[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TW202116314A - T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法 - Google Patents

T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202116314A
TW202116314A TW109123474A TW109123474A TW202116314A TW 202116314 A TW202116314 A TW 202116314A TW 109123474 A TW109123474 A TW 109123474A TW 109123474 A TW109123474 A TW 109123474A TW 202116314 A TW202116314 A TW 202116314A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
dosage form
composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109123474A
Other languages
English (en)
Inventor
基藍 雷迪
瑪格麗特 S 李
葛布里爾 莫里斯 貝爾福特
薩普納 馬克希亞 加拉德
成然 黃
Original Assignee
美商普雷西斯精密藥品公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商普雷西斯精密藥品公司 filed Critical 美商普雷西斯精密藥品公司
Publication of TW202116314A publication Critical patent/TW202116314A/zh

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816Wall or shell material
    • A61K9/4825Proteins, e.g. gelatin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明部分地描述可用於預防及/或治療與T型鈣離子通道之異常功能相關之疾病或病狀(諸如癲癇及癲癇症候群(例如失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇或遺傳性癲癇)、顫抖(例如原發性顫抖)及精神病症(例如情感疾病(例如重度憂鬱症)))之劑型及組合物。本發明進一步包括用於調節T型鈣離子通道之功能之方法。

Description

T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法
T型鈣離子通道係介導鈣離子流動進入細胞中之低電壓活化離子通道。此等離子通道之異常功能與幾種疾病或病狀(包括精神病症(例如情感疾病(例如重度憂鬱症))、疼痛、顫抖(例如原發性顫抖)、癲癇或癲癇症候群(例如,失神型癲癇及青少年型肌陣攣性癲癇))相關聯。因此,選擇性調節哺乳動物之T型鈣離子通道之化合物可用於治療此類疾病狀態。
本文描述可用於預防及/或治療與T型鈣離子通道之異常功能相關之疾病或病狀(諸如癲癇及癲癇症候群(例如,失神型癲癇、青少年型肌陣攣性癲癇或遺傳性癲癇)及情感疾病(例如重度憂鬱症))之組合物及劑型。本發明進一步包括用於調節T型鈣離子通道之功能之方法。
在一個態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及用以改變該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之釋放速率之賦形劑。
在一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽;及修飾釋放型聚合物(例如,受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物,例如,作為親水性基質聚合物之HPMC聚合物、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素(ethyl cellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))。在一些實施例中,該劑型包含約0.9重量%至約40重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在其他實施例中,該劑型包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文所揭示之劑型可包含約10重量%至約70重量%之修飾釋放型聚合物。本文所揭示之劑型可包含稀釋劑(例如微晶纖維素)。
在另一個態樣中,本發明揭示一種口服劑型,其包含:約15 mg至25 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
本文亦提供一種口服劑型,其包含:約3 mg至8 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
在一個態樣中,本文提供一種口服劑型,其包含:約3重量%至約8重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
本發明部分地提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及修飾釋放型聚合物(例如,受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物,例如,HPMC聚合物、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))。
在一些實施例中,該組合物包含約0.9重量%至約40重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在某些實施例中,該組合物包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文亦提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約15 mg至25 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg之HPMC。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
本文部分地提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約3 mg至8 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg HPMC。
本發明部分地揭示一種口服(例如,顆粒、可溶脹核)組合物,其包含:約3重量%至約8重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
在一個態樣中,本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:16.2±0.2、17.4±0.2及26.6±0.2。
在另一個態樣中,本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2及17.8±0.2。
本發明部分地提供一種治療有此需要之個體之神經病症之方法,其中該方法包括對該個體投與本文所揭示之口服劑量、組合物或結晶形狀。在一些實施例中,該神經病症係癲癇。在其他實施例中,該癲癇係青少年型癲癇。在某些實施例中,該癲癇係遺傳性癲癇(例如CACNA1G相關遺傳性全身性癲癇)。在一些實施例中,該神經病症係失神型癲癇。在其他實施例中,該神經病症係失神型癲癇(例如,CACNA1H相關失神型癲癇)。在某些實施例中,該神經病症係與CACNA1G、H或I相關之癲癇。在一些實施例中,該癲癇係兒童失神型癲癇(CAE)。在其他實施例中,該癲癇係青少年型失神型癲癇(JAE)。在某些實施例中,該癲癇係雷葛氏(Lenox-Gastaut)症候群。在一些實施例中,該神經病症係疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛;例如,丘腦疼痛;或偏頭痛)。在其他實施例中,該神經病症係顫抖(例如,原發性顫抖、帕金森氏顫抖(Parkinson’s tremor)或小腦顫抖、CACNA1G相關顫抖)。在某些實施例中,該神經病症係失調症(例如,脊髓小腦失調症或具有CACNA1G突變之脊髓小腦失調症)。在其他實施例中,該神經病症係耳鳴。在一些實施例中,該神經病症係覺醒病症。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要之個體之精神病症之方法,其中該方法包括對該個體投與本文所揭示之口服劑量、組合物或結晶形狀。在一些實施例中,該精神病症係情感疾病。在其他實施例中,該情感疾病係重度憂鬱症。
在本文所述之方法之某些實施例中,該劑型係每天一次投與給個體。該劑型可每天兩次投與給個體。該劑型可每隔一天投與給個體。
在本文所述之方法之一些實施例中,可每天對個體投與約15 mg至25 mg (例如約20 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)或每天對個體投與約30 mg至50 mg (例如約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在本文所述之方法之某些實施例中,該劑型在投與給個體時可具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)降低之Cmax 值。在本文所揭示之方法之其他實施例中,該劑型在投與給個體時可具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)更大之tmax 值。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致發作次數減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀)。
在一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致發作密度減小之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀),該發作密度係如藉由腦電圖(EEG)測得的。
本文部分地提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致平均發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑量、組合物或結晶形狀),該平均發作持續時間係如藉由EEG測得的。
在另一個態樣中,本文揭示一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致累積發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀),該累積發作持續時間係如藉由EEG測得的。
本文部分地提供一種治療有此需要之患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致2.5-4Hz癲癇波放電總時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所述之口服劑型、組合物或晶型),該2.5-4Hz癲癇波放電總時間係在過度換氣及光刺激挑戰後如藉由EEG測得的。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群及失神型癲癇之方法,該方法包括對患者投與導致總體嚴重度降低之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀),該總體嚴重度係如藉由臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)或臨床總體印象-改善(CGI-I)評分測得的。
本文亦提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀),該原發性顫抖係如藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)評分評估的。在一些實施例中,原發性顫抖減低係藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估。在其他實施例中,原發性顫抖減低係藉由TETRAS-ADL (日常生活活動)來評估。原發性顫抖減低係藉由TETRAS行為分量表評分或TETRAS行為單項來評估。
本文亦提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑量、組合物或結晶形狀),該原發性顫抖係如藉由基於加速度計之上肢評分評估的。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對患者投與導致σ頻帶減低之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物) (例如,本文所揭示之口服劑型、組合物或結晶形狀)。在一些實施例中,該原發性顫抖係上肢顫抖。
一般技術者自考慮隨後的圖式簡單說明實施方式實例申請專利範圍 將明白其他目的及優點。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年7月11日申請之美國臨時專利申請案第62/873,022號、2019年11月13日申請之美國臨時專利申請案第62/934,820號及2020年1月9日申請之美國臨時專利申請案第62/958,923號之優先權及權益,其中各案之全文係以引用之方式併入本文中。
如本文大體上所描述,本發明提供可用於預防及/或治療與T型鈣離子通道之功能相關之疾病或病狀(例如癲癇或癲癇症候群(例如,失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇或遺傳性癲癇))之組合物或劑型(例如,包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)。亦提出用於治療情感疾病(例如,憂鬱、重度憂鬱症、神經官能性憂鬱障礙(例如輕度憂鬱)、雙極性障礙(例如I型及/或II型)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力症、創傷後壓力症候群(PTSD)、強迫障礙(例如強迫症(OCD))之方法。亦提出可用於調節T型鈣離子通道之功能之方法。亦提出用於治療疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛;例如,丘腦疼痛;或偏頭痛)之方法。亦提出用於治療顫抖(例如,原發性顫抖、帕金森氏顫抖或小腦顫抖)之方法。亦提出用於治療失調症(例如,脊髓小腦失調症或具有CACNA1G突變之脊髓小腦失調症)之方法。亦提出用於治療耳鳴之方法。亦提出用於治療失眠之方法。定義
一般而言,化合物之「有效量」係指足以引起所需生物學反應的量。如一般技術者所瞭解,本發明化合物之有效量可根據此等因素(諸如所需生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療的疾病、投藥方式、及個體之年齡、健康及狀況)改變。有效量包涵治療性治療及預防性治療。
如本文所用,且除非另有說明,否則化合物之「治療有效量」係足以在疾病、病症或病狀之治療中提供治療益處或足以延遲或最小化一或多種與該疾病、病症或病狀相關之症狀的量。化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合之治療劑的量,該量在疾病、病症或病狀之治療中提供治療益處。術語「治療有效量」可包涵改善總體療法,減少或避免疾病或病狀之症狀或原因,或增強另一治療劑之治療功效的量。
如本文所用,術語「難治性」係指不容易對療法或治療產生或反應或不受療法或治療控制之疾病、病症或病狀。在一些實施例中,本文所述之疾病、病症或病狀係難治性的(例如,難治性癲癇或難治性失神型癲癇發作)且對標準療法或治療無反應。
如本文所用,經考慮投與之「個體」包括但不限於人類(亦即,任何年齡組之男性或女性,例如,兒童個體(例如,嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如,年輕成人、中年成人或老年成人))及/或非人類動物(例如,哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、羊、山羊、囓齒動物、貓及/或狗)。在某些實施例中,該個體係人類。在某些實施例中,該個體係非人類動物。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文可互換使用。
術語「疾病」、「病症」及「病狀」在本文可互換使用。
如本文所用,且除非另有說明,否則術語「治療(treat/treating/treatment)」考慮在個體罹患指定疾病、病症或病狀時發生的動作,其降低疾病、病症或病狀之嚴重性,或延緩或減慢疾病、病症或病狀之進展(「治療性治療」),及亦考慮在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前發生的動作(「預防性治療」)。
如本文所用,術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似者且符合合理的效益/風險比之其等鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術中熟知的。例如,Berge等人詳細描述醫藥上可接受之鹽於J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1–19中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自適宜無機酸及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用用於此項技術中之其他方法(諸如離子交換)形成之胺基之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸酯鹽、其立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)及類似者。其他醫藥上可接受之鹽在適宜時包括無毒銨、四級銨及使用抗衡離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
術語「修飾釋放型聚合物」係指用於調配物(例如,錠劑及膠囊)中以在對個體投藥時改變藥物之釋放速率之聚合物。例如,使用修飾釋放型聚合物以隨時間溶解藥物,以便更緩慢且更穩定地釋放至血流中。例如,修飾釋放型聚合物係受控釋放型聚合物。例如,修飾釋放型聚合物或受控釋放型聚合物係HPMC聚合物。在一些實施例中,修飾釋放型聚合物可包括親水性基質聚合物(例如,羥丙甲纖維素、HPMC(羥基-丙基甲基纖維素))、疏水性基質聚合物(例如,乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100)。
如本文所用的術語「稀釋劑」係指用於增加重量及改善內容物均勻性之賦形劑。例如,稀釋劑包括纖維素衍生物(例如微晶纖維素)、澱粉(例如,水解澱粉及部分預膠化澱粉)、無水乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣(DCP)、糖醇(例如,山梨糖醇、木糖醇及甘露醇))。
如本文所用的術語「助滑劑」係指用於藉由減少顆粒間摩擦及內聚來促進粉末流動之賦形劑。例如,助滑劑包括發煙二氧化矽(例如,膠態二氧化矽)、滑石及碳酸鎂。
如本文所用的術語「潤滑劑」係指用於防止成分結塊在一起且防止黏至錠劑衝頭或膠囊填充機器之賦形劑。潤滑劑亦用於確保在固體與模壁間摩擦低之情況下可發生錠劑之形成及彈出。例如,潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、二氧化矽及脂肪(例如植物硬脂精)。
如本文所用的術語「塗層」係指保護錠劑成分免於空氣中水分劣化且使得大或難吃錠劑易於吞嚥之賦形劑。此等及其他示例性取代基更詳細地描述於實施方式實例申請專利範圍 中。本發明無意以任何方式受以上示例性取代基清單限制。劑型及組合物
在一個態樣中,本發明之特徵在於用於調節T型鈣離子通道以及與其功能相關之疾病、病症或病狀(例如,情感疾病(例如重度憂鬱症)、癲癇或癲癇症候群(例如失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇、癲癇持續狀態或遺傳性癲癇))之劑型或組合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種劑型,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
Figure 02_image003
、或其醫藥上可接受之鹽(例如共晶體)或溶劑合物。
在另一個態樣中,本發明提供包含式(II)化合物之劑型:
Figure 02_image005
修飾釋放型劑型及組合物
在一個態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及用以改變式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之釋放速率之賦形劑。在一些實施例中,該醫藥組合物可係可溶脹核技術調配物。
在一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及修飾釋放型聚合物(例如,受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物(例如,HPMC聚合物)、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))。
在一個態樣中,本發明提供一種劑型或組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)及修飾釋放型聚合物(例如,受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物(例如HPMC聚合物)、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100)),(例如)其含量為在投與給個體時足以改變式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之釋放速率。
在一些實施例中,該劑型包含約0.9重量%至約40重量% (例如,約0.9重量%至約30重量%、約1重量%至約25重量%、約2重量%至約25重量%、約3重量%至約20重量%、約4重量%至約20重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%、或約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約40重量%)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約30重量%至約40重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中,該劑型包含約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約19重量%至約20重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約21重量%至約22重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約4重量%至約15重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約4重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約4重量%至約5重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約5重量%至約6重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約9重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在另一個態樣中,本發明提供一種劑型或組合物,其包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)及修飾釋放型聚合物(例如,受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物(例如HPMC聚合物)、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100)),(例如)其含量為在投與給個體時足以改變式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之釋放速率。
在其他實施例中,該劑型包含約4 mg至約6 mg (例如約5 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在某些實施例中,該劑型包含約15 mg至約25 mg (例如約20 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該劑型包含約5 mg至約15 mg (例如約10 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在其他實施例中,該劑型包含約25 mg至約35 mg (例如約30 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在某些實施例中,該劑型包含約35 mg至約45 mg (例如約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中,該劑型包含約55 mg至65 mg之修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)。在一些實施例中,該劑型包含約10重量%至約70重量%之修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)。在一些實施例中,該劑型包含約50重量%至約60重量%之修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)。
在一些實施例中,該劑型進一步包含稀釋劑。在一些實施例中,該稀釋劑包含微晶纖維素。在一些實施例中,該劑型包含約15 mg至40 mg (例如,約15 mg至約25 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約40 mg)微晶纖維素。在一些實施例中,該劑型包含約15 mg至約25 mg微晶纖維素。在一些實施例中,該劑型包含約30 mg至約40 mg微晶纖維素。在一些實施例中,該劑型包含約5重量%至約35重量% (例如,約15重量%至約20重量%、約20重量%至約25重量%、25重量%至約30重量%、30重量%至約35重量%)微晶纖維素。
在一些實施例中,該劑型進一步包含助滑劑。在一些實施例中,該助滑劑包含膠態二氧化矽。在一些實施例中,該劑型進一步包含潤滑劑。在一些實施例中,該潤滑劑包含硬脂酸鎂。在一些實施例中,該劑型進一步包含塗層。
在一些實施例中,約80%之式(I)化合物係在投與給個體後7小時內釋放。在某些實施例中,約80%之式(I)化合物係使用USP I型設備、包含900 mL 0.1M HCl之介質及100 rpm之槳葉速度在7小時內釋放。
在一些實施例中,該劑型在投與給個體後具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)降低之Cmax 值。在一些實施例中,該劑型在投與給個體後具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)更大之tmax 值。
在其他實施例中,該劑型係每天一次投與給患者。在某些實施例中,該劑型係每天兩次投與給患者。在一些實施例中,該劑型係錠劑。在其他實施例中,該劑型係膠囊。在某些實施例中,該劑型係懸浮液。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:約15 mg至25 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:約3 mg至8 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服劑型,其包含:約3重量%至約8重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及修飾釋放型聚合物(例如受控釋放型聚合物,例如,作為親水性基質聚合物之HPMC聚合物)。
在一些實施例中,該組合物包含約0.9重量%至約40重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約19重量%至約20重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約21重量%至約22重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約4重量%至約15重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約4重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約4重量%至約5重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約5重量%至約6重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在一些實施例中,該組合物包含約9重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中,該組合物包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在某些實施例中,該組合物包含約4 mg至約6 mg (例如約5 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在其他實施例中,該組合物包含約15 mg至約25 mg (例如約20 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中,該組合物包含約55 mg至65 mg之修飾釋放型聚合物。在一些實施例中,該組合物包含約10重量%至約70重量%之修飾釋放型聚合物。在一些實施例中,該組合物包含約50重量%至約60重量%之修飾釋放型聚合物。
在一些實施例中,該組合物包含稀釋劑。在一些實施例中,該稀釋劑包含微晶纖維素。在其他實施例中,該組合物包含約15 mg至40 mg (例如,約15 mg至約25 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約40 mg)微晶纖維素。在一些實施例中,該組合物包含約15重量%至約35重量% (例如,約15重量%至約20重量%、約20重量%至約25重量%、25重量%至約30重量%、30重量%至約35重量%)微晶纖維素。
在一些實施例中,該組合物包含約15 mg至約25 mg微晶纖維素。在一些實施例中,該組合物包含約30 mg至約40 mg微晶纖維素。在一些實施例中,該組合物進一步包含助滑劑。在一些實施例中,該助滑劑包含膠態二氧化矽。在一些實施例中,該組合物進一步包含潤滑劑。在一些實施例中,該潤滑劑包含硬脂酸鎂。在一些實施例中,該組合物進一步包含塗層。在一些實施例中,該式(I)或(II)化合物係在約25℃於60%相對濕度下在調配物中穩定至少24個月。在一些實施例中,該化合物係在約25℃於60%相對濕度下穩定至少36個月。在一些實施例中,該化合物係在約25℃於60%相對濕度下穩定至少48個月。在其他實施例中,該化合物係在約25℃於60%相對濕度下穩定至少60個月。在一些實施例中,該化合物係在約40 ℃於75 %相對濕度下穩定至少6個月。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約15 mg至25 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg HPMC。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約3 mg至8 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約55 mg至65 mg HPMC。
在另一個態樣中,本發明提供一種口服(例如微粒)組合物,其包含:約3重量%至約8重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
在本文所述之口服劑型或組合物之一些實施例中,該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)係結晶形狀。在某些實施例中,該結晶形狀係如本文所述之結晶形狀。 (II) 化合物之結晶形狀
本文亦提供式(II)化合物之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:16.2±0.2、17.4±0.2及26.6±0.2。
在一些實施例中,該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2及26.6±0.2。在其他實施例中,該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.0±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2及26.6±0.2。在某些實施例中,該結晶形狀具有實質上與與圖1中所顯示相同之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中,使用Cu Kα輻射獲得粉末X射線繞射圖。在某些實施例中,該結晶形狀具有如藉由差示掃描熱量分析測定的在約226.6℃之熔點初始點。在一些實施例中,該結晶形狀具有實質上與圖2中所顯示相同之差示掃描熱量分析曲線。
在另一個態樣中,本文提供式(II)化合物之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2及17.8±0.2。
在一些實施例中,該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2及20.5±0.2。在其他實施例中,該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2、20.5±0.2、25.2±0.2、16.9±0.2、24.2±0.2、28.6±0.2及21.2±0.2。在某些實施例中,該結晶形狀具有實質上與圖7中所描繪相同之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中,使用Cu Kα輻射獲得粉末X射線繞射圖。在某些實施例中,該結晶形狀具有如藉由差示掃描熱量分析測定的在約97.9℃、131.6℃、223.7℃、83.8℃、128.9℃、168.9℃或224.4℃下熔點初始點。在一些實施例中,該結晶形狀具有實質上與圖8中所顯示相同之差示掃描熱量分析曲線。立即釋放型調配物
在另一個態樣中,本發明提供一種劑型或組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)係在投與給個體後立即釋放。
本文亦提供一種用於立即釋放之口服膠囊,其包含:約15 mg至約20 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物);及約75 mg至85 mg稀釋劑;約2 mg至10 mg黏合劑;約1%至約5%崩解劑;及約0.1 mg至5 mg潤滑劑。投藥
在一些實施例中,該劑型係每天超過一次(例如,每天兩次、每天三次或每天四次)投與給個體。
在一些實施例中,該劑型係每天一次投與給個體(例如,每天一片20 mg錠劑、每天兩片20 mg錠劑、每天三片20 mg錠劑)。在一些實施例中,該劑型係每天兩次投與給個體。在一些實施例中,該劑型係每隔一天投與給個體。在某些實施例中,每天對個體投與約1 mg至40 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在其他實施例中,每天對個體投與約15 mg至25 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。在某些實施例中,每天對個體投與約30 mg至40 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中,該劑型在投與給個體後具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)降低之Cmax 值。在一些實施例中,該劑型在投與給個體後具有比參考口服劑型(例如,具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型)更大之tmax 值。治療方法
本文描述包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之組合物及其於治療與T型鈣離子通道之功能相關之疾病、病症或病狀之用途。
在一個態樣中,本文提供一種治療有此需要之個體之神經病症之方法,其中該方法包括對該個體投與本文所揭示之口服劑量或口服組合物。在一些實施例中,該個體在T型鈣離子通道基因CACNA1H及CACNA1G中之一者或兩者中具有突變。在一些實施例中,該神經病症係癲癇。在一些實施例中,該癲癇係青少年型癲癇。在其他實施例中,該癲癇係遺傳性癲癇。在一些實施例中,該神經病症係失神型癲癇發作。在一些實施例中,該神經病症係疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛;例如,丘腦疼痛;或偏頭痛)。在一些實施例中,該神經病症係顫抖(例如,原發性顫抖、帕金森氏顫抖或小腦顫抖)。在其他實施例中,該神經病症之特徵在於顫抖,但帕金森氏症本身不係顫抖。在一些實施例中,該神經病症係失調症(例如,脊髓小腦失調症或具有CACNA1G突變之脊髓小腦失調症)。在一些實施例中,該神經病症係耳鳴。在某些實施例中,該神經病症係覺醒病症。
在一些實施例中,本發明所提供之組合物可有效治療顫抖(例如原發性顫抖)。在一些實施例中,本發明所提供之組合物可有效治療癲癇或癲癇症候群,例如,失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇、癲癇持續狀態或遺傳性癲癇。本發明之組合物亦可調節所有T型鈣離子通道,例如,Cav3.1、Cav3.2及/或Cav3.3。在一些實施例中,本發明所提供之組合物可有效治療精神病症,例如,情感疾病,例如,重度憂鬱症。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要之個體之精神病症之方法,其中該方法包括對該個體投與本文所揭示之口服劑型。在一些實施例中,該精神病症係情感疾病。在一些實施例中,該情感疾病係重度憂鬱症。癲癇及癲癇症候群
本文所述之組合物可用於治療癲癇及癲癇症候群。癲癇係CNS病症,其中腦中神經細胞活性受到破壞,引起癲癇發作,該癲癇發作可表現為異常運動,非尋常行為時期,感覺及有時喪失意識。癲癇發作症狀將廣泛地變化,自簡單凝視幾秒至癲癇發作期間反复抽搐其手臂或腿。
癲癇可涉及全身性癲癇發作或部分或局部癲癇發作。腦之所有區域均涉及全身性癲癇發作。經歷全身性癲癇發作的人可能會大哭或發出某種聲音,僵硬幾秒至一分鐘且然後手臂及腿有節奏地運動。眼睛一般係張開的,該人可能似乎沒有呼吸且實際上發青。意識之恢復係逐漸的及該人可能會混亂幾分鐘至幾小時。以下係全身性癲癇發作之主要類型:僵直性陣攣性、僵直性、陣攣性、肌陣攣性、肌陣攣性僵直性陣攣性、肌陣攣性僵直性、僵直性及失神(典型、非典型、肌陣攣性、眼瞼肌陣攣)癲癇發作及癲癇性痙攣。在部分或局部癲癇發作中,僅涉及腦之部分,因此僅身體之部分受影響。根據腦之具有異常電活性之部分,症狀可能會有所改變。
如本文所述,癲癇包括全身性、部分、複雜部分(例如,僅涉及腦之部分之癲癇發作,但處在意識受損之情況下)、僵直性陣攣性、陣攣性、僵直性、難治性癲癇發作、癲癇持續狀態、失神型癲癇發作、發熱性癲癇發作或顳葉癲癇。
本文所述之組合物亦可用於治療癲癇症候群。至少部分地由癲癇之一些態樣引起之具有瀰漫性腦功能障礙之嚴重症候群亦稱為癲癇性腦病變。此等與對治療具耐藥性及為嚴重認知功能障礙之頻繁癲癇發作(例如韋氏症候群(West syndrome))相關。
在一些實施例中,該癲癇症候群包括癲癇性腦病變、卓飛氏(Dravet)症候群、安格爾曼氏(Angelman)症候群、CDKL5病症、額葉癲癇、嬰兒痙攣、韋氏症候群、青少年型肌陣攣性癲癇、蘭克氏(Landau-Kleffner)症候群、雷葛氏(Lennox-Gastaut)症候群、大田園氏(Ohtahara)症候群、PCDH19癲癇或Glut1缺乏症。在一些實施例中,該癲癇症候群係兒童型失神癲癇(CAE)。在一些實施例中,該癲癇症候群係青少年型失神癲癇(JAE)。在一些實施例中,該癲癇症候群係雷葛氏症候群。在一些實施例中,該癲癇症候群係SLC6A1癲癇性腦病變。在一些實施例中,該癲癇症候群係與編碼T型鈣離子通道之基因中之突變(例如,對於遺傳性全身性癲癇(GGE),CACNA1G、EEF1A2及GABRG2,及對於非獲得性局部癲癇(NAFE),LGI1、TRIM3及GABRG2)相關。Am J Hum Genet. 2019年8月1日;105(2):267-28。在一些實施例中,該癲癇症候群係杜希氏(Doose)症候群或肌陣攣性非靜態性癲癇。在一些實施例中,該癲癇症候群係在睡眠期間具有持續癲癇波(CSWS)之癲癇性腦病變。在一些實施例中,該癲癇症候群係蘭克氏症候群(LKS)。在一些實施例中,該癲癇症候群係傑文斯氏(Jeavons)症候群。失神型癲癇發作
失神型癲癇發作係患有特發性全身性癲癇(IGE)的患者中最常見的癲癇發作類型之一(Berg等人,Epilepsia 2000)。失神型癲癇發作係相對短暫、非驚厥性癲癇發作,其特徵係突然發生認知及反應性喪失,通常持續10至30秒持續時間,且迅速恢復至正常意識而無發作後意識模糊。癲癇發作之特徵基於伴隨的EEG記錄在於全身性1至6 Hz (例如3 Hz)癲癇波放電之突然開始及抵消。失神型癲癇發作通常每天發生多次,中斷學習及心理社會功能,且由於頻繁的認知喪失發作而存在受傷風險。通常,失神型癲癇發作會在兒童早期開始並到十幾歲時緩解。然而,在少數患者中,其等會持續至成年期,在成年期其等通常會產生耐藥性,且可能伴有其他癲癇發作類型,諸如全身性僵直性陣攣性癲癇發作。在此等成人患者中,失神型癲癇發作通常係高度失能,特別是使罹患者失去獲得機動車駕駛證或從事其中與癲癇發作相關之認知喪失時期構成安全風險且與嚴重社會心理失能相關聯之職業及愛好之資格(Wirrell等人,1997)。
儘管通常認為失神型癲癇發作相對「容易」治療,但在罹患兒童型失神癲癇的患者中進行之隨機化控制試驗顯示,即使最有效之抗癲癇藥埃索西米特(ethosuximide)及丙戊酸鹽在16週時可完全地控制患者癲癇發作分別僅53%及58%,如藉由視訊-EEG記錄評估(Glauser等人,2010),而在12個月時可完全地控制分別為45%及44%(Glauser等人,2013)。拉莫三嗪(Lamotrigine) (常用於治療失神型癲癇發作之另一AED)在16週時僅控制29%之患者癲癇發作,及在12個月時控制21%之患者癲癇發作。此外,乙琥胺(ethosuximide)及丙戊酸鹽兩者常與不可耐受之副作用相關(發生在經此等藥物中之任一者治療之患者之24%中) (Glauser等人,2010),且現在一般認為後者在女孩及育齡婦女中禁用。失神型癲癇發作之其他治療選項有限,其中僅苯并二氮呯具有確定功效,且由於鎮靜及認知副作用,此等藥物通常耐受極差。持續至成人生活之失神型癲癇發作尤其難以治療,其中患者常係經多種藥物治療,從而導致明顯副作用而無法達到癲癇發作之控制。
大量證據證實低閾值(T型)鈣離子通道在失神型癲癇發作之產生及維持中起著關鍵作用,係失神型癲癇發作期間在丘腦皮質神經元中發生的振盪性猝發點火之關鍵組分(Pinault及O’Brien,1997)。在一些實施例中,本發明之特徵在於一種用本文所述之組合物治療失神型癲癇發作之方法。在一些實施例中,該失神型癲癇係難治性失神型癲癇發作。在一些實施例中,該失神型癲癇發作對於抗癲癇藥(例如,乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪)係難治的。
在一些實施例中,該個體患有癲癇。在一些實施例中,該失神型癲癇發作係非典型失神型癲癇發作。在一些實施例中,該失神型癲癇發作包括成人失神型癲癇發作、青少年型失神型癲癇發作或兒童型失神型癲癇發作。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括識別患有失神型癲癇發作之個體。
在另一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作次數減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致平均或總癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作頻率、持續時間或二者減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該癲癇發作頻率、持續時間係如藉由腦電圖(EEG)測得的。
經考慮之方法包括一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致平均癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該平均癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
本文部分地提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致累積癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該累積癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對患者投與導致2.5-4 Hz癲癇波放電總時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該2.5-4 Hz癲癇波放電總時間係在過度換氣及光刺激挑戰後如藉由EEG測得的。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致總體嚴重度降低之足夠量之式(I)化合物,該總體嚴重度係如藉由臨床總體印象嚴重度(CGI-S)或臨床總體印象-改善(CGI-I)評分測得的。CGI-S係7分量表測試以在評估時將患者疾病嚴重度相對於臨床醫生關於具有相同診斷之患者之過往經驗分級。CGI-I係7分量表測試以評估患者疾病相對於基線之改善。
在另一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作次數減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作密度減小之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該癲癇發作密度係如藉由腦電圖(EEG)測得的。
經考慮之方法包括一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致平均癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該平均癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
本文部分地提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致累積癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該累積癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致2.5-4Hz癲癇波放電總時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該2.5-4Hz癲癇波放電總時間係在過度換氣及光刺激挑戰後如藉由EEG測得的。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致總體嚴重度降低之足夠量之式(I)化合物,該總體嚴重度係如藉由臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)或臨床總體印象-改善(CGI-I)評分測得的。CGI-S係7分量表測試以將評估時的患者疾病嚴重度相對於關於具有相同診斷之患者之臨床醫生過往經驗分級。CGI-I係7分量表測試以評估患者疾病相對於基線之改善。
在另一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作次數減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作密度減小之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該癲癇發作密度係如藉由腦電圖(EEG)測得的。
經考慮之方法包括一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致平均癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該平均癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
本文部分地提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致累積癲癇發作持續時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該累積癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致2.5-4Hz癲癇波放電總時間減少之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該2.5-4Hz癲癇波放電總時間係在過度換氣及光刺激挑戰後如藉由EEG測得的。
本文亦提供一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之方法,該方法包括對該患者投與導致總體嚴重度降低之足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物),該總體嚴重度係如藉由臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)或臨床總體印象-改善(CGI-I)評分測得的。CGI-S係7分量表測試以將評估時的患者疾病嚴重度相對於關於具有相同診斷之患者之臨床醫生過往經驗分級。CGI-I係7分量表測試以評估患者疾病相對於基線之改善。遺傳性癲癇
在一些實施例中,癲癇或癲癇症候群係遺傳性癲癇或遺傳性癲癇症候群。在一些實施例中,癲癇或癲癇症候群係遺傳性全身性癲癇。在一些實施例中,癲癇或癲癇症候群包括癲癇性腦病變、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突變之癲癇性腦病變、早期嬰兒癲癇性腦病變、卓飛氏症候群、具有SCN1A突變之卓飛氏症候群、伴有熱性癲癇發作之全身性癲癇、伴有全身性僵直性陣攣性癲癇發作之頑固性兒童型癲癇、嬰兒痙攣、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發作、SCN2A癲癇性腦病變、具有SCN3A突變之局部癲癇、具有SCN3A突變之隱源性兒童型部分性癲癇、SCN8A癲癇性腦病變、突發癲癇死亡、拉斯曼森(Rasmussen)腦炎、嬰兒惡性遷移性部分性癲癇發作、自體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、突發癲癇死亡(SUDEP)、KCNQ2癲癇性腦病變及KCNT1癲癇性腦病變。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括在投與本文所述之組合物之前識別患有癲癇或癲癇症候群(例如,癲癇性腦病變、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突變之癲癇性腦病變、早期嬰兒癲癇性腦病變、卓飛氏症候群、具有SCN1A突變之卓飛氏症候群、伴有熱性癲癇發作之全身性癲癇、伴有全身性僵直性陣攣性癲癇發作之頑固性兒童型癲癇、嬰兒痙攣、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發作、SCN2A癲癇性腦病變、具有SCN3A突變之局部癲癇、具有SCN3A突變之隱源性兒童型部分性癲癇、SCN8A癲癇性腦病變、突發癲癇死亡、拉斯曼森腦炎、嬰兒惡性遷移性部分性癲癇發作、自體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、突發癲癇死亡(SUDEP)、KCNQ2癲癇性腦病變及KCNT1癲癇性腦病變)的個體。
在一個態樣中,本發明之特徵係一種治療癲癇或癲癇症候群(例如,癲癇性腦病變、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突變之癲癇性腦病變、早期嬰兒癲癇性腦病變、卓飛氏症候群、具有SCN1A突變之卓飛氏症候群、伴有熱性癲癇發作之全身性癲癇、伴有全身性僵直性陣攣性癲癇發作之頑固性兒童型癲癇、嬰兒痙攣、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發作、SCN2A癲癇性腦病變、具有SCN3A突變之局部癲癇、具有SCN3A突變之隱源性兒童型部分性癲癇、SCN8A癲癇性腦病變、突發癲癇死亡、拉斯曼森腦炎、嬰兒惡性遷移性部分性癲癇發作、自體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、突發癲癇死亡(SUDEP)、KCNQ2癲癇性腦病變及KCNT1癲癇性腦病變)之方法,該方法包括對有此需要之個體投與本文所述之組合物。
本發明之組合物亦可用於治療癲癇性腦病變,其中該個體具有在ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24及WWOX中之一者或多者中之突變。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括在投與本文所述之組合物之前識別具有在ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、WWOX、CACNA1G、CACNA1H及CACNA1I中之一者或多者中之突變之個體。
本發明之組合物亦可用於治療癲癇性腦病變,其中該個體具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2 (TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN及RANBP2中之一者或多者中之突變。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括識別具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2 (TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN及RANBP2中之一者或多者中之突變之個體。
本發明之組合物亦可用於治療癲癇性腦病變,其中該個體具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD (CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5 (CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7 (CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8 (CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1 (EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1 (CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1 (CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX及ZEB2中之一者或多者中之突變。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括識別具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD (CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5 (CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7 (CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8 (CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1 (EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1 (CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1 (CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX及ZEB2中之一者或多者中之突變之個體。
本發明之組合物亦可用於治療療癲癇性腦病變,其中該個體具有在ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45及ZEB2中之一者或多者中之突變。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括識別具有在ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45及ZEB2中之一者或多者中之突變之個體。情感疾病
本文亦提供用於治療精神病症(諸如情感疾病,例如臨床抑鬱、產後抑鬱或分娩後抑鬱、圍產期抑鬱、非典型抑鬱、憂鬱型抑鬱、精神重度抑鬱、緊張型抑鬱、季節性情感障礙、輕鬱症(dysthymia)、雙重抑鬱、抑鬱性人格障礙、復發性短暫抑鬱、輕度憂鬱症、雙極性障礙或躁鬱症、由慢性醫學病狀引起之抑鬱、治療抗性抑鬱、難治性抑鬱、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為)之方法。在一些實施例中,本文所述之方法對罹患抑鬱(例如中度或嚴重抑鬱)之個體提供治療效應。在一些實施例中,情感疾病係與本文所述之疾病或病症(例如,神經內分泌疾病及病症、神經退化性疾病及病症(例如癲癇)、運動障礙、顫抖(例如帕金森氏症)、女性健康病症或病狀)相關聯。
臨床抑鬱亦稱為重度抑鬱、重度憂鬱症(MDD)、嚴重抑鬱、單極抑鬱、單極病症及復發性抑鬱,且係指特徵為普遍及持久情感低落,伴隨低自尊心及對正常娛樂活動喪失興趣或快樂感之精神病症。一些患有臨床抑鬱之人入睡困難,體重減輕,且一般而言感到焦躁及易怒。臨床抑鬱會影響個人之感覺、思想及行為,且可導致各種情緒及身體問題。患有臨床抑鬱之個體可能會在日常活動中遇到麻煩且使個體感到如同生活不值得過。
分娩前後抑鬱係指懷孕期間之抑鬱。症狀包括易怒、哭喊、感到坐立不安、入睡困難、精疲力儘(情緒及/或身體)、食慾變化、難以集中註意力、焦慮及/或憂慮增加、與嬰兒及/或胎兒之感覺脫節、及對以前感到快樂的活動失去興趣。
產後抑鬱(PND)亦稱為分娩後抑鬱(PPD)且係指一種影響分娩後女性之臨床抑鬱。症狀可包括悲傷、疲勞、睡眠及飲食習慣變化、性慾減少、哭喊事件、焦慮及易怒。在一些實施例中,PND係治療抗性抑鬱(例如,如本文所述之治療抗性抑鬱)。在一些實施例中,PND係難治性抑鬱(例如,如本文所述之難治性抑鬱)。
在一些實施例中,患有PND之個體在懷孕期間亦經歷抑鬱或抑鬱之症狀。該抑鬱在本文中稱為圍產期抑鬱。在一個實施例中,經歷圍產期抑鬱之個體係處在增加的經歷PND之風險。
非典型抑鬱(AD)之特徵為情感反應性(例如反常快感缺乏)及積極性,體重顯著增加或食慾增加。罹患AD之患者亦可具有過度睡眠或嗜睡(睡眠過度)、肢體沉重之感覺、及由於對所感知人際排斥超敏感造成的顯著社交受損。
憂鬱型抑鬱之特徵為在大多數或所有活動中喪失快樂(快感缺乏)、無法對快樂刺激作出反應、比悲傷或喪失更明顯之抑鬱情感、體重過度減輕或過度內疚。
精神重度抑鬱(PMD) 或精神抑鬱係指重度抑鬱事件,尤其具有憂鬱性,其中個體會經歷精神症狀,諸如妄想及幻覺。
緊張型抑鬱係指涉及運動行為紊亂及其他症狀之重度抑鬱。個體可能變得沉默且麻木,且不能動或展現無目的或古怪動作。
季節性情感障礙(SAD)係指一種季節性抑鬱,其中個體具有在秋季或冬季來到之抑鬱發作季節性模式。
輕鬱症係指與單極抑鬱相關之病狀,其中相同身體及認知問題係明顯的。其等不如嚴重且傾向於持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱係指持續至少2年且間雜有重度抑鬱時期之相當抑鬱情感(輕鬱症)。
抑鬱型人格障礙(DPD)係指具有抑鬱特徵之人格障礙。
復發性短暫抑鬱(RBD)係指其中個體約每月發生一次抑鬱事件,每次事件持續2週或更短且通常少於2至3天之病狀。
輕度憂鬱症或輕度抑鬱係指其中至少2種症狀出現2週之抑鬱。
雙極性障礙或躁鬱症會導致極端情感波動,包括情緒高漲(躁狂或輕躁狂)及低落(抑鬱)。在躁狂期期間,個體可感到或表現得異常歡樂、高能或易怒。其等常常無法作出考慮周到之決策,幾乎不考慮結果。睡眠需求通常減少。在抑鬱期期間,可存在哭喊,與他人眼神接觸少,及負面看生活。在患有該病症者中自殺風險高,20年間超過6%,同時自我傷害發生率為30%至40%。其他精神健康問題(諸如焦慮症)及物質使用障礙通常與雙極性障礙相關。
由慢性醫學病狀引起之抑鬱係指由慢性醫學病狀(諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、慢性壓力)引起之抑鬱。
治療抗性抑鬱係指其中個體已針對抑鬱進行治療,但症狀並未改善之病狀。例如,抗抑鬱劑或心理諮詢(心理療法)未減輕患有治療抗性抑鬱之個體之抑鬱症狀。在一些情況下,患有治療抗性抑鬱之個體改善症狀,但會恢復原狀。難治性抑鬱發生在對標準藥理學治療(包括三環抗抑鬱劑、MAOI、SSRI、及雙重及三重吸收抑制劑及/或抗焦慮藥物)以及非藥理學治療(例如,心理療法、電擊痙攣休克治療法、迷走神經刺激及/或經顱磁刺激)具抗性之罹患抑鬱之患者中。
手術後抑鬱係指外科手術後之抑鬱感(例如,由於必須面對其死亡所致)。例如,個體可持續地感到悲傷或空虛情感,對正常享受的習慣及活動喪失快樂或興趣,或持續感到無價值或無望。
與女性健康之病狀或病症相關之情感疾病係指與(例如,由於)女性健康之病狀或病症(例如,如本文所述)相關(所致)之情感疾病(例如抑鬱)。
自殺傾向、自殺觀念、自殺行為係指個人進行自殺之傾向。自殺觀念涉及關於自殺之想法或對自殺非尋常專注。自殺觀念之範圍變化很大,例如自稍縱即逝的想法至深入的想法、詳細計劃、角色扮演、著手未遂。症狀包括討論自殺、獲得進行自殺之方式、退出社交接觸、一心想著死亡、對某種情境感到被困或無望、增加酒精或藥物之使用、作出有風險或自毀事情、和人們道別就像再也見不到他們一樣。
抑鬱之症狀包括持久焦慮或悲傷感、感到無助、無望、悲觀、無價值、低能、坐立不安、入睡困難、不眠、易怒、疲勞、動作攻擊、缺乏娛樂活動或愛好之興趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、無積極思想或計劃、睡眠過度、飲食過量、食慾喪失、失眠、自我傷害、自殺想法及自殺嘗試。症狀之存在、嚴重度、頻率及持續時間可隨病例而變化。抑鬱之症狀及其緩解可由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中,情感疾病係選自抑鬱、重度憂鬱症、雙極性障礙、輕鬱症、焦慮症、壓力、創傷後壓力症候群、雙極性障礙及強迫症。在一些實施例中,該情感疾病係重度憂鬱症。
在一些實施例中,該方法包括用已知抑鬱量表,例如Hamilton抑鬱(HAM-D)量表、臨床總體印象-改善量表(CGI)及Montgomery-Asberg抑鬱評級量表(MADRS)來監測個體。在一些實施例中,可藉由降低個體所展現的Hamilton抑鬱(HAM-D)總評分來測定治療效應。可跨指定治療期評估治療效應。例如,可藉由在投與本文所述之組合物後(例如,投藥後12小時、24小時或48小時;或24小時、48小時、72小時或96小時或更長時間;或1天、2天、14天、21天或28天;或1週、2週、3週或4週;或1個月、2個月、6個月或10個月;或1年、2年或終身) HAM-D總評分自基線之減小來測定治療效應。
在一些實施例中,該個體患有輕度憂鬱症,例如輕度重度憂鬱症。在一些實施例中,該個體患有中度憂鬱症,例如中度重度憂鬱症。在一些實施例中,該個體患有嚴重憂鬱症,例如嚴重重度憂鬱症。在一些實施例中,該個體患有極嚴重憂鬱症,例如極嚴重重度憂鬱症。在一些實施例中,該個體之基線HAM-D總評分(亦即,在用本文所述之組合物治療之前)為至少24。在一些實施例中,該個體之基線HAM-D總評分為至少18。在一些實施例中,該個體之基線HAM-D總評分係在14與18之間且包含14及18。在一些實施例中,該個體之基線HAM-D總評分係在19與22之間且包含19及22。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療前該個體之HAM-D總評分為大於或等於23。在一些實施例中,該基線評分為至少10、15或20。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療後該個體之HAM-D總評分為約0至10 (例如,小於10;0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、或1.8)。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療後該HAM-D總評分為小於10、7、5或3。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療後,該HAM-D總評分係自基線評分約20至30 (例如,22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)減小至HAM-D總評分約0至10 (例如,小於10;0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、或1.8)。在一些實施例中,基線HAM-D總評分相對於用本文所述之組合物治療後的HAM-D總評分之減小為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40或50。在一些實施例中,基線HAM-D總評分相對於用本文所述之組合物治療後的HAM-D總評分之減小百分比為至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中,治療效應係測量為用本文所述之組合物治療後HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之減小。
在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療效應(例如,如藉由Hamilton抑鬱評分(HAM-D)之減小來測得)。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在用本文所述之組合物治療的第一天或第二天內提供治療效應(例如,如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著降低來確定)。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在自開始用本文所述之組合物治療起少於或等於14天內提供治療效應(例如,如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著降低來確定)。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在自開始用本文所述之組合物治療起少於或等於21天內提供治療效應(例如,如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著降低來確定)。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在自開始用本文所述之組合物治療起少於或等於28天內提供治療效應(例如,如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著降低來確定)。在一些實施例中,治療效應係用本文所述之組合物治療後HAM-D總評分自基線之降低。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療前該個體之HAM-D總評分為至少24。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療前該個體之HAM-D總評分為至少18。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療前該個體之HAM-D總評分係在14與18之間且包含14及18。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療個體後HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之減小為至少10。在一些實施例中,用本文所述之組合物治療個體後HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之減小為至少15。在一些實施例中,與用本文所述之組合物治療個體相關聯之HAM-D總評分係不大於在6至8範圍內之數字。在一些實施例中,與用本文所述之組合物治療個體相關聯之HAM-D總評分係不大於7。
在一些實施例中,該方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更少時間內提供治療效應(例如,如藉由臨床總體印象-改善量表(CGI)之降低來測得)。在一些實施例中,該CNS病症係憂鬱症,例如重度憂鬱症。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在治療期的第二天內提供治療效應。在一些實施例中,治療效應係治療期結束時(例如投藥後14天) CGI評分自基線之減小。
在一些實施例中,該CNS病症係憂鬱症,例如重度憂鬱症。在一些實施例中,治療憂鬱症(例如重度憂鬱症)之方法在治療期的第二天內提供治療效應。在一些實施例中,治療效應係治療期結束時(例如投藥後14天) MADRS評分自基線之減小。
對重度憂鬱症之治療效應可藉由個體所展現的Montgomery-Asberg抑鬱評級量表(MADRS)評分之減小來測定。例如,MADRS評分可在4天、3天、2天或1天;或96小時、84小時、72小時、60小時、48小時、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更少時間內減小。Montgomery–Åsberg抑鬱評級量表(MADRS)係十項診斷問卷(關於明顯悲傷、報告之悲傷、內在緊張、睡眠減少、食慾降低、注意力不集中、疲倦、無能感覺、悲觀思想及自殺思想),其係精神科醫生用來測量患有情感疾病之患者中之抑鬱事件之嚴重度。疼痛
本文所述之劑型及組合物可用於治療疼痛。在一些實施例中,該疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛(例如丘腦疼痛)或偏頭痛。在一些實施例中,該疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛。在一些實施例中,該疼痛包括神經性病變疼痛、發炎性疼痛或傷害感受性疼痛。在一些實施例中,該疼痛包括中樞性疼痛(例如丘腦痛)。在一些實施例中,該疼痛包括偏頭痛。
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包括在投與本文所述之劑型或組合物(例如,包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)之劑型或組合物)之前識別患有疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛(例如丘腦疼痛)或偏頭痛)之個體。顫抖
本文所述之方法可用於治療顫抖,例如本文所揭示之劑量或組合物可用於治療小腦顫抖或意向顫抖、肌張力障礙性顫抖、原發性顫抖、直立性顫抖、帕金森氏(parkinsonian)顫抖、生理性顫抖或紅核顫抖。顫抖包括遺傳性、退化性及特發性病症,分別地,諸如威爾遜氏病(Wilson’s disease)、帕金森氏症及原發性顫抖;代謝性疾病;周圍神經病變(與Charcot-Marie-Tooth三氏、Roussy-Levy二氏、糖尿病、複雜局部疼痛症候群相關);毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯);藥物誘發性(抗精神病藥三環類、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴張藥、茶鹼、咖啡因、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘酮、甲狀腺激素、長春新鹼(vincristine));及精神病症。臨床顫抖可分為生理顫抖、增強之生理顫抖、原發性顫抖症候群(包括經典原發性顫抖、自發性直立性顫抖及任務特異性及位置特異性顫抖)、肌張力障礙性顫抖、帕金森氏顫抖、小腦顫抖、Holmes氏顫抖(亦即紅核顫抖)、腭顫抖、神經性顫抖、毒性或藥物誘發性顫抖及心因性顫抖。顫抖可係家族性顫抖。
顫抖係非自主性、節律性之肌肉收縮及鬆弛,其可包括一或多個身體部位(例如,手、臂、眼睛、臉、頭部、聲劈、軀幹、腿)之振盪或抽搐。
小腦顫抖或意向顫抖係在有目的之運動之後發生的肢端緩慢、廣泛之顫抖。小腦顫抖由因例如腫瘤、中風或其他局部病變疾病(例如多發性硬化症)或神經退化性疾病而產生之小腦病變或破壞引起。
肌張力障礙性顫抖發生在罹患肌肉緊張不足(一種其中持續非自主性肌肉收縮引起扭轉及重複動作及/或疼痛及異常姿勢或位置之運動障礙)之個體中。肌張力障礙性顫抖可影響體內任何肌肉。肌張力障礙性顫抖不規則地發生且常常可藉由完全休息或某些感覺操縱來緩解。
原發性顫抖或良性原發性顫抖係顫抖之最常見類型。原發性顫抖可係輕度的且在一些情況下無進展,且可緩慢進展,初始於身體一側但通常會影響兩側。手最常受影響,但頭部、聲音、舌、腿及軀幹亦可涉及。顫抖頻率可隨人年齡增長而降低,但嚴重度可增加。高漲之情緒、壓力、發熱、體力消耗或低血糖可觸發顫抖及/或增加其嚴重度。症狀一般會隨著時間而發展且可在發病後可見且持久。
直立性顫抖之特徵為在站立之後腿及軀幹中立即發生的快速(例如大於12 Hz)節律性肌肉收縮。大腿及腿中感知痙攣且患者可在要求站在原地時不受控制地震蕩。直立性顫抖可發生在患有原發性顫抖之患者中。
帕金森氏顫抖由對大腦內控制運動之結構之破壞引起。帕金森氏顫抖通常被視為手之「滾丸」動作,該動作亦可影響下頜、嘴唇、腿及軀幹。帕金森氏顫抖之初始通常在60歲之後開始。運動始於一肢體或身體一側且可進展至包括另一側。
紅核顫抖之特徵為可在休息時、在擺姿勢時及刻意下出現之粗略緩慢顫抖。顫抖與影響中腦中紅核之病狀(諸如中風)相關。
在一些實施例中,顫抖係選自原發性顫抖、帕金森氏顫抖或小腦顫抖。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之式(I)化合物,該原發性顫抖係如藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)評分評估的。如本文所用的術語「原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)」係指經開發以定量原發性顫抖之嚴重度及其對日常活動之影響之量表。其具有日常生活活動(ADL)部分及行為部分。ADL部分具有評級在0至4之間之12項,及行為部分具有評級在0至4之間之9項。
在一些實施例中,原發性顫抖減低係藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估。
在一些實施例中,原發性顫抖減低係藉由TETRAS行為分量表評分或TETRAS行為單項來評估。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對該患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之式(I)化合物,該原發性顫抖係如藉由基於加速度計之評分(例如基於加速度計之上肢評分)評估的。
在一些實施例中,該原發性顫抖係上肢顫抖。
在另一個態樣中,本文提供一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之式(I)化合物,該原發性顫抖係如藉由CGI評分評估的。
本文所述之化合物或組合物用於治療原發性顫抖之功效可藉由描述於以下參考文獻中之方法來測量:Ferreira, J.J.等人,「MDS Evidence-Based Review of Treatments for Essential Tremor.」Mov. Disord . 2019年7月;34(7):950-958;Elble, R.等人,「Task Force Report:Scales for Screening and Evaluating Tremor.」Mov. Disord . 2013年11月;28(13):1793-800。Deuschl G.等人「Treatment of patients with essential tremor.」Lancet Neurol. 2011;10:148–61。Reich S. G.等人「Essential Tremor.」Med. Clin. N. Am. 103 (2019) 351–356。參考文獻之揭示內容係以全文併入本文中。失調症
失調症(包括小腦失調症及脊柱失調症(例如脊柱後失調症))一般而言涉及協調之喪失或失敗。展現失調症之患者可能難以調節涉及姿勢、平衡及肢體運動之力、範圍、方向、速度及節奏。例如,軀幹之失調症可導致姿勢搖擺增加,且無法在支撐基礎上保持重心。失調症及肢體之失調步態及顫抖之主要或次要症狀可伴隨言語錯亂、吞嚥困難、換氣及言語異常、及不自主性眼睛運動、肌張力障礙、錐體或錐體束外症狀,從而實質上干擾日常生活活動。
如上所述,失調症可由於患者之多種潛在疾病及病狀(包括由於慢性或長期暴露至毒素導致之小腦及神經退化性病症或疾病)引起。失調症之症狀可由於多種疾病、病症及環境因素(包括傳染性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、遺傳性疾病、血管疾病、贅生性疾病、脫髓鞘疾病、神經肌肉疾病及由於長期或慢性暴露至毒素(包括藥物及酒精)引起之疾病、以及各種其他疾病)引起;在一個實施例中,例如,失調症係代謝性疾病、神經退化性疾病、血管疾病、神經肌肉疾病或由於長期或慢性暴露至毒素引起之疾病的結果。可根據本文所述之方法治療之可導致失調症症狀之疾病、病症、症候群及病狀包括但不限於肌萎縮性側索硬化症、良性陣發性位置性眩暈、小腦失調症1型(常染色體隱性)、小腦失調症(常染色體隱性)、小腦失調症(顯性純)、小腦皮質萎縮、小腦變性(亞急性)、小腦功能障礙、小腦發育不全、小腦發育不全(內膜硬化)、小腦發育不全(毯層視網膜變性)、小腦腎盂常染色體隱性病症3、小腦實質病症V、小腦不發育(腦積水)、小腦澱粉樣血管病(家族性)、腦癱、脫髓鞘病症、背柱病狀、自主神經紊亂、平衡失調症候群、感覺異常、內分泌疾病、由慢性暴露至毒素(例如,酒精、藥物、抗癲癇劑、抗精神病劑)引起之疾病、脆弱X染色體/顫抖失調症症候群、弗里德里希失調症(Friedreich's ataxia)、額葉功能障礙、遺傳性疾病、中樞神經系統之肉芽腫性血管炎、Hallervorden-Spatz二氏病、遺傳性運動及感覺神經病變、腦積水(例如低或正常壓力)、肌張力減退、先天性眼球顫抖、失調症及異常聽性腦幹反應、嬰兒癲癇發作性脊髓小腦失調症、Machado-Joseph二氏病、梅尼埃雷氏病(Meniere's disease)、代謝性病症、米費二氏(Miller Fisher)症候群、水俁病、多發性硬化症、肌肉營養不良、肌陣攣失調症、神經退化性疾病、橄欖腦橋小腦萎縮、副腫瘤性病症、帕金森式病(非典型)、腓骨肌萎縮症、苯丙胺酸中毒、後柱失調症伴視網膜色素變性、小兒麻痺症後症候群、嚴重腦損傷(由例如頭部受傷、腦手術、多發性硬化症或腦癱、慢性酒精/藥物濫用、慢性暴露至毒素、病毒感染或腦瘤引起)、痙攣性偏癱、痙攣性截癱23、痙攣性截癱青光眼性早熟、SPG、脊髓小腦性失調症、脊髓小腦性失調症(肌萎縮性-耳聾)、脊髓小腦性失調症(畸形)、脊髓小腦性失調症11、脊髓小腦性失調症17、脊髓小腦性失調症20、脊髓小腦性失調症25、脊髓小腦性失調症29、脊髓小腦性失調症42、脊髓小腦性失調症3、脊髓小腦性失調症(常染色體隱性1)、脊髓小腦性失調症(常染色體隱性3)、脊髓小腦性失調症(常染色體隱性4)、脊髓小腦性失調症(常染色體隱性5)、脊髓小腦性失調症(自體隱性,伴軸突神經病變)、脊髓小腦性失調症(Machado-Joseph二氏II型)、脊髓小腦失調症(X染色體性聯2)、脊髓小腦失調症(X染色體性聯3)、脊髓小腦失調症(X染色體性聯4)、脊髓小腦變性(書本型)、中風(例如急性或出血性疾病)、椎動脈解剖、椎基底供血不足及由維生素缺乏症引起之疾病、以及各種其他疾病。在一個實施例中,失調症係選自脊髓小腦失調症、弗里德里希失調症及脆弱X染色體/顫抖失調症症候群之疾病的結果。在另一個特定實施例中,失調症係脊髓小腦失調症或脆弱X染色體/顫抖失調症症候群之結果。耳鳴
本發明提供使用所揭示的劑型或組合物治療有此需要個體之耳鳴之方法。耳鳴係一種病狀,其中當無外部聲音存在時,受影響者在一隻或兩隻耳朵或頭部中會感覺有聲音。耳鳴(通常稱為耳朵中之「振鈴(ringing)」)可間歇性或持續性發生,感知音量範圍從低到令人痛苦地高。然而,耳鳴之感知音量可因患者而改變,其中一個患者耳鳴音量之客觀測量可感知為痛苦,但在另一個患者中,該相同音量可感知則為細微的。睡眠障礙
本文提供使用本文所揭示之劑量或組合物治療或預防睡眠障礙(例如癲癇發作性睡病)之方法。例如,睡眠障礙可能係高嗜睡症、I型癲癇發作性睡病、II型癲癇發作性睡病、特發性失眠症、Kleine-Levin二氏症候群、因醫學病症所致之失眠、因藥物或物質所致之失眠、與精神病學病症相關之失眠、睡眠不足症候群、晝夜節律性睡眠-覺醒障礙、延遲性睡眠-覺醒階段障礙、晚期睡眠-覺醒階段障礙、不規則睡眠-覺醒節奏、非24小時睡眠-覺醒節奏障礙、輪班工作障礙、時差病症、未以其他方式指定的晝夜節律睡眠-覺醒障礙(NOS)之中樞性病症。組合療法
本文所述之劑型或組合物(例如用於調節T型鈣離子通道中)可與另一藥劑或療法組合投與。意欲投與本文所揭示之化合物之個體可能罹患以另一種藥劑或療法會有治療受益之疾病、病症或病狀、或其症狀。此等疾病或病狀可與癲癇或癲癇症候群(例如失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇或遺傳性癲癇)或顫抖(例如原發性顫抖)相關。抗癲癇劑
抗癲癇劑包括布瓦西坦(brivaracetam)、卡馬西平(carbamazepine)、氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、雙丙戊酸鹽(divalproex)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、依佐他濱(ezogabine)、非爾胺酯(felbamate)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧卡西平(oxcarbezepine)、普潘奈(permpanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲米酮(primidone)、羅非醯胺(rufinamide)、替加賓(tigabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸、維加巴因(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)。鎮痛藥
鎮痛藥係用於緩解疼痛之治療劑。鎮痛藥之實例包括鴉片及嗎啡類似物,諸如芬太尼及嗎啡;撲熱息痛;NSAID、COX-2抑制劑。鑑於本發明之化合物經由抑制T型鈣離子通道(例如Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3)治療疼痛之能力,特別考慮與鎮痛藥組合。顫抖藥物
顫抖藥物包括普萘洛爾(propranolol)、撲米酮、氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖(alprazolam)、加巴噴丁、托吡酯、托泰(topamax)、諾立汀(neurontin)、阿替洛爾(atenolol)、克洛諾平(klonopin)、阿普唑侖、奈比洛爾(nebivolol)、卡比多巴(carbidopa)/左旋多巴(levodopa)、氯硝西泮(clonazepam)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)/美托洛爾(metoprolol)、加巴噴丁酯(gabapentin enacarbil)、拉貝洛爾(labetalol)、乳果糖(lactulose)、拉莫三嗪、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)及唑尼沙胺。實例
為了可更充分地理解本文所述之本發明,闡述以下實例。本申請案中所述之合成及生物學實例經提供以說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法且不以任何方式解釋為限制其範疇。 實例1:藉由X射線粉末繞射分析式(II)化合物之結晶度
進行式(II)化合物之多晶型物篩選且識別出穩定固態形式(稱為形式C)。藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析形式C之結晶度。
XRPD分析係使用Bruker D8 ADVANCE及以下條件來進行。 Bragg Brentano幾何形狀。 2θ範圍:3°至40°。 步進:0.02°。 步驟時間:0.25 s。 狹縫:0.3。 樣品旋轉:15 rpm。 銅Kα 輻射。 使用零背景矽填充樣品架。
式(II)化合物之形式C之粉末X射線繞射圖示於圖1中。形式C之XRPD圖之最大10個峰之位置及相對強度示於表1中。該樣品係高度結晶的且未顯示指示明顯非晶性之任何基線偏移之證據。 表1. 形式C之XRPD峰清單(前10強反射)
d間距(Å) °2θ 相對強度%
1 3.3 26.6 100
2 5.5 16.2 94.2
3 5.1 17.4 93.5
4 3.9 22.6 73.8
5 7.7 11.5 58.6
6 3.7 23.9 50.8
7 4.8 18.3 47.5
8 4.6 19.2 44.7
9 4.8 18.5 42.4
10 4.4 20.0 41.1
形式C之製法
在1小時內將式(I)化合物之游離鹼溶液冷卻至0℃至10℃。在30分鐘內將乙酸乙酯/HCl (10至12%,53.5 L,在室內自乙酸乙酯及無水HCl氣體製備)緩慢添加至批料同時維持溫度在0℃與10℃之間。在1.25小時內將該批料升溫至25℃至30℃且保持在該溫度4小時。施用真空(600至700 mmHg)且將該批料在低於33℃下蒸餾6.25小時,在該時間點,餾份之體積為115 L。將該批料冷卻至25℃至30℃且添加二異丙基醚(53.5 L,5體積)。在攪拌下將該批料保持在25℃至30℃ 2小時,然後在氮氣氣氛下透過Nutsche過濾器NF202過濾且吸乾乾燥30分鐘。用二異丙基醚(10.7 L,1體積)漿液化/洗滌濾餅兩次且吸乾乾燥30分鐘至1小時。在真空乾燥機VD201中於65℃至70℃在真空(600至650 mmHg)下乾燥該物質12小時,直至濾餅之水含量為不大於2.0重量%,以得到式(II)化合物之形式C (10.01 kg,90%產率,0.45%水,藉由KF測得)。
多晶型物篩選識別出另一種穩定固態形式(稱為型式B)。藉由X射線粉末繞射(XRPD)分析形式B之結晶度。
XRPD分析係使用Bruker D8 ADVANCE及如上所述之相同條件進行。
式(II)化合物之形式B之粉末X射線繞射圖示於圖7中。形式C之XRPD圖之最大10個峰之位置及相對強度示於表2中。該樣品係高度結晶的且未顯示指示明顯非晶性之任何基線偏移之證據。 表2. 形式B之XRPD峰清單(前10強反射)
d 間距 (Å) °2θ 相對強度 %
1 4.1 21.9 100
2 4.8 18.5 61.5
3 5.0 17.8 53.5
4 8.6 10.2 49
5 4.3 20.5 46.1
6 3.5 25.2 44.1
7 5.3 16.9 37.7
8 3.7 24.2 36.5
9 3.1 28.6 33.9
10 4.2 21.2 32.4
形式B之製法 藉由受控溶劑蒸發自乙酸乙酯製備顯示繞射圖B之物質
將約200 mg式(II)化合物置於30至50 mL玻璃小瓶/燒杯中。添加20 mL乙酸乙酯且將樣品渦旋混合/超音波處理約一分鐘直至獲得澄清溶液。透過注射器過濾器(Durapore PVDF 0.22 μm離心過濾器,來自Millipore)過濾該溶液以除去該輸入固態形式之潛在晶種。然後在環境條件下對環境開放攪拌該溶液48小時。 實例2:式(II)化合物之形式C及型式B之熱性質
藉由差示掃描熱量分析(DSC)、熱重分析(TGA)及熱載台顯微鏡(HSM)進一步分析式(II)化合物之形式C。該化合物具有高熔點且在低於180℃下不會經歷任何物理或化學變化。 DSC
使用Perkin Elmer Diamond DSC及以下條件分析式(II)化合物之形式C之DSC。 鋁鍋係在氮氣吹掃氣體下。 樣品尺寸:1至5 mg。 溫度範圍:25℃至250℃。 加熱速率:2℃/min、5℃/min、10℃/min。
式(II)化合物之形式C之DSC溫譜圖示於圖2中。所獲得的資料之概述示於圖3中。所獲得的溫譜圖顯示單峰急劇吸熱,由於形式C之熔化,其初始溫度為226.6℃。 表3. 針對式(II)化合物之形式C獲得的DSC資料
參數 事件1(吸熱)
初始溫度(℃) 226.6
峰值溫度(℃) 230.9
ΔH (J/g) 101.8
TGA
使用perkin elmer Pyris 1及以下條件實施TGA分析。 鉑鍋處在氮氣吹掃氣體下。 樣品尺寸:2至4 mg。 溫度範圍:環境至300℃。 加熱速率:10℃/min。
TGA溫譜圖(圖3)顯示當自環境加熱至150℃時重量損失約0.8% w/w,這指示式(II)化合物之形式C不為水合物或溶劑合物(單水合物之理論重量損失為4.1% w/w)。 表4. 針對式(II)化合物之形式C獲得的TGA資料
事件 重量損失
1 0.8% w/w(環境至150℃)
2 20.0% w/w(175℃至300℃)
HSM
關於式(II)化合物之形式C之HSM係在環境溫度至300℃ (無樣品平衡)下以10℃/min或20℃/min加熱速率實施。圖4顯示式(II)化合物之形式C之HSM顯微鏡照片。實驗證實該物質高至約180℃保持不變。該物質在約201℃開始熔化且最終顆粒之熔化在約215℃時完成。在初始溫度為227℃之DSC溫譜圖中所見之吸熱事件對應於熔體。藉由差示掃描熱量分析(DSC)、熱重分析(TGA)及熱載台顯微鏡(HSM)進一步分析式(II)化合物之型式B。
在10℃/min及2℃/min之加熱速率下型式B物質之DSC溫譜圖示於圖8中。所獲得的資料之概述示於表4中。以加熱速率10℃/min之DSC溫譜圖顯示三個吸熱事件。初始溫度為約98℃之第一吸熱可歸因於TGA實驗(75℃至125℃)中所見之重量損失事件,其極有可能由於水分或溶劑損失引起。使用2℃/min之較慢加熱速率來研究在較高溫度下所見之熱事件。所獲得的以加熱速率2℃/min記錄的DSC溫譜圖顯示四個主要事件,三個吸熱事件及一個放熱事件。第一吸熱事件(初始溫度84℃)極有可能係由於水或溶劑損失引起。第二事件(初始溫度129℃)係由於化合物之脫水或去溶劑化形式之熔化引起。在該熔化之後觀測到放熱事件(初始溫度169℃),其對應於在HSM中所見之結晶(極有可能會得到型式C物質)。最終吸熱事件(初始溫度224.C)藉由HSM證實為熔體且對應於型式C物質之熔化。 表4. 針對式(II)化合物之型式B獲得的DSC資料 10℃/min加熱速率
參數 事件1(吸熱) 事件2(吸熱) 事件3(吸熱)
初始溫度(℃) 97.9 131.6 223.7
峰值溫度(℃) 117.1 139.9 226.6
ΔH (J/g) 111.3 14.0 2.3
2℃/min加熱速率
參數 事件1(吸熱) 事件2(吸熱) 事件3(放熱) 事件4(吸熱)
初始溫度(℃) 83.8 128.9 168.9 224.4
峰值溫度(℃) 99.1 133.9 184.6 226.5
∆H (J/g) 134.0 37.5 -43.2 61.6
型式B物質之TGA溫譜圖示於圖9中。所獲得的資料之概述示於表5中。TGA溫譜圖顯示在溫度範圍75℃至125℃內水合物之逐步重量損失典型值為約4.0% w/w。單水合物之理論重量為4.1%;指示型式B係可能水合物。其不太可能係溶劑合物,因為其來自不同溶劑且不同溶劑合物不太可能得到相同繞射圖。該重量損失事件對應於在DSC溫譜圖中觀測到的第一吸熱。在195℃至300℃之溫度範圍內觀測到約17% w/w之顯著重量損失。對來自該實驗之殘留物之檢查顯示其為褐色塊體,指示已發生降解。熱載台顯微鏡證實在約200℃熔化,然後分解。 表5. 針對式(II)化合物之型式B獲得的TGA資料
事件 重量損失
1 4.0% w/w(75℃至125℃)
2 17.4% w/w (195°C至300°C)
關於型式B物質之HSM顯示,高至128℃之溫度該物質之外觀未變。該物質在128℃開始熔化及最終顆粒之熔化係在約135℃之溫度下完成(參見圖10)。此證實在DSC中觀測到的初始溫度為227℃之事件係由於熔化引起。在161℃至175℃之間觀測到熔體之再結晶,而在再結晶的固體在189℃至195℃之間熔化的同時觀測到熔體顏色改變。
當與DSC相比,該化合物之降解在HSM期間可不同地發生。HSM係在空氣氣氛下實施;DSC係在氮氣之惰性氣氛下實施。因此,可在HSM期間發生氧化製程,該氧化製程將不會在DSC期間發生。 實例3:式(II)化合物之修飾釋放型錠劑調配物 調配物
在立即釋放型(「IR」)膠囊之1期,單劑量、遞增劑量研究中,中樞神經系統(CNS)相關事件及精神病相關不良事件係最常報導之不良事件且通常發生在大約最大血漿濃度之時(Tmax )。在相同研究中之後續群組中,以2小時時間間隔呈四個10 mg劑量投與40 mg IR膠囊將平均Cmax 值降低~50%之投與單個口服40 mg劑量之式(II)化合物後觀測到的值及輕度頭痛及輕度嗜睡係在分開劑量後報導的唯一不良事件。鑑於此等發現結果,開發式(II)化合物之修飾釋放型(「MR」)錠劑調配物以嘗試減小給定劑量之Cmax ,同時維持總體AUC。
式(II)化合物之立即釋放型膠囊之組成提供於下表6中。 表6. 立即釋放型膠囊之式(II)化合物之調配物
成分 調配物
式(II)化合物(HCl鹽,形式C) 20.00 mg
羥丙基纖維素 5.50 mg
微晶纖維素 41.35 mg
甘露醇 39.30 mg
交聯羧甲基纖維素鈉 2.75 mg
硬脂酸鎂 1.10 mg
不透明白色尺寸#4硬明膠膠囊 各1個
總重量 110 mg
製備具有不同釋放速率曲線之式(II)化合物(形式C)之三種初始錠劑調配物:調配物1 (約80%之式(I)化合物係在投與給個體後2小時內釋放)、調配物2 (5小時之80%釋放速率)及調配物3 (7小時之80%釋放速率)。該等調配物之組成示於表7中。每個錠劑包含20 mg式(II)化合物。 表7.修飾釋放型錠劑之式(II)化合物之調配物
成分 調配物1 (2小時之80%釋放速率) 調配物2 (5小時之80%釋放速率) 調配物3 (7小時之80%釋放速率)
式(II)化合物(形式C) 20.00 mg 20.00 mg 20.00 mg
微晶纖維素 28.75 mg 18.75 mg 19.50 mg
甘露醇 28.75 mg 18.75 mg 0 mg
羥丙基纖維素 20.00 mg 40.00 mg 58.00 mg
膠態二氧化矽 1.50 mg 1.50 mg 1.50 mg
硬脂酸鎂 1.00 mg 1.00 mg 1.00 mg
Opadry白 03K580000 3.00 mg 3.00 mg 3.00 mg
總重量 103.00 mg 103.00 mg 103.00 mg
製造製程
製備修飾釋放型錠劑之製程由6個連續步驟所組成:1) 篩分所有成分(式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II))及賦形劑),2) 將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)與賦形劑(包括顆粒內潤滑)摻合,3) 輥壓實(包括研磨),4) 額外顆粒潤滑,5) 錠劑壓製,及6) 錠劑塗層。 實例4:修飾釋放型錠劑之藥物動力學研究
開發式(II)化合物之修飾釋放型錠劑來嘗試減低利用式(II)化合物之立即釋放型膠囊所見之一些不良效應。在1期研究中健康志願者之禁食條件下評價式(II)化合物之三種修飾釋放型錠劑調配物相對於式(II)化合物之立即釋放型膠囊調配物之Cmax 之降低及tmax 之延遲。
1期研究係隨機化,開放標籤,4路交叉研究。將入選個體隨機分組至4個治療序列中的1個且在禁食狀態下接受單個20 mg劑量(式(II)化合物)之式(II)化合物之立即釋放型膠囊調配物及單個20 mg劑量之式(II)化合物之以下3種修飾釋放型錠劑調配物:調配物1 (2小時內80%釋放速率)、調配物2 (5小時內80%釋放速率)及調配物3 (7小時內80%釋放速率)。研究治療係在4次單獨研究訪問下投與,每次訪問均與前一次訪問間隔最少1週洗出期。
圖5顯示在式(II)化合物之修飾釋放型錠劑及立即釋放型膠囊之單次20 mg口服劑量後式(I)化合物之平均濃度-時間曲線。
在禁食狀態下投與20 mg之式(II)化合物後,到在禁食狀態下投與式(II)化合物之修飾釋放型錠劑調配物中之各者後0.75小時及到投與立即釋放型膠囊調配物後0.75小時,可定量式(I)化合物之血漿濃度(圖5)。在達成Cmax 之後,在禁食狀態下投與立即釋放型膠囊及調配物1錠劑二者後,式(I)化合物之血漿濃度以雙相方式下降。在禁食狀態下投與調配物2及調配物3錠劑後,血漿濃度在達成Cmax 後平穩且然後以單相方式下降。在投與立即釋放型膠囊及調配物1錠劑後最少36小時及在投與調配物2及調配物3錠劑後的48小時採樣期之持續時間,式(I)化合物仍係可定量。
在達成Cmax 後,在飽食狀態下,調配物3錠劑具有以雙相方式下降之血漿濃度。在飽食狀態下,在投與調配物3錠劑後48小時採樣期之持續時間,式(I)化合物仍係可定量。(圖5)。
表8概述立即釋放型膠囊、調配物1錠劑(釋放速率為2小時)、調配物2錠劑(釋放速率為5小時)及調配物3錠劑(釋放速率為7小時)之中值tmax 、幾何平均Cmax 觀測值、幾何平均值AUC最後 觀測值及AUCinf 。相對於立即釋放型膠囊,具有更長釋放速率之修飾釋放型調配物提供延遲之tmax 值及降低之Cmax 濃度,同時維持總暴露,如藉由AUC最後 評估。在約8至10小時時,所有調配物之t½ 觀測值相似。沒有證據表明吸收速率會影響t½ 。在三種修飾釋放型錠劑調配物中,與AUC最後 相關之個體內變異性相似。 表8. 在修飾釋放型錠劑及立即釋放型膠囊之單個口服20 mg劑量後式(II)化合物之藥物動力學參數之幾何平均值(CV%幾何平均) (研究階段1)
         參數 修飾釋放型錠劑調配物 立即釋放型膠囊[禁食] (N=18)
調配物1 [禁食] (N=18) 調配物2 [禁食] (N=18) 調配物3 [禁食] (N=18)
tlag (h)1 0.250 (0.00-0.52) 0.250 (0.25-0.50) 0.250 (0.25-0.50) 0.250 (0.00-0.50)
tmax (h)1 3.000 (1.50-5.00) 4.000 (1.50-5.00) 4.000 (2.50-24.00) 1.250 (0.50-3.15)
Cmax (ng/mL) 95.1 (25.4) 56.4 (27.6) 44.5 (35.9) 127 (26.5)
AUC最後 (ng*h/mL) 1020 (31.4) 1010 (29.4) 910 (29.9) 1040 (24.0)
AUCinf (ng*h/mL) 1050 (32.1) 1050 (31.2) 961 (35.1) 1060 (24.9)
AUC外推 (%) 1.91 (64.1) 4.18 (42.7) 5.71 (57.5) 1.81 (51.1)
t½ (h) 8.146 (18.5) 9.349 (13.2) 10.059 (15.2) 7.948 (17.7)
Cl/F (mL/h) 319 (32.1) 317 (31.2) 347 (35.1) 315 (24.9)
Vz /F (mL) 225 (25.3) 256 (25.8) 302 (29.1) 217 (16.2)
縮寫:AUC外推 ,外推超出最後可定量血漿濃度之面積之百分比;AUCinf ,自給藥時至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積;AUC最後 ,自給藥時至最後可測量濃度之血漿濃度-時間曲線下面積;Cmax ,最大(峰值)血漿藥物濃度;Cl/F,口服投與後之表觀血漿清除率;CV%,變異係數,以百分比表示;t½,終末消除半衰期;MR-修飾型釋放,tlag ,第一次可測量(非零)濃度前之時間;tmax ,達成最大(峰值)血漿藥物濃度之時間;Vz /F,口服投與後之分佈之表觀體積。1 中值(範圍)。
在禁食狀態下接受單個口服20 mg劑量之3種修飾釋放型錠劑調配物(調配物1至3)或IR膠囊(參見實例4)之18位個體中,在投與該等調配物中之任一者後,17位個體(94.4%)經歷至少一種不良事件(表9)。18位個體中有15位(83.3%)報告至少一種藥物相關不良事件。沒有報導嚴重或重大不良事件,且沒有一個個體因不良事件而中斷用研究藥物治療。
與預期的MR錠劑相對於IR膠囊其式(I)化合物之較低Cmax 暴露一致地,經歷至少一種不良事件之個體之百分比及經歷至少一種藥物相關不良事件之個體之百分比在投與MR錠劑中之各者後比在投與IR膠囊後更少(表9)。在MR錠劑中,對於調配物3,經歷任何不良事件之個體之百分比及經歷任何藥物相關不良事件之個體之百分比最小: • 投與調配物3錠劑後的個體中有33.3%,投與調配物2後的個體中有44.4%,投與調配物1錠劑後有61.1%,及投與IR膠囊後的個體中有72.2%報告至少一種不良事件。 • 投與調配物3後的個體中有16.7%,投與調配物2後的個體中有44.4%,投與調配物1後有44.4%,及投與IR膠囊後的個體中有72.2%報告至少一種藥物相關不良事件。
經歷任何不良事件及任何藥物相關不良事件之個體百分比之增加係濃度依賴性的且一般而言與Cmax 之排序相關(調配物3<調配物2<調配物1<IR膠囊)。 表9. 在禁食狀態下錠劑(調配物1至3)及立即釋放型膠囊之單個口服20 mg劑量之後之治療緊急不良事件之總體概述(安全性群體)
具有以下事件 個體數 (%) Z944 MR 錠劑調配物 IR 膠囊 (N=18) 全部調配物 (N=18)
調配物 1 (N=18) 調配物 2 (N=18) 調配物 3 (N=18)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
至少一種TEAE 11 (61 1) 8 (44 4) 6 (33 3) 13 (72 2) 17 (94.4)
至少一種藥物相關TEAE1 8 (44 4) 8 (44 4) 3 (16.7) 13 (72.2) 15 (83.3)
具有至少一種嚴重TEAE 0 0 0 0 0
具有至少有一種SAE 0 0 0 0 0
具有至少一種導致中斷研究藥物之TEAE, 0 0 0 0 0
縮寫:IR=立即釋放型,MR=修飾釋放型,SAE=嚴重不良事件,TEAE=治療緊急不良事件 1藥物相關不良事件係研究者儘可能、可能或確定地評估與研究藥物之關係之其等事件。資源 實例5:修飾釋放型錠劑之藥物動力學研究
此係用於評估健康參與者中單個遞增(A部分:20、40及60 mg)劑量及多個遞增(B部分:20及40 mg,持續8天)劑量之20 mg錠劑(調配物3)之安全性、耐受性、PK及PD (包括KSS、KDT、SQSQ及24小時EEG記錄)之2部分,1期雙盲,安慰劑對照試驗。基於該試驗之結果,在20 mg錠劑調配物(調配物3)之單個口服劑量後,至式(I)化合物之暴露隨在20 mg至60 mg之劑量範圍內的劑量而增加。在20 mg錠劑調配物(調配物3)之單個口服劑量後,Cmax 及AUC之變異性隨著遞增劑量而增加。
在該研究中,20 mg及40 mg之單個及多個(每天一次,持續8天)劑量耐受良好。投與給6位健康志願者之單個60 mg不耐受。6位參與者中有5位噁心及6位參與者中有3位嘔吐。 表10. 20 mg錠劑調配物3之單次口服劑量後之幾何平均值(幾何CV%) (A部分)
         參數 劑量組
20 mg [20 mg調配物3錠劑 x1] (N=6) 40 mg [20 mg調配物3 錠劑x2] (N=6) 60 mg [20 mg調配物3 錠劑x3] (N=6)
tlag (h)1 0.250 (0.25至0.50) 0.250 (0.25至0.75) 0.250 (0.25至0.25)
tmax (h)1 8.50 (2.0至24.0) 3.50 (3.0至5.0) 5.50(5.0至14.0)
Cmax (ng/mL) 39.8 (13.0) 85.8 (32.0) 130 (59.3)
AUC最後 (ng*h/mL) 853 (16.8) 1730 (29.0) 2570 (44.6)
AUC24 (ng*h/mL) 578 (14.2) 1210 (30.5) 1910 (42.9)
AUCinf (ng*h/mL) 887 (19.3)2 1840 (30.5) 2470 (43.9)2
t½ (h) 5.034 (104.1)2 5.282 (39.7) 3.299 (136.4)2
Cl/F (mL/min) 9.518 (28.4)2 9.334 (18.9) 10.246 (56.9)
Vz /F (L) 376 (19.3)2 363 (30.5) 405 (43.9)2
AUC24 =自給藥時至給藥後24小時之血漿濃度-時間曲線下面積,AUCinf =自給藥時至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積,AUC最後 =自給藥時至最後可測量濃度之血漿濃度-時間曲線下面積,Cmax =最大(峰值)血漿藥物濃度,CL/F=口服投與後血漿中藥物之表觀總清除率,CV%=變異係數百分比,AUC外推 %=自時間t至無窮大外推之血漿濃度-時間曲線下面積,其呈總曲線下面積之百分比,MR=修飾釋放型,t½=消除半衰期,tlag =滯後時間,tmax =最大(峰值)血漿藥物濃度之時間,Vz /F=口服投與後終末階段期間之分佈之表觀體積。1 中值(範圍)。2 n=5。
在給藥的第1天及第8天測定20 mg錠劑(調配物3)之多次20 mg及40 mg劑量之藥物動力學性質(表11)。基於該試驗之結果,在每天一次給藥20 mg錠劑調配物8天後,至式(II)化合物之暴露隨著在20 mg至40 mg之劑量範圍內之劑量而增加。在所研究之劑量範圍內,Cmax 及AUC之變異性有所增加。到在劑量範圍20 mg至40 mg內重複每日給藥的第5天達成穩態。在給藥的8天內觀測到Cmax 增加約2倍。 表11:20 mg錠劑調配物(調配物3)之單次及多次口服劑量後血漿藥物動力學參數之幾何平均值(幾何CV%) (B部分)
            參數 劑量組
20 mg [20 mg錠劑x1(調配物3)] (N=6) 40 mg [20 mg錠劑x2(調配物3)] (N=6)
第1天 第8天 第1天 第8天
tlag (h)1 0.250 (0.25至0.25) 0.00 (0.00至0.00) 0.250 (0.25至0.50) 0.00 (0.00至0.00)
tmax (h)1 14.000 (5.00至23.92) 1.500 (1.25至3.00) 2.750 (1.50至12.00) 1.750 (1.50至5.00)
Cmax (ng/mL) 38.5 (22.6) 66.5 (25.2) 70.3 (37.9) 138 (47.1)
Cmin,ss (ng/mL) NA 34.6 (27.6) NA 55.3 (49.0)
Cavg,ss (ng/mL) NA 46.8 (27.2) NA 86.1 (46.4)
AUCτ ,ss (ng•h/mL)2 689 (27.2) 1120 (27.2) 1050 (44.0) 2070 (46.4)
t½,ss (h) NC 10.545 (16.5) NA 9.956 (14.4)
CL/F,ss (mL/min) NA 297 (27.2) NA 322 (46.4)
Vz /F,ss (L) NA 271 (21.3) NA 278 (33.2)
波動(%) NA 67.369 (15.4) NA 94.771 (21.1)
Rac AUC NA 1.631 (25.0) NA 1.961 (22.4)
Rac Cmax NA 1.729 (20.1) NA 1.967 (22.6)
縮寫:AUC24 =自給藥時至給藥後24小時之血漿濃度-時間曲線下面積,AUCτ =給藥時間間隔期間之血漿濃度-時間曲線下面積,Cavg =多劑量投藥期間之平均藥物濃度,Cmax =最大(峰值)血漿藥物濃度,Cmin =最小血漿藥物濃度,CL/F=口服投與後藥物自血漿之表觀總清除率,CV%=變異係數百分比,MR=修飾釋放型,NA=不適用,NC=未計算,Rac AUC=自AUCτ,ss 及AUCτ 計算得的累積比,Rac Cmax =自Cmax,ss 計算得的累積比,ss=穩態,t½=消除半衰期,tlag =滯後時間,tmax =最大(峰值)血漿藥物濃度之時間,Vz /F=口服投與後終末階段期間分佈之表觀體積。1 中值(範圍)。2 標記為第1天的AUC24
在丘腦中表現之T型鈣離子通道主要參與睡眠紡錘體之產生及調節,該等睡眠紡錘體係NREM睡眠期間之主要丘腦皮質振蕩。睡眠紡錘體係在EEG中以σ頻帶(11至15 Hz)偵測到(圖12)。因此,該試驗中σ頻帶功率之降低指示式(I)化合物介導之丘腦皮質迴路中T型鈣離子通道之阻斷。 實例6:式(I)化合物之修飾釋放型錠劑調配物4及5
呈塗層基質修飾釋放型(MR)錠劑提供之調配物4及5係經設計以在7小時內釋放約80%原料藥。該產品之臨床批次之組成(調配物4及5)示於表12中。每個活性錠劑將包含等效於5或20 mg之式(I)化合物之原料藥,分別相當於約5.475 mg或約21.90 mg之式(II)化合物。 表12. 包含5 mg或20 mg之式(I)化合物之修飾釋放型錠劑的式(I)化合物之調配物
成分 調配物4 調配物5
式(II)化合物(HCl鹽,形式C)a 5.5 mg 21.9 mg
羥丙基纖維素 58.0 mg 58.0 mg
微晶纖維素b 34.0 mg 17.6 mg
膠態二氧化矽 1.5 mg 1.5 mg
硬脂酸鎂 1.0 mg 1.0 mg
Opadry白 03K580000 3.0 mg 3.0 mg
總重量 103 mg 103 mg
a 針對游離鹼調整式(I)的數量b 針對式(I)的數量相應補償微晶纖維素(Avicel PH101)的數量
用於評估釋放之溶解方法係使用USP I型設備之層析偵測方法。用於評估釋放之溶解參數及高效液相層析(HPLC)條件如下所示。 表13. 溶解參數
溶解介質 0.1N鹽酸
介質體積 900 mL
旋轉速度 100 RPM
介質溫度 37℃±0.5℃
溶解設備 USP I型(Basket)
採樣體積 10 mL
補充體積 10 mL
採樣 手動,利用10 µm全流量PVDF直線過濾器或 具有10 µm全流量PVDF直線過濾器接著0.45 µm尼龍過濾器之自動取樣器
表14. 層析條件
管柱 Waters X-Bridge C18 (150 X 4.6 mm;5 µm)
流動相A 25 mM磷酸二氫鉀pH 3.0
流動相B 乙腈
管住溫度 35℃
自動取樣器溫度 環境
注入體積 50 µL
流速 1.5 mL/min
偵測 230 nm
稀釋劑 使用溶解介質作為稀釋劑。
運行時間 8分鐘
針洗劑 水:甲醇(20:80% v/v)
表15. 梯度程序
時間(分鐘) 流動相-A% 流動相-B%
0.00 67 33
1.50 67 33
4.00 55 45
4.10 67 33
8.00 67 33
製造製程
MR錠劑係藉由篩分及摻合賦形劑(包括潤滑劑)來製造。藉由輥壓實及研磨帶狀壓實物將摻合物製粒。將顆粒潤滑且然後壓製成錠劑。然後對該等錠劑進行膜塗層。
在釋放測試期間及針對於穩定性,監測製程中許多品質屬性。此等品質屬性包括硬度、易碎性、外觀、分析、相關物質、含量均勻度、水含量及溶解。
另外調配物(調配物6至9)提供於表16中。 表16. 用於包含5 mg或20 mg之式(I)化合物之修飾釋放型錠劑的式(I)化合物之調配物
成分 調配物6 調配物7 調配物8 調配物9
式(II)化合物(HCl鹽,形式C)a 11.0 mg 16.4 mg 32.9 mg 43.8 mg
羥丙基纖維素 58.0 mg 58.0 mg 87.0 mg 116.0 mg
微晶纖維素b 28.6 mg 23.1 mg 26.4 mg 35.2 mg
膠態二氧化矽 1.5 mg 1.5 mg 2.3 mg 3.0 mg
硬脂酸鎂 1.0 mg 1.0 mg 1.5 mg 2.0 mg
Opadry白03K580000 3.0 mg 3.0 mg 4.5 mg 6.0 mg
總重量 103 mg 103 mg 155 mg 206 mg
a 針對游離鹼調整式(I)的數量b 針對式(I)的數量相應補償微晶纖維素(Avicel PH101)的數量
在對健康志願者投與單次5 mg劑量之式(II)化合物(調配物4)後,到在投與式(II)化合物之修飾釋放型錠劑調配物後0.50小時,可定量式(I)化合物之游離鹼(亦即式(II)化合物)之血漿濃度。血漿濃度在達成Cmax 後穩態且然後到在投與調配物4後24小時下降。在投與5 mg劑量之調配物4後,呈游離鹼之式(I)化合物(亦即式(II)化合物)在24小時採樣期持續時間仍係可定量。圖11顯示5 mg錠劑調配物4之單次口服劑量後之平均(±SD)濃度。 表17. 5 mg錠劑調配物4之單次口服劑量後之幾何平均值(幾何CV%)
參數 5 mg [5 mg調配物4錠劑x1] (N=8)
tlag (h)1 0.50 (0.25至0.75)
tmax (h)1 12.00 (2.0至12.0)
Cmax (ng/mL) 9.90 (23.3)
AUC24 (ng*h/mL) 179 (22.2)
AUC24 =自給藥時至給藥後24小時之血漿濃度-時間曲線下面積,Cmax =最大(峰值)血漿藥物濃度,CV%=變異係數百分比,MR=修飾釋放型,tlag =滯後時間,tmax =最大(峰值)血漿藥物濃度之時間。1 中值(範圍)。 表18. 5 mg錠劑調配物4之單次口服劑量後之幾何平均值(幾何CV%)
參數 5 mg [5 mg調配物4錠劑x1] (N=8)
tlag (h)1 0.500 (0.25至0.75)
tmax (h)1 12.00 (2.0至12.0)
Cmax (ng/mL) 9.90 (23.3)
AUC24 (ng*h/mL) 179 (22.2)
AUC24 =自給藥時至給藥後24小時之血漿濃度-時間曲線下面積,Cmax =最大(峰值)血漿藥物濃度,CV%=變異係數百分比,MR=修飾釋放型,tlag =滯後時間,tmax =最大(峰值)血漿藥物濃度之時間。1 中值(範圍)。 實例7:調配物中式(II)化合物之長期穩定性
藥物產品在25°C/60% RH下化學及物理穩定長達48個月(表11)或在加速條件(40°C/75% RH)下穩定長達6個月(表19)。基於當前可獲得的穩定性資料,已對儲藏在20℃與25℃(依受控室溫之美國藥典(USP)定義)之間時之包裝在40 cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中之20 mg藥物產品(調配物3)指定60個月之存放期。基於20 mg藥物產品在至少48個月之極佳穩定性及5 mg藥物產品之基本相同組成,已對儲藏在20℃與25℃之間時之包裝在40 cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中之5 mg藥物產品(調配物4)指定24個月之存放期。
在25℃/60% RH下進行包含式II化合物之MR錠劑之穩定性研究。批量大小為10,000片錠劑。每個膜塗層錠劑包含20 mg式II化合物。將該等錠劑包裝在具有CRC蓋的裝納30片錠劑之40 cc HDPE瓶中(表19)。 表19. 在25℃/60%下在48個月內MR錠劑調配物3 (包含20 mg式(II)化合物)之穩定性研究資料
測試 規格 初始時 1M 3M 6M
1 外觀 白色至灰白色圓形膜塗層錠劑。 符合 符合 符合 符合
2 檢定,藉由HPLC 90.0至110.0% 100.6% 100.4% 102.7% 101.8%
3 相關物質,藉由HPLC(% w/w)
總雜質 NMT 1.5% 0.38% 0.37% 0.40% 0.38%
4 水,藉由KF 待報告 4.7% 4.8% 5.5% 5.7%
   測試 規格 9M 12M 18M 24M
1 外觀 白色至灰白色圓形膜塗層錠劑。 符合 符合 符合 符合
2 檢定,藉由HPLC 90.0至110.0% 99.6% 100.7% 101.7% 99.6%
3 相關物質,藉由HPLC(% w/w)
總雜質 NMT 1.5% 0.40% 0.40% 0.41% 0.45%
4 水,藉由KF 待報告 4.8% 5.0% 4.6% 4.7%
   測試 規格 36M 48M
1 外觀 白色至灰白色圓形膜塗層錠劑。 符合 符合      
2 檢定,藉由HPLC 90.0至110.0% 99.5% 100.4%      
3 相關物質,藉由HPLC(% w/w)
總雜質 NMT 1.5% 0.42% 0.72%      
4 水,藉由KF 待報告 4.9% 5.0%      
NMT–不超過;RH–相對濕度
在40℃/75%下進行包含式II化合物之MR錠劑的穩定性研究。批量大小為10,000片錠劑。每個膜塗層錠劑包含20 mg式II化合物。將該等錠劑包裝在具有CRC蓋的裝納30片錠劑之40 cc HDPE瓶中(表20)。 表20. 在加速條件下MR錠劑調配物3 (包含20 mg式(II)化合物)之穩定性研究資料
測試 規格 初始時 1M 3M 6M
1 外觀 白色至灰白色圓形膜塗層錠劑。 符合 符合 符合 符合
2 檢定,藉由HPLC 90.0至110.0% 100.6% 99.5% 100.2% 101.0%
3 相關物質,藉由HPLC(% w/w)
總雜質 NMT 1.5% 0.38% 0.37% 0.41% 0.40%
4 水,藉由KF 待報告 4.7% 5.2% 4.9% 5.3%
NMT–不超過;RH–相對濕度
在25℃/60% RH下進行包含式(II)化合物的調配物4之錠劑之穩定性研究。批量大小為30,000片錠劑。將該等錠劑包裝在具有CRC蓋的裝納30片錠劑之40 cc HDPE瓶中(表21)。 表21. 在25℃/60% RH下在3個月內錠劑(調配物4)之穩定性研究資料
測試 規格 初始時 1M 3M
1 外觀 白色至灰白色,圓形雙凹膜塗層錠劑,無壓花。 白色,圓形雙凹膜塗層錠劑,無壓花 白色,圓形雙凹膜塗層錠劑,無壓花。 白色,圓形雙凹膜塗層錠劑,無壓花。
2 檢定,藉由HPLC 標示量之90.0%至110.0% 97.9% 98.9% 96.1%
3 相關物質,藉由HPLC (% w/w)
總雜質 不超過2.0% 0.16% 0.14% 0.14%
4 水含量USP<921> 待報告 4.3% 4.4% 4.4%
實例8:患有全身性癲癇症候群伴失神型癲癇發作之成人之遞增多次口服劑量之安全性、耐受性、藥物動力學及功效之評估
該開放標籤MAD試驗將主要評估20 mg錠劑(調配物3)之20 mg每日一次劑量及20 mg每日兩次劑量之安全性及耐受性,輔以標準護理。次要目標包括表徵PK、PD (NREM睡眠期間之σ頻率功率)及對錠劑(調配物3)之癲癇發作頻率之效應。 個體
該研究之個體係年齡在18歲與60歲之間的男性或女性。個體具有癲癇症候群 (包括但不限於兒童失神型癲癇發作、青少年型失神型癲癇發作、青少年型肌陣攣性癲癇或傑文斯氏症候群)伴符合國際抗癲癇聯盟(International League against Epilepsy)經修訂之癲癇發作分類(2017年)之失神型癲癇發作之臨床診斷,具有儘管有文獻記載之利用至少一種標準抗癲癇治療之試驗仍然持續的失神型癲癇發作,及具有失神癲癇之病史及電圖證據。 方法:
每個參與者將完成3個研究期:篩查、治療期(多至2種劑量水平,接著係逐漸減量(taper))、及安全性隨訪期。
所有參與者將經歷兩週的式(II)化合物之給藥,接著係逐漸減量: •              劑量水平1:20 mg (調配物3),每天,持續7天,及若20 mg每天兩次係不耐受的,則至多14天。 •              劑量水平2:20 mg (調配物3),每天兩次,持續7天。 •              逐漸減量:若參與者耐受全7天之20 mg每天兩次,則逐漸減量將係20 mg每天一次持續2天(第15天及第16天),接著係20 mg每隔一天,持續5天(第17天、第19天及第21天)。若參與者僅耐受20 mg每天一次,則逐漸減量將係20 mg每隔一天,持續7天(第15天至第21天)。 安全性及耐受性
安全性變量包括臨床實驗室評估、身體檢查、生命體徵、12-導聯ECG、C-SSRS及AE評估,包括事件類型、頻率、嚴重性、嚴重度、時序及與IP之關係。 藥物動力學
藥物動力學參數將包括:最大觀測濃度(Cmax )、及穩態濃度(Cmax SS)、Cmax 之時間(Tmax )及Cmax SS(Tmax SS)、整個給藥時間間隔內之濃度-時間曲線下面積(AUCtau 或AUCSS)、穩態下總清除率(CLSS)。若可行,則將計算另外參數,諸如半衰期、累積及穩態下分佈體積(VSS)。 功效
藉由以下評估功效:a)根據參與者報告之癲癇發作日誌之癲癇發作(包括失神型癲癇發作、全身性僵直性陣攣性癲癇發作及肌陣攣性癲癇發作)次數,b)式(I)化合物之癲癇發作活性之EEG量度及藥效動力學效應,包括:癲癇發作密度(在約24小時期內,約2.5至5 Hz之雙邊同步對稱癲癇波放電>3秒的次數,包括光刺激及過度換氣引起之癲癇發作)、平均癲癇發作持續時間(在24小時期內持續時間大於3秒之2.5至5 Hz放電的平均持續時間)、累積癲癇發作持續時間(癲癇發作密度與平均癲癇發作持續時間之乘積)、在過度換氣及光刺激挑戰後具有2.5至4 Hz癲癇波放電之總時間,及c)如藉由CGI-S及CGI-I評分測得之總體嚴重度。 實例9:評價式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在原發性顫抖中之功效、安全性、耐受性及藥物動力學
實施隨機化對照試驗以研究式(I)化合物在原發性顫抖中之功效、安全性及耐受性。每個患者完成3個研究期:篩選,治療期(21天或28天),及安全性隨訪。
患者係年齡在18歲與75歲之間的男性及女性且已經診斷患有原發性顫抖至少3年。在整個臨床試驗中,患者接受穩定劑量之1種顫抖藥物。具有精神性顫抖之臨床證據、其他醫學病史、可解釋或引起顫抖之神經性或精神性病狀、針對原發性顫抖之先前磁共振引導之聚焦超音波或手術干預、在篩選前6個月內針對原發性顫抖之肉毒桿菌毒素注射之患者不包括在研究中。
患者每天一次經口接受20 mg式(I)化合物(調配物3)持續14天及每天兩次持續7天(A部分)或每天一次經口接受20 mg式(I)化合物(調配物3)持續14天及每天兩次持續14天或安慰劑(B部分)。
在基線、第21天(A部分)及第28天(B部分),藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估式(I)化合物對上肢顫抖之功效。
在基線、第21天(A部分)及第28天(B部分),藉由TETRAS行為分量表評分及TETRAS行為單項評估式(I)化合物對顫抖嚴重度之其他量度之功效。
在基線、第1天、第7天、第14天、第21天及第28天(僅B部分),透過以下終點之整合分析評估式(I)化合物之安全性及耐受性:患者及臨床醫生報告之不良事件、生命體徵、臨床實驗室結果、心電圖(ECG)及哥倫比亞-自殺嚴重度評級量表(C-SSRS)。 實例10:評價式(I)化合物在原發性顫抖中之功效、安全性、耐受性及藥物動力學
實施臨床研究以研究式(I)化合物在原發性顫抖中之功效、安全性及耐受性。已經診斷患有原發性顫抖之患者完成3個研究期:篩選、治療期(14天)、及安全性隨訪。在整個臨床試驗中,患者接受穩定劑量之1種顫抖藥物。患者每天一次經口接受20 mg式(I)化合物(一片調配物5之錠劑)持續7天及每天一次經口接受40 mg式(I)化合物(兩片20 mg調配物5之錠劑)持續7天(總共連續14天)。
藉由在基線、第7天及第14天的原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估式(I)化合物對上肢顫抖之功效。
藉由在基線、第7天(A部分)及第14天(B部分)的TETRAS行為分量表評分、TETRAS行為單項及加速度計評估式(I)化合物對顫抖嚴重度之其他量度之功效。
透過在基線、第1天、第7天、第14天及第21天的以下終點之整合分析評估式(I)化合物之安全性及耐受性:患者及臨床醫生報告之不良事件(例如頭暈或頭痛)、生命體徵、臨床實驗室結果、心電圖(ECG)及哥倫比亞-自殺嚴重度評級量表(C-SSRS)。
在投與20 mg (調配物5)持續7天後(第7天)與基線相比基於TETRAS之上肢顫抖評分降低及在再投與40 mg (兩片20 mg調配物5之錠劑)持續7天後(第14天)觀測到進一步降低。在第14天,與基線相比,上肢顫抖評分降低至少25%。應注意,在洗出7天後,上肢評分與以上第14天之上肢評分相比提高,這表明逐漸恢復至基線功能障礙。
在投與20 mg (調配物5)持續7天後(第7天)與基線相比TETRAS行為評分降低及在再投與40 mg (兩片20 mg調配物5之錠劑)持續7天後(第14天)觀測到進一步降低。在第14天,與基線相比,TETRAS行為評分降低至少25%。應注意,在洗出7天後,行為評分與以上第14天之行為評分相比提高,這表明逐漸恢復至基線功能障礙。
圖6證實投與式(I)化合物(調配物5)下阿基米德蝸線任務中之顫抖減低。
在投與20 mg持續7天後(第7天)與基線相比Kinesia ONE、加速度計及上肢顫抖之回轉鏡評估均降低及在再投與40 mg持續7天後(第14天)觀測到進一步降低。在第14天,如藉由加速度計測得的顫抖幅度與基線相比降低至少25%。應注意,在洗出7天後,如藉由加速度計測得的顫抖幅度與以上第14天之顫抖幅度相比提高,這表明逐漸恢復至基線功能障礙。
新興資料表明式(I)化合物耐受良好且可降低上肢顫抖幅度並改善ADL,諸如書寫技能。臨床醫師評級量表、基於加速度計之顫抖評估工具及患者症狀評級量表均已一致地證實利用式(I)化合物(調配物5)投藥可減輕症狀。此外,參與者軼事表明一旦喪失能力,例如攜帶具有食物或飲料之托盤,在服用式(I)化合物(調配物5)後,可重新獲得。
實施非隨機化,非對照,且開放標籤之試驗以研究式(I)化合物在原發性顫抖中之功效、安全性及耐受性。每個患者完成3個研究期:篩選、治療期(14天)、及安全性隨訪。在篩選期間,完成TETRAS行為分量表之視訊。
患者係年齡在18歲與75歲之間的男性及女性且已經診斷患有原發性顫抖。在整個臨床試驗中,患者接受穩定劑量之1種顫抖藥物。具有精神性顫抖之臨床證據、其他醫學病史、可解釋或引起顫抖之神經性或精神性病狀、針對原發性顫抖之先前磁共振引導之聚焦超音波或手術干預、在篩選前6個月內針對原發性顫抖之肉毒桿菌毒素注射之患者不包括在研究中。
患者每天一次經口接受20 mg式(I)化合物(調配物5)持續7天及每天一次經口接受40 mg式(I)化合物(兩片20 mg調配物5之錠劑)持續7天(總共連續14天)。
藉由在基線、第7天及第14天的原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估式(I)化合物對上肢顫抖之功效。
藉由在基線、第7天及第14天的TETRAS行為分量表評分、TETRAS行為單項及加速度計評估式(I)化合物對顫抖嚴重度之其他量度之功效。
亦可藉由臨床總體印象(CGI)、臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)、臨床總體印象-改善(CGI-I)及患者總體變化印象(PGI-C)評估式(I)化合物之功效。
亦可藉由本文所述之任何方法來評估式(I)化合物之功效。
透過在基線、第1天、第7天、第14天及第21天的以下終點之整合分析來評估式(I)化合物之安全性及耐受性:患者及臨床醫生報告之不良事件(例如頭暈或頭痛)、生命體徵、臨床實驗室結果、心電圖(ECG)及哥倫比亞-自殺嚴重度評級量表(C-SSRS)。等效物及範疇
在申請專利範圍中,冠詞諸如「一」、「一個」及「該」可意指一個或超過一個,除非相反地指出或否則從上下文顯而易見。若給定產品或製程中存在一個、超過一個或所有組成員,於其中採用一個、超過一個或所有組成員或以其他方式與之相關,則在組之一或多個成員之間包含「或」之請求項或描述被認為係滿足的,除非相反地指出或否則從上下文顯而易見。本發明包括實施例,其中給定產品或製程中存在該組之確切一個成員,於其中採用該組之確切一個成員或以其他方式與之相關。本發明包括實施例,其中給定產品或製程存在超過一個或所有組成員,於其中採用超過一個或所有組成員或以其他方式與之相關。
此外,本發明包涵所有變體、組合及置換,其中將來自所列請求項中之一者或多者之一或多個限制、要素、條項及描述性術語引入另一請求項中。例如,可將依賴於另一請求項之任何請求項修改為包括在依賴於相同基礎請求項之任何其他請求項中找到的一或多個限制。在要素呈清單(例如)以馬庫什群組格式呈現之情況下,亦揭示該等要素之每個子組,及可自該組移除任何一或多個要素。應明瞭,一般而言,在本發明或本發明之態樣稱為包括特定要素及/或特徵時,本發明之某些實施例或本發明之態樣係由此類要素及/或特徵組成,或基本上由其組成。為了簡單起見,其等實施例尚未明確地以此等言語闡述於本文中。亦應注意,術語「包含(comprising)」及「含有(containing)」意欲係開放性且允許包含另外要素或步驟。在範圍給定之情況下,包括端點。此外,除非另外指出或另外從上下文及一般技術者之理解顯而易見,否則在本發明之不同實施例中,表示為範圍之值可假定在所述範圍內之任何特定值或子範圍至該範圍下限之十分之一單位,除非上下文另有明確規定。
本申請案提及各種已頒予的專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物,其等均以引用之方式併入本文中。若任何併入的參考文獻與本說明書之間存在衝突,則應以本說明書為準。另外,本發明之落在先前技術範圍內之任何特定實施例可明確地自請求項中之任何一者或多者排除。因為此類實施例被認為是為一般技術者已知,故甚至在本文沒有明確闡述排除之情況下,亦可將其等排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何請求項排除,無論是否與先前技術之存在相關。
僅使用例行實驗,熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文所述之本發明實施例之範疇並不旨在受限於以上描述,而是如隨附申請專利範圍中所述。一般技術者應明瞭,可在不脫離如隨後申請專利範圍中所定義的本發明之精神或範疇下對該描述進行各種改變及修改。
圖1係式(II)化合物之形式C之粉末X射線繞射圖。
圖2係式(II)化合物之形式C之差示掃描熱量分析(DSC)溫譜圖。
圖3係式(II)化合物之形式C之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖4係式(II)化合物之形式C之熱載台顯微鏡(HSM)顯微鏡照片。
圖5係顯示在式(II)化合物之修飾釋放型錠劑及立即釋放型膠囊之單次20 mg口服劑量後的式(I)化合物之平均濃度-時間曲線的圖。
圖6顯示投與式(II)化合物之阿基米德蝸線任務中之顫抖減低。
圖7係式(II)化合物之型式B之粉末X射線繞射圖。
圖8係式(II)化合物之型式B之差示掃描熱量分析(DSC)溫譜圖。
圖9係式(II)化合物之型式B之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖10係式(II)化合物之型式B之熱載台顯微鏡(HSM)顯微鏡照片。
圖11顯示5 mg錠劑調配物4之單次口服劑量後之平均(±SD)濃度。
圖12顯示健康志願者之1期睡眠EEG (NREM sigma)。
Figure 109123474-A0101-11-0002-1

Claims (137)

  1. 一種口服劑型,其包含: 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽;及 修飾釋放型聚合物(例如受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物(例如HPMC聚合物)、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素(ethyl cellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit RL100、Eudragit RS100))。
  2. 如請求項1之劑型,其中該劑型包含約0.9重量%至約40重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  3. 如請求項1或2之劑型,其中該劑型包含約14重量%至約25重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  4. 如請求項1至3中任一項之劑型,其中該劑型包含約19重量%至約20重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  5. 如請求項1至3中任一項之劑型,其中該劑型包含約21重量%至約22重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  6. 如請求項1或2之劑型,其中該劑型包含約4重量%至約15重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  7. 2或6中任一項之劑型,其中該劑型包含約4重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  8. 2、6或7中任一項之劑型,其中該劑型包含約4重量%至約5重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  9. 2、6或7中任一項之劑型,其中該劑型包含約5重量%至約6重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  10. 2、6或7中任一項之劑型,其中該劑型包含約9重量%至約10重量%之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  11. 如請求項1至10中任一項之劑型,其中該劑型包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  12. 如請求項1至11中任一項之劑型,其中該劑型包含約4 mg至約6 mg (例如約5 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  13. 如請求項1至11中任一項之劑型,其中該劑型包含約15 mg至約25 mg (例如約20 mg)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)。
  14. 如請求項1至13中任一項之劑型,其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)係結晶的。
  15. 如請求項14之劑型,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:16.2±0.2、17.4±0.2及26.6±0.2。
  16. 如請求項14或15之劑型,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2及26.6±0.2。
  17. 如請求項14至16中任一項之劑型,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.0±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2及26.6±0.2。
  18. 如請求項14至17中任一項之劑型,其中該結晶形狀具有實質上與圖1中所描繪相同之X射線粉末繞射圖。
  19. 如請求項14至18中任一項之劑型,其中該粉末X射線繞射圖係使用Cu Kα輻射獲得。
  20. 如請求項14至19中任一項之劑型,其中該結晶形狀具有如藉由差示掃描熱量分析測得之約226.6℃的熔點初始點。
  21. 如請求項1至20中任一項之劑型,其中該劑型包含約55 mg至65 mg之修飾釋放型聚合物。
  22. 如請求項1至21中任一項之劑型,其該劑型包含約10重量%至約70重量%之修飾釋放型聚合物。
  23. 如請求項1至22中任一項之劑型,其該劑型包含約50重量%至約60重量%之修飾釋放型聚合物。
  24. 如請求項1至23中任一項之劑型,其中該劑型進一步包含稀釋劑。
  25. 如請求項24之劑型,其中該稀釋劑包含微晶纖維素。
  26. 如請求項25之劑型,其中該劑型包含約15 mg至40 mg (例如,約15 mg至約25 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約40 mg)微晶纖維素。
  27. 如請求項25之劑型,其中該劑型包含約15重量%至約35重量% (例如約15重量%至約20重量%、約20重量%至約25重量%、25重量%至約30重量%、30重量%至約35重量%)微晶纖維素。
  28. 如請求項1至27中任一項之劑型,其中該劑型進一步包含助滑劑。
  29. 如請求項28之劑型,其中該助滑劑包含膠態二氧化矽。
  30. 如請求項1至29中任一項之劑型,其中該劑型進一步包含潤滑劑。
  31. 如請求項30之劑型,其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  32. 如請求項1至31中任一項之劑型,其中該劑型進一步包含塗層。
  33. 如請求項1至32中任一項之劑型,其中約80%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式(II)化合物)係在投與給個體後7小時內釋放。
  34. 如請求項33之劑型,其中使用USP I型設備、包含900 mL 0.1M HCl之介質及100 rpm之槳葉速度在7小時內釋放約80%之該式(I)化合物。
  35. 如請求項1至34中任一項之劑型,其中該劑型當投與給個體後具有比例如以下參考口服劑型之經降低Cmax 值:具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型。
  36. 如請求項1至35中任一項之劑型,其中該劑型當投與給個體時具有比例如以下參考口服劑型更大之tmax 值:具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型。
  37. 如請求項1至36中任一項之劑型,其中該劑型係每天投與給患者一次。
  38. 如請求項1至36中任一項之劑型,其中該劑型係每天投與給患者兩次。
  39. 一種口服劑型,其包含: 約15 mg至25 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
  40. 一種口服劑型,其包含: 約14重量%至約25重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
  41. 一種口服劑型,其包含: 約3 mg至8 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約55 mg至65 mg之HPMC聚合物。
  42. 一種口服劑型,其包含: 約3重量%至約8重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
  43. 如請求項1至42中任一項之劑型,其中該劑型係錠劑。
  44. 如請求項1至42中任一項之劑型,其中該劑型係膠囊。
  45. 如請求項1至42中任一項之劑型,其中該劑型係懸浮液。
  46. 一種口服(例如微粒)組合物,其包含: 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 修飾釋放型聚合物(例如受控釋放型聚合物、親水性基質聚合物(例如HPMC聚合物)、疏水性基質聚合物(例如乙基纖維素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit RL100、Eudragit RS100))。
  47. 如請求項46之組合物,其中該組合物包含約0.9重量%至約40重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  48. 如請求項46或47之組合物,其中該組合物包含約14重量%至約25重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  49. 如請求項46至48中任一項之組合物,其中該組合物包含約19重量%至約20重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  50. 如請求項46至48中任一項之組合物,其中該組合物包含約21重量%至約22重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  51. 如請求項46或47之組合物,其中該組合物包含約4重量%至約15重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  52. 如請求項46、47或51中任一項之組合物,其中該組合物包含約4重量%至約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  53. 如請求項46、47、51或52中任一項之組合物,其中該組合物包含約4重量%至約5重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  54. 如請求項46、47、51或52中任一項之組合物,其中該組合物包含約5重量%至約6重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  55. 如請求項46、47、51或52中任一項之組合物,其中該組合物包含約9重量%至約10重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  56. 如請求項46至55中任一項之組合物,其中該組合物包含約1 mg至約40 mg (例如,約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg)之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  57. 如請求項46至55中任一項之組合物,其中該組合物包含約4 mg至約6 mg (例如約5 mg)之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  58. 如請求項46至55中任一項之組合物,其中該組合物包含約15 mg至約25 mg (例如約20 mg)之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  59. 如請求項46至55中任一項之組合物,其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)係結晶形狀。
  60. 如請求項59之組合物,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:16.2±0.2、17.4±0.2及26.6±0.2。
  61. 如請求項59或60之組合物,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2及26.6±0.2。
  62. 如請求項59至61中任一項之組合物,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.0±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2及26.6±0.2。
  63. 如請求項59至62中任一項之組合物,其中該結晶形狀具有實質上與圖1中所描繪相同之X射線粉末繞射圖。
  64. 如請求項59至63中任一項之組合物,其中該粉末X射線繞射圖係使用Cu Kα輻射獲得。
  65. 如請求項59至64中任一項之組合物,其中該結晶形狀具有如藉由差式掃描熱量分析測定的約226.6℃之熔點初始點。
  66. 如請求項59至65中任一項之組合物,其中該結晶形狀具有實質上與圖2中所顯示相同之差示掃描熱量分析曲線。
  67. 如請求項46至66中任一項之組合物,其中該組合物包含約55 mg至65 mg之修飾釋放型聚合物。
  68. 如請求項42至62中任一項之組合物,其中該組合物包含約10重量%至約70重量%之修飾釋放型聚合物。
  69. 如請求項42至63中任一項之組合物,其中該組合物包含約50重量%至約60重量%之修飾釋放型聚合物。
  70. 如請求項42至64中任一項之組合物,其中該劑型包含稀釋劑。
  71. 如請求項65之組合物,其中該稀釋劑包含微晶纖維素。
  72. 如請求項66之組合物,其中該組合物包含約15 mg至40 mg (例如,約15 mg至約25 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約40 mg)微晶纖維素。
  73. 如請求項66之組合物,其中該組合物包含約5重量%至約35重量% (例如,約15重量%至約20重量%、約20重量%至約25重量%、25重量%至約30重量%、30重量%至約35重量%)微晶纖維素。
  74. 如請求項42至68中任一項之組合物,其中該組合物進一步包含助滑劑。
  75. 如請求項69之組合物,其中該助滑劑包含膠態二氧化矽。
  76. 如請求項42至70中任一項之組合物,其中該組合物進一步包含潤滑劑。
  77. 如請求項71之組合物,其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  78. 如請求項42至72中任一項之組合物,其中該組合物進一步包含塗層。
  79. 如請求項42至73中任一項之組合物,其中該化合物在約25℃於60%相對濕度下穩定至少24個月。
  80. 如請求項42至74中任一項之組合物,其中該化合物在約25℃於60%相對濕度下穩定至少36個月。
  81. 如請求項42至75中任一項之組合物,其中該化合物在約25℃於60%相對濕度下穩定至少48個月。
  82. 如請求項42至76中任一項之組合物,其中該化合物在約25℃於60%相對濕度下穩定至少60個月。
  83. 如請求項42至77中任一項之組合物,其中該化合物在約40℃於75%相對濕度下穩定至少6個月。
  84. 一種口服(例如微粒)組合物,其包含: 約15 mg至25 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約55 mg至65 mg HPMC。
  85. 一種口服(例如微粒)組合物,其包含: 約14重量%至約25重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
  86. 一種口服(例如微粒)組合物,其包含: 約3 mg至8 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約55 mg至65 mg HPMC。
  87. 一種口服(例如微粒、可溶脹核)組合物,其包含: 約3重量%至約8重量%之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物);及 約53重量%至約64重量%之HPMC聚合物。
  88. 一種式(II)化合物之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:16.2±0.2、17.4±0.2及26.6±0.2。
  89. 如請求項88之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2及26.6±0.2。
  90. 如請求項88或89之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包含在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.0±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2及26.6±0.2。
  91. 如請求項88至90中任一項之結晶形狀,其中該結晶形狀具有實質上與圖1中所描繪相同之X射線粉末繞射圖。
  92. 如請求項88至91中任一項之結晶形狀,其中該粉末X射線繞射圖係使用Cu Kα輻射獲得。
  93. 如請求項88至92中任一項之結晶形狀,其中該結晶形狀具有如藉由差式掃描熱量分析測定之約226.6℃的熔點初始點。
  94. 一種式(II)化合物之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2及17.8±0.2。
  95. 如請求項94之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2及20.5±0.2。
  96. 如請求項94或95之結晶形狀,其中該結晶形狀展現包括在以下繞射角(2θ)之峰之X射線粉末繞射圖:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2、20.5±0.2、25.2±0.2、16.9±0.2、24.2±0.2、28.6±0.2及21.2±0.2。
  97. 如請求項94至96中任一項之結晶形狀,其中該結晶形狀具有實質上與圖7中所描繪相同之X射線粉末繞射圖。
  98. 如請求項94至97中任一項之結晶形狀,其中該粉末X射線繞射圖係使用Cu Kα輻射獲得。
  99. 如請求項94至98中任一項之結晶形狀,其中該結晶形狀具有如藉由差式掃描熱量分析測定的約97.9℃、131.6℃、223.7℃、83.8℃、128.9℃、168.9℃或224.4℃之熔點初始點。
  100. 一種治療有此需要個體之神經病症之方法,其中該方法包括對該個體投與如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀。
  101. 如請求項100之方法,其中該神經病症係癲癇。
  102. 如請求項101之方法,其中該癲癇係青少年型癲癇。
  103. 如請求項101之方法,其中該癲癇係遺傳性癲癇(例如CACNA1G相關遺傳性全身性癲癇)。
  104. 如請求項100之方法,其中該神經病症係失神型癲癇。
  105. 如請求項100之方法,其中該神經病症係失神癲癇(例如CACNA1H相關失神癲癇)。
  106. 如請求項100之方法,其中該神經病症係與CACNA1G、H或I相關之癲癇。
  107. 如請求項101之方法,其中該癲癇係兒童型失神癲癇(CAE)。
  108. 如請求項101之方法,其中該癲癇係青少年型失神癲癇(JAE)。
  109. 如請求項101之方法,其中該癲癇係雷葛氏(Lenox-Gastaut)症候群。
  110. 如請求項100之方法,其中該神經病症係疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、中樞性疼痛;例如,丘腦疼痛;或偏頭痛)。
  111. 如請求項100之方法,其中該神經病症係顫抖(例如原發性顫抖、帕金森氏顫抖(Parkinson’s tremor)或小腦顫抖、CACNA1G相關顫抖)。
  112. 如請求項100之方法,其中該神經病症係失調症(例如脊髓小腦失調症或具有CACNA1G突變之脊髓小腦失調症)。
  113. 如請求項100之方法,其中該神經病症係耳鳴。
  114. 如請求項100之方法,其中該神經病症係覺醒病症。
  115. 一種治療有此需要個體之精神病症之方法,其中該方法包括對該個體投與如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀。
  116. 如請求項115之方法,其中該精神病症係情感疾病。
  117. 如請求項116之方法,其中該情感疾病係重度憂鬱症。
  118. 如請求項115至117中任一項之方法,其中該劑型係每天投與給該個體一次。
  119. 如請求項115至118中任一項之方法,其中該劑型係每天投與給該個體兩次。
  120. 如請求項115至119中任一項之方法,其中該劑型係每隔一天投與給該個體。
  121. 如請求項100至120中任一項之方法,其中每天對該個體投與約15 mg至25 mg (例如約20 mg)之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  122. 如請求項100至120中任一項之方法,其中每天對該個體投與約30 mg至50 mg (例如約40 mg)之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物)。
  123. 如請求項100至122中任一項之方法,其中該劑型當投與該個體後具有比例如以下參考口服劑型之經降低Cmax 值:具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型。
  124. 如請求項100至123中任一項之方法,其中該劑型當投與該個體後具有比例如以下參考口服劑型更大之tmax值:具有任何所欲釋放速率曲線(例如修飾釋放速率曲線)之劑型、不具有修飾釋放速率曲線之劑型、不具有修飾釋放型聚合物(例如HPMC聚合物)之劑型。
  125. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致發作次數減少之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀)。
  126. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致癲癇發作密度減小之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該癲癇發作密度係如藉由腦電圖(EEG)測得的。
  127. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致平均癲癇發作持續時間減少之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該平均癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
  128. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致累積癲癇發作持續時間減少之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該累積癲癇發作持續時間係如藉由EEG測得的。
  129. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致過度換氣及光刺激挑戰後以2.5-4 Hz癲癇波放電之總時間減少之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該過度換氣及光刺激挑戰後以2.5-4 Hz癲癇波放電之總時間係如藉由EEG測得的。
  130. 一種治療有此需要患者之全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之方法,該方法包括對該患者投與導致總體嚴重度減低之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該總體嚴重度係如藉由臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)或臨床總體印象-改善(CGI-I)評分測得的。
  131. 一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對該患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該原發性顫抖係如藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)評分評估的。
  132. 如請求項131之方法,其中該原發性顫抖之減低係藉由原發性顫抖評級評估量表(TETRAS)上肢評分來評估。
  133. 如請求項131之方法,其中該原發性顫抖之減低係藉由TETRAS-ADL(日常生活活動能力)來評估。
  134. 如請求項131或132之方法,其中該原發性顫抖之減低係藉由TETRAS行為分量表評分或TETRAS行為個別項目來評估。
  135. 一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對該患者投與導致原發性顫抖減低之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀),該原發性顫抖係如藉由基於加速計上肢評分評估的。
  136. 一種治療有此需要患者之原發性顫抖之方法,該方法包括對該患者投與導致σ頻帶減低之足夠量之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該式(II)化合物) (例如,如請求項1至45中任一項之口服劑型、如請求項46至87中任一項之組合物或如請求項88至99中任一項之結晶形狀)。
  137. 如請求項131至136中任一項之方法,其中該原發性顫抖係上肢顫抖。
TW109123474A 2019-07-11 2020-07-10 T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法 TW202116314A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962873022P 2019-07-11 2019-07-11
US62/873,022 2019-07-11
US201962934820P 2019-11-13 2019-11-13
US62/934,820 2019-11-13
US202062958923P 2020-01-09 2020-01-09
US62/958,923 2020-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202116314A true TW202116314A (zh) 2021-05-01

Family

ID=74115333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109123474A TW202116314A (zh) 2019-07-11 2020-07-10 T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20220241258A1 (zh)
EP (1) EP3996746A4 (zh)
JP (1) JP2022540253A (zh)
KR (1) KR20220066252A (zh)
CN (1) CN114340670A (zh)
AU (1) AU2020311942A1 (zh)
BR (1) BR112022000429A2 (zh)
CA (1) CA3146857A1 (zh)
IL (1) IL289722A (zh)
MX (1) MX2022000492A (zh)
TW (1) TW202116314A (zh)
WO (1) WO2021007487A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021003706A (es) * 2018-10-03 2021-11-04 Cavion Inc Tratamiento del temblor esencial usando (r)-2-(4-isopropilfenil)-n -(1-(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida.
KR20220066252A (ko) 2019-07-11 2022-05-24 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법
IL297642A (en) * 2020-04-29 2022-12-01 Praxis Prec Medicines Inc Methods for using t-type calcium channel modulators
KR20240144291A (ko) * 2022-02-03 2024-10-02 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. T형 칼슘 채널 조절제를 사용하는 치료 방법
WO2023220084A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of use of t-type calcium channel modulators
WO2024182647A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Praxis Precision Medicines, Inc. Crystalline salt forms of n-((1-(2-(tert-butylamino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)-3-chloro-5-fluorobenzamide and methods of use thereof
WO2024182677A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of treating essential tremor
WO2024182655A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Crystal Pharmatech Crystalline salts of a t-type calcium channel modulator and methods of use thereof
WO2024182654A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Praxis Precision Medicines, Inc. High strength single unit dose formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH380920A (de) 1960-09-30 1964-08-15 Oelfeuerungen Ag Für Ölfeuerung geeigneter Heizkessel
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
WO1990005723A1 (en) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
AU2436792A (en) 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5852014A (en) 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
EP1007073A4 (en) 1996-06-04 2002-03-27 Synaptic Pharma Corp METHODS OF MODIFYING FOOD BEHAVIOR, COMPOUNDS USEFUL IN SAID METHODS, AND DNA ENCODING A HYPOTHALAMIC NEUROPEPTIDE Y / PEPTIDE YY Y5 RECEPTOR
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
FR2769914B1 (fr) 1997-10-21 2000-02-04 Synthelabo Derives d'indazole tricycliques leur preparation et leur application en therapeutique
US20030125269A1 (en) 1998-08-26 2003-07-03 Ming Li T-type calcium channel
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
EP1299362A4 (en) 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
GR20000100283A (el) 2000-08-17 2002-05-24 Κωνσταντινος Αλεξοπουλος Μη-πεπτιδικοι μιμητες της δραστικης αλληλουχιας s42fllr46 του υποδοχεα της θρομβινης για την θεραπεια της θρομβωσης και του καρκινου
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JP2005511478A (ja) 2001-04-03 2005-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド N−置換非アリール複素環アミジル系nmda/nr2b拮抗薬
WO2003007953A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Washington University Methods and compositions for modulating t-type calcium channels
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
US7544690B2 (en) 2001-10-01 2009-06-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. MCH receptor antagonists
KR100534556B1 (ko) 2001-10-26 2005-12-08 주식회사 오리엔트바이오 알파1g 단백질의 기능을 억제하여 간질을 일으키지 않게하는 방법
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 T 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
GB0126781D0 (en) 2001-11-07 2002-01-02 Medical Res Council Modulation
US7300591B2 (en) 2002-04-18 2007-11-27 Sanyo Electronic Co., Ltd. Wastewater treating method and wastewater treating apparatus
DE10227511A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur medikamentösen Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen
WO2004035000A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with t-type calcium channel antagonists
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
EP1583821A4 (en) 2003-01-15 2007-07-18 Millennium Pharm Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING GENES 44390, 54181, 211, 5687, 884, 1405, 636, 4421, 5410, 30905, 2045, 16405, 18560, 2047, 33751, 52872, 14063, 20739, 32544, 43239, 44373, 51164, 53010, 16852, 1587, 2207, 22245, 2387, 52908, 69112, 14990, 18547, 115, 579
US20070010671A1 (en) 2003-03-31 2007-01-11 Yoshinori Sekiguchi Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof
EP1464335A3 (en) 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
BRPI0410871A (pt) 2003-05-30 2006-07-04 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores do canal de cálcio do tipo n
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
EP1686967A4 (en) 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
US20080160009A1 (en) 2004-02-11 2008-07-03 Gray Lloyd S Inhibiting Cav3 Isoforms and the 25B Splice Varients for the Diagnosis and Treatment of Cancer
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 T-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 3,4-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US20060003020A1 (en) 2004-03-11 2006-01-05 The Regents Of The University Of Michigan Anti-metastatic ability of mibefradil and gadolinium
RU2373197C2 (ru) 2004-03-30 2009-11-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиримидиновые производные, обладающие активностью в отношении мсн
US7504431B2 (en) 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
WO2006023881A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel blockers and the treatment of diseases
WO2006023883A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7745452B2 (en) 2005-03-09 2010-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
US20090264650A1 (en) 2005-03-31 2009-10-22 Nobuo Cho Prophylactic/Therapeutic Agent for Diabetes
US20100222387A1 (en) 2005-06-23 2010-09-02 Barrow James C 3-Fluoro-Piperidine T-Type Calcium Channel Antagonists
AU2006263564A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists
KR100654328B1 (ko) 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 t-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
CA2634147A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
EP1968596A4 (en) 2005-12-22 2010-12-01 Icagen Inc ANTAGONISTS OF CALCIUM CHANNEL
PT1966130E (pt) 2005-12-23 2014-01-30 Zealand Pharma As Compostos miméticos de lisina modificados
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
RU2008144571A (ru) 2006-04-12 2010-05-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
KR100758317B1 (ko) 2006-05-01 2007-09-13 한국과학기술연구원 몰폴린-2-온 유도체를 포함하는 t-형 칼슘 채널 차단용조성물
KR100743255B1 (ko) 2006-05-04 2007-07-27 한국과학기술연구원 T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규1,3-다이옥소아이소인돌 유도체
KR100754325B1 (ko) 2006-06-12 2007-09-05 한국과학기술연구원 T-형 칼슘 채널 길항제로서의3-(4-클로로벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체
KR100749843B1 (ko) 2006-07-13 2007-08-21 한국과학기술연구원 T-타입 칼슘 채널에 억제 활성을 지닌 신규2,4-디옥소-퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
KR100969686B1 (ko) 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 t-형 칼슘 채널저해제
EP2061780A4 (en) 2006-09-14 2010-12-22 Zalicus Pharmaceuticals Ltd DIARYLE PIPERIDINE COMPOUNDS AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
CA2663502A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CN101534822A (zh) 2006-09-15 2009-09-16 先灵公司 治疗疼痛、糖尿病和脂质代谢紊乱
WO2008033465A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
EP2061791A1 (en) 2006-09-15 2009-05-27 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabilism
WO2008050200A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Oxadiazole compounds as calcium channel antagonists
US20080227823A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
WO2008117148A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted oxadiazole analogs as calcium channel antagonists
ES2449147T3 (es) 2007-04-27 2014-03-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos anulares de seis miembros con puente
CA2685753A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
JP2010533177A (ja) 2007-07-10 2010-10-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キナゾリノンt型カルシウムチャネル拮抗薬
KR101079459B1 (ko) 2007-09-14 2011-11-03 이화여자대학교 산학협력단 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물
EP2211864A1 (en) 2007-10-24 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl amide t-type calcium channel antagonists
EP2212293A4 (en) 2007-10-24 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS BASED ON HETEROCYCLIC AMIDE
BRPI0818244A2 (pt) 2007-10-24 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratamento de um distúrbio ou doença
WO2009056934A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Pfizer Products Inc. 1,4-dihydronaphthyridine derivatives
KR100917037B1 (ko) 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
BRPI0911538B1 (pt) 2008-04-25 2021-05-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica contendo um composto derivado de benzimidazol e uso do composto
WO2009132454A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
JP2010013412A (ja) 2008-07-07 2010-01-21 Unial Co Ltd 体脂肪蓄積抑制剤およびこれを含有する飲食品
KR20100005476A (ko) 2008-07-07 2010-01-15 한국과학기술연구원 T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 아이소인돌리논유도체 및 이의 제조방법
KR101052620B1 (ko) 2008-08-28 2011-07-29 한국과학기술연구원 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 t-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101052065B1 (ko) 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
US8314253B2 (en) 2008-10-22 2012-11-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
TW201028421A (en) 2009-01-15 2010-08-01 Abbott Lab Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers
CA2771612A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 新穎醫藥組成物
WO2012094612A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Method of treating essential tremor
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
SG11201609974PA (en) 2014-06-03 2016-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
EP3194374B1 (en) 2014-09-15 2018-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
CN108289886B (zh) * 2015-11-12 2022-01-28 安华赛公司 离子通道抑制化合物、药物制剂和用途
MA49114A (fr) 2016-12-16 2020-03-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comprenant un bloqueur de canal calcique de type t
US20210128537A1 (en) 2016-12-21 2021-05-06 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
SG11202004329TA (en) 2017-11-10 2020-06-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
MX2021003706A (es) 2018-10-03 2021-11-04 Cavion Inc Tratamiento del temblor esencial usando (r)-2-(4-isopropilfenil)-n -(1-(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida.
KR20220066252A (ko) 2019-07-11 2022-05-24 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법
IL297642A (en) 2020-04-29 2022-12-01 Praxis Prec Medicines Inc Methods for using t-type calcium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US11649207B2 (en) 2023-05-16
CN114340670A (zh) 2022-04-12
EP3996746A4 (en) 2023-08-23
WO2021007487A1 (en) 2021-01-14
WO2021007487A9 (en) 2021-04-01
US20220241258A1 (en) 2022-08-04
US20220073463A1 (en) 2022-03-10
US11427540B2 (en) 2022-08-30
US20230192612A1 (en) 2023-06-22
BR112022000429A2 (pt) 2022-03-29
JP2022540253A (ja) 2022-09-14
AU2020311942A1 (en) 2022-02-24
IL289722A (en) 2022-03-01
US20220017465A1 (en) 2022-01-20
US12077502B2 (en) 2024-09-03
CA3146857A1 (en) 2021-01-14
KR20220066252A (ko) 2022-05-24
MX2022000492A (es) 2022-07-04
EP3996746A1 (en) 2022-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077502B2 (en) Formulations of T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
US11026944B2 (en) Compositions and methods for treating insomnia
US20230165847A1 (en) Methods of use of t-type calcium channel modulators
TW201919641A (zh) 神經活性類固醇及其使用方法
CN113271936A (zh) 治疗神经和精神疾病的方法
CA3075872A1 (en) A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
CN115427037A (zh) 达立克生(daridorexant)的医药用途
TW202131910A (zh) 使用mtorc1調節劑的治療方法
WO2023220084A1 (en) Methods of use of t-type calcium channel modulators
WO2024182654A1 (en) High strength single unit dose formulations and methods of use thereof
WO2024182655A1 (en) Crystalline salts of a t-type calcium channel modulator and methods of use thereof
WO2024182647A1 (en) Crystalline salt forms of n-((1-(2-(tert-butylamino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)-3-chloro-5-fluorobenzamide and methods of use thereof