TWI838644B - 芳甲醯取代的三環化合物及其製法和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種芳甲醯取代的三環化合物及其製法和用途。具體地，本發明的芳甲醯取代的三環化合物具有式(C)結構，其作為BTK抑制劑，具有活性高，選擇性好且毒副作用低等優點。
Description
本申請要求申請日為2020年9月23日的中國專利申請2020110094513、申請日為2021年2月3日的中國專利申請2021101506608和申請日為2021年9月6日的中國專利申請202111038855X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，特別是指一種芳甲醯取代的三環化合物及其製法和用途。
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是非受體酪氨酸激酶Tec家族的一個成員，是B細胞抗原受體(BCR)信號通路中的關鍵激酶。通過BCR發出的信號控制著一系列效應器反應，包括產生成熟抗體的細胞的激活、增殖和分化。異常的BCR介導的信號轉導可引起錯誤調節的B細胞活化和/或病原性自身抗體的形成，從而導致多種人類疾病，包括癌症、自身免疫疾病和異種免疫性疾病。依魯替尼(Ibrutinib，商品名Imbmvica)作為第一個進入市場的BTK抑制劑取得極大的成功。然而與許多其他抗癌藥物一樣，部分患者對藥物表現出耐藥性。研究發現，BTK激酶的C481S突變是導致耐藥的主要原因，依魯替尼是通過與BTK激酶的C481色氨酸殘基的不可逆共價結合而發生藥效作用的，C481S突變將色氨酸變成絲氨酸從而失去與依魯替尼共價結合的能力。在上述背景下，本領域仍需要開發更多針對BTK的高效抑制劑。
因此，本發明的一目的，即在提供一種芳甲醯取代的三環化合物，其作為BTK抑制劑，具有活性高，選擇性好且毒副作用低等優點。
一方面，本發明提供了式(C)化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥：
式中，
R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基、3至20元雜環基、C
1-6烷氧基和C
1-6烷硫基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基、羰基(C=O)或者C=S；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基、所述3至20元雜環基、所述C
1-6烷氧基和所述C
1-6烷硫基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
n為0、1、2或3；
E為NR
5、O或N；其中，R
5為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的1個或2個氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
當E為NR
5或O時，則與E連接的“
”表示單鍵；
當E為N時，則與E連接的“
”表示雙鍵且R
2為無；
A為CR
6或N；其中，R
6為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
B為CR
7或N；其中，R
7為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
G
1為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
G
2為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
L為一根鍵、CR
8R
9、O、NH、NHC(O)、C
1-2亞烷基-NHC(O)或NHC(O)-C
1-2亞烷基-；其中，R
8和R
9各自獨立地為H、鹵素、羥基、氰基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基或-C
1-4亞烷基-羧基；
i為0或1；
所述S1和S2組的基團各自獨立地選自：氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、C
3-20環烷基(例如-C
3-6單環環烷基)、鹵代C
3-20環烷基(例如-鹵代C
3-6單環環烷基)、-O-C
3-20環烷基(例如-O-C
3-6單環環烷基)、3至20元雜環基(例如3至6元單環雜環基)、-O-3至20元雜環基(例如-O-3至6元單環雜環基)、C
6-14芳基(例如苯基)、-O-C
6-14芳基(例如-O-苯基)、5或6元單環雜芳基、-O-5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-O-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-O-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-O-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-O-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-苯基)、-C
1-4亞烷基-O-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-O-苯基)、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-NR
dC(O)R
c、-C
1-4亞烷基-NR
dC(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2R
c、-C
1-4亞烷基-NR
dSO
2R
c、-C
1-4亞烷基-SO
2NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-NR
dSO
2NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-羧基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)鹵代C
1-6烷基、-C(O)氘代C
1-6烷基、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)C
3-6單環環烷基)、-C(O)3至20元雜環基(例如-C(O)3至6元單環雜環基)、-C(O)C
6-14芳基(例如-C(O)苯基)、-C(O)5或6元單環雜芳基、-C(O)8至10元雙環雜芳基、-C(O)NR
aR
b、-NR
dC(O)R
c、-NR
dC(O)NR
aR
b、-SO
2R
c、-NR
dSO
2R
c、-SO
2NR
aR
b、-NR
dSO
2NR
aR
b、-NR
aR
b和-OR
c；所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述C
3-20環烷基、所述3至20元雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基或C(O)C
1-6烷基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；或
上述各基團中，R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
c各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基或-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
d各自獨立地為H、C
1-6烷基或氘代C
1-6烷基；
“*”處標記的碳原子為手性碳原子（例如R構型、S構型或其混合)或非手性碳原子。
在一實施方案中，上述的式(C)化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥裡，某些基團具有如下定義，未提及的基團的定義如本發明任一方案所述(以下簡稱為“在一實施方案中”或“在一優選實施方案中”)。
在一實施方案中，所述式(C)化合物具有式(D)所示結構：
式中，A、B、R
1、R
3、R
4、L、G
1、G
2、n、i和“*”同本發明所定義。
在一實施方案中，所述式(C)化合物具有式(E)或式(F)所示結構：
式中，A、B、R
1、R
3、R
4、L、G
1、G
2、n和“*”同本發明所定義。
在一實施方案中，所述式(C)化合物具有式(II’)、式(B1’)、式(B2’)、式(C1)、式(C2)或式(C3)所示結構：
式中，A、B、R
1、R
3、R
4、R
5、L、G
1、G
2和“*”同本發明所定義。
在一實施方案中，所述式(C)化合物具有式(IIb’)、式(B1a’)、式(B2a’)、式(C1a)、式(C2a)或式(C3a)所示結構：
式中，R
1、R
3、R
4、R
5、G
1、G
2和“*”同本發明所定義。
在一實施方案中，所述式(C)化合物具有式(C1a-1)、式(C1a-2)、式(C2a-1)、式(C2a-2)、式(C3a-1)或式(C3a-2)所示結構：
式中，R
1、R
3、R
4、R
5、G
1、G
2同本發明所定義。
在一實施方案中，式C、式D、式E、式F、式C1、式C2、式C1a、式C2a、式C1a-1、式C1a-2、式C2a-1或式C2a-2中，R
1為C
1-6烷氧基(例如甲氧基)或C
1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)。
另一方面，本發明提供了式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥：
式中，
R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
n為0、1、2或3；
E為NR
5或O；其中，R
5為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的1個或2個氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
A為CR
6或N；其中，R
6為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
B為CR
7或N；其中，R
7為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
G
1為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
G
2為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
L為一根鍵、CR
8R
9、O、NH、NHC(O)、C
1-2亞烷基-NHC(O)或NHC(O)-C
1-2烷基；其中，R
8、R
9各自獨立地為H、鹵素、羥基、氰基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基或-C
1-4亞烷基-羧基；
i為0或1；
所述S1或S2組的基團各自獨立地選自：氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、C
3-20環烷基(例如-C
3-6單環環烷基)、鹵代C
3-20環烷基(例如-鹵代C
3-6單環環烷基)、-O-C
3-20環烷基(例如-O-C
3-6單環環烷基)、3至20元雜環基(例如3至6元單環雜環基)、-O-3至20元雜環基(例如-O-3至6元單環雜環基)、C
6-14芳基(例如苯基)、-O-C
6-14芳基(例如-O-苯基)、5或6元單環雜芳基、-O-5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-O-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-O-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-O-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-O-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-苯基)、-C
1-4亞烷基-O-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-O-苯基)、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-NR
dC(O)R
c、-C
1-4亞烷基-NR
dC(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2R
c、-C
1-4亞烷基-NR
dSO
2R
c、-C
1-4亞烷基-SO
2NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-NR
dSO
2NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-羧基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)鹵代C
1-6烷基、-C(O)氘代C
1-6烷基、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)C
3-6單環環烷基) 、-C(O)3至20元雜環基(例如-C(O)3至6元單環雜環基)、-C(O)C
6-14芳基(例如-C(O)苯基)、-C(O)5或6元單環雜芳基 、-C(O)8至10元雙環雜芳基、-C(O)NR
aR
b、-NR
dC(O)R
c、-NR
dC(O)NR
aR
b、-SO
2R
c、-NR
dSO
2R
c、-SO
2NR
aR
b、-NR
dSO
2NR
aR
b、-NR
aR
b和-OR
c；所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述C
3-20環烷基、所述3至20元雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基或C(O)C
1-6烷基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；或
上述各基團中，R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
c各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基或-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
d各自獨立地為H、C
1-6烷基或氘代C
1-6烷基。
本文中，所述3至20元雜環基具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
本文中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
本文中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
本文中，所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
本文中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
另一方面，本發明提供了式(B)化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥：
式中，
R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述3至20元雜環基具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述3至20元雜環基具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
n為0、1、2或3；
E為NR
5或O；其中，R
5為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的1個或2個氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
A為CR
6或N；其中，R
6為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
B為CR
7或N；其中，R
7為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
G
1為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
所述S1或S2組的基團各自獨立地選自：氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、C
3-20環烷基(例如-C
3-6單環環烷基)、鹵代C
3-20環烷基(例如-鹵代C
3-6單環環烷基)、-O-C
3-20環烷基(例如-O-C
3-6單環環烷基)、3至20元雜環基(例如3至6元單環雜環基)、-O-3至20元雜環基(例如-O-3至6元單環雜環基)、C
6-14芳基(例如苯基)、-O-C
6-14芳基(例如-O-苯基)、5或6元單環雜芳基、-O-5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-O-C
3-20環烷基(例如-C
1-4亞烷基-O-C
3-6單環環烷基)、-C
1-4亞烷基-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-O-3至20元雜環基(例如-C
1-4亞烷基-O-3至6元單環雜環基)、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-苯基)、-C
1-4亞烷基-O-C
6-14芳基(例如-C
1-4亞烷基-O-苯基)、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-O-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-NHC(O)R
c、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2-鹵代C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2-氘代C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-SO
2-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-SO
2-8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-羧基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)鹵代C
1-6烷基、-C(O)氘代C
1-6烷基、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)C
3-6單環環烷基) 、-C(O)3至20元雜環基(例如-C(O)3至6元單環雜環基)、-C(O)C
6-14芳基(例如-C(O)苯基)、-C(O)5或6元單環雜芳基 、-C(O)8至10元雙環雜芳基、-C(O)NR
aR
b、-NHC(O)R
c、-NR
aR
b和-OR
c；所述3至20元雜環基具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子作為環原子(例如所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子)；所述-C
1-4亞烷基-為未取代的，或者所述-C
1-4亞烷基-上的氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷基的基團所取代，或者所述-C
1-4亞烷基-上同一個碳原子的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2、3、4、5或6；所述C
3-20環烷基、所述3至20元雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基各自獨立地任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基、-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；或
上述各基團中，R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
c為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基、8至10元雙環雜芳基、-C
1-4亞烷基-C
6-14芳基、-C
1-4亞烷基-5或6元單環雜芳基或-C
1-4亞烷基-8至10元雙環雜芳基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基。
在一實施方案中，所述式(B)化合物具有式B1所示結構：
各式中，A、B、R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(B)化合物具有式B1a所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(B)化合物具有式B1a-1或式B1a-2所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
5為H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基、3至6元單環雜環基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(B)中定義。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
5為H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、-C
1-2亞烷基-羥基、-C
1-2亞烷基-氰基、-C
1-2亞烷基-C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-4基、-C
1-2亞烷基-氘代C
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-氘代C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-2亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-2亞烷基-NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)OC
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-羧基、3至6元單環雜環基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-2亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-4烷基取代，或者所述“-C
1-2亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基和氘代C
1-4烷基；R
a和R
b各自訂同式(B)中定義。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：鹵素、羥基、-C
1-3烷氧基、-氘代C
1-3烷氧基、-鹵代C
1-3烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-3烷基、氘代C
1-3烷基或環丙基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3選自：C
1-6烷基和C
3-6單環環烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被氘或鹵素取代；R
4選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3為甲基、三氟甲基、乙基、正丙基或環丙基；R
4為甲基或乙基；所述甲基和所述乙基為未取代的或被1個選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、-O-環丙基、-O-環丁基、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)(CH
3)、-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
3)和-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
2CH
3)。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3為甲基或乙基；R
4為甲基或乙基；所述甲基和所述乙基為未取代的或被1個選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、-O-環丙基、-O-環丁基、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)(CH
3)、-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
3)和-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
2CH
3)；R
5为H。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3為甲基且所述甲基為未取代的或被氘或鹵素取代；R
4為甲基且所述甲基為未取代的或被甲氧基、氘代甲氧基、鹵代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基或鹵代乙氧基取代；R
5為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基、-氘代C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基、3至6元單環雜環基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(B)中定義。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4各自獨立地為甲基；所述甲基各自獨立地為未取代的或被氘、鹵素、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、鹵代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基或鹵代乙氧基取代。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B1、式B1a、式B1a-1或式B1a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2。
在一實施方案中，所述式(B)化合物具有式B2所示結構：
各式中，A、B、R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(B)化合物具有式B2a所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，所述化合物式(B)具有式B2a-1或式B2a-2所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、G
1同式B中各基團的定義。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：鹵素、羥基、-C
1-3烷氧基、-氘代C
1-3烷氧基、-鹵代C
1-3烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-3烷基、氘代C
1-3烷基或環丙基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R3和R4各自獨立地為甲基；所述甲基各自獨立地為未取代的或被氘、鹵素、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、鹵代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基或鹵代乙氧基取代。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥：
式中，
R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述3至20元雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-20環烷基和3至20元雜環基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基、3至20元雜環基或者羰基(C=O)；所述3至20元雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
n為0、1、2或3；
E為NR
5或O；其中，R
5為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；
A為CR
6或N；其中，R
6為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
B為CR
7或N；其中，R
7為H、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基或-C
3-6環烷基；
G
1為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
G
2為C
6-14芳基、5或6元單環雜芳基或8至10元雙環雜芳基；其中，所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述8至10元雙環雜芳基具有1、2、3、4或5個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述C
6-14芳基、所述5或6元單環雜芳基和所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
L為一根鍵、CR
8R
9、O、NH、NHC(O)、C
1-2亞烷基-NHC(O)或NHC(O)-C
1-2亞烷基；其中，R
8、R
9各自獨立地為H、鹵素、羥基、氰基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基或-C
1-4亞烷基-羧基；
所述S1或S2組的基團各自獨立地選自：氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-6單環環烷基、-C(O)NR
aR
b、-NHC(O)R
c和-NR
aR
b；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；
上述各基團中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或
上述各基團中，R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；
上述各基團中，R
c為氫、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式II所示結構：
式中，A、B、R
3、R
4、R
5、L、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIa所示結構：
式中，R
3、R
4、R
5、L、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj或式IIk所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、R
7、R
8、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義；m各自獨立地為1或2。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
5、R
7、R
8、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義；m各自獨立地為1或2。
在一實施方案中，式IIk中，R
7、R
8各自獨立地選自：H。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基；所述甲基、所述乙基、所述正丙基、所述正丁基、所述正戊基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
5為H、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、氘代C
1-6烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、-C
1-2亞烷基-羥基、-C
1-2亞烷基-氰基、-C
1-2亞烷基-C
1-2烷氧基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-2烷基、-C
1-2亞烷基-氘代C
1-2烷基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-2烷氧基、-C
1-2亞烷基-氘代C
1-2烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-2亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-2亞烷基-NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)OC
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-羧基、3至6元單環雜環基或C
3-6單環環烷基；其中，所述-C
1-2亞烷基-為未取代的，或者-C
1-2亞烷基-上的1個或2個氫原子各自獨立地被選自鹵素、氰基、羥基、-C
1-2烷基、-鹵代C
1-2烷基和-氘代C
1-2烷基的基團所取代，或者所述-C
1-2亞烷基-上同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-(CH
2)
j-取代進而形成環烷基，其中j為2或3；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-4烷基、-鹵代C
1-4烷基、-氘代C
1-4烷基、-C
1-4烷氧基、-鹵代C
1-4烷氧基和-氘代C
1-4烷氧基。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
2-6烯基、所述C
2-6炔基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
5為H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：羥基、-C
1-3烷氧基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-3烷基、氘代C
1-3烷基或環丙基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3選自：C
1-6烷基和C
3-6單環環烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被鹵素取代；R
4選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基和C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3為甲基、三氟甲基、乙基、正丙基或環丙基；R
4為甲基或乙基；所述甲基和所述乙基為未取代的或被1個選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、三氟甲氧基、氘代甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、-O-環丙基、-O-環丁基、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)(CH
3)、-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
3)和-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
2CH
3)；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2；
R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIe、式IIf、式IIg、式IIh、式IIi、式IIj、式IIk、式IIb-1、式IIc-1、式IId-1、式IIe-1、式IIf-1、式IIg-1、式IIh-1、式IIi-1、式IIj-1、式IIk-1、式IIb-2、式IIc-2、式IId-2、式IIe-2、式IIf-2、式IIg-2、式IIh-2、式IIi-2、式IIj-2或式IIk-2中，R
3和R
4各自獨立地為甲基；所述甲基各自獨立地為未取代的或被氘、鹵素、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、鹵代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基或鹵代乙氧基取代；R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIb’、式IIc’、式IId’、式IIe’、式IIf’、式IIg’、式IIh’、式IIi’、式IIj’或式IIk’所示結構：
各式中，R
5、R
7、R
8、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義；m各自獨立地為1或2；
為C
3-20環烷基或3至20元雜環基；所述3至20元雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式IIk’中，R
7和R
8各自獨立地選自：H。
一實施方案中，式IIb’、式IIc’、式IId’、式IIe’、式IIf’、式IIg’、式IIh’、式IIi’、式IIj’或式IIk’中，
為C
3-6單環環烷基或3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式IIb’、式IIc’、式IId’、式IIe’、式IIf’、式IIg’、式IIh’、式IIi’、式IIj’或式IIk’中，
為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃或哌啶；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，式IIb’、式IIc’、式IId’、式IIe’、式IIf’、式IIg’、式IIh’、式IIi’、式IIj’或式IIk’中，
為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃或哌啶；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2；R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-4亞烷基-C(O)OC
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-4亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-4亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-6烷基取代，或者所述“-C
1-4亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式III所示結構：
式中，A、B、R
3、R
4、L、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIIa所示結構：
式中，R
3、R
4、L、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj或式IIIk所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
7、R
8、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義；m各自獨立地為1或2。
在一實施方案中，所述式(I)化合物具有式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2所示結構：
各式中，R
3、R
4、R
7、R
8、G
1、G
2定義同式(I)中各基團的定義；m各自獨立地為1或2。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：羥基、-C
1-3烷氧基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-3烷基、氘代C
1-3烷基或環丙基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；其中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2。
在一實施方案中，式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IIIh、式IIIi、式IIIj、式IIIk、式IIIb-1、式IIIc-1、式IIId-1、式IIIe-1、式IIIf-1、式IIIg-1、式IIIh-1、式IIIi-1、式IIIj-1、式IIIk-1、式IIIb-2、式IIIc-2、式IIId-2、式IIIe-2、式IIIf-2、式IIIg-2、式IIIh-2、式IIIi-2、式IIIj-2或式IIIk-2中，R
3和R
4各自獨立地為甲基；所述甲基各自獨立地為未取代的或被氘、鹵素、羥基、甲氧基、氘代甲氧基、鹵代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基或鹵代乙氧基取代。
在一實施方案中，G
1和G
2均為未取代的。
在一實施方案中，G
1為未取代的、G
2為取代的；取代基如上所述。
在一實施方案中，G
1為取代的；取代基如上所述；G
2為未取代的。
在一實施方案中，G
1和G
2均為取代的；取代基如上所述。
在一優選實施方案中，R
a和R
b各自獨立地為C
1-6烷基，例如C
1-4烷基，又例如甲基。
在一優選實施方案中，R
c為-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基（例如-C
1-2亞烷基-C
1-3烷氧基，又例如-CH
2CH
2OCH
3或-CH
2CH
2OCH
2CH
3)或被1或2個鹵素取代的3至6元單環雜環基（例如所述被1或2個鹵素取代的3至6元單環雜環基中的鹵素為氟、氯或溴；例如所述被1或2個鹵素取代的3至6元單環雜環基中的3至6元單環雜環基為環丙基)。
在一實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-6單環環烷基、-C(O)NR
aR
b、-NHC(O)R
c和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
c為氫、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基。
在一實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、鹵素、氰基、羥基、-C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷基、-氘代C
1-3烷基、-C
1-3烷氧基、-鹵代C
1-3烷氧基、-氘代C
1-3烷氧基、-環丙基、-鹵代環丙基、-O-環丙基、-C
1-2亞烷基-羥基、-C
1-2亞烷基-氰基、-C
1-2亞烷基-C
1-3烷氧基、-C(O)C
1-3烷基、-C(O)環丙基、-C(O)NR
aR
b、-NHC(O)R
c和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-3烷基、氘代C
1-3烷基或環丙基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；R
c為氫、C
1-3烷基或鹵代C
1-3烷基。
在一實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、鹵素、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、氘代甲基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲氧基、氘代甲氧基、-C(O)CH
3、-C(O)環丙基、-C(O)NH
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-N(CH
3)
2。
在一實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基(例如C
1-3烷基)、C
1-6烷氧基(例如C
1-3烷基)、鹵代C
1-6烷氧基（例如鹵代C
1-3烷基，又例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、氘代C
1-6烷氧基(例如氘代C
1-3烷基)、-C
1-4亞烷基-羥基(例如-C
1-2亞烷基-羥基)、-C(O)C
1-6烷基(例如-C(O)C
1-3烷基)、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)C
3-6單環環烷基)、3至20元雜環基(例如3至6元單環雜環基，其中所述3至6元單環雜環基具有1或2個選自N和O的雜原子作為環原子)、-O-C
3-6單環環烷基、-NR
aR
b和-OR
c(例如-O-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基)，其中，所述3至20元雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
在一實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、氟、氰基、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氘代甲氧基(-OCD
3)、-CH
2OH、-C(O)CH
3、-C(O)-環丙基、嗎啉基(
)、-O-環丙基、-N(CH
3)
2、-OCH
2CH
2OCH
3和-CH
2CH
2OCH
2CH
3。
在一實施方案中，所述S2組的基團選自：氟、氯、-C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷基和-C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，所述S2組的基團選自：氟、氯、甲基、三氟甲基和環丙基。
在一實施方案中，所述S2組的基團選自：鹵素、氰基、-C
1-6烷基(例如-C
1-3烷基)、鹵代C
1-6烷基(例如鹵代C
1-3烷基)、氘代C
1-6烷基（例如氘代C
1-3烷基，又例如氘代甲基）、C
1-6烷氧基(例如C
1-3烷氧基)、鹵代C
1-6烷氧基(例如鹵代C
1-3烷氧基)、氘代C
1-6烷氧基(例如氘代C
1-3烷氧基)、C
3-20環烷基(例如C
3-6單環環烷基)、鹵代C
3-20環烷基（例如鹵代C
3-6單環環烷基，又例如鹵代環丙基）、-O-C
3-20環烷基(例如-OC
3-6單環環烷基)、-NR
aR
b和-OR
c。
在一實施方案中，所述S2組的基團選自：氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、-O-環丙基、-O-環戊基、-N(CH
3)
2和-OCH
2CH
2OCH
3。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地選自：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基和環丁基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述甲基、所述乙基、所述正丙基、所述異丙基、所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地為H。
在一實施方案中，R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成羰基(C=O)。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基)、C
3-6單環環烷基(例如環丙基、環丁基)、3至6元單環雜環基、C
1-6烷氧基(例如甲氧基)和C
1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3至6元單環雜環基(例如氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶)、羰基(C=O)或者C=S；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷氧基(例如C
1-3烷氧基，又例如甲氧基)和C
1-6烷硫基(例如C
1-3烷硫基，又例如甲硫基、乙硫基)；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：羰基(C=O)或者C=S，所述C
1-6烷氧基和所述C
1-6烷硫基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
1和R
2各自獨立地選自：甲氧基、甲硫基和乙硫基。
在一實施方案中，R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成羰基(C=O)或者C=S。
在一實施方案中，R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成C=S。
在一實施方案中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基和3至6元單環雜環基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基或者羰基(C=O)；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
3和R
4各自獨立地選自：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基和環丁基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述甲基、所述乙基、所述正丙基、所述異丙基、所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
3和R
4各自獨立地選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基和環丁基；所述甲基、所述乙基、所述正丙基、所述異丙基、所述環丙基和所述環丁基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基(例如C
1-3烷基，又例如甲基或乙基)和C
3-20環烷基(例如C
3-6單環環烷基，又例如環丙基)；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基(例如C
3-6單環環烷基，又例如環丙基、環戊基、環己基)或3至20元雜環基，所述3至20元雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子(例如3至6元單環雜環基，其中所述3至6元單環雜環基具有1或2個選自N和O的雜原子作為環原子，又例如氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃或哌啶)；所述C
1-6烷基、所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。在一優選實施方案中，所述S1組的基團選自：氘、鹵素(例如F)、氰基、羥基、C
1-6烷基(例如甲基)、C
1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氘代C
1-6烷氧基(例如氘代甲氧基)、-C
1-4亞烷基-羥基(例如-CH
2OH)、-C(O)C
1-6烷基(例如-C(O)CH
3)、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)-環丙基)、3至20元雜環基(例如嗎啉基(
))、-O-C
3-6單環環烷基(例如-O-環丙基)、-NR
aR
b(例如-N(CH
3)
2)和-OR
c(例如-OC
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基，又例如-CH
2OCH
2CH
2OCH
3)。
在一實施方案中，R
3和R
4各自獨立選自：-CH
3、-CH
2CH
3、環丙基、三氟甲基、氘代甲基、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2OCF
3、-CH
2OCHF
2、-CH
2OCD
3、-CH
2OCH
2CH
3、-CH
2OCH
2CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
2CH
3、-CH
2O-環丙基、-CH
2N(CH
3)
2、-CH(OH)CH
3和-CH
2CH
3OCH
3。
在一實施方案中，R
3選自：C
1-6烷基和C
3-6單環環烷基；所述C
1-6烷基和所述C
3-6單環環烷基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。
在一實施方案中，R
3選自：C
1-6烷基和C
3-6單環環烷基；所述C
1-6烷基和所述C
3-6單環環烷基為未取代的或被鹵素取代。
在一實施方案中，R
3選自：甲基、三氟甲基、乙基、正丙基和環丙基。
在一實施方案中，R
3選自：C
1-6烷基(例如甲基或乙基)和C
3-6單環環烷基(例如環丙基)；所述C
1-6烷基和所述C
3-6單環環烷基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。在一優選實施方案中，所述S1組的基團選自：氘和鹵素(例如F)。在一實施方案中，R
3選自：-CH
3、-CH
2CH
3、三氟甲基、氘代甲基和環丙基。
在一實施方案中，R
4選自：C
1-6烷基；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-O-C
3-6單環環烷基和-NR
aR
b；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基。
在一實施方案中，R
4選自：甲基和乙基；所述甲基和所述乙基各自獨立地為未取代的或被1個選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基、鹵代乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、-O-環丙基、-O-環丁基、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)(CH
3)、-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
3)和-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
2CH
3)。
在一實施方案中，R
4選自：C
1-6烷基(例如甲基、乙基)；所述C
1-6烷基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-O-C
3-6單環環烷基、-NR
aR
b和-OR
c(例如-OC
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基)；其中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；或R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基。
在一實施方案中，R
4選自：甲基和乙基；所述甲基和所述乙基為未取代的或被1個選自S1組的基團取代；所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基、鹵代乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、-OCH
2CH
2OCH
3、-OCH
2CH
2OCH
2CH
3、-O-環丙基、-O-環丁基、-N(CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)
2、-N(CH
2CH
3)(CH
3)、-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
3)和-N(CH
2CH
2CH
3)(CH
2CH
3)。在一優選實施方案中，所述S1組的基團選自：羥基、甲氧基、氘代甲氧基、乙氧基、-OCH
2CH
2OCH
3、-O-環丙基和-N(CH
3)
2。在一實施方案中，R
4選自：-CH
3、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2OCF
3、-CH
2OCHF
2、-CH
2OCF
3、-CH
2OCHF
2、-CH
2OCD
3、-CH
2OCH
2CH
3、-CH
2OCH
2CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
2CH
3、-CH
2O-環丙基、-CH
2N(CH
3)
2、-CH(OH)CH
3和-CH
2CH
3OCH
3。
在一實施方案中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃、哌啶或者羰基(C=O)；所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基、所述氮雜環丁基、所述四氫吡咯、所述四氫呋喃、所述四氫吡喃和所述哌啶各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代。在一優選實施方案中，所述S1組的基團選自：氰基、羥基、C
1-6烷基(例如甲基)、C
1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C
1-4亞烷基-羥基(例如-CH
2OH)、-C(O)C
1-6烷基(例如-C(O)CH
3)、-C(O)C
3-20環烷基(例如-C(O)-環丙基)和3至20元雜環基(例如嗎啉基(
))。
在一實施方案中，R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，例如
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
所述環丙基、所述環丁基、所述環戊基、所述環己基、所述氧雜環丁基(例如
或
)、所述氮雜環丁基(例如
或
)、所述四氫吡咯(例如
或
)、所述四氫呋喃(例如
或
)、所述四氫吡喃(例如
、
或
)、所述哌啶(例如
、
或
)通過任何一個環原子與分子的其餘部分螺接。
在一實施方案中，R
5為H、C
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-羥基、-C
1-2亞烷基-氰基、-C
1-2亞烷基-C
1-3烷氧基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-鹵代C
1-3烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-2亞烷基-3至6元單環雜環基、-C
1-2亞烷基-NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)NR
aR
b、-C
1-2亞烷基-C(O)OC
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-SO
2C
1-3烷基、-C
1-2亞烷基-羧基或C
3-6單環環烷基；其中，所述“-C
1-2亞烷基-”上的1個或2個氫原子可任選地被C
1-3烷基取代或者所述“-C
1-2亞烷基-”上同一個碳上的2個氫原子同時被-CH
2CH
2-取代形成環烷基；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：C
1-6烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，R
5為H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-NR
aR
b或C
3-6單環環烷基；R
a和R
b各自訂同式(I)中定義。
在一實施方案中，R
5為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或-CH
2CH
2N(CH
3)
2。
在一實施方案中，R
5為H、C
1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，又例如甲基、乙基)、氘代C
1-6烷基(例如氘代C
1-3烷基，又例如氘代甲基)、-C
1-4亞烷基-羥基(例如-C
1-2亞烷基-羥基，又例如-CH
2CH
2OH)、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基(例如-C
1-2亞烷基-C
1-3烷氧基，又例如-CH
2CH
2OCH
3)或-C
1-4亞烷基-NR
aR
b(例如-C
1-2亞烷基-NR
aR
b，又例如-CH
2CH
2N(CH
3)
2)。
在一實施方案中，L為一根鍵。
在一實施方案中，L為CR
8R
9；其中，R
8、R
9各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-氰基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基。
在一實施方案中，L為CH
2。
在一實施方案中，L為O。
在一實施方案中，L為NH。
在一實施方案中，L為NHC(O)。
在一實施方案中，L為CH
2NHC(O)。
在一實施方案中，L為NHC(O)CH
2。
在一實施方案中，n為0或1。
在一實施方案中，E為NR
5。
在一實施方案中，E為O。
在一實施方案中，E為N。
在一實施方案中，A為CR
6；其中，R
6為H。
在一實施方案中，A為N。
在一實施方案中，B為N。
在一實施方案中，B為CR
7；其中，R
7為H。
在一實施方案中，G
1為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或吡唑基；所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述呋喃基、所述吡咯基、所述噻唑基或所述吡唑基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
1為苯基或吡啶基；所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
1為苯基或吡啶基；所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；其中，所述S2組的基團選自：氟、氯、-C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷基、-C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，G
1為C
6-14芳基或5或6元單環雜芳基；所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子，且所述C
6-14芳基和所述5或6元單環雜芳基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
1為苯基或吡啶基；所述苯基和所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；其中，所述S2組的基團選自下組：氟、氯、溴、氰基、-C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷基、-氘代C
1-3烷基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基、-O-鹵代C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，G
1為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡唑基或噻吩基；所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述呋喃基、所述吡咯基、所述噻唑基、所述吡唑基和所述噻吩基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
1為苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；所述苯基、所述吡啶基、所述呋喃基和所述噻吩基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
1中，所述S2組的基團選自：鹵素、氰基、-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、C
3-20環烷基、-O-C
3-20環烷基、-NR
aR
b和-OR
c；例如氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、-O-環丙基、-O-環戊基、-N(CH
3)
2和-OCH
2CH
2OCH
3。
在一實施方案中，G
1為苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4-環戊氧基苯基、2-氯-4-(2-甲氧基乙基)苯基、2-氯-4-二甲胺基苯基、2-氯-4-環丙氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-異丙基苯基、2-氯-4-環丙基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯呋喃基、呋喃基、噻吩基、2-溴噻吩基、2-氯噻吩基、吡啶基、3-氯吡啶基、2-甲基苯基、2-氯-4氰基苯基、2-氯-4氟苯基、2-碘苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-3氟苯基、2-氯-三氟甲氧基苯基、2-氯-4溴苯基或2,4-二氯苯基。
在一實施方案中，G
2為C
6-14芳基或5或6元單環雜芳基；所述5或6元單環雜芳基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子，且所述C
6-14芳基和所述5或6元單環雜芳基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
2為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或吡唑基；所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述呋喃基、所述吡咯基、所述噻唑基或所述吡唑基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
2為苯基、吡啶基或吡唑基；所述苯基、所述吡啶基和所述吡唑基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
2為苯基或吡啶基；所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一實施方案中，G
2為苯基或吡啶基；所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；其中，所述S2組的基團選自：氟、氯、-C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷基、-C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，G
2為苯基或吡啶基；所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；其中，所述S2組的基團選自下組：氟、氯、溴、氰基、-C
1-3烷基、-C
1-3烷氧基、-鹵代C
1-3烷基、-氘代C
1-3烷基、-鹵代C
1-3烷氧基、-氘代C
1-3烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基和-O-鹵代C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，G
2中，所述S2組的基團選自：鹵素、氰基、-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基和C
3-20環烷基，例如氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、氘代甲氧基和環丙基。
在一實施方案中，G
2為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、4-環丙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、4-氯-6-甲基吡啶基、2-甲基-6-氯吡啶基、3-氰基苯基、3-氟-4-甲基吡啶基、吡啶基、3-氟吡啶基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、吡唑基、3-甲基吡唑基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-3-氘代甲氧基苯基、2,4-二甲基吡啶基、2-氯吡啶基、2-甲氧基-3氟苯基、2-氘代甲氧基-3-氟苯基。
在一實施方案中，G
1為苯基且所述苯基被氟或氯取代；G
2為苯基或吡啶基且所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被氟、氯、甲基、三氟甲基或環丙基取代。
在一實施方案中，G
1為苯基且所述苯基被氟或氯取代；G
2為苯基或吡啶基且所述苯基或所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被選自氟、氯、溴、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基、鹵代環丙基、-O-環丙基、-O-鹵代環丙基中的一個、兩個或三個取代。
在一實施方案中，G
1為苯基且所述苯基被氟或氯取代；G
2為苯基且所述苯基為未取代的或被氟、氯、甲基、三氟甲基或環丙基取代。
在一實施方案中，G
1為苯基且所述苯基被氟或氯取代；G
2為吡啶基且所述吡啶基為未取代的或被氟、氯、甲基、三氟甲基或環丙基取代。
在一實施方案中，式B、式B1、式B1a、式B1a-1、式B1a-2、式B2、式B2a、式B2a-1或式B2a-2中，G
1選自下組：
各式中，Rg
1、Rg
2各自獨立地為氫或選自S2組的基團。
在一實施方案中，i、G
1、L、G
2具有以下任一種定義：
(1) i為0，G
1為苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；所述苯基、所述吡啶基、所述呋喃基和所述噻吩基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
(2) i為1，L為CR
8R
9或O，G
1為苯基或吡啶基，G
2為苯基、吡啶基或吡唑基；所述苯基、所述吡啶基和所述吡唑基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
(3) i為1，L為CR
8R
9，G
1為苯基，G
2為吡唑基；所述苯基和所述吡唑基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
(4) i為1，L為O，G
1為苯基或吡啶基，G
2為苯基或吡啶基；所述苯基和所述吡啶基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
在一優選實施方案中，i為0，G
1選自：
，Rg
1和Rg
2各自獨立地為氫或選自S2組的基團。
在一實施方案中，Rg
2為氫或選自下組：氘、鹵素、氰基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基。
在一實施方案中，Rg
1為氫或選自下組：氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、-C
3-6單環環烷基、-鹵代C
3-6單環環烷基、-O-C
3-6單環環烷基、3至6元單環雜環基、-O-3至6元單環雜環基、-NR
aR
b和-OR
c；所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
a和R
b各自獨立地為H、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、3至6元單環雜環基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基或C(O)C
1-6烷基；其中，所述3至6元單環雜環基具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；或
上述各基團中，R
a、R
b與和它們相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環基；其中，所述3至6元含氮雜環基具有1個氮原子和任選的1或2個選自N、O和S的雜原子作為環原子；且所述3至6元含氮雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基；
上述各基團中，R
c為H、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-鹵代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-氘代C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6單環環烷基、-C
1-4亞烷基-3至6元單環雜環基；所述C
3-6單環環烷基、所述3至6元單環雜環基任選地被1或2個選自下組的基團所取代：鹵素、羥基、羧基、硝基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基和氘代C
1-6烷氧基。
在一優選實施方案中，Rg
1為氫或選自下組：鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、C
1-6烷基(例如甲基)、鹵代C
1-6烷基(例如三氟甲基)、氘代C
1-6烷基(例如氘代甲基)、C
1-6烷氧基(例如甲氧基)、鹵代C
1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)、氘代C
1-6烷氧基(例如氘代甲氧基)、-O-C
3-6單環環烷基(例如-O-環丙基、-O-環戊基)、-NR
aR
b(例如-N(CH
3)
2)或-OR
c(例如-O-CH
2CH
2OCH
3)。
在一優選實施方案中，Rg
2為鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、C
1-6烷基(例如甲基)、鹵代C
1-6烷基(例如三氟甲基)、氘代C
1-6烷基(例如氘代甲基)、C
1-6烷氧基(例如甲氧基)、鹵代C
1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)、氘代C
1-6烷氧基(例如氘代甲氧基)、-O-C
3-6單環環烷基(例如-O-環丙基、-O-環戊基)、-NR
aR
b(例如-N(CH
3)
2)或-OR
c(例如-O-CH
2CH
2OCH
3)。
在一實施方案中，結構單元
選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在一實施方案中，各式中，R
1、R
2、R
3、R
4、n、E、A、B、G
1、L、G
2、i各自獨立地為實施例中各具體化合物中相應的基團。
在一實施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4、n、E、A、B、G
1、L、G、i的定義如下：
R
1和R
2各自獨立地選自：H、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基；或者R
1和R
2與同它們相連的碳原子共同構成：羰基(C=O)或者C=S；所述C
1-6烷氧基和所述C
1-6烷硫基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
R
3和R
4各自獨立地選自：C
1-6烷基和C
3-20環烷基；或者R
3和R
4與同它們相連的碳原子共同構成：C
3-20環烷基和3至20元雜環基；所述C
1-6烷基、所述C
3-20環烷基和所述3至20元雜環基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S1組的基團取代；
n為0；
E為NR
5、O或N；其中，R
5為H、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-羥基、-C
1-4亞烷基-C
1-6烷氧基或-C
1-4亞烷基-NR
aR
b；
當E為NR
5或O時，則與E連接的“
”表示單鍵；
當E為N時，則與E連接的“
”表示雙鍵且R
2為無；
A為CR
6；
B為CR
7；
G
1為C
6-14芳基或5或6元單環雜芳基；且所述C
6-14芳基和5或6元單環雜芳基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
G
2為C
6-14芳基或5或6元單環雜芳基；且所述C
6-14芳基和所述5或6元單環雜芳基各自獨立地為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；
L為CR
8R
9或O；
i為0或1。
在一實施方案中，本發明所述化合物選自本申請實施例所製備的化合物。例如，
。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥；以及藥學可接受的載體。
如本文所用，術語“藥學可接受的載體” 是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者受試者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體，包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。
在本發明的實施方案中，所述藥物組合物可以以下的任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優選口服、腹膜內或靜脈內給藥方式。當口服用藥時，本發明的化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，可根據不同的患面或器官將本發明化合物製成不同的局部用藥製劑形式，當眼部局部施用時，本發明的化合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。當皮膚局部施用時，本發明的化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本發明的化合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
另一方面，本發明提供了上述方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥作為藥物。
另一方面，本發明提供了上述方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或上述方面所述藥物組合物在製備預防和/或治療疾病或病症的藥物中的用途；所述疾病或病症與BTK相關和/或與B細胞活化異常相關。
在一實施方案中，所述疾病或病症選自下組：異種免疫疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、癌症。
在一實施方案中，所述異種免疫疾病、自身免疫疾病、炎性疾病可以選自下組：風濕性疾病、腎小球腎炎、Goodpasture症候群、動脈粥樣硬化、自身免疫性血液病、自身免疫性胃炎、自身免疫性炎性腸病、腸易激症候群、同種異體移植排斥、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、舍格倫病、硬皮病、糖尿病、肝炎、胰腺炎、原發性肝硬化、重症肌無力、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎、皮肌炎、接觸性皮炎、濕疹、血管炎、慢性腎功能不全、Stevens-Johnson症候群、炎性疼痛、特發性腹瀉、惡病質、結節病、Guillain-Barre症候群、葡萄膜炎、結膜炎、中耳炎、牙周病、帕金森氏病、阿茲海默症、敗血性休克、肺間質纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、塵肺、肺功能不全症候群、肺氣腫、肺纖維化、慢性炎性肺病和氣道上的其他炎性或阻塞性疾病。
在一實施方案中，所述癌症為白血病或淋巴瘤。
在一實施方案中，所述癌症可以選自下組：小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，急性淋巴細胞白血病(ALL)，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼顆粒細胞白血病，慢性顆粒細胞白血病，彌漫性大B細胞淋巴瘤，血管內大B細胞淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，華氏巨球蛋白血症，濾泡性淋巴瘤，多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、非霍奇金淋巴癌。
另一方面，本發明提供了上述方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或如上述方面所述藥物組合物在製備BTK抑制劑中的用途。
另一方面，本發明提供了一種治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者施用治療有效量的上述方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，或上述的任意組合，或施用上述方面所述的藥物組合物的步驟。
如本文所用，術語“受試者”是指動物，特別是哺乳動物。優選人。
如本文所用，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。在本發明的實施方式中，在根據本發明對患者進行治療時，給定藥物的量取決於諸多因素，如具體的給藥方案、疾病或病症類型及其嚴重性、需要治療的受治療者或宿主的獨特性(例如體重)，但是，根據特定的周圍情況，包括例如已採用的具體藥物、給藥途徑、治療的病症、以及治療的受治療者或宿主，施用劑量可由本領域已知的方法常規決定。通常，就成人治療使用的劑量而言，施用劑量典型地在0.02-5000mg/天，例如約1-1500mg/天的範圍。該所需劑量可以方便地被表現為一劑、或同時給藥的(或在短時間內)或在適當的間隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。本領域技術人員可以理解的是，儘管給出了上述劑量範圍，但具體的有效量可根據患者的情況並結合醫師診斷而適當調節。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指在製藥上可接受的並且具有母體化合物藥理學活性的本發明化合物的鹽。這類鹽包括：與無機酸或與有機酸形成的酸加成的鹽，所述的無機酸諸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有機酸諸如丙酸，己酸，環戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母體化合物上存在的酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子或鹼土金屬離子取代時形成的鹽；或與有機鹼形成的配位化合物，所述的有機鹼諸如乙醇胺等。本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
如本文所用，術語“溶劑化合物”和“溶劑化物”是指本發明化合物與製藥上可接受的溶劑結合形成的物質。製藥上可接受的溶劑包括乙酸等。溶劑化合物包括化學計算量的溶劑化合物和非化學計算量的溶劑化合物。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
如本文所用，術語“立體異構體”包括構象異構體和構型異構體，其中構型異構體主要包括順反異構體和旋光異構體。本發明所述化合物可以以立體異構體的形式存在，並因此涵蓋所有可能的立體異構體形式，包括但不限於順反異構體、互變異構體、對掌異構物、非對掌異構物、阻轉異構體等，本發明所述化合物也可以以前述的立體異構體的任何組合或任何混合物，例如內消旋體、外消旋體、阻轉異構體的等量混合物等形式存在。例如單一對掌異構物，單一非對掌異構物或以上的混合物，或單一阻轉異構體或其混合物。當本發明所述的化合物含有烯烴雙鍵時，除非特別說明，否則其包括順式異構體和反式異構體，以及其任何組合。本發明的阻轉異構體為基於分子內旋轉受限制而產生的軸向或平面手性的立體異構體。且作為藥物，具有優異活性的立體異構體是優選的。本發明化合物具有源於不對稱碳等的光學異構體，必要時單一異構體可通過本領域已知的方法，例如結晶或手性色譜等方法進行拆分獲得。
如本文所用，術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基基團。術語“C
1-20烷基”指具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選是C
1-10烷基。更優選是C
1-6烷基(即具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基)。更優選是C
1-4烷基。更優選是C
1-3烷基。具體實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。
如本文所用，術語“烷氧基”指具有-O-烷基結構的基團，其中烷基的定義如上所述。術語“C
1-10烷氧基”指具有1至10個碳原子的烷氧基。優選是C
1-6烷氧基。更優選是C
1-4烷氧基。更優選是C
1-3烷氧基。具體實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，術語“烷硫基”指具有-S-烷基結構的基團，其中烷基的定義如上所述。術語“C
1-10烷硫基”指具有1至10個碳原子的烷硫基。優選是C
1-6烷硫基。更優選是C
1-4烷硫基。更優選是C
1-3烷硫基。具體實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第三丁硫基、異丁硫基、正戊硫基等。
如本文所用，術語“烯基”指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳-碳雙鍵的如上定義的烷基，術語“C
2-8烯基”指具有2至8個碳原子和至少一個(例如1至2個)碳-碳雙鍵的烯基。優選為C
2-6烯基(即具有2至6個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵的烯基)。更優選為C
2-4烯基(即具有2到4個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵的烯基)。具體實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基等。
如本文所用，術語“炔基”指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳-碳三鍵的如上定義的烷基，術語“C
2-8炔基”指具有2至8個碳原子和至少一個(例如1到2個)碳-碳三鍵的炔基。優選為C
2-6炔基(即具有2至6個碳原子和1至2個碳-碳三鍵的炔基)。更優選為C
2-4炔基(即具有2到4個碳原子和1到2個碳-碳三鍵的炔基)。具體實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語“鹵代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，術語“鹵代烷基”指一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。術語“鹵代C
1-10烷基”指具有1至10個碳原子的鹵代烷基。優選為鹵代C
1-6烷基。更優選為鹵代C
1-4烷基。更優選為鹵代C
1-3烷基。具體實例包括但不限於一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，術語“鹵代烷氧基”指一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。術語“鹵代C
1-10烷氧基”指具有1至10個碳原子的鹵代烷氧基。優選為鹵代C
1-6烷氧基。更優選為鹵代C
1-4烷氧基。更優選為鹵代C
1-3烷氧基。具體實例包括但不限於三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，術語“氘代”是指某基團中一個或多個氫原子被氘原子所取代。
如本文所用，術語“氘代烷基”指一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫原子被氘原子取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。術語“氘代C
1-10烷基”指具有1至10個碳原子的氘代烷基。優選為氘代C
1-6烷基。更優選為氘代C
1-4烷基。更優選為氘代C
1-3烷基。具體實例包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文所用，術語“氘代烷氧基”指一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫原子被氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。術語“氘代C
1-10烷氧基”指具有1至10個碳原子的氘代烷氧基。優選為氘代C
1-6烷氧基。更優選為氘代C
1-4烷氧基。更優選為氘代C
1-3烷氧基。具體實例包括但不限於三氘甲氧基、三氘乙氧基、一氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘甲氧基、二氘乙氧基等。
如本文所用，術語“環烷基”和“環烷基環”可互換使用，指飽和單環或多環的環狀烴基，例如包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。本發明中所述環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮結構。術語“3至20元環烷基”或“C
3-20環烷基”指具有3至20個環碳原子的環烷基，包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。優選為C
3-12環烷基、C
5-20螺環烷基、C
5-20稠環烷基或C
5-20橋環烷基。更優選C
3-8單環環烷基。
術語“C
3-8單環環烷基”和“3至8元單環環烷基”指具有3至8個環碳原子的飽和單環環狀烴基。優選為C
3-6單環環烷基(即3至6元單環環烷基)或C
4-6單環環烷基(即4至6元單環環烷基)。更優選為C
3、C
4、C
5或C
6單環環烷基。單環環烷基的具體實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
如本文所用，術語“螺環烷基”和“螺環烷基環”指兩個或兩個以上的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)形成的多環環狀烴基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基和多螺環烷基。術語“5至20元螺環烷基”或“C
5-20螺環烷基”指具有5至20個環碳原子的多環環狀烴基，其中共用螺原子的單環為3至8元單環環烷基環。優選為6至14元(即C
6-14)螺環烷基。更優選為6至14元單螺環烷基。更優選為7至11元(即C
7-11)螺環烷基。更優選為7至11元單螺環烷基。最優選為7元(4元單環環烷基環/4元單環環烷基環)、8元(4元單環環烷基環/5元單環環烷基環)、9元(4元單環環烷基環/6元單環環烷基環，5元單環環烷基環/5元單環環烷基環)、10元(5元單環環烷基環/6元單環環烷基環)或11元(6元單環環烷基環/6元單環環烷基環)單螺環烷基。螺環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些螺環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
如本文所用，術語“稠環烷基”和“稠環烷基環”指兩個或兩個以上的單環通過共用毗鄰的一對碳原子形成的多環環狀烴基。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基。術語“5至20元稠環烷基”或“C
5-20稠環烷基”指具有5至20個環碳原子的多環環狀烴基，其中共用毗鄰碳原子對的單環為3至8元單環環烷基環。優選為6至14元(即C
6-14)稠環烷基。更優選為6至14元雙稠環烷基。更優選為7至10元(即C
7-10)稠環烷基。更優選為7至10元雙稠環烷基。最優選為8元(5元單環環烷基環與5元單環環烷基環稠合)、9元(5元單環環烷基環與6元單環環烷基環稠合)或10元(6元單環環烷基環與6元單環環烷基環稠合)雙稠環烷基。稠環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些稠環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
如本文所用，術語“橋環烷基”和“橋環烷基環”指兩個或兩個以上的單環之間通過共用兩個不直接連接的碳原子形成的多環環狀烴基。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。術語“5至20元橋環烷基”和“C
5-20橋環烷基”指具有5至20個環碳原子的多環環狀烴基，其中任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子。優選為6至14元(即C
6-14)橋環烷基。更優選為7至10元(即C
7-10)橋環烷基。橋環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些橋環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
如本文所用，術語“鹵代環烷基”指一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素取代的環烷基，其中環烷基的定義如上所述。
如本文所用，術語“鹵代C
3-8單環環烷基”指具有3至8個環碳原子的鹵代單環環烷基。優選為鹵代C
3-6單環環烷基。更優選為鹵代C
3、鹵代C
4、鹵代C
5或鹵代C
6單環環烷基。具體實例包括但不限於三氟環丙基、一氟環丙基、一氟環己基、二氟環丙基、二氟環己基等。
如本文所用，術語“雜環基”和“雜環基環”可互換使用，指飽和或部分不飽和單環或多環的環狀烴基，例如包括單環雜環基、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。本發明中所述雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。術語“3至20元雜環基”指具有3至20個環原子的飽和或部分不飽和單環或多環的環狀烴基，其中一個或多個(優選為1、2、3或4個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m' (其中m'是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。其中當環原子為氮原子時，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。本發明所述的3至20元雜環基包括單環雜環基(例如3至8元單環雜環基)、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。
如本文所用，術語“3至8元單環雜環基”和“3至8元單環雜環基環”指具有3至8個環原子，其中1、2或3個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m' (其中m'是整數0至2)的雜原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基。優選為具有3至6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的3至6元單環雜環基。更優選為具有4至6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的4至6元單環雜環基。更優選為具有5或6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的5或6元單環雜環基。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。當雜原子為硫原子時，硫原子可以為任選地被氧化(即S(=O)
m'，m'是整數0至2)。所述單環雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。單環雜環基的具體實例包括但不限於氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫噁唑、1,3-二氧雜環戊烯、2,3-二氫噻吩、2,5-二氫噻吩、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫吡嗪、1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氫-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶等。
如本文所用，術語“3至6元含氮雜環基”指具有3至6個環原子，其中1個環原子為氮原子，其他1個或2個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m' (其中m'是整數0至2)的雜原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基。具體實例包括但不限於氮雜丙環基、氮雜環丁烷基、氮雜戊環基(即四氫吡咯)、氮雜己環基(即六氫吡啶)、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷。
如本文所用，術語“3至8元單環雜環烷基”指具有3至8個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的飽和單環環狀烴基。優選為3至6元單環雜環烷基，即具有3至6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的飽和單環環狀烴基。雜環烷基具體實例包括但不限於氮丙環基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊環基、二氧六環基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1,1-二氧化物基、四氫吡喃基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,3-氧氮雜環庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氫嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述單環雜環基環上相連的2個環原子，包括C-C、N-C均可任選地與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環基環、單芳基環、5或6元單環雜芳基環等環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環。與其他環形成稠合環的單環雜環基上相連的2個環原子優選地為C-C。
如本文所用，術語“螺雜環基”和“螺雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。術語“5至20元螺雜環基”指具有5至20個環原子的螺雜環基，其中共用螺原子的單環中一個單環為3至8元單環雜環基環，另一個單環為3至8元單環雜環基環或3至8元單環環烷基環。優選為具有6至14個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6至14元螺雜環基。更優選為具有7至11個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的7至11元螺雜環基。最優選為7元(4元單環雜環基環/4元單環雜環基環或4元單環雜環基環/4元單環環烷基或4元單環環烷基環/4元單環雜環基環)、8元(4元單環雜環基環/5元單環雜環基環)、9元(4元單環雜環基環/6元單環雜環基環，5元單環雜環基環/5元單環雜環基環)、10元(5元單環雜環基環/6元單環雜環基環)或11元(6元單環雜環基環/6元單環雜環基環)單螺雜環基。螺雜環基的具體實例包括但不限於：
。
這些螺雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
如本文所用，術語“稠雜環基”和“稠雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環通過共用毗鄰的一對環原子形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。共用的毗鄰環原子對可以是C-C或N-C。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基。術語“5至20元稠雜環基”指具有5至20個環原子的稠雜環基，其中共用毗鄰環原子對的單環為3至8元單環雜環基環。優選為具有6至14個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6至14元稠雜環基。更優選為具有6至10個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6至10元稠雜環基。更優選為具有8至10個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的8至10元稠雜環基。最優選為8元(5元單環雜環基環與5元單環雜環基環稠合)、9元(5元單環雜環基環與6元單環雜環基環稠合)或10元(6元單環雜環基環與6元單環雜環基環稠合)雙環稠雜環基。稠雜環基的具體實例包括但不限於：
。
這些稠雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
如本文所用，術語“橋雜環基”和“橋雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環通過共用兩個不直接連接的環原子形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。術語“5至20元橋雜環基”指具有5至20個環原子的飽和或部分不飽和多環雜環基團，其中任意兩個環共用兩個不直接連接的環原子，每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元橋雜環基。更優選為7至10元橋雜環基。橋雜環基的具體實例包括但不限於：
。
這些橋雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
在本發明中，上述各類雜環基可以是任選取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文所用，術語“芳基”，“芳基環”和“芳環”可互換使用，指全碳單環、全碳非稠合多環(環與環通過共價鍵連接，非稠合)或全碳稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，基團中至少一個環為芳香性的，即具有共軛的π電子體系。術語“C
6-14芳基”是指具有6至14個環原子的芳基。優選為C
6-10芳基。本發明中C
6-14芳基包括單環芳基、非稠合多環芳基和芳香稠合多環，其中單環芳基的實例包括苯基，非稠合多環芳基的實例包括聯苯基等。
本發明中，當C
6-14芳基為芳香稠合多環時，所述的芳香稠合多環可以為單芳基環與一個或多個單芳基環稠合形成的多環基團，其非限制性實例包括萘基，蒽基等。
在本發明的一些實施方案中，當C
6-14芳基為芳香稠合多環時，所述的芳香稠合多環也可以為單芳基環(如苯基)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為芳香環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3至6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3至6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)。上述單芳基環與一個或多個非芳香環稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單芳基環或非芳香環。
在本發明中，上述各類芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文所用，術語“雜芳基”，“雜芳基環”和“雜芳環”可互換使用，指環原子被至少一個獨立選自氮、氧或硫的雜原子取代的單環或稠合多環(即共用毗鄰環原子對，共用的毗鄰環原子對可以是C-C或N-C)基團，其中氮和硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化。所述雜芳基具有共用的6、10或14個π電子，基團中至少一個環是芳族的。術語“5至14元雜芳基”指具有5至14個環原子，其中1、2、3或4個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子的雜芳基。優選為具有5至10個環原子，其中1、2、3或4個環原子為雜原子的5至10元雜芳基。本發明中5至14元雜芳基可以為單環雜芳基、稠合雙環雜芳基或稠合三環雜芳基。
如本文所用，術語“5或6元單環雜芳基”指具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子的單環雜芳基。單環雜芳基的具體實例包括但不限於噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，術語“8至10元雙環雜芳基”指具有8至10個環原子，其中1、2、3、4或5個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子的稠合雙環雜芳基。所述稠合雙環雜芳基既可以是單芳基環(如苯基)與單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)稠合形成的雙環基團(優選為9或10元雙環雜芳基環)，也可以是單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)與單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)稠合形成的雙環基團。
上述單環雜芳基環上任意相連的2個環原子，包括C-C、N-C、N-N均可與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環基環、單芳基環、5或6元單環雜芳基環等環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環。與其他環形成稠合環的單環雜芳基環上相連的2個環原子優選地為C-C，非限制性地包括如下形式：
和
。
上述基團中通過“
”標記的環原子與分子其他部分連接。
8至10元雙環雜芳基的非限制性實例包括：苯并[d]異噁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪等。
雙環雜芳基具體實例包括但不限於：
。這些基團可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。與母體結構連接的環可以為單環雜芳基環或苯環。
在本發明的一些實施方案中，所述的稠合雙環雜芳基或稠合三環雜芳基可以是單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為單環雜芳基環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3至6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3至6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)等。上述單環雜芳基環與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單環雜芳基環或非芳香環。
在本發明中，上述各類雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如本文所用，術語“羥基”指-OH。
如本文所用，術語“羥甲基”指-CH
2OH，“羥乙基”指-CH
2CH
2OH或-CH(OH)CH
3。
如本文所用，術語“氰基甲基”指-CH
2CN，“氰基乙基”指-CH
2CH
2CN或-CHCNCH
3。
如本文所用，術語“胺基”指-NH
2。
如本文所用，術語“氰基”指-CN。
如本文所用，術語“硝基”指-NO
2。
如本文所用，術語“苄基”指-CH
2-苯。
如本文所用，術語“氧代基”指=O。
如本文所用，術語“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)。
如本文所用，術語“乙醯基”指-COCH
3。
如本文所用，術語“取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代基(即＝O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧代基取代不會發生在芳香基上。術語“任選取代”或“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
在任何實施方案中，化合物中存在的任何或所有氫，或化合物內的特定基團或部分中的氫可以被氘或氚代替。該化合物中存在的一個至最大數目的氫可以被氘代替。通式化合物或具體化合物中的任何基團中存在的一個至最大數目的氫可以被氘代。例如，當描述某一基團為乙基時，該乙基可以是C
2H
5或其中x個(1至5個)氫被氘代替的C
2H
5，例如C
2D
xH
5-x。當描述某一基團為氘代乙基，該氘代乙基可以是x個(1至5個)氫被氘代替的C
2H
5，例如C
2D
xH
5-x。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式。優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。實施例中未註明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
以下實施例中所用試劑縮寫如下：DMSO：二甲基亞碸；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌；NH
4HCO
3：碳酸氫銨；CAN：乙腈。
以下實施例中所採用的製備HPLC，若無特別說明，可採用如下條件：柱型：Waters XBridge C18, 190*250mm, 5μm； 流動相體系：A：0.1%碳酸氫銨水溶液；B：製備級乙腈；流速：15ml/min；B%=20%-100%；柱溫：室溫。
製備例
1
：
4-
氯
-5-
硝基
-1-(
苯磺醯基
)-1H-
吡咯
[2,3-b]
吡啶的合成
步驟一：4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(5.0 g,32.89 mmol)懸浮於二氯甲烷(100 mL)，依次加入三乙胺(6.9 mL,49.34 mmol)，4-二甲基胺基吡啶(400 mg, 3.29 mmol)和苯磺醯氯(4.6 mL,36.18 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液中加入200 mL二氯甲烷，依次用1.0 M 60 mL稀鹽酸洗滌2次，80 mL飽和碳酸氫鈉，50 mL水，60 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到4-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(9.5 g, 產率99%)，棕色固體。ES-API: [M+H]
+=293.0。
步驟二：4-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(5.0 g,17.12 mmol)溶於二氯甲烷(75 mL)，氮氣保護下冷卻到-10℃，加入四甲基硝酸銨(3.49 g,25.68 mmol)。緩慢滴加三氟乙酸酐(3.74 mL,26.54 mmol)，滴加完反應在-5℃-0℃攪拌30分鐘，緩慢升到室溫反應18小時。反應液中加入200 mL二氯甲烷，依次用100 mL水洗滌2次，100 mL飽和碳酸鈉，100 mL飽和碳酸氫鈉，100 mL水，100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，用矽膠過濾，濾液濃縮得到4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(4.05 g, 產率70%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=338.0。
製備例
2 (S)-2-(
甲氧基甲基
)-2-
甲基
-7-(
苯磺醯基
)-1,2,4,7-
四氫
-3H-
吡咯并
[3',2':5,6]
吡啶并
[3,4-b]
吡嗪
-3-
酮的合成
步驟一：(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(10.0 g，58.96 mmol)和4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.0 g, 56.26 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (250 mL)，加入無水N,N-二異丙基乙胺(36.36 g, 281.29 mmol)，反應在110℃攪拌17小時。反應液中加入1000 mL乙酸乙酯，用500 mL水洗滌2次，500 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(S)-3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(16.0 g, 產率65.5%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：(S)-3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5.0 g，11.51 mmol)溶於乙腈(150 mL)，加入氧化銀(II)(26.67 g, 115.10 mmol)和碘甲烷(16.34 g, 115.10 mmol)，反應在35℃攪拌48小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。所得濾液經真空濃縮得到(S)-3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5 g, 產率97%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.1。
步驟三：(S)-3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5 g, 11.15 mmol)溶於乙酸(100 mL)，加入鐵粉 (6.23 g, 111.5 mmol)，反應在90℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。濾液真空濃縮，所得粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(4 g, 產率93%)，淺黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.2。
製備例
3 (S)-2-((
甲氧基
-
d
3
)
甲基
)-2-
甲基
-7-(
苯磺醯基
)-1,2,4,7-
四氫
-3H-
吡咯并
[3',2':5,6]
吡啶并
[3,4-b]
吡嗪
-3-
酮的合成
步驟一：(S)-3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5.0 g，11.51 mmol)溶於乙腈(150 mL)，加入氧化銀(II)(26.67 g, 115.10 mmol)和氘代碘甲烷(16.34 g, 115.10 mmol)，反應在避光條件下加熱至35℃攪拌48小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。所得濾液經真空濃縮得到(S)-3-(甲氧基-
d
3 )-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5 g, 產率96%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=452.1。
步驟二：(S)-3-(甲氧基-
d
3 )-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(5 g, 11.07 mmol)溶於乙酸(100 mL)，加入鐵粉 (6.23 g, 111.5 mmol)，反應在90℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。濾液真空濃縮，所得粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(4 g,產率93%)，淺黃色固體。ES-API: [M+H]
+=390.2。
製備例
4 (S)-2-
胺基
-2(
羥甲基
)
丙酸甲酯
-3,3,3-
d
3
鹽酸鹽的合成
步驟一：(S)-2-胺基-3-羥基丙酸甲酯(10 g, 64.3 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)中，加入特戊醛(6.63 g, 77.1 mmol)、三乙胺(7.14 g, 70.7 mmol)，70℃反應4小時，冷至室溫，反應液不處理直接用於一步反應。
步驟二：前一步反應液，加入碳酸鉀溶液(13.3 g, 96.5 mmol)，二碳酸二第三丁酯(15.4 g, 70.7 mmol)，室溫反應16小時，加入水、乙酸乙酯分液，有機相食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，過柱純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到3-(第三丁基) 4-甲基(2R,4S)-2-(第三丁基)惡唑烷-3,4-二羧酸酯(7.5 g, 產率: 40.7%)。ES-API:[M-55]
+= 232.2。
步驟三：3-(第三丁基) 4-甲基(2R,4S)-2-(第三丁基)噁唑烷-3,4-二羧酸酯(5.1 g, 17.7 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，降溫至-78℃，加入1M 雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液(53 mL)，反應0.5小時，加入氘代碘甲烷(12.83 g, 88.5 mmol)，-78℃反應1小時，氯化銨淬滅反應(50 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mLX1)，有機相食鹽水洗滌(50 mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到3-(第三丁基) 4-甲基(2R,4S)-2-(第三丁基)-4-(甲基-
d
3 )噁唑烷-3,4-二羧酸酯(4.5 g, 產率: 80.6%)。ES-API:[M-55]
+= 260.2。
步驟四：3-(第三丁基) 4-甲基(2R,4S)-2-(第三丁基)-4-(甲基-
d
3 )噁唑烷-3,4-二羧酸酯(4.5 g, 14.8 mmol)溶於二氧六環(25 mL)，加入6N鹽酸(25 mL)，50℃反應2小時，濃縮乾溶劑，粗品溶於1M鹽酸(25 mL)，乙酸乙酯反萃取(25 mLX3)，水相濃縮乾，得到(S)-2-胺基-2(羥甲基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 鹽酸鹽(2.55 g, 產率: 100%)。ES-API:[M+H]
+=137.1。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ8.68 (s, 2H), 7.53-7.27(m,1H),3.7 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H)。
實施例
1
：
Z1
、
Z1-1
、
Z1-2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.0 g,2.97 mmol)和3-胺基四氫呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(806 mg,4.45 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(1.34 g, 10.40 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯(660 mg, 產率: 50%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=447.1。
步驟二：(3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯(635 mg,1.42 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (558 mg, 9.97 mmol)，反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次，40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到7'-(苯磺醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(530 mg, 產率97%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=385.1
步驟三：(7'-(苯磺醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg，0.52 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水中，加入氫氧化鈉(146 mg，3.64 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(105 mg, 產率82%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=245.1。
步驟四：4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(105 mg，0.43 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(100 mg，0.43 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(168 mg，3.01 mmol)。反應在室溫下攪拌48小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(70 mg,產率34%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=477.1。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(70 mg, 0.15 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，加入戴斯-馬丁氧化劑(94 mg，0.22 mmol)，反應在室溫下攪拌4小時，再加入戴斯-馬丁氧化劑(94 mg，0.22 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z1，27 mg，產率39%)，淡黃色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.56 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.26 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.94-3.89 (m 1H), 3.80 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 2.55-2.50(m, 2H), 2.11 – 1.98 (m, 1H).ES-API:[M+H]
+=475.0。
步驟六：將上述步驟得到的化合物Z1 (14 mg, 0.03 mmol)用手性製備拆分(柱: AB, 250mm*4.6mm*5μm；流動相: 己烷:EtOH=50:50；流速:1ml/min；柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個異構體，任意指定其結構為
Z1-1(4 mg, 峰 1，滯留時間：7.186 min，產率28%)，ES-API: [M+H]
+=475.1，為白色固體。另一個異構體，任意指定其結構為
Z1-2(4 mg, 峰2，滯留時間：8.731 min，產率28%)，ES-API: [M+H]
+=475.1，為灰白色固體。
實施例
2
：
Z2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.0 g,2.97 mmol)和1-第三丁基 3-甲基-3-胺基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(1.01 g,4.16 mmol)溶於15 mL N,N-二甲基乙醯胺，加入N,N-二異丙基乙胺(958 mg, 7.42 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL稀食鹽水洗滌3次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到1-(第三丁基)3-甲基3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(660 mg, 產率40%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=546.1。
步驟二：1-(第三丁基)3-甲基3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(270 mg, 0.50 mmol)溶於3 mL二氯甲烷，加入1.5 mL三氟乙酸，反應在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮，加入15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(220 mg, 產率100%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=446.2。
步驟三：3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(220 mg, 0.49 mmol)溶於10 mL乙腈，冰浴下依次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(416 mg, 1.96 mmol)，和37%甲醛水溶液(159 mg, 1.96 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用90 mL乙酸乙酯萃取。有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到1-甲基-3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(225 mg, 產率99%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=460.1。
步驟四：1-甲基-3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(225 mg,0.49 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉 (192 mg, 3.43 mmol)，反應在85℃攪拌2小時。反應液濃縮，加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷/甲醇=10：1，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷/甲醇=10：1洗滌，有機相分離，用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到1-甲基-7'-(苯基磺醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(195 mg, 產率100%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=398.1。
步驟五：1-甲基-7'-(苯基磺醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(195 mg，0.49 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(98 mg，2.45 mmol)，反應在65℃攪拌16小時，反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(80 mg, 產率63%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=258.1。
步驟六：1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(80 mg，0.31 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(108 mg，0.46 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(122 mg，2.17 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(53 mg,產率35%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=490.1。
步驟七：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(53 mg, 0.11 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(92 mg，0.22 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入3 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z2，11 mg,產率20%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=488.1。
步驟八：將上述步驟製得的化合物Z2(17 mg,0.035 mmol)用手性製備拆分(柱: IF, 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇:二乙胺=70:30:2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z2-1(7.0 mg, 峰 1，滯留時間 10.161 min，產率41%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=488.0。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z2-2(6.8 mg, 峰 2，滯留時間 13.023 min，產率40%)，灰白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.65 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.82 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 1H).ES-API: [M+H]
+=488.0。
實施例
3
：
Z3
的合成
步驟一：7'-(苯磺醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(製備方法參見實施例1的步驟一和步驟二)(150 mg，0.39 mmol)溶於6 mL丙酮，依次加入無水碳酸鉀 (118 mg,0.86 mmol)，碘甲烷(72 mg，0.51 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時，另外補加無水碳酸鉀 (118 mg,0.86 mmol)，碘甲烷(72 mg，0.51 mmol)，反應在室溫下攪拌96小時。反應液倒入15 mL水中，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到4'-甲基-7'-(苯磺醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(155 mg, 產率100%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=399.1。
步驟二：4'-甲基-7'-(苯磺醯基)-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(155 mg，0.39 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(78 mg，1.95 mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4'-甲基-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(95 mg, 產率94%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=259.1。
步驟三：4'-甲基-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(80 mg，0.31 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(108 mg，0.47 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(122 mg，2.17 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(80 mg,產率52%)，灰白色固體。ES-API:[M+H]
+=491.1。
步驟四：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-4,4',5,7'-四氫-2H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(75 mg, 0.15 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(130 mg，0.30 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入4 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z3，48 mg,產率64%)，淡黃色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.78 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.07 – 1.98 (m, 1H).ES-API:[M+H]
+=489.1。
實施例
4
：
Z4
、
Z4-1
和
Z4-2
的合成
步驟一：1-(第三丁基)3-甲基3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(220 mg,0.40 mmol)溶於乙酸(8 mL)，加入鐵粉 (224 mg, 4.0 mmol)，反應在85℃攪拌1小時。反應液冷卻到室溫，倒入30 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取2次。合併有機相依次用25 mL水洗滌，30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(195 mg, 產率100%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=484.1。
步驟二：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(195 mg, 0.40 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(80 mg，2.00 mmol)和三乙胺(202 mg，2.0 mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(130 mg, 產率94%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=344.2。
步驟三：3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(130 mg，0.38 mmol)，溶於2 mL甲醇，加入4.0 M氯化氫甲醇溶液(5 mL,20.0 mmol)，反應在室溫下攪拌4小時。反應液濃縮得到4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮鹽酸鹽(110 mg, 產率92%)，淡綠色固體。ES-API: [M+H]
+=244.1(free base)。
步驟四：4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮鹽酸鹽(110 mg,0.35 mmol)懸浮於二氯甲烷(15 mL)，冷卻至0℃，依次加入三乙胺(177 mg,1.75 mmol)和乙醯氯(68 mg, 0.87 mmol)的0.5 mL二氯甲烷溶液，反應在冰浴下攪拌2小時。反應液加入2 mL甲醇，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=8:1)純化得到1-乙醯基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg, 產率50%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=286.1。
步驟五：1-乙醯基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(45 mg，0.16 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(74 mg，0.32 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(63 mg，1.12 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到1-乙醯基-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(48 mg,產率58%)，灰白色固體。ES-API:[M+H]
+=518.2。
步驟六：1-乙醯基-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(43 mg, 0.083 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(70 mg，0.166 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液加入3 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z4，20 mg,產率51%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=516.0。
步驟七：將上述步驟製得的化合物Z4(19 mg,0.037 mmol)用手性製備拆分(柱: IC 250mm*4.6mm*5um, 流動相: 甲醇:乙醇=50:50, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z4-1(5 mg, 峰 1，滯留時間 5.370 min，產率26%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=516.0。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z4-2(7 mg, 峰 2，滯留時間 8.524 min，產率37%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=516.0。
實施例
5
：
Z5
的合成
步驟一：2,4-二氟苯甲醛(2.84 g,20.0 mmol)和苯酚(1.69 g,18.0 mmol)溶於50 mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(8.80 g, 30.0 mmol)，反應在75℃攪拌16小時。反應液倒入100 mL水中，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用40 mL飽和食鹽水洗滌4次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-3%)得到2-氟-4-苯氧基苯甲醛(1.4 g, 產率36%)，無色液體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.11 (s, 1H), 7.85 (t,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 2H), 6.95 (dd,
J= 12.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H).ES-API: [M+H]
+=217.1。
步驟二：1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg，0.19 mmol)和2-氟-4-苯氧基苯甲醛(123 mg，0.57 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(74 mg，1.33 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氟-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(37 mg,產率40%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=474.1。
步驟三：9'-((2-氟-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(37 mg, 0.078 mmol)溶於8 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(99 mg，0.23 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入2 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和8 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z5，6 mg,產率16%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 13.13 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.43 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 6.86 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd,
J= 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.96 – 2.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H).ES-API:[M+H]
+=472.1。
實施例
6
：
Z6
的合成
步驟一：2-氯-4-氟苯甲醛(1.0 g,6.33 mmol)和2-氟苯酚(744 mg,6.65 mmol)溶於15 mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(2.47 g, 7.60 mmol)，反應在75℃攪拌16小時。反應液倒入30 mL水中，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-4%)得到2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(1.15 g, 產率72%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=251.1。
步驟二：1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg, 0.19 mmol)和2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(143 mg, 0.57 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(75 mg, 1.33 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(41 mg,產率41%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=508.1。
步驟三：9'-((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(41 mg, 0.08 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(51 mg, 0.12 mmol)，反應在室溫下攪拌3小時，額外戴斯-馬丁氧化劑(51 mg, 0.12 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液加入2 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z6, 2.5 mg, 產率6%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=506.0。
實施例
7
：
Z7
的合成
步驟一：2-氯-4-氟苯甲醛(1.0 g, 6.33 mmol)和3-氟苯酚(744 mg, 6.65 mmol)溶於15 mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(2.47 g, 7.60 mmol)，反應在75℃攪拌16小時。反應液倒入30 mL水中，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-4%)得到2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛(930 mg, 產率59%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=251.1。
步驟二：1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg, 0.19 mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛(143 mg, 0.57 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(75 mg, 1.33 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg, 產率50%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=508.0。
步驟三：9'-((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg, 0.10 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(64 mg, 0.15 mmol)，反應在室溫下攪拌3小時，額外戴斯-馬丁氧化劑(64 mg, 0.15 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液加入2 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z7, 5 mg,產率10%)，淡黃色固體。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 13.12 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd,
J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.88 – 6.71 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.05-2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H).ES-API:[M+H]
+=506.0。
實施例
8
：
Z8
的合成
步驟一：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(225 mg, 0.47 mmol)溶於12 mL丙酮，依次加入無水碳酸鉀 (324 mg, 2.35 mmol)，碘甲烷(267 mg, 1.88 mmol)，反應在室溫下攪拌72小時。反應液倒入15 mL水中，用60 mL乙酸乙酯萃取。 有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到4'-甲基-3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(180 mg, 產率78%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=498.1。
步驟二：4'-甲基-3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(180 mg, 0.36 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(72 mg, 1.80 mmol)，反應在65℃攪拌16小時.反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(125 mg, 產率97%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=358.2。
步驟三：4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(125 mg，0.35 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(244 mg, 1.05 mmol)溶於甲醇(12 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(137 mg, 2.45 mmol)。反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入80 mL乙酸乙酯。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(168 mg,產率81%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=590.2。
步驟四：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(153 mg, 0.26 mmol)溶於20 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(165 mg, 0.39 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液加入4 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(150 mg,產率100%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=588.1。
步驟五：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4'-甲基-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(150 mg, 0.25 mmol)溶於4.5 mL二氯甲烷，冷卻至0℃，加入1.5 mL三氟乙酸，反應在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取2次。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4'-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(124 mg,產率100%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=488.0 。
步驟六：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4'-甲基-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(104 mg, 0.21 mmol)溶於10 mL甲醇，2 mL二氯甲烷，室溫下依次加入37%甲醛水溶液(85 mg, 1.05 mmol)，和1滴乙酸，反應在室溫下攪拌30分鐘後，加入氰基硼氫化鈉(26 mg, 0.42 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到粗品58 mg，然後用製備HPLC純化得到目標產物(Z8，8 mg, 產率7%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=502.1。
實施例
9
：
Z9
、
Z9-1
和
Z9-2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(0.9 g, 2.671 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g, 5.915 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(620 mg, 產率53%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(550mg,1.267 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (1.40g, 25.00 mmol),反應在80℃攪拌1小時。溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(羥甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (380 mg, 產率80.6%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=373.1
步驟三：2-(羥甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.5376 mmol)溶於12 mL甲醇，2 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(215mg，5.376 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和5 mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (300mg,粗品)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=233.0。
步驟四：2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，1.293 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(350 mg，1.510mmol)溶於甲醇(12.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(300mg，5.375 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3-酮 (320 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=465.1。
步驟五：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3-酮(320mg, 0.6896 mmol)溶於30 mL二氯甲烷，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(320 mg，1.410 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z9，26mg, 產率8%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=463.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.39 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.69 (dd,
J= 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J= 10.7, 4.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H)。
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z9 (20 mg, 0.0433 mmol)用手性製備拆分(柱：IC 150mm*4.6mm*5um, 流動相: 正己烷:乙醇：二乙胺=70:30:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z9-1(7 mg, 峰 1，滯留時間10.019 min，產率35%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=463.0。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z9-2(6.5 mg, 峰 2，滯留時間 11.323 min，產率34%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=463.0。
實施例
10
：
Z10
的合成
步驟一：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(300 mg，0.62 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(124 mg，3.10 mmol)，反應在60℃攪拌16小時.反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(170 mg, 產率80%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=344.2。
步驟二：3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(170 mg，0.50 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(345 mg，1.50 mmol)溶於甲醇(15 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(196 mg，3.50 mmol)。反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(145 mg,產率51%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=576.1。
步驟三：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(130 mg, 0.26 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(146 mg，0.34 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入4 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用10 mL飽和碳酸氫鈉溶液和10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(129 mg,產率100%)，黃色固體。S-API:[M+H]
+=574.2。
步驟五：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(30 mg, 0.25 mmol)溶於2 mL甲醇，加入2 mL 4.0M氯化氫二氧六環溶液，反應在室溫下攪拌2小時。反應液濃縮得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮鹽酸鹽(30 mg,產率100%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=474.0 (free base)。
步驟六：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮鹽酸鹽(30 mg, 0.05 mmol)溶於5 mL二氯甲烷，冰浴下依次加入三乙胺(27 mg,0.26 mmol)，和環丙烷醯氯(7 mg, 0.06 mmol)的0.5 mL二氯甲烷溶液，反應在冰浴下攪拌15分鐘後。反應液加入2 mL甲醇，濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z10，15 mg, 產率54%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.58 (s, 1H), 10.78-10.74 (m, 1H), 8.58-8.51 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.17 – 3.80 (m, 2H), 3.75 – 3.48 (m, 2H), 2.57-2.33 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H), 1.85 – 1.72 (m, 1H), 0.80 – 0.60 (m, 4H).ES-API: [M+H]
+=542.1。
實施例
11
：
Z11
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(950mg,2.819 mmol)和1-(第三丁基)3-乙基3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二羧酸酯(1.0g,4.096 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(3.643 g, 28.19mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液冷卻到室溫後加入100 mL乙酸乙酯，用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到1-(第三丁基)3-乙基3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二羧酸酯(860 mg, 產率56%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=546.1。
步驟二：1-(第三丁基)3-乙基3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二羧酸酯(700 mg,1.284 mmol)溶於乙酸(50 mL)，加入鐵粉 (700mg, 12.50 mmol),反應在80℃攪拌1小時。減壓旋乾溶劑後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 60 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，60 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(530 mg, 產率88%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=470.1
步驟三：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(330mg，0.7035mmol)溶於12 mL甲醇，2 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(300 mg，7.50 mmol)，反應在65℃攪拌6小時。向反應液中加入15 mL水和10 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液，60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 產率86%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=330.1。
步驟四：3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(200mg，0.6079 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(300mg，1.293 mmol)溶於甲醇(12 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(240 mg，4.285 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(412mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=562.2。
步驟五：9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(412mg, 0.7341 mmol)溶於30 mL二氯甲烷，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(400mg，1.762 mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。反應液加入60mL飽和碳酸氫鈉溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-20%)得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(230 mg, 產率67%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=560.2。
步驟六：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(230mg, 0.4113 mmol)溶於8mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(469.0mg, 4.113mmol)。室溫反應2小時，反應完畢，減壓旋乾溶劑得到粗品目標化合物9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',7'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(330mg,粗品)。褐色油狀液體。ES-API: [M+H]
+=460.1。
步驟七：向30mL乙腈中加入9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',7'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(330mg,0.7189mmol)，冰水浴降至0~5℃后加入甲醛(333mg,4.11mmol),最後加入氰基硼氫化鈉(260mg,4.110mmol)。室溫反應2小時後加入50mL飽和碳酸氫鈉和80mL乙酸乙酯。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓旋乾，粗品經製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-1-甲基-4',7'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z11，10.0mg, 產率5%)。淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=474.1。
實施例
12
：
Z12
的合成
步驟一：2-氯-4-羥基苯甲醛(500 mg,3.20 mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(686 mg,4.16 mmol)溶於12 mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸鉀(883 mg, 6.40 mmol)，反應在95℃攪拌20小時。反應液倒入40 mL水中，60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-5%)得到2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(720 mg, 產率75%)，無色液體。ES-API: [M+H]
+=302.0。
步驟二：3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(130 mg，0.38 mmol)和2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(343 mg，1.14 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(149 mg，2.66 mmol)。反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(135 mg,產率55%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=645.1。
步驟三：9'-((2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(122 mg, 0.19 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(104 mg，0.25 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入4 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用10 mL飽和碳酸氫鈉溶液和10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到9'-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(121 mg,產率100%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=643.2。
步驟四：9'-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(60 mg, 0.093 mmol)溶於2 mL二氯甲烷，冷卻至0℃，加入0.5 mL三氟乙酸，反應在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮得到9'-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮三氟乙酸鹽(75 mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=543.1(游離鹼) 。
步驟五：9'-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-4',7'-二氫螺環[吡咯烷-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮三氟乙酸鹽(70 mg,粗品)溶於3 mL乙腈，室溫下依次加入37%甲醛水溶液(50 mg, 0.61 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘後，加入氰基硼氫化鈉(19 mg, 0.31 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z12，8 mg, 產率15%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.56 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 3H), 7.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,
J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.82 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.70 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 4H), 1.90 – 1.80 (m, 1H).ES-API: [M+H]
+=557.0。
實施例
13
：
Z13
、
Z13-1
和
Z13-2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(0.9 g,2.671 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g,5.915 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(620 mg, 產率53%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(700mg,1.613 mmol)溶於乙腈(30 mL)，依次加入氧化銀 (1.87g,8.065 mmol)和碘甲烷(2.29g,16.13 mmol),氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-甲氧基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(570mg, 產率78%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.0。
步驟三：3-甲氧基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(700mg, 1.613mmol)溶於乙酸(30mL)中，加入鐵粉 (1.80g, 32.26 mmol)。逐漸升溫至80℃并攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (400mg, 產率64%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.1
步驟四：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(400 mg，1.0362 mmol)溶於12 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(290mg，7.264 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (480mg,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟五：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(480mg，粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(480 mg，2.0724mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(406mg，7.253 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-酮(620 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=479.0。
步驟六：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-酮(620mg, 粗品)溶於30 mL二氯甲烷，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(470 mg，2.0724 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z13，126mg,三步產率25%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=477.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.45 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
步驟七：將上述步驟製得化合物Z13 (126mg, 0.2646 mmol)用手性製備拆分(柱：IC 150mm*4.6mm*5um, 流動相：正己烷:乙醇:二乙胺=70:30:0.2, 流速：1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體(51.45mg, 峰 1，滯留時間8.881 min，產率40%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=477.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。另一個單一異構體(53.0 mg, 峰 2，滯留時間 11.86 min，產率42%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=477.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
13A
：
Z13-1
的合成
本實施例參照實施例13的步驟，不同點在於本實施例步驟一用
代替實施例13步驟一的
，得到的最終產物經手性分析(柱：IC 150mm*4.6mm*5um, 流動相：正己烷:乙醇:二乙胺=70:30:0.2, 流速：1ml/min, 柱溫：30℃)後確定未發生消旋，因此確定該最終產物為Z13-1。將實施例13步驟七拆分得到的兩個單一異構體與實施例13A製得的產物Z13-1比較確定：滯留時間8.881 min的異構體的結構為化合物Z13-1；滯留時間11.86 min的異構體的結構為化合物Z13-2。
實施例
14
：
Z14
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯[2,3-
b]吡啶(500 mg,1.48 mmol)和4-胺基四氫-2
H-吡喃-4-羧酸甲酯(260 mg,1.63 mmol)溶於5 mL
N,
N-二甲基乙醯胺，加入
N,
N-二異丙基乙胺(480 mg, 3.71 mmol)，反應在120℃微波攪拌1小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL稀食鹽水洗滌3次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)甲基)四氫-2
H-吡喃-4-羧酸酯(300 mg, 產率44%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=461.0。
步驟二：4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)甲基)四氫-2
H-吡喃-4-羧酸酯(300 mg, 0.65 mmol)溶於10 mL醋酸，加入鐵粉(182 mg, 3.26 mmol)，80℃下攪拌3小時。反應液濃縮，加入60 mL乙酸乙酯，過濾濃縮，殘留物用快速矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(200 mg, 產率77%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=399.1。
步驟三：7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(200 mg，0.50 mmol)溶於2 mL甲醇和0.4 mL水，加入氫氧化鈉(100 mg，2.50 mmol)，反應在120℃微波攪拌1小時.反應液乾燥後濃縮得到粗品2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg)，黑色固體。ES-API: [M+H]
+=259.1。
步驟六：2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg，0.77 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(360 mg，1.55 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(304 mg，5.42 mmol)，反應在室溫下攪拌5小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化得到9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(70 mg,產率18%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=491.0。
步驟七：9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(70 mg, 0.14 mmol)溶於2 mL1,4-二氧六環和0.2 mL水中，冷卻到0℃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(49 mg，0.21 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入3 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z14，24 mg，產率34%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 2H), 7.19 – 7.17 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 2H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 2.14 – 2.02 (m, 2H), 1.61 (d,
J= 12.8 Hz, 2H). ES-API:[M+H]
+=489.1。
實施例
15
：
Z15
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.0 g,2.97 mmol)和2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(908 mg,5.94mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(2.3 mL, 13.36 mmol)，反應在80℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用40 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(870 mg, 產率70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=419.0。
步驟二：2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(870 mg,2.08 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (466 mg, 8.32 mmol),反應在85℃攪拌4小時。反應液倒入45 mL水中，不溶的固體過濾，濾餅用少量水洗滌，真空乾燥得到2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(670 mg, 產率90%)，類白色固體。ES-API: [M+H]
+=357.1
步驟三：2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.84 mmol)溶於12 mL N,N-二甲基甲醯胺，依次加入無水碳酸鉀 (464 mg,3.36 mmol)，第三丁基(2-碘甲氧基)二甲基矽烷(721 mg，2.52 mmol)，反應在60℃下攪拌24小時。反應液倒入40 mL水中，用80 mL乙酸乙酯萃取。 有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-7-(苯基磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(400 mg, 產率92%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=515.2。
步驟四：4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-7-(苯基磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(350 mg，0.68 mmol)溶於15 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和3 mL水，加入氫氧化鈉(136 mg，3.40 mmol)，反應在60℃攪拌16小時，反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(177 mg, 產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=261.1。
步驟五：4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(75 mg，0.29 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(135 mg，0.58 mmol)溶於甲醇(7 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(114 mg，2.03 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(95 mg,產率67%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=493.1。
步驟六：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(90 mg, 0.18 mmol)溶於6 mL二氯甲烷，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(83 mg，0.36 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z15，70 mg,產率78%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.59 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H).ES-API:[M+H]
+=491.1。
實施例
16
：
Z16
、
Z16-1
和
Z16-2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(0.60 g,1.7804 mmol)和3-胺基四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(351.23mg, 2.209 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌12小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(320 mg, 產率39%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=461.0。
步驟二：3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(320mg,0.6956 mmol)溶於乙酸(20 mL)，加入鐵粉 (0.780g, 13.91 mmol),反應在80℃攪拌1小時。溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到7'-(苯磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮 (240mg, 產率85.0%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=399.1
步驟三：7'-(苯磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(240 mg，0.6030 mmol)溶於12 mL甲醇，3mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(170mg，4.221mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和5 mL飽和氯化銨溶液，用160 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液，60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3' (1'H)-酮 (340mg,粗品)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=259.1。
步驟四：4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3' (1'H)-酮(340 mg，粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(280 mg，1.206mmol)溶於甲醇(12.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(236mg，4.221 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，120 mL乙酸乙酯萃取。有機相用63mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯[3',2 ':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(400 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=491.2。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃n-3,2'-吡咯[3',2 ':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(400mg, 粗品)溶於20 mL二氯甲烷，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(400 mg，1.762 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z16，65mg,三步總產率20%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=489.1。
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z16 (65mg, 0.1332 mmol)用手性製備拆分(柱：IC 150mm*4.6mm*5um, 流動相: 正己烷:乙醇=50:50, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z16-1(15.15 mg, 峰 1，滯留時間8.132 min，產率23%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.52 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.22 (dt,
J= 9.4, 7.4 Hz, 4H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.80 (q,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.40 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 1.97 – 1.80 (m, 3H), 1.51 (d,
J= 6.7 Hz, 1H)。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z16-2(15.30 mg, 峰 2，滯留時間 11.960 min，產率23.5%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.52 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.21 (ddd,
J= 11.6, 9.7, 4.1 Hz, 4H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.80 (q,
J= 11.4 Hz, 2H), 3.42 (t,
J= 9.8 Hz, 1H), 1.98 – 1.81 (m, 3H), 1.51 (d,
J= 7.1 Hz, 1H).
實施例
17
：
Z17
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯[2,3-
b]吡啶(500 mg,1.49 mmol)和4-胺基-1-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(333 g,1.94 mmol)溶於15 mL N,N-二甲基乙醯胺，加入N,N-二異丙基乙胺(577 mg, 4.47 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL稀食鹽水洗滌3次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到1-甲基-4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)哌啶-4-羧酸酯(296 mg, 產率42%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=474.1。
步驟二：1-甲基-4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)哌啶-4-羧酸酯(296 mg, 0.63 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉 (247 mg, 4.41 mmol), 反應在85℃攪拌2小時。反應液濃縮，加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷/甲醇=10：1，懸浮液用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷/甲醇=10：1洗滌，有機相分離，用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得到1-甲基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-
b]吡嗪]-3 '(1' 1
H)-酮(258mg, 產率100%，粗品)，灰白色固體，直接進行下一步反應。ES-API: [M+H]
+=412.3。
步驟三：1-甲基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-
b]吡嗪]-3 '(1' 1
H)-酮(258mg，0.63 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(176 mg，4.41 mmol)，反應在65℃攪拌16小時.反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(76 mg, 產率45%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=272.2。
步驟四：1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(76 mg，0.28 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(79 mg，0.34 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(110 mg，1.96 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。將反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，直接濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯烷[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(56 mg,產率33%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=504.2。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯烷[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(56 mg, 0.11 mmol)溶於6 mL四氫呋喃，冷卻到0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(92 mg，0.22 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入3 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相用10 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(Z17，0.61 mg,產率1.1%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=502.2。
實施例
18
：
Z63
的合成
步驟一：2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(400 mg，1.12 mmol)溶於12 mL N,N-二甲基甲醯胺，依次加入無水碳酸鉀 (773 mg,5.60 mmol)，2-氯-N，N-二甲基乙烷-1-胺鹽酸鹽(323 mg，2.24 mmol)，反應在60℃下攪拌16小時。反應液冷卻到室溫，另外加入無水碳酸鉀 (309 mg,2.24mmol)，2-氯-N，N-二甲基乙烷-1-胺鹽酸鹽(161 mg，1.12 mmol)，反應在60℃下攪拌8小時。反應液倒入40 mL水中，用40 mL乙酸乙酯萃取2次。合併有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-7%)得到4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg, 產率62%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.10-8.05 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.69 (m 1H), 7.65 – 7.58 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).ES-API: [M+H]
+=428.1。
步驟二：4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.58 mmol)溶於10 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(94 mg，2.32 mmol)和三乙胺(1.17 g，11.60 mmol)，反應在60℃攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(150 mg, 產率89%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=288.3。
步驟三：4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(75 mg，0.26 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(151 mg，0.65 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(102 mg，1.82 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，濃縮後粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7.0M胺甲醇溶液=10:1)純化得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg,產率74%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=520.2。
步驟四：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-(二甲胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(95 mg, 0.18 mmol)溶於1，4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(82 mg，0.36 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入6 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z63，70 mg，產率74%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).ES-API:[M+H]
+=518.2。
實施例
19
：
Z18
的合成
步驟一：5-溴-4-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(950 mg,4.42 mmol)溶於25 mL四氫呋喃，在氮氣保護下冷卻至0℃，加入氫化鈉(1.01 g,5.75 mmol，60%分散在礦物油)，反應在室溫下攪拌30分鐘。再次冷卻至0℃，緩慢滴加苯磺醯氯(1.01 g,5.75 mmol)的四氫呋喃溶液(2 mL)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液中加入40 mL水，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到5-溴-4-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.5 g, 產率95%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=355.0，357.0。
步驟二：向20 mL微波管中依次加入5-溴-4-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(500 mg,1.41 mmol)，(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇(330 mg,2.82 mmol)，N,N-二甲基乙醯胺 (7 mL)，和N,N-二異丙基乙胺(546 mg, 13.36 mmol)，在微波反應器中160℃反應8小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用30 mL稀食鹽水洗滌3次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯/石油醚=1：1打漿得到(3-((5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫呋喃-3-基)甲醇(240 mg, 產率38%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.62 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.95 – 3.59 (m, 6H), 2.30-2.10 (m, 2H).ES-API: [M+H]
+=452.0，454.0。
步驟三：向5 mL微波管中依次加入3-((5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫呋喃-3-基)甲醇(115 mg, 0.25 mmol)，醋酸鈀(12 mg, 0.05 mmol), [1,1''-雙萘]-2-基二第三丁基膦 (30 mg, 0.075 mmol),碳酸銫(122 mg, 0.375 mmol)和甲苯(4 mL)，氮氣置換2分鐘，在微波反應器中115℃反應1小時。反應液過濾，用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-3%)得到7'-(苯磺醯基)-1',4,5,7'-四氫-2H，3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪](105 mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=372.1
步驟四：7'-(苯磺醯基)-1',4,5,7'-四氫-2H,3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪](180 mg，粗品)溶於8 mL甲醇，2 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(78 mg，1.94 mmol)，反應在65℃攪拌16小時.反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)得到1',4,5,7'-四氫-2H,3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪](90 mg,兩步產率82%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=232.1。
步驟五：1',4,5,7'-四氫-2H，3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪](85 mg，0.37 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(256 mg，1.10 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(145 mg，2.59 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH為8，60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到(2-氯-4-苯氧基苯基)(1',4,5,7'-四氫-2H，3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪]-9'-基)甲醇(120 mg,產率70%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=464.1。
步驟六：(2-氯-4-苯氧基苯基)(1',4,5,7'-四氫-2H，3'H-螺環[呋喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-b][1,4]惡嗪]-9'-基)甲醇(120 mg, 0.26 mmol)溶於1，4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(83 mg，0.36 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z18，40 mg,產率33%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.01 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.11 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.04 – 3.89 (m, 3H), 3.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.99 – 1.89 (m, 1H).ES-API:[M+H]
+=462.0。
實施例
20
：
Z19
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(0.60 g,1.7804 mmol)和1-(第三丁基)3-甲基3-胺基哌啶-1,3-二羧酸酯(450mg, 1.540 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌12小時。反應液中加入120 mL乙酸乙酯，用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到1-(第三丁基)3-甲基3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)哌啶-1,3-二羧酸(367mg, 產率36%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=560.2。
步驟二：1-(第三丁基)3-甲基3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)哌啶-1,3-二羧酸(320mg,0.6563 mmol)溶於乙酸(20 mL)，加入鐵粉 (0.672g, 12.0 mmol),反應在80℃攪拌1小時。溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(230mg, 產率70%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=498.2。
步驟三：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(230 mg，0.4626 mmol)溶於12 mL甲醇，3mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(129mg，3.2381mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和5 mL飽和氯化銨溶液，用160 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液，60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯 (382mg,粗品)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=358.3。
步驟四：3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(382 mg，粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(215 mg，0.9252mmol)溶於甲醇(12.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(181mg，3.238 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，120 mL乙酸乙酯萃取。有機相用63mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(500 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=590.2。
步驟五：9'-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(500mg, 粗品)溶於20 mL二氯甲烷，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(210 mg，0.9252 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-30%)得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2': 5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(260mg,三步總產率95%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=588.2。
步驟六：9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2': 5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(260mg, 0.4429 mmol)溶於二氯甲烷(12mL)中，最後加入三氟乙酸(3.0mL)，室溫反應3小時後減壓旋乾溶劑得到粗品9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4',7'-二氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(300mg,粗品)。ES-API: [M+H]
+=488.1。粗品直接用於下一步反應。
步驟七：冰水浴條件下，9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3'-氧代-1',3',4',7'-四氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2': 5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-1-羧酸第三丁酯(300mg, 粗品)溶於乙腈(20mL)，加入氰基硼氫化鈉(139mg, 2.21 mmol)後再滴加入甲醛水溶液(180mg, 2.21 mmol, 37% a.q.)。將體系緩慢升溫至室溫并攪拌2小時。反應完畢，向體系中加入飽和碳酸氫鈉(30mL)和乙酸乙酯(60mL)，將乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，粗品經製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-1-甲基-4',7'-二氫螺[哌啶-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z19, 13mg, 2步總產率6%)。ES-API: [M+H]
+= 502.2。
實施例
21
：
Z22
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(500 mg,1.48 mmol)和4-胺基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(283 mg,1.78 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(573 g, 4.44 mmol)，微波反應在120℃攪拌1.5小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到4-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(374 mg, 產率55%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=461.1。
步驟二：4-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(374 mg,0.813 mmol)溶於乙酸(10 mL)，加入鐵粉 (455 mg, 8.13 mmol),反應在80℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg, 產率61%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=399.1
步驟三：7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg，0.50 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺，加入無水碳酸鉀(414 mg，3.0 mmol)和碘甲烷(352 mg，2.5 mmol)，封管中反應在40℃攪拌3小時。向反應液中加入100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4'-甲基-7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(180 mg, 產率87%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=413.1。
步驟四：4'-甲基-7'-(苯磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(180 mg，0.43 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(86 mg，2.15 mmol)，反應在65℃攪拌15小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(92 mg, 產率42%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=273.1。
步驟六：4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(92 mg，0.34 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(157 mg，0.68 mmol)溶於甲醇(5 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(95 mg，1.70 mmol)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡咯并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(110 mg, 產率65%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=505.1。
步驟七：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡咯并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(110 mg, 0.218 mmol)溶於5 mL 1，4-二氧六環和1ml 水中，加入DDQ(99 mg，0.436 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘，反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶 [3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z22，28 mg, 產率25%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.30 – 7.15 (m, 4H), 7.04 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.89 – 3.69 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 2H), 1.60 (d,
J= 13.4 Hz, 2H).ES-API:[M+H]
+=503.1。
實施例
22
：
Z55
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.0g,2.96 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(472 mg,3.56 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (10 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(1.14 g, 8.88 mmol)，微波反應在95℃攪拌15小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(770 mg, 產率60%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：3-羥基-2-甲基-2-甲基(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(770 mg,1.77 mmol)溶於乙酸(10 mL)，加入鐵粉 (1.98 g, 35.4 mmol),反應在80℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(羥甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(462 mg, 產率70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=373.0.
步驟三：2-(羥甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(462 mg，1.24 mmol)溶於30 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和3 mL水，加入氫氧化鈉(248 mg，6.2 mmol)，反應在65℃攪拌6小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到2-(羥甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(110 mg, 產率59%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=233.1。
步驟四：2-(羥甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(110 mg，0.474 mmol)和2-氯-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(286 mg，0.95 mmol)溶於甲醇(5 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(132 mg，2.37 mmol)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH為8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到9-((2-氯-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(110 mg, 產率43%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=534.1。
步驟五：9-((2-氯-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3' ,2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(110 mg, 0.206 mmol)溶於5 mL 1，4-二氧六環和1ml 水中，加入DDQ(93 mg，0.412 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘，反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3' ,2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(55 mg, 產率50%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (dd,
J= 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,
J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd,
J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.70 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 3.49 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H).ES-API:[M+H]
+=532.1。
實施例
23
：
Z56
的合成
步驟一：氮氣保護下，2-氯-4-羥基苯甲醛(2.04 g, 13.081 mmol), 2-溴-4-甲基吡啶(1.5 g, 8.721 mmol)，磷酸鉀(4.072 g, 19.186 mmol)，碘化亞銅(166 mg, 0.872 mmol)，和反式-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(248 mg, 1.744 mmol)溶解於45 mL 無水N,N-二甲基甲醯胺中，反應液加熱至110℃攪拌過夜。LCMS檢測到有產物生成，反應液冷卻至室溫、過濾，濾液加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mL X 3),合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(30 mL X 3)，然後無水硫酸鈉乾燥，經過濾、濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(200 mg, 產率9 %)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 248.1。
步驟二：冰水浴下，氫氧化鉀(113 mg, 2.025 mmol)加入到2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(200 mg, 0.810 mmol)和2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(94 mg, 0.405 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中，反應液室溫攪拌3小時。LCMS檢測到有產物生成。加入1N HCl
(aq.)將反應液pH調至7左右，乙酸乙酯萃取(20 mL X 3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL X 2)，然後無水硫酸鈉乾燥，經過濾、濃縮得到9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(132 mg, 產率68 %)，類白色固體。ES-API: [M+H]
+= 480.1.
步驟三：室溫下，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(125 mg, 0.551 mmol)加入到9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(132 mg,0.276 mmol)的二氯甲烷 (15 mL)溶液中，反應液室溫攪拌3小時。LCMS檢測到有產物生成。反應液減壓濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(羥甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z56，52.5 mg, 產率40 %)，類白色固體。ES-API: [M+H]
+= 478.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J1= 2.5 Hz,
J2= 10.5 Hz, 1 H), 7.06 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1 H), 6.06 (bs, 1 H), 3.69 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3 H), 1.36 (m 3 H).
參照實施例1至23的製備方法通過更改部分原料來製備以下化合物：
| 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + | 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + |
| 24 | Z20 | 516.2 | 49 | Z46 | 460.1 | ||
| 25 | Z21 | 516.2 | 50 | Z47 | 474.1 | ||
| 26 | Z23 | 517.2 | 51 | Z48 | 502.1 | ||
| 30 | Z27 | 499.1 | 52 | Z49 | 461.1 | ||
| 31 | Z28 | 503.1 | 53 | Z50 | 490.1 | ||
| 32 | Z29 | 517.2 | 54 | Z51 | 477.1 | ||
| 33 | Z30 | 512.1 | 57 | Z53-1 | 503.1 | ||
| 34 | Z31 | 513.1 | 58 | Z54-1 | 478.1 | ||
| 35 | Z32 | 503.1 | 59 | Z57 | 477.1 | ||
| 36 | Z33 | 517.2 | 60 | Z58 | 491.1 | ||
| 37 | Z34 | 512.1 | 61 | Z59 | 490.2 | ||
| 38 | Z35 | 513.1 | 62 | Z60 | 504.2 | ||
| 39 | Z36 | 517.2 | 63 | Z61 | 477.1 | ||
| 40 | Z37 | 531.2 | 64 | Z62 | 491.1 | ||
| 41 | Z38 | 526.2 | 66 | Z65 | 506.2 | ||
| 42 | Z39 | 527.2 | 69 | Z68 | 503.1 | ||
| 43 | Z40 | 519.1 | 71 | Z70 | 475.2 | ||
| 45 | Z42 | 533.2 | 73 | Z72 | 518.2 | ||
| 46 | Z43 | 533.2 | 76 | Z75 | 506.2 | ||
| 47 | Z44 | 445.1 | 77 | Z76 | 546.1 | ||
| 48 | Z45 | 447.1 | 78 | Z77 | 518.2 |
實施例
27 Z24-1
及其異構體、
Z24-2
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.28 g,3.79 mmol)和1-胺基-3-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(662 mg,3.16 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (20 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(1.225 g, 9.48 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入120 mL乙酸乙酯，依次用40 mL稀鹽水洗滌4次，40 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-60%)得到3-羥基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基)胺基]環戊烷-1-甲酸乙酯(1.1 g, 產率71%)，黃色液體。ES-API: [M+H]
+=475.1。
步驟二：3-羥基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基)胺基]環戊烷-1-甲酸乙酯(550 mg, 1.16 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉(649 mg,11.6 mmol),反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到3-羥基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3 '(1'H)-酮(410 mg, 產率88.8%)，黃色液體。ES-API: [M+H]
+=399.1
步驟三：3-羥基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3 '(1'H)-酮(410 mg, 1.03 mmol)溶於10 mL甲醇，4 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(206 mg，5.15 mmol)，反應在65℃攪拌6小時, 反應液減壓濃縮得到粗品。ES-API: [M+H]
+=259.1。
步驟四：將上述粗品和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(719 mg，3.09 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(404 mg，7.21 mmol)。反應在室溫下攪拌12小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入2 mL水，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，快速柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0-10%)得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-羥基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(180 mg, 產率36.7%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+471.1。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-羥基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(180 mg, 0.367 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(166 mg，0.733 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入NaHSO
3飽和溶液20mL淬滅，用80 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液和30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到兩個對掌異構物。一個對掌異構物是Z24-1(81 mg, 峰 1，滯留時間7.412 min，產率45%)，白色固體，ES-API:[M+H]
+=489.1。另一個對掌異構物是Z24-2(32 mg, 峰 2，滯留時間 7.611 min，產率 18%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1。
步驟六：將對掌異構物Z24-1(78 mg)用手性製備拆分(分離柱：IC 150mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇:三氟乙酸=70:30:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一構型的異構體。一個單一異構體，其結構任意指定為Z24-a(32mg, 峰 1，滯留時間10.259 min，產率41%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z24-b (32 mg, 峰 2，滯留時間17.062 min，產率41%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1。
步驟七：將對掌異構物Z24-2(30mg)用手性製備拆分(分離柱IC ：150mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=70:30, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃) 得到兩個單一構型的異構體。一個單一異構體，其結構任意指定為Z24-c (12mg, 峰 1，滯留時間8.805 min，產率40%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z24-d (12 mg, 峰 2，滯留時間 11.458 min，產率40%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=489.1。
實施例
28 Z25
及其異構體的合成
步驟一：3-羥基-2-甲基-2-甲基((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(550mg，1.16mmol),氧化銀(5.3g，23 mmol)和碘甲烷(3.3g，23 mmol)溶於乙腈(50 mL)，反應在35℃下，避光攪拌3天。反應液用矽藻土過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌三次，濾液濃縮後得到3-甲氧基-1-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)胺基]戊-1-羧酸乙酯(354mg，產率63%)，黃色油狀。ES-API: [M+H]
+=489.1。
步驟二：3-甲氧基-1-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)胺基]戊-1-羧酸乙酯(354 mg，0.72 mmol)溶於乙酸(20 mL)，加入鐵粉 (286 mg，5.11 mmol),反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水洗滌2次，乾燥濃縮得到3-甲氧基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(360mg,粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=413.1。
步驟三：3-甲氧基-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(360 mg，0.87 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(244 mg，6.09 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(160 mg, 產率67%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=273.1。
步驟四：3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(100 mg，0.37 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(172 mg，0.74 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(145 mg，2.59 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺環[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(121mg, 產率65%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=505.1。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺環[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(121mg，0.24 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(109 mg，0.48 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺環[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z25，45 mg,產率53%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=503.1。
步驟六：將將上述步驟製得的化合物Z25 (45mg)用手性製備拆分(分離柱IA, 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=40:60, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到多個異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z25-1 (10mg, 峰 1，滯留時間 5.211min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 503.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z25-2 (10mg, 峰2，滯留時間 7.713min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 503.1。一個對掌異構物，其結構任意指定為Z25-3(28mg, 峰3，滯留時間12.324min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 503.1。
將對掌異構物Z25-3用手性製備拆分(分離柱IG, 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 乙腈:異丙醇=80:20, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體。一個單一異構體，其結構任意指定為Z25-3a (5mg, 峰3，滯留時間 10.321min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 503.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z25-3b (4mg, 峰4，滯留時間12.944min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 503.1。
實施例
29 Z26
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.06 g,3.14 mmol)和1-胺基-3-氰基環戊烷-1-羧酸乙酯(520 mg,2.85 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(11 g, 8.55 mmol)，反應在100℃攪拌16小時。反應液中加入120 mL乙酸乙酯，依次用40 mL稀鹽水洗滌4次，40 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-60%)得到3-氰基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)乙基戊-1-羧酸乙酯(973 mg, 產率71%)，黃色液體。ES-API: [M+H]
+=484.1。
步驟二：3-氰基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)乙基戊-1-羧酸乙酯(973 mg, 2.01 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉(1.126 g,20.1 mmol),反應在80℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-腈(780 mg, 產率95%)，黃色液體。ES-API: [M+H]
+=408.1
步驟三：3'-氧代-7'-(苯磺醯基)-1',3',4',7'-四氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-腈 (390 mg, 0.96 mmol)溶於10 mL甲醇，4 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(192 mg，4.8 mmol)，反應在60℃攪拌3小時, 反應液減壓濃縮得到粗品。ES-API: [M+H]
+=268.1。
步驟四：將上述粗品和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(670 mg，2.88 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(376 mg，6.72 mmol)。反應在室溫下攪拌12小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入2 mL水，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，快速柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0-20%)得到9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-異氰基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(230 mg, 產率48%)，黃色液體。ES-API:[M+H]
+500.1。
步驟五：9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-異氰基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(230 mg, 0.46 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(390 mg，0.92 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入NaHSO
3飽和溶液20mL淬滅，用80 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液和30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z26，148 mg，產率64%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=498.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.25 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.4, 3.9, 2.3 Hz, 1H), 2.36 – 2.19 (m, 3H), 2.18 – 1.98 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H).
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z26(145 mg,0.291 mmol)用手性製備拆分(分離柱：IC 150mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:異丙醇:二乙胺=60:40:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到多個異構體化合物。兩個異構體的混合物P1 (15 mg, 峰 1，滯留時間 9.094 min，產率 10%)，白色固體。一個單一異構體，其結構任意指定為Z26-3 (44.44 mg, 峰 2，滯留時間13.578 min，產率31%)，淡白色固體ES-API: [M+H]
+=498.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z26-4 (45.18 mg, 峰3，滯留時間16.941 min，產率31%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=498.1。
步驟七：將兩個異構體的混合物P1 (15 mg)用手性製備拆分(分離柱：IA 150mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=60:40, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z26-1(5.25mg, 峰 1，滯留時間7.995 min，產率 35%)，白色固體ES-API: [M+H]
+=498.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z26-2(4.45 mg, 峰 2，滯留時間 14.713 min，產率 30%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=498.1。
實施例
44 Z41-2
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(687 mg,2.03 mmol)和trans-3-胺基-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(580 mg,1.36 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (10 mL)，加入
N,
N-二異丙基乙胺(877 mg, 6.80 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入80 mL乙酸乙酯，依次用30 mL稀鹽水洗滌4次，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-20%)得到trans-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(420 mg, 產率42%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=729.1。
步驟二：trans-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(420 mg,0.58 mmol)溶於乙酸(10 mL)，加入鐵粉 (325 mg, 5.80 mmol),反應在85℃攪拌2小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用30 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮得到trans-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-7'-(苯基磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(350 mg, 產率91%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=667.2
步驟三：trans-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-7'-(苯基磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(330 mg，0.49 mmol)溶於10 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(119 mg，2.97 mmol)，反應在65℃攪拌20小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相乾燥後濃縮，用10 mL石油醚打漿得到trans-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(240 mg,粗品)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=289.1。
步驟四：trans-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(220 mg，粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(531 mg，2.29 mmol)溶於甲醇(12 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(300 mg，5.34 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入2 mL水，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=10:1)純化得到trans-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(165 mg,兩步產率64%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=521.2。
步驟五：trans-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2H,4H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(165 mg, 0.32 mmol)溶於1,4-二氧六環(7 mL)和水(0.7 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(144 mg，0.64 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入6 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和6 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化後，然後手性製備拆分(分離柱：IC 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=70:30, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z41-2a(64 mg, 峰 1，滯留時間 13.441 min，產率39%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.54 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 – 4.66 (m, 1H), 4.04 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 3.61 – 3.50 (m, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 1H), 3.29 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m，1H).ES-API: [M+H]
+=519.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z41-2b (61mg, 峰 2，滯留時間 15.881 min，產率37%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.53 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 – 4.66 (m, 1H), 4.04 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.63 – 3.50 (m, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 1H), 3.29 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m，1H).ES-API: [M+H]
+=519.1。
實施例
55 Z52
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0 g,2.967 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.6g,3.550 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(0.6g, 產率46%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：-3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(600mg,1.382 mmol)溶於乙腈(30 mL)，依次加入氧化銀 (3.70g,15.96 mmol)和碘甲烷(1mL,16.05 mmol)，氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。 反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(520mg, 產率83%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.0。
步驟三：3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(520mg, 1.272mmol)溶於乙酸(20mL)中，加入鐵粉 (1.42g, 25.44 mmol)。逐漸升溫至80℃并攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 82 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到 2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260mg, 產率52%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.2
步驟四：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260mg, 0.69734mmol)溶於丙酮/N,N-二甲基甲醯胺(10mL:2mL)的混合溶液中，依次加入碘甲烷(957mg, 6.734mmol)和碳酸鉀(465mg, 3.367mmol)，40℃下在封管中攪拌12小時。反應完畢後，加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 82 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到 2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 產率74%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=401.2
步驟五：2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg，0.4997 mmol)溶於12 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(7140.0mg，3.498 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(253mg,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=261.1。
步驟六：2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(253mg，粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(230 mg，0.9913mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(200mg，3.5710mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，150 mL乙酸乙酯萃取。有機相用70mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(380 mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=545.2。
步驟七：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(380 mg,粗品)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(380 mg，1.674 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z52, 18mg, 3步總產率7.3%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=491.1。
步驟八：將上述步驟製得的化合物Z52 (18.0mg)用手性製備拆分(分離柱：IC 150mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇:二乙胺=70:30:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z52-1(2.52mg, 峰 1，滯留時間15.908 min，產率14%)，淡白色固體ES-API: [M+H]
+=491.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z52-2(1.98mg, 峰 2，滯留時間20.198 min，產率11%)，淡白色固體ES-API: [M+H]
+=491.1。
實施例
65 Z64
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.5g,13.35 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(4.0g,8.902 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (80 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入200 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，80 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(3.3g, 產率57%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(2.60g, 5.990 mmol)溶於乙腈(100 mL)，依次加入氧化銀 (20.82g, 89.86 mmol)和碘甲烷(21.26g,149.5 mmol),氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(2.20g, 產率82%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.0。
步驟三：3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.05g, 2.343mmol)溶於乙酸(30mL)中，加入鐵粉 (2.62g, 46.87 mmol)。逐漸升溫至80℃并攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到 2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(650mg, 產率72%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.2
步驟四：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg，0.5180 mmol)溶於12 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(150mg，3.626 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和30mL飽和氯化銨溶液，用100mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(246mg,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟五：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(246mg，粗品)和2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(230mg，0.9310mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(205mg，3.626mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(310mg,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=494.2。
步驟六：9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(310mg, 粗品)溶於30mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(310 mg，1.3656mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z64, 30mg, 3步總產率15.7%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=492.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.38 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
步驟七：將上述步驟製得的化合物Z64 (30mg)用手性製備拆分(分離柱：IC 150mm * 4.6mm * 5μm, 流動相: 正己烷:乙醇：二乙胺=40:60:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z64-1(7.0mg, 峰 1，滯留時間18.717 min，產率23%)，淡白色固體ES-API: [M+H]
+=492.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z64-2 (12mg, 峰 2，滯留時間22.80 min，產率40%)，淡白色固體ES-API: [M+H]
+=492.1。
實施例
67 Z66
及其異構體的合成
步驟一：3-羥基-2-甲基-2-甲基((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(1.0 g，2.3 mmol),氧化銀(5.3g，23 mmol)和氘代碘甲烷(3.34g，23 mmol)溶於乙腈(50 mL)，反應在35℃下，避光攪拌2天。反應液用矽藻土過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌三次，濾液濃縮後得到3-(甲氧基-
d 3)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.1g, 粗品)，黃色油狀。ES-API: [M+H]
+=452.1。
步驟二：3-(甲氧基-
d 3)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(330 mg，0.73 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (286 mg，5.11 mmol),反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸氫鈉，40 mL飽和食鹽水洗滌2次，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(270mg, 產率95%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=390.1
步驟三：2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(270 mg，0.69 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(270 mg，4.83 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(120 mg,產率70%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=250.1。
步驟四：2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(120 mg，0.48 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(222 mg，0.96 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(168 mg，3.01 mmol)。反應在室溫下攪拌48小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(120 mg,產率52%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=482.1。
步驟五：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(120 mg，0.26 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(118 mg，0.52 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min；梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3；柱溫：室溫)純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(Z66，80 mg，產率64%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=480.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.45 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H).
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z66 (80mg)用手性製備拆分(柱：IE, 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=70:30, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z66-1；(
S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(32 mg, 峰 1，滯留時間 10.837 min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=480.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z66-2；(
R)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d 3)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(31mg, 峰 2，滯留時間12.802 min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=480.1。
實施例
68 Z67
及其異構體的合成
步驟一：3-羥基-2-甲基-2-甲基((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(1.0 g，2.3 mmol)，氧化銀(5.3g，23 mmol)和碘乙烷(3.6g，23 mmol)溶於乙腈(50 mL)，反應在35℃下，避光攪拌3天。反應液用矽藻土過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌三次，濾液濃縮後得到3-乙氧基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(1.2g, 粗品)，黃色油狀。ES-API: [M+H]
+=463.1。
步驟二：3-乙氧基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯(250 mg，0.54 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (212 mg，3.78 mmol)，反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮得到2-(乙氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(170mg, 產率79%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=401.1
步驟三：2-(乙氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(170 mg，0.43 mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(119 mg，2.98 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(130 mg, 產率100%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=261.1。
步驟四：2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(130 mg，0.5 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(232 mg，1.00 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(196 mg，3.5 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(135 mg,產率55%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=493.1。
步驟五：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(135mg, 0.27 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(123 mg，0.56 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用50mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z67, 70 mg,產率53%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=491.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.44 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.03 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z67(70mg)用手性製備拆分(分離柱IE, 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=70:30, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z67-1：(
S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(26mg, 峰 1，滯留時間 8.852 min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=491.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z67-2：(
R)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25mg, 峰 2，滯留時間11.215min)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 491.1。
實施例
70 Z69
及其異構體的合成
步驟一：氮氣保護下，2-氟-4-羥基苯甲醛(1.652 g，11.628 mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(2 g，11.628 mmol)、磷酸鉀(5.43 g，25.582 mmol)、碘化亞銅(220 mg，1.1.63 mmol)和(1R, 2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(330 mg，2.326 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(20 mL)，反應液微波110 ℃下攪拌1小時。 LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾得到淡黃色液體2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(215 mg, 產率8 %)。ES-API: [M+H]
+= 232.1
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(68 mg，0.275 mmol)和2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(160 mg，0.693 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(108 mg，1.925 mmol)。反應液緩慢升至室溫攪拌4小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到化合物9-((2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(62 mg，產率47 %)。ES-API: [M+H]
+= 478.1
步驟三：將9-((2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(62 mg，0.130 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(59 mg，0.260 mmol)，反應液室溫攪拌3小時，LCMS檢測反應已經完全。反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min; 梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到白色固體9-(2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z69, 22 mg, 產率35 %)。ES-API: [M+H]+= 476.1
步驟四：將上述步驟得到的化合物Z69用SFC手性拆分(色譜柱: Daicel CHIRALPAK IE 250*4.6 mm, 5 μm；流動相: 己烷/乙醇= 50:50 (V/V); 流速:1 mL/ min; 柱溫：室溫)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z69-1(峰1，滯留時間：11.371 min，5.59 mg)。 ES-API: [M+H]
+= 476.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z69-2(峰2，滯留時間：14.824 min，6.63 mg)。ES-API: [M+H]
+= 476.1。
實施例
72 Z71
及其異構體的合成
步驟一：2-氟-4-羥基苯甲醛(500 mg, 3.57 mmol)，氯化二苯碘鎓(1.24 g, 3.93 mmol)和碳酸鉀(1.48 g, 10.71 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)混合液80
oC下攪拌過夜。反應結束後，反應液溶於50 mL乙酸乙酯，並用50 mL飽和食鹽水洗滌三次，有機相乾燥濃縮，快速矽膠柱(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化得到白色固體2-氟-4-苯氧基苯甲醛(600 mg)，純度100%，產率78%。
步驟二：往3-甲氧基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(700 mg, 1.56 mmol)的醋酸(30 mL)溶液中加入鐵粉(1.74 g, 31.2 mmol)。反應液在80
oC下攪拌2小時。反應液用矽藻土過濾，50 mL乙酸乙酯洗滌，濾液用30 mL水洗三遍，30 mL飽和碳酸氫鈉洗滌三遍，有機相乾燥，減壓濃縮得到粗品2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(500 mg)。ES-API: [M+H]
+= 387.1。
步驟三：將2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.65 mmol)和氫氧化鈉(130 mg，3.23 mmol)加入到甲醇/水(5 ml/1 ml)的混合溶劑中，60
oC攪拌2小時。反應液濃縮得到粗品2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg)。ES-API: [M+H]
+= 247.1。
步驟四：往上述粗品2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160 mg，0.65 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入2-氟-4-苯氧基苯甲醛(421 mg，1.95 mmol)和氫氧化鉀(255 mg，4.55 mmol)，室溫攪拌2小時。反應完畢，用1 M的鹽酸溶液調節pH = 7，加入20 mL乙酸乙酯萃取三遍，有機相合併，乾燥，濃縮，快速矽膠柱(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化得到黃色固體9-((2-氟-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(120 mg)，純度100%，產率40%。ES-API: [M+H]
+= 463.1。
步驟五：往9-((2-氟-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(120 mg，0.26 mmol)的1,4-二氧六環/水(5 ml/0.5 ml)混合溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(118 mg，0.52 mmol)，室溫攪拌30分鐘。反應完畢，加入2 mL硫代硫酸鈉水溶液淬滅，加入20 mL乙酸乙酯，依次用20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮并用製備HPLC純化得到灰白色固體(Z71, 32 mg)，純度100%，產率27%。ES-API: [M+H]
+= 461.2.
步驟六：將上述步驟製得的化合物Z71(32 mg, 0.07 mmol)用手性製備拆分(分離柱: IA 250 mm*4.6 mm*5μm, 流動相:正己烷:異丙醇:二甲胺=60:40:2, 流速:1 mL/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z71-1(10 mg, 峰 1，滯留時間 9.71 min，產率31%，de% = 100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 461.2。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z71-2(10 mg, 峰 2，滯留時間 14.40 min，產率31%，de% = 100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+= 461.2。
實施例
74 Z73
及其異構體的合成
步驟一：將2-氯-4-羥基苯甲醛(400 mg，2.6 mmol)、2-氯-4-環丙基吡啶(486 mg，3.12 mmol)、L-脯氨酸(60mg，0.52mmol)、碘化亞銅(98mg，0.52mmol)、無水碳酸鉀(896mg，6.5mmol)和N,N'-二甲基乙醯胺(8 ml)加入到20ml微波管中，氮氣置換，加熱到130℃，反應3小時。乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱矽膠純化得到產物2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(50 mg，產率7%)。ES-API: [M+H]
+=274.0。
步驟二：將2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(50 mg，0.183 mmol)、2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2'：5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(100mg，0.40 mmol)和氫氧化鉀(112mg，2 mmol)加入到8ml甲醇中，室溫攪拌5小時。反應完畢，飽和氯化銨淬滅，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得到9-((2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(60 mg，粗品)。ES-API: [M+H]
+=520.1。
步驟三：將9-((2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(60 mg，0.115 mmol)加入到1,4-二氧六環/水(5 ml/1 ml)混合溶液中，然後分批加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(52 mg，0.231 mmol)，室溫攪拌30分鐘，反應完畢。加入2 ml硫代硫酸鈉水溶液淬滅，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(Z73, 30 mg，兩步產率31.5%)。ES-API: [M+H]
+=518.1。
步驟四：上述步驟製得的化合物Z73(30 mg)經反相HPLC拆分純化(柱：IG 250mm*4.6mm*5μm；流動相: 正己烷:乙醇= 60:40；流速:1 mL/min；柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z73-1(峰1，滯留時間 24.62 min, 12mg，產率40%，純度100%)；ES-API: [M+H]
+= 518.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.47 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 – 7.52 (m, 2H), 7.37 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.97 – 6.86 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.12 – 1.07 (m, 2H), 0.89 – 0.85 (m, 2H)。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z73-2(峰 2，滯留時間 30.46 min, 12mg, 產率40%，純度100%)。ES-API: [M+H]
+= 518.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.47 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 2H), 7.37 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.94 – 6.87 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.01 (td,
J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.13 – 1.07 (m, 2H), 0.89 – 0.85 (m, 2H).
實施例
75 Z74
的合成
步驟一：將2-氯-4-羥基苯甲醛(1.23 g，7.9 mmol)、2-氯-4-三氟甲基吡啶(870 mg，5.27 mmol)、L-無水碳酸鉀(2.18g，15.8mmol)和N,N'-二甲基甲醯胺(10 ml)加入到50ml微波管中，氮氣置換，加熱到80℃，反應18小時。乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱矽膠純化得到產物2-氯-4-((4-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(300 mg，產率20%)。ES-API: [M+H]
+=302.0。
步驟二：將2-氯-4-((4-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(300 mg，0.99 mmol)、2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2'：5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(150mg，0.61 mmol)和氫氧化鉀(170mg，3.04 mmol)加入到8ml甲醇中，室溫攪拌3小時。反應完畢，飽和氯化銨淬滅，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得到9-((2-氯-4-((4-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(160 mg，粗品)。ES-API: [M+H]
+=548.1。
步驟三：將9-((2-氯-4-((4-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(160 mg，0.29 mmol)加入到1,4-二氧六環/水(5 ml/1 ml)混合溶液中，然後分批加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(132 mg，0.58 mmol)，室溫攪拌30分鐘，反應完畢。加入2 ml硫代硫酸鈉水溶液淬滅，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((4-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(Z74, 65 mg，兩步產率19.5%)。ES-API: [M+H]
+=546.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.49 (dd,
J= 5.3, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 3H), 7.54 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.49 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
實施例
Z78-1
和
Z78-2
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0 g,8.90 mmol)和2-胺基-4-甲氧基-2-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(2.4 g,11.57 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入
N,
N-二異丙基乙胺(9.3 mL, 53.40 mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入200 mL乙酸乙酯，依次用70 mL稀鹽水洗滌3次，70 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到4-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丁酸乙酯(2.6 g, 產率61 %)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=477.1。
步驟二：4-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丁酸乙酯(2.5 g,5.25 mmol)溶於乙酸(40 mL)，加入鐵粉 (2.06 g, 36.75 mmol),反應在85℃攪拌2小時。反應液加入300 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，80 mL飽和碳酸鉀洗滌, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮得到2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(2.0 g, 產率95%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=401.2
步驟三：2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.0 g，2.50 mmol)溶於25 mL甲醇，10 mL四氫呋喃和5 mL水，加入氫氧化鈉(400 mg，10.0 mmol)，反應在55℃攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，濃縮後粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(580 mg,產率89%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=261.3。
步驟四：2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(550 mg，2.11 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(1.47 g，6.33 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(827 mg，14.77 mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。反應液用4.0 M稀鹽酸調pH=8，濃縮後粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(825 mg,產率79%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=493.2。
步驟五：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(800 mg, 1.63 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)和水(2 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(474 mg，2.09 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入25 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和25 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取2次。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，30 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用手性製備拆分(分離柱IG 250mm*4.6mm*5μm, 流動相: 正己烷:乙醇=50:50, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z78-1 (205 mg, 峰 1，滯留時間 10.078 min，產率26%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.10– 2.03 (m, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).ES-API: [M+H]
+=491.1。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z78-2 (185 mg, 峰 2，滯留時間 22.662 min，產率23%)，淡黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.10– 2.03 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).ES-API: [M+H]
+=491.1。
實施例
80: Z79
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.5 g,4.451 mmol)和(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.5g,8.902 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(S)-3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.3g, 產率67%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：(S)-3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.30g,2.9947 mmol)溶於乙腈(40 mL)，依次加入氧化銀 (10.41g,44.92 mmol)和碘甲烷(6.38g,44.92 mmol),氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(S)-3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.41g, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.0。
步驟三：(S)-3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.41g, 粗品)溶於乙酸(40mL)中，加入鐵粉 (2.52g, 44.99 mmol)。逐漸升溫至80℃並攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.05g, 產率90.8%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.2
步驟四：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.05g，2.7187 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(761.0mg，19.03 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(2.20g,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟五：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(209mg，粗品)和2-氯苯甲醛(80 mg，0.5181mmol)溶於甲醇(10.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(100mg，1.785 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH為8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(80 mg,2步產率80%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=387.3。
步驟六：(2S)-9-(((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(80mg, 0.2071mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(94 mg，0.4142 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z79，22mg，產率28%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=385.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (dt,
J= 26.0, 6.7 Hz, 3H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
81: Z122
的合成
步驟一：2-氯-4-羥基苯甲醛(500 mg，3.193 mmol)、溴代環戊烷(476 mg，3.193 mmol)和碳酸鉀(883 mg，6.383 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15 mL)，反應於90 ℃下攪拌3小時，LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾得到淡黃色液體2-氯-4-(環戊氧基)苯甲醛(560 mg, 產率78 %)。ES-API: [M+H]
+= 225.1
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(36.5 mg，0.148 mmol)和2-氯-4-(環戊氧基)苯甲醛(83 mg，0.371 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(58 mg，1.036 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-(((2-氯-4-(環戊氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(70 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 471.3
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(環戊氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(70 mg, 0.149 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(78 mg，0.346 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到淡黃色固體(S)-9-(2-氯-4-(環戊氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z122，17.88 mg, 產率26 %)。ES-API: [M+H]
+= 469.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 10.48 (bs, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J1= 3.0 Hz, J2= 8.5 Hz, 1 H), 4.96-4.92 (m, 1 H), 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 1.99-1.92 (m, 2 H), 1.78-1.68 (m, 4 H), 1.65-1.58 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H)。
參照實施例80或81的製備方法通過更改部分原料來製備以下化合物：
| 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + | 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + |
| 82 | Z80 | 419.1 | 83 | Z81 | 463.0 | ||
| 84 | Z82 | 399.1 | 85 | Z83 | 469.1 | ||
| 86 | Z84 | 403.1 | 87 | Z85 | 403.1 | ||
| 88 | Z86 | 429.0 | 89 | Z87 | 477.0 | ||
| 90 | Z88 | 385.1 | 91 | Z89 | 351.1 | ||
| 92 | Z90 | 403.1 | 93 | Z91 | 453.1 | ||
| 94 | Z92 | 410.1 | 95 | Z93 | 369.1 | ||
| 96 | Z94 | 419.1 | 97 | Z95 | 365.2 | ||
| 98 | Z96 | 388.1 | 99 | Z97 | 388.1 | ||
| 100 | Z98 | 391.1 | 101 | Z99 | 386.1 | ||
| 102 | Z100 | 386.1 | 103 | Z101 | 352.1 | ||
| 104 | Z102 | 352.1 | 105 | Z103 | 391.1 | ||
| 106 | Z104 | 435.0 | 107 | Z105 | 357.1 | ||
| 108 | Z106 | 341.1 | 109 | Z107 | 375.1 | ||
| 110 | Z108 | 399.1 | 111 | Z109 | 402.1 | ||
| 112 | Z110 | 399.1 | 113 | Z111 | 425.1 | ||
| 114 | Z112 | 427.1 | 115 | Z113 | 415.1 | ||
| 116 | Z114 | 441.1 | 117 | Z115 | 428.1 | ||
| 118 | Z116 | 459.1 | 119 | Z117 | 443.1 | ||
| 120 | Z118 | 456.2 | 121 | Z119 | 429.1 | ||
| 122 | Z120 | 355.1 | 123 | Z121 | 369.1 |
實施例
124 Z124-1
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g，3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g，24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g,粗產率66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(480mg，1.950mmol)和2-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(750mg，3.036mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(152mg，2.720mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-((2-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.10g,粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=494.2。
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(400mg, 粗品)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(400mg，1.762 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z124-1, 12mg,兩步總產率6%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=492.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
1δ 8.29 (s, 1H), 7.80 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 7.38 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 7.09 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
125 Z125-1
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.40g，2.7187 mmol)溶於12mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2mL水，加入氫氧化鈉(290.0mg，7.252 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.70g,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(209mg，粗品)和4-苯氧基苯甲醛(410 mg，2.072mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(406mg，7.252mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(羥基(4-苯氧基苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg,2步產率67%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=445.1.1。
步驟三：(2S)-9-(羥基(4-苯氧基苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg, 0.6548mmol)溶於20mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(300 mg，1.321 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-9-(4-苯氧基苯甲醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z125-1, 20mg,產率7%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=443.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 8.8 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.25 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 2H), 7.08 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 3.64 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
實施例
126 Z126
的合成
步驟一：3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(50 mg，0.18 mmol)和2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(89mg，0.36 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(71 mg，1.26 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到9'-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(72mg,產率77%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+= 520.1。
步驟二：9'-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(72mg，0.14 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(79 mg，0.35 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到9'-(2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-3-甲氧基-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z126, 19mg，產率26%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=518.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.56-12.47 (m, 1H), 10.54-10.50 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.09 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 10.0Hz, 1H), 7.66 – 7.49 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 1H), 7.19 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.32 – 2.06 (m, 2H), 1.98 – 1.78 (m, 3H).
實施例
127 Z127-1
的合成
步驟一：氮氣保護下，2-氯-4-羥基苯甲醛(2.520 g，16.124 mmol)、2-溴-4,6-二甲基吡啶(2 g，10.750 mmol)、磷酸鉀(5.0 g，23.650 mmol)、碘化亞銅(204 mg，1.075 mmol)和L-脯胺酸(247 mg，2.150 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(20 mL)，反應液微波115 ℃下攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾得到淡黃色液體2-氯-4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(185 mg, 產率7 %)。ES-API: [M+H]
+= 262.1
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(87 mg，0.354 mmol)和2-氯-4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(185 mg，0.709 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(139 mg，2.478 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-((2-氯-4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(179 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 508.1
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(179 mg, 0.354 mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(179 mg，0.789 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到白色固體(S)-9-(2-氯-4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z127-1, 53.68 mg, 產率30 %)。ES-API: [M+H]+= 506.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.32 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J1= 2.5 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.47 (d, J= 9.5 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)。
實施例
128 Z189-1
的合成
步驟一：氮氣保護下，2-氟-4-羥基苯甲醛(2.256 g，16.124 mmol)、2-溴-4,6-二甲基吡啶(2 g，10.750 mmol)、磷酸鉀(5.0 g，23.650 mmol)、碘化亞銅(204 mg，1.075 mmol)和L-脯氨酸(247 mg，2.150 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(20 mL)，反應液微波115 ℃下攪拌2小時。 LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾得到淡黃色液體4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲醛(274 mg, 產率10 %)。ES-API: [M+H]
+= 246.2
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(85 mg，0.346 mmol)和4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲醛(220 mg，0.898 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(136 mg，2.422 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-(((4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(170 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 492.3
步驟三：(2S)-9-(((4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(170 mg, 0.346 mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(170 mg，0.747 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到白色固體(S)-9-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z189-1, 39 mg, 產率23 %)。ES-API: [M+H]+= 490.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.46 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J1= 2.5 Hz, J2= 11.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H)。
實施例
129 Z131
的合成
步驟一：將2-氯-4-氟苯甲醛(1 g，6.31 mmol)、3-氰基苯酚(1.12 g，9.46 mmol)、無水碳酸鉀(3.06g，22.2mmol)和N,N'-二甲基甲醯胺(10 ml)加入到50ml反應瓶中，氮氣置換，加熱到90℃，反應3小時。乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱矽膠純化得到產物3-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)苄腈(1 g，產率62%)。ES-API: [M+H]
+=258.0。
步驟二：將3-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)苄腈(470 mg，1.83 mmol)、(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2'：5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(150mg，0.61 mmol)和氫氧化鉀(170mg，3.05 mmol)加入到10ml甲醇中，室溫攪拌3小時。反應完畢，飽和氯化銨淬滅，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得到3-(3-氯-4-(羥基((S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲基)苯氧基)苄腈(20 mg，產率6.5%)。ES-API: [M+H]
+=504.1。
步驟三：將3-(3-氯-4-(羥基((S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲基)苯氧基)苄腈(20 mg，0.039 mmol)加入到1,4-二氧六環/水(5 ml/1 ml)混合溶液中，然後分批加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(18 mg，0.079 mmol)，室溫攪拌30分鐘，反應完畢。加入2 ml硫代硫酸鈉水溶液淬滅，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後製備HPLC純化得到(S)-3-(3-氯-4-(2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-羰基)苯氧基)苄腈(Z131, 5 mg，產率25.6%)。ES-API: [M+H]
+=502.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 – 7.62 (m, 4H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 7.34 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
實施例
130 Z132
的合成
步驟一：將2-氯-4-羥基苯甲醛(1.16 g，7.4 mmol)、2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(1.67 g，8.9 mmol)、L-脯氨酸(85mg，0.74mmol)、碘化亞銅(280mg，1.48mmol)、無水碳酸鉀(3.06g，22.2mmol)和N,N'-二甲基乙醯胺(8 ml)加入到20ml微波管中，氮氣置換，加熱到140℃，反應3小時。乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱矽膠純化得到產物2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(157 mg，產率8%)。ES-API: [M+H]
+=266.0。
步驟二：將2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(157 mg，0.592 mmol)、(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2'：5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(145mg，0.59 mmol)和氫氧化鉀(165mg，2.95 mmol)加入到10ml甲醇中，室溫攪拌8小時。反應完畢，飽和氯化銨淬滅，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得到9-((2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(100 mg，產率33%)。ES-API: [M+H]
+=512.1。
步驟三：將9-((2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(100 mg，0.195 mmol)加入到1,4-二氧六環/水(5 ml/1 ml)混合溶液中，然後分批加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(85.5 mg，0.39 mmol)，室溫攪拌30分鐘，反應完畢。加入2 ml硫代硫酸鈉水溶液淬滅，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮 (Z132, 50 mg，兩步產率50.4%)。ES-API: [M+H]
+=510.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H).
實施例
131 Z133
的合成
步驟一：氮氣保護下，將苯酚(100 mg，1.06 mmol)，5-溴-3-氯吡啶甲醛(234 mg, 1.06 mmol)，2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(20 mg, 0.11 mmol)，碘化亞銅(10 mg, 0.05 mmol)和碳酸銫(346 mg，1.06 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(3 mL)混合物在80
oC微波反應30分鐘。反應液溶於30 mL乙酸乙酯，並依次用30 mL飽和食鹽水和30 mL水洗滌，有機相乾燥濃縮後用快速矽膠柱(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化得到無色液體3-氯-5-苯基吡啶甲醛(100 mg)，純度95%，產率40%。ES-API: [M+H]
+= 234.1。
步驟二：往(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg，0.41 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入3-氯-5-苯基吡啶甲醛(100 mg，0.43 mmol)和氫氧化鉀(160 mg，2.84 mmol)，室溫攪拌2小時。反應完畢，用1 M的鹽酸溶液調節pH = 7，加入20 mL乙酸乙酯萃取三遍，有機相合併，乾燥，濃縮並用快速矽膠柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到黃色固體(2S)-9-(((3-氯-5-苯氧基吡啶-2-基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-酮(80 mg)，純度100%，產率41%。ES-API: [M+H]
+= 480.2。
步驟三：往(2S)-9-(((3-氯-5-苯氧基吡啶-2-基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3-酮(80 mg，0.16 mmol)的1,4-二氧六環/水(2ml/0.2 ml)混合溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(76 mg，0.33 mmol)，室溫攪拌30分鐘。反應完畢，加入2 mL硫代硫酸鈉水溶液淬滅，加入20 mL乙酸乙酯，依次用20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並用製備HPLC純化得到灰白色固體(Z133, 17 mg，純度100%，產率21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.54 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.39 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 3H), 3.65 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). ES-API: [M+H]
+= 478.1.
實施例
132 Z134
和
Z135
的合成
步驟一：2-氯-4-羥基苯甲醛(1 g，6.387 mmol)、2,4-二氯-6-甲基吡啶(1.034 g，6.387 mmol)和碳酸鉀(1.765 g，12.744 mmol)溶於二甲基亞碸(10 mL)，反應混合物微波130 ℃下攪拌8小時，LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾，殘留物經combifalsh純化分別得到2-氯-4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(133 mg, 產率7.4 %)和2-氯-4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(167 mg, 產率9.3 %)。ES-API: [M+H]
+= 282.1
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(65 mg，0.264 mmol)和2-氯-4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(133 mg，0.473 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0℃，加入氫氧化鉀(103 mg，1.848 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-((2-氯-4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(139 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 528.1
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(139 mg, 0.264 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(139 mg，0.612 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到淡紅色固體(S)-9-(2-氯-4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z134, 29.63 mg, 產率21 %)。ES-API: [M+H]
+= 526.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.47 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61-7.60 (m, 2 H), 7.45 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 3.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H)。
步驟四：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(65 mg，0.264 mmol)和2-氯-4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(167 mg，0.594 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0℃，加入氫氧化鉀(103 mg，1.848 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-((2-氯-4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(139 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 528.1
步驟五：(2S)-9-((2-氯-4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(139 mg, 0.264 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(139 mg，0.612 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到淡黃色固體(S)-9-(2-氯-4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z135, 24.97 mg, 產率18 %)。ES-API: [M+H]
+= 528.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.51 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H)。
實施例
133 Z136
的合成
步驟一：2-氯-4-羥基苯甲醛(1g，6.4 mmol)、2-溴吡啶(1.1g，7.04 mmol)和碳酸鉀(1.3 g，9.6 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(30mL)，反應於130℃下攪拌過夜，將反應冷至0℃，加入50 mL乙酸乙酯，分別加入50 mL水洗三次，有機相用50mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，用柱層析方法(石油醚：乙酸乙酯=20:1)純化得到產物2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(442mg,產率30%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=234.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-一(150 mg，0.61mmol)和2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(308mg，1.32 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(137mg，2.44 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入15 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到(2S)-9-(((2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H -吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(101mg,產率35%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=480.1。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H -吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(101mg, 0.21 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(95 mg，0.42 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到(S)-9-(2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z136, 30mg, 產率30%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=478.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.38 – 8.16 (m, 2H), 8.03 – 7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 2H), 7.42 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 7.16 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
實施例
134 Z137
的合成
步驟一：將3-(二甲基胺基)-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200 mg，0.47 mmol)和氫氧化鈉(94 mg，2.35 mmol)加入到甲醇/水(4 ml/0.8 ml)的混合溶劑中，60
oC攪拌8小時。反應液濃縮得到粗品3-(二甲胺基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H )-酮(134 mg)。ES-API: [M+H]
+= 286.2。
步驟二：往上述粗品3-(二甲胺基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H )-酮(134 mg，0.47 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入2-氯-4-苯氧基苯甲醛(328 mg，1.41 mmol)和氫氧化鉀(184 mg，3.29 mmol)，室溫攪拌2小時。反應完畢，用1 M的鹽酸溶液調節pH = 7，加入20 mL乙酸乙酯萃取三遍，有機相合併，乾燥，濃縮得到黃色固體9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-(二甲基胺基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(400 mg)。ES-API: [M+H]
+= 518.2。
步驟三：往9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-(二甲基胺基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(400 mg，0.77 mmol)的1,4-二氧六環/水(5 ml/0.5 ml)混合溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(175 mg，0.77 mmol)，室溫攪拌30分鐘。反應完畢，加入2 mL硫代硫酸鈉水溶液淬滅，加入20 mL乙酸乙酯，依次用20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並用製備HPLC純化得到灰白色固體(Z137, 54 mg，純度100%，三步總產率22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.55 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 7.08 – 7.00 (m, 1H), 2.88 – 2.75 (m, 1H), 2.38 – 2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.99 – 1.95 (m, 2H), 1.76 – 1.57 (m, 2H). ES-API: [M+H]
+= 516.1.
實施例
135 Z139
的合成
步驟一：(S)-3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.0 g，2.3 mmol)和碘化亞銅(437mg，2.3 mmol)溶於乙腈(50 mL)，充氮氣保護，反應在85℃下滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.05g，11.5 mmol)。反應50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到(S)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(200mg, 產率18%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=485.0。
步驟二：(S)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(156 mg，0.32 mmol)溶於乙酸(15 mL)，加入鐵粉 (125 mg，2.24 mmol),反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮得到(S)-2-(((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(126mg, 產率93%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=423.0
步驟三：(S)-2-(((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(126 mg，0.29mmol)溶於10 mL甲醇，5 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(81mg，2.03 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到(S)-2-(((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(72mg, 產率88%)，灰白色固體。ES-API: [M+H]
+=283.0。
步驟四：(S)-2-(((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(72 mg，0.26mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(121 mg，0.52 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(114mg，2.03 mmol)。反應在室溫下攪拌18小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯烷[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(110 mg,產率82%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=515.0。
步驟五：(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯烷[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(110 mg，0.21 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(118 mg，0.52 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((二氟甲氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z139, 38 mg,產率64%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=513.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.50 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.53 (m, 1H), 4.17 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
實施例
136 Z140
的合成
步驟一：3-氯-4-羥基苯甲醛(1.16 g, 7.4 mmol) 2-溴-3-甲基吡啶(1.53 g, 8.9 mmol)，CuI(280 mg, 1.48 mmol)，L-Proline(85 mg, 0.74 mmol)，碳酸鉀(3.06 g, 22.2 mmol)溶於1，4二氧六環(30mL)中，N2保護下，油浴110℃并攪拌12小時。反應完畢後，反應液矽藻土過濾，濾液減壓旋乾後，柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0-30%)得到3-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(1.3 g, 產率71%)，無色液體。ES-API: [M+H]
+=248.1；
步驟二：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(193 mg，0.5 mmol)溶於12 mL甲醇，3 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(290mg，7.264 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。反應液減壓濃縮得到粗品，棕色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1；
步驟三：將上一步粗品和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(247 mg，1mmol)溶於甲醇(10.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(140mg，2.5 mmol)。反應轉移至30℃攪拌1小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0-10%)得到(2S)-9-((2-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(137 mg, 產率55%)，棕色固體。ES-API:[M+H]
+=494.2；
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(137 mg, 0.277 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(125 mg，0.554 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入NaHSO
3飽和溶液20mL淬滅，用80 mL乙酸乙酯萃取，有機相用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液和30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z140, 9.65 mg, 產率7%)，白色固體，ES-API:[M+H]
+=492.1。
實施例
137 Z141
的合成
步驟一：向100 mL圓底燒瓶中加入1-胺基-3-羥基環戊烷-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.1 g，5.24 mmol)，4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.7 g，5.24 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(2 g，15.72 mmol)和DMF(20 mL)。反應在100℃下攪拌16小時。將反應液中倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相乾燥後濃縮，粗品用柱層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)得到3-羥基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基)胺基]環戊烷-1-甲酸乙酯(600 mg，24%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=475.1
步驟二：零度下，向100 mL反應瓶中加入3-羥基-1-(((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基)胺基]環戊烷-1-甲酸乙酯(600 mg，1.26 mmol)、戴斯-馬丁氧化劑(1.07 g，2.52 mmol)和10 mL二氯甲烷。反應在室溫下攪拌16小時，停止反應。向反應液中加入50 mL飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥濃縮後用快速矽膠柱純化(0-80%乙酸乙酯/石油醚)得到1-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)-3-氧代環戊烷-1-甲酸乙酯(450 mg，75%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=473.2
步驟三：向100 mL圓底燒瓶中加入1-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)-3-氧代環戊烷-1-甲酸乙酯(450 mg，0.95 mmol)，鐵粉(1.06 g，19.0 mmol)和乙酸(15 mL)。反應在80℃下攪拌2小時。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得到粗品7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3,3'(1'H)-二酮(240 mg，64%)。ES-API:[M+H]
+=397.1
步驟四：向100 mL圓底燒瓶中加入7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3,3'(1'H)-二酮(240 mg，0.61 mmol)，嗎啉(422 mg，4.85 mmol)，乙酸(73 mg，1.22 mmol)和1,2-二氯乙烷(10 mL)。向反應液中加入NaBH(OAc)
3(647 mg，3.05 mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。反應用水淬滅，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得到粗品，用快速矽膠柱純化(0-20%甲醇/乙酸乙酯)得到3-嗎啉代-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3(1'H)-酮(210 mg，73%)。ES-API:[M+H]
+=468.2
步驟五：向100 mL圓底燒瓶中加入3-嗎啉代-7'-(苯磺醯基)-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3(1'H)-酮(210 mg，0.45 mmol)，氫氧化鈉(89 mg，2.24 mmol)，水(5 mL)和甲醇(1 mL)。反應在65oC下攪拌4小時。反應用飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮乾得到粗品3-嗎啉代-4',7'-二氫螺環[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(147 mg)。ES-API:[M+H]
+=328.1
步驟六：向100 mL圓底燒瓶中加入3-嗎啉代-4',7'-二氫螺環[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(147 mg，粗品)，2-氯-4-苯氧基苯甲醛(260 mg，1.12 mmol)，氫氧化鉀(252 mg，4.5 mmol)和甲醇(6 mL)。反應在30oC下攪拌5小時。反應用2 N 鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得到粗品9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-嗎啉代-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3' (1'H)-酮(250 mg，粗品)。ES-API:[M+H]
+=560.2。
步驟七：零度下，向100 mL圓底燒瓶中加入9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-3-嗎啉代-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3' (1'H)-酮(250 mg，粗品)，二氯甲烷(10 mL)和水(0.5 mL)。向其中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(227 mg, 0.54 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-3-嗎啉代-4',7'-二氫螺[環戊烷-1,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3' (1'H)-酮(Z141, 50 mg，三步產率20%)。ES-API:[M+H]
+=558.1
實施例
138 Z142
的合成
步驟一：(
S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.65 mmol)溶於6 mL
N,
N-二甲基甲醯胺，依次加入無水碳酸鉀 (359 mg,2.60 mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(271 mg，1.95 mmol)，反應在70℃下攪拌3天。反應液倒入20 mL水中，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-3%)得到(
S)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260 mg, 產率90%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=445.1。
步驟二：(
S)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260 mg，0.58 mmol)溶於10 mL甲醇，4 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(116 mg，2.90 mmol)，反應在60℃攪拌5小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-5%)得到(
S)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(150 mg,產率84%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=305.2。
步驟三：(
S)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(75 mg，0.25 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(172 mg，0.75 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(98 mg，1.75 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入3 mL 水，用60 mL乙酸乙酯萃取。乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-5%)得到(2
S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(110 mg,產率83%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=537.3。
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(110 mg, 0.20 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(91 mg，0.40 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入6 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取3次。合併有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到 (Z142, 95 mg,產率87%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 3H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29 – 4.11 (m, 2H), 3.62 – 3.50 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).ES-API:[M+H]
+=535.1。
實施例
139 Z143
的合成
步驟一：(
S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶基[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.65 mmol)溶於6 mL
N,
N-二甲基甲醯胺，依次加入無水碳酸鉀 (359 mg,2.60 mmol)，第三丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷(555 mg，1.95 mmol)，反應在60℃下攪拌3天。反應液倒入20 mL水中，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-3%)得到(
S)-4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(330 mg, 產率93%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=545.1。
步驟二：(
S)-4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.55 mmol)溶於10 mL甲醇，4 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(110 mg，2.75 mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到(
S)-4-(2-羥乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(140 mg,產率87%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=291.3。
步驟三：(
S)-4-(2-羥乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(75 mg，0.26 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(180 mg，0.78 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(102 mg，1.85 mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入3 mL 水，用60 mL乙酸乙酯萃取。乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(甲醇/二氯甲烷=10：1)得到(2
S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-羥乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg,產率74%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=523.2。
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-4-(2-羥乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg, 0.19 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(86 mg，0.38 mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入6 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和6 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用15 mL飽和碳酸氫鈉溶液，15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z143, 90 mg,產率90%)，白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.10 –3.98 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 3H), 3.51 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).ES-API:[M+H]
+=521.2。
實施例
140 Z144
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50 mg，0.203 mmol)和2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(102 mg，0.406 mmol)溶於甲醇(3 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(80 mg，1.42 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25 mg，0.05 mmol,產率25%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=498.1。
步驟二：(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25 mg，0.05 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)和水(0.1 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(34 mg，0.151 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(5 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(20 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，飽和食鹽水洗滌(10 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到 (S)-9-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z144, 8 mg，0.016 mmol, 產率33%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 –7.50 (m, 2H), 7.32 –7.27 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=496.1。
實施例
141 Z145
的合成
步驟一：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50 mg，0.203 mmol)和2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(102 mg，0.406 mmol)溶於甲醇(3 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(80 mg，1.42 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25 mg，0.05 mmol,產率25%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=501.1。
步驟二：(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25 mg，0.05 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)和水(0.1 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(34 mg，0.151 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(5 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(20 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，飽和食鹽水洗滌(10 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z145, 8 mg，0.016 mmol, 產率33%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 –7.50 (m, 2H), 7.32 –7.27 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=499.1。
實施例
142 Z146
的合成
步驟一：2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(7.0 g，36.84 mmol)和2-氯-4-羥基苯甲醛(8.65 g，55.26 mmol)溶於1,4-二氧六環(300 mL)，加入碘化亞銅(702 mg，3.68 mmol),L-脯氨酸(848 mg，7.37 mmol)和碳酸鉀(15.27 g,110.52 mmol),反應在110℃、氮氣氛圍下攪拌24小時。反應液冷卻至室溫後，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。濾液濃縮後，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-20%)得到2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(1.8 g,6.78 mmol，產率18.4%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=266.1。
步驟二：(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50 mg，0.201 mmol)和2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(160 mg，0.602 mmol)溶於甲醇(3 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(79 mg，1.40 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (20 mg，0.038 mmol,產率19.3%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=515.1。
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (20 mg，0.038 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)和水(0.1 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(26 mg，0.117 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(5 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(20 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，飽和食鹽水洗滌(10 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z146, 8 mg，0.016 mmol, 產率40%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.47 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (t,
J= 5.0 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=513.1。
實施例
143 Z149
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.4g，15.96mmol), (S)-2-胺基-2-(羥甲基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 鹽酸鹽(2.3g, 13.3 mmol)和DIEA(6.6ml)溶于無水DMA(40 ml)中，反應在95℃下，攪拌過夜，恢復室溫，反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌3次，50ml飽和食鹽水洗一次，乾燥濃縮，粗品用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30:1)純化得到化合物(S)-2-(羥甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 (3.1g, 產率44%)ES-API: [M+H]
+=438.1。
步驟二：(S)-2-(羥甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 (1.0 g, 2.3 mmol),氧化銀(11g, 45.8 mmol)和碘甲烷(6.5g, 45.8 mmol)溶於乙腈(50 mL)，反應在35℃下，避光攪拌2天。反應液用矽藻土過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌三次，濾液濃縮後得到(S)-2-(甲氧甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 (1.1g, 粗品)，黃色油狀。ES-API: [M+H]
+=452.2。
步驟三：(S)-2-(甲氧甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯-3,3,3-
d
3 (1.1g, 2.4 mmol)溶於乙酸(30 mL)，加入鐵粉 (941 mg, 16.8 mmol),反應在85℃攪拌3小時。反應液加入100 mL乙酸乙酯，依次用60 mL水洗滌2次，40 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 40 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，40 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(950mg, 粗品100%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=390.1
步驟四：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(950 mg，2.44 mmol)溶於20 mL甲醇，4 mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(683 mg，17.08 mmol)，反應在65℃攪拌6小時。向反應液中加入15 mL水和4 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，20 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(650 mg, 粗品100%)，淡黃色固體，ES-API: [M+H]
+=250.1。
步驟五：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(650 mg，2.61 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(1.21g，5.22 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(1.02g，18.27 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入60 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:7.5)純化得到(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(850 mg, 產率68%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=482.2。
步驟六：(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(850mg, 1.77 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(804 mg，3.54 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z149, 350mg,產率41%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=480.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H).
實施例
144 Z150
的合成
步驟一：4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.6 mmol)、苯酚(221mg，2.34 mmol)和碳酸銫(929 mg，2.86 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(30mL)，反應於65℃下攪拌兩小時，將反應冷至0℃，加入50 mL乙酸乙酯，分別加入50 mL水洗三次，有機相用50mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，用柱層析方法(石油醚：乙酸乙酯=30:1)純化得到產物4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯甲醛(330mg, 產率48%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=267.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg，0.41mmol)和4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯甲醛(218mg，0.82 mmol)溶於甲醇(20 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(161mg，2.87 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到(2S)-9-(羥基(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(121mg, 產率58%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=513.2。
步驟三：(2S)-9-(羥基(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(121mg，0.24 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(109 mg，0.48 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-9-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z150, 50mg, 產率30%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=511.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.63 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 3.44 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
實施例
145 Z153
及其異構體的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1 g，2.967 mmol), 2-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙酸乙酯(791 mg, 3.858 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.914 g，14.835 mmol)溶于無水N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)中，反應混合物在封管內被加熱至95℃反應6小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯稀釋，然後加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，粗品用combiflash(石油醚/ 乙酸乙酯= 0~ 80 %)純化得到化合物3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(900 mg, 產率60 %)。ES-API: [M+H]+= 507.1
步驟二：氮氣保護下，3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(800 mg, 1.581 mmol)溶於乙酸(30 mL)，加入鐵粉 (2.656 g, 47.431 mmol), 反應混合物加熱至80℃攪拌1小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯稀釋，依次用水(30 mL X 3)洗滌，飽和碳酸鈉水溶液(30 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，粗品用combiflash(石油醚/ 乙酸乙酯= 0~ 80 %)純化得到黃色固體2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(545 mg, 產率80 %)。ES-API: [M+H]+= 431.2
步驟三：2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.698 mmol)溶於5 mL甲醇，2.5 mL四氫呋喃和0.5 mL水，加入氫氧化鈉(140 mg，3.488 mmol)，反應混合物在封管內被加熱至60℃攪拌6小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液冷卻至室溫。加入2 mol/L的稀鹽酸將反應液的PH調至7.0，然後反應液減壓濃縮，殘留物經combiflash(二氯甲烷/ 甲醇= 0~ 9.5 %)純化得到化合物2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(167 mg, 產率83 %)。ES-API: [M+H]+= 291.3
步驟四：2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(167 mg，0.576 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(267 mg，1.152 mmol)溶於甲醇(15 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(226 mg，4.032 mmol)。反應液緩慢升至室溫攪拌18小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(310 mg)。ES-API: [M+H]
+= 523.2
步驟五：將粗品9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(310 mg)溶於30 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(310 mg，1.366 mmol)，反應液室溫攪拌2小時，LCMS檢測反應已經完全。反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min; 梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到淡黃色固體9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z153, 182 mg, 產率59 %)。ES-API: [M+H]+= 521.2
步驟六：將上述得到的化合物Z153用SFC手性拆分(色譜柱: Daicel CHIRALPAK IE 250*4.6 mm, 5 μm；流動相: HEX(0.1% DEA)/ ETOH(0.1% DEA)= 60:40 (V/ V); 流速:1 mL/ min; 柱溫：室溫)得到兩個單一異構體化合物。一個單一異構體，其結構任意指定為Z153-1(滯留時間：8.790 min；74.07 mg)。ES-API: [M+H]
+= 521.2。另一個單一異構體，其結構任意指定為Z153-2(滯留時間：10.732 min；75.05 mg)。ES-API: [M+H]
+= 521.2。
實施例
146 Z155
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g，3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g，24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g,粗產率66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(213mg，0.8667mmol)和2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(433mg，1.733mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(340mg，6.067mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.250g,產率58%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=497.2。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 0.5038mmol)溶於25 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(228mg，1.007 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z155, 115mg,產率46%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=495.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 1H), 7.43 – 7.28 (m, 3H), 7.21 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
147 Z156
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g，3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g，24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g,粗產率66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(213mg，0.8667mmol)和2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(405mg，1.733mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(340mg，6.067mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯烷 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(237mg,產率57%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=481.3。
步驟三：(2S)-9-(((2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯烷 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(237mg, 0.4934mmol)溶於25 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(224mg，0.9869 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z156, 73mg,產率31%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=479.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 11.1, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (tdd,
J= 13.7, 10.8, 7.0 Hz, 3H), 7.02 (dd,
J= 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 1H), 6.07 (s, 0H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
實施例
148 Z157
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g，3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g，24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g,粗產率66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(213mg，0.8667mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛(433mg，1.733mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(340mg，6.067mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(305mg,產率70%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=497.2。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(305mg, 0.6146mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(280mg，1.230mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z157100mg,產率33%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=495.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 15.2, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.05 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
149 Z160
的合成
步驟一：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(500 mg，1.28 mmol)溶於甲醇(6 mL)，四氫呋喃(3 mL)和水(1 mL)，加入氫氧化鈉(359 mg，8.99 mmol)，反應在60℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，而後加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)洗滌一次，飽和食鹽水(30 mL)洗滌兩次，乾燥後濃縮得到(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(320 mg，1.28 mmol, 產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=250.1。
步驟二：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮320 mg，1.28 mmol)和2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(644 mg，2.57 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(504 mg，8.99 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(460 mg，0.92 mmol,產率72%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=500.1。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(460mg，0.92 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(538 mg，2.36 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (Z160, 170 mg，0.341 mmol, 產率37%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.45 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.50 – 7.43 (m, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 3H), 7.20 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=498.1。
實施例
150 Z161
的合成
步驟一：(S)-2-(羥甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸氘代甲酯(500 mg，1.14 mmol)溶於乙腈(15 mL),加入氧化銀(II)(3.97 g, 17.15 mmol)和氘代碘甲烷(2.49 g, 17.15 mmol),反應在35℃攪拌48小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。所得濾液經真空濃縮得到(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸氘代甲酯(520 mg, 1.14 mmol, 產率100%),黃色固體。ES-API: [M+H]
+=455.1。
步驟二：(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸氘代甲酯(520 mg, 1.14 mmol)溶於乙酸(10 mL)，加入鐵粉 (447 mg, 8.01 mmol),反應在90℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。濾液真空濃縮,所得粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350 mg, 0.87 mmol，產率78%)，淺黃色固體。ES-API: [M+H]
+=393.2。
步驟三：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350 mg, 0.87 mmol)溶於甲醇(3 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(0.8 mL)，加入氫氧化鈉(250 mg，6.24 mmol)，反應在65℃攪拌6小時。反應液冷卻至室溫後用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，而後加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)洗滌一次，飽和食鹽水(20 mL)洗滌兩次，乾燥後濃縮得到(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(225 mg，0.89 mmol, 產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=253.1。
步驟四：(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(225 mg，0.89 mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(622 mg，2.68 mmol溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(350 mg，6.24 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.412 mmol,產率46%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=485.1。
步驟五：(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.412 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(281 mg，1.24 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (Z161, 76 mg，0.157 mmol, 產率38%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.46 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H). ES-API:[M+H]
+=483.1。
實施例
151 Z162
的合成
步驟一：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.776 mmol)溶於甲醇(3 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(0.8 mL)，加入氫氧化鈉(217 mg，5.43 mmol)，反應在60℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，而後加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)洗滌一次，飽和食鹽水(20 mL)洗滌兩次，乾燥後濃縮得到(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(192 mg，0.770 mmol, 產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=250.1。
步驟二：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(191 mg，0.776 mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛(579 mg，2.31 mmol溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(302 mg，5.39 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.402 mmol,產率52%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=500.1。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.402 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(269 mg，1.18 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (Z162, 70 mg，0.181 mmol, 產率45%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 15.0, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.12 – 7.05(m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=498.1。
實施例
152 Z163
的合成
步驟一：2-氯-4-氟苯甲醛(2 g，12.61 mmol)和2-甲氧基苯酚(1.57g，12.61 mmol)溶于無水N,N-二甲基甲醯胺(50 mL),加入無水碳酸鉀(3.49 g,25.32 mmol)，反應在90℃下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後倒入500 mL水中，用乙酸乙酯(250 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(3 g, 11.42 mmol，產率90%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=263.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.776 mmol)溶於甲醇(3 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(0.8 mL)，加入氫氧化鈉(217 mg，5.43 mmol)，反應在60℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，而後加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)洗滌一次，飽和食鹽水(20 mL)洗滌兩次，乾燥後濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(191 mg，0.776 mmol,產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(191 mg，0.776 mmol)和2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(611 mg，2.33 mmol溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(305 mg，5.43 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.497 mmol,產率60%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=509.1。
步驟四：(2S)-9-(((2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250 mg，0.497 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(269 mg，1.18 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (Z163, 162 mg，0.320 mmol, 產率65%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 7.00 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (3, 2H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=507.1。
實施例
153 Z164
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g，3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g，24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g,粗產率66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(223mg，0.9065mmol)和2-氯-4-(2-氯苯氧基)苯甲醛(484mg，1.8127mmol)溶於甲醇(25.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(350mg，6.250mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(190mg,產率41%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=513.1/515.0。
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯 [3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(190mg, 0.3711mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(170mg，0.7422mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2-氯苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z164, 80.5mg,產率42%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=511.1/513.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,
J= 16.2, 7.4 Hz, 2H), 7.18 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
154 Z166
的合成
步驟一：2-氯-4-氟苯甲醛(2 g，12.61 mmol)和3-甲氧基苯酚(1.57g，12.61 mmol)溶于無水N,N-二甲基甲醯胺(50 mL),加入無水碳酸鉀(3.49 g,25.32 mmol)，反應在90℃下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後倒入500 mL水中，用乙酸乙酯(250 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.5 g, 9.52 mmol，產率75%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=263.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300 mg，0.776 mmol)溶於甲醇(3 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(0.8 mL)，加入氫氧化鈉(217 mg，5.43 mmol)，反應在60℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，而後加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)洗滌一次，飽和食鹽水(20 mL)洗滌兩次，乾燥後濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(191 mg，0.776 mmol,產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(191 mg，0.776 mmol)和2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醛(611 mg，2.33 mmol溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(305 mg，5.43 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.395 mmol,產率51%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=509.1。
步驟四：(2S)-9-(((2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg，0.395 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(269 mg，1.18 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮 (Z166, 70 mg，0.138 mmol, 產率35%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.44 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (t,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=507.1。
實施例
155 Z167
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5 g,4.451 mmol)和(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.5g,8.902 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在95℃攪拌16小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用60 mL水洗滌2次，30 mL飽和食鹽水洗滌3次，乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(S)-3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.3g, 產率72%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：(S)-3-羥基-2-甲基-2-(((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(300mg,0.6911 mmol)溶於乙腈(40 mL)，依次加入氧化銀 (1.60g,6.911 mmol)和碘乙烷(1.078g,6.911 mmol),氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(S)-3-乙氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(223mg, 產率70%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=463.1。
步驟三：(S)-3-乙氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(223mg, 0.4827mmol)溶於乙酸(20mL)中，加入鐵粉 (405mg, 7.240 mmol)。逐漸升溫至80℃並攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用80 mL水洗滌2次，60 mL飽和碳酸鈉洗滌2次, 80 mL飽和碳酸氫鈉洗滌2次，80 mL飽和食鹽水，乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到(S)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(220mg, 粗品)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=401.2
步驟四：(S)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(220mg，粗品)溶於12mL甲醇，3mL四氫呋喃和2 mL水，加入氫氧化鈉(135mg，3.378 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=261.1。
步驟五：(S)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg，粗品)和2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(240 mg，0.9654mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(190mg，3.379mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160mg,3步產率65%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=508.1。
步驟六：(2S)-9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160mg, 0.3155mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(145 mg，0.6310 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入65 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用83 mL乙酸乙酯萃取。有機相用70 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z167, 65mg,產率40%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=506.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.37 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.65 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 3.53 – 3.43 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實施例
156 Z168
的合成
步驟一：將2-氯-4-氟苯甲醛(1.58g,10.0mmol)和2-氟-6-甲氧基苯酚(1.42g,10.0mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，最後加入碳酸銫(9.60g,30.0mmol)，氮氣保護下加熱至90℃反應2小時。反應完畢後，向冷卻液中加入乙酸乙酯(200mL)並用飽和食鹽水(3*80mL)洗3次，將乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾得到2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.40g,產率85%)。，ES-API:[M+H]
+=281.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.05g，2.7187 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(761.0mg，19.03 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(2.20g,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg，0.8130mmol)和2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(300mg，1.070mmol)溶於甲醇(15.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(318mg，5.690mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg,2步產率56%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=527.2。
步驟四：(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg, 0.4561mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(240 mg，1.057 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z168, 67.8mg,產率28%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=525.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 7.40 – 7.24 (m, 1H), 7.19 – 7.04 (m, 3H), 6.86 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
157 Z170
的合成
步驟一：2-氯-4-甲基苯甲酸(2 g,11.72 mmol)和過氧化苯甲醯(284 mg,1.17 mmol)溶於四氯化碳(60 mL)。反應在90℃下攪拌一個小時後，而後加入溴代丁二醯亞胺(2.13 g，11.96 mmol)，反應在90℃繼續攪拌五個小時。反應冷卻至室溫後倒入水(200 mL)中，用二氯甲烷(300 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸(2.8 g, 11.22 mmol，產率96%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=249.1。
步驟二：4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸(2 g,8.02 mmol)溶于無水四氫呋喃(30 mL),將反應冷至0℃，緩慢滴加硼烷四氫呋喃絡合物(1 M,24.05 mL，24.05 mmol)。滴加完畢後，反應在0℃下繼續攪拌一個小時。反應液用無水甲醇(20 mL)淬滅後，濃縮得到(4-(溴甲基)-2-氯苯基)甲醇(1.89 g,8.02 mmol，產率100%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=235.1。
步驟三：吡唑(52 mg,0.763 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL),將反應冷至0℃，加入第三丁醇鉀固體(107 mg，0.955 mmol)。反應在0℃攪拌半小時後，加入4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸(150 mg，0.637 mmol)。反應在0℃下繼續攪拌一個小時。反應液倒入水(20 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到(4-(((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)甲醇(140 mg, 0.629 mmol，產率98%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=223.1。
步驟四：4-(((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)甲醇(140 mg, 0.629 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)和乙醇(5 mL)，加入活性二氧化錳(328 mg，3.77 mmol)，反應在室溫條件下攪拌十七個小時。反應液用矽藻土過濾後，濾液經濃縮得到4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲醛(120 mg, 0.543 mmol，產率86%)，黃色油狀液體。ES-API: [M+H]
+=221.1。
步驟五：(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50 mg，0.201 mmol)和4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲醛(120 mg, 0.543 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(79 mg，1.40 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(80 mg，0.17 mmol,產率85%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=470.1。
步驟六：(2S)-9-(((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(80 mg，0.17 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(116 mg，0.511 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(4-(((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z170, 70 mg，0.138 mmol, 產率35%)，白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.76 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 – 7.55(m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.33 (t,
J= 2.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.63 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=468.1。
實施例
158 Z171
、
Z174
和
Z175
的合成
步驟一：3-甲基-1H-吡唑(126 mg,1.53 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL),將反應冷至0℃，加入第三丁醇鉀固體(214 mg，1.91 mmol)。反應在0℃攪拌半小時後，加入4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸(300 mg，1.27 mmol)。反應在0℃下繼續攪拌一個小時。反應液倒入水(20 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到((2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇和(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇的混合物(300 mg, 共1.27 mmol，產率98%)，白色固體。ES-API: [M+H]
+=237.1。
步驟二：(2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇和(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇的混合物(300 mg, 共1.27 mmol)溶於乙酸乙酯(8 mL)和乙醇(8 mL)，加入活性二氧化錳(771 mg，8.89 mmol)，反應在室溫條件下攪拌十七個小時。反應液用矽藻土過濾後，濾液經濃縮得到2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛和2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛的混合物(290 mg, 1.24 mmol，產率98%)，黃色油狀液體。ES-API: [M+H]
+=235.1。
步驟三：2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛和2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛的混合物(290 mg, 1.24 mmol)以及(S)-2-(((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(108 mg, 0.430 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(153 mg，2.72 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用稀鹽酸(1.0 M)調至pH=8，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-8%)得到(2S)-9-(((2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮和(2S)-9-(((2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮的混合物(120 mg，0.248 mmol,產率20%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=484.1。
步驟四：((2S)-9-(((2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮和(2S)-9-(((2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮的混合物(120 mg，0.248 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(169 mg，0.744 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅反應，而後用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮和(S)-9-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮的混合物(Z171, 16 mg，0.248 mmol, 產率14%)，白色固體。
將所得混合物Z171經手性拆分得到兩個化合物：
一個是化合物Z174：(S)-9-(2-氯-4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(6 mg)(柱型：IE 250mm，10mm，5μm；流動相體系：(A：正己烷；B：乙醇)；流速：1ml/min；B%=0-40%；柱溫：室溫；峰1，滯留時間：10.996)；白色固體；
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.43 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.63 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=482.1。
另一個是化合物Z175：(S)-9-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(3 mg)(柱型：IE 250mm，10mm，5μm；流動相體系：(A：正己烷；B：乙醇)；流速：1ml/min；B%=0-30%；柱溫：室溫；峰2，滯留時間：13.181)；白色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.43 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.46 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). ES-API:[M+H]
+=482.1。
實施例
159 Z173
的合成
步驟一：2-氯-4-氟苯甲醛(972 mg，6.127 mmol)、3-氟-2-甲氧基苯酚(870 mg，6.127 mmol)和碳酸鉀(2.540 g，18.381 mmol)溶於N,N'-二甲基甲醯胺(30 mL)，反應於90 ℃下攪拌3小時，LCMS檢測反應已經完全，將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，分別加入30 mL水洗1次，飽和食鹽水(25 mL X 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮至乾得到淡黃色液體2-氯-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(1314 mg, 產率77 %)。ES-API: [M+H]
+= 281.0
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(36.5 mg，0.148 mmol)和2-氯-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(104 mg，0.371 mmol)溶於甲醇(6 mL)，將反應液冷卻至0 ℃，加入氫氧化鉀(58 mg，1.036 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應已經完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(78 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 527.2
步驟三：(2S)-9-(((2-氯-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(78 mg, 0.148 mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(78 mg，0.344 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN-NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到淡黃色固體(S)-9-(2-氯-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z173, 12 mg, 產率15 %)。ES-API: [M+H]
+= 525.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.43 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56-7.54 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 8.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H)。
實施例
160 Z177
的合成
步驟一：將2-氯-4-氟苯甲醛(1.0g,6.329mmol)和2,3-二氟-6-甲氧基苯酚(1.06g,6.250mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，最後加入碳酸銫(5.0g,15.34mmol)，氮氣保護下加熱至90℃並反應2小時。反應完畢後，向冷卻液中加入乙酸乙酯(200mL)並用飽和食鹽水(3*80mL)洗3次，將乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾得到2-氯-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(1.20g,產率63%)。ES-API:[M+H]
+=299.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.05g，2.7187 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(761.0mg，19.03 mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(2.20g,粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(209mg，粗品)和2-氯-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(237 mg，0.7953mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(152mg，2.720mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得到粗品目標產物(2S)-9-(((2-氯-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(60 mg,2步產率28%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=545.2。
步驟四：(2S)-9-(((2-氯-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(60mg, 0.1102mmol)溶於10 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(50 mg，0.2205 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z177, 13mg,產率22%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=543.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 12.43 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd,
J= 19.1, 9.5 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 – 7.05 (m, 1H), 6.94 (dd,
J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
161 Z187
的合成
步驟一：向100 mL圓底燒瓶中加入2-氟-6-甲氧基苯酚(880 mg，6.19 mmol)，2-氯-4-氟苯甲醛(982mg，6.19 mmol)，碳酸鉀(2.56 g，18.57 mmol)和DMF(15 mL)。反應在95℃下攪拌3小時。將反應液中倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相乾燥後濃縮得到粗品2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(1.5 g，86%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=281.0
步驟二：向100 mL反應瓶中加入2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(800 mg，2.86 mmol)和10 mL二氯甲烷。體系冷至0
oC，向其中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.6 mL, 8.6 mmol, 1 M)。反應在室溫下攪拌2小時，停止反應。將反應液中倒入冰的50 mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取3次，有機相乾燥濃縮後用快速矽膠柱純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)得到2-氯-4-(2-氟-6-羥基苯氧基)苯甲醛(500 mg，65%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=267.1
步驟三：向100 mL圓底燒瓶中加入2-氯-4-(2-氟-6-羥基苯氧基)苯甲醛(400 mg，1.5 mmol)，氘代碘甲烷(654 mg，14.5 mmol)，碳酸鉀(414 mg，3.05 mmol)和DMF(16 mL)。反應在40℃下攪拌3小時。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得到粗品，用快速矽膠柱純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)得到2-氯-4-(2-氟-6-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯甲醛(130 mg，30%)。
1HNMR (500MHz, DMSO-
d
6 ): 10.21(s, 1 H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 3 H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.2, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H). ES-API:[M+H]
+=284.1
步驟四：向100 mL圓底燒瓶中加入2-氯-4-(2-氟-6-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯甲醛(130 mg，0.46 mmol)，(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(113 mg，0.46 mmol)，氫氧化鉀(180 mg，3.22 mmol)和甲醇(6 mL)。反應在室溫下攪拌24小時。反應用2 N 鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得到粗品(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟-6-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(130 mg，粗品)。ES-API:[M+H]
+=530.2
步驟五：零度下，向100 mL圓底燒瓶中加入(2S)-9-(((2-氯-4-(2-氟-6-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(130 mg，粗品)和四氫呋喃(5 mL)。向其中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(111 mg, 0.48 mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(Z187, 43 mg，兩步產率34%)。ES-API:[M+H]
+=528.2。
參照實施例1至23的製備方法通過更改部分原料來製備以下化合物：
| 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + | 實施例 | 化合物 編號 | 結構 | MS [M+H] + |
| 162 | Z190 | 494.2 | 163 | Z191 | 494.2 | ||
| 164 | Z192 | 497.2 |
實施例
165 Z85
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(1.40g, 3.570 mmol)溶於36 mL甲醇，9 mL四氫呋喃和6 mL水，加入氫氧化鈉(1.01g, 24.99mmol)，反應在65℃攪拌7小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(377mg, 產率43%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160mg, 0.6501mmol)和2-氯-5-氟苯甲醛(210mg, 1.324mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(253mg, 4.517mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(2S)-9-((2-氯-5-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(270mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=405.1。
步驟三：(2S)-9-((2-氯-5-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(270mg, 粗品)溶於20mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(303mg, 1.335mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-5-氟苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z85, 115mg, 2步總產率44%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=403.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd,
J= 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (td,
J= 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
166 Z86
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg, 0.8 mmol)和2-溴苯甲醛(293 mg, 1.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(314 mg, 5.6 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到 (2S)-9-((2-溴苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(227mg, 產率66%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=433.1。
步驟二：(2S)-9-((2-溴苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(227 mg, 0.53 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2 mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(301 mg, 1.33 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~ 45 % CH
3CN- NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到目標產物(S)-9-(2-溴苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z86, 130mg, 產率57%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=431.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54-.48 (m, 2H), 7.48-.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.45 (d,
J= 9.5, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
167 Z89
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg, 0.8 mmol)和苯甲醛(170 mg, 1.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(314 mg, 5.6 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:5)純化得到(2S)-9-(羥基(苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(197mg, 產率70%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=353.1。
步驟二：(2S)-9-(羥基(苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(197 mg, 0.53 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2 mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(301 mg, 1.33 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~45 % CH
3CN- NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到目標產物(S)-9-苯甲醯基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z89, 109 mg, 產率59%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=351.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.61-10.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.04-6.71 (m, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.45 (t,
J= 9.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
168 Z113
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg, 0.8 mmol)和2-氯-4-甲氧基苯甲醛(272mg, 1.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(314 mg, 5.6 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到目標產物(2S)-9-((2-氯-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(171mg, 產率51%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=417.2。
步驟二：(2S)-9-((2-氯-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(171mg, 0.41 mmol)溶於20 mL四氫呋喃和2 mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(227 mg, 1.0 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~45 % CH
3CN- NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到目標產物(S)-9-(2-氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z113, 77mg, 產率45.4%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=415.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 7.15 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
169 Z120
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g, 2.967 mmol)和2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g, 6.509 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(7.64 g, 59.15mmol)，反應在85℃攪拌12小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用水洗滌 (2X60 mL)，飽和食鹽水洗滌(3X30 mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.1g, 產率88%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=419.1。
步驟二：2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.10g, 2.63mmol)溶於乙酸(30mL)中，加入鐵粉 (1.50g, 26.31 mmol)。逐漸升溫至80℃並攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用水洗滌 (2X80 mL)，飽和碳酸鈉洗滌 (2X60mL)，飽和食鹽水次(2X80mL)，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯(20mL)打漿得到2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg, 產率25%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=357.1。
步驟三：2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(240mg, 0.6739mmol)溶於20 mL甲醇，6 mL四氫呋喃和4mL水，加入氫氧化鈉(188.0mg, 4.717mmol)，反應在65℃攪拌12小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=217.1。
步驟四：2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg,粗品)和2-氯-苯甲醛(188mg, 1.342mmol)溶於甲醇(25.0mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(264mg, 4.714mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品9-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(210mg, 2步產率87%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=357.2。
步驟五：(9-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(210mg, 0.5898mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(267 mg, 1.176 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物9-(2-氯苯甲醯基)-2,2-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z120, 95mg, 產率45%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=355.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d,
J= 236.9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 3H), 7.51 – 7.37 (m, 2H), 1.41 (s, 6H)。
實施例
170 Z190
的合成
步驟一：向封管中加入(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4- b]吡嗪-3-酮(400mg, 1.036mmol)、氘代碘甲烷(1.50g, 10.36mmol)、碳酸鉀(430mg, 3.108mmol)和混合液丙酮/N,N-二甲基甲醯胺(20mL/4.0mL)，40℃下反應12小時。反應完畢，冷卻到室溫，加入乙酸乙酯萃取(1X200mL)，用飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓旋乾溶劑得到粗品 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(530mg, 粗品)。ES-API: [M+H]
+=404.2。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5, 6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(530mg, 粗品)溶於30 mL甲醇，7.5mL四氫呋喃和5mL水，加入氫氧化鈉(290mg, 7.252mmol)，反應在65℃下攪拌16小時。反應完畢後，冷卻到室溫，向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3, 4-b]吡嗪-3-酮(0.60g, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=264.3。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3, 4-b]吡嗪-3-酮(0.60g, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(480mg, 2.069mmol)溶於甲醇(25.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(406mg, 7.25mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg, 3步總產率58%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=496.3。
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg, 0.6057mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(275mg, 1.211mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z190, 136mg, 產率45%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=494.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J= 5.1, 2.6 Hz, 3H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.50 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
171 Z193
的合成
步驟一：向封管中加入(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350mg, 0.8995mmol)、氘代碘甲烷(1.30g, 8.995mmol)、碳酸鉀(372mg, 2.698mmol)和混合液丙酮/N,N-二甲基甲醯胺(20mL/4.0mL)，40℃下反應12小時。反應完畢，冷卻到室溫，加入乙酸乙酯萃取(1X200mL)，飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓旋乾溶劑得到(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(340mg, 產率93%)。ES-API: [M+H]
+=407.2。
步驟二： (S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(340mg, 0.8370mmol)溶於24 mL甲醇，6mL四氫呋喃和4mL水，加入氫氧化鈉(234mg, 5.859mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應完畢後，冷卻到室溫，向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(400mg, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=267.3。
步驟三：(S)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(400mg, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(420mg, 1.810mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(355mg, 6.34mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(265mg, 2步總產率63%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=499.3。
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(300mg, 0.6057mmol)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(265mg, 0.5318mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-甲基-4-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z193, 102mg, 產率38%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=497.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 5.0, 2.6 Hz, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.63 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.50 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
172 Z194
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160mg, 0.6501mmol)和2-氯-3氟-4-甲氧基苯甲醛(232mg, 1.298mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(253mg, 4.517mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品 (2S)-9-((2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=435.1。
步驟二： (2S)-9-((2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 粗品)溶於20 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(295mg, 1.300mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-9-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z194, 70.9mg, 2步總產率25%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=433.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (dd,
J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 4H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
173 Z195
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(160mg, 0.6501mmol)和2-氯-3,4-二氟苯甲醛(232mg, 1.298mmol)溶於甲醇(20.0mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(253mg, 4.517mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到(2S)-9-((2-氯-3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=423.1。
步驟二：(2S)-9-((2-氯-3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(120mg, 粗品)溶於15.0mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(230mg, 1.013mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-9-(2-氯-3,4-二氟苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z195, 42mg, 2步總產率35%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=421.1.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 3.4 Hz, 2H), 7.58 (dd,
J= 17.2, 8.7 Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
174 Z103
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50 mg, 0.2 mmol)和3-氯噻吩-2-甲醛(88 mg, 0.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(56 mg, 1 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入30 mL水中，用1.0 M稀鹽酸調pH=8，50 mL乙酸乙酯萃取。有機相用25 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層製備板(二氯甲烷/7M胺甲醇=100:8)純化得到(2S)-9-((3-氯噻吩-2-基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(49mg, 產率61%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=393.1。
步驟二：(2S)-9-((3-氯噻吩-2-基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(49 mg, 0.125 mmol)溶於10 mL四氫呋喃和1 mL水，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(57 mg, 0.25 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相依次用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液和15 mL飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC(柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~45 % CH
3CN- NH
4HCO
3; 柱溫：室溫)純化得到目標產物(S)-9-(3-氯噻吩-2-羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z103, 28 mg, 產率57%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=391.1。
實施例
175 Z196
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3- 酮(20 mg, 0.081 mmol)和2-氯-6-氟苯甲醛(26 mg, 0.162 mmol)溶於甲醇(5 mL)，將反應液冷卻至0℃，加入氫氧化鉀(32 mg, 0.567 mmol)。反應在室溫下攪拌24小時。LCMS檢測反應完全，加入20 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15 mLX 3)，有機相用20 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品(2S)-9-((2-氯-6-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(32 mg, 產率100 %)。ES-API: [M+H]
+= 405.1。
步驟二：將上述粗品(2S)-9-((2-氯-6-氟苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(32 mg, 0.081 mmol)溶於5 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(32 mg, 0.141 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時，反應液加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用30 mL乙酸乙酯萃取。有機相用15 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC (柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm; 體系：10 mmol/ L, NH
4HCO
3水溶液; 流速：15 mL/ min;梯度: 20~45 % CH
3CN- NH
4HCO
3; 柱溫：室溫) 純化得到類白色固體(S)-9-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z196, 3.02 mg, 產率9 %)。ES-API: [M+H]+= 403.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.58 (bs, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.5 Hz, 2 H), 7.60- 7.56 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41- 7.37 (m, 1 H), 3.64 (d, J= 9.5 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 1.39 (d, J= 3.0 Hz, 3 H)。
實施例
176 Z197
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.60g,4.7477 mmol)和4-胺基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.5g, 3.141mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(2.35g, 18.18mmol)，反應在115℃攪拌12小時。反應液中加入100 mL乙酸乙酯，水洗滌 (2X60 mL)，飽和食鹽水洗滌 (3X30 mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(560mg, 產率38%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=461.2。
步驟二：4-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(560mg, 1.217mmol)溶於乙酸(20mL)中，加入鐵粉 (1.36g, 24.34 mmol)。逐漸升溫至80℃并攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾後加入200 mL乙酸乙酯，依次用水洗滌 (2X80 mL)，飽和碳酸鈉洗滌 (2X60 mL)，飽和食鹽水洗滌(2X80 mL)，有機相無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯(20mL)打漿得到7'-(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(336mg, 產率69%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=399.1。
步驟三： 7'-(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(336.0mg, 0.844mmol)溶於15 mL甲醇，4mL四氫呋喃和3mL水，加入氫氧化鈉(236.0mg, 5.908mmol)，反應在65℃攪拌12小時。向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用150 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(358mg, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=259.1。
步驟四：2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(358.0mg, 粗品)和2-氯-苯甲醛(240.0mg, 1.707mmol)溶於甲醇(15.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(331.0mg, 5.909mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得9'-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(150mg, 2步產率44%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=399.1。
步驟五：9'-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(150mg, 0.3768mmol)溶於15.0 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(171.0mg, 0.7533mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用80 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9'-(2-氯苯甲醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4- b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z197, 44mg, 產率29%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=397.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 4H), 7.48 (td,
J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.96 – 3.81 (m, 2H), 3.75 (dd,
J= 11.9, 10.3 Hz, 2H), 2.16 – 2.02 (m, 2H), 1.62 (d,
J= 12.4 Hz, 2H)。
實施例
177 Z198
的合成
步驟一：向20 mL微波管中依次加入5-溴-4-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶(500 mg, 1.41 mmol)，2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(376 mg, 4.23 mmol)，N,N-二甲基乙醯胺 (8 mL)，和N,N-二異丙基乙胺(364 mg, 2.82 mmol)，在微波反應器中150℃反應2小時。反應液中加入乙酸乙酯(80 mL)，用稀食鹽水(30 mL×3)洗滌，飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇=30:1)得到目標產物2-((5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(280 mg, 產率46%)，類白色固體。ES-API: [M+H]
+=424.1, 426.1。
步驟二：向5 mL微波管中依次加入2-((5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(140 mg, 0.33 mmol)，醋酸鈀(8 mg, 0.033 mmol)，[1,1'-雙萘]-2-基二第三丁基膦 (20 mg, 0.05 mmol)，碳酸銫(162 mg, 0.50 mmol)和甲苯(4 mL)，氮氣吹2分鐘，在微波反應器中115℃反應1小時。反應液過濾，用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪(95 mg, 產率83%)，類白色固體。ES-API: [M+H]
+=344.2
步驟三：2,2-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪(190 mg, 0.55mmol)溶於甲醇(8 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)，加入氫氧化鈉(88 mg, 2.2 mmol)，反應在65℃攪拌18小時.反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(25 mL×2)，飽和食鹽水(25 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮得到2,2-二甲基-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪(113 mg, 產率100%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=204.1。
步驟四：2,2-二甲基-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪(107 mg, 0.53 mmol)和2-氯苯甲醛(223 mg, 1.59 mmol)溶於甲醇(8 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(208 mg, 3.71 mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，乙酸乙酯萃取(80 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-5%)得到(2-氯苯基)(2,2-二甲基-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪-9-基)甲醇(160 mg, 產率88%)，類白色固體。ES-API:[M+H]
+=344.2。
步驟五：(2-氯苯基)(2,2-二甲基-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪-9-基)甲醇(160 mg, 0.47 mmol)溶於1,4-二氧六環(7 mL)和水(0.7 mL)，室溫下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(160 mg, 0.70 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液(6 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(6 mL)，用乙酸乙酯萃取(70 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL×2)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(2-氯苯基)(2,2-二甲基-1,2,3,7-四氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b][1,4]噁嗪-9-基)甲酮(Z198, 75 mg, 產率47%)，淡黃色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ12.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).ES-API:[M+H]
+=341.1。
實施例
178 Z199
的合成
步驟一：向(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4- b]吡嗪-3-酮(500mg, 1.298mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入勞森試劑(577.5mg, 1.427mmol)，在氮氣保護下於90℃下反應3小時。反應完畢後減壓旋乾溶劑，粗品用矽膠柱純化[石油醚:乙酸乙酯=100:0~20:80(v/v)]得到目標化合物(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-硫酮(283mg, 產率54%)。[M+H]
+=403.1。
步驟二：向(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-硫酮(50mg, 0.1243mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中加入碘甲烷(20mg, 0.1408mmol)和碳酸鈉(20mg, 0.1886mmol)室溫下反應1小時。反應完畢，冷卻到室溫，加入乙酸乙酯萃取(1×80mL)，用飽和食鹽水洗(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓旋乾溶劑，粗品用矽膠柱純化[石油醚:乙酸乙酯=100:0~20:80(v/v)]得到目標化合物(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-7-(苯磺醯基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(48mg, 產率93%)。ES-API: [M+H]
+=417.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-7-(苯磺醯基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(210mg, 0.5047mmol)溶於18 mL甲醇，5.0mL四氫呋喃和3.0mL水，加入氫氧化鈉(141.0mg, 3.533mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應完畢後，冷卻到室溫，向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(264.0g, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=277.1。
步驟四：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(264.0mg, 粗品)和2-苯甲醛(141.3mg, 1.010mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(198mg, 3.530mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品 (2S)-9-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-硫酮(180mg, 2步總產率85%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=417.1。
步驟五：(2S)-9-((2-氯苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-硫酮(180mg, 0.4326mmol)溶於12 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(196mg, 0.8652mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-(2-氯苯基)(2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲酮(Z199, 47mg, 產率26%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=415.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (dt,
J= 26.2, 7.2 Hz, 3H), 7.51 – 7.33 (m, 2H), 3.59 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。
實施例
179 Z200
的合成
步驟一：(
S)-9-(2-氯苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-3-酮(100 mg, 0.26 mmol)溶於二氯甲烷 (25 mL)加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(115 mg, 0.78 mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉(15 mL)，用二氯甲烷(30 mL)萃取。有機層用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(
S)-(2-氯苯基)(3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1
H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪-9-基)甲酮(Z200, 40 mg, 產率38%)，黃色固體。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 2H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.42 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).ES-API:[M+H]
+=399.1。
實施例
180 Z201
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4- b]吡嗪-3-硫酮(280mg, 0.6965mmol)溶於15 mL甲醇，5mL四氫呋喃和3.0mL水，加入氫氧化鈉(195.0mg, 4.875mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應完畢後，冷卻到室溫，向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(308g, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=277.1。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(308g, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(352.0mg, 1.517mmol)溶於甲醇(15.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(272mg, 4.857mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用矽膠柱純化[二氯甲烷:甲醇=100:0~10:1(v/v)]得到 (2-氯-4-苯氧基苯基)((S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲醇(175mg, 2步總產率50%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=509.0。
步驟三：(2-氯-4-苯氧基苯基)((S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲醇(175mg, 0.3493mmol)溶於12 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(160mg, 0.6986mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)- (2-氯-4-苯氧基苯基) (2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(甲硫基)- 2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲酮(Z201, 22mg, 產率12.4%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=507.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
實施例
181 Z202
的合成
步驟一：向(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(50mg, 0.1050mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中加入勞森試劑(84.0mg, 0.2100mmol)，在氮氣保護下於115℃下反應2小時。反應完畢後減壓旋乾溶劑，粗品用製備HPLC純化得到目標化合物(S)-( 2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)(2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-硫代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲酮(Z202, 22mg, 產率42%)。[M+H]
+=493.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (dd,
J= 25.0, 9.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。
實施例
182 Z203
的合成
步驟一：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-硫酮(430mg, 1.069mmol)溶於15 mL甲醇，5mL四氫呋喃和3.0mL水，加入氫氧化鈉(300mg, 7.487mmol)，反應在65℃攪拌16小時。反應完畢後，冷卻到室溫，向反應液中加入20mL水和15mL飽和氯化銨溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取。有機相依次用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，80 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (S)-3-(乙硫基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(412g, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=291.1。
步驟二：(S)-3-(乙硫基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪(412g, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(496mg, 2.138mmol)溶於甲醇(12.0 mL)，將反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(420mg, 7.483mmol)。反應在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入30 mL飽和氯化銨水溶液中，調pH=8，100 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用矽膠柱純化[二氯甲烷:甲醇=100:0~10:1(v/v)]得到(2-氯-4-苯氧基苯基)((S)-3-(乙硫基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲醇(320mg, 2步總產率60%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=523.2。
步驟三：(2-氯-4-苯氧基苯基)((S)-3-(乙硫基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲醇(320mg, 0.6299mmol)溶於15 mL四氫呋喃，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(286mg, 1.2598 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入63 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用88 mL乙酸乙酯萃取。有機相用60 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到目標產物(S)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(3-(乙硫基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,7-二氫-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-9-基)甲酮(Z203, 82mg, 產率25%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=521.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.27 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J= 8.7, 5.1 Hz, 3H), 7.04 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.52 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 3.11 (q,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例
183 Z204
的合成
步驟一：(R)-2-胺基-3-羥基丙酸甲酯鹽酸鹽(23 g, 193 mmol)溶於四氫呋喃(300 mL)中，加入特戊醛(19.96 g, 231 mmol)、三乙胺(23.45 g, 231 mmol)，70℃條件下反應4小時，冷至室溫，反應液不經處理直接用於下一步反應。
步驟二：前一步反應液，加入碳酸鉀溶液(28.74 g, 208.3 mmol)，二碳酸二第三丁酯(30.27 g, 138.86 mmol)，室溫反應16小時，加入水(500 mL)、乙酸乙酯分液(500 mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌(500 mLX1)，N-甲基哌嗪洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到3-(第三丁基)4-甲基(2S,4R)-2-(第三丁基)噁唑烷-3,4-二羧酸酯 (26 g, 產率: 65.16%)。ES-API:[M-Boc+1]
+= 188.1。
步驟三：3-(第三丁基)4-甲基(2S,4R)-2-(第三丁基)噁唑烷-3,4-二羧酸酯(26 g, 90.48 mmol)溶於四氫呋喃(300 mL)中，降溫至-78℃，加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(104 mL, 1M)，反應0.5小時，加入氘代碘甲烷(65.60g, 452 mmol)，-78℃條件下反應1小時，氯化銨淬滅反應(500 mL)，乙酸乙酯萃取(300 mLX2)，有機相用稀鹽酸(500 mLX1)、碳酸氫鈉(500 mLX1)、飽和食鹽水洗滌(500 mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到產物3-(第三丁基)4-甲基(2S,4R)-2-(第三丁基)-4-(甲基-
d
3 )噁唑烷-3,4-二羧酸酯(8.6 g, 產率: 31.2%)。ES-API:[M-55]
+= 249.2。
步驟四：3-(第三丁基)4-甲基(2S,4R)-2-(第三丁基)-4-(甲基-
d
3 )噁唑烷-3,4-二羧酸酯酸(8.6 g, 28.25 mmol)溶於二氧六環(25 mL)，加入濃鹽酸(25 mL)，50℃條件下反應2小時，濃縮，粗品溶於1M鹽酸(100 mL)，乙酸乙酯反萃取(50 mLX2)，水相濃縮，得到產物甲基(R)-2-胺基-2-(羥甲基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 鹽酸鹽(3 g, 產率: 77.9%)。ES-API:[M+H]
+= 137.1。
步驟五：甲基(R)-2-胺基-2-(羥甲基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 鹽酸鹽(3 g, 22.03 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(8.54g, 66.10 mmol)，4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.44g, 22.03 mmol)，100℃條件下反應16小時，冷卻，加水(100 mL)、乙酸乙酯分液(50 mL)，有機相食鹽水洗滌(50 mLX1)，乾燥，濃縮，粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化得到產物甲基(R)-2-(羥甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 (3 g, 產率: 31.13%)。ES-API:[M+H]
+= 438.1。
步驟六：甲基(R)-2-(羥甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 (2.5g, 5.72 mmol)，溶於乙腈(40 mL)中，加入氧化亞銀(10.6 g, 45.72 mmol)，氘代-碘甲烷(12.43 g, 85.73 mmol)，35℃條件下反應16小時，過濾，濃縮，粗品經柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0~35%)純化得到甲基(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 (620mg,產率:23.87%)。ES-API:[M+H]
+= 455.2。
步驟七：甲基(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸酯-3,3,3-
d
3 (600 mg, 1.32 mmol)溶於醋酸(25 mL)，加入鐵粉(737mg, 13.2 mmol)，80℃條件下反應2小時，過濾，濃縮，粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化得到產物(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(400 mg, 產率: 77.2%)。ES-API:[M+H]
+= 393.1。
步驟八：冰水浴下，將氫氧化鈉(71.34mg, 1.78mmol)的水溶液(1mL)緩慢滴加到(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg, 0.25 mmol)的甲醇溶液中(5mL)，冰水浴下攪拌10分鐘，60℃條件下反應2小時，冷卻到0℃，緩慢滴加6M的鹽酸溶液至體系pH=7，過濾，濾液濃縮得到(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200 mg, 粗品)。ES-API:[M+H]
+= 253.1。
步驟九：(R)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(368mg, 1.59mmol)溶于無水甲醇(10mL)，在冰浴條件下，慢慢滴加氫氧化鉀(133mg, 2.38mmol)的甲醇溶液(1mL)。室溫反應3小時，加入飽和氯化銨溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，濃縮，粗品經柱層析(二氯甲烷/甲醇=100:1~20:1)純化得到產物(2R)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 產率: 65.03%)。ES-API:[M+H]
+= 485.2。
步驟十：(2R)-9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(150mg, 3.09mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(140mg，6.18 mmol)，室溫反應2小時，LCMS檢測反應完全，反應液加乙酸乙酯(10 mL)，然後用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(10 mLX2)，有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10 mLX2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析(二氯甲烷:甲醇=100:1~20:1)純化得到化合物(R)-9-(2-氯-4-苯氧基苯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-2-(甲基-
d
3 )-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100mg, 產率：6.7%)，ES-API:[M+H]
+= 483.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 4H), 7.23 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 3H), 6.96 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.3Hz,1H), 3.89 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.59 (d,
J= 9.6 Hz, 1H)。
實施例
184 Z41-a
和
Z41-b
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯[2,3-
b]吡啶(2.7 g, 8.01 mmol)和cis-3-胺基-6-(羥甲基)四氫-2
H-吡喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(600 mg, 2.67 mmol)溶於
N,
N-二甲基乙醯胺 (20 mL)，加入
N,
N-二異丙基乙胺(3.44 g, 26.70 mmol)，在95℃攪拌反應16小時。反應液中加入乙酸乙酯(120 mL)，依次用稀鹽水(40 mL×4)，飽和食鹽水洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-60%)得到cis-6-(羥甲基)-3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2
H-吡喃-3-羧酸甲酯(220 mg, 產率: 17%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=491.0。
步驟二：cis-6-(羥甲基)-3-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1
H-吡咯[2,3-
b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2
H-吡喃-3-羧酸甲酯(200 mg, 0.41 mmol)溶於乙酸(7 mL)，加入鐵粉 (230 mg, 4.10 mmol)，在85℃下攪拌反應3小時。反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，依次用水(30 mL×2)、飽和碳酸鈉(40 mL×2)、飽和碳酸氫鈉(40 mL×2)、飽和食鹽水洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到cis -6-(羥甲基)-7'-(苯磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(175 mg, 產率: 100%)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=429.1。
步驟三：cis -6-(羥甲基)-7'-(苯磺醯基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(155 mg, 0.36 mmol)溶於甲醇(10 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(2 mL)，加入氫氧化鈉(72 mg, 1.80 mmol)，在65℃下攪拌反應16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，用乙酸乙酯萃取(100 mL)。有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到cis-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(150 mg, 粗品)，淡棕色固體。ES-API: [M+H]
+=289.1。
步驟四：cis-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(150 mg, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(314 mg, 1.35 mmol)溶於甲醇(8 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(177 mg, 3.16 mmol)。在室溫下攪拌反應16小時。反應液用1.0 M稀鹽酸調pH=8，加入水(2 mL)，用乙酸乙酯萃取(60 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(25 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層色譜製備板(二氯甲烷/甲醇=10:1)純化得到cis-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'
H)-酮(115 mg, 2步產率: 61%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=521.2。
步驟五：cis-9'-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺環[吡喃-3,2'-吡咯[3',2':5,6]吡啶[3,4-
b]吡嗪](105 mg, 0.20 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(91 mg, 0.40 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(6 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(6 mL)，用乙酸乙酯萃取(60 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，飽和食鹽水洗滌(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化後，然後手性製備HPLC拆分(分離柱: IE 250mm*4.6mm*5um, 流動相: 正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到(3
R,6
S)-9 ' -(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺[吡喃3,2'-吡咯并[3',2 ':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z41-a, 35 mg, 峰 1，滯留時間 11.479 min，產率: 33%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=519.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.51 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J= 11.2 Hz, 2.0Hz, 1H), 3.80 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.57 – 3.50 (m, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.37 – 3.30 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 2H), 1.61 – 1.49 (m, 2H)；(3
S,6
R)-9 ' -(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-6-(羥甲基)-4',5,6,7'-四氫-2
H,4
H-螺[吡喃3,2'-吡咯并[3',2 ':5,6]吡啶并[3,4-
b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(Z41-b, 35 mg, 峰 2，滯留時間 13.649 min，產率33%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=519.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.51 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J= 11.2 Hz, 2.0Hz, 1H), 3.80 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.57 – 3.50 (m, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.37 – 3.30 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 2H), 1.61 – 1.49 (m, 2H)。
實施例
185 Z51
和
Z51-1
和
Z51-2
的合成
步驟一：2-(羥甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 0.5375mmol)溶於丙酮/N,N-二甲基甲醯胺(10mL:2mL)的混合溶液中，依次加入碘甲烷(764mg, 5.375mmol)和碳酸鉀(371mg, 2.687mmol)，40℃下在封管中攪拌12小時。反應完畢後，加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用水(80 mLX2)、飽和碳酸鈉 (60 mLX2)、飽和碳酸氫鈉 (82 mLX2)、飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(羥甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 產率: 96%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.1。
步驟二：2-(羥甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 0.5180 mmol)溶於甲醇(12 mL)、四氫呋喃(3 mL)和水(2 mL)，加入氫氧化鈉(150mg, 3.750 mmol)，在65℃攪拌反應7小時。向反應液中加入水(20mL)和飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(150 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮得到2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(237mg, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(237mg, 粗品)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(240mg, 1.034mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(203mg, 3.625mmol)。在室溫下攪拌反應6小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中(30 mL)，溶液調pH=8，乙酸乙酯萃取(200 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(80mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(360 mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=479.2。
步驟四：9-((2-氯-4-苯氧基苯基)(羥基)甲基)-2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(360 mg, 粗品)溶於四氫呋喃(20 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(360 mg, 1.586 mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)，用乙酸乙酯萃取(80 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z51, 68mg, 3步總產率: 27.5%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=477.1。
步驟五：9-(2-氯-4-苯氧基苯甲醯基)-2-(羥甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3'，2'：5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(Z51, 68mg, 0.1424mmol)用手性製備拆分(分離柱: IC 150mm*4.6mm*5um, 流動相: 正己烷:乙醇：二乙胺=70:30:0.2, 流速:1ml/min, 柱溫：30℃)得到(Z51-1, 19.34mg, 峰 1, 滯留時間10.161min, 產率: 28%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=477.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 – 12.18 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.68 (dd,
J= 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.55 – 3.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。(Z51-2, 21.07mg, 峰 2, 滯留時間12.24 min, 產率: 31%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=477.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.68 (dd,
J= 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd,
J= 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
實施例
186 Z65
的合成
步驟一：4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.0 g, 2.967 mmol)和2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(4.5g, 13.35 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (80 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(11.75g, 91mmol)，在95℃攪拌反應16小時。反應液中加入乙酸乙酯(300mL)，用水洗滌(100mLX2)，飽和食鹽水洗滌(150mLX3 )，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(0.735g, 產率: 57%)，淡黃色固體。ES-API: [M+H]
+=435.1。
步驟二：3-羥基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(2.60g, 5.990 mmol)溶於乙腈(100 mL)，依次加入氧化銀 (20.82g, 89.86 mmol)和碘甲烷(21.26g,149.75mmol)，氮氣保護下室溫避光攪拌48小時。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(2.20g, 產率: 82%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=449.0。
步驟三：3-甲氧基-2-甲基-2-((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)丙酸甲酯(1.05g, 2.343mmol)溶於乙酸(30mL)中，加入鐵粉 (2.62g, 46.87 mmol)。逐漸升溫至80℃並攪拌1小時。反應完畢後，溶劑減壓旋乾，加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用水洗滌(80 mLX2)，飽和碳酸鈉洗滌(60 mLX2)，飽和碳酸氫鈉洗滌(82 mLX2)，飽和食鹽水(80 mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4- b]吡嗪-3-酮(650mg, 產率: 72%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=387.2。
步驟四：2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4- b]吡嗪-3-酮(500mg, 1.292mmol)溶於丙酮/N,N-二甲基甲醯胺(20mL:4mL)的混合溶液中，依次加入碘甲烷(1.83g, 12.92mmol)和碳酸鉀(892mg, 6.458mmol)，40℃下在封管中攪拌12小時。反應完畢後，加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用水(80 mLX2)，飽和碳酸鈉(60 mLX2)，飽和碳酸氫鈉(82 mLX2)，飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮，粗品用乙酸乙酯打漿得到2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(450mg, 產率: 86.8%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=401.2。
步驟五：2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮(450mg, 1.125 mmol)溶於甲醇(20 mL)，四氫呋喃(5mL)和水(4 mL)，加入氫氧化鈉(315mg, 7.875mmol)，在65℃攪拌反應7小時。向反應液中加入水(20mL)和飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(200 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(500mg, 粗品)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=261.2。
步驟六：2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(250mg, 粗品)和2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(250 mg, 1.012mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(220mg, 3.937mmol)。在室溫下攪拌反應6小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中(30 mL)，調pH=8，乙酸乙酯萃取(150 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(70mL)，乾燥後濃縮得到9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2': 5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350 mg, 粗品)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=508.1。
步驟七：9-((2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(330mg, 粗品)溶於四氫呋喃(20 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(350mg, 1.542 mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)，用乙酸乙酯萃取(80 mL)。有機相用飽和飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到9-(2-氯-4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4-b]吡嗪-3-酮甲酸鹽(50mg, 3步總產率: 17.6%)，淡黃色固體，ES-API:[M+H]
+=506.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 – 7.57 (m, 2H), 7.39 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.65 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.51 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
187 Z72
的合成
步驟一：向含有4-氯-5-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg, 1.48mmol)、4-胺基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(353mg, 2.22mmol)和乾燥的N,N-二異丙基乙胺(954mg, 7.4mmol)混合物的微波管中加入乾燥的N,N-二甲基乙醯胺(8ml)，微波加熱115℃反應2小時。加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水(30mlX2)、飽和食鹽水(30mX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=40/60)得到4 -((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(560mg, 產率: 82%)。ES-API: [M+H]
+=461.1。
步驟二：向含有4 -((5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(500mg, 1.08mmol)的燒瓶中加入鐵粉(1.21g, 21.7mmol)和醋酸(10ml)，油浴加熱80℃反應3小時。加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水(30mlX2)、飽和食鹽水(30mX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=10/90)得到7' -(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(300mg, 產率: 69.7%)。ES-API: [M+H]
+=399.1。
步驟三：向含有7' -(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(300mg, 0.75mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(8ml)溶液中加入碘甲烷(852mg, 6.0mmol)和碳酸鉀(621mg, 4.5mmol)，油浴加熱40℃反應4小時。加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水(30mlX2)、飽和食鹽水(30mX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=10/90)得到4'-甲基-7'-(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200mg, 產率: 64.7%)。ES-API: [M+H]
+=413.1。
步驟四：向含有4'-甲基-7'-(苯基磺醯基)-2,3,4',5,6,7'六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(200mg, 0.485mmol)的燒瓶中加入氫氧化鈉(136mg, 3.39mmol)、甲醇(12 mL)和水(3 mL)，油浴加熱65℃反應15小時。加入乙酸乙酯(30ml)，依次用水(1mlX2)、飽和食鹽水(10mX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經製備薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到產物4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(65mg, 產率: 49.2%)。ES-API: [M+H]
+=273.3。
步驟五：向含有4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(65mg, 0.239mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入2-氯-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(117mg, 0.478mmol)和氫氧化鉀(67mg, 1.19mmol)，室溫反應5小時。滴加1M稀鹽酸調pH=7~8，加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水(30mlX2)、飽和食鹽水(30mLX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到9'-((2-氯-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'- 六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2 ':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(130mg, 粗品)。ES-API: [M+H]
+=520.1。
步驟六：將9'-((2-氯-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'- 六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2 ':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮(130mg, 粗品)溶解在1,4-二氧六環(5ml)和水(1ml)溶液中，緩慢加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(108mg, 0.478mmol)，室溫反應0.5小時。滴加亞硫酸氫鈉水溶液(5mL)猝滅，加入乙酸乙酯(20ml)，依次用水(10mlX2)、飽和食鹽水(10mLX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經過HPLC純化得到9 ' -(2-氯-4 -((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)-4'-甲基-2,3,4',5,6,7'-六氫螺[吡喃-4,2'-吡咯并[3',2 ':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪]-3'(1'H)-酮 (80mg, 2步產率: 65%)。ES-API: [M+H]
+=518.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.70 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd,
J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.84 (dt,
J= 11.4, 3.7 Hz, 2H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.09 (td,
J= 12.8, 5.1 Hz, 2H), 1.61 (d,
J= 13.4 Hz, 2H)。
實施例
188 Z147
的合成
步驟一：將2-氯-4-羥基苯甲醛(3.0g, 19.23mmol)，2-溴-3-氯吡啶(2.40g, 12.56mmol)，碘化亞銅(350mg, 1.742mmol)，磷酸鉀(9.0g, 42.45mmol)和L-脯胺酸(0.50g, 4.343mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基乙醯胺 (70mL)，氮氣保護下加熱至115℃ 反應24小時。反應完畢後，向冷卻液中加入乙酸乙酯(200mL)，飽和食鹽水(80mLX3)洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化[PE:EA=100:0~70:30,(v/v)]得到2-氯-4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(675mg, 產率: 20%)。ES-API:[M+H]
+=268.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(550mg, 0.6796mmol)和2-氯-4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(400mg, 1.498mmol)溶於甲醇(25.0 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(266mg, 4.757mmol)，在室溫下攪拌反應6小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(30 mL)中，調pH=8，乙酸乙酯萃取(100 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (2S)-9-((2-氯-4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(190mg, 產率: 54%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=514.2。
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4, 7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(190mg, 0.3702mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(170mg, 0.7404mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(63 mL)，用乙酸乙酯萃取(88 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(110mg,產率: 57%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=512.0。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 12.48 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 – 8.16 (m, 1H), 8.13 (dd,
J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.49 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
實施例
189 Z165
的合成
步驟一：將2-氯-4-氟苯甲醛(1.58g, 10.0mmol)和3-氯苯酚(1.20g, 9.375mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基乙醯胺 (20 mL)，加入碳酸銫(10.0g, 30.69mmol)，氮氣保護下加熱至90℃反應2小時。反應完畢後，向冷卻液中加入乙酸乙酯(200mL)並用飽和食鹽水(80mLX3)洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾得到2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯甲醛(2.60g, 粗品)。ES-API:[M+H]
+=267.1/269.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(苯磺醯基)-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶[3,4- b]吡嗪-3-酮(1.40g, 3.570 mmol)溶於甲醇(36 mL)，四氫呋喃(9 mL)和水(6 mL)，加入氫氧化鈉(1.01g, 24.99mmol)，在65℃攪拌反應7小時。向反應液中加入水(20mL)和飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(200 mL)。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，飽和食鹽水洗滌(80 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(0.58g, 產率: 66%)，淡白色固體。ES-API: [M+H]
+=247.1。
步驟三：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(223mg, 0.9065mmol)和2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯甲醛(484mg, 1.8127mmol)溶於甲醇(25.0 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(355mg, 6.345mmol)。在室溫下攪拌反應6小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中(30 mL)，調pH=8，乙酸乙酯萃取(100 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(2S)-9-((2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(215mg, 2步總產率: 46%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=513.1/515.0。
步驟四：(2S)-9-((2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(213mg, 0.4152mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(190mg, 0.8304mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(63 mL)，用乙酸乙酯萃取(88 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(80.8mg,產率: 40%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=511.1/513.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 3H), 7.15 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.65 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實施例
190 Z169
的合成
步驟一：將2-氯-4-氟苯甲醛(1.58g, 10.0mmol), 5-氟-2-甲氧基苯酚(1.40g,9.856mmol)和碳酸銫(9.60g,29.46mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基乙醯胺 (30.0mL)，氮氣保護下加熱至 95℃反應2小時。反應完畢後，向冷卻液中加入乙酸乙酯(200mL)並用飽和食鹽水(80mLX3)洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化[PE:EA=100:0~70:30,(v/v)]得到2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.60g, 產率: 94%)。ES-API:[M+H]
+=281.0。
步驟二：(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg, 0.8130mmol)和2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(300mg, 1.070mmol)溶於甲醇(25.0 mL)，反應冷至0℃，加入氫氧化鉀(318mg, 5.691mmol)，在室溫下攪拌反應6小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中(30 mL)，調pH=8，乙酸乙酯萃取(100 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到 (2S)-9-((2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260mg, 產率: 60%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=527.2。
步驟三：(2S)-9-((2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(260mg, 0.4941mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(224mg, 0.9882mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(80 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用製備HPLC純化得到 (S)-9-(2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(54.03mg,產率:21%)。淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=525.1。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 7.30 – 7.05 (m, 4H), 6.91 (dd,
J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例
191 Z178
的合成
步驟一：向100 mL反應瓶中加入2-氯-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醛(800 mg, 2.86 mmol)和二氯甲烷(10 mL)。體系冷至0
oC，向其中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.6 mL, 8.6 mmol, 1 M)。在室溫下攪拌反應2小時。將反應液中倒入冰的飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，用二氯甲烷(50 mLX3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)得到2-氯-4-(3-氟-2-羥基苯氧基)苯甲醛(500 mg, 粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=267.1。
步驟二：向100 mL圓底燒瓶中加入2-氯-4-(3-氟-2-羥基苯氧基)苯甲醛(400 mg, 1.5 mmol)，氘代碘甲烷(654 mg, 14.5 mmol)，碳酸鉀(414 mg, 3.05 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(16 mL)。在40℃下攪拌反應3小時。用水淬滅(50 mL)反應，乙酸乙酯萃取(50 mLX3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)得到2-氯-4-(3-氟-2-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯甲醛(64 mg, 產率: 15%)，黃色固體。ES-API: [M+H]
+=284.1。
1H NMR (500MHz, DMSO-
d
6 ): 10.21(s, 1 H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.17 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H)。
步驟三：向100 mL圓底燒瓶中加入2-氯-4-(3-氟-2-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯甲醛(64 mg, 0.22 mmol)，(S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(113 mg, 0.46 mmol)，氫氧化鉀(180 mg, 3.22 mmol)和甲醇(6 mL)。在室溫下攪拌反應24小時。用2 N 鹽酸(3 mL)和水(20 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50 mLX3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得(2S)-9-((2-氯-4-(3-氟-2-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg, 粗品)。ES-API:[M+H]
+=530.2。
步驟四：0℃下，向圓底燒瓶中加入(2S)-9-((2-氯-4-(3-氟-2-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯基)(羥基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(100 mg, 粗品)和四氫呋喃(5 mL)。向其中加入 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(100 mg, 0.43 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘。飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(50 mLX3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經製備HPLC純化得到(S)-9-(2-氯-4-(3-氟-2-(甲氧基-
d
3 )苯氧基)苯甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,4,7-四氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(25 mg, 2步產率: 21%)。ES-API:[M+H]
+=528.2。
測試例
1
：
BTK
和
BTK C481S
酶學實驗
使用DMSO配製1000X的化合物3倍梯度濃度儲液，使用反應緩衝液(50 mM HEPES, pH7.5, 0.0015% Briji-35, 2mM DTT ,10mM MgCl
2)稀釋100倍至10X 化合物儲液，轉移10X化合物儲液到384孔板中。用BTK Kinase Enzyme System (Promega Catalog #V2941)或BTK (C481S) Kinase Enzyme System (Promega Catalog #VA7033) 來建立酶學反應。首先，用反應緩衝液配製2X酶液加入板內，酶液包含 10nM BTK 或10nM BTK C481S，與化合物孵育10分鐘。然後，用反應緩衝液配製2.5X底物溶液加入板內，底物溶液包含ATP (125μM)，Poly(Glu4,Tyr1) (0.05μg/μL)，在20℃反應90分鐘。最後，按照ADP-GloTM kinase Assay試劑盒(Promega, #V9101)提供的實驗步驟來檢測激酶活性, 最終讀取luminescence化學發光值。使用DMSO作為最大值信號值, 不加酶作為最小值信號值。計算化合物的抑制率(%)= (最大值信號值 – 化合物信號值) / (最大值信號值– 最小值信號值) ×100%，使用XLFit四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的酶活抑制率，計算出IC
50值。從實驗結果可知，本發明化合物對BTK或BTK (C481S)激酶具有較高的抑制活性，IC
50值小於500 nM(例如0.1 nM至500 nM)；部分化合物的IC
50值甚至小於100 nM(例如0.1 nM 至100 nM)或小於50nM(例如 0.1 nM至 50 nM)，更甚至小於10 nM(例如0.1 nM至10 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表1所示。
表1
| 編號 | BTK (WT) IC 50(nM) | BTK (C481S) IC 50(nM) | 編號 | BTK (WT) IC 50(nM) | BTK (C481S) IC 50(nM) |
| Z1 | 41.2 | 18.9 | Z64-2 | 8.4 | 17.2 |
| Z1-1 | 67.1 | 23.6 | Z73-1 | 15.3 | 29.5 |
| Z1-2 | 64.7 | 27.2 | Z73-2 | 34.3 | 60.8 |
| Z2 | 19.4 | 12.3 | Z124-1 | 24.5 | 30.1 |
| Z3 | 48.9 | 35.2 | Z125-1 | 28.2 | 29.1 |
| Z2-1 | 19.0 | 9.2 | Z126 | 5.7 | 13.4 |
| Z2-2 | 25.4 | 10.9 | Z26-1 | 15.6 | 15.4 |
| Z4 | 17.1 | 10.3 | Z26-2 | 23.6 | 17.5 |
| Z5 | 27.8 | 12.0 | Z26-3 | 34.0 | 20.6 |
| Z6 | 19.3 | 14.1 | Z26-4 | 35.9 | 28.5 |
| Z7 | 28.3 | 17.8 | Z41-2a | 4.3 | 3.4 |
| Z8 | 73.6 | 27.9 | Z41-2b | 7.9 | 6.1 |
| Z9 | 22.8 | 14.5 | Z127-1 | 29.1 | 31.5 |
| Z4-1 | 17.0 | 6.8 | Z189-1 | 50.4 | 60.3 |
| Z4-2 | 46.1 | 19.8 | Z25-1 | 32.0 | 19.8 |
| Z10 | 70.2 | 25.4 | Z25-2 | 14.7 | 8.7 |
| Z11 | 54.4 | 21.3 | Z25-3 | 22.4 | 16.4 |
| Z9-1 | 20.0 | 20.0 | Z131 | 26.9 | 37.8 |
| Z9-2 | 9.5 | 10.8 | Z132 | 11.8 | 15.5 |
| Z12 | 26.4 | 45.8 | Z133 | 28.8 | 38.4 |
| Z13-1 | 11.4 | 9.8 | Z134 | 14.9 | 11.4 |
| Z13-2 | 40.0 | 23.2 | Z135 | 58.9 | 88.8 |
| Z14 | 7.6 | 5.1 | Z136 | 6.7 | 7.6 |
| Z15 | 57.4 | 71.7 | Z137 | 12.9 | 10.3 |
| Z16-1 | 7.6 | 9.1 | Z25-3a | 15.4 | 7.6 |
| Z16-2 | 5.0 | 5.6 | Z25-3b | 15.1 | 10.0 |
| Z17 | 345.3 | 273.4 | Z139 | 37.1 | 22.1 |
| Z63 | 185.1 | 128.6 | Z140 | 26.5 | 18.2 |
| Z18 | 144.8 | 87.7 | Z141 | 11.5 | 5.1 |
| Z19 | 23.1 | 12.6 | Z142 | 35.2 | 19.7 |
| Z22 | 27.1 | 7.2 | Z143 | 35.6 | 23.2 |
| Z55 | 142.0 | 120.3 | Z144 | 11.7 | 16.8 |
| Z56 | 22.9 | 18.4 | Z145 | 9.3 | 13.1 |
| Z74 | 36.0 | 34.8 | Z146 | 10.0 | 16.3 |
| Z73 | 22.8 | 14.5 | Z78-1 | 27.6 | 28.8 |
| Z69 | 34.8 | 28.0 | Z78-2 | 10.2 | 17.4 |
| Z66 | 16.4 | 9.3 | Z149 | 23.5 | 13.2 |
| Z67 | 40.0 | 18.3 | Z153-1 | 45.8 | 26.0 |
| Z71 | 20.2 | 21.3 | Z153-2 | 114.5 | 51.1 |
| Z24-1 | 3.5 | 3.7 | Z155 | 8.6 | 10.6 |
| Z24-2 | 5.0 | 4.7 | Z156 | 20.0 | 10.5 |
| Z52-1 | 23.8 | 24.2 | Z157 | 15.2 | 10.8 |
| Z52-2 | 135.7 | 92.3 | Z160 | 16.8 | 21.5 |
| Z64 | 6.5 | 13.3 | Z161 | 10.6 | 12.5 |
| Z24-a | 5.5 | 8.4 | Z162 | 25.6 | 36.0 |
| Z24-b | 4.2 | 5.8 | Z163 | 10.6 | 16.5 |
| Z24-c | 3.2 | 3.0 | Z164 | 22.4 | 30.1 |
| Z24-d | 3.4 | 3.1 | Z166 | 34.0 | 59.4 |
| Z66-1 | 6.7 | 3.8 | Z167 | 11.2 | 12.1 |
| Z66-2 | 12.7 | 8.6 | Z168 | 4.5 | 6.6 |
| Z67-1 | 9.6 | 10.3 | Z170 | 28.4 | 36.5 |
| Z67-2 | 20.4 | 17.8 | Z171 | 68.1 | 104.8 |
| Z71-1 | 8.5 | 8.3 | Z173 | 26.5 | 18.4 |
| Z71-2 | 23.5 | 19.2 | Z174 | 76.6 | 114.8 |
| Z69-1 | 13.9 | 21.2 | Z175 | 74.4 | 76.5 |
| Z69-2 | 17.5 | 28.3 | Z122 | 64.1 | 70.5 |
| Z25 | 6.0 | 4.9 | Z79 | 5.8 | 3.2 |
| Z26 | 7.0 | 6.5 | Z177 | 6.4 | 11.1 |
| Z85 | 15.2 | 18.5 | Z86 | 16.0 | 9.7 |
| Z89 | 23.4 | 7.5 | Z113 | 61.8 | 61.1 |
| Z120 | 4.3 | 2.0 | Z190 | 16.3 | 20.1 |
| Z193 | 19.1 | 21.9 | Z194 | 47.3 | 77.4 |
| Z195 | 3.9 | 3.9 | Z103 | 20.1 | 9.8 |
| Z196 | 26.4 | 25.8 | Z197 | 3.0 | 1.3 |
| Z198 | 17.4 | 15.1 | Z199 | 42.6 | 23.2 |
| Z200 | 18.8 | 9.9 | Z201 | 121.8 | 214.9 |
| Z202 | 23.8 | 27.8 | Z203 | 75.1 | 142.0 |
| Z64-1 | 6.3 | 10.7 | Z178 | 36.2 | 42.3 |
| Z169 | 8.5 | 9.0 | Z165 | 54.2 | 73.9 |
| Z147 | 11.1 | 19.8 | Z41-1a | 3.6 | 4.1 |
| Z65 | 30.6 | 31.2 | Z41-1b | 5.5 | 4.8 |
| Z72 | 40.0 | 37.2 | Z51 | 36.5 | 39.6 |
| Z204 | 34.0 | 28.9 | Z51-1 | 52.3 | 34.3 |
| Z51-2 | 32.6 | 20.8 |
測試例
2
：
p-BTK
細胞實驗
第一天：取對數生長期的HEK293細胞(ADDEXBIO, T0011001)，酶EDTA消化細胞收集計數並接種2E6個細胞於10cm 培養皿中，培養過夜。第二天：使用1000 μL Opti-MEM分別配製含6ug WT-BTK/C481S-BTK質粒和18 μL FuGENE HD 轉染試劑的混合液，室溫靜置10分鐘後，用移液槍把混合液緩慢加入到培養皿中，培養過夜。第三天：取出培養皿酶EDTA消化細胞收集計算並接種1E4個細胞于96孔細胞培養板中，培養過夜。使用DMSO配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，室溫放置。第四天：取出配製好的1000X化合物儲存液，使用培養基稀釋200倍至5×化合物儲液，每個細胞培養孔加入5×化合物儲液，終濃度為1×，DMSO含量為0.1%。使用DMSO作為實驗對照。加入化合物培養兩小時之後，去除殘留的培養基。每孔加入100µL細胞裂解緩衝液, 冰上靜置30分鐘，冰水超聲裂解5分鐘。按比例稀釋細胞裂解液後轉移80µL 混液至ELISA 板中，空白孔則加入80µL 細胞裂解緩衝液。37℃孵育箱中孵育2小時後，取出板子按照PathScan P-Btk(Y223) Sandwich ELISA Kit (Cell signaling#23843CA)說明書完成抗體孵育以及顯色終止操作，最後讀取OD值。計算化合物的抑制率(%)= (OD
對照– OD
化合物) / (OD
對照– OD
空白) ×100%，使用Prism 8四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC
50值。從實驗結果可知，本發明化合物對BTK或BTK (C481S)磷酸化水準具有較高的抑制活性，IC
50值小於500 nM(例如0.1 nM至500 nM)；部分化合物的IC
50值甚至小於100 nM(例如0.1 nM 至100 nM)或小於50nM(例如 0.1 nM至 50 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表2 所示。
表2
| 編號 | HEK293 p-BTK (WT) IC 50(nM) | HEK293 p-BTK (C481S) IC 50(nM) | 編號 | HEK293 p-BTK (WT) IC 50(nM) | HEK293 p-BTK (C481S) IC 50(nM) |
| Z2 | 122.85 | 72.78 | Z66-1 | 29.65 | 38.13 |
| Z3 | 358.56 | 339.96 | Z67-1 | 37.25 | 42.61 |
| Z2-1 | 29.23 | 49.98 | Z71-1 | 32.29 | 40.29 |
| Z2-2 | 41.50 | 56.56 | Z26-1 | 31.53 | 38.35 |
| Z4 | 374.86 | 340.14 | Z41-2a | 48.12 | 50.10 |
| Z5 | 35.79 | 36.65 | Z25-2 | 15.23 | 32.70 |
| Z9 | 23.52 | 57.98 | Z132 | 16.53 | 36.05 |
| Z4-1 | 70.82 | 97.59 | Z136 | 80.53 | 114.08 |
| Z9-2 | 62.60 | 134.15 | Z137 | 50.14 | 49.39 |
| Z13-1 | 36.20 | 42.21 | Z141 | 20.50 | 22.37 |
| Z14 | 31.50 | 27.58 | Z78-2 | 68.30 | 118.63 |
| Z16-1 | 17.33 | 36.60 | Z149 | 19.34 | 33.05 |
| Z16-2 | 10.38 | 10.41 | Z155 | 28.00 | 48.25 |
| Z64 | 65.78 | 90.03 | Z160 | 16.68 | 27.50 |
| Z64-1 | 58.55 | 197.89 | Z168 | 3.98 | 7.26 |
| Z24-a | 46.94 | 49.95 | Z120 | 2.5 | 1.0 |
| Z24-b | 39.51 | 39.03 | Z195 | 2.8 | 1.4 |
| Z24-c | 19.62 | 16.20 | Z197 | 5.2 | 1.6 |
| Z24-d | 16.94 | 15.32 | Z41-1a | 53.01 | 134.69 |
| Z169 | 10.16 | 20.06 | Z41-1b | 25.14 | 79.03 |
| Z204 | 143.2 | 221.5 | Z161 | 17.00 | 39.20 |
測試例
3
：
TMD-8
和
OCI-LY10
增殖抑制實驗
TMD-8細胞為人彌漫性大B淋巴瘤(明舟生物，MZ-0832)，培養於10%FBS + 1%PS 1640 培養基中；OCI-LY10為人彌漫性大B淋巴瘤(BeNa Culture Collection, BNCC337742), 培養於10%FBS + 1%PS IMDM。第一天，取對數生長期的細胞，計數並接種600個TMD-8或2000個OCI-LY10細胞于384孔細胞培養板中，培養過夜。第二天，使用DMSO配製400X的化合物3倍梯度濃度儲液，使用培養基稀釋40倍至10×化合物儲液，每個細胞培養孔加入10×化合物儲液，終濃度為1×，DMSO含量為0.25%。使用DMSO作為實驗對照, 培養基作為空白對照。加入化合物後繼續培養三天。在第五天，每孔加入25µL ADP-Glo, 混勻孵育10分鐘後讀取化學發光值(RLU值)。計算細胞增殖抑制率 (%)= (RLU
對照-RLU
化合物) / (RLU
對照-RLU
空白) ×100%，使用XLFit四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC
50值。從實驗結果可知，本發明化合物對TMD-8或OCI-LY10具有較高的抑制活性，IC
50值小於500 nM(例如0.1 nM至500 nM)；部分化合物的IC
50值甚至小於100 nM(例如0.1 nM 至100 nM)或小於50nM(例如 0.1 nM至 50 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表3 所示。
表3
| 編號 | TMD-8 IC 50(nM) | OCI-ly10 IC 50(nM) | 編號 | TMD-8 IC 50(nM) | OCI-ly10 IC 50(nM) |
| Z1 | 156.07 | - | Z126 | 183.07 | - |
| Z1-1 | 183.46 | - | Z26-1 | 47.67 | - |
| Z1-2 | 231.88 | - | Z26-2 | 159.43 | - |
| Z2 | 188.13 | 238.24 | Z26-3 | 216.20 | - |
| Z3 | 246.55 | 903.29 | Z41-2a | 50.85 | - |
| Z2-1 | 122.82 | 200.10 | Z41-2b | 101.10 | - |
| Z2-2 | 265.51 | 306.92 | Z25-1 | 100.93 | - |
| Z6 | 151.42 | - | Z25-2 | 80.36 | - |
| Z7 | 258.36 | - | Z25-3 | 107.67 | - |
| Z8 | 468.59 | - | Z131 | 307.08 | - |
| Z9 | 232.47 | - | Z132 | 133.07 | - |
| Z4-1 | 305.15 | - | Z134 | 256.5 | - |
| Z4-2 | 1201.57 | - | Z136 | 177.6 | - |
| Z10 | 310.28 | - | Z137 | 139.4 | - |
| Z11 | 372.50 | - | Z25-3a | 101.62 | - |
| Z9-1 | 388.67 | - | Z25-3b | 139.78 | - |
| Z9-2 | 73.77 | - | Z139 | 105.60 | - |
| Z12 | 480.08 | - | Z140 | 158.37 | - |
| Z13-1 | 37.90 | - | Z141 | 58.35 | - |
| Z13-2 | 183.18 | - | Z143 | 290.80 | - |
| Z14 | 56.98 | - | Z144 | 226.79 | - |
| Z15 | 626.20 | - | Z145 | 165.81 | - |
| Z16-1 | 42.83 | - | Z146 | 194.69 | - |
| Z16-2 | 22.99 | - | Z78-1 | 289.13 | - |
| Z73 | 208.68 | - | Z78-2 | 254.06 | - |
| Z66 | 146.45 | - | Z149 | 129.99 | - |
| Z67 | 261.95 | - | Z153-1 | 342.02 | - |
| Z71 | 171.03 | - | Z155 | 87.04 | - |
| Z24-1 | 55.39 | - | Z156 | 117.34 | - |
| Z24-2 | 63.15 | - | Z157 | 145.37 | - |
| Z52-1 | 201.21 | - | Z160 | 107.79 | - |
| Z24-a | 112.75 | - | Z161 | 72.77 | - |
| Z24-b | 80.76 | - | Z162 | 168.96 | - |
| Z24-c | 50.60 | - | Z163 | 75.67 | - |
| Z24-d | 52.00 | - | Z164 | 144.90 | - |
| Z66-1 | 94.82 | - | Z166 | 244.95 | - |
| Z66-2 | 298.78 | - | Z167 | 371.61 | - |
| Z67-1 | 160.98 | - | Z168 | 22.41 | - |
| Z71-1 | 179.63 | - | Z173 | 365.54 | - |
| Z25 | 129.84 | - | Z177 | 34.60 | - |
| Z26 | 142.35 | - | Z187 | 41.31 | - |
| Z124-1 | 199.37 | - | Z64-1 | 194.45 | |
| Z178 | 256.69 | - | Z165 | 366.30 | - |
| Z169 | 46.94 | - | Z41-1a | 64.22 | - |
| Z147 | 279.14 | - | Z41-1b | 49.68 | - |
| Z65 | 508.68 | - | Z51 | 259.06 | - |
| Z72 | 404.33 | - | Z51-1 | 280.42 | - |
| Z51-2 | 153.96 | - |
儘管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述，根據已經公開的所有教導，本領域技術人員可以對本發明技術方案的細節進行各種修改和替換，這些改變均在本發明的保護範圍之內。本發明的全部範圍由所附申請專利範圍及其任何等同物給出。
無。
Claims (13)
- 一種式(C)化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，R1和R2中，所述C1-6烷氧基各自獨立地為C1-3烷氧基；和/或，R1和R2中，所述C1-6烷硫基各自獨立地為C1-3烷硫基；和/或，R1和R2中，所述C1-6烷氧基和所述C1-6烷硫基各自獨立地為未取代的；和/或，R3和R4中，所述C1-6烷基各自獨立地為C1-3烷基；和/或，R3和R4中，所述C3-20環烷基各自獨立地為C3-6單環環烷基；和/或，當R3和R4與同它們相連的碳原子共同構成C3-20環烷基時，則所述C3-20環烷基為C3-6單環環烷基；和/或，R3和R4中，所述C1-6烷基、所述C3-20環烷基和所述3至6元單環雜環基各自獨立地為未取代的或被1或2個選自S1組的基團取代；和/或，R5中，所述C1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基；和/或，R5中，所述氘代C1-6烷基為氘代C1-3烷基； 和/或，R5中，所述-C1-4亞烷基-羥基為-C1-2亞烷基-羥基；和/或，R5中，所述-C1-4亞烷基-C1-6烷氧基為-C1-2亞烷基-C1-3烷氧基；和/或，R5中，-C1-4亞烷基-NRaRb為-C1-2亞烷基-NRaRb；和/或，G1中，所述C6-14芳基為苯基；和/或，G1中，所述5或6元單環雜芳基為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡唑基或噻吩基；和/或，G1中，所述C6-14芳基和所述5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2或3個獨立選自S2組的基團取代；和/或，G1中，所述S2組的基團選自：鹵素、氰基、-C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-20環烷基、鹵代C3-20環烷基、-O-C3-20環烷基、-NRaRb和-ORc；和/或，G2中，所述C6-14芳基為苯基；和/或，G2中，所述5或6元單環雜芳基為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或吡唑基；和/或，G2中，所述C6-14芳基和所述5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2或3個獨立選自S2組的基團取代； 和/或，G2中，所述S2組的基團選自：鹵素、氰基、-C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-20環烷基；和/或，L中，所述CR8R9為CH2；和/或，所述S1組的基團中，所述鹵素各自獨立地為氟或氯；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-6烷基各自獨立地為C1-3烷基；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-6烷氧基各自獨立地為C1-3烷氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述鹵代C1-6烷氧基各自獨立地為鹵代C1-3烷氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述氘代C1-6烷氧基各自獨立地為氘代C1-3烷氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-4亞烷基-羥基各自獨立地為C1-2亞烷基-羥基；和/或，所述S1組的基團中，所述-C(O)C1-6烷基各自獨立地為-C(O)C1-3烷基；和/或，所述S1組的基團中，所述-C(O)C3-20環烷基各自獨立地為-C(O)C3-6單環環烷基；和/或，所述S1組的基團中，所述-NRaRb各自獨立地為-N(CH3)2；和/或，所述S1組的基團中，所述-ORc各自獨立地為-OCH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH3； 和/或，所述S2組的基團中，所述鹵素各自獨立地為氟、氯、溴或碘；和/或，所述S2組的基團中，所述C1-6烷基各自獨立地為C1-3烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C1-6烷基各自獨立地為鹵代C1-3烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述氘代C1-6烷基各自獨立地為氘代C1-3烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述C1-6烷氧基各自獨立地為C1-3烷氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C1-6烷氧基各自獨立地為鹵代C1-3烷氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述氘代C1-6烷氧基各自獨立地為氘代C1-3烷氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述C3-20環烷基各自獨立地為C3-6單環環烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C3-20環烷基各自獨立地為鹵代C3-6單環環烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述-O-C3-20環烷基各自獨立地為-O-C3-6單環環烷基；和/或，所述S2組的基團中，所述-NRaRb各自獨立地為-N(CH3)2；和/或，所述S2組的基團中，所述-ORc各自獨立地為-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2OCH2CH3； 和/或，Ra和Rb各自獨立地為C1-3烷基；和/或，Rc中，所述-C1-4亞烷基-C1-6烷氧基各自獨立地為-C1-2亞烷基-C1-3烷氧基；和/或，Rc中，所述被1或2個鹵素取代的C3-6單環環烷基中的鹵素為氟、氯或溴；和/或，Rc中，所述被1或2個鹵素取代的C3-6單環環烷基中的C3-6單環環烷基為環丙基；和/或，當“*”處標記的碳原子為手性碳原子時，所述碳原子為R構型、S構型或其混合。
- 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，R1和R2中，所述C1-3烷氧基為甲氧基；和/或，R1和R2中，所述C1-6烷硫基各自獨立地為甲硫基或乙硫基；和/或，R3和R4中，所述C1-6烷基各自獨立地為甲基或乙基；和/或，R3和R4中，所述C3-6環烷基為環丙基；和/或，當R3和R4與同它們相連的碳原子共同構成C3-20環烷基時，則所述C3-20環烷基為環丙基、環戊基或環己基；和/或，當R3和R4與同它們相連的碳原子共同構成3至6元雜環基時，其中所述3至6元單環雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫吡咯、四氫呋喃、四氫吡喃或哌啶；和/或，R5中，所述C1-6烷基為甲基或乙基； 和/或，R5中，所述氘代C1-6烷基為氘代甲基；和/或，R5中，所述-C1-4亞烷基-羥基為-CH2CH2OH；和/或，R5中，所述-C1-4亞烷基-C1-6烷氧基為-CH2CH2OCH3；和/或，R5中，-C1-4亞烷基-NRaRb為-CH2CH2N(CH3)2；和/或，G1中，所述5或6元單環雜芳基為吡啶基、呋喃基或噻吩基；和/或，G1中，所述S2組的基團選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、-O-環丙基、-O-環戊基、-N(CH3)2和-OCH2CH2OCH3；和/或，G2中，所述5或6元單環雜芳基為吡啶基或吡唑基；和/或，G2中，所述S2組的基團選自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、氘代甲氧基和環丙基；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-6烷基為甲基；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-6烷氧基各自獨立地為甲氧基或乙氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述鹵代C1-6烷氧基各自獨立地為二氟甲氧基或三氟甲氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述氘代C1-6烷氧基各自獨立地為氘代甲氧基；和/或，所述S1組的基團中，所述C1-4亞烷基-羥基各 自獨立地為CH2OH；和/或，所述S1組的基團中，所述-C(O)C1-6烷基各自獨立地為-C(O)CH3；和/或，所述S1組的基團中，所述-C(O)C3-20環烷基各自獨立地為-C(O)-環丙基；和/或，所述S1組的基團中，所述3至6元單環雜環基為嗎啉基；和/或，所述S2組的基團中，所述C1-6烷基各自獨立地為甲基或異丙基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C1-6烷基各自獨立地為三氟甲基；和/或，所述S2組的基團中，所述氘代C1-6烷基各自獨立地為氘代甲基；和/或，所述S2組的基團中，所述C1-6烷氧基各自獨立地為甲氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C1-6烷氧基各自獨立地為二氟甲氧基或三氟甲氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述氘代C1-6烷氧基各自獨立地為氘代甲氧基；和/或，所述S2組的基團中，所述C3-20環烷基各自獨立地為環丙基；和/或，所述S2組的基團中，所述鹵代C3-20環烷基各自獨立地為鹵代環丙基；和/或，所述S2組的基團中，所述-O-C3-20環烷基各 自獨立地為-O-環丙基或-O-環戊基；和/或，Ra和Rb各自獨立地為甲基；和/或，Rc中，所述-C1-4亞烷基-C1-6烷氧基各自獨立地為-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，R1和R2各自獨立地選自：H、甲氧基、甲硫基和乙硫基；或者R1和R2與同它們相連的碳原子共同構成：C=O或者C=S；和/或，R3和R4各自獨立地選自：-CH3、-CH2CH3、環丙基、三氟甲基(CF3)、氘代甲基(CD3)、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2OCHF2、-CH2OCD3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2O-環丙基、-CH2N(CH3)2、-CH(OH)CH3和-CH2CH3OCH3；或者R3和R4與同它們相連的碳原子共同構成：
- 如請求項4中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，R3選自：-CH3、-CH2CH3、三氟甲基、氘代甲基和環丙基，R4選自：-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-CH2OCHF2、-CH2OCD3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2O-環丙基、-CH2N(CH3)2、-CH(OH)CH3和-CH2CH3OCH3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，i、G1、L、G2具有以下任一種定義：(1)i為0，G1為苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；所述苯基、所述吡啶基、所述呋喃基和所述噻吩基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；(2)i為1，L為CR8R9或O，G1為苯基或吡啶基，G2為苯基、吡啶基或吡唑基；所述苯基、所述吡啶基和所述吡唑基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基 團取代；(3)i為1，L為CR8R9，G1為苯基，G2為吡唑基；所述苯基和所述吡唑基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代；(4)i為1，L為O，G1為苯基或吡啶基，G2為苯基或吡啶基；所述苯基和所述吡啶基為未取代的或被1、2、3或4個獨立選自S2組的基團取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，結構單元選自：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，所述化合物具有以下任一結構：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中，所述化合物具有以下任一結構：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體 異構體，其中，所述化合物具有以下任一結構：
- 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如請求項1至10中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；以及藥學可接受的載體。
- 一種請求項1至10中任一項所述化合物或其藥學上可接 受的鹽或立體異構體在製備治療疾病或病症的藥物中的用途；所述疾病或病症與BTK相關和/或與B細胞活化異常相關；所述疾病或病症為淋巴瘤。
- 如請求項12所述的用途，其中，所述淋巴瘤為人彌漫性大B淋巴瘤。
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