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TW202120692A - 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記 - Google Patents

免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記 Download PDF

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Publication number
TW202120692A
TW202120692A TW109126354A TW109126354A TW202120692A TW 202120692 A TW202120692 A TW 202120692A TW 109126354 A TW109126354 A TW 109126354A TW 109126354 A TW109126354 A TW 109126354A TW 202120692 A TW202120692 A TW 202120692A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
cells
value
cancer
patients
malignant tumors
Prior art date
Application number
TW109126354A
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English (en)
Inventor
西川嘉
大山行也
本田淳
大八木篤
柿沼桃瑠
村田昌行
Original Assignee
日商小野藥品工業股份有限公司
國立研究開發法人國立癌症研究中心
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Publication date
Application filed by 日商小野藥品工業股份有限公司, 國立研究開發法人國立癌症研究中心 filed Critical 日商小野藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為提供特定可更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法及以此為基礎之處方作為特徵之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑。
本發明為經由複數的二組之評估項目組合及藉由此等各二組之組合所規定之特定條件，特定可更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者特定，提供以此為基礎之處方作為特徵之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑。

Description

免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
本發明係有關特定可更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法(以下，亦簡稱為「本發明之患者特定方法」)及以此為基礎之處方作為特徵之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑。
癌免疫療法與外科手術、放射線療法、藉由抗惡性腫瘤藥或分子標的藥之藥物療法等以往之治療法不同，為於惡性腫瘤患者本身原本具備之免疫監視機構進行作用，藉由強化對於惡性腫瘤之免疫力，抑制或治療惡性腫瘤之療法。藉由近年來之腫瘤免疫研究，明瞭惡性腫瘤之進展與將腫瘤局部作為中心之免疫抑制環境有關，腫瘤本身利用回避免疫監視機構之系統。於此等之回避系統中利用之分子己知有PD-1或為其配體之PD-L1等所謂免疫檢查點分子群，此等阻礙藥於臨床上己經提昇一定之成果。
惟，事實上依然有藉由此等免疫檢查點阻礙藥亦看不到充分治療效果之惡性腫瘤患者存在，當務之急為可特定可期待其效果之患者之有效性標記之特定。
至今，雖然有暗示於末梢血中CD8+T細胞數與Treg細胞數之比例於惡性腫瘤患者的癒後有關之可能性之報告(非專利文獻1)，惟，藉由評估本發明相關之至少二個項目組合，可於投予前預測免疫檢查點阻礙藥之有效性，於以其生物標記為基礎所特定之患者處方該免疫檢查點阻礙藥之治療法則無報告。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Clinical Oncology 34, no. 8(March 2016) 833-842.
本發明之目的為提供特定可更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者特定之方法及以此為基礎之處方作為特徵之惡性腫瘤之進展抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑。
本發明之發明人等經過深入研究之結果發現經由本說明書中記載之評估項目或此等各二組之組合所規定之特定條件，可得可預測免疫檢查點阻礙藥有效性之生物標記，因而完成本發明。
亦即，本發明為如下所述。
[1]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數1]Y1≧a1-1×X1+Y1-1
[式中，Y1表示於該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)，a1-1表示約-637之數值，X1表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之平均螢光強度(Mean Fluorescence Intensity(以下，簡稱為MFI))，於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，Y1-1表示約784至約914之任意數值]或(2)滿足(i)以下之數式：
[數2]Y1≦a1-2×X1+Y1-2
[式中，Y1-2表示約39.0至約50.9之任意數值，a1-2表示約-24.0之數值，其他符號表示與前述者同意義]及(ii)以下之數式：
[數3]Y1≦a1-3×X1+Y1-3
[式中，a1-3表示約666之數值，Y1-3表示約-652至約-522之任意數值，其他符號與前述者同意義]表示之二種條件之惡性腫瘤患者中投予為特徵(以下，有將此處之(1)、(2)之(i)及(2)之(ii)之式中表示之條件組合簡稱為「生物標記1」之情況。又，於本說明書中，有將本發明之「以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑」總稱為「本發明之治療劑等」之情況)。
[2]如前項[1]所述之劑，其中，Y1-1表示約853至約914之任意數值。
[3]如前項[1]或[2]所述之劑，其中，Y1-2表示約39.0至約44.6之任意數值。
[4]如前項[1]至[3]中任一項所述之劑，其中，Y1-3表示約-652至約-591之任意數值。
[5]如前項[1]、[3]或[4]所述之劑，其中，Y1-1表示約784至約853之任意數值。
[6]如前項[1]、[2]、[4]或[5]所述之劑，其中，Y1-2表示約44.6至約50.9之任意數值。
[7]如前項[1]至[3]、[5]及[6]中任一項所述之劑，其中，Y1-3表示約-591至約-522之任意數值。
[8]如前項[1]、[3]、[4]、[6]或[7]所述之劑，其中，Y1-1為約853。
[9]如前項[1]、[2]、[4]、[5]、[7]或[8]所述之劑，其中，Y1-2為約44.6。
[10]如前項[1]至[3]、[5]、[6]、[8]及[9]中任一項所述之劑，其中，Y1-3為約-591。
[11]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數4]Y1≧-637×X1+853
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]或滿足(2)(i)以下之數式：
[數5]Y1≦-240×X1+44.6
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]及(ii)以下之數式：
[數6]Y1≦666×X1-591
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]表示之二種條件之惡性腫瘤患者投予為特徵。
[12]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數7]Y2≧a2-1×X2+Y2-1
[式中，Y2表示於該Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，a2-1表示約0.765之數值，X2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y2-1表示約50.6至約59.2之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數8]Y2≦a2-2×X2+Y2-2
[式中，a2-2表示約1.56之數值，Y2-2表示約-44.1至約-14.5之任意數值，其他符號與前述者同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處之(1)及(2)之式中表示之條件組合簡稱為「生物標記2」之情況)。
[13]如前項[12]所述之劑，其中，Y2-1表示約54.1至約59.2之任意數值。
[14]如前項[12]或[13]所述之劑，其中，Y2-2表示約-44.1至約-26.6之任意數值。
[15]如前項[12]或[14]所述之劑，其中，Y2-1表示約50.6至約54.1之任意數值。
[16]如前項[12]、[13]或[15]所述之劑，其中，Y2-2表示約-26.6至約-14.5之任意數值。
[17]如前項[12]、[14]或[16]所述之劑，其中，Y2-1為約54.1。
[18]如前項[12]、[13]、[15]或[17]所述之劑，其中，Y2-2為約-26.6。
[19]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數9]Y2≧0.765×X2+54.1
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數10]Y2≦1.56×X2-26.6
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[20]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)(i)以下之數式：
[數11]Log10(Y3+1)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，Y3表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞數，a3-1表示約-1.59之數值，X3表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，Y3-1表示約4.09至約4.89之任意數值]或(ii)以下之數式：
[數12]Log10(Y3)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有符號表示與前述者同意義]或滿足(2)(i)以下之數式：
[數13]Log10(Y3+1)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，a3-2表示約-9.05之數值，Y3-2表示約10.7至約13.3之任意數值，其他符號與前述者同意義]或(ii)以下之數式：
[數14]Log10(Y3)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號表示與前述者同意義]表示之條件之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將於此處之(1)及(2)之式中表示之條件組合簡稱為「生物標記3」之情況)。
[21]如前項[20]所述之劑，其中，Y3-1表示約4.42至約4.89之任意數值。
[22]如前項[20]或[21]所述之劑，其中，Y3-2表示約11.7至約13.3之任意數值。
[23]如前項[20]或[22]所述之劑，其中，Y3-1表示約4.09至約4.42之任意數值。
[24]如前項[20]、[21]或[23]所述之劑，其中，Y3-2表示約10.7至約11.7之任意數值。
[25]如前項[20]、[22]或[24]所述之劑，其中，Y3-1為約4.42。
[26]如前項[20]、[21]、[23]或[25]所述之劑，其中，Y3-2為約11.7。
[27]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)(i)以下之數式：
[數15]Log10(Y3+1)≧-1.59×X3+4.42
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數16]Log10(Y3)≧-1.59×X3+4.42
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義1表示之條件或滿足(2)(i)以下之數式：
[數17]Log10(Y3+1)≧-9.05×X3+11.7
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數18]Log10(Y3)≧-9.05×X3+11.7
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]表示之條件之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[28]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數19]Y4≧a4-1×X4+Y4-1
[式中，Y4表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a4-1表示約-0.00273之數值，X4表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y4-1表示約0.905至1.46之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數20]Y4≧a4-2×X4+Y4-2
[式中，a4-2表示約-0.0294之數值，Y4-2表示約2.18至約3.31之任意數值，其他符號與前述者同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處之(1)及(2)之式中表示之條件組合簡稱為「生物標記4」之情況)。
[29]如前項[28]所述之劑，其中，Y4-1表示約1.18至約1.46之任意數值。
[30]如前項[28]或[29]所述之劑，其中，Y4-2表示約2.74至約3.31之任意數值。
[31]如前項[28]或[30]所述之劑，其中，Y4-1表示約0.905至約1.18之任意數值。
[32]如前項[28]、[29]或[31]所述之劑，其中，Y4-2表示約2.18至約2.74之任意數值。
[33]如前項[28]、[30]或[32]所述之劑，其中，Y4-1為約1.18。
[34]如前項[28]、[29]、[31]或[33]所述之劑，其中，Y4-2為約2.74。
[35]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數21]Y4≧-0.00273×X4+1.18
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數22]Y4≧-0.0294×X4+2.74
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[36]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數23]Y5≧a5×X5+Y5-1
[式中，Y5表示於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a5表示約2.34之數值，X5表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y5-1表示約-117至約131之任意數值]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將於此處之上述式中表示之條件簡稱為「生物標記5」之情況)。
[37]如前項[36]所述之劑，其中，Y5-1表示約-117至約-54.4之任意數值。
[38]如前項[36]所述之劑，其中，Y5-1表示約-54.4至約131之任意數值。
[39]如前項[36]所述之劑，其中，Y5-1為約-54.4。
[40]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數24]Y5≧2.34×X5-54.4
[式中，所有符號表示與前項[36]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[41]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數25]Y6≧a6-1×X6+Y6-1
[式中，Y6表示於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)，a6-1表示約1.69之數值，X6表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y6-1表示約21.4至約44.1之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數26]Y6≦a6-2×X6+Y6-2
[式中，a6-2表示約1.78之數值，Y6-2表示約-80.6至約-21.0之任意數值，其他符號與前述者同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處之(1)及(2)之式中表示之條件組合，簡稱為「生物標記6」之情況)。
[42]如前項[41]所述之劑，其中，Y6-1表示約31.8至約44.1之任意數值。
[43]如前項[41]或[42]所述之劑，其中，Y6-2表示約-80.6至約-48.2之任意數值。
[44]如前項[41]或[43]所述之劑，其中，Y6-1表示約21.4至約31.8之任意數值。
[45]如前項[41]、[42]或[44]所述之劑，其中，Y6-2表示約-48.2至約-21.0之任意數值。
[46]如前項[41]、[43]或[45]所述之劑，其中，Y6-1為約31.8。
[47]如前項[41]、[42]、[44]或[46]所述之劑，其中，Y6-2為約-48.2。
[48]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數27]Y6≧1.69×X6+31.8
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數28]Y6≦1.78×X6-48.2
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[49]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD4+T細胞及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數29]Y7≦a7-1×X7+Y7-1
[式中，Y7表示於該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a7-1表示約0.227之數值，X7表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y7-1表示約-13.9至4.03之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數30]Y7≦a7-2×X7+Y7-2
[式中，a7-2表示約3.32之數值，Y7-2表示約-199至58.2之任意數值，其他符號與前述者同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處之(1)及(2)之式中表示之條件組合簡稱為「生物標記7」之情況)。
[50]如前項[49]所述之劑，其中，Y7-1表示約-13.9至約-6.56之任意數值。
[51]如前項[49]或[50]所述之劑，其中，Y7-2表示約-199至約-93.5之任意數值。
[52]如前項[49]或[51]所述之劑，其中，Y7-1表示約-6.56至約4.03之任意數值。
[53]如前項[49]、[50]或[52]所述之劑，其中，Y7-2表示約-93.5至約58.2之任意數值。
[54]如前項[49]、[51]或[53]所述之劑，其中，Y7-1為約-6.56。
[55]如前項[49]、[50]、[52]或[54]所述之劑，其中，Y7-2為約-93.5。
[56]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD4+T細胞及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數31]Y7≦0.227×X7-6.56
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數32]Y7≦3.32×X7-93.5
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[57]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD3+細胞、Treg細胞(Fr.II)及CD4+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數33]a8-1×X8+Y8-1≦Y8≦a8-2×X8+Y8-2
[式中，Y8表示對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a8-1表示約-0.00338之數值，X8表示於該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y8-1表示約0.939至約1.37之任意數值，a8-2表示約0.270之數值，Y8-2表示約-6.98至約-0.654之任意數值]之該惡性腫瘤患者中投予為特徵(以下，有將此處之上述式表示之條件組合簡稱為「生物標記8」之情況)。
[58]如前項[57]所述之劑，其中，Y8-1表示約1.17至約1.37之任意數值。
[59]如前項[57]或[58]所述之劑，其中，Y8-2表示約-6.98至約-4.10之任意數值。
[60]如前項[57]或[59]所述之劑，其中，Y8-1表示約0.939至約1.17之任意數值。
[61]如前項[57]、[58]或[60]所述之劑，其中，Y8-2表示約-4.10至約-0.654之任意數值。
[62]如前項[57]、[59]或[61]所述之劑，其中，Y8-1為約1.17。
[63]如前項[57]、[58]、[60]或[62]所述之劑，其中，Y8-2為約-4.10。
[64]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD3+細胞、Treg細胞(Fr.II)及CD4+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數34]-0.00338×X8+1.17≦Y8≦0.270×X8-4.10
[式中，所有符號表示與前項[57]同意義]之該惡性腫瘤患者投予為特徵。
[65]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數35]Y9-1-Y9-2≦a9
[式中，Y9-1表示於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，Y9-2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a9表示約-716至約166之任意數值]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處上述式中表示之條件簡稱為「生物標記9」之情況)。
[66]如前項[65]所述之劑，其中，a9表示約-462至約166之任意數值。
[67]如前項[65]所述之劑，其中，a9表示約-716至約-3.96之任意數值。
[68]如前項[65]所述之劑，其中，a9表示約-462至約-3.96之任意數值。
[69]如前項[65]所述之劑，其中，a9為約-208。
[70]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數36]Y10-1-Y10-2≦a10
[式中，Y10-1表示於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，Y10-2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a10表示約-842至約133之任意數值]之該惡性腫瘤患者投予為特徵(以下，有將此處上述式中表示之條件簡稱為「生物標記10」之情況)。
[71]如前項[70]所述之劑，其中，a10表示約-505至約133之任意數值。
[72]如前項[70]所述之劑，其中，a10表示約-842至約-2.40之任意數值。
[73]如前項[70]所述之劑，其中，a10表示約-505至約-2.40之任意數值。
[74]如前項[70]所述之劑，其中，a10為約-131。
[75]如前項[1]至[74]中任一項所述之劑，其中，該免疫檢查點阻礙物質為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗 體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[76]如前項[75]所述之劑，其中，該抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、西米單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、德斯達利單抗(Dostarlimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、洛達普利單抗(Lodapolimab)、瑞迪弗利單抗(Retifanlimab)、巴斯替利單(Balstilimab)、塞普利單抗(Serplulimab)、布迪格利單抗(Budigalimab)、普格利單抗(Prolgolimab)、薩善利單抗(Sasanlimab)、席特利單抗(Cetrelimab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、偏普利單抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
[77]如前項[75]所述之劑，其中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德魯單抗(Durvalumab)、瑪奈利單抗(Manelimab)、帕克米利單抗(Pacmilimab)、恩弗利單抗(Envafolimab)、柯希利單抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[78]如前項[75]所述之劑，其中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(Ipilimumab)、札利費單抗(Zalifrelimab)、諾瑞利單抗(Nurulimab)或曲美利木單抗(Tremelimumab)。
[79]如前項[1]至[78]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為固形癌或血癌。
[80]如前項[79]所述之劑，其中，該固形癌為一種以上選自惡性黑色素瘤(例如於皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌及卵巢亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如肛門管癌)、大腸癌(結腸/直腸癌)(例如高度微衛星體不穩定性(以下，簡稱為「MSI-H」)及/或錯配修復缺損(以下，簡稱為「dMMR」)陽性結腸/直腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰臟癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤及默克細胞癌(Merkel Cell Carcinoma))、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如神經膠瘤(例如神經膠質母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨/軟部肉瘤(例如伊文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、小兒橫紋肌肉腫、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、 肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)之癌。
[81]如前項[79]所述之劑，其中，該血癌為一種以上選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非何杰金氏淋巴瘤(例如濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞扎萊症候群(sezary syndrome)、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、結外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴母細胞白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及何杰金氏淋巴瘤(例如古典性何杰金氏淋巴瘤及結節性淋巴球優位型何杰金氏淋巴瘤))、白血病(例如急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群及骨髓增殖症候群之癌。
[82]如前項[79]所述之劑，其中，該惡性腫瘤為非小細胞肺癌或胃癌。
[83」如前項[1]至[79]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為小兒癌或原發不明癌。
[84]如前項[1]至[83]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療效果不完全或不是很完全之惡性腫瘤。
[85]如前項[1]至[84]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥治療後惡化之惡性腫瘤。
[86]如前項[1]至[83]中任一項所述之劑，其中，惡性腫瘤患者無藉由其他抗惡性腫瘤藥治療之歷史。
[87]如前項[1]至[86]中任一項所述之劑，其係處方於術後補助療法或術前補助療法。
[88]如前項[1]至[87]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為不能根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠端轉移性。
[89]如前項[1]至[88]中任一項所述之劑，於腫瘤組織內之腫瘤細胞中表現PD-L1之腫瘤細胞占有之比例(以下，簡稱為「TPS」)或將PD-L1陽性細胞數(腫瘤細胞、淋巴球及巨噬細胞)以總腫瘤細胞數除，乘上100之數值(以下，簡稱為「CPS」)為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上。
[90]如前項[1]至[88]中任一項所述之劑，其中，TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%。
[91]如前項[1]至[90]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤具有MSI-H及/或dMMR。
[92]如前項[1]至[90]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤不具有MSI-H及/或dMMR或具有低度微衛星體不穩定性(以下，簡稱為「MSI-L」)。
[93]如前項[80]至[92]中任一項所述之劑，其中，惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600E變異陽性。
[94]如前項[80]至[92]中任一項所述之劑，其中，惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600野生型。
[95]如前項[80]至[94]中任一項所述之劑，其中，非小細胞肺癌為EGFR基因突變陽性及/或ALK融合基因陽性。
[96]如前項[80]至[94]中任一項所述之劑，其中，非小細胞肺癌為EGFR基因突變陰性及/或ALK融合基因陰性。
[97]如前項[1]至[96]中任一項所述之劑，其中，惡性腫瘤之腫瘤變異負荷(以下，簡稱為「TMB」)為高頻率(每106鹼基之變異數為10個以上)。
[98]如前項[1]至[96]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤之TMB為低頻率(每106鹼基之變異數未達10個)。
[99]如前項[1]至[98]中任一項所述之劑，為再與其他抗惡性腫瘤藥併用。
[100]如前項[84]至[86]及[99]中任一效果所述之劑，其中，其他抗惡性腫瘤藥為一種以上選自烷基化劑、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝阻礙藥、嘌呤代謝阻礙藥)、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物、拓撲異構酶阻礙藥、微小管聚合阻礙藥、微小管脫聚合阻礙藥、抗腫瘤性抗生物質、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥、分子標的藥及癌免疫治療藥之藥劑。
[101]如前項[1]至[100]中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤患者為將該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之藥劑投予前之患者。
[102]如前項[1]至[101]中任一項所述之劑，其中，該腫瘤組織為至少含有腫瘤塊本體、腫瘤之浸潤性周邊部或隣接於腫瘤之淋巴節之組織。
[1-1]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數37]Y1≧a1-1×X1+Y1-1
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]或滿足(2)(i)以下之數式：
[數38]Y1≦a1-2×X1+Y1-2
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]及(ii)以下之數式：
[數39]Y1≦a1-3×X1+Y1-3
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]表示之二種條件(或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-2]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數40]Y2≧a2-1×X2+Y2-1
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數41]Y2≦a2-2×X2+Y2-2
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-3]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)(i)以下之數式：
[數42]Log10(Y3+1)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數43]Log10(Y3)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]表示之條件或滿足(2)(i)以下之數式：
[數44]Log10(Y3+1)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數45]Log10(Y3)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]表示之條件(或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-4]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數46]Y4≧a4-1×X4+Y4-1
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數47]Y4≧a4-2×X4+Y4-2
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-5]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數48]Y5≧a5×X5+Y5-1
[式中，所有符號表示與前項[36]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-6]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數49]Y6≧a6-1×X6+Y6-1
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數50]Y6≦a6-2×X6+Y6-2
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-7]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD4+T細胞及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數51]Y7≦a7-1×X7+Y7-1
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數52]Y7≦a7-2×X7+Y7-2
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-8]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD3+細胞、Treg細胞(Fr.II)及CD4+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數53]a8-1×X8+Y8-1≦Y8≦a8-2×X8+Y8-2
[式中，所有符號表示與前項[57]同意義](經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-9]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數54]Y9-1-Y9-2≦a9
[式中，所有符號表示與前項[65]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
[1-10]一種惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療方法，包含於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數55]Y10-1-Y10-2≦a10
[式中，所有符號表示與前項[70]同意義](或經確認滿足該條件)之該惡性腫瘤患者投予有效量之免疫檢查點阻礙藥。
又，於前述[1-1]至[1-10]中之各治療方法有包含以各生物標記為基礎，將為治療對象之惡性腫瘤患者特定之步驟之情況。
[2-1]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞數及其中之CCR7表現細胞數及(2)於該CD8+T細胞及同試樣中之Foxp3+T細胞中各別PD-1表現，各別決定(1a)於該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及(2a)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率，以該比例(%)及該比率或該比例之平方根值之組合為基礎， 特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-2]如前項[2-1]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數56]Y1≧a1-1×X1+Y1-1
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]或滿足(2)(i)以下之數式表示之條件：
[數57]Y1≦a1-2×X1+Y1-2
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]及(ii)以下之數式：
[數58]Y1≦a1-3×X1+Y1-3
[式中，所有符號表示與前項[1]同意義]表示之二種條件之患者特定。
[2-3]如前項[2-2]所述之方法，其中，Y1-1表示約853至約914之任意數值。
[2-4]如前項[2-2]或[2-3]所述之方法，其中，Y1-2表示約39.0至約44.6之任意數值。
[2-5]如前項[2-2]至[2-4]中任一項所述之方法，其中，Y1-3表示約-652至約-591之任意數值。
[2-6]如前項[2-2]、[2-4]或[2-5]所述之方法，其中，Y1-1表示約784至約853之任意數值。
[2-7]如前項[2-2]、[2-3]、[2-5]或[2-6]所述之方法，其中，Y1-2表示約44.6至約50.9之任意數值。
[2-8]如前項[2-2]至[2-4]、[2-6]及[2-7]中任一項所述之方法，其中，Y1-3表示約-591至約-522之任意數值。
[2-9]如前項[2-2]、[2-4]、[2-5]、[2-7]或[2-8]所述之方法，其中，Y1-1為約853。
[2-10]如前項[2-2]、[2-3]、[2-5]、[2-6]、[2-8]或[2-9]所述之方法，其中，Y1-2為約44.6。
[2-11]如前項[2-2]至[2-4]、[2-6]、[2-7]、[2-9]及[2-10]中任一項所述之方法，其中，Y1-3為約-591。
[2-12]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Treg細胞(Fr.III)及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二種比例(%)之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者特定。
[2-13]如前項[2-12]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數59] Y2≧a2-1×X2+Y2-1
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數60]Y2≦a2-2×X2+Y2-2
[式中，所有符號表示與前項[12]同意義]之患者特定。
[2-14]如前項[2-13]所述之方法，其中，Y2-1表示約54.1至約59.2之任意數值。
[2-15]如前項[2-13]或[2-14]所述之方法，其中，Y2-2表示約-44.1至約-26.6之任意數值。
[2-16]如前項[2-13]或[2-15]所述之方法，其中，Y2-1表示約50.6至約54.1之任意數值。
[2-17]如前項[2-13]、[2-14]或[2-16]所述之方法，其中，Y2-2表示約-26.6至約-14.5之任意數值。
[2-18]如前項[2-13]、[2-15]或[2-17]所述之方法，其中，Y2-1為約54.1。
[2-19]如前項[2-13]、[2-14]、[2-16]或[2-18]所述之方法，其中，Y2-2為約-26.6。
[2-20]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數及(2)於該CD8+T細胞及同試樣中之Foxp3+T細胞中各別PD-1表現，決定對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率，以(i)該PD-1表現細胞數、該細胞數之常用對數值或於 該細胞數加1之數值之常用對數值及(ii)該比率或該比率之平方根值之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者特定。
[2-21]如前項[2-20]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)(i)以下之數式：
[數61]Log10(Y3+1)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數62]Log10(Y3)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]表示之條件或滿足(2)(i)以下之數式
[數63]Log10(Y3+1)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]或(ii)以下之數式：
[數64]Log10(Y3)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號表示與前項[20]同意義]表示之條件之患者。
[2-22]如前項[2-21]所述之方法，其中，Y3-1表示約4.42至約4.89之任意數值。
[2-23]如前項[2-21]或[2-22]所述之方法，其中，Y3-2表示約111.7至約13.3之任意數值。
[2-24]如前項[2-21]或[2-23]所述之方法，其中，Y3-1表示約4.09至約4.42之任意數值。
[2-25]如前項[2-21]、[2-22]或[2-24]所述之方法，其中，Y3-2表示約10.7至約11.7之任意數值。
[2-26]如前項[2-21]、[2-23]或[2-25]所述之方法，其中，Y3-1為約4.42。
[2-27]如前項[2-21]、[2-22]、[2-24]或[2-26]所述之方法，其中，Y3-2為約11.7。
[2-28]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞數及Foxp3+T細胞中各別PD-1表現及(2)該CD8+T細胞之細胞數及其中之PD-1表現細胞數，各別決定(1a)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率及(2a)於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，以該比率或該比率之平方根值及該比例之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-29]如前項[2-28]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數65]Y4≧a4-1×X4+Y4-1
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數66]Y4≧a4-2×X4+Y4-2
[式中，所有符號表示與前項[28]同意義]之患者。
[2-30]如前項[2-29]所述之方法，其中，Y4-1表示約1.18至約1.46之任意數值。
[2-31]如前項[2-29]或[2-30]所述之方法，其中，Y4-2表示約2.74至約3.31之任意數值。
[2-32]如前項[2-29]或[2-31]所述之方法，其中，Y4-1表示約0.905至約1.18之任意數值。
[2-33]如前項[2-29]、[2-30]或[2-32]所述之方法，其中，Y4-2表示約2.18至約2.74之任意數值。
[2-34]如前項[2-29]、[2-31]或[2-33]所述之方法，其中，Y4-1為約1.18。
[2-35]如前項[2-29]、[2-30]、[2-32]或[2-34]所述之方法，其中，Y4-2為約2.74。
[2-36]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Foxp3+T細胞及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二比例(%)之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-37]如前項[2-36]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數67]Y5≧a5×X5+Y5-1
[式中，所有符號表示與前項[36]同意義]之患者。
[2-38]如前項[2-37]所述之方法，其中，Y5-1表示約-117至約-54.4之任意數值。
[2-39]如前項[2-37]所述之方法，其中，Y5-1表示約-54.4至約131之任意數值。
[2-40]如前項[2-37]所述之方法，其中，Y5-1為約-54.4。
[2-41]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Treg細胞(Fr.II)及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二比例(%)之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者特定。
[2-42]如前項[2-41]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數68]Y6≧a6-1×X6+Y6-1
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數69]Y6≦a6-2×X6+Y6-2
[式中，所有符號表示與前項[41]同意義]之患者。
[2-43]如前項[2-42]所述之方法，其中，Y6-1表示約31.8至約44.1之任意數值。
[2-44]如前項[2-42]或[2-43]所述之方法，其中，Y6-2表示約-80.6至約-48.2之任意數值。
[2-45]如前項[2-42]或[2-44]所述之方法，其中，Y6-1表示約21.4至約31.8之任意數值。
[2-46]如前項[2-42]、[2-43]或[2-45]所述之方法，其中，Y6-2表示約-48.2至約-21.0之任意數值。
[2-47]如前項[2-42]、[2-44]或[2-46]所述之方法，其中，Y6-1為約31.8。
[2-48]如前項[2-42]、[2-43]、[2-45]或[2-47]所述之方法，其中，Y6-2為約-48.2。
[2-49]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中CD4+T細胞及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該CD4+T細胞及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二比例(%)之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-50]如前述[2-49]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該CD4+T細胞及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數70]Y7≦a7-1×X7+Y7-1
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數71]Y7≦a7-2×X7+Y7-2
[式中，所有符號表示與前項[49]同意義]之患者。
[2-51]如前項[2-50]所述之方法，其中，Y7-1表示約-13.9至約-6.56之任意數值。
[2-52]如前項[2-50]或[2-51]所述之方法，其中，Y7-2表示約-199至約-93.5之任意數值。
[2-53]如前項[2-50]或[2-52]所述之方法，其中，Y7-1表示約-6.56至約4.03之任意數值。
[2-54]如前項[2-50]、[2-51]或[2-53]所述之方法，其中，Y7-2表示約-93.5至約58.2之任意數值。
[2-55]如前項[2-50]、[2-52]或[2-54]所述之方法，其中，Y7-1為約-6.56。
[2-56]如前項[2-50]、[2-51]、[2-53]或[2-55]所述之方法，其中，Y7-2為約-93.5。
[2-57]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD3+細胞及該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現及(2)同試樣中之CD4+T細胞之細胞數及其中各別PD-1表現細胞數，各別決定(1a)對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率及(2a)該CD4+T細胞中PD-1表現之MFI之比例，以該比率或該比率之平方根值及該比例(%)之組合為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-58]如前項[2-57]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定CD3+細胞、Foxp3+T細胞及CD4+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數72]a8-1×X8+Y8-1≦Y8≦a8-2×X8+Y8-2
[式中，所有符號表示與前項[57]同意義]之患者
[2-59]如前項[2-58]所述之方法，其中，Y8-1表示約1.17至約1.37之任意數值。
[2-60]如前項[2-58]或[2-59]所述之方法，其中，Y8-2表示約-6.98至約-4.10之任意數值。
[2-61]如前項[2-58]或[2-60]所述之方法，其中，Y8-1表示約0.939至約1.17之任意數值。
[2-62]如前項[2-58]、[2-59]或[2-61]所述之方法，其中，Y8-2表示約-4.10至約-0.654之任意數值。
[2-63]如前項[2-59]、[2-61]或[2-62]所述之方法，其中，Y8-1為約1.17。
[2-64]如前項[2-58]、[2-59]、[2-61]或[2-63]所述之方法，其中，Y8-2為約-4.10。
[2-65]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之Foxp3+T細胞及同試樣中CD8+T細胞之各別之PD-1表現，決定從該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，以該值為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-66]如前述[2-65]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數73]Y9-1-Y9-2≦a9
[式中，所有符號表示與前項[65]同意義]之患者。
[2-67]如前項[2-66]所述之劑，其中，a9表示約-462至約166之任意數值。
[2-68]如前項[2-66]所述之劑，其中，a9表示約-716至約-3.96之任意數值。
[2-69]如前項[2-66]所述之劑，其中，a9表示約-462至約-3.96之任意數值。
[2-70]如前項[2-66]所述之劑，其中，a9為約-208。
[2-71]一種方法，為以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之Treg細胞(Fr.II)及同試樣中CD8+T細胞之各別之PD-1表現，決定從該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，以該值為基礎，特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
[2-72]如前述[2-71]所述之方法，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，係特定該Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件：
[數74]Y10-1-Y10-2≦a10
[式中，所有符號表示與前項[70]同意義]之患者。
[2-73]如前項[2-72]所述之劑，其中，a10表示約-505至約133之任意數值。
[2-74]如前項[2-72]所述之劑，其中，a10表示約-842至約-2.40之任意數值。
[2-75]如前項[2-72]所述之劑，其中，a10表示約-505至約-2.40之任意數值。
[2-76]如前項[2-72]所述之劑，其中，a10為約-131。
[2-77]如前項[2-1]至[2-76]中任一項所述之方法，其中，免疫檢查點阻礙藥為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2 融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[2-78]如前項[2-77]所述之方法，其中，該抗PD-1抗體為納武單抗、西米單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、洛達普利單抗、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單抗、塞普利單抗、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、席特利單抗、賽帕利單抗、偏普利單抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
[2-79]如前項[2-77]所述之方法，其中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、瑪奈利單抗、帕克米利單抗、恩弗利單抗、柯希利單抗、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[2-80]如前項[2-77]所述之方法，其中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、札利費單抗、諾瑞利單抗或曲美利木單抗。
[2-81]如前項[2-1]至[2-80]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤為固形癌或血癌。
[2-82]如前項[2-81]所述之方法，其中，該固形癌為一種以上選自惡性黑色素瘤(例如皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等中之惡性黑色素瘤)、非小細 胞肺癌(例如扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌及卵巢亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如肛門管癌)、大腸癌(結腸/直腸癌)(例如MSI-H及/或dMMR陽性結腸/直腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰臟癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽嚢癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤及默克細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如神經膠瘤(例如神經膠質母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨/軟部肉瘤(例如伊文氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西氏肉瘤之癌。
[2-83]如前項[2-81]所述之方法，其中，該血癌為一種以上選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非何杰金氏淋巴瘤(例如濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞扎萊症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、結外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴母細胞白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及何杰金氏淋巴瘤(例如古典性何杰金氏淋巴瘤及結節性淋巴球優位型何杰金氏淋巴瘤))、白血 病(例如急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群及骨髓增殖症候群之癌。
[2-84]如前項[2-81]所述之方法，其中，該惡性腫瘤為非小細胞肺癌或胃癌。
[2-85]如前項[2-1]至[2-81]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤為小兒癌或原發不明癌。
[2-86]如前項[2-1]至[2-85]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥治療之效果不完全或不是很完全之癌。
[2-87]如前項[2-1]至[2-86]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥治療後惡化之癌。
[2-88]如前項[2-1]至[2-85]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤患者無藉由其他抗惡性腫瘤藥治療之歷史。
[2-89]如前項[2-1]至[2-88]中任一項所述之方法，係處方於術後補助療法或術前補助療法。
[2-90]如前項[2-1]至[2-89]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤為不能根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠端轉移性。
[2-91]如前項[2-1]至[2-90]中任一項所述之方法，其中，TPS或CPS為50%以上、25%以上、5%以上或1%以上。
[2-92]如前項[2-1]至[2-90]中任一項所述之方法，其中，TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達5%或未達1%、。
[2-93]如前項[2-1]至[2-92]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤具有MSI-H及/或dMMR。
[2-94]如前項[2-1]至[2-92]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤不具有MSI-H及/或dMMR或具有MSI-L。
[2-95]如前項[2-82]至[2-94]中任一項所述之方法，其中，惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600E變異陽性。
[2-96]如前項[2-82]至[2-94]中任一項所述之方法，其中，惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600野生型。
[2-97]如前項[2-82]至[2-96]中任一項所述之方法，其中，非小細胞肺癌為EGFR基因突變陽性及/或ALK融合基因陽性。
[2-98]如前項[2-82]至[2-96]中任一項所述之方法，其中，非小細胞肺癌為EGFR基因突變陰性及/或ALK融合基因陰性。
[2-99]如前項[2-1]至[2-98]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤之TMB為高頻率。
[2-100]如前項[2-1]至[2-98]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤之TMB為低頻率。
[2-101]如前項[2-1]至[2-100]中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤患者為於該免疫檢查點阻礙藥投予前之患者。
[2-102]如前項[2-1]至[2-101]中任一項所述之方法，其中，該腫瘤組織為至少含有腫瘤塊本體、腫瘤之浸潤性周邊部或磷接於腫瘤之淋巴節之組織。
[3-0]一種作為生物標記之用途，包含選自下述之任一種評估項目
(1)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)，
(2)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該表現細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值，
(3)對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值，
(4)於同來源之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，
(5)於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(6)於同來源之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)，
(7)於同來源之CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(8)於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(9)對於該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現之MFI之同來源之CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值，
(10)於該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(11)從該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值及
(12)從該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，
較佳為將任二種評估項目組合，用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
[3-1]如前項[3-0]所述之作為生物標記之用途，為將(1)(i)於該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)或
(ii)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該表現細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值，及
(2)對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值組合。
[3-2]如前項[3-0]所述之作為生物標記之用途，為組合(1)任一種選自(i)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，
(ii)對於同來源Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之同來源之CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值，
(iii)於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(iv)於同來源Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)及
(v)於同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，及
(2)於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)。
[3-3]如前項[3-1]所述之作為生物標記之用途，為組合(1)於該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及(2)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值。
[3-4]如前項[3-2]所述之作為生物標記之用途，為組合於各別該Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之各比例(%)。
[3-5]如前項[3-1]所述之作為生物標記之用途，為組合(1)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值及(2)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值。
[3-6]如前項[3-2]所述之作為生物標記之用途，為組合(1)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值及(2)該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)。
[3-7]如前項[3-2]所述之作為生物標記之用途，為組合各別該Foxp3+T細胞及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之各比例(%)。
[3-8]如前項[3-2]所述之作為生物標記之用途，為組合各別該Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之各比例(%)。
[3-9]如前項[3-2]所述之作為生物標記之用途，為組合各別該CD4+T細胞及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之各比例(%)。
[3-10]如前項[3-0]所述之作為生物標記之用途，為組合(1)對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值及(2)該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)。
[3-11]一種作為生物標記之用途，為從惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
[3-12]一種作為生物標記之用途，為從惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
[3-13]如前項[3-0]至[3-12]中任一項所述之用途，其中，該免疫檢查點阻礙藥為抗PD-1抗體、抗PD-LI抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[3-14]如前項[3-13]所述之用途，其中，該抗PD-1抗體為納武單抗、西米單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、洛達普利單抗、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單抗、塞普利單抗、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、席特利單抗、賽帕利單抗、偏普利單抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
[3-15]如前項[3-13]所述之用途，其中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、瑪奈利單抗、帕克米利單抗、恩弗利單抗、柯希利單抗、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[3-16]如前項[3-13]所述之用途，其中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、札利費單抗、諾瑞利單抗或曲美利木單抗。
[3-17]如前項[3-0]至[3-16]中任一項所述之用途，其中，該惡性腫瘤為固形癌或血癌。
[3-18]如前項[3-17]所述之用途，其中，該固形癌為一種以上選自惡性黑色素瘤(例如於皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌及卵巢亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如肛門管癌)、大腸癌(結腸/直腸癌)(例如MSI-H及/或dMMR陽性結腸/直腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰臟癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽嚢癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤及默克細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如神經膠瘤(例如神經膠質母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨/軟部肉瘤(例如伊文氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西氏肉瘤之癌。
[3-19]如前項[3-17]所述之用途，其中，該血癌為一種以上選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非何杰金氏淋巴瘤(例如濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息 肉症、塞扎萊症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、結外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴母細胞白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及何杰金氏淋巴瘤(例如古典性何杰金氏淋巴瘤及結節性淋巴球優位型何杰金氏淋巴瘤))、白血病(例如急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群及骨髓增殖症候群之癌。
[3-20]如前項[3-0]至[3-16]中任一項所述之用途，其中，該惡性腫瘤為小兒癌或原發不明癌。
[3-21]如前項[3-0]至[3-20]中任一項所述之用途，其中，該惡性腫瘤患者為該免疫檢查點阻礙藥投予前之患者。
[3-22]如前項[3-0]至[3-21]中任一項所述之用途，其中，該腫瘤組織為至少含有腫瘤塊本體、腫瘤之浸潤性周邊部或隣接於腫瘤之淋巴節之組織。
藉由測定本發明相關之生物標記，可特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
圖1表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(16例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前各患者之腫瘤組織中CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比 例(%)設於縱軸，將對於同來源Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之三條實線表示將加權F值(fα)(加權f度量(Weighted f-measure)(fα))作為指標，表示於該α值為0.5時，藉由機械學習導出使該fα之數值成為最大值之區分直線(識別境界)，圖中右側之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖2表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)設於縱軸，將CD8+T細胞中PD-1表現細胞I之比例設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左上側及右下側之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖3表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中CD8+T細胞中PD-1表現細胞數加1之值之常用對數值設於縱軸，對於同來源Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左下側除外之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖4表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將對於納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值於縱軸，該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)於橫軸標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左下側除外之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖5表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)設於縱軸，同來源CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中右側之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖6表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)於縱軸，將同來源CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)於橫軸標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左上側及右下側之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖7表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中CD4+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)設於縱軸，將同來源CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左上領域除外之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖8表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)中之反應群(圖中，黑色圓圈印)及非反應群(圖中，×印)，將對於納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之同來源CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值設於縱軸，將同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)設於橫軸之圖上標繪之結果。圖中之二條實線表示藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，圖中左上側之黑影領域表示於該領域標繪之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖9表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)中之反應群及非反應群)，從納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Foxp3+T中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值於縱軸標繪之結果。圖中之虛線表示藉由ROC分析(Receiver Operating Characteristic analysis：接收者操作特性分析)導出之區分線，表示顯示該區分線表示之值以下之數值之癌患者可期待納武單抗之效果。
圖10表示對於接受投予納武單抗治療之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)中之反應群及非反應群，從納武單抗投予前該各患者之腫瘤組織中Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值於縱軸標繪之結果。圖中之虛線表示藉由ROC分析導出之區分線，表示顯示該區分線表示之值以下之數值之癌患者可期待納武單抗之效果。
本說明書中之「免疫檢查點阻礙物質」可列舉例如抗PD-1抗體(例如納武單抗、西米單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、洛達普利單抗、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單抗、塞普利單抗、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、席特利單抗、賽帕利單抗、偏普利單抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188等)，抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、瑪奈利單抗、帕克米利單抗、恩弗利單抗、柯希利單抗、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502及JS003等)，PD-1拮抗劑(例如AUNP-12、BMS-M1至BMS-M10之各化合物(參照WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、 WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830及WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166(參照WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227及Oncotarget.2017 Sep 22；8(42)：72167-72181)、Incyte-1至Incyte-6之各化合物(參照WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961及WO2017/205464)、CAMC-1至CAMC-4之各化合物(參照WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275及WO2017/202276)、RG_1(參照WO2017/118762)及DPPA-1(參照Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)，PD-L1/VISTA拮抗劑(例如CA-170等)，PD-L1/TIM3拮抗劑(例如CA-327等)，抗PD-L2抗體，PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如AMP-224等)，抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗、札利費單抗、諾瑞利單抗及曲美利木單抗等)，抗LAG-3抗體(例如雷拉替單抗(Relatlimab)、伊接米單抗(Ieramilimab)、弗安利單抗(Fianlimab)、安沙利單抗(Encelimab)及瑪維澤利單抗(Mavezelimab)等)、LAG-3融合蛋白質(例如IMP321等)，抗Tim3抗體(例如MBG453及柯柏利單抗(Cobolimab)等)，抗KIR抗體(例如利魯單抗(Lirilumab)、IPH2101、LY3321367及MK-4280等)，抗BTLA抗體，抗TIGIT抗體(例如替拉克單抗(Tiragolumab)、伊替吉單抗(Etigilimab)、維博利單抗(Vibostolimab)及BMS-986207等)，抗VISTA抗體(例如奧弗替利單抗(Onvatilimab)等)，抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑(例如卡比拉單抗(Cabiralizumab)、瑪妥珠單抗(Emactuzumab)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、匹昔替尼 (Pexidartinib)、BLZ945及ARRY-382等)等。又，於本說明書，將含有此等物質作為有效成分之藥劑稱為「免疫檢查點阻礙藥」。又，納武單抗可以於WO2006/121168記載之方法為基準製造，帕博利珠單抗可以於WO2008/156712記載之方法為基準製造，BMS-936559可以於WO2007/005874記載之方法為基準製造，伊匹單抗可以於WO2001/014424記載之方法為基準製造。
於本發明，「免疫檢查點阻礙物質」較佳為抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體，尤其作為較佳之抗PD-1抗體可列舉納武單抗、西米單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、洛達普利單抗、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單抗、塞普利單抗、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、席特利單抗、賽帕利單抗及偏普利單抗，對於抗PD-L1抗體可列舉阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、瑪奈利單抗、帕克米利單抗、恩弗利單抗、柯希利單抗及BMS-936559。
本發明生物標記中之「評估項目」可列舉以下之(1)至(12)，亦即為
(1)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)，
(2)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該表現細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值，
(3)對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值，
(4)於同來源之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，
(5)於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(6)於同來源之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)，
(7)於同來源之CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(8)於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(9)對於該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現之MFI之同來源之CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值，
(10)於該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，
(11)從該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值及
(12)從該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值。
於本說明書，CD8+T細胞係指T細胞中表面抗原之CD8為陽性之細胞，例如，可鑑定作為CD3陽性、CD4陰性及CD8陽性細胞。
於本說明書，CD4+T細胞係指T細胞中CD4為陽性之細胞。
於本說明書，CD3+細胞係指CD3為陽性之細胞。
於本說明書，Foxp3+T細胞係指T細胞中Foxp3為陽性之細胞。
於本說明書，Treg細胞，例如，可鑑定作為CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性及Foxp3陽性細胞，於本說明書，「Treg細胞(Fr.II)」(與「Fraction II Treg細胞」或「eTreg細胞」同意義)為即使於Treg細胞中，尤其是免疫抑制作用強，擔當免疫抑制活性之效應子Treg細胞，例如，可鑑定作為CD45RA陰性、CD25陽性及Foxp3強陽性之Treg細胞(參照 Immunity,Volume 30,Issue 6,2009,pp.899-911及International Immunology,Volume 28,No.8,2016,pp.401-409)。又，於本說明書，「Treg細胞(Fr.III)」(與「Fraction III Treg細胞」同意義)，例如，可鑑定作為CD45RA陰性、CD25陽性及Foxp3弱陽性之Treg細胞。又，本說明書中之「陽性」係指某一標記分子於細胞表面上表現，對於該標記分子，確認藉由抗體之特異性結合具有某一定之強度，「陰性」係指對於該標記分子，無法確認藉由抗體之特異性結合具有某一定之強度。
於本發明，構成各評估項目之免疫細胞採取之「腫瘤組織」可列舉例如為至少含有腫瘤塊本體、腫瘤之浸潤性周邊部或隣接於腫瘤之淋巴節等之組織，可藉由公知之方法，例如鉗子活體組織檢查、穿刺吸引、針活體組織檢查、外科的活體組織檢查或藉由取出腫瘤之外科手術採取。又，於本發明，構成各評估項目之免疫細胞採取之「血液」可列舉例如末梢血。於源自該腫瘤組織之試樣可為藉由公知之方法將該腫瘤組織機械性粉碎後萃取者，必要時亦可將構成各評估項目之免疫細胞單離，亦可為再精製者。又，該腫瘤組織之破壞亦可為經酵素處理者。另一方面，源自於該血液之試樣可為該血液，必要時亦可再藉由比重離心法等將構成各評估項目之免疫細胞單離，亦可為再精製者。
於本發明，CD8+T細胞數、CD4+T細胞數、Foxp3+T細胞數、Treg細胞(Fr.II)及Treg細胞(Fr.III)之各細胞數及此等之PD-1表現細胞數及CCR7表現CD8+T細胞數，例如，可以流式細胞術或免疫染色法等測定法測定、算出。具體而言為將從腫瘤組織及末梢血等單離之單核球藉由螢光色素標識抗體進行染色。此處，螢光色素標識抗體包含非標識一次 抗體及對於其經螢光色素標識之2次抗體進行染色。將於該抗體染色之單核球以流式細胞術檢出。此處，於各細胞之PD-1表現細胞為PD-1以某一閾值以上表現之細胞集團，例如，於流式細胞術測定中，於使用不認識PD-1之陰性對照螢光色素標識抗體時，或不使用PD-1之螢光色素標識抗體時未檢出，只於使用抗PD-1螢光色素標識抗體時檢出具有螢光強度之細胞集團。又，對於CCR7表現細胞亦相同。
同樣的，於各別CD8+T細胞、CD3+細胞、Foxp3+T細胞及Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，例如，亦可藉由例如流式細胞術法測定。此處，亦可以每種細胞之各別表現數(表現量)替代此等MFI，於此等比率的計算使用。又，每種細胞的抗原分子表現數之決定，可適當使用抗原分子定量用之檢量線作成所使用之螢光標識珠之公知測定法(例如使用BD QuantiBRITE(註冊商標)PE Kit及Quantum(註冊商標)FITC MESF Kit等之方法)。又，於此等測定法使用之細胞表面抗原分子之表現數(表現量)之單位，例如，可使用等效的水溶性螢光染料的分子(Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome(MESF))。
於本說明書，「於CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)」與「CD8+細胞之PD-1表現比率(%)」或「CD8+T細胞中PD-1表現比例(%)」記載為同意義，此等定義之關係於CD4+T細胞、Foxp3+T細胞、Treg細胞(Fr.II)及Treg細胞(Fr.III)各別中PD-1表現細胞數之比例(%)亦相同。
於本說明書，「將免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之藥劑投予前」或「免疫檢查點阻礙藥投予前」，除了過去無藉由將該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之藥劑治療之歷史，完全為初次投予之情況，亦 包含於過去有藉由該免疫檢查點阻礙藥或其他抗惡性腫瘤藥(包含該免疫檢查點阻礙藥以外之免疫檢查點阻礙藥)治療之歷史之情況稱為該藥劑投予前之情況。
本說明書中使用之「約」係指可於小於或大於表述之數值10%以內之範圍變化。或亦包含藉由四捨五入成為該值者。
作為構成本發明相關之生物標記之較佳二組評估項目之組合為以下(A)至(C)中之各組合，亦即可列舉
(A)(1)(i)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)或
(ii)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該表現細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值及
(2)對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值之組合；
(B)(1)任一種選自(i)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)、
(ii)對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之同來源之CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值、
(iii)該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)、
(iv)同來源Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)及
(v)同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)及
(2)該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)之組合；及
(C)(1)對於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之同來源CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值及
(2)同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)之組合。
再者，於該規定之二組評估項目之組合，用於特定能期待或不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之特定條件可依照以下之順序預先制定。
亦即，(1)對於免疫檢查點阻礙藥投予前之惡性腫瘤患者測定規定之二組評估項目，(2)投予該免疫檢查點阻礙藥，(3)藉由規定之判定方法對於各患者判定該免疫檢查點阻礙藥之有效性，(4)對於各別判定為有效及無效任一方之各患者，以該二組評估項目之測定值為基礎各別標繪，(5)為於機械學習評估指標之一之加權F值(fα)(Weighted F-measure(fα))中之參數：以α值(0≦α≦1之數值)表示之任意數值，將該有效群及無效群區分(識別)之一條或複數區分直線(識別境界)變動時，藉由機械學習導出使該fα之數值成為最大之區分直線，(6)關於該二組評估項目，將導出之一條區分直線或複數區分直線組合，藉由各生物標記中之各別二組評估項目，制定用於特定該惡性腫瘤患者之特定條件。
此處，fα雖可藉由以下之數式表示之條件計算：
[數75]
Figure 109126354-A0202-12-0060-1
惟，該數式之α值於區分為例如該有效患者儘可能多數含有、該無效患者儘可能不含有時可確定為0.5，於成為有效多數時，例如將該有效患者儘可能多數含有地將兩者區分時，α值可制定為0.05，另一方面，將該無效患者儘可能未含有地將兩者區分時，例如可制定α值為0.95。此處，於該數式中之「Recall」係指再現率，係指實際上為有效之患者中，於該有效性判定中預測為有效之患者之比例，可以下述之數式算出：
[數76]
Figure 109126354-A0202-12-0061-2
[式中，「真陽性(True-Positive)」表示於免疫檢查點阻礙藥分類為有效或無效之二項分類中，預測為有效之患者中正確預測之患者數，「假陰性(False-Negative)」表示預測為無效之患者中錯誤予測之患者數]。另一方面，關於上述fα之數式中之「精確度(Precision)」係指適合率，係指於該有效性判定中預測為有效之患者中實際上為有效之患者之比例，可以下述之數式算出：
[數77]
Figure 109126354-A0202-12-0061-3
[式中，「假陽性(False-Positive)」表示於該二項分類，預測為有效之患者中錯誤予測之患者數，其他符號與前述者同意義]。
於本發明之構成生物標記之特定條件之設定，除了前述之加權F值f(α)以外亦可使用準確率(accuracy)或特異性(specificity)或含有此 等之合成指標，例如可藉由ROC分析(Receiver Operating Characteristic analysis：接收者操作特性分析)制定(參照臨床病理42(6)：585-590,1994)。
該免疫檢查點阻礙藥有效性之判定，例如癌為固形癌時，可依照RECIST指引(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,2000)判定，可以完全奏效(Complete Response：CR)、部分奏效(Partial Response：PR)、進行(Progressive Disease：PD)、安定(Stable Disease：SD)為基礎決定。例如，有CR、PR及SD之各患者判斷為有效(以下，亦稱為「反應群」)之情況，PD之各患者判斷為無效(以下，亦稱為「非反應群」)之情況，或亦有將CR及PR之各患者判斷為有效，SD及PD之各患者判斷為無效之情況。又，亦有將CR及PR之各患者及SD至少維持6個月之患者判斷為有效，將SD未達6個月之患者及PD之患者判斷為無效之情況。以同基準為基礎之判斷，例如只要從藉由免疫檢查點阻礙藥投予開始治療至12個月之時點，較佳為至10個月之時點，再佳為於8個月之時點，再佳為6個月之時點進行即可。又，亦可藉由全奏效率(ORR)、無惡化生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、生存率或生存期間之中央值等判斷為有效或無效。亦有將PFS維持70日之患者判斷為有效，PFS未達70日之患者判斷為無效之情況。
生物標記1
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率時，可選擇滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數78]Y1≧a1-1×X1+Y1-1
[式中，Y1表示該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)，a1-1表示約-637之數值，X1表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，Y1-1表示約784至約914之任意數值]或滿足(2)(i)以下之數式：
[數79]Y1≦a1-2×X1+Y1-2
[式中，a1-2表示約-24.0之數值，Y1-2表示約39.0至約50.9之任意數值，其他符號與前述者同意義]及(ii)以下之數式：
[數80]Y1≦a1-3×X1+Y1-3
[式中，a1-3表示約666之數值，Y1-3表示約-652至約-522之任意數值，其他符號與前述者同意義]表示之二種條件之惡性腫瘤患者，作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中Y1-1較佳為約784至約853之任意數值或約853至約914之任意數值，更佳為約853，Y1-2較佳為約44.6至約50.9之任意數值或約39.0至約44.6之任意數值，更佳為約44.6，Y1-3較佳為約-591至約-522之任意數值或約-652至約-591之任意數值，較佳為約-591。又，將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y1-1、Y1-2及Y1-3各別為約914、約39.0及約-652，將α值作為0.05時，Y1-1、Y1-2及Y1-3各別 為約784、約50.9及約-522。將α值作為0.5時，Y1-1、Y1-2及Y1-3各別為約853、約44.6及約-591，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y1-1、Y1-2及Y1-3之數值規定之上述條件之組合(圖1中三條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記2
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數81]Y2≧a2-1×X2+Y2-1
[式中，Y2表示該Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，a2-1表示約0.765之數值，X2表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y2-1表示約50.6至約59.2之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數82]Y2≦a2-2×X2+Y2-2
[式中，a2-2表示約1.56之數值，Y2-2表示約-44.1至-14.5之任意數值，其他符號與前述者同意義]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y2-1較佳為約50.6至約54.1之任意數值或約54.1至約59.2之任意數值，更佳為約54.1，Y2-2較佳為約-26.6至-14.5之任意數值或約-44.1至約-26.6之任意數值，更佳為約-26.6。又，將加權F值(fα)中α值作為0.95時，Y2-1及Y2-2各別為約59.2及約-44.1，將α值作為0.05時，Y2-1及Y2-2各別為約50.6及約-14.5。將α值作為0.5時，Y2-1及Y2-2各別為約54.1及約-26.6，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y2-1及Y2-2之數值規定之上述條件之組合(圖2中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記3
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中PD-1表現細胞數及對於同來源之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率時，可選擇滿足(1)(i)以下之數式：
[數83]Log10(Y3+1)≧a3-1×X3+Y3-1
[式中，Y3表示該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數，a3-1表示約-1.59之數值，X3表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中同MFI之比率之平方根值，Y3-1表示約4.09至約4.89之任意數值]或(ii)以下之數式：
[數84]Log10(Y3)≧a3-1×X3+Y3-1
「式中，所有符號表示與前述者同意義]表示之條件或滿足(2)(i)以下之數式：
[數85]Log10(Y3+1)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，a3-2表示約-9.05之數值，Y3-2表示約10.7至13.3之任意數值，其他符號與前述者同意義]或(ii)以下之數式：
[數86]Log10(Y3)≧a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有符號與前述者同意義]表示之條件之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y3-1較佳為約4.09至約4.42之任意數值或約4.42至約4.89之任意數值，更佳為約4.42，Y3-2較佳為約11.7至約13.3之任意數值或約10.7至約11.7之任意數值，更佳為約11.7。又，將加權F值(fα)之α值作成0.95時，Y3-1及Y3-2各別為約4.89及約13.3，將α值作為0.05時，Y3-1及Y3-2各別為約4.09及約10.7。將α值作為0.5時，Y3-1及Y3-2各別為約4.42及約11.7，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y3-1及Y3-2之數值規定之上述條件之組合(圖3中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記4
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率及該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數87]Y4≧a4-1×X4+Y4-1
[式中，Y4表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a4-1表示約-0.00273之數值，X4表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y4-1表示約0.905至約1.46之任意數值]滿足或(2)以下之數式表示之條件：
[數88]Y4≧a4-2×X4+Y4-2
[式中，a4-2表示約-0.0294之數值，Y4-2表示約2.18至3.31之任意數值，其他符號與前述者同意義]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y4-1較佳為約0.905至約1.18之任意數值或約1.18至約1.46之任意數值，更佳為約1.18，Y4-2較佳為約2.74至約3.31之任意數值或約2.18至約2.74之任意數值，更佳為約2.74。又，將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y4-1及Y4-2各別為約1.46及約3.31，將α值作為0.05時，Y4-1及Y4-2各別為約0.905及約2.18。將α值作為0.5時，Y4-1及Y4-2各別為約1.18及約2.74，惟，除了選擇能更期待免疫 檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y4-1及Y4-3之數值規定之上述條件之組合(圖4中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記5
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中於各別Foxp3+T細胞及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足以下之數式表示之條件：
[數89]Y5≧a5×X5+Y5-1
[式中，Y5表示於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a5表示約2.34之數值，X5表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y5-1表示約-117至約131之任意數值]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y5-1較佳為約-117至約-54.4之任意數值或約-54.4至約131之任意數值，更佳為約-54.4。又，將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y5-1為約-117，將α值作為0.05時，Y5-1為約131。將α值作為0.5時，Y5-1為約-54.4，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y5-1之數值規定之上述條件之組合(圖5中實線表示之區分直線)。
生物標記6
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中各別Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數90]Y6≧a6-1×X6+Y6-1
[式中，Y6表示該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)，a6-1表示約1.69之數值，X6表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y6-1表示約21.4至約44.1之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數91]Y6≦a6-2×X6+Y6-2
[式中，a6-2表示約1.78之數值，Y6-2表示約-80.6至約-21.0之任意數值，其他符號與前述者同意義]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y6-1較佳為約21.4至約31.8之任意數值或約31.8至約44.1之任意數值，更佳為約31.8，Y6-2較佳為約-48.2至約-21.0之任意數值或約-80.6至約-48.2之任意數值，更佳為約-48.2。又，將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y6-1及Y6-2各別為約44.1及約-80.6，將α值作為0.05時，Y6-1及Y6-2各別為約21.4及約-21.0。將α值作為0.5時，Y6-1及Y6-2各別為約31.8及約-48.2，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將 藉由該Y6-1及Y6-2之數值規定之上述條件之組合(圖6中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記7
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中各別CD4+T細胞及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足(1)以下之數式表示之條件：
[數92]Y7≦a7-1×X7+Y7-1
[式中，Y7表示該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，X7表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a7-1表示約0.227之數值，Y7-1表示約-13.9至約4.03之任意數值]或滿足(2)以下之數式表示之條件：
[數93]Y7≦a7-2×X7+Y7-2
[式中，a7-2表示約3.32之數值，Y7-2表示約-199至約58.2之任意數值，其他符號與前述者同意義]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y7-1較佳為約-13.9至約-6.56之任意數值或約-6.56至約4.03之任意數值，更佳為約-6.56，Y7-2較佳為約-93.5至約58.2之任意數值或約-199至約-93.5之任意數值，更佳為約-93.5。又，將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y7-1及Y7-2各別為-13.9及約-199， 將α值作為0.05時，Y7-1及Y7-2各別為約4.03及約58.2。將α值作為0.5時，Y7-1及Y7-2各別為約-6.56及約-93.5，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y7-1及Y7-2之數值規定之上述條件之組合(圖7中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記8
作為該二組之評估項目，選定於腫瘤組織內或血液中對於Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之同來源CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值及同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)時，可選擇滿足以下之數式表示之條件：
[數94]a8-1×X8+Y8-1≦Y8≦a8-2×X8+Y8-2
[式中，Y8表示對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a8-1表示為約-0.00338之數值，a8-2表示為約0.270之數值，X8表示該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y8-1表示約0.939至約1.37之任意數值，Y8-2表示約-6.98至約-0.654之任意數值]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之Y8-1較佳為約0.939至約1.17之任意數值或約1.17至約1.37之任意數值，更佳為約1.17，Y8-2較佳為約-4.10至約-0.654之任意數值或約-6.98至約-4.10之任意數值，更佳為約-4.10。又， 將加權F值(fα)中之α值作成0.95時，Y8-1及Y8-2各別為約1.37及約-6.98，將α值作成0.05時，Y8-1及Y8-2各別為約0.939及約-0.654。將α值作成0.5時，Y8-1及Y8-2各別為約1.17及約-4.10，惟，除了選擇能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之外，最佳為將α值作為0.5時將藉由該Y8-1及Y8-2之數值規定之上述條件之組合(圖8中二條實線表示之區分直線之組合)。
生物標記9
作為評估項目，選定從腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值時，可選擇滿足以下之數式表示之條件：
[數95]Y9-1-Y9-2≦a9
[式中，Y9-1表示該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，Y9-2表示該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a9表示約-716至約166之任意數值(閾值(cutoff value)]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之a9較佳為約-462至約166或約-716至約-3.96之任意數值，更佳為約-462至約-3.96之任意數值，再佳為約-208。
生物標記10
作為評估項目，選定從腫瘤組織內或血液中Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值時，可選擇滿足以下之數式表示之條件：
[數96]Y10-1-Y10-2≦a10
[式中，Y10-1表示該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，Y10-2表示該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a10表示約-842至約133之任意數值(閾值)]之惡性腫瘤患者作為能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者，選擇不滿足該條件之患者作為不能期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。
此處，上述式中之a10較佳為約-505至約133或約-842至約-2.40之任意數值，更佳為約-505至約-2.40之任意數值，再佳為約-131。
[適用疾患及患者]
作為適用本發明之治療劑等或患者特定方法之惡性腫瘤，為固形癌時，例如可列舉一種以上選自惡性黑色素瘤(例如皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等中之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌及卵巢亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如肛門管癌)、大腸癌(結腸/直腸癌)(例如MSI-H及/或dMMR陽性結腸/直腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸 癌、胰臟癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽嚢癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤及默克細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如神經膠瘤(例如神經膠質母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨/軟部肉瘤(例如伊文氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西氏肉瘤之癌。
另一方面，為血癌時可列舉一種以上選自例如多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非何杰金氏淋巴瘤(例如濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞扎萊症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、結外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴母細胞白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及何杰金氏淋巴瘤(例如古典性何杰金氏淋巴瘤及結節性淋巴球優位型何杰金氏淋巴瘤))、白血病(例如急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群及骨髓增殖症候群之癌。
本說明書中之「惡性腫瘤治療」包含例如(i)減少腫瘤細胞增殖、(ii)減低起因於惡性腫瘤之症狀、(iii)提昇惡性腫瘤患者之生活品質、(iv)減低己投予之其他抗惡性腫瘤藥或癌治療補助藥之用量及/或(v)為了延長惡性腫瘤患者生存而進行之治療，「惡性腫瘤進展抑制」係指延遅惡性腫瘤進展、將惡性腫瘤相關之症狀安定化及使症狀進展後退。又，「惡 性腫瘤之復發抑制」係指預防性抑制藉由惡性腫瘤治療或惡性腫瘤切除手術，癌病變完全或實質上消滅或切除之患者惡性腫瘤之復發。
於本發明，免疫檢查點阻礙藥至少滿足本發明相關之生物標記1至10中任一種生物標記之條件且處方於以下之惡性腫瘤患者，亦即，於(a)藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療效果不完全或不是很完全之惡性腫瘤患者或藉由其他抗惡性腫瘤藥治療後惡化之惡性腫瘤患者，(b)不能根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠端轉移性之惡性腫瘤患者，(c)TPS或CPS為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上之惡性腫瘤患者，(d)具有MSI-H或dMMR之惡性腫瘤患者、(e)為BRAF V600E變異陽性之惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌之患者、(f)為EGFR基因突變陽性或ALK融合基因陽性之惡性腫瘤患者或(g)TMB為高頻率之惡性腫瘤之患者。
又，另一方面於本發明，免疫檢查點阻礙藥亦有更尋求至少滿足本發明相關之生物標記1至10中任一種生物標記之條件且於以下之惡性腫瘤患者，亦即，(a)無藉由其他抗惡性腫瘤藥治療歷史之惡性腫瘤患者、(b)TPS或CPS未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%之惡性腫瘤患者、(c)未具有MSI-H及/或dMMR或具有MSI-L之惡性腫瘤患者、(d)為BRAF V600野生型之惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌患者、(e)為EGFR基因突變陰性及/或ALK融合基因陰性之非小細胞肺癌患者或(F)TMB為低頻率之惡性腫瘤患者處方之情況。
再者，亦可作為於預防性抑制惡性腫瘤外科切除術後之復發或轉移之術後輔助療法或進行外科切除前之術前輔助療法處方。
此處，「其他之抗惡性腫瘤藥」為下述[併用及配合劑]項中列記之抗惡性腫瘤藥，亦即，可列舉作為烷基化劑、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝阻礙藥、嘌呤代謝阻礙藥)、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物、拓撲異構酶阻礙藥、微小管聚合阻礙藥、微小管脫聚合阻礙藥、抗腫瘤性抗生物質、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥、分子標的藥及癌免疫治療藥各別所例示之藥劑。又，「藉由抗惡性腫瘤藥治療效果不完全或不是很完全」可列舉例如於RECIST，即使藉由抗惡性腫瘤藥治療，仍判定為安定(SD)或進行(PD)之情況。
[處方]
本發明相關之免疫檢查點阻礙物質之投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常成人每人每次在1ng至1000mg之範圍一日一次至數次經口投予，或是成人每人每次在0.1ng至100mg之範圍一日一次至數次非經口投予，或是一日在30分鐘至24小時之範圍靜脈內持續投予。當然，如前所述，投予量因種種條件而變動，因此，有比前述投予量少之量即足夠之情況，亦有需投予超過該範圍之量之情況。
例如為抗PD-1抗體之納武單抗時，以下述之用法/用量投予。亦即，於成人，納武單抗可以(1)1次1mg/kg(體重)間隔3週、(2)1次3mg/kg(體重)間隔2週、(3)1次2mg/kg(體重)間隔3週、(4)1次80mg間隔3週、(5)1次240mg間隔2週、(6)1次360mg間隔3週或(7)1次480mg間隔4週點滴靜脈內注射投予。
尤其是惡性黑色素瘤患者，納武單抗以1次3mg/kg(體重)間隔2週或1次2mg/kg(體重)間隔3週點滴靜脈內注射投予，於非小細胞 肺癌、腎細胞癌、古典性何杰金氏淋巴瘤、頭頸部癌、胃癌及惡性胸膜間皮瘤之各患者，納武單抗以1次3mg/kg(體重)間隔2週點滴靜脈內注射投予。又，其他之用法/用量有例如於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、MSI-H或dMMR陽性結腸/直腸癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及惡性胸膜間皮瘤各患者，納武單抗以1次240mg間隔2週或1次480mg間隔4週點滴靜脈內注射投予。再者，其他之用法/用量，對於例如惡性黑色素瘤患者，有於與伊匹單抗(1日1次3mg/kg(體重)間隔3週，點滴靜脈內注射4次)併用，納武單抗以1次1mg/kg(體重)間隔3週，點滴靜脈內注射4次後，納武單抗以1次3mg/kg(體重)間隔2週點滴靜脈內注射或是納武單抗以1次80mg間隔3週點滴靜脈內注射4次後納武單抗以1次240mg間隔2週或是1次480mg間隔4週點滴靜脈內注射之情況。又，對於例如腎細胞癌患者或MSI-H或dMMR陽性結腸/直腸癌，亦有於與伊匹單抗(1日1次1mg/kg(體重)間隔3週點滴靜脈內注射4次)併用，納武單抗以1次240mg間隔3週點滴靜脈內注射4次後納武單抗以1次240mg間隔2週或1次480mg間隔4週點滴靜脈內注射之情況。
又，於為相同抗PD-1抗體之帕博利珠單抗時，於成人，帕博利珠單抗可以(1)1次200mg間隔3週、(2)1次400mg間隔6週或(3)1次2mg/kg(體重)(1次投予之上限為200mg)間隔3週點滴靜脈內注射投予。尤其是於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、古典性何杰金氏淋巴瘤、頭頸部癌、MSI-H固形癌或大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、子宮體癌、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌、食道癌及默克細 胞癌各患者，帕博利珠單抗以1次200mg間隔3週或1次400mg間隔6週點滴靜脈內注射投予。又，其他之用法/用量，例如於2歲以上幼兒之古典性何杰金氏淋巴瘤、MSI-H固形癌或大腸癌、原發性縱隔B細胞淋巴瘤及默克細胞癌各患者，帕博利珠單抗以1次2mg/kg(體重)(至1次200mg為止)間隔3週點滴靜脈內注射投予。
又，於為同樣抗PD-1抗體之西米單抗-rwlc時，於成人，西米單抗-rwlc可以1次350mg間隔3週點滴靜脈內注射投予。尤其是對於有棘細胞癌患者，以同用法用量投予。
另一方面，於為抗PD-L1抗體之阿維魯單抗時，於成人，阿維魯單抗可以1次10mg/kg(體重)間隔2週點滴靜脈內注射投予。尤其於默克細胞癌患者，阿維魯單抗以1次10mg/kg(體重)間隔2週點滴靜脈內注射投予。又，對於腎細胞癌患者，於與阿昔替尼(Axitinib)併用，以同用法用量投予。於為相同PD-L1抗體之阿特珠單抗時，於成人，阿特珠單抗以(1)1次840mg間隔2週、(2)1次1200mg間隔3週或(3)1次1680mg間隔4週點滴靜脈內注射投予。尤其於化學療法己治療之非小細胞肺癌或小細胞肺癌患者及尿路上皮癌各患者，阿特珠單抗以上述同用量用法投予，此處，對於化學療法未治療之非小細胞肺癌，於與其他抗惡性腫瘤劑(貝伐單抗(Bevacizumab)、紫杉醇(Paclitaxel)及卡鉑(Carboplatin))併用或對於化學療法未治療之小細胞肺癌與其他抗惡性腫瘤劑(卡鉑及依託泊苷(Etoposide))併用，各別以1次1200mg間隔3週投予。又，於三陰性乳癌患者與紫杉醇，阿特珠單抗以1次840mg間隔2週點滴靜脈內注射投予。
再者，於為相同PD-L1抗體之德魯單抗時，於非小細胞肺癌及膀胱癌各患者，德魯單抗以1次10mg/kg(體重)間隔2週點滴靜脈內注射投予。
又，於為抗CTLA-4抗體之伊匹單抗時，於成人，伊匹單抗以(1)1日1次3mg/kg(體重)或(2)1日1次1mg/kg(體重)間隔3週點滴靜脈內注射4次投予。尤其對於惡性黑色素瘤患者，單獨或與納武單抗併用，伊匹單抗以1日1次3mg/kg(體重)間隔3週點滴靜脈內注射4次，於腎細胞癌及MSI-H結腸/直腸癌各患者，於與納武單抗併用，伊匹單抗以1日1次1mg/kg(體重)間隔3週點滴靜脈內注射4次。
[併用及配合劑]
本發明之治療劑等於為了(1)增強惡性腫瘤進展抑制、復發抑制及/或治療效果、(2)減低組合使用之其他藥劑之投予量及/或(3)減輕組合使用之其他藥劑之副作用，可與一種以上上述以治療惡性腫瘤為目的使用之其他藥劑(主要為抗惡性腫瘤藥)同時組合使用。於本發明，於與其他藥劑同時組合處方時之投予形態可為於1個製劑中調配兩成分之配合劑形態，亦可為分別作成製劑投予之形態。本發明之治療劑等與其他藥劑分別投予時，可先投予本發明之治療劑等，投予之後再投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑再投予本發明之治療劑等，或可於上述投予，於一定期間兩藥劑同時投予之期間。又，各別藥劑之投予方法可相同亦可不同。根據藥劑之性質，可作成含有本發明之治療劑等及其他藥劑之套組提供。此處，其他藥劑之投予量可以臨床上可使用之用量為基準適當選擇。又，可將任意2種以上 其他藥劑以適當比例組合投予。又，前述之其他藥劑不只是至今為止發現者，亦包含今後發現者。
作為其他藥劑主要之一例列舉之抗惡性腫瘤藥可列舉例如烷基化藥(例如達卡巴嗪(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫唑胺(Temozolomide)、福特司汀(Fotemustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)及丙卡巴嗪(Procarbazine)等)、鉑製劑(例如順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin)等)、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗藥(例如培美曲塞(Pemetrexed)、瘤克扶林(Leucovorin)及胺甲蝶呤(Methotrexate)等)、吡啶代謝阻礙藥(例如TS-1(註冊商標)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、UFT、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、5-氟去氧核糖尿苷(FdUrd)、阿糖胞苷(Cytarabine)及卡培他濱(Capecitabine)等)、嘌呤代謝阻礙藥(例如氟達拉濱(Fludarabine)、克拉屈濱(Cladribine)及奈拉濱(Nelarabine)等)、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物(例如吉西他濱(Gemcitabine)等))、拓撲異構酶阻礙藥(例如愛萊諾迪肯(Irinotecan)、諾吉迪肯(Nogitecan)及依託泊苷(Etoposide)等)、微小管聚合阻礙藥(例如長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、溫諾平(Vinorelbine)及艾利布林(Eribulin)等)、微小管脫聚合阻礙藥(例如歐洲紫杉醇(Docetaxel)及紫杉醇(Paclitaxel)等)、抗腫瘤性抗生物質(例如博來黴素(Bleomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、多柔比星(Doxorubicin)、道諾比星(Daunorubicin)、依達比星(Idarubicin)、依託泊苷、米托蒽醌、長春 花鹼、長春新鹼、培洛黴素(Peplomycin)、氨柔比星(Amrubicin)、阿克拉比星(Aclarubicin)及艾彼比星(Epirubicin)等)、細胞激素製劑(例如IFN-α2a、IFN-α2b、Peg-IFN-α2b、天然型IFN-β及介白素(Interleukin)-2等)、抗荷爾蒙藥(例如泰莫西芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)及依西美坦(Exemestane)等)、分子標的藥、癌免疫治療藥及其他之抗體醫藥等。
此處，分子標的藥可列舉例如ALK阻礙劑(例如克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、艾樂替尼(Alectinib)及勞拉替尼(Lorlatinib)等)、BCR-ABL阻礙劑(例如伊馬替尼(Imatinib)及達沙替尼(Dasatinib)等)、EGFR阻礙劑(例如厄洛替尼(Erlotinib)、EGF816、阿法替尼(Afatinib)、奥希替尼甲磺酸酯(Osimertinib mesilate)、吉非替尼(Gefitinib)及羅西替尼Rociletinib等)、B-RAF阻礙劑(例如索拉菲尼(Sorafenib)、威羅菲尼(Vemurafenib)、TAK-580、達拉菲尼(Dabrafenib)、恩可菲尼(Encorafenib)、LXH254、依羅菲尼(Emurafenib)及澤布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111)等)、VEGFR阻礙劑(例如貝伐單抗、阿帕替尼(Apatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、阿柏西普(Aflibercept)及阿昔替尼等)、FGFR阻礙劑(例如AZD4547、弗法單抗(Vofatmab)(B-701)、羅利替尼(Roblitinib)(FGF401)及培米替尼(Pemigatinib)(INCB054828)等)、c-Met阻礙劑(例如薩沃替尼(Savolitinib)、美樂替尼(Merestinib)、卡馬替尼(Capmatinib)、INC280及葛雷沙替尼(Glesatinib)等)、Axl阻礙劑(例如ONO-7475及本森替尼(Bemcentinib)(BGB324)等)、MEK阻礙劑(例如柯 美替尼(Cobimetinib)、比尼替尼(Binimetinib)、塞魯米替尼(Selumetinib)及曲美替尼(Trametinib)等)、CDK阻礙劑(例如迪那西利(Dinaciclib)、阿貝瑪西林(Abemaciclib)、帕博西林(Palbociclib)及提拉西林(Trilaciclib)等)、BTK阻礙劑(例如依魯替尼(Ibrutinib)及阿卡替尼(Acalabrutinib)等)、PI3K-δ/γ阻礙劑(例如安巴利昔(Umbralisib)(TGR-1202)、帕薩利昔(Parsaclisib)及IPI-549等)、JAK-1/2阻礙劑(例如依他替尼(Itacitinib)及魯索替尼(Ruxolitinib)等)、ERK阻礙劑(例如SCH 900353等)、TGFbR1阻礙劑(例如加尼西替(Galunisertib)等)、癌幹細胞激酶阻礙劑(Cancer cell stemness kinase inhibitor)(例如安卡舍替(Amcasertib)等)、FAK阻礙劑(例如迪法替尼(Defactinib)等)、Syk/FLT3 dual阻礙劑(例如米法替尼(Mivavotinib)(TAK-659)等)、ATR阻礙劑(例如席拉塞替(Ceralasertib)(AZD6738)等)、Weel激酶阻礙劑(例如阿達弗昔替(Adavosertib)(AZD1775)等)、多重酪胺酸激酶阻礙劑(例如舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞格弗尼(Regorafenib)、尼特達尼(Nintedanib)、思特替尼(Sitravatinib)及米哚妥林(Midostaurin)等)、mTOR阻礙劑(例如替西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、維斯圖昔替(Vistusertib)及愛萊諾迪肯等)、HDAC阻礙劑(例如伏立諾他(Vorinostat)、羅醚酯肽(Romidepsin)、恩替諾他(Entinostat)、西達本胺(Chidarnide)、莫西替諾他(Mocetinostat)、昔他利諾他(Citarinostat)、帕諾比諾他(Panobinostat)及偉伯特(Valproate)等)、PARP阻礙劑(例如尼拉帕尼(Niraparib)、奧拉帕尼(Olaparib)、維利帕尼(Veliparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)及百濟-290(Beigene-290)等)、芳香環酶(aromatase)阻礙劑(例 如依西美坦及來曲唑等)、EZH2阻礙劑(例如泰澤司他(tazemetostat)等)、半乳糖凝集素(Galectin)-3阻礙劑(例如貝拉維菌素(Belapectin)(GR-MD-02)等)、STAT3阻礙劑(例如那帕普星(Napabucasin)等)、DNMT阻礙劑(例如阿扎胞苷(Azacitidine)等)、BCL-2阻礙劑(例如那維托克(Navitoclax)及維奈托克(Venetoclax)等)、SMO阻礙劑(例如維莫德吉(Vismodegib)等)、Hsp90阻礙劑(例如XL888等)、γ-微管蛋白(γ-tubulin)特異性阻礙劑(例如格吉威寧(Glaziovianin)A及普林布林(Plinabulin)等)、HIF2α阻礙劑(例如PT2385等)、麩醯胺酸酶阻礙劑(例如CB-839等)、E3連接酶阻礙劑(例如阿伐度胺(Avadomide)等)、Nrf2活性化劑(例如奧維洛酮(Omaveloxolone)等)、精胺酸酶阻礙劑(例如CB-1158等)、細胞周期阻礙劑(例如曲貝替定(Trabectedin)等)、Ephrin B4阻礙劑(例如sEphB4-HAS等)、IAP拮抗劑(例如比瑞那帕(Birinapant)等)、抗HER2抗體(例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗 美坦辛(Trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗 貝他(Trastuzumab beta)、曲妥珠單抗德魯替康(Trastuzumab deruxtecan)、曲妥珠單抗達卡巴嗪(Trastuzumab duocarmazine)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、瑪吉吐單抗(Margetuximab)、迪西妥單抗(Disitamab)、迪西妥 維多汀(Disitamab vedotin)、健可單抗(Gancotamab)、提米加珠單抗(Timigutuzumab)、澤尼達單抗(Zanidatamab)、吉諾妥單抗(Zenocutuzumab)、R48及ZW33等)、抗HER1抗體(例如西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、西妥昔單抗 薩羅他肯(Cetuximab sarotalocan)、迪帕妥昔單抗(Depatuxizumab)、迪帕妥昔單抗 馬佛多汀(Depatuxizumab mafodotin)、弗妥昔單抗(Futuximab)、拉皮妥昔單抗 (Laprituximab)、拉皮妥昔單抗 美坦辛、馬妥珠單抗(Matuzumab)、莫度妥昔單抗(Modotuximab)、派森妥單抗(Petosemtamab)、特莫妥昔單抗(Tomuzotuximab)、羅薩妥昔單抗(Losatuxizumab)、羅薩妥昔單抗 維多汀、薩庫他單抗(Serclutamab)、薩庫他單抗 塔利寧(Serclutamab talirine)、伊馬曲單抗(Imgatuzumab)、弗妥昔單抗、扎魯目單抗(Zalutumumab)、尼昔妥莫單抗(Necitumumab)及尼莫妥珠單抗(Nimotuzumab)等)、抗HER3抗體(例如杜立妥珠單抗(Duligotuzumab)、依更妥單抗(Elgemtumab)、依替拉妥單抗(Istiratumab)、魯妥珠單抗(Lumretuzumab)、吉諾妥單抗、帕曲單抗(Patritumab)、帕曲單抗 得魯特肯(Patritumab deruxtecan)及昔巴妥單抗(Seribantumab)等)、抗CD40抗體(例如比勒斯單抗(Bleselumab)、達西珠單抗(Dacetuzumab)、依司卡單抗(Iscalimab)、魯卡木單抗(Lucatumumab)、米拉圖珠單抗(Mitazalimab)、雷划卡單抗(Ravagalimab)、協利魯單抗(Selicrelumab)、替尼利單抗(Teneliximab)、ABBV-428及APX005M等)、抗CD70抗體(例如庫薩珠單抗(Cusatuzumab)、伏司妥珠單抗(Vorsetuzumab)、伏司妥珠 馬佛多汀(Vorsetuzumab mafodotin)及ARGX-110等)、抗VEGF抗體(例如貝伐單抗、貝伐單抗 貝他(Bevacizumab beta)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、阿必昔帕 貝可(Abicipar pegol)、阿柏西普、溴珠單抗(Brolucizumab)、康柏西普(Conbercept)、迪帕昔單抗(Dilpacimab)、法利昔單抗(Faricimab)、那西替尼單抗(Navicixizumab)、伐薩庫單抗(Varisacumab)及IMC-1C11等)、抗VEGFR1抗體(例如艾蘆庫單抗(Icrucumab)等)、抗VEGFR2抗體(例如雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、拉昔珠單抗(Alacizumab)、拉昔珠單抗貝可(Alacizumab pegol)、歐林昔單 抗(Olinvacimab)、派格他尼(Pegdinetanib)及AMG596等)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗(Rituximab)、布吐維單抗(Blontuvetmab)、依匹莫單抗(Epitumomab)、替伊莫單抗替妥坦(Ibritumomab tiuxetan)、奧卡妥珠單抗(Ocaratuzumab)、奧可利珠單抗(Ocrelizumab)、鎝[99mTc]巰諾莫單抗(Technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、托西莫單抗(Tositumomab)、維吐珠單抗(Veltuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、諾法木單抗(Nofetumomab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、烏布利妥昔單抗(Ublituximab)及歐必珠單抗(Obinutuzumab)等)、抗CD30抗體(例如維布妥昔單抗 維多汀(Brentuximab Vedotin)及伊妥木單抗(Iratumumab)等)、抗CD38抗體(例如達雷木單抗(Daratumumab)、伊沙妥昔單抗(Isatuximab)、美澤奇單抗(Mezagitamab)、AT13/5及MOR202等)、抗TNFRSF10B抗體(例如貝奴妥單抗(Benufutamab)、坎妥木單抗(Conatumumab)、卓齊妥單抗(Drozitumab)、來沙木單抗(Lexatumumab)、替加珠單抗(Tigatuzumab)、埃托紮能明阿爾法(Eftozanermin alfa)及DS-8273a等)、TNFRSF10A抗體(例如馬帕木單抗(Mapatumumab)等)、抗MUC1抗體(例如坎珠單抗(Cantuzumab)、坎珠單抗 拉坦辛(Cantuzumab ravtansine)、利伐珠單抗(Clivatuzumab)、利伐珠單抗 德昔坦(Clivatuzumab tetraxetan)、釔(90Y)利伐珠單抗德昔坦、依匹莫單抗(Epitumomab)、依匹莫單抗 昔妥坦(Epitumomab cituxetan)、索土珠單抗(Sontuzumab)、佳替妥珠單抗(Gatipotuzumab)、那可單抗(Nacolomab)、他那可單抗(Nacolomab tafenatox)、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01及HMFG1等)、抗MUC5AC抗體(例如恩妥昔單抗(Ensituximab)等)、抗MUC16抗體(例如歐雷伏單抗 (Oregovomab)、阿巴伏單抗(Abagovomab)、伊戈伏單抗(Igovomab)及索菲珠單抗 維多汀(Sofituzumab Vedotin)等)、抗DR5抗體(例如DS-8273a等)、抗CA125抗體(例如歐雷弗單抗等)、抗DLL4抗體(例如德珠單抗(Demcizumab)、迪帕昔單抗、那西替尼單抗及恩提庫單抗(Enoticumab)等)、抗岩藻糖基GM1抗體(例如BMS-986012等)、抗gpNMB抗體(例如格雷妥珠單抗 維多汀(Glembatumumab Vedotin)等)、抗間皮素(Mesothelin)抗體(例如阿馬替單抗(Amatuximab)、安妥單抗 拉坦辛(Anetumab ravtansine)、安妥單抗 可立坦(Anetumab corixetan)、RG7784及BMS-986148等)、抗MMP9抗體(例如安德卡利昔單抗(Andecaliximab)等)、抗GD2抗體(例如迪妥昔單抗(Dinutuximab)、迪妥昔單抗貝他、洛魯卡伏阿爾法(Lorukafusp alfa)、那昔他單抗(Naxitamab)、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07及ME361等)、抗c-Met抗體(例如米貝妥珠單抗(Emibetuzumab)、歐那妥珠單抗(Onartuzumab)、德利索妥單抗(Telisotuzumab)及德利索妥單抗 維多汀等)、抗FOLR1抗體(例如法崙單抗(Farletuzumab)、米威妥昔單抗(Mirvetuximab)及米威妥昔單抗 索拉坦辛(Mirvetuximab soravtansine等)、抗CD79b抗體(例如依拉達珠單抗(Iladatuzumab)、依拉達珠單抗 維多汀(Iladatuzumab vedotin)及普拉珠單抗 維多汀(Polatuzumab vedotin)等)、抗DLL3抗體(例如羅伐珠單抗(Rovalpituzumab)及羅伐珠單抗 特希林(Rovalpituzumab Tesirine)等)、抗CD51抗體(例如阿比妥珠單抗(Abituzumab)、伊瑞西珠單抗(Etaracizumab)及英妥木單抗(Intetumumab)等)、抗EPCAM抗體(例如阿德木單抗(Adecatumumab)、卡妥莫單抗(Catumaxomab)、埃德可洛單抗 (Edrecolomab)、歐普妥珠單抗 莫那吐(Oportuzumab monatox)、西他妥珠單抗 柏卡吐(Citatuzumab bogatox)及吐庫珠單抗 西莫白介素(Tucotuzumab celmoleukin)等)、抗CEACAM5抗體(例如阿妥莫單抗(Altumomab)、阿西莫單抗(Arcitumomab)、捨庫妥單抗 幕納白介素(Cergutuzumab amunaleukin)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、貝珠單抗格維替康(Labetuzumab govitecan)、90Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1及T84.66 M5A等)、抗CEACAM6抗體(例如替奴瑞利單抗(Tinurilimab)等)、抗FGFR2抗體(例如阿普妥單抗(Aprutumab)、阿普妥單抗 莎杜丁(Aprutumab ixadotin)及貝瑪利妥單抗(Bemarituzumab)等)、抗CD44抗體(例如比伐單抗 硫丹(Bivatuzumab mertansine)等)、抗PSMA抗體(例如銦(111In)卡羅單抗噴地肽(Indium(111In)capromab pendetide)、177Lu-J591及ES414等)、抗內皮糖蛋白(Endoglin)抗體(例如卡洛妥昔單抗(Carotuximab)等)、抗IGF1R抗體(例如西妥木單抗(Cixutumumab)、芬妥木單抗(Figitumumab)、蓋尼塔單抗(Ganitumab)、達洛妥珠單抗(Dalotuzumab)、德普妥單抗(Teprotumumab)及羅巴妥單抗(Robatumumab)等)、抗TNFSF11抗體(例如迪諾單抗(Denosumab)等)、抗GUCY2C(例如因杜薩單抗 維多汀(Indusatumab vedotin)等)、抗SLC39A6抗體(例如拉迪妥單抗 維多汀(Ladiratuzumab vedotin等)、抗SLC34A2抗體(例如利法珠單抗 維多汀(Lifastuzumab vedotin)等)、抗NCAM1抗體(例如勞沃妥珠單抗硫丹(Lorvotuzumab mertansine)及N901等)、抗神經節苷脂(ganglioside)GD3抗體(例如依羅昔單抗(Ecromeximab)及米妥莫單抗(Mitumomab)等)、抗AMHR2抗體(例如幕連單抗(Murlentamab)等)、CD37 抗體(例如利羅妥單抗(Lilotomab)、鎦(177lu)利羅妥單抗 薩特坦(Lutetium (177lu)lilotomab satetraxetan)、那拉昔單抗(Naratuximab)、那拉昔單抗 美坦辛(Naratuximab emtansine)及歐雷妥珠單抗(Otlertuzumab)等)、抗IL1RAP抗體(例如尼達利單抗(Nidanilimab)等)、抗PDGFR2抗體(例如奧拉單抗(Olaratumab)及托維妥單抗(Tovetumab)等)、抗CD200抗體(例如薩瑪珠單抗(Samalizumab)等)、抗TAG-72抗體(例如安莫單抗 瑪菲妥(Anatumomab mafenatox)、明瑞莫單抗(Minretumomab)、銦(111In)沙妥莫單抗噴地肽(Indium(111In)satumomab pendetide)、CC49、HCC49及M4等)、抗SLITRK6抗體(例如西特妥單抗 維多汀(Sirtratumab vedotin)等)、抗DPEP3抗體(例如塔利單抗帕莫利(Tamrintamab pamozirine)等)、抗CD19抗體(例如阿昔他基 席羅協(Axicabtagene ciloleucel)、庫妥昔單抗拉坦辛(Coltuximab ravtansine)、得尼單抗 馬佛多汀(Denintuzumab mafodotin)、英必單抗(Inebilizumab)、隆卡昔單抗(Loncastuximab)、隆卡昔單抗 特希林、歐貝林單抗(Obexelimab)、他法昔他單抗(Tafasitamab)、塔普妥單抗 帕托(Taplitumomab paptox)及huAnti-B4等)、抗NOTCH2/3抗體(例如他瑞妥單抗(Tarextumab)等)、抗肌鍵蛋白(tenascin)C抗體(例如替妥莫單抗(Tenatumomab)等)、抗AXL抗體(例如依那普單抗(Enapotamab)、依那普單抗 維多汀及替維他單抗(Tilvestamab)等)、抗STEAP1抗體(例如維得單抗 維多汀(Vandortuzumab vedotin)等)、抗CTAA16抗體(例如鎝(99mTc)伏妥木單抗(Technetium(99mTc)votumumab)等)、CLDN18抗體(例如柔貝昔單抗(Zolbetuximab)等)、抗GM3抗體(例如雷妥莫單抗(Racotumomab)、FCGR1及H22等)、抗PSCA抗體(例如 MK-4721等)、抗纖連蛋白額外結構域B(FN extra domain B)抗體(例如AS1409等)、抗HAVCR1抗體(例如CDX-014等)、抗TNFRSF4抗體(例如MEDI6383等)、抗FAP抗體/IL-2融合蛋白質(例如RO6874281)、抗CEA抗體/IL-2融合蛋白質(例如捨庫妥單抗 幕納白介素(Cergutuzumab amunaleukin)、抗HER1-MET雙特異性抗體(例如阿米維單抗(Amivantamab)等)、抗EPCAM-CD3雙特異性抗體(例如索利圖單抗(Solitomab)及卡妥莫單抗(Catumaxomab)、抗Ang2-VEGF雙特異性抗體(例如萬古珠單抗(Vanucizumab))、抗HER2-CD3雙特異性抗體(例如妥瑪單抗(Ertumaxomab))、抗HER3-IGF1R雙特異性抗體(例如依替拉妥單抗)、抗PMSA-CD3雙特異性抗體(例如帕索昔單抗(Pasotuxizumab))、抗HER1-LGR5雙特異性抗體(例如派森妥單抗)、抗SSTR2-CD3雙特異性抗體(例如替圖單抗(Tidutamab))、抗CD30-CD16A雙特異性抗體(例如AFM13等)、抗IL3RA-CD3雙特異性抗體(例如氟特妥珠單抗(Flotetuzumab)及維貝可單抗(Vibecotamab)等)、抗GPRC5D-CD3雙特異性抗體(例如塔奎單抗(Talquetamab))、抗TNFRSF17-CD3雙特異性抗體(例如替克利單抗(Teclistamab))、抗CLEC12A-CD3雙特異性抗體(例如替普迪單抗(Tepoditamab))、抗HER2-HER3雙特異性抗體(例如吉諾妥單抗)、抗CEA-CD3雙特異性抗體(例如西必薩單抗(Cibisatamab)及RO6958688)、抗CD3-CD19雙特異性抗體(例如度佛妥珠單抗(Duvortuxizumab)及博納吐單抗(Blinatumomab)等)及抗CD20-CD3雙特異性抗體(例如普拉莫單抗(Plamotamab)、奧卓尼單抗(Odronextamab)、莫蘇妥珠單抗 (Mosunetuzumab)、格羅非單抗(Glofitamab)、依可利單抗(Epcoritamab)及REGN1979等)等。
又，作為癌免疫治療藥可列舉例如抗PD-1抗體(例如納武單抗、西米單抗(REGN-2810)、帕博利珠單抗(MK-3475)、斯巴達珠單抗(PDR-001)、替雷利珠單抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、德斯達利單抗(ANB011/TSR-042)、特瑞普利單抗(JS001)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210)、杰諾單抗(CBT-501)、信迪利單抗(IBI308)、洛達普利單抗、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單抗、塞普利單抗、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、席特利單抗、賽帕利單抗、偏普利單抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106及CX-188等)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(RG7446/MPDL3280A)、阿維魯單抗(PF-06834635/MSB0010718C)、德魯單抗(MEDI4736)、瑪奈利單抗、帕克米利單抗、恩弗利單抗、柯希利單抗、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)及JS003等)、PD-1拮抗劑(例如AUNP-12、BMS-M1至BMS-M10之各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1至Incyte-6之各化合物、CAMC-1至CAMC-4之各化合物、RG_1及DPPA-1等)、PD-L1/VISTA拮抗劑(例如CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗劑(例如CA-327等)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋 白質(例如AMP-224等)、抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗(MDX-010)、諾瑞利單抗、札利費單抗(AGEN1884)及曲美利木單抗等)、抗LAG-3抗體(例如雷拉替單抗(BMS-986016/ONO-4482)、安沙利單抗、伊接米單抗(LAG525)、弗安利單抗(REGN3767)及瑪維澤利單抗(MK-4280)等)、LAG-3融合蛋白質(例如IMP321等)、抗Tim3抗體(例如MBG453及柯柏利單抗(TSR-022)等)、抗KIR抗體(例如利魯單抗(BMS-986015/ONO-4483)、IPH2101、LY3321367及MK-4280等)、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體(例如替拉克單抗、伊替吉單抗、維博利單抗(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)及BMS-986207(ONO-4686))、抗VISTA抗體(例如奧弗替利單抗(JNJ-61610588)等)、抗CD137抗體(例如烏魯單抗(Urelumab)(ONO-4481/BMS-663513)及烏吐米單抗(Utomilumab)(PF-05082566)等)、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑(例如卡比拉單抗(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、瑪妥珠單抗(RG7155/RO5509554)、LY3022855、艾克利單抗(Axatilimab)、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、匹昔替尼、BLZ945及ARRY-382等)、抗OX40抗體(例如MEDI6469、艾沃利單抗(Ivuxolimab)(PF-04518600)、MEDI0562、MEDI6383、埃菲容能莫(Efizonerimod)、GSK3174998、BMS-986178及MOXR0916等)、抗HVEM抗體、抗CD27抗體(例如瓦利單抗(Varlilumab)(CDX-1127)等)、抗GITR抗體‧GITR融合蛋白質(例如依法普能明阿爾法(Efaprinermin alfa)、依吉代能明阿爾法(Efgivanermin alfa)、MK-4166、INCAGN01876、INCAGN01876、GWN323及TRX-518等)、抗CD28抗體、抗CCR4抗體(例如莫加珠單抗(Mogamulizumab)等)、抗B7-H3抗體(例如伊諾利珠單抗 (Enoblituzumab)、米佐妥單抗(Mirzotamab)、克米佐妥單抗(Mirzotamab clezutoclax)及歐布妥單抗(Omburtamab)等)、抗ICOS激動劑抗體(例如沃普利單抗(Vopratelimab(JTX-2011))及GSK3359609等)、抗CD4抗體(例如MTRX-1011A、TRX-1、依巴利珠單抗(Ibalizumab)、huB-F5、札諾利姆單抗(Zanolimumab)、4162W94、協諾利昔單抗(Clenoliximab)、克立昔單抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、希利珠單抗(Cedelizumab)、TNX-355、達西珠單抗(Dacetuzumab)、曲加利單抗(Tregalizumab)、普立昔單抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9及IT1208等)、抗DEC-205抗體/NY-ESO-1融合蛋白質(例如CDX-1401等)、抗SLAMF7抗體(例如阿吉妥單抗(Azintuxizumab)、阿吉妥單抗 維多汀及埃洛妥珠單抗(Elotuzumab)等)、抗CD73抗體(例如歐雷庫單抗(Oleclumab)及BMS-986179等)、PEG化IL-2(例如貝沛加迪介白素(Bempegaldesleukin)(NKTR-214)等)、抗CD40激動劑抗體(例如ABBV-428、APX005M及RO7009789等)、IDO阻礙劑(例如艾卡哚司他(Epacadostat)、吲哚昔莫(Indoximod)及林洛哚司他(Linrodostat)等)、TLR激動劑(例如莫妥林莫(Motolimod)、CMP-001、G100、替索妥林莫(Tilsotolimod)、SD-101及MEDI9197等)、腺苷(Adenosine)A2A受體拮抗劑(例如培雷迪南(Preladenant)、AZD4635、PBF 509及CPI-444等)、抗NKG2A抗體(例如莫納珠單抗(Monalizumab)等)、抗CSF-1抗體(例如PD0360324等)、免疫增強劑(例如PV-10等)、IL-15超級激動劑(例如ALT-803)、可溶性LAG3(例如Eftilagimod alpha(IMP321)等)、抗CD47抗體‧CD47拮抗劑(例如ALX148等)及IL-12拮抗劑(例如M9241等)等。
再者，其他之抗體醫藥可列舉例如抗IL-1β抗體(例如卡納單抗(Canakinumab)等)及抗CCR2抗體(例如帕洛利珠單抗(Plozalizumab)等)等。
[製劑]
本發明相關之免疫檢查點阻礙物質或免疫檢查點阻礙藥於單獨或將此等與其他藥劑併用投予時，可以經口投予之內服用固形劑或內服用液劑、經口投予時之緩釋性製劑或釋出控制製劑或非經口投予之注射劑、外用劑、吸入劑或栓劑等形態使用。
經口投予之內服用固形劑可列舉例如錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等。膠囊劑可列舉硬膠囊及軟膠囊等。
內服用固形劑可將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質原狀或必要時可與賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、安定劑及溶解輔助劑(例如麩胺酸及天冬胺酸等)等中之任一種以上混合，藉由常法製劑化使用。又，必要時可以塗覆劑(例如白糖、明膠、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，又可以包覆2層以上。再者，亦可包含如明膠等於體內容易吸收之物質之膠囊。
經口投予之內服用液劑必要時可含有藥劑上容許之水劑、懸濁化劑、乳化劑、糖漿劑及酏劑等中之任一種以上。又，此液劑亦可再含有濕潤劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑及緩衝劑等中之任一種以上。
又，於經口投予之緩釋性製劑除了緩釋性基劑之外，亦可含有黏合劑及增黏劑等，可使用例如阿拉伯樹膠、瓊脂、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、關華豆膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素等。
作為注射劑或點滴用之輸液使用時，注射劑或輸液可為水溶液、懸濁液或乳濁液中之任一種形態，亦可與藥學上容許之載體一同作為固形劑製劑化，使於使用時藉由加入溶劑溶解、懸濁或乳濁使用。於注射劑或點滴用之輸液中使用之溶劑可列舉例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖溶液及等張液(例如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂及丙二醇等之溶液)等。
此處，藥學上容許之載體可使用例如安定劑、溶解輔助劑、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑、防腐劑、pH調整劑及抗氧化劑等。安定劑可使用例如各種胺基酸、白蛋白、球蛋白、明膠、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉及二丁基羥基甲苯等。溶解輔助劑可使用例如醇(例如乙醇等)、多元醇(例如丙二醇及聚乙二醇等)、非離子性界面活性劑(例如聚山梨醇酯20(註冊商標)、聚山梨醇酯80(註冊商標)及HCO-50等)等。懸濁化劑可使用例如單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素及十二烷基硫酸鈉等。乳化劑可使用例如阿拉伯樹膠、海藻酸鈉及黄蓍膠等。無痛化劑可使用例如苯甲醇、氯丁醇及山梨糖醇等。緩衝劑可使用例如磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、 硼酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、Tris緩衝液、麩胺酸緩衝液或ε-胺基己酸緩衝液等。保存劑可使用例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、氯化烷基二甲基苯甲基銨、脫氫乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸及硼砂等。防腐劑可使用例如苯札氯銨、對羥基苯甲酸及氯丁醇等。pH調整劑可使用例如鹽酸、氫氧化鈉、磷酸及乙酸等。抗氧化劑可使用例如(1)如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及亞硫酸鈉等水溶性抗氧化劑、(2)如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、卵磷脂、五倍子酸丙酯及α-生育醇等油溶性抗氧化劑及(3)如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸及磷酸等金屬螯合劑等。
注射劑或點滴用之輸液可於其最終步驟滅菌或以無菌操作法，例如以過濾器等過濾滅菌，接著填充於無菌之容器製造。又，注射劑或點滴用之輸液，可將藉由真空乾燥及將藉由凍結乾燥之無菌粉末(可含有藥學上容許之載體之粉末)於使用時溶解於適當之溶劑使用。
非經口投予之外用劑可使用例如噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、塗敷劑及點鼻劑等形態，可以公知之方法或藉由通常使用之處方調製。
噴霧劑、吸入劑及噴霧劑除了通常使用之稀釋劑之外亦可含有如亞硫酸氫鈉之安定劑及賦予等張性之緩衝劑，例如如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸之等張劑。噴霧劑之製造方法詳細記載於例如美國專利第2868691號及美國專利第3095355號。
非經口投予用之吸入劑包含氣霧劑、吸入用粉末劑或吸入用液劑，吸入用液劑可為於使用時溶解或懸濁於水或其他適當介質使用之形態。
此等吸入劑可以公知之方法為基準製造之，例如為吸入用液劑時，必要時可適當選擇防腐劑(例如苯札氯銨及對羥基苯甲酸酯等)、著色劑、緩衝化劑(例如磷酸鈉及乙酸鈉等)、等張化劑(例如氯化鈉及濃甘油等)、增黏劑(例如羧基乙烯聚合物等)及吸收促進劑等調製之。
為吸入用粉末劑時，必要時可適當選擇潤滑劑(例如硬脂酸及其鹽等)、黏合劑(例如澱粉及糊精等)、賦形劑(例如乳糖及纖維素等)、著色劑、防腐劑(例如苯札氯銨、對羥基苯甲酸酯等)及吸收促進劑等調製之。
於投予吸入用液劑時通常使用噴霧器(例如霧化器及噴霧器等)，於投予吸入用粉末劑時通常使用粉末藥劑用吸入投予器。
軟膏劑可藉由公知或通常使用之處方製造，例如將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質於基劑中混合或使溶融調製之。軟膏基劑可選自公知或通常使用者，例如可將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如己二酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉荳蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯及油酸酯等)，蠟類(例如蜜蠟、鯨蠟及地蠟等)，界面活性劑(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇及鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂及液體石臘等)、二醇類(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇及聚乙烯二醇等)、植物油(例如蓖麻油、橄欖油、芝麻油及松節油等)、動物油(例如貂油、卵黄油、角鯊烷及角鯊烯等)、水、吸收促進劑或斑疹防 止劑者之單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑或著香劑等。
凝膠劑可藉由公知或通常使用之處方製造之，例如可將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質溶融於基劑中調製之。凝膠基劑可選自公知或通常使用者，可將選自例如低級醇(例如乙醇及異丙醇等)、凝膠化劑(例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及乙基纖維素等)、中和劑(例如三乙醇胺及二異丙醇胺等)、界面活性劑(例如單硬脂酸聚乙二醇等)、樹膠類、水、吸收促進劑及斑疹防止劑者之單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
乳霜劑可藉由公知或通常使用之處方製造之，例如可將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質於基劑中溶融或使乳化製造之。乳霜基劑可選自公知或通常使用者，例如可將選自高級脂肪酸酯、低級醇、烴類、多元醇(例如丙二醇及1,3-丁二醇等)、高級醇(例如2-己基癸醇及鯨蠟醇等)、乳化劑(例如聚氧乙烯烷基醚類及脂肪酸酯類等)、水、吸收促進劑及斑疹防止劑者之單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
濕布劑可藉由公知或通常使用之處方製造之，例如將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質溶融於基劑中作成練合物，於支持體上展延塗布製造之。濕布基劑可選自公知或通常使用者，例如可將選自增黏劑(例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯樹膠、澱粉、明膠及甲基纖維素等)、濕潤劑(例如尿素、甘油及丙二醇等)、填充劑(例如高嶺土、氧化鋅、滑石、 鈣及鎂等)、水、溶解輔助劑、黏著賦予劑及斑疹防止劑者之單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
貼附劑可藉由公知或通常使用之處方製造之，例如將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質溶融於基劑中，於支持體上展延、塗布製造之。貼附劑用基劑可選自公知或通常使用者，例如可將選自高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、黏著賦予劑及斑疹防止劑者之單獨或2種以上混合使用。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
擦劑可藉由公知或通常使用之處方製造之，例如將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質於單獨或2種以上選自水、醇(例如乙醇、聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑及懸濁化劑等中溶解、懸濁或乳化調製之。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
作為非經口投予用之其他組成物包含含有本發明相關之免疫檢查點阻礙物質，藉由常法處方之直腸內投予用之栓劑及陰道內投予用之子宮托等。
[檢查/測定套組]
本發明亦包含關於用於測定本發明相關之生物標記1至10各別構成之評估項目之檢查或測定套組之發明。該檢查或測定套組各別於測定CD8+T細胞、CD3+T細胞、Foxp3+T細胞及Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI時，例如可為以流式細胞術為基礎者，另一方面，於測定CD8+T細胞數、CD4+T細胞數、Foxp3+T細胞數、Treg細胞(Fr.II)及Treg細胞(Fr.III)之各細胞數及此等之PD-1表現細胞數及CCR7表現CD8+T細胞數時，亦 可為以流式細胞術或免疫染色法為基礎者。任何一種都較佳為以流式細胞術為基礎之檢查或測定套組。
於本說明書，明示引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容可全都引用作為本說明書之一部分。
藉由以下之實施例對本發明做更詳細的說明，惟，本發明之範圍不限定於此等。業者可以本發明之記載為基礎做種種變更、修飾，此等變更、修飾亦包含於本發明中。
[實施例]
實施例1：以CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI之比率為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記1)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(16例)之源自腫瘤組織之CD8+T細胞中CCR7表現細胞數及於相同CD8+T細胞及Foxp3+T細胞各別中之PD-1表現，各別以流式細胞術法測定，算出CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率。
藉由規定之處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(PFS維持70日之患者：23名)及非反應群(PFS未達70日之患者：22名)，將各患者之該CCR7表現細胞之比例(%)標繪於縱軸，將該比率之平方根值標繪於橫軸(參照圖1)。
圖中之三條實線為將加權F值(fα)作為指標，於該α值為0.5時，為藉由機械學習導出使該fα之數值成為最大值之區分直線，於藉由該區分直線 隔開之圖中右側黑影部閉領域中標繪之癌患者22名假設納武單抗投藥時，其中20名(有效率：90.9%)確認可期待其效果。
實施例2：以Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞各別中PD-1表現細胞之比例(%)為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記2)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)之源自腫瘤組織之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞中各別中之PD-1表現以流式細胞術法測定，算出各別此等細胞中PD-1表現之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(23名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於縱軸，將CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於橫軸(參照圖2)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中左上側及右下側黑影部閉領域中標繪之癌患者27名假設納武單抗投藥時，其中22名(有效率：81.5%)確認可期待其效果。
實施例3：以CD8+T細胞中PD-1表現細胞數及Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI之比率為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記3)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)之源自腫瘤組織之CD8+T細胞中PD-1表現細胞數及於相同CD8+T細胞及Foxp3+T細胞各別中PD-1表現，各別以流式細胞術法測定，算出對於該 Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(23名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者之於PD-1表現細胞數加1之值之常用對數值標繪於縱軸，將該比率之平方根值標繪於橫軸(參照圖3)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之於圖中左下側除外之黑影部閉領域中標繪之癌患者22名假設投予納武單抗時，其中之19名(有效率：86.4%)確認可期待其效果。
實施例4：以Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI之比率及CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)為基礎為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記4)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)之源自腫瘤組織之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞各別中之PD-1表現以流式細胞術法測定，算出對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率及CD8+T細胞中PD-1表現之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(23名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者該比率之平方根值標繪於縱軸，將該比例(%)標繪於橫軸(參照圖4)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中左下側除外之黑影部閉領域中標繪之癌患者22名假設投予納武單抗時，於其中18名(有效率：81.8%)確認可期待其效果。
實施例5：以Foxp3+T細胞及CD8+細胞各別中PD-1表現細胞之各比例(%)為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記5)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)之源自腫瘤組織之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞中各別中之PD-1表現，各別以流式細胞術法測定，算出各別中PD-1表現細胞之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(23名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者之Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於縱軸，將CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於橫軸(參照圖5)。
圖中之實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中右側之黑影部領域中標繪之癌患者28名假設投予納武單抗時，於其中21名(有效率：75%)確認可期待其效果。
實施例6：以Treg細胞(Fr.II)及CD8+細胞各別中PD-1表現細胞之各比例(%)為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記6)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(17例)之源自腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中各別中之PD-1表現，各別以流式細胞術法測定，算出各別中PD-1表現細胞之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(23名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於縱軸，將CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於橫軸(參照圖6)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中左上側及右下側之黑影部領域中標繪之癌患者22名假設投予納武單抗時，於其中19名(有效率：86.4%)確認可期待其效果。
實施例7：以CD4+細胞及CD8+細胞各別中PD-1表現細胞之各比例(%)為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記7)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)之源自腫瘤組織之CD4+細胞及CD8+T細胞中各別中之PD-1表現，各別以流式細胞術法測定，算出各別中PD-1表現細胞之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(24名)及非反應群(23名)(兩群都與實施例1中之定義相同)，將各患者之CD4+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於縱軸，將CD8+細胞中PD-1表現細胞之比例(%)標繪於橫軸(參照圖7)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中左上側之領域除外之黑影部領域中標繪之癌患者29名假設投予納武單抗時，於其中22名(有效率：75.9%)確認可期待其效果。
實施例8：以Treg細胞(Fr.II)及CD3+T細胞各別中PD-1表現之MFI之比率及CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)為基礎為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記8)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)之源自腫瘤組織之CD3+T細胞、Treg細胞(Fr.II)及CD4+T細胞各別中之PD-1表現以流式細胞術法測定，算出對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，CD3+T細胞中PD-1表現之MFI之比率及CD4+T細胞中PD-1表現之比例(%)。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(為CR、PR及SD之患者22名)及非反應群(為PD之患者25名)，將各患者該比率之平方根值標繪於縱軸，該比例(%)標繪於橫軸(參照圖8)。
圖中之二條實線為藉由與前述相同之機械學習導出之區分直線，於藉由該區分直線隔開之圖中左上側之黑影部領域中標繪之癌患者21名假設投予納武單抗時，於其中17名(有效率：81.0%)確認可期待其效果。
實施例9：以Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記9)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)之源自腫瘤組織之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI以流式細胞術法測定，算出從該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(為CR或PR之患者12名)及非反應群(為SD或PD之患者35名)，標繪各患者之該數值(參照圖9)。
該圖中之虛線為表示藉由ROC分析導出之區分線，於該區分線表示之值(-208)(ROC分析中感度=0.833；特異性=0.914)以下之數值之癌患者13名假設投予納武單抗時，其中10名(有效率：76.9%)確認可期待其效果。
實施例10：以Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI為基礎，確認納武單抗有效性判定之生物標記(生物標記10)
將納武單抗投予前之胃癌患者(29例)及非小細胞肺癌患者(18例)之源自腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞各別中PD-1表現之MFI以流式細胞術法測定，算出從該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值。
於藉由規定處方投予納武單抗之上述患者中，對於各別反應群(為CR或PR之患者12名)及非反應群(為SD或PD之患者35名)，標繪各患者之該數值(參照圖10)。
該圖中之虛線為表示藉由ROC分析導出之區分線，於該區分線表示之值(-131)(ROC分析中感度=0.833；特異性=0.943)以下之數值之癌患者12名假設投予納武單抗時，其中10名(有效率：83.3%)確認可期待其效果。
[產業上之利用可能性]
藉由將本發明特定之二組評估項目組合及分析藉由此等各二組之組合規定之特定條件，可特定可更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者。

Claims (55)

  1. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數1]Y1≧a1-1×X1+Y1-1
    式中，Y1表示於該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)，a1-1表示約-637之數值，X1表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，Y1-1表示約784至約914之任意數值，
    或滿足(2)(i)以下之數式：
    [數2]Y1≦a1-2×X1+Y1-2
    式中，a1-2表示約-24.0之數值，Y1-2表示約39.0至約50.9之任意數值，其他符號表示與前述者同意義，
    及(ii)以下之數式：
    [數3]Y1≦a1-3×X1+Y1-3
    式中，a1-3表示約666之數值，Y1-3表示約-652至約-522之任意數值，其他符號與前述者同意義
    表示之二種條件之惡性腫瘤患者中投予。
  2. 如請求項1所述之劑，其中，Y1-1為約853，Y1-2為約44.6，Y1-3為約-591。
  3. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數4]Y2≧a2-1×X2+Y2-1
    式中，Y2表示該Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)，a2-1表示約0.765之數值，X2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y2-1表示約50.6至約59.2之任意數值，
    或滿足(2)以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數5]Y2≦a2-2×X2+Y2-2
    式中，a2-2表示約1.56之數值，Y2-2表示約-44.1至約-14.5之任意數值，其他符號與前述者同意義。
  4. 如請求項3所述之劑，其中，Y2-1為約54.1，Y2-2為約-26.6。
  5. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數6]Log10(Y3+1)≧a3-1×X3+Y3-1
    式中，Y3表示該CD8+T細胞中PD-1表現細胞數，a3-1表示約-1.59之數值，X3表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，Y3-1表示約4.09至約4.89之任意數值，
    或滿足(2)以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數7]Log10(Y3+1)≧a3-2×X3+Y3-2
    式中，a3-2表示約-9.05之數值，Y3-2表示約10.7至約13.3之任意數值，其他符號與前述者同意義。
  6. 如請求項5所述之劑，其中，Y3-1為約4.42，Y3-2為約11.7。
  7. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Foxp3+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數8]Y4≧a4-1×X4+Y4-1
    式中，Y4表示對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a4-1表示約-0.00273之數值，X4表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y4-1表示約0.905至約1.46之任意數值，
    或滿足(2)以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數9]Y4≧a4-2×X4+Y4-2
    式中，a4-2表示約-0.0294之數值，Y4-2表示約2.18至約3.31之任意數值，其他符號與前述者同意義。
  8. 如請求項7所述之劑，其中，Y4-1為約1.18，Y4-2為約2.74。
  9. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數10]Y5≧a5×X5+Y5-1
    式中，Y5表示於該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a5表示約2.34之數值，X5表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y5-1表示約-117至約131之任意數值。
  10. 如請求項9所述之劑，其中，Y5-1為約-54.4。
  11. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數11]Y6≧a6-1×X6+Y6-1
    式中，Y6表示於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)，a6-1表示約1.69之數值，X6表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y6-1表示約21.4至約44.1之任意數值，
    或滿足(2)以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數12]Y6≦a6-2×X6+Y6-2
    式中，a6-2表示約1.78之數值，Y6-2表示約-80.6至約-21.0之任意數值，其他符號與前述者同意義。
  12. 如請求項11所述之劑，其中，Y6-1為約31.8，Y6-2為約-48.2。
  13. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD4+T細胞及CD8+T細胞滿足(1)以下之數式表示之條件：
    [數13]Y7≦a7-1×X7+Y7-1
    式中，Y7表示該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，a7-1表示約0.227之數值，X7表示於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y7-1表示約-13.9至約4.03之任意數值，
    或滿足(2)以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數14]Y7≦a7-2×X7+Y7-2
    式中，a7-2表示約3.32之數值，Y7-2表示約-199至約58.2之任意數值，其他符號與前述者同意義。
  14. 如請求項13所述之劑，其中，Y7-1為約-6.56，Y7-2為約-93.5。
  15. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD3+細胞、Treg細胞(Fr.II)及CD4+T細胞滿足以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數15]a8-1×X8+Y8-1≦Y8≦a8-2×X8+Y8-2
    式中，Y8表示對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率之平方根值，a8-1表示約-0.00338之數值，a8-2表示約0.270之數值，X8表示該CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，Y8-1表示約0.939至約1.37之任意數值，Y8-2表示約-6.98至約-0.654之任意數值。
  16. 如請求項15所述之劑，其中，Y8-1為約1.17，Y8-2為約-4.10。
  17. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數16]Y9-1-Y9-2≦a9
    式中，Y9-1表示該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI，Y9-2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a9表示約-716至約166之任意數值。
  18. 如請求項17所述之劑，其中，a9為約-208。
  19. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之劑，以於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞滿足以下之數式表示之條件之惡性腫瘤患者中投予：
    [數17]Y10-1-Y10-2≦a10
    式中，Y10-1表示於Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，Y10-2表示於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI，a10表示約-842至約133之任意數值。
  20. 如請求項19所述之劑，其中，a10為約-131。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤患者為將該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之藥劑投予前之患者。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之劑，其中，該免疫檢查點阻礙物質為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
  23. 如請求項22所述之劑，其中，該抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、西米單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、德斯達利單抗(Dostarlimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、洛 達普利單抗(Lodapolimab)、瑞迪弗利單抗(Retifanlimab)、巴斯替利單(Balstilimab)、塞普利單抗(Serplulimab)、布迪格利單抗(Budigalimab)、普格利單抗(Prolgolimab)、薩善利單抗(Sasanlimab)、席特利單抗(Cetrelimab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、偏普利單抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
  24. 如請求項22所述之劑，其中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德魯單抗(Durvalumab)、瑪奈利單抗(Manelimab)、帕克米利單抗(Pacmilimab)、恩弗利單抗(Envafolimab)、柯希利單抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
  25. 如請求項22所述之劑，其中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(Ipilimumab)、札利費單抗(Zalifrelimab)、諾瑞利單抗(Nurulimab)或曲美利木單抗(Tremelimumab)。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為固形癌或血癌。
  27. 如請求項26所述之劑，其中，該固形癌為一種以上選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、漿液性卵巢癌、卵巢亮細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、結腸/直腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道 癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰臟癌、尿路上皮癌、前列腺癌、卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽嚢癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌、睪丸癌、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤、扁平上皮癌、骨/軟部肉腫及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)之癌。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤患者無藉由其他抗惡性腫瘤藥治療之歷史。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之劑，其中，TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤為未具有MSI-H及/或dMMR。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之劑，其中，該惡性腫瘤之TMB為低頻率。
  32. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞數及其中之CCR7表現細胞數及(2)於該CD8+T細胞及同試樣中之Foxp3+T細胞中各別PD-1表現，各別決定(1a)於該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及(2a)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率，以該比例(%)及該比例或該比率之平方根值之組合為基礎進行特定。
  33. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患 者之腫瘤組織或血液之試樣中Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Treg細胞(Fr.III)及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二種比例(%)之組合為基礎進行特定。
  34. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數及(2)於該CD8+T細胞及同試樣中之Foxp3+T細胞中各別PD-1表現，決定對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率，以(i)該PD-1表現細胞數、該細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值及(ii)該比率或該比率之平方根值之組合為基礎進行特定。
  35. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分之惡性腫瘤的進展抑制、復發抑制及/或治療之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之CD8+T細胞數及Foxp3+T細胞中各別PD-1表現及(2)該CD8+T細胞之細胞數及其中之PD-1表現細胞數，各別決定(1a)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率及(2a)於該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)，以該比率或該比率之平方根值及該比例(%)之組合為基礎進行特定。
  36. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患 者之腫瘤組織或血液之試樣中之Foxp3+T細胞及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Foxp3+T細胞及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二種比例(%)之組合為基礎進行特定。
  37. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該Treg細胞(Fr.II)及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二種比例(%)之組合為基礎進行特定。
  38. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中CD4+T細胞及CD8+T細胞之各細胞數及此等中各別之PD-1表現細胞數，決定該CD4+T細胞及該CD8+T細胞各別之PD-1表現細胞之比例(%)，以該二種比例(%)之組合為基礎進行特定。
  39. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定(1)源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中CD3+細胞中PD-1表現之MFI及Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI及(2)同試樣中CD4+T細胞之細胞數及其中之PD-1表現細胞數，各別決定(1a)對於該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI之該CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率及(2a)於該CD4+T細胞中 PD-1表現細胞之比例(%)，以該比率或該比率之平方根值及該比例(%)之組合為基礎進行特定。
  40. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之Foxp3+T細胞及同試樣中CD8+T細胞之各別PD-1表現，決定從該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，以該值為基礎進行特定。
  41. 一種特定能更期待免疫檢查點阻礙藥效果之惡性腫瘤患者之方法，其係以流式細胞術法或免疫染色法，各別測定源自惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液之試樣中之Treg細胞(Fr.II)及同試樣中CD8+T細胞之各別PD-1表現，決定從該Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值，以該值為基礎進行特定。
  42. 如請求項32至41中任一項所述之方法，其中，該惡性腫瘤患者為免疫檢查點阻礙藥投予前之患者。
  43. 一種作為生物標記之用途，為將
    (1)(i)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)或
    (ii)該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數、該細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值，及
    (2)對於同來源Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值之組合
    用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
  44. 一種作為生物標記之用途，為將從
    (1)(i)於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.III)中PD-1表現細胞之比例(%)、
    (ii)對於同來源Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值、
    (iii)該Foxp3+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)、
    (iv)同來源Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現細胞之比例(%)及
    (v)CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)中選擇之任一種，及
    (2)CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)之組合
    用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
  45. 如請求項43所述之作為生物標記之用途，其為
    (1)該CD8+T細胞中CCR7表現細胞之比例(%)及(2)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值之組合。
  46. 如請求項44所述之作為生物標記之用途，為該Treg細胞(Fr.III)及CD8+T細胞各別中之PD-1表現細胞之各比例(%)之組合。
  47. 如請求項43所述之作為生物標記之用途，為
    (1)該CD8+T細胞中PD-1表現細胞數、該細胞數之常用對數值或於該細胞數加1之數值之常用對數值及(2)對於該Foxp3+T細胞中PD-1表現之 MFI之該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值之組合。
  48. 如請求項44所述之作為生物標記之用途，為
    (1)對於該CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之該Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值及(2)該CD8+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)之組合。
  49. 如請求項44所述之作為生物標記之用途，為該Foxp3+T細胞及CD8+T細胞各別中之PD-1表現細胞之各比例(%)之組合。
  50. 如請求項44所述之作為生物標記之用途，為該Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞各別中之PD-1表現細胞之各比例(%)之組合。
  51. 如請求項44所述之作為生物標記之用途，為該CD4+T細胞及CD8+T細胞各別中之PD-1表現細胞之各比例(%)之組合。
  52. 一種作為生物標記之用途，為將於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之(1)對於Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI，同來源CD3+細胞中PD-1表現之MFI之比率或該比率之平方根值及(2)同來源CD4+T細胞中PD-1表現細胞之比例(%)用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
  53. 一種作為生物標記之用途，為將從於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Foxp3+T細胞中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
  54. 一種作為生物標記之用途，為將從於惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中PD-1表現之MFI扣除同來源CD8+T細胞中PD-1表現之MFI之值用於藉由免疫檢查點阻礙藥於惡性腫瘤之進展抑制、復發抑制及/或治療之有效性預測。
  55. 如請求項43至54中任一項所述之用途，其中，該惡性腫瘤患者為該免疫檢查點阻礙藥投予前之患者。
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