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TW202128701A - 取代的雜環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途 - Google Patents

取代的雜環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途 Download PDF

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TW202128701A
TW202128701A TW109137617A TW109137617A TW202128701A TW 202128701 A TW202128701 A TW 202128701A TW 109137617 A TW109137617 A TW 109137617A TW 109137617 A TW109137617 A TW 109137617A TW 202128701 A TW202128701 A TW 202128701A
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蔣濤
林崇懶
蔡禮健
何宛
炯 蘭
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大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司
大陸商浙江勁方藥業有限公司
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Abstract

本發明公開了一種對KRAS基因突變具有選擇抑制作用的取代的雜環并環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥，如式(I)或式(IA)所示，式中各基團的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了包含所述化合物的藥物組合物，及其在製備癌症藥物中的應用。

Description

取代的雜環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途
本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種取代的雜環并環類化合物，及其作為KRAS基因突變的選擇性抑制劑的應用，以及由其製備的藥物組合物。
肺癌是全球發病率最高的癌症，在中國肺癌發病率位居所有癌症中第一位，也是中國發病率和死亡率最高的癌症，根據2016年美國癌症協會公佈的數據，世界上一年中約180萬人罹患肺癌，其中接近80%的肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
RAS為一組緊密相關的單體球狀蛋白質(21kDa分子量)，其具有188-189個氨基酸且與鳥苷二磷酸GDP或鳥苷三磷酸GTP結合。RAS亞家族成員包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子開關作用，當RAS含有所結合的GDP時，其處於休眠或關閉位置且“無活性”。當細胞暴露於某些促生長性刺激物時，RAS經誘導而使其所結合的GDP轉化為GTP，當與GTP結合時，RAS“接通”且能夠與其他下游標靶蛋白質相互作用並活化這些蛋白質。RAS蛋白自身使GTP水解而恢復為GDP(從而使其自身轉換為關閉狀態)的固有能力極低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP) 將其恢復為關閉狀態，GAP與RAS相互作用極大地加速了GTP轉化為GDP。RAS中的任何突變將影響RAS與GAP的相互作用，以及GTP轉化為GDP的能力，這種突變將導致蛋白質活化時間的延長，從而延長細胞信號傳導，繼而導致細胞繼續生長和分裂。由於這種信號傳導引起細胞生長和分裂，因此過度活化的RAS信號傳導最終可導致癌症。在肺癌中，約32％的肺癌中確認有RAS基因的突變，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三種主要亞型中的任意一個突變可導致人腫瘤的發生。有報導指出，在RAS基因中突變頻率最高的為KRAS基因，在25-30％腫瘤中檢測到KRAS突變。與之相比較，NRAS及HRAS家族成員中發生致癌性突變的比率低得多(分別為8％及3％)。最常見的KRAS突變發現於P環中的殘基G12及G13上以及殘基Q61上。G12C突變為KRAS基因的頻繁突變(甘氨酸-12突變為半胱氨酸)。在約13％的癌症，約43％的肺癌及幾乎100％的MYH相關息肉病(家族性結腸癌症候群)中已發現此突變。因此開發選擇性抑制KRAS突變的抑制劑是一個較好的方向，為了提高對KRAS突變抑制活性的同時降低對野生型KRAS的抑制活性，開發活性更高，選擇性更好，毒性更低的新型RAS突變體選擇性抑制劑具有重要的意義。
本發明提供了一種結構新穎的取代的雜環并環類化合物，其作為KRAS突變的選擇性抑制劑，具有活性高，選擇性好且毒副作用低等優點。
在一個方面，本發明提供一種如式(Ⅰ)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥：
Figure 02_image001
I 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
Figure 02_image008
CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、NRa Rb 、-C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； 或當
Figure 02_image010
中的虛線為無時，P為氫、鹵素；R42 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； Y1 為C時；X1 為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH-取代或未取代的C1-6 烷基、-N(取代或未取代的C1-6 烷基)2 、-NH-取代或未取代的C3-6 環烷基、-NH-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH(C=O)-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(C=O)-C3-6 環烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-(C=O)-NRj Rk -、-(C=O)-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-(C=O)-O-取代或未取代的C3-6 環烷基；其中，Rj 、Rk 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Rj 、Rk 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 或Y1 為N時，X1 為無； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E1 為N或CR5 ；其中，R5 為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； E2 為N或CR6 ；其中，R6 為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 條件是Y1 、E1 、E2 不同時為N； Ar為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代；或者，Ar為式(B)所示結構：
Figure 02_image012
其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R0 為-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基、-C1-3 烷基-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基、-NRg -C6-10 芳基、-O-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基，其中，所述3至6元雜環烷基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代；所述的-C1-3 烷基-為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自C1-3 烷基取代； 或者R0 為式(A-1)或式(A-2)所示結構：
Figure 02_image014
Figure 02_image016
； 其中，A1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；A2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs3 )t 表示A1環上的氫被t個Rs3 取代，t為0、1、2或3，每個Rs3 相同或不同； (Rs4 )s 表示A2環上的氫被s個Rs4 取代，s為0、1、2或3，每個Rs4 相同或不同； Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-C2-4 炔基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-NRe Rf 、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代； Ra 、Rb 、Re 、Rf 、Rg 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； Rc 、Rd 、Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式(Ⅰ)所示的化合物為式(I-1)化合物或式(I-2)化合物；
Figure 02_image018
Figure 02_image020
式I-1中，P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 、Ar、E1 、E2 、X1 、Y1 定義同前； 式I-2中，P為氫、鹵素；R42 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 、Ar、E1 、E2 、X1 、Y1 定義同前。
在另一個方面，本發明提供一種如式(IA)所示的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
Figure 02_image003
IA 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
Figure 02_image008
CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、NRa Rb 、-C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 當
Figure 02_image024
中的虛線為單鍵時，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； 或當
Figure 02_image024
中的虛線為無時，P'為氫、鹵素；R42 '為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； Y1 為C時；X1 為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH-取代或未取代的C1-6 烷基、-N(取代或未取代的C1-6 烷基)2 、-NH-取代或未取代的C3-6 環烷基、-NH-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH(C=O)-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(C=O)-C3-6 環烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-(C=O)-NRj Rk -、-(C=O)-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-(C=O)-O-取代或未取代的C3-6 環烷基；其中，Rj 、Rk 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Rj 、Rk 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 或Y1 為N時，X1 為無； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E1 '為N或CR5 '；其中，R5 '為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； E2 '為N或CR6 '；其中，R6 '為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 條件是Y1 、E1 '、E2 '不同時為N； Ar'為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基或吡啶酮基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基、所述8至10元雙環雜芳基和所述吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代； 或者Ar'為式(B)所示結構：
Figure 02_image012
； 其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R0 '為-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基、-C1-3 烷基-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基、-NRg -C6-10 芳基、-O-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基或吡啶酮基，其中，所述3至6元雜環烷基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代；所述的-C1-3 烷基-為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自C1-3 烷基取代； 或者R0 '為式(A-1)或式(A-2)所示結構：
Figure 02_image014
Figure 02_image016
； 其中，A1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；A2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs3 )t 表示A1環上的氫被t個Rs3 取代，t為0、1、2或3，每個Rs3 相同或不同； (Rs4 )s 表示A2環上的氫被s個Rs4 取代，s為0、1、2或3，每個Rs4 相同或不同； Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-C2-4 炔基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-NRe Rf 、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代； Ra 、Rb 、Re 、Rf 、Rg 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； Rc 、Rd 、Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式(IA)所示的化合物為式(IB)化合物或式(IC)化合物；
Figure 02_image029
Figure 02_image031
式IB中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 定義同前； 式IC中，P'為氫或鹵素；R42 '為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代異丙基、甲基、乙基、正丙基或異丙基；R42 '為-CH2 -(C=O)-、-CH2 CH2 -(C=O)-、-(C=O)-、-CH2 -、-CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為NH或NRm '；Rm '為氘代甲基或甲基；R42 '為-CH2 -(C=O)-、-CH2 CH2 -(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為O；R42 '為-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式IB中，P'為O；R42 '為-CH2 -。
在本發明的一種實施方案中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1)化合物或式(IB-2)化合物；
Figure 02_image033
Figure 02_image035
； 式(IB-1)、式(IB-2)中，R21 、R22 、R11 、R12 、R31 、R32 、R41 、R42 '、Z、P'、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為NH或NRm '；Rm '為氘代甲基或甲基；R42 '為-CH2 -(C=O)-、-CH2 CH2 -(C=O)-或-(C=O)-。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為O；R42 '為-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1中，P'為O；R42 '為-CH2 -。
在另一個方面，本發明提供一種式(IB-1a)或式(IB-2a)所示化合物，或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a中，P'為NH或NRm '；Rm '為氘代甲基或甲基。
在本發明的一種實施方案中，式(IB-1a)所示的化合物為式(IB-1aa)化合物、式(IB-1ab)化合物、式(IB-1ac)化合物或式(IB-1ad)化合物；
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
； 其中式(IB-1aa)、式(IB-1ab)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前； 式(IB-1ac)、式(IB-1ad)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在另一個方面，本發明提供一種式(IB-1c)或式(IB-2c)所示化合物，或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1c中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1c中，P'為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1c中，P'為NH或NRm '；Rm '為氘代甲基或甲基。
在本發明的一種實施方案中，式(IB-1c)所示的化合物為式(IB-1ca)化合物、式(IB-1cb)化合物、式(IB-1cc)化合物或式(IB-1cd)化合物；
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
； 其中式(IB-1ca)、式(IB-1cb)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前； 式(IB-1cc)、式(IB-1cd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P'獨立為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P'獨立為NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-3 烷基或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P'獨立為NH或NRm '；Rm '為氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代異丙基、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個方面，本發明提供一種式(IB-1b)或式(IB-2b)所示化合物，或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式(IB-1b)所示的化合物為式(IB-1ba)化合物、式(IB-1bb)化合物、式(IB-1bc)化合物或式(IB-1bd)化合物；
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
； 其中式(IB-1ba)、式(IB-1bb)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前； 式(IB-1bc)、式(IB-1bd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在另一個方面，本發明提供一種式(IB-1d)或式(IB-2d)所示化合物，或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式(IB-1d)所示的化合物為式(IB-1da)化合物、式(IB-1db)化合物、式(IB-1dc)化合物或式(IB-1dd)化合物；
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
； 其中式(IB-1da)、式(IB-1db)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前； 式(IB-1dc)、式(IB-1dd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式IB-1b、式IB-1d、式IB-2b、式IB-2d中，P'獨立為O。
在本發明的一種實施方案中，R21 '、R12 '各自獨立為-C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、7-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R21 '、R12 '各自獨立為-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基或-CH2 -C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R21 '、R12 '各自獨立為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在本發明的一種實施方案中，X1 為氫、鹵素、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、或-O-取代或未取代的C1-6 烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，X1 為氫、鹵素、未取代的C1-3 烷基、未取代的C3-6 環烷基或-O-未取代的C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，X1 為氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在本發明的一種實施方案中，X1 為氟、氯或環丙基。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為C；E1 '為N或CR5 '；E2 '為CR6 '；R5 '、R6 '各自定義同前。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為C；E1 '為CR5 '；E2 '為N；R5 '定義同前。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為C；E1 '為N或CR5 '；E2 '為CH；R5 '定義同前。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為C；E1 '為N或CF；E2 '為CH。
在本發明的一種實施方案中，Ar'為苯基、5或6元單環雜芳基或吡啶酮基；且所述苯基、5或6元單環雜芳基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自下述基團取代：鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NRc Rd 、-C1-4 烷基-NRe Rf ；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rc 、Rd 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Ar'為苯基或吡啶酮基；且所述苯基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自下述基團取代：氟、氯、溴、氰基、羥基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHCH3 、-CH2 -N(CH3 )2 。
在本發明的一種實施方案中，Ar'為苯基；所述苯基被1個選自Rs1 的基團取代；Rs1 為鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基或-C3-6 環烷基。
在本發明的一種實施方案中，Ar'選自如下結構：
Figure 02_image085
，式中，Rs1 、Rs2 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，Ar'選自如下結構：
Figure 02_image085
，式中，Rs1 為羥基；Rs2 為鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基或-C3-6 環烷基。在本發明的一種實施方案中，所述Rs1 在所述苯環平面的上方。
在本發明的一種實施方案中，Ar'選自如下結構：
Figure 02_image085
，式中，Rs1 為-C1-6 烷氧基；Rs2 為鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基或-C3-6 環烷基。在本發明的一種實施方案中，所述Rs1 在所述苯環平面的上方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '為苯基、5或6元單環雜芳基或吡啶酮基，其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的苯基、5或6元單環雜芳基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 '為苯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶酮基，且所述的苯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
； 在上述各結構中，Rs3 '相同或不同，各自獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基； 在上述各結構中，Rs3 ''相同或不同，各自獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基； 在上述各結構中，Rs3 '''相同或不同，各自獨立選自氫、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基和-C1-4 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； 在上述各結構中，Rs3 相同或不同，各自獨立選自鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-C2-4 炔基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-NRe Rf 、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； 上述各結構中，n相同或不同，各自獨立為0、1、2或3。
在本發明的一種實施方案中，R0 '為
Figure 02_image087
；Rs3 '為氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Rs3 ''為異丙基；n為0。在一實施方案中，所述Rs3 ''在所述苯環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image091
；Rs3 '為氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Rs3 ''為異丙基；Rs3 為-C1-6 烷基；n為0或1。在一實施方案中，所述Rs3 ''在所述吡啶環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image095
；Rs3 '為氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Rs3 ''為異丙基；n為0。在一實施方案中，所述Rs3 ''在所述嘧啶環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image107
；Rs3 '為氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Rs3 '''為異丙基；n為0。在一實施方案中，所述Rs3 '''在所述吡唑環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image103
；Rs3 '為異丙基；n為0。在一實施方案中，所述Rs3 '在所述吡嗪環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自下列結構：
Figure 02_image111
；Rs3 '為氫、鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基和-C1-3 烷基-NRe Rf ；且所述的-C3-6 環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基；Rs3 ''為異丙基；Rs3 '''為-C1-6 烷基。在一實施方案中，所述Rs3 ''在所述吡唑環平面的下方。
在本發明的一種實施方案中，R0 '選自如下結構：
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
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Figure 02_image146
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Figure 02_image150
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Figure 02_image152
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Figure 02_image156
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。
在另一個方面，本發明提供一種式(II)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥，
Figure 02_image408
II 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
Figure 02_image008
CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、NRa Rb 、-C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基； R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； X2 、Y2 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 或X2 、Y2 與其相鄰的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6 環烷基或取代或未取代的3至6元雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； E3 為N或C-L-R5 ；其中，L為一個鍵、-CRL1 RL2 -、-O-(CRL1 RL2 )t1 -或-NH-(CRL3 RL4 )t2 -；其中，RL1 、RL2 、RL3 、RL4 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基、-C1-3 烷基或氧代基；t1、t2各自獨立地為0、1、2、3或4；RL1 與RL2 中或者RL3 與RL4 中，當其中一個為氧代基時，另一個則不存在； R5 為氫、鹵素、羥基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的3至6元雜環烷基、-取代或未取代的5或6元單環雜芳基或NR51 R52 ；其中，R51 、R52 各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基或-C(O)鹵代C1-6 烷基；或者R51 和R52 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E4 為N或CH； Ar為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代； 或者，Ar為式(B)所示結構：
Figure 02_image012
； 其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； Ra 、Rb 、Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； Rc 、Rd 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基、-CO2 C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-2 烷基-羥基、-C1-2 烷基-氰基、-C1-2 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-2 烷基-鹵代C1-3 烷基、-C1-2 烷基-鹵代C1-3 烷氧基、-C1-2 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-2 烷基-NRe Rf 、-C1-2 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-2 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，Rc 、Rd 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基、-CO2 C1-3 烷基；Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基、-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基、-CH2 -3至6元雜環烷基、-CH2 -NRe Rf 、-CH2 -C(O)NRe Rf 、-CH2 -SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，Rc 為氫、-C1-3 烷基、-C(O)CH3 或-CO2 CH3 ；Re 、Rf 、Rd 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基；其中，Rc 為氫、-C(O)CH3 或-CO2 CH3 ；Re 、Rf 、Rd 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 和Rs2 中，所述的C3-6 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 和Rs2 中，所述的3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、噁唑烷、1,3-二氧戊環、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷。
在本發明的一種實施方案中，Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基）、異丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基；其中，Rc 為氫、-C(O)CH3 或-CO2 CH3 ；Re 、Rf 、Rd 各自獨立地為氫、甲基或乙基。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-2 烷基-羥基、-C1-2 烷基-乙炔基、-C1-2 烷基-氰基、-C1-2 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-2 烷基-鹵代C1-3 烷基、-C1-2 烷基-鹵代C1-3 烷氧基、-C1-2 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-NRe Rf 、-C1-2 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-2 烷基-SO2 C1-3 烷基或乙炔基；其中，所述的C1-6 烷基、-C1-3 烷氧基、-C1-2 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-CH2 -羥基、-CH2 -乙炔基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基、-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基、-CH2 -3至6元雜環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、-CH2 -NRe Rf 、-CH2 -C(O)NRe Rf 、-CH2 -SO2 C1-3 烷基或乙炔基；其中，所述的C1-4 烷基、-C1-3 烷氧基、-CH2 -、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代；Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷基、-C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、-CH2 -羥基、-CH2 -乙炔基；其中，所述的C1-4 烷基、-C1-3 烷氧基、-CH2 -、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 和Rs4 中，所述C3-6 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 和Rs4 中，所述3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃。
在本發明的一種實施方案中，Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基）、異丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、-CH2 -羥基、-CH2 -乙炔基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基（正丙基）、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-3 烷基、羥基取代的C1-3 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-6 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-6 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-3 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-3 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基為鹵素。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基選自：C1-3 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -SO2 C1-3 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 ；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述C6-10 芳基各自獨立地為苯基或萘基。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar)中，所述C6-10 芳基為苯基時，選自如下結構：
Figure 02_image085
，式中，Rs1 、Rs2 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述5或6元單環雜芳基各自獨立地選自：噻吩、N-烷環吡咯、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述5或6元單環雜芳基各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地為苯環與5或6元單環雜芳基環稠合形成的9至10元雙環雜芳基，或5或6元單環雜芳基環與5或6元單環雜芳基環稠合形成的8至10元雙環雜芳基。
在本發明的一種實施方案中，形成9至10元雙環雜芳基或8至10元雙環雜芳基的5或6元單環雜芳基環選自：噻吩環、N-烷環吡咯環、呋喃環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、噁唑環、吡咯環、吡唑環、三唑環、1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、1,2,5-三唑環、1,3,4-三唑環、四唑環、異噁唑環、噁二唑環、1,2,3-噁二唑環、1,2,4-噁二唑環、1,2,5-噁二唑環、1,3,4-噁二唑環、噻二唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環或吡嗪環。
在本發明的一種實施方案中，形成9至10元雙環雜芳基或8至10元雙環雜芳基的5或6元單環雜芳基環選自如下結構：
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
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、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
，其中“
Figure 02_image534
” 代表的所連接的兩個環原子為與其他環稠合時共用的毗鄰原子對。
在本發明的一種實施方案中，B1環、A1環中，所述5或6元單環雜芳基環各自獨立地選自：噻吩環、N-烷環吡咯環、呋喃環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、噁唑環、吡咯環、吡唑環、三唑環、1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、1,2,5-三唑環、1,3,4-三唑環、四唑環、異噁唑環、噁二唑環、1,2,3-噁二唑環、1,2,4-噁二唑環、1,2,5-噁二唑環、1,3,4-噁二唑環、噻二唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環或吡嗪環。
在本發明的一種實施方案中，B1環、A1環中，所述5或6元單環雜芳基環各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
，其中“
Figure 02_image534
” 代表的所連接的兩個環原子為與其他環稠合時共用的毗鄰原子對。
在本發明的一種實施方案中，B2環、A2環中，所述稠合的5或6元單環環烷基環各自獨立地選自：環戊基環、環戊烯基環、環己基環、環己烯基環、環己二烯基環、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮。
在本發明的一種實施方案中，B2環、A2環中，所述稠合的5或6元單環雜環烷基環各自獨立地選自：噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、呱啶-2-酮、呱啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、呱啶、呱嗪、呱嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫噁唑、1,3-二氧雜環戊烯、2,3-二氫噻吩、2,5-二氫噻吩、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫吡嗪、1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氫-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶。
在本發明的一種實施方案中，所述稠合的5或6元單環雜環烷基環選自如下結構：
Figure 02_image552
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image582
、
Figure 02_image584
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image596
、
Figure 02_image598
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地選自：苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地選自：苯并[d]異噁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image654
、
Figure 02_image656
、
Figure 02_image658
、
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image664
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image682
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如Ar、R0 )中，所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
。
在本發明的一種實施方案中，
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
。
在本發明的一種實施方案中，式(B)、式(A-1)各自獨立地選自如下結構：
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image746
、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image750
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
。
在本發明的一種實施方案中，Ar、Ar'獨立選自如下結構：
Figure 02_image758
、
Figure 02_image760
、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image770
、
Figure 02_image772
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
、
Figure 02_image778
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image790
、
Figure 02_image792
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image796
、
Figure 02_image798
、
Figure 02_image800
、
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
、
Figure 02_image812
；
Figure 02_image814
、
Figure 02_image816
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image932
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image1037
、
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、
Figure 02_image1041
、
Figure 02_image1043
、
Figure 02_image1045
、
Figure 02_image1047
、
Figure 02_image1049
、
Figure 02_image1051
、
Figure 02_image1053
。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如R0 )中，所述的C3-6 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如R0 )中，所述的3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、噁唑烷、1,3-二氧戊環、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷。
在本發明的一種實施方案中，上述基團(例如R0 )中，所述的7至11元螺環烷基為由選自環丙基環、環丁基環、環戊基環和環己基環中的任意兩個單環環烷基環形成的含一個螺原子單螺環烷基。
在本發明的一種實施方案中，R0 為-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基、-CH2 -苯基、-CH(C1-2 烷基)-苯基、-CH2 -5或6元單環雜芳基、-CH(C1-2 烷基)-5或6元單環雜芳基、-NH-苯基、-N(C1-3 烷基)-苯基、-O-苯基、-CH2 -3至6元雜環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、-CH(C1-2 烷基)-C3-6 環烷基，其中，所述的C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 為苯基、環丙基、5或6元單環雜芳基、-CH2 -5或6元單環雜芳基、-CH2 -苯基、-CH(C1-2 烷基)-苯基、-NH-苯基、-N(C1-3 烷基)-苯基、-O-苯基；其中，所述5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N-烷環吡咯、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪；其中，所述苯基、5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 選自如下結構：
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。
在本發明的一種實施方案中，R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基或-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -三氟甲基、-CH2 -二氟甲基、-CH2 -二氟乙基、-CH2 -三氟甲氧基、-CH2 -二氟甲氧基。
在本發明的一種實施方案中，R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫或甲基。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基或-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -三氟甲基、-CH2 -二氟甲基、-CH2 -二氟乙基、-CH2 -三氟甲氧基、-CH2 -二氟甲氧基。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫或甲基。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基或-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -三氟甲基、-CH2 -二氟甲基、-CH2 -二氟乙基、-CH2 -三氟甲氧基、-CH2 -二氟甲氧基。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫或-C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫或甲基。
在本發明的一種實施方案中，R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基或-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R41 為氫、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -三氟甲基、-CH2 -二氟甲基、-CH2 -二氟乙基、-CH2 -三氟甲氧基、-CH2 -二氟甲氧基。
在本發明的一種實施方案中，R41 為氫。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為O；R42 為-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基)、-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷氧基)-；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為NH或NRm ；Rm 為-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-3 烷氧基；R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基)、-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷氧基)-；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基；R42 為-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-3 烷基；R42 為-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為單鍵時，P為O、NH或NRm ；Rm 為甲基、乙基、正丙基或異丙基；R42 為-(C=O)-、-CH2 -、-CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為無時，P為氫或鹵素；R42 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -C1-3 烷氧基、-CH2 -鹵代C1-3 烷基或-CH2 -鹵代C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，式I中，當
Figure 02_image010
中的虛線為無時，P為氫或鹵素；R42 為氫、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -三氟甲基、-CH2 -二氟甲基、-CH2 -二氟乙基、-CH2 -三氟甲氧基、-CH2 -二氟甲氧基。
在本發明的一種實施方案中，式I中，X1 為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-3 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-3 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH-取代或未取代的C1-3 烷基、-N(取代或未取代的C1-3 烷基)2 、-NH-取代或未取代的C3-6 環烷基、-NH-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH(C=O)-取代或未取代的C1-3 烷基、-NH(C=O)-C3-6 環烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C1-3 烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-3 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-(C=O)-NRj Rk -、-(C=O)-O-取代或未取代的C1-3 烷基、-(C=O)-O-取代或未取代的C3-6 環烷基；其中，Rj 、Rk 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Rj 、Rk 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為N；E1 為C；E2 為C。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為C；E1 為N；E2 為C。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為C；E1 為C；E2 為N。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為C；E1 為N；E2 為N。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為N；E1 為N；E2 為C。
在本發明的一種實施方案中，式I中，Y1 為N；E1 為N；E2 為C。
在本發明的一種實施方案中，式II中，P為O。
在本發明的一種實施方案中，式II中，P為NH或NRm ；Rm 為C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-3 烷氧基；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式II中，R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基)、-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-3 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-3 烷氧基)-；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式II中，X2 、Y2 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-3 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-3 烷氧基；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，式II中，X2 、Y2 與其相鄰的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6 環烷基或取代或未取代的3至6元雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，式II中，L為一個鍵。
在本發明的一種實施方案中，式II中，R5 為氫、鹵素、羥基、-取代或未取代的C1-3 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-3 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-3 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的3至6元雜環烷基、-取代或未取代的5或6元單環雜芳基或NR51 R52 ；其中，R51 、R52 各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)C1-3 烷基或-C(O)鹵代C1-3 烷基；或者R51 和R52 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代；其中，C1-3 烷基為甲基、乙基或丙基（正丙基或異丙基）；C1-3 烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基（正丙氧基或異丙氧基）。
在本發明的一種實施方案中，R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHCH3 、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -3至6元雜環烷基或-CH2 -5或6元單環雜芳基；所述3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃；所述5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N-烷環吡咯、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1或2個鹵素或C1-3 烷基取代。
在本發明的一種實施方案中，R3 為氫、鹵素、甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基）或異丙氧基。
在本發明的一種實施方案中，R4 為氫、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基（正丙氧基）或-CH2 -異丙氧基。
在本發明的一種實施方案中，R1 、R2 、R3 為氫。
在本發明的一種實施方案中，E1 為N或CR5 ；其中，R5 為氫。
在本發明的一種實施方案中，E2 為N或CR6 ；其中，R6 為氫。
在本發明的一種實施方案中，式(Ⅰ)化合物中，所述的R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、R42 、Z、P、R0 、Ar、E1 、E2 、X1 、Y1 各自獨立地為實施例中各具體化合物中相應的基團。
在本發明的一種實施方案中，式(Ⅰ)化合物選自實施例中化合物Z1，Z3至Z16中任一化合物或其非對映異構體。
在本發明的一種實施方案中，代表性的式(ⅠA)化合物包括以下表A-1所列結構，或表A-1中任一結構的互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或阻轉異構體，或前述異構體的混合物形式，或表A-1中結構及其前述的異構體的藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥， 表A-1
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在本發明的一種實施方案中，代表性的式(ⅠA)化合物包括但不限於以下表A-2所列結構，或表A-2中任一結構的藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥， 表A-2
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在本發明的一種實施方案中，代表性的式(ⅠA)化合物包括但不限於實施例51至實施例342中記載的任一化合物結構，或這些結構的藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥。
在本發明的一種實施方案中，式(ⅠI)化合物中，所述的R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、R42 、Z、P、Ar、E3 、E4 、X2 、Y2 各自獨立地為實施例中各具體化合物中相應的基團。
在本發明的一種實施方案中，式(ⅠI)化合物選自實施例中化合物Z2，Z17至Z20中任一化合物或其非對映異構體。
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有前述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥；以及藥學可接受的載體。
如本文中所使用的，術語“藥學可接受的載體” 是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者受試者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體，包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。
在本發明的實施方案中，所述藥物組合物可以以下的任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。當口服用藥時，本發明的化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，可根據不同的患面或器官將本發明化合物製成不同的局部用藥製劑形式，當眼部局部施用時，本發明的化合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。當皮膚局部施用時，本發明的化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本發明的化合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
在另一個方面，本發明提供了前述化合物化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥在製備治療和/或預防KRAS G12C突變誘導疾病的藥物中的用途。優選地，所述KRAS G12C突變誘導疾病為癌症。
在另一個方面，本發明提供了前述化合物化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥在製備治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
在本發明的一種實施方案中，所述癌症為胰腺癌、結腸直腸癌或肺癌。
在本發明的一種實施方案中，所述癌症為肺癌，優選為非小細胞肺癌。
在另一個方面，本發明提供了前述化合物化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥在製備KRAS突變抑制劑中的用途，(優選地，所述KRAS突變為KRAS G12C突變)。
在另一個方面，本發明提供了一種治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者施用治療有效量的前述的化合物化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，或上述的任意組合，或施用上述的藥物組合物的步驟。
如本文中所使用的，術語“受試者”是指動物，特別是哺乳動物，優選人。
如本文中所使用的，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。在本發明的實施方式中，在根據本發明對患者進行治療時，給定藥物的量取決於諸多因素，如具體的給藥方案、疾病或病症類型及其嚴重性、需要治療的受治療者或宿主的獨特性(例如體重)，但是，根據特定的周圍情況，包括例如已採用的具體藥物、給藥途徑、治療的病症、以及治療的受治療者或宿主，施用劑量可由本領域已知的方法常規決定。通常，就成人治療使用的劑量而言，施用劑量典型地在0.02-5000mg/天，例如約1-1500mg/天的範圍。所述所需劑量可以方便地被表現為一劑、或同時給藥的(或在短時間內)或在適當的間隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。本領域技術人員可以理解的是，儘管給出了上述劑量範圍，但具體的有效量可根據患者的情況並結合醫師診斷而適當調節。
如本文中所使用的，術語“藥學上可接受的鹽”是指在製藥上可接受的並且具有母體化合物藥理學活性的本發明化合物的鹽。這類鹽包括：與無機酸或與有機酸形成的酸加成的鹽，所述的無機酸諸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有機酸諸如丙酸，己酸，環戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母體化合物上存在的酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子或鹼土金屬離子取代時形成的鹽；或與有機鹼形成的配位化合物，所述的有機鹼諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
如本文中所使用的，術語“溶劑化合物”和“溶劑化物”是指本發明化合物與製藥上可接受的溶劑結合形成的物質。溶劑化合物包括化學計算量的溶劑化合物和非化學計算量的溶劑化合物。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
如本文中所使用的，術語“立體異構體”包括構象異構體和構型異構體，其中構型異構體主要包括順反異構體和旋光異構體。本發明所述化合物可以以立體異構體的形式存在，並因此涵蓋所有可能的立體異構體形式，包括但不限於順反異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體(或也可以稱為旋轉異構體)等，本發明所述化合物也可以以前述的立體異構體的任何組合或任何混合物，例如內消旋體、外消旋體、阻轉異構體的等量混合物等形式存在。例如單一對映異構體，單一非對映異構體或以上的混合物，或單一阻轉異構體或其混合物。當本發明所述的化合物含有烯烴雙鍵時，除非特別說明，否則其包括順式異構體和反式異構體，以及其任何組合。本發明的阻轉異構體為基於分子內旋轉受限制而產生的軸向或平面手性的立體異構體。本發明的化合物具有兩種源於軸不對稱的阻轉異構體，其是由限制以當取代基Ar'或R0 '為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基或吡啶酮基等環狀基團時和取代的萘啶酮環的鍵連接轉動，形成空間位阻而產生的。有關本發明的阻轉異構體，其中化合物具有式(I)、式(IA)或式(II)的結構，或式(I)、式(IA)或式(II)化合物具有由不對稱碳等產生的異構體，它表示每種異構化合物中存在的一對阻轉異構體中的任一種。且作為藥物，具有優異活性的阻轉異構體是優選的。式(I)、式(IA)或式(II)化合物具有源於不對稱碳、軸向不對稱等的光學異構體，必要時單一異構體可通過進行光學拆分獲得。本發明化合物的阻轉異構體可以以P或M構型表示，也可以以本領域所熟知的常用的其他方式標記表示。
如前所述，本發明提供了上述各類結構所示化合物，或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立體異構體(例如互變異構體、順反異構體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體)和/或混合物(內消旋體、外消旋體)之間的任意形式的混合，例如順反異構體的混合物，對映異構體和非對映異構體的混合物，非對映異構體的混合物，阻轉異構體的混合物，或順反異構體和外消旋體的混合，對映異構體和非對映異構體混合物的混合，阻轉異構體與非對映異構體混合物的混合等。
如本文中所使用的，各基團中取代基所含有的“-”符號表示與其他基團或結構連接的鍵。
如本文中所使用的，術語“稠合”指兩個或多個環共用一個或多個鍵的結構。
如本文中所使用的，術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基基團，其包含1到20個碳原子。術語“C1-10 烷基”指具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，即C1-6 烷基，更優選是C1-4 烷基，最優選是C1-3 烷基。烷基具體實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。
需要說明的是，除非特別說明，如果並列選項中同時存在丙基和異丙基，所述處丙基表示正丙基。如果並列選項中只存在丙基，所述處丙基表示正丙基或異丙基。
如本文中所使用的，“-C1-3 烷基-”與“C1-3 亞烷基”可互換使用，指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷基的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團。伸烷基的非限制性實例包括但不限於伸甲基(-CH2 -)、1,1-伸乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-伸丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)等。
如本文中所使用的，“-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-”分別指“-C1-3 烷基-”中的一個或多個氫原子分別被羥基、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基取代所形成的殘基。非限制性實例包括但不限於-CH(OH)-、-CH2 CH(CN)-、-CH2 CH(CH2 CH3 )-、-CH2 CH(CF3 )-、-CH(CH2 OH)-、-CH2 CH(CH2 CN)-、-CH(OCH3 )-、-CH2 CH(OCF3 )-。
如本文中所使用的，術語“烷氧基”指具有-O-烷基結構的基團，其中烷基的定義如上所述。術語“C1-10 烷氧基”指具有1到10個碳原子的烷氧基，優選是C1-6 烷氧基，更優選是C1-4 烷氧基，更優選是C1-3 烷氧基。烷氧基具體實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、正戊氧基等。
需要說明的是，除非特別說明，如果並列選項中同時存在丙氧基和異丙氧基，所述處丙氧基表示正丙氧基。如果並列選項中只存在丙氧基，所述處丙基表示正丙氧基或異丙氧基。
如本文中所使用的，術語“烷硫基”指具有-S-烷基結構的基團，其中烷基的定義如上所述。術語“C1-10 烷硫基”指具有1到10個碳原子的烷硫基，優選是C1-6 烷硫基，更優選C1-4 烷硫基，更優選C1-3 烷硫基。烷硫基具體實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第三丁硫基、異丁硫基、戊硫基等。
如本文中所使用的，術語“烯基”指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳-碳雙鍵的如上定義的烷基，術語“C2-8 烯基”指具有2到8個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的烯基，優選為具有2到6個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵的烯基，即C2-6 烯基。更優選為具有2到4個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵的烯基，即C2-4 烯基。烯基具體實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基等。
如本文中所使用的，術語“炔基”指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳-碳三鍵的如上定義的烷基，術語“C2-8 炔基”指具有2到8個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的炔基，優選為具有2到6個碳原子和1到2個碳-碳三鍵的炔基，即C2-6 炔基。更優選為具有2到4個碳原子和1到2個碳-碳三鍵的炔基，即C2-4 炔基。炔基具體實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，術語“鹵代烷基”指被一個或多個(如1、2、3、4或 5個)鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。術語“鹵代C1-10 烷基”指具有1到10個碳原子的鹵代烷基。優選為鹵代C1-6 烷基，更優選為鹵代C1-4 烷基，更優選為鹵代C1-3 烷基。鹵代烷基具體實例包括但不限於一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文中所使用的，術語“氘代烷基”指被一個或多個(如1、2、3、4或 5個)氘原子取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。術語“氘代C1-10 烷基”指具有1到10個碳原子的氘代烷基。優選為氘代C1-6 烷基，更優選為氘代C1-4 烷基，更優選為氘代C1-3 烷基。氘代烷基具體實例包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文中所使用的，術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個(如1、2、3、4或 5個)鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。術語“鹵代C1-10 烷氧基”指具有1到10個碳原子的鹵代烷氧基。優選為鹵代C1-6 烷氧基，更優選為鹵代C1-4 烷氧基，更優選為鹵代C1-3 烷氧基。鹵代烷氧基具體實例包括但不限於三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文中所使用的，術語“環烷基”和“環烷基環”可互換使用，指飽和單環或多環稠合的環狀烴基。術語“C3-20 環烷基”指具有3到20個碳原子的環烷基，包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。優選為C3-12 環烷基。本發明中所述環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮結構。術語“C3-8 單環環烷基”和“C3-8 環烷基”指具有3到8個碳原子的飽和單環環狀烴基，優選為C3-6 單環環烷基(即C3-6 環烷基)，更優選為C3 、C4 、C5 或C6 單環環烷基。單環環烷基的具體實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
如本文中所使用的，術語“螺環烷基”和“螺環烷基環”指兩個或兩個以上的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子) 形成的多環環狀烴基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基和多螺環烷基。術語“5至20元螺環烷基”或“C5-20 螺環烷基”指具有5到20個環碳原子的多環環狀烴基，其中共用螺原子的單環為3到8元單環環烷基環。優選為6至14元(C6-14 )螺環烷基，更優選為6至14元單螺環烷基，更優選為7至11元(C7-11 )螺環烷基，更優選為7至11元單螺環烷基，最優選為7元(4元單環環烷基環/4元單環環烷基環)、8元(4元單環環烷基環/5元單環環烷基環)、9元(4元單環環烷基環/6元單環環烷基環，5元單環環烷基環/5元單環環烷基環)、10元(5元單環環烷基環/6元單環環烷基環)或11元(6元單環環烷基環/6元單環環烷基環)單螺環烷基。螺環烷基的具體實例包括但不限於：
Figure 02_image1805
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基環，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。在本發明中，上述各類環烷基可以是任選取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文中所使用的，術語“鹵代環烷基”指被一個或多個(如1、2、3、4或 5個)鹵素取代的環烷基，其中環烷基的定義如上所述。術語“鹵代C3-8 環烷基”指具有3到8個環碳原子的鹵代環烷基。優選為鹵代C3-6 環烷基，更優選為鹵代C3 、鹵代C4 、鹵代C5 或鹵代C6 環烷基。鹵代環烷基具體實例包括但不限於三氟環丙基、一氟環丙基、一氟環己基、二氟環丙基、二氟環己基等。
如本文中所使用的，術語“雜環基”和“雜環基環”可互換使用，指飽和或部分不飽和單環或多環稠合的環狀烴基，術語“C3-20 雜環基”或“3至20元雜環基”指具有3到20個環原子的飽和或部分不飽和單環或多環稠合的環狀烴基，其中一個或多個(優選為1、2、3或4個)環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。其中環原子為氮原子時，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。在本發明中所述雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。本發明所述的3至20元雜環基包括單環雜環基、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。
如本文中所使用的，術語“C3-8 單環雜環基”、“3至8元單環雜環基”和“3至8元單環雜環基環”指具有3到8個環原子，其中1、2或3個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基。優選為具有3到6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的3到6元單環雜環基(即C3-6 單環雜環基)。更優選為具有5或6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的5或6元單環雜環基。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。當雜原子為硫原子時，硫原子可以為任選地被氧化(即S(O)m ，m是整數0至2)。所述單環雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。單環雜環基的具體實例包括但不限於氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、呱啶-2-酮、呱啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、呱啶、呱嗪、呱嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫噁唑、1,3-二氧雜環戊烯、2,3-二氫噻吩、2,5-二氫噻吩、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫吡嗪、1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氫-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶等。術語“C3-8 雜環烷基”和“3至8元雜環烷基”指具有3到8個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的飽和單環環狀烴基。優選為具有3到6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的3至6元雜環烷基。雜環烷基具體實例包括但不限於氮丙環基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊環基、二氧六環基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1,1-二氧化物基、四氫吡喃基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,3-氧氮雜環庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氫嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述單環雜環基環上相連的2個環原子，包括C-C、N-C均可任選地與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環基環、單芳基環、5或6元單雜芳基環等環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環，與其他環形成稠合環的單環雜環基上相連的2個環原子優選地為C-C。
如本文中所使用的，術語“C6-14 芳基”，“C6-14 芳基環”和“C6-14 芳環”可互換使用，指具有6到14個環原子的全碳單環，全碳多環(環與環通過共價鍵連接，非稠合)或全碳稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，基團中至少一個環為芳香性的，即具有共軛的π電子體系。優選為C6-10 芳基。本發明中C6-14 芳基包括單環芳基、多環芳基和芳香稠合多環，其中單環芳基的實例包括苯基，多環芳基的實例包括聯苯基等。
本發明中，C6-14 芳基為芳香稠合多環時，所述的芳香稠合多環可以為單芳基環與一個或多個單芳基環稠合形成的多環基團，其非限制性實例包括萘基，蒽基等。
在本發明的一些實施方案中，所述的芳香稠合多環也可以為單芳基環(如苯基)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為芳香環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3到6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3到6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)。上述單芳基環與一個或多個非芳香環稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單芳基環或非芳香環。
在本文中，苯環與一個5或6元單環雜環基環稠合形成9或10元芳香稠合雙環即指由苯基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環雜環基環，所述5或6元單環雜環基環如上文中所定義，所形成的9或10元芳香稠合雙環也可以稱為9或10元苯基雜環基環。
在本文中，苯環與一個5或6元單環環烷基環稠合形成9或10元芳香稠合雙環即指由苯基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環環烷基環，所述5或6元單環環烷基環如上文中所定義，所形成的9或10元芳香稠合雙環也可稱為9或10元苯基環烷基環。其非限制性實例包括：
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Figure 02_image1841
Figure 02_image1843
、
Figure 02_image1845
。
在本發明中，上述各類芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文中所使用的，術語“雜芳基”，“雜芳基環”和“雜芳環”可互換使用，指環原子被至少一個獨立選自氮、氧或硫的雜原子取代的單環或稠合多環(即共用毗鄰環原子對，共用的毗鄰環原子對可以是C-C或N-C)基團，其中氮和硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化。所述雜芳基具有共用的6，10或14個π電子，基團中至少一個環是芳族的。術語“C5-14 雜芳基”和“5到14元雜芳基”指具有5到14個環原子，其中1、2、3或4個環原子為雜原子的雜芳基。優選為具有5到10個環原子，其中1、2、3或4個環原子為雜原子的5到10元雜芳基。本發明中C5-14 雜芳基可以為單雜芳基、稠合雙環雜芳基或稠合三環雜芳基。
如本文中所使用的，術語“5或6元單雜芳基”與“5或6元單環雜芳基”可互換使用，指具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子為雜原子的單環雜芳基。單雜芳基的具體實例包括但不限於噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文中所使用的，術語“8至10元雙雜芳基”與“8至10元雙環雜芳基” 可互換使用，指具有8到10個環原子，其中1、2、3、4或5個環原子為雜原子的稠合雙環雜芳基。所述稠合雙環雜芳基既可以是單芳基環(如苯基)與單雜芳基環(優選為5或6元單雜芳基環)稠合形成的雙環基團(優選為9或10元雙雜芳基環)，也可以是單雜芳基環(優選為5或6元單雜芳基環)與單雜芳基環(優選為5或6元單雜芳基環)稠合形成的雙環基團。 上述單雜芳基環上任意相連的2個環原子，包括C-C、N-C、N-N均可與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環基環、單芳基環、5或6元單雜芳基環等環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環。與其他環形成稠合環的單雜芳基環上相連的2個環原子優選地為C-C，非限制性地包括如下形式：
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Figure 02_image530
和
Figure 02_image532
。
8至10元雙雜芳基的非限制性實例包括：苯并[d]異噁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪等。
上述單雜芳基，或苯環與單雜芳基環稠合形成的雙雜芳基，或單雜芳基環與單雜芳基環稠合形成的雙雜芳基可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接。當為雙雜芳基時，與母體結構連接的環為單雜芳基環或苯環，其具體實例包括但不限於：
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Figure 02_image1926
Figure 02_image1928
Figure 02_image1930
。
在本發明的一些實施方案中，所述的稠合雙環雜芳基或稠合三環雜芳基可以是單雜芳基環(優選為5或6元單雜芳基環)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為單雜芳基環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3到6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3到6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)等。上述單雜芳基環與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單雜芳基環或非芳香環。
在本文中，5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環雜環基環稠合形成8至10元稠合雙環雜芳基即指由5或6元單雜芳基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環雜環基環，所述5或6元單環雜環基環如上文中所定義，所形成的8至10元稠合雙環雜芳基也可以稱為8至10元雜芳基雜環基環。
在本文中，5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環環烷基環稠合形成8至10元稠合雙環雜芳基即指由5或6元單雜芳基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環環烷基環，所述5或6元單環環烷基環如上文中所定義，所形成的8至10元稠合雙環雜芳基也可以稱為8至10元雜芳基環烷基環。其非限制性實例包括：
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Figure 02_image1934
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Figure 02_image1956
。
在本發明中，上述各類雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文中所使用的，術語“-烷基-R”表示烷基被一個或多個R基團取代形成的取代基，其中“-烷基-”表示經取代後形成的伸烷基或次烷基。如本文中記載的R可以為羥基、氰基、烷氧基、取代的氨基、雜環烷基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、炔基等，R所表示的基團如本文中所定義。優選-C1-6 烷基-R，更優選-C1-4 烷基-R，更優選-C1-3 烷基-R，更優選-C1-2 烷基-R，例如-CH2 -CH(CH3 )-R，-CH2 -CH2 -CH2 -R，-CH2 -CH2 -R，-CH2 -R等。
如本文中所使用的，術語“羥基”指-OH。
如本文中所使用的，術語“羥甲基”指-CH2 OH，“羥乙基”指-CH2 CH2 OH或-CH(OH)CH3 。
如本文中所使用的，術語“氰基甲基”指-CH2 CN，“氰基乙基”指-CH2 CH2 CN或-CHCNCH3 。
如本文中所使用的，術語“氨基”指-NH2 。
如本文中所使用的，術語“氰基”指-CN。
如本文中所使用的，術語“硝基”指-NO2 。
如本文中所使用的，術語“苄基”指-CH2 -苯。
如本文中所使用的，術語“氧代基”指=O。
如本文中所使用的，術語“羧基”指-C(O)OH。
如本文中所使用的，術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O (環烷基)。
如本文中所使用的，術語“乙醯基”指-COCH3 。
在本文中，C1-10 可以優選為C1-6 ；更優選為C1-4 ；更優選為C1-3 。例如，C1-10 烷基可以優選為C1-6 烷基；更優選為C1-4 烷基；更優選為C1-3 烷基。例如，C1-10 烷氧基可以優選為C1-6 烷氧基；更優選為C1-4 烷氧基；更優選為C1-3 烷氧基。
在本文中，C3-20 可以優選為C3-10 ；更優選為C3-8 ；更優選為C3-6 ；更優選為C3-5 。例如，C3-20 環烷基可以優選為C3-8 環烷基；更優選為C3-6 環烷基；更優選為C3-6 環烷基。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述C3-6 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N-烷環吡咯、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述8至10元雙環雜芳基選自：苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
如本文中所使用的，術語“取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代基(即＝O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧代基取代不會發生在芳香基上。術語“任選取代”或“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本發明式(IA)或式(IB)所示的化合物可使用本領域已知的合成方法或使用本領域已知的方法與本發明記載的方法組合製備得到。本發明給出的溶劑、溫度和其它反應條件均為示例性的，可根據本領域熟知的方法而變化。本發明所記載的實施例化合物可根據其具體結構，使用適當的起始原料按照實施例中記載的方法合成，也可以使用與實施例中記載的類似方法合成得到。用於合成本發明實施例化合物的起始原料可通過已知合成方法或文獻記載的類似方法製備得到或從商業來源獲得。實施例化合物可根據需要，進一步通過本領域熟知的方法，例如結晶、色譜法等拆分得到其立體異構體，其拆分條件是本領域技術人員通過常規手段或有限試驗而容易獲得的。
為進一步說明，本發明式(IB-1')、式(IB-2')化合物可利用以下的方法合成，其中每個步驟中的溶劑、溫度及其它反應條件可與下述實施例中記載的相同或類似，或使用本領域已知的反應條件；
Figure 02_image1958
Figure 02_image1960
Figure 02_image1962
本發明式(IB-1')、式(IB-2')化合物還可利用以下的方法合成，其中每個步驟中的溶劑、溫度及其它反應條件可與下述實施例中記載的相同或類似，或使用本領域已知的反應條件；
Figure 02_image1964
Figure 02_image1966
Figure 02_image1968
式(IB-1')、式(IB-2')化合物的製備路線中，各式中，Rlev 為本領域熟知的離去基團，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。各式中，Rp 為本領域熟知的氨基保護基，例如甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、Rm '、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前(例如同式I或式IA中各對應基團的定義)。
本發明式(IB-1'')、式(IB-2'')化合物可利用以下的方法合成，其中每個步驟中的溶劑、溫度及其它反應條件可與下述實施例中記載的相同或類似，或使用本領域已知的反應條件；
Figure 02_image1970
Figure 02_image1972
式(IB-1'')、式(IB-2'')化合物的製備路線中，各式中，Rp 為本領域熟知的氨基保護基，例如甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前(例如同式I或式IA中各對應基團的定義)。
其中式e化合物還可利用以下的方法合成，其中每個步驟中的溶劑、溫度及其它反應條件可與下述實施例中記載的相同或類似，或使用本領域已知的反應條件；
Figure 02_image1974
式e化合物的製備路線中，Rlev 為本領域熟知的離去基團，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。R0 '、Ar'、E1 '、X1 定義同前(例如同式I或式IA中各對應基團的定義)。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
以下實施例中所用試劑縮寫如下：THF：四氫呋喃；DMSO：二甲基亞碸；PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；ACN為乙腈；IPA為異丙胺； DMA為二甲胺；TFA為三氟乙酸；NH4 Cl為氯化銨；SPhos 為2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯；SPhos-Pd-G2 為氯(2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-聯苯)]鈀(II)；NaHMDS為雙(三甲基矽基)胺基鈉；LiHMDS為雙(三甲基矽基)胺基鋰。
以下實施例中所採用的製備HPLC，可採用如下條件：柱型：Waters XBridge C18, 190*250mm, 5μm; 流動相體系: A: 0.1%碳酸氫銨水溶液; B: 製備級乙腈; 流速: 15ml/min; B%=20%-100%; 柱溫: 室溫。
異構體化合物若用分析型HPLC方法檢測，可採用如下條件：柱型: XBridge C18, 3.5μm 4.6*150mm, 流動相: A: 純化水(0.05%TFA); B: 製備級乙腈(0.05%TFA), 梯度: 5%-95% B，執行時間: 15min，流速: 1 ml/min, 柱溫=40℃。
實施例 1 製備化合物 Z1 、 Z1-1 和 Z1-2
Figure 02_image1976
Figure 02_image1978
步驟1：2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(582mg,3.88 mmol)溶於THF(20 mL)，將反應冷至0℃，滴加NaHMDS(5.8 mL,11.60 mmol, 2M in THF)，反應攪拌15分鐘，滴加2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.0 g,3.53 mmol)的THF溶液(6mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液中倒入30mL飽和NH4 Cl中。用40mL乙酸乙酯萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-5% MeOH/DCM)得產物5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)煙酸(850mg,Y:58.2%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =414.1。
步驟2：5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)煙酸(700mg,1.69mmol)溶於1,2-二氯乙烷 (15 mL)，加入SOCl2 (2.0g, 16.90mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。反應濃縮，得產物5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯氯(721mg,Y:100%)，無需純化直接用於下一步反應。
步驟3：在0℃下，將硝基乙酸乙酯(449 mg, 3.38 mmol)的THF(2ml)溶液滴加到含有NaH(608mg, 15.21 mmol)的THF(25mL)懸浮液中，反應在零度下攪拌半小時，5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯氯(721mg,1.69mmol)的THF(15mL)溶液滴加。撤掉冰浴，將反應液置於70℃攪拌過夜。將反應液中倒入冰水中，用3.0M稀鹽酸調pH=3，用乙酸乙酯萃取3次。有機相乾燥後濃縮得產物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.05g,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =483.1。
步驟4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.05g,1.69mmol)溶於乙腈(25mL)，依次加入POCl3 (1.30g, 8.45mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(1.74g, 13.52mmol)，反應在80℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯依次用冰水，水，飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得產物得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(185mg, Y:21.9%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =500.1。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(175mg,0.35mmol)溶於DMF (6 mL)，加入(R)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(454mg, 2.10mmol)，反應在80℃攪拌18小時。將反應液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(85mg, Y:35.7%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =681.3。
步驟6：(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(73 mg, 0.11mmol)溶於DMA(4mL)，加入NaH (22 mg, 0.55 mmol),反應在145℃攪拌10小時。將冷卻的反應液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇=20：1)得產物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]氧代-2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-甲酸第三丁酯(35mg, Y:51.5%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =634.2。
步驟7：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]氧代-2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-甲酸第三丁酯(35mg，0.055 mmol)溶於二氯甲烷(2.5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。室溫攪拌0.5小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(40mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =534.3。
步驟8：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(40mg，0.055mmol)溶於二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(28mg，0.28mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯酸酐(6mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入10mL飽和NaHCO3 水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇=10：1)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(17mg,Y:52.4%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =588.2。
步驟9：(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(15mg，0.025mmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(1 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入20mL飽和NaHCO3 水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z1 ，10mg,Y：68.3%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.35 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.87-6.75(m,1H), 6.64(d,J = 8.5 Hz, 1H),6.59 (t,J =8.5Hz,1H), 6.12(d,J = 15.9Hz,1H), 5.71-5.67(m,1H), 4.39-3.95(m,4H), 3.79-3.30(m,4H), 3.06-2.98(m,1H), 2.56-2.29(m,1H), 1.80-1.73(m, 3H), 0.99-0.95(m,3H), 0.85-0.80(m,3H)。 ES-API:[M+H]+ =574.2。
步驟10：將化合物Z1通過製備型手性HPLC拆分(柱型: Chiralpak IC: 10μm, 20*250mm, 流動相: 乙腈:異丙醇:氨甲醇=70:30:0.2, 流速:15ml/min, 柱溫:室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z1-1(75 mg, 峰 1，保留時間 3.94 min，Y：15.4%)，淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.42 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.75 – 6.58 (m, 2H), 6.18 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.82 – 5.69 (m, 1H), 4.49 – 4.00 (m, 4H), 3.90 – 3.43 (m, 4H), 3.08 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =574.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z1-2(115 mg, 峰 2，保留時間5.04 min，Y：23.6%)，淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.74 – 6.59 (m, 2H), 6.19 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 – 5.68 (m, 1H), 4.49 – 4.00 (m, 4H), 3.94 – 3.44 (m, 4H), 3.08 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.49 – 2.41 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.03 (dd,J = 6.3, 3.7 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =574.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: Chiralpak IC: 5μm, 4.6*250mm, 流動相:乙腈:異丙醇:氨甲醇=70:30:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 2 製備化合物 Z2
Figure 02_image1980
步驟1：在室溫下，向100mL圓底燒瓶中加入5-(甲氧基伸甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(2.9g,15.62mmol)和異丙醇(40 mL)，2-氯吡啶-3-胺(2.0g,15.62mmol)分批加入。反應回流攪拌15分鐘。反應液冷卻到室溫，析出的固體過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，真空乾燥得產物5-((2-氯吡啶-3-基)氨基)伸甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(3.90g,Y:58.2%)，白色固體。ES-API: [M+H]+ =283.1。
步驟2：向500mL圓底燒瓶中加入200mL二苯醚，加熱到220℃，分批加入5-((2-氯吡啶-3-基)氨基)伸甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(3.9g,13.83mmol)，反應在220℃下攪拌20分鐘。反應液冷卻到室溫，倒入石油醚中，析出的固體過濾，濾餅用石油醚洗滌，真空乾燥得產物8-氯-1,7-萘啶-4-醇(1.5g,Y:60%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =181.0。
步驟3：向50mL圓底燒瓶中加入8-氯-1,7-萘啶-4-醇(500 mg, 2.78 mmol)，乙酸鈉(300 mg, 2.78 mmol)，無水乙醇 (25mL)，和5%Pd/C(250mg)，反應在氫氣球下室溫攪拌3天。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱(二氯甲烷/甲醇：0-10%)純化得產物1,7-萘啶-4-醇(200mg,Y:49.3%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =147.1。
步驟4：1,7-萘啶-4-醇(550mg,3.77mmol)溶於濃硫酸 (4.5mL)，冷卻到0℃，濃硝酸(1.0 mL, 15.08mmol)緩慢滴加，反應在100℃下攪拌1小時。冷卻的反應液倒入冰水中，用濃氨水調pH到6-7，析出的固體過濾，真空乾燥得產物得3-硝基-1,7-萘啶-4-醇(530mg,Y:73.7%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =192.1。
步驟5：向20mL圓底燒瓶中加入3-硝基-1,7-萘啶-4-醇(480mg,2.51mmol)和三氯氧磷(4.68 mL，50.20 mmol)，冷卻到-15℃,三乙胺(1.8 mL, 12.55 mmol)緩慢滴加，反應室溫下攪拌1小時。將反應液中倒入冰水中，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液調pH=8，用二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥濃縮得產物4-氯-3-硝基-1,7-萘啶(450mg,Y:85.7%)，棕色固體。ES-API: [M+H]+ =210.1。
步驟6：4-氯-3-硝基-1,7-萘啶(450mg,2.15mmol)溶於1，4-二氧六環 (15mL)依次加入(R)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(1.02g, 4.73mmol)和N,N-二異丙基乙胺(832mg，6.45mmol)，反應在80℃攪拌3小時。將反應液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：50-100%)得產物(R)-3-(羥甲基)-4-(3-硝基-1,7-萘啶-4-基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(330mg,Y:39.4%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =390.2。
步驟7：向50 mL封管中依次加入(R)-3-(羥甲基)-4-(3-硝基-1,7-萘啶-4-基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(310 mg, 0.80mmol)，DMF(18mL)，和NaH (96 mg, 2.40 mmol)，反應在95℃攪拌3天。將冷卻的反應液中倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇=15：1)得產物(R)-8a,9,11,12-四氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯(175mg, Y:64%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =343.3。
步驟8：(R)-8a,9,11,12-四氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.29 mmol)溶於乙酸(4mL)加入氰基硼氫化鈉(73 mg, 1.16 mmol)，反應室溫攪拌過夜。將反應液中倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH=8，用二氯甲烷萃取2次。有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇/氨水=100：8：1)得產物(R)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯(50mg,Y:49.4%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =390.2。
步驟9：向5mL微波管中加入(R)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯(50mg，0.14mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(83mg，0.28mmol)，碳酸銫(136mg，0.42mmol)，Pd2 (dba)3 (51mg，0.056mmol)，Ruphos (26mg,0.056mmol)和甲苯(6mL)，氮氣置換，用微波反應器120o C，攪拌反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液乾燥後濃縮，粗品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇/氨水=100：5：1)得到(8aR)-3-(5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲噠唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯(60 mg,Y:74.1%)。ES-API:[M+H]+ =561.3。
步驟10：(8aR)-3-(5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲噠唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸第三丁酯(60mg，0.11mmol)溶於二氯甲烷 (3mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)。室溫攪拌1小時，反應液濃縮得產物(R)-3-(5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,12-十氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶(60mg,粗產率)，無需純化直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =377.1。
步驟11：(R)-3-(5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,12-十氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶(60mg，0.11 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(71 mg，0.55 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯酸酐(13 mg，0.10 mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反應在0℃攪拌10分鐘。向反應液中加入10mL飽和NaHCO3 水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(R)-1-(3-(5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-辛氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,7]萘啶-10(8H)-基)丙基-2-烯-1-酮 (Z2，12mg,Y:26.0%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 – 7.07 (m, 2H), 6.89 – 6.64 (m, 1H), 6.09 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 3.96 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 3.86-3.53 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。 ES-API:[M+H]+ =431.2。
實施例 3 製備化合物 Z3a 和 Z3
Figure 02_image1982
步驟1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(700 mg,1.40 mmol)溶於DMF (10 mL)，加入(2R,5R)-5-(羥甲基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸第三丁酯(1.61 g, 7.0 mmol)，反應在80℃攪拌1小時。將反應液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(2R,5R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸第三丁酯(325 mg, Y: 33.4%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =695.2。
步驟2：(2R,5R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸第三丁酯(300 mg, 0.44 mmol)溶於DMA(20 mL)，加入NaH (52 mg, 1.32 mmol)，反應在125℃攪拌20小時。將冷卻的反應液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌8次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(60 mg, Y:21.4%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=648.3。
步驟3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(60 mg，0.093 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(0.7 mL)。室溫攪拌1小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(61 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =548.2。
步驟4：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(61 mg，0.093 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三乙胺(47 mg，0.46 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯酸酐(17 mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1 mL)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入10mL飽和NaHCO3 水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇=10：1)得產物((2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮 (Z3a，32 mg,Y:57.4%)，白色固體。ES-API: [M+H]+ =602.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 – 6.78 (m, 3H), 6.17 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.80-4.15 (m, 4H), 3.94 – 3.35 (m, 6H), 3.13-2.97 (m, 1H), 2.62-2.40 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.08 – 0.95 (m, 3H), 0.91 – 0.77 (m, 3H)。
步驟5：(6aR,9R)-8-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-13-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-6,6a，7,8,9,10-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[3,2-c][1,8]萘啶-12(13H)-酮(32 mg，0.053mmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(1 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入20mL飽和NaHCO3 水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(6aR,9R)-8-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-13-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-6,6a,7,8,9,10-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[3,2-c][1,8]萘啶-12(13H)-酮 (Z3，18 mg,Y：57.6%)，白色固體。 ES-API:[M+H]+ =588.3。
實施例 6 製備化合物 Z6
Figure 02_image1984
步驟1：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.8 g,3.48 mmol)溶於DMF (15 mL)，加入(R)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(3 g, 13.92 mmol)，反應在80℃攪拌2小時。將反應液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，54%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =697.2。
步驟2：(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g, 1.86 mmol)溶於DMA(10 mL)，加入LHMDS(5.6 mmol, 5.6 mmol, 1 M 四氫呋喃溶液)，反應在140℃攪拌20小時。將冷卻的反應液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(0.24 g，20%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =650.2。
步驟3：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(240 mg，0.37 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌0.5小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(203 mg，粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =550.1。
步驟4：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(203 mg，0.37 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三乙胺(187 mg，1.85 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯酸酐(37 mg，0.30mmol)的二氯甲烷溶液(0.5 mL)。反應在0℃攪拌10分鐘。向反應液中加入10mL飽和NaHCO3 水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用品用厚薄層色譜板(二氯甲烷/甲醇=10：1)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮((223 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =604.2。
步驟5：(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(223 mg，0.37 mmol)溶於二氯甲烷(1.5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)。反應在室溫下攪拌1小時。將反應液倒入20mL飽和NaHCO3 水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮 (Z6，26.28 mg, 11%)，白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42-8.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 3H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.46-3.55 (m, 8H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 1H), 1.88-1.80(m, 3H), 1.06-1.04 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 3H). ES-API:[M+H]+ =590.2。
實施例 9 製備化合物 Z9 、 Z9-1 和 Z9-2
Figure 02_image1986
步驟1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(500 mg,1.00 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (6 mL)，依次加入(R)-1-(第三丁基)3-甲基-呱嗪-1,3-二羧酸酯(732 mg, 3.00 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(387 mg, 3.00 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用30 mL稀鹽水洗滌4次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(3R)-1-(第三丁基)-3-甲基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(500 mg, Y: 70.6%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =709.2。
步驟2：(3R)-1-(第三丁基)-3-甲基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(500 mg,0.71 mmol)溶於乙酸(8 mL)，加入鐵粉 (138 mg, 2.47 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入50 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(450 mg, Y:98.6%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =647.2。
步驟3：向15 mL封管中依次加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(450 mg，0.70 mmol)，12 mL丙酮，無水碳酸鉀 (290 mg,2.10 mmol)，碘甲烷(596 mg，4.20 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌20小時。反應液濃縮，加入60 mL乙酸乙酯，依次用30 mL水，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧基-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(390 mg, Y:84.8%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =661.3。
步驟4：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧基-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(940 mg,1.42 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(1.1 g,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =561.3。
步驟5：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(1.1 g，粗品)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(916 mg，7.10 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中加入丙烯醯氯(256 mg，2.84 mmol)，反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物((4aR)-3-丙烯醯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(780 mg,Y:88.3%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =615.3。
步驟6：(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(390 mg，0.64 mmol)溶於二氯甲烷(9 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(7 mL)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入60mL飽和NaHCO3 水溶液，用80 mL二氯甲烷萃取2次。有機相依次用50 mL飽和NaHCO3 水溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8,8]萘啶-5,7-二酮(Z9，375 mg,Y：98.4%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]+ =601.2。
步驟7：(4aR)-3-丙烯醯-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8,8]萘啶-5,7-二酮(750 mg，1.25 mmol)用製備HPLC純化，然後再通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IB:10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=65:35,流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z9-1(250 mg, 峰 1，保留時間 6.463 min，Y：33.3%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.11 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.46-8.34 (m, 2H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 7.10 – 6.79 (m, 1H), 6.74 – 6.62 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.10 – 3.97 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.39-3.08 (m, 4H), 2.83-2.59 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =601.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z9-2(350 mg, 峰 2，保留時間8.252 min，Y：46.7%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 7.10 – 6.79 (m, 1H), 6.76 – 6.59 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 2H), 3.33 – 3.09 (m, 4H), 2.88 – 2.61 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.10 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =601.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IB:5μm, 4.6*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=65:35,流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 10 製備化合物 Z10 、 Z10-1 和 Z10-2
Figure 02_image1988
步驟1：向50 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(800 mg，1.21 mmol)，20 mL丙酮，無水碳酸鉀 (500 mg,3.63 mmol)，碘甲烷(1.03 g，7.26 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液濃縮，加入60 mL乙酸乙酯，依次用20 mL水，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(790 mg, Y:96.7%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =675.3。
步驟2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(790 mg,1.42 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(810 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =575.2。
步驟3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(810 mg，粗品)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(755 mg，5.85 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中加入丙烯醯氯(211 mg，2.34 mmol)，反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，依次用20 mL水，40 mL飽和NaHCO3 水溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(670 mg,Y:91.0%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =629.2。
步驟4：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(370 mg，0.59 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(7 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入60mL飽和NaHCO3 水溶液，用80 mL二氯甲烷萃取2次。有機相依次用50 mL飽和NaHCO3 水溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8,8]萘啶-5-二酮(Z10，249 mg,Y：68.7%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]+ =615.2。
步驟5：化合物Z10(450 mg，1.06 mmol)用製備型手性HPLC拆分(柱型:OD-H: 10μm, 20*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=80:20,流速:15ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z10-1(206 mg, 峰 1，保留時間8.321 min，Y：45.7%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.13 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.33 – 7.20 (m, 2H), 7.06-6.82 (m, 1H), 6.76 – 6.63 (m, 2H), 6.24 – 6.08 (m, 1H), 5.82 – 5.67 (m, 1H), 5.05 – 4.73 (m, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 4H), 2.94 – 2.78 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.61-1.49 (m, 3H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =615.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z10-2(209 mg, 峰 2，保留時間 10.183 min，Y：46.4%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ10.15 (s, 1H), 8.45 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.30 – 7.18 (m, 2H), 7.06-6.82 (m, 1H), 6.75 – 6.61 (m, 2H), 6.21 – 6.09 (m, 1H), 5.80 – 5.65 (m, 1H), 5.05 – 4.72 (m, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.74 (dd,J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.43-3.21 (m, 4H), 2.95 – 2.82 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =615.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型:OD-H: 5μm, 4.6*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=80:20,流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 4 至 5 ， 7 至 8 ， 11 至 20
化合物Z4至Z5，Z7至Z 8，Z 11至Z 20參照化合物Z1或Z2的類似方法進行製備，其中各化合物起始原料可通過市購或參照本領域技術人員所熟知的現有方法進行製備，中間體的類似合成方法是本領域技術人員參照現有方法容易得到的。
實施例編號 化合物編號 化合物結構 MS [M+H]+
4 Z4
Figure 02_image1990
 558.2
5 Z5
Figure 02_image1992
 575.2
7 Z7
Figure 02_image1994
 574.2
8 Z8
Figure 02_image1996
 587.2
11 Z11
Figure 02_image1998
 563.2
12 Z12
Figure 02_image2000
 566.2
13 Z13
Figure 02_image2002
 546.2
14 Z14
Figure 02_image2004
 564.2
15 Z15
Figure 02_image2006
 580.2
16 Z16
Figure 02_image2008
 535.2
17 Z17
Figure 02_image2010
 458.2
18 Z18
Figure 02_image2012
 445.2
19 Z19
Figure 02_image2014
 461.2
20 Z20
Figure 02_image2016
 411.2
實施例 21 製備化合物 Z21 、 Z21-1 和 Z21-2
Figure 02_image2018
步驟1：向圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈(2 g，5.34 mmol)12 mL水和12 mL二氧六環。體系冷至0℃後，向反應液中滴加12 mL濃硫酸。滴加完畢，反應在120℃下攪拌18小時。反應完畢，有大量固體析出。過濾，濾餅用水洗三次。濾餅乾燥後得到7-氯-6-氟-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.4 g, 75%),白色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API: [M+H]+ =349.1。
步驟2：向圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.3 g,3.72 mmol)，亞硝酸鈉(26 mg,0.37 mmol)和8 mL冰醋酸。向反應液中滴加濃硝酸(700 mg, 11.1 mmol)。將反應置於30℃油浴中加熱2小時。將反應液倒入冰水中，有固體析出。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，並真空乾燥得到7-氯-6-氟-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2 g, 純度76%)，黃色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API:[M+H]+ =394.1。
步驟3：向反應瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮 (1.2 g，3 mmol)、2-氟-6-甲氧基苯硼酸(2 g，12 mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(123 mg，0.3 mmol)，氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(216 mg，0.3 mmol)，磷酸鉀(1.9 g，9 mmol)，15 mL二氧六環和3 mL水。反應在氮氣保護下，110℃油浴中攪拌1小時，停止反應。向反應液中加入1 M碳酸鉀水溶液(30 mL)，用20 mLEtOAc/PE(1：1)萃取1次除掉雜質。水相再用6 M鹽酸水溶液調節pH至4。用乙酸乙酯萃取3次。 有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1 g，75%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =483.1。
步驟4：向圓底燒瓶中加入6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2 g，2.48 mmol)、二異丙基乙胺(3 g, 23.1 mmol)、乙腈(20 mL)。向其中滴加三氯氧磷(2.2 g，14.5 mmol)。反應在85 ℃攪拌1小時。LC-MS檢測反應完成。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮得到4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1 g, 純度83%)，粗產品直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =502.1。
步驟5：向圓底燒瓶中加入4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1 g，2 mmol)、1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.94 g, 8 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(516 mg, 4 mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)，反應在120 ℃下攪拌2小時。LC-MS檢測反應完成。將反應液中倒入30 mL水中。用乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水/水(v/v, 1：1)洗滌四次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-40%)得1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(1 g, 純度82%)。ES-API: [M+H]+ =710.2。
步驟6：向反應瓶中加入1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(1 g，1.4 mmol)、鐵粉(390 mg，7 mmol)和15 mL冰醋酸。反應在80 ℃下攪拌1小時。LC-MS檢測反應完成。將反應液倒入50 mL碳酸氫鈉水溶液中，用30 mL乙酸乙酯萃取3次。有機相乾燥後濃縮得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(850 mg，93%)，黃色固體。ES-API:[M+H]+ = 648.3。
步驟7：向圓底燒瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(450 mg，0.69 mmol)、碘甲烷(789 mg, 5.55 mmol)、碳酸鉀(286 mg, 2.07 mmol)和10 mL丙酮。反應在封管，50 ℃條件下攪拌16小時，LC-MS檢測反應完畢。反應液用矽藻土過濾。濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(260 mg，57%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =662.2。
步驟8：向圓底燒瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(260 mg，0.39 mmol)、1 mL二氯甲烷和3 mL三氟乙酸。室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完畢。反應液濃縮得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(219 mg)，黃色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API: [M+H]+ =562.2。
步驟9：向50 mL圓底燒瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(219 mg，0.39 mmol)、3 mL二氯甲烷和三乙胺(158 mg，1.56 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯的二氯甲烷溶液(71 mg，0.78 mmol, 0.5 mL)。反應在0℃攪拌10分鐘。向反應液中加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用20 mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮得到(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(240 mg，87%純度)，黃色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API: [M+H]+ =616.3。
步驟10：向圓底燒瓶中加入(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(240 mg，0.39mmol)、3 mL二氯甲烷。將反應液冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(6 mL)。滴加完畢將反應在室溫下攪拌2小時。將反應液倒入30 mL冰的飽和NaHCO3 水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z21，130 mg,55%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =602.2。
步驟11：化合物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(130 mg)經過製備型手性HPLC拆分(柱型: Chiralpak IE: 10μm, 20*250mm；流動相: 己烷: 乙醇：二乙胺=70:30:0.2；流速:15ml/min；柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z21-1 (峰2，保留時間:12.33 min，47 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =602.2。1 HNMR (500MHz, DMSO-d6 ): 10.17 (s,1H), 9.03 (s, 1H), 8.41 (d,J =9 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 6.17-6.14 (m, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.0-3.95 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.41 (s,3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.13 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,J =6.5 Hz, 3H)。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z21-2 (峰1，保留時間:10.58 min，48 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =602.2。1 HNMR (500MHz, DMSO-d6 ): 10.16 (s,1H), 9.03 (s, 1H), 8.41 (d,J =9 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 6.17-6.14 (m, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.0-3.95 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.06 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.86 (d,J =6.5 Hz, 3H)。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: Chiralpak IE: 5μm, 4.6*250mm；流動相: 己烷: 乙醇：氨甲醇=70:30:0.2；流速:1ml/min；柱溫=30o C)進行檢測。
實施例 22 製備化合物 Z22
Figure 02_image2020
步驟1：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2g，6 mmol)溶於乙酸 (5 mL)，依次加入亞硝酸鈉(41 mg, 0.6 mmol)和濃硝酸(1.5g，24 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入100 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用20 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5 g，65%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =380.2。
步驟2：向100 mL三口圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，3.94mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(2.04g，,12 mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(288mg，0.4 mmol)，2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(164mg, 0.4 mmol)、磷酸鉀 (2.5g, 12 mmol)、10 mL水和40 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在100℃攪拌2~3小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入80mL水和100mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3~5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮 (1.6g,粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =470.1。
步驟3：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6g, 3.4mmol)溶於乙腈(30 mL)，依次加入三氯氧磷(2.6g, 17 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(3g, 23.8 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併有機相，200 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(340mg, Y：20%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =488.2。
步驟4：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(310mg, 0.64mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(247mg, 0.96 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(250mg,  1.92mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入50 mL乙酸乙酯，用30 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(317mg,  Y: 70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =710.2。
步驟5：1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(280mg, 0.4mmol)溶於乙酸(4mL)，加入鐵粉 (78 mg, 1.4 mmol)，反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入50mL乙酸乙酯和30mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用100mL飽和碳酸氫鈉，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(312mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=648.1。
步驟6：向15 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(295mg，0.46mmol)，3 mL丙酮，無水碳酸鉀(1g, 6.9 mmol)，碘甲烷(253mg，1.84mmol)。密封封管，反應在55℃攪拌18小時。反應液加入50 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(356mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =662.2。
步驟7：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(356 mg, 0.54 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(4mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(415 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =562.2。
步驟8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(415mg，0.74 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(115 mg，1.28 mmol)。反應在0℃攪拌5分鐘。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，用50mL飽和NaHCO3 水溶液，80mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(201mg, Y:44%)，黃色色固體。ES-API: [M+H]+ =616.2。
步驟9：冰水浴條件下，將(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (201mg, 0.33 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(3.0mL)，再加入三溴化硼(5.0mL),室溫反應30分鐘，冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(50mL)萃取2次，乾燥，濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(3-異丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z22，65mg, Y: 33%) ES-API: [M+H]+ =602.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )  δ 10.17 (s, 1H), 8.75 (dd,J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd,J = 15.5, 2.4 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.26 (dd,J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.4Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 20.0, 11.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.00 (t,J = 28.0 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.36 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 3.05-2.62 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.7 Hz, 2H)。
實施例 23 製備化合物 Z23
Figure 02_image2022
步驟1：向圓底燒瓶中加入4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.8 g，1.46 mmol)、1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(567 mg, 2.2 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(565 mg, 4.38 mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)，反應在120 ℃下攪拌1小時。LC-MS檢測反應完成。將反應液中倒入30 mL水中。用乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水/水(v/v, 1：1)洗滌四次，乾燥濃縮得1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(1 g,，收率89%)。ES-API: [M+H]+ =768.3。
步驟2：向反應瓶中加入1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(1 g，1.3 mmol)、鐵粉(300 mg，5.3 mmol)和8 mL冰醋酸。反應在80 ℃下攪拌0.5小時。LC-MS檢測反應完成。將反應液倒入50 mL碳酸氫鈉水溶液中，用30 mL乙酸乙酯萃取3次。有機相乾燥後濃縮得到粗品(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(761 mg，83%)，黃色固體。ES-API:[M+H]+ =706.3。
步驟3：向圓底燒瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(761 mg，1.08 mmol)、碘甲烷(1.5 g, 10.79 mmol)、碳酸鉀(596 mg, 4.32 mmol)和15 mL丙酮。反應在封管，50 ℃條件下攪拌16小時，LC-MS檢測反應完畢。反應液用矽藻土過濾。濾液濃縮得到粗品(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(738 mg，95%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =720.3。
步驟4：向圓底燒瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(738 mg，1.02 mmol)、2 mL二氯甲烷和5 mL三氟乙酸。室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完畢。反應液濃縮得(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a，6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(632 mg，100%)，黃色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API: [M+H]+ =620.3。
步驟5：向50 mL圓底燒瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a，6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(632 mg，1.02 mmol)、3 mL二氯甲烷和三乙胺(677 mg，6.7 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯的二氯甲烷溶液(249 mg，2.77 mmol, 0.5 mL)。反應在0℃攪拌10分鐘。向反應液中加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用20 mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得到(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (500 mg，72%)，黃色固體。粗產品直接用於下一步。ES-API: [M+H]+ =674.2。
步驟6：向圓底燒瓶中加入(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(500 mg，0.74 mmol)、3 mL二氯甲烷。將反應液冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(12 mL)。滴加完畢將反應在25度下攪拌25小時。將反應液倒入30 mL冰的飽和NaHCO3 水溶液，用20 mL二氯甲烷萃取3次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z23，200 mg, 40%)，黃色固體。1 HNMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 10.10-10.5 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.25-8.23 (m 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.17-6.14 (m, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 5H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 9H), 0.86-0.84 (m, 3H)。 ES-API: [M+H]+ =660.3。
實施例 24 製備化合物 Z24 、 Z24-1 和 Z24-2
Figure 02_image2024
步驟1：將6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈(30.0 g,77.319 mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (120 mL)水(120 mL)的混合溶液，緩慢加入濃硫酸 (120 mL)。反應120℃下攪拌36小時。將冷卻的反應液中倒入200 mL冰水中，用碳酸鈉調pH2~3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(24 g,Y:85.7%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =364.1。
步驟2：6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.16g,8.705 mmol)溶於乙酸 (15 mL)，依次加入亞硝酸鈉(100 mg, 1.58 mmol)和濃硝酸(5.0 mL，74.52 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入100 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用20 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5 g，Y:92%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =409.1。
步驟3：向100 mL三口圓底燒瓶中加入6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g,8.570mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(5.8g,34.10mmol)、四三苯基膦鈀(1.15g,0.9956 mmol)、碳酸鈉 (3.5g, 33.02 mmol)、10 mL水和40 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在100℃攪拌2~3小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入80mL水和100mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3~5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.5g,粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =499.1。
步驟4：6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.6g,8.57 mmol)溶於乙腈(30 mL)，依次加入三氯氧磷(7.5g, 48.92 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(10.5g, 81.24 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，200 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.05g, Y：76%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =517.2。
步驟5：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.5g,4.843 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (25mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(3.5g,14.34 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(2.0g, 15.47mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，用80 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g, Y: 77%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =725.2。
步驟6：1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g, 3.728mmol)溶於乙酸(30mL)，加入鐵粉 (835 mg, 14.91 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入200 mL乙酸乙酯和100mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用100mL飽和碳酸氫鈉，150 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(2.70g, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=663.2。
步驟7：向100mL單口燒瓶中中依次加入(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(250mg，0.3774mmol)，4 mL二氯甲烷，4 mL三氟乙酸，室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =563.2。
步驟8：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg，0.3774 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(50 mg，0.5524mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入80 mL二氯甲烷，用100mL飽和NaHCO3 水溶液，80mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-20%)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(243mg,粗品)，黃色色固體。ES-API: [M+H]+ =617.2。
步驟9：冰水浴條件下，(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(243mg, 0.3774 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(6.0mL)，再加入三溴化硼(5.0mL, 5.0mmol)，升至室溫，反應過夜。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，乾燥，濃縮，通過製備HPLC純化得到(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z24，76mg, Y:32%)。[M+H]+ =603.2。
步驟10：將化合物Z24(76.0mg,0.1262mmol)通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IA: 10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=40:60, 流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z24-1(13.7mg, 峰 1，保留時間 2.612 min，Y:18%)，ES-API: [M+H]+ = 603.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z24-2 (21.4mg,峰 2，保留時間 3.985 min，Y:28%)，ES-API: [M+H]+ = 603.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC(柱型IA: 5μm, 4.6*150mm, 流動相: 己烷:EtOH=40:60, 流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 25 製備化合物 Z25 、 Z25-1 和 Z25-2
Figure 02_image2026
步驟1：將6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈(30.0 g,77.319 mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (120 mL)水(120 mL)的混合溶液，緩慢加入濃硫酸 (120 mL)。反應120℃下攪拌36小時。將冷卻的反應液中倒入200 mL冰水中，用碳酸鈉調pH2~3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(24 g,Y:85.7%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =364.1。
步驟2：6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.16g,8.705 mmol)溶於乙酸 (15 mL)，依次加入亞硝酸鈉(100 mg, 1.58 mmol)和濃硝酸(5.0 mL，74.52 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入100 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用20 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5 g，Y:92%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =409.1。
步驟3：向100 mL三口圓底燒瓶中加入6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g,8.570mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(5.8g,34.10mmol)、四三苯基膦鈀(1.15g,0.9956 mmol)、碳酸鈉 (3.5g, 33.02 mmol)、10 mL水和40 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在100℃攪拌2~3小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入80mL水和100mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3~5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.5g,粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =499.1。
步驟4：6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.6g,8.57 mmol)溶於乙腈(30 mL)，依次加入三氯氧磷(7.5g, 48.92 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(10.5g, 81.24 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，200 mL飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.05g, Y:76%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =517.2。
步驟5：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.5g,4.843 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (25mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(3.5g,14.34 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(2.0g, 15.47mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，用80 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g, Y: 77%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =725.2。
步驟6：1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g, 3.728mmol)溶於乙酸(30mL)，加入鐵粉 (835 mg, 14.91 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入200 mL乙酸乙酯和100mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用100mL飽和碳酸氫鈉，150 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(2.70g, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=663.2。
步驟7：向150 mL封管中依次加入(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(2.7g，3.728mmol)，30 mL丙酮，無水碳酸鉀(2.2g,15.94 mmol)，碘甲烷(5.4g，38.03mmol)。密封封管，反應在55℃攪拌18小時。反應液加入150 mL乙酸乙酯，用100 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(2.2g, Y: 87%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =677.2。
步驟8：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(517 mg,0.7549 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(530 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =577.2。
步驟9：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(530mg，0.7549 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(100 mg，1.1048 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入80 mL二氯甲烷，用100mL飽和NaHCO3 水溶液，80mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg,Y:59%)，黃色色固體。ES-API: [M+H]+ =631.2。
步驟10：冰水浴條件下，將(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg, 0.444 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(6.0mL)，再加入三溴化硼(5.0mL, 5.0mmol)，升至室溫，反應過夜。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z25，233mg, Y:85%)。
步驟11：將化合物Z25通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IA: 10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40, 流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物Z25-1 (76.8mg,峰 1，保留時間 2.531 min，Y:34%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.03 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 7.08 (dd,J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.74 – 6.62 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.64 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 1H)，1.98 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 1.03 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.9 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =617.2。和另一個阻轉異構體化合物Z25-2(70mg,峰 2，保留時間 3.683 min，Y:31%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 – 8.59 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.14 – 7.02 (m, 1H), 6.75 – 6.63 (m, 2H), 6.39 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.88 – 5.77 (m, 1H), 4.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 – 3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 2.91 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.24 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =617.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IA: 5μm, 4.6*150mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40, 流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 26 製備化合物 Z26 、 Z26-1 和 Z26-2
Figure 02_image2028
步驟1：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(511 mg,0.7549 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(520 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =580.3。
步驟2：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(520mg，0.7549 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(100 mg，1.1048 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入80 mL二氯甲烷，用100mL飽和NaHCO3 水溶液，80mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(232mg,Y:48%)，黃色色固體。ES-API: [M+H]+ =634.2。
步驟3：冰水浴條件下，將(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(240mg, 0.3791 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(6.0mL)，再加入三溴化硼(5.0mL, 5.0mmol)，升至室溫，反應過夜。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z26，187mg, Y:79%)。[M+H]+ =620.3。
步驟4：將化合物Z26(187mg,0.302mmol) 通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IA: 10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40,流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z26-1(68.8mg, 峰 1，保留時間 2.525 min，Y:36.7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.03 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.61 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.65 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 2.49 – 2.42 (m, 1H)，1.98 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 1.02 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.9 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =620.3。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z26-2 (63.2mg, 峰2，保留時間 3.683 min，Y:33.79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 2H), 7.16 – 7.01 (m, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =620.3。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IA: 5μm, 4.6*150mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40,流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 27 製備化合物 Z27 、 Z27-1 和 Z27-2
Figure 02_image2030
步驟1：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(500mg,0.9686 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(375mg,1.452 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(375mg, 2.907mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，用80 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(535mg, Y: 74.5%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =739.2。
步驟2：1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(530mg, 0.7179mmol)溶於乙酸(6mL)，加入鐵粉 (200 mg, 3.571mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入200 mL乙酸乙酯和100mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用100mL飽和碳酸氫鈉，150 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(452mg, Y:92%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =677.2。
步驟3：向150 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(445mg，0.6583mmol)，10 mL丙酮，無水碳酸鉀(500mg,2.633 mmol)，碘甲烷(1.20g，6.5828mmol)。密封封管，反應在55℃攪拌18小時。反應液加入150 mL乙酸乙酯，用100 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(455mg, crude)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =691.3。
步驟4：(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(511 mg,0.7549 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(462mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =591.3。
步驟5：(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(462mg，0.6283 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三乙胺(2.0mL，14.41mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(100 mg，1.1048 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入80 mL二氯甲烷，用100mL飽和NaHCO3 水溶液，80mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(290mg,Y:68%)，黃色色固體。ES-API: [M+H]+ =645.2。
步驟6：冰水浴條件下，將(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(290mg, 0.4503 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(6.0mL)，再加入三溴化硼(6.0mL, 6.0mmol)，升至室溫，反應過夜。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-60%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z27，307mg,粗品)。[M+H]+ =631.2。
步驟7：將化合物Z27通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IA*:10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40,流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物Z27-1(67.7mg,峰 1，保留時間 2.394 min，Y:23.4%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.05 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 7.02 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 6.15 (dd,J = 16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 14.1, 3.9 Hz, 1H), 3.41 – 3.33 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 6.2 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =631.2。和另一個阻轉異構體化合物Z27-2(64.6mg, 峰2，保留時間3.382 min，Y:23.2%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.25 – 7.15 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.72 – 6.61 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 5.11 – 5.01(m, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 – 3.17 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =631.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IA: 5μm , 4.6*150mm, 流動相: 己烷:EtOH=60:40,流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 28 製備化合物 Z28
Figure 02_image2032
步驟1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(400 mg,0.80 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入(S)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(432 mg, 2.00 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(310 mg，2.40 mmol)，反應在75℃攪拌2小時。反應液用100 mL乙酸乙酯稀釋，用40 mL飽和食鹽水洗滌5次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(420 mg, Y: 77.2%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =681.3。
步驟2：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(420 mg, 0.62mmol)溶於DMA(20 mL)，加入LiHMDS (1.55 mL, 1.55 mmol,1.0 M in THF),反應緩慢加熱140℃攪拌24小時。反應液用100 mL乙酸乙酯稀釋，用40 mL稀食鹽水洗滌4次，用40 mL飽和食鹽水洗滌1次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(180 mg, Y:46.0%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=634.3。
步驟3：(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧代[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(35 mg，0.055 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌1小時，反應液濃縮得產物(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(185 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =534.3。
步驟4：(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮 (185 mg，粗品)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(180 mg，1.40 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(50 mg，0.56 mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液洗滌2次，15 mL飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後濃縮得產物(4aS)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(160 mg,Y:95.8%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =588.3。
步驟5：(4aS)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(160 mg，0.27 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入25 mL冷的飽和NaHCO3 水溶液，用50mL二氯甲烷萃取。有機相依次用25 mL飽和NaHCO3 水溶液，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(4aS)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮 (Z28，90 mg,Y：57.6%)，淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.01 – 6.78 (m, 1H), 6.77 – 6.58 (m, 2H), 6.18 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.66 (m, 1H), 4.51-3.97(m, 4H), 3.91 – 3.39 (m, 4H), 3.14 – 3.01 (m, 1H), 2.62 – 2.41 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.12 – 0.98 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H)。ES-API:[M+H]+ =574.2。
實施例 29 製備化合物 Z29
Figure 02_image2034
步驟1：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.0g,11.53 mmol)溶於乙酸 (9 mL)，依次加入亞硝酸鈉(79 mg, 1.15 mmol)和濃硝酸(2.3 mL，34.6 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入100 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用20 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.1 g，Y:80%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =393.1。
步驟2：向100 mL三口圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.0g,2.55mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(1.8g,10.2mmol)、四三苯基膦鈀(589mg,0.51 mmol)、碳酸鉀 (1.76g, 12.75 mmol)、2 mL水和8 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在110℃攪拌1小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入80mL水和100mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3-4，固體析出，過濾，得到固體產物真空乾燥，得產物6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.8g,50%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =489.2。
步驟3：6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.6g,1.23 mmol)溶於乙腈(20 mL)，依次加入三氯氧磷(0.94g, 6.15 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(1.27g, 9.84 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌24h。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合併乙酸乙酯相，50 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-80%)純化得4-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.3g, Y：50%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =507.0。
步驟4：4-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(150mg,0.296 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (25mL)，依次加入(R)-3-(羥甲基)呱嗪-1-甲酸第三丁酯(1.48g,320 mmol)，反應在80℃攪拌1.5小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，用80 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(3R)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(10mg, Y: 40%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =787.3。
步驟5：(3R)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(羥甲基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(90mg, 0.13mmol)溶於溶於N,N-二甲基乙醯胺 (25mL)，加入氫化鈉 (15.7 mg, 0.39 mmol)，反應在130℃攪拌18h。冷卻至室溫，倒入冰水中，3M鹽酸調至pH=7，加入30 mL乙酸乙酯，有機相分離，依次用30mL水，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(4aR)-11-氟-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(60mg, Y:70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =640.3。
步驟6：(4aR)-11-氟-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯(60 mg,0.094 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氟-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶7(8H)-酮(50 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =540.2。
步驟7：(4aR)-11-氟-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a，5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶7(8H)-酮(50mg，0.093 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三乙胺(60mg，0.465mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(10.5 mg，0.083 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，用20mL飽和NaHCO3 水溶液，20mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，經製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z29，15mg,Y:28%)。ES-API: [M+H]+ =594.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.08 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.45 (d, J = 46.5 Hz, 1H), 4.35 – 4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.85 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 3.75 – 3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (d, J = 33.7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 20.9, 6.4 Hz, 3H)。
實施例 30 製備化合物 Z30 、 Z30-1 和 Z30-2
Figure 02_image2036
步驟1：向15 mL封管中依次加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(310 mg，0.48 mmol)，10 mL丙酮，無水碳酸鉀 (265 mg,1.92 mmol)，碘乙烷(599 mg，3.84 mmol)。密封封管，反應在55℃攪拌18小時。反應液濃縮，加入60 mL乙酸乙酯，依次用30 mL水，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-70%)得產物(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(290 mg, Y:89.7%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =675.3。
步驟2：(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(290 mg,0.43 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =575.2。
步驟3：(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300 mg,粗品)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(464mg，3.60 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中加入丙烯醯氯(130 mg，1.44 mmol)，反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入45 mL二氯甲烷，依次用25 mL水，25 mL飽和NaHCO3 水溶液，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-90%)得產物(4aR)-3-丙烯醯-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(2450 mg,Y:90.7%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =615.3。
步驟4：(4aR)-3-丙烯醯基-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(245 mg，0.39 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(5 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入60mL飽和NaHCO3 水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取2次。有機相依次用30 mL飽和NaHCO3 水溶液，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得產物(4aR)-3-丙烯醯基-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z30，240 mg,Y：100%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]+ =615.3。
步驟5：化合物Z30 (240 mg，0.39 mmol)用製備HPLC純化，然後通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IB: 10μm, 30*250mm, 流動相:己烷:EtOH=70:30, 流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z30-1(71 mg, 峰 1，保留時間 6.342 min，Y：29.6%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.11 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 2H), 7.12-6.80 (m, 1H), 6.75 – 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.18-3.93 (m, 3H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.10 – 0.95 (m, 6H), 0.86 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =615.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z30-2(73 mg, 峰 2，保留時間 7.970 min，Y：30.5%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.45 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 2H), 7.12-6.80 (m, 1H), 6.77 – 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd,J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.20 – 4.02 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 1H),, 2.82-2.58 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.15 – 0.93 (m, 9H)。1 ES-API: [M+H]+ =615.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法 (柱型: IB: 5μm, 4.6*250mm, 流動相:己烷:EtOH=70:30, 流速:1ml/min, 柱溫=30℃) 進行檢測。
實施例 31 製備化合物 Z31
Figure 02_image2038
步驟1：向250 mL圓底燒瓶中加入6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.0 g，2.0 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(1.48 g,10.0 mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(144 mg,0.20 mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(82 mg, 0.20 mmol)、碳酸鉀(1.66 g,12.0 mmol)、2mL水和20mL甲苯。氮氣保護下，反應在125℃攪拌18小時。反應液濃縮，加入50mL水，用3.0M 稀鹽酸調pH=3.0，用50 mL二氯甲烷萃取2次，有機相乾燥後濃縮得產物6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(850mg,粗品)，棕色固體。ES-API: [M+H]+ =505.2。
步驟2：6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6 g, 粗品)溶於乙腈(50 mL)，依次加入三氯氧磷(2.43 g, 15.85 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(3.27 g,25.36 mmol)，反應在85℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入120 mL乙酸乙酯依次用60 mL水，60 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，60 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-35%)純化得產物4-氯-6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(520 mg, Y:24.8%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =523.2。
步驟3：4-氯-6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490 mg,0.94 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (6 mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基呱嗪-3-甲酸甲酯(485 mg, 1.88 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(364 mg, 2.82 mmol)，反應在125℃攪拌3小時。反應液中加入100mL乙酸乙酯，用30 mL稀鹽水洗滌4次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得產物(3R,6R)-1-N-BOC-4-(6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-3-甲酸甲酯(485 mg, Y: 69.4%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =745.3。
步驟4：(3R,6R)-1-N-BOC-4-(6-環丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-3-甲酸甲酯(455 mg, 0.61 mmol)溶於乙酸(8 mL)，加入鐵粉 (120 mg,2.14 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入80 mL乙酸乙酯和50 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(415 mg, Y:99.5%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+=683.3。
步驟5：向50 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(415 mg，0.61 mmol)，12 mL丙酮，無水碳酸鉀 (337 mg,2.44 mmol)，碘甲烷(693 mg，4.88 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入60 mL乙酸乙酯，依次用15 mL水，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用製備薄層色譜板純化(二氯甲烷/甲醇=25：1)得產物(2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(160 mg, Y: 37.8%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =697.3。
步驟6：(2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(160 mg,0.23 mmol)溶於二氯甲烷(3.5 mL)，加入三氟乙酸(0.8 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物((2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1,2,4,4a，6,8-六氫-3l2-吡嗪[4'，3'：4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(165 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =597.2。
步驟7：(2R,4aR)-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1,2,4,4a，6,8-六氫-3l2-吡嗪[4'，3'：4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(165 mg，粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(148 mg，1.15 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(41 mg，0.46 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/甲醇：0-5%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(140 mg,Y:93.7%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =651.3。
步驟8：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-環丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(130 mg，0.20 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入40mL飽和NaHCO3 水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-環丙基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z31，65 mg,Y：51.1%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.74 – 6.60 (m, 2H), 6.22 – 6.08 (m, 1H), 5.81 – 5.69 (m, 1H), 5.05-4.81 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.75 (dd,J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.01 – 1.75 (m, 3H), 1.70 – 1.46 (m, 4H), 1.14 – 0.55 (m, 10H)。ES-API: [M+H]+ =637.3。
實施例 32 製備化合物 Z32
Figure 02_image2040
步驟1：4,6-二環丙基嘧啶-5-胺(742mg, 4.24mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中 (20 mL)，在冰水浴條件，加入2M的NaHMDS(8.48mL, 16.96 mmol)，在冰水浴條件下攪拌20分鐘。加入2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.2g, 4.24mmol)，室溫攪拌3h，將反應液中緩慢倒入30 mL冰水中，稀鹽酸(3M)調節pH=5-6，乙酸乙酯萃取，50 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：20-40%)純化得產物2-((4,6-二環丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.8 g，Y:98%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =439.1。
步驟2：將2-((4,6-二環丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.5g, 3.42mmol)溶解在二氯乙烷中，加入二氯亞碸(4.07g, 34.2mmol)。反應在80℃攪拌2小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，濃縮，50度真空減壓乾燥4h，得產物2-((4,6-二環丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙醯氯(1.57g, 粗品)，淡黃色固體。甲醇檢測ES-API: [M+H]+ =453.2。
步驟3：在冰水浴條件下，將氫化鈉(1.97g，49.35mmol)加入到硝酸乙酸乙酯(1.31g，9.86mmol)的四氫呋喃中，攪拌30分鐘，隨後加入2-((4,6-二環丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙醯氯(1.57g，3.29mmol)室溫攪拌1h，然後升溫至80℃反應2h。倒入冰水中，3M鹽酸調節pH3-4, 乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後得產物1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg，Y:20%)。ES-API: [M+H]+ =508.1。
步驟4：1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.20 mmol)溶於乙腈(10 mL)，依次加入三氯氧磷(153mg, 1.0 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(77g, 0.6 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌3h。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合併有機相，30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-80%)純化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg, Y：68%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =526.2。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg, 0.296 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (3mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(54mg, 0.22 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應完畢，加入30 mL乙酸乙酯，用30 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，得到粗品，目標產物(3R)-1-第三丁基3-甲基4-(1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(50mg, Y: 46%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =734.3。
步驟6：((3R)-1-第三丁基3-甲基4-(1-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(50mg, 0.068mmol)溶解在醋酸中 (25mL)，加入鐵粉 (11.5 mg,0.204 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入30 mL乙酸乙酯和30mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用30mL飽和碳酸氫鈉，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(4aR)-8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(40mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=672.2。
步驟7：將(4aR)-8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(40mg,0.059 mmol)，30 mL丙酮，無水碳酸鉀(33mg,0.24 mmol)，碘甲烷(85mg，0.59mmol)密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(4aR)-第三丁基8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-酮(40mg, Y: 90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =686.2。
步驟8：(4aR)-第三丁基8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-酮(44 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(4aR)-8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =586.2。
步驟9：(4aR)-8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40mg，0.068 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入二異丙基乙胺(53mL，0.408mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(12.4 mg，0.137 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，用20mL飽和NaHCO3 水溶液，20mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品經製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4,6-二環丙基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z32，10mg,Y:22%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =640.2。
實施例 33 製備化合物 Z33 、 Z33-1 和 Z33-2
Figure 02_image2042
步驟1：將7-氯-6-氟-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈(3.6 g,10.0 mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (10 mL)、水(120 mL)的混合溶液，緩慢加入濃硫酸(10 mL)。反應120℃下攪拌18小時。將冷卻的反應液中倒入20 mL冰水中，用碳酸鈉調pH2-3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36 g,Y:92%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =337.1。
步驟2：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,10 mmol)溶於乙酸 (7 mL)，依次加入亞硝酸鈉(69 mg, 1.0 mmol)和濃硝酸(2.0 mL，30 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入21 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用10 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.0 g，Y:90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =382.1。
步驟3：向100 mL三口圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.93mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(2.67g,15.72mmol)、四三苯基膦鈀(908mg,0.786 mmol)、碳酸鉀 (2.72g, 19.65 mmol)、4 mL水和20 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在100℃攪拌3小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入20mL水和50mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3-5，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =472.1。
步驟4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.18 mmol)溶於乙腈(15 mL)，依次加入三氯氧磷(2.4ml, 25.5 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(2.6ml, 15.9 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入10 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合併乙酸乙酯相，20 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.9g, Y：65%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =490.1。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490mg,1.0 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5mL)，依次加入(3R,6R)-1-第三丁基3-甲基6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(310mg,1.2 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(390mg, 3mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，得產物(3R,6R)-1-第三丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(620mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =712.2。
步驟6：(3R,6R)-1-第三丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(620mg, 0.872mmol)溶解在醋酸中 (8mL)，加入鐵粉 (146 mg,2.62 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入30 mL乙酸乙酯和30mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用30mL飽和碳酸氫鈉，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-第三丁基11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(300mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=650.3。
步驟7：將(2R,4aR)-第三丁基11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(300mg,0.462 mmol)，6 mL丙酮，無水碳酸鉀(255mg,1.84 mmol)，碘甲烷(656mg，4.62mmol)密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(350mg, Y: 95%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =664.3。
步驟8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(350 mg)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =564.2。
步驟9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(350mg，0.62 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入二異丙基乙胺(480mg，3.72mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(112.5 mg，1.24 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，用20mL飽和NaHCO3 水溶液，20mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品經製備色譜純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(250mg,Y:60%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =618.3。
步驟10：冰水浴條件下，將(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(250mg, 0.405 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(4.0mL, 4.0mmol),升至室溫，反應1h。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(30mL)萃取2次，乾燥，濃縮，得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(Z33)。
步驟11：將化合物Z33經製備HPLC純化得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z33-1 (峰 1，30mg, 保留時間 9.576 min，Y:50%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.17 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.81 – 6.68 (m, 2H), 6.20 – 6.11 (m, 1H), 5.81 – 5.69 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 – 3.83 (m, 2H), 3.73 (dd,J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 2.86 (dd,J = 48.2, 12.0 Hz, 1H), 1.76 – 1.59 (m, 3H), 1.55 (dd,J = 16.6, 6.7 Hz, 3H), 1.26 (dd,J = 32.6, 6.6 Hz, 3H), 1.21 – 1.10 (m, 3H)。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z33-2 (峰 2，15mg, 保留時間 9.663 min，Y:25%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.17 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.40 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.81 – 6.68 (m, 2H), 6.20 – 6.11 (m, 1H), 5.81 – 5.69 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 – 3.83 (m, 2H), 3.73 (dd,J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 2.86 (m, 1H), 1.76 – 1.59 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.30 (dd,J = 32.6, 6.6 Hz, 3H), 1.23 – 1.15 (m, 3H)。異構體化合物通過分析型HPLC方法進行檢測。
實施例 34 製備化合物 Z34 、 Z34-1 和 Z34-2
Figure 02_image2044
步驟1：向15 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(115 mg，0.17 mmol)，4 mL丙酮，無水碳酸鉀 (94 mg,0.68 mmol)，氘代碘甲烷(246 mg，1.70 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入30 mL乙酸乙酯，依次用12 mL水，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(118 mg, Y: 100.0%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =678.3。
步驟2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(118 mg,0.17 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(0.7 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(120 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =578.2。
步驟3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(120 mg，粗品)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(110 mg，0.85 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入25 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(85 mg,Y:77.3%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =632.2。
步驟4：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(85 mg，0.13 mmol)溶於二氯甲烷(1.5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.5 mL)。反應在室溫下攪拌4小時。將反應液倒入40mL飽和NaHCO3 水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z34)。
步驟5：將化合物Z34通過製備型手性HPLC拆分(柱型:OD-H: 10μm, 20*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=80:20,流速:15ml/min, 柱溫室溫)純化得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z34-1(23 mg, 峰 1，保留時間 11.056 min，Y：28.7%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 7.05-6.84 (m 1H), 6.77 – 6.64 (m, 2H), 6.18 – 6.13 (m, 1H), 5.77 – 5.71 (m, 1H), 5.03-4.77 (m, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.39 – 3.20 (m, 1H), 2.92 – 2.79 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =618.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z34-2(25 mg, 峰 2，保留時間 14.067 min，Y：31.2%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.45 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 7.05-6.85 (m 1H), 6.74– 6.63 (m, 2H), 6.18 – 6.13 (m, 1H), 5.77 – 5.71 (m, 1H), 5.04-4.77 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.43 – 3.25 (m, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 3H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 ES-API:[M+H]+ =618.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型:OD-H: 5μm, 4.6*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=80:20,流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 35 製備化合物 Z35 、 Z35-1 和 Z35-2
Figure 02_image2046
步驟1：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(200 mg,0.30 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(210 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =561.3。
步驟2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(210 mg，粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(194 mg，1.50 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(54 mg，0.60 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(175 mg,Y:95.0%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =615.3。
步驟3：(2R,4aR)-3-丙烯醯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(175 mg，0.28 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(4 mL)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入80 mL飽和NaHCO3 水溶液，用30 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1'，2':4]吡嗪[2,3,3-c][1,8,8]萘啶-5-二酮 (Z35，170 mg,Y：99.4%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =601.2。
步驟4：化合物Z35 (170 mg，0.28 mmol)用製備HPLC純化，然後通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IA: 10μm, 30*250mm, 流動相: 己烷:EtOH=40:60，流速:25ml/min, 柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z35-1( 19 mg,峰 1，保留時間 2.905 min，Y：11.1%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60-10.46 (m, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.45 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 2H), 7.03-6.82 (m, 1H), 6.75 – 6.63 (m, 2H), 6.20 – 6.10 (m, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 5.08 – 4.70 (m, 1H), 4.67-4.39 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.31 – 3.18 (m, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H), 1.05 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =601.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z35-2( 19 mg, 峰 2，保留時間 8.769 min，Y：11.1%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60-10.46 (m, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.45 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 2H), 7.03-6.82 (m, 1H), 6.75 – 6.63 (m, 2H), 6.20 – 6.08 (m, 1H), 5.78 – 5.67 (m, 1H), 5.10 – 4.70 (m, 1H), 4.67-4.39 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 14.1, 3.8 Hz, 1H), 3.31 – 3.18 (m, 1H), 3.06 – 2.92 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H), 1.08 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =601.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IA: 5μm, 4.6*150mm, 流動相: 己烷:EtOH=40:60，流速:1ml/min, 柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 36 製備化合物 Z36 、 Z36-1 和 Z36-2
Figure 02_image2048
步驟1：將7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈(3.6 g,10.0 mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (10 mL)、水(120 mL)的混合溶液，緩慢加入濃硫酸 (10 mL)。反應120℃下攪拌18小時。將冷卻的反應液中倒入20 mL冰水中，用碳酸鈉調pH2-3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36 g,Y:90%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =348.1。
步驟2：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,10 mmol)溶於乙酸 (7 mL)，依次加入亞硝酸鈉(69 mg, 1.0 mmol)和濃硝酸(2.0 mL，30 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中緩慢倒入21 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用10 ml冰水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.0 g，Y:90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =393.1。
步驟3：向100 mL三口圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.93mmol)、(2-氟苯基)硼酸(2.67g,15.72mmol)、四三苯基膦鈀(908mg,0.786 mmol)、碳酸鉀 (2.72g, 19.65 mmol)、4 mL水和20 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在100℃攪拌3小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，加入20mL水和50mL甲基第三丁基醚，萃取一次。水相用1M的鹽酸溶液調pH3-5，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空乾燥後得產物6-氟-7-(2-氟苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g, Y65%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =453.1。
步驟4：6-氟-7-(2-氟苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.18 mmol)溶於乙腈(15 mL)，依次加入三氯氧磷(2.4ml, 25.5 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(2.6ml, 15.9 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入10 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合併乙酸乙酯相，20 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得4-氯-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.9g, Y：65%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =471.1。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490mg,1.0 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5mL)，依次加入(3R,6R)-1-第三丁基3-甲基6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(310mg,1.2 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(390mg, 3mmol)，反應在120℃攪拌1小時。反應液中加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，得產物(3R,6R)-1-第三丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(620mg, Y50%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =692.2。
步驟6：(3R,6R)-1-第三丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二酮(620mg, 0.872mmol)溶解在醋酸中 (8mL)，加入鐵粉 (146 mg,2.62 mmol)，反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入30 mL乙酸乙酯和30mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用30mL飽和碳酸氫鈉，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(300mg, Y80%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=631.3。
步驟7：將(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(300mg,0.462 mmol)，6 mL丙酮，無水碳酸鉀(255mg,1.84 mmol)，碘甲烷(656mg，4.62mmol)密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(350mg, Y: 95%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =645.2。
步驟8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(350 mg)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =545.2。
步驟9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(350mg，0.62 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入二異丙基乙胺(480mg，3.72mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(112.5 mg，1.24 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，用20mL飽和NaHCO3 水溶液，20mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品經製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(Z36，60mg,Y:18%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =698.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 14.3, 9.2 Hz, 1H), 7.52 (tdd,J = 7.7, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 3H), 7.23 (td,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 – 6.77(m, 1H), 6.21 – 6.09 (m, 1H), 5.80 – 5.69 (m, 1H), 5.07 – 4.75 (m, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 27.3, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.39 (d,J = 2.1 Hz, 4H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.45 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.02 (d,J = 2.5 Hz, 3H), 1.56 (dd,J = 17.1, 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
步驟10：將化合物Z36通過製備型手性HPLC拆分(柱: Chiralpak IB: 10μm, 30*250mm；流動相: 己烷 : EtOH : 氨甲醇=50:50:0.2；流速: 25ml / min；柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z36-1(峰1，22mg, 保留時間 10.211 min，Y:38%)，ES-API: [M+H]+ =599.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 14.3, 9.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.7, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 3H), 7.23 (t,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95-6.70 (m, 1H), 6.21 – 6.09 (m, 1H), 5.80 – 5.69 (m, 1H), 5.07 – 4.75 (m, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 1H), 3.74 (dd,J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.39 (d,J = 2.1 Hz, 4H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.45 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.02 (d,J = 2.5 Hz, 3H), 1.56 (dd,J = 17.1, 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z36-2(峰2，20mg, 保留時間 12.534 min，Y:34%)，ES-API: [M+H]+ =599.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.36 – 7.22 (m, 4H), 6.95-6.77 (m, 1H), 6.20 – 6.11 (m, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 1H), 3.74 (dd,J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.11 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (dd,J = 6.8, 2.9 Hz, 3H)。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱: Chiralpak IB: 5μm,  4.6*250mm；流動相: 己烷 : EtOH : 氨甲醇=50:50:0.2；流速: 1ml / min；柱溫=30℃)進行檢測。
實施例 37 製備化合物 Z37 、 Z37-1 和 Z37-2
Figure 02_image2050
步驟1：將7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-碳腈(2.0 g,4.17 mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (10 mL)，緩慢加入濃硫酸 (10 mL)和水(10 mL)的混合液。反應120℃下攪拌18小時。將冷卻的反應液中倒入50 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用少量水洗滌，真空乾燥後得產物7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羥基喹啉-2(1H)-酮(1.5 g,Y:79.1%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =454.0，456.1。
步驟2：7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羥基喹啉-2(1H)-酮(1.4 g,3.08 mmol)溶於乙酸 (4 mL)，依次加入亞硝酸鈉(21 mg, 0.31 mmol)和濃硝酸(0.62 mL，9.24 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應液中倒入10 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用6 ml水洗滌，在真空下乾燥得產物7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羥基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.25 g，Y:81.2%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =499.0，501.0。
步驟3：7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羥基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.25 g,2.50 mmol)溶於乙腈(25 mL)，依次加入三氯氧磷(1.15 mL, 12.50 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(3.48 mL, 20.0 mmol)，反應在85℃下攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入100 mL乙酸乙酯依次用30 mL水，30 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-15%)純化得產物7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(650 mg, Y：50.1%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =517.0，519.0。
步驟4：7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(370 mg,0.71 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL)，依次加入(R)-1-(第三丁基)3-甲基-呱嗪-1,3-二羧酸酯(520 mg,2.13 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(275 mg, 2.13 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，用30 mL稀鹽水洗滌4次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-25%)得產物(R)-1-(第三丁基)-3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(400 mg, Y: 77.1%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =725.0，727.2。
步驟5：(R)-1-(第三丁基)-3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(380 mg, 0.52 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉 (103 mg, 1.83 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入100 mL乙酸乙酯和60 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用40 mL飽和碳酸氫鈉，40 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(347 mg, Y: 100%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=663.2，665.2。
步驟6：向50 mL封管中依次加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(317 mg，0.48 mmol)，12 mL丙酮，無水碳酸鉀(265 mg,1.92 mmol)，碘甲烷(678 mg，4.80 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入60 mL乙酸乙酯，依次用25 mL水，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-30%)得產物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(310 mg, Y: 95.8%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =677.1，679.2。
步驟7：向100 mL圓底燒瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(285 mg,0.42 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(262 mg,1.68 mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(30 mg,0.042 mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(17 mg, 0.042 mmol)、磷酸鉀(356 mg,1.68 mmol)、3 mL水和15 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在90℃攪拌2小時。反應液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得產物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(230 mg, Y: 77.2%)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =709.2。
步驟8：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(230 mg,0.32 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(0.8 mL)。室溫攪拌1小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1'，2'，5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(270 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =609.2。
步驟9：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1'，2'，5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(270 mg，粗品)溶於二氯甲烷(12 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(206 mg，1.60 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(26 mg，0.29 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，依次用10 mL水，10 mL飽和NaHCO3 水溶液，10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到：一個阻轉異構體，結構任意指定為Z37-1(保留時間：10.095 min；40 mg, Y:18.6%)，白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 16.4, 10.6 Hz, 1H), 6.77-6.67(m, 2H), 6.15 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.76 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.67-3.41 (m, 2H), 3.31-3.11 (m, 4H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 2H), 1.30 – 0.72 (m, 12H)。ES-API:[M+H]+ =663.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z37-2(保留時間：10.424 min；50 mg,Y:23.2%)，白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.77 – 6.65 (m, 2H), 6.15 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.66-3.41 (m, 2H), 3.30 – 3.10 (m, 4H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70 – 2.54 (m, 2H), 1.21 – 0.84 (m, 12H)。 ES-API:[M+H]+ =663.2。異構體化合物採用分析型HPLC方法進行檢測。
實施例 38 製備化合物 Z38 、 Z38-1 和 Z38-2
Figure 02_image2052
步驟1：2-氰基-6-異丙基苯基-3-胺(742mg, 4.24mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中 (20 mL)，在冰水浴條件，加入2M的NaHMDS(8.48mL, 16.96 mmol)，在冰水浴條件下攪拌20分鐘。加入2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.2g, 4.24mmol)，室溫攪拌3h，將反應液中緩慢倒入30 mL冰水中，稀鹽酸(3M)調節pH=5-6，乙酸乙酯萃取，50 mL飽和食鹽水洗滌一次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：20-40%)純化得產物2-((2-氰基-6-異丙基苯基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.8 g，Y:98%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =424.1。
步驟2：將2-((2-氰基-6-異丙基苯基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙酸(1.5g, 3.42mmol)溶解在二氯乙烷中，加入二氯亞碸(4.07g, 34.2mmol)。反應在80℃攪拌2小時。反應完畢，反應液冷卻到室溫，濃縮，50度真空減壓乾燥4h，得產物2-((2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙醯氯(1.57g, 粗品)，淡黃色固體。甲醇檢測ES-API: [M+H]+ =438.1(MeOH)。
步驟3：在冰水浴條件下，將氫化鈉(1.97g，49.35mmol)加入到硝酸乙酸乙酯(1.31g，9.86mmol)的四氫呋喃中，攪拌30分鐘，隨後加入2-((2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)煙醯氯(1.57g，3.29mmol)室溫攪拌1h，然後升溫至80℃反應2h。倒入冰水中，3M鹽酸調節pH3-4, 乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後得產物1-(2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg，Y:20%)。ES-API: [M+H]+ =493.1。
步驟4：1-(2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.20 mmol)溶於乙腈(10 mL)，依次加入三氯氧磷(153mg, 1.0 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(77g, 0.6 mmol)，反應逐漸升至80℃並攪拌3h。將反應液濃縮，加入30 mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合併有機相，30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-80%)純化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg, Y：68%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =511.1。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-氰基-6-異丙基苯基-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg, 0.296 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (3mL)，依次加入(3R,6R)-1-第三丁基3-甲基6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(54mg, 0.22 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應完畢，加入30 mL乙酸乙酯，用30 mL飽和食鹽水洗滌三次。乙酸乙酯相乾燥濃縮，得到粗品，目標產物(3R,6R)-1-第三丁基3-甲基4-(1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(50mg, Y: 46%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =733.3。
步驟6：(3R,6R)-1-第三丁基3-甲基4-(1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(50mg, 0.068mmol)溶解在醋酸中 (25mL)，加入鐵粉 (11.5 mg,0.204 mmol),反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入30 mL乙酸乙酯和30mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用30mL飽和碳酸氫鈉，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-第三丁基8-(2-氰基-6-異丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a ，5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=671.2。
步驟7：將(2R,4aR)-第三丁基8-(2-氰基-6-異丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a ，5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg,0.059 mmol)，30 mL丙酮，無水碳酸鉀(33mg,0.24 mmol)，碘甲烷(85mg，0.59mmol)密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入20 mL乙酸乙酯，用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-第三丁基8-(2-氰基-6-異丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg, Y: 90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =685.2。
步驟8：(2R,4aR)-第三丁基8-(2-氰基-6-異丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(44 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物2-(((2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-異丙基苄腈(40 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =585.2。
步驟9：2-(((2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-異丙基苄腈(40mg，0.068 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入二異丙基乙胺(53mL，0.408mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(12.4 mg，0.137 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，用20mL飽和NaHCO3 水溶液，20mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品經製備色譜純化得產物2-((2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-異丙基苄腈(32mg,Y:70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =639.3。
步驟10：2-((2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-異丙基苄腈(32mg，0.068 mmol)加入到乾燥二氯甲烷中(4.0mL),再加入三溴化硼(4.0mL, 4.0mmol)，升至室溫，反應1h。冰水浴條件下，將上述反應液滴加入飽和碳酸氫鈉飽和溶液中，二氯甲烷(30mL)萃取2次，乾燥，濃縮，粗品經製備薄層色譜(二氯甲烷/甲醇：10/1)純化得產物2-((2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-異丙基苄腈(Z38，25mg,Y:80%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =625.2。
步驟11：將化合物Z38通過製備型手性HPLC拆分(柱型: Chiralpak IB: 10μm,  30*250mm ；流動相: 己烷 : EtOH : 氨甲醇=50:50:0.2；流速: 25ml / min；柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z38-1(峰1，7mg, 保留時間 10.117 min，Y:28%)，ES-API: [M+H]+ = 625.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z38-2 (峰2，9mg, 保留時間 12.237 min，Y:39%)，ES-API: [M+H]+ = 625.2。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱: Chiralpak IB: 5μm, 4.6*250mm；流動相: 己烷 : EtOH : 氨甲醇=50:50:0.2；流速: 1ml / min；柱溫= 30℃)進行檢測。
實施例 39 製備化合物 Z39 、 Z39-1 和 Z39-2
Figure 02_image2054
步驟1：向15 mL封管中依次加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(230 mg，0.35 mmol)，8 mL丙酮，無水碳酸鉀(193 mg,1.40 mmol)，氘代碘甲烷(507 mg，3.50 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入60 mL乙酸乙酯，依次用25 mL水，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-30%)得產物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-(氘代甲基-d3 )-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(185 mg, Y: 78.5%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =680.2，682.2。
步驟2：向100 mL圓底燒瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-氘代甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(185 mg,0.27 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(262 mg,1.35 mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(19 mg,0.027 mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(11 mg, 0.027 mmol)、磷酸鉀(229 mg,1.08 mmol)、2 mL水和10 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在90℃攪拌4小時。反應液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得產物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-(氘代甲基-d3 )-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(140 mg, Y: 72.4%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =712.3。
步驟3：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-(氘代甲基-d3 )-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯 (140 mg,0.20 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(0.8 mL)。室溫攪拌1小時，反應液濃縮得產物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-(氘代甲基-d3 )-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1'，2'，5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(165 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =612.3。
步驟4：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-(氘代甲基-d3 )-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1'，2'，5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(165 mg，粗品)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(129 mg，1.0mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(16 mg，0.18 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，依次用10 mL水，10 mL飽和NaHCO3 水溶液，10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得產物(4aR) -3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-(氘代甲基-d3 )-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1',2',5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮 (Z39)。
步驟5：將化合物Z39用製備HPLC純化得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z39-1(保留時間：10.088 min；23 mg,Y:17.6%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.19 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.62 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.70－2.54 (m, 2H), 1.14-0.95 (m, 12H)。ES-API:[M+H]+ =666.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z39-2(保留時間：10.420 min；30 mg,Y:22.9%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 6.79 – 6.66 (m, 2H), 6.15 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.19 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.73 – 2.55 (m, 2H), 1.25 – 0.78 (m, 12H)。ES-API:[M+H]+ =666.2。異構體化合物用分析型HPLC方法進行檢測。
實施例 40 製備化合物 Z40
Figure 02_image2056
步驟1：將7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈(2 g,5 mmol)懸浮於1，4-二氧六環(12 mL)，緩慢加入濃硫酸(12 mL)和水(12 mL)的混合液。反應120℃下攪拌過夜，反應液冷卻後倒入冰水(50 mL)中，乙酸乙酯(50 mL*3)萃取，有機相乾燥後濃縮得產物7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羥基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.8 g,Y:96%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =377.2。
步驟2：7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羥基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.56 g，4.14 mmol)溶於乙酸(5.46 mL)，依次加入亞硝酸鈉(29 mg，0.42 mmol)和濃硝酸(780 mg，12.42 mmol)，室溫下攪拌20分鐘。將反應液中倒入6 mL水中，析出黃色固體，過濾，濾餅用6 ml水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6 g，Y:91%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =422.0。
步驟3：7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.56 g，3.70 mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(3.14 g，18.49 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(266 mg，0.37 mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(152 mg，0.37 mmol)，磷酸鉀(2.36 g，11.09 mmol)的8 mL水和40 mL二氧六環混合液用氮氣置換三次，100℃反應2小時。將反應液倒入50 mL水中，甲基第三丁基醚(30mL*2)洗滌，水相用1.0M稀鹽酸調pH=6.0後，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有機相乾燥後濃縮得到粗品1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.55 g，Y:82%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =512.2。
步驟4：往1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.53 g，2.99 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中依次加入三氯氧磷(2.29 g,14.96 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.09 g，23.93 mmol)。反應在80℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，依次用30 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，30mL水和30 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得產物4-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(800 mg, Y:50%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =530.2。
步驟5：將4-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(800 mg,1.51 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(8 mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(390 mg, 1.51 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(585 mg, 4.53 mmol)，120℃攪拌2小時。冷卻後反應液中加入30 mL乙酸乙酯，用30 mL碳酸氫鈉洗滌2次，30 mL稀鹽水洗滌2次，30 ml水洗滌一次，30 mL飽和食鹽水洗滌一次，乾燥濃縮，並用快速矽膠柱(0-100%EtOAc/PE)純化得到1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(540 mg,Y:47%)。ES-API: [M+H]+ =752.2。
步驟6：1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(540 mg,0.72 mmol)溶於乙酸(5 mL)，加入鐵粉(140 mg,2.51 mmol),80℃攪拌1小時。反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(540 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =690.3。
步驟7：向50 mL封管中依次加入(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(540 mg，0.78 mmol)，丙酮(10 mL)，無水碳酸鉀 (433 mg,3.13 mmol)，碘甲烷(1.11 g，7.83 mmol)。封管密封，反應在50℃攪拌過夜。反應液過濾，濃縮，溶於二氯甲烷(10 mL)，并用水(10 mL)洗滌，有機相乾燥濃縮得到粗品第三丁基(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸鹽(420 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =704.3。
步驟8：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(420 mg,0.60 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入三氟乙酸(4 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(360 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =604.3。
步驟9：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(360 mg，0.60 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(385 mg，2.98 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(108 mg，1.19 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱(0-80%EtOAc/PE)純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(220 mg,Y:56%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =658.2。
步驟10：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(220 mg，0.33 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z40，115 mg，Y:53%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 75.5, 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 – 6.09 (m, 1H), 5.79 – 5.61 (m, 1H), 5.13 – 4.55 (m, 1H), 4.77-4.42 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 28.2, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.33 – 3.13 (m, 1H), 3.03 – 2.85 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.51-2.45 (m, 3H), 1.56 (dd, J = 18.3, 6.7 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =644.2。
實施例 41 製備化合物 Z41
Figure 02_image2058
步驟1：將4-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1 g,1.89 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺(10 mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.39 g, 5.67 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(733 mg, 5.67 mmol)，120℃攪拌2小時。冷卻後反應液中加入30 mL乙酸乙酯，用30 mL碳酸氫鈉洗滌2次，30 mL稀鹽水洗滌2次，30 ml水洗滌一次，30 mL飽和食鹽水洗滌一次，乾燥濃縮，並用快速矽膠柱(0-100%EtOAc/PE)純化得到1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.3 g,Y:80%)。ES-API: [M+H]+ =738.3。
步驟2：1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.23 g，1.67 mmol)溶於乙酸(12 mL)，加入鐵粉(326 mg，5.84 mmol)，80℃攪拌2小時。反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到粗品第三丁基(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸(1.08 g，Y:95%)，灰綠色固體。ES-API: [M+H]+ =676.2。
步驟3：向15 mL封管中依次加入(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(500 mg，0.74 mmol)，丙酮(10 mL)，無水碳酸鉀 (307 mg，2.22 mmol)，碘甲烷(630 mg，4.44 mmol)。封管密封，反應在50℃攪拌過夜。反應液過濾，濃縮，溶於二氯甲烷(10 mL)，並用水(10 mL)洗滌，有機相乾燥濃縮得到粗品(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(410 mg，Y:80%)，黃色固體。ES-API:[M+H]+ =690.2。
步驟4：(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(410 mg,0.60 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(350 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =590.2。
步驟5：(4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(350 mg，0.59 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(230 mg，1.78 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(107 mg，1.19 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱(0-100%EtOAc/PE)純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300 mg,Y:80%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =644.2。
步驟6：(4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(300 mg，0.47 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(5 mL)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z41，97 mg，Y:35%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dt,J = 111.6, 55.9 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.76 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.58 (t,J = 12.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.79 (dt,J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =630.2。
實施例 42 製備化合物 Z42
Figure 02_image2060
步驟1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.2 g,2.40 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺 (10 mL)，依次加入(3-(2-甲氧基-2-氧乙基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(743 mg, 2.87 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(930 mg, 7.20 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入50mL乙酸乙酯，用25 mL稀鹽水洗滌4次，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得到黃色固體第三丁基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)呱嗪-1-羧酸(580 mg, Y: 28%)。ES-API: [M+H]+ =723.3。
步驟2： 4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)呱嗪-1-羧酸第三丁酯(550 mg, 0.76 mmol)溶於乙酸(5.5 mL)，加入鐵粉(149 mg, 2.66 mmol)，反應在80℃攪拌2小時。反應液濃縮，依次加入50 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到黃色固體12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜 [2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H )-羧酸第三丁酯(520 mg)。ES-API: [M+H]+=661.3。
步驟3：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H )-羧酸第三丁酯(100 mg,0.15 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(85 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =561.3。
步驟4：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(85 mg,粗品)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol)。將反應液冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(27 mg，0.30 mmol)，0℃攪拌10分鐘。向反應液中加入25 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-100%)純化得產物3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(60 mg,Y:65%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =615.3。
步驟5：3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(60 mg，0.10 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應液冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)。反應在室溫下攪拌2小時。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC製備得產物3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-羥基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(Z42，27 mg, Y:46%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 1H), 6.78 – 6.62 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.09 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.86 (d,J = 23.4 Hz, 3H), 1.06 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd,J = 9.7, 6.8 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =601.2。
實施例 43 製備化合物 Z43
Figure 02_image2062
步驟1：冰浴條件下，將鈉氫(91 mg，2.27 mmol)加入到12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜并[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H )-羧酸第三丁酯(300 mg，0.45 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中，攪拌30分鐘。然後把碘甲烷(650 mg，4.54 mmol)加入到反應液中，室溫攪拌過夜。反應液用飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，有機相乾燥，濃縮，並用快速矽膠柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得產物12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H )-羧酸第三丁酯(190 mg, Y:62%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =675.3。
步驟2： 12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-3(4H )-羧酸第三丁酯(188 mg,0.28 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(160 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =575.2。
步驟3：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(160 mg，0.28 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(108 mg，0.84 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(50 mg，0.56 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-80%EtOAc/PE)得產物3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(170 mg,Y:97%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =629.2。
步驟4：3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮(170 mg，0.27 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)，室溫攪拌2小時。將反應液倒入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物3-丙烯醯基-12-氟-11-(2-氟-6-羥基苯基)-9-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氫吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮雜[2,3-c ][1,8]萘啶-6,8-二酮 (Z43，95 mg，Y:57%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.04 – 6.82 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.19 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.36 – 4.10 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.65 (dd,J = 21.9, 10.6 Hz, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.17 – 2.99 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.90 (d,J = 47.0 Hz, 3H), 1.05 (dd,J = 31.1, 6.7 Hz, 3H), 0.93 (dd,J = 42.5, 6.6 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =615.2。
實施例 44 製備化合物 Z44a 、 Z44
Figure 02_image2064
步驟1：向15 mL封管中依次加入(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(350 mg，0.51 mmol)，丙酮(5 mL)，無水碳酸鉀 (210 mg,1.52 mmol)，氘代碘甲烷(735 mg，5.07 mmol)。封管密封，50℃攪拌過夜。反應液過濾，濃縮得產物(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(250 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =707.3。
步驟2：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(250 mg,0.35 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(215 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =607.3。
步驟3：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(215 mg，0.35 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(226 mg，1.75 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(63 mg，0.70 mmol)。反應液在0℃攪拌10分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-80%EtOAc/PE)得產物Z44a(122 mg, P:100%，Y:52%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =661.3。
步驟4：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z44a，120 mg，0.18 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z44，69 mg，P:100%，Y：59%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 14.2, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (ddd,J = 75.8, 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 – 6.01 (m, 1H), 5.82 – 5.66 (m, 1H), 5.04-4.60 (m, 1H), 4.77-4.42 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 28.4, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.99 – 2.74 (m, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 1.55 (dd,J = 18.5, 6.7 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =647.3。
實施例 45 製備化合物 Z45
Figure 02_image2066
步驟1：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(50 mg,0.07 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(43 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =590.2。
步驟2：(2R,4aR)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(43 mg，0.07 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(13 mg，0.14 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(26 mg,Y:56%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =644.2。
步驟3：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(26 mg，0.04 mmol)溶於二氯甲烷(0.5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5 mL)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入4 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用3 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z45，8 mg，Y:31%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =630.2。
實施例 46 製備化合物 Z46
Figure 02_image2068
步驟1：將7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈(8 g,20.68 mmol)懸浮於1，4-二氧六環(40 mL)，緩慢加入濃硫酸(40 mL)和水(40 mL)的混合液。反應120℃下攪拌過夜，將冷卻的反應液中倒入150 mL冰水中，用氫氧化鉀水溶液調pH=6，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥後濃縮，得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(7.6 g,Y:96%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =362.2。
步驟2：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(7.6 g，21.01 mmol)溶於乙酸(26 mL)，依次加入亞硝酸鈉(145 mg,2.10 mmol)和濃硝酸(3.97 g，63.01 mmol)，室溫下攪拌20 min。將反應液中倒入20 mL水中，析出黃色固體，過濾，濾餅用6 ml水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4 g，Y:47%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =407.1。
步驟3：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4 g，9.83 mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(8.36 g,49.16 mmol),氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(705 mg,0.98 mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(402 mg,0.98 mmol),磷酸鉀(6.26 g,29.50 mmol)的8 mL水和40 mL二氧六環混合液用氮氣置換三次，100℃反應2h。將反應液倒入50mL水中，甲基第三丁基醚(30mL*2)洗滌，水相用3.0M稀鹽酸調pH=6.0後，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有機相乾燥後濃縮得到粗品6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4 g，Y:82%)。ES-API: [M+H]+ =497.2。
步驟4：往6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4 g,8.06 mmol)的乙腈(60 mL)溶液中依次加入三氯氧磷(6.18 g,40.30 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(8.33 g，68.48 mmol)。反應在80℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入150 mL乙酸乙酯，依次用80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80mL水和80 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-50%)純化得產物4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5 g, Y:85%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =515.2。
步驟5：將4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1 g,1.94 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(600 mg, 2.33 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(750 mg, 5.82 mmol)，120℃攪拌2小時。冷卻後反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用50 mL碳酸氫鈉洗滌2次，50 mL稀鹽水洗滌2次，50 ml水洗滌一次，50 mL飽和食鹽水洗滌一次，乾燥濃縮，得到粗品1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.6 g)。ES-API: [M+H]+ =737.2。
步驟6：1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.6 g, 2.17 mmol)溶於乙酸(16 mL)，加入鐵粉(425 mg, 7.60 mmol)，80℃攪拌1小時。反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=6，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到粗品(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(1.4 g)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =675.3。
步驟7：向50 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(1.4 g，2.07 mmol)，丙酮(15 mL)，無水碳酸鉀 (860 mg,6.21 mmol)，碘甲烷(2.95 g，20.7 mmol)。封管密封，反應在50℃攪拌過夜。反應液過濾，濃縮並用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-80%)純化得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5，7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(340 mg, Y:24%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =706.3。
步驟8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5，7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(340 mg,0.49 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得粗品(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3，4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(317 mg)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =589.3。
步驟9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(317 mg，0.49 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(320 mg，2.45 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(89 mg，0.99 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-80%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(280 mg,Y:81%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =643.3。
步驟10：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(280 mg，0.44 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)，室溫攪拌2小時。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-異丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z46，108 mg，Y：40%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.14 (s, 1H), 7.99 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 7.13 – 6.83 (m, 2H), 6.78 – 6.65 (m, 2H), 6.16 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.81 – 5.69 (m, 1H), 5.08 – 4.72 (m, 1H), 4.54 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 29.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.44 – 3.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.41 – 2.37 (m, 1H), 1.84(d, J = 96 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 3H), 1.05 (dd, J = 39.3, 6.7 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 65.2, 6.6 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =629.2。
實施例 47 製備化合物 Z47
Figure 02_image2070
步驟1：將7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈(3.5 g, 9.3mmol)懸浮於1，4-二氧六環 (40 mL)，緩慢加入濃硫酸 (40 mL)和水(40 mL)的混合液。反應120℃下攪拌20小時。將冷卻的反應液中倒入150mL冰水中，用4.0M氫氧化鉀水溶液調pH=3，析出的固體過濾，濾液用200 mL二氯甲烷萃取，固體用二氯甲烷/甲醇=10：1的混合液溶解過濾，合併有機相，有機相乾燥後濃縮,得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮 (2.3g,Y:71.6%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+ =351.1。
步驟2：7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.3g, 6.5mmol)溶於乙酸 (8 mL)，依次加入亞硝酸鈉(45 mg, 0.65 mmol)和濃硝酸(1.5mL，19.5mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。將反應液中倒入30 mL冰水中，析出的固體過濾，濾餅用6 ml水洗滌，在真空下乾燥得產物7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，Y:60%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =396.1。
步驟3：向250 mL圓底燒瓶中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，3.8mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.96g,5.7mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)-G2-Pd(273mg,0.38mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(155mg, 0.38mmol)、磷酸鉀(2.41g,11.4mmol)、4mL水和20mL二氧六環。氮氣保護下，反應在85℃攪拌4小時。反應液濃縮，加入100mL水，用3.0M 稀鹽酸調pH=3.0，用120 mL二氯甲烷萃取2次，有機相乾燥後濃縮得產物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.4g,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =486.1。
步驟4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.4g, 粗品)溶於乙腈(50 mL)，依次加入三氯氧磷(3.8g, 24.7mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(6.38g,49.4mmol)，反應在85℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入150 mL乙酸乙酯依次用80 mL水，80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(EtOAc/PE：0-40%)純化得產物4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.29g, Y:10%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =504.1。
步驟5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(290mg,0.57mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (3 mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基呱嗪-3-甲酸甲酯(155 mg, 0.60 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(116 mg, 0.90 mmol)，反應在120℃攪拌2小時。反應液中加入50mL乙酸乙酯，用25 mL稀鹽水洗滌4次，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得產物1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(280 mg, Y: 68.8%)，橙色固體。ES-API: [M+H]+ =726.3。
步驟6：1-(第三丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸(280mg, 0.38 mmol)溶於乙酸(2.5 mL)，加入鐵粉 (37 mg, 0.66 mmol)，反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入50 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(250mg, Y:97.6%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+=664.3。
步驟7：向15 mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(250mg，0.37mmol)，4 mL丙酮，無水碳酸鉀(103.9mg,0.74mmol)，碘甲烷(246 mg，1.70 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入30 mL乙酸乙酯，依次用12 mL水，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][ 1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(230mg, Y: 90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =678.3。
步驟8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][ 1,8]萘啶-3-羧酸第三丁酯(230mg,0.34mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(230mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =578.2。
步驟9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(230mg，粗品)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(110 mg，0.85 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入25 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-100%)得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2，6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(190mg,Y:81.3%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =632.2。
步驟10：(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2，6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮(190mg，0.3mmol)溶於二氯甲烷(1.5 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL)。反應在室溫下攪拌4小時。將反應液倒入40mL飽和NaHCO3 水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得產物(2R,4aR)-3-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(3-異丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c ][1,8]萘啶-5,7-二酮 (Z47，60mg,Y：31.5%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )δ 10.16 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.80 – 6.69 (m, 2H), 6.15 (t,J = 13.1 Hz, 1H), 5.78 – 5.69 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (dd,J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 18.9 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 19.5, 4.3 Hz, 4H), 3.26 (s, 1H), 2.75 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 2.63 – 2.57 (m, 1H), 2.44 – 2.39 (m, 1H), 1.91 (d,J = 70.7 Hz, 3H), 1.59 – 1.47 (m, 3H), 0.95 (ddd,J = 34.1, 17.0, 5.2 Hz, 6H)。ES-API: [M+H]+ =618.3。
實施例 48 製備化合物 Z48 ， Z48’-1 和 Z48’-2
Figure 02_image2072
Figure 02_image2074
步驟1：將6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈(2 g,12 mmol)懸浮於1，4-二氧六環(12 mL)，緩慢加入濃硫酸(12 mL)和水(12 mL)的混合液。反應120℃下攪拌過夜，將冷卻後的反應液中倒入50mL冰水中，用氫氧化鉀水溶液調pH=6，乙酸乙酯(50 mL*3)萃取，有機相乾燥後濃縮，得到目標產物6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.5 g,Y:80%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =393.1。
步驟2：6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.50g，3.81 mmol)溶於乙酸(5 mL)，依次加入亞硝酸鈉(26 mg,0.38 mmol)和濃硝酸(721 mg，11.44 mmol)，室溫下攪拌20分鐘。將反應液中倒入5 mL水中，析出黃色固體，過濾，濾餅用5 ml水洗滌，在真空下乾燥得到目標產物6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.1 g，Y:66%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =438.1。
步驟3：6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.1 g，2.51 mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.28 g,7.53 mmol),氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(166 mg,0.23 mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(94 mg，0.23 mmol)，磷酸鉀(1.45 g,6.85 mmol)的2 mL水和10 mL二氧六環混合液在氮氣保護下80℃攪拌1小時。將反應液倒入30 mL水中，甲基第三丁基醚(30mL*2)洗滌，水相用3.0M稀鹽酸調pH=6.0後，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相乾燥後濃縮得到目標產物6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮和7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮的混合物(1.1 g,Y:83%，P1:P2=55:45)。ES-API: [M+H]+ =528.1。
步驟4：往混合物6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮和7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羥基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮(1.1 g，2.08 mmol)的乙腈(15 mL)溶液中依次加入三氯氧磷(1.6 g，10.42 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(2.15 g，16.67 mmol)，80℃下攪拌1小時。將反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，依次用30 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，30mL水和30 mL飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥濃縮後，粗品用快速矽膠柱(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到4,6-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮和4,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮的混合物(750 mg, Y:61%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =546.1。
步驟5：將4,6-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮和4,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H )-酮的混合物(750 mg,1.37 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺(7.5 mL)，依次加入1-(第三丁基)3-甲基(R)-呱嗪-1,3-二羧酸酯(1.01 g，4.12 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(530 mg，4.12 mmol)，120℃攪拌2小時。冷卻後往反應液中加入100mL乙酸乙酯，用50 mL碳酸氫鈉洗滌2次，50 mL稀鹽水洗滌2次，50ml水洗滌一次，50 mL飽和食鹽水洗滌一次，乾燥濃縮，得到1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯和1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯的混合物(800 mg)。ES-API: [M+H]+ =754.2。
步驟6：將1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯和1-(第三丁基)3-甲基(3R)-4-(7-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)呱嗪-1,3-二羧酸酯的混合物(800 mg,1.06 mmol)溶於乙酸(8 mL)，加入鐵粉(207 mg,3.71 mmol)，80℃攪拌1小時。反應液濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用25 mL飽和碳酸氫鈉，25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，快速矽膠柱(0-80% 乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯和第三丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350 mg,Y:48%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =692.3。
步驟7：向15 mL封管中依次加入第三丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯和第三丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350 mg，0.51 mmol)，丙酮(5 mL)，無水碳酸鉀(209 mg,1.52 mmol)，碘甲烷(718 mg，5.06 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌過夜。反應液過濾，濃縮，得到第三丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯和第三丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350 mg)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =706.3。
步驟8：將第三丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯和第三丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350 mg,0.50 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得到(4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(300 mg,P1:P2=53:47)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =606.3。
步驟9：((4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(300 mg，0.50 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入N ,N -二異丙基乙胺(320 mg，2.45 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(90 mg，0.99 mmol)。反應液在0℃攪拌5分鐘，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-80%乙酸乙酯/石油醚)得到(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-3-丙烯醯基-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(250 mg,Y:77%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]+ =662.3。
步驟10：將(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-3-丙烯醯基-10-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H -吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c] [1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(250 mg，0.38 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。將反應冷至0℃，向其中滴加17%三溴化硼的二氯甲烷溶液(3 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入40mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用25 mL二氯甲烷萃取2次。有機相乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到：化合物Z48(14.2 mg，P:100%，保留時間: 9.94 min, Y：6%)，淡黃色固體，ES-API: [M+H]+=646.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.04 (d, J = 20 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 – 7.17 (m, 1H), 7.14 – 6.77 (m, 1H), 6.73 – 6.68 (m, 1H), 6.68 – 6.63 (m, 1H), 6.21 – 6.11 (m, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 1H), 5.15 – 4.66 (m, 1H), 4.51 – 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.84 – 2.74 (m, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.52 – 2.46 (m, 1H), 1.10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 10.5, 7 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 3H)。ES-API: [M+H]+ =646.2。化合物Z48’-1(16.5 mg，P:96%，保留時間: 10.13 min, Y：7%)，淡黃色固體，ES-API: [M+H]+ =646.2；化合物Z48’-2(17.5 mg，P:100%，保留時間：10.36 min, Y：7%)，淡黃色固體，ES-API: [M+H]+ =646.2。
實施例 49 製備化合物 Z49 、 Z49-1 和 Z49-2
Figure 02_image2076
化合物Z49以7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮為原料參照化合物Z33的方法合成。ES-API: [M+H]+ =669.2。將化合物Z49通過製備型手性HPLC拆分(柱型: IB 10μm, 30*250mm；流動相: 己烷:EtOH=80:20；流速:25mL/min；柱溫室溫)得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z49-1 (71 mg，峰 1，保留時間 7.68 min，de值：100%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 6.94 (ddd,J = 72.2, 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 – 6.09 (m, 1H), 5.79 – 5.69 (m, 1H), 5.06 – 4.72 (m, 1H), 4.53 (t,J = 45.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 1H), 3.75 (dd,J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.93 (dd,J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.90 – 2.85 (m, 1H), 1.55 (dd,J = 19.2, 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =669.1。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z49-2(80 mg，峰 2，保留時間 9.79 min, de值：99.85%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.92 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (ddd,J = 82.1, 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (dt,J = 16.9, 3.9 Hz, 1H), 5.79 – 5.69 (m, 1H), 5.11 – 4.69 (m, 1H), 4.54 (t,J = 56.0 Hz, 1H), 4.15 – 3.97 (m, 1H), 3.74 (dd,J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.88 (dd,J = 40.3, 9.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 1.54 (dd,J = 19.8, 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。ES-API:[M+H]+ =669.1。異構體化合物通過分析型手性HPLC方法(柱型: IB 5μm, 4.6*250mm；流動相: 己烷:EtOH=80:20；流速:1mL/min；柱溫=30o C)進行檢測。
實施例 50 製備化合物 Z50 、 Z50-1 和 Z50-2
Figure 02_image2078
步驟1：7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(450 mg,0.87 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (6 mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基呱嗪-3-甲酸甲酯(404 mg,1.57 mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(0.45 mL, 2.61 mmol)，反應在120℃攪拌1小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用30 mL稀鹽水洗滌4次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(3R,6R)-1-(第三丁基)3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(770 mg, 粗品)，直接投下一步。ES-API: [M+H]+ =739.2，741.1。
步驟2：(3R,6R)-1-(第三丁基)3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)-6-甲基呱嗪-1,3-二羧酸酯(777 mg, 粗品)溶於乙酸(8 mL)，加入鐵粉 (170 mg, 3.05 mmol)，反應在80℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，依次加入100 mL乙酸乙酯和60 mL飽和碳酸氫鈉，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機相分離，依次用40 mL飽和碳酸氫鈉，40 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得產物(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(700 mg,粗品)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]+=677.2，679.2。
步驟3：向50 mL封管中依次加入(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(700 mg，粗品)，20 mL丙酮，無水碳酸鉀(480 mg,3.48 mmol)，碘甲烷(1.24 g，8.70 mmol)。密封封管，反應在50℃攪拌18小時。反應液加入80 mL乙酸乙酯，依次用20 mL水，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-25%)得產物(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(350 mg, 三步Y: 58.2%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =691.1，693.2。
步驟4：向100 mL圓底燒瓶中加入(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(325 mg,0.47 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(293 mg,1.88 mmol)、氯(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(34 mg,0.047 mmol)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基(19 mg, 0.047 mmol)、磷酸鉀(398 mg,1.88 mmol)、3 mL水和15 mL二氧六環。氮氣保護下，反應在90℃攪拌4小時。反應液濃縮，加入60 mL乙酸乙酯，依次用10 mL水，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(EtOAc/PE：0-50%)得產物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(220 mg, Y: 64.8%)，黃色固體。ES-API: [M+H]+ =723.3。
步驟5：(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氫-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-3-羧酸第三丁酯(220 mg,0.30 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)。室溫攪拌2小時，反應液濃縮得產物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(240 mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API: [M+H]+ =623.3。
步驟6：(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(240 mg，粗品)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(194 mg，1.50 mmol)。將反應冷至0℃，向反應液中滴加丙烯醯氯(24 mg，0.27 mmol)。反應在0℃攪拌15分鐘。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，依次用15 mL水，15 mL飽和NaHCO3 水溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得產物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c ]喹啉-5,7-二酮(Z50)，用製備HPLC純化得到：一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z50-1(保留時間：10.433 min；55 mg,Y:26.7%)，白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.19-6.11 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.60 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.99 – 2.90 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.61-2.55 (m 1H), 1.48-1.58 (m, 3H), 1.18 – 0.86 (m, 12H)。ES-API:[M+H]+ =677.2。和另一個阻轉異構體化合物，結構任意指定為Z50-2(保留時間：10.752 min；85 mg,Y:41.2%)，白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.20 – 6.09 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 4.60 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 – 3.66 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 4H), 3.02 – 2.88 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.66 – 1.49 (m, 3H), 1.21 – 1.01 (m, 9H), 0.99 – 0.83 (m, 3H)。ES-API:[M+H]+ =677.2。異構體化合物用分析型HPLC方法檢測。
實施例51至實施例342的化合物參照上述實施例的合成方法製備得到。
實施例 編號 化合物結構和編號 ES-API: [M+H]+
51
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測試例 1 細胞增殖抑制實驗
NCI-H358為Kras G12C突變的人非小細胞肺癌細胞株，培養於10%FBS RPMI-1640 培養基中；A549為Kras G12S突變的人肺腺癌細胞株，培養於10%FBS F-12K培養基中。取對數生長期的細胞，胰酶EDTA消化細胞收集計數並使用2%FBS RPMI-1640培養基將H358調整至1.8E4 細胞/ml，用2%FBS F-12K培養基將A549調整至8.9E3細胞/ml；分別接種800個(45μl) H358 或400個(45μl)A549細胞于384孔球體板中，培養過夜建立3D細胞模型。使用DMSO配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用2%FBS培養基稀釋100倍至10X化合物儲液，於細胞接種後的第二天，每個細胞培養孔加入5μl 10X化合物儲液，終濃度為1X，DMSO含量為0.1%。使用DMSO作為實驗對照(control)，2%FBS培養基作為空白對照(blank)。加入化合物細胞培養5天后，每孔加入25μl CellTiter-Glo工作液，400rpm混勻孵育30分鐘, 室溫靜止30分鐘後轉移40μl混液到白色底透384孔板中，讀取luminescence化學發光值，計算細胞增殖抑制率 IR (%) = (RLU對照-RLU化合物) / (RLU對照-RLU空白) ×100%，使用Prism 6 四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC50 值。從結果可知，本發明的示例化合物對Kras G12C突變的NCI-H358細胞具有較高的抑制活性，其IC50 低於1000nM；或低於500nM，或低於100nM；而對A549細胞的抑制活性較低，其IC50 超過5000nM。示例化合物的結果如下表1所示。 表1 化合物對H358和A549細胞的抑制活性
化合物 編號 H358  IC50 (μM) A549 IC50 (μM) 化合物 編號 H358 IC50 (μM) A549 IC50 (μM)
Z1 0.031 ＞10 Z31 0.017 9.494
Z2 0.773 ＞10 Z32 0.064 ＞30
Z1-1 0.031 10.716 Z33-1 0.074 ＞30
Z1-2 0.198 16.482 Z33-2 0.034 ＞30
Z3a 0.017 ＞10 Z34-1 0.078 ＞30
Z3 0.016 ＞10 Z34-2 0.007 ＞30
Z6 0.035 11.312 Z35 0.006 28.208
Z9 0.032 - Z35-1 0.037 ＞30
Z9-1 0.218 ＞10 Z35-2 0.006 ＞30
Z9-2 0.015 ＞10 Z36-1 0.588 ＞30
Z10 0.008 12.125 Z36-2 0.018 28.025
Z10-1 0.070 ＞10 Z37 0.001 8.572
Z10-2 0.004 24.640 Z37-1 0.0007 ＞30
Z21 0.023 ＞30 Z37-2 0.165 3.322
Z21-1 0.027 ＞30 Z38-1 0.007 ＞30
Z21-2 0.407 ＞30 Z38-2 0.513 ＞30
Z22 0.067 ＞30 Z39-1 0.0006 ＞30
Z23 0.002 10.482 Z39-2 0.316 7.781
Z24 0.003 28.067 Z40 0.011 ＞30
Z24-1 0.028 ＞30 Z41 0.017 ＞30
Z24-2 0.003 11.308 Z42 0.053 ＞30
Z25 0.004 28.332 Z43 0.049 29.234
Z25-1 0.050 ＞30 Z44a 0.024 9.237
Z25-2 0.003 ＞30 Z44 0.011 ＞30
Z26 0.002 12.856 Z45 0.013 ＞30
Z26-1 0.042 ＞30 Z46 0.012 10.306
Z26-2 0.003 ＞30 Z47 0.031 ＞30
Z27 0.002 10.123 Z48 0.003 ＞10
Z27-1 0.012 12.705 Z49-1 0.009 9.417
Z27-2 0.001 18.995 Z49-2 0.044 ＞30
Z28 0.090 16.881 Z50 0.0005 28.289
Z29 0.166 21.794 Z50-1 0.0003 ＞30
Z30 0.051 ＞30 Z50-2 0.320 3.872
Z30-1 0.804 ＞30 Z48’-1 0.828 -
Z30-2 0.047 ＞30 Z48’-2 ＞1 -
從表1可以看出，本發明的示例化合物對Kras G12C突變的NCI-H358細胞具有較高的抑制活性，而對A549細胞的抑制活性較低，具有明顯的選擇抑制活性。
測試例 2 細胞 p-ERK 檢測實驗
MIA PaCa2 為Kras G12C突變的人胰腺癌細胞株，培養於10%FBS + 2.5% Horse serum DMEM培養基中. 取對數生長期的細胞，酶EDTA消化細胞收集計數並接種2.5E4個細胞于96孔細胞培養板中，培養過夜。使用DMSO配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用培養基稀釋200倍至5X化合物儲液，於細胞接種後的第二天，每個細胞培養孔加入5X化合物儲液，終濃度為1X，DMSO含量為0.1%。使用DMSO作為實驗對照(control)。加入化合物培養兩小時之後，去除殘留的培養基。每孔加入50ul cell lysis buffer，混勻孵育30分鐘後轉移16ul混液至白色底不透的96孔板中，blank 孔則加入16ul cell lysis buffer。轉移完畢之後每個孔加入4ul p-ERK HTRF 抗體混合液，孵育4小時後讀取螢光值。計算化合物的抑制率IR (%) = (RLU對照-RLU化合物) / (RLU對照-RLU空白) ×100%，使用Prism 8四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC50 值。從結果可知，本發明的示例化合物對Kras G12C蛋白突變的細胞通道下游的磷酸化ERK的水準具有較好的抑制活性，其IC50 低於10μΜ；或低於1000nM，或低於100nM。示例化合物的結果如下表2所示。 表2化合物對p-ERK的抑制活性
化合物編號 p-ERK  IC50 (μM) 化合物編號 p-ERK  IC50 (μM)
Z1 0.432 Z34-1 0.578
Z1-1 0.512 Z34-2 0.051
Z3a 0.273 Z35 0.083
Z3 0.160 Z35-1 0.249
Z6 0.313 Z35-2 0.049
Z9 0.187 Z36-2 0.188
Z9-2 0.221 Z37 0.021
Z10 0.075 Z37-1 0.011
Z10-1 0.460 Z38-1 0.212
Z10-2 0.034 Z39-1 0.011
Z21 0.271 Z40 0.078
Z21-1 0.428 Z41 0.279
Z23 0.017 Z42 0.566
Z24 0.113 Z43 0.439
Z24-1 0.536 Z44a 0.170
Z24-2 0.061 Z44 0.088
Z25 0.051 Z45 0.122
Z25-2 0.029 Z46 0.224
Z26 0.039 Z48 0.052
Z26-2 0.062 Z49-1 0.114
Z27 0.029 Z50 0.007
Z27-1 0.157 Z50-1 0.006
Z27-2 0.011 Z50-2 0.316
Z30 0.676 Z72 0.106
Z30-2 0.488 Z48’-1 7.477
Z31 0.206 Z48’-2 ＞10
Z33-2 0.238    
測試例 3 細胞增殖抑制實驗
MIA PaCa-2為Kras G12C突變的人胰腺癌細胞株，培養於10%FBS + 2.5%Horse Serum DMEM 培養基中；A549為Kras G12S突變的人肺腺癌細胞株，培養於10%FBS F-12K培養基中。取對數生長期的細胞，胰酶EDTA消化細胞收集計數分別接種200個MIA PaCa-2或400個A549 細胞于384孔球體板中，培養過夜建立3D細胞模型。使用DMSO配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用培養基稀釋100倍至10X化合物儲液，於細胞接種後的第二天，每個細胞培養孔加入10X化合物儲液，終濃度為1X，DMSO含量為0.1%。使用DMSO作為實驗對照(control)，培養基作為空白對照(blank)。加入化合物細胞培養5天后，每孔加入30μl CellTiter-Glo工作液，混勻孵育30分鐘, 室溫靜止30分鐘後轉移40μl混液到白色底不透384孔板中，讀取luminescence化學發光值，計算細胞增殖抑制率 IR (%) = (RLU對照-RLU化合物) / (RLU對照-RLU空白) ×100%，使用XLFit四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC50 值。從結果可知，本發明的示例化合物對Kras G12C突變的MIA PaCa-2細胞具有較高的抑制活性，其IC50 低於1000nM；或低於100nM，或低於10nM。示例化合物的結果如下表3所示。 表3化合物對MIA-PaCa2的抑制活性
化合物編號 MIA-PaCa2  IC50 (μM) 化合物編號 MIA-PaCa2  IC50 (μM)
Z1 0.090 Z33-1 0.092
Z1-1 0.095 Z33-2 0.048
Z3a 0.070 Z34-1 0.135
Z3 0.018 Z34-2 0.010
Z6 0.085 Z35 0.015
Z9 0.074 Z36-2 0.133
Z9-2 0.017 Z37 0.004
Z10-2 0.008 Z37-1 0.002
Z21 0.047 Z38-1 0.027
Z21-1 0.046 Z39-1 0.001
Z22 0.180 Z40 0.012
Z23 0.002 Z41 0.044
Z24 0.009 Z42 0.128
Z24-2 0.004 Z43 0.220
Z25 0.008 Z44a 0.103
Z25-2 0.005 Z44 0.034
Z26 0.005 Z45 0.048
Z26-2 0.005 Z46 0.068
Z27 0.004 Z47 0.083
Z27-2 0.001 Z48 0.006
Z28 0.234 Z49-1 0.012
Z30 0.140 Z50 0.002
Z30-2 0.130 Z50-1 0.001
Z31 0.059 Z48’-1 ＞1
Z32 0.170 Z48’-2 ＞1
測試例 4  KRas G12C NEA-HTRF 實驗
使用均相時間分辨螢光(HTRF)方法檢測化合物對SOS1催化KRas蛋白上GDP被GTP置換的影響。30 μM 6×his標籤的KRas G12C重組蛋白與80 μM螢光染料DY647標記的GDP在標記緩衝液(1 mM DTT, 7.5 mM EDTA, 25 mM Tris-HCl, 45 mM NaCl)中於20℃避光共孵育2小時，使用NAP-5柱子純化後進行蛋白定量，確定KRas G12C-GDP的濃度。
使用DMSO配製1000×的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用反應緩衝液(40 mM HEPES, 10 mM MgCl2 , 1 mM DTT, 0.002% Triton X-100)稀釋250倍至4×化合物儲液。使用反應緩衝液配製KRas G12C-GDP/Tb工作液(40 nM KRas G12C-GDP, 1×anti-his Tb)和SOS1/GTP工作液(0.2 μM SOS1, 200 μM GTP)。
取白色底不透的96孔板，每孔加入5 μl 4×化合物儲液，10 μl KRas G12C-GDP/Tb工作液，對照孔使用5 μl反應緩衝液代替4×化合物儲液，於20℃避光孵育15 分鐘後，加入5 μl SOS1/GTP工作液，20℃避光孵育2小時後讀取螢光值(激發波長：320 nm，發射波長：615 nm和665 nm)。另設置T0組為10 μl 反應緩衝液 + 10 μl KRas G12C-GDP/Tb工作液，直接讀取螢光值。計算螢光信號比RLU = (665 nm信號/615 nm信號)×104 ；化合物抑制率IR (%) = (RLU化合物 -RLU對照 ) / (RLUT0 -RLU對照 )×100%，使用四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的抑制率，計算出IC50 值。結果見表4。 表4
化合物編號 NEA   IC50 (μM) 化合物編號 NEA   IC50 (μM)
Z1 0.255 Z27 0.027
Z1-1 0.152 Z27-1 0.198
Z1-2 1.428 Z27-2 0.009
Z9-1 2.571 Z30 0.656
Z9-2 0.115 Z31 0.151
Z10 0.067 Z33-1 0.515
Z10-1 0.708 Z33-2 0.162
Z10-2 0.037 Z35 0.073
Z21 0.388 Z37 0.020
Z21-1 0.172 Z37-1 0.011
Z21-2 3.935 Z37-2 1.898
Z24 0.058 Z38-1 0.053
Z24-1 0.291 Z38-2 2.147
Z24-2 0.038 Z39-2 2.245
Z25 0.060 Z50 0.019
Z25-2 0.025 Z50-1 0.008
Z25-1 0.951 Z50-2 1.450
Z26 0.034    
Z26-1 0.868    
Z26-2 0.040    
測試例 5 體內藥效實驗
實驗目的：評價受試化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下異體移植腫瘤模型上的體內藥效。
實驗操作：雌性BALB/c裸小鼠，6-8周齡，體重18-20克。MIA PaCa-2細胞用DMEM培養基，添加10% FBS，2.5% HS和1%青黴素-鏈黴素，在37°C，5% CO2 的培養箱中培養，收集細胞，經右側背部皮下接種MIA PaCa-2細胞(人源胰腺癌細胞)，每只動物接種2.0×106 個細胞(每只接種0.1 mL)。當腫瘤長到190-311 mm3 時，挑選腫瘤大小合適的小鼠分組給藥，給藥劑量如下表5。每天用電子天平對動物進行稱重，每週兩次用遊標卡尺調查腫瘤體積，腫瘤體積計算公式為：V=0.5 a x b2 ，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。腫瘤體積用於計算腫瘤生長抑制率(TGI)，百分數顯示的TGI用於指示藥物的抗腫瘤活性。TGI公式如下：TGI (%) = [1-avTi-0/avCi-0)]×100；其中avTi-0是給藥組在特定天的平均腫瘤體積，減去所述給藥組在分組當天的平均腫瘤體積；其中avCi-0是溶媒對照組在特定天的平均腫瘤體積，減去溶媒對照組在分組當天的平均腫瘤體積。腫瘤體積資料用平均值±標準誤(SEM)顯示。實驗結果見下表5。 表5
組別 給藥後第14天腫瘤體積(mm3 ) TGI(%)
溶劑對照組 670.99 --
AMG 510 (1 mg/kg, p.o., QD) 314.28 82.8
AMG 510 (3 mg/kg, p.o., QD) 205.35 109.1
AMG 510 (10 mg/kg, p.o., QD) 81.72 138.9
Z37-1 (1 mg/kg, p.o., QD) 286.12 89.4
Z37-1 (3 mg/kg, p.o., QD) 238.82 102.8
Z37-1 (10 mg/kg, p.o., QD) 210.59 108.4
Z48 (1 mg/kg, p.o., QD) 459.33 51.2
Z48 (3 mg/kg, p.o., QD) 148.62 124.7
Z48 (10 mg/kg, p.o., QD) 90.39 138.5
Z23 (1 mg/kg, p.o., QD) 194.65 113.2
Z23 (3 mg/kg, p.o., QD) 59.52 143.5
Z23 (10 mg/kg, p.o., QD) 47.32 149.2
Z25-2 (1 mg/kg, p.o., QD) 180.14 116.2
Z25-2 (3 mg/kg, p.o., QD) 62.35 143.7
Z25-2 (10 mg/kg, p.o., QD) 18.94 154.4
Z26-2 (1 mg/kg, p.o., QD) 157.06 121.1
Z26-2 (3 mg/kg, p.o., QD) 67.66 143.8
Z26-2 (10 mg/kg, p.o., QD) 30.49 151.1
Z27-2 (1 mg/kg, p.o., QD) 140.10 126.3
Z27-2 (3 mg/kg, p.o., QD) 54.81 145.1
Z27-2 (10 mg/kg, p.o., QD) 15.16 155.8
實驗結論： 本發明化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下異體移植腫瘤模型中展現出良好的體內藥效。開始給藥後14天，本發明化合物與參考化合物AMG 510相比，具有更顯著的抑制腫瘤的作用。此外，部分化合物在給藥劑量(1 mg/kg)低於參考化合物AMG 510給藥劑量(3 mg/kg)時，仍然展現出顯著的縮瘤效果。這表明本發明化合物中部分化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下異體移植腫瘤模型中展現出優於參考化合物AMG 510的體內藥效，且抗腫瘤作用具有劑量依賴性的趨勢。
對照化合物AMG 510 的結構為
Figure 02_image3580
。
測試例 6 小鼠藥代動力學評價實驗
實驗目的：以雄性CD-1小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定小鼠靜脈和灌胃給與受試化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究受試化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
實驗方案： 試驗動物：6-8周齡，體重30g左右，健康成年雄性CD-1小鼠18只，按照體重相近的原則分成6組，IV組(三組)每組3只，PO組(三組)每組3只。動物購買自上海吉輝實驗動物飼養有限公司。
藥物配製：IV組：以10mL樣品溶液為例，稱取4mg樣品，依次加入0.5mL DMSO, 10mL Solutol HS 15，再加入17g HP-β-CD，最後用水定容至10mL，攪拌超聲後達到0.4 mg/mL 的澄清狀態。PO 組：稱取適量樣品，按照體積比10:40依次加入適量Labrasol和水，攪拌超聲後均勻達到1.5mg/mL 的狀態。
給藥：禁食一夜後，IV組分別進行靜脈給藥，給藥體積為5mL/kg, 劑量為2mg/kg: PO組分別進行灌胃給藥，給藥體積為15mL/kg, 劑量為15mg/kg。
實驗操作：雄性CD-1小鼠靜脈注射組和灌胃給藥組分別給與受試化合物後，在0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 及24小時時間點采血110 ul, 置於預先加有K2 EDTA的商品化抗凝管中，在乾冰下保存，將試管離心15 分鐘分離血漿，並於-70℃保存。給藥4小時後動物可進食。用LC/MS/MS法測定小鼠靜脈和灌胃給藥後，血漿中的受試化合物含量。方法的線性範圍為1-3000 ng/ml；血漿樣品經乙腈沉澱蛋白處理後進行分析。
IV (2 mg/kg)組的實驗結果如下表6；PO (15 mg/kg)組的實驗結果如下表7。 表6
組別 AMG510 Z9-2 Z10-2 Z48 Z25-2 Z27-2
Cl (L/h/kg) 4.39 0.14 0.811 1.53 0.499 0.59
Vd (L/kg) 1.15 0.326 1.06 1.66 0.661 0.777
T1/2 (h) 0.318 1.74 0.941 1.02 1.00 1.08
注：Cl表示清除率；Vd 表示分佈容積； T1/2 表示半衰期。 表7
組別 AMG510 Z1 Z9-2 Z10-2 Z48 Z25-2 Z27-2
Cmax (ng/mL) 1221 2603 13177 3960 1250 6643 3660
Tmax (h) 1.00 0.25 1.00 1.00 0.5 1.93 1.74
F (%) 36.10 - 103 59.20 38.1 93.5 96.8
注：Cmax 表示口服給藥後化合物濃度最大值；Tmax 表示達到Cmax 的時間；F表示生物利用度。
實驗結論：在小鼠藥代動力學評價實驗中，本發明系列化合物顯示出較參考化合物AMG510更低的體內清除率， 更高的Cmax 和更好的口服生物利用度。
測試例 7 單晶培養
對化合物Z25-2進行了單晶培養。具體方法如下：稱取目標化合物2mg，溶於異丙醇溶劑，通過揮發法得到單晶，通過Bruker D8 Venture儀器進行X-射線單晶衍射測試。結果見下表8和圖1。所述單晶中包含一分子結晶溶劑分子(異丙醇)。 表8
經驗式(Empirical formula)                                   C32H30ClFN6O4·C3H8O 分子量(Formula Weight)                                      677.16 溫度(Temperature)                                                169.98 K 波長(Wavelength)                                                 1.34139 Å 晶系(Crystal system)                                            單斜晶系(Monoclinic) 空間群(Space group)                                             P 1 21 1 晶胞參數(Unit cell dimensions)                             a = 12.9184(4) Å   a= 90°                                                                                b = 9.0729(3) Å    b= 97.305(2)°                                                                                c = 14.9611(4) Å  g = 90° 晶胞體積(Volume)                                               1739.32(9) Å3 晶胞內分子數Z                                                    2 計算密度(Density (calculated))                            1.293 Mg/m3 吸收係數(Absorption coefficient)                        0.929 mm-1 單位晶胞內電子數F(000)                                    712 晶體尺寸(Crystal size)                                         0.05 x 0.03 x 0.02 mm3 數據收集範圍(Theta range for data collection)    3.000 至 54.999° 衍射指標範圍(Index ranges)                                -15＜=h＜=15, -11＜=k＜=7, 18＜=l＜=18 總衍射點數(Reflections collected)                        18587 獨立衍射點數(Independent reflections)                5906 [R(int) = 0.0559] 數據完整度(Completeness to theta = 53.594°)      99.7 % 線性校正方法(Absorption correction)                  等效衍射點的半經驗吸收校正                                                                                 (Semi-empirical from equivalents) 最大和最小透過率(Max. and min. transmission)       0.7508 和 0.6376 精修方法(Refinement method)                             基於F2 的全矩陣最小二乘精修                                                                                 (Full-matrix least-squares on F2) 數據/限制/參數比(Data/restraints/parameters)     5906 / 1 / 441 擬合優度S值(Goodness-of-fit on F2)                    1.048 對可觀測點的R值                                                  R1 = 0.0511, wR2 = 0.1082 (Final R indices [I＞2sigma(I)]) 對所有衍射點的R值(R indices (all data))             R1 = 0.0812, wR2 = 0.1244 絕對結構參數(Absolute structure parameter)       0.064(13) 最大殘餘電子密度與空洞                                    0.276 和 -0.191 e.Å-3 (Largest diff. peak and hole)
測試例 8 單晶培養
對化合物Z27-2進行了單晶培養。具體方法如下：稱取目標化合物20mg，溶於二氯甲烷/乙醇的混合溶劑(1:2)，通過揮發法得到單晶，通過Bruker D8 Venture儀器進行X-射線單晶衍射測試。結果見下表9和圖2。 表9
經驗式(Empirical formula)                C33H32ClFN6O4 分子量(Formula Weight)                   631.09 溫度(Temperature)                             172.99 K 波長(Wavelength)                              1.34139 Å 晶系(Crystal system)                          單斜晶系(Monoclinic) 空間群(Space group)                         P 1 21 1 晶胞參數(Unit cell dimensions)         a = 12.3421(6) Å        a= 90°.                                                            b = 9.5931(4) Å          b= 98.435(2)°.                                                            c = 14.9580(7) Å        g = 90°. 晶胞體積(Volume)                            1751.86(14) Å3 晶胞內分子數Z                                  2 計算密度(Density (calculated))          1.196 Mg/m3 吸收係數(Absorption coefficient)      0.887 mm-1 單位晶胞內電子數F(000)                 660 晶體尺寸(Crystal size)                       0.1 x 0.06 x 0.05 mm3 數據收集範圍                                     3.149 至 54.861°. (Theta range for data collection) 衍射指標範圍(Index ranges)             -15＜=h＜=15, -11＜=k＜=11, -18＜=l＜=17 總衍射點數(Reflections collected)    21383 獨立衍射點數                                    6556 [R(int) = 0.0396] (Independent reflections) 數據完整度                                        99.2 % (Completeness to theta = 53.594°) 線性校正方法                                    等效衍射點的半經驗吸收校正 (Absorption correction)                      (Semi-empirical from equivalents) 最大和最小透過率                            0.7508 and 0.5869 (Max. and min. transmission) 精修方法(Refinement method)          基於F2 的全矩陣最小二乘精修                                                             (Full-matrix least-squares on F2) 數據/限制/參數比                              6556 / 2 / 411 (Data / restraints / parameters) 擬合優度S值                                      1.043 (Goodness-of-fit on F2) 對可觀測點的R值                              R1 = 0.0371, wR2 = 0.1029 (Final R indices [I＞2sigma(I)]) 對所有衍射點的R值                          R1 = 0.0388, wR2 = 0.1044 (R indices (all data)) 絕對結構參數                                    0.039(6) (Absolute structure parameter) 最大殘餘電子密度與空洞                 0.276 and -0.311 e.Å-3 (Largest diff. peak and hole)
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1為化合物Z25-2的X-射線單晶衍射分子立體結構圖；及 圖2為化合物Z27-2的X-射線單晶衍射分子立體結構圖。
Figure 109137617-A0101-11-0002-2

Claims (27)

  1. 一種式(Ⅰ)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥，
    Figure 03_image001
    I 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
    Figure 03_image008
    CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NRa Rb 、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 當
    Figure 03_image010
    中的虛線為單鍵時，P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； 或當
    Figure 03_image010
    中的虛線為無時，P為氫、鹵素；R42 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； Y1 為C時；X1 為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH-取代或未取代的C1-6 烷基、-N(取代或未取代的C1-6 烷基)2 、-NH-取代或未取代的C3-6 環烷基、-NH-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH(C=O)-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(C=O)-C3-6 環烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-(C=O)-NRj Rk -、-(C=O)-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-(C=O)-O-取代或未取代的C3-6 環烷基；其中，Rj 、Rk 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Rj 、Rk 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 或Y1 為N時，X1 為無； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和-C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E1 為N或CR5 ；其中，R5 為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； E2 為N或CR6 ；其中，R6 為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 條件是Y1 、E1 、E2 不同時為N； Ar為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代； 或者，Ar為式(B)所示結構：
    Figure 03_image012
    ； 其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R0 為-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基、-C1-3 烷基-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基、-NRg -C6-10 芳基、-O-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代；所述的-C1-3 烷基-為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自C1-3 烷基取代； 或者，R0 為式(A-1)或式(A-2)所示結構：
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    ； 其中，A1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；A2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs3 )t 表示A1環上的氫被t個Rs3 取代，t為0、1、2或3，每個Rs3 相同或不同； (Rs4 )s 表示A2環上的氫被s個Rs4 取代，s為0、1、2或3，每個Rs4 相同或不同； Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-C2-4 炔基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-NRe Rf 、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代； Ra 、Rb 、Re 、Rf 、Rg 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； Rc 、Rd 、Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
  2. 一種式(II)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥，
    Figure 03_image408
    II 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
    Figure 03_image008
    CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、NRa Rb 、-C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； P為O、NH或NRm ；Rm 為-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基； R42 為-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； X2 、Y2 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 或X2 、Y2 與其相鄰的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6 環烷基或取代或未取代的3至6元雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； E3 為N或C-L-R5 ；其中， L為一個鍵、-CRL1 RL2 -、-O-(CRL1 RL2 )t1 -或-NH-(CRL3 RL4 )t2 -；其中，RL1 、RL2 、RL3 、RL4 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基、-C1-3 烷基或氧代基；t1、t2各自獨立地為0、1、2、3或4；RL1 與RL2 中或者RL3 與RL4 中，當其中一個為氧代基時，另一個則不存在； R5 為氫、鹵素、羥基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的3至6元雜環烷基、-取代或未取代的5或6元單環雜芳基或NR51 R52 ；其中，R51 、R52 各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基或-C(O)鹵代C1-6 烷基；或者R51 和R52 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E4 為N或CH； Ar為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代； 或者，Ar為式(B)所示結構：
    Figure 03_image012
    ； 其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或-C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； Ra 、Rb 、Re 、Rf 各自獨立地為氫或-C1-3 烷基； Rc 、Rd 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基、-CO2 C1-3 烷基。
  3. 一種式(IA)所示的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥：
    Figure 03_image003
    IA 式中，Z為N-C(O)-CR3 =CR1 R2 或N-C(O)-C
    Figure 03_image008
    CR4 ； R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、NRa Rb 、-C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基-NRa Rb 、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基或-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R3 為氫、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； R4 為氫、鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-3 烷氧基； R11 、R12 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R21 、R22 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R31 、R32 相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； R41 為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 當
    Figure 03_image024
    中的虛線為單鍵時，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-； 或當
    Figure 03_image024
    中的虛線為無時，P'為氫或鹵素；R42 '為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； Y1 為C時；X1 為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-O-取代或未取代的C3-6 環烷基、-O-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH-取代或未取代的C1-6 烷基、-N(取代或未取代的C1-6 烷基)2 、-NH-取代或未取代的C3-6 環烷基、-NH-取代或未取代的3至6元雜環烷基、-NH(C=O)-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(C=O)-C3-6 環烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C1-6 烷基、-NH(SO2 )-取代或未取代的C3-6 環烷基、-SO2 -取代或未取代的C1-6 烷基、-SO2 -取代或未取代的C3-6 環烷基、-(C=O)-NRj Rk -、-(C=O)-O-取代或未取代的C1-6 烷基、-(C=O)-O-取代或未取代的C3-6 環烷基；其中，Rj 、Rk 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Rj 、Rk 與相連的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基；所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元含氮雜環烷基具有3至6個環原子且其中一個環原子為氮原子、其餘環原子中的0個、1個或2個環原子任選地為選自N、O和S的雜原子；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； 或Y1 為N時，X1 為無； 所述S組取代基選自：羥基、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、羥基取代的C1-6 烷基、苄基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v OH、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、NRa0 C(O)-(CH2 )u OH、NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述3至6元雜環烷基或所述5或6元單環雜芳基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自鹵素、氰基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基和C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； E1 '為N或CR5 '；其中，R5 '為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； E2 '為N或CR6 '；其中，R6 '為氫、鹵素、氰基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-NRh Ri 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基； 條件是Y1 、E1 '、E2 '不同時為N； Ar'為C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基或吡啶酮基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C6-10 芳基、所述5或6元單環雜芳基、所述8至10元雙環雜芳基和所述吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs1 的基團取代； 或者Ar'為式(B)所示結構：
    Figure 03_image012
    ； 其中，B1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；B2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs1 )p 表示B1環上的氫被p個Rs1 取代，p為0、1、2或3，每個Rs1 相同或不同； (Rs2 )q 表示B2環上的氫被q個Rs2 取代，q為0、1、2或3，每個Rs2 相同或不同； Rs1 、Rs2 各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、-NRc Rd 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-4 烷基-羥基、-C1-4 烷基-氰基、-C1-4 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-4 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-4 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-4 烷基-NRe Rf 、-C1-4 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-4 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； R0 '為-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基、-C1-3 烷基-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-5或6元單環雜芳基、-NRg -C6-10 芳基、-O-C6-10 芳基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基或吡啶酮基，其中，所述3至6元雜環烷基、所述5或6元單環雜芳基或所述8至10元雙環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、C6-10 芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、7至11元螺環烷基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代；所述的-C1-3 烷基-為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自C1-3 烷基取代； 或者R0 '為式(A-1)或式(A-2)所示結構：
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    ； 其中，A1環為苯環或5或6元單環雜芳基環；A2環為一個稠合的5或6元單環雜環烷基環或稠合的5或6元單環環烷基環；其中，所述5或6元單環雜芳基環或所述稠合的5或6元單環雜環烷基環具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子； (Rs3 )t 表示A1環上的氫被t個Rs3 取代，t為0、1、2或3，每個Rs3 相同或不同； (Rs4 )s 表示A2環上的氫被s個Rs4 取代，s為0、1、2或3，每個Rs4 相同或不同； Rs3 、Rs4 各自獨立地為鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-鹵代C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷氧基、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、-NRh Ri 、-C(O)NRe Rf 、-SO2 C1-3 烷基、-SO2 鹵代C1-3 烷基、-SO2 NRe Rf 、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-C2-4 炔基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-3至6元雜環烷基、-C1-3 烷基-C3-6 環烷基、-C1-3 烷基-NRe Rf 、-C1-3 烷基-C(O)NRe Rf 、-C1-3 烷基-SO2 C1-3 烷基或C2-4 炔基；其中，所述3至6元雜環烷基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-、-C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基任選地被1、2或3個獨立選自鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3 )2 、羥基、羧基的取代基取代； Ra 、Rb 、Re 、Rf 、Rg 各自獨立地為氫或C1-3 烷基； Rc 、Rd 、Rh 、Ri 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
  4. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IA)所示的化合物為式(IB)化合物或式(IC)化合物；
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
    式IB中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氰基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-鹵代C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基或-C1-6 烷基-3元至6元雜環烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-、-C1-3 烷基-、-C1-3 烷基(羥基)-、-C1-3 烷基(氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-羥基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷基-氰基)-、-C1-3 烷基(C1-6 烷氧基)-、或-C1-3 烷基(鹵代C1-6 烷氧基)-；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 如請求項3中所定義； 式IC中，P'為氫或鹵素；R42 '為氫、鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、Z、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 如請求項3中所定義。
  5. 如請求項4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1)化合物或式(IB-2)化合物；
    Figure 03_image033
    Figure 03_image035
    ； 式(IB-1)、式(IB-2)中，R21 、R22 、R11 、R12 、R31 、R32 、R41 、R42 '、Z、P'、R0 '、Ar'、E1 '、E2 '、X1 、Y1 如請求項4中所定義。
  6. 如請求項4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1a)化合物或式(IB-2a)化合物；
    Figure 03_image037
    Figure 03_image039
    ； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  7. 如請求項6所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB-1a)所示的化合物為式(IB-1aa)化合物、式(IB-1ab)化合物、式(IB-1ac)化合物或式(IB-1ad)化合物；
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    Figure 03_image045
    Figure 03_image047
    ； 其中式(IB-1aa)、式(IB-1ab)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義； 式(IB-1ac)、式(IB-1ad)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  8. 如請求項4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1c)化合物或式(IB-2c)化合物；
    Figure 03_image049
    Figure 03_image051
    ； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  9. 如請求項8所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB-1c)所示的化合物為式(IB-1ca)化合物、式(IB-1cb)化合物、式(IB-1cc)化合物或式(IB-1cd)化合物；
    Figure 03_image053
    Figure 03_image055
    Figure 03_image057
    Figure 03_image059
    ； 其中式(IB-1ca)、式(IB-1cb)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義； 式(IB-1cc)、式(IB-1cd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  10. 如請求項4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1b)化合物或式(IB-2b)化合物；
    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    ； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  11. 如請求項10所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB-1b)所示的化合物為式(IB-1ba)化合物、式(IB-1bb)化合物、式(IB-1bc)化合物或式(IB-1bd)化合物；
    Figure 03_image065
    Figure 03_image067
    Figure 03_image069
    Figure 03_image071
    ； 其中式(IB-1ba)、式(IB-1bb)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義； 式(IB-1bc)、式(IB-1bd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  12. 如請求項4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB)所示的化合物為式(IB-1d)化合物或式(IB-2d)化合物；
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    ； 其中R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  13. 如請求項12所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IB-1d)所示的化合物為式(IB-1da)化合物、式(IB-1db)化合物、式(IB-1dc)化合物或式(IB-1dd)化合物；
    Figure 03_image077
    Figure 03_image079
    Figure 03_image081
    Figure 03_image083
    ； 其中式(IB-1da)、式(IB-1db)中，R21 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R12 、R11 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義； 式(IB-1dc)、式(IB-1dd)中，R12 '獨立為鹵素、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基、-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基、-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷基或-C1-3 烷基-鹵代C1-6 烷氧基；R1 、R2 、R3 、R21 、R22 、R31 、R32 、P'、R0 '、Ar'、E1 '、X1 如請求項4中所定義。
  14. 9、11或13所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，R21 '、R12 '各自獨立為-C1-3 烷基、-C1-3 烷基-羥基、-C1-3 烷基-氰基或-C1-3 烷基-C1-6 烷氧基。
  15. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，X1 為氫、鹵素、-取代或未取代的C1-6 烷基、-取代或未取代的C3-6 環烷基、或-O-取代或未取代的C1-6 烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
  16. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，Ar'為苯基、5或6元單環雜芳基或吡啶酮基；且所述苯基、5或6元單環雜芳基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自下述基團取代：鹵素、氰基、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NRc Rd 、-C1-4 烷基-NRe Rf ；其中Re 、Rf 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；Rc 、Rd 各自獨立地為氫、-C1-3 烷基、-C(O)C1-3 烷基或-CO2 C1-3 烷基。
  17. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，Ar'選自如下結構：
    Figure 03_image085
    ，式中，Rs1 、Rs2 如請求項3中所定義。
  18. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，R0 '為苯基、5或6元單環雜芳基或吡啶酮基，其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述的苯基、5或6元單環雜芳基和吡啶酮基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自Rs3 的基團取代。
  19. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、氨基、NHCH3 、N(CH3 )2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基、-CH2 -異丙氧基、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHCH3 、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -3至6元雜環烷基或-CH2 -5或6元單環雜芳基；所述3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃；所述5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N-烷環吡咯、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪；所述3至6元雜環烷基、5或6元單環雜芳基任選地被1或2個鹵素或C1-3 烷基取代。
  20. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，R3 為氫、鹵素、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  21. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，R4 為氫、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2 -羥基、-CH2 -氰基、-CH2 -甲氧基、-CH2 -乙氧基、-CH2 -丙氧基或-CH2 -異丙氧基。
  22. 如請求項3或4所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，P'為O、NH或NRm '；Rm '為-氘代C1-6 烷基或-C1-6 烷基；R42 '為-C1-3 烷基-(C=O)-、-(C=O)-或-C1-3 烷基-。
  23. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IA)化合物選自表A-1。
  24. 如請求項3所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中，式(IA)化合物選自表A-2。
  25. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括請求項1至24中任一項所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥；以及藥學可接受的載體。
  26. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，或如請求項25所述藥物組合物在製備預防和/或治療KRAS G12C突變誘導疾病的藥物中的用途。
  27. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物或其互變異構體、順反異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，或如請求項25所述藥物組合物在製備KRAS突變抑制劑中的用途；所述KRAS突變為KRAS G12C突變。
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