KR100754325B1 - Ｔ-형 칼슘 채널 길항제로서의3-(4-클로로벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 I의 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 계열 화합물의 새로운 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 T-형 칼슘 채널에 선택적인 길항제로서 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증의 치료 또는 예방제로서 사용될 수 있다.
[일반식 I]
상기 식에서, X는 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드, [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, [3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, [2-(부틸-메틸-아미노)-에틸-아미드, (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드, (3-아제판-1-일-프로필)-아미드, [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드, [3-(벤질-메틸-아미노)-프로필]-아미드, (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 등 이며, 또한, 일반식 I의 화합물은 3-(4-클로로-벤질)-7-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온을 포함한다.
테트라히드로-퀴나졸린, T-형 칼슘채널 길항제
Description
본 발명은 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증의 치료 또는 예방제로서 개발 가능성이 있는 T-형 칼슘 채널의 선택적 길항제의 활성을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼슘 채널은 골격, 혈관, 심장의 근육세포에서 나타나는 흥분-수축 연결 메커니즘과 중추, 말초 신경계에서의 신경전달물질 분비 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 칼슘 채널은 생리학적, 분자생물학적 특징에 따라 고압활성 (high voltage-activated) L-형과 저압 활성 (low voltage-activated) T-형으로 분류된다. L-형 칼슘 채널은 혈관근, 골격근, 평활근 등의 세포막을 통과하는 칼슘 이온의 운반에 가장 큰 역할을 하여 이러한 근육들의 수축을 조절하고, 내분비선, 신경조직으로부터의 신경전달물질 분비에도 관여한다. T-형 칼슘 채널은 중추 근육 세포, 부신의 내분비선, 동방결절 같은 심장세포에 많이 존재하여 L-형의 역할 뿐만 아니라, 심장 박동을 만들어내는데 중요한 역할을 하고 있고, 작은 전위차에도 근 육세포로의 Ca2 + 유입에도 관여한다고 알려져 있다. 이러한 칼슘 이온 채널의 길항제를 이용하여 섬유세포의 증식, 혈압, 비정상적 신경물질 분비 등을 조절할 수 있으리라 예상되었고, 심장질환, 광범위한 정신운동성 장애 치료를 목적으로 하는 약물 개발에 있어서 칼슘 이온 채널 길항제가 연구대상이 되어 왔다.
이와 같이, 신경성 통증, 간질, 고혈압, 협심증 등의 치료제로서 사용되어 왔던 칼슘 이온 채널 차단제들 중, 이전부터 약물로 사용되어 온 대부분의 칼슘 이온 채널 차단제들은 주로 L-형 칼슘 이온 채널 차단에 우세하게 생리활성을 나타내는 물질들이었고, 이러한 약물들이 근육의 과잉 수축, 신경호르몬 과다분비, 심방폐색 등의 부작용을 나타내기 때문에 (Cardiovasc . Drugs Ther. 1988, 2, 177), 이러한 부작용의 감소와 약효의 증대를 위해 T-형에 선택적으로 활성을 나타내는 차단제를 찾기 위한 연구가 진행되기 시작하였다. 알려진 칼슘 이온 채널 차단제들 중, 플루나리진 (flunarizine) (Pauwels, P. J. et al. Life Sci . 1991, 48, 1881), U-92032(Ito, C. et al. Eur . J. Pharmacol. 1994, 257, 203), 니카르디핀 (nicardipine) (Richard, S. et al. Neurosci. Lett. 1991, 132(2), 229), 미베프라딜 (mibefradil) (McDonough, S. I. et al. Mol . Pharmacol . 1998. 54, 1080) 등은 T-형에 선택적인 저해 활성을 보이는 대표적인 물질이다. 최근 T-형 칼슘이온 채널에 10~30배의 선택적인 억제효과를 보이는 미베프라딜 (mibefradil)이 신경성 통증, 간질, 고혈압, 협심증 등의 치료 약물로 이용되었으나, 미베프라딜은 항히스타민제와 같은 약물과의 약물동력학 상호작용(pharmacokinetic interactions)를 나 타내는 문제점이 있기 때문에, 미베프라딜을 대신할 만한 새로운 물질의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 계열 화합물의 새로운 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 T-형 칼슘 채널 길항 작용에 의한 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 아래의 일반식 I의 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체 또는 이들의 염을 포함하는 T-형 칼슘 채널 길항 작용에 의한 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[일반식 I]
상기 식에서, X는 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드, [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, [3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, [2-(부틸-메틸-아미노)-에틸-아미드, (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드, (3-아제판-1-일-프로 필)-아미드, [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드, [3-(벤질-메틸-아미노)-프로필]-아미드, (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 등 이며, 또한, 일반식 I의 화합물은 3-(4-클로로-벤질)-7-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온을 포함한다.
구체적으로, 상기 일반식 I의 화합물들은 다음 화학명의 화합물이다.
(1) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드
(2) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드
(3) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드
(4) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [2-(부틸-메틸-아미노)-에틸]-아미드
(5) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드
(6) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-아제판-1-일-프로필)-아미드
(7) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드
(8) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(벤질-메칠-아미노)-프로필]-아미드
(9) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
(10) 3-(4-클로로-벤질)-7-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온
본 명세서에서 입증된 바와 같이, 일반식 I의 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체는 T-타입 칼슘 채널 길항제로서 매우 유효하다. 따라서, 상기 유도체 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 이들 유효성분의 T-형 칼슘 채널 길항 작용에 의하여 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 일반식 I로 표시되는 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티 옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 일반적으로 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것으로, 예를 들면, 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 카르보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 또는 타르트레이트 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 조성물의 정확한 제제법, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. 또한, 투여량 및 예상 투여 회수는 또한 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으나, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.5 ∼ 3000 ㎎/일이고, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 조성물을 치료하고자 하는 특정 증상에 따라서, 액체 또는 고체로 제제화할 수 있고, 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 적합한 경로는 경구, 구강, 설하, 표피내, 점막내, 비내 또는 장내 투여; 정맥내, 근육내, 경피내, 수내 주입을 포함하는 비경구 전달 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 주입의 경우, 본 발명의 약제는 수성 용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액과 같은 생리학상 상용성인 완충액 또는 생리학적 염수 완충액 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 담체 및 적합한 제조 실시예를 적당하게 선택함으로써, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁제 등으로서 경구 투여에 적합한 제형이나, 용액으로서 정맥내 주사와 같이 비경구적 제형으로 투여될 수 있다. 본원 발명의 약제학적 조성물은 상기 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명에서는 T-형 칼슘채널의 효과적인 차단제의 개발을 위해서 제조된 화합물들에 대하여 T-형 칼슘채널의 유전자 중 신경세포에 주로 존재하는 α1G만을 선택적으로 발현시킨 포유동물 HEK293 세포주 (인간 신장 암종 세포 유래, T. Kim et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 324, 401-408)를 이용하여 본 발명에서 설명된 T-형 칼슘 채널 차단제 후보물질들을 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법을 사용하여 T-형 칼슘채널의 활성에 대하여 검색하였다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 기술한다.
실시예
1 :
HEK293
세포에서 전기생리학적 방법을 이용한 T-형 칼슘 채널 활성 측정법
배양용액은 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)에 10% 소 태아 혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신(v/v)을 넣어 만들어 사용하고 세포는 95% 공기/5% CO2의 습한 조건의 인큐베이터에서 온도 36.5 ℃에서 배양하였다. 배양용액은 3-4일에 한번씩 바꾸어주고 세포는 매 일주일마다 분주(sub-culture)해주며 G-418 (0.5 mg/ml) 용액을 사용하여 α1G T-형 칼슘채널을 발현시킨 세포만을 자라게 하였다. T-형 칼슘채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 분주할 때, 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/㎖)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양한 후 2-7일 후에 기록하였다. 단일 세포 수준에서 T-형 칼슘 채널의 전류 측정을 위해 EPC-9 증폭기 (HEKA, German)를 사용하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. T-형 칼슘 채널 활성측정법의 용액조성으로는 세포 외부용액으로 NaCl 140 mM, CaCl2 2 mM, HEPES 10 mM (pH 7.4)을 사용하였고, 세포 내부용액으로는 KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA 11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다.
낮은 전압에서 활성화되는 T-형 칼슘 채널 활성 프로토콜로는 상기 제조한 세포 내부용액을 넣은 3-4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일 세포에 찔러 전세포 기록 (whole-cell recording) 모드가 되게 한 후, 세포막 전위를 -100 mV로 고정하고 매 10초마다 -30 mV (50 ms 지속)로 저분극시켰을 때의 T-형 칼슘 채널 활성으로 인한 내향전류의 크기를 측정하였다. 각 화합물을 100% 디메틸술폭시드 (DMSO)에 녹여 10 mM 스톡용액을 만들고 1000배 희석 농도인 10 μM (0.1% DMSO 포함)에서 T-형 칼슘 채널 전류에 대한 영향을 초기 검사 후 IC50 측정을 위한 농도범위 (대부분 0.1 - 100 μM)에서 효과를 검사하여 IC50 값을 구하였다. 구체적인 방법으로는 각 화합물을 세포 외부용액과 함께 30-60초 동안 세포에 처리하고 화합물에 의한 피크전류의 억제정도를 백분율로 계산하여 억제 백분율을 구하였다 (억제 백 분율(%) = 100 X (화합물이 처리되지 않은 컨트롤 세포의 피크전류-화합물이 처리된 세포에서의 피크 전류)/화합물이 처리되지 않은 컨트롤 세포의 피크전류).
아래의 표 1은 본원 발명에 따른 일반식 I의 화합물들의 T-형 칼슘 채널에 대한 억제 효과를 IC50 (μM)로 나타낸 것이다. 본 발명 조성물에 함유될 수 있는 화합물들은 ChemDiv INCTM (San Diego, USA)에서 구입한 화합물이다.
[표 1]
선택된 화합물의 T-형 칼슘 채널에 대한 활성 IC50 (μM)
| 화합물 | HEK293 세포 (α1G) | N-type (α1B) | ||
| % 억제률 (10 μM) | IC50 (μM) | IC50 (μM) | ||
| 1 |
|
77.4±2.0 | 2.08±0.31 | 8.1±0.2 |
| 2 |
|
88.3±0.7 | 0.09±0.01 | 2.1±0.2 |
| 3 |
|
89.2±1.0 | 1.10±0.16 | 6.4±0.6 |
| 4 |
|
34.3±2.6 | 11.37±1.37 | ND |
| 5 |
|
86.4±2.3 | 1.16±0.12 | 17.2±1.1 |
| 6 |
|
85.4±0.5 | 1.41±0.10 | 5.8 |
| 7 |
|
78.9±0.1 | 2.53±1.51 | 7.1 |
| 8 |
|
37.5±2.1 | 4.69±1.81 | ND |
| 9 |
|
43.5±4.4 | 53.50±33.77 | ND |
| 10 |
|
51.4±1.9 | 11.39±1.79 | ND |
(주) ND: not determined (측정되지 않음)
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 유도체는 T형 칼슘 채널을 억제하는 활성을 보이고, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 T형 칼슘 채널을 억제하여 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
Claims (2)
- 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이들의 염을 포함하는, T형 칼슘 채널을 길항 작용에 의한 신경성 통증, 간질, 고혈압 또는 협심증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.(1) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드,(2) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드,(3) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드,(4) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [2-(부틸-메틸-아미노)-에틸]-아미드,(5) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드,(6) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (3-아제판-1-일-프로필)-아미드,(7) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드,(8) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 [3-(벤질-메칠-아미노)-프로필]-아미드,(9) 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-카르복실 산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 및(10) 3-(4-클로로-벤질)-7-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온.
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