提供了在有需要的患者中治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，包括向該患者施用治療有效量的組合產品，該組合產品在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種在有需要的患者中治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合用於治療骨髓癌的用途，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
在較佳的實施方案中，LSD1抑制劑為亞達司他或其藥學上可接受的鹽(例如，亞達司他二鹽酸鹽)。
圖1顯示了用於確定本發明組合的協同效應的矩陣測定的平板配置，如實施例1中所述。
發明詳述
如上所述，本發明基於如下令人驚奇的發現：如本文所述，LSD1抑制劑和吉瑞替尼可以聯合用於治療骨髓惡性腫瘤，其抗癌功效優於單獨使用LSD1抑制劑或單獨使用吉瑞替尼所獲得的抗癌功效，如下文和實施例中更詳細解釋的。
根據本發明，“LSD1抑制劑”是指降低、減少、阻斷或抑制LSD1的基因表達、活性或功能的化合物。其實例在下面標題“LSD1抑制劑”下提供。較佳的LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽(例如，亞達司他二鹽酸鹽)。
詳細地說，本發明提供了一種組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。因此，LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)可以存在於單一藥物製劑中(即在同一藥物製劑中)，或者它們可以各自以不同的(分開的)藥物製劑提供。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供一種製品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種用於治療(或用作藥物/藥品)的組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。本發明同樣關於用於治療(或用作藥物/藥品)的上述醫藥組成物或製品。
本發明還提供了上述組合產品、醫藥組成物或製品，其用於治療癌症，較佳用於治療骨髓癌，例如急性髓細胞性白血病或骨髓增生異常綜合症。
因此，本發明特別提供了一種組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，用於治療骨髓癌，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)，其中LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合使用。因此，本發明提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)，其中LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽組合施用。LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)可以在同一藥物製劑中提供，或者它們可以在分開的藥物製劑中提供。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，其用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)，其中吉瑞替尼或
其藥學上可接受的鹽與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合使用。因此，本發明提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，其用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)，其中該吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合施用。吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)和LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)可以在同一藥物製劑中提供，或者它們可以在分開的藥物製劑中提供。
本發明還提供了在有需要的患者中治療癌症，特別是骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，包括向患者施用治療有效量的上述組合產品、醫藥組成物或製品。
特別地，本發明提供了在有需要的患者治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，包括向患者施用治療有效量的組合產品，該組合產品在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種在有需要的患者中治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)可以在同一藥物製劑中提供/施用，或者它們可以在分開的藥物製劑中提供/施用。
本發明還提供了包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症，該藥物在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和該吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合在製備用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物中的用途，其中該藥物在同一藥物製劑中或在分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽在製備與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽組合使用的用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物中的用途。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合用於製備治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物的用途。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物中的用途，其中製備該藥物用於與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合使用(或組合使用)。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在製備與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合使用的用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物中的用途。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合用於製備治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物的用途。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的藥物中的用途，其中製備該藥物用於與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合使用(或組合使用)。
本發明還提供了包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合用於治療骨髓癌的用途，該骨髓癌較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和該吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在同一藥物製劑中或在分開的藥物製劑中提供。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途，其與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽組合使用。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途。
本發明還提供了LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途，其中LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽組合施用。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途，其與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合使用。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途。
本發明還提供了吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌(其較佳選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症)的用途，其中該吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合施用。
在根據本發明的方法和用途中，患者是人或動物(例如，非人哺乳動物)，較佳是人。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑是小分子。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他(Pulrodemstat(CC-90011))、博美德司他(Bomedemstat)、塞利得司他(Seclidemstat)、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷
甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽(即，上述試劑中任一種的藥學上可接受的鹽)。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑選自亞達司他、Pulrodemstat(CC-90011)、Bomedemstat及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑為Pulrodemstat(CC-90011)或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑為Bomedemstat或其藥學上可接受的鹽。
較佳LSD1抑制劑為亞達司他或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
在一些實施方案中，骨髓癌是急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是復發性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的急性髓細胞性白血病。特別地，急性髓細胞性白血病可以是具有FLT3突變和/或影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的急性髓細胞性白血病。在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變和/或導致FLT3
表達水平增加或FLT3活性增加的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的急性髓細胞性白血病，其中該FLT3表達水平增加或該FLT3活性增加導致不受控制的細胞增殖。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。例如，急性髓細胞性白血病可以是具有FLT3突變和/或影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的復發性急性髓細胞性白血病。例如，急性髓細胞性白血病可以是具有FLT3突變和/或影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的復發性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的復發性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的難治性急性髓細胞性白血病。例如，急性髓細胞性白血病可以是具有FLT3突變和/或影響(例如，
增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的難治性急性髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，FLT3突變是活化FLT3突變，特別是導致配體非依賴性FLT3二聚化和FLT3組成型活化的突變。
在一些實施方案中，FLT3突變是近膜結構域的內部串聯重複突變(FLT3-ITD)或酪胺酸激酶結構域的點突變或缺失(FLT3-TKD)。在一些實施方案中，FLT3突變是FLT3-ITD。在一些實施方案中，FLT3突變是FLT3-TKD。在一些實施方案中，FLT3突變是FLT3-ITD和FLT3-TKD。
在一些實施方案中，FLT3突變是酪胺酸激酶結構域(FLT3-TKD)中的突變，特別是影響(或涉及)野生型FLT3的835位天冬胺酸殘基(D835)或D835缺失的點突變(例如核苷酸取代)，和/或影響(或涉及)野生型FLT3的836位異亮胺酸殘基(I836)或I836缺失的點突變(例如核苷酸取代)。因此，FLT3突變可以是(或可以包括)，例如，D835突變、I836突變或D835/I836突變。特別地，D835突變可以是，例如，D835Y突變(即，其中835位的天冬胺酸(D)殘基(D835)被酪胺酸(Y)殘基替代/置換的FLT3突變)、D835V突變、D835H突變、D835G突變、D835N突變或D835缺失。在一些實施方案中，FLT3突變是(或包括)D835Y突變。此外，FLT3突變還可以是(或可以包括)影響/涉及野生型FLT3的842位酪胺酸殘基(Y842)或Y842缺失的點突變、影響/涉及野生型FLT3的663位賴胺酸殘基(K663)或K663缺失的點突變，和/或影響/涉及野生型FLT3的592位纈胺
酸殘基(V592)或V592缺失的點突變，例如Y842C突變、K663Q突變或V592A突變，或其任意組合。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)用作復發性或難治性急性髓細胞性白血病的二線治療或三線治療。
在一些實施方案中，該骨髓癌是骨髓增生異常綜合症。在一些實施方案中，該骨髓癌是具有影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的骨髓增生異常綜合症。特別地，骨髓癌可以是具有FLT3突變和/或影響(例如，增加)FLT3表達和/或FLT3活性的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的骨髓增生異常綜合症。在一些實施方案中，骨髓癌是具有FLT3突變(例如，上述任何示例性FLT3突變)和/或導致FLT3表達水平增加或FLT3活性增加的遺傳、表觀遺傳或轉錄後改變的骨髓增生異常綜合症，其中該FLT3表達水平增加或該FLT3活性增加導致不受控制的細胞增殖。在一些實施方案中，骨髓癌是具有FLT3突變(例如上述任何示例性FLT3突變)的骨髓增生異常綜合症。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)以分開的藥物製劑的形式施用。為此，LSD1抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)以分開的藥物製劑形式提供。
較佳LSD1抑制劑，例如亞達司他(或其藥學上可接受的鹽)經口服施用。下面進一步更詳細地描述可以藉由口服攝入給藥的示例性製劑。
較佳地，吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)經口服施用。下面進一步更詳細地描述可以藉由口服攝入給藥的示例性製劑。
如實施例中所述，在本發明的背景下意外地發現LSD1抑制劑與吉瑞替尼的組合在抑制骨髓癌如AML的生長中顯示強的協同效應。如實施例1中所解釋的那樣，使用兩種結構上不相關、不相似的LSD1抑制劑，即亞達司他，一種不可逆的基於環丙基胺的LSD1抑制劑，和Pulrodemstat(CC-90011)，一種可逆的非環丙基胺類LSD1抑制劑，用LSD1抑制劑和吉瑞替尼的組合治療，在抑制不同遺傳背景的AML細胞系的生長中顯示出協同增效作用。在FLT3-突變型AML細胞系MOLM-13和MV(4；11)中觀察到亞達司他加吉瑞替尼的組合和Pulrodemstat(CC-90011)加吉瑞替尼的組合的強協同作用。值得注意的是，如實施例1中所述，在FLT3-野生型(即沒有FLT3突變)AML細胞系OCI-AML3和TF-1a中也觀察到協同作用，而這些細胞系對用吉瑞替尼或其它目前的AML療法如維奈托克的治療具有抗性或反應性差。這些發現表明LSD1抑制劑如亞達司他(或其藥學上可接受的鹽)和吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)的組合對於治療AML和其它骨髓癌如MDS特別有用，無論有或沒有FLT3突變，甚至在對其它治療不顯療效或復發的那些患者中也是如此。
LSD1抑制劑和吉瑞替尼的組合治療骨髓癌如AML的治療效果可在另外的體外或體內實驗中以及在人的臨床試驗中進一步證實，這可由藥物開發領域的技術人員容易地建立。
LSD1抑制劑
如前所述，本文所用的“LSD1抑制劑”是指降低、減少、阻斷或抑制LSD1的基因表達、活性或功能的化合物。作為LSD1抑制劑的化合物是本領域已知的。任何起LSD1抑制劑作用的分子在原則上均可用於本發明的組合、方法和用途。較佳LSD1抑制劑是小分子。已經描述了不可逆和可逆的LSD1抑制劑並且
可以在本發明的背景下使用，如以下使用吉瑞替尼與不可逆和可逆LSD1抑制劑的組合的實施例中所述的結果所示。典型的不可逆的LSD1抑制劑是基於環丙基胺的化合物如亞達司他，本文實施例中使用的LSD1抑制劑之一。可逆的LSD1抑制劑的代表性實例是化合物Pulrodemstat(CC-90011)，在本文的實施例中也使用了該化合物。較佳地，LSD1抑制劑是選擇性LSD1抑制劑；如本文所用，“選擇性LSD1抑制劑”是指這樣的LSD1抑制劑，其對LSD1的選擇性是對其它FAD依賴性單胺氧化酶，特別是MAO-A和MAO-B的至少10倍。
下表中提供了小分子LSD1抑制劑的示例性列表：
因此，用於本發明的LSD1抑制劑可以是例如上表中列出的任一具體化合物或這些化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，該LSD1抑制劑是本領域已知的LSD1抑制劑，包括例如在WO2010/043721、WO2010/084160、WO2010/143582、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131576、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2012/135113、WO2013/022047、EP2743256A1、WO2013/025805、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2014/058071、EP2907802A1、WO2014/084298、EP2927212A1、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2014/194280、WO2014/205213、WO2015/021128、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/181380、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/161282、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/004519、WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/079670、WO2017/090756、EP3381896A1、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/149463、WO2017/157322、EP3431471A1、WO2017/184934、WO2017/195216、WO2017/198780、WO2017/215464、EP3486244A1、WO2018/081342、WO2018/081343、WO2018/137644、EP3575285A1、WO2018/213211、WO2018/216800、EP3632897A1、WO2018/226053、WO2018/234978、WO2019/009412、
WO2019/034774、WO2019/054766、WO2019/217972、WO2019/222069、WO2020/015745、EP3825309A1、WO2020/047198、WO2020/052647、WO2020/052649、EP3851440A1、WO2020/138398、WO2020/159285、EP3907225A1、WO2021/058024、WO2021/095835、WO2021/175079、US2017-0283397、US2022-0064126、CN103054869、CN103319466、CN104119280、CN105541806、CN105924362、CN105985265、CN106045862、CN106045881、CN106432248、CN106478639、CN106831489、CN106928235、CN107033148 CN107174584、CN107176927、CN107459476、CN107474011、CN107501169、CN107936022、CN108530302、CN109265462、CN109293664、CN109535019、CN110204551、CN110478352、CN111072610、CN111454252、CN112110936、CN112409310、CN112920130、CN113087712、CN113105479、CN113264903、CN113582906、CN113599380、KR20190040763或KR20190040783中公開的化合物中的任何一種，這些文獻各自藉由引用的方式全文併入本文(尤其包括這些文獻中的每一個的實施例部分中描述的化合物)。因此，LSD1抑制劑可以是例如上述文獻中任一文獻(包括例如這些文獻中任一文獻的實施例部分)中公開的化合物，其中該化合物可以非鹽形式或藥學上可接受的鹽的形式使用。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑是選自下列的化合物：亞達司他、Pulrodemstat(CC-90011)、Bomedemstat、Seclidemstat、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
亞達司他是選擇性且不可逆的LSD1抑制劑。亞達司他是下式化合物的INN：
[CAS註冊號1431304-21-0]，其也稱為ORY-1001或(反式)-N1-((1R,2S)-2-苯基環丙基)環己烷-1,4-二胺。亞達司他已經在例如WO2013/057322的實施例5中描述。其中還描述了其藥學上可接受的鹽，包括鹽酸鹽。
Pulrodemstat是一種可逆的LSD1抑制劑
[CAS註冊號1821307-10-1]，也稱為CC-90011，化學名稱為4-[2-(4-胺基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基]-2-氟苄腈。例如在WO2015/168466和WO2017/79670中描述了Pulrodemstat(CC-90011)。其中還描述了其藥學上可接受的鹽，包括苯磺酸鹽。
Bomedemstat是一種不可逆的LSD1抑制劑
[CAS註冊號1990504-34-1]，也稱為IMG-7289，化學名稱為N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙基]胺基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧戊烷-2-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醯胺。Bomedemstat已經在例如WO2016/130952和WO2018/35259中描述。其中還描述了其藥學上可接受的鹽，包括雙-甲苯磺酸鹽。
Seclidemstat是一種下式的LSD1抑制劑
[CAS註冊號1423715-37-0]，也稱為SP-2577，化學名稱為(E)-N'-(1-(5-氯-2-羥基苯基)亞乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲醯肼。Seclidemstat已經在例如WO2013/025805和WO2014/205213中描述。
1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸是一種不可逆的LSD1抑制劑，例如描述於WO2015/123465和WO2017/27678中。其中還描述了其藥學上可接受的鹽，包括對甲苯磺酸鹽。
3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺是一種不可逆的LSD1抑制劑，例如在WO2020/047198中描述。其中還描述了其藥學上可接受的鹽。
Vafidemstat是下式的不可逆的LSD1抑制劑：
其也被稱為ORY-2001、5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)環丙基)胺基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)環丙基)胺基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。Vafidemstat已經在例如WO2012/13728的實施例35中描述。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑選自亞達司他、Pulrodemstat(CC-90011)、Bomedemstat及其藥學上可接受的鹽。
特別佳的LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，使用亞達司他二鹽酸鹽。
吉瑞替尼
吉瑞替尼是下式化合物的INN：
[CAS註冊號1254053-43-4]，其也稱為ASP2215或6-乙基-3-[[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪基)哌啶-1-基]苯基]胺基]-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺。吉瑞替尼是FLT3抑制劑，特別是I型FLT3抑制劑，並且相應的藥品以商品名Xospata®出售。較佳使用吉瑞替尼富馬酸鹽。
除非另有明確說明，否則本說明書和申請專利範圍中對LSD1抑制劑(例如亞達司他)的任何提及均包括非鹽形式的這種LSD1抑制劑及其任何藥學上可接受的鹽。當LSD1抑制劑是亞達司他時，其較佳以藥學上可接受的鹽的形式使用，較佳鹽酸鹽，更佳二鹽酸鹽。
同樣，在本說明書和申請專利範圍中對吉瑞替尼的任何提及均包括吉瑞替尼(非鹽形式)及其任何藥學上可接受的鹽。較佳地，吉瑞替尼以藥學上可接受的鹽的形式使用，較佳富馬酸鹽。
LSD1抑制劑和吉瑞替尼組合的施用可以包括以任何有用的形式施用組成物。例如，本發明的組合可以使用每種活性成分的分開的藥物製劑(即LSD1抑制劑和吉瑞替尼的分開的製劑)給藥，或者可以使用同時包含LSD1抑制劑和吉瑞替尼的藥物製劑給藥。當使用分開的製劑時，例如包含LSD1抑制劑的第一製劑和包含吉瑞替尼的第二製劑，可以以任何順序施用製劑，無論是順序施用還是同時施用，其中較佳存在兩個(或所有)活性劑同時發揮其生物活性的時間段。
在一些實施方案中，可以將一種或多種另外的治療劑施用給患者。該另外的治療劑可以包括一種或多種另外的抗癌劑，包括用於治療骨髓癌、特別是AML的任何藥劑，包括FDA的橙皮書或列出在其它國家批准的藥物的其它參考著作中列出的任何相應藥劑。另外的治療劑還可包括一種或多種止吐
劑，例如5-HT3拮抗劑(例如帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、阿洛司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊或多拉司瓊)、奧氮平、皮質類固醇(例如甲潑尼龍或地塞米松)或丙氯拉嗪。
藥物製劑
用於本文所述組合的LSD1抑制劑和吉瑞替尼以及包含本發明組合的本文所述醫藥組成物可藉由任何適於待治療病症的途徑施用。合適的途徑包括口服、胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、吸入、皮內、鞘內、硬膜外和輸注技術)、經皮、直腸、鼻、局部(包括含服和舌下)、陰道、腹膜內、肺內和鼻內。較佳地，口服施用當分開配製時的組合的兩種組分(LSD1抑制劑和吉瑞替尼)或當兩種活性成分配製在單一制劑中時的組合。
用於本文所述組合的LSD1抑制劑和吉瑞替尼以及包含本發明組合的本文所述醫藥組成物可以任何方便的醫藥組成物或製劑形式施用，例如片劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、混懸液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。這樣的組成物/製劑可以包含藥物製劑中常規的組分，例如稀釋劑、載體、pH調節劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑和/或其它活性劑。它們還可以包含其它治療活性或治療上有價值的物質。
典型的製劑藉由將LSD1抑制劑或吉瑞替尼或如本文所述的組合與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合來製備。合適的賦形劑是所屬技術領域具有通常知識者公知的，並且詳細描述於例如“Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”(2004)Lippincott,Williams & Wilkins，費城；“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”(2000)Lippincott,Williams &
Wilkins，費城；和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(2005)Pharmaceutical Press，芝加哥。製劑還可以包含一種或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑和/或其它已知的添加劑，以提供藥物(即，本發明的化合物或其醫藥組成物)的優雅呈現或有助於藥物產品(即，藥劑)的製造。
對於口服遞送，可將化合物摻入劑製劑中，該劑製劑包含藥學上可接受的載體，例如黏合劑(例如明膠、纖維素、黄蓍膠)、賦形劑(例如澱粉、乳糖)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、二氧化矽)、崩解劑(例如藻酸鹽、Primogel和玉米澱粉)和甜味劑或矯味劑(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水楊酸甲酯和薄荷)。劑製劑可以口服遞送，例如以封閉的明膠膠囊或壓縮片劑的形式遞送。膠囊和片劑可以藉由任何常規技術製備。膠囊和片劑也可以用本領域已知的各種種包衣進行包衣，以改便膠囊和片劑的風味、味道、鹽色和形狀。此外，液體載體如脂肪油也可以包含在膠囊中。
合適的口服劑製劑還可以是混懸劑、糖將劑、口香糖、糯米纸囊劑、酏劑等形式。如果需要，也可以包含用於改遍風味、味道、顏色和特殊形式的形狀的常規試劑。此外，為了在不能吞咽的患者中藉由腸飼管方便地給藥，可將活性化合物溶解在可接受的親脂性植物油載體如橄欖油、玉米油和紅花油中。
化合物也可以以溶液或混懸液的形式胃腸外給藥，或者以能够在使用前轉化成溶液或混懸液形式的凍乾形式給藥。在這樣的劑製劑中，可以使用稀釋劑或藥學上可接受的載體，例如無菌水和生理鹽水緩衝液。其它常規溶劑、pH緩衝劑、穩定劑、抗菌劑、表面活性劑和抗氧化劑都可以包括在內。例如，
有用的組分包括氯化鈉、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽緩衝液、甘油、葡萄糖、不揮發油、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氫鈉、苯甲醇、抗壞血酸等。胃腸外劑製劑可以除存在任何常規容器中，例如小瓶和安瓿。
用於持續釋放化合物的皮下植入也可以是合適的給藥途徑。這需要將任何合適劑製劑形式的活性化合物植入皮下空間，例如前腹壁下的外科手術。參見，例如，Wilson等人(1984)J.Clin.Psych.45：242-247。水凝膠可用作持续釋放活性化合物的載體。水凝膠在本領域中是廣泛已知的。它們通常藉由將高分子量的生物相容性聚合物交聯成網來製備，其在水中溶脹形成凝膠狀材料。較佳地，水凝膠是可生物降解的或生物可吸收的。對於本發明的目的，可以使用由聚乙二醇、膠原或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)製成的水凝膠。參見，例如，Phillips等人(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73：1718-1720。
要物組成物，如口服和胃腸外組成物，可以配製成單位劑型以便於施用和劑量的均勻性。本文所用的“單位劑型”是指適合作為單位劑量施用於個體的物理上離散的單位，每個單位含有經計算產生所需治療效果的預定量的活性成分以及一種或多種合適的藥用載體。
用於亞達司他的合適的口服劑型公開於例如WO2019/211491A1中。
特別地，亞達司他可以以片劑的形式提供。或者，亞達司他也可以以口服水溶液的形式提供(其可以例如由用於重構的粉末製備)。如上所述，較佳亞達司他以亞達司他二鹽酸鹽的形式使用。
可以用於本發明的吉瑞替尼的合適口服劑型包括例如以名稱Xospata®銷售的那些。吉瑞替尼以含有40mg吉瑞替尼(富馬酸鹽)的薄膜包衣片
劑市售。這種用於口服的片劑可以使用甘露醇(E421)、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(低取代)和硬脂酸鎂作為片芯的賦形劑，羥丙甲纖維素、滑石、聚乙二醇、二氧化鈦和氧化鐵黃(E172)作為膜包衣的賦形劑來製備，例如，如Xospata®的產品特性摘要中所述，其全部內容以引用的方式併入本文(特別是2021年4月1日提供的最新版本)。因此，在一些實施方案中，以片劑形式提供吉瑞替尼(例如，含有40mg吉瑞替尼，較佳富馬酸鹽形式的吉瑞替尼的片劑)。
在治療應用中，本發明的組合和藥物組成物以適於待治療疾病的方式施用，如由醫學領域的技術人員所確定的。適當的劑量和合適的給藥持續時間和頻率可以在很寬的範圍內變化，並且將由豬如患者的狀况、疾病的類型和顏重程度、活性成分的具體形式、給藥方法等因素決定。通常，合適的劑量和給藥方案以足以提供治療益處的量提供本發明組合的活性成分，例如改善的臨床節果，例如更頻繁的完全或部分緩解，或更腸的無病和/或總存活期，或症狀嚴重程度的減輕，或臨床醫生注意到的任何其他客觀可識別的改善。治療有效劑量通常可以使用實驗模型進行評估或推斷，例如來自體外或動物模型測試系統或來自人體臨床試驗的劑量反應曲線。
作為實例，吉瑞替尼的適合的劑量可以是目前臨床實踐中在AML治療中使用的劑量。作為單一療法用於R/R AML治療的吉瑞替尼的當前推薦劑量是每天120mg，其可以增加到每天200mg。因此，吉瑞替尼可以例如以每日約120mg的劑量口服施用。其它劑量也是可能的，例如由於新確定的吉瑞替尼與LSD1抑制劑的組合的聯合作用(協同作用)，可以降低吉瑞替尼的劑量。本文反映的吉瑞替尼的劑量涉及相應量的吉瑞替尼游離鹼。
LSD1抑制劑的合適劑量和給藥方案將取決於所用的具體LSD1抑制劑、其LSD1抑制效力、其藥物代謝動力學特性和其它因素，如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的。
亞達司他是一種高效的活性藥物成分(HPAPI)。因此，預期的日劑量非常低，例如低於1mg/天。因此，固體形式的藥物載量也將非常低，例如，每100mg片劑小於1mg API。通常，在口服施用(例如，作為片劑或作為口服水溶液)的情況下，如本文所述的亞達司他的約50ug至約300ug，較佳約75ug至約300ug(例如，約75ug、約100ug、約125ug、約150ug、約175ug、約200ug、約225ug、約250ug、約275ug或約300ug，或前述日劑量中的任何兩個之間的任何範圍)的日劑量應當是合適的，儘管必要時可以調整這些限值。如本文所用，術語“ug”是指微克，並且與術語“μg”同義使用。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑為亞達司他(或其藥學上可接受的鹽，例如二鹽酸亞達司他)，且每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。
在一些實施方案中，LSD1抑制劑為亞達司他(或其藥學上可接受的鹽，例如亞達司他二鹽酸鹽)，且以約50ug至約300ug、較佳約75ug至約300ug(例如約100ug至約300ug)的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。如本文反映的關於亞達司他的劑量涉及相應量的亞達司他游離鹼。在一些實施方案中，亞達司他以約75μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。在一些實施方案中，亞達司他以約100μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。在一些實施方案中，亞達司他以約150μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。在一些實施方案中，亞達司他以約200μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。在一些實施方案中，亞達司他以約
250μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。在一些實施方案中，亞達司他以約300μg的日劑量口服施用，每週給藥五天/停藥兩天(5/2)。
製品
本發明的組合和藥物組成物可以與給藥說明書一起包含在容器、包裝或分配器中。
在本發明的另一個實施方案中，提供了含有本文該組合的製品或“藥盒”。
在一些實施方案中，製品或藥盒包含容器和如本文所述的本發明的組合。
在一些實施方案中，製品或藥盒包含：a)包含LSD1抑劑製劑(或其藥學上可接受的鹽)的容器，和b)包含吉瑞替尼(或其藥學上可接受的鹽)的容器。
製品或藥盒還可包含標簽或包裝插頁。術語“包裝插頁”用於指通常包含在治療產品的商業包裝中的說明書，其包含關於關於使用此類治療產品的適應症、用法、劑量、施用、禁忌症和/或警告的信息。合適的容器包括例如泡罩包裝、瓶、小瓶、注射器等。容器可以由各種材料形成，例如玻璃或塑料。容器可以容納對治療病症有效的組合或其製劑，並且可以具有無菌接入端口(例如，容器可以是靜脈內溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的塞子的小瓶)。標簽或包裝插頁指明該組成物用於治療選擇的病症，例如AML。或者，或額外地，製品可進一步包括第二容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它還可以包括從商業和用戶觀點來看所希望的其它材料，包括其它緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針和注射器。
藥盒可以進一步包括施用組合的說明書，和如果存在的話，第二藥物製劑。例如，如果該藥盒包含含有LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽的第一醫藥組成物/製劑和含有吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的第二醫藥組成物/製劑，則該藥盒還可包含向有需要的患者同時、序貫或分別施用第一和第二醫藥組成物/製劑的說明。
在另一個實施方案中，藥盒適於遞送固體口服形式的組合，例如片劑或膠囊。這樣的藥盒較佳包括多個單位劑量。這種藥盒可以包括一張卡片，其劑量按其預期用途的順序排列。這種藥盒的一個實例是“泡罩包裝”。泡罩包裝在包裝工業中是眾所周知的，並且廣泛用於包裝藥物單位劑型。如果需要，可以提供記憶輔助，例如以數字、字母或其它標記的形式或帶有日曆插入物，指明可以施用劑量的治療方案中的天數。
根據一個實施方案，藥盒可包含(a)其中含有LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽的第一容器；(b)含有吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的第二容器；和(c)其中含有第三藥物製劑的第三容器，其中該第三藥物製劑包含另一種具有抗癌活性的化合物。或者，或額外地，藥盒可包含另一容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它還可以包括從商業和用戶觀點來看所希望的其它材料，包括其它緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針和注射器。
當該藥盒包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組成物和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組成物時，該藥盒可包含用於容納分開的組成物的容器，例如分開的瓶子或分開的箔包裝，然而，該分開的組成物也可包含在單一的、未分開的容器中。典型地，藥盒包括用於施用分開的組分的說明書。當
分開的組分較佳以不同劑型(例如口服和胃腸外)給藥、以不同劑量間隔給藥時，或當處方醫師需要滴定組合的單個組分時，藥盒形式是特別有利的。
定義
除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域具有通常知識者通常理解的相同的含義。
除非另有明確說明，否則以下定義適用於整個本說明書和申請專利範圍。
用於本發明目的的“患者”或“個體”包括人和其它動物，特別是哺乳動物。因此，本發明的方法和用途可應用於人類治療和獸醫應用。在較佳的方面，個體或患者是哺乳動物，在最佳的方面，個體或患者是人(例如男性或女性)。
本文所用的術語“治療”等通常是指獲得所需的藥理學和/或生理學效果。這包括部分或完全治癒或改善疾病(即癌症)和/或歸因於疾病的症狀或副作用，或者部分或完全停止疾病和/或歸因於疾病的症狀或副作用的進展。如本文所用的術語“治療”涵蓋患者中疾病(即癌症)的任何治療，並且包括但不限於抑制癌症，即阻止、延遲或減緩其發展/進展；或緩解癌症，即引起癌症的(完全或部分)消退、矯正或減輕。本發明具體且明確地關於這些治療形式中的每一種。
如本文所用，術語本發明化合物或組合的“治療有效量”或“有效量”是指足以在個體中產生所需生物效應(例如治療效果或益處)的量。因此，化合物或組合的治療有效量可以是張施用至患有或易患疾病(即癌症)的個體時足以治療該疾病和/或延遲疾病的發作或進展和/或減輕疾病的一種或多種症狀的量。治療有效量將根具化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個
體的年齡和相對健康狀况、給藥途徑和形式、主治醫師或獸醫的判段和其它因素而變化。
術語“藥學上可接受的”表示用於製備醫藥組成物的材料的屬性，其通常是安全的、無毒的，並且在生物學上或其它方面都不是不期望的，並且對於獸醫和/或人類藥物用途是可接受的。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”是指保留特定化合物的游離酸和/或鹼的生物學有效性并且在生物學上或其它方面不是不希望的鹽。化合物可以具有足够酸性的官能團、足够鹼性的官能團或同時具有這兩種官能團，因此與許多無機或有機鹼和無稽或有機酸中的任一種反應，形成藥學上可接受的鹽。示例性的藥學上可接受的鹽包括藉由本發明的化合物例如亞達司他與無稽酸或有機酸反應製備的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬来酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽(或甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽或水楊酸鹽。當化合物攜帶酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的
有機配體例如胺、烷基胺、羥烷基胺、賴胺酸、精胺酸、N-甲基葡糖胺、普魯卡因等形成的鹽。藥學上可接受的鹽是本領域公知的。
術語“醫藥組成物”和“藥物製劑”(或“製劑”)可互換使用，並且表示待施用於有需要的哺乳動物(例如人)的包含治療有效量的本發明的活性藥物成分或組合以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑的混合物或溶液。
術語“藥學上可接受的賦形劑”或“藥學上可接受的載體”可互換使用，並且表示醫藥組成物中的任何藥學上可接受的成分，其不具有治療活性並且對施用的個體無毒，例如用於配製藥物產品的崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑、載體、稀釋劑、潤滑劑等。根據既定的政府標準，包括美國食品和藥品管理局和/或歐洲藥品管理局頒佈的標準，它們通常對人類給藥是安全的。藥學上可接受的載體或賦形劑是所屬技術領域具有通常知識者公知的。
本文所用的術語“抑制劑”表示以任何方式競爭、降低、阻斷、抑制、消除或干擾特定配體與特定受體或酶的結合和/或以任何方式降低、阻斷、抑制、消除或干擾特定蛋白質例如受體或酶的活性或功能的化合物。
如本文所用，“小分子”是指分子量等於或低於900道爾頓，較佳低於500道爾頓的有機化合物。分子量是分子的質量，其計算方法是分子式中每個組成元素的原子量乘以該元素的原子數的總和。
除非另外明確指出或與上下文矛盾，如本文所用的術語“包含”(或“含有”)具有“含有，尤其是”的含義，即“除其它視需要元素外，含有......”。除此之外，該術語还包括“基本上由......組成”和“由......組成”的較窄含義。例如，術語“A包含B和C”具有“A尤其包含B和C”的含義，其中A可包含其它
視需要的元素(例如“A包含B、C和D”也將被包括在內)，但該術語也包括“A基本上由B和C組成”的含義和“A由B和C組成”的含義(即，A中不含B和C以外的其它組分)。
如本文所用，不定冠词“一個”、“一種”和定冠词“該”包括複數以及單數指示物，除非上下文另外明確指出。
術語“約”或“大約”是指由所屬技術領域具有通常知識者確定的特定值的可接受誤差，其部分取决於於該值是如何測量或確定的。在某些實施方案中，術語“約”或“大約”是指在1、2、3或4个標準偏差內。在某些實施方案中，術語“約”或“大約”是指在給定值或範圍的25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%內。對結合術語“約”提供的術值或範圍的引用也包括對相應的具體值或範圍的引用。
本文提及的所有出版物、專利申请、專利和其它參考文獻均全文引入作為參考。
實施例
提供以下實施例用於於說明本發明。它們僅僅是本發明的代表，而不應被認為是限制本發明的範圍。
實施例1-用於在AML細胞系中測定LSD1抑制劑和吉瑞替尼之間的協同作用的矩陣測定
該測定的目的是確定LSD1抑劑製劑和吉瑞替尼之間存在的協同作用。作為第一步，在設置矩陣實驗以確定協同作用之前，將感興趣的化合物作為單一藥劑進行评估。
1.1 實驗設計
1.1.1 細胞系和培養條件
在37℃下，在具有受控的5% CO2氣氛的加濕培養箱中，將不含支原體的AML細胞系維持在RPMI 10% FBS培養基中。按照ATCC的建議進行細胞冷凍和解凍。所用細胞系的遺傳圖譜見表1。
表1
1.1.2 單一藥劑存活力測定(96小時)
將細胞以最佳密度接種在96孔板中，以確保在整個測定中在50μL培養基中線性生长(對於於MV(4；11)為8000個細胞/孔，對於於MOLM-13和OCI-AML3為4000個細胞/孔，對於於TF1a為2000個細胞/孔)。每個實驗條件都進行三次技術重複測試，包括分別用於背景校正和標準化的培養基和載體處理的對照。接種後，將含有9個系列稀釋度(1：3)的2倍濃度的化合物的50μL培養基添加到細胞中，以獲得100μL含有1倍濃度的每個稀釋度的化合物的細胞。然後在37℃在受控的5% CO2氣氛中培養細胞96小时，然後使用alamarBlueTM細胞活力試劑(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA/USA)評價細胞活力。AlamarBlueTM是一種細胞活力指示劑，其利用活細胞的天然還原能力將刃天青轉化為螢光分子試滷靈。簡而言之，將alamarBlueTM儲備溶液在培養基中以1：20
稀釋，並在溫育3小时後，使用TECAN Infinity 2000讀板儀(Tecan Group有限公司，Männedorf，CH；540-570nm激發波長，580-610nm發射波長)測量螢光。對於於每種條件，從3次技術重複計算平均螢光；從僅有培養基的對照的螢光計算背景校正。使用GraphPad PRISM9.0.1版本(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA/USA)分析數據，以計算最佳擬合曲線和EC50值。
1.1.3 9×9矩陣存活率測定(96小時)
每個矩陣測定按照圖1所示的方案分布在2個板上，其中一種化合物從左到右以遞增的濃度加入，另一種化合物從上到下以遞增的濃度加入。
對於於該測定，將細胞以前面章節中規定的最佳密度接種在96孔板的50μL培養基中；板邊員的孔僅加入100μL培養基用於於背景校正。將兩種化合物各自以4倍濃度以25μL加入，得到100μL的最終體積和每種稀釋度的1倍最終濃度。如圖1所示，設計矩陣，使LSD1抑制劑的濃度從左到右增加，而吉瑞替尼的濃度從上到下增加。1號板的第一行和最後一行在2號板中重複(由圖1中的箭頭指示)，以確認兩個板之間的再現性。兩種化合物的測試濃度覆蓋了藉由總共9次1：3稀釋獲得的6561倍範圍，該稀釋設計為兩種化合物的EC50在矩陣上水平和垂直居中(LSD1抑制劑和吉瑞替尼的EC50分別對應於於從右邊和從底部起的第5個孔，如圖1所示)。這樣，板對角線上的孔(在圖1中用水平線標記)對應於於兩種化合物之間的固定EC50比。在矩陣測定中測試的化合物的EC50值預先藉由如1.1.2節中詳述的單一藥劑測定或得。
然後按照1.1.2節的描述用alamarBlueTM染色在至少兩個獨立的生物學重複(N=2)中測定活力。
1.1.3.1 9×9矩陣活力測定(數據分析)
對於於每個矩陣測定，將數據相對於於載體處理的對照(在左上角，
0.5% DMSO)標準化，以根據下式獲得相對殘餘活力的百分比值：
%相對殘餘活力=背景校正的RFU處理的細胞/背景校正的RFU載體對照x 100
然後使用GraphPad PRISM® 9.0.1版本(GraphPad Software,Inc.,La Jolla，CA/USA)分析剩餘活力的百分比值，以計算最佳擬合曲線和單一藥劑的EC50值。
此时，使用下式：
Fa=1-(%相對殘餘活力/100)
計算以下條件的受影響的部分(Fa)，也稱為影響分數(Fractional Effect)
●用連續稀釋的LSD1抑制劑作為單一藥劑處理的細胞(各矩陣測定的第一和第二板的第一行的平均值)
●用連續稀釋的吉瑞替尼作為單一藥劑處理的細胞(在矩陣測定的第一列中)
●用LSD1抑制劑和吉瑞替尼以對應於EC50值的比例的固定比例處理的細胞(矩陣測定的對角線中%相對殘餘活力的值；在圖1中突出顯示)。
CalcuSyn軟體(http：//www.biosoft.com/w/calcusyn.htm,Biosoft,Cambridge,UK)設計為藉由計算組合指數(CI)來確定兩種化合物之間相互作用的性質(協同、相加或拮抗)。該分析基於於Chou-Talalay方法(T.C.Chou,Pharmacol Rev.2006；58(3)：621-681)描述的中值效應原理和組合指數定理，其中所得CI<1表示協同效應，CI=1表示相加效應，而CI>1表示拮抗效應。在協
同效應的情況下(CI<1)，CI值越小，協同作用越強。此外，藥物相互作用的強度可以根據CI範圍進一步分類，如表2所示。
表2
為了產生能提供有用信息且一致的結果，用Calcusyn處理的數據(對於單一藥劑和藥物組合兩者)需要符合中值效應原理和組合指數定理理論模型。為此，刪除可能的異常值和特徵在於與中值效應原理匹配差的數據點至關重要(T.C.Chou,Pharmacol Rev.2006；58(3)：621-681)。為了實現這一點，採用以下策略進行數據過濾：
在第一步中，減少數據分散，除去具有以下特徵的點：
1)Fa<0.1
2)與前一點相比，Fa的增加<0.03(如果Fa>0.9)。
這些條件限定了劑量反應曲線的平臺，其中細胞已經用非常低或非常高濃度的化合物(或組合)處理，導致活力降低接近0%或100%(分別相當於
Fa值接近0或1)。要注意的是，在劑量-響應曲線的這些區域中，alamarBlueTM信號的變化非常小，並且很可能是由於具有非常小的生物學顯著性的隨機噪聲。
接下來，對於每個數據點，計算Log10(濃度)和Log10(Fa/(1-Fa))，並且產生點圖，在x軸上報告前者的值，在y軸上報告後者。然後用Excel得到回歸線(對應於中值效應方程)。
此時，使用以下方程式計算每個數據點與回歸線的距離：
距離(ax+by+c=0；X,Y)=(aX+bY+c)/√(a2+b2)
使用Grubbs檢驗，根據離中值效應方程的距離來識別異常值。對於每個數據點，根據以下公式對距離的絕對值進行Grubbs檢驗(需要注意，Grubbs檢驗的變量可以被可互換地稱為G或Z)：
G=(Xn-X平均值)/s
其中Xn代表每個點到回歸線的距離的絕對值；X平均值代表所有Xn值的平均值，s代表標准偏差。高於Gcrit的G值(計算α=0.2，如下所示)識別不符合中值效應方程的異常值。此類數據點已被刪除，以便使用CalcuSyn成功計算組合指數。
在可能的情況下，重複檢驗一次以上以刪除多個異常值，直到：
1.沒有進一步的異常值被識別，或
2.R2>0.95。為了衡量數據質量，R值也藉由CalcuSyn軟體計算(好的數據的特徵在於R值大於0.95)。
1.1.3.2 CalcuSyn輸出
CalcuSyn結果以實驗影響分數(稱為Fa)和相關的組合指數(CI)提供，實驗影響分數表示組合治療在其固定EC50比率下所影響的細胞的分數(在細胞毒性處理的情況下，影響分數對應於與載體對照相比的活力降低，其中Fa=1等於100%活力降低)。如上面的表2所示，CI值表示化合物相互作用的性質和強度，其中低於1的值表示協同相互作用(值越接近0，協同效應越強)，等於1的值表示相加性相互作用，高於1的值表示拮抗相互作用。
1.2 結果
1.2.1 單一藥劑的活力：亞達司他、Pulrodemstat(CC-90011)、吉瑞替尼、Bomedemstat
接種MV(4；11)、OCI-AML3、MOLM-13和TF1a細胞系並與載體(DMSO 0.05%)或亞達司他的如1.1.2節所述的系列1：3稀釋液(濃度範圍為0.0014-9nM)一起溫育。在所有情況下，亞達司他在至少兩個生物學重複中誘導大於20%的活力降低(與載體對照相比)，EC50值在次奈米莫耳範圍內。對於CC-90011，用載體(DMSO 0.05%)或如1.1.2節所述的系列1：3稀釋液(濃度範圍為0.045-300nM)處理MV(4；11)和MOLM-13細胞。在所有情況下，CC-90011在至少兩個生物學重複中誘導大於20%的活力降低(與載體對照相比)，EC50值在奈米莫耳範圍內。對於吉瑞替尼EC50測定，將MV(4；11)、OCI-AML3、MOLM-13和TF1a細胞系與載體(DMSO 0.45%)或如1.1.2節所述的系列1：3稀釋液(MOLM-13和MV(4；11)的濃度範圍為0.014至90nM，TF1a和OCI-AML3的濃度範圍為1.4至9000nM)一起溫育。在具有FLT3-ITD的細胞系MOLM-13和MV(4；11)中，吉瑞替尼在兩種細胞系中均顯示了接近100%的顯著活力降低，EC50在奈米莫耳範圍內。在沒有FLT3突變的細胞如TF1a或OCI-AML3細胞中，吉瑞替尼誘導活力
降低>70%，對兩種細胞系的EC50在微莫耳範圍內。對於Bomedemstat，用載體(DMSO 0.05%)或如1.1.2節所述的系列1：3稀釋液(濃度範圍為0.045-300nM)處理MV(4；11)和MOLM-13細胞。在所有情況下，Bomedemstat誘導大於20%的活力降低(與載體對照相比)，EC50值在奈米莫耳範圍內。實驗至少在兩個生物學重複中進行。
表3顯示了在特定細胞系中與亞達司他、CC-90011、吉瑞替尼和Bomedemstat一起溫育96小時後實驗測定的EC50值。
表3
1.2.2 LSD1抑制劑亞達司他+吉瑞替尼的組合
如1.1.3節所述，用吉瑞替尼(對於MOLM-13和MV(4；11)濃度範圍為0.014-90nM，對於TF1a和OCI-AML3濃度範圍為1.4-9000nM)和共價且不可逆的LSD1抑制劑亞達司他(對於所有四種細胞系濃度範圍為0.0014-9nM)進行矩陣處理。如1.1.3.1節所述進行數據分析和組合指數的計算。表4中顯示了從亞達司他和吉瑞替尼的組合獲得的與特定的影響分數(Fa)相關的組合指數(CI)和相應分類(如表2中所述)的結果。
總之，在攜帶FLT3突變的吉瑞替尼敏感細胞系(MOLM-13,N=3和MV(4；11),N=2)中，亞達司他+吉瑞替尼組合在寬範圍的影響分數(Fa)內顯示
出強協同作用。重要的是，在對單一藥劑吉瑞替尼反應性差的沒有FLT3突變的細胞系(WT FLT3)中也觀察到強協同作用(OCI-AML3，N=2，TF1a，N=3)。這些細胞系也對其它目前的AML療法有抗性。特別地，OCI-AML3和TF1a細胞對維奈托克具有抗性(EC50>10μM，按照上述方法測試)。這些結果為在具有或不具有FLT3突變的AML患者或難治性/復發性AML患者中成功地將LSD1抑制劑如亞達司他與吉瑞替尼組合提供了可能性。
表4
1.2.3 LSD1抑制劑Pulrodemstat(CC-90011)+吉瑞替尼的組合
使用另一種LSD1抑制劑，具體而言是一種結構不相關的可逆的LSD1抑制劑CC-90011，進一步證實了1.2.2節中描述的LSD1抑制劑和吉瑞替尼之間的協同作用。如1.1.3節所述，用吉瑞替尼(對於MOLM-13和MV(4；11)濃度範圍為0.014至90nM)和CC-90011(對於兩種細胞系濃度範圍為0.045至300nM)進行
矩陣處理。如1.1.3.1節所述進行數據分析和組合指數的計算。表5中顯示了從CC-90011和吉瑞替尼的組合獲得的與特定的影響分數(Fa)相關的組合指數(CI)和相應分類(如表2中所述)的結果。
總之，CC-90011+吉瑞替尼組合在測試的細胞系(MOLM-13，N=2和MV(4；11)，N=2)中在寬範圍的影響分數(Fa)內也顯示出強協同作用。
表5
1.2.4 LSD1抑制劑Bomedemstat+吉瑞替尼的組合
使用另一種LSD1抑制劑Bomedemstat進一步證實了在1.2.2和1.2.3節中描述的LSD1抑制劑和吉瑞替尼之間的協同效應。
如1.1.3節所述，用吉瑞替尼(對於MOLM-13和MV(4；11)的濃度範圍為0.014至90nM)和Bomedemstat(對於兩種細胞系的濃度範圍為0.045至300nM)進行矩陣處理。如1.1.3.1節所述進行數據分析和組合指數的計算。表6
中顯示了從Bomedemstat和吉瑞替尼的組合獲得的與特定的影響分數(Fa)相關的組合指數(CI)和相應分類(如表2中所述)的結果。
總之，Bomedemstat+吉瑞替尼的組合在測試的細胞系(MOLM-13，N=2和MV(4；11)，N=2)中在寬範圍的影響分數(Fa)內顯示出協同作用。
表6
使用實施例1所述的方法，可以證實其它LSD1抑劑製劑與吉瑞替尼組合的優異治療效果。
同樣，使用與實施例1中所述相似的方法，可以證實LSD1抑制劑與吉瑞替尼組合在其它骨髓惡性種瘤如MDS中的優異治療效果。
雖然已經結合其具體實施方案對本發明進行了描述，但是應當理解，可以對本發明進行進一步的修改，本專利或專利申请旨在覆蓋本發明的任何變化、應用或修改並且如所附的申請專利範圍中所述，這些變化、應用或修改通
常遵循本發明的原理並且包括與本揭露內容的偏離，這些偏離屬本發明所屬領域內的已知或慣常實踐範圍內，並且可應用於上文闡述的基本特徵。
Claims (63)
- 一種組合產品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1所述的組合產品，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項1或2所述的組合產品，其中該LSD 1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他(Pulrodemstat)、博美德司他(Bomedemstat)、塞利得司他(Seclidemstat)、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1所述的組合產品，其中該LSD 1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項4所述的組合產品，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 如請求項1至5中任一項所述的組合產品，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在相同的藥物製劑中提供。
- 如請求項1至5中任一項所述的組合產品，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在分開的藥物製劑中提供。
- 一種醫藥組成物，其包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項8所述的醫藥組成物，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項8或9所述的醫藥組成物，其中該LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他、博美德司他、塞利得司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項8所述的醫藥組成物，其中該LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項8所述的醫藥組成物，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 一種製品，其在同一藥物製劑或分開的藥物製劑中包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項13所述的製品，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項13或14所述的製品，其中該LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他、博美德司他、塞利得司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項13所述的製品，其中該LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項13所述的製品，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 如請求項1至7中任一項所述的組合產品或如請求項13至17中任一項所述的製品，其用於治療。
- 如請求項1至7中任一項所述的組合產品或如請求項8至12中任一項所述的醫藥組成物或如請求項13至17中任一項所述的製品，其用於治療骨髓癌。
- 一種用於治療骨髓癌的化合物，該化合物為LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽組合使用。
- 一種用於治療骨髓癌的化合物，該化合物為吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，其中吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽用於與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合使用。
- 如請求項20或21所述的化合物，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項20或21所述的化合物，其中該LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他、博美德司他、塞利得司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項20或21所述的化合物，其中該LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項24所述的化合物，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 如請求項19所述的組合產品、如請求項19所述的醫藥組成物、如請求項19所述的製品、或如請求項20至25中任一項所述的化合物，其中該骨髓癌選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
- 如請求項19所述的組合產品、如請求項19所述的醫藥組成物、如請求項19所述的製品或如請求項20至25中任一項所述的化合物，其中該骨髓癌是急性髓細胞性白血病。
- 如請求項27所述的組合產品、如請求項27所述的醫藥組成物、如請求項27所述的製品或如請求項27所述的化合物，其中該急性髓細胞性白血病是復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 如請求項27或28所述的組合產品、如請求項27或28所述的醫藥組成物、如請求項27或28所述的製品或如請求項27或28所述的化合物，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的急性髓細胞性白血病。
- 如請求項27所述的組合產品、如請求項27所述的醫藥組成物、如請求項27所述的製品或如請求項27所述的化合物，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 一種在有需要的患者中治療骨髓癌的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如請求項1至7中任一項所述的組合產品或如請求項8至12中任一項所述的醫藥組成物。
- 一種在有需要的患者中治療骨髓癌的方法，其包括向該患者施用治療有效量的LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項31或32所述的方法，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項31或32所述的方法，其中該LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他、博美德司他、塞利得司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項31或32所述的方法，其中該LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項35所述的方法，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 如請求項31至36中任一項所述的方法，其中該骨髓癌選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
- 如請求項31至36中任一項所述的方法，其中該骨髓癌是急性髓細胞性白血病。
- 如請求項38所述的方法，其中該急性髓細胞性白血病是復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 如請求項38或39所述的方法，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的急性髓細胞性白血病。
- 如請求項38所述的方法，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 如請求項31至41中任一項所述的方法，其中待治療的患者是人。
- 如請求項31至42中任一項所述的方法，其中LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在同一藥物製劑中施用。
- 如請求項31至42中任一項所述的方法，其中LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在分開的藥物製劑中施用。
- 一種包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途。
- 一種LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途，該藥物用於與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合使用。
- 一種吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療骨髓癌的藥物中的用途，該藥物用於與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合使用。
- 一種包含LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽的組合用於治療骨髓癌的用途。
- 一種LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌的用途，其用於與吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽聯合使用。
- 一種吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓癌的用途，其用於與LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽聯合使用。
- 如請求項45至50中任一項所述的用途，其中該LSD1抑制劑是小分子。
- 如請求項45至50中任一項所述的用途，其中該LSD1抑制劑選自亞達司他、普羅德司他、博美德司他、塞利得司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺及其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項45至50中任一項所述的用途，其中該LSD1抑制劑是亞達司他或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項53所述的用途，其中該LSD1抑制劑是亞達司他二鹽酸鹽。
- 如請求項45至54中任一項所述的用途，其中該骨髓癌選自急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合症。
- 如請求項45至55中任一項所述的用途，其中該骨髓癌是急性髓細胞性白血病。
- 如請求項56所述的用途，其中該急性髓細胞性白血病是復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 如請求項56或57所述的用途，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的急性髓細胞性白血病。
- 如請求項56所述的用途，其中該急性髓細胞性白血病是具有FLT3突變的復發性或難治性急性髓細胞性白血病。
- 如請求項19或26至30中任一項所述的組合產品、如請求項19或26至30所述的製品、如請求項20至30中任一項所述的化合物、如請求項31至44中任一項所述的方法或如請求項45至59中任一項所述的用途，其中 LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽口服施用。
- 如請求項19、26至30或60中任一項所述的組合產品、如請求項19、26至30或60所述的製品、如請求項20至30或60中任一項所述的化合物、如請求項31至42或60中任一項所述的方法或如請求項45至60中任一項所述的用途，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽使用分開的藥物製劑來施用。
- 如請求項61所述的組合產品、如請求項61所述的製品、如請求項61所述的化合物、如請求項61所述的方法或如請求項61所述的應用，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽使用分開的藥物製劑同時施用。
- 如請求項61所述的組合產品、如請求項61所述的製品、如請求項61所述的化合物、如請求項61所述的方法或如請求項61所述的用途，其中該LSD1抑制劑或其藥學上可接受的鹽和吉瑞替尼或其藥學上可接受的鹽使用分開的藥物製劑順序施用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21382301.6 | 2021-04-08 | ||
| EP21382301 | 2021-04-08 | ||
| EP21382676 | 2021-07-23 | ||
| EP21382676.1 | 2021-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202304416A true TW202304416A (zh) | 2023-02-01 |
Family
ID=81327652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111110367A TW202304416A (zh) | 2021-04-08 | 2022-03-21 | 用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4319732A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024513260A (zh) |
| KR (1) | KR20230167102A (zh) |
| AU (1) | AU2022254484A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023020554A2 (zh) |
| CA (1) | CA3231846A1 (zh) |
| MX (1) | MX2023011779A (zh) |
| TW (1) | TW202304416A (zh) |
| WO (1) | WO2022214303A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024110649A1 (en) * | 2022-11-24 | 2024-05-30 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer |
Family Cites Families (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2361242B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-08-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
| WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| WO2010143582A1 (ja) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | 公立大学法人名古屋市立大学 | フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤 |
| CN102639496B (zh) | 2009-09-25 | 2014-10-29 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用 |
| US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
| JP5868948B2 (ja) | 2010-04-19 | 2016-02-24 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用 |
| EP2560949B1 (en) | 2010-04-20 | 2015-12-02 | Università degli Studi di Roma "La Sapienza" | Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2 |
| RU2611437C2 (ru) | 2010-07-29 | 2017-02-22 | Оризон Дженомикс С.А. | Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине |
| US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| MX347913B (es) | 2011-03-25 | 2017-05-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa 1 especifica de lisina. |
| EP2743256B1 (en) | 2011-08-09 | 2018-06-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropaneamine compound |
| BR112014003382B1 (pt) | 2011-08-15 | 2022-03-15 | University Of Utah Research Foundation | Análogos de (e)-n-(1-feniletilideno) benzo-hidrazida substituída como inibidores de histona desmetilase e composições farmacêuticas compreendendo-os |
| AU2012324803B9 (en) | 2011-10-20 | 2017-08-24 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors |
| CN103958474B (zh) | 2011-10-20 | 2017-03-08 | 奥莱松基因组股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙基胺化合物 |
| JP6325449B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-05-16 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 |
| US9388123B2 (en) | 2012-11-28 | 2016-07-12 | Kyoto University | LSD1-selective inhibitor having lysine structure |
| EP2740474A1 (en) | 2012-12-05 | 2014-06-11 | Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a |
| CN103054869A (zh) | 2013-01-18 | 2013-04-24 | 郑州大学 | 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用 |
| WO2014164867A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Imago Biosciences | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease |
| US9918983B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-03-20 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells |
| NZ715331A (en) | 2013-06-19 | 2019-09-27 | The Univ Of Utah Research Foundation | Substituted (e)-n’-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors |
| CN103319466B (zh) | 2013-07-04 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用 |
| DK3030323T3 (da) | 2013-08-06 | 2019-07-15 | Imago Biosciences Inc | Kdm1a-inhibitorer til behandlingen af sygdom |
| WO2015031564A2 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | University Of Utah | Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors |
| HRP20230086T1 (hr) | 2013-12-11 | 2023-03-31 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 |
| EP3102034A4 (en) | 2014-02-07 | 2017-07-12 | MUSC Foundation For Research Development | Aminotriazole- and aminotetrazole-based kdm1a inhibitors as epigenetic modulators |
| WO2015123408A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| AU2015217073B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-08-22 | Incyte Holdings Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| SI3105226T1 (sl) | 2014-02-13 | 2019-11-29 | Incyte Corp | Ciklopropilamini kot zaviralci LSD1 |
| WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CA2941716A1 (en) | 2014-03-07 | 2015-09-11 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs) |
| EA036672B8 (ru) | 2014-05-01 | 2021-01-13 | Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. | Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 |
| JP6320570B2 (ja) | 2014-05-30 | 2018-05-09 | イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ | ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物 |
| CN104119280B (zh) | 2014-06-27 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用 |
| SG11201610866PA (en) | 2014-06-27 | 2017-01-27 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| MX2020010900A (es) | 2014-07-03 | 2022-09-13 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina. |
| AU2015284197B2 (en) | 2014-07-03 | 2021-07-22 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
| US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
| US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| EP2993175A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-09 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors |
| WO2016037005A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| CN107438593B (zh) | 2015-01-30 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
| AU2016219041B2 (en) | 2015-02-12 | 2021-03-11 | Imago Biosciences, Inc. | KDM1A inhibitors for the treatment of disease |
| CN106146361A (zh) | 2015-03-16 | 2016-11-23 | 四川大学 | 茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途 |
| AU2016243939B2 (en) | 2015-04-03 | 2020-09-03 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
| CN106045862B (zh) | 2015-04-10 | 2019-04-23 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用 |
| EP3286172B1 (en) | 2015-04-23 | 2019-06-12 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Lsd1 inhibitors and uses thereof |
| EP3090998A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Solid forms |
| US20170001970A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | University Of Utah Research Foundation | Substituted benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors |
| CN110402244B (zh) | 2015-08-12 | 2023-02-03 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的盐 |
| US10059668B2 (en) | 2015-11-05 | 2018-08-28 | Mirati Therapeutics, Inc. | LSD1 inhibitors |
| ES2846951T3 (es) | 2015-11-05 | 2021-07-30 | Celgene Quanticel Res Inc | Composiciones que comprenden un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina, que tiene un anillo de pirimidina, y su uso en el tratamiento del cáncer |
| PL3381896T3 (pl) | 2015-11-27 | 2023-05-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Związek bifenylowy lub jego sól |
| WO2017109061A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Spirocyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a |
| CN105541806A (zh) | 2015-12-25 | 2016-05-04 | 中国药科大学 | 巴比妥酸类化合物、制备方法及其应用 |
| KR102720551B1 (ko) | 2015-12-29 | 2024-10-21 | 미라티 테라퓨틱스, 인크. | Lsd1 억제제 |
| CN105924362B (zh) | 2016-02-05 | 2018-08-17 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 |
| US10590079B2 (en) | 2016-03-01 | 2020-03-17 | Novartis Ag | Cyano-substituted indoles as LSD1 inhibitors |
| CN107176927B (zh) | 2016-03-12 | 2020-02-18 | 福建金乐医药科技有限公司 | 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂 |
| CN107174584B (zh) | 2016-03-12 | 2020-09-01 | 福建金乐医药科技有限公司 | 含哌嗪结构化合物在制备lsd1抑制剂中的应用 |
| RU2766259C2 (ru) * | 2016-03-15 | 2022-02-10 | Оризон Дженомикс, С.А. | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний |
| CN107200706A (zh) | 2016-03-16 | 2017-09-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| US20170283397A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | University Of Utah Research Foundation | Substituted 1-h-indol-3-yl-benzamide and 1, 1'-biphenyl analogs as histone demethylase inhibitors |
| EP3445339B1 (en) | 2016-04-22 | 2023-08-23 | Incyte Corporation | Formulations of an lsd1 inhibitor |
| AU2017263361B2 (en) | 2016-05-09 | 2021-08-05 | Jubilant Epicore LLC | Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors |
| EP3246330A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-22 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Imidazoles as histone demethylase inhibitors |
| CN106045881B (zh) | 2016-05-26 | 2017-10-31 | 新乡医学院 | 一类白藜芦醇衍生物、其制备方法及作为lsd1抑制剂的应用 |
| CN107459476B (zh) | 2016-06-03 | 2022-06-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN107513068A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用 |
| WO2018035259A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Imago Biosciences, Inc. | Methods and processes for the preparation of kdm1a inhibitors |
| CN106478639B (zh) | 2016-09-05 | 2018-09-18 | 郑州大学 | 嘧啶并1,2,4–三氮唑类的lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN106432248B (zh) | 2016-09-27 | 2018-11-27 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| WO2018081342A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Lsd1 inhibitors and uses thereof |
| DK3532459T3 (da) | 2016-10-26 | 2023-10-30 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Lsd1-hæmmere og medicinske anvendelser deraf |
| US11433053B2 (en) | 2017-01-24 | 2022-09-06 | Medshine Discovery Inc. | LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof |
| CN108530302A (zh) | 2017-03-06 | 2018-09-14 | 华东师范大学 | 2`,3`-二氢螺[环丙烷-1,1`-茚]-2-胺衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106831489B (zh) | 2017-03-23 | 2018-04-17 | 郑州大学 | 苯环丙胺酰腙类化合物、制备方法及其应用 |
| CN107033148B (zh) | 2017-05-03 | 2018-10-26 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN106928235A (zh) | 2017-05-03 | 2017-07-07 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| US11168082B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-11-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-C]pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors |
| CN110740991B (zh) | 2017-05-26 | 2023-07-04 | 大鹏药品工业株式会社 | 新型联苯化合物或其盐 |
| KR20180134675A (ko) | 2017-06-09 | 2018-12-19 | 한미약품 주식회사 | 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| UY37774A (es) | 2017-06-19 | 2019-01-31 | Novartis Ag | Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos |
| JP2020152641A (ja) | 2017-07-07 | 2020-09-24 | 国立研究開発法人理化学研究所 | リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途 |
| AU2018316542B2 (en) | 2017-08-18 | 2023-02-16 | Istituto Europeo Di Oncologia (Ieo) S.R.L. | Indole derivatives as histone demethylase inhibitors |
| CN107474011B (zh) | 2017-08-25 | 2020-03-27 | 新乡医学院 | 一类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN107501169B (zh) | 2017-08-25 | 2020-03-27 | 新乡医学院 | 一类反式二芳基乙烯类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| AR112900A1 (es) | 2017-09-13 | 2019-12-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Compuesto derivado de pirazol y uso de este |
| CN109535019B (zh) | 2017-09-21 | 2021-08-20 | 华东师范大学 | 1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物及其制备方法与应用 |
| KR20190040783A (ko) | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 한미약품 주식회사 | 라이신 특이적 데메틸라제-1 억제제로서의 피라졸 유도체 |
| KR20190040763A (ko) | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 한미약품 주식회사 | 피라졸로피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| CN107936022A (zh) | 2017-11-30 | 2018-04-20 | 郑州大学 | 黄嘌呤类lsd1抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN110204551B (zh) | 2018-02-28 | 2021-08-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含环丙胺结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法与用途 |
| CN112040934A (zh) | 2018-05-04 | 2020-12-04 | 奥莱松基因组股份有限公司 | 稳定的药物制剂 |
| BR112021001066A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-04-20 | Imago Biosciences, Inc. | composto, método de tratamento de uma doença mediada por kdm1a, método de tratamento de uma doença mediada por globina, composição farmacêutica; método de inibição de kdm1a, método para obter um efeito em um paciente, e método para inibir pelo menos uma função de kdm1a |
| WO2019222069A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors |
| US12024494B2 (en) | 2018-07-20 | 2024-07-02 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Salt of LSD1 inhibitor and a polymorph thereof |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| JP7233523B2 (ja) | 2018-09-13 | 2023-03-06 | ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用 |
| CN112672994B (zh) | 2018-09-13 | 2022-09-13 | 南昌弘益药业有限公司 | 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用 |
| CN109265462B (zh) | 2018-10-31 | 2020-06-02 | 郑州大学 | 嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109293664B (zh) | 2018-11-14 | 2020-06-02 | 郑州大学 | 嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用 |
| JPWO2020138398A1 (ja) | 2018-12-28 | 2021-11-04 | 国立研究開発法人理化学研究所 | リジン特異的脱メチル化酵素１を阻害する新規化合物、その製造方法及びその用途 |
| CN113365996B (zh) | 2019-02-01 | 2024-09-03 | 韩美药品株式会社 | 咪唑吡啶衍生化合物以及药物组成物 |
| WO2020159285A1 (ko) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | 한미약품 주식회사 | 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| CN112110936B (zh) | 2019-06-20 | 2021-12-07 | 沈阳药科大学 | 四氢喹啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110478352A (zh) | 2019-08-30 | 2019-11-22 | 郑州大学 | 含三唑基的5-氰基-6-苯基-嘧啶类化合物在抑制lsd1中的应用及lsd1抑制剂 |
| CN114502561B (zh) | 2019-09-29 | 2023-12-26 | 南昌弘益药业有限公司 | Lsd1抑制剂 |
| AU2020382379B2 (en) | 2019-11-13 | 2024-03-28 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating LSD1-related diseases and disorders with LSD1 inhibitors |
| CN111072610B (zh) | 2019-12-16 | 2022-08-30 | 杭州师范大学 | 一类取代的苯并呋喃2-甲酰腙类lsd1抑制剂的制备和应用 |
| CN113354622B (zh) | 2020-03-06 | 2022-11-01 | 沈阳药科大学 | 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法 |
| CN111454252B (zh) | 2020-05-13 | 2021-06-11 | 郑州大学 | 含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-tcp衍生物及其制备方法和应用 |
| CN114105950B (zh) | 2020-08-31 | 2022-09-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑类化合物及其应用 |
| CN112409310B (zh) | 2020-12-18 | 2023-04-21 | 许昌学院 | 一种具有lsd1抑制活性的化合物、制备方法及应用 |
| CN113087712B (zh) | 2021-04-12 | 2022-02-22 | 郑州大学 | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 |
| CN113105479B (zh) | 2021-04-12 | 2022-07-01 | 郑州大学 | 胶霉毒素6-芳香环羧酸酯系列衍生物及其制备方法 |
| CN113264903A (zh) | 2021-05-27 | 2021-08-17 | 郑州大学 | 一种吩噻嗪类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113599380A (zh) | 2021-08-24 | 2021-11-05 | 郑州大学 | 小檗碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN113582906B (zh) | 2021-08-24 | 2023-05-16 | 郑州大学 | 二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-03-21 BR BR112023020554A patent/BR112023020554A2/pt unknown
- 2022-03-21 EP EP22716932.3A patent/EP4319732A1/en active Pending
- 2022-03-21 WO PCT/EP2022/057386 patent/WO2022214303A1/en active Application Filing
- 2022-03-21 CA CA3231846A patent/CA3231846A1/en active Pending
- 2022-03-21 KR KR1020237038295A patent/KR20230167102A/ko unknown
- 2022-03-21 AU AU2022254484A patent/AU2022254484A1/en active Pending
- 2022-03-21 MX MX2023011779A patent/MX2023011779A/es unknown
- 2022-03-21 TW TW111110367A patent/TW202304416A/zh unknown
- 2022-03-21 JP JP2023562206A patent/JP2024513260A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2023011779A (es) | 2023-11-22 |
| AU2022254484A1 (en) | 2023-11-09 |
| KR20230167102A (ko) | 2023-12-07 |
| WO2022214303A1 (en) | 2022-10-13 |
| BR112023020554A2 (pt) | 2023-12-05 |
| JP2024513260A (ja) | 2024-03-22 |
| EP4319732A1 (en) | 2024-02-14 |
| CA3231846A1 (en) | 2022-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013203637B2 (en) | Combination therapy for proliferative disorders | |
| JP6575952B2 (ja) | イブルチニブ併用療法 | |
| AU2012333092B2 (en) | Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors | |
| KR20180117710A (ko) | 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물 | |
| CN110494166A (zh) | 组合疗法 | |
| EP3436002A1 (en) | Pharmaceutical combinations for the treatment of cancer | |
| US20190290627A1 (en) | Pim kinase inhibitor combinations | |
| CA2914310A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2016308704B2 (en) | MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma | |
| TW202304416A (zh) | 用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合 | |
| AU2020381240C1 (en) | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat B-cell malignancies | |
| TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| CN117769413A (zh) | 用于治疗髓样癌的lsd1抑制剂的组合 | |
| WO2024110649A1 (en) | Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer | |
| US20240335440A1 (en) | Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor | |
| WO2023011415A1 (zh) | Egfr抑制剂的药物组合及其应用 | |
| WO2023217758A1 (en) | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors | |
| WO2023196329A1 (en) | Combination therapies comprising gdc-6036 and gdc-0077 for the treatment of cancer | |
| WO2015105822A1 (en) | Cancer treatment method |