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TW201941775A - Gcn2抑制劑及其用途 - Google Patents

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TW201941775A
TW201941775A TW108103184A TW108103184A TW201941775A TW 201941775 A TW201941775 A TW 201941775A TW 108103184 A TW108103184 A TW 108103184A TW 108103184 A TW108103184 A TW 108103184A TW 201941775 A TW201941775 A TW 201941775A
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及使用該等化合物及其組合物之方法。

Description

GCN2抑制劑及其用途
本發明係關於適用於抑制一般胺基酸控制非去抑制2激酶(「GCN2」)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明之化合物之醫藥上可接受之組合物及使用該等組合物以治療各種失調症之方法。
GCN2 (一般胺基酸控制非去抑制2)係經廣泛表現之蛋白激酶，該激酶涉及對真核生物中胺基酸缺乏之細胞反應(Castilho等人，2014)。一或多種胺基酸之細胞缺乏引起不帶電荷之同源轉移RNA (tRNA)之聚集，該等RNA由GCN2直接結合，導致激酶活化及真核起始因子2α (eIF2α)上之絲胺酸51之磷酸化(Wek等人，1989；Dong等人，2000)。eIF2α之磷酸化導致蛋白質轉譯之起始，其引起多數mRNA之轉譯減少，導致胺基酸總體利用率減小。同時，eIF2α磷酸化增加在5’非轉譯區域(5’-UTR)中含有某些上游開放式閱讀框之mRNA之特定子集(諸如(哺乳動物中之轉錄因子ATF4)之轉譯(Vattem及Wek, 2004)，此促進蛋白質內穩態之恢復。因此，GCN2係對胺基酸消耗反應之細胞命運之關鍵決定因素。
誘導對胺基酸缺乏之細胞反應正在成為用於調節哺乳動物免疫系統之重要機制，特定言之在某些疾病情形包括癌症及自體免疫中。各種免疫抑制細胞類型涉及在此等情形中控制免疫反應，包括致耐受性樹突狀細胞、髓源性抑制細胞(MDSC)、致耐受性/M2巨噬細胞及癌細胞本身，其等已各經報導使用胺基酸之消耗以抑制T細胞反應(Munn等人，2004；Munn等人，2005；Rodriguez等人，2010；Whyte等人，2011；Uyttenhove等人，2003)。此係藉由在此等細胞中，胺基酸之細胞內運輸外加胺基酸分解代謝酶(諸如(色胺酸分解代謝酶吲哚胺2,3二氧合酶(IDO)及色胺酸2,3二氧合酶(TDO)，及精胺酸分解代謝酶精胺酸酶1及2 (ARG1、ARG2))之過表現達成。因此，此等細胞可減小特定胺基酸所留駐之處之局部細胞外濃度，且因此以抗原特異性方式誘導附近T細胞中之GCN2活性(Munn等人，2004)。在小鼠系統(活體外及活體內)中，局部色胺酸或精胺酸濃度之消耗(例如由IDO-或ARG1-表現樹突狀細胞消耗引起)已經報導以GCN2依賴性方式在T細胞中誘導增生抑制及無反應性(Munn等人，2005；Rodriguez等人，2007；Fletcher等人，2015)。另外，MDSC及免疫抑制調節T細胞(T-reg)之誘導及/或維持在消耗胺基酸之條件下亦可取決於GCN2活性(Fletcher等人，2015；Fallarino等人，2006)。最終，其他工作涉及IDO於致耐受性巨噬細胞內活化GCN2為用於抑制對凋亡細胞之全身性自體免疫反應之關鍵機制(Ravishankar等人，2015)。此等發現將GCN2識別為與各種疾病狀態相關聯之胺基酸消耗之免疫抑制作用之潛在關鍵效應物。
為茁壯成長，初期癌症需逃避宿主抗癌免疫力(Corthay, 2014)。此可藉由調節腫瘤抗原呈遞及/或藉由使用腫瘤免疫逃避機制以主動抑制免疫攻擊達成。已跨患有各種腫瘤類型之大部分癌症病患可於腫瘤、腫瘤引流淋巴結及/或外周循環中聚集之癌細胞本身及免疫抑制宿主細胞類型中觀測到胺基酸分解代謝酶(諸如(IDO及ARG1)之高表現(Uyttenhove等人，2003；Pilotte等人，2012；Zea等人，2005)。因此，胺基酸消耗可為強有力且廣泛之免疫逃避機制，藉此使抗癌免疫力受到約束。一致地，已確立腫瘤及腫瘤引流淋巴結中之胺基酸消耗在數種同基因小鼠腫瘤模型中為對現存免疫腫瘤藥劑(包括核查點受體阻斷抗體)之抗性機制(Holmgaard等人，2013；Spranger等人，2014)。在此基礎上，IDO及TDO之抑制劑現於癌症之臨床試驗中不斷取得進展且額外之胺基酸分解代謝酶之抑制劑處於臨床前開發中。因此，GCN2之抑制劑藉由破壞胺基酸消耗於免疫系統中之節點效應物信號並啟動抗癌免疫反應而亦可適用於癌症治療。GCN2之基因切除在小鼠中在標準生長條件下係耐受性良好的(Zhang等人，2002)，及GCN2之抑制劑可比個別胺基酸分解代謝酶之抑制劑具有更廣泛之效用，因為GCN2對數種不同胺基酸之消耗具反應性。
另外，相較於正常組織，已於各種人類腫瘤中觀測到GCN2活化及過表現(Ye等人，2010；Wang等人，2013)。GCN2之消耗減少小鼠胚胎成纖維細胞及人類癌細胞在嚴苛之胺基酸或葡萄糖消耗條件下之活體外生長，並阻斷人類腫瘤異種移植物於小鼠中之生長(Ye等人，2010)。因此，GCN2抑制劑由於腫瘤微環境中營養素供應之頻繁中斷而可具有直接抗癌效應。
出於此等原因，需開發用於治療癌症之GCN2之有效及選擇性抑制劑，作為單一藥劑或(例如)與抗CTLA4及抗PD1/PD-L1核查點阻斷抗體組合。
現已發現，本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物作為GCN2激酶之抑制劑係有效的。此等化合物具有通式I：

I
或其醫藥上可接受之鹽，其中各變量係如本文定義及描述。
本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物係適用於治療與涉及GCN2激酶之傳訊路徑之調節相關聯之各種疾病、失調症或病症。此等疾病、失調症或病症包括彼等本文描述者。
由本發明提供之化合物係亦適用於GCN2酶於生理學及病理學現象中之研究；身體組織中出現之細胞內信號轉導路徑之研究；及活體外或活體內激酶、傳訊路徑及細胞介素濃度之新穎GCN2抑制劑或其他調節物之比較評估。
相關申請案之交叉參考
本申請案依35 U.S.C. § 119(e)主張2018年1月29日申請之美國臨時申請案第62/623,299號之優先權，該案之內容係以全文引用之方式併入本文中。
1. 本發明之某些實施例之一般描述：
本發明之化合物及其組合物適合用作GCN2蛋白激酶之抑制劑。在一些實施例中，本文提供之化合物抑制GCN2。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物：

I
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
環A係選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、視需要稠合至具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳族環之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和螺環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜芳族環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和橋接雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環，或
Het，其中Het係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和螺環雜環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和雙環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和橋接雙環雜環；
環B係、、或；
環C係、、、、、、、、、、、、、、、、或；
各R係獨立地氫或選自以下之視需要經取代之基團：C1-6 脂族基團、3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環；或
兩個R基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈；
兩個R基團係視需要與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環；
各R’係獨立地氫或視需要經鹵素取代之C1-3 脂族基團；
R1 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)S(O)2 R、-C(O)N=S(O)(R)2 、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-OR、-ON(R)SO2 R、-P(O)(R)2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-S(O)2 N(R)2 、-S(NH2 )2 (O)OH、-N=S(O)(R)2 、-C(R)2 S(=O)(=NH)R、-C(R)2 NHSO2 CH3 、-CD3 、-CD2 N(R)S(O)2 R或R；或：
兩個R1 基團係視需要一起形成=O、=NH或=NS(O)2 R；或
兩個R1 基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈；
R2 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)N(R’)2 、-OR’、-N(R’)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-O-苯基，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環；
R3 係氫、鹵素、-CN、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環；
R4 係氫、鹵素、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2 、-N(R)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環；
m係0、1、2、3、4或5；
n係0、1或2；
p係0或1；及
q係0或1。
2. 化合物及定義：
本發明之化合物包括彼等本文一般描述者，及係由本文揭示之類別、子類及種類進一步闡述。如本文使用，除非本文另有指示，否則下列定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表，CAS版，化學物理手冊，第75版識別。另外，有機化學之一般原則係描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith, M.B.及March, J.編，John Wiley & Sons, New York: 2001，其等之全部內容係以引用之方式併入本文中。
如本文使用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，非分支)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和，但非芳族單元(本文中亦稱為「碳環」、「脂環族」或「環烷基」)之單環烴或雙環烴，該單環烴或雙環烴具有結合至分子剩餘部分之結合單點。除非本文另有規定，否則脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。在又其他實施例中，脂族基團含有1至3個脂族碳原子，及在又其他實施例中，脂族基團含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「脂環族」 (或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和但非芳族單元之單環C3 -C6 烴，該烴具有結合至分子剩餘部分之結合單點。合適之脂族基團包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文使用，術語「橋接雙環」係指任何雙環環系統，即，碳環或雜環、飽和或部分不飽和、具有至少一個橋。如由IUPAC定義，「橋」係原子之非分支鏈或連接兩個橋頭之原子或價鍵，其中「橋頭」係結合至三個或更多個架構原子(排除氫)之環系統之任何架構原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此等橋接雙環基團係為此項技術中熟知且包括彼等下文闡述之基團者，其中各基團係於任何可取代之碳或氮原子處結合至分子之剩餘部分。除非本文另有規定，否則橋接雙環基團係視需要經一或多個如針對脂族基團闡述之取代基取代。另外或或者，橋接雙環基團之任何可取代之氮係視需要經取代。示例性橋接雙環包括：

術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。示例性低碳數烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四元形式；或雜環之可取代之氮，例如N (如於3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如於吡咯啶基中)或NR+ (如於N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文使用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文使用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈，其等如本文定義為直鏈或分支鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即，-(CH2 )n -，其中n係正整數，較佳自1至6、自1至4、自1至3、自1至2或自2至3。經取代之伸烷基鏈係聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子係經取代基置換。合適之取代基包括彼等下文針對經取代之脂族基團描述者。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子係經取代基置換。合適之取代基包括彼等下文針對經取代之脂族基團描述者。
如本文使用，術語「環丙烯基」係指具有下列結構之二價環丙基：。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較長部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總計五至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中該系統中至少一個環係芳族的且其中該系統中各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及類似物，其可具有一或多個取代基。如本文中使用，術語「芳基」之範圍內亦包括其中芳族環係稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如(二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及類似物。
單獨使用或作為較長部分(例如，「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有在環陣列中共用之6、10或14個π電子；及除碳原子外亦具有自一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四元形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環係稠合至一或多個芳基、脂環族基團或雜環基環之基團，其中該基團或結合點係於該雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可係單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任何一者包括視需要經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及雜芳基部分獨立地係視需要經取代。
如上文定義，如本文使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環形基團」及「雜環形環」可互換使用且係指穩定之5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外亦具有一或多個，較佳一至四個雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一項實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，該氮可為N (如於3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如於吡咯啶基中)或+ NR (如於N-經取代之吡咯啶基中)。
雜環形環可於任何雜原子或碳原子處結合至其側基，導致穩定結構且該等環原子中之任何一者可視需要經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環係稠合至一或多個芳基、雜芳基或脂環族環之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、菲啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及雜環基部分獨立地係視需要經取代。
如本文使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。如本文定義，術語「部分不飽和」意欲包含具有多個不飽和位點之環，但無意包括芳基或雜芳基部分。
如本文描述，本發明之化合物可含有「視需要經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論是否在術語「視需要」前均意謂指定部分之一或多個氫係經合適之取代基置換。除非本文另有指示，否則「視需要經取代」之基團於該基團之各可取代之位置處可具有合適之取代基，且當任何給定結構中多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，該取代基於每個位置處可為相同或不同的。本發明設想之取代基之組合係較佳彼等導致穩定或化學上可行之化合物之形成者。如本文使用之術語「穩定」係指化合物在經受容許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化之條件，及用於本文揭示之目的中之任何一者或多者時，大體上未改變。
於「視需要經取代」之基團之可取代之碳原子上之合適之單價取代基係獨立地鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro ；-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；可經R°取代之-(CH2 )0-4 Ph；可經R°取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph；可經R°取代之-CH=CHPh；可經R°取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)N(R°)2 ；-N(R°)C(S)N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)N(R°)2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSi(R°)3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR；　SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)N(R°)2 ；-C(S)N(R°)2 ；-C(S)SR°；-(CH2 )0-4 OC(O)N(R°)2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；-(CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-(CH2 )0-4 S(O)(NR°)R°；-N(R°)S(O)2 N(R°)2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(R°)S(O)(NR°)(R°)2 ；-N(OR°)R°；-N=S(O)(R°)2 ；-N(OR°)SO2 R°；-C(NH)N(R°)2 ；-P(O)2 R°；-P(O)(R°)2 ；-OP(O)(R°)2 ；-OP(O)(OR°)2 ；-Si(R°)3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下文定義經取代且係獨立地氫、C1-6 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳環)，或5至6員飽和、部分不飽和，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之芳環，或儘管上文之定義，但兩個獨立出現之R°與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環形或雙環形環，其可如下文定義經取代。
於R° (或兩個獨立出現之R°與其等穿插原子一起形成之環)上之合適之單價取代基係獨立地鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(鹵Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 N(Rl )2 、-NO2 、-Si(Rl )3 、-OSi(Rl )3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 係未經取代或在有前綴「鹵」之情況下係僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C1-4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳環。於R°之飽和碳原子上之合適之二價取代基包括=O及=S。
於「視需要經取代」之基團之飽和碳原子上之合適之二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、=NSO2 R*、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中R* 在每次獨立出現時係選自氫、可如下文定義經取代之C1-6 脂族基團，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳環。結合至「視需要經取代」之基團之鄰位可取代之碳之合適之二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中R* 在每次獨立出現時係選自氫、可如下文定義經取代之C1-6 脂族基團，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳環。
於R* 之脂族基團上之合適之取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-N(Rl )2 或-NO2 ，其中各Rl 係未經取代或在有前綴「鹵」之情況下係僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地C1-4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳環。
於「視需要經取代」之基團之可取代之氮上之合適之取代基包括-R† 、-N(R† )2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 N(R† )2 、-C(S)N(R† )2 、-C(NH)N(R† )2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 係獨立地氫、可如下文定義經取代之C1-6 脂族基團、未經取代之-OPh，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳環，或儘管上文之定義，但兩個獨立出現之R† 與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環形或雙環形環。
於R† 之脂族基團上之合適之取代基係獨立地鹵素、-Rl 、-(鹵Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-N(Rl )2 或-NO2 ，其中各Rl 係未經取代或在有前綴「鹵」之情況下係僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地C1-4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳環。
如本文使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在健全之醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似狀況，且與合理之利益/風險比率相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽係為此項技術中熟知。例如，S. M. Berge等人在以引用之方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自合適之無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之非毒性酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸 (諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如(離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及類似物。
衍生自適當之鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。典型之鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物。視需要，其他醫藥上可接受之鹽包括非毒性銨、四級銨，及使用相對離子諸如(鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
除非本文另有規定，否則本文描述之結構係亦意欲包括該結構之所有同分異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象))形式；例如，針對各非對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體，及Z及E構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構體、非對映異構體及幾何(或構象)混合物係於本發明之範圍內。除非本文另有規定，否則本發明之化合物之所有互變異構形式係於本發明之範圍內。另外，除非本文另有規定，否則本文繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於一或多個同位素富集原子之存在之化合物。例如，包括由氘或氚置換氫或由經13 C-或14 C-富集之碳置換碳之具有本發明之結構之化合物係於本發明之範圍內。此等化合物適合用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。在某些實施例中，本文提供之化合物之Rx 包含一或多個氘原子。
如本文使用，術語「抑制劑」係定義為以可量測之親和力結合至及/或抑制GCN2之化合物。在某些實施例中，抑制劑具有小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之IC50 及/或結合常數。
可將本發明之化合物繫鏈至可偵測部分。應知曉此等化合物適合用作顯影劑。一般技術者應知曉可偵測部分可經由合適之取代基結合至本文提供之化合物。如本文使用，術語「合適之取代基」係指可共價結合至可偵測部分之部分。此等部分係為一般技術者熟知且包括含有(例如)羧酸鹽部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分之基團，僅列舉數例。應知曉此等部分可直接結合至本文提供之化合物或經由繫鏈基團，諸如二價飽和或不飽和烴鏈結合至本文提供之化合物。在一些實施例中，此等部分可經由點擊化學結合。在一些實施例中，此等部分可經由疊氮化物與炔烴之1,3-環加成結合，視需要在銅觸媒之存在下。使用點擊化學之方法係為此項技術中已知且包括彼等由Rostovtsev等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人，Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述者。
如本文使用，術語「可偵測部分」可與術語「標記」互換使用且係關於可經偵測之任何部分，例如，主要標記及次要標記。主要標記諸如放射性同位素(例如，氚、32 P、33 P、35 S或14 C)、質量標籤及螢光標記係產生信號之信息基團，其等可經偵測而無進一步修飾。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文使用之術語「次要標記」係指諸如生物素及各種蛋白抗原之部分，其等需第二中間物之存在用於產生可偵測信號。對於生物素，該第二中間物可包括鏈黴親和素-酶共軛物。對於抗原標記，第二中間物可包括抗體-酶共軛物。一些螢光基團充當次要標記，因為其等在非輻射熒光共振能量轉移(FRET)之過程中將能量轉移至另一基團，且第二基團產生經偵測之信號。
如本文使用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指在指定激發波長下吸收光能且在不同波長下發射光能之部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、 BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基羅丹明6G、羧基-X-羅丹明) (ROX)、級聯藍、級聯黃、香豆素343、青色素染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、達泊基(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅、赤藻紅、螢光素、FAM、羥香豆素、IRDyes (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺羅丹明B(Lissamine rhodamine B)、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、氟萘烷(Naphthofluorescein)、俄勒岡綠488 (Oregon Green 488)、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘(Pyrene)，羅丹明B、羅丹明6G、羅丹明綠、羅丹明紅、羅多爾綠、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-羅丹明(TMR)、羧基四甲基羅丹明(TAMRA)、德州紅(Texas Red)、德州紅-X。
如本文使用之術語「質量標籤」係指可藉助於自身質量使用質譜法(MS)偵測技術獨特地偵測之任何部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤諸如N-[3-[4’-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油醯基]異六氫菸鹼酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮，及其等衍生物。此等質量標籤之合成及效用係描述於美國專利案4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)核苷酸、雙脫氧核苷酸、具有不同長度及鹼基組成之寡核苷酸、寡肽、寡醣，及具有不同長度及單體組成之其他合成聚合物。種類繁多之具有適當質量範圍(100至2000道爾頓)之中性及帶電有機分子(生物分子或合成化合物)亦可用作質量標籤。
如本文使用之術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意謂GCN2蛋白激酶活性在包含本發明之化合物或其組合物及GCN2蛋白激酶之樣本與包含GCN2蛋白激酶、缺乏該化合物或其組合物之當量樣本之間之可量測變化。
3. 示例性實施例之描述：
如上文描述，在某些實施例中，本發明提供式I化合物：

I
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
環A係選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、視需要稠合至具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳族環之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和螺環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜芳族環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和橋接雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環，或
Het，其中Het係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和螺環雜環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和雙環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和橋接雙環雜環；
環B係、、或；
環C係、、、、、、、、、、、、、、、、或；
各R係獨立地氫或選自以下之視需要經取代之基團：C1-6 脂族基團、3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環；或
兩個R基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈；
兩個R基團係視需要與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環；
各R’係獨立地氫或視需要經鹵素取代之C1-3 脂族基團；
R1 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)S(O)2 R、-C(O)N=S(O)(R)2 、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-OR、-ON(R)SO2 R、-P(O)(R)2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-S(O)2 N(R)2 、-S(NH2 )2 (O)OH、-N=S(O)(R)2 、-C(R)2 S(=O)(=NH)R、-C(R)2 NHSO2 CH3 、-CD3 、-CD2 N(R)S(O)2 R或R；或：
兩個R1 基團係視需要一起形成=O、=NH或=NS(O)2 R；或
兩個R1 基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈；
R2 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)N(R’)2 、-OR’、-N(R’)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-O-苯基，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環；
R3 係氫、鹵素、-CN、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環；
R4 係氫、鹵素、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2 、-N(R)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環；
m係0、1、2、3、4或5；
n係0、1或2；
p係0或1；及
q係0或1。
如上文定義及本文描述，環A係選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、視需要稠合至具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳族環之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和螺環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜芳族環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和橋接雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A係苯基。在一些實施例中，環A係8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，環A係視需要稠合至具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳族環之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和螺環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜芳族環。在一些實施例中，環A係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和橋接雙環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環。在一些實施例中，環A係具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係Het。在一些實施例中，環A係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和螺環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和橋接雙環雜環。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。
在一些實施例中，環A係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，環B係、、或。
在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。
在一些實施例中，環B係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，環C係、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。在一些實施例中，環C係。
在一些實施例中，環C係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，各R係獨立地氫或選自以下之視需要經取代之基團：C1-6 脂族基團、3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環；或兩個R基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈；或兩個R基團係視需要與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係視需要經取代之C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R係視需要經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R係視需要經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之5至6員單環雜芳族環。在一些實施例中，R係具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之8至10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，兩個R基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈。在一些實施例中，兩個R基團係視需要與其等穿插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環。
在一些實施例中，R係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，R’中之各者係獨立地氫或視需要經鹵素取代之C1-3 脂族基團。
在一些實施例中，R’係氫。在一些實施例中，R’係視需要經鹵素取代之C1-3 脂族基團。
在一些實施例中，R’係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，R1 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)S(O)2 R、-C(O)N=S(O)(R)2 、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-OR、-ON(R)SO2 R、-P(O)(R)2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-S(O)2 N(R)2 、-S(NH2 )2 (O)OH、-N=S(O)(R)2 、-C(R)2 S(=O)(=NH)R、-C(R)2 NHSO2 CH3 、-CD3 、-CD2 N(R)S(O)2 R或R；或：兩個R1 基團係視需要一起形成=O、=NH或=NS(O)2 R；或兩個R1 基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈。
在一些實施例中，R1 係氫。在一些實施例中，R1 係鹵素。在一些實施例中，R1 係-CN。在一些實施例中，R1 係-NO2 。在一些實施例中，R1 係-C(O)R。在一些實施例中，R1 係-C(O)OR。在一些實施例中，R1 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-C(O)N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R1 係-C(O)N=S(O)(R)2 。在一些實施例中，R1 係-N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R1 係-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R1 係-N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R1 係-N(R)S(O)2 N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-OR。在一些實施例中，R1 係-ON(R)SO2 R。在一些實施例中，R1 係-P(O)(R)2 。在一些實施例中，R1 係-SR。在一些實施例中，R1 係-S(O)R。在一些實施例中，R1 係-S(O)2 R。在一些實施例中，R1 係-S(O)(NH)R。在一些實施例中，R1 係-S(O)2 N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-S(NH2 )2 (O)OH。在一些實施例中，R1 係-N=S(O)(R)2 。在一些實施例中，R1 係-C(R)2 S(=O)(=NH)R。在一些實施例中，R1 係-C(R)2 NHSO2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-CD3 。在一些實施例中，R1 係-CD2 N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R1 係R。在一些實施例中，兩個R1 基團係視需要一起形成=O、=NH或=NS(O)2 R。在一些實施例中，兩個R1 基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈。
在一些實施例中，R1 係氟。在一些實施例中，R1 係氯。在一些實施例中，R1 係甲基。在一些實施例中，R1 係乙基。在一些實施例中，R1 係-OH。在一些實施例中，R1 係-OCH3 。在一些實施例中，R1 係-CH2 OH。在一些實施例中，R1 係-CH2 CN。在一些實施例中，R1 係-CF3 。在一些實施例中，R1 係-CH2 NH2 。在一些實施例中，R1 係-COOH。在一些實施例中，R1 係-NH2 。
在一些實施例中，兩個R1 基團形成=O。在一些實施例中，兩個R1 基團形成=NH。在一些實施例中，兩個R1 基團形成=NSO2 CH3 。在一些實施例中，兩個R1 基團形成。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，R2 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)N(R’)2 、-OR’、-N(R’)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-O-苯基，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環。
在一些實施例中，R2 係氫。在一些實施例中，R2 係鹵素。在一些實施例中，R2 係-CN。在一些實施例中，R2 係-C(O)N(R’)2 。在一些實施例中，R2 係-OR’。在一些實施例中，R2 係-N(R’)2 。在一些實施例中，R2 係-S(O)2 R。在一些實施例中，R2 係-S(O)2 N(R)2 。在一些實施例中，R2 係-O-苯基。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R2 係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之5至6員單環雜芳族環。在一些實施例中，R2 係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環。
在一些實施例中，R2 係氟。在一些實施例中，R2 係氯。在一些實施例中，R2 係溴。在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。在一些實施例中，R2 係-CF3 。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，R3 係氫、鹵素、-CN、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環。
在一些實施例中，R3 係氫。在一些實施例中，R3 係鹵素。在一些實施例中，R3 係-CN。在一些實施例中，R3 係-OR’。在一些實施例中，R3 係-N(R’)2 。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R3 係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，R3 係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之5至6員單環雜芳族環。
在一些實施例中，R3 係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，R4 係氫、鹵素、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2 、-N(R)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環。
在一些實施例中，R4 係氫。在一些實施例中，R4 係鹵素。在一些實施例中，R4 係-CN。在一些實施例中，R4 係-OR。在一些實施例中，R4 係-N=S(O)(R)2 。在一些實施例中，R4 係-N(R)2 。在一些實施例中，R4 係視需要經取代之C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R4 係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R4 係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環。
在一些實施例中，R4 係氟。在一些實施例中，R4 係氯。在一些實施例中，R4 係甲基。在一些實施例中，R4 係-CF3 。在一些實施例中，R4 係-OH。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。
在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。
在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。
在一些實施例中，R4 係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，m係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。
在一些實施例中，m係1、2或3。
在一些實施例中，m係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，n係0、1或2。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，n係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，p係0或1。
在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。
在一些實施例中，p係選自彼等下表1至4中繪示者。
如上文定義及本文描述，q係0或1。
在一些實施例中，q係0。在一些實施例中，q係1。
在一些實施例中，q係選自彼等下表1至4中繪示者。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環B係，藉此形成式II化合物：

II
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環B係，藉此形成式III化合物：

III
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環B係，藉此形成式IV化合物：

IV
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環B係，藉此形成式V化合物：

V
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環B係，藉此形成式VI化合物：

VI
或其醫藥上可接受之鹽，其中環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式VII化合物：

VII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式VIII-a、VIII-b或VIII-c化合物：

VIII-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式IX化合物：

IX
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式X-a、X-b或X-c化合物：

X-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XI化合物：

XI
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XII-a、XII-b或XII-c化合物：

XII-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XIII化合物：

XIII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XIV-a、XIV-b或XIV-c化合物：

XIV-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環B係，藉此形成式XV化合物：

XV
或其醫藥上可接受之鹽，其中環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XVI化合物：

XVI
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XVII-a、XVII-b或XVII-c化合物：

XVII-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XVIII化合物：

XVIII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XIX-a、XIX-b或XIX-c化合物：

XIX-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XX化合物：

XX
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XXI-a、XXI-b或XXI-c化合物：

XXI-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，環B係，及環C係，藉此形成式XXII化合物：

XXII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XXIII-a、XXIII-b或XXIII-c化合物：

XXIII-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het，藉此形成式XXIV化合物：

XXIV
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、環B、環C、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環C係，藉此形成式XXV化合物：

XXV
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、環B、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環C係，藉此形成式XXVI化合物：

XXVI
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、環B、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環C係，藉此形成式XXVII化合物：

XXVII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、環B、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A係Het及環C係，藉此形成式XXVIII化合物：

XXVIII
或其醫藥上可接受之鹽，其中Het、環B、R1 、R2 、R3 、R4 、m、n、p及q中之各者係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中n係1，p係1，q係1，R2 係-CF3 ，R3 係氫，R4 係氫，環A係哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，環B係，及環C係，藉此分別形成式XXIX-a、XXIX-b或XXIX-c化合物：

XXIX-c
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及m係如上文定義及單獨地及組合地描述在本文實施例中。
本發明之例示性化合物係如下表1中列舉。
表1：例示性式II化合物






















































表2：例示性式III化合物


表3：例示性式IV化合物

























































表4：例示性式V化合物

在一些實施例中，本發明提供上表1至4中列舉之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供包含GCN2及抑制劑之複合物。
4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明之化合物一般而言可藉由熟習此項技術者已知用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法進行製備或分離。
在其中繪示特定保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件之下文方案中，一般技術者應知曉其他保護基、離去基及轉化條件係亦合適的且經預期的。此等基團及轉化係詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms，and Structure, M. B. Smith及J. March，第5版，John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations，R. C. Larock，第2版，John Wiley & Sons, 1999，及Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中，其等中之各者之全部內容係以引用之方式併入本文中。
如本文使用，片語「離去基」 (LG)包括(但不限於)鹵素(例如，氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、對溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、三氟甲磺酸根)、重氮鎓及類似物。
如本文使用，片語「氧保護基」包括(例如)羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基係為此項技術中熟知且包括彼等詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中者，其全部內容係以引用之方式併入本文中。合適之羥基保護基之實例包括(但不限於)酯、烯丙基醚、醚、矽基醚、烷基醚、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。此等酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如(甲基酯、9-茀基甲基酯、乙基酯、2,2,2-三氯乙基酯、2-(三甲基矽基)乙基酯、2-(苯基磺醯基)乙基酯、乙烯基酯、烯丙基酯，及對硝基苯甲基酯)。此等矽基醚之實例包括三甲基矽基醚、三乙基矽基醚、第三丁基二甲基矽基醚、第三丁基二苯基矽基醚、三異丙基矽基醚及其他三烷基矽基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、第三丁基醚、烯丙基醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛諸如甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基矽基)乙氧基甲基醚及四氫哌喃基醚。芳基烷基醚之實例包括苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基醚、O-硝基苯甲基醚、對硝基苯甲基醚、對鹵苯甲基醚、2,6-二氯苯甲基醚、對氰基苯甲基醚及2-及4-皮考基醚。
胺基保護基係為此項技術中熟知且包括彼等詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中者，其全部內容係以引用之方式併入本文中。合適之胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺、胺甲酸酯、環醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及類似物。此等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲基側氧基羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯基乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及類似物。
在某些實施例中，本發明之式II化合物係大體上根據下文闡述之方案1至17進行製備：
方案 1 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案1中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 2 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案2中，環A、R1 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 3 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案3中，環A、R1 、R2 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 4 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環A係吡啶，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案4中，環A、R1 、R2 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 5 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案5中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 6 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案6中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 7 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案7中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 8 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案8中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 9 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，p係1且q係1。
在上文方案9中，環A、R1 ，R4 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 10 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案10中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 11 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係苯基，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案11中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 12 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係苯基，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案12中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 13 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-OCF2 H，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案13中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 14 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CF3 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案14中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 15 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案15中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 16 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R2 係-Cl，R3 係氫，n係1，且q係1。
在上文方案16中，環A、R1 、R4 、m及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 17 ： 用於製備式II化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R2 係-CHF2 ，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案17中，環A、R1 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 18 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係自位置4連接至雙環核心之嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案18中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 19 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係自位置4連接至雙環核心之嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案19中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 20 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係自位置4連接至雙環核心之嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案20中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 21 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係自位置4連接至雙環核心之吡啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案21中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 22 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，且q係1。
在上文方案22中，環A、R1 ，R2 、R4 、m、n及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 23 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係於位置2處經進一步取代之吡啶-4-基，R3 係氫，且q係1。
在上文方案23中，環A、R1 、R2 、R4 、m、n及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 24 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係藉由交叉偶合反應引入之吡啶，R3 係氫，且q係1。
在上文方案24中，環A、R1 、R2 、R4 、m、n及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 25 ：用於製備式III化合物之一般方案，其中環C係藉由C-H活化引入之吡啶，R3 係氫，且q係1。
在上文方案25中，環A、R1 、R2 、R4 、m、n及p中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 26 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案26中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 27 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案27中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 28 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案28中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 29 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案29中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 30 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，p係1，且q係1。
在上文方案30中，環A、R1 、R2 、m及n中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 31 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案31中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 32 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R2 係-C(O)NH2 ，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案32中，環A、R1 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 33 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係5-氟嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案33中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 34 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係6-氯嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案34中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 35 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係6-取代嘧啶，R3 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案35中，環A、R1 、R2 、R4 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 36 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係6-甲基嘧啶，R3 係氫，R4 係甲基，n係1，p係1且q係1。
在上文方案36中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 37 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1且q係1。
在上文方案37中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 38 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案38中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 39 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案39中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 40 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案40中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 41 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案41中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 42 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案42中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 43 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案43中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 44 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係噠嗪，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案44中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 45 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係噠嗪，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案45中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 46 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案46中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 47 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係吡啶，R3 係氫，R4 係氟，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案47中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 48 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R3 係氫，R4 係氟，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案48中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 49 ： 用於製備式IV化合物之一般方案，其中環C係嘧啶，R2 係-CF2 CH3 ，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案49中，環A、R1 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 50 ： 用於製備式V化合物之一般方案，其中環C係自位置2連接至雙環核心之嘧啶，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案50中，環A、R1 、R2 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
方案 51 ： 用於製備式V化合物之一般方案，其中環C係自位置2連接至雙環核心之嘧啶，R2 係-CF2 H，R3 係氫，R4 係氫，n係1，p係1，且q係1。
在上文方案51中，環A、R1 及m中之各者係如上文及下文及如本文描述之類別及子類中定義。
熟習此項技術者應知曉式I至V化合物可含有一或多個立體中心，且可呈外消旋或非對映異構體混合物形式呈現。熟習此項技術者將亦應知曉存在此項技術中已知存在用於分離異構體以獲得彼等化合物之立體富集或立體純異構體之許多方法，包括(但不限於) HPLC、掌性HPLC、非對映異構體鹽之分步結晶、動力學酶解(例如，藉由真菌、細菌或動物衍生之脂酶或酯酶)，及使用對映體富集試劑形成共價非對映異構體衍生物。
熟習此項技術者應知曉本發明之化合物中存在之各種官能基諸如脂族基團、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈可藉由此項技術中熟知的技術相互轉化，該等技術包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合。「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith, M.B.及March, J.編，John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容係以引用之方式併入本文中。此等相互轉化可需前述技術中之一或多者，及用於合成本發明之化合物之某些方法係描述於下文範例中。
5. 用途、調配及投與
a. 醫藥上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物。化合物於本發明之組合物中之量係使得在生物樣本中或在病患中，可有效可量測地抑制GCN2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，化合物於本發明之組合物中之量係使得在生物樣本中或在病患中，可有效可量測地抑制GCN2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物係經調配用於向需此組合物之病患投與。在一些實施例中，本發明之組合物係經調配用於向病患經口投與。
如本文使用之術語「病患」意謂動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指非毒性載劑、佐劑或媒劑，其不破壞與其調配之化合物之醫藥活性。可用於本發明之組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽酸膠、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何非毒性鹽、酯、酯或其他衍生物之鹽，一經向受體投與，即可直接或間接提供本發明之化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。
如本文使用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意謂係亦GCN2蛋白激酶或GCN2蛋白激酶之突變體之抑制劑其代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、囊內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，該等組合物係經口、腹腔內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水懸浮液或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術使用合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。該無菌可注射製劑亦可為於非毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、固定油係習知用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)係適用於製備可注射物，諸如天然之醫藥上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其等聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其等通常用於調配醫藥上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用表面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑或生物利用度增強劑)亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水懸浮液或水溶液。在用於經口投與之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。就以膠囊形式之經口投與而言，有用之稀釋劑包括乳糖及經乾燥之玉米澱粉。當經口用途需水懸浮液時，活性成分係與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑之形式投與。該等組合物可藉由將該藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物之合適之非刺激性賦形劑混合進行製備。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療標靶包括藉由局部施用可容易接近之區域或器官，包括眼、皮膚或下腸道之疾病。合適之局部調配物係針對此等區域或器官中之各者容易地製備。
針對下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以合適之灌腸劑完成。亦可使用局部經皮貼劑。
就局部應用而言，本文提供之醫藥上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之合適之藥膏。用於局部投與本發明之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，本文提供之醫藥上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分之合適之乳液或乳霜。合適之載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
就眼用途而言，本文提供之醫藥上可接受之組合物可調配成於等滲、pH調整之無菌生理鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地，調配成於等滲、pH調整之無菌生理鹽水、含或不含防腐劑(諸如苯紮氯銨)中之溶液。或者，就眼用途而言，醫藥上可接受之組合物可調配成藥膏，諸如凡士林。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配物領域中熟知的技術製備且可製備成於生理鹽水中之溶液，採用苯甲醇或其他合適之防腐劑、吸收促進劑以增強生物利用度、碳氟化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑。
最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物係經調配用於經口投與。此等調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物係不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物係與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明之化合物之量將取決於所治療之宿主、特定之投與模式而變化。較佳地，本文提供之組合物應經調配使得可向接受此等組合物之病患投與在0.01至100 mg/kg體重/天之間的抑制劑之劑量。
亦應瞭解用於任何特定病患之特定劑量及治療方案將取決於各種因素，包括採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及治療中之特定疾病之嚴重性。本發明之化合物於組合物中之量亦將取決於該組合物中之特定化合物。
b. 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途
本文描述之化合物及組合物一般適用於抑制GCN2激酶活性。
本發明中用作GCN2或其突變體之抑制劑之化合物之活性可活體外、活體內或於細胞系中進行分析。活體外分析包括測定經活化之GCN2或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果，或ATP酶活性之抑制之分析。替代之活體外分析定量抑制劑結合至GCN2之能力。抑制劑結合可藉由放射性標記抑制劑，然後結合、分離抑制劑/GCN2複合物並確定結合之放射性標記之量進行量測。或者，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗測定，其中新穎抑制劑係用結合至已知放射性配體之GCN2培養。用於分析本發明中用作GCN2之抑制劑或其突變體之化合物之詳細條件係列舉於下文實例中。
如本文使用，術語「治療」係指逆轉、緩解、延遲疾病或失調症或其一或多種症狀之發病或抑制疾病或失調症或其一或多種症狀之進展，如本文描述。在一些實施例中，治療可在已發展一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在缺乏症狀之情況下投與。例如，治療可在症狀發病之前向易感個體投與(例如，鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感因素)。治療亦可在症狀已解決之後投與(例如)以防止或延遲其等復發。
本文提供之化合物係GCN2中多者之一之抑制劑且因此適用於治療一或多種與GCN2之活性相關聯之失調症。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療GCN2介導之失調症之方法，其包括向有此需要之病患投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。
如本文使用，如本文使用之術語「GCN2介導」之失調症、疾病及/或病症意謂其中已知GCN2或其突變體發揮作用之任何疾病或其他有害病症。因此，本發明之另一實施例係關於治療或減輕其中已知GCN2或其突變體發揮作用之一或多種疾病之嚴重性。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種失調症、疾病及/或病症之方法，其中該等失調症、疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎病症、免疫病症、自體免疫病症、過敏病症、風濕病症、血栓形成病症、癌症、感染、神經退化性疾病、退化性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病及代謝病症。
在一些實施例中，欲治療之癌症係實體瘤或血液及免疫系統之腫瘤。
在一些實施例中，該癌症係實體瘤，其中該實體瘤起源自以下之腫瘤之群：上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤及尤文肉瘤)、生殖細胞(包括胚胎組織腫瘤)及/或肺，選自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳癌及/或惡性黑色素瘤。
在一些實施例中，該自體免疫病症係類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjögrens syndrome)或移植器官排斥。
在一些實施例中，該代謝病症係糖尿病。
在一些實施例中，該退化性疾病係骨關節炎。
在一些實施例中，該發炎病症係哮喘、發炎腸病或巨細胞動脈炎。
在一些實施例中，該心血管疾病係缺血性損傷。
在一些實施例中，該神經退化性疾病係阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、唐氏症侯群(Down’s syndrome)、荷蘭型澱粉樣變性遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉癡呆、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)或帕金森氏症(Parkinson’s disease)。
在一些實施例中，該感染係由利什曼原蟲屬(leishmania)、分枝桿菌(mycobacteria)引起(包括麻風分枝桿菌(M. leprae)、結核分枝桿菌(M. tuberculosis)及/或鳥型結核桿菌(M. avium))、瘧原蟲、人類免疫缺陷病毒、艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein Barr virus)、皰疹單純型病毒或C型肝炎病毒引起。
此外，本發明提供根據本文之定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物於製備用以治療發炎病症、免疫病症、自體免疫病症、過敏病症、風濕病症、血栓形成病症、癌症、感染、神經退化性疾病、退化性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病或代謝病症之藥劑之用途。
c. 組合療法
取決於欲治療之特定病症或疾病，通常投與以治療該病症之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文使用，通常投與以治療特定疾病或病症之額外治療劑被稱為「適用於治療中之疾病或病症」。
在某些實施例中，本文提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
亦可與本發明之組合相組合之藥劑之實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏症之治療，諸如Aricept® 及Excelon® ；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏症之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如，Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® ，及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair® ；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗發炎藥劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏症藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀；用於治療肝疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、銷膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血液失調症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(即，代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑(ketokenozole)及利托那韋，及用於治療免疫缺陷疾病之藥劑，諸如丙種球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合治療或其醫藥上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與本文提供之組合治療分開投與，作為多劑量方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一段時間內，通常彼此間隔五小時內呈遞。
如本文使用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指根據本發明之治療劑之同時或依序投與。例如，本發明之組合可與另一治療劑同時或依序以單獨單位劑型或與單一單位劑型一起投與。
存在於本發明之組合物中之額外治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，額外治療劑於本文揭示之組合物中之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量之約50%至100%之範圍內。
在一項實施例中，本發明提供包含式I化合物及一或多種額外治療劑之組合物。該治療劑可與式I化合物一起投與，或可在投與式I化合物之前或之後投與。合適之治療劑係更詳細描述於下文中。在某些實施例中，式I化合物可在治療劑前長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，式I化合物可在治療劑後長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，本發明提供藉由向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種額外治療劑治療發炎疾病、失調症或病症之方法。此等額外治療劑可為小分子或重組生物劑，且包括(例如)對乙醯胺基酚、非甾類抗發炎藥(NSAID)諸如(阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞來昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(colchicine) (Colcrys®)、皮質類固醇(corticosteroid)諸如(強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)及類似物、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat) (Uloric®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) (Azulfidine®)、抗瘧疾劑諸如(羥基氯喹(hydroxychloroquine) (Plaquenil®)及氯喹(chloroquine) (Aralen®)、胺甲喋呤(methotrexate) (Rheumatrex®)、金鹽(gold salt)諸如(金硫葡萄糖(gold thioglucose) (Solganal®)、金硫蘋果酸鹽(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®)、D-青黴胺(D-penicillamine) (Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(azathioprine) (Imuran®)、環磷醯胺(cyclophosphamide) (Cytoxan®)、氯芥苯丁酸(chlorambucil) (Leukeran®)、環孢菌素(cyclosporine) (Sandimmune®)、來氟米特(leflunomide) (Arava®)及「抗TNF」藥劑諸如(依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)、「抗IL-1」藥劑諸如(阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®)、卡納單抗(canakinumab) (Ilaris®)、抗Jak抑制劑諸如托法替尼(tofacitinib)、抗體諸如(利妥昔單抗(利妥昔單抗(rituximab)) (Rituxan®)、「抗T細胞」藥劑諸如(阿巴西普(abatacept) (Orencia®)、「抗IL-6」藥劑諸如(托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®)、雙氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、透明質酸(hyaluronic acid) (Synvisc®或Hyalgan®)、單株抗體諸如(坦納唑單抗(tanezumab)、抗凝劑諸如(肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及殺鼠靈(warfarin) (Coumadin®)、止瀉劑諸如(地芬諾酯(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®)、膽酸結合劑諸如銷膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)、緩瀉藥諸如氧化鎂乳劑(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®、抗膽鹼能藥物或解痙藥諸如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®、β-2促效劑諸如沙丁胺醇(沙丁胺醇(albuterol)) (Ventolin® HFA、(Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol) (Xopenex®)、奧西那林(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸叔丁喘寧(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、沙美特羅昔萘酸酯(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®)、抗膽鹼能藥諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托溴銨(tiotropium) (Spiriva®)、吸入皮質類固醇諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(去炎鬆(triamcinolone) acetonide) (Azmacort®)、莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(cromolyn sodium) (Intal®)、甲基黃嘌呤諸如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及氨茶鹼(aminophylline)、IgE抗體諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)、核苷逆轉錄酶抑制劑諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定 (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(lamivudine) (Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine) (Hivid®)、非核苷逆轉錄酶抑制劑諸如地拉夫定(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋崙(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑諸如替諾福韋(tenofovir) (Viread®)、蛋白酶抑制劑諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、地瑞那韋(darunavir) (Prezista®)、福沙那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir)(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)、進入抑制劑諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉韋羅(maraviroc) (Selzentry®)、整合酶抑制劑諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、多柔比星(doxorubicin) (Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine) (Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及與來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)組合之地塞米松(dexamethasone) (Decadron ®)，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供治療痛風之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非甾類抗發炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布、秋水仙鹼 (Colcrys®)、皮質類固醇諸如強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松及類似物、丙磺舒、別嘌呤醇及非布索坦 (Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供治療類風濕性關節炎之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非甾類抗發炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布、皮質類固醇諸如強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松及類似物、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、抗瘧疾劑諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)、胺甲喋呤 (Rheumatrex®)、金鹽諸如金硫葡萄糖 (Solganal®)、金硫蘋果酸 (Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤 (Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氯芥苯丁酸(chlorambucil) (Leukeran®)、環孢菌素(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」藥劑諸如依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)、「抗IL-1」藥劑諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)、抗體諸如利妥昔單抗(Rituxan®)、「抗T細胞」藥劑諸如阿巴西普(Orencia®)及「抗IL-6」藥劑諸如托珠單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供治療骨關節炎之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：對乙醯胺基酚、非甾類抗發炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布、雙氯芬酸、可的松、透明質酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供治療狼瘡之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：對乙醯胺基酚、非甾類抗發炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布、皮質類固醇諸如強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松及類似物、抗瘧疾劑諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲蝶呤(Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝劑諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及殺鼠靈(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供治療發炎腸病之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：美沙拉明(mesalamine) (Asacol®)、柳氮磺胺吡啶 (Azulfidine®)、止瀉劑諸如地芬諾酯(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)、膽酸結合劑諸如銷膽胺、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)、緩瀉藥諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®及抗膽鹼能藥物或解痙藥諸如雙環維林(Bentyl®)、抗TNF治療劑、類固醇及抗生素諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供治療哮喘之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：Singulair®、β-2促效劑諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸叔丁喘寧(Brethaire®)、沙美特羅昔萘酸酯(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)、抗膽鹼能藥諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®)、吸入皮質類固醇諸如強的松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及氨茶鹼及IgE抗體諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供治療COPD之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：β-2促效劑諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸叔丁喘寧(Brethaire®)、沙美特羅昔萘酸酯(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)、抗膽鹼能藥諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®)、甲基黃嘌呤諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及氨茶鹼、吸入皮質類固醇諸如強的松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供治療HIV之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)、非核苷逆轉錄酶抑制劑諸如地拉夫定(Rescriptor®)、依法韋崙(Sustiva®)、奈瓦拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑諸如替諾福韋(Viread®)、蛋白酶抑制劑諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、地瑞那韋(Prezista®)、福沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(ritonavir) (Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)、進入抑制劑諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉韋羅(Selzentry®)、整合酶抑制劑諸如雷特格韋(Isentress®)，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療惡性血液腫瘤之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、強的松、刺蝟傳訊抑制劑(hedgehog signaling inhibitor)、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療實體瘤之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、強的松、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療惡性血液腫瘤之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及刺蝟(Hh)傳訊路徑抑制劑。在一些實施例中，該惡性血液腫瘤為DLBCL (Ramirez等人，「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且該案係以全文引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、強的松、刺蝟傳訊抑制劑，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療多發性骨髓瘤之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供治療華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：氯芥苯丁酸(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉濱(fludarabine) (Fludara®)、克拉屈濱(cladribine) (Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏症之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：多奈哌齊(donepezil) (Aricept® )、卡巴拉汀(rivastigmine) (Excelon® )、加蘭他敏(galantamine) (Razadyne® )、他克林(tacrine) (Cognex® )及美金剛(memantine) (Namenda® )。
在另一實施例中，本發明提供治療器官移植排斥或移植物抗宿主病之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：類固醇、環孢菌素、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供治療或減輕疾病嚴重性之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still’s disease)、青少年關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’ disease)、自體免疫甲狀腺炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、多發性硬化症、全身性硬化症、萊姆神經疏鬆症(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、愛迪生病(Addison’s disease)、斜視眼陣攣-肌陣攣症候群、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、瑞特症候群(Reiter’s syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫型自體免疫性溶血性貧血、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、牛皮癬、禿頭症、白塞病(Behcet’s disease)、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、神經性肌強直、硬皮病、外陰痛、過度增生性疾病、移植器官或組織之排斥、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、輸血、重度過敏、過敏症(例如，對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂花萼過敏)、I型過敏症、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎，及特應性皮炎、哮喘、闌尾炎、特應性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增生性疾病，例如，瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、B細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣的肉芽腫病、乳癌、前列腺癌或肥大細胞之癌症(例如，肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結直腸癌、胰癌，骨及關節之疾病包括(但不限於)類風濕性關節炎、血清陰性脊柱關節病(包括強直性脊柱炎、銀屑病性關節炎及瑞特氏病(Reiter’s disease))、白塞病、休格倫氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移、血栓栓塞性疾病(例如，心肌梗死、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈旁路術後再閉塞、主動脈旁路術後再狹窄、中風、短暫性缺血、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發炎盆腔疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、丙種球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、休格倫氏症候群、組織移植物排斥、移植器官之超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病) (COPD)、自體免疫性多腺病) (亦稱為自體免疫性多腺體症候群)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血及血小板減少狀態、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、愛迪生病、帕金森氏症、阿茲海默氏症、糖尿病、感染性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、華氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、特應性皮炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫性低腦垂腺功能症、格林-巴厘症候群、白塞病、硬皮病、蕈樣真菌病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷)，及格雷夫斯病。
在另一實施例中，本發明提供治療或減輕疾病嚴重性之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性疾病、血管生成障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發炎性疾病、激素相關疾病、與器官移植相關聯之病症、免疫缺陷病、破壞性骨骼疾病、增生性疾病、傳染病、與細胞死亡相關聯之病症、凝血酶誘導之血小板聚集、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、肝疾病、涉及T細胞活化之病理性免疫病症、心血管疾病及CNS失調症。
在另一實施例中，本發明提供治療或減輕疾病嚴重性之方法，其包括向有此需要之病患投與式I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自以下之良性或惡性腫瘤、癌或實體瘤：腦、腎(例如，腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、成神經細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸道癌，尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤或頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮性腫瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括，例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病、包括考登症候群(Cowden syndrome)、勒米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)及班納揚-佐納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病，或其中PI3K/PKB路徑係經異常活化之疾病、任何類型或成因之哮喘，包括內在(非過敏性)哮喘及外在(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘導之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘導之哮喘、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關聯之呼吸困難、氣腫及其他藥物治療(特定言之，其他吸入藥物治療)後氣道高反應性惡化、任何類型或成因之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生、卡他性、格魯布(croupus)、慢性或癆病樣支氣管炎、任何類型或成因之塵肺病(發炎性，通常職業性肺疾病，通常伴有氣道阻塞，無論慢性或急性，且藉由反復吸入粉塵引起)，包括(例如)鋁腳病、炭末沉著症、石綿沉著症、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵質沈積症、矽肺病、草末沉著病及棉屑沉著病、洛夫勒症候群(Loffler’s syndrome)、嗜酸性粒細胞增多症、肺炎、寄生蟲(特定言之，後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多症)、支氣管肺曲黴菌病、結節性多動脈炎(包括丘格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、由藥物反應引起之影響呼吸道之嗜酸性肉芽腫及與嗜酸性粒細胞相關聯之失調症、牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、大皰性表皮鬆解症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎，及春季結膜炎，影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎，及其中涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因學之發炎疾病，包括自體免疫性血液病(例如，溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血和特發性血小板減少症)、全身性紅斑紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎、自體免疫發炎腸病(例如，潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、內分泌性眼病、格雷夫斯病(Grave’s disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(前部及後部)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、銀屑病性關節炎及腎小球腎炎(有無腎病症候群，例如，包括特發性腎病症候群或微小病變腎病、再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化、杭丁頓氏舞蹈症，及腦缺血，及由創傷性損傷、麩胺酸鹽神經毒性及缺氧引起之神經退化性疾病。
根據本發明之方法之化合物及組合物可使用有效治療或減輕癌症、自體免疫性失調症、增生性疾病、發炎性疾病、神經退化性或神經性失調症、精神分裂症、骨相關失調症、肝疾病或心臟失調症之嚴重性之任何量及任何投與途徑進行投與。所需之精確量將因個體不同而變化，取決於個體之物種、年齡及一般情況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投與模式及類似狀況。為便於投與及劑量之均勻性，本發明之化合物係較佳調配成劑量單位形式。如本文使用之表達「劑量單位形式」係指適用於欲治療之病患之藥劑之物理上離散單位。然而，應瞭解本發明之化合物及組合物之總每日用量將由主治醫師於健全之醫學判斷之範圍內決定。任何特定病患或生物體之特定有效劑量將取決於各種因素，包括治療中之失調症及該失調症之嚴重性；採用之特定化合物之活性；採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療之持續時間；與採用之特定化合物組合使用或與採用之特定化合物一致之藥物，及醫學領域中熟知的類似因素。如本文使用，術語「病患」意謂動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。
取決於治療中之感染之嚴重性，本發明之醫藥上可接受之組合物可向人類及其他動物經口、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹腔內、局部(諸如藉由粉末、藥膏或滴劑)、經頰(經口或鼻腔噴霧)或類似物投與。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳自約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量，一天一或多次經口或非經腸投與，以獲得所需之治療效應。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有此領域中常用之惰性稀釋劑諸如例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如，無菌可注射水懸浮液或含油懸浮液)可根據已知技術使用合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於非毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、固定油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)係用於製備可注射物中。
可注射調配物可(例如)藉由通過細菌截留過濾器過濾，或藉由以可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物之形式併入殺菌劑進行殺菌。
為延長本發明之化合物之效應，通常需減緩該化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液完成。然後，化合物之吸收速率取決於其分解速率，其分解速率進一步可取決於結晶大小及晶形。或者，非經腸投與之化合物形式之延遲吸收係藉由將該化合物溶解或懸浮於油媒劑中完成。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質製造。取決於化合物相對於聚合物之比率及採用之特定聚合物之性質，可控制該化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將該混合物截留於可與身體組織相容之脂質體或微乳液中進行製備。
用於直腸或陰道投與之組合物係較佳栓劑，該等栓劑可藉由混合本發明之化合物及合適之非刺激性賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟進行製備，該等載劑在周圍溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑諸如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠；c)保濕劑諸如甘油；d)崩解劑諸如(瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液緩凝劑諸如石蠟；f)吸收增強劑諸如四級銨化合物；g)潤濕劑諸如例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及藥丸之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物亦可作為填料用於軟質及硬質填充之明膠膠囊中，使用諸如乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。錠劑、糖衣丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼諸如醫藥調配領域中熟知的腸溶衣及其他包衣製備。固體劑型可視需要含有遮光劑且亦可為如下組合物之固體劑型：其等僅釋放活性成分或優先地在腸道之某一部分中視需要以延遲方式釋放活性成分。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。相似類型之固體組合物亦可作為填料用於軟質及硬質填充之明膠膠囊中，使用諸如乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。
活性化合物亦可與如上文所示之一或多種賦形劑一起呈微膠囊形式。錠劑、糖衣丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼諸如腸溶衣、控釋包衣及醫藥調配領域中熟知的其他包衣製備。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種毒性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。作為正常實務，此等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及藥丸之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。該等劑型可視需要含有遮光劑且亦可為如下組合物之固體劑型：其等僅釋放活性成分或優先地在腸道之某一部分中視需要以延遲方式釋放活性成分。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於本發明之化合物之局部或經皮投與之劑型包括藥膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。活性組分係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何需要之防腐劑或(視需要)緩衝液混合。眼用調配物、滴耳劑及眼藥水亦視為在本發明之範圍內。另外，本發明預期經皮貼劑之用途，該等貼劑具有提供化合物至身體之受控遞送之額外優點。此等劑型可藉由將該化合物溶解或分散於適當之介質中製造。吸收增強劑亦可用以增加化合物跨皮膚之流量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中進行控制。
根據一項實施例，本發明係關於抑制生物樣本中之蛋白激酶活性之方法，其包括使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制生物樣本中之GCN2或其突變體活性之方法，其包括使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
如本文使用，術語「生物樣本」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲得自哺乳動物之生檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制生物樣本中之蛋白激酶或GCN2蛋白激酶或其突變體之活性係適用於熟習此項技術者已知的各種目的。此等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官-移植、生物樣品儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於抑制病患中之蛋白激酶活性之方法，其包括向該病患投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制病患中之GCN2或其突變體活性之方法，其包括向該病患投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物之步驟。在其他實施例中，本發明提供用於治療有此需要之病患之由GCN2或其突變體介導之失調症之方法，其包括向該病患投與根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。此等失調症係詳細描述於本文中。
取決於待治療之特定病症或疾病，通常投與以治療該病症之額外治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文使用，通常投與以治療特定疾病或病症之額外治療劑被稱為「適用於治療中之疾病或病症」。
本發明之化合物亦可用以與其他抗增生化合物組合之優點。此等抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；戈那瑞林促效劑；抗雄激素劑；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應修飾劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌異型體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用以治療血液系統惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑諸如17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、來自Conforma Therapeutic之CNF1010；替莫唑胺) (Temodal® )；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒/氯丙嗪；MEK抑制劑諸如(來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸)。如本文使用之術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生之化合物，例如，受質雄固烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且特定言之，非類固醇，尤其氨魯米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦係以商品名Lentaron™銷售。法倔唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係以商品名Femara™或Femar™銷售。氨魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包含化學治療劑(其為芳香酶抑制劑)之本發明之組合係特別適用於治療激素受體陽性腫瘤諸如乳腫瘤。
如本文使用之術語「抗雌激素劑」係關於在雌激素受體層面拮抗雌激素之效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。雷洛昔芬鹽酸鹽係以商品名Evista™銷售。氟維司群可以商品名Faslodex™投與。包含化學治療劑(其為抗雌激素劑)之本發明之組合係特別適用於治療雌激素受體陽性腫瘤諸如乳腫瘤。
如本文使用之術語「抗雄激素劑」係關於可抑制雄性激素之生物效應之任何物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文使用之術語「戈那瑞林促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。戈舍瑞林可以商品名Zoladex™投與。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。用於本發明中之經批准之雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；雄激素合成之經批准之抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之經批准之拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選擇性雌激素受體調節物(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明中之經批准之SERM包括雷洛昔芬(Evista®，Eli Lilly)。
如本文使用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可(例如)以其銷售形式(例如)以商品名Camptosar™投與。拓撲替康係以商品名Hycamptin™銷售。
如本文使用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)，諸如多柔比星(包括脂質體調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌類(米托蒽醌及洛索蒽醌(losoxantrone))，及鬼臼毒素類(依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。多柔比星係以商品名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。伊達比星係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係關於微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管蛋白聚合抑制劑，其等包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春花鹼(vinblastine)或硫酸長春花鹼、長春新鹼(vincristine)或硫酸長春新鹼，及長春瑞濱(vinorelbine)；圓皮海綿內酯(discodermolide)；秋水仙素(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春花鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
如本文使用之術語「烷化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺、美法崙或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤抗代謝藥」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine)、胺甲喋呤及依達曲沙(edatrexate)，及葉酸拮抗劑諸如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
如本文使用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑、順式-鉑、順鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可(例如)以其銷售形式，(例如)以商品名Carboplat™投與。奧沙利鉑可(例如)以銷售形式，(例如)以商品名Eloxatin™投與。
如本文使用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族或肝配蛋白B4抑制劑之活性之化合物；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶之活性之化合物，C-kit受體酪胺酸激酶為PDGFR家族之一部分，諸如靶向、降低或抑制c-kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族之成員、其等基因融合產物(例如，BCR-Abl激酶)及突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其等基因融合產物之活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員，及/或週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性之化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1 (Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福星(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿當福斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿當福斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶表皮生長因子家族(呈同二聚體或異二聚體形式之EGFR1 、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其等突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物係尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4或結合至EGF或EGF相關配體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180之化合物、蛋白質或抗體；曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab) (愛必妥(Erbitux)™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性之化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF之抗體，n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)之激酶活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、SB-1578、巴里替尼(baricitinib)、帕利替尼(pacritinib)、莫莫替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼及盧梭利替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利布(buparlisib)、苦苣苔素(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達克利西布(dactolisib)、XL-147、XL-765及依達拉西布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之傳訊效應之化合物，包括(但不限於)環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、埃裡斯莫吉布(erismodegib)及IPI-926 (薩裡德吉布(saridegib))。
如本文使用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂酸肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87)具有抑制活性之化合物。用於本發明中之PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利布、苦苣苔素、PF-4691502、BYL-719、達克利西布、XL-147、XL-765及依達拉西布。
如本文使用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓酪胺酸激酶(BTK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文使用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607及福斯馬替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物之其他實例及可藉此等化合物與本發明之化合物之組合治療之病症可參見WO2008039218及WO2011090760，其等之全部內容係以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物之其他實例及可藉此等化合物與本發明之化合物之組合治療之病症可參見WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846，其等之全部內容係以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物之其他實例及可藉此等化合物與本發明之化合物之組合治療之病症可參見WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729，其等之全部內容係以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物之其他實例及可藉此等化合物與本發明之化合物之組合治療之病症可參見WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，其等之全部內容係以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括針對其等活性具有另一機制(例如，與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙利度胺(thalidomide) (Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、雙硫侖(disulfiram)、沒食子兒茶素-3-沒食子酸鹽(EGCG)、鹽孢醯胺A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文使用之術語環氧合酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞來昔布(Celebrex™)、羅非考昔(Vioxx™)、依託考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、羅美昔布。
如本文使用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制雷帕黴素(mTOR)之哺乳動物標靶且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®)、依維莫司(everolimus) (Certican™)、CCI-779及ABT578。
如本文使用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文使用之術語「生物反應修飾劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文使用之術語「Ras致癌異型體之抑制劑」諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如，「法尼基轉移酶抑制劑」諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文使用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物係尤其抑制端粒酶受體之化合物，諸如端粒抑素(telomestatin)。
如本文使用之術語「甲硫胺酸胺肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶之活性之化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文使用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文使用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原擬肽及非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如，羥肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可利用之類似物馬馬司他(marimastat) (BB-2516)、普馬司他(prinomastat) (AG3340)、美托司他(metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文使用之術語「用於治療血液系統惡性腫瘤中之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其等為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖基呋喃胞嘧啶) (ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其等為靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物係尤其抑制Flt-3R受體激酶家族之成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文使用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物係尤其抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)、格爾德黴素衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素及HDAC抑制劑。
如本文使用之術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan® )、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整之單株抗體、多株抗體、形成自至少2個完整抗體之多特異性抗體、及抗體片段，只要其等顯示所需生物活性即可。
對於治療急性髓性白血病(AML)，本發明之化合物可與標準白血病治療組合使用，尤其與適用於治療AML之治療組合。特定言之，本發明之化合物可與(例如)法尼基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之其他藥物一起投與，諸如道諾黴素、亞德里亞黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑及PKC412。
其他抗白血病化合物包括(例如) Ara-C (嘧啶類似物)，其係脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。本文亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之活性之化合物諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺羥肟酸(SAHA)抑制被稱為組蛋白去乙醯酶之酶之活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原名FR901228)、曲古抑菌素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，其等包括(但不限於)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，或其醫藥上可接受之鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，或其醫藥上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文使用之生長抑制素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑制素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。損害腫瘤細胞之方法係指諸如電離輻射之方法。術語「電離輻射」在上下文中係指作為電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)出現之電離輻射。電離輻射係提供於(但不限於)放射治療中且為此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology，Devita等人編，第4版，第1卷，第248至275頁(1993)。
本文亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文使用之術語「EDG結合劑」係指一類調節淋巴球再循環之免疫抑制劑諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其等包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與針對ALL之ara-C組合)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑係尤其羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
本文亦包括(特定言之) VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如(1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥上可接受之鹽，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab，VEGF適配體諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、Angiozyme (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文使用之光動力治療係指使用被稱為光敏化化合物之某些化學藥品以治療或預防癌症之治療。光動力治療之實例包括使用化合物(諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium))之治療。
如本文使用之血管抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氫化可的松、11-α-表氫化可的松(epihydrocotisol)、皮質酮(cortexolone)、17α-羥基黃體酮、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質固酮(desoxycorticosterone)、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入體係指諸如氟輕松(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物生物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應修飾劑，較佳淋巴激素或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦適合用作共治療化合物與其他原料藥諸如抗發炎、支氣管擴張或抗組胺劑原料藥組合使用，尤其用以治療阻塞性或發炎呼吸道疾病諸如彼等上文中提及者，例如作為此等藥物之治療活性之增效劑或作為減少所需劑量或此等藥物之潛在副作用之方式。本發明之化合物可與其他原料藥混合於固定醫藥組合物中或其可在投與其他原料藥之前、同時或之後分別投與。因此，本發明包括如上文中描述之本發明之化合物與抗發炎、支氣管擴張、抗組胺劑或止咳原料藥之組合，本發明之該化合物及該原料藥係於相同或不同之醫藥組合物中。
合適之抗發炎藥包括類固醇，特定言之醣皮質類固醇諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非甾類糖皮質素受體促效劑；LTB4拮抗劑諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑諸如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12- 281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑諸如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅非諾特羅(salmeterol fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，且尤其，福莫特羅及其醫藥上可接受之鹽。合適之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
合適之抗組胺劑原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine 鹽酸鹽)、對乙醯胺基酚、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地洛替丁(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine 鹽酸鹽)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(tefenadine)。
本發明之化合物與抗發炎藥之其他有用組合係彼等具有趨化因子受體之拮抗劑者，例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza®，AstraZeneca)；魯卡帕裡布(rucaparib) (Rubraca®，Clovis Oncology)；尼拉帕利(niraparib) (Zejula®，Tesaro)；他唑巴厘布(talazoparib) (MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕利(veliparib) (ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
如本文使用之術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之泛-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、Genasense (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax) (及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(美國密西根州大學)，及維特克拉(venetoclax)。在一些實施例中，該Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，該Bcl-2抑制劑為擬肽。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗凋亡蛋白(諸如BCL-2)之抑制劑。可用於本發明中之經批准之抗凋亡劑包括維特克拉(Venclexta®，AbbVie/Genentech)；及博納吐單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。已經臨床測試且可用於本發明中之靶向凋亡蛋白之其他治療劑包括納維克拉(ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
由編碼號、通用名稱或商品名稱識別之活性化合物之結構可取自標準綱要「The Merck Index」之實際版本或取自資料庫例如Patents International (例如，IMS World Publication)。
本發明之化合物亦可與已知治療方法例如激素或放射之投與組合。在某些實施例中，本文提供之化合物係用作放射致敏劑，尤其用於治療對放射治療顯示較差敏感性之腫瘤。
本發明之化合物可單獨投與或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能之組合治療採取固定組合之形式或交錯投與本發明之化合物及一或多種其他治療化合物或彼此獨立給藥，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。除外或另外，本發明之化合物可尤其與化學治療、放射治療、免疫治療、光療、手術干預或此等之組合相組合用於腫瘤治療。如上文描述，在其他治療對策之情形下，長期治療與輔助治療係同樣可能的。其他可能之治療係在腫瘤消退或甚至化學預防治療後維持病患狀態之治療，例如在處於風險之病患中。
彼等額外藥劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與，作為多劑量方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一段時間內，通常彼此間隔五小時內呈遞。
如本文使用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指根據本發明之治療劑之同時或依序投與。例如，本發明之化合物可與另一治療劑同時或依序以單獨單位劑型或與單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供包含本發明之化合物、額外治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在彼等包含如上文描述之額外治療劑之組合中)之量將取決於治療之宿主及特定之投與模式而變化。較佳地，本發明之組合物應經調配使得可投與在0.01至100 mg/kg體重/天之間的本發明化合物之劑量。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明之化合物可協同作用。因此，額外治療劑於此等組合物中之量將少於利用僅該治療劑之單藥治療中所需之量。在此等組合物中，可投與在0.01至1,000 μg/kg體重/天之間的額外治療劑之劑量。
存在於本發明之組合物中之額外治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，額外治療劑於本文揭示之組合物中之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量之約50%至100%之範圍內。
本發明之化合物或其醫藥組合物亦可併入用於塗佈可植入醫療裝置(諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管)之組合物內。血管支架例如已用以克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之病患有血塊形成或血小板活化之風險。此等非所需效應可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥上可接受之組合物預塗佈裝置來預防或減輕。經本發明之化合物塗佈之可植入裝置為本發明之另一實施例。
示例性免疫腫瘤藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係免疫腫瘤藥劑。如本文使用，術語「免疫腫瘤藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體中之免疫反應之藥劑。在一些實施例中，投與免疫腫瘤藥劑及本發明之化合物在治療癌症中具有協同效應。
免疫腫瘤藥劑可為(例如)小分子藥物、抗體或生物或小分子。生物免疫腫瘤藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類單株抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑，或(ii) T細胞上之抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，其等兩者均導致增強抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子係免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族係B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配體之另一家族係結合至同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL，RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係抑制T細胞活化之細胞介素(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF，及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化之細胞介素，用於刺激免疫反應。
在一些實施例中，本發明之化合物及免疫腫瘤藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如，免疫核查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳凝素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係NK細胞上之抑制受體之拮抗劑或NK細胞上之活化受體之促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係KIR之拮抗劑，諸如利魯單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係抑制或消耗巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自連接陽性共刺激受體之促效劑、通過抑制受體減弱傳訊之阻斷劑、拮抗劑及全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率之一或多種藥劑、於腫瘤微環境內克服不同免疫抑制路徑之藥劑(例如，阻斷抑制受體參與(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg (例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠消耗)、抑制代謝酶(諸如IDO)或逆轉/防止T細胞能量或耗盡)及於腫瘤位點處觸發先天免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑係拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體係YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或替西木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係特異性結合至程式性死亡-1 (PD-1)受體並抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體係OPDIVO (尼沃單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑可為匹利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係包含PD-L2 (B7-DC)之細胞外域與IgG1之Fc部分融合之重組蛋白，名為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑係拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體係MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、杜伐單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑係拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體係BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑係促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體係烏洛單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑係促效性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體係BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係吲哚胺(2,3)-二氧合酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自埃帕卡斯特(epacadostat) (INCB024360，Incyte)；吲哚美辛(indoximod) (NLG-8189，NewLink Genetics公司)；卡普米蒂布(capmanitib) (INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸(kynurenine)之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑係促效性OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體係MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑係促效性CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑係拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體係盧卡珠單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑係促效性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體係伐利單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係MGA271 (對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達卡莫單抗(adecatumumab)、阿曲珠單抗(afutuzumab)、阿崙單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿托唑胺單抗(atezolimab)、阿利庫單抗(avelumab)、博納吐單抗、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、杜伐單抗、埃帕卡斯特、依帕珠單抗(epratuzumab)、吲哚美辛、奥英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、英特侖單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊沙昔單抗(isatuximab)、蘭布利單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃單抗、奥匹妥珠單抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奥拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、匹利珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替昔單抗(ticilimumab)、沙馬利單抗(samalizumab)或替西木單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係免疫刺激劑。例如，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放經活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示誘導持久之抗腫瘤反應來增加腫瘤組織學之數量，包括習知尚未考慮免疫治療敏感之一些腫瘤類型。參見，例如，Okazaki, T.等人，(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人，(2016) Sci. 反式l. Med. 8。抗PD-1抗體尼沃單抗(Opdivo®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示改善在抗血管生成治療期間或之後已經歷疾病進展之患有RCC之病患之整體存活率之潛力。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性誘導腫瘤細胞之凋亡。可用於本發明中之經批准之免疫調節治療劑包括泊馬度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺 (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係癌症疫苗。在一些實施例中，該癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已經批准用於治療無症狀或症狀輕微之轉移性去勢抗性(激素難治性)前列腺癌；及拉他莫金溶瘤病毒(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前被稱為T-VEC)，一種經批准用於治療黑色素瘤中無法切除之皮膚、皮下及淋巴結病變之基改溶瘤病毒治療。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自溶瘤病毒治療，諸如培薩替莫金溶瘤病毒(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種經改造以表現GM-CSF之胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒，用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)；培拉瑞(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，呼吸道腸道孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變體，其在許多癌症在未經RAS活化之細胞中不複製，該等癌症包括結直腸癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；頭頸鱗狀細胞癌(NCT01166542)；胰腺癌(NCT00998322)；及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；依那妥瑞(enadenotucirev) (NG-348, PsiOxus，先前被稱為ColoAd1)，一種經改造以表現全長CD80及對T細胞受體CD3蛋白具特異性之抗體片段之腺病毒，用於卵巢癌(NCT02028117)；轉移性或晚期上皮腫瘤中，諸如用於結直腸癌、膀胱癌、頭頸鳞狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos)，一種經改造以表現GM-CSF之腺病毒，用於黑色素瘤(NCT03003676)；及腹膜疾病、結直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，一種經改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸酶或β-gal/人體碘化鈉同向運輸蛋白(hNIS)之牛痘病毒，其等係於腹膜轉移癌(NCT01443260)；輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經改造以表現GM-CSF之腺病毒，用於膀胱癌(NCT02365818)中。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自JX-929 (SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種經改造以表現胞嘧啶去胺酶之TK-及牛痘生長因子缺陷型牛痘病毒，其可將前藥5-氟胞嘧啶轉化為細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/formerly Oncos)，靶向難以治療之RAS突變之基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，名為Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20之經改造之腺病毒；及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經改造以表現淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)之水皰性口腔炎病毒(VSV)，其可經進一步改造以表現經設計以引發抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係經改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經改造以表現此嵌合抗原受體之T細胞被稱為CAR-T細胞。
由結合域組成之CAR已經構築，結合域可衍生自天然配體，衍生自對細胞表面抗原具特異性之單株抗體之單鏈可變片段(scFv)，融合至為T細胞受體(TCR)之官能端之胞內結構域，諸如來自TCR之CD3-ζ傳訊域，其可在T淋巴球中產生活化信號。一經抗原結合，則此等CAR在效應細胞中連接至內源性傳訊路徑並產生與彼等由TCR複合物起始者類似之活化信號。
例如，在一些實施例中，CAR-T細胞係彼等描述於美國專利案8,906,682 (June；藉由全文引用之方式併入本文中)中之任何一者，美國專利案8,906,682揭示經改造以包含具有抗原結合域(諸如結合至CD19之域)之細胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3 ζ)之細胞內傳訊域融合之CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，該CAR可基於抗原結合特異性重定向抗原識別。在CD19之情況下，該抗原係於惡性B細胞上表現。目前正在進行200多項在廣泛範圍之適應症中採用CAR-T之臨床試驗。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑係視黃酸受體相關孤兒受體g (RORgt)之活化子。RORgt係在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之17型效應物子集之分化及維持，及IL-17表現先天免疫細胞子群(諸如NK細胞)之分化中發揮關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORgt之活化子係LYC-55716 (Lycera)，其當前正在臨床試驗中進行評估用於治療實體瘤(NCT02929862)。
在一些實施例中，免疫刺激劑係鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化子。TLR之合適之活化子包括TLR9之促效劑或活化子，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101係免疫刺激CpG，其正針對B細胞、濾泡及其他淋巴瘤(NCT02254772)進行研究。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化子包括莫托莫德(motolimod) (VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，其正針對頭頸之鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)進行研究。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤藥劑包括烏洛單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；伐利單抗 (CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利魯單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫那珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；及依凱西單抗(ecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自伊洛珠單抗(elotuzumab)、米非那肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化子，及RORgt之活化子。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為用於黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之治療進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑係重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑係異二聚體IL-15 (hetIL-15，Novartis/Admune)，一種包含內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈(IL15:sIL-15RA)之複合之融合複合物，其已在階段1臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)係NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自彼等描述於Jerry L. Adams等人，「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology」，Cancer Therapy 2015，第14卷，第603至622頁中者，其內容係以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中描述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係靶向免疫-腫瘤學標靶之小分子，其選自彼等Jerry L. Adams等人之表2中列舉者。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自彼等Jerry L. Adams等人之表2中列舉者之小分子劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自Peter L. Toogood，「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018，第28卷，第319至329頁中描述之小分子免疫腫瘤藥劑，其內容係以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係靶向如Peter L. Toogood中描述之路徑之藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係選自彼等Sandra L. Ross等人，「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」，PLoS ONE 12(8): e0183390中描述者，其內容係以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體係CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體係EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，其等釋放細胞介素，該等細胞介素誘導旁鄰細胞上之細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，其等導致經誘導之旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，該等旁鄰細胞係於實體瘤中。在一些實施例中，經溶解之旁鄰細胞靠近經BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，該等旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，該等旁鄰細胞包含EGFR-陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係經離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係直接連接T細胞及腫瘤相關表面抗原(TAA)之雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。
示例性免疫核查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑係如本文描述之免疫核查點抑制劑。
如本文使用之術語「核查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞迴避病患之免疫系統之藥劑。抗腫瘤免疫顛覆之一種主要機制被稱為係「T細胞耗盡」，其由慢性曝露於抗原引起，慢性曝露於抗原已導致抑制受體之上調。此等抑制受體充當免疫核查點以防止失控之免疫反應。
PD-1及共抑制受體諸如細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4，B及T淋巴球弱化子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴球活化基因-3 (Lag-3；CD223)，及其他通常被稱為核查點調節物。其等充當分子之「看門基因」，該等看門基因容許細胞外資訊指示細胞週期進展及其他細胞內傳訊過程是否應繼續進行。
在一些實施例中，免疫核查點抑制劑係對PD-1之抗體。PD-1結合至程序性細胞死亡1受體(PD-1)以防止該受體結合至抑制配體PDL-1，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一項態樣中，核查點抑制劑係生物治療劑或小分子。在另一態樣中，該核查點抑制劑係單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白及其組合。在又一態樣中，該核查點抑制劑抑制選自以下之核查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一額外態樣中，該核查點抑制劑與選自以下之核查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一項態樣中，該核查點抑制劑係免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在又一態樣中，該介白素係IL-7或IL-15。在一特定態樣中，該介白素係醣化IL-7。在一額外態樣中，該疫苗係樹突狀細胞(DC)疫苗。
核查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑之任何藥劑。此等抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合至免疫核查點受體且阻斷或抑制免疫核查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合至免疫核查點受體配體且阻斷或抑制免疫核查點受體配體之抗體。可靶向阻斷或抑制之說明性核查點分子包括(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且係表現於所有NK、γδ，及記憶CD8+ (αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括(但不限於) B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。核查點抑制劑包括結合至CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049中之一或多者且阻斷或抑制其活性之抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子。說明性免疫核查點抑制劑包括替西木單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、尼沃單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4核查點抑制劑)。核查點蛋白配體包括(但不限於)PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫核查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，該核查點抑制劑係選自由以下組成之群：尼沃單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，該核查點抑制劑係選自尼沃單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)；杜伐單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿托唑單抗(atezolizumab) (抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，核查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭布利單抗(MK-3475)、尼沃單抗(BMS-936558)、匹利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利爾單抗(lirlumab)、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及替西木單抗。
在一些實施例中，免疫核查點抑制劑係REGN2810 (Regeneron)，在患有基底細胞癌(NCT03132636)；NSCLC (NCT03088540)；皮膚鳞狀細胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；及黑色素瘤(NCT03002376)之病患中經測試之抗PD-1抗體；匹利珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種結合至PD-1之抗體，其在臨床試驗中用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤；阿利庫單抗(Bavencio®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種完全人類IgG1抗PD-L1抗體，其在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、默克爾細胞癌、間皮瘤、實體瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌；或PDR001 (Novartis)，一種結合至PD-1之抑制抗體，其在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體瘤。替西木單抗(CP-675,206；Astrazeneca)係針對CTLA-4之完全人類單株抗體，其已在臨床試驗中針對許多適應症進行研究，包括：間皮瘤、結直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰腺導管腺癌、胰癌、生殖細胞癌、頭頸之鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝中之轉移性癌症、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、轉移性間變性甲狀腺癌、尿路上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)係正在階段1臨床試驗中針對晚期實體瘤(NCT02694822)進行研究之抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，核查點抑制劑係T細胞免疫球蛋白及黏蛋白-3 (TIM-3)之抑制劑。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)係正在實體瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)係正在實體瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)係正在晚期惡性腫瘤(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，核查點抑制劑係具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)之抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，核查點抑制劑係淋巴球活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)(一種抗LAG-3抗體)係正在惡性膠質瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且正在惡性腫瘤(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)係LAG-3-Ig融合蛋白，其正在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括OX40促效劑。正處於臨床試驗研究中之OX40促效劑包括PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種促效性抗OX40抗體，用於轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中；GSK3174998 (Merck)，一種促效性抗OX40抗體，用於階段1癌症試驗(NCT02528357)中；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種促效性抗OX40抗體，用於晚期實體瘤(NCT02318394及NCT02705482)中；MEDI6469，一種促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)，用於患有結直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之病患中；及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種促效性抗OX40抗體，用於晚期癌症(NCT02737475)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。正處於臨床試驗研究中之CD137促效劑包括烏托米單抗(utomilumab) (PF-05082566，Pfizer)，一種促效性抗CD137抗體，用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及用於晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中；烏洛單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種促效性抗CD137抗體，用於黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)及惡性膠質瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括CD27促效劑。正處於臨床試驗研究中之CD27促效劑包括伐利單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種促效性抗CD27抗體，用於鱗狀細胞頭頸癌、卵巢癌、結直腸癌、腎細胞癌及惡性膠質瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；及膠質瘤和星形細胞瘤(NCT02924038)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括糖皮質素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。正處於臨床試驗研究中之GITR促效劑包括TRX518 (Leap Therapeutics)，一種促效性抗GITR抗體，用於惡性黑色素瘤及其他惡性實體瘤(NCT01239134及NCT02628574)中；GWN323 (Novartis)，一種促效性抗GITR抗體，用於實體瘤及淋巴瘤(NCT02740270)中；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種促效性抗GITR抗體，用於晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中；MK-4166 (Merck)，一種促效性抗GITR抗體，用於實體瘤(NCT02132754)中及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚體GITR-配體分子，用於晚期實體瘤(NCT02583165)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括可誘導之T細胞共刺激子(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。正處於臨床試驗研究中之ICOS促效劑包括MEDI-570 (Medimmune)，一種促效性抗ICOS抗體，用於淋巴瘤(NCT02520791)中；GSK3359609 (Merck)，一種促效性抗ICOS抗體，用於階段1 (NCT02723955)中；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種促效性抗ICOS抗體，用於階段1 (NCT02904226)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。正處於臨床試驗研究中之KIR抑制劑包括利魯單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR抗體，用於白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中；IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)，用於骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種結合至長細胞質尾之三個域之抗KIR抗體(KIR3DL2)，用於淋巴瘤(NCT02593045)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)相互作用的CD47抑制劑。正處於臨床試驗研究中之CD47/SIRPa抑制劑包括ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種結合至CD47並防止CD47/SIRPa介導之傳訊之(SIRPa)之拮抗性變體，用於階段1 (NCT03013218)中；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種藉由連接SIRPa之N端CD47-結合域及人類IgG1之Fc域產生之可溶性重組融合蛋白，藉由結合人類CD47發揮作用，並防止TTI-621將其「不吃」信號遞送至巨噬細胞，係處在臨床試驗的階段1 (NCT02890368及NCT02663518)中；CC-90002 (Celgene)，抗CD47抗體，用於白血病中(NCT02641002)；及Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)，用於結腸直腸腫瘤及實體瘤(NCT02953782)、急性髓性白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括CD73抑制劑。正處於臨床試驗研究中之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種抗CD73抗體，用於實體瘤(NCT02503774)中；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD73抗體，用於實體瘤(NCT02754141)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括干擾素基因蛋白之刺激子(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。正處於臨床試驗研究中之STING之促效劑包括MK-1454 (Merck)，一種促效性合成環二核苷酸，用於淋巴瘤中(NCT03010176)；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種促效性合成環二核苷酸，用於階段1 (NCT02675439及NCT03172936)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。正處於臨床試驗研究中之CSF1R抑制劑包括培昔達尼(pexidartinib) (PLX3397，Plexxikon)，一種CSF1R小分子抑制劑，用於結直腸癌、胰癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)及黑色素瘤、非小細胞肺癌、鱗狀細胞頭頸癌、胃腸道間質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中；及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種抗CSF-1R抗體，用於胰癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體瘤(NCT02718911)中；及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，一種CSF1R之可口服抑制劑，用於晚期實體瘤(NCT02829723)中。
可用於本發明中之核查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。正處於臨床試驗研究中之NKG2A受體抑制劑包括莫那珠單抗(IPH2201，Innate Pharma)，一種抗NKG2A抗體，用於頭頸腫瘤(NCT02643550)及慢性淋巴細胞白血病(NCT02557516)中。
在一些實施例中，免疫核查點抑制劑係選自尼沃單抗、派姆單抗、伊匹單抗、阿利庫單抗、杜伐單抗、阿托唑單抗或匹利珠單抗。
範例
如下文實例中繪示，在某些示例性實施例中，化合物係根據下列一般程序製備。應知曉儘管一般方法繪示本發明之某些化合物之合成，但下列一般方法及一般技術者已知的其他方法可施用至所有化合物及此等化合物中之各者之子類及種類，如本文描述。
製法 1 ： 2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉A1。
在80℃下將2-(2-側氧基乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.77 g，25 mmol)及DMF-DMA (6.7 mL，50 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物攪拌17小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (100 mL)中並添加水合肼(1.3 mL，26.5 mmol)及在周圍溫度下攪拌。3小時後，在真空中移除溶劑及殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈黃色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，37%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H)；MS m/z: 254.1 (M+H)+ 。
將於MeOH (45 mL 3 M，135 mmol)中之3M HCl添加至2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，9.3 mmol)於DCM (75 mL)中之攪拌溶液並在回流下將該反應加熱5小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於最少量之DCM/MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係MeOH/DCM混合物清洗，廢棄MeOH/DCM混合物。產物係藉由使用於MeOH/DCM中之2M NH3 清洗進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈橙色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉A1 (1.27 g，89%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H)；MS m/z: 154.2 (M+H)+ 。
製法 2 ： N-((6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺A2。
在周圍溫度下將二碳酸二第三丁酯(600 mg，2.75 mmol)添加至(6-甲基嗎啉-2-基)甲醇(300 mg，2.3 mmol)及Et3 N (835 µL，6 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液並將該反應攪拌2小時。該反應混合物係用0.5 M HCl (x 1)、水(x 2)及鹽水(x 1)清洗。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈無色油之順式-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯(225 mg，42%)，1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.90 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.94 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)，及呈無色油之反式-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯(170 mg，32%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。
向順式-2-(羥甲基)-6-甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯(225 mg，1 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(280 mg，1.4 mmol)及PPh3 (760 mg，3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液滴加DEAD (330 µL，2 mmol)並在周圍溫度下在N2 下將該反應混合物攪拌18小時。在真空中濃縮該反應混合物並藉由管柱層析術純化以產生呈無色油之順式-2-[[第三丁氧基羰基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯。在周圍溫度下將此材料溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (2 mL，26 mmol)。3小時後，在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過離子交換匣，用MeOH/DCM混合物清洗。產物係用於MeOH/DCM中之2 M NH3 溶析。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體之順式-N-[(6-甲基嗎啉-2-基)甲基]甲磺醯胺A2 (173 mg，85%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.66 (br s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.05 (d, 3H)；MS m/z: 209 (M+H)+ 。
製法 3 ： N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A3。
在N2 下將甲磺醯氯(200 µL，2.6 mmol)添加至3-(胺基甲基)-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，1.8 mmol)及Et3 N (400 µL，2.9 mmol)於THF (11 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌3小時，然後用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。將該混合物攪拌10分鐘，然後通過相分離器匣。濃縮有機相並將殘餘物溶解於DCM/TFA (2 mL/2 mL)中，攪拌2小時，然後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並通過離子交換匣，用甲醇清洗並用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮該溶液以產生N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A3 (450 mg)之白色固體，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.10 (t, 1H), 3.27 (ddd, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 1H)。
製法 4 ： (S)-N-((6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A4。
將氯甲酸苯甲酯(1.2 mL，8.5 mmol)添加至(6S)-6-(羥甲基)哌嗪-2-酮(800 mg，6.15 mmol)及K2 CO3 (5.95 g，43 mmol)於EtOAc (20 mL)/ H2 O (20 mL)中之冰冷溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術純化以產生呈無色油之(3S)-3-(羥甲基)-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(700 mg，43%)；MS m/z: 265 (M+H)+ 。
在N2 下將DIAD (1.5 mL，7.6 mmol)添加至鄰苯二甲醯亞胺(1.11 g，7.6 mmol)及PPh3 (1.75 mL，7.6 mmol)於DCM (10 mL)中之冰冷溶液。將該溶液攪拌10分鐘，然後添加(3S)-3-(羥甲基)-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(500 mg，1.9 mmol)。將該溶液攪拌18小時，逐漸升溫至周圍溫度。該溶液係用飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，使用相分離器匣分離層。在真空中濃縮有機相及殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈油之(3R)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(700 mg，~60%純度)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 394 (M+H)+ 。
在回流下將(3R)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(700 mg，1.068 mmol)及水合肼(100 µL，2.04 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物加熱5小時。過濾所得懸浮液及白色固體係用乙醇徹底清洗。將乙醇溶液添加至離子交換匣，用甲醇清洗，然後產物用2 M甲醇NH3 溶液溶析。濃縮濾液以產生呈無色油之(R)-3-(胺基甲基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸苯甲酯(240 mg，85%)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 264 (M+H)+ 。
在N2 下將甲磺醯氯(100 µL，1.3 mmol)添加至(3R)-3-(胺基甲基)-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(240 mg，1 mmol)及Et3 N (200 µL，1.4 mmol)於DCM (5 mL)中之冰冷溶液。將該溶液攪拌3小時，逐漸升溫至周圍溫度。該反應混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。5分鐘後，使用相分離器匣分離有機相，然後在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈白色泡沫之(3S)-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(233 mg，75%)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 342 (M+H)+ 。
在周圍溫度下在N2 下將(3S)-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(230 mg，0.7 mmol)、Pd(OAc)2 (60 mg，0.3 mmol)、Et3 SiH (500 µL，3 mmol)及Et3 N (300 µL，2 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物攪拌2小時。使殘餘物通過用MeOH/DCM混合物清洗之離子交換匣並用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體之(S)-N-((6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A4 (130 mg，93%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 208 (M+H)+ 。
製法 5 ： (S)-二甲基((嗎啉-2-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A5。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.26 g，5.95 mmol)添加至(2S)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸第三丁酯(320 mg，1.5 mmol)及(甲基磺醯亞胺基)甲烷(165 mg，1.8 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物並在周圍溫度下將該反應攪拌60小時。該混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並攪拌30分鐘。分離層且有機層用飽和NaHCO3 (x 2)水溶液、鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生(S)-2-(((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(343 mg)；MS m/z: 293 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (5 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌17小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過用MeOH/DCM混合物清洗之離子交換匣並用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。在真空中移除溶劑以產生呈淡黃色油之(S)-二甲基((嗎啉-2-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A5 (140 mg，63%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.54 (s, 1H), 3.69 (ddd, 2H), 3.40 (td, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.25 -3.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 -2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H)；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製法 6 ： N-((5-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A6。
在N2 下將LiHMDS (5 mL之1M溶液，5.0 mmol)滴加至3-乙基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1 g，3.8 mmol)於THF (14 mL)中之經冷卻至-78℃之溶液。90分鐘後，添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.0 g，5.1 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在-78℃下將該溶液攪拌1小時，然後在0℃下攪拌1小時，然後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(~2 mL)中止。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈無色膠之3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-乙基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.1 g)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 421 (M+H)+ 。
在0℃下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-乙基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.1 g，2.6 mmol)及DAST (6 mL，45 mmol)之混合物攪拌3小時，然後在周圍溫度下攪拌16小時。該反應混合物係用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液小心中止。分離層及有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術純化以產生呈灰白色固體之3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-乙基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(200 mg，17%)；MS m/z: 423 (M+H)+ 。
將此材料溶解於EtOH (3 mL)中並添加水合肼(60 µL，1.2 mmol)。在回流下將該混合物攪拌24小時，然後在周圍溫度下靜置36小時。所得懸浮液係用甲醇稀釋並通過離子交換匣。該匣係用MeOH清洗及產物用2 M甲醇NH3 溶液溶析。濃縮濾液以產生呈膠之3-(胺基甲基)-5-乙基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(115 mg)；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
在N2 下將此材料溶解於DCM (3 mL)中。添加Et3 N (100 µL，0.7 mmol)並在冰浴中冷卻該溶液。滴加甲磺醯氯(50 µL，0.6 mmol)並將該混合物攪拌10分鐘。移除冷卻浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌10分鐘。該反應係用幾滴飽和NaHCO3 中止，並攪拌5分鐘，然後濾過相分離器匣並在減壓下濃縮以產生呈無色油之3-乙基-4,4-二氟-5-(甲基磺醯胺基甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(140 mg)；MS m/z: 391 (M+H)+ 。
將此材料溶解於DCM (3 mL)中並將Pd(OAc)2 (35.23 mg，0.2 mmol)、Et3 N (176.0 µL，1.3 mmol)及Et3 SiH (381.5 µL，2.4 mmol)添加至該反應混合物。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時。將該溶液倒於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。濃縮濾液以產生呈無色膠之N-((5-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A6 (70 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 257 (M+H)+ 。
製法 7 ： N-((1,4-氧氮雜環庚-6-基)甲基)甲磺醯胺A7。
在N2 下將甲磺醯氯(150 µL，1.9 mmol)添加至6-(胺基甲基)-1,4-氧氮雜環庚-4-羧酸第三丁酯(300 mg，1.3 mmol)及Et3 N (300 µL，2.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時，然後用DCM稀釋。添加飽和NaHCO3 水溶液，將該混合物攪拌10分鐘並用相分離器匣分離有機相。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於DCM/TFA (1:1，總計1 mL)中，並在周圍溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮該溶液以產生呈黃色油之N-((1,4-氧氮雜環庚-6-基)甲基)甲磺醯胺A7 (300 mg)，其無需純化即可用於下一步驟中，假定單TFA鹽係經分離；MS m/z: 209 (M+H)+ 。
製法 8 ： 2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉A8。
向於冰浴中經冷卻之1-苯甲基吡唑-4-甲醛(2 g，10.7 mmol)及硝基甲烷(7 mL，129 mmol)之溶液添加Et3 N (150 µL，1.1 mmol)。該混合物冷卻攪拌15分鐘，然後在周圍溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈無色油之1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇(1g，37%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 248 (M+H)+ 。
在周圍溫度下在H2 氣球下將1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇(100 mg，0.4 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(20 mg，0.2 mmol)於甲醇(4 mL)中之混合物攪拌18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色膠之2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)乙醇(90 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 218 (M+H)+ 。
在N2 下將2-溴丙醯溴(114 mg，0.5 mmol)添加至2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)乙醇(100 mg，0.5 mmol)及Et3 N (83 µL，0.6 mmol)於DCM (4 mL)中之冰冷溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。該反應混合物係用DCM稀釋，用2 M HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生無色油。將此材料溶解於THF (3 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。添加氫化鈉(於礦物油中之37 mg 60%分散液，0.9 mmol)並在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌2小時。該反應係用MeOH中止，然後用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色膠(100 mg)，MS m/z: 272 (M+H)+ ，其無需純化即可直接用於下一反應中。
在60℃下將6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-甲基-嗎啉-3-酮(100 mg，0.4 mmol)及LiAlH4 (184 µL之2 M，0.4 mmol)於THF (3 mL)中之混合物攪拌1小時。所得懸浮液係用Na2 SO4 .10H2 O集結粒中止並攪拌30分鐘，然後過濾。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中。將三滴濃HCl及碳載鈀(濕，德固賽)(20 mg，0.02 mmol)添加至該溶液。在周圍溫度下在H2 氣球下將該反應混合物攪拌18小時。將該反應混合物倒於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉A8 (23 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 168 (M+H)+ 。
製法 9 ： N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A9。
在N2 下將甲磺醯氯(151 µL，2 mmol)添加至3,3-二氟-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(378 mg，1.5 mmol)及Et3 N (314 µL，2.3 mmol)於DCM (7 mL)中之冰冷溶液。將該溶液攪拌18小時，逐漸升溫至周圍溫度。該反應混合物係用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液中止。在攪拌15分鐘後，將該混合物倒於相分離器匣上。在真空中濃縮有機相以產生呈無色油之3,3-二氟-5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg)。
在N2 下將一部分此材料(100 mg，0.3 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，並添加甲磺醯胺(100 mg，1.1 mmol)及K2 CO3 (150 mg，1.1 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。在80℃下將所得懸浮液攪拌24小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以產生呈無色油之3,3-二氟-5-(甲基磺醯胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)。
在周圍溫度下將此材料溶解於TFA (1.5 mL)/ DCM (2 mL)中並攪拌2小時。在真空中濃縮該溶液。將殘餘物溶解於MeOH中並倒於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A9 (20 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 229 (M+H)+ 。
製法 10 ： (R)-N-((6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺A10。
在N2 之氣氛下將甲磺醯氯(80 µL，1 mmol)添加至(6S)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯(200 mg，0.8 mmol)及Et3 N (175 µL，1.3 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌懸浮液並在周圍溫度下將該反應攪拌15小時。將DMF (2 mL)添加至溶解度助劑並在周圍溫度下將該反應再攪拌3小時。該反應係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水(x 2)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色油(1 g)；MS m/z: 323 (M+H)+ 。
將此材料溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (0.5 mL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌4小時，然後在真空中濃縮。使殘餘物與DCM (x 2)共沸並將乙醚(x 2)溶解於MeOH中及通過離子交換匣。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗並藉由用於MeOH/DCM中之2 M NH3 清洗該匣溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-[[(2R)-6,6-二甲基嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺A10 (122 mg，67%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.65 (s, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (ddd, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.51 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 11 ： N-((4-氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A11。
將甲磺醯氯(100 µL，1.3 mmol)添加至3-(胺基甲基)-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg，1.1 mmol)及Et3 N (200 µL，1.4 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時，然後用DCM稀釋。該混合物係用2 M HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。
將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (2 mL，26 mmol)，在周圍溫度下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物稀釋於MeOH中並倒於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-((4-氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A11，其無需進一步純化即可使用。
製法 12 ： 2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶A12。
在N2 下將NaH (於礦物油中之79 mg 60%分散液，2 mmol)一次性添加至1,4,5,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯(400 mg，1.8 mmol)於THF (7 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。十五分鐘後，將甲磺醯氯(166 µL，2.2 mmol)添加至該溶液。將該反應混合物攪拌18小時，並使溫度上升至周圍溫度，然後用EtOAc稀釋並用2 M NaOH水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。
將殘餘物溶解於DCM (3 mL)及TFA (2 mL)中並在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物稀釋於MeOH中並倒於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之2-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶A12 (240 mg，67%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 202 (M+H)+ 。
製法 13 ： 亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮A13。
將3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(600 mg，2.2 mmol) [參見製法35]溶解於DCM (3 mL)中並添加TFA (1.7 mL，22 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上，用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮A13 (250 mg，65%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 3.34 -3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H),1.37 (dtd, 1H)。
製法 14 ： 2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A14。
在周圍溫度下在60 psi H2 壓力下將2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(400 mg，2.7 mmol)及PtO2 (100 mg，0.4 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物振盪18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A14，其無需純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 153 (M+H)+ 。
製法 15 ： N-((4,4-二氟-5,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A15。
在-78℃下在N2 下將(雙(三甲基矽基)胺基)鋰(於THF中之2.4 mL 1 M溶液，2.4 mmol)滴加至3,3-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(500 mg，2 mmol)於THF (7 mL)中之溶液。90分鐘後，添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(560 mg，3 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將該反應混合物攪拌1小時，然後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(~2 mL)中止。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化，及然後藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生呈無色油之5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(180 mg，21%)；MS m/z: 421 (M+H)+ 。
在N2 下將DAST (450 µL，3.4 mmol)滴加至5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(150 mg，0.4 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌22小時。將另一0.45 mL DAST添加至該反應混合物。16小時後，該反應係藉由小心添加MeOH中止。在真空中濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化以產生5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 mg，34%)；MS m/z: 443 (M+H)+ 。
將殘餘物溶解於EtOH (2.8 mL)中並添加水合肼(30 µL，0.6 mmol)。在回流下將該混合物攪拌16小時。所得懸浮液係用甲醇稀釋並裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色膠之產物；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
在N2 下將此材料溶解於DCM (5 mL)中。添加甲磺醯氯(18 µL，0.2 mmol)及Et3 N (40 µL，0.3 mmol)並在冰浴中冷卻。攪拌5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時。該溶液係用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中。添加Pd(OAc)2 (20 mg，0.1 mmol)、Et3 N (100 µL，0.7 mmol)及三乙基矽烷(250 µL，1.6 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。將該溶液倒於離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色膠之N-((4,4-二氟-5,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A15 (50 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 257 (M+H)+ 。
製法 16 ： (S)-N-((1-甲基-6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A16。
在N2 下將NaH (於礦物油中之30 mg 60%分散液，0.75 mmol)添加至(3R)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-側氧基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(200 mg，0.5 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。20分鐘後，添加MeI (45 µL，0.7 mmol)並將該反應混合物攪拌18小時，並使溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/EtOAc溶析)純化以產生呈無色油之(R)-3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基哌嗪-1-羧酸苯甲酯(13 mg，6%)；MS m/z: 408 (M+H)+ 。
將此材料溶解於EtOH (3 mL)中並添加水合肼(1滴)。在回流下將該反應混合物加熱2小時，然後冷卻至周圍溫度。將該溶液裝載於離子交換匣上，用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生黃色膠，將其溶解於DCM (2 mL)中。添加Et3 N (45 µL，0.3 mmol)，然後添加甲磺醯氯(15 µL，0.2 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時。該殘餘物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離，然後在真空中濃縮；MS m/z: 356 (M+H)+ 。
將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並添加Et3 SiH (50 µL，0.3 mmol)、Et3 N (45 µL，0.3 mmol)及Pd(OAc)2 (4 mg，0.02 mmol)。在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌3小時，然後用甲醇(3 mL)稀釋並裝載於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生棕色膠(~10 mg)，其含有(S)-N-((1-甲基-6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A16；MS m/z: 222 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可直接用於下一反應中。
製法 17 ： N-((S)-嗎啉-2-基甲基)甲磺醯亞胺A17。
在N2 下將N-甲苯磺醯基甲磺醯亞胺醯氯(297 mg，3.7 mmol)添加至(2R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(637 mg，3 mmol)及Et3 N (868 µL，6 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。移除冰浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物係用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc溶析)純化以產生呈無色油之(2S)-2-[[[S-甲基-N-(對甲苯基磺醯基)磺醯亞胺基]胺基]甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(400 mg，30%)；MS m/z: 446 (M-H)- 。
在氬下將此材料溶解於THF (10 mL)中。鈉蒽溶液係藉由在氬下將鈉集結粒(270 mg，12 mmol)添加至蒽(2.14 g，12 mmol)於THF (30 mL)中之懸浮液新鮮製備。在周圍溫度下將該懸浮液攪拌3小時以產生深藍色/綠色溶液。將此溶液滴加至(2S)-2-[[[S-甲基-N-(對甲苯基磺醯基)磺醯亞胺基]胺基]甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯溶液直至藍色持續存在。15分鐘後，該反應混合物係用飽和NH4 Cl水溶液中止並用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗並乾燥(Na2 SO4 )，然後過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，(EtOAc+10% MeOH)/PE，5%至100%梯度溶析)純化。組合含有產物之溶離份並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中並用TFA (0.5 mL)處理。在周圍溫度下攪拌3小時後，在真空中濃縮該反應混合物以產生呈黃色油之N-((S)-嗎啉-2-基甲基)甲磺醯亞胺A17 (150 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H)。
製法 18 ： N-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)甲磺醯胺A18。
將甲磺醯氯(200 µL，2.6 mmol)添加至2-(3-吡啶基)丙-2-胺(250 mg，1.8 mmol)及Et3 N (400 µL，2.9 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時。該溶液係用DCM稀釋並添加飽和NaHCO3 水溶液。在周圍溫度下將該混合物攪拌5分鐘。有機相係使用相分離匣分離並在真空中濃縮以產生淡黃色膠(350 mg，90%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 215 (M+H)+ 。
在60 psi H2 壓力下將N-[1-甲基-1-(3-吡啶基)乙基]甲磺醯胺(350 mg，1.6 mmol)、PtO2 (100 mg，0.4 mmol)及HCl (於MeOH中之5 mL 3 M溶液，15 mmol)之混合物振盪18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)甲磺醯胺A18 (400 mg，98%)，其無需純化即可用於下一反應中(假定單HCl鹽)；MS m/z: 221 (M+H)+ 。
製法 19 ： N-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A19。
在N2 下將甲磺醯氯(400 µL，5.2 mmol)滴加至(5-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(500 mg，3.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離並在真空中濃縮以產生呈棕色油之N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(770 mg)；MS m/z: 217 (M+H)+ ，其可直接用於下一反應中。
在60 psi H2 壓力下將N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(300 mg，1.4 mmol)、PtO2 (150 mg，0.6 mmol)及HCl (於MeOH中之15 mL 3 M溶液，45 mmol)之混合物振盪18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之N-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A19，其無需純化即可直接用於下一反應中(假定單HCl鹽)；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 20 ： N-((2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A20。
將Et3 N (400 µL，2.9 mmol)，然後甲磺醯氯(200 µL，2.6 mmol)添加至3-(羥甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(500 mg，1.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌18小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離並在真空中濃縮；MS m/z: 342 (M+H)+ 。將殘餘物溶解於DMF (5 mL)中。將甲磺醯胺(600 mg，6.3 mmol)及K2 CO3 (1.0 g，7.2 mmol)添加至在80℃下攪拌20小時之溶液。所得懸浮液係用DCM及水稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc溶析)純化以產生呈淡黃色油之3-(甲磺醯胺基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(210 mg，33%，經兩個步驟)；MS m/z: 341 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將3-(甲磺醯胺基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(210 mg，0.6 mmol)、Et3 SiH (300 µL，1.9 mmol)、Pd(OAc)2 (80 mg，0.36 mmol)及Et3 N (200 µL，1.4 mmol)於DCM (4 mL)中之懸浮液攪拌2小時。所得溶液係用MeOH稀釋並裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之N-((2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A20 (120 mg，97%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 207 (M+H)+ 。
製法 21 ： N-(2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)甲磺醯胺A21。
在周圍溫度下於甲醇(2 mL)中將8-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸第三丁酯(100 mg，0.4 mmol)及乙酸銨(300 mg，3.9 mmol)攪拌3小時。添加氰基硼氫化鈉(26 mg，0.4 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌18小時。將該溶液裝載於離子交換匣上，用甲醇清洗並用甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生無色油(60 mg)。將此材料溶解於DCM (3 mL)中並添加Et3 N (70 µL，0.5 mmol)，然後添加甲磺醯氯(30 µL，0.4 mmol)。1小時後，該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌2分鐘後，有機相係使用相分離匣分離並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於TFA (500 µL，6.5 mmol)及DCM (3 mL)中並在周圍溫度下攪拌18小時，然後在真空中濃縮以產生呈無色油之N-(2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)甲磺醯胺A21，其可用於下一反應中(假定單TFA鹽)；MS m/z: 219 (M+H)+ 。
製法 22 ： N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A22。
在N2 下將甲磺醯氯(82 µL，1.1 mmol)添加至3-(胺基甲基)-3-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(206 mg，0.9 mmol)及Et3 N (185 µL，1.3 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。10分鐘後，使該混合物通過相分離器匣。在真空中濃縮有機相並將殘餘物溶解於DCM (2 mL)/TFA (2 mL)中。在周圍溫度下攪拌2小時後，在真空中濃縮該混合物以產生N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A22，其無需純化即可直接用於下一反應中(假定單TFA鹽)；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.31-3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75-1.45 (經掩蔽，3H)。
製法 23 ： N-((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A23。
在N2 下在圓底燒瓶中加入於DCM (7 mL)中之[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(358 mg，2 mmol)、Et3 N (566 µL，4 mmol)。然後將該混合物冷卻至0℃並滴加甲磺醯氯(315 µL，4 mmol)。在該溫度下將該混合物攪拌10分鐘，然後用幾滴飽和NaHCO3 中止，並攪拌5分鐘。使該混合物通過相分離器匣並在真空中濃縮有機相。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。在真空中濃縮產物溶離份以產生呈白色固體之N-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲磺醯胺(32 mg，6%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.96 (s, 3H)。
在周圍溫度下在60 psi H2 壓力下將N-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲磺醯胺(32 mg，0.14 mmol)及PtO2 (50 mg，0.2 mmol)於HCl (1 mL 3 M，3 mmol)及MeOH (761 µL)中之懸浮液攪拌18小時。濾除觸媒並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中並通過離子交換匣，用甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈白色固體之N-((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A23 (23 mg，64%)；MS m/z: 261 (M+H)+ 。
製法 24 ： N-[乙基(側氧基)[(3S)-哌啶-3-基甲基]-λ⁶-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺A24。
在N2 下在圓底燒瓶中加入於DCM (11 mL)中之(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g，5 mmol)及Et3 N (1.4 mL，10 mmol)。然後將該混合物冷卻至0℃並滴加甲磺醯氯(791 µL，10 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後容許升溫至周圍溫度並攪拌1小時。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液，並攪拌5分鐘，然後通過相分離器匣中止。在真空中濃縮有機層以產生(3S)-3-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.4 g)，其可直接用於下一反應中。
將(3S)-3-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，1.7 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，並添加乙基氫硫基鈉(538 mg，5 mmol)。在130℃下在密封管中將該反應攪拌整夜。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後濾過矽藻土墊。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/PE 0至50%梯度溶析)純化以產生(3S)-3-(乙基氫硫基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg，35%)。
將mCPBA (130 mg，0.6 mmol)分批添加至(3S)-3-(乙基氫硫基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg，0.6 mmol)於DCM (3 mL)中之冰/鹽水冷溶液(-15℃)。添加完成後，該反應係藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液中止。攪拌1小時後，使該混合物通過相分離器匣，並在真空中濃縮有機相以產生(3S)-3-(乙基亞磺醯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg，91%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 276 (M+H)+ )。
將乙酸銠(II) (12 mg，0.03 mmol)添加至(3S)-3-(乙基亞磺醯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg，0.5 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(123 mg，1 mmol)、二乙醯氧基碘苯(263 mg，0.8 mmol)及MgO (88 mg，2 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土墊並在真空中將濾液濃縮為無色油(200 mg)。將此材料溶解於DCM (2.2 mL)中並添加TFA (0.8 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時，然後在真空中濃縮。該殘餘物N-[乙基(側氧基)[(3S)-哌啶-3-基甲基]-λ⁶-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺A24 (120 mg)，無需純化即可用於下一反應中(假定單TFA鹽)；MS m/z: 287 (M+H)+ 。
製法 25 ： N-((4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A25。
在圓底燒瓶中加入於THF (58 mL)中之3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.58 g，6 mmol)。將該反應冷卻至0℃並滴加MeMgBr (2.4 mL 3 M，7 mmol)。2小時後，添加額外之MeMgBr (1 mL 3 M，2.9 mmol)並將該混合物攪拌16小時。該反應係藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(3 mL)中止並在真空中濃縮該混合物。殘餘物係用DCM (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色泡沫之3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.28 g，52%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 409 (M+H)+ 。
在N2 下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.28 g，3 mmol)溶解於DCM (25 mL)中。將該溶液冷卻至0℃，並滴加DAST (414 µL，3 mmol)。在0℃下將該反應攪拌2小時，然後藉由添加MeOH (2 mL)中止並在真空中濃縮。該殘餘物係用DCM稀釋及有機物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生340 mg所需產物及氟消除副產物之混合物。此混合物係直接用於下一反應中。
在回流下將粗3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(340 mg，0.8 mmol)及水合肼(314 µL，3 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物攪拌16小時。所得懸浮液係用MeOH稀釋並裝載於用MeOH清洗之離子交換匣上，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色膠之3-(胺基甲基)-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 281 (M+H)+ 。
在N2 下在圓底燒瓶中加入於DCM (2 mL)中之3-(胺基甲基)-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg，0.35 mmol)、Et3 N (96 µL，0.7 mmol)。將該混合物冷卻至0℃並滴加甲磺醯氯(54 µL，0.7 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後容許升溫至周圍溫度並再攪拌10分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液，攪拌5分鐘，然後通過相分離器匣中止。在真空中濃縮濾液以產生棕色油，其可直接用於下一反應中(120 mg)；MS m/z: 359 (M+H)+ 。
將4-氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(120 mg，0.3 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加Pd(OAc)2 (34 mg，0.15 mmol)、Et3 N (170 µL，1 mmol)及Et3 SiH (390 µL，2 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色膠之N-((4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A25 (60 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 225 (M+H)+ 。
製法 26 ： 3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)哌啶A26。
在微波小瓶中加入於THF (1 mL)中之1-苯甲基哌啶-3-酮水合物HCl鹽(100 mg，0.4 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(80 mg，0.6 mmol)及AcOH (47 µL，0.8 mmol)。在50℃下攪拌所得懸浮液直至獲得澄清溶液，然後添加NaBH(OAc)3 (261 mg，1.2 mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌30分鐘，然後容許冷卻至周圍溫度並藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。將該混合物攪拌10分鐘，然後用DCM (x 3)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生1-苯甲基-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)哌啶，其可直接用於下一步驟中。
將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)中並添加2滴濃HCl (~15 mg，~0.4 mmol)。該燒瓶係經N2 (x 3真空- N2 循環)脫氣並填充且一次性添加碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (44 mg，0.1 mmol)。使該燒瓶配備氫氣球並填充(x 3真空-氫循環)。在周圍溫度下將該反應劇烈攪拌整夜。使該混合物濾過矽藻土墊並在真空中濃縮濾液以產生3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)哌啶A26，其可直接用於下一反應中(假定定量轉化為HCl鹽)；MS m/z: 177 (M+H)+ 。
製法 27 ： 8a-甲基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮A27。
在-78℃下在N2 下將LiHMDS (9.9 mL 1 M，9.9 mmol)添加至2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-第三丁酯(2.0 g，5.8 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。45分鐘後，緩慢添加於THF (5 mL)中之碘甲烷(615 µL，9.9 mmol)。容許將該混合物緩慢升溫至周圍溫度並攪拌整夜。將該反應混合物分配至DCM與飽和NH4 Cl水溶液之間。將有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/MeOH溶析)純化以產生呈無色油之2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-第三丁基2-甲酯(1.5 g，72%)；MS m/z: 359 (M+H)+ 。
在0℃下將三乙基硼氫化鋰(10.5 mL之1M，10.5 mmol)緩慢添加至2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-第三丁基2-甲酯(1.5 g，4.2 mmol)於THF (37.5 mL)中之溶液並攪拌。10分鐘後，該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液並用EtOAc萃取中止。將有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/MeOH梯度溶析)純化。該產物可用於下一反應中；MS m/z: 330 (M+H)+ 。
將TFA (1 mL，13 mmol)添加至8a-甲基-3-側氧基-1,5,6,8-四氫噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸第三丁酯(50 mg，0.2 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。20分鐘後，在真空中濃縮該反應混合物以產生8a-甲基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮A27，其無需進一步純化即可用於下一步驟中(假定定量產率為單TFA鹽)；MS m/z: 157 (M+H)+ 。
製法 28 ： N-(1-(嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺A28。
在N2 下在圓底燒瓶中加入於DCM (11 mL)中之1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)乙胺(520 mg，2.4 mmol)及Et3 N (658 µL，4.7 mmol)。將該混合物冷卻至-78℃並滴加甲磺醯氯(164 µL，2 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後容許升溫至周圍溫度並再攪拌10分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。5分鐘後，使該反應混合物通過相分離器匣並在真空中濃縮。所得棕色油(700 mg)可直接用於下一反應中；MS m/z: 299 (M+H)+ 。
在圓底燒瓶中加入於MeOH (10 mL)中之N-[1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)乙基]甲磺醯胺(700 mg，2 mmol)並添加濃HCl (196 µL，2 mmol)。該燒瓶係經N2 (x 3真空- N2 循環)脫氣並填充及一次性添加碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (249 mg，0.2 mmol)。該燒瓶配備氫氣球並經填充(真空-氫x 3個循環)。在周圍溫度下將該反應劇烈攪拌16小時。使該混合物濾過矽藻土墊並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇中並裝載於用MeOH清洗之離子交換匣內，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-(1-(嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺A28 (450 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 209 (M+H)+ 。
製法 29 ： 二甲基[(哌啶-3-基甲基)亞胺基]-λ⁶-碸酮A29。
將NaBH(OAc)3 (455 mg，2 mmol)添加至3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(230 mg，1 mmol)及(甲基磺醯亞胺基)甲烷(50 mg，0.5 mmol)於DCE (7 mL)中之混合物並在35℃下將該反應攪拌15小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，過濾並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中，用2 M HCl水溶液將pH調整至~1且該混合物係用DCM (x 3)萃取。用2 M NaOH將水層調整至pH ~ 9並用DCM (x 3)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生無色油(83 mg，53%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.02 (2 x s, 6H), 2.95 (dd, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 1H)；MS m/z: 291 (M+H)+ 。
將TFA (500 µL，6.5 mmol)添加至3-({[二甲基(側氧基)-λ⁶-亞硫基]胺基}甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(82 mg，0.3 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌18小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH/DCM清洗，然後用於MeOH/DCM中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之二甲基[(哌啶-3-基甲基)亞胺基]-λ⁶-碸酮A29 (51 mg，96%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.19 (dd, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.92 (dd, 2H), 2.57 (td, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H)；MS m/z: 191 (M+H)。
製法 30 ： N-((3-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A30。
3-(胺基甲基)-3-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(333 mg，1.4 mmol)及Et3 N (605 µL，4.3 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液係在周圍溫度下用甲磺醯氯(123 µL，1.6 mmol)處理。將該混合物攪拌10分鐘，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生油。在周圍溫度下將此材料溶解於DCM (3 mL)中並用TFA (1.67 mL，22 mmol)處理。1小時後，在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM清洗，然後用於MeOH中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈油之N-((3-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A30 (289 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z 209 (M+H)+ 。
製法 31 ： N-((4-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A31。
將甲磺醯胺(846 mg，9 mmol)、4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.08 g，2.5 mmol)及K2 CO3 (1.23 g，9 mmol)組合於DMF (12 mL)中並在120℃下在N2 下加熱16小時。容許將該混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水(x 2)清洗。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係用DCM (3 mL)及TFA (3 mL，39 mmol)處理並在40℃下在N2 下將該混合物攪拌18小時。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物用TBAF (於THF中之12.7 mL 1 M溶液，12.7 mmol)處理並在65℃下攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物以提供N-((4-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A31，其無需純化即可用於下一反應中，假定定量轉化；MS m/z 209 (M+H)+ 。
製法 32 ： N-((5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A32。
將N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(1.11 g，5.7 mmol)、3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.43 g，3.8 mmol)及Ph3 P (2.97 g，11.33 mmol)溶解於THF (15 mL)中。在周圍溫度下將DEAD (1.25 mL，7.9 mmol)滴加至該混合物。3小時後，該混合物係用EtOAc及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。有機相係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE溶析液)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)及TFA (5 mL，65 mmol)中並在周圍溫度下攪拌3小時，然後升溫至40℃並攪拌2小時。在真空中濃縮該反應混合物。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生3-羥基-5-(甲磺醯胺基甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(313 mg，24%)；MS m/z 343 (M+H)+ 。
將此材料溶解於DCM (10 mL)中。所得溶液係用N,N-二乙基乙胺(127 µL，0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (103 mg，0.46 mmol)及Et3 SiH (950 µL，6 mmol)順序處理。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上，用MeOH/DCM清洗，然後用於MeOH中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-((5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A32，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中，假定定量轉化；MS m/z: 209 (M+H)+ 。
製法 33 ： N-((5-羥基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A33。
在N2 下將3-羥基-5-(甲磺醯胺基甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(200 mg，0.58 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。在周圍溫度下添加戴斯-馬丁高碘烷(396 mg，0.9 mmol)。將該反應混合物攪拌16小時，然後添加額外之戴斯-馬丁高碘烷(200 mg)並將該反應混合物再攪拌16小時。該反應係藉由添加1:1飽和碳酸氫鈉水溶液:飽和硫代硫酸鈉水溶液(15 mL)中止。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮；MS m/z: 341 (M+H)+ 。
在N2 下將殘餘物溶解於THF (10 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並滴加MeMgBr (388 µL 3 M，1.2 mmol)。移除冷卻浴並容許將該混合物升溫至周圍溫度。2小時後，添加額外之MeMgBr (388 µL 3 M，1.2 mmol)並將該混合物攪拌16小時。添加額外之MeMgBr (1.9 mL 3 M)並在另一5小時後，該反應係藉由添加水(3 mL)中止。添加飽和氯化銨水溶液且該混合物用EtOAc萃取。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物(200 mg)溶解於DCM (10 mL)中並用Pd(OAc)2 (42 mg，0.19 mmol)、Et3 N (235 µL，1.7 mmol)及Et3 SiH (421 µL，2.6 mmol)處理。在周圍溫度下在N2 下攪拌該混合物且7小時後，添加額外之Et3 SiH (421 µL，2.6 mmol)及Pd(OAc)2 (42 mg，0.19 mmol)。90分鐘後，該反應混合物係用MeOH稀釋並裝載於離子交換匣上。產物係用2 M甲醇氨溶液溶析並在真空中濃縮濾液。含有所需產物N-((5-羥基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A33之殘餘物無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 34 ： N-(哌啶-3-基氧基)甲磺醯胺A34。
3-胺基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，9.7 mmol)及Et3 N (2.71 mL，19.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液係用甲磺醯氯(751 µL，9.7 mmol)處理。在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。過濾所得懸浮液，用DCM清洗。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc梯度溶析)純化。在真空中濃縮產物溶離份並將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中。添加TFA (7.48 mL，97.10 mmol)且在周圍溫度下攪拌30分鐘後，在真空中濃縮該混合物。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-(哌啶-3-基氧基)甲磺醯胺A34 (876 mg，46%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.73 (tt, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (dt, 1H), 2.45 (dt, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (dtt, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H)。
製法 35 ： 甲基(甲基亞胺基)(哌啶-3-基甲基)-λ⁶-碸酮，A35。
將NaSMe (4.06 g，58 mmol)添加至3-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.5 g，29 mmol)於EtOH (170 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該混合物攪拌6小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間，並將有機相分離，乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生淡黃色油(6.9 g)。將此材料溶解於DCM (100 mL)中，在冰浴中冷卻該溶液並分批添加mCPBA (6.93 g 70%純w/w，28 mmol)。添加完成後，將該反應混合物攪拌10分鐘，然後分配至DCM、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液之間。將有機相乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/MeOH梯度溶析)純化以產生呈無色油之3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.5 g，72%，經兩個步驟)。
將3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.5 g，21.0 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(5.23 g，46.3 mmol)、(二乙醯氧基碘)苯(10.17 g，31.6 mmol)及氧化鎂(3.39 g，84.2 mmol)溶解於DCM (250 mL)中並添加乙酸銠(II)二聚體(0.9 g，2.04 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜，然後使其濾過矽藻土並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50 mL)及水(10 mL)中，並添加K2 CO3 (17.44 g，126.2 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌3小時，然後加熱50℃，歷時3天。在真空中濃縮該混合物並將殘餘物溶解於甲醇(5 mL)及乙腈/水(3:1混合物，5 mL)中。1.5小時後，在90℃下將該混合物冷卻，稀釋於EtOAc中並用鹽水及飽和NaHCO3 水溶液清洗。乾燥有機層(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.96 g)，其無需進一步純化即可使用。
在N2 下將3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(2 g，7.2 mmol)溶解於THF (12 mL)中。在冰浴中冷卻該溶液並添加NaH (於礦物油中之868 mg 60%分散液，22 mmol)，然後添加MeI (於TBME中之5.4 mL 2 M溶液，10.85 mmol)並攪拌。容許將該反應混合物升溫至周圍溫度並攪拌16小時。添加額外之NaH (於礦物油中之289 mg 60%分散液，1當量)及MeI (於TBME中之5.4 mL 2 M溶液，10.85 mmol)。5小時後，該反應混合物係藉由滴加水中止。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。乾燥有機層(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生油(1.59 g)。將此材料溶解於DCM (3 mL)中，用TFA (3 mL)處理並在周圍溫度下攪拌45分鐘，然後在真空中濃縮。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生甲基(甲基亞胺基)(哌啶-3-基甲基)-λ⁶-碸酮A35 (612 mg，44%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 3.39 (s, 1H), 3.32- 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 -1.70 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)。
製法 36 ： 2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嗎啉A36及2-((1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉A37。
在N2 之氣氛下將氯甲酸苯甲酯(5.9 mL，41 mmol)滴加至2-嗎啉-2-基乙醇(4.5 g，34 mmol)及DIPEA (9 mL，52 mmol)於DCM (50 mL)中之冰冷溶液。容許將該溶液升溫至周圍溫度，歷時18小時。該溶液係用2 M HCl水溶液稀釋，攪拌10分鐘並分離層。水層係用DCM (x 3)萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(7.18 g，79%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.73 (s, 2H)；MS m/z: 266 (M+H)+ 。
在0℃下將戴斯-馬丁高碘烷(11.5 g，27 mmol)添加至2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(7.18 g，27 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時16小時。該反應混合物係藉由添加1:1飽和NaHCO3 水溶液/硫代硫酸鈉溶液中止，攪拌10分鐘並分離層。水層係用DCM (x 2)萃取且經組合之有機萃取物用1:1飽和NaHCO3 水溶液/硫代硫酸鈉(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之2-(2-側氧基乙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(6.91 g，97%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.79 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.09- 3.88 (m, 4H), 3.59 (br t, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 2.51 (dd, 1H)。
在0℃下將MeMgBr (1.8 mL 3 M，5.4 mmol)添加至2-(2-側氧基乙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(720 mg，2.7 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時20小時。該反應係藉由添加2 M HCl中止且該混合物用DCM (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之2-(2-羥基丙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(563 mg，74%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H)；MS m/z: 280 (M+1)+ 。
在0℃下將戴斯-馬丁高碘烷(855 mg，2 mmol)添加至2-(2-羥基丙基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(563 mg，2 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時24小時。該反應混合物係藉由添加1:1飽和NaHCO3 水溶液/硫代硫酸鈉溶液中止，攪拌10分鐘並分離層。水層係用DCM (x 2)萃取及經組合之有機萃取物用1:1飽和NaHCO3 水溶液/硫代硫酸鈉溶液(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之2-丙酮基嗎啉-4-羧酸苯甲酯(558 mg，100%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 3.96 (br d, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H)；MS m/z: 278.2 (M+H)+ 。
在80℃下將2-丙酮基嗎啉-4-羧酸苯甲酯(557 mg，2 mmol)及DMF-DMA (270 µL，2 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌21小時。添加另一部分之DMF-DMA (140 µL，1.1 mmol)並在80℃下將該反應再攪拌6小時。添加另一部分之DMF-DMA (100 µL，0.75 mmol)並在80℃下將該反應再攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。殘餘物可直接使用，假定100%產率及純度。
將水合肼(100 µL，2 mmol)添加至2-(4-(二甲基胺基)-2-側氧基丁-3-烯-1-基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(668 mg，2 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液並在80℃下將該反應混合物攪拌4小時。添加另一部分之水合肼(100 µL，2 mmol)並在80℃下將該反應攪拌1.5小時。在真空中移除溶劑且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之2-(1H-吡唑-3-基甲基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(215 mg，36%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.19 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.14 (fine d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.75 (s, 1H)；MS m/z: 302 (M+H)+ ；及呈無色油之2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(76 mg，13%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)；MS m/z: 302 (M+H)+ 。
將碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (7 mg，0.007 mmol)添加至2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(76 mg，0.25 mmol)於MeOH (1 mL)及EtOAc (1 mL)中之攪拌溶液並將該反應放置於氫氣氛下。在周圍溫度下將該反應攪拌15小時，然後再添加碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (7 mg，0.07 mmol)並將該反應放置於氫氣氛下。在周圍溫度下將該反應攪拌6小時，然後藉由過濾移除觸媒並在真空中移除溶劑以產生2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嗎啉A36 (41 mg，98%)；MS m/z: 168 (M+H)+ 。
將碳載鈀(濕，德固賽10% w/w)，(20 mg，0.02 mmol)添加至2-(1H-吡唑-3-基甲基)嗎啉-4-羧酸苯甲酯(215 mg，0.7 mmol)於MeOH (1.5 mL)/EtOAc (1.5 mL)中之攪拌溶液並將該反應放置於氫氣氛下。在周圍溫度下將該反應攪拌15小時，然後藉由過濾移除觸媒並在真空中移除溶劑以產生呈無色油之2-(1H-吡唑-4-基甲基)嗎啉A37 (113 mg，94%)；MS m/z: 168 (M+H)+ 。
製法 37 ： N-((4,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A38。
在0℃下將氯甲酸苯甲酯(1.4 mL，9.807 mmol)滴加至4,4-二甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(1 g，6.36 mmol)及DIPEA (2.4 mL，13.78 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時48小時。該反應係用飽和NH4 Cl水溶液稀釋並分離層。有機層係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈無色油之4,4-二甲基吡咯啶-1,3-二羧酸O1-苯甲酯O3-甲酯(1.49 g，81%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 28.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H)；MS m/z: 292.0 (M+H)+ 。
將於THF (10 mL)中之4,4-二甲基吡咯啶-1,3-二羧酸O1-苯甲酯O3-甲酯(1.49 g，5 mmol)冷卻至0℃，然後添加NaBH4 (580 mg，15 mmol)及MeOH (1 mL)。容許將該混合物升溫至周圍溫度，歷時24小時。添加另一部分之NaBH4 (580 mg，15 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌4小時。該混合物係用H2 O及EtOAc稀釋並分離層。有機層係用飽和NaHCO3 水溶液(x 2)、鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之4-(羥甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(898 mg，67%)；MS m/z: 264 (M+H)+ 。
向4-(羥甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(300 mg，1.14 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(330 mg，1.7 mmol)及PPh3 (890 mg，3.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液滴加DEAD (390 µL，2.5 mmol)並在周圍溫度下在N2 下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之4-[[第三丁氧基羰基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 441 (M+H)+ 。
將TFA (2 mL，26 mmol)添加至4-[[第三丁氧基羰基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(502 mg，1.1 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌15小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。殘餘物係用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物可直接用於下一步驟中。
將碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (60 mg，0.06 mmol)添加至4-(甲磺醯胺基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(388 mg，1.1 mmol)於MeOH (10 mL)及EtOAc (10 mL)中之攪拌溶液並將該反應放置於氫氣氛下。在周圍溫度下將該反應攪拌4小時，然後藉由過濾移除觸媒並在真空中移除溶劑。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色油之N-[(4,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲基]甲磺醯胺A38 (188 mg，80%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.88 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；MS m/z: 207 (M+H)+ 。
製法 38 ： N-((4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A39。
在N2 之氣氛下將甲磺醯氯(115 µL，1.5 mmol)添加至3-(胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg，1.2 mmol)及Et3 N (250 µL，1.6 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌2小時。該反應係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈淡黃色油之3-羥基-4-(甲磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。
將TFA (0.5 mL)添加至粗3-羥基-4-(甲磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(340 mg，1.2 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈淡橙色油之N-((4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A39，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 195 (M+H)+ 。
製法 39 ： N-((2-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A40。
將1-第三丁氧基羰基-2-甲基-吡咯啶-3-羧酸(1 g，4.4 mmol)懸浮於THF (20 mL)中並冷卻至-20℃。添加Et3 N (910 µL，6.5 mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(850 µL，6.6 mmol)。容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時60分鐘，然後添加NaBH4 (250 mg，6.6 mmol)，接著添加甲醇(7.5 mL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2.5小時，然後藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並攪拌10分鐘。添加水以溶解鹽且該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之作為非對映異構體之混合物(~1:1)之3-(羥甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(395 mg，42%)，其可直接用於下一反應中。
向3-(羥甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(394 mg，1.8 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(530 mg，2.7 mmol)及PPh3 (1.4 g，5.3 mmol)於THF (25 mL)中之溶液滴加DEAD (625 µL，4 mmol)並在周圍溫度下在N2 下將該反應混合物攪拌16小時。然後在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物無需進一步純化即可直接使用；MS m/z: 393 (M+H)+ 。
將TFA (2 mL，26 mmol)添加至3-[[第三丁氧基羰基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(718 mg，1.83 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌22小時。添加另一部分之TFA (5 mL，65 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌4小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物裝載於離子交換匣上並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣進行溶析。在真空中移除溶劑以產生N-[(2-甲基吡咯啶-3-基)甲基]甲磺醯胺A40，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製法 40 ： 4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)哌啶A41。
在周圍溫度下將3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.0 g，9 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.3 g，11 mmol)、DIPEA (1.7 mL，10 mmol)及經壓碎之4 Å分子篩(1 g)於DCE (30 mL)中之混合物攪拌5小時。添加NaBH(OAc)3 (3.8 g，18 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌16小時。使該混合物濾過矽藻土(用DCM清洗)並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.44 g)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.62 (dd, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 0.82 (m, 2H)。
將TFA (5 mL，65 mmol)添加至4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.44 g，9 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌15小時。在真空中移除溶劑並使殘餘物與DCM (x 2)及醚(x 2)共沸。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用MeOH/DCM混合物清洗，且然後產物係用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色油之4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)哌啶A41 (1.11 g，72%，經兩個步驟)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.11 (dtt, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.87 (dt, 2H), 2.38 (td, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (ttt, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 2H)。
製法 41 ： N-(吲哚啉-3-基甲基)甲磺醯胺A42。
將3-(胺基甲基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(172 mg，0.7 mmol)溶解於DCM (5 mL)中並添加DIPEA (241 µL，1.4 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液及緩慢添加甲磺醯氯(59 µL，0.8 mmol)並攪拌。5分鐘後，添加水(~0.2 mL)並在真空中將該反應混合物濃縮至乾燥。將DCM (5 mL)及TFA (2 mL，26 mmol)添加至殘餘物並將所得溶液攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸，然後溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3 水溶液清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生呈淡黃色玻璃之N-(吲哚啉-3-基甲基)甲磺醯胺A42 (115 mg，73%，經兩個步驟)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.16 (t, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (dt, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.89 (s, 3H)；MS m/z: 227 (M+H)+ 。
製法 42 ： 4-(甲基磺醯基)八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪A43。
在N2 下將3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸第三丁酯(107 mg，0.5 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加DIPEA (163 µL，1 mmol)並在冰浴中冷卻該混合物。添加甲磺醯氯(54 µL，0.7 mmol)並攪拌。1小時後，添加水(~0.1 mL)並用DCM (10 mL)稀釋該混合物。添加飽和NaHCO3 水溶液並分離層。水相係用DCM萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生棕色玻璃(116 mg)。將此材料溶解於DCM (3 mL)中並添加TFA (2 mL)。30分鐘後，在真空中濃縮該混合物並使殘餘物與DCM共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。濃縮濾液以產生呈淡棕色油之4-(甲基磺醯基)八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪A43 (69 mg，71%，經兩個步驟)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 207 (M+H)+ 。
製法 43 ： N-((1SR,6RS,8RS)-3-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲磺醯胺A44。
將(1SR,6RS,7RS)-4-第三丁氧基羰基-4-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-7-羧酸(590 mg，2.3 mmol)、DIPEA (886 µL，5 mmol)及2-三甲基矽基乙醇(2.65 mL，18.5 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中並在回流下加熱。緩慢添加DPPA (1.1 mL，5 mmol)並在回流下將該反應加熱16小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至5% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生呈黏稠棕色固體之(1S,6R,8R)-8-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸第三丁酯(800 mg，94%)；MS m/z: 371 (M+H)+ 。
在N2 下將此材料溶解於THF (5 mL)中並添加TBAF (3.3 mL 1 M，3.2 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌整夜。再添加TBAF (3 mL 1 M，3 mmol)。2小時後，在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)直接純化以產生無色油。將此材料溶解於DCM (5 mL)中並將該溶液冷卻至-5℃。添加DIPEA (565 µL，3.2 mmol)，接著滴加甲磺醯氯(84 µL，1.1 mmol)。將該反應混合物攪拌2小時，並使溫度上升至5℃。該反應混合物係藉由添加少量水中止，然後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生呈玻璃之(1S,6R,8R)-8-(甲基磺醯胺基)-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸第三丁酯(70 mg，21%，經兩個步驟)；MS m/z: 305 (M+H)+ 。
將此材料溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (500 µL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘餘物與DCM (x 3)共沸，然後溶解於MeOH中並濾過SPE碳酸氫鹽匣。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色玻璃之N-((1SR,6RS,8RS)-3-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲磺醯胺A44 (39 mg，83%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 205 (M+H)+ 。
製法 44 ： 3-(哌啶-3-基)氧雜環丁-3-胺A45。
將3-(3-吡啶基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(100 mg，0.5 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中。使該溶液通過PtO2 觸媒匣以2.5 mL min-1 ，在60 bar之H2 壓力下在60℃下在H立方中再循環8小時。然後在真空中濃縮該溶液以產生呈淡黃色固體之3-(哌啶-3-基)氧雜環丁-3-胺A45 (84 mg，80%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 157 (M+H)+ 。
製法 45 ： N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A46。
在N2 下將3-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(20 g，0.08 mol)溶解於THF (300 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並滴加LiHMDS (1 M於THF中，101.1 mL，0.1 mol)，歷時20分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下攪拌90分鐘後，滴加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(23.7 g，0.12 mol)於THF (200 mL)中之溶液，歷時25分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下將該反應攪拌1小時，然後在-78℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液(65 mL)中止並容許將該混合物升溫至周圍溫度。重複該反應並組合已獲得之兩種混合物且用EtOAc (300 mL)萃取。有機相係用飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/PE溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮且自EtOAc重結晶殘餘物以產生呈白色固體之3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.56 g，23%)。
在燒瓶中加入3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 g，0.15 mol)並在冰/水浴中冷卻。一次性添加DAST (325 mL，2.5 mol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌3天。所得黃色溶液係用DCM (1 L)稀釋並緩慢添加至冰/水及固體碳酸氫鈉之混合物並在頂部攪拌。保持溫度低於0℃並添加額外之碳酸氫鈉以維持7至8之pH。將該混合物升溫至周圍溫度並分離層。水相係用DCM (2 L)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/PE溶析)純化以產生作為異構體之混合物之呈玻璃之3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(32.5 g，51%)；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)。
使用製備型掌性超臨界流體層析術(條件：Chiralpak® IC 5 μm，CO2 /iPrOH 90/10，230 nm)以分離單一對映異構體(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(98.7% ee)。
向(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(9.6 g，22.4 mmol)於乙醇(144 mL)中之懸浮液添加水合肼(8.5 mL，112 mmol)。在回流下將該反應混合物加熱5小時，然後容許整夜冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液並用EtOH (x 2)清洗沈澱。將濾液裝載於離子交換匣(50 g x 10)上。該等匣係用MeOH/DCM混合物清洗，然後產物用2 M甲醇氨溶液溶析。組合濾液並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並在真空中濃縮 (x 2)，然後用庚烷處理並在真空中濃縮。在真空下將所得黃色油乾燥整夜以產生呈固體之(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.77 g)，其可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H)；MS m/z: 299 (M+H)+ 。
將(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.6 g，22 mmol)溶解於DCM (66 mL)中並在冰浴中冷卻。內部溫度達3℃。添加Et3 N (3.4 mL，24 mmol)並攪拌。在保持內部溫度低於10℃之速率下添加甲磺醯氯(1.88 mL，24 mmol)，歷時5分鐘。30分鐘後，移除冰浴。將該溶液升溫至周圍溫度並用飽和NaHCO3 水溶液(66 mL)中止。分離層且水相用DCM (33 mL)萃取。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc /PE梯度溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮及在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.92 g；95%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H)；MS m/z: 377 (M+H)+ 。
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.54 g，20 mmol)於DCM (113 mL)中之溶液添加Et3 N (8.38 mL，60 mmol)，接著添加Pd(OAc)2 (1.80 g，8 mmol)。添加Et3 SiH (19.20 mL，120 mmol)，歷時5分鐘。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時，然後分成6等份並裝載於離子交換匣(50 g x6)上。該等匣係用DCM、1:1 MeOH:DCM及MeOH清洗並溶析產物用2 M甲醇氨溶液。組合濾液並在真空中濃縮。使殘餘物與DCM共沸，然後溶解於MeOH (45 mL)中並在周圍溫度下與SPM32 (3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽)一起攪拌2小時，然後在50℃下攪拌1小時。冷卻該混合物，濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A46 (4.40 g，91%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)；MS m/z: 243 (M+H)+ 。
製法 46 ： N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺A47。
向圓底燒瓶添加(2R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5 g，23 mmol)及Et3 N (16.1 mL，115 mmol)，接著添加THF (100 mL)。添加DCM (50 mL)並將該混合物冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(2.4 mL，30.5 mmol)並將該混合物攪拌30分鐘，然後在周圍溫度下在N2 之氣氛下放置16小時。該反應係用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中止並在真空中濃縮。水層係用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，70至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之(2S)-2-(甲磺醯胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.61 g，53%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
將TFA (9 mL，115 mmol)添加至(2S)-2-(甲磺醯胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.6 g，12 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌6小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過離子交換匣，用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺A47 (2.3 g，97%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H)，MS m/z: 195 (M+H)+ 。
製法 47 ： N-[(4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺A48。
在N2 下將1-苯甲基-3-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]哌啶-4-酮(2.5 g，7.5 mmol)於乙醚(22 mL)中之溶液冷卻至0℃，然後滴加MeMgBr (於醚中之3 mL 3 M溶液，9 mmol)。然後容許將攪拌混合物升溫至周圍溫度，歷時20分鐘。該混合物係用飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc稀釋。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF (3 mL)中並用TBAF (於水中之2.5 mL 75% w/v溶液，7.2 mmol)處理且在周圍溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮該混合物並溶解於DCM (8 mL)中。在N2 下添加Et3 N (2.7 mL，19 mmol)並在冰浴中冷卻該溶液。添加甲磺醯氯(789 µL，10.2 mmol)並將該混合物攪拌3小時，並使溫度上升至周圍溫度。添加甲磺醯氯(789 µL，10.2 mmol)並將該反應混合物攪拌90分鐘。該反應係用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈油之(1-苯甲基-4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基甲磺酸鹽(2.0 g，100%)；MS m/z: 314 (M+H)+ 。
將甲磺醯胺(607 mg，6.38 mmol)、(1-苯甲基-4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基甲磺酸鹽(2.00 g，6.38 mmol)及K2 CO3 (3.09 g，22.3 mmol)組合於無水DMF (24 mL)中並在100℃下在氮下攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(x 2)清洗。乾燥有機層(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% [10% NH4 OH於MeOH中]-DCM梯度溶析)純化以產生呈黃色油之N-[(1-苯甲基-4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺(550 mg，28%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
在圓底燒瓶中加入於MeOH (8 mL)中之N-[(1-苯甲基-4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺(550 mg，1.76 mmol)並添加濃HCl (147 µL 37% w/v，1.760 mmol)。該燒瓶係經氮(x 3真空-氮循環)脫氣並填充及一次性添加Pd/C (德固賽) (187 mg 10% w/w，0.18 mmol)。N2 係經H2 (x 3真空-氫循環)置換並在周圍溫度下攪拌該反應混合物。3小時後，添加額外之濃HCl (147 µL 37% w/v，1.760 mmol)及Pd/C (德固賽) (187 mg 10% w/w，0.18 mmol)且跟之前一樣，該混合物經H2 脫氣並再填充。將該混合物攪拌20小時，然後濾過矽藻土。在真空中濃縮濾液以產生N-[(4-羥基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺A48 (321 mg，70%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 48 ： N-[(6-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺A49。
向(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(250 mg，2.03 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(590 mg，3.02 mmol)及PPh3 (1.6 g，6.10 mmol)於THF (10 mL)中之溶液滴加DEAD (690 µL，4.38 mmol)並在周圍溫度下在氮下將該反應混合物攪拌2小時。藉由過濾移除所得沈澱並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc/PE梯度溶析)純化以產生呈白色固體之((6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯(567 mg，93%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 301 (M+H)+ 。
將((6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯(566 mg，1.88 mmol)溶解於MeOH (30 mL)中。添加氧化鋁載銠(56 mg 5% w/w，德固賽)且將該反應放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌54小時。藉由過濾移除觸媒並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (2 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌17小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過離子交換匣，用MeOH/DCM混合物清洗，然後用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色固體之N-[(6-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺A49 (98 mg，25%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 207 (M+H)+ 。
製法 49 ： 2-甲基磺醯基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷A50。
向2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸第三丁酯(250 mg，1.04 mmol)及Et3 N (200 μL，1.44 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加甲磺醯氯(100 µL，1.3 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌3小時，然後用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液以產生無色油，MS m/z: 319 (M+H)+ 。
將殘餘物溶解於DCM (3 mL)/TFA (1 mL)中並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物以產生呈黃色油之2-甲基磺醯基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷A50 (250 mg，72%)，其可直接用於下一反應中。
製法 50 ： N-[[5-(二甲基胺基)-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺A51。
將3-溴-4-側氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2 g，7.2 mmol)懸浮於THF (2 mL)中並在冰浴中冷卻，然後添加二甲胺(16 mL 2 M，32 mmol)。添加一經完成，即移除冰浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。將該混合物分配至飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。在N2 下將殘餘物溶解於THF (28 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並滴加LiHMDS (10 mL 1 M，10 mmol)。40分鐘後，分批添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.32 g，11.8 mmol)，歷時5分鐘。將該溶液攪拌1小時，然後使其升溫至0℃，然後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。將該混合物分配至飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生3-(二甲基胺基)-5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.58 g，50%)；MS m/z: 402 (M+H)+ 。
在冰浴中冷卻於DCM (5 mL)中之3-(二甲基胺基)-5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.4 g，3.5 mmol)，然後緩慢添加DAST (3.7 mL，28 mmol)。在N2 下將該混合物攪拌3.5小時。移除冰浴並添加DAST (2 mL，15 mmol)且將該混合物攪拌18小時。添加額外之DAST (3.7 mL，28 mmol)並將該混合物再攪拌18小時。該混合物係藉由緩慢添加至冰/DCM之混合物並劇烈攪拌中止。水相係藉由添加NaHCO3 小心鹼化，分離層並有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至15% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生3-(二甲基胺基)-5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，34%)；MS m/z: 424 (M+H)+ 。
將3-(二甲基胺基)-5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，1.181 mmol)及水合肼(240 µL 50%w/v，2.4 mmol)組合於EtOH (5 mL)中並在回流下將該混合物加熱1小時。容許將該混合物冷卻至周圍溫度，然後裝載於離子交換匣上。產物係用甲醇氨溶液溶析並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中，在冰浴中冷卻該溶液並添加Et3 N (494 µL，3.5 mmol)，然後添加甲磺醯氯(114 µL，1.5 mmol)。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜。添加甲磺醯氯(25 μL，0.3 mmol)。30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物劇烈攪拌5分鐘，然後通過相分離匣。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中並添加TFA (1.5 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌45分鐘，然後在真空中濃縮。將殘餘物裝載於離子交換匣上，用DCM/MeOH混合物清洗，然後用甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈油之N-[[5-(二甲基胺基)-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺A51 (219 mg，68%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 272 (M+H)+ 。
製法 51 ： N-[(2,6-二甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺A52。
在N2 下將Et3 N (600 µL，4.3 mmol)，然後將甲磺醯氯(300 µL，4 mmol)添加至(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲胺(400 mg，3 mmol)於DCM (10 mL)中之冰冷溶液。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液以產生N-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(700 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 215 (M+H)+ 。
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將N-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(700 mg，3.3 mmol)、PtO2 (200 mg，0.9 mmol)及HCl (於MeOH中之5 mL 3 M溶液，15 mmol)於MeOH (2 mL)中之懸浮液振盪72小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-[(2,6-二甲基-3哌啶基)甲基]甲磺醯胺A52 (500 mg，69%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 221 (M+H)+ 。
製法 52 ： ((2S,6S)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A53及((2R,6S)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A54。
在周圍溫度下將(2S)-3-胺基-1,1,1-三氟-丙-2-醇鹽酸鹽(1.0 g，6.0 mmol)、苯甲醛(740 µL，7.3 mmol)、DIPEA (1.2 mL，6.889 mmol)及經壓碎之4 Å MS (1 g)於DCE (30 mL)中之混合物攪拌1.5小時。添加NaBH(OAc)3 (2.56 g，12.1 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌18.5小時。使該混合物濾過矽藻土(用DCM清洗)並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% (10% NH4 OH於MeOH中)/DCM梯度溶析)純化以產生灰白色固體，將其溶解於DCM中並通過離子交換匣。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗並藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣溶析產物。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體之(2S)-3-(苯甲基胺基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(515 mg，39%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -76.87；MS m/z: 220 (M+H)+ 。
(2S)-3-(苯甲基胺基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(515 mg，2.35 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液係用2-(氯甲基)環氧乙烷(240 µL，3.1 mmol)及過氯酸鋰(325 mg，3.06 mmol)處理並在周圍溫度下將該混合物攪拌18小時。添加MeOH (2.6 mL)及甲醇鈉(320 mg，5.9 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌25小時。該反應係藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止且水層用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化並在真空中濃縮相關溶離份。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中。添加甲醇鈉(320 mg，5.9 mmol)並在回流下將該反應加熱21小時。將該反應冷卻至周圍溫度並藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。水層係用水稀釋以溶解鹽並用EtOAc (x 3)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之[(2S,6S)-4-苯甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇(221.9 mg，34%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47 - 7.11 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.34 (ddt, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.30 (dd, 1H)；及呈無色油之[(2R,6S)-4-苯甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇(86.1 mg，13%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.78 (t, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.35 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.81 (dt, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H)。
將[(2S,6S)-4-苯甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇(220 mg，0.8 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(30 mg，0.3 mmol)及HCl於MeOH (5 mL 3 M，15.0 mmol)中之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌24小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之[(2S,6S)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇A53 (183 mg，103%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中(假定單HCl鹽)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.40 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (p, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H)；MS m/z: 186 (M+H)+ 。
將[(2R,6S)-4-苯甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇(86 mg，0.312 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (15 mg，0.14 mmol)及HCl於MeOH (3 mL 3 M，9.0 mmol)中之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌24小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液以產生[(2R,6S)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇A54 (76.2 mg，定量產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中(假定單HCl鹽)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.79 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H)；MS m/z: 186.0 (M+H)+ 。
製法 53 ： ((2R,6R)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A55及((2S,6R)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A56
使用針對A53及A54之製法 52 中描述之方法，A55及A56係使用(2R)-3-胺基-1,1,1-三氟-丙-2-醇鹽酸鹽替代(2S)-3-胺基-1,1,1-三氟-丙-2-醇鹽酸鹽進行製備。
((2R,6R)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A55係作為游離鹼獲得；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.68 (br s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.39 (br s, 1H)；MS m/z: 186 (M+H)+ 。
((2S,6R)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇A56係作為游離鹼獲得；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.72 (t, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.33 (dd, 1H)；MS m/z: 186 (M+H)+ 。
製法 54 ： (S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺A57。
在氮氣氛下將甲磺醯氯(465 µL，6.0 mmol)添加至(3R)-3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g，4.7 mmol)及Et3 N (1 mL，7.2 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。該反應係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色油，將其溶解於DCM (30 mL)中。添加TFA (7.5 mL，97.4 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌20小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過離子交換匣並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈無色油之(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺A57 (846 mg，94%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H)；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製法 55 ： N-((4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A58及N-((4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A59之混合物。
在-78℃下在N2 下將LiHMDS (於THF中之37 mL 1 M溶液，37.0 mmol)滴加至2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.5 g，30.3 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌溶液。50分鐘後，將2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(8.0 g，40.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加至該反應混合物，歷時5分鐘。將該溶液攪拌2小時，然後用飽和NH4 Cl水溶液中止。升溫至周圍溫度後，該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtAOc/PE梯度溶析)純化以產生5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯及3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.4 g)之混合物。此材料係用DAST (8 mL，61 mmol)處理，並在冰浴中冷卻。在0℃下將所得溶液攪拌15分鐘，然後使其升溫至周圍溫度並攪拌5小時。將該溶液小心滴加至冰/水/NaHCO3 /DCM之攪拌混合物上。30分鐘後，分離有機相並用鹽水清洗。將有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(1.5 g)，將其中540 mg溶解於乙醇(15 mL)中並添加水合肼(100 µL，2.0 mmol)。在回流下將該混合物加熱3小時，然後冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液並將濾液直接倒於經預先濕潤之離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗並用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生淡黃色油(300 mg)。在N2 下將此材料溶解於DCM (3 mL)中並添加Et3 N (200 µL，1.4 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並添加甲磺醯氯(100 µL，1.3 mmol)。5分鐘後，移除冷卻浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌2小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮後，殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% [10% MeOH於EtOAc中]-PE梯度溶析)純化以產生淡黃色油(150 mg)。將此材料溶解於DCM (3 mL)中並添加Pd(OAc)2 (40 mg，0.18 mmol)、Et3 SiH (150 µL，0.94 mmol)及Et3 N (100 µL，0.72 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時，然後用MeOH稀釋。將其添加至經預先濕潤之離子交換匣上。該匣係用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生含有N-((4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A58及N-((4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A59之混合物之棕色油(70 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 234 (M+H)+ 。
製法 56 ： ((3-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A60。
將DEAD (810 µL，5.1 mmol)滴加至PPh3 (2.0 g，7.7 mmol)、(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(300 mg，2.42 mmol)及N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(1.1 g，5.6 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該溶液攪拌36小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離，然後在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈白色固體之((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯(1.0 g)。
將((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯(500 mg，1.66 mmol)溶解於3 M甲醇HCl溶液(20 mL)中並添加PtO2 (200 mg，0.9 mmol)。在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將該反應混合物振盪18小時。過濾該混合物並用甲醇清洗觸媒。在減壓下濃縮濾液以產生呈灰白色固體之((3-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A60 (500 mg，79%)，其無需純化即可直接用於下一反應中(假定雙HCl鹽)；MS m/z: 308 (M+H)+ 。
製法 57 ： (3S,5S)-4,4-二氟-3-甲基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]哌啶A61。
在N2 下將(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg，0.34 mmol) (參見A46)及磺醯胺(81 mg，0.84 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)中。將該反應混合物加熱至100℃並攪拌16小時。冷卻該反應並分配至EtOAc與水之間。分離層且水相用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮至黃色油(147 mg)；MS m/z: 378 (M+H)+ 。
將此材料溶解於DCM (2 mL)中並添加DIPEA (190 µL，1.1 mmol)，然後添加Et3 SiH (340 µL，2.13 mmol)。該混合物係用N2 脫氣並在N2 下添加Pd(OAc)2 (32 mg，0.14 mmol)。15分鐘後，該混合物係用DCM稀釋並濾過GF/C紙。將濾液裝載於離子交換匣上，用DCM，然後用DCM-MeOH (1:1)清洗並用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色玻璃之(3S,5S)-4,4-二氟-3-甲基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]哌啶A61 (43 mg，49%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.57 (d, 3H), 3.23 (d, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)；MS m/z: 244 (M+H)+ 。
製法 58 ： 2-(哌啶-3-基)乙烷-1-磺醯胺A62。
將3-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(270 mg，0.92 mmol)懸浮於EtOH (2 mL)及水(2 mL)中，並添加Na2 SO3 (233 mg，1.85 mmol)。在回流下將該混合物攪拌16小時。在真空中將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeCN/水中並凍乾以產生白色粉末(406 mg)。在反應管中在N2 下將此材料懸浮於SOCl2 (2.0 mL，27.4 mmol)中。將該反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。在周圍溫度下用NH4 OH水溶液(3 mL 30%w/v溶液)處理殘餘物並添加NMP (2 mL)以溶解該混合物。1小時後，在真空中濃縮該混合物並過濾所得懸浮液以移除無機鹽。2-(哌啶-3-基)乙烷-1-磺醯胺A62之所得澄清NMP溶液可直接用於下一反應中；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製法 59 ： 2-(嗎啉-2-基)乙烷-1-磺醯胺A63。
在0℃下在氮氣氛下將CBr4 (3.05 g，9.2 mmol)添加至2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.42 g，6.14 mmol)、PPh3 (1.53 g，5.83 mmol)及咪唑(835 mg，12.3 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應混合物升溫至周圍溫度，歷時17小時。該反應混合物係用DCM稀釋，用水(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc-PE)純化以產生呈白色固體之2-(2-溴乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(951 mg，55%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.88 (d, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)；MS m/z: 194 (M-Boc)+ 。
將2-(2-溴乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(250 mg，0.85 mmol)懸浮於EtOH (2 mL)及水(2 mL)中，並添加Na2 SO3 (214 mg，1.70 mmol)。在回流下將該混合物攪拌16小時。將該反應混合物濃縮至乾燥並將殘餘物溶解於MeCN/水中並凍乾以產生白色粉末(330 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中。在N2 下將該材料懸浮於SOCl2 (2 mL，27.4 mmol)中。將該混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將該混合物冷卻至周圍溫度，在真空中濃縮且在周圍溫度下用NH4 OH水溶液(3 mL 30%w/v)處理殘餘物。添加NMP (2 mL)以溶解該混合物。1小時後，在真空中濃縮該混合物以移除氨水並過濾所得懸浮液以移除無機鹽。2-(嗎啉-2-基)乙烷-1-磺醯胺A63之所得澄清NMP溶液可直接用於下一反應中；MS m/z: 195 (M+H)+ 。
製法 60 ： ((5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A64。
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將5-羥基-2-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(500 mg，2.8 mmol)及PtO2 (300 mg，1.3 mmol)於3 M甲醇HCl (30 mL，90 mmol)中之混合物振盪18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之5-羥基-2-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(800 mg)，其可直接用於下一步驟中。
將氯甲酸苯甲酯(1.9 mL，13.1 mmol)添加至5-羥基-2-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.5 g，11.2 mmol)及碳酸鉀(15 g，109 mmol)於EtOAc (50 mL)及水(25 mL)中之懸浮液。在周圍溫度下將該反應劇烈攪拌18小時。分離並收集有機相，且水相用乙酸乙酯萃取。經組合之有機萃取物係用水及鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之5-羥基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯(270 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z: 322 (M+H)+ 。
在N2 下將戴斯-馬丁高碘烷(360 mg，0.85 mmol)添加至5-羥基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯(270 mg，0.84 mmol)於DCM (5 mL)中之冰冷溶液。5分鐘後，移除冷卻浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌24小時。所得懸浮液係用DCM、飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液稀釋。攪拌30分鐘後，有機相係使用相分離匣分離並在減壓下濃縮濾液以產生黃色油。此材料係用DAST (1.2 mL，9.1 mmol)處理並在周圍溫度下將所得溶液攪拌4小時。將該溶液小心倒於攪拌混合物DCM、冰、水及NaHCO3 上。攪拌10分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至60% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(110 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 342 (M+H)+ 。
在N2 下將硼氫化鋰(200 µL 2 M，0.40 mmol)添加至5,5-二氟-2-甲基-哌啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯(110 mg，0.32 mmol)於THF (4 mL)中之冰冷溶液。將該溶液攪拌18小時，並使溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用飽和NaHCO3 水溶液中止。將DCM添加至該混合物且有機相係使用相分離匣分離。在減壓下濃縮濾液以產生棕色油(100 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 300 (M+H)+ 。
在N2 下將DEAD (100 µL，0.6351 mmol)添加至5,5-二氟-3-(羥甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg，0.33 mmol)、PPh3 (250 mg，0.95 mmol)及N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(130 mg，0.67 mmol)於DCM (4 mL)中之冰冷溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌20小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在減壓下濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(120 mg)。將此材料溶解於DCM (5 mL)中並添加Pd(OAc)2 (25 mg，0.11 mmol)、Et3 SiH (100 µL，0.63 mmol)及Et3 N (70 µL，0.50 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後用MeOH稀釋。將該溶液倒於經預先濕潤之離子交換匣上，用甲醇清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。濃縮濾液以產生呈棕色油之((5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A64 (70 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 343 (M+H)+ 。
製法 61 ： ((2S)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇A65及C-3差向異構體A66。
將1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙酮(2.4 g，16.7 mmol)溶解於DCE (132 mL)中。添加乙酸(5.2 mL，91.6 mmol)及苯甲基胺(10.0 mL，91.6 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃。分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.1 g，66.6 mmol)，歷時25分鐘。將該反應混合物攪拌16小時並使溫度上升至周圍溫度。添加飽和NaHCO3 水溶液且該混合物用DCM (x 2)萃取。經組合之有機物係用NaHCO3 溶液清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，20至80% EtOAc-PE梯度溶析)純化。兩種非對映異構體係以~2:1比率分離：(較少)非對映異構體1 (800 mg)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71 (dq, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.03 (d, 3H)；(較多)非對映異構體2 (2.9 g，含有1當量之BnNH2 )；1 H NMR (400 MHz，甲醇- d4 ) δ 7.44 - 7.20 (m, 10H，5H來自BnNH2 ), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H，2H來自BnNH2 ), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。
在N2 下將非對映異構體1 (100 mg，0.42 mmol)溶解於DCM (4 mL)中。添加Et3 N (150 µL，1.1 mmol)並在冰浴中冷卻該混合物。添加2-溴乙醯溴(75 µL，0.85 mmol)並容許將該反應混合物升溫至周圍溫度。45分鐘後，該反應混合物係用DCM稀釋並用水(x 2)清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮至棕色油(110 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 357 (M+H)+ 。
將4-甲基苯磺酸水合物(150 µL，0.84 mmol)添加至N-苯甲基-2-溴-N-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙基]乙醯胺(600 mg，1.68 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3 水溶液(x 2)清洗。水相係用EtOAc (x 3)萃取。將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生油(530 mg)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 317 (M+H)+ 。
將NaH (100 mg，4.2 mmol)添加至N-苯甲基-2-溴-N-[(2S)-2,3-二羥基-1-甲基-丙基]乙醯胺(530 mg，1.68 mmol)於THF (11 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌100分鐘。該反應係藉由緩慢添加水中止，且該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並在真空中濃縮。殘餘物(200 mg)可直接用於下一反應中；MS m/z: 236 (M+H)+ 。
在0℃下在N2 下將BH3 .THF (4.25 mL 1 M，4.25 mmol)添加至(6S)-4-苯甲基-6-(羥甲基)-5-甲基-嗎啉-3-酮(200 mg，0.85 mmol)於THF (3 mL)中之溶液並攪拌。添加完成後，移除冰浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌40分鐘。在冰浴中冷卻該反應混合物並添加MeOH直至未觀察到氣泡。濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶解於MeOH中且通過離子交換匣，用MeOH清洗，且用甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生油(140 mg)，其可直接用於下一步驟中；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.15 (d, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (p, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.39 (dq, 1H), 2.25 (td, 1H), 1.24 (d, 3H)。
將[(2S)-4-苯甲基-3-甲基-嗎啉-2-基]甲醇(140 mg，0.63 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (30 mg，0.29 mmol)及3 M甲醇HCl (6 mL)之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌16小時。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中將濾液濃縮至乾燥。該殘餘物((2S)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇A65 (103 mg)，無需純化或表徵即可用於下一反應中，假定HCl鹽係以定量產率分離。
差向異構體A66係以與上文描述相同之方式製備自還原胺化反應之主要產物(非對映異構體2)且無需純化即可用於下一反應中，假定HCl鹽係以定量產率分離；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.14 (ddd, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, 1H), 1.39 (d, 3H)。
製法 62 ： (2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-6-基)甲醇A67。
在周圍溫度下將3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇(1.0 g，9.7 mmol)、苯甲醛(1.2 mL，11.8 mmol)及經壓碎之4 Å MS (1 g)於DCE (30 mL)中之混合物攪拌1.5小時。添加NaBH(OAc)3 (4.1 g，19.4 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌19小時。使該混合物濾過矽藻土(用DCM清洗)並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過離子交換匣並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣溶析。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至5% (10% NH4 OH於MeOH中)/DCM梯度溶析)純化以產生呈淡黃色油之3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環丁-3-醇(1.02 g，55%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (s, 2H)；MS m/z: 194 (M+H)+ 。
3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環丁-3-醇(1.02 g，5.28 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液係用2-(氯甲基)環氧乙烷(540 µL，6.90 mmol)及過氯酸鋰(730 mg，6.86 mmol)處理並在周圍溫度下將該混合物攪拌17小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用水(x 2)清洗。經組合之水層係用EtOAc (x 2)萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中，添加甲醇鈉(715 mg，13.2 mmol)並在回流下將該反應加熱23小時。將該反應冷卻至周圍溫度並藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。水層係用水稀釋以溶解鹽並用EtOAc (x 3)萃取且將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之(8-苯甲基-2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-6-基)甲醇(381 mg，29%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.53 (q, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.81 (dd, 1H)；MS m/z: 251 (M+H)+ 。
將(8-苯甲基-2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-6-基)甲醇(380 mg，1.52 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (60 mg，0.56 mmol)及3 M甲醇HCl (15 mL，45 mmol)之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌3小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過離子交換匣並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣溶析並在真空中移除溶劑以產生呈無色油之2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-6-基甲醇A67 (243 mg，100%)；MS m/z: 160 (M+H)+ 。
製法 63 ： (4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲醇A68。
使用與上文針對A67相同之方法，(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲醇A68係使用1-(胺基甲基)環丙醇替代3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇製備；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.53 - 4.51 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.16 (d, 1H), 0.69 - 0.65 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 3H)；MS m/z: 144 (M+H)+ 。
製法 64 ： N-((4-羥基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A69及N-((4-羥基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A70之混合物。
在N2 下將LiHMDS (10 mL 1 M溶液，10 mmol)滴加至經冷卻至-78℃之2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.0 g，8.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。50分鐘後，將2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.1 g，10.7 mmol)於THF (~30 mL)中之溶液添加至該反應混合物，歷時5分鐘。將該溶液攪拌2小時，然後用飽和NH4 Cl水溶液中止。將該反應混合物升溫至周圍溫度，用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生位置異構體(如圖所示) (1.7 g)之混合物；MS m/z: 407 (M+H)+ 。將此材料溶解於甲苯(15 mL)中並添加乙二醇(330 µL，5.92 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(20 mg，0.11 mmol)。在回流下將該混合物加熱18小時，然後冷卻至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(480 mg)；MS m/z: 451 (M+H)+ 。將此材料溶解於乙醇(7 mL)中並添加水合肼(250 µL 50%w/v，2.5 mmol)。在回流下將該混合物加熱2小時，然後冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液並在真空中濃縮濾液以產生白色固體。在N2 下將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中並添加Et3 N (200 µL，1.44 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並添加甲磺醯氯(100 µL，1.29 mmol)。5分鐘後，移除冷卻浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生膠(240 mg)；MS m/z: 399 (M+H)+ 。將此材料溶解於THF (4 mL)中並用HCl水溶液(1.5 mL 2 M溶液，3.0 mmol)處理。在回流下將該混合物加熱18小時，然後冷卻至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色膠(120 mg)；MS m/z: 355 (M+H)+ 。在N2 下將此材料溶解於THF (3 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。添加MeMgBr (於Et2 O中之300 µL 3 M溶液，0.90 mmol)並將該反應混合物攪拌2小時。該反應混合物係用飽和氯化銨水溶液中止，然後用EtOAc稀釋。有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生無色油。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中。將Et3 N (100 µL，0.72 mmol)、Et3 SiH (100 µL，0.63 mmol)及Pd(OAc)2 (76 mg，0.34 mmol)順序添加至該反應混合物。在周圍溫度下攪拌90分鐘後，將該溶液裝載於SCX-2匣上。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生N-((4-羥基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A69及N-((4-羥基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A70 (70 mg)之混合物；MS m/z: 237 (M+H)+ ；其無需進一步純化或表徵即可用於下一反應中。
製法 65 ： 亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮A71。
在80℃下將3-(氯甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，2.14 mmol)、NaSMe (3 mL 20% w/v，8.56 mmol)及KI (355 mg，2.14 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌22小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈淡棕色油之產物(460 mg，88%)，其無需進一步純化或表徵即可用於下一步驟中。
在N2 下將mCPBA (324 mg，1.88 mmol)添加至3-(甲基氫硫基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(460 mg，1.88 mmol)於DCM (7 mL)中之冰冷溶液。將該反應混合物攪拌20小時，並使溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡棕色油(460 mg)，其無需進一步純化或表徵即可用於下一步驟中；MS m/z: 262 (M+H)+ 。
在N2 下將3-(甲基亞磺醯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.5 g，21.0 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(5.2 g，46.3 mmol)、二乙醯氧基碘苯(10.2 g，31.6 mmol)及MgO (3.39 g，84.2 mmol)組合於DCM (250 mL)中。添加Rh2 (OAc)4 (0.9 g，2.0 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。使該混合物濾過矽藻土，用MeOH及DCM清洗。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)及MeCN/水(3:1) (5 mL)中。添加K2 CO3 (17.4 g，126.0 mmol)並在90℃下將該混合物攪拌2小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.96 g，103%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 277 (M+H)+ 。
於DCM (3 mL)中之3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(600 mg，2.17 mmol)係用TFA (1.7 mL，21.7 mmol)處理。在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物，然後溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM清洗，然後產物係用甲醇氨溶析。在真空中濃縮濾液以產生亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮A71 (250 mg，65%)；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
製法 66 ： 1,1,1-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺A72。
將三氟甲基磺醯基三氟甲磺酸鹽(於DCM中之1.1 mL 1 M，1.1 mmol)添加至在冰浴中冷凍之3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg，0.93 mmol)及DIPEA (490 µL，2.80 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將該反應混合物攪拌16小時並使溫度上升至周圍溫度，然後在真空中濃縮並將殘餘物分配至DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (1.4 mL，18.7 mmol)。在周圍溫度下攪拌1小時後，在真空中濃縮該反應混合物以產生黃色油。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之1,1,1-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺A72，其一經靜置即可固化(230 mg，定量產率)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (p, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.86 (td, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H)。
製法 67 ： N-((5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A73。
向5-羥基哌啶-1,3-二羧酸O1-苯甲酯O3-甲酯(45.2 mL 1 M，45.2 mmol)添加於DMF (40 mL)中之第三丁基-氯-二甲基-矽烷:咪唑(3.95 g，18.1 mmol)。在周圍溫度下攪拌該混合物。2小時後，添加TBSCl (2.72 g，18.1 mmol)並將該混合物再攪拌2小時。將該反應混合物分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之5-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基哌啶-1,3-二羧酸O1-苯甲酯O3-甲酯(7.36 g，定量產率)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 408 (M+H)+ 。
5-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基哌啶-1,3-二羧酸O1-苯甲酯O3-甲酯(7.36 g，18.1 mmol)於THF (50 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液係在N2 下用NaBH4 (2.05 g，54.2 mmol)處理。2小時後，添加NaBH4 (680 mg，18.1 mmol)且在又2小時後，該反應混合物係藉由添加水(2 mL)中止並用EtOAc稀釋。該混合物係用飽和碳酸氫鈉水溶液(x 2)，然後用鹽水清洗。分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以產生3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.86 g)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中，假定定量產率；MS m/z: 380 (M+H)+ 。
在N2 下在冰浴中將3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.86 g，18.1 mmol)及Et3 N (7.6 mL，54.4 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(1.5 mL，20.0 mmol)。20分鐘後，該混合物係用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生油(9 g)，其可直接用於下一反應中，假定定量產率；MS m/z: 458 (M+H)+ 。
在110℃下加熱鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.86 g，15.5 mmol)及3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-5-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.86 g，17.2 mmol)於DMF (63 mL)中之混合物。攪拌3小時後，容許將該反應冷卻至周圍溫度並分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層並用鹽水(x 2)清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生黃色固體，將其溶解於MeOH (20 mL)中並用濃HCl (2.5 mL 37%w/v，25.8 mmol)處理。將該混合物攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中並過濾。濾液係藉由管柱層析術(矽膠，15至90% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-羥基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.86 g，27%)；MS m/z: 395 (M+H)+ 。
3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-羥基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.86 g，4.71 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液係在N2 下用戴斯-馬丁高碘烷(7.0 g，16.5 mmol)處理。在周圍溫度下在氮下攪拌該混合物。2小時後，再添加戴斯-馬丁高碘烷(2.0 g，4.71 mmol)並將該混合物攪拌5小時。該反應混合物係藉由添加1:1飽和碳酸氫鈉水溶液/飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)中止。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。在N2 下將殘餘物溶解於THF (20 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並添加LiHMDS (於THF中之6.6 mL 1 M溶液，6.6 mmol)。15分鐘後，添加MeI (290 µL，4.7 mmol)。添加完成後，移除冷卻浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物分配至EtOAc與飽和氯化銨水溶液之間。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(300 mg，16%)；MS m/z: 407 (M+H)+ 。
在N2 下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(300 mg，0.74 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並添加DAST (195 µL，1.48 mmol)。容許將該混合物升溫至周圍溫度。攪拌1小時後，添加DAST (195 µL，1.476 mmol)且在又2小時後，添加另一部分之DAST (195 µL，1.48 mmol)。在另一2小時後，再添加DAST (293 µL，2.22 mmol)，且在又3小時後，添加另一部分之DAST (586 µL，4.44 mmol)。將該混合物攪拌16小時，然後緩慢添加至冰及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物。該混合物係用EtOAc萃取。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-汽油梯度溶析)純化以產生5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(259 mg)；MS m/z: 429 (M+H)+ 。
於EtOH (10 mL)中之5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(259 mg，0.60 mmol)係用水合肼(60 µL，1.2 mmol)處理並在回流下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。水相係用EtOAc萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中並添加Et3 N (253 µL，1.81 mmol)，然後添加甲磺醯氯(70 µL，0.91 mmol)。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液中止。該混合物係用DCM (x 2)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生所需產物(206 mg)；MS m/z: 377 (M+H)+ 。將殘餘物溶解於MeOH (1.6 mL)及EtOAc (2.4 mL)中。添加Pd(OH)2 (38 mg 20% w/w，0.05 mmol)且該混合物係經脫氣(x 3真空-N2 循環)。N2 係經H2 (x 3循環)置換並在周圍溫度下攪拌該混合物。72小時後，使該反應混合物濾過矽藻土，用MeOH溶析。在真空中濃縮濾液以產生N-((5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A73 (127 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 243 (M+H)+ 。
製法 68 ： N-((2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A74。
在N2 下將LiAlH4 (於THF中之9.0 mL 1 M溶液，9.0 mmol)滴加至2-乙基吡啶-3-羧酸(500 mg，3.31 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液並在冰浴中冷卻。將所得溶液攪拌1小時，然後藉由小心添加水(0.35 mL)，然後NaOH水溶液(0.25 mL 15% w/v溶液)，然後水(1 mL)中止。攪拌10分鐘後，過濾該混合物並在真空中濃縮濾液以產生無色油(250 mg)；MS m/z: 138 (M+H)+ 。將此材料溶解於DCM (10 mL)中並添加N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(630 mg，3.23 mmol)及PPh3 (950 mg，3.62 mmol)，接著添加DEAD (500 µL，3.04 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時，然後分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中移除溶劑且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM-EtOAc溶析)純化以產生油，將其溶解於HCl (於MeOH中之10 mL 3 M溶液)中。添加PtO2 (150 mg，0.66 mmol)並在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將該混合物振盪18小時。將該反應混合物倒於經預先濕潤之離子交換匣上，用MeOH清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-((2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A74 (70 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 221 (M+H)+ 。
製法 69 ： N-((5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A75。
在周圍溫度下將甲磺醯氯(700 µL，9.00 mmol)添加至(5-甲基-3-吡啶基)甲胺(1.0 g，8.2 mmol)及三乙胺(1.25 mL，9.0 mmol)於DCM (33 mL)中之溶液。攪拌1小時後，將該反應混合物稀釋於DCM (30體積)中並用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 50體積)清洗。乾燥有機層(MgSO4 )，過濾並在真空中蒸發以產生呈白色固體之N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(1.5 g，92%)；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
將N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(1.5 g，7.49 mmol)溶解於MeOH (74 mL)中。添加HCl (於MeOH中之37.5 mL 3 M溶液，112 mmol)及PtO2 (225 mg，0.99 mmol)並在帕爾氫化器中在60 psi氫壓力下將該反應混合物振盪16小時。使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上，用DCM/MeOH混合物清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。濃縮濾液以產生呈非對映異構體之混合物之呈白色固體之N-((5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A75 (200 mg，13%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 207 (M+H)+ 。
製法 70 ： ((6-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A76。
將DEAD (1.7 mL，10.8 mmol)滴加至PPh3 (4.0 g，15.3 mmol)、(6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(630 mg，5.08 mmol)及N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(2.3 g，11.8 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該溶液攪拌18小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生白色固體(2.2 g)。將此材料溶解於甲醇HCl (40 mL 3 M溶液，120 mmol)中並添加PtO2 (200 mg，0.88 mmol)。在H2 氣氛下將該反應混合物攪拌18小時。將該反應混合物直接裝載於經預先濕潤之離子交換匣上，用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈白色固體之((6-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A76 (1.0 g，45%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 308 (M+H)+ 。
製法 71 ： (2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺A77。
在N2 下將3-(羥甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(537 mg，2.04 mmol)溶解於DCM (10 mL)中，並添加CBr4 (1.15 g，3.47 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並分兩批添加PPh3 (910 mg，3.47 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌整夜，然後在真空中濃縮。殘餘物係用EtOAc (~100 mL)處理並濾除所得白色固體。濾液係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至5% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物(412 mg，62%)；MS m/z: 326 (M+H)+ 。該材料無需進一步表徵即可使用。
將3-(溴甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(412 mg，1.26 mmol)懸浮於EtOH (5 mL)及水(5 mL)中，並添加Na2 SO3 (478 mg，3.79 mmol)。將該反應混合物加熱至80℃，歷時16小時。再添加Na2 SO3 (500 mg)並將溫度增加至100℃。2小時後，添加最後一部分之Na2 SO3 (500 mg)，與EtOH (5 mL)及水(5 mL)一起添加。將該反應混合物攪拌整夜，然後冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。藉由添加2 M HCl水溶液將所得渾濁溶液酸化至~pH 1，然後在真空中濃縮至乾燥。所得白色固體係用MeOH研磨，通過GF/C紙濾除細小之沈澱並在真空中將澄清濾液濃縮至乾燥。所得白色固體係用EtOH研磨。如上文過濾並濃縮乙醇懸浮液以產生白色固體(585 mg)，其可直接用於下一反應中，假定定量產率；MS m/z: 328 (M+H)+ 。
將(1-苯甲氧基羰基-2-甲基-3-哌啶基)甲磺酸(413 mg，1.26 mmol)溶解於SOCl2 (5 mL)中並在80℃下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。在冰浴中冷卻殘餘物並添加NH4 OH水溶液(10 mL 30%w/v)。移除冷卻浴並在周圍溫度下將所得渾濁溶液劇烈攪拌3小時。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間。分離層且水相用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。產物係作為蠟狀固體(137 mg，33%，經兩個步驟)獲得，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 327 (M+H)+ 。
將2-甲基-3-(胺磺醯基甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(137 mg，0.42 mmol)溶解於DCM (5 mL)中並添加DIPEA (220 µL，1.26 mmol)。將該混合物脫氣(x 2真空-N2 循環)並添加Pd(OAc)2 (38 mg，0.17 mmol)。在周圍溫度下將該混合物脫氣(x 2循環)並添加Et3 SiH (400 µL，2.52 mmol)。攪拌20分鐘後，該反應混合物係用DCM稀釋並濾過GF/C紙。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用DCM、1:1 DCM-MeOH及MeOH順序清洗。廢棄濾液並用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈膠之(2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺A77 (52 mg，64%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製法 72 ： N-((3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A78。
將NaBH4 (1.2 g，31.5 mmol)添加至3,6-二甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0 g，6.0 mmol)於水(10 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時。添加飽和K2 CO3 水溶液(20 mL)及乙醇(10mL)並將該混合物再攪拌2小時，然後用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生橙色油(470 mg，56%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 139 (M+H)+ 。
在N2 下將甲磺醯氯(350 µL，4.52 mmol)添加至(3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇(470 mg，3.40 mmol)及Et3 N (700 µL，5.02 mmol)於DCM (7 mL)中之冰冷溶液。五分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在減壓下濃縮濾液以產生黃色油，將其溶解於DMF (7 mL)中。添加碳酸鉀(1.5 g，10.9 mmol)及甲磺醯胺(800 mg，8.41 mmol)並在80℃下在N2 下將該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，5至100% (EtOAc/MeOH/Et3 N 90-10-1)-汽油梯度溶析)純化以產生黃色油，將其溶解於甲醇HCl (10 mL 3 M溶液，30 mmol)中。添加PtO2 (150 mg，0.66 mmol)並在H2 下將該反應混合物攪拌18小時。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色膠之N-((3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A78 (460 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中，假定雙HCl鹽係以定量產率分離；MS m/z: 222 (M+H)+ 。
製法 73 ： N-((5-(3-氟氮雜環丁-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A79。
在N2 下將3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(739 mg，6.63 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中並添加DIPEA (1.21 mL，6.96 mmol)。將該溶液攪拌10分鐘，然後添加5-側氧基哌啶-1,3-二羧酸O1-第三丁酯O3-乙酯(899 mg，3.31 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液。在冰浴中冷卻該反應混合物並分批添加NaBH(OAc)3 (2.11 g，9.94 mmol)。將該反應混合物攪拌16小時，並使溫度上升至周圍溫度。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至DCM與鹽水之間。分離層且水相用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈淡黃色油之產物(654 mg，60%)；MS m/z: 331 (M+H)+ 。該材料無需進一步表徵即可用於下一步驟中。
在N2 下將5-(3-氟氮雜環丁-1-基)哌啶-1,3-二羧酸O1-第三丁酯O3-乙酯(654 mg，1.98 mmol)溶解於THF (10 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。緩慢添加LiAlH4 (於THF中之2.2 mL 1 M溶液，2.2 mmol)。1小時後，該反應係藉由滴加水(~5 mL)中止。濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與水之間，然後濾過GF/C紙。分離濾液且水相用EtOAc萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之產物(552 mg，97%)；MS m/z: 289 (M+H)+ 。該產物可直接用於下一反應中。
在N2 下將3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(552 mg，1.91 mmol)溶解於DCM (6 mL)中。在冰浴中冷卻該溶液並添加DIPEA (500 µL，2.87 mmol)，然後添加甲磺醯氯(180 µL，2.326 mmol)。將該反應混合物攪拌16小時並使溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。分離層且水相用DCM萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。在N2 下將殘餘物(淡棕色油，660 mg)溶解於DMF (8 mL)中。添加甲磺醯胺(550 mg，5.78 mmol)及K2 CO3 (794 mg，5.75 mmol)並在80℃下將該混合物加熱24小時。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間並分離層。水相係用EtOAc萃取(x 2)及經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮至黃色油。在周圍溫度下將殘餘物(817 mg)溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (2 mL)。30分鐘後，濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。在真空中濃縮濾液，且殘餘物N-((5-(3-氟氮雜環丁-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A79係呈淡棕色黏性油(903 mg)獲得；MS m/z: 266 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可直接用於下一反應中。
製法 74 ： N-(哌嗪-2-基甲基)甲磺醯胺A80。
在N2 下將甲磺醯氯(1.0 mL，12.9 mmol)添加至吡嗪-2-基甲胺(1.0 g，9.2 mmol)及Et3 N (2.0 mL，14.4 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液並在冰浴中冷卻。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時，然後用DCM稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中並添加PtO2 (300 mg，1.32 mmol)。在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將該反應混合物振盪20小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生N-(哌嗪-2-基甲基)甲磺醯胺A80 (1.0 g，56%)，其無需進一步純化或表徵即可用於下一反應中；MS m/z: 194 (M+H)+ 。
製法 75 ： N-((5,5-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺A81。
在0℃下將氯乙醯氯(490 µL，6.14 mmol)滴加至2-(苯甲基胺基)-2-甲基-丙-1-醇(1.0 g，5.58 mmol)及DIPEA (1.3 mL，7.3 mmol)於DCM (56 mL)中之溶液。將該反應混合物升溫至周圍溫度，歷時30分鐘，然後在周圍溫度下攪拌2小時。添加飽和NaHCO3 水溶液且水層用DCM萃取。有機物係用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水順序清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供棕色油(1.59 g)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 256 (M+H)+ 。
在0℃下將N-苯甲基-2-氯-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)乙醯胺(1.43 g，5.58 mmol)及KOt Bu (751, 6.70 mmol)攪拌於THF (38 mL)中。15分鐘後，容許將該反應混合物升溫至周圍溫度並攪拌2小時。添加飽和NH4 Cl水溶液且有機物係用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈白色固體之產物(879 mg，72%，經2個步驟)；MS m/z: 220 (M+H)+ 。
在-78℃下將丁基鋰(於己烷中之3.0 mL 1.6 M溶液，4.81 mmol)滴加至二異丙胺(674 µL，4.81 mmol)於THF (6 mL)中之溶液。在此溫度下將該反應攪拌15分鐘，及然後在0℃下攪拌15分鐘。在-78℃下將LDA溶液滴加至4-苯甲基-5,5-二甲基-嗎啉-3-酮(879 mg，4.01 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液並在此溫度下攪拌1小時。添加多聚甲醛(151 mg，5.01 mmol)並將該混合物升溫至周圍溫度，歷時3小時。在周圍溫度下再攪拌2小時後，將水添加至該反應。分離水層並用EtOAc萃取且經組合之有機物用鹽水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供淡黃色油。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之4-苯甲基-2-(羥甲基)-5,5-二甲基-嗎啉-3-酮(494 mg，49%)；MS m/z: 250 (M+H)+ 。
在0℃下將BH3 .THF (於THF中之9.9 mL 1 M溶液，9.9 mmol)謹慎添加至4-苯甲基-2-(羥甲基)-5,5-二甲基-嗎啉-3-酮(494 mg，1.98 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。10分鐘後，將該反應升溫至周圍溫度並攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至0℃並用MeOH中止(非常謹慎)直至冒泡已結束。使該反應混合物通過離子交換匣，用MeCN/MeOH清洗。產物係用2 M甲醇NH3 溶析。在真空中濃縮濾液以提供無色油(227 mg，49%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 236 (M+H)+ 。
在0℃下將甲磺醯氯(112 µL，1.45 mmol)添加至(4-苯甲基-5,5-二甲基-嗎啉-2-基)甲醇(227 mg，0.96 mmol)及Et3 N (270 µL，1.93 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液。容許將該反應混合物升溫至周圍溫度並攪拌2小時。添加飽和NaHCO3 水溶液且有機物係用DCM萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油(320 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 314 (M+H)+ 。
將甲磺酸(4-苯甲基-5,5-二甲基-嗎啉-2-基)甲酯(302 mg，0.96 mmol)、甲磺醯胺(275 mg，2.90 mmol)及碳酸鉀(467 mg，3.38 mmol)混合於DMF (5 mL)中並在120℃下加熱16小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並用水稀釋。有機物係用EtOAc萃取並用鹽水(x 3)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油，其係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化。產物係作為無色油(143 mg，經2個步驟)獲得；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
將HCl (於MeOH中之4 mL 3 M溶液，12 mmol)添加至N-[(4-苯甲基-5,5-二甲基-嗎啉-2-基)甲基]甲磺醯胺(143 mg，0.46 mmol)及碳載鈀(30 mg，0.28 mmol)。在氫氣球下將該溶液攪拌16小時。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過離子交換匣，用MeCN/MeOH清洗。產物係用2 M甲醇NH3 溶液溶析並在真空中濃縮濾液以提供呈無色油之N-((5,5-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺A81 (87 mg)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 76 ： (1-甲基哌嗪-2-基)甲磺醯胺A82。
在N2 下將(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇二鹽酸鹽(993 mg，4.89 mmol)懸浮於DCM (50 mL)中並添加DIPEA (3.0 mL，17.2 mmol)。在冰浴中冷卻該混合物並緩慢添加Cbz-Cl (730 µL，5.11 mmol)。將該反應混合物攪拌16小時，並使溫度上升至周圍溫度。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與水之間。分離層且水相用EtOAc萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析術(矽膠，5至10% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之3-(羥甲基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯，(537 mg，42%)；MS m/z: 265 (M+H)+ 。
在N2 下將3-(羥甲基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(537 mg，2.03 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。添加DIPEA (1 mL，5.74 mmol)並在冰浴中冷卻該溶液。緩慢添加甲磺醯氯(170 µL，2.20 mmol)並將該混合物攪拌16小時，且使溫度上升至周圍溫度。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物溶解於EtOH (10 mL)中。將該溶液轉移至35 mL微波容器並添加水(10 mL)及Na2 SO3 (770 mg，6.11 mmol)。在微波爐中在130℃下將該混合物加熱20分鐘。在真空中將該反應混合物濃縮至乾燥且殘餘物用EtOH研磨。濾除細小之白色沈澱並在真空中濃縮濾液以產生黏性白色固體，其無需進一步純化或表徵即可直接用於下一反應中，假定鈉鹽係以定量產率(892 mg)分離；MS m/z: 329 (M+H)+ 。
在N2 下在周圍溫度下將SOCl2 (5.0 mL，68.6 mmol)緩慢添加至(4-苯甲氧基羰基-1-甲基-哌嗪-2-基)甲磺酸鈉鹽(713 mg，2.03 mmol)。將該混合物加熱至80℃。2小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮至乾燥。在冰浴中冷卻殘餘物並小心添加NH4 OH (5 mL 28% w/w，36.0 mmol)。移除冰浴並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。該反應混合物係用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色油之產物(107 mg，16%，經4個步驟)；MS m/z: 328 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化或表徵即可用於下一步驟中。
在N2 下將4-甲基-3-(胺磺醯基甲基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯(107 mg，0.33 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。添加DIPEA (170 µL，0.98 mmol)並將該混合物脫氣(x 2真空-N2 循環)。添加Pd(OAc)2 (30 mg，0.13 mmol)並將該混合物脫氣(x 3循環)，然後添加Et3 SiH (320 µL，2.0 mmol)且將該混合物脫氣(x 3循環)。攪拌3小時後，將該反應混合物裝載於離子交換匣上。該匣係用DCM，1:1 DCM-MeOH及MeOH順序清洗。廢棄此等濾液且產物係用2 M甲醇氨溶液溶析。在真空中濃縮濾液以產生呈淡棕色油之(1-甲基哌嗪-2-基)甲磺醯胺A82 (65 mg)，其無需進一步純化或表徵即可直接用於下一反應中；MS m/z: 194 (M+H)+ 。
製法 77 ： N-(1-(哌嗪-2-基)乙基)甲磺醯胺A83。
在N2 下將1-吡嗪-2-基乙胺(252 mg，2.05 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。添加DIPEA (700 µL，4.02 mmol)並在冰浴中冷卻該溶液。緩慢添加甲磺醯氯(160 µL，2.07 mmol)。20分鐘後，該反應混合物係用DCM稀釋並用水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至5% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之N-(1-吡嗪-2-基乙基)甲磺醯胺(236 mg，57%)；MS m/z: 202 (M+H)+ 。
將N-(1-吡嗪-2-基乙基)甲磺醯胺(236 mg，1.17 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中並將該溶液脫氣(x 3真空-N2 循環)。添加碳載鈀(濕，德固賽)(126 mg 10% w/w，0.12 mmol)並將該混合物脫氣(x 3循環)。N2 氣氛係經H2 (x 5循環)置換並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。該反應混合物係用MeOH稀釋並濾過GF/C紙。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之N-(1-(哌嗪-2-基)乙基)甲磺醯胺A83 (241 mg，99%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 208 (M+H)+ 。
製法 78 ： 3-甲基哌嗪-2-甲醯胺A84。
將3-甲基吡嗪-2-羧酸(500 mg，3.62 mmol)懸浮於SOCl2 (2 mL，27.4 mmol)中並在N2 下在80℃下將該混合物加熱30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物並在冰浴中冷卻殘餘物。小心添加NH4 OH (10 mL 28% w/w，71.9 mmol)並將該混合物攪拌16小時。將該反應混合物濃縮至乾燥且所得深棕色固體(730 mg)無需純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 138 (M+H)+ 。
將3-甲基吡嗪-2-甲醯胺(730 mg，2.66 mmol)懸浮於MeOH (60 mL)中。添加2 M HCl水溶液(~10 mL)並將該混合物脫氣(x 3真空-N2 循環)及添加碳載鈀(濕，德固賽)(567 mg 5% w/w，0.27 mmol)。將該混合物脫氣(x 3循環)，然後N2 氣氛經H2 (x 5循環)置換。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時，然後濾過GF/C紙。在真空中濃縮濾液以產生含有3-甲基哌嗪-2-甲醯胺A84 (698 mg)之黃色固體，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 144 (M+H)+ 。
製法 79 ： 2-(哌嗪-2-基)乙醯胺A85。
在N2 下將2-[1,4-雙(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-基]乙酸(500 mg，1.45 mmol)溶解於THF (10 mL)中並添加DIPEA (1.0 mL，5.74 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並緩慢添加氯甲酸異丁酯(210 µL，1.62 mmol)。攪拌1小時後，將NH4 OH (1.5 mL 28% w/w，22.20 mmol)添加至渾濁溶液。將所得澄清溶液再攪拌1小時。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與鹽水之間。分離層且水相用EtOAc萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈黏性泡沫之產物(570 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 344 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將2-(2-胺基-2-側氧基-乙基)哌嗪-1,4-二羧酸二-第三丁酯(570 mg，1.50 mmol)溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (5 mL)。15分鐘後，在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。濃縮濾液以產生呈無色油之2-(哌嗪-2-基)乙醯胺A85 (250 mg)，其可直接用於下一反應中，假定經兩個步驟定量產率；MS m/z: 144 (M+H)+ 。
製法 80 ： N-((3,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺A86。
將LiBr (275 mg，3.17 mmol)添加至2,2-二甲基環氧乙烷(1.7 mL，19.1 mmol)及N-苯甲基丁-3-烯-2-胺(2.56 g，15.9 mmol)之攪拌混合物並在周圍溫度下將該混合物攪拌15小時。該混合物係用DCM (50 mL)稀釋並用水(2 x 15 mL)清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之1-[苯甲基(1-甲基烯丙基)胺基]-2-甲基-丙-2-醇(2.46 g，66%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.20 (dt, 1H), 5.07 (dt, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.30 (pt, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 9H)；MS m/z 234 (M+H)+ 。
將I2 (2.94 g，11.6 mmol)添加至1-[苯甲基(1-甲基烯丙基)胺基]-2-甲基-丙-2-醇(2.46 g，10.5 mmol)於MTBE (35 mL)及1 M NaHCO3 (15 mL)中之攪拌雙相混合物並在周圍溫度下將該混合物攪拌15小時。該反應係用MTBE (35 mL)稀釋並添加另一部分之I2 (2.94 g，11.6 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物再攪拌24小時。該反應係藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(30 mL)中止，用MTBE (30 mL)稀釋並分離層。有機相係用飽和Na2 S2 O3 水溶液/飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)之1:1混合物清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈紫色油之4-苯甲基-6-(碘甲基)-2,2,5-三甲基-嗎啉(646 mg，17%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.18 (td, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.90 (d, 3H)；MS m/z: 360 (M+H)+ 。
在120℃下在DMF (10 mL)中將4-苯甲基-6-(碘甲基)-2,2,5-三甲基-嗎啉(645 mg，1.80 mmol)、甲磺醯胺(510 mg，5.36 mmol)及碳酸鉀(870 mg，6.30 mmol)加熱20小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並用水稀釋。該混合物係用EtOAc (x 2)萃取及經組合之有機萃取物用水(x 3)、鹽水(x 2)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之N-[(4-苯甲基-3,6,6-三甲基-嗎啉-2-基)甲基]甲磺醯胺(249 mg，43%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (tt, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.94 (td, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.84 (d, 3H)；MS m/z: 327 (M+1)+ 。
將N-[(4-苯甲基-3,6,6-三甲基-嗎啉-2-基)甲基]甲磺醯胺(249 mg，0.76 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(30 mg 10% w/w，0.03 mmol)及HCl (3 M於甲醇中) (10 mL，30 mmol)之混合物放置於H2 氣氛下並在周圍溫度下攪拌15小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物重新溶解於HCl (3 M於甲醇中) (10 mL，30 mmol)中並再填充碳載鈀(濕，德固賽)(60 mg 10% w/w，0.06 mmol)，放置於H2 氣氛下並在周圍溫度下攪拌24小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過離子交換匣並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析並在真空中移除溶劑以產生呈無色油之N-[(3,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基]甲磺醯胺A86 (73 mg，41%)；MS m/z: 237 (M+H)+ 。
製 法 81 ： 3-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶A87。
在N2 下在密封管中將3-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(338 mg，1.16 mmol)及甲磺酸鈉(209 mg，1.74 mmol)組合於EtOH中並在80℃下加熱16小時。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間，分離層且水相用EtOAc萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生無色油，將其溶解於DCM (10 mL)中。添加TFA (3 mL)並在周圍溫度下將該混合物攪拌1.5小時。在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。組合濾液並在真空中濃縮以產生呈無色油之3-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶A87 (301 mg，87%，經兩個步驟)，其無需進一步純化或表徵即可直接用於下一反應中；MS m/z: 192 (M+H)+ 。
製 法 82 ： ((2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A88。
將於DCM (0.5 mL)中之DIAD (1.6 g，7.91 mmol)緩慢添加至(2,5-二甲基-3-吡啶基)甲醇(690 mg，5.03 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(1.8 g，9.2 mmol)及PPh3 (1.9 g，7.2 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。經組合之有機物係經乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE溶析)純化以產生呈油之產物(500 mg，32%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18 (dd, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (dd, 3H), 1.42 (s, 9H)；MS m/z: 315 (M+H)+ 。
在帕爾氫化器中在60 psi H2 下將PtO2 (45 mg，0.20 mmol)及((2,5-二甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯(500 mg，1.59 mmol)於AcOH (15 mL)中之混合物振盪4小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生((2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A88，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z: 321 (M+H)+ 。
製法 83 ： 2,2,2-三氟-N-(甲基(側氧基)(哌啶-3-基)-λ6 -亞硫基)乙醯胺A89。
將二碳酸二第三丁酯(282 mg，1.29 mmol)添加至3-甲基氫硫基哌啶鹽酸鹽(199 mg，1.19 mmol)及Et3 N (330 µL，2.37 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。濃縮該反應混合物並將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中。添加mCPBA (288 mg，1.17 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌30分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液中止。30分鐘後，分離相且水相用DCM萃取。經組合之有機物係經乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCE (12 mL)中並添加Rh2 (OAc)6 (47 mg，0.11 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(272 mg，2.40 mmol)及MgO (176 mg，4.37 mmol)。然後添加二乙酸碘苯(528 mg，1.64 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (1 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時然後在真空中濃縮。使殘餘物與甲苯(x 2)共沸以產生2,2,2-三氟-N-(甲基(側氧基)(哌啶-3-基)-λ6 -亞硫基)乙醯胺A89 (260 mg)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (s, 2H), 4.04 (qt, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.93 (tt, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.02 (dq, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 2H)。此材料可直接用於下一反應中。
製 法 84 ： (S)-N-(哌啶-3-基甲基-d2 )甲磺醯胺A90。
將(3S)-1-第三丁氧基羰基哌啶-3-羧酸(500 mg，2.18 mmol)懸浮於THF (10 mL)中並冷卻至-20℃。添加Et3 N (455 µL，3.26 mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(425 µL，3.28 mmol)。容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時1小時，然後添加四氘硼氫化鈉(140 mg，3.35 mmol)，接著添加三氘(氘氧基)甲烷(3.5 mL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2.5小時，然後藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並攪拌10分鐘。添加水以溶解鹽且該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈白色固體之(3S)-3-[二氘(羥基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(281 mg，59%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.44 (s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.08 (qd, 1H)；MS m/z: 218 (M+H)+ 。
向(3S)-3-[二氘(羥基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(280 mg，1.29 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(375 mg，1.92 mmol)及PPh3 (990 mg，3.78 mmol)於THF (15 mL)中之溶液滴加DEAD (440 µL，2.79 mmol)並在周圍溫度下在氮下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (2.5 mL，32.5 mmol)。攪拌22小時後，添加TFA (1 mL，13.0 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌5小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過離子交換匣，用MeOH/DCM清洗並用2 M甲醇NH3 /DCM混合物溶析產物。在真空中濃縮經組合之濾液以產生呈固體之(S)-N-(哌啶-3-基甲基-d2 )甲磺醯胺A90 (508 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 195 (M+H)+ 。
製法 85 ： N-((5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A91。
在回流下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(550 mg，1.35 mmol) (參見A46)、乙二醇(250 µL，4.48 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(15 mg，0.08 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物加熱24小時。該反應混合物係用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtAOc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(370 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 451 (M+H)+ 。
在回流下將6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-10-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸苯甲酯(370 mg，0.82 mmol)及水合肼(180 µL 50%w/v，1.80 mmol)於乙醇(7 mL)中之混合物加熱2小時，然後冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液，用EtOH清洗。在減壓下濃縮濾液以產生白色固體，將其溶解於DCM (4 mL)中。在N2 下添加Et3 N (160 µL，1.15 mmol)並在冰浴中冷卻該溶液。添加甲磺醯氯(80 µL，1.034 mmol)。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈白色膠之6-(甲磺醯胺基甲基)-10-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸苯甲酯(250 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 399 (M+H)+ 。
在回流下將HCl (1.8 mL 2 M水溶液，3.6 mmol)及6-(甲磺醯胺基甲基)-10-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸苯甲酯(250 mg，0.63 mmol)於THF (4 mL)中之混合物加熱18小時，然後冷卻至周圍溫度。該溶液係用EtOAc及水稀釋。攪拌5分鐘後，分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中。將Et3 SiH (150 µL，0.94 mmol)、Et3 N (150 µL，1.08 mmol)及Pd(OAc)2 (30 mg，0.13 mmol)順序添加至該溶液，然後在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時。所得懸浮液係用甲醇稀釋(~5 mL)並直接裝載於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之N-((5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A91 (100 mg，72%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 221 (M+H)+ 。
製法 86 ： N-((8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)甲磺醯胺A92。
將LiHMDS (2.33 mL 1 M，2.33 mmol)緩慢添加至8-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸第三丁酯(500 mg，2.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，在-78℃下在N2 下攪拌。10分鐘後，緩慢添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(478 mg，2.44 mmol)於THF (2 mL)中之溶液並在-78℃下將該混合物攪拌10分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液並容許將該混合物升溫至周圍溫度，然後分配至水與DCM之間。乾燥經組合之有機物並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈油之7-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-8-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸第三丁酯，其一經靜置即固化(285 mg，33%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.94 - 7.82 (m, 4H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.60 (td, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.07 (ddt, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H)。
7-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-8-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸第三丁酯(263 mg，0.68 mmol)係用DAST (904 µL，6.84 mmol)處理並在周圍溫度下將該混合物攪拌96小時。再添加DAST (904 µL，6.84 mmol)並將該混合物攪拌24小時，然後小心倒於冰及飽和NaHCO3 水溶液之混合物上。將該混合物攪拌30分鐘，然後用DCM萃取。經組合之有機物係經乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生7-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸第三丁酯(280 mg)，其可直接用於下一反應中。
在80℃下將於EtOH (2.8 mL)中之7-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸第三丁酯(280 mg，0.69 mmol)、肼(54 µL，1.72 mmol)加熱2小時。過濾所得懸浮液並在真空中濃縮濾液。將殘餘物裝載於離子交換匣上。該匣係用DCM-MeOH混合物清洗，然後用2 M甲醇NH3 溶析產物。在真空中濃縮鹼性溶析液，並使殘餘物與甲苯共沸，然後溶解於DCM (2 mL)中。添加Et3 N (96 µL，0.69 mmol)，接著添加甲磺醯氯(69 µL，0.90 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物用TFA/DCM處理。1小時後，在周圍溫度下，在真空中濃縮該混合物且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)甲磺醯胺A92 (90 mg，99%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.22 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 3.66 - 3.28 (m, 3H), 3.14 - 2.90 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.02 (ddd, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.74 (ddd, 1H)。
製 法 87 ： N-((5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A93。
將甲磺醯氯(200 µL，2.58 mmol)添加至(5,6-二甲基-3-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(400 mg，1.91 mmol)及Et3 N (1.0 mL，7.18 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該溶液攪拌19小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液以產生棕色油(370 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 215 (M+H)+ 。
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將N-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(370 mg，1.73 mmol)、PtO2 (70 mg，0.31 mmol)及HCl (於MeOH中之10 mL 3 M溶液，30 mmol)之混合物振盪3小時。過濾該反應混合物，用甲醇清洗。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之N-((5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A93 (350 mg，79%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 221 (M+H)+ 。
製 法 88 ： 8-甲基六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮A94。
將(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(4.92 g，39.6 mmol)溶解於MeOH (200 mL)中並添加HCl (20 mL 2 M水溶液，40 mmol)。將該溶液脫氣(x 3真空-N2 循環)並添加碳載鈀(濕，德固賽)(2.5 g 10% w/w，2.35 mmol)。將該混合物脫氣(x 3循環)並用H2 (x 5循環)置換N2 。將該混合物攪拌48小時。該反應混合物係用N2 脫氣，然後濾過GF/F紙。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之產物(6.7 g)，其無需純化即可直接用於下一反應中，假定HCl鹽係經分離；MS m/z: 131 (M+H)+ 。
在N2 下將(3-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽(6.7 g，36.2 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中並添加DIPEA (19.0 mL，109.1 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並緩慢添加二碳酸二第三丁酯(19.0 g，87.06 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液，歷時10分鐘。將該反應混合物攪拌並冷卻1小時，然後在周圍溫度下攪拌1小時。然後將該反應混合物升溫至50℃並攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。將殘餘物分配至EtOAc與水之間，水相用EtOAc萃取並將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物(3.72 g，31%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 331 (M+H)+ 。
在N2 下將2-(羥甲基)-3-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二-第三丁酯(3.72 g，11.3 mmol)溶解於THF (80 mL)中。在冰浴中冷卻該溶液並一次性添加NaH (於礦物油中之550 mg 60% w/w分散液，13.8 mmol)。移除冷卻浴並容許將該混合物升溫至周圍溫度。1小時後，在冰浴中冷卻該反應混合物並藉由小心添加水中止。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與鹽水之間。水相係用EtOAc萃取並將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之產物(2.40 g，83%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 201 (M-tBu)+ 。
將8-甲基-3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸第三丁酯(156 mg，0.61 mmol)溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (0.5 mL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。在真空中濃縮經組合之濾液以產生呈淡黃色玻璃之8-甲基六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮A94 (95 mg，定量產率)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 157 (M+H)+ 。
製 法 89 ： N-((5-氰基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A95。
組合氧化铂(2.72 g，12.0 mmol)、乙酸(20 mL)及5-(羥甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(2.0 g，12.0 mmol)並在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下振盪3天。濾除觸媒，用乙酸清洗。在減壓下濃縮濾液以產生淡黃色膠(2.8 g)。此材料係用EtOAc (100 mL)及水(50 mL)處理，並添加氯甲酸苯甲酯(1.7 mL，11.9 mmol)及K2 CO3 (10 g，72.4 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌18小時。分離相且水相用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生淡黃色油(1 g)，將其溶解於DCM (10 mL)中。添加咪唑(440 mg，6.46 mmol)及TBDMS氯化物(600 mg，3.98 mmol)，並在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌18小時。該反應混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(800 mg，58%)；MS m/z: 422 (M+H)+ 。在N2 下將此材料溶解於THF (8 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。添加LiBH4 (於THF中之1.2 mL 2 M溶液，2.4 mmol)並將該反應混合物攪拌18小時，且使溫度上升至周圍溫度。再添加LiBH4 (於THF中之0.4 mL 2 M溶液，0.8 mmol)並在周圍溫度下將該溶液攪拌2小時。該反應混合物係用2 M NaOH水溶液中止並用EtOAc稀釋。有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之3-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(710 mg，95%)；MS m/z: 394 (M+H)+ 。
在N2 下將DMSO (200 µL，2.82 mmol)滴加至冷卻至-78℃之草醯氯(160 µL，1.83 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。10分鐘後，將3-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(700 mg，1.78 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液滴加至該反應混合物。50分鐘後，在-78℃下，添加Et3 N (750 µL，5.38 mmol)。10分鐘後，容許將該反應混合物升溫至周圍溫度，然後用10%檸檬酸水溶液中止。該混合物係用DCM萃取且有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供呈淡黃色油之產物(660 mg，95%)；MS m/z: 392 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將3-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-甲醯基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(660 mg，1.69 mmol)、羥胺鹽酸鹽(140 mg，2.02 mmol)及NaOAc (110 mg，1.34 mmol)於乙醇(10 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌3天。該溶液係用水及EtOAc稀釋。有機相係用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮至黃色膠(590 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 293 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(470 mg，1.84 mmol)添加至3-[(E)-羥基亞胺基甲基]-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(490 mg，1.68 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。10分鐘後，添加Et3 N (350 µL，2.51 mmol)並在周圍溫度下將該懸浮液攪拌18小時。將該反應混合物分配至EtOAc與10%檸檬酸水溶液之間。有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(80 mg，17%)；MS m/z: 275 (M+H)+ 。
將甲磺醯氯(15 µL，0.19 mmol)添加至3-氰基-5-(羥甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(40 mg，0.15 mmol)及Et3 N (30 µL，0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時。所得懸浮液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液以產生黃色油，將其溶解於DMF (2 mL)中。將K2 CO3 (60 mg，0.43 mmol)及甲磺醯胺(40 mg，0.42 mmol)添加至溶液，在80℃下將該溶液攪拌18小時，然後冷卻至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋。有機相係用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色油，將其溶解於DCM (2 mL)中。將Et3 N (30 µL，0.22 mmol)、Et3 SiH (30 µL，0.188 mmol)，然後Pd(OAc)2 (10 mg，0.04 mmol)添加至反應混合物。在周圍溫度下攪拌2小時後該反應混合物係用甲醇稀釋並倒於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗並用2 M甲醇NH3 溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生呈淡黃色薄膜之N-((5-氰基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A95 (17 mg，54%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 218 (M+H)+ 。
製法 90 ： (1-(第三丁基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇A96。
將(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(4.92 g，39.6 mmol)溶解於MeOH (200 mL)中並添加HCl (20 mL 2 M水溶液，40 mmol)。將該溶液脫氣(x 3真空-N2 循環)並添加碳載鈀(濕，德固賽)(2.5 g 10% w/w，2.35 mmol)。將該混合物脫氣(x 3循環)並用H2 (x 5循環)置換N2 。將該混合物攪拌2天。該反應混合物係用N2 脫氣，然後濾過GF/F紙。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之產物(6.7 g)，其無需純化即可直接用於下一反應中，假定HCl鹽係經分離；MS m/z: 131 (M+H)+ 。
在N2 下將(3-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽(6.7 g，36.2 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中並添加DIPEA (19.0 mL，109 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並緩慢添加二碳酸二第三丁酯(19.0 g，87.1 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液，歷時10分鐘。將該反應混合物攪拌並冷卻1小時，然後在周圍溫度下攪拌1小時。將該反應混合物整夜升溫至50℃，然後冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。將殘餘物分配至EtOAc與水之間。水相係用EtOAc萃取並將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物(3.72 g，31%)，其可用於下一反應中；MS m/z: 331 (M+H)+ 。
在N2 下將2-(羥甲基)-3-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二-第三丁酯(3.72 g，11.26 mmol)溶解於THF (80 mL)中。在冰浴中冷卻該溶液並一次性添加NaH (於礦物油中之550 mg 60% w/w分散液，13.8 mmol)。移除冷卻浴並容許將該混合物升溫至周圍溫度。1小時後，在冰浴中冷卻該反應混合物並藉由小心添加水中止。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與鹽水之間。水相係用EtOAc萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色油之產物(2.40 g，83%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 201 (M-tBu)+ 。
將8-甲基-3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸第三丁酯(2.24 g，8.76 mmol)懸浮於EtOH (30 mL)中並添加NaOH (1.75 g，43.8 mmol)於水(30 mL)中之溶液。在100℃下將該反應混合物攪拌整夜。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由添加2 M HCl水溶液將該溶液調整至~pH 10。該混合物係用CHCl3 (x 2)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並在真空中濃縮以產生呈黃色油之產物(1.91 g，95%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 231 (M+H)+ 。
在N2 下將3-(羥甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.9 g，8.25 mmol)溶解於無水丙酮(3.0 mL，40.9 mmol)中並添加BF3 .OEt2 (100 µL，0.79 mmol)。在100℃下在微波反應器中將該混合物加熱20分鐘。在真空中將該反應混合物濃縮至黃色油，將其溶解於EtOAc中並藉由管柱層析術(中性氧化鋁，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮以產生呈無色油之產物(540 mg，24%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.25 (vbrs, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.07 - 2.69 (m, 3H), 2.14 (ddd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (s, 3H)；MS m/z: 271 (M+H)+ 。
在N2 下將3,3,8-三甲基-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸第三丁酯(540 mg，2.0 mmol)溶解於THF (10 mL)中。將該溶液冷卻至-10℃並添加MeMgCl (於THF中之1.5 mL 3 M溶液，4.5 mmol)。將該反應混合物攪拌16小時，並使溫度上升至周圍溫度。添加MeMgCl (於THF中之1.5 mL 3 M溶液，4.5 mmol)並將該反應混合物升溫至40℃。3小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由小心添加水中止。該反應混合物係用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮至黃色油。將殘餘物溶解於EtOAc中並藉由管柱層析術(中性氧化鋁，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化。產物係呈無色油獲得(122 mg，21%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.46 (t, 1H), 4.21 (p, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 3H), 2.71 (ddd, 1H), 1.39 (s, 10H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS m/z: 287 (M+H)+ 。此材料可用於下一反應中。
在N2 下將4-第三丁基-3-(羥甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(122 mg，0.426 mmol)溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (1 mL)。2小時後，在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SPE碳酸氫鹽匣。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色玻璃之(1-(第三丁基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇A96 (TFA鹽) (125 mg，88%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 187 (M+H)+ 。
製 法 91 ： N-(((8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺A97。
將2-(3-溴-2-側氧基-丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(550 mg，1.95 mmol)溶解於DCM (20 mL)中，然後添加(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(391 mg，1.95 mmol)及三乙胺(300 µL，2.15 mmol)。在周圍溫度下將無色溶液攪拌1小時。然後將Cbz-Cl (334 µL，2.34 mmol)，接著三乙胺(815 µL，5.85 mmol)添加至黃色溶液並在周圍溫度下繼續攪拌。5分鐘後，該反應係用水稀釋(20 mL)，分離層且水層再用DCM (2 x 30 mL)萃取。經組合之有機物係用1 M HCl水溶液(20 mL)，鹽水(20 mL)清洗，乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，30至80% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色膠之(2S)-2-[[苯甲氧基羰基-[3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-側氧基丙基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(550 mg，53%)；MS m/z: 536 (M+H)+ 。
將(2S)-2-[[苯甲氧基羰基-[3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-側氧基-丙基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(550 mg，1.03 mmol)溶解於DCM (6 mL)中，然後冷卻至0℃。然後緩慢添加TFA (4 mL)，並在0℃下繼續攪拌。45分鐘後，在減壓下濃縮該反應並將殘餘物溶解於甲醇(13 mL)中，然後添加NaCNBH3 (226 mg，3.60 mmol)。在周圍溫度下攪拌該溶液。1小時後，該反應係用飽和NaHCO3 水溶液中止，然後用EtOAc (3 x 40 mL)萃取。經組合之有機物係用水(30 mL)及鹽水(20 mL)清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色膠之(8aS)-4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(390 mg，80%)；MS m/z: 420 (M+H)+ 。
將(8aS)-4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(140 mg，0.31 mmol)溶解於乙醇(3 mL)中，然後添加水合肼(46 µL，0.94 mmol)。然後將無色溶液加熱至80℃。3小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後濾過矽藻土。在真空中將濾液濃縮至無色膠。將此材料溶解於DCM (3 mL)中，然後冷卻至0℃。添加三乙胺(66 µL，0.47 mmol)，然後添加甲磺醯氯(29 µL，0.38 mmol)並繼續攪拌45分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中止，然後分離層並再用DCM (2 x 30 mL)萃取水層。經組合之有機物係用水清洗並通過疏水性玻璃料。在減壓下濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，20至80% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物(35 mg，27%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (dd, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.11 (q, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 4H)；MS m/z: 368 (M+H)+ 。
將(8aS)-4-(甲磺醯胺基甲基)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(35 mg，0.09 mmol)溶解於EtOAc (724 µL)及MeOH (181 µL)中並在H2 氣球下攪拌。添加Pd(OH)2 (6.4 mg 20% w/w，0.009 mmol)並在周圍溫度下將黑色懸浮液攪拌45分鐘。使該反應濾過矽藻土，然後在真空中濃縮以產生呈無色膠之N-(((8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺A97 (20 mg，95%)，其可用於下一反應中；MS m/z: 234 (M+H)+ 。
製 法 92 ： N-(((7S,8aS)-7-氟八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺A98。
在針對A97之上文方法中使用(2S,4S)-2-(胺基甲基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替代(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，獲得呈無色膠之N-(((7S,8aS)-7-氟八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺A98，其可用於下一反應中；MS m/z: 252 (M+H)+ 。
製法 93 ： ((6-氮雜螺[2.5]辛-4-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A99。
在周圍溫度下將K2 CO3 (2.0 g，14.4 mmol)、BnBr (855 µL，7.19 mmol)及6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1 g，7.19 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌72小時。在真空中移除溶劑且殘餘物係用水研磨。固體係用水清洗並在真空中在60℃下乾燥3小時以產生6-苯甲基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1.42 g，84%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.31 (dd, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 0.49 (s, 4H)；MS m/z: 230 (M+H)+ 。
在-78℃下在N2 下將LiHMDS (9.16 mL 1 M，9.16 mmol)緩慢添加至6-苯甲基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1 g，4.36 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在該溫度下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加氰甲酸乙酯(610 µL，6.54 mmol)。30分鐘後，添加飽和NH4 Cl水溶液並將該混合物升溫至周圍溫度，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與水之間。將有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，5至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之6-苯甲基-5,7-二側氧基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(950 mg，68%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.00 - 4.84 (m, 2H), 4.18 (qd, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H)；MS m/z: 302 (M+H)+ 。
在N2 下將LiAlH4 (95 mg，2.5 mmol)添加至6-苯甲基-5,7-二側氧基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(203 mg，0.67 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌2小時後，該反應混合物係藉由順序添加H2 O (100 μL)、15% NaOH水溶液(100 μL)及H2 O (300 μL)中止。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜，濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中並添加N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(262 mg，1.34 mmol)及PS-PPh3 (476 mg 2.11 mmol/g，1.00 mmol)。緩慢添加於DCM (1 mL)中之DIAD (182 µL，0.94 mmol)並在周圍溫度下攪拌。4小時後，過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物裝載於離子交換管柱上。該管柱係用MeOH清洗並用2 M甲醇氨溶析產物。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化。將產物溶離份凍乾以產生N-[(6-苯甲基-6-氮雜螺[2.5]辛-8-基)甲基]-N-甲基磺醯基-胺甲酸第三丁酯(19 mg，7%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 409 (M+H)+ 。
將碳載鈀(濕，德固賽)(5 mg 10% w/w，0.047 mmol)轉移至經氮填充之燒瓶且排空該容器並用氮重新填充。添加N-[(6-苯甲基-6-氮雜螺[2.5]辛-8-基)甲基]-N-甲基磺醯基-胺甲酸第三丁酯(19 mg，0.047 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液且所得溶液用真空/氮循環(x 3)脫氣。該氣氛係用真空/氫循環(x 3)交換並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌30分鐘。使該反應混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗。在真空中濃縮濾液以產生((6-氮雜螺[2.5]辛-4-基)甲基)(甲基磺醯基)胺甲酸第三丁酯A99 (15 mg)，其無需任何純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z: 319 (M+H)+ 。
製法 94 ： N-((6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A100。
將2-(3-溴-2-側氧基-丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(250 mg，0.89 mmol)溶解於DCM (9 mL)中，然後添加N-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)胺甲酸第三丁酯(167 mg，0.89 mmol)及三乙胺(136 µL，0.97 mmol)。在周圍溫度下將無色溶液攪拌1小時。添加Cbz-Cl (152 µL，1.06 mmol)及三乙胺(370 µL，2.66 mmol)並繼續攪拌。50分鐘後，該反應係用水(20 mL)稀釋。分離層且水相用DCM (2 x 30 mL)萃取。經組合之有機物係用1 M HCl水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗並濾過疏水性玻璃料。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，30至80% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色膠之N-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-側氧基-丙基]胺甲酸苯甲酯(260 mg，54%)；MS m/z: 524 (M+H)+ 。
將N-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-側氧基-丙基]胺甲酸苯甲酯(260 mg，0.48 mmol)溶解於DCM (3 mL)中並將該溶液冷卻至0℃。緩慢添加TFA (1.8 mL)。15分鐘後，在真空中濃縮該反應混合物。將橙色殘餘物溶解於甲醇中，然後添加氰基硼氢化钠(75 mg，1.19 mmol)。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時。該反應係用飽和NaHCO3 水溶液中止，然後用EtOAc (3 x 40 mL)萃取。經組合之有機物係用水(30 mL)及鹽水(20 mL)清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈無色膠之5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(190 mg，95%)；MS m/z: 408 (M+H)+ 。
將5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(190 mg，0.44 mmol)溶解於乙醇(4 mL)中，然後添加水合肼(64 µL，1.32 mmol)。然後將無色溶液加熱至80℃，歷時90分鐘。容許將所得白色懸浮液冷卻至周圍溫度，然後濾過矽藻土。濃縮濾液，將殘餘物溶解於DCM中並再次過濾。濃縮濾液以產生無色膠，將其溶解於DCM (4.5 mL)中，然後冷卻至0℃。添加三乙胺(90 µL，0.66 mmol)，然後添加甲磺醯氯(41 µL，0.53 mmol)並繼續攪拌15分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中止然後分離層並再用DCM (2 x 30 mL)萃取水層。經組合之有機物係用水清洗並通過疏水性玻璃料。濃縮有機相且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，20至80% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之5-(甲磺醯胺基甲基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(119 mg，76%)；MS m/z: 356 (M+H)+ 。
將5-(甲磺醯胺基甲基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苯甲酯(119 mg，0.33 mmol)溶解於乙酸乙酯(2.5 mL)及MeOH (600 µL)中並呈遞至H2 氣氛。添加Pd(OH)2 (24 mg 20% w/w，0.03 mmol)並在周圍溫度下將黑色懸浮液攪拌30分鐘。使該反應濾過矽藻土，然後濃縮以產生呈無色膠之N-((6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A100 (71 mg，96%)；MS m/z: 222 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一反應中。
製法 95 ： N-(1-(嗎啉-2-基)丙基)甲磺醯胺A101。
在冰浴中將於DCM (12 mL)中之1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)丙-1-胺(594 mg，2.54 mmol)及Et3 N (707 µL，5.07 mmol)冷卻至0℃，然後滴加甲磺醯氯(220 µL，2.84 mmol)。容許將該反應混合物升溫至周圍溫度並攪拌4小時。該反應混合物係用飽和NaHCO3 水溶液中止。分離層且水相用DCM萃取一次。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc- PE梯度溶析)純化以產生呈淡黃色固體之產物(652 mg，82%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ7.39 - 7.17 (m, 5H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 0.87 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H)；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
將碳載鈀(濕，德固賽)(88 mg 10% w/w，0.08 mmol)轉移至經氮填充之燒瓶且排空該容器並用氮重新填充。添加N-[1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)丙基]甲磺醯胺(350 mg，1.12 mmol)於HCl (於MeOH中之14.7 mL 3 M溶液，44.1 mmol)中之溶液且所得溶液用真空/氮循環(x 3)脫氣。該氣氛係用真空/氫循環(x 3)交換並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌6小時。使該反應混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗。在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之N-(1-(嗎啉-2-基)丙基)甲磺醯胺A101 (246 mg，85%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.42 (s, NH), 3.99 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 11.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (ddt, J = 14.9, 9.2, 3.1 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 1.59 (dtd, J = 15.0, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.39 (dddd, J = 16.7, 14.0, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H)；MS m/z: 223 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製法 96 ： 二甲基((哌啶-3-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A102。
將3-甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg，0.40 mmol)溶解於DCE (2 mL)中。添加二甲基磺醯亞胺(57 mg，0.61 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (341 mg，1.62 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌30分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。攪拌該混合物直至停止冒泡。分離層且水相用DCM (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，濾過疏水性玻璃料並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，30至100% EtOAc-PE，接著0至20% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之3-[[[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基]甲基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(55 mg，42%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (d, J =2.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.97 (d, J = 8.4 Hz, 9H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H)；MS m/z: 325 (M+H)+ 。
將3-[[[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基]甲基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(55 mg，0.17 mmol)溶解於EtOAc (1.2 mL)及MeOH (310 µL)中並呈遞至H2 氣氛。添加Pd(OH)2 (12 mg 20% w/w，0.02 mmol)並在周圍溫度下將黑色懸浮液攪拌整夜。添加Pd(OH)2 (12 mg 20% w/w，0.02 mmol)。攪拌30分鐘後，使該反應濾過矽藻土。在真空中濃縮濾液以產生呈無色膠之二甲基((哌啶-3-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A102 (28 mg，87%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 191 (M+H)+ 。
製 法 97 ： (2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇A103。
在H2 氣球下在周圍溫度下將2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6 g，15.74 mmol)及PtO2 (713 mg，3.14 mmol)於HCl (於MeOH中之57 mL 3 M溶液，171.1 mmol)中之混合物攪拌16小時。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (27 mL)中並順序添加三乙胺(6.6 mL，47.3 mmol)、DMAP (96 mg，0.79 mmol)及二碳酸二第三丁酯(於THF中之17.4 mL 1 M溶液，17.4 mmol)。將該反應混合物攪拌整夜，然後分配至EtOAc與水之間。分離有機層並用NH4 Cl溶液、水、鹽水清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% EtOAc-PE梯度溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮以產生含有非對映異構體之混合物之呈無色油之產物(1.4 g，33%)；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
將2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸O1-第三丁酯O3-甲酯(1.4 g，5.16 mmol)溶解於THF (42 mL)中並冷卻至0℃。添加硼氫化鋰(於THF中之10.3 mL 2 M溶液，20.6 mmol)並容許將該反應升溫至周圍溫度。30分鐘後，將該反應混合物升溫至50℃並攪拌16小時。將該反應冷卻至周圍溫度，然後用水中止。該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。乾燥經組合之有機物並在真空中濃縮以產生呈無色油之3-(羥甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g，100%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
將3-(羥甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g，5.14 mmol)溶解於DCM (62.5 mL)中並在0℃下攪拌。添加TFA (6.0 mL，77.1 mmol)並容許將該反應緩慢升溫至周圍溫度。攪拌16小時後，在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中並通過離子交換匣，用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之(2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇A103 (510 mg，69%)；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 3.76 (d, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 (dtdd, 1H), 1.61 (dddd, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.02 -0.95 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。
製法 98 ： 二甲基((2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A104。
將3-溴-2-甲基吡啶(5.17 g，30.1 mmol)、亞胺基二甲基-λ6 -硫烷(2.94 g，31.6 mmol)、Xantphos (1.74 g，3.0 mmol)及碳酸銫(14.7 g，45.0 mmol)溶解於1,4-二噁烷(52 mL)中。將該反應混合物脫氣(真空/N2 循環)並添加Pd2 (dba)3 (1.38 g，1.50 mmol)。在N2 下淨化該反應燒瓶並在回流下將該混合物加熱7小時，然後容許冷卻至周圍溫度。過濾該反應混合物，用EtOAc清洗。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈橙色油之產物(5.46 g，97%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (dd, 1H), 7.32 (ddd 1H), 7.03 (ddd, 1H), 3.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)；MS m/z: 185 (M+H)+ 。
向二甲基((2-甲基吡啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮(5.38 g，28.6 mmol)於MeCN (53 mL)中之溶液添加BnBr (3.44 mL，28.9 mmol)。在回流下將該混合物加熱4小時。容許將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由過濾收集所得沈澱，用冷MeCN清洗。獲得呈灰白色固體之產物(8.56 g，84%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.37 (d, J = 61.8 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H)。
在0℃下在N2 下將NaBH4 (1.28 g，33.8 mmol)分批添加1-苯甲基-3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-2-甲基吡啶-1-鎓溴化物(4.0 g，11.3 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液。30分鐘後，添加NaBH4 (1.28 g，33.8 mmol)並將該反應混合物攪拌16小時，並使溫度上升至周圍溫度。將該混合物分配至DCM與水之間。分離層且水相用DCM (x 2)萃取。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生所需產物(2.61 g，83%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 - 7.15 (m, 5H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；MS m/z: 279 (H+H)+ 。
將Pd(OH)2 (1.36 g，20% w/w，德固賽，9.68 mmol)轉移至經氮填充之瓶且排空該容器並用氮重新填充。然後添加((1-苯甲基-2-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(2.45 g，8.80 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液，且所得溶液藉由真空/氮循環(x 3)脫氣。該氣氛係由真空/氫循環交換並在帕爾氫化器上在60 psi H2 壓力下將該反應混合物振盪4天。使該反應混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗。在真空中濃縮經組合之濾液。將殘餘物重新呈遞至反應條件並在60 psi H2 壓力下振盪1天。使該反應混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗。在真空中濃縮濾液以產生呈油之二甲基((2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A104，其一經靜置即固化為白色固體(1.46 g，83%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 6H), 2.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (dq, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (qt, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)，可見旋轉異構體之約1:1混合物，因此所有脂族峰加倍；MS m/z: 191 (M+H)+ 。
製法 99 ： 二甲基((4-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A105。
使用與上文針對A104相同之方法，((1-苯甲基-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮係使用3-溴-4-甲基吡啶替代3-溴-2-甲基-吡啶進行製備。
在帕爾氫化器中在周圍溫度下在60 psi H2 壓力下將於MeOH中之((1-苯甲基-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(860 mg，3.03 mmol)、Pd(OH)2 (425 mg，3.03 mmol)、AcOH (258 µL，4.54 mmol)振盪48小時。過濾該反應混合物及殘餘物，其含有：
二甲基((4-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A105，其無需純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 191 (M+H)+ 。
製法 100 ： 二甲基(((2-甲基哌啶-3-基)甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A106。
將3-(羥甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(500 mg，1.90 mmol)溶解於DCM (19 mL)中，然後添加戴斯-馬丁高碘烷(967 mg，2.28 mmol)。在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌50分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並攪拌20分鐘。分離層且水層用DCM (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，濾過疏水性玻璃料並藉由管柱層析術(矽膠，0至40% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生3-甲醯基-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(360 mg，47%)；MS m/z: 262 (M+H)+ 。
將3-甲醯基-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(360 mg，1.38 mmol)溶解於DCE (14 mL)中，然後添加二甲基磺醯亞胺(193 mg，2.07 mmol)，接著添加NaBH(OAc)3 (1.13 g，5.51 mmol)。80分鐘後，該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並攪拌直至停止冒泡。分離層且水相用DCM (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，濾過疏水性玻璃料並藉由管柱層析術(矽膠，0至20% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之3-(((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)甲基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(260 mg，56%)；MS m/z: 261 (M-SOMe2 )+ 。
將3-(((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)甲基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(260 mg，0.768 mmol)溶解於EtOAc (6 mL)及MeOH (1.5 mL)中並呈遞至H2 氣氛。添加Pd(OH)2 (54 mg 20% w/w，0.08 mmol)並在周圍溫度下將黑色懸浮液攪拌15分鐘。使該反應濾過矽藻土，然後在真空中濃縮以產生呈無色膠之二甲基-[(2-甲基-3-哌啶基)甲基亞胺基]-側氧基-λ6 -硫烷A106 (145 mg，92%)；MS m/z: 205 (M+H)+ 。
製法 101 ： N-((4-羥基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A107。
在回流下將3-胺基-2-甲基-丙酸乙酯(6.0 g，45.7 mmol)及(E)-丁-2-烯腈(4.0 mL，49.1 mmol)於乙醇(60 mL)中之混合物加熱18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在減壓下濃縮以產生無色油。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，5至100% [EtOAc+1% Et3 N]-PE梯度溶析)純化以產生呈油之產物(2.5 g，28%)；MS m/z: 199 (M+H)+ 。
將3-[(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基]-2-甲基-丙酸乙酯(1.46 g，7.36 mmol)及K2 CO3 (3.6 mL 4 M水溶液，14.5 mmol)組合於1,4-二噁烷(3.4 mL)中並添加水(6.7 mL)及二碳酸二第三丁酯(2.67 g，12.2 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用EtOAc萃取。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至65% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之3-[第三丁氧基羰基-(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.3 g，定量產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.17 (qtd, 2H), 3.87 (dt, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 1.49 (d, 9H), 1.37 (dd, 3H), 1.28 (td, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。
將於甲苯(50 mL)中之第三丁醇鉀(958 mg，8.54 mmol)加熱至75℃，然後添加3-[第三丁氧基羰基-(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.39 g，8.00 mmol)。在回流下加熱該混合物。2小時後，添加第三丁醇鉀(200 mg，1.78 mmol)。4小時後，容許將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與水之間並分離層。將水相酸化至pH 4並用EtOAc (x 2)萃取。經組合之萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮以產生呈橙色油之3-氰基-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.14 g，56%)，其可直接用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.11 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.70 (qdd, J = 7.1, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。
將於EtOH (23 mL)及CHCl3 (500 µL)中之3-氰基-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.14 g，4.52 mmol)淨化(x 3 N2 /真空循環)，然後添加PtO2 (180 mg，0.79 mmol)。用H2 (x 3真空/H2 淨化)置換N2 並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。添加PtO2 (56 mg，0.25 mmol)並將該反應混合物攪拌24小時。使該混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗。濃縮濾液以產生3-(胺基甲基)-4-羥基-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.18 g , 100%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 259 (M+H)+ 。
將於DCM (20 mL)中之3-(胺基甲基)-4-羥基-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.18 g，4.57 mmol)冷卻至0℃，然後用Et3 N (1.9 mL，13.7 mmol)處理，接著藉由滴加甲磺醯氯(354 µL，4.57 mmol)處理。容許將該反應混合物升溫至周圍溫度。攪拌3小時後，將該反應混合物分配至飽和碳酸氫鈉水溶液與DCM之間。分離層且將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% MeOH-DCM梯度溶析)部分純化以產生呈橙色油之O -及N -甲磺酸化產物之混合物(575 mg)。在N2 下將此材料溶解於DCM (5 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。添加戴斯-馬丁高碘烷(750 mg，1.77 mmol)並將該反應混合物攪拌18小時，並使溫度上升至周圍溫度。所得溶液係用DCM、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮有機相並在N2 下將殘餘物溶解於THF (10 mL)中。將該溶液冷卻至0℃並滴加MeMgBr (於醚中之3 mL 3 M溶液，9 mmol)。將該反應混合物攪拌18小時並使溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋。有機相係用10%檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，添加TFA (2 mL)並在周圍溫度下將所得混合物攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物以產生含有N -((4-羥基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A107 (400 mg)之棕色油，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 251 (M+H)+ 。
製法 102 ： 二乙基((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A108。
將3-溴-5-甲基-吡啶(676 mg，3.93 mmol)、二乙基(亞胺基)-λ6 -碸酮(500 mg，4.13 mmol)、Xantphos (227 mg，0.39 mmol)及碳酸銫(1.92 g，5.89 mmol)溶解於1,4-二噁烷(7 mL)中。將該反應混合物脫氣(真空/氮循環)並添加Pd2 (dba)3 (180 mg，0.20 mmol)。在N2 下淨化該反應燒瓶並在回流下將該混合物加熱4小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾，用EtOAc清洗。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析術(矽膠40 g，0至10% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈黃色固體之產物(741 mg，89%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H)；MS m/z: 213 (M+H)+ 。
向二乙基-[(5-甲基-3-吡啶基)亞胺基]-側氧基-λ6 -硫烷(741 mg，3.49 mmol)於MeCN (11 mL)中之溶液添加BnBr (420 µL，3.53 mmol)。在回流下將該混合物加熱3小時，然後冷卻至周圍溫度。藉由過濾收集所得沈澱，用MeCN清洗。濃縮濾液且殘餘物用MeCN研磨。此與第一批組合以產生呈白色固體之(1-苯甲基-5-甲基-3-吡啶基)亞胺基-二乙基-側氧基-λ6 -硫烷溴化物(855 mg，64%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 - 8.38 (m, 2H), 7.88 (ddd, 1H), 7.66 - 7.23 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (q, 4H), 2.40 (d, 3H), 1.28 (t, 6H)。
在0℃下向(1-苯甲基-5-甲基-3-吡啶基)亞胺基-二乙基-側氧基-λ6 -硫烷溴化物(855 mg，2.23 mmol)於MeOH (11 mL)中之溶液添加NaBH4 (169 mg，4.46 mmol)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後添加NaBH4 (84 mg，2.23 mmol)。於60及90分鐘處進行兩次NaBH4 (84 mg，2.23 mmol)之額外添加。2小時後，該反應混合物係用水稀釋並在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與水之間。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色油之產物(585 mg)，其可用於下一反應中；MS m/z: 307 (M+H)+ 。
將Pd(OH)2 (206 mg，1.47 mmol)添加至((1-苯甲基-5-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)亞胺基)二乙基-λ6 -碸酮(585 mg，1.34 mmol)及AcOH (150 µL，2.64 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液。在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將該混合物振盪24小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。含有二乙基((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A108之殘餘物可直接用於下一反應中；MS m/z: 219 (M+H)+ 。
製法 103 ： 環丙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A109。
使用上文針對A108之方法，環丙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A109 [MS m/z: 217 (M+H)+ ]係藉由使用環丙基(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮替代二乙基(亞胺基)-λ6 -碸酮進行製備。
製法 104 ： 乙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A110。
類似地，乙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A110係使用乙基(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮替代二乙基(亞胺基)-λ6 -碸酮進行製備；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 5H), 0.98 - 0.88 (m, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
製法 105 ： ((2,5-二甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A111。
在N2 下組合Xantphos (622 mg，1.08 mmol)、碳酸銫(5.25 g，16.1 mmol)及Pd2 (dba)3 (492 mg，0.54 mmol)。將該混合物溶解於1,4-二噁烷(22 mL)中，然後添加3-溴-2,5-二甲基-吡啶(2.0 g，10.8 mmol)及亞胺基二甲基-λ6 -碸酮(1.05 g，11.3 mmol)。在105℃下將該反應混合物加熱4小時，然後冷卻至周圍溫度。過濾該反應混合物，用EtOAc清洗並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至20% MeOH-DCM梯度溶析)純化以產生呈淡黃色固體之產物(1.85 g，87%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.99 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (q, 3H)；MS m/z: 199 (M+H)+ 。
向(2,5-二甲基-3-吡啶基)亞胺基-二甲基-λ6 -硫烷(680 mg，3.43 mmol)於MeCN (17 mL)中之溶液添加BnBr (420 µL，3.46 mmol)。將所得白色懸浮液加熱至85℃。攪拌3小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。殘餘物係用TBME (20 mL)及MeCN研磨。藉由過濾收集所得固體並在真空中乾燥整夜以產生呈白色固體之1-苯甲基-3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-2,5-二甲基吡啶-1-鎓溴化物(1.1 g，87%)；MS m/z: 289 (M+ )。
在氮下將氧化铂(25 mg，0.11 mmol)添加至燒瓶，然後添加1-苯甲基-3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-2,5-二甲基吡啶-1-鎓溴化物(200 mg，0.54 mmol)、甲醇(2.7 mL)及三乙胺(151 µL，1.08 mmol)。該燒瓶係經空氣淨化(排空/用N2 x 3回填)，然後呈遞至H2 氣氛並在周圍溫度下攪拌。90分鐘後，添加氧化铂(25 mg，0.11 mmol)並繼續攪拌90分鐘。添加氧化铂(25 mg，0.11 mmol)並繼續攪拌2小時。添加Pd(OH)2 (8 mg，0.05 mmol)並繼續攪拌16小時。
使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。含有((2,5-二甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A111 (190 mg，17%)之殘餘物無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 201 (M+H)+ 。
製法 106 ： ((5-乙基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A112。
使用上文針對A111之方法，((5-乙基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A112 [MS m/z: 205 (M+H)+ ]係使用3-溴-5-乙基吡啶替代3-溴-2,5-二甲基-吡啶進行製備。
製法 107 ： 1-((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)四氫-1H-1λ6 -噻吩1-氧化物A113。
使用與A108相同之方法，1-((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)四氫-1H-1λ6-噻吩1-氧化物A113 [MS m/z: 217 (M+H)+ ]係使用1-亞胺基四氫-1H-1λ6 -噻吩1-氧化物替代二乙基(亞胺基)-λ6 -碸酮進行製備。
製法 108 ： 二甲基((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A114。
使用與A111相同之方法，二甲基((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A114係使用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶替代3-溴-2,5-二甲基-吡啶進行製備。來自氫化反應之粗反應混合物可直接用於下一反應中。
製法 109 ： 2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A115。
在配備回流冷凝器及溫度計之3頸燒瓶中加入3-氯-2,5-二甲基-吡嗪(5 mL，40 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(10 g，34 mmol)及1,4-二噁烷(100 mL)。添加Pd(PPh3 )4 (2 g，2 mmol)及Na2 CO3 (60 mL 2 M，100 mmol)並將該溶液排空且用N2 (x 2)回填。在100℃下加熱該溶液並攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾，用乙醚清洗。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% [EtOAc+2% 2 M甲醇氨]-PE梯度溶析)純化以產生呈白色固體之2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5 g，64%)；MS m/z: 175 (M+H)+ 。
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5 g，26 mmol)、PtO2 (1 g，4 mmol)及HCl (於MeOH中之60 mL 3 M溶液，200 mmol)之混合物振盪24小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈灰白色固體之產物2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A115 (4.0 g，61%)，其可用於下一反應中，假定二鹽酸鹽係經分離；MS m/z: 181 (M+H)+ 。
製法 110 ： 二甲基((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A116。
使用與針對A104相同之方法，二甲基((5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A116 [MS m/z: 191 (M+H)+ ]係使用3-溴-5-甲基吡啶替代3-溴-2-甲基吡啶進行製備。
製 法 111 ： N-((4-甲氧基哌啶-2-基)甲基)甲磺醯胺A117。
在氮氣氛下將甲磺醯氯(1.4 mL，18.09 mmol)添加至(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(2 g，14.5 mmol)及Et3 N (3.0 mL，21.5 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。該反應係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係用DCM研磨並藉由過濾分離沈澱以產生呈米色固體之N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(1.82 g，58%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
在周圍溫度下在H2 下將N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲磺醯胺(50 mg，0.23 mmol)、10% 碳載鈀(濕，德固賽)(100 mg 10% w/w，0.09 mmol)於乙酸(2 mL)/甲醇(5 mL)中之混合物攪拌18小時。使該反應混合物濾過矽藻土匣，用MeOH清洗。在減壓下濃縮濾液以產生含有N-((4-甲氧基哌啶-2-基)甲基)甲磺醯胺A117之無色油，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製法 112 ： (R)-二甲基((嗎啉-2-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A118。
使用用於製備A5之方法，(R)-二甲基((嗎啉-2-基甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮A118 [MS m/z: 193 (M+H)+ ]係使用(R)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸第三丁酯替代(S)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸第三丁酯進行製備。
製法 113 ： N-((4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A119。
在回流下將5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-氟-3-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(600 mg，1.47 mmol) (在A46之製備中描述之氟化反應中作為副產物形成)及水合肼(290 µL，2.9 mmol)於乙醇(15 mL)中之混合物加熱2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾，用EtOH清洗。在減壓下濃縮濾液並將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中。添加Et3 N (300 µL，2.2 mmol)及甲磺醯氯(140 µL，1.8 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌2小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，有機相係使用相分離匣分離。向此溶液添加Et3 SiH (300 µL，1.9 mmol)及Et3 N (300 µL，2.2 mmol)，然後添加Pd(OAc)2 (30 mg，0.13 mmol)。在周圍溫度下將該溶液攪拌90分鐘，然後用甲醇稀釋。將該溶液裝載於離子交換匣上，用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生含有N-((4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A119之黃色膠，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 223 (M+H)+ 。
製 法 114 ： (4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇A120。
將1-苯甲基-5-甲基-4-側氧基哌啶-3-羧酸乙酯(10.0 g，1當量)放置於250 mL不鏽鋼高壓釜中。將該容器冷卻至-60℃並在減壓下轉移無水HF (7當量)。使用液體N2 將該容器冷卻至-90℃並添加SF4 (3當量)。可見自-90℃至-48℃之放熱曲線。將該容器冷卻至低於-70℃，然後容許升溫至周圍溫度，歷時21小時(4 bar壓力)。該容器係通過KOH洗滌器排放。添加DCM (10體積)且該反應於冰(5重量體積)上中止。使用KHCO3 溶液將該混合物鹼化至pH 8並將該混合物攪拌20分鐘。分離層且水相用DCM (2 x 20體積)萃取。經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物含有兩種非對映異構體之混合物且係藉由管柱層析術(矽膠，0至1% EtOAc-PE以溶析一種異構體，然後1至100% EtOAc-PE以溶析另一種)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。獲得呈固體之第一種溶析異構體(3.0 g)及呈黃色油之第二溶析異構體(5.8 g) (81%總產率)；MS m/z: 298 (M+H)+ 。主要異構體可用於下一步驟中。
在周圍溫度下向1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯(175 mg，0.59 mmol)於THF (1.8 mL)中之溶液添加LiBH4 (618 µL 2 M，1.24 mmol)。將MeOH (50 µL，1.2 mmol)添加至澄清黃色溶液並將該反應混合物加熱至50℃。45分鐘後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後在冰浴中進一步冷卻。添加飽和NH4 Cl水溶液並攪拌該混合物直至停止冒泡。該混合物係用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水(1x)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (1.5 mL)中並添加Pd/C (7 mg 10% w/w，0.06 mmol)。將該混合物脫氣(x 3真空-N2 循環)並用H2 氣氛(x 3真空-H2 循環)填充。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。3小時後，使該反應混合物濾過矽藻土。在真空中濃縮濾液及含有(4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇A120 (100 mg)之殘餘物，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 166 (M+H)+ 。
製法 115 ： N-((4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺非對映異構體A121、A122及A123。
將Cbz-Cl (10 mL，70 mmol)添加至於EtOAc (200 mL)及水(100 mL)中之2,5-二甲基哌啶-4-酮(10 g，78.6 mmol)及K2 CO3 (25 g，180.9 mmol)。在周圍溫度下劇烈攪拌該反應。18小時後，分離有機相。水相係用乙酸乙酯萃取且經組合之有機物用水及鹽水清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物(6.5 g，32%)；MS m/z: 262 (M+H)+ 。
在N2 下將LiHMDS (16 mL 1 M，16 mmol)滴加至冷卻至-78℃之2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(3.8 g，14.5 mmol)於THF (70 mL)中之溶液。90分鐘後，滴加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.4 g，17.4 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。1小時後，容許將該反應混合物升溫至0℃，然後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(~10 mL)中止。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。將有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化。將兩種非對映異構體分離成無色油：非對映異構體1 (700 mg)及非對映異構體2 (2.0 g)。
在周圍溫度下將非對映異構體1 (600 mg，1.43 mmol)及DAST (5 mL，38 mmol)攪拌三天，然後倒於DCM/冰/水/ NaHCO3 之攪拌混合物上。將此混合物攪拌30分鐘。有機相係使用相分離匣分離。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(450 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 443 (M+H)+ 。
在回流下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(450 mg，1.02 mmol)及水合肼(150 µL，3.06 mmol)於乙醇(4 mL)中之混合物加熱2小時，然後容許冷卻至周圍溫度。過濾該反應混合物，用MeOH清洗，並將濾液倒於經預先濕潤之離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生無色油。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中。在N2 下添加Et3 N (200 µL，1.44 mmol)及甲磺醯氯(70 µL，0.9 mmol)並在周圍溫度下攪拌該溶液。2小時後，該反應混合物係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，使用相分離匣分離有機層。在減壓下濃縮濾液且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生無色油(180 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 391 (M+H)+ 。
在周圍溫度下將4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(180 mg，0.46 mmol)、Et3 SiH (150 µL，0.939 mmol)、Et3 N (180 µL，1.3 mmol)及Pd(OAc)2 (50 mg，0.2 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物攪拌2小時，然後用甲醇(~ 5 mL)稀釋。將該混合物倒於經預先濕潤之離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生含有A121 (120 mg)之棕色油，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 257 (M+H)+ 。
A122 [MS m/z: 257 (M+H)+ ]係以類似方式起始自非對映異構體2進行製備，且可直接用於下一反應中。
非對映異構體3係藉由在周圍溫度下以於THF (7 mL)中之DBU (150 µL，1.00 mmol)將於THF (7 mL)中之非對映異構體2 (600 mg，1.43 mmol)攪拌20小時進行製備。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用2 M HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。獲得呈白色泡沫之非對映異構體3 (600 mg)，非對映異構體3係如上文處理以產生A123 [MS m/z: 257 (M+H)+ ]，其可直接用於下一反應中。
製 法 116 ： N-(((2S,3R,5S)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A124。
將(S)-3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)丁酸乙酯(40 g，170 mmol)溶解於MeCN (400 mL)中。將2-(溴甲基)丙烯酸乙酯溶解於MeCN (100 mL)中並添加至胺溶液。添加K2 CO3 (47 g，340 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜。過濾該反應混合物，用MeCN清洗。在真空中蒸發濾液以提供油性固體。將殘餘物溶解於DCM (~400 mL)中並藉由管柱層析術(矽膠，DCM溶析)純化。組合含有產物之溶離份並在真空中濃縮以提供呈無色油之(3S)-3-[2-乙氧基羰基烯丙基-[(1S)-1-苯基乙基]胺基]丁酸乙酯(38.8 g，65%)；MS m/z: 348 (M+H)+ 。
在配備溫度熱電偶之經火焰乾燥之1000 mL三頸圓底燒瓶中在N2 下將(3S)-3-[2-乙氧基羰基烯丙基-[(1S)-1-苯基乙基]胺基]丁酸乙酯(33.4 g，96.0 mmol)溶解於無水THF (500 mL)中。在冰浴中將該燒瓶冷卻至0℃。經由注射器添加KOt Bu (210 mL 1 M溶液，210 mmol)。30分鐘後，將該反應倒於飽和NH4 Cl水溶液內並用Et2 O萃取。萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並通過矽膠塞，用DCM溶析。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色油之產物(27.9 g，96%)；MS m/z: 302 (M+H)+ 。
將乙醯氯(200 mL，2.8 mol)溶解於EtOH (2.6 L)中。將該溶液攪拌30分鐘，且然後添加至(2S)-2-甲基-5-亞甲基-4-側氧基-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-3-羧酸乙酯(223 g，740 mmol)。添加Pd/C (50 g 10% w/w，47 mmol)。在真空中排空該氣氛並用來自氣球之氫置換。在周圍溫度下將該反應攪拌9天，然後濾過矽藻土墊，用EtOH清洗。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (1 L)中。向此溶液添加NaOH (1 L 1 M水溶液)。在冰浴中冷卻該混合物並滴加CbzCl (110 mL，771 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜。添加MTBE並分離層。乾燥有機層(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮。使用(2S)-2-甲基-5-亞甲基-4-側氧基-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-3-羧酸乙酯(303 g，1.0 mol)將此材料與分離反應之產物組合在一起。經組合之材料係藉由管柱層析術(矽膠，10至40% DCM-庚烷梯度溶析)純化。兩種異構體係經分離(32%經組合之產率)：主要反式異構體(2S,5R)-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(105 g)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (q, 2H), 4.36 (pd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)；及次要順式異構體(2S,5S)-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(43 g)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.72 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。
將(2S,5S)-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(46.3 g，177.2 mmol)於THF (280 mL)中之溶液冷卻至-78℃，然後在保持溫度低於-65℃之速率下添加LiHMDS (1 M於THF中) (212 mL 1 M，212 mmol)。添加一經完成，在-78℃下將該混合物再攪拌10分鐘，然後在保持溫度低於-65℃之速率下添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(41.6 g，213 mmol)於THF (230 mL)中之溶液。添加一經完成，移除乾冰/丙酮冷卻浴並將反應燒瓶放置於冰/水浴中。容許將該反應混合物升溫至0℃，歷時30分鐘。將該混合物再冷卻至-78℃，然後在保持內部溫度低於-65℃之速率下用飽和NH4 Cl水溶液(93 mL)小心中止。添加一經完成，移除冷卻浴並容許將該混合物升溫至周圍溫度。添加EtOAc (500 mL)並分離有機相。有機相係用水(x 2)，鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將IPA (500 mL)添加至殘餘物並將所得溶液靜置一週。藉由過濾收集所得結晶固體，用最少之IPA清洗並在真空下乾燥以產生呈無色固體之(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(31 g，42%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 - 7.78 (m, 5H), 7.49 - 7.24 (m, 6H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)；MS m/z: 421 (M+H)+ 。
將(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(77.1 g，183.4 mmol)懸浮於氯化氫(於1,4-二噁烷中之325 mL 4 M溶液，1.30 mol)中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。5.5小時後，所得黃色溶液係用EtOAc (500 mL)及水(200 mL)稀釋。有機相係用鹽水(200 mL)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生黃色油(102.5 g)。添加IPA (500 mL)並將該混合物攪拌72小時。藉由過濾收集所得白色沈澱，用IPA清洗。在真空中濃縮濾液並使殘餘物與DCM (x 3)共沸。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至60% EtOAc-庚烷梯度溶析)純化以產生呈淡黃色黏性膠之(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(37.6 g，49%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.48 - 7.08 (m, 5H), 5.22 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.90 (m, 3H)；MS m/z: 421 (M+H)+ 。
將白色固體(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(33.4 g，43%)懸浮於氯化氫(於1,4-二噁烷中之160 mL 4 M溶液，640 mmol)中並在周圍溫度下攪拌該反應混合物。5.5小時後，該反應混合物係用MTBE (220 mL)及水(85 mL)稀釋。有機相係用鹽水(85 mL)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。在IPA (220 mL)中將殘餘物攪拌整夜。如之前處理所得混合物以產生又(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(14.7 g，44%)。
向(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(51.2 g，122 mmol)及Deoxofluor® (於甲苯中之485 mL 50% w/v溶液，1.1 mol)之溶液添加BF3 .OEt2 (7.4 mL，60.0 mmol)。將該混合物加熱至60℃ (內部)，歷時24小時。然後將該混合物冷卻至周圍溫度並藉由緩慢添加至飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)之攪拌溶液內小心中止。添加一經完成，將該混合物攪拌30分鐘。然後該混合物係用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機物係用水(2 x 20 mL)，鹽水(20 mL)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至20% EtOAc-PE梯度溶析)純化。組合含有產物之溶離份並在真空中濃縮且殘餘物藉由SFC (15% MeOH @ 5 mL/min於CHIRALPAK IC上，4.6 X 100 mm，100 bar，35C，220 nm)進一步純化以產生呈橙色膠之(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(12.8 g，24%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 3H)；MS m/z: 443 (M+H)+ 。絕對構型係在此階段下使用2D NMR研究證實。
向(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(12.8 g，28.8 mmol)於乙醇(190 mL)中之溶液添加水合肼(3.3 mL，43 mmol)並在回流下將所得溶液加熱2小時。再添加水合肼(1.2 mL，16 mmol)並在回流下將該混合物加熱16小時。該混合物係用乙醇(100 mL)稀釋，冷卻至周圍溫度並快速攪拌1小時。過濾所得懸浮液，用最少之乙醇清洗，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配至EtOAc與最少之水之間，混合並分離有機相。有機物係用水(2 x)，鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生(2S,3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(8.3 g，92%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.77 (dt, 1H), 2.20 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 4H)；MS m/z: 313 (M+H)+ 。
將(2S,3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸酯(8.27 g，26.5 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至0℃，然後添加Et3 N (4.1 mL，29 mmol)，接著緩慢添加甲磺醯氯(2.2 mL，28 mmol)，歷時2分鐘。在冰浴中將該混合物攪拌1小時。該反應混合物係用水(3 x)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色泡沫之(2S,3R,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(10.4 g，定量產率)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 5.24 - 5.00 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.94 (t, 3H)；MS m/z: 391 (M+H)+ 。
在45℃下加熱(2S,3R,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(10.6 g，27.2 mmol)及Pd(OH)2 (1.9 g 20% w/w，2.7 mmol)於IPA (100 mL)中之混合物並在氫氣球下攪拌3天。該混合物係用氮沖洗，且然後濾過矽藻土，用IPA，然後EtOAc，接著甲醇清洗。在真空中濃縮濾液。向殘餘物添加Pd(OH)2 (1.9 g 20% w/w，2.7 mmol)，接著添加IPA (160 mL)並在氫氣氛下將該混合物攪拌16小時。使該混合物濾過矽藻土，用IPA及EtOAc清洗並在真空中濃縮。向殘餘物添加Pd(OH)2 (1.9 g 20% w/w，2.7 mmol)，接著添加IPA (160 mL)並在氫氣氛下攪拌16小時。使該混合物濾過矽藻土，用IPA清洗。在真空中濃縮濾液，溶解於甲醇(280 mL)中並添加SMP-32 (40.72 g 0.8 mmol/g)。在50℃下加熱該混合物並攪拌3小時，然後冷卻至周圍溫度，然後濾過矽藻土，用甲醇清洗。在真空中濃縮濾液並在真空下乾燥整夜，以產生N-(((2S,3R,5S)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺A124 (6.06 g，87%)；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.66 (dh, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.20 (dd, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H)；MS m/z: 257 (M+H)+ 。
製法 117 ： 二甲基((6-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A125。
使用與用於製備A104相同之方法，二甲基((6-甲基哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮A125 [MS m/z: 191 (M+H)+ ]係使用5-溴-2-甲基-吡啶替代3-溴-2-甲基吡啶進行製備。來自氫化反應之粗反應混合物可直接用於下一反應中。
製法 118 ： ((2-(二氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A126。
使用與用於製備A111相同之方法，((2-(二氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮A126 [MS m/z: 227 (M+H)+ ]係使用3-溴-2-(二氟甲基)吡啶替代3-溴-2,5-二甲基-吡啶進行製備。來自氫化反應之粗反應混合物可直接用於下一反應中。
製法 119 ： 2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A127。
向2-氯-3-甲基-吡嗪(500 mg，3.89 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之懸浮液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.26 g，4.28 mmol)、Pd(Ph3 )4 (225 mg，0.19 mmol)及Na2 CO3 (5.8 mL 2 M水溶液，11.7 mmol)。在密封管中在130℃下將該反應混合物攪拌3小時，然後冷卻並濾過矽藻土墊。在真空中濃縮濾液以產生呈白色固體之2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(750 mg，94%)；MS m/z: 161 (M+H)+ 。
在周圍溫度下在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(585 mg，3.65 mmol)、PtO2 (84 mg，0.37 mmol)及濃HCl (2 mL，55 mmol)於甲醇(60 mL)中之混合物振盪6小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH清洗，然後用甲醇氨溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生呈棕色固體之2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A127 (600 mg，99%)；MS m/z: 167 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一反應中。
製 法 120 ： 二甲基(5-甲基哌啶-3-基)氧化膦A128。
將甲基膦醯基甲烷(45 mg，0.58 mmol)、3-溴-5-甲基-吡啶(100 mg，0.58 mmol)、NEt3 (324 µL，2.32 mmol)及Pd(PPh3 )4 (288 mg，0.25 mmol)組合於MeCN (580 µL)中並將該溶液脫氣，然後在回流下加熱。在回流下將該反應攪拌18小時，然後再添加甲基膦醯基甲烷(45 mg，0.58 mmol)。1小時後，再添加甲基膦醯基甲烷(45 mg，0.58 mmol)。1小時後，將該反應冷卻至周圍溫度，稀釋於MeCN中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生3-二甲基磷醯基-5-甲基-吡啶(98 mg，100%)；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.84 - 8.70 (m, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.08 (dt, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)，MS m/z: 170 (M+H)+ 。
將3-二甲基磷醯基-5-甲基-吡啶(100 mg，0.59 mmol)及PtO2 (27 mg，0.12 mmol)組合於甲醇(3.3 mL)及HCl (985 µL 3 M，2.96 mmol)中。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌2小時，然後通過矽藻土。在真空中濃縮濾液以產生作為非對映異構體之1:1混合物之3-二甲基(5-甲基哌啶-3-基)氧化膦A128 (189 mg，100%)；MS m/z: 176 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一反應中。
製 法 121 ： (5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲醇A129。
在周圍溫度下將5,5-二氟-3-(羥甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(參見A64)， (110 mg，0.37 mmol)、Pd(OAc)2 (35 mg，0.16 mmol)、Et3 SiH (140 µL，0.88 mmol)及Et3 N (100 µL，0.717 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物攪拌1小時。該反應混合物係用甲醇稀釋並將該溶液倒於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在真空中濃縮濾液以產生呈棕色油之(5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲醇A129 (55 mg，91%)；MS m/z: 166 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一反應中。
製法 122 ： 2-(3-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇A130。
將2-(3-甲基吡嗪-2-基)乙醇(930 mg，6.73 mmol)溶解於MeOH (20 mL)中。添加HCl (340 µL 2 M，0.68 mmol)並將該混合物脫氣(x 3真空-N2 循環)。添加碳載鈀(濕，德固賽)(430 mg 10% w/w，0.40 mmol)並將該混合物脫氣(x 3循環)，然後用H2 (x 5循環)置換N2 氣氛並將該反應混合物攪拌16小時。再添加碳載鈀(濕，德固賽)(430 mg 10% w/w，0.404 mmol) (如上文脫氣)。5小時後，添加碳載鈀(濕，德固賽)(430 mg 10% w/w，0.404 mmol)及HCl (340 µL 2 M，0.680 mmol)，如之前將該混合物脫氣並再攪拌16小時。該反應混合物係用N2 脫氣，然後過濾並在真空中濃縮以產生無色油。將殘餘物溶解於MeOH (~5 mL)中並通過SPE碳酸氫鹽匣。在真空中濃縮濾液以產生呈淡黃色油之2-(3-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇A130 (781 mg，80%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 145 (M+H)+ 。
製法 123 ： N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A131。
在N2 下將甲磺醯氯(240 µL，3.10 mmol)添加至(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(300 mg，2.44 mmol)及Et3 N (500 µL，3.59 mmol)於DCM (4 mL)中之冰冷溶液。添加後，移除冰浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。有機相係使用相分離匣分離並在減壓下濃縮濾液以產生棕色油。此材料係與PtO2 (200 mg，0.88 mmol)一起組合於3 M甲醇HCl (15 mL，45 mmol)中並在周圍溫度下在H2 氣球下劇烈攪拌18小時。將該反應混合物直接倒於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗，然後用2 M甲醇氨溶液溶析產物。在減壓下濃縮濾液以產生呈棕色膠之N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺A131 (271 mg，56%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；MS m/z: 208 (M+H)+ 。
製法 124 ： 反式-(4-苯甲基-6-環丙基嗎啉-2-基)甲醇A132及順式-(4-苯甲基-6-環丙基嗎啉-2-基)甲醇A133。
在周圍溫度下將2-胺基-1-環丙基-乙醇(1.0 g，9.9 mmol)、苯甲醛(1.2 mL，11.8 mmol)及經壓碎之4 Å MS (1 g)於DCE (30 mL)中之混合物攪拌1小時。添加NaBH(OAc)3 (4.2 g，19.9 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌15小時。使該混合物濾過矽藻土(用DCM清洗)並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過離子交換匣，用MeOH/DCM混合物清洗並用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。在真空中移除溶劑且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% [10% NH4 OH於MeOH中]-DCM梯度溶析)純化以產生呈無色油之2-(苯甲基胺基)-1-環丙基-乙醇(1.04 g，55%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 1H), 0.02 - 0.03 (m, 1H)；MS m/z: 192 (M+H)+ 。
2-(苯甲基胺基)-1-環丙基-乙醇(1.03 g，5.39 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液係用2-(氯甲基)環氧乙烷(550 µL，7.03 mmol)及過氯酸鋰(750 mg，7.05 mmol)處理並在周圍溫度下將該混合物攪拌22小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用水(x 2)清洗。經組合之水層係用EtOAc (x 2)萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中並添加NaOMe (730 mg，13.5 mmol)。在回流下將該反應加熱23小時，然後冷卻至周圍溫度並藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。水層係用水稀釋以溶解鹽，用EtOAc (x 3)萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc-PE梯度溶析)純化以產生呈無色油之反式-(4-苯甲基-6-環丙基-嗎啉-2-基)甲醇(229 mg，17%)及呈無色油之順式-(4-苯甲基-6-環丙基-嗎啉-2-基)甲醇(293 mg，22%)。
將反式-(4-苯甲基-6-環丙基-嗎啉-2-基)甲醇(228 mg，0.92 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(50 mg，0.47 mmol)及HCl (於甲醇中之10 mL 3 M，30 mmol)之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌62小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗，然後用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。組合濾液並在真空中濃縮以產生呈無色油之反式-(6-環丙基嗎啉-2-基)甲醇A132 (107 mg，74%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.52 (br s, 1H), 3.64 (qd, 1H), 3.44 (d, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 2.57 (ddd, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.11 (m, 2H)，MS m/z: 158 (M+H)+ 。
將順式-(4-苯甲基-6-環丙基-嗎啉-2-基)甲醇(293 mg，1.19 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(50 mg，0.47 mmol)及HCl (3M於甲醇中) (10 mL，30 mmol)之混合物放置於氫氣氛下並在周圍溫度下攪拌62小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗，然後用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 溶析產物。組合濾液並在真空中濃縮以產生呈無色油之順式(6-環丙基嗎啉-2-基)甲醇A133 (93 mg，50%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.55 (t, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 2H)；MS m/z: 158 (M+H)+ 。
製法 125 ： 2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶
2-氯-4-甲基氫硫基-嘧啶(1 g，6.23 mmol)、Na2 CO3 (9.3 mL 2 M水溶液，18.60 mmol)及2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.35 g，6.82 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)中之溶液係用氮脫氣。添加Pd(PPh3 )4 (600 mg，0.519 mmol)且該混合物再次用氮脫氣。在回流下將該混合物加熱2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，分配至EtOAc與水之間並分離層。水層係用EtOAc萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/汽油梯度)純化以提供2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶(1.10 g，90%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)；MS m/z 197.1 (M+H)。
製法 126 ： 2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶
向2,4-二氯嘧啶(750 mg，5.03 mmol)及Na2 CO3 (7.4 mL 2 M，14.80 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)中之溶液添加2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.05 g，5.30 mmol)。然後該混合物係用氮脫氣並添加Pd(PPh3 )4 (295 mg，0.255 mmol)且該混合物再次用氮脫氣。在回流下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，分配至EtOAc/水並分離層。水層係用EtOAc萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/汽油梯度)純化以提供(2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶(472.4 mg，51%)；MS m/z: 185.1 (M+H)。
製法 127 ： 1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮
將乙醯氯(280 µL，3.94 mmol)添加至1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(750 mg，2.59 mmol)及Et3 N (900 µL，6.46 mmol)於DCM (7.5 mL)中之溶液並容許在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。殘餘物係直接通過弗羅裡匣(石油醚/EtOAc梯度溶析)直接純化以產生呈灰白色固體之1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(693 mg，81%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.16 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)；MS m/z: 332.2 (M+1)+ 。
製法 128 ： 4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲基氫硫基-嘧啶
向4-氯-6-甲基氫硫基-嘧啶(30 g，186.8 mmol)及Na2 CO3 (280.2 mL 2 M，560.4 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(400 mL)中之懸浮液添加2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(37.7 g，190.3 mmol)。然後該混合物係經由真空/氮循環(x 3)脫氣，然後添加Pd(PPh3 )4 (12.95 g，11.21 mmol)且該容器係用氮經由真空/氮循環(x 3)沖洗並在回流下加熱2小時。將深棕色反應混合物冷卻至周圍溫度並將粗混合物分配至EtOAc (600 mL)與水(300 mL)之間。經組合之有機萃取物係用水(300 mL)、鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈橙色油之4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲基氫硫基-嘧啶，其一經靜置即結晶(27.39 g，74%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS m/z: 197.3 (M+H)+ 。
下列中間物係根據與製法 128 類似之程序進行製備：
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-4-(甲硫基)吡啶；
製 法 129 ： 3-氯-6-(二氟甲基)噠嗪
在0℃下將Deoxofluor® (485 µL，2.631 mmol)添加至6-氯噠嗪-3-甲醛(250 mg，1.754 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液並將該混合物升溫至周圍溫度並攪拌17小時。滴加飽和碳酸氫鈉水溶液並將該反應攪拌30分鐘。分離層且水相用DCM (x 2)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗並乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈白色固體之3-氯-6-(二氟甲基)噠嗪(234.2 mg，81%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.29 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H)；MS m/z: 165.1 (M+H)+ 。
製 法 130 ： 6-(二氟甲基)噠嗪-3-胺
在1 L密封管中，將NH4 OH (265.8 g，295.3 mL，7.584 mol)添加至3-氯-6-(二氟甲基)噠嗪(20.8 g，126.4 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌溶液並在100℃下將雙相溶液加熱16小時。將棕色反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。殘餘物係用EtOAc (10體積)研磨並濾除不溶性材料。在真空中濃縮濾液以產生呈黃色固體之6-(二氟甲基)噠嗪-3-胺(16 g，87%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.85 (m, 4H)；MS m/z: 146.1 (M+H)+ 。
製法 131 ： 6-(二氟甲基)-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在周圍溫度下將4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲基氫硫基-嘧啶(19.4 g，98.82 mmol)溶解於1,4-二噁烷(390 mL)及水(145 mL)之混合物中。添加NBS (17.59 g，98.82 mmol)並在周圍溫度下將亮黃色溶液攪拌15分鐘，然後添加6-(二氟甲基)噠嗪-3-胺(14.34 g，98.82 mmol)。將橙色反應混合物加熱至80℃。2小時後，將該混合物冷卻至周圍溫度並用飽和NaHCO3 水溶液(390 mL)及水(485 mL)稀釋。濾除棕色固體，用水充分清洗並在真空中乾燥以產生呈棕色固體之3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(16.4 g，56%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)；MS m/z: 294.2 (M+H)+ 。
下列化合物係根據與製法 131 類似之程序進行製備：
3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-乙基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-甲基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-環丙基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮；

3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈。

6-(二氟甲基)-3-(5-氟-4-(甲硫基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
製法 132 ： 3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪

將3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(7.8 g，25.06 mmol)懸浮於MeCN (133 mL)中並添加濃HCl (2.2 mL 37% w/w，40.1 mmol)。向赭色懸浮液緩慢添加硫醯氯(13.52 g，8.11 mL，100.2 mmol)。添加硫醯氯結束後20分鐘，在保持溫度低於10℃之速率下將該反應混合物緩慢添加至冰-水混合物(230 mL)。將該懸浮液老化1小時，然後濾除沈澱並用水清洗。在NaHCO3 飽和水溶液(78 mL)中將該固體攪拌1小時，然後濾除，用水清洗並在烘箱中在45℃下在減壓下乾燥整夜以產生呈米色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(7 g，93%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.6 Hz, 1H)；MS m/z: 282.0 (M+H)+ 。
下列化合物係根據與製法 132 類似之程序進行製備：
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-乙基咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪；

1-(3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮；

3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈；

3-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺。

4-氯-6-[6-(3-氟氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶
製法 133 ： 三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]錫烷
將6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(2 g，6.78 mmol)於無水THF (36 mL)中之溶液冷卻至0℃，然後滴加EtMgBr (於Et2 O中之6.78 mL 3 M，20.34 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌10分鐘，然後添加三丁基-氯-錫烷(2.76 g，2.3 mL，8.47 mmol)。容許將該混合物升溫至周圍溫度並攪拌25分鐘。然後該混合物藉由添加水(10 mL)小心中止，且然後分配至NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。有機層係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]錫烷(3.45 g)。殘餘物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製法 134 ： 6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]錫烷(3.4 g，7.421 mmol)添加至4-溴-6-氟-嘧啶(1.313 g，7.421 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (520.9 mg，0.742 mmol)於DMF (45 mL)中之經脫氣之溶液。將該混合物進一步脫氣，然後在70℃下加熱16 h。在真空中濃縮該混合物並藉由層析術(矽膠，0至45% EtOAc於PE梯度溶析中)純化以產生6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(500 mg，25%)；MS m/z: 266.1 (M+H)+ 。
製法 135 ： 6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)噠嗪-3-胺
在周圍溫度下向3-二氟甲基-6-氯噠嗪(7.3 g，44.3 mmol)添加胺基乙醛二甲基縮醛(24.2 mL，221.83 mmol)。在95℃下將該混合物加熱20小時，然後冷卻至周圍溫度。該反應混合物係用二氯甲烷(400 mL)稀釋且該溶液係用5% NaHCO3 水溶液(3 x 100 mL)及鹽水清洗。水相用二氯甲烷(3 x 150 mL)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下移除溶劑，然後在真空下乾燥。將獲得之固體研磨於庚烷(2 x 100 mL)中，過濾並乾燥以產生呈米色固體之6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)噠嗪-3-胺(9.8 g，94%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.32 (s, 6H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75-7.16 (m, 2H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H);19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -112.8 (d, J = 54.9 Hz, 2F)；MS m/z: 234.1 (M+H)+ 。
製法 136 ： 6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在氮下在配備溫度計之三頸燒瓶中添加濃硫酸(13.3 mL，249.5 mmol，95-98%)。將該硫酸冷卻至15℃ (內部溫度)，然後分批添加6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)噠嗪-3-胺(9.7 g，41.6 mmol)以維持內部溫度低於20℃。移除冷卻浴並在15分鐘後，在周圍溫度下，在70℃下將該反應混合物加熱5小時。冷卻至周圍溫度後，將該反應混合物滴加至經冷卻(0℃)之氫氧化鈉水溶液(19.96 g NaOH，499.1 mmol，於400 mL水中)。在添加該反應混合物期間維持內部溫度低於10℃。添加結束時，用NaHCO3 及/或3% HCl將水性混合物之pH調整至8。水相係用二氯甲烷萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至60% EtOAc於DCM梯度溶析中)純化以產生呈米色固體之6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(6.53 g，86% (2個步驟))；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.07 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 7.92-7.98 (m, 1H), 8.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H);19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -115.0 (d, J=53.4 Hz, 2F)；MS m/z: 170.1(M+H)+ 。
製法 137 ： 3-碘-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在配備製冷劑及加料漏斗之圓底燒瓶中添加6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(15.2 g，89.87 mmol)，接著添加二氯乙烷(200 mL)及無水吡啶(130 mL，1.617 mol)。將該溶液冷卻至0℃並滴加一氯化碘(269.6 mL，0.269 mol，1 M溶液於二氯甲烷中)。在0℃下將該反應混合物攪拌20分鐘，然後在45℃下攪拌30 h。將該反應冷凍至0℃，然後添加3當量以上之ICl (269.6 mL)。在0℃下將該反應混合物攪拌20分鐘，然後在45℃下攪拌整夜。該反應混合物係用二氯甲烷稀釋，然後有機相係用飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc於DCM溶析中)純化以產生呈黃色固體之3-碘-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(26.75 g，83%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.23 (t, J=54.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.4 Hz, 1H);19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -114.9 (d, J=54.9 Hz, 2F)；MS m/z: 295.9 (M+H)+ 。
製 法 138 ： 6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(1.966 g，8.813 mmol)、6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(2 g，6.779 mmol)及Na2 CO3 (10.2 mL 2 M，20.34 mmol)組合於1,4-二噁烷(80 mL)中並用多個N2 /真空循環脫氣，然後添加二氯鈀三苯基膦(476 mg，0.678 mmol)。該混合物係經進一步脫氣循環，然後密封並在90℃下加熱8 h。添加額外之二氯鈀三苯基膦(119 mg，0.025當量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(453 mg，0.3當量)並在95℃下將該混合物加熱4 h。將該混合物分配至DCM與水之間。有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.7 Hz, 1H)；MS m/z: 265.1 (M+H)+ 。
製 法 139 ： 6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(250 mg，0.847 mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(306 mg，1.271 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (69.2 mg，0.0847 mmol)及Na2 CO3 (1.27 mL 2 M，2.542 mmol)於THF (4.2 mL)中之混合物係用N2 脫氣，且然後在80℃下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，分配至EtOAc與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。乾燥有機層(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供呈淡棕色固體之6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(350 mg，89%)；MS m/z: 283.1 (M+H)+ 。
下列中間物係根據與製法 139 類似之程序進行製備：
6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)皮考啉腈；

3-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟苯甲腈；

5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-3-氟皮考啉腈；

3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-(二氟甲基)-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-(二氟甲基)-3-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

8-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷II-126。

6-(二氟甲基)-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
製 法 140 ： 6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(480 mg，1.63 mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(725 mg，3.25 mmol)、Cs2 CO3 (1.59 g，4.88 mmol)、Pd(OAc)2 (18.3 mg，0.081 mmol)、dppf (90.2 mg，0.163 mmol)及CuCl (161.1 mg，1.627 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物係用N2 脫氣，且然後在90℃下加熱3小時。將該反應混合物分配至EtOAc與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。乾燥有機層(Na2 SO4 )及在真空中濃縮以提供呈深色固體之6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(270 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 265.1 (M+H)+ 。
製法 141 ： 2-(甲基磺醯基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷
步驟1：8-(4-溴吡啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯
在110℃下在密封管中將4-溴-2-氟-吡啶(50 mg，0.284 mmol)、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(97.3 mg，0.426 mmol)及Et3 N (120 µL，0.861 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液加熱21小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並分配至EtOAc與鹽水之間。分離層且有機相用鹽水(x 3)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至30% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈無色油之8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(75.8 mg，0.197 mmol，69%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)；MS m/z: 384.1 (M+H)+ 。
步驟2：8-(4-溴吡啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷
將TFA (1 mL，12.98 mmol)添加至8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(75 mg，0.195 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌17小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過2 g SCX-2匣並用MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈無色油之8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(55.5 mg，0.195 mmol，100%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H)；MS m/z: 286.1 (M+H)+ 。
步驟3：8-(4-溴吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷
在氮氣氛下將甲磺醯氯(20 µL，0.258 mmol)添加至8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(55 mg，0.194 mmol)及Et3 N (50 µL，0.359 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液。在周圍溫度下將該反應攪拌16小時，然後用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈白色固體之產物，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H)；MS m/z: 364.0 (M+H)+ 。
步驟4：2-(甲基磺醯基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷
將8-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲基磺醯基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(67 mg，0.185 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.5 mL)中並添加雙(频哪醇合)二硼(70 mg，0.276 mmol)及KOAc (55 mg，0.560 mmol)。將該反應脫氣並用氮填充五次，然後添加PdCl2 (PCy3 )2 (15 mg，0.020 mmol)並將該反應加熱至90℃，歷時2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度且該溶液無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製 法 142 ： 3-(2-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
步驟1：6-(三氟甲基)噠嗪-3-胺
在100℃下在密封管中將3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(0.5 g，2.739 mmol)及NH4 OH (3 mL，77.04 mmol)於THF (1 mL)中之混合物加熱2小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。殘餘物係用最少量之水稀釋並用DCM (x 3)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈橙色固體之標題產物；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -64.58；MS m/z: 164.0 (M+H)+ 。
步驟2：6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
向6-(三氟甲基)噠嗪-3-胺(438 mg，2.685 mmol)於正BuOH (5 mL)中之溶液添加2-氯乙醛(於水中之562 µL 45% w/v，3.22 mmol)並在回流下將該反應加熱20小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間並分離層。水層係用DCM (x 3)萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至50% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈米色固體之6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(368.7 mg，73%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -65.14；MS m/z: 188.0 (M+H)+ 。
步驟3：3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在0℃下向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(268 mg，1.432 mmol)於DCM (3 mL)及吡啶(1.5 mL)中之攪拌溶液滴加一氯化碘(3.6 mL 1 M，3.6 mmol)。在50℃下在密封管中將該反應混合物加熱137小時，然後冷卻至周圍溫度。添加另一部分之一氯化碘(1.5 mL 1 M，1.5 mmol)並在50℃下在密封管中將該反應混合物加熱45小時。將該反應冷卻至周圍溫度並用DCM稀釋。該混合物係用飽和硫代硫酸鈉水溶液(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係用DCM研磨且所得沈澱藉由過濾分離並乾燥以產生呈淡黃色固體之3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(118 mg，26%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -65.08；MS m/z: 313.9 (M+H)+ 。
步驟4：3-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在150℃下將6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(300 mg，1.603 mmol)、4-溴-2-氟-吡啶(396.3 mg，2.252 mmol)、K2 CO3 (433.8 mg，3.139 mmol)、LiCl (70.5 mg，1.662 mmol)、PPh3 (86.8 mg，0.331 mmol)及Pd(OAc)2 (38.0 mg，0.169 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物加熱17小時。在減壓下濃縮該混合物並藉由管柱層析術(矽膠，己烷/EtOAc梯度溶析)純化以產生3-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(150 mg，0.531 mmol，33%)；MS m/z: 283.1 (M+H)+ 。
製法 143 ： 3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺
向6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(612 mg，2.19 mmol)於異丙醇(6 mL)及DMF (3 mL)之混合物中之溶液添加甲胺(於水中之1.7 mL 40% w/v，21.9 mmol)。在80℃下將該混合物加熱10小時，然後在100℃下加熱8小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和NH4 Cl水溶液，飽和NaHCO3 水溶液及鹽水順序清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並濃縮以產生橙色固體，其係藉由管柱層析術(矽膠，PE/EtOAc 9/1至6/4梯度溶析)純化以產生3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(325 mg，40%)；MS m/z: 275.0 (M+H)+ 。
製法 144 ： 6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪
將6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(1 g，6.51 mmol)、甲基硼酸(467.7 mg，7.81 mmol)及K3 PO4 (4.15 g，19.5 mmol)組合於甲苯(15 mL)中。將該混合物脫氣(x 2真空-N2 循環)並添加SPhos (267.3 mg，0.651 mmol)，接著添加Pd(OAc)2 (73.1 mg，0.326 mmol)，然後在150℃下將該混合物加熱3小時。將該反應混合物分配至EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間。經組合之有機層係經乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至3% MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪(323 mg，37%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)；MS m/z: 134.4 (M+H)+ 。
製法 145 ： 6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在95℃下將咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-醇(250 mg，1.85 mmol)、Cs2 CO3 (845 mg，2.593 mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸甲酯(390 µL，3.697 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物加熱1小時。將該反應冷卻至周圍溫度並用水中止。該混合物係用EtOAc (x 3)萃取且經組合之有機萃取物用鹽水(x 3)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。材料係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化產生呈灰白色固體之6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(23 mg，4.2%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 - 8.30 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 71.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H)；MS m/z: 186.1 (M+H)+ 。
製法 146 ： 3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將3-溴咪唑并[2,1-f]噠嗪(50 mg，0.252 mmol)及三氟甲磺酸鋅(168 mg，0.507 mmol)於DCM (1 mL)及水(0.4 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著緩慢添加t-BuOOH (100 µL 70%w/v，0.777 mmol)。將該溶液升溫至周圍溫度，歷時15小時。將該反應混合物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間並分離層。水層係用DCM (x 3)萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至10% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生兩種位置異構體之混合物(29.5 mg，0.1109 mmol，44%)，其可直接用於下一反應中；MS m/z：(M+H)+ 。
製法 147 ： 1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟1：1-(4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
將乙醯氯(335 µL，4.71 mmol)添加至1-(4-溴-2-吡啶基)哌嗪(750 mg，3.10 mmol)及Et3 N (1 mL，7.18 mmol)於DCM (7.5 mL)中之溶液並容許在周圍溫度下將該反應混合物攪拌48小時。該混合物係用飽和NaHCO3 水溶液(x 2)及鹽水(x 1)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚梯度溶析)純化以產生呈膏狀固體之1-(4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(715.7 mg，81%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.02 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)；MS m/z: 286.1 (M+H)+ 。
步驟2：1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
在110℃下將7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(30 mg，0.195 mmol)、1-[4-(4-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酮(75 mg，0.264 mmol)、K2 CO3 (55 mg，0.398 mmol)、LiCl (9 mg，0.212 mmol)、PPh3 (12 mg，0.046 mmol)及Pd(OAc)2 (5 mg，0.022 mmol)於甲苯(1 mL)中之混合物加熱17小時。將該反應冷卻至周圍溫度，用DCM稀釋並藉由過濾移除沈澱。在真空中濃縮濾液並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈灰白色固體之1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(24.4 mg，26%)。
下列化合物係使用與製法 147 中描述者類似之方法論進行製備：
1-(4-(4-(6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-182。
製法 148 ： 2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺A134及2,5-二甲基哌啶-3-羧酸A135
步驟1：2,5-二甲基菸鹼醯胺
將2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100 mg，0.61 mmol)溶解於氫氧化銨(480 µL，12.3 mmol)中並在密封管中將該混合物加熱至70℃。16小時後，將該反應稀釋於水中並在真空中濃縮該混合物以產生呈白色固體之2,5-二甲基吡啶-3-甲醯胺(91 mg，100%)；MS m/z: 151.0 (M+H)+ 。
步驟2：2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺
將2,5-二甲基菸鹼醯胺(99 mg，0.66 mmol)及PtO2 (30.4 mg，0.13 mmol)溶解於甲醇(3 mL)及3 M HCl (1.1 mL，3.30 mmol)中。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌90分鐘，然後通過矽藻土並在真空中濃縮濾液以產生2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺(二鹽酸鹽) (150 mg，99%)；MS m/z: 157.0 (M+H)+ 。一些2,5-二甲基哌啶-3-羧酸係亦經分離但未經表徵。
製法 149 ： 順式-[6-環丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲磺酸甲酯
在N2 下將甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)添加至順式-[6-環丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲醇(106 mg，0.26 mmol)及三乙胺(55 µL，0.39 mmol)於DCM (15 mL)中之懸浮液並在周圍溫度下將該反應攪拌3小時。該混合物係用DCM稀釋並藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。攪拌10分鐘後分離層並濃縮有機相以產生順式[6-環丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲磺酸甲酯(126.6 mg，100%)；MS m/z: 481.3 (M+H)+ 。
下列化合物係根據與製法 149 中描述者類似之程序進行製備：
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲磺酸甲酯；

(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲磺酸甲酯；

(1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲磺酸甲酯；

(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲磺酸甲酯。
製 法 150 ： 3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：5-(二氟甲基)-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
將4-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3,5-二胺(WO2009/085913中描述) (25 g，112.5 mmol)及4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(21.1 g，140.3 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(150 mL)中。添加KOH (6.23 g，111.1 mmol)並在90℃下將該反應混合物攪拌5小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並緩慢添加HCl (55.5 mL 2 M，111.0 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌15分鐘，然後添加水(250 mL)並攪拌另一1小時。藉由過濾分離固體，用水清洗並在真空下在40℃下乾燥以產生呈棕色固體之5-(二氟甲基)-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(27.0 g，78%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.59 (s, 3H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -117.1；MS m/z: 309.0 (M+H)+ 。
步驟2：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
將5-(二氟甲基)-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(27.0 g，87.58 mmol)懸浮於MeCN (459 mL)中並添加濃HCl (13.8 g，7.67 mL 37% w/w，140.1 mmol)。添加硫醯氯(47.3 g，28.4 mL，350.3 mmol)並在周圍溫度下將該反應攪拌25分鐘。在保持溫度低於10℃之速率下將該反應混合物緩慢添加至冰水(810 mL)。將該懸浮液老化1小時並藉由過濾分離固體，用水清洗。將該固體添加至飽和NaHCO3 水溶液(270 mL)並攪拌30分鐘。藉由過濾分離固體，用水清洗並在真空下在40℃下乾燥以產生呈米色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(21.4 g，84%純度，69%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (t, 1H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -117.1；MS m/z: 296.9 (M+H)+ , 294.9 (M-H)+ 。
步驟3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
在周圍溫度下將對甲苯磺酸水合物(483 mg，2.54 mmol)添加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(250 mg，0.843 mmol)於MeCN (5 mL)中之懸浮液。滴加KI (350 mg，2.11 mmol)及亞硝酸鈉(117 mg，1.69 mmol)於H2 O (2.5 mL)中之溶液並容許在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液中止並藉由過濾分離所得沈澱。將固體溶解於DCM/MeOH中並過濾以移除不溶性殘餘物。在真空中濃縮濾液以產生呈紅色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 407.9 (M+H)+ 。
製 法 151 ： 3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在氮氣氛下將MeOH (34 mL)添加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.37 g，3.37 mmol)及碳載鈀(100 mg)。然後淨化該容器並在H2 氣球下將該溶液攪拌16小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用MeOH清洗，並濃縮濾液。藉由管柱層析術(矽膠，汽油/EtOAc，然後MeOH/DCM梯度)純化產生呈黃色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(88 mg，9%)；MS m/z: 282.1 (M+H)+ 。
製 法 152 ： 3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
在85℃下將2,4,4-三氟-3,3-二羥基-丁醛(0.907 g，5.74 mmol)、4-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3,5-二胺(WO2009/085913中描述) (776 mg，3.49 mmol)及KOH (399 mg，7.10 mmol)於1,4-二噁烷(45 mL)中之溶液攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與0.5 M HCl水溶液之間並分離層。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/ MeOH梯度作為溶析液)純化以產生呈金色固體之7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(500 mg，44%)；MS m/z: 327.1 (M+H)+ 。
步驟2：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
將SO2 Cl2 (608 mg，365 µL，4.51 mmol)添加至7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲基氫硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(490 mg，1.50 mmol)及濃HCl (142 µL，1.65 mmol)於乙腈(20 mL)中之懸浮液並在周圍溫度下將該混合物攪拌10分鐘。添加另一部分之SO2 Cl2 (608 mg，365 µL，4.51 mmol)並將該混合物再攪拌5分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並在真空中移除乙腈。藉由過濾分離沈澱，用水清洗並在真空中乾燥以產生呈灰白色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(405 mg，86%)；MS m/z: 315.1 (M+H)+ 。
步驟3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(300 mg，0.953 mmol)懸浮於MeCN (12 mL)中並添加對甲苯磺酸水合物(546 mg，2.87 mmol)，接著滴加KI (396 mg，2.39 mmol)及亞硝酸鈉(132 mg，1.91 mmol)於H2 O (3 mL)中之溶液。容許在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。再添加於水(1 mL)中之對甲苯磺酸水合物(546 mg，2.87 mmol)及KI (396 mg，2.39 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液中止並藉由過濾分離所得沈澱以產生呈紅色固體之3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(351 mg，84%純度，73%)；MS m/z: 426.0 (M+H)+ 。
製 法 153 ： 5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
將KOH (7.64 g，136.2 mmol)添加至3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1,1-二氟-丙-2-酮(Tetrahedron, 63(30), 7246-7255, 2007中描述) (27.4 g，164.9 mmol)及4-溴-1H-吡唑-5-胺(20.1 g，123.8 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液並在70℃下將該混合物攪拌5.5小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並添加2 M HCl水溶液(68.1 mL，136.2 mmol)。將該混合物倒入水(800 mL)中並老化30分鐘。藉由過濾分離所得沈澱並在真空中乾燥。使固體在DCM中漿化並濾過矽膠墊(1:1 EtOAc/石油醚溶析)。在真空中移除溶劑以產生呈橙色固體之3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(14.8 g，48%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.38 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (t, 1H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -117.0；MS m/z: 249.8 (M+H)+ 。
步驟2：5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，1.61 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(3.3 mL)中之溶液添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(540 mg，2.42 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(2.4 mL，4.84 mmol)及Pd(PPh3 )4 (93.2 mg，0.08 mmol)，並在80℃下將該反應加熱整夜。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並用EtOAc及水稀釋。分離層且水層用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下移除溶劑。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠，石油醚/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈黃色固體之5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(334 mg，78%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.49 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (ddd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (t, 1H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ - 68.69, -117.04, - 117.16；MS m/z: 265.1 (M+H)+ 。
製 法 154 ： 3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮(WO2014/143242及Journal of Fluorine Chemistry, 126, (2005), 543-550中描述) (1.2 g，6.52 mmol)及4H-吡唑-3-胺(500 mg，6.02 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液添加KOH (35 mg，0.624 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時，然後在90℃下攪拌18小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，石油醚/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈白色固體之5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(246 mg，22%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.47 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -67.09。
步驟2：3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃下向5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(246 mg，1.32 mmol)於DCM (4 mL)及吡啶(2 mL)中之攪拌溶液滴加於DCM (3.3 mL，3.3 mmol)中之1 M一氯化碘。在50℃下在密封管中將該反應混合物加熱3天，然後冷卻至周圍溫度。添加於DCM (1.5 mL，1.5 mmol)中之另一部分之1 M一氯化碘並在50℃下在密封管中將該反應混合物再加熱2天。將該反應冷卻至周圍溫度並用DCM稀釋。該混合物係用飽和硫代硫酸鈉水溶液(x 2)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，石油醚/EtOAc梯度溶析)純化以產生呈黃色固體之3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(249 mg，60%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -67.03。
製 法 155 ： (S)-N-((6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺
使用與上文針對A10相同之方法，(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲醇A136係使用(6R)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸第三丁酯替代(6S)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸第三丁酯進行製備。
製法 156 ： 3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
步驟1：1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮
1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮係使用與製法131類似之程序製備自1-(6-胺基噠嗪-3-基)乙-1-酮。
步驟2：6-(1,1-二氟乙基)-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
向1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮(50 mg，0.18 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液添加DAST (282 mg，1.75 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌4小時，然後再添加DAST (282 mg，1.75 mmol)。以24小時間隔添加DAST (282 mg，1.75 mmol)，歷時3天，然後在又3天後再次添加(282 mg，1.75 mmol)並在又14天後添加最後一部分(282 mg，1.75 mmol)。然後將該反應混合物緩慢倒至飽和NaHCO3水溶液上，分離層並將有機層乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪係使用與製法132類似之程序進行製備。
製 法 157 ： 2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
在80℃下將2-(2-側氧基乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.77 g，25 mmol)及DMF-DMA (6.7 mL，50 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物攪拌17小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (100 mL)中並在周圍溫度下邊攪拌邊添加水合肼(1.3 mL，26.5 mmol)。3小時後，在真空中移除溶劑並藉由層析術(矽膠，石油醚/EtOAc梯度溶析)純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，37%)。1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H)；MS m/z: 254.1 (M+H)+ 。
將於MeOH (45 mL，135 mmol)中之3M HCl添加至2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，9.3 mmol)於DCM (75 mL)中之攪拌溶液並在回流下將該反應加熱5小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於最少量之DCM/MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM混合物清洗，廢棄MeOH/DCM混合物。產物係藉由用於MeOH/DCM中之2 M NH3 清洗進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈橙色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(1.27 g，89%)，其無需進一步純化即可用於下一反應中；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H)；MS m/z: 154.2 [M+H]+ 。
製法 15 8 ： 2- 甲基 -6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 嗎啉。
向在冰浴中冷卻之1-苯甲基吡唑-4-甲醛(2 g，10.7 mmol)及硝基甲烷(7 mL，129 mmol)之溶液添加Et3 N (150 µL，1.1 mmol)。將該混合物邊攪拌邊冷卻15分鐘，然後在周圍溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物藉由層析術(矽膠，石油醚/EtOAc梯度溶析)純化。組合相關溶離份並在真空中濃縮以產生無色油(1 g，37%)；MS m/z: 248 (M+H)+ ，其可直接用於下一反應中。
在周圍溫度下在H2 下在1個氣氛下將1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇(100 mg，0.4 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(20 mg，0.2 mmol)於甲醇(4 mL)中之混合物攪拌18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生無色膠(90 mg)，MS m/z: 218 (M+H)+ ，其可直接用於下一反應中。在N2 下將2-溴丙醯溴(114 mg，0.5 mmol)添加至2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)乙醇(100 mg，0.5 mmol)及Et3 N (83 µL，0.6 mmol)於DCM (4 mL)中之冰冷溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。該反應混合物係用DCM稀釋，用2 M HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。有機相係於硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生無色油。將此材料溶解於THF (3 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。添加氫化鈉(於礦物油中之37 mg 60%分散液，0.9 mmol)並在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌2小時。該反應係用MeOH中止，然後用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係於MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色膠(100 mg)，MS m/z: 272 (M+H)+ ，其無需純化即可直接用於下一反應中。
在60℃下將6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-甲基-嗎啉-3-酮(100 mg，0.4 mmol)及LiAlH4 (184 µL之2 M，0.4 mmol)於THF (3 mL)中之混合物攪拌1小時。所得懸浮液係用Na2 SO4 .10H2 O集結粒中止並攪拌30分鐘，然後過濾。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中。將三滴濃HCl及碳載鈀(濕，德固賽)(20 mg，0.02 mmol)添加至該溶液。在周圍溫度下在H2 下在1氣氛壓力下將該反應混合物攪拌18小時。將該反應混合物倒於離子交換匣上並用甲醇(廢棄濾液)溶析，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析。在真空中濃縮濾液以產生2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(23 mg)，其可直接用於下一反應中；MS m/z: 168 (M+H)+ 。
製法 159 ： 亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮
在80℃下將3-(氯甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg，2.14 mmol)、NaSMe (3 mL之20% w/v，8.56 mmol)、KI (355 mg，2.14 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌22小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈淡棕色油之產物(460 mg，88%)，其無需進一步純化或表徵即可用於下一步驟中。
在N2 下將m-CPBA (324 mg，1.88 mmol)添加至3-(甲基氫硫基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(460 mg，1.88 mmol)於DCM (7 mL)中之冰冷溶液。將該反應混合物攪拌20小時，及將該溫度上升至周圍溫度。該反應混合物係用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係於MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生淡棕色油(460 mg)，MS m/z: 262 (M+H)+ ，其無需進一步純化或表徵即可用於下一步驟中。在N2 下將3-(甲基亞磺醯基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.5 g，21.0 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(5.2 g，46.3 mmol)、二乙醯氧基碘苯(10.2 g，31.6 mmol)及MgO (3.39 g，84.2 mmol)組合於DCM (250 mL)中。添加Rh2 (OAc)6 (0.9 g，2.0 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌整夜。使該混合物濾過矽藻土，用MeOH及DCM清洗。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)及MeCN/水 (3:1) (5 mL)中。添加K2 CO3 (17.4 g，126.0 mmol)並在90℃下將該混合物攪拌2小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.96 g，定量產率)；MS m/z: 277 (M+H)+ ，其可直接用於下一反應中。
於DCM (3 mL)中之3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(600 mg，2.17 mmol)係用TFA (1.7 mL，21.7 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌整夜。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用MeOH/DCM (廢棄濾液)，然後用甲醇氨溶析。在真空中濃縮濾液以產生亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮(250 mg，65%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
製 法 160 ：2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
在周圍溫度下在60 psi H2 壓力下將2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(400 mg，2.7 mmol)、PtO2 (100 mg，0.4 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物振盪18小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色油之2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪，其無需純化即可直接用於下一反應中；[MS m/z: 153 (M+H)+ ]。
製法 161 ： 2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
向2-氯-3-甲基-吡嗪(500 mg，3.89 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之懸浮液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.26 g，4.28 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (225 mg，0.19 mmol)及Na2 CO3 (5.8 mL 2 M水溶液，11.7 mmol)。在密封管中在130℃下將該反應混合物攪拌3小時，然後冷卻並濾過矽藻土墊。在真空中濃縮濾液以產生呈白色固體之2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(750 mg，94%)；MS m/z: 161 (M+H)+ 。
在周圍溫度下在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(585 mg，3.65 mmol)、PtO2 (84 mg，0.37 mmol)及濃HCl (2 mL，55 mmol)於甲醇(60 mL)中之混合物振盪6小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇中並裝載於離子交換匣上。該匣係用甲醇清洗(廢棄濾液)，然後用甲醇氨清洗。在減壓下濃縮濾液以產生呈棕色固體之2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(600 mg，99%)；MS m/z: 167 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可用於下一反應中。
下列胺係使用與製法 161 類似之方法製得：
3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；

3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；

3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶；

2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；

5-異丙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2,3,5-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶；

2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶；

3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶；

(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)甲醇；

3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶；

3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶；

2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2-(1H-咪唑-4-基)哌嗪；

3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪；

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基哌嗪；

3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶；

2-(1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)哌嗪；

2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪；

2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪；

2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌嗪；

5-(3,6-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮；

3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；

2-(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇；

2,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；

2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪。
製 法 162 ： 6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮
步驟1：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
向2-氯-6-甲氧基-吡嗪(500 mg，3.46 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之懸浮液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (220 mg，0.19 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.10 g，3.70 mmol)及2 M Na2 CO3 (6 mL，12 mmol)。在密封管中在100℃下將該反應攪拌2小時，然後過濾並在真空中濃縮以產生2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(800 mg，72%)；MS m/z: 177.1 (M+H)+ 。
步驟2：6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下振盪2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(610 mg，3.462 mmol)、PtO2 (120 mg，0.528 mmol)、HCl (3 M於甲醇中，2.20 mL，6.60 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物。濾除觸媒並濃縮濾液以提供6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮(450 mg，78%)；MS m/z: 167.0 (M+H)+ 。
製 法 163 ： ((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮
步驟1：((5-溴吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮
將3,5-二溴吡啶(3.0 g，12.7 mmol)、亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷(800 mg，8.59 mmol)、Xantphos (470 mg，0.81 mmol)及碳酸銫(4.0 g，10.0 mmol)混合於1,4-二噁烷(10 mL)中。將該反應混合物脫氣並用參(伸苯甲基丙酮)二鈀(0) (370 mg，0.40 mmol)處理且在100℃下將該混合物攪拌整夜。冷卻該反應並過濾，且固體用EtOAc清洗。在真空中濃縮經組合之洗滌液並藉由管柱層析術(40 g SiO2 ，用於石油醚梯度中之0至100%乙酸乙酯溶析)純化以產生呈棕色油之((5-溴吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(1.8 g，84%)；MS m/z: 251.1 (M+H)+ 。
步驟2：((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮
在130℃下將((5-溴吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(770 mg，3.09 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (200 mg，0.17 mmol)、2 M Na2 CO3 (3.50 mL，7.0 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.6 g，5.4 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物攪拌90分鐘。該反應混合物係用EtOAc稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(40 g SiO2 ，用於MeOH混合物中之90:10:1石油醚/EtOAc/NH3 溶析)純化提供呈白色固體之((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(100 mg，14%)；MS m/z: 237.2 (M+H)+ 。
步驟3：((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下振盪((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(100 mg，0.42 mmol)、PtO2 (50 mg，0.22 mmol)、於甲醇中之3 M HCl (15.0 mL，45.0 mmol)之混合物。18小時後，添加另一部分之PtO2 (50 mg，0.22 mmol)並在60 psi H2 壓力下將該反應再攪拌24小時。過濾該反應混合物以產生((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(100 mg，97%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 243.0 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與製法 163 中描述類似之方法製得：
(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦；

二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)氧化膦。
製法 164 ：5-(異噻唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
步驟1：5-(異噻唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
將4-溴異噻唑(668 mg，4.08 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.05 g，3.40 mmol)混合於1,4-二噁烷(20 mL)中並添加肆(三苯基膦)鈀(0) (196 mg，0.17 mmol)及Na2 CO3 (5 mL 2 M，10 mmol)。將該反應混合物脫氣並用氮淨化且在130℃下加熱2小時。冷卻該反應並用EtOAc及水稀釋，且水層用EtOAc萃取3次。使經組合之有機物通過相分離器匣並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(24 g SiO2 ，用於石油醚梯度中之0至100% EtOAc溶析)純化產生呈黃色油之5-(異噻唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(741 mg，80%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.50 (tt, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.20-15 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)；MS m/z: 267.0 (M+H)+ 。
步驟2：4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噻唑
將5-(異噻唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(499 mg，1.87 mmol)溶解於DCM (2.8 mL)中並添加TFA (1.5 mL，19.5 mmol)且在周圍溫度下將該反應攪拌整夜。使該混合物通過SCX-2匣，用MeOH沖洗並用甲醇氨溶析產物。氨萃取物係在真空中濃縮以產生呈棕色油之4-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)異噻唑(288 mg，92%)，其無需進一步純化即可使用；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.40 (tt, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 2.7, 1.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (ddq, J = 6.9, 5.6, 2.8 Hz, 2H)；MS m/z: 167.0 (M+H)。
下列化合物係使用與製法 164 中描述類似之方法製得：
4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶；

5-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶；

5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶；

5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶。
製法165：5-(哌啶-3-基)噻唑
步驟1：5-(噻唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
將5-溴噻唑(520 mg，3.17 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.08 g，3.49 mmol)、(dppf)PdCl2 .DCM (259 mg，0.31 mmol)及2 M Na2 CO3 (3.96 mL，7.93 mmol)混合於1,4-二噁烷(18.3 mL)中。將該混合物脫氣並在85℃下攪拌3小時，然後稀釋於EtOAc中。分離層且有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(40 g，SiO2 ，用於石油醚中之0至80% EtOAc之梯度溶析)純化產生5-(噻唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)；MS m/z: 267.2 (M+H)。
步驟2：3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲醇(8.6 mL)添加至5-(噻唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(230 mg，0.86 mmol)，接著添加Pd(OH)2 (60.6 mg，0.086 mmol)。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌3天，然後濾過矽藻土。在真空中蒸發濾液以產生3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(230 mg，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 269.2 (M+H)。
步驟3：5-(哌啶-3-基)噻唑
將TFA (4.89 g，3.30 mL，42.9 mmol)添加至3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(230 mg，0.86 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。1小時後，在真空中濃縮該溶液並使殘餘物通過SCX-2匣，用MeCN/MeOH清洗並用於MeOH中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮該溶液以提供呈黃色油之5-(哌啶-3-基)噻唑(106 mg，74%，經兩個步驟)；MS m/z: 169.1 (M+H)。
下列化合物係使用與製法 165 中描述類似之方法製得：
2-(哌啶-3-基)噁唑；

(4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇；

4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

3-氟-4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

3-甲基-4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

3,5-二甲基-4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

3-環丙基-4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

3-(1-甲基環丙基)-4-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑；

4-(吡咯啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；

3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶；

3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶；

3-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶；

4-(哌啶-3-基)噁唑。
製法 166 ： 3-甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)嗎啉
步驟1：2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇
將1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(5.0 g，14.8 mmol)添加至1-硝基乙烷(13 mL，180 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液。添加Et3 N (300 µL，2.15 mmol)並將該溶液攪拌18小時，然後在真空中濃縮以產生2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(6.1 g，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 414.3 (M+H)+ 。
步驟2：4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
將[第三丁基(二甲基)矽基]三氟甲磺酸鹽(60 µL，0.26 mmol)添加至2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(100 mg，0.24 mmol)及DIPEA (42 µL，0.24 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌1小時後，再添加[第三丁基(二甲基)矽基]三氟甲磺酸鹽(60 µL，0.26 mmol)並將該反應攪拌整夜。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至DCM與水之間。在真空中濃縮有機層以產生4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(128 mg，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 528.5 (M+H)+ 。
步驟3：1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-胺
將飽和NH4 Cl水溶液(1 mL，30 mmol)添加至在周圍溫度下攪拌之Zn (50 mg，0.76 mmol)及4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(128 mg，0.24 mmol)於甲醇(5 mL)中之懸浮液。1小時後，過濾該反應並在真空中濃縮濾液。使殘餘物通過SCX-2匣，用於甲醇中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮產生1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(1-三苯甲基咪唑-4-基)丙-2-胺(121 mg，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 498.5 (M+H)+ 。
步驟4：N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙醯胺
將2-氯乙醯氯(16 µL，0.20 mmol)添加至1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-胺(90 mg，0.18 mmol)及DIPEA (65 µL，0.37 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液並在周圍溫度下攪拌該混合物。5分鐘後，將該反應混合物稀釋於DCM中並用飽和NaHCO3 水溶液清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙醯胺(104 mg，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 574.6 (M+H)+ 。
步驟5：5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)嗎啉-3-酮
將TBAF (180 µL 1 M，0.18 mmol)添加至N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙醯胺(104 mg，0.18 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該混合物攪拌2小時，然後添加2-甲基丙-2-醇鉀(180 µL 1 M，0.18 mmol)並將該混合物攪拌整夜。將該反應混合物稀釋於DCM中並用飽和NH4 Cl水溶液清洗，且將有機層乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發。藉由管柱層析術(SiO2 ，用於DCM梯度中之0至15%甲醇溶析)純化產生呈無色玻璃之5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)嗎啉-3-酮(77 mg，100%)；MS m/z: 424.4 (M+H)+ 。
步驟6：2-(1H-咪唑-4-基)-3-甲基嗎啉
將硼烷四氫呋喃複合物(1 mL 1 M，1.0 mmol)緩慢添加至5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)嗎啉-3-酮(80 mg，0.19 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，在周圍溫度下攪拌。1小時後，該反應係藉由添加甲醇中止並將該混合物攪拌15分鐘，然後添加濃HCl (1 mL)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘餘物通過SCX-2匣，用甲醇清洗並用於甲醇中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮鹼性洗滌液以產生2-(1H-咪唑-4-基)-3-甲基嗎啉(30 mg，95%)；MS m/z: 168.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與製法 166 中描述類似之方法製得：
2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基嗎啉。
製 法 167 ： 3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
步驟1：1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇
將1-苯甲基吡唑-4-甲醛(10.5 g，56.4 mmol)溶解於1-硝基乙烷(49 mL，681.8 mmol)中並將該溶液冷卻至0℃，然後添加Et3 N (784 µL，5.62 mmol)。容許將該溶液升溫至周圍溫度並攪拌整夜。該反應係用濃HCl (705 µL 12 M，8.46 mmol)中止並將該混合物攪拌10分鐘，然後在真空中濃縮。藉由快速層析術(330 g SiO2 ，用於石油醚中之50% EtOAc溶析)純化產生呈結晶白色固體之1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇(10.5 g，71%)；MS m/z: 261.1 (M+H)+ 。
步驟2：2-胺基-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇
將硼氫化鈉(6.82 g，7.21 mL，180.2 mmol)分批添加至1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇(11.85 g，45.35 mmol)及六水合氯化鎳(II) (10.8 g，45.3 mmol)於甲醇(225 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。添加後，在0℃下將該溶液攪拌20分鐘，然後藉由添加水中止，然後添加1 M HCl並將該反應攪拌30分鐘。使該懸浮液濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物重新溶解於甲醇中並使用HCl酸化。在真空中濃縮此混合物以產生2-胺基-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(鹽酸鹽) (12.1 g)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 232.1 (M+H)+ 。
步驟3：N-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羥基丙-2-基)-2-氯丙醯胺
將2-氯丙醯氯(68.6 mg，52.5 µL，0.54 mmol)添加至2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)丙-1-醇(500 mg，2.162 mmol)及Et3 N (904 µL，6.49 mmol)於DCM (27 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。30分鐘後，在此溫度下，該反應混合物係藉由添加甲醇(5 mL)中止，並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(12 g SiO2 ，用於石油醚中之0至100% [90% EtOAc-10% 2 M甲醇NH3 ]溶析)純化提供N-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羥基丙-2-基)-2-氯丙醯胺(110 mg，16%，經兩個步驟)；MS m/z: 261.1 (M+H)+ 。
步驟4：6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二甲基嗎啉-3-酮
將第三丁醇鉀(400 µL 1 M，0.40 mmol)添加至N-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羥基丙-2-基)-2-氯丙醯胺(110 mg，0.34 mmol)於THF (2 mL)中之溶液並在周圍溫度下攪拌。3天後，該反應係用DCM稀釋並用飽和NH4 Cl水溶液清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮至6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二甲基嗎啉-3-酮(49 mg，100%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 286.3 (M+H)+ 。
步驟5：2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基嗎啉
將硼烷THF複合物(1.7 mL 1 M，1.70 mmol)添加至6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2,5-二甲基-嗎啉-3-酮(97 mg，0.34 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。1小時後，該反應係藉由添加甲醇中止並在真空中濃縮該混合物。添加甲醇(5 mL)，接著添加1 M HCl (5 mL)並在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘餘物通過SCX匣，用DCM/MeOH混合物清洗並用於MeOH中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮銨萃取物，且殘餘物係藉由自甲醇及甲苯(1:1混合物)共沸經進一步乾燥以產生2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基嗎啉(92 mg，100%)；MS m/z: 272.2 (M+H)+ 。
步驟6：3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
在周圍溫度下在H2 氣球下將2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基嗎啉(100 mg，0.37 mmol)、碳載鈀(10% w/w濕，德固賽，40 mg，0.038 mmol)及濃HCl (200 µL 12 M，2.4 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液攪拌整夜。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由自甲醇及甲苯(1:1混合物)共沸經進一步乾燥以產生3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(80 mg，100%)；MS m/z: 182.2 (M+H)+ 。
製法 168 ： 2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
步驟1：1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮
將溴(390 µL，7.57 mmol)滴加至1-(1-苯甲基吡唑-4-基)乙酮(1.5 g，7.49 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液，在0℃下在氮氣氛下攪拌。5分鐘後，將該反應升溫至周圍溫度並攪拌整夜。再添加溴(200 µL，3.88 mmol)並將該反應再攪拌4小時，然後藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)中止。分離層，且有機層用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(40 g SiO2 ，於己烷中之0至100%乙酸乙酯)純化以產生呈黃色油之1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(1.34 g，61%)；MS m/z: 281.1 (M+H)+ 。
步驟2：(1-((2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
在周圍溫度下將1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(510 mg，1.83 mmol)、Et3 N (280 µL，2.01 mmol)及(1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(344 mg，1.83 mmol)於DCM (10.2 mL)中之溶液攪拌90分鐘，然後稀釋於DCM中。分離層且有機層用水及鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟3：6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪
將(1-((2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(700 mg，1.81 mmol)溶解於DCM (10 mL)中並在0℃下攪拌該混合物。添加TFA (3 mL)並將該反應攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(16.8 mL)中並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.54 g，7.24 mmol)。攪拌30分鐘後，在周圍溫度下，該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並在真空中濃縮。使殘餘物通過SCX匣並在真空中濃縮氨萃取物以產生6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪(400 mg，82%)；MS m/z: 271.3 (M+H)+ 。
步驟4：2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
將12 M HCl (616 µL，7.40 mmol)添加至6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪(400 mg，1.48 mmol)及碳載鈀(濕，德固賽10% w/w，157 mg，0.15 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液。在H2 氣球下將該反應攪拌整夜，然後使其濾過矽藻土並在真空中濃縮。使殘餘物通過SCX匣並在真空中濃縮氨萃取物以產生2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(133 mg，50%)；MS m/z: 181.0 (M+H)+ 。
製 法 169 ： 3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇
步驟1：3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
將於THF (40 mL)中之4-溴-1-三苯甲基-吡唑(3.03 g，7.77 mmol)冷卻至-78℃，然後滴加正BuLi (於己烷中之3.36 mL 2.5 M，8.39 mmol)。20分鐘後，添加3-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.903 g，8.160 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。又20分鐘後，該混合物係用飽和NH4 Cl水溶液(15 mL)中止並容許升溫至周圍溫度。將該混合物分配至水與EtOAc之間，分離有機層，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(120 g SiO2 ，於石油醚中之10至45%乙酸乙酯)純化以產生3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.00 g，47%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 16H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 5.01 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.34 (s, 1H)。
步驟2：3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
將TFA (5 mL，60 mmol)添加至3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(1 g，1.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在周圍溫度下攪拌。40分鐘後，在真空中濃縮該反應並將殘餘物分配至飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離層且水層用DCM再次萃取。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由管柱層析術(24 g SiO2 ，於石油醚中之20至100%乙酸乙酯)純化以產生3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(440 mg，79%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.76 - 7.18 (m, 7H), 5.08 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.64 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 61.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.39 (s, 1H)。
步驟3：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇
將Pd(OH)2 (164 mg 20%w/w，0.234 mmol)添加至3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(440 mg，1.46 mmol)於經脫氣之甲醇(15 mL)之溶液中。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌。1.5小時後，使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮以產生3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇(244 mg，100%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 3H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.3, 3.9 Hz, 1H)。
製 法 170 ： 3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶
步驟1：5-(2-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向2-[(4-溴-2-氯-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(400 mg，1.28 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg，1.29 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之懸浮液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (140 mg，0.12 mmol)及Na2 CO3 (2 mL 2 M，4.00 mmol)。在密封管中在130℃下將該反應攪拌2小時，然後過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色固體之5-(2-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(500 mg，94%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 414.4 (M-H)- 。
步驟2：3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶
在周圍溫度下在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將5-(2-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(530 mg，1.28 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽，10% w/w，280 mg，2.63 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物振盪整夜。使該混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮以產生3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶。將粗材料重新溶解於DCM (3 mL)及TFA (3 mL)中並將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將粗材料重新溶解於於甲醇中並通過SCX-2匣，用甲醇沖洗並用甲醇氨溶析產物。在真空中濃縮氨萃取物以產生呈棕色固體之(200 mg，84%，經兩個步驟)；MS m/z: 186.0 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與製法 170 中描述類似之方法製得：
3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶。
製法 171 ： N-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步驟1：4-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
將3-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(309 mg，1.67 mmol)及4-胺基吡唑-1-羧酸第三丁酯(611 mg，3.34 mmol)組合於甲醇(5 mL)中。在周圍溫度下攪拌10分鐘後，將該溶液冷卻至0℃並添加NaBH(OAc)3 (1.03 g，4.88 mmol)。容許將該反應升溫至周圍溫度並攪拌整夜，然後在50℃下加熱6小時。在真空中濃縮該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。水相係用EtOAc萃取且經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(40 g SiO2 ，用於石油醚中之0至100% EtOAc溶析)純化產生4-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：N-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
將來自步驟1之材料溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (1 mL)。3小時後，在周圍溫度下，在真空中蒸發該反應以產生呈TFA鹽之N-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(50 mg，8%)；MS m/z: 153.0 (M+H)+ 。
製法 172 ： N-(1-(嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺
在N2 下在圓底燒瓶中加入於DCM (11 mL)中之1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)乙胺(520 mg，2.4 mmol)、Et3 N (658 µL，4.7 mmol)。然後將該混合物冷卻至-78℃並滴加MsCl (164 µL，2 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然後容許升溫至周圍溫度並再攪拌10分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。5分鐘後，使該反應混合物濾過相分離器匣並在真空中濃縮。所得棕色油(700 mg)可直接用於下一反應中；MS m/z: 299 (M+H)+ 。
在圓底燒瓶中加入於MeOH (10 mL)中之N-[1-(4-苯甲基嗎啉-2-基)乙基]甲磺醯胺(700 mg，2 mmol)並添加濃HCl (196 µL，2 mmol)。將該燒瓶脫氣並用N2 (x 3真空- N2 循環)填充及一次性添加碳載鈀(濕，德固賽10% w/w) (249 mg，0.2 mmol)。使該燒瓶配備氫氣球並經填充(真空-氫x 3循環)。在周圍溫度下將該反應劇烈攪拌整夜。使該混合物濾過矽藻土墊並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇中並裝載於離子交換匣中。該匣係用甲醇(廢棄濾液)，然後用2 M甲醇NH3 溶液溶析。在真空中濃縮濾液以產生N-(1-(嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺(450 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；MS m/z: 209 (M+H)+ 。
製 法 173 ： N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺
向圓底燒瓶添加(2R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5 g，23 mmol)及Et3 N (16.1 mL，115 mmol)，接著添加THF (100 mL)。添加DCM (50 mL)並將該混合物冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(2.4 mL，30.5 mmol)並將該混合物攪拌0.5小時，然後在周圍溫度下在N2 之氣氛下靜置16小時。該反應係用飽和NaHCO3水溶液(100 mL)中止並在真空中移除大部分揮發物。水層係用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。經組合之有機物係於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用70至100% EtOAc /石油醚溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(3.61 g，53%)；1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
將TFA (9 mL，115 mmol)添加至(2S)-2-(甲磺醯胺基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.6 g，12 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌6小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。將殘餘物溶解於甲醇中並通過離子交換匣，用甲醇(廢棄)，然後用2 M甲醇氨溶液溶析。在真空中濃縮濾液以產生N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(2.3 g，97%)；1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H)；MS m/z: 195 (M+H)+。
製 法 174 ： 2-甲基哌啶-3-甲醯胺
步驟1：3-胺甲醯基-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯
將三乙胺(413 µL，2.96 mmol)添加至1-((苯甲氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(685 mg，2.47 mmol)於THF (5.5 mL)中之溶液。將該反應混合物冷卻至10℃，然後滴加氯甲酸異丁酯(388 mg，368 µL，2.84 mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然後添加NH4 OH (4 mL，103 mmol)。將該反應再攪拌一小時，然後添加水(5 mL)且該混合物用DCM (x 3)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮以產生3-胺甲醯基-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(680 mg，99%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z: 277.3 (M+H)+ 。
步驟2：2-甲基哌啶-3-甲醯胺
在周圍溫度下將3-胺甲醯基-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(680 mg，2.46 mmol)、Pd(OAc)2 (247 mg，1.10 mmol)、Et3 SiH (927 µL，5.80 mmol)及Et3 N (618 µL，4.43 mmol)於DCM (13.6 mL)中之混合物攪拌1小時，然後稀釋於甲醇中。使該混合物通過SCX-2匣，用甲醇清洗並用於甲醇中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮銨萃取物以產生呈無色油之2-甲基哌啶-3-甲醯胺(200 mg，57%)；MS m/z: 141.0 (M-H)- 。
製 法175 ： 2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺
步驟1：2,5-二甲基菸鹼醯胺
將2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100 mg，0.61 mmol)溶解於氫氧化銨(480 µL，12.3 mmol)中並在密封管中將該混合物加熱至70℃。16小時後，將該反應稀釋於水中並在真空中濃縮該混合物以產生呈白色固體之2,5-二甲基吡啶-3-甲醯胺(91 mg，100%)；MS m/z: 151.0 (M+H)+ 。
步驟2：2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺
將2,5-二甲基菸鹼醯胺(99 mg，0.66 mmol)及PtO2 (30.4 mg，0.13 mmol)溶解於甲醇(3 mL)及3 M HCl (1.1 mL，3.30 mmol)中。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌90分鐘，然後通過矽藻土並在真空中濃縮濾液以產生2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺(二鹽酸鹽) (150 mg，99%)；MS m/z: 157.0 (M+H)+ 。
製 法 176 ： (S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺
在氮氣氛下將甲磺醯氯(465 µL，6.0 mmol)添加至(3R)-3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g，4.7 mmol)及Et3 N (1 mL，7.2 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。該反應係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋並將該混合物攪拌10分鐘。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生淡黃色油，將其溶解於DCM (30 mL)中。添加TFA (7.5 mL，97.4 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌20小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。使殘餘物通過離子交換匣並用MeOH/DCM混合物清洗(廢棄濾液)。產物係藉由於MeOH/DCM混合物中之2 M NH3 清洗該匣進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈無色油之(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲磺醯胺(846 mg，94%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H)；MS m/z: 193 (M+H)+ 。
製 法 177 ： N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
在N2 下將3-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(20 g，0.08 mol)溶解於THF (300 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並滴加LiHMDS (1 M於THF中，101.1 mL，0.1 mol)，歷時20分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下攪拌90分鐘後，滴加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(23.7 g，0.12 mol)於THF (200 mL)中之溶液，歷時25分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下將該反應攪拌1小時，然後在-78℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液(65 mL)中止且容許將該混合物升溫至周圍溫度。重複該反應並組合已獲得之兩種混合物且用EtOAc萃取(300 mL)。有機相係用飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮且自EtOAc重結晶殘餘物以產生呈白色固體之產物(7.56 g，23%)。
在燒瓶中加入3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 g，0.15 mol)並在冰/水浴中冷卻。一次性添加DAST (325 mL，2.5 mol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌3天。所得黃色溶液係用DCM (1 L)稀釋並緩慢添加至冰/水之混合物且在頂部攪拌固體碳酸氫鈉。保持溫度低於0℃並添加額外之碳酸氫鈉以維持7-8之pH。將該混合物升溫至周圍溫度並分離層。水相係用DCM (2 L)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。獲得呈玻璃之產物3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(32.5 g，51%)；1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)，作為異構體之混合物。
使用製備型掌性超臨界流體層析術(條件：Chiralpak® IC 5 μm，CO2 /iPrOH 90/10，230 nm)以分離單一對映異構體(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(98.7% ee)。
向(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(9.6 g，22.4 mmol)於乙醇(144 mL)中之懸浮液添加水合肼(8.5 mL，112 mmol)。在回流下將該反應混合物加熱5小時，然後容許整夜冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液並用EtOH (x 2)清洗沈澱。將濾液裝載於離子交換匣(50 g x 10)上。該等匣係用MeOH/DCM混合物(廢棄濾液)，然後用2 M甲醇氨溶液清洗。組合濾液並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並在真空中(x 2)濃縮，然後用庚烷處理並在真空中濃縮。在真空下將所得黃色油乾燥整夜以產生呈固體之產物(6.77 g)，其可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H)；MS m/z: 299 (M+H)+ 。
將(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.6 g，22 mmol)溶解於DCM (66 mL)中並在冰浴中冷卻。內部溫度達3℃。添加Et3 N (3.4 mL，24 mmol)並攪拌。在保持內部溫度低於10℃之速率下添加甲磺醯氯(1.88 mL，24 mmol)，歷時5分鐘。30分鐘後，移除冰浴。將該溶液升溫至周圍溫度並用飽和NaHCO3 水溶液(66 mL)中止。分離層且水相用DCM (33 mL)萃取。經組合之有機物係於MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠；0至100% EtOAc /PE梯度溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生白色固體(7.92g; 95%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H)；MS m/z: 377 (M+H)+ 。
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.54 g，20 mmol)於DCM (113 mL)中之溶液添加Et3 N (8.38 mL，60 mmol)，接著添加Pd(OAc)2 (1.799 g，8 mmol)。添加Et3 SiH (19.20 mL，120 mmol)，歷時5分鐘。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時，然後分成6等份並裝載於離子交換匣(50 g)上。該等匣係用DCM、1:1 MeOH:DCM及MeOH清洗。廢棄濾液。該等匣係用2 M甲醇氨溶液清洗。組合濾液並在真空中濃縮。使殘餘物與DCM共沸，然後溶解於MeOH (45 mL)中並在周圍溫度下與SPM32 (3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽)一起攪拌2小時，然後在50℃下攪拌1小時。冷卻該混合物並濾過矽藻土且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(4.40 g，91%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)；MS m/z: 243.0 (M+H)+ 。
製法 178 ： 2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶
步驟1：2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-甲酯
在H2 氣球下攪拌2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6 g，15.74 mmol)及PtO2 (713 mg，3.14 mmol)於HCl (於MeOH中之57 mL 3 M溶液，171.1 mmol)中之混合物。將該反應混合物攪拌整夜，然後濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (27 mL)中並順序添加三乙胺(6.6 mL，47.3 mmol)、DMAP (96 mg，0.79 mmol)及二碳酸二第三丁酯(於THF中之17.4 mL 1 M溶液，17.4 mmol)。將該反應混合物攪拌整夜，然後分配至EtOAc與水之間。分離有機層並用NH4 Cl溶液、水(1 x)、鹽水(1 x)清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，0至10% EtOAc-/石油醚梯度溶析)純化以產生呈無色油之2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-甲酯(1.4 g，33%)，其含有非對映異構體之混合物；1 H NMR (400 MHz, d4 -甲醇) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
步驟2：3-(羥甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸O1-第三丁酯O3-甲酯(1400 mg，5.16 mmol)溶解於THF (42 mL)中並冷卻至0℃。添加硼氫化鋰(於THF中之10.3 mL 2 M溶液，20.6 mmol)並容許將該反應升溫至周圍溫度。30分鐘後，將該反應混合物升溫至50℃並攪拌整夜。將該反應冷卻至周圍溫度，然後用水中止。該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。乾燥經組合之有機物並在真空中濃縮以產生呈無色油之3-(羥甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g，100%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz，甲醇- d4 ) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
步驟3：2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲磺醯氯(2.77 mL，35.7 mmol)添加至3-(羥甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.80 g，23.8 mmol)及三乙胺(6.64 mL，47.7 mmol)於DCM (116 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。30分鐘後，該反應係用飽和NaHCO3 水溶液中止，攪拌5分鐘，且然後使用相分離器匣分離層。在真空中蒸發有機相以產生2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.6 g)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟4：2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲硫醇鈉(9.939 g，141.8 mmol)添加至2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.6 g，23.6 mmol)於EtOH (99 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。添加後，移除冷卻並在60℃下將該反應加熱整夜。將該反應冷卻至周圍溫度，在真空中濃縮並藉由管柱層析術(SiO2 ，用於DCM梯度中之0至12.5% MeOH溶析)純化以產生呈無色油之2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.4 g，66%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟5：2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2 g，7.31 mmol)溶解於DCM (73 mL)中並將該溶液冷卻至0℃。分批添加m-CPBA (1.80 g，7.31 mmol)，歷時5分鐘並將該反應再攪拌5分鐘，然後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(40 mL)中止並攪拌5分鐘，然後用DCM (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機物係用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 40 mL)清洗，濾過相分離器匣並在真空中濃縮以產生呈無色油之2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，100%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟6：2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶
將2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，7.26 mmol)溶解於甲醇(36 mL)中並添加於二噁烷(9.1 mL，36.3 mmol)中之4 M HCl。將該反應攪拌整夜，然後在真空中濃縮以產生呈白色固體之2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶(1.85 g，97%)；MS m/z: 190.1 (M+H)+ 。
製法 179 ： 亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮
將甲硫醇鈉(4.06 g，58 mmol)添加至3-(甲基磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.5 g，29 mmol)於EtOH (170 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該混合物攪拌6小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。將有機相乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，MeOH/DCM梯度溶析)純化以產生淡黃色油(6.9 g)。
將此材料溶解於DCM (100 mL)中並在冰浴中冷卻該溶液。分批添加mCPBA (6.93 g之70%純w/w，28 mmol)。添加完成後，將該反應混合物攪拌10分鐘，然後分配至DCM、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液之間。將有機相乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，DCM/MeOH梯度溶析)純化以產生呈無色油之產物。
將3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.5 g，21.0 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(5.23 g，46.3 mmol)、(二乙醯氧基碘基)苯(10.17 g，31.6 mmol)及氧化鎂(3.39 g，84.2 mmol)溶解於DCM (250 mL)中並添加二乙醯氧基(二乙醯氧基銠基)銠(0.9 g，2.04 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜，然後濾過矽藻土並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50 mL)及水(10 mL)中並添加K2 CO3 (17.44 g，126.2 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌3小時，然後加熱50℃，歷時3天。在真空中濃縮該混合物並將殘餘物溶解於甲醇(5 mL)及乙腈/水(3:1混合物，5 mL)中。1.5小時後，在90℃下，冷卻該混合物，稀釋於EtOAc中並用鹽水及飽和NaHCO3 水溶液清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.96 g)，其無需進一步純化即可使用。
在周圍溫度下將3-[(甲基磺醯亞胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(600 mg，2.17 mmol)及TFA (1.67 mL，21.71 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液攪拌整夜，然後在真空中濃縮並使殘餘物通過SCX-2匣。產物係用於甲醇中之氨溶析以產生亞胺基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6 -碸酮(250 mg，65%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 12.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, J = 30.1, 10.9, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.61 (dtq, J = 13.6, 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H)。
製法 180 ： 2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶
將甲硫醇鈉(6.4 mL 21%w/v，19.2 mmol)添加至2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0 g，18.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。將該反應混合物攪拌18 h，逐漸升溫至周圍溫度。將該反應稀釋於EtOAc中並用飽和NaHCO3 水溶液清洗。分離層且水相用EtOAc萃取。經組合之有機相係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用於石油醚中之0至100%乙酸乙酯溶析)純化以產生呈黃色固體之2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶(2.40 g，75%)；MS m/z: 175.0 (M+H)+ 。
製法 181 ： 1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮及1-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
向1-哌嗪-1-基乙酮(1.72 g，1.91 mL，13.4 mmol)及三乙胺(1.43 g，1.96 mL，14.1 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30.0 mL)中之溶液添加2,4-二氯嘧啶(2.0 g，13.4 mmol)並在周圍溫度下將所得懸浮液攪拌5分鐘。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用於己烷中之5至100% EtOAC溶析)純化以產生兩種產物：
1-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.33 g，10%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。
1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(1.23 g，38%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 8H), 2.05 (s, 3H)。
下列化合物係係使用與製法 181 中描述類似之方法製得：
1-(4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

1-(4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。
製法 182 ： 1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
混合2,6-二氯吡嗪(500 mg，3.36 mmol)、1-哌嗪-1-基乙酮(860 mg，953 µL，6.71 mmol)及DIPEA (1.75 mL，10.1 mmol)並在130℃下在密封管中加熱整夜。容許將該反應混合物冷卻至周圍溫度，然後分配至EtOAc與水之間，分離層且水相用EtOAc萃取。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用於DCM中之0至10%甲醇之梯度溶析)純化產生呈白色固體之1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(790 mg，98%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.64 (td, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.70 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8 .1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H)。
下列化合物係使用與製法 182 中描述類似之方法製得：
1-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。
製法 183 ： (E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶
向2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(56.1 g，349.3 mmol)及2 M Na2 CO3 水溶液(524 mL，1.05 mol)於1,2-二甲氧基乙烷(730 mL)中之懸浮液添加2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(76.1 g，384 mmol)。添加Pd(PPh3 )4 (20.2 g，17.5 mmol)並將該混合物脫氣。將該反應放置於氮氣氛下並在回流下加熱4小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並分配至EtOAc (1.1 L)與水(560 mL)之間。有機層係用水(2 x 560 mL)清洗，經組合之有機層係用EtOAc (280 mL)重新萃取且經組合之有機相係用鹽水(x 1)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至25% EtOAc/石油醚溶析)純化以產生呈淡黃色結晶固體之(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶(62.4 g，91%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 197.1。
下列化合物係使用與製法 183 中描述類似之方法製得：
(E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶；

(E)-1-(4-(2-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-4-(甲硫基)嘧啶；

(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶；

(E)-1-(4-(6-(2-乙氧基乙烯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-1-(4-(2-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-1-(4-(6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；

(E)-2-氯-6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶；


(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟吡啶；

(E)-2-溴-6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶；

(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,6-二氟吡啶；

(E)-4,6-二氯-2-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶；

(E)-2-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶。
製 法 184 ： 5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺
步驟1：5-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-胺
將(4-甲氧基苯基)甲胺(35 mL，267.9 mmol)添加至2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪(17.4 g，105.7 mmol)於THF (174 mL)中之攪拌溶液並在回流下將該反應加熱整夜。將所得黃色懸浮液冷卻至周圍溫度，然後分配至EtOAc與水之間。移除水相且有機物用水(2 x)、鹽水(1 x)進一步清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。粗產物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至30% EtOAc/石油醚溶析)純化以產生呈白色固體之5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺(17.7 g，63%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -113.02; ES+ [M+H]= 266.2。
步驟2：5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺
在60℃下將5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺(17.7 g，66.7 mmol)於TFA (130 mL)中之溶液攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。使殘餘物與DCM (x 2)共沸並進一步乾燥。將所得橙色固體溶解於DCM中並緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液直至該溶液係在pH 8下。分離層且水層用DCM (x 2)萃取。將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至50% EtOAc/石油醚溶析)純化以產生呈淡黃色固體之5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺(7.5 g，77%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (q, J = 1 .4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1 .4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82 (t, J = 55.0 Hz, 1H)；ES+ [M+H]= 146.0。
製 法 185 ： 1-(5-胺基吡嗪-2-基)乙-1-酮
將氫氧化銨溶液(224 mg，249 µL，6.39 mmol)添加至1-(5-氯吡嗪-2-基)乙酮(50 mg，0.3193 mmol)於THF (1 mL)中之溶液並在微波小瓶中在110℃下在微波爐中將該混合物加熱1小時。在真空中濃縮該反應混合物，殘餘物用最少量之EtOAc研磨並在真空中乾燥固體以產生1-(5-胺基吡嗪-2-基)乙-1-酮(31 mg，71%)；ES+ [M+H]= 138.1。
製 法 186 ：6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將N-溴琥珀醯亞胺(570 mg，3.20 mmol)添加至(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶(630 mg，3.21 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(3.75 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌20分鐘。添加於二噁烷(0.5 mL)中之5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺(460 mg，3.170 mmol)並在80℃下將該反應混合物加熱2 h。將該混合物冷卻至周圍溫度，然後緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)，接著添加水(40 mL)。將該反應攪拌10分鐘並藉由過濾分離所得沈澱，用水清洗。將固體溶解於DCM中，通過相分離匣以移除水並在真空中濃縮以產生呈棕色固體之6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(734 mg，79%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.05 - 10.04 (m, 1H), 9.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);19 F NMR (471 MHz, DMSO) δ -116.13。
下列化合物係使用與製法 186 中描述類似之方法製得：
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；

3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；

3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；

6-甲基-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

1-(3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙-1-酮；

3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

6-氯-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

6-溴-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(5-氟-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；

3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯；

6-溴-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

6-環丙基-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

6-(二氟甲基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(6-溴吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4,6-二氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
下列最終化合物係亦使用與製法 186 中描述類似之方法製得：
1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-24；

1-(4-(2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-25；

1-(4-(2-(6-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-26；

3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸IV-30；

3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-31；

1-(4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-32；

1-(4-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-33；

3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-182；

3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-183；

3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-188；

3-(4-(4-胺甲醯基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-196；

1-(4-(6-(6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-209。
製 法 187 ： 6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將DAST (297 mg，243 µL，1.84 mmol)添加至1-(3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙-1-酮(35 mg，0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液並在室溫下將該混合物攪拌整夜。以24小時間隔再添加三部分之DAST (各297 mg，243 µL，1.84 mmol)並在添加完成後，將該反應再攪拌7天。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及冰之混合物且產物用DCM萃取。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(37 mg，98%)，其無需任何進一步純化即可使用；ES+ [M+H]= 308.2。
製 法 188 ： 3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
將N-甲基甲胺(138 µL 2 M，0.28 mmol)及DABAL (56.5 mg，0.22 mmol)添加至3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(53 mg，0.18 mmol)於THF (1 mL)中之溶液並在130℃下在微波爐中將該反應加熱10分鐘。該反應混合物係藉由滴加DMSO及水中止，然後藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生呈白色固體之3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(15 mg，27%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 19.8 Hz, 6H)。
下列化合物係使用與製法 188 中描述類似之方法製得：
3-(6-氯吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；
製 法 189 ： 3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3 g，9.6 mmol)懸浮於MeCN (51 mL)中並添加濃HCl (1.52 g 37%w/w，844 µL 37%w/w，15.4 mmol)。將硫醯氯(5.2 g，3.12 mL，38.6 mmol)添加至該懸浮液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌15分鐘。該反應係藉由添加冰水(90 mL)中止並藉由過濾收集所得沈澱以產生呈淡黃色粉末之3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.85 g，99%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.09 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
下列化合物係使用與製法 189 中描述類似之方法製得：
3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；

6-溴-3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
製 法 190 ： 3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(5.7 g，19.4 mmol)懸浮於MeCN (100 mL)中並添加濃HCl (3.0 g 37%w/w，1.7 mL 37%w/w，31.1 mmol)。緩慢添加硫醯氯(6.3 mL，77.8 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌10分鐘。將所得溶液緩慢倒入冰水(170 mL)中，用外部冰/水浴保持冷卻，且在周圍溫度下將所得膏狀懸浮液攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體，用水清洗並在真空下乾燥30分鐘。將該固體(仍濕)作為於飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中之懸浮液攪拌30分鐘，然後藉由過濾收集該固體，用大量水清洗並在真空下在周圍溫度下乾燥1小時，且然後在真空烘箱中在40℃下乾燥整夜以提供呈米色固體之3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4.7 g，86%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.93 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 54.4 Hz, 1H); 19F NMR (470MHz, DMSO-d6 ) -115.98; ES+ [M+H]= 283.9。
下列化合物係使用與製法 190 中描述類似之方法製得：
3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
製 法 191 ： 3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
將3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(500 mg，1.86 mmol)懸浮於MeCN (8.5 mL)中並添加濃HCl (293 mg 37%w/w，163 µL 37%w/w，2.98 mmol)。添加硫醯氯(1.76 g，1.06 mL，13.1 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物劇烈攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO3 水溶液(19 mL)，接著添加水(28 mL)，且藉由過濾收集所得棕色沈澱並乾燥以產生呈棕色粉末之3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(393 mg，82%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.4 Hz , 1H), 8.82 (s , 1H), 7.74 (d, J = 5. 4 Hz, 1H)。
下列化合物係使用與製法 191 中描述類似之方法製得：
6-氯-3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
製 法 192 ： 5,5-二氟哌啶-3-甲醯胺
將5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-甲酯(100 mg，0.358 mmol)溶解於氫氧化銨(255.6 mg，284.0 µL，7.294 mmol)中並在密封管中將該反應混合物加熱至70℃。在防爆罩後在70℃下將該反應攪拌16小時。在此之後，將該反應冷卻至周圍溫度，並在真空中濃縮所得混合物，且然後溶解於DCM (5 mL)中並用TFA (200 µL，2.596 mmol)處理且攪拌3小時。然後粗材料無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
製 法 193 ： 4-甲基哌啶-3-甲醯胺
步驟1：3-胺甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
向1-第三丁氧基羰基-4-甲基-哌啶-3-羧酸(227 mg，0.9330 mmol)於THF (1.8 mL)中之攪拌溶液添加Et3 N (113.3 mg，156 µL，1.120 mmol)，及然後將該混合物冷卻至0℃。滴加氯甲酸異丁酯(146.5 mg，139 µL，1.073 mmol)並將所得混合物攪拌30分鐘。在此之後，在相同溫度下添加NH4 OH (2.616 g，2.907 mL，18.66 mmol)並將所得混合物攪拌1小時。然後添加水(5 mL)且該混合物用DCM萃取三次，經組合之有機萃取物於MgSO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生3-胺甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中，假定定量；MS m/z: 243 (M+H)+ 。
步驟2：4-甲基哌啶-3-甲醯胺
在圓底燒瓶中加入於DCM (1.9 mL)中之3-胺甲醯基-4-甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(226 mg，0.933 mmol)。然後添加TFA (2.127 g，1.437 mL，18.65 mmol)並在周圍溫度下將所得混合物攪拌12小時。將粗混合物裝載於經甲醇預先清洗之SCX管柱上，用甲醇沖洗並用甲醇氨釋放。然後在減壓下濃縮經組合之氨萃取物以產生4-甲基哌啶-3-甲醯胺，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z: 143 (M+H)+ 。
製 法 194 ： 2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺
步驟1：2,5-二甲基菸鹼醯胺
將2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100 mg，0.6054 mmol)溶解於氫氧化銨(480 µL，12.33 mmol)中並在密封管中將該反應加熱至70℃。在防爆罩後在此溫度下將該反應攪拌16小時。16小時後，將該反應冷卻至周圍溫度，在此期間橙色溶液變為淡黃色固體之黏稠懸浮液。藉由過濾收集此沈澱並用水清洗。將濾液蒸發至乾燥以留下2,5-二甲基吡啶-3-甲醯胺(99 mg，定量產率)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z: 151.0 (M+H)+ 。
步驟2：2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺
混合2,5-二甲基吡啶-3-甲醯胺(99 mg，0.6592 mmol)及PtO2 (30.4 mg，0.134 mmol)並溶解於甲醇(3 mL)中及添加HCl (1.1 mL 3 M，3.296 mmol)。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌1.5小時，然後通過矽藻土並蒸發濾液以產生呈非對映異構體之混合物(3:1比率)之2,5-二甲基哌啶-3-甲醯胺(二鹽酸鹽) (150 mg，99%)；MS m/z 157.0 (M+H)+ 。
製 法 195 ： 2-(吡咯啶-3-基)乙醯胺
在N2 下將2-(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)乙酸(100 mg，0.44 mmol)溶解於THF (2 mL)中並添加DIPEA (304 µL，1.75 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並緩慢添加氯甲酸異丁酯(62 µL，0.48 mmol)。攪拌1小時後，將NH4 OH (440 µL 28%w/w，6.51 mmol)添加至渾濁溶液。將所得澄清溶液再攪拌1小時並在真空中濃縮以留下呈淡黃色油之粗產物(140 mg)。將此殘餘物溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (500 µL，6.49 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌整夜，然後在真空中蒸發以產生呈無色油之2-吡咯啶-3-基乙醯胺(60 mg，57%)，其無需進一步純化即可使用；MS m/z 129.0 (M+1)+ 。
製 法 196 ： 3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇
步驟1：3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡啶
向3-溴-4-甲氧基-吡啶(1.5 g，7.98 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液添加1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(2.50 g，8.80 mmol)、Pd(PPh3 )4 (480 mg，0.42 mmol)及Na2 CO3 (12 mL 2 M，24.00 mmol)。將該混合物脫氣(3 x真空/氮循環)並在120℃下攪拌4小時。將該反應冷卻至周圍溫度並用EtOAc/鹽水稀釋。分離層且水層用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水(x 1)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析，裝載於DCM中)純化以產生呈膏狀半固體之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基-吡啶(1.85 g，87%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)；MS m/z 266.5 (M+H)+ 。
步驟2：3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯
在-78℃下向3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基-吡啶(500 mg，1.89 mmol)於MeOH (7 mL)中之懸浮液添加硼氫化鈉(80 mg，2.12 mmol)。攪拌15分鐘後，滴加氯甲酸苯甲酯(300 µL，2.10 mmol)於Et2 O (0.3 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌1.5小時後，添加水(3 mL)並將該反應升溫至周圍溫度。攪拌2.5小時後，該混合物係用水稀釋(加鹽水來幫助分離)並用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水(x 3)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至50% EtOAc/石油醚溶析，裝載於DCM中)純化以產生：
呈淡黃色油之5-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯(115.3 mg，16%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H)；MS m/z 388.3 (M+H)+ 。
及
呈淡黃色油之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯(264.2 mg，36%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 9H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 5H), 4.12 (qd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H)；MS m/z 388.3 (M+H)+ 。
此等係與混合溶離份組合以產生總分離量551.9 mg (74%)作為65:35混合物之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯:5-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯。
步驟3：3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯
劇烈攪拌5-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯及3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-羧酸苯甲酯(550 mg，1.420 mmol)之35:65混合物於乙酸(15 mL)中之溶液同時一次性添加鋅(1.4 g，21.40 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌93小時，濾過矽藻土，用DCM清洗，並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至50% EtOAc/石油醚溶析，裝載於DCM中)純化以產生呈無色油之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(230.1 mg，42%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 2.64 - 2.40 (m, 2H)；MS m/z 390.3 (M+H)+ 。
步驟4：3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯
向3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(230 mg，0.59 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(45 mg，1.19 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌4小時。添加另一部分之硼氫化鈉(25 mg，0.66 mmol)並在周圍溫度下將該反應攪拌1小時。該反應係藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止且該混合物用乙醚(x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用水(x 1)、鹽水(x 1)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析，裝載於DCM中)純化以產生呈無色油之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(171.5 mg，74%)；MS m/z 392.4 (M+H)+ 。
步驟5：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇
將3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(170 mg，0.43 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(70 mg 10%w/w，0.066 mmol)及濃HCl (240 µL 12 M，2.88 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物放置於H2 氣氛下並在周圍溫度下攪拌18小時。藉由通過矽藻土過濾移除觸媒，用甲醇清洗，並在真空中濃縮濾液。使殘餘物與甲醇(x 3)及乙醚(x 3)共沸以產生呈米色固體之3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇(鹽酸鹽) (88.45 mg，100%)，其可直接使用，假定100%產率及純度；MS m/z 168.1 (M+H)+ 。
製 法 197 ： 3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
步驟1：2-胺基-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇
歷時15分鐘，在0℃下將硼氫化鈉(6.82 g，7.22 mL，180.2 mmol)添加至1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-硝基-丙-1-醇(11.85 g，45.35 mmol)及六水合二氯鎳(10.77 g，45.33 mmol)於甲醇(225 mL)中之溶液。一經添加硼氫化鈉，則初始綠色溶液變為深綠色/黑色。添加後，在0℃下將該溶液攪拌20分鐘。該反應混合物係藉由添加水，接著1 M HCl中止並攪拌30分鐘。使該懸浮液濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物重新溶解於甲醇中，導致綠色溶液及白色固體。過濾該懸浮液並使濾液通過SCX-2匣(3 x 50 g)，用MeCN/MeOH清洗並用2 M NH3 /MeOH釋放。在真空中濃縮氨萃取物以產生1.95 g材料。將水層酸化並濃縮。然後將經濃縮之殘餘物重新溶解於MeCN/ H2 O中並凍乾。此提供呈灰白色固體之2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)丙-1-醇(鹽酸鹽) (7.26 g)。此無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟2：N-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羥基丙-2-基)-2-氯乙醯胺
在0℃下將2-氯乙醯氯(約952.2 mg，670.6 µL，8.431 mmol)滴加至2-胺基-1-(1-苯甲基吡唑-4-基)丙-1-醇(1.95 g，8.431 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(1.417 g，1.910 mL，10.96 mmol)於DCM (84 mL)中之溶液。一經添加則逐漸形成橙色。10分鐘後，將所得溶液升溫至周圍溫度。1小時後，該反應混合物係用飽和NaHCO3 水溶液中止。水層係用DCM萃取，經組合之有機層係用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水溶液順序清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供呈棕色油之N-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羥基丙-2-基)-2-氯乙醯胺(2.25 g，86%)；MS m/z 308.1 (M+H)+ 。
步驟3：6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嗎啉-3-酮
在0℃下在THF (48 mL)中攪拌N-[2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(2.25 g，7.311 mmol)及KOtBu (984.4 mg，8.773 mmol)。15分鐘後，將該反應混合物升溫至周圍溫度，且然後攪拌2小時。添加飽和液NH4 Cl水溶且有機物係用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈橙色油之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嗎啉-3-酮。材料係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚，然後0至10% MeOH/DCM)純化以產生呈橙色泡沫之6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基-嗎啉-3-酮(1.55 g，78%)；MS m/z 272.2 (M+H)+ 。
步驟4：2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基嗎啉
在0℃下將硼烷-四氫呋喃複合物(28.56 mL 1 M，28.56 mmol)謹慎添加至6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基-嗎啉-3-酮(1.55 g，5.713 mmol)於THF (23 mL)中之溶液。10分鐘後，將該反應混合物升溫至周圍溫度。2小時後，將該反應混合物冷卻至0℃並用甲醇謹慎中止直至冒泡已消退。然後添加濃HCl (5 mL)並將所得混合物攪拌1小時。使該反應混合物通過SCX-2匣(25 g)，用MeCN/MeOH清洗且產物用2 M NH3 /MeOH釋放。在真空中濃縮產物溶離份以提供呈淡黃色油之2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-嗎啉(0.98 g，67%)；MS m/z 258.2 (M+H)+ 。
步驟5：3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
將2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-嗎啉(1.1 g，4.275 mmol)、碳載鈀(濕，德固賽)(439.9 mg 10%w/w，0.413 mmol)及濃HCl (2 mL 12 M，24.00 mmol)溶解於甲醇(16.5 mL)中並在周圍溫度下在H2 氣氛下攪拌22小時。通過矽藻土濾除觸媒並經部分濃縮。將粗混合物裝載於經甲醇預先清洗之SCX管柱上，用甲醇沖洗並用甲醇氨釋放。在減壓下濃縮氨萃取物以產生3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(720 mg，76%)，其可直接用於下一步驟中。
製 法 198 ： 2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將2-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(100 mg，0.698 mmol)溶解於氫氧化銨(500 µL，12.84 mmol)中並在密封管中將該反應混合物加熱至70℃。在防爆罩後在此溫度下將該反應混合物攪拌16小時。16小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度，且然後濃縮至乾燥以產生呈黃色殘餘物之2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺，其無需進一步純化即可直接使用；MS m/z 129.1 (M+H)+ 。
製 法 199 ： (S)-八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮

步驟1：(S)-6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯及(R)-6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯
在0℃下將氯甲酸苯甲酯(2.4 mL，16.81 mmol)滴加至1,2,3,4,7,8,9,9a-八氫吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(鹽酸鹽) (2.1 g，11.01 mmol)及DIPEA (4.2 mL，24.11 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時16小時。該反應係用飽和NH4 Cl水溶液稀釋，添加水以溶解所得沈澱，並分離層。水層係用DCM (x 2)進一步萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用50至100% EtOAc/石油醚溶析，乾載)純化以產生呈白色固體之外消旋化合物(2.69 g，84%)。SFC分離(LuxCel2，30% MeOH，0.2% DMIPA)可分離呈無色油之異構體(9aS)-6-側氧基-3,4,7,8,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(峰1，1.09 g，34.3%產率，98% ee)及(9aR)-6-側氧基-3,4,7,8,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(峰2，1.12 g，35%產率，98.4% ee)。
步驟2：(S)-八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮
將碳載鈀(濕，德固賽)(110 mg 10%w/w，0.103 mmol)添加至6-側氧基-3,4,7,8,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(1.09 g，3.780 mmol)於甲醇(7.5 mL) / EtOAc (7.5 mL)中之攪拌溶液並將該反應放置於H2 氣氛下。在周圍溫度下將該反應攪拌15小時，然後藉由過濾移除觸媒並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中並添加氯化氫(4 M 1.3 mL，5.20 mmol)。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體之(9aS)-1,2,3,4,7,8,9,9a-八氫吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(鹽酸鹽) (660.4 mg，92%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (br s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.70 -3.64 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H)；MS m/z 155.1 (M+H)+ ；αD (20) = -39.2。
製 法 200 ： N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
步驟1：1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮
將氯甲酸苯甲酯(6.841 g，5.73 mL，40.10 mmol)添加至於EtOAc (100 mL)及水(50 mL)中之3-甲基哌啶-4-酮(鹽酸鹽) (5 g，33.42 mmol)及K2 CO3 (37 g，267.7 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物劇烈攪拌16小時。分離並收集有機相，且水相用乙酸乙酯(2 x)進一步萃取。經組合之有機萃取物係用水及鹽水清洗，並於MgSO4 上乾燥且在真空中濃縮。粗材料係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)純化。組合純產物溶離份並在減壓下濃縮以產生1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(6.7 g，81%)，其可直接用於下一步驟中。
步驟2：2-((1-苯甲基-5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在N2 下將(雙(三甲基矽基)胺基)鋰(33.48 mL 1 M，33.48 mmol)滴加至冷卻至-78℃之3-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.7 g，27.09 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。90分鐘後，添加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(8.002 g，40.91 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。在-78℃下將所得溶液攪拌1小時。該反應混合物係藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(~20ml)中止並升溫至周圍溫度。該反應混合物係用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水清洗。有機層係於MgSO4 上乾燥並在真空中濃縮。粗材料係藉由管柱層析術(矽膠；0至100% EtOAc/石油醚)純化。組合乾淨產物溶離份並在減壓下濃縮以產生呈白色膠之2-((1-苯甲基-5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(7.4 g，67%)；MS m/z 407.2 (M+H)+ 。
步驟3：2-((1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在配備溫度計、氮管線及空氣冷凝器之250 mL圓底燒瓶中加入3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-5-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(19.1 g，46.99 mmol)。在冰/鹽/水浴中冷卻該容器，然後緩慢添加(倘若添加所有DAST，未注意到放熱) DAST (60 mL，454.1 mmol)，形成黏稠白色懸浮液。在冰浴中將該混合物再攪拌20分鐘，然後自冰浴移除並在室溫下攪拌3天。在此之後，該混合物係橙色溶液。該反應混合物係用DCM (200 mL)稀釋，且然後緩慢添加至冰/水(約800 mL)之攪拌混合物及固體碳酸氫鈉，保持溫度約0℃及藉由添加更多固體碳酸氫鈉使pH在7-8下。添加完成後，容許將該混合物升溫至周圍溫度，然後轉移至分離漏斗並用DCM (3 x)萃取。組合有機物，用水(1 x)、鹽水(1 x)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈黏性橙色油之粗產物(23.5 g)。粗產物係藉由管柱層析術(矽膠，0至16% EtOAc/石油醚)純化，並組合產物溶離份並在真空中濃縮以產生呈無色油之產物(14 g)。將油溶解於乙醇(50 mL)中並在真空中濃縮且所得產物油係於高真空線上乾燥1小時以產生呈無色泡沫之2-((1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.8 g，49%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 - 7.85 (m, 4H), 7.25 (br M，5H), 4.98 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.64 (br M，2H), 2.50 (m, 1H), 2.17 (m, 1H)及0.93 (d, 3H)；MS m/z 429.3 (M+H+)+ 。
步驟4：(1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲胺
在回流條件下將3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(600 mg，1.40 mmol)及一水合肼(204.2 mg，200 µL，4.079 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度且粗懸浮液係用甲醇稀釋。使該溶液通過經預先濕潤之5 g SCX匣。該管柱係用甲醇及產物溶析，然後用於甲醇中之2 M氨溶析且在真空中濃縮產物溶離份以產生呈淡黃色膠之(1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲胺(370 mg，89%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中；MS m/z 299.2 (M+H)+ 。
步驟5：N-((1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
在氮下在圓底燒瓶中加入於DCM (19 mL)中之3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.4 g，4.693 mmol)及Et3 N (961.6 mg，1.325 mL，9.503 mmol)。然後將該混合物冷卻至0℃及然後滴加MsCl (1.009 g，681.8 µL，8.804 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘，且然後在周圍溫度下再攪拌10分鐘。該反應混合物係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並在周圍溫度下攪拌5分鐘。使該溶液濾過相分離器匣並在減壓下濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠；EtOAc/石油醚)純化。組合產物溶離份並在減壓下濃縮以產生呈無色油之N-((1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(1.3 g，74%)，其可直接用於下一步驟中；MS m/z 377.1 (M+H)+ 。
步驟6：N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
將4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.3 g，3.454 mmol)溶解於DCM (26 mL)中。在氮下將Pd(OAc)2 (340 mg，1.514 mmol)、Et3 N (1.7 mL，12.20 mmol)及Et3 SiH (3.6 mL，22.54 mmol)添加至該反應混合物。可見冒泡，因此在冰浴中將該反應混合物冷卻10分鐘，且然後在周圍溫度下攪拌1小時。將該反應混合物倒於50 g SCX-2管柱中。該管柱係用甲醇，接著用於甲醇中之2 M氨溶析。在真空中濃縮產物溶離份以產生呈無色膠之N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(1.5 g，75%)；MS m/z 243.1 (M+H)+ 。
製法 201 ： 2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶
2-氯-4-甲基氫硫基-嘧啶(1 g，6.226 mmol)、Na2 CO3 (9.3 mL 2M水溶液，18.60 mmol)及2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.35 g，6.816 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)中之溶液係用氮脫氣。添加Pd(PPh3 )4 (600 mg，0.519 mmol)且該混合物再次用氮脫氣。在回流下將該混合物加熱2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，分配至EtOAc/水並分離層。水層係用EtOAc萃取且經組合之有機萃取物用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化以提供2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶(1.10 g，90%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); ESVI-MS m/z 197.1 (M+H)。
製 法 202 ： 5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
步驟1：5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸乙酯
將NBS (230 mg，1.29 mmol)添加至2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶(250 mg，1.27 mmol)於二噁烷(8 mL)/水(3 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌15分鐘。添加2-胺基噻唑-5-羧酸乙酯(440 mg，2.56 mmol)並在65℃下將該反應混合物加熱1小時，然後在100℃下加熱19小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並藉由過濾分離所得沈澱，用二噁烷清洗。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化。組合所需溶離份及初始沈澱並在真空中濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物(175 mg，43%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)；MS m/z: 321.1 (M+H)+ 。
步驟2：[5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]甲醇
將5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸乙酯(175 mg，0.546 mmol)溶解於無水THF (20 mL)中並在冰浴中冷卻。滴加於THF (185 µL，0.370 mmol)中之2 M LiAlH4 並容許將該反應升溫至周圍溫度，歷時30分鐘。該反應係藉由順序添加15 μL水，15 μL 15% NaOH及60 μL水中止。藉由過濾移除所得固體，用EtOAc清洗並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色固體之標題化合物(152 mg，100%)，其無需進一步純化即可直接使用；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)；MS m/z: 279.1 (M+H)+ 。
步驟3：5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛
將MnO2 (485 mg，5.58 mmol)添加至[5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]甲醇(152 mg，0.546 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。使該反應濾過矽藻土墊(用THF清洗)並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色固體之標題化合物(128 mg，85%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 2.58 (s, 3H)；MS m/z: 277.1 (M+H)+ 。
步驟4：2-(二氟甲基)-5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑
在0℃下將Deoxofluor (130 µL，0.705 mmol)添加至5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛(127 mg，0.460 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液並將該混合物升溫至周圍溫度，歷時20小時。添加另一部分之Deoxofluor (130 µL，0.705 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌24小時。滴加飽和NaHCO3 水溶液並將該反應攪拌30分鐘。分離層且水相用DCM (x 2)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水(x 1)清洗並乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化以產生呈白色固體之標題化合物(71 mg，52%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.89 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.67 (s, 3H);19 F NMR (471 MHz，氯仿-d) δ -105.56；MS m/z: 299.1 (M+H)+ 。
步驟5：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
將2-(二氟甲基)-5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑(70 mg，0.235 mmol)溶解於MeCN (6 mL)中並添加濃HCl (20 µL，0.365 mmol)。添加硫醯氯(80 µL，0.988 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌5分鐘。滴加冷飽和NaHCO3 水溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌10分鐘。藉由過濾分離所得沈澱，用水清洗並乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(39 mg，58%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.56 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -104.83；MS m/z: 287.0 (M+H)+ 。
製 法 203 ： 5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
步驟1：5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
將NBS (1.08 g，6.07 mmol)添加至2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基氫硫基-嘧啶(1.16 g，5.91 mmol)於二噁烷(20 mL)/水(7.5 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌15分鐘。添加於二噁烷(1 mL)中之5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(564 mg，3.35 mmol)並在100℃下將該反應混合物加熱22小時。將該混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間並分離層。水層係用DCM (x 2)萃取並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化以產生呈白色固體之標題化合物(137 mg，13%)；1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); NMR (471 MHz, CDCl3) δ -56.87；MS m/z: 317.0 (M+H)+ 。
步驟2：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
將5-(4-甲基氫硫基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(137 mg，0.433 mmol)溶解於MeCN (15 mL)中並添加濃HCl (40 µL，0.731 mmol)。添加硫醯氯(150 µL，1.85 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌55分鐘。滴加冷飽和NaHCO3 水溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌10分鐘。藉由過濾分離所得沈澱，用水清洗並乾燥以產生呈米色固體之標題化合物(61 mg，46%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (q, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, 1H)；19F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -55.63；MS m/z: 305.0 (M+H)+ 。
製 法 204 ： 2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
步驟1：2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯***
在80℃下將2-(2-側氧基乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.77 g，25.17 mmol)及DMF-DMA (6.7 mL，50.06 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物攪拌17小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙醇(100 mL)中並添加水合肼(1.3 mL，26.51 mmol)及在周圍溫度下攪拌。3小時後，在真空中移除溶劑且殘餘物藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化以產生呈黃色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，9.29 mmol，37%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H)；MS m/z: 254.1 [M+H]+ 。
步驟2：2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉
將於甲醇(45 mL 3 M，135.0 mmol)中之3 M HCl添加至2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.35 g，9.29 mmol)於DCM (75 mL)中之攪拌溶液並在回流下將該反應加熱5小時。將該反應冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於最少量之DCM/MeOH中並裝載於離子交換匣上。該匣係用廢棄之MeOH/DCM混合物清洗。產物係藉由用於MeOH/DCM中之2M NH3 清洗進行溶析。在真空中移除溶劑以產生呈橙色固體之2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(1.27 g，8.29 mmol，89%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H)；MS m/z: 154.2 [M+H]+ 。該產物無需進一步純化即可用於下一反應中。
製法 205 ： 2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶
步驟1：2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁基) 3-甲酯
在H2 氣球下攪拌2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6 g，15.74 mmol)及PtO2 (713 mg，3.14 mmol)於HCl (於MeOH中之57 mL之3M溶液，171.1 mmol)中之混合物。將該反應混合物攪拌整夜，然後濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (27 mL)中並順序添加三乙胺(6.6 mL，47.3 mmol)、DMAP (96 mg，0.79 mmol)及二碳酸二第三丁酯(於THF中之17.4 mL之1M溶液，17.4 mmol)。將該反應混合物攪拌整夜，然後分配至EtOAc與水之間。分離有機層並用NH4 Cl溶液、水(1 x)、鹽水(1 x)清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，0至10% EtOAc/石油醚梯度)純化以產生含有非對映異構體之混合物之呈無色油之2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.4 g，33%)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
步驟2：3-(羥甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸O1-第三丁酯O3-甲酯(1.4 g，5.16 mmol)溶解於THF (42 mL)中並冷卻至0℃。添加硼氫化鋰(於THF中之10.3 mL之2M溶液，20.6 mmol)並容許將該反應升溫至周圍溫度。30分鐘後，將該反應混合物升溫至50℃並攪拌整夜。將該反應冷卻至周圍溫度，然後用水中止。該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。乾燥經組合之有機物並在真空中濃縮以產生呈無色油之3-(羥甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g，100%)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
步驟3：2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲磺醯氯(2.77 mL，35.7 mmol)添加至3-(羥甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.80 g，23.8 mmol)及三乙胺(6.64 mL，47.7 mmol)於DCM (116 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。30分鐘後，該反應係用飽和NaHCO3 水溶液中止，攪拌5分鐘，及然後使用相分離器匣分離層。在真空中蒸發有機相以產生2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.6 g)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟4：2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲硫醇鈉(9.939 g，141.8 mmol)添加至2,5-二甲基-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.6 g，23.6 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。添加後，移除冷卻並在60℃下將該反應加熱16小時。將該反應冷卻至周圍溫度，在真空中濃縮並藉由管柱層析術(矽膠，0至12.5% MeOH/DCM梯度)純化以產生呈無色油之2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.4 g，66%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟5：2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2 g，7.31 mmol)溶解於DCM (73 mL)中並將該溶液冷卻至0℃。分批添加mCPBA (1.80 g，7.31 mmol)，歷時5分鐘，並將該反應攪拌另一5分鐘，然後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(40 mL)中止並攪拌5分鐘，然後用DCM (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機物係用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 40 mL)清洗，濾過相分離器匣並在真空中濃縮以產生呈無色油之2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，100%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟6：2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶
將2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，7.26 mmol)溶解於甲醇(36 mL)中並添加於二噁烷中之4M HCl (9.1 mL，36.3 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌16小時，然後在真空中濃縮以產生呈白色固體之2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶(1.85 g，97%)；MS m/z: 190.1 (M+H)+ 。
下列化合物係以與製法 205 中例示之類似方式進行製備：
3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶
製 法 206 ： N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
步驟1：3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯
在N2 下將3-甲基-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(20 g，0.081 mol)溶解於THF (300 mL)中。將該溶液冷卻至-78℃並滴加LiHMDS (1M於THF中，101.1 mL，0.101 mol)，歷時20分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下攪拌90分鐘後，滴加2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(23.7 g，0.121 mol)於THF (200 mL)中之溶液，歷時25分鐘，保持溫度低於-70℃。在-78℃下將該反應攪拌1小時，然後在-78℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液(65 mL)中止並容許將該混合物升溫至周圍溫度。重複該反應並組合已獲得之兩種混合物並用EtOAc萃取(300 mL)。有機相係用飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚梯度)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮且自EtOAc重結晶殘餘物以產生呈白色固體之產物(7.56 g，23%)。
步驟2：3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯
在燒瓶中加入3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 g，0.148 mol)並在冰/水浴中冷卻。一次性添加DAST (325 mL，2.460 mol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌3天。所得黃色溶液係用DCM (1 L)稀釋並緩慢添加至冰/水之混合物且並在頂部攪拌固體碳酸氫鈉。保持溫度低於0℃並添加額外之碳酸氫鈉以維持7-8之pH。將該混合物升溫至室溫並分離層。水相係用DCM (2 L)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，EtOAc/PE溶析)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。獲得呈玻璃之產物3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(32.5 g，0.08 mol, 51%)；1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)，作為異構體之混合物。使用製備型掌性超臨界流體層析術(條件：Chiralpak® IC 5 μm，CO2 /iPrOH 90/10，230 nm)以分離單一對映異構體(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(98.7% ee)。
步驟3：(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯
向(3R,5S)-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(9.6 g，22.41 mmol)於乙醇(144 mL)中之懸浮液添加水合肼(8.5 mL，112.0 mmol)。將該反應混合物加熱至回流，歷時5小時，然後容許整夜冷卻至周圍溫度。過濾所得懸浮液並用EtOH (x 2)清洗沈澱。將濾液裝載於離子交換匣(50 g x 10)上。該等匣係用MeOH/DCM混合物(廢棄濾液)，然後用2M甲醇氨溶液清洗。組合濾液並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中並在真空(x 2)中濃縮，然後用庚烷處理並在真空中濃縮。在真空下將所得黃色油乾燥整夜以產生呈固體之產物(6.77 g)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H)；MS m/z: 299 [M+H]+ ，其可直接用於下一反應中。
步驟4：(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯
將(3R,5S)-3-(胺基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(6.60 g，22.12 mmol)溶解於DCM (66 mL)中並在冰浴中冷卻。內部溫度達3℃。添加Et3 N (3.39 mL，24.33 mmol)並攪拌。在保持內部溫度低於10℃之速率下添加甲磺醯氯(1.88 mL，24.33 mmol)，歷時5分鐘。30分鐘後，移除冰浴。將該溶液升溫至周圍溫度並用飽和NaHCO3 水溶液(66 mL)中止。分離層且水相用DCM (33 mL)萃取。經組合之有機物係於MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，0至100% EtOAc /石油醚梯度)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生白色固體(7.92 g；95%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H)；MS m/z: 377 [M+H]+ 。
步驟5：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲磺醯胺基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(7.54 g，20.03 mmol)於DCM (113 mL)中之溶液添加Et3 N (8.38 mL，60.09 mmol)，接著添加Pd(OAc)2 (1.799 g，8.012 mmol)。添加Et3 SiH (19.20 mL，120.2 mmol)，歷時5分鐘。在周圍溫度下將該溶液攪拌1小時，然後分成6等份並裝載於離子交換匣(50 g)上。該等匣係用DCM、1:1 MeOH:DCM及MeOH清洗。廢棄濾液。該等匣係用2M甲醇氨溶液清洗。組合濾液並在真空中濃縮。使殘餘物與DCM共沸，然後溶解於甲醇(45 mL)中並在周圍溫度下與SPM32 (3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽)一起攪拌2小時，然後在50℃下攪拌1小時。冷卻該混合物並濾過矽藻土並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中並在真空中濃縮。在真空下將殘餘物乾燥整夜以產生呈白色固體之N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(4.40 g，91%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)；MS m/z: 243 [M+H]+ 。
製 法 207 ： 4-吡咯啶-3-基-1H-吡唑
步驟1：3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸第三丁酯
將4-溴吡唑-1-羧酸第三丁酯(230 mg，0.931 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸第三丁酯(250 mg，0.847 mmol)及碳酸鉀(1.3 mL 2M，2.6 mmol)組合於二噁烷(3 mL)中並將該混合物脫氣(x 2真空循環)。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (70 mg，0.086 mmol)並將該混合物脫氣(x 2真空循環)，然後在90℃下加熱16小時。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間。有機相係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚梯度)純化。組合產物溶離份並濃縮以產生呈淡黃色薄膜之產物(65 mg，33%)，其可用於下一反應中。ESVI-MS m/z 236.0 (M+1)+ 。
步驟2及3：4-吡咯啶-3-基-1H-吡唑
將3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸第三丁酯(550 mg，2.338 mmol)溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA。1小時後，在真空中濃縮該反應混合物並使該殘餘物與DCM (x 2)共沸。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中並將該溶液脫氣(x 3真空- N2 循環)。添加碳載鈀(濕，德固賽)(200 mg 10%w/w，0.188 mmol)並將該混合物脫氣(x 3循環)。用氫(x 3循環)置換N2 氣氛並在周圍溫度下攪拌該混合物。90分鐘後，於矽藻土上過濾該反應混合物，用甲醇清洗。在真空中濃縮濾液(冷水浴)以產生粗4-吡咯啶-3-基-1H-吡唑(三氟乙酸鹽) (600 mg，定量產率) ESVI-MS m/z 136.0 (M+1)+ 。
製法 208 ： 2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
步驟1：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
在配備回流冷凝器及溫度計之3頸燒瓶中加入於1,4-二噁烷(100 mL)中之3-氯-2,5-二甲基-吡嗪(5 mL，40 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(10 g，34 mmol)。添加Pd(PPh3 )4 (2 g，2 mmol)及Na2 CO3 (60 mL 2M，100 mmol)並將該溶液排空且用N2 (x 2)回填。在100℃下加熱該溶液並攪拌整夜。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾，用乙醚清洗。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由層析術(矽膠，0至100% [EtOAc+2% 2M甲醇氨]-石油醚梯度)純化。組合產物溶離份並在真空中濃縮以產生呈白色固體之2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5 g，64%)；MS m/z: 175 (M+H)+ 。
步驟2：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
在帕爾氫化器中在60 psi H2 壓力下將2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5 g，26 mmol)、PtO2 (1 g，4 mmol)及HCl (於MeOH中之60 mL 3M溶液，200 mmol)之混合物振盪24小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液以產生呈灰白色固體之產物2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(4.0 g，61%)；MS m/z: 181 (M+H)+ 。此材料可用於下一反應中，假定二鹽酸鹽係經分離。
製法 209 ： (5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦(鹽酸鹽)
步驟1：3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶
將於1,4-二噁烷(70 mL)中之3-溴-5-碘-吡啶(2.02 g，7.115 mmol)、亞鐵；環戊-1,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀(290 mg，0.355 mmol)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(2.12 g，7.461 mmol)及碳酸鈉(7.1 mL 2M，14.20 mmol)脫氣，且然後加熱至85℃，歷時16小時。將反應容器冷卻至周圍溫度，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮以提供棕色殘餘物。粗產物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚)純化以提供3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶(1.24 g，55%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H)。MS m/z 316.1 (M+H)+ 。
步驟2：3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-二甲基磷醯基-吡啶
將於DMF (10 mL)中之3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶(624 mg，1.986 mmol)、甲基膦醯基甲烷(170.5 mg，2.185 mmol)、Xantphos (68.9 mg，0.119 mmol)、乙酸鈀(II) (22.3 mg，0.099 mmol)及K3 PO4 (505.8 mg，2.383 mmol)脫氣並加熱至100℃，歷時16小時。將該反應冷卻至周圍溫度，過濾並用甲醇清洗，且然後於矽膠上直接濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，0至15% MeOH/CH2 Cl2 梯度)純化提供3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-二甲基磷醯基-吡啶(200 mg，32%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。MS m/z 312.2 (M+H)+ 。
步驟3：(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦
在氮下將PtO2 (30 mg，0.132 mmol)添加至高壓容器，然後添加3-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-二甲基磷醯基-吡啶(200 mg，0.642 mmol)於甲醇(12.9 mL)中之溶液。添加於MeOH中之HCl (3 mL 3 M，9 mmol)，然後將該容器轉移至帕爾氫化裝置。在60 psi氫氣下將該反應振盪16小時。與此同時再添加PtO2 (30 mg，0.132 mmol)並在60 psi氫氣下將該反應再振盪24小時。過濾該反應並濃縮以產生3-二甲基磷醯基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶(鹽酸鹽) (240 mg，34%)；MS m/z 147.1 (M+H)+ 。此材料無需進一步純化即可使用。
製法 210 ： 二甲基(哌啶-3-基亞胺基)-λ6 -碸酮

如Tetrahedron, 2014, 70, 6613-6622中製備化合物。
實例1：N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺，II-36
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(511.5 mg，1.82 mmol)、N-[[(3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(400 mg，1.65 mmol)及DIPEA (426.8 mg，575.2 µL，3.30 mmol)組合於NMP (5 mL)中並在80℃下攪拌16小時。使該混合物濾過惠特曼(Whatman)過濾器，用DMSO (8 mL)清洗且所得溶液係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。然後使乾淨溶離份通過碳酸氫鹽樹脂匣，組合並將所得溶液凍乾以產生呈灰白色固體之N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(428 mg，53%)。
下列化合物係使用與實例 1 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-1；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-2；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-3；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉II-4；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-5；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-6；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-3-基)甲基)甲磺醯胺II-11；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚-5-酮II-15；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-3-甲醯胺II-16；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-19；
6-(二氟甲基)-3-(6-(吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-20；
6-(二氟甲基)-3-(6-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-22；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺II-24；
(1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-43；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-46；
(S)-7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮II-47；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺II-50；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮II-51；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮II-52；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-112；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-137；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-140；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-152；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-158；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-159；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-177；
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮II-186；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙醯胺II-190；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羥基乙基)哌啶-3-甲醯胺II-191；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-磺醯胺II-192；
(S)-N-((4-(6-(6-乙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-196；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-198；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲磺醯胺II-199；
5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮II-200；
(6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-甲醯胺II-201；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二醯胺II-202；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-203；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺II-205；
N-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)-2-甲氧基乙醯胺II-209；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-甲醯胺II-210；
9-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-酮II-211；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙醯胺II-212；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-213；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙醯胺II-214；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲II-215；
1-環丙基-3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)脲II-216；
3-(6-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-217；
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺II-218；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-219；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-221；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-239；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-240；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-243；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-244；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-245；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-246；
N-(((3S,6R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-247；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-248；
(S)-N-((4-(6-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-249；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉II-251；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷II-252；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷II-256；
(R)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-257；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-258；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(二甲基胺基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-259；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(二甲基胺基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-260；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙醯胺II-261；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-268；
N-[[(3S,5S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-5-氟-4-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺II-270；
N-[[1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-5-氟-4-吡啶基]-6-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺II-271；
3-(6-(7,7-二氟-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-274；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙烷-1-磺醯胺II-283；
(S)-N-((1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-291；
(S)-N-((4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-292；
N-((4,4-二氟-5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-293；
N-((4,4-二氟-5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-294；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫嗎啉1,1-二氧化物II-295；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫嗎啉1-氧化物II-296；
((2S,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇II-297；
((2R,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲醇II-298；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈II-299；
(S)-N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-300；
5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷II-301；
6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-308；
11-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,8-二氧雜-4,11-二氮雜螺[5.6]十二-3-酮II-309；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-313；
((3R,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲醇II-314；
((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲醇II-315；
1-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)硫酸二醯胺II-316；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙烷-1-磺醯胺II-317；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙烷-1-磺醯胺II-318；
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-321；
(S)-N-((4-(6-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-322；
(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-323；
(R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉II-324；
(S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉II-325；
2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉II-326；
3-(6-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-327；
(S)-N-((4-(6-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-328；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-329；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-336；
3-(6-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-339；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-341；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-342；
(8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-6-基)甲醇II-343；
1-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)吡咯啶-3-醇II-351；
1'-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-[1,3'-聯吡咯啶]-3-醇II-352；
4-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌嗪-2-酮II-353；
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-354；
(7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲醇II-359；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-362；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-365；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-366；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-367；
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮II-368；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-373；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺醯胺II-376；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺II-378；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺II-379；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-380；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-381；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-382；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-390；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-391；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-394；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-395；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-((甲基磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-396；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-397；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-398；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺II-399；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷II-400；
3-(6-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-401；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基嗎啉II-402；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-403；
(S)-二甲基(((4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)亞胺基)-λ6 -碸酮II-406；
二甲基((1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮II-407；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-408；
(((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-411；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-424；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-427；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(3-氟氮雜環丁-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-428；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(3-氟氮雜環丁-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-429；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-430；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-431；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-432；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-433；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-434；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇II-438；
N-((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-449；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-450；
3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷II-451；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2-(甲基磺醯基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷II-452；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-甲醯胺II-453；
(S)-1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)環丙-1-醇II-454；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺II-455；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-457；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-461；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-462；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲磺醯胺II-464；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙基)甲磺醯胺II-465；
N-((3-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-466；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-475；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-476；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-甲醯胺II-477；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-磺醯胺II-480；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基)甲基)甲磺醯胺II-481；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙醯胺II-483；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-2,5-二甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-491；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-493；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙-1-醇II-496；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇II-497；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙-1-醇II-498；
2-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇II-499；
2-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙-1-醇II-500；
2-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈II-501；
(S)-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-504；
(S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-505；
(R)-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-506；
(R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-508；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-511；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙腈II-512；
2-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙腈II-513；
(S)-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-516；
(R)-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-517；
(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇II-518；
(S)-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-519；
(R)-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-520；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇II-521；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-522；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基-d2)甲磺醯胺II-524；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-525；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-526；
N-((8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-10-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-6-基)甲基)甲磺醯胺II-527；
N-((5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)甲磺醯胺II-528；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-甲腈II-531；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲腈II-532；
4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-甲腈II-533；
1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲腈II-534；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-537；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-538；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-544；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-甲基六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮II-547；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-548；
N-((5-氰基-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-553；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-554；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-555；
(1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-556；
(1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-557；
(1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-558；
N-(((8aS)-2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺II-560；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物II-563；
N-((6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛-4-基)甲基)甲磺醯胺II-566；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-567；
N-(((7S,8aS)-2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-7-氟八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲磺醯胺II-568；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-569；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-570；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)丙基)甲磺醯胺II-571；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)丙基)甲磺醯胺II-572；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-573；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-574；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-577；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-578；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-579；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-583；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-584；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-591；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-592；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-608；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-615；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-616；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-617；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羥基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-618；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基丁-2-醇II-621；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基丁-2-醇II-622；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇II-623；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇II-624；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二乙基-λ6 -碸酮II-627；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-629；
環丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-634；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(乙基)(甲基)-λ6 -碸酮II-635；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-648；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)四氫-1H-1-λ6 -噻吩1-氧化物II-649；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-654；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5,5-二氟-2-甲基-3-哌啶基]甲醇II-684；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基嗎啉-2-基)甲醇II-685；
2-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]乙醇II-686；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-687；
(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇II-688；
順式-[6-環丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲醇II-689；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-哌啶基]甲醇II-690；
N-[[1-[6-(6-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺II-692；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H)-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈II-693；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-694；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-695；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-甲基-3-哌啶基]亞胺基-二甲基- λ6 -碸酮II-696；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-甲基-3-哌啶基]亞胺基-二甲基- λ6 -碸酮II-697；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H)-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-698；
3-(6-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈II-699；
[2-(二氟甲基)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]亞胺基-二甲基-λ6 -碸酮II-700；
[2-(二氟甲基)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]亞胺基-二甲基-λ6 -碸酮II-701；
3-(6-(3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈II-702；
3-(6-(3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲腈II-703；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-704；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-705；
3-(6-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-706；
3-(6-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-707；
6-(二氟甲基)-3-[6-(3-二甲基磷醯基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-710；
6-(二氟甲基)-3-[6-(3-二甲基磷醯基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-711；
3-[6-(3-二甲基磷醯基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-712；
3-[6-(3-二甲基磷醯基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-713；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-714；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-715；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺(非對映異構體之外消旋對，2種化合物) II-719；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺(非對映異構體之外消旋對，2種化合物) II-720；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-羧酸II-721；
3-(6-(3-((二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺II-726；
3-[6-(6-側氧基-3,4,7,8,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺II-727；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺II-728；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-729；
N-((1-(5-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-730
下列化合物係使用與實例 1 中描述者類似之方法進行製備並藉由掌性SFC進一步純化：
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)甲磺醯胺II-95 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)甲磺醯胺II-100 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-233 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-263 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-264 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-265 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-266 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(S)-1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二醯胺(單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)及(R)-1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二醯胺(單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；II-277及II-278 (不以任何特定順序)
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-302 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-303 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-304 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-305 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲硫基嗎啉1-氧化物II-355 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲硫基嗎啉1-氧化物II-356 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-360 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-361 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-371 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-372 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-392 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-393 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-404 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(R)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-405 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-413 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲醇II-414 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-416 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-417 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-436 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-437 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-467 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-468 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-469 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-470 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-471 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(((2S,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-472 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-484 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-489 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(((2R,3S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-490 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(S)-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-502 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-503 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((S)-1-((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-509 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(-1-((R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-510 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-529 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-530 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-540 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-541 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-545 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-546 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙腈II-564 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙腈II-565 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-581 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-582 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-585 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-586 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-593 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-594 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-613 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-614 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-630 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-631 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-632 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-633 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-636 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-637 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-638 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-639 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(乙基)(甲基)-λ6 -碸酮II-640 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(乙基)(甲基)-λ6 -碸酮II-641 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(乙基)(甲基)-λ6 -碸酮II-642 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(乙基)(甲基)-λ6 -碸酮II-643 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
環丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-644 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
環丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-645 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
環丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-646 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
環丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-647 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-650 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-651 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-652 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-653 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺II-717 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺II-718 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-722 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-723 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-724 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-725 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
實例2：2-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-29
在90℃下在密封管中將2-(1,2,4-三唑-4-基甲基)嗎啉(三氟乙酸鹽) (15 mg，0.053 mmol)、6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(14.1 mg，0.053 mmol)及K2 CO3 (40 mg，0.289 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物攪拌24小時。粗混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。組合純溶離份並凍乾以產生呈淡黃色固體之2-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉(10 mg，45%)。
下列化合物係使用與實例 2 中描述者類似之方法進行製備：
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-7；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-8；
(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇II-9；
[(2S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基亞胺基-二甲基-側氧基-硫烷II-10；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-12；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-13；
N-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙基)甲磺醯胺II-17；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-18；
N-(((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯亞胺II-23；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-側氧基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-25；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基-甲基-甲基亞胺基-側氧基-硫烷II-26；
3-(6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-28；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-31；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-32；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-35；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-33；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-34；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-45；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮II-62。
實例3：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-59
向於無水1,4-二噁烷(4 mL)中之6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(65 mg，0.22 mmol)添加三丁基(三丁基甲錫烷基)錫烷(255.6 mg，0.44 mmol)、LiCl (46.72 mg，1.1 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (12.7 mg，0.011 mmol)。在105℃下在氮下將該混合物加熱15小時。順序添加N-[[1-(6-溴嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(38 mg，0.11 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (15.5 mg，0.022 mmol)並在140℃下在密封管中將該混合物攪拌4小時。添加另一部分之N-[[1-(6-溴嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(76 mg，0.22 mmol)並在140℃下將該混合物再攪拌4小時。該混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN/水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(6.6 mg，5.4%)。
實例4：N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-60
用幾個真空/N2 循環將三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]錫烷(82 mg，0.179 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液脫氣，然後添加N-[[1-[2-溴-6-(甲基胺基)-4-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(67.5 mg，0.179 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (18.8 mg，0.027 mmol)。將該混合物進一步脫氣，然後在90℃下在氮下加熱2小時。將該混合物裝載於5 g SCX-2匣上並用DCM/MeOH混合物清洗。產物係用於MeOH中之2 M NH3 溶液溶析並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN/水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(5.3 mg，4.6%)。
實例5：N-[[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，II-121
在160℃下將6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(124 mg，0.469 mmol)、N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(1.85 mL 0.51 M，0.943 mmol)及DIPEA (245 µL，1.41 mmol)於NMP (0.15 mL)中之溶液加熱16小時。將該反應冷卻至周圍溫度並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化。收集溶離份並凍乾以產生呈米色固體之N-[[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(38 mg，18%)。
下列化合物係使用與實例 5 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-39；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-40；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-57；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-58；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉II-76；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)硫嗎啉1,1-二氧化物II-77；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-78；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮II-88；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-90；
(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-97；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基)甲基)甲磺醯胺II-99；
[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-基]甲基亞胺基-二甲基-側氧基-硫烷II-102；
N-(1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-106；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉II-107；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉II-108；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺II-109；
N-(2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)丙-2-基)甲磺醯胺II-114；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-115；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-118；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-119；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-123；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氧基)甲磺醯胺II-124；
6-(二氟甲基)-3-(2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-128；
N-(1-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)甲磺醯胺II-133；
N-(1-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)甲磺醯胺II-134；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-甲醯胺II-135；
6-(二氟甲基)-3-(2-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-136；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-139；
(S)-1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺II-143；
(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-144；
2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙醯胺II-145；
2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)乙醇II-146；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉II-147；
(R)-N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-148；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-149；
6-(二氟甲基)-3-(2-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-151；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-153；
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-154；
(R)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-155；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮II-156；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-157；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-酮II-160；
(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲醇II-162；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)乙酮II-163；
1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-5-酮II-164；
2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮II-167；
2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇II-168；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮II-170；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-172；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-173；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪II-174；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-175；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-176；
(S)-N-((4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-224；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉II-225；
(S)-7'-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)四氫螺[環丙烷-1,1'-噁唑并[3,4-a]吡嗪]-3'(5'H)-酮II-226；
3-(2-(3-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-227；
3-(2-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-228；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉II-229 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉II-230 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-(1-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-231；
N-((4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基)甲基)甲磺醯胺II-232；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-716；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-691。
實例6：2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，II-38
將TFA (500 µL，6.49 mmol)添加至8-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸第三丁酯(55.1 mg，0.113 mmol，根據與實例5類似之程序製得)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌22小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM (x 2)及乙醚(x 2)共沸。材料係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集純溶離份並凍乾以產生呈米色固體之2-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[1,2-a]吡嗪(28.1 mg，39.5%)。
下列化合物係使用與實例 6 中描述者類似之方法進行製備：
3-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-79；
3-(2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-161；
3-(2-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-165；
3-(2-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-166；
(S)-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇II-169。
實例7：2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-8-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，II-37
將2-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[1,2-a]吡嗪(雙-三氟乙酸鹽) (28.1 mg，0.045 mmol，根據與實例6類似之程序製得)溶解於DMF (1 mL)中並添加Et3 N (35 µL，0.251 mmol)，接著添加甲磺醯氯(6 µL，0.077 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1.5小時。添加水(200 µL)且該反應混合物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集純溶離份並凍乾以產生呈米色固體之8-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-2-甲基磺醯基-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪) (10.1 mg，38%)。
下列化合物係使用與實例 7 中描述者類似之方法進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-(6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-279；
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲基磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷II-280；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-281；
6-(二氟甲基)-3-(6-(5-(甲基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-282；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺II-310；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪II-319；
6-(二氟甲基)-3-(6-(6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-320；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪II-369；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲磺醯胺II-589；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲磺醯胺II-596；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲磺醯胺II-597；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-600；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-601；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-602；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-603；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲磺醯胺II-619；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲磺醯胺II-620。
實例8：N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-81
在周圍溫度下將N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺(三氟乙酸鹽) (80 mg，0.135 mmol)、乙酸(15 µL，0.264 mmol)及氧雜環丁-3-酮(25 mg，0.347 mmol)於THF (3 mL)中之混合物攪拌90分鐘，然後添加氰基硼氢化钠(15 mg，0.239 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集純溶離份並凍乾以提供標題化合物(20 mg，22%)。
實例9：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-122
在120℃下在NMP (10 mL)中將6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(478 mg，1.694 mmol)、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(325.7 mg，1.694 mmol)及DIPEA (875.8 mg，1.18 mL，6.776 mmol)加熱3小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並分配至EtOAc與鹽水之間。有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以提供呈棕色固體之N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(593 mg，77%)。
實例10：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-66
在170℃下將N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(36 mg，0.079 mmol)、嗎啉(100 µL，1.147 mmol)及DIPEA (50 µL，0.287 mmol)於NMP (0.5 mL)中之混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。純溶離份係經凍乾以提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(24.1 mg，35%)。
下列化合物係使用與實例 10 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-72；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-83；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-85；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-86；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-89；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-91；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-96；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-116。
實例11：N-[[1-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺，II-92
在120℃下將N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(65.4 mg，0.33 mmol)及Cs2 CO3 (179.2 mg，0.55 mmol)於1,4-二噁烷(730 µL)中之懸浮液加熱16小時。在真空中濃縮該反應並將殘餘物懸浮於DCM中，然後添加TFA (1.254 g，847 µL，11 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮該溶液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-[[1-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(15.2 mg，19%)。
下列化合物係使用與實例 11 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-67；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-74；
N-((1-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-84。
實例12：N-((1-(6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-55
將乙醯氯(2.4 mg，2.2 µL，0.031 mmol)及DMAP (0.13 mg，0.001 mmol)順序添加至N-[[1-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(13.3 mg，0.021 mmol)及Et3 N (8.4 mg，11.56 µL，0.083 mmol)於DCM (300 µL)中之溶液。1小時後，添加MeOH以中止該反應且該混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN/水/0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(4.5 mg，27%)。
實例13：(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-68
在120℃下在NMP (1.8 mL)中加熱6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.354 mmol)、N-[[(3S)-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(68.1 mg，0.354 mmol)及DIPEA (183.3 mg，247 µL，1.418 mmol)之混合物。3小時後，添加甲胺(500 µL 40% w/v，6.44 mmol)並在150℃下將該反應加熱16小時。添加額外部分之甲胺(500 µL 40% w/v，6.44 mmol)，並在170℃下將該反應混合物加熱6小時。粗反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(13.1 mg，8%)。
下列化合物係使用與實例 13 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-64；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-65；
(S)-N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-69；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(甲基胺基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-71。
實例14：N-((1-(6-氰基-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-130
在150℃下在NMP (375 µL)中將6-氯-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]吡啶-2-甲腈(40 mg，0.073 mmol)、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(28.2 mg，0.147 mmol)及DIPEA (37.9 mg，51.0 µL，0.293 mmol)之混合物加熱3小時。粗反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈米色固體之N-((1-(6-氰基-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(14.3 mg，33%)。
下列化合物係使用與實例 14 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-129。
實例15：N-((1-(6-(胺基甲基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-80
將甲醇(16.9 mL)，接著HCl (100 µL 12 M，1.2 mmol)添加至N-[[1-[6-氰基-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(35 mg，0.076 mmol)及碳載Pd(OH)2 (10.6 mg，0.076 mmol)。在H2 氣球下將該懸浮液攪拌5小時，然後濾除觸媒並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(6-(胺基甲基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(7.8 mg，15%)。
實例16：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-63
在150℃下將3-[2-氯-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(40 mg，0.115 mmol)、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(33.1 mg，0.172 mmol)及DIPEA (59.3 mg，79.9 µL，0.459 mmol)於NMP (570 µL)中之混合物加熱16小時。冷卻後，該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(10.1 mg，13%)。
實例17：N-((1-(6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-61
在150℃下將3-(2,6-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(40 mg，0.127 mmol)、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(26.8 mg，0.140 mmol)及DIPEA (65.6 mg，88.4 µL，0.508 mmol)於NMP (630 µL)中之混合物加熱16小時。冷卻後，該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(17.5 mg，21%)。
實例18：N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-75
將6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(18 mg，0.068 mmol)、DIPEA (26.4 mg，35.6 µL，0.204 mmol)及N-[(4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基)甲基]甲磺醯胺(24.8 mg，0.102 mmol)添加至NMP (225 µL)並在150℃下加熱13小時。冷卻後，過濾粗反應混合物並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-[[1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-4-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(2.2 mg，6.8%)。
下列化合物係使用與實例 18 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-93；
N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-94；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-103；
N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺II-105；
(S)-N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-110；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-125；
1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮II-127。
實例19：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-14

步驟1：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氫-1H-氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.355 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,3,6,7-四氫氮雜環庚三烯-1-羧酸第三丁酯(172.2 mg，0.533 mmol)及K2 CO3 水溶液(888 µL 2 M，1.776 mmol)組合於1,4-二噁烷(1.5 mL)中並將該混合物脫氣(x 2真空-N2 循環)。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (14.5 mg，0.018 mmol)並將該混合物再次脫氣(x 2循環)，然後在微波爐中在130℃下加熱45分鐘。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間。有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化。將純溶離份濃縮至黃色固體。將固體溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (1 mL)。1小時後，在周圍溫度下，在真空中濃縮該反應混合物以產生6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氫-1H-氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(120 mg，99%)；MS m/z: 343.0 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將DIPEA (170 mg，229.1 µL，1.315 mmol)添加至於NMP (0.5 mL)中之6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氫-1H-氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(90 mg，0.263 mmol)。在冰浴中冷卻該溶液並添加甲磺醯氯(30.1 mg，20.35 µL，0.263 mmol)。5分鐘後，該反應係藉由添加水中止。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化及組合乾淨溶離份並濃縮以產生呈棕褐色固體之6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲基磺醯基-2,3,6,7-四氫氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(39 mg，35%)；MS m/z: 421.0 (M+H)+ 。
步驟3：6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲基磺醯基氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲基磺醯基-2,3,6,7-四氫氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(39 mg，0.093 mmol)懸浮於MeOH (5 mL)中。將該混合物脫氣(x 5真空-N2循環)，然後添加碳載鈀(濕，德固賽)(1.9 mg，0.018 mmol)並用N2 (x 5循環)將該混合物脫氣。在周圍溫度下在H2 氣球下將該反應混合物氫化16小時。濾除觸媒並在真空中濃縮濾液以提供呈淡黃色固體之6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(17.6 mg，43%)。
下列對映異構體係使用與實例 1 中描述者類似之方法進行製備並藉由掌性SFC分離：
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪及(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；II-275及II-276 (不以任何特定順序)。
實例20：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-21

步驟1：6-(二氟甲基)-3-(6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.355 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(109.8 mg，0.355 mmol)及K2 CO3 水溶液(888 µL 2 M，1.776 mmol)組合於1,4-二噁烷(1.5 mL)中。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (14.5 mg，0.018 mmol)並將該混合物脫氣(x 2真空-N2 循環)，然後在微波爐中在130℃下將該反應加熱45分鐘。將該反應混合物分配至EtOAc與水之間。有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/PE梯度溶析)純化。在真空中濃縮純溶離份，將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (607.4 mg，410 µL，5.326 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘餘物裝載於SCX-2匣上並用DCM-MeOH混合物清洗。產物係用於MeOH中之2 M NH3 溶析。在真空中濃縮濾液以產生6-(二氟甲基)-3-(6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(55 mg，47%)；MS m/z: 329.2 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
將碳載鈀(濕，德固賽)(45.4 mg，0.426 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(200 mg，0.61 mmol)並將該混合物溶解於MeOH (26 mL)中。將該混合物脫氣(x 5循環)，然後氫化16小時(H2 在氣球壓力下)。濾除觸媒並在真空中蒸發濾液以提供6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；MS m/z: 331.3 (M+H)+ 。
步驟3：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
向6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(7.7 mg，0.023 mmol)及DIPEA (20.2 µL，0.116 mmol)於乙腈(0.2 mL)中之溶液添加甲磺醯氯(2.7 mg，2 µL，0.023 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時。該反應係用水中止並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(6 mg，58%)。
下列化合物係使用與實例 20 中描述者類似之方法進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-250。
下列化合物係根據實例 20 之步驟1及步驟2進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-357；
6-(二氟甲基)-3-(6-四氫哌喃-4-基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-358。
實例21：6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲基磺醯基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-42

步驟1：3-(5-溴吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
用氮將6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(250 mg，0.847 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(200.5 mg，0.706 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (57.7 mg，0.071 mmol)及Na2 CO3 (706 µL 2 M，1.412 mmol)於THF (3.5 mL)中之混合物脫氣10分鐘。在65℃下將該懸浮液加熱20小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。乾燥有機層(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供呈淡棕色固體之3-(5-溴吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 325.0 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲基磺醯基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
用氮將3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(50 mg，0.154 mmol)、7-甲基磺醯基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(47.1 mg，0.231 mmol)、Cs2 CO3 (100.2 mg，0.308 mmol)、Pd2 (dba)3 (7.0 mg，0.008 mmol)及Xantphos (8.9 mg，0.015 mmol)於1,4-二噁烷(737 µL)中之混合物脫氣。然後將該懸浮液加熱至120℃，歷時16小時。冷卻至周圍溫度後，該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲基磺醯基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(3.41 mg，3%)。
下列化合物係使用與實例 21 中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-87；
6-(二氟甲基)-3-(5-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-101；
1-(4-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮II-171。
實例22：N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-49

步驟1：3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪及3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
用氮將三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]錫烷(104 mg，0.227 mmol)、3,5-二溴-2-甲基-吡啶(62.6 mg，0.250 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (15.9 mg，0.023 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物脫氣，且然後加熱至80℃，歷時16小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用NH4 Cl、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水順序清洗。有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生呈黃色固體之3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪及3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之混合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟2：N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺及N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
用氮將3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪及3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(27.2 mg，0.141 mmol)、Pd2 (dba)3 (3.4 mg，0.006 mmol)、Xantphos (6.8 mg，0.012 mmol)及Cs2 CO3 (76.8 mg，0.236 mmol)於1,4-二噁烷(589 µL)中之混合物脫氣。然後將該懸浮液加熱至120℃，歷時16小時。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化提供2種可分離之位置異構產物。凍乾純溶離份以提供N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(4 mg，3.8%)及N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(2.3 mg，2.0%)。
下列化合物係使用與實例 22 中描述者類似之方法進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-甲基-5-(7-(甲基磺醯基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-44；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-5-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-53。
實例23：1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮，II-150

步驟1：6-(二氟甲基)-3-(3-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
用N2 將6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(82 mg，0.278 mmol)、1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌嗪(80 mg，0.278 mmol)、Pd(PPh3 )4 (16.1 mg，0.014 mmol)及Na2 CO3 (416.8 µL 2 M，0.834 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)中之混合物脫氣，且然後在80℃下加熱16小時。將該反應混合物分配至EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。乾燥有機層(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供呈黃色油之6-(二氟甲基)-3-(3-哌嗪-1-基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，其無需進一步純化即可用於下一步驟中；MS m/z: 330.2 (M+H)+ 。
步驟2：1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮
將乙醯氯(32.7 mg，29.6 µL，0.417 mmol)及DMAP (1.7 mg，0.014 mmol)順序添加至6-(二氟甲基)-3-(3-哌嗪-1-基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(91.6 mg，0.278 mmol)及Et3 N (112.5 mg，155 µL，1.112 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時。添加MeOH且然後在真空中濃縮該反應混合物。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(20.3 mg，13%)。
下列化合物係使用與實例 23 中描述者類似之方法進行製備
6-氯-3-(2-苯基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-27。
實例24：N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-82
將N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(150 mg，0.78 mmol)、4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-氟-苯甲腈(75 mg，0.26 mmol)及K2 CO3 (71.9 mg，0.52 mmol)組合於DMF (5 mL)中並在90℃下加熱16小時。濾除固體且濾液係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(46 mg，37%)。
實例25：N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-117
在120℃下在NMP (800 µL)中將5-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-3-氟-吡啶-2-甲腈(40 mg，0.138 mmol)、N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(53.2 mg，0.277 mmol)及DIPEA (96.4 µL，0.553 mmol)加熱4小時。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(27.5 mg，31%)。
實例26：N-((1-(2-(胺基甲基)-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-73
將MeOH (0.8 mL)及HCl (114.2 µL 12 M，1.371 mmol)添加至N-[[1-[2-氰基-5-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-3-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(40 mg，0.087 mmol)及碳載Pd(OH)2 (12.2 mg，0.087 mmol)。在氫之正壓(氣球壓力)下將該懸浮液攪拌6小時，然後濾除觸媒。在真空中濃縮濾液且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(2-(胺基甲基)-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(15.2 mg，24%)。
實例27：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-142及N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-141
及
在NMP (700 µL)中將N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(34.6 mg，0.18 mmol)、3-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(28.0 mg，0.09 mmol)及DIPEA (46.5 mg，62.7 µL，0.36 mmol)加熱至190℃，歷時16小時。該混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(16.5 mg，28%)及N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(11.9 mg，21%)。
下列化合物係使用與實例27中描述者類似之方法進行製備：
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-111；
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-120。
實例28：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-N-羥基甲磺醯胺，II-131及
2-(4,4-二氟-3-(甲基磺醯胺基甲基)哌啶-1-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶1-氧化物，II-132
將N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(50 mg，0.106 mmol) (II-153)及m-CPBA (20 mg，0.106 mmol)組合於DCM (15 mL)中並在周圍溫度下攪拌2.5小時。在真空中移除溶劑且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]-N-羥基-甲磺醯胺(2.4 mg)及N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(2.2 mg)
實例29：N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-98
向(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(17 mg，0.045 mmol，根據與實例 5 類似之程序合成)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(16 mg，0.082 mmol)及PPh3 (37 mg，0.141 mmol)於THF (1 mL)中之溶液滴加DEAD (15 µL，0.095 mmol)並在周圍溫度下在氮下將該反應混合物攪拌18小時。將該溶液分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。乾燥有機層並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中並在周圍溫度下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺(10 mg，49%)。
實例30：2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，II-113
將(2-氯-4-吡啶基)硼酸(64 mg，0.407 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.339 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)氯化二茂鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(27.7 mg，0.034 mmol)及Na2 CO3 (508.5 µL 2 M，1.017 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液並在70℃下將該混合物加熱16小時。冷卻至周圍溫度後，將2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]乙醇(40.4 mg，0.169 mmol)添加至該混合物，接著添加Pd(PPh3 )4 (19.6 mg，0.017 mmol)。在微波爐中在140℃下將該混合物加熱30分鐘，然後在真空中濃縮且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(4.5 mg，3.7%)。
實例31：1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-223

步驟1：1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
將乙醯氯(280 µL，3.938 mmol)添加至1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(750 mg，2.59 mmol)及Et3 N (900 µL，6.46 mmol)於DCM (7.5 mL)中之溶液並容許在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。殘餘物係藉由使其通過10 g弗羅裡匣直接純化，用0至50% EtOAc/石油醚溶析。組合純溶離份並在真空中濃縮以產生呈灰白色固體之1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(693.3 mg，81%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.16 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)；MS m/z: 332.2 (M+H)+ 。
步驟2：1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
在80℃下將3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(45.4 mg，0.145 mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(40 mg，0.121 mmol)、Pd(PPh3 )4 (7 mg，0.006 mmol)及Na2 CO3 (185 µL 2 M)於1,4-二噁烷(1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集純溶離份，通過碳酸氫鈉匣並凍乾以產生1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(14.7 mg，31%)。
實例32：N-((1-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-183
將N-(3-哌啶基甲基)甲磺醯胺(42.1 mg，0.219 mmol)、3-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]噠嗪(25 mg，0.109 mmol)及DIPEA (42.5 mg，57.2 µL，0.328 mmol)組合於NMP (830 µL)中並在140℃下在密封管中加熱16小時。粗混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(15 mg，17%)。
下列化合物係使用與實例32中描述者類似之方法進行製備：
N-((1-(4-(6-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-179；
N-((4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-184；
1-(4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-193；
2-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮II-207。
實例33：1-(4-(4-(6-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-185

步驟1：咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯
將2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(16.55 g，12.63 mL，84 mmol)溶解於溴化氫(3.52 mL 48% w/v，20.88 mmol)中並在120℃下攪拌30分鐘。容許將該反應混合物冷卻至周圍溫度並添加EtOH (100 mL)，接著添加NaHCO3 (3.196 g，38.04 mmol)及6-胺基噠嗪-3-羧酸乙酯(2 g，12 mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌1.5小時。容許將深棕色反應混合物冷卻至周圍溫度並在減壓下濃縮以產生深棕色膠。將此材料分配至EtOAc與水之間，水層係用EtOAc (3 x 20mL)進一步萃取且經組合之有機層係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮以產生棕色油，其係藉由管柱層析術(矽膠，於EtOAc中之3% MeOH)純化以產生棕色固體。此材料係重結晶自EtOAc/己烷混合物以產生呈淡棕色粉末之咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯(1.1 g，48%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯
在壓力管中將咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯(500 mg，2.615 mmol)溶解於1 M一氯化碘(9.153 mL 1 M，9.153 mmol)中並在冰浴中冷卻。緩慢滴加吡啶(2.5 mL)，且添加結束後，深黃色固體立即開始自該反應混合物沈澱出來。在50℃下將該混合物攪拌48小時，然後容許冷卻至周圍溫度，用DCM稀釋並用飽和Na2 S2 O3 清洗。水層係用DCM (3 x 20mL)進一步萃取且經組合之有機層係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮以產生亮黃色固體。此材料係用醚研磨並藉由過濾收集經懸浮之固體並用戊烷(3 x 2 mL)清洗以產生呈亮黃色粉末之3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯(689.8 mg，83%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸
在80℃下將3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸乙酯(114.9 mg，0.362 mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(100 mg，0.302 mmol，參見實例31，步驟1)、Pd(PPh3 )4 (18 mg，0.016 mmol)及Na2 CO3 (454.8 µL 2 M，0.910 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及H2 O (500 µL)中之混合物攪拌22小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO及TFA中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集純溶離份並凍乾以產生呈黃色固體之3-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸(72.9 mg，49%)。
步驟4：1-(4-(4-(6-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-185
將Et3 N (50 µL，0.359 mmol)添加至3-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸(TFA鹽) (68 mg，0.137 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液並將該混合物冷卻至-20℃。添加氯甲酸異丁酯(27 µL，0.208 mmol)並在此溫度下將該反應攪拌30分鐘。添加硼氫化鈉(8 mg，0.211 mmol)，接著添加甲醇(2 mL)並在-20℃下將該反應混合物再攪拌30分鐘。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止並容許升溫至周圍溫度。添加水以溶解該等固體且該混合物係用EtOAc (x 3)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。材料係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈白色固體之1-(4-(4-(6-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(22.8 mg，35%)。
下列化合物係使用與實例33中描述之步驟3類似之方法進行製備：
1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚-5-酮II-187；
(S)-1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺II-189；
4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉II-194；
6-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-195；
1-(4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-208；
6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-220。
實例34：N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-197及N-(((2R,5S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-234
步驟1：(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲磺酸甲酯。
在N2 氣氛下，將Et3 N (200 µL，1.43 mmol)及甲磺醯氯(80 µL，1.03 mmol)順序添加至[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-嗎啉-2-基]甲醇(300 mg，0.79 mmol，根據與實例 1 中描述者類似之方法製得)於DCM (5 mL)中之冰冷溶液。在0℃下將該混合物攪拌5分鐘，然後移除冰浴並在周圍溫度下攪拌該懸浮液。18小時後，添加DMF (2 mL)，接著添加Et3 N (200 µL，1.43 mmol)及甲磺醯氯(80 µL，1.03 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌24小時。將該反應混合物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。經組合之有機物係經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮且直接用於下一步驟中。
步驟2：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺。
向步驟1中製得之粗材料添加DMF (5 mL)、甲磺醯胺(300 mg，3.15 mmol)及固體K2 CO3 (500 mg，3.62 mmol)並在80℃下在N2 下將該反應混合物攪拌3天。粗混合物係首先藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化，然後藉由掌性SFC分離立體異構體以提供N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-197 (33 mg，9.1%)及N-(((2R,5S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-234 (27 mg，7.4%)。
下列化合物係使用與實例34中描述者類似之方法進行製備：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-345；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-346；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲基)甲磺醯胺II-375；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲基)甲磺醯胺II-383；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-5-基)甲基)甲磺醯胺II-384；
(S)-(((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮II-410；
N-((6-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-440；
N-((6-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-441；
N-((6-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-443；
N-((6-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-444；
N-((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲基)甲磺醯胺II-447；
N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6,6-三甲基-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺II-458；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-549；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-550；
N-((1-(第三丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-559。
實例35：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-312 (立體異構體之混合物)，N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-363 (單一立體異構體)及N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-364 (單一立體異構體)
在密封容器中在100℃下攪拌N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲磺醯胺(500 mg，1 mmol，根據與實例1中描述者類似之方法製得)、甲酸(2 mL 50% w/w，24.3 mmol)及甲醛(2 mL 37% w/v，24.65 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物。12小時後，在真空中濃縮該混合物且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。凍乾乾淨溶離份提供N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-312。
藉由掌性SFC分離立體異構體以提供N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-363 (58.9 mg，69%)及N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-364 (63.3 mg，74%)。
下列化合物係使用與實例35中描述者類似之方法進行製備：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-340；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-418；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,5-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-423；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,6-三甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-448；
(S)-1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)環丙-1-醇II-459；
N-((1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-463；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)甲磺醯胺II-473；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)甲磺醯胺II-474；
N-((1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-478 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
N-((1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-479 (單一立體異構體，藉由掌性SFC分離)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙醯胺II-492；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇II-514；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇II-536。
實例36：2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-磺醯胺，II-284；
在安東-帕爾微波爐中在120℃下將3-(6-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(50 mg，0.13 mmol，根據與實例59中描述者類似之程序製得)及磺醯胺(129 mg，1.34 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物加熱30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以提供2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-磺醯胺II-284 (4 mg，6.6%)。
下列化合物係使用與實例36中描述者類似之方法進行製備：
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-磺醯胺II-285；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-磺醯胺II-286；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1-甲基硫酸二醯胺II-311；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-磺醯胺II-332；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-磺醯胺II-333；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-磺醯胺II-334；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-磺醯胺II-335；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺醯胺II-344；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)硫酸二醯胺II-347；
6-(二氟甲基)-3-[6-[2-甲基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-387。
實例37：3-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二醯胺，II-348
將[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺(7.5 mg，0.02 mmol，根據與實例 59 類似之程序製得)及DIPEA (8.1 mg，11 µL，0.062 mmol)組合於NMP (1 mL)中並添加N,N-二甲基胺磺醯氯(3 mg，2.24 µL，0.021 mmol)。在周圍溫度下使該混合物靜置整夜，然後藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生呈白色固體之3-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二醯胺II-348 (3.67 mg，37%)。
下列化合物係使用與實例37中描述者類似之方法進行製備：
3-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二醯胺II-349；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-3-甲基硫酸二醯胺II-385；
1-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)-3-甲基硫酸二醯胺II-386；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)硫酸二醯胺II-415。
實例38：N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲磺醯胺，II-377及II-374
向1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-胺(根據與實例 59 類似之程序製得)於DCM (2 mL)中之溶液添加Et3 N (108 mg，150 µL，1.06 mmol)，然後添加甲磺醯氯(57 mg，39 µL，0.50 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲磺醯胺II-377及N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲磺醯胺II-374。
下列化合物係使用與實例38中描述者類似之方法進行製備：
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲基磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷II-54；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷II-56；
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-70；
6-(二氟甲基)-3-(6-(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-181；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲酮II-206；
N-(((3R,4R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-237；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-238；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)環丙烷磺醯胺II-262；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲基磺醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷II-273；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-9-(甲基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷II-287；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲基磺醯基)-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一烷II-288；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺II-289；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲胺II-409 (使用僅實例38之步驟1)；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-412；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺II-419；
(S)-1-環丙基-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺II-420；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙烷磺醯胺II-421；
(S)-1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基硫酸二醯胺II-422；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)環丙基)甲磺醯胺II-439；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)環丙烷磺醯胺II-442；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-445；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-446；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-磺醯胺II-535；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-551；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺II-552。
實例39：1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺，II-236
在周圍溫度下將[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲磺醯胺(8 mg，根據與實例 1 類似之程序製得)、K2 CO3 (2.6 mg，0.019 mmol)及碘甲烷(2.7 mg，1.2 µL，0.019 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物攪拌16小時。添加K2 CO3 (2.6 mg，0.019 mmol)及碘甲烷(2.7 mg，1.2 µL，0.019 mmol)並在周圍溫度下將該混合物再攪拌6小時。濾除不溶性材料且濾液係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺II-236 (1.2 mg，2.9%)。
實例40：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-350、II-388、II-389
在氮下將N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4-羥基-4-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(200 mg，0.43 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃，然後滴加DAST (150 µL，1.13 mmol)。在此溫度下將該混合物攪拌10分鐘，然後移除冷浴。將該混合物謹慎倒入NaHCO3 之冷飽和水溶液中，然後用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機層係經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化，提供外消旋混合物N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-350，其係藉由掌性SFC進一步純化以產生對映體純N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-388 (19 mg，9.5%)及N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺II-389 (6.6 mg，3.3%)。
實例41：N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-331
向[(2S,6S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲醇(68.4 mg，0.16 mmol，根據與實例 1 類似之程序製得)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(45 mg，0.23 mmol)及PPh3 (125 mg，0.47 mmol)於THF (5 mL)中之溶液滴加DEAD (55 µL，0.35 mmol)並在周圍溫度下在氮下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物重新溶解於DCM (5 mL)及TFA (1 mL，13 mmol)中。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌4.5小時並在真空中移除溶劑。材料係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集含有產物之溶離份，通過碳酸氫鈉匣並凍乾以產生呈白色固體之N-[[(2S,6S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺II-331 (46.3 mg，57%)。
下列化合物係使用與實例41中描述者類似之方法進行製備：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-267；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-269；
N-(((2R,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-306；
N-(((2S,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-307；
N-(((2R,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺II-330。
實例42：3-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈，II-30
將6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(20 mg，0.06 mmol，使用實例 20 之步驟1及步驟2製得)於MeCN (0.6 mL)中之溶液添加至2-氰基乙酸(5.2 mg，0.06 mmol)、(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲基亞銨六氟磷酸鹽(25.3 mg，0.066 mmol)及DIPEA (42 uL, 0.24 mmol)於MeCN (0.4 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。該反應混合物係藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生3-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈II-30 (11 mg，44%)。
下列化合物係使用與實例42中描述者類似之方法進行製備：
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮II-41；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮II-222；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮II-253。
實例43：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-180
將6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(20 mg，0.06 mmol，使用實例 20 之步驟1及步驟2製得)溶解於THF (200 µL)中並添加氧雜環丁-3-酮(6.5 mg，0.091 mmol)。10分鐘後，將該反應冷卻至約10℃，然後分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(25.7 mg，0.12 mmol)並在周圍溫度下將該反應攪拌16小時。將該反應混合物分配至飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。分離層且有機層係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-180 (11 mg，38%)。
藉由掌性SFC分離對映異構體以產生：
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪及(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；II-241及II-242 (不以任何特定順序)。
實例44：3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧醯胺，II-178
將碳酸雙-(三氯甲酯)(14.4 mg，0.048 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(20 mg，0.06 mmol，使用實例 20 之步驟1及步驟2製得)及DIPEA (39 mg，53 µL，0.30 mmol)於DCM (750 µL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌10分鐘。添加乙醇胺(4.4 mg，4.4 µL，0.072 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌16小時。將該反應混合物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間且將有機層乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲醯胺II-178 (10 mg，38%)。
下列化合物係使用與實例44中描述者類似之方法進行製備：
3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-甲醯胺II-254。
實例45：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-48
將1-甲基磺醯基乙烯(8.8 mg，7.3 µL，0.083 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(25 mg，0.075 mmol，使用實例 20 之步驟1及步驟2製得)於乙醇(625 µL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。凍乾乾淨溶離份以產生6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-48 (6.9 mg，16%)。
下列化合物係使用與實例45中描述者類似之方法進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-255。
實例46：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-542及N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-543
將N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲磺醯胺II-313 (200 mg，0.44 mmol)溶解於DMF (1.8 mL)中，然後添加碘乙烷(138 mg，71 µL，0.88 mmol)，接著添加碳酸鉀(92 mg，0.66 mmol)。然後在60℃下將該溶液加熱7小時。該反應混合物係用DMSO (3 mL)稀釋並濾除不溶性材料。濾液係藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-482 (130 mg，62%)。
藉由掌性SFC分離對映異構體提供：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-542 (50 mg，47%)及N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-543 (45 mg，41%)。
下列化合物係使用與實例46中描述者類似之方法進行製備：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-494；
N-((1-(環丙基甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-495；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-507；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-523；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-561；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺II-562。
實例47：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]甲磺醯胺，II-576
在60℃下將Pd(PPh3 )4 (8 mg，0.007 mmol)、Na2 CO3 (213 µL 2 M，0.42 mmol)、[3-(甲磺醯胺基甲基)苯基]硼酸(42.3 mg，0.185 mmol)及3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(40 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(2.4 mL)中之混合物攪拌1小時。將該反應混合物分配至DCM與水之間，分離層且乾燥有機層並在真空中濃縮。將殘餘物研磨於2 mL MeOH中。濾除不溶性材料並收集以產生N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]甲磺醯胺II-576 (9 mg，14%)。
下列化合物係根據與實例47類似之程序進行製備：
3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯甲醛；

[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲醇II-655；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙-1-醇II-656；
3-(6-(3-溴苯基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪；

6-(二氟甲基)-3-[6-[3-(甲基氫硫基甲基)苯基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪；

3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲醛；

3-[6-(1-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-708；
6-(二氟甲基)-3-[6-(1-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-709。
實例48：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲磺醯胺，II-575

步驟1：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇
將硼氫化鈉(1.7 mg，0.044 mmol)添加至3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯甲醛(32 mg，0.09 mmol，根據與實例 47 類似之程序製得)於MeOH (2 mL)及DCM (1 mL)中之懸浮液。1分鐘後，該混合物係用1滴1 M HCl中止並分離層。水層係用DCM萃取且經組合之有機層係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇(32 mg，99%)。
步驟2：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲磺醯胺，II-575
將於DCM (0.5 mL)中之N-異丙氧基羰基亞胺基胺甲酸異丙酯(30 µL，0.15 mmol)緩慢添加至[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇(31 mg，0.08 mmol)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(33 mg，0.17 mmol)及PS-PPh3 (80 mg 2.11 mmol/g，0.17 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液並在周圍溫度下將該混合物攪拌2小時。再添加PS-PPh3 (80 mg 2.11 mmol/g，0.17 mmol)及N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(33 mg，0.17 mmol)，接著添加N-異丙氧基羰基亞胺基胺甲酸異丙酯(30 µL，0.15 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液，並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。組合純溶離份並濃縮，且在60℃下在乾燥活塞中將殘餘固體乾燥整夜以產生N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲磺醯胺(13 mg，35%)。
實例49：((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮，II-595
在100℃下將(3-溴苯基)甲基亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷(139 mg，0.53 mmol，根據與實例 47 類似之程序製得)、乙酸鉀(260 mg，2.7 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(202 mg，0.8 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (44 mg，0.05 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物攪拌1小時。在真空中濃縮該混合物並將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(4 mL)中。添加Na2 CO3 (795 µL 2 M，1.6 mmol)、Pd(PPh3 )4 (30.6 mg，0.03 mmol)及3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(134 mg，0.48 mmol)並在100℃下將該反應攪拌4小時。在真空中濃縮該混合物且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(14 mg，5%)。
實例50：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷，II-599
將於1,4-二噁烷(4 mL)中之3-[6-(3-溴苯基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(110 mg，0.27 mmol) (根據與實例 47 類似之程序製得)、亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷(32 mg，0.34 mmol)、二-第三丁基-(2-苯基苯基)磷烷(23 mg，0.078 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (25 mg，0.027 mmol)、2-甲基丙-2-醇鹽(鈉鹽) (39 mg，0.4 mmol)脫氣(N2 )，然後在90℃下加熱15分鐘。在真空中濃縮該混合物且殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。組合純溶離份並凍乾以產生[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]亞胺基-二甲基-側氧基-λ6-硫烷(41 mg，36%)。
實例51：N-[1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙基]甲磺醯胺，II-609
向1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙醇(130 mg，0.35 mmol，根據與實例 47 類似之程序製得)、N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(138.2 mg，0.7 mmol)及PS-PPh3 (334 mg，0.7 mmol)之攪拌溶液添加DIAD (103 µL，0.5 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。再順序添加N-甲基磺醯基胺甲酸第三丁酯(138 mg，0.7 mmol)、PS-PPh3 (334 mg 2.12 mmol/g，0.7 mmol)及DIAD (103 µL，0.5 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌6小時。濾除該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH及DCM中並裝載於SCX-2匣上，用DCM/MeOH混合物清洗。產物係用於MeOH中之2 M NH3 溶析並在真空中濃縮鹼性溶析液。向殘餘物添加DCM (5 mL)，接著添加TFA (3 mL)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-[1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙基]甲磺醯胺(12.9 mg，7%)。
下列化合物係根據與實例51類似之程序進行製備：
N-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯甲基)甲磺醯胺II-612。
實例52：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲基亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷，II-610及3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)-5-甲基苯甲醯胺，II-611
在周圍溫度下將3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯甲醛(130 mg，0.36 mmol，根據與實例 47 類似之程序製得)、亞胺基二甲基-λ6 -碸酮(100 mg，1 mmol)及NaBH(OAc)3 (150 mg，0.7 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液攪拌4小時。再添加亞胺基二甲基-λ6 -碸酮(100 mg，1 mmol)及NaBH(OAc)3 (150 mg，0.7 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌4小時。添加亞胺基二甲基-λ6 -碸酮(99.4 mg，1.1 mmol)及NaBH(OAc)3 (150 mg，0.7 mmol)並在周圍溫度下將該混合物再攪拌16小時。將該混合物分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離層且乾燥有機層並在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲基亞胺基-二甲基-側氧基-λ6 -硫烷II-610 (30.8 mg，14%)及3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基)-5-甲基苯甲醯胺II-611 (5 mg，3%)。
實例53：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-587及6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-588

步驟1：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
在0℃下攪拌甲硫醇鈉(683 mg，9.7 mmol)添加至[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲磺酸甲酯(757 mg，1.6 mmol，根據與製法 149 類似之程序製得)於EtOH (11 mL)中之溶液。移除冷浴並在60℃下將該反應加熱整夜。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，0至5% DCM/MeOH梯度溶析)純化以產生6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(520 mg，77%)。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將mCPBA (44 mg，0.18 mmol)分批添加至6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(30 mg，0.07 mmol)於DCM (615 µL)中之冰冷溶液。將該反應混合物攪拌4小時，然後其係用Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)中止。將該混合物分配至DCM與水之間且有機層用NaHCO3 (x 2)清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-587 (5 mg，15%)及6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-588 (1.9 mg，5.9%)。
藉由掌性SFC分離II-587之對映異構體提供：
6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-625及
6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-626。
下列化合物係根據與實例53類似之程序進行製備：
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-((甲基磺醯基)甲基)嗎啉II-426。
實例54：1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸鹽，II-204

步驟1：6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
向6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]噠嗪(440 mg，1.57 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液添加1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(350 mg，1.21 mmol)、Pd(PPh3 )4 (98 mg，0.084 mmol)及Na2 CO3 (1.82 mL 2 M，3.63 mmol)。在100℃下將該反應混合物攪拌45分鐘。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水順序清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並濃縮以產生6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，其可直接用於下一步驟中。
步驟2：1-(4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
向6-氯-3-(2-哌嗪-1-基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(700 mg，2.22 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加四氟硼酸N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓(714 mg，2.22 mmol)、乙酸(200 mg，190 µL，3.34 mmol)及三乙胺(450 mg，620 µL，4.45 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌3小時，且然後在100℃下攪拌45分鐘。該混合物係用EtOAc稀釋並用檸檬酸之10%水溶液及鹽水順序清洗。乾燥有機層(Na2 SO4 )並濃縮以產生黃色油，其係藉由管柱層析術(矽膠，於DCM梯度溶析中之5至15% MeOH/NH3 )純化以產生呈黃色固體之1-[4-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(760 mg，96%)；MS m/z: 357.2 (M+H)+ 。
步驟3：1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸鹽，II-204
向1-[4-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(50 mg，0.14 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液添加NaOMe (22.7 mg，0.42 mmol)。在120℃下將該反應攪拌90分鐘，然後藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸鹽(1 mg，1.4%)。
實例55：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-337

步驟1：N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙醯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙醯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺係使用與實例 1 類似之程序製備自1-(3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)乙-1-酮；MS m/z: 480.1 (M+H)+ 。
步驟2：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-337
將NaBH4 (0.15 mg，0.004 mmol)添加至N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙醯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(2 mg，0.004 mmol)於MeOH (1 mL)中之懸浮液。在周圍溫度下將該反應攪拌1小時。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以提供N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(1.8 mg，69%)。
下列化合物係根據與實例55類似之程序進行製備：
N-(((2S)-4-(6-(6-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽II-338。
實例56：[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-嗎啉-2-基]甲醇，II-657
在90℃下將(5-甲基嗎啉-2-基)甲醇(250 mg，1.906 mmol)、3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(250 mg，0.888 mmol)及DIPEA (300 µL，1.722 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌18小時。該溶液係用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。攪拌5分鐘後，使用相分離匣分離有機層並濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，EtOAc/MeOH/石油醚溶析)純化產生[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-嗎啉-2-基]甲醇(305 mg，91%)；MS m/z: 377.3 (M+H)+ 。
實例57：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-658

步驟1：3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(300 mg，1.07 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸第三丁酯(314 mg，1.07 mmol)及2 M K2 CO3 水溶液(2.66 mL 2 M，5.33 mmol)組合於1,4-二噁烷(4.5 mL)中並添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(43 mg，0.05 mmol)。將該混合物脫氣並在微波爐中在130℃下將該反應加熱45分鐘。該反應係用EtOAc及水稀釋並過濾。分離層且水相用EtOAc (x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，於石油醚梯度溶析中之50至100%乙酸乙酯)純化產生呈細小白色粉末之3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(150 mg，32%)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 - 9.15 (m, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H)；MS m/z: 415.1 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(150 mg，0.32 mmol)溶解於DCM (6 mL)中並添加TFA (1.2 mL，16.0 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘餘物通過SCX-2匣，用於MeOH中之2 M氨溶析產物，並濃縮鹼性洗滌液以產生呈淡黃色固體之6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，100%)；MS m/z: 315.0 (M+H)+ 。
步驟3：6-(二氟甲基)-3-(6-吡咯啶-3-基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-658
將鈀(10%碳載鈀，23.7 mg，0.22 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.32 mmol)並添加MeOH (12.8 mL)。將該混合物脫氣並在氫氣球下攪拌。16小時後，使該反應混合物濾過矽藻土並濃縮以產生6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪II-658 (100 mg，85%)。
下列化合物係根據與實例57類似之程序進行製備：
6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-659。
實例58：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮，II-539

步驟1：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(101 mg，0.36 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(135 mg，0.54 mmol)及2 M飽和K2 CO3 水溶液(900 µL 2 M，1.80 mmol)組合於1,4-二噁烷(1.5 mL)中。將該混合物脫氣，添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (15 mg，0.018 mmol)並將該混合物再次脫氣，然後在微波爐中在130℃下加熱45分鐘。該反應混合物係用EtOAc及水稀釋並濾過矽藻土。分離層且水相用乙酸乙酯(x 2)萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生呈淡黃色固體之1-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(23 mg，17%)；MS m/z: 371.0 (M+H)+ 。
步驟2：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
在周圍溫度下在H2 氣球下攪拌1-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(23 mg，0.062 mmol) [異構體之混合物]及碳載鈀(濕，德固賽)(28 mg 10% w/w，0.026 mmol)之混合物。3小時後，通過矽藻土濾除觸媒，在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生呈白色固體之1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮II-539 (8 mg，32%)。
實例59：3-[6-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-660

步驟1：2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸第三丁酯
將3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(60 mg，0.21 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸第三丁酯(96 mg，0.43 mmol)及DIPEA (185 µL，1.07 mmol)組合於NMP (2 mL)中並在微波爐中在120℃下加熱35分鐘，然後冷卻至周圍溫度並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸第三丁酯，其可直接用於下一步驟中。
步驟2：3-[6-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪，II-660
將2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸第三丁酯溶解於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中。在周圍溫度下攪拌2小時後，濃縮該混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，通過SPE碳酸氫鹽匣並濃縮以產生呈白色固體之3-[6-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，100%)；MS m/z: 372.1 (M+H)+ 。
下列化合物係根據與實例59類似之程序進行製備：
1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H-喹喔啉-5-醇II-628；
(3S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺II-661；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪II-662；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-胺II-663；
2-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷II-664；
3-[6-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-665；
1-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]-N-甲基-甲胺II-666；
4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪II-667；
3-[6-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-668；
8-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷II-669；
3-[6-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-670；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺II-671；
[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲胺II-672；
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷II-673；
3-(6-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-674；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷II-675；
3-(6-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-677；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺II-678；
3-[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪II-679；
1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺II-680；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲胺II-681；
1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-哌啶-3-胺II-682。
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一烷II-683。
實例60：(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，II-607

步驟1：[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲磺酸甲酯
將甲磺醯氯(188 µL，2.43 mmol)添加至[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲醇(630 mg，1.62 mmol)及三乙胺(452 µL，3.24 mmol)於DCM (12.6 mL)中之經冷卻之溶液，在氮下攪拌。15分鐘後，在0℃下，該反應係用飽和NaHCO3 水溶液中止。攪拌10分鐘後，使用相分離器匣分離層並濃縮有機層以產生呈無色油之[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲磺酸甲酯，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 467.1 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將甲硫醇鈉(683 mg，9.74 mmol)添加至[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲磺酸甲酯(757 mg，1.62 mmol)於EtOH (11.2 mL)中之溶液，在0℃下攪拌。移除冷浴並將該反應加熱至60℃，歷時16小時，然後冷卻至周圍溫度並在真空中蒸發。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，於DCM梯度溶析中之0至5% MeOH)純化以產生6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(520 mg，77%，經兩個步驟)；MS m/z: 419.3 (M+H)+ 。
步驟3：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亞磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪
將mCPBA (276 mg，1.12 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基氫硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(520 mg，1.24 mmol)於DCM (10.7 mL)中之冰冷溶液。5分鐘後，該反應混合物係用飽和Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)中止並攪拌5分鐘，然後分離層。水層係用DCM萃取，然後經組合之有機層係用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 20 mL)清洗，乾燥(MgSO4 )並濃縮以產生呈無色膠之6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亞磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(530 mg，98%)；MS m/z: 435.3 (M+H)+ 。
步驟4：(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，II-607
將6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亞磺醯基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪(340 mg，0.78 mmol)、胺甲酸銨(244 mg，3.13 mmol)及二乙酸碘苯(756 mg，2.35 mmol)溶解於MeOH (1.6 mL)中並在開口燒瓶中攪拌。40分鐘後，在減壓下濃縮該反應且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，於DCM梯度溶析中之0至10% MeOH)純化以產生呈淡黃色固體之四種立體異構體之混合物。將此固體溶解於DMSO中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化。凍乾純溶離份以提供兩組各兩種異構體。
使用SFC掌性分離提供：
呈黃色固體之(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-607 (25 mg，23%)；MS m/z: 450.1 (M+H)+ 。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-604；MS m/z: 450.1 (M+H)+ 。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-605；MS m/z: 450.1 (M+H)+ 及
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-606；MS m/z: 450.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例60類似之方法製得：
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-138；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-370；
((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉-2-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-425；
(S)-(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-485；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-486；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-487；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-488；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-522；
(2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-104；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-580；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-598；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-636；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-637；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-638；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮II-639。
實例61：1-[4-[6-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，II-590
將N-溴琥珀醯亞胺(30.5 mg，0.17 mmol)添加至1-[4-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(45 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(375 µL)中之攪拌溶液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時，然後添加6-氯噠嗪-3-胺(21 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(63 µL)中之溶液。在80℃下將該反應混合物加熱16小時，然後冷卻至周圍溫度並藉由逆相(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生1-[4-[6-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(0.9 mg，2%)。
實例62：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺，II-235
將NaH (4 mg，0.1 mmol)添加至N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-羥基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(40 mg，0.088 mmol，根據與實例1類似之程序製得)於DMF (1 mL)中之冰冷懸浮液，在氮下攪拌。10分鐘後，添加MeI (6 µL，0.096 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌18小時。該反應係藉由添加甲醇(0.1 mL)中止且粗混合物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羥基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺(30 mg，47%)。
下列化合物係根據與實例62類似之程序進行製備：
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺II-290。
實例63：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-磺醯胺，II-272

步驟1：3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)胺磺醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將DIPEA (65 µL，0.38 mmol)及3-氯磺醯基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(21 mg，0.08 mmol)添加至[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺(30 mg，0.08 mmol，根據與實例59類似之程序製得)於乙腈(600 µL)中之溶液。在周圍溫度下將該反應攪拌24小時，然後稀釋於DMSO中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)胺磺醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(50 mg，100%)；MS m/z: 579.1 (M+H)+ 。
步驟2：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-磺醯胺
將TFA (148 mg，100 µL，1.3 mmol)添加至3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)胺磺醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(50 mg，0.086 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該反應攪拌45分鐘。在真空中濃縮該反應並將殘餘物裝載於SCX-2匣上，用DCM/MeOH混合物清洗並用於MeOH中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮鹼性洗滌液且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-磺醯胺(7.5 mg，17%)。
下列化合物係根據與實例63類似之程序進行製備：
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-3-磺醯胺II-435。
實例64：1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(甲基磺醯基)哌啶-3-甲醯胺，II-460
將3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(9 mg，0.046 mmol)添加至甲磺醯胺(6 mg，0.066 mmol)、DMAP (12 mg，0.1 mmol)及1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-羧酸(二-三氟乙酸鹽) (20 mg，0.033 mmol，根據與實例 1 類似之程序製得)於CH3 CN (2 mL)中之懸浮液並在周圍溫度下將該混合物攪拌24小時。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(甲基磺醯基)哌啶-3-甲醯胺II-460 (14 mg，64%)。
實例65：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基胺基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺，II-456
將N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(50 mg，0.114 mmol)懸浮於THF (2 mL)中並添加NaH (9 mg，0.23 mmol)。5分鐘後，添加2-溴乙醯溴(23 mg，0.11 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌5分鐘。添加2-溴乙醯溴(23 mg，0.11 mmol)並在周圍溫度下將該反應再攪拌5分鐘。將該反應分配至飽和NH4 Cl水溶液與DCM之間。乾燥有機層並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於於THF (4 mL)中之2 M HNMe2 中並在周圍溫度下將該混合物攪拌5分鐘，然後在真空中濃縮。藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化產生N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基胺基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺II-456 (15 mg，14%)。
實例66：N-((1-乙醯基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-515
將N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲磺醯胺(25 mg，0.055 mmol)溶解於DCM (550 µL)中，然後添加三乙胺(9 mg，12 µL，0.083 mmol)，然後添加乙醯氯(5 mg，5 µL，0.072 mmol)。在周圍溫度下將該溶液攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈白色固體之N-[[1-乙醯基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲磺醯胺II-515 (17 mg，62%)。
實例67：4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1-亞胺基-1,4-噻嗪1-氧化物，II-676
向4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1,4-噻嗪1-氧化物(166 mg，0.45 mmol，根據與實例 1 類似之程序製得)於MeOH (1.5 mL)中之溶液添加胺甲酸(144 mg，1.8 mmol)及二乙酸碘苯(450 mg，1.4 mmol)。將渾濁溶液攪拌18小時，然後添加2 mL MeOH。5天後，添加2 mL DCM，接著添加2 mL甲苯，並在60℃下將該混合物加熱4小時。過濾該溶液，在真空中移除溶劑且殘餘物藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1-亞胺基-1,4-噻嗪1-氧化物(三-三氟乙酸鹽) (6.2 mg，2%)。
實例68：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-1
在100℃下在微波爐中將3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，0.123 mmol)、1-哌嗪-1-基乙酮(16 mg，0.123 mmol)及DIPEA (32 mg，43 µL，0.245 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物加熱1小時。該混合物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05%TFA作為溶析液)直接純化。在真空中組合所需溶離份並將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中。添加碳載鈀(濕，德固賽)(50 mg，0.470 mmol)並將該混合物放置於氫氣球下並在周圍溫度下攪拌1小時。藉由過濾移除觸媒並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈白色固體之1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(三氟乙酸鹽) (1.7 mg，3%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 1H), 3.90 - 3.61 (m, 8H), 2.08 (s, 3H)；MS m/z: 374.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例68中描述者類似之方法進行製備：
N-[[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺III-2；
1-[6-[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-1,4-二氮雜環庚-5-酮III-3。
實例69：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，III-5

步驟1：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺
在80℃下將3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(55 mg，0.129 mmol)、DIPEA (84 mg，113 µL，0.646 mmol)及N-[[(2R)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(30 mg，0.154 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物攪拌5小時。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1% NH4 OH作為溶析液)直接純化以產生呈灰白色固體之N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 584.1 (M+H)+ 。
步驟2：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺
將N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(75 mg，0.129 mmol)懸浮於MeOH (5 mL)中並添加碳載鈀(濕，德固賽)(14 mg，0.129 mmol)。將該混合物放置於氫氣球下並在周圍溫度下攪拌1小時。藉由過濾移除觸媒並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈白色固體之N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(2.9 mg，4%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.03 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H)；MS m/z: 458.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例69中描述者類似之方法進行製備：
N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺III-10；
N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺III-11。
實例70：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，III-4

步驟1：N-[[(2S)-4-[6-[2-胺基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺
將DIPEA (436 mg，587 µL，3.37 mmol)添加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(100 mg，0.337 mmol)及N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(72 mg，0.371 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液並在85℃下將該混合物攪拌16小時。將該反應冷卻至周圍溫度並裝載於經預先濕潤之SCX-2管柱上。該管柱係用MeOH清洗並用於MeOH溶液中之2 M NH3 溶析產物。在真空中濃縮溶析液以產生呈灰白色固體之N-[[(2S)-4-[6-[2-胺基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 455.2 (M+H)+ 。
步驟2：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺
將於水(0.5 mL)中之NaNO2 (47 mg，0.673 mmol)緩慢添加至KI (140 mg，0.842 mmol)、對甲苯磺酸(174 mg，1.01 mmol)及N-[[(2S)-4-[6-[2-胺基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(153 mg，0.337 mmol)於乙腈(23 mL)及水(8 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該溶液攪拌4小時，然後再添加於水(1 mL)中之KI (140 mg，0.842 mmol)及對甲苯磺酸(174 mg，1.01 mmol)。5分鐘後，添加於水(0.5 mL)中之NaNO2 (47 mg，0.673 mmol)並在周圍溫度下將該混合物攪拌16小時。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液中止並在真空中濃縮該混合物。水相係用DCM萃取(x 3)並將經組合之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠，DCM/ MeOH梯度作為溶析液)純化以產生呈灰白色固體之N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中；MS m/z: 566.1 (M+H)+ 。
步驟3：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，III-4
將N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(190 mg，0.337 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中並添加碳載鈀(濕，德固賽)(36 mg，0.337 mmol)。在氫氣球下在周圍溫度下將該混合物攪拌30分鐘。藉由過濾移除觸媒並在真空中濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生呈白色固體之N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(雙-三氟乙酸鹽) (6.4 mg，3%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.58 (d , 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H)；MS m/z: 440.2 (M+H)+ 。
實例71：N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺，III-12
在NMP (400 µL)中在90℃下加熱3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(13.2 mg，0.047 mmol)、N-[[(3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺(11.4 mg，0.047 mmol)及DIPEA (16.4 µL，0.094 mmol)。該反應一經完成，則將該混合物冷卻至周圍溫度，過濾並藉由逆相層析術(C18，MeCN/水/0.05% TFA作為溶析液)純化以提供N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺之三氟乙酸鹽(14.7 mg，47%)。
下列化合物係使用與實例71中描述者類似之方法進行製備：
N-[[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺III-13；
[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-3-哌啶基]亞胺基-二甲基-側氧基-λ6-硫烷III-14。
實例72：N-[[(2S)-4-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺，III-6
在NMP (1 mL)中在170℃下在微波條件下將N-[[(2S)-嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(44 mg，0.227 mmol)、5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，0.151 mmol)及DIPEA (79 µL，0.454 mmol)加熱2小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生呈白色固體之N-[[(2S)-4-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-基]甲基]甲磺醯胺(3.5 mg，5%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.43 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.14 (td, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -116.51, - 116.62；MS m/z: 439.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例72中描述者類似之方法進行製備：
N-[[1-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺III-7。
實例73：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-8
向3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30 mg，0.121 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(333 µL)中之溶液添加1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(48 mg，0.145 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(182 µL，0.363 mmol)及Pd(PPh3 )4 (7 mg，0.006 mmol)並在80℃下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水- 0.1% NH4 OH作為溶析液)純化以產生呈黃色固體之1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(22 mg，49%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.42 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 2.07 (s, 3H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -116.73, - 116.85；MS m/z: 373.1 (M+H)+ 。
實例74：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-9
在80℃下將3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(45 mg，0.145 mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(40 mg，0.121 mmol)、Pd(PPh3 )4 (7 mg，0.006 mmol)及2 M Na2 CO3 水溶液(185 µL，0.370 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)/H2 O (0.3 mL)中之混合物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中並藉由逆相層析術(C18，MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化。收集溶離份，通過碳酸氫鈉匣並凍乾以產生呈黃色固體之1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(15.9 mg，34%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 2.07 (s, 3H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -67.26；MS m/z: 391.1 (M+H)+ 。
表5：式II化合物之分析資料
來自本發明之化合物之純度及滯留時間係藉由HPLC量測。已使用數種方法並報導於下文中。
用*標記之滯留時間(RT)已用方法1記錄；
無*之滯留時間已用方法2記錄；
方法1：分析逆相UPLC-MS係於配備waters BEH 1.7 mm C-18逆相管柱(2.1 mm x 50 mm，1.7 μm)之waters Acquity UPLC-MS系統上進行。移動相係乙腈及水/乙腈(95:5及10 mM甲酸銨，pH 9)。運行時間1.5 min。
方法2：分析逆相UPLC-MS係於配備waters BEH 1.7 mm C-18逆相管柱(2.1 mm x 50 mm，1.7 μm)之waters Acquity UPLC-MS系統上進行。移動相係乙腈及水/乙腈(95:5及10 mM甲酸銨，pH 9)。運行時間5 min。
表6：式III化合物之分析資料
來自本發明之化合物之純度及滯留時間係藉由HPLC量測。
HPLC方法：分析逆相UPLC-MS係於配備waters BEH 1.7 mm C-18逆相管柱(2.1 mm x 50 mm，1.7 μm)之waters Acquity UPLC-MS系統上進行。移動相係乙腈及水/乙腈(95:5及10 mM甲酸銨，pH9)。運行時間5 min。
實例75：N-(2-羥基乙基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺，IV-479
將3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20 mg，0.07 mmol)、N-(2-羥基乙基)哌啶-3-甲醯胺(11.5 mg，0.07 mmol)及DIPEA (58 µL，0.33 mmol)混合於NMP (1 mL)中。在85℃下將該反應攪拌整夜，然後稀釋於DMSO中並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化以產生N-(2-羥基乙基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺(28 mg，95%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.34 - 10.14 (m, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (dtd, J = 24.0, 12.2, 10.9, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H)；ES+ [M+H]= 436.4。
下列中間物係使用與實例75中描述類似之方法論製得：
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯；

6-(二氟甲基)-3-(4-(2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-氯-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
下列化合物係使用與實例75中描述類似之方法論製得：
1-(4-(6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-2；

2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-3；

4-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-4；

N-((1-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-5；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-6；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-10；

反式-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-11；

順式-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-12；

N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-17；

3-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-18；

4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-19；

4-(2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-20；

N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-21；

1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-22；

(S)-N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺IV-23；

N-((1-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-27；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-28；

(S)-N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-29；

亞胺基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6 -碸酮IV-34；

1-(4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-35；

3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-36；

3-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-38；

4-(2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-39；

2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-40；

1-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲IV-41；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-42；

N-(2-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲磺醯胺IV-43；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-44；

3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙醯胺IV-45；

N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-46；

(S)-N-((4-(2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺IV-47；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺IV-48；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚-5-酮IV-49；

(S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-50；

3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-51；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-52；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-53；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-54；

1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺IV-55；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺醯胺IV-56；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-57；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-58；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-59；

(S)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-60；

N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺IV-61；

N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺IV-62；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-63；

3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-64；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-65；

N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-66；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-67；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-68；

7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-酮IV-69；

N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲磺醯胺IV-70；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺IV-71；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇IV-72；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-73；

6-(二氟甲基)-3-[4-[3-[(胺磺醯基胺基)甲基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-74；

3-[4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-75；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-76；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-77；

1-(4-(2-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-78；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫嗎啉1-氧化物IV-80；

(S)-4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉IV-81；

2-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈IV-82；

7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3(2H)-酮IV-83；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫嗎啉1,1-二氧化物IV-84；

(S)-6-(二氟甲基)-3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-85；

8-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮IV-86；

8-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-酮IV-87；

(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-3-基)甲醇IV-88；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-甲醯胺IV-89；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基氮雜環庚-4-醇IV-90；

3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷IV-91；

2-(3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇IV-92；

(3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇IV-93；

3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺IV-94；

3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺IV-95；

6-(二氟甲基)-3-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-96；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-97；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮IV-98；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-99；

7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮IV-100；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺IV-101；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-102；

6-(二氟甲基)-3-(4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-103；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-104；

3-(4-(氮雜環庚-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-105；

順式-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-106；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-108；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-甲醯胺IV-109；

順式-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-羧酸IV-110；

(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇IV-111；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-112；

3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇IV-113；

(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺IV-114；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉IV-115；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-1H-異吲哚-5-醇IV-116；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-甲醯胺IV-117；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基嗎啉IV-119；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-120；

(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-121；

6-(二氟甲基)-3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-122；

(R)-6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-129；

6-(二氟甲基)-3-(4-(八氫-1H-環戊并[b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-130；

3-(4-(氮雜環庚-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-131；

6-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯IV-132；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯IV-133；

6-(二氟甲基)-3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-134；

3-(4-(2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-135；

(R)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇IV-136；

(S)-6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-137；

(R)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-138；

((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮IV-141；

(S)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-142；

N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-152；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-磺醯胺IV-164；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-165；

N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺IV-168；

N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺醯胺IV-169；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-3-磺醯胺IV-170；

N-環戊基-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺醯胺IV-171；

4-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)磺醯基)嗎啉IV-172；

4-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-174；

3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-184；

3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-187；

3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-189；

3-(4-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-190；

3-(4-(2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-191；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-192；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-193；

3-(4-(2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-194；

1-(4-(2-(6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-203；

3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-204；

3-(6-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-205；

順式-6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-206；

順式-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-207；

順式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-208；

3-(6-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-210；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-211；

3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-212；

順式-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-215；

反式-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-218；

3-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-219；

3-(6-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-220；

3-(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-221；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-222；

3-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-226；

3-(6-(3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-227；

(S)-3-(6-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-228；

順式-4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-235；

反式-4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-236；

3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-239；

3-(4-(2-(羥甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-241；

3-(4-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-242；

3-(4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-243；

3-(4-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-248；

3-(4-(3-乙醯胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-249；

3-(4-(3-(甲基磺醯胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-250；

3-(4-(3-(N-甲基胺磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-251；

3-(4-(4-(N-甲基胺磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-252；

3-(4-(3-氰基-4-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-253；

3-(4-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-254；

3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-255；

3-(4-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-257；

3-(4-(2-氰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-258；

1-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-259；

3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-260；

3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-261；

3-(4-(5-側氧基六氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環庚-2(3H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-262；

3-(4-(4-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-263；

3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-264；

3-(4-(八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-265；

3-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-266；

3-(4-(3-(N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-267；

3-(4-(4-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-268；

3-(4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-269；

3-(4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-270；

3-(4-(2,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-271；

3-(4-(4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-272；

3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-276；

3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-277；

6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-278；

6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-279；

順式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-280；

反式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-281；

3-(6-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-284；

1-(4-(2-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-285；

2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-286；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-304；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(所有順式非對映異構體) IV-305；

順式-4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-306；

反式-4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-312；

5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)異噁唑IV-317；

3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-319；

3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-320；

3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2,4-噁二唑IV-321；

5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2,4-噁二唑IV-322；

6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-323；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-324；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-325；

3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-326；

3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-327；

3-(4-(5-異丙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-330；

3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-331；

N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醯胺IV-332；

3-(4-(2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-333；

4-(5-氟-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-334；

4-(5-氟-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-335；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-340；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-341；

順式-6-溴-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-342；

順式-6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-343；

順式-6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-344；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-345；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-346；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-347；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-348；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-349；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-352；

6-氯-3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-353；

6-溴-3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-354；

6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-355；

6-溴-3-(4-(5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-356；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-359；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-371；

3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-372；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-373；

3-(4-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-378；

順式-3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-379；

順式-2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-380；

反式-2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-381；

6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-382；

6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-383；

6-溴-3-(4-(3-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-384；

6-溴-3-(4-(5-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-385；

3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-386；

順式-6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-387；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-388；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-389；

反式-((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮IV-394；

順式-((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮IV-395；

3-(4-(3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-396；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-397；

6-甲基-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-398；

3-(4-(3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-409；

6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-酮IV-410；

順式-6-環丙基-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-411；

順式-6-環丙基-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-412；

3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-415；

3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-416；

3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-417；

3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-418；

3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-421；

3-(5-氟-2-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-422；

3-(4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-423；

3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-424；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-甲醯胺IV-425；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-426；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷IV-427；

3-(4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-428；

3-(4-(氮雜環庚-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-429；

3-(4-(5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-430；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺IV-432；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇IV-433；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲醇IV-434；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙-1-醇IV-435；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇IV-436；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-437；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙-1-醇IV-438；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-439；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇IV-440；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-441；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇IV-442；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇IV-443；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇IV-444；

(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-3-基)甲醇IV-445；

(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇IV-446；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-4-醇IV-447；

3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-452；

順式-2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-453；

6-(二氟甲基)-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-454；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-455；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-456；

3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-457；

2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-464；

3-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-466；

3-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-472；

3-(4-(3-(5-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-473；

1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺IV-478；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮IV-480；

2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-481；

3-(4-(3-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-482；

3-(4-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-483；

3-(2-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-484；

3-(2-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-485；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)哌嗪-2-酮IV-490；

3-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-493；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-494；

3-(4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-495；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷IV-496；

5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯IV-497；

2,2,2-三氟-1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺IV-502；

2,2,2-三氟-1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺IV-503；

8-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪IV-504；

2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一烷IV-505；

1-(第三丁基)-7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪IV-506；

3-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-507；

3-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-508；

3-(4-(3-(甲氧基甲基)氮雜環庚-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-509；

4-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)嗎啉IV-510；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷IV-511；

3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-512；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈IV-513；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈IV-514；

(3aR,7aR)-5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮IV-515；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲腈IV-516；

3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-517；

3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-518；

3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-519；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇IV-520；

(R)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲腈IV-521；

2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷IV-522；

6-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷IV-523；

3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-524；

2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉(所有順式非對映異構體) IV-525；

N-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙醯胺IV-526；

1-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲IV-527；

N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺IV-528；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙醯胺IV-529；

N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙醯胺IV-530；

2,2-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-531；

3,3-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-532；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-酮IV-533；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮IV-534；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噻唑IV-535；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺醯胺IV-536；

N-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)乙醯胺IV-537；

3-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-539；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮IV-542；

3-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-547；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈IV-548；

3-(4-(3-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-550；

(4aS,7aS)-4-甲基-6-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮IV-551；

3-(4-(3-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-552；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)嗎啉IV-553；

7-甲基-2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮IV-554；

3-(4-(3,4-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-555；

3-(4-(3-苯基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-556；

1-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-酮IV-557；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-558；

3-(4-(3-(苯氧基甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-559；

7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮IV-560；

3-(4-(2-苯甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-561；

3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-564；

9-甲基-2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮IV-565；

2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)乙醯胺IV-566；

3-(4-氯-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-567；

8-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮IV-568；

5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氫-2H-噻吩並[2,3-c]吡咯1,1-二氧化物IV-570；

2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-4H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4-酮IV-571；

6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-572；

(4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇IV-573；

3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-574；

3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-575；

3-(4-(3-(3-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-576；

3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-577；

6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺IV-578；

3-甲基-7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮IV-579；

3-(4-(3-(四氫呋喃3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-580；

3-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-581；

5,5-二氟-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-582；

3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-583；

1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)咪唑啶-2-酮IV-584；

3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-585；

2-(甲氧基甲基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-586；

2-(甲氧基甲基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-587；

2-(甲氧基甲基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-588；

3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-589；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-590；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-591；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-592；

3-(4-(3-((甲硫基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-594；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺IV-595；

1-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺IV-596；

(S)-3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-597；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-598；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-甲醯胺IV-599；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)哌嗪-2-酮IV-602；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙醯胺IV-605；

N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺IV-606；

3-(4-(3-(四氫呋喃3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-608；

3-(4-(3-(四氫呋喃3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-609；

6-(三氟甲基)-3-(4-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-610；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺IV-611；

4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺IV-612；

(5-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇IV-613；

3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙-1-醇IV-616；

2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇IV-617；

2-羥基-1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-618；

2-甲基-1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-醇IV-619；

3-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙腈IV-620；

N-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-625；

1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-626；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-627；

3-(4-(3-(3-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-630；

6-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-631；

3-(4-(氮雜環丁-1-基)-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-637；

3-(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-641；

3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-642；

6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,5-三甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-643；

3-(4-(3-環戊基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-644；

1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)哌啶-4-醇IV-645；

3-(4-(3-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-646；

1-甲基-3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇IV-647；

6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-653；

3-(4-(3-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-654；

3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-655；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑IV-656；

2-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-657；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)異噻唑烷1,1-二氧化物IV-658；

3-(4-(3-(5-環己基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-659；

5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮IV-660；

2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-661；

2-(1-甲基-3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇IV-662；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)吡咯啶-2-酮IV-663；

6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-664；

3-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-665；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-666；

順式-3-(4-(3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-667；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-668；

順式-3-(4-(3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-672；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-675；

5-(3,6-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(所有順式非對映異構體) IV-676；

5-(3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(所有順式非對映異構體) IV-677；

5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-678；

3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-679；

3-(4-(4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-680；

3-(4-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-681；

2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-686；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-687；

3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-690；

5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-691；

二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧化膦IV-693；

4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-694；

二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧化膦IV-697；

3-(4-(4-乙醯基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-699。

下列化合物係使用與實例 1 中描述類似之方法製得並藉由掌性SFC進一步純化：
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-7；

2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-8；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-9；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-13；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-14；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-15；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-16；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-甲醯胺IV-128；

1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺醯胺IV-177；

2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-185；

2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-186；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-199；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-200；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-201；

2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉IV-202；

6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-213；

6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-214；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-216；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-217；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-223；

3-(4-((2S,3R,5S)-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-224；

6-氯-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-229；

6-氯-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-230；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-231；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-232；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-237；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-238；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-244；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-245；

6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-246；

6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-247；

3-(4-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-273；

3-(4-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-274；

6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-282；

6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-283；

6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-287；

6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-288；

3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-290；

3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-291；

2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-293；

2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-294；

3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-295；

3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-296；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-313；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-314；

3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-315；

4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-316；

3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-318；

4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-328；

4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉IV-329；

6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-336；

6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-337；

((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮IV-338；

((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮IV-339；

6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-350；

6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-351；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-357；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-358；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-360；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-361；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-362；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-363；

6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-364；

6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-365；

3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-369；

3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-370；

6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-374；

6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-375；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-376；

3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-377；

((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮IV-399；

((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮IV-400；

6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-403；

6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-404；

2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-405；

2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-406；

6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-407；

6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-408；

6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-413；

6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-414；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-419；

3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-420；

3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-450；

3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-451；

3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-458；

3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-459；

3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-460；

3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-461；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-462；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-463；

3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-465；

3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-467；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-468；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-469；

3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-470；

3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-471；

3-(4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-474；

3-(4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-475；

3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-476；

3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-477；

3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-491；

3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-492；

2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-498；

2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-499；

2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-500；

2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺IV-501；

3-(4-(3-(1H-咪唑-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-538；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪I-540；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-541；

3-(4-(3-(四氫呋喃3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-543；

3-(4-(3-(四氫呋喃3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-544；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-545；

3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-546；

3-(4-(3-(1H-咪唑-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-549；

3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-562；

3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-563；

4-(4-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)嗎啉IV-569；

3-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-600；

2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-614；

2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺IV-615；

3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-621；

3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-622；

3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-623；

3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-624；

6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-628；

6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-629；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-632；

(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-633；

2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-638；

2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-639；

3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-649；

3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-650；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-669；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-670；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-673；

3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-674；

2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-682；

2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-683；

2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-684；

2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-685；

實例76：3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-692

步驟1：7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯
將3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(125 mg，0.41 mmol)溶解於DMF (3 mL)中並添加2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(190 mg，0.84 mmol)及DIPEA (450 µL，2.58 mmol)。將該反應混合物加熱至80℃，歷時1小時，然後冷卻該反應，添加水並將該反應攪拌15分鐘。濾除所得沈澱以產生呈淡黃色固體之7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(181 mg，89%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (br s, 8H), 1.78 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H)；ES+ [M+H]= 490.0。
步驟2：3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(181 mg，0.37 mmol)溶解於DCM (5 mL)中並添加TFA (1 mL，13.0 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌整夜。使該混合物通過SCX-2匣，用甲醇清洗，且然後用於甲醇中之2 M氨溶析產物以在乾燥後產生3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(143 mg，99%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.31(br s, 4H) 3.68 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.80 (t, J = 5.7 Hz, 4H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) -65.84 (d, J = 7.1 Hz)；ES+ [M+H]= 390.1。
下列化合物係使用與實例76中描述類似之方法製得：
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-4-胺IV-118；

4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷IV-123；

(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮IV-139；

2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷IV-140；

(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺IV-143；

2-胺基-N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺IV-167；

3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-212；

6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-213；

6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-214；

3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉IV-218；

3-(4-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-256；

3-(4-(3-(氮雜環丁-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-696；

實例77：3-(4-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-698

步驟1：2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯
將DIPEA (450 µL，2.58 mmol)添加至3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(125 mg，0.417 mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(鹽酸鹽) (160 mg，0.609 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。在80℃下將該反應混合物加熱1小時，然後冷卻，添加水及過濾所得沈澱並乾燥以產生2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(187 mg，91%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H)；ES+ [M+H] = 490.1。
步驟2：3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
向2-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(187 mg，0.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.0 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌整夜，然後通過SCX-2匣，用於甲醇中之2 M氨溶析產物。在真空中濃縮銨洗滌液以產生3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(73.4 mg，47%)；ES+ [M+H] = 390.0。
步驟3：3-(4-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將3-[4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20 mg，0.048 mmol)及DIPEA (26 µL，0.15 mmol)混合於DCM (1 mL)中並添加甲磺醯氯(4 µL，0.052 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌整夜，然後用飽和NaHCO3 水溶液中止，用DCM稀釋並分離層。水層係用DCM (x 3)萃取且經組合之有機物通過相分離器匣並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用於DCM梯度中之0至15% MeOH溶析)純化產生3-(4-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(12.4 mg，54%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.5 Hz, 4H)；ES+ [M+H]= 468.0。
下列化合物係使用與實例77中描述類似之方法製得：
(S)-N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺IV-125；

6-(二氟甲基)-3-(4-(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-126；

N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺IV-127；

6-(二氟甲基)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-144.

實例78：N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-4-基)甲磺醯胺，IV-124
將1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]氮雜環庚-4-胺三氟乙酸鹽(20 mg，0.0312 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。添加DIPEA (20.3 mg，27 µL，0.16 mmol)，接著滴加甲磺醯氯(5 µL，0.0628 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌2小時，然後移除溶劑且殘餘物藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚-4-基)甲磺醯胺(4.4 mg，32%)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 9.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.37 - 9.32 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)；ES+ [M+H]= 438.6。
下列化合物係使用與實例78中描述類似之方法製得：
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲基磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷IV-145；

6-(二氟甲基)-3-(4-(6-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-151；

N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺IV-152；

N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺醯胺基)乙醯胺IV-173。

實例79：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲醯胺，IV-107
在密封管中在100℃下將1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(42 mg，0.10 mmol)及氫氧化銨(610 mg，678 µL，5.22 mmol)於NMP (0.2 mL)中之溶液攪拌3天。過濾該混合物，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲醯胺(0.6 mg，1%)；ES+ [M+H]= 388.3。
實例80：3-(4-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及3-(4-(3-((甲基磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-603及IV-604
將3-(4-(3-((甲硫基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(40 mg，0.10 mmol)溶解於DCM (3 mL)中並將該溶液冷卻至0℃。分批添加m-CPBA (28 mg，0.11 mmol)，歷時5分鐘，且在最終添加後該反應係立即用硫代硫酸鈉(2 mL)中止。攪拌5分鐘後，該混合物係用DCM (20 mL)稀釋，分離層且水層用DCM (2 x 20 mL)進一步萃取。使經組合之有機物濾過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化產生：呈白色固體之3-(4-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(24 mg，58%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.40 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 91.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.92 (s, 1H)；ES+ [M+H]= 411.0；及呈白色固體之3-(4-(3-((甲基磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4 mg，9%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H)；ES+ [M+H]= 427.1。
實例81：亞胺基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)-λ6 -碸酮，IV-607
將3-(4-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(16 mg，0.039 mmol)、胺甲酸銨(13 mg，0.17 mmol)及(二乙醯氧基碘)苯(38 mg，0.12 mmol)溶解於甲醇(400 µL)及DCM (100 µL)中。在周圍溫度下在開口燒瓶中將該反應攪拌1小時。粗混合物係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生呈白色固體之亞胺基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)-λ6 -碸酮(9 mg，52%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.10 (d, J = 111.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 1H)；ES+ [M+H]= 426.1。
實例82：((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，IV-366、IV-367及IV-368
將6-(二氟甲基)-3-(4-(2,5-二甲基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(130 mg，0.30 mmol)、胺甲酸銨(94 mg，1.20 mmol)及(二乙醯氧基碘)苯(293 mg，0.91 mmol)溶解於MeOH (600 µL)中。在周圍溫度下在開口燒瓶中將該反應攪拌1小時。粗混合物係用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化。藉由SFC進一步純化產生：
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮IV-366 (7.5 mg，5%)；ES+ [M+H]= 450.1。
[((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮IV-367 (8.5 mg，6%)；ES+ [M+H]= 450.1。
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮IV-368 (11.9 mg，8%)；ES+ [M+H]= 450.1。
實例83：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，IV-79
將(二乙醯氧基碘)苯(51.4 mg，0.16 mmol)添加至6-(二氟甲基)-3-(4-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(41 mg，0.11 mmol)、MgO (17.2 mg，0.43mmol)、二乙醯氧基銠(1.2 mg，0.005 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。添加2,2,2-三氟乙醯胺(24.1 mg，0.21 mmol)並在周圍溫度下將該反應攪拌整夜。再添加MgO (17.2 mg，0.43 mmol)、二乙醯氧基銠(1.2 mg，0.005mmol)、(二乙醯氧基碘)苯(51.4 mg，0.16 mmol)及2,2,2-三氟乙醯胺(24.1 mg，0.21 mmol)後，在周圍溫度下將該反應再攪拌18小時，然後過濾並在真空中濃縮。該混合物係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化，且一經於鹼性溶劑中靜置即移除三氟乙醯胺保護基，產生(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮(0.6 mg，1%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H)；ES+ [M+H]= 401.3。
實例84：1-(4-(2-(6-(3-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，IV-308
將1-(4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(15 mg，0.04 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (2.2 mg，0.002 mmol)、Na2 CO3 水溶液(28 µL 2 M，0.06 mmol)及[3-(羥甲基)苯基]硼酸(6.8 mg，0.04 mmol)組合於NMP (1 mL)中並在微波爐中加熱至140℃，歷時2小時。該混合物係用DMSO (2 mL)稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生呈灰白色固體之1-(4-(2-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(4.7 mg，29%)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 )δ10.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 7H), 3.33 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)；ES+ [M+H]= 430.0。
下列中間物係使用與實例84中描述類似之方法製得：
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；

4-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯；

4-(6-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。

下列化合物係使用與實例84中描述類似之方法製得：
1-(4-(2-(6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-37；

N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)甲磺醯胺IV-146；

N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺醯胺IV-147；

((3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)磺醯基)甲胺IV-148；

6-(二氟甲基)-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-166；

1-(4-(2-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-289；

1-(4-(2-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-297；

N-(4-(3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙醯胺IV-298；

1-(4-(2-(6-(3-乙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-299；

1-(4-(2-(6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-300；

2-(3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯甲腈IV-301；

1-(4-(2-(6-(4-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-302；

4-(3-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯甲醯胺IV-303；

1-(4-(2-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-307；

1-(4-(2-(6-(3-羥基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-309；

2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇IV-431；

3-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-448；

3-(4-(1-(四氫呋喃3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-449。

實例85：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮，IV-150
將4-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(20 mg，0.037 mmol)溶解於DCM (1 mL)中並添加TFA (0.1 mL)。在周圍溫度下攪拌3小時後，在真空中濃縮該反應混合物以產生(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸鹽(2.2 mg，11%)；ES+ [M+H]= 436.3。
下列化合物係使用與實例85中描述類似之方法製得：
6-(二氟甲基)-3-(4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-149。

實例86：順式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-390
在微波小瓶中加入於THF (0.5 mL)中之6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20 mg，0.045 mmol)、乙醛(20 µL，0.36 mmol)及AcOH (5 µL，0.09 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌10分鐘，然後添加Na(OAc)3 BH (238 mg，1.12 mmol)。1小時後，過濾該反應混合物，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化以產生6-溴-3-[4-[4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.9 mg，37%)；ES+ [M+H]= 470.3。
下列化合物係使用與實例86中描述類似之方法製得：
順式-6-溴-3-(4-(4-乙基-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-391；

順式-6-溴-3-(4-(2,4-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-392；

順式-6-溴-3-(4-(3,4-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-393。
下列化合物係使用與實例86中描述類似之方法製得並藉由掌性SFC進一步純化：
順式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-401；

順式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-402；

實例87：3-(6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-1
將3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(35 mg，0.152 mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(29.3 mg，0.18 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (8.8 mg，0.008 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(228 µL，0.46 mmol)及二噁烷(1 mL)混合在一起並在90℃下加熱16小時。該混合物係用EtOAc稀釋並用水及鹽水清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由逆相層析術(C18；MeCN /水/ 0.05% TFA作為溶析液)純化產生呈淡黃色固體之3-(6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(11 mg，22%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.92 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 3H), 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)。
下列中間物係使用與實例87中描述類似之方法製得：
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
下列化合物係使用與實例87中描述類似之方法製得：
6-(二氟甲基)-3-(4-(1-(四氫呋喃3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-153；

6-(二氟甲基)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-154；

2-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺IV-155；

1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮IV-156；

2-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙腈IV-157；

6-(二氟甲基)-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-158；

(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲胺IV-159；

N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲基)甲磺醯胺IV-160；

3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯酚IV-161；

(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲醇IV-162；

3-(4-(環戊-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-163；

(5-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)甲醇IV-175；

3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟苯甲醯胺IV-176；

3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺IV-225；

3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-233；

3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈IV-234。

實例88：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，IV-79

步驟1：6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
在60℃下將3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30 mg，0.107 mmol)、(3-甲基亞磺醯基苯基)硼酸(19.6 mg，0.11 mmol)、2 M NaHCO3 (266 µL，0.53 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (12.3 mg，0.011 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物加熱3小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配至DCM與水之間且有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮
向6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(41 mg，0.11 mmol)、氧化鎂(17.2 mg，0.43 mmol)、二乙醯氧基銠(1.2 mg，0.0053 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物添加(二乙醯氧基碘)苯(51.4 mg，0.16 mmol)及2,2,2-三氟乙醯胺(24.1 mg，0.21 mmol)。將該混合物攪拌16小時，然後添加額外之氧化鎂(17.2 mg，0.43 mmol)、二乙醯氧基銠(1.2 mg，0.0053 mmol)、(二乙醯氧基碘)苯(51.4 mg，0.16 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(24.1 mg，0.21 mmol)。將該反應再攪拌24小時，然後過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化。使溶離份靜置於鹼性介質中，引起三氟乙醯胺基之去保護，產生(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮(0.6 mg，1.1%，經兩個步驟)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H)；ES+ [M+H]= 401.3。
實例89：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-635

步驟1：3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙醛
將3-[1-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]丙-1-醇(552 mg，1.41 mmol)懸浮於DCM (50 mL)中並將該混合物冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(660 mg，1.56 mmol)並容許整夜將該反應混合物升溫至周圍溫度。該反應係藉由添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液(總計100 mL)之1:1混合物中止並劇烈攪拌10分鐘。分離層且水相用DCM萃取。經組合之有機物係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮以產生呈灰白色固體之3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基) (517 mg，91%)；ES+ [M+H]= 391.0。
步驟2：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基) (517 mg，1.29 mmol)懸浮於DMF (10 mL)中並升溫至40℃。添加DMF-DMA (400 µL，3.01 mmol)並在80℃下將所得棕色溶液攪拌整夜，然後冷卻至周圍溫度並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於EtOH (10 mL)中並添加水合肼(130 µL，2.65 mmol)，且將該混合物加熱至45℃。3小時後，將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生呈淡黃色固體之3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，(17.4 mg，3%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.58 (s, 1H), 10.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。ES+ [M+H]= 415.0。
實例90：2-((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇，IV-640
在80℃下將3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(40 mg，0.084 mmol)、乙二醇(15 µL，0.27 mmol)及第三丁醇鈉(30 mg，0.31 mmol)於DME (2 mL)中之混合物攪拌18小時。該反應混合物係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化以產生2-((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(2 mg，4%)；ES+ [M+H]= 502.4。
實例91：3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-593
在100℃下將3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20 mg，0.042 mmol)及NaOMe (15 mg，0.28 mmol)於甲醇(500 µL)中之混合物攪拌18小時。容許將該反應混合物冷卻至周圍溫度且係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化以產生3-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3 mg，15%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.00-4.80 (經掩蔽，2H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.14 (d, 3H)；ES+ [M+H]= 474.3。
實例92：((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮，IV-648
將3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50 mg，0.10 mmol)、亞胺基二甲基-λ6 -碸酮(10 mg，0.10 mmol)、Xantphos (6 mg，0.010 mmol)及碳酸銫(40 mg，0.12 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)中，並添加參(伸苯甲基丙酮)二鈀(0) (5 mg，0.0055 mmol)。將該反應混合物脫氣並在回流下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化產生((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)亞胺基)二甲基-λ6 -碸酮(10 mg，17%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.68 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 9.34 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.70-7.48 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.01-4.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (經掩蔽，2H), 1.16 (m, 3H), 0.91 (m, 3H)；ES+ [M+H]= 535.3。
實例93：2-(3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，IV-636
在周圍溫度下將3-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(10 mg，0.023 mmol)、2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙醛(8 µL，0.042 mmol)及AcOH (2 µL，0.04 mmol)於THF (1 mL)中之混合物攪拌10分鐘，然後添加Na(OAc)3 BH (140 mg，0.66 mmol)。1小時後，添加硼氫化鈉(50 mg，1.32 mmol)並將該反應加熱至45℃，歷時3小時。該反應係藉由添加1 M鹽酸(800 µL，0.80mmol)中止，過濾並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生2-(3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(5.2 mg，28%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.24 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ES+ [M+H]= 488.4。
實例94：3-(4-(3,4-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-195
在周圍溫度下將3-[4-[3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(9.6 mg，0.017 mmol)、甲醛(2.8 mg，2.6 µL，0.035 mmol)及AcOH (1.0 mg，1 µL，0.017 mmol)於THF (376 µL)中之溶液攪拌10分鐘，然後添加Na(OAc)3 BH (7.3 mg，0.035 mmol)。在周圍溫度下將該反應攪拌10分鐘，然後添加額外之Na(OAc)3 BH (7.3 mg，0.035 mmol)，接著以10分鐘間隔再添加兩部分之Na(OAc)3 BH (各7.3 mg，0.035 mmol)。過濾該反應混合物，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)純化以產生3-(4-(3,4-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.5 mg，68%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.34 - 10.23 (m, 1H), 9.21 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.71 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；ES+ [M+H]= 444.3。
下列化合物係使用與實例94中描述類似之方法製得：
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-292。
下列化合物係使用與實例94中描述類似之方法製得並藉由掌性SFC進一步純化：
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-295；

3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(所有順式非對映異構體) IV-296；

實例95：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-601

步驟1：N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺
向經烘箱乾燥之燒瓶中添加3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(76 mg，0.18 mmol)及THF (1 mL)並在氮下在-5℃下攪拌該溶液。添加氫化鈉(8.8 mg 60%w/w，0.22 mmol)並在0℃下將該反應攪拌30分鐘，然後滴加N,N-二甲基胺磺醯氯(25 µL，0.23 mmol)。在0℃下將該反應攪拌30分鐘，然後用異丙醇及飽和NaHCO3 水溶液中止。該混合物係用DCM萃取且有機層通過相分離器匣並在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至15% DCM/MeOH梯度溶析)純化以產生N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(19.9 mg，10%)；ES+ [M+H]= 522.1。
步驟2：5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺
將N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(19.9 mg，0.018 mmol)溶解於THF (1 mL)中並冷卻至-78℃。添加LiHMDS (26 µL 1 M，0.026 mmol)並在-78℃下將該反應攪拌30分鐘，然後添加六氯乙烷(8 mg，0.034 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加。1小時後，將該反應升溫至周圍溫度並攪拌整夜，然後用飽和NH4 Cl水溶液中止並用EtOAc稀釋。分離層，水層用EtOAc (x 3)萃取且使經組合之有機層通過相分離器匣並在真空中濃縮。殘餘物係管柱(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析)純化以產生5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(4 mg，36%)；ES+ [M+H]= 556.3。
步驟3：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將TFA (0.1 mL，1.30 mmol)添加至5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(4 mg，0.006 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該反應攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)直接純化以產生3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.2 mg，34%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.35 - 10.31 (m, 1H), 9.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 3H), 1.28 (s, 1H)；ES+ [M+H]= 449.0。
實例96：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-651及IV-652

步驟1：2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
在90℃下將於1,4-二噁烷(80 mL)中之2-氯-6-甲基-吡嗪(2.06 g，16.02 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(5.18 g，17.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 · DCM (654 mg，0.80 mmol)及Na2 CO3 水溶液(20 mL 2 M，40.1 mmol)加熱16小時。將該反應冷卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析)純化產生呈白色固體之2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(1.97 g，77%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
步驟2：4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
將Et3 N (1.37 g，1.89 mL，13.5 mmol)、Boc2 O (3.22 g，14.8 mmol)及DMAP (150 mg，1.23 mmol)添加至2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(1.97 g，12.3 mmol)於THF (60 mL)中之溶液。在周圍溫度下將該反應攪拌3小時，然後用EtOAc稀釋並用1 M HCl清洗。有機物係經乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮，且殘餘物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析)純化以提供呈白色固體之4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(2.84 g，89%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
步驟3：5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
將LiHMDS (1.56 mL 1 M，1.56 mmol)滴加至4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(270 mg，1.04 mmol)於THF (5.1 mL)中之溶液，在-78℃下攪拌。30分鐘後，添加於THF (2.5 mL)中之1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(491 mg，2.07 mmol)並在-78℃下將該反應攪拌1小時，且然後在周圍溫度下攪拌1小時。該反應係用飽和NH4 Cl水溶液中止，用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析)純化產生呈白色固體之5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(223 mg，73%)；1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。
步驟4：5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
將5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(220 mg，0.75 mmol)、二溴鋅(67.3 mg，16.0 µL，0.30 mmol)及PtO2 (34.4 mg，0.15 mmol)懸浮於甲醇(15 mL)中並添加HCl (1.24 mL 3 M，3.73 mmol)。將該混合物脫氣並在H2 氣球下攪拌。2小時後，使該反應濾過矽藻土並濃縮以提供呈鹽酸鹽且呈單一非對映異構體(250 mg，100%)之5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯第三丁酯；ES+ [M+H]= 301.2。
步驟5：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
及
將3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(100 mg，0.33 mmol)、5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(鹽酸鹽) (169 mg，0.50 mmol)及DIPEA (300 µL，1.72 mmol)組合於DMF (1.7 mL)中並加熱至80℃。2小時後，添加2 M KOH水溶液(850 µL，1.70 mmol)並繼續加熱1小時。過濾該反應並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化。藉由掌性SFC進一步純化產生：
IV-651：呈三氟乙酸鹽之3-[4-[3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4.0 mg，18%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.68 - 9.43 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；ES+ [M+H]= 464.2。
及
IV-652：3-[4-[3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.9 mg，17%)；ES+ [M+H]= 464.2。
實例97：N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，IV-275
將3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.0 mg，0.08 mmol)、N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(10.0 mg，0.04 mmol)及第三丁醇鈉(8.0 mg，0.08 mmol)懸浮於二噁烷(400 µL)中並用氮氣淨化幾分鐘。添加(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) (2.5 mg，0.004 mmol)並在微波爐中在125℃下將該混合物加熱70分鐘，且然後在加熱塊中在160℃下加熱3天。此後，過濾該混合物，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺(0.8 mg，4%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.06 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
實例98：2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑，IV-671
使2-溴-5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑(100 mg，0.41 mmol)於EtOH (10 mL)及TFA (200 µL，2.60 mmol)中之溶液通過H立方(5%碳載鈀匣，100℃，100 atm H2 ，0.5 mL/min)並使該混合物再循環2小時。將殘餘物重新溶解於NMP (1 mL)中並添加DIPEA (100 µL，0.57 mmol)及3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(10 mg，0.033 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌2小時，然後過濾，稀釋於乙腈/水(3:1)中並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑(0.7 mg，0.4%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H)；ES+ [M+H]= 433.1。
實例99：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-688及IV-689

步驟1：2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
將2-甲基-3-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(580 mg，2.91 mmol)於THF (3 mL)中之溶液冷卻至-78℃並滴加[雙(三甲基矽基)胺基]鋰(3.78 mL 1 M，3.78 mmol)。30分鐘後，在此溫度下，添加N-(5-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(1.49 g，3.78 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。在-78℃下將該混合物攪拌1小時，然後藉由添加2 M Na2 CO3 水溶液(2 mL)中止並在4℃下儲存整夜。將該混合物分配至EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間，分離層並將有機層乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮以產生呈琥珀色油之2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
將2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(964 mg，2.91 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(3.20 mL，6.40 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.07 g，3.64 mmol)組合於二噁烷(15 mL)中並將該混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (336 mg，0.291 mmol)並在氮下將該混合物加熱至80℃。1.5小時後，添加2 M LiOH水溶液(2.91 mL，5.82 mmol)並使該溫度增加至100℃。1.5小時後，冷卻該反應並稀釋於飽和NaHCO3 水溶液及乙酸乙酯中。分離層且將有機層乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由管柱層析術(矽膠，用0至70%乙酸乙酯/石油醚溶析)純化產生2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(498 mg，69%，經兩個步驟)；ES+ [M+H]= 250.2。
步驟3：4-(2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑
向2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(250 mg，1.003 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.0 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌40分鐘，然後在真空中濃縮。將碳載鈀(106.7 mg 10%w/w，0.100 mmol)及甲醇添加至殘餘物並在帕爾氫化器上在60 psi氫壓力下，在周圍溫度下，將該混合物振盪2小時。通過矽藻土過濾產生4-(2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟4：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
在90℃下在密封管中將4-(2-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑(53.8 mg，0.20 mmol)、DIPEA (88 µL，0.51 mmol)及3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50.7 mg，0.17 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液加熱3小時。將該反應冷卻至周圍溫度，用DMSO稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生：
IV-688：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(19 mg，26%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.67 - 6.42 (m, 1H), 4.44 (d, J = 205.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 89.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.36 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 3H)；ES+ [M+H]= 415.3。
及
IV-689：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4 mg，6%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.63 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 95.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.22 (d, 1H) 3.59 (s, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 1.34 (d, J = 95.4 Hz, 5H)；ES+ [M+H]= 415.3。
實例100：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲醯胺，IV-107

步驟1：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯
在圓底燒瓶中加入於NMP (0.2 mL)中之3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30 mg，0.1044 mmol)、1-哌嗪-1-基-乙酮(20.2 mg，0.104 mmol)及DIPEA (54.5 μL，0.3132 mmol)。密封該容器，且然後在80℃下攪拌20分鐘。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並使該混合物濾過惠特曼0.45 μM注射器過濾器並用DMSO稀釋。該溶液係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)純化。然後組合產物溶離份並凍乾以產生1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯。
步驟2：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲醯胺
在微波小瓶中加入於NMP (0.2 mL)及NH4 OH (約610 mg，677.6 µL，5.220 mmol)中之1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯(42 mg，0.1044 mmol)。密封該容器，且然後在100℃下加熱3天。將該反應混合物冷卻至周圍溫度且然後過濾並用DMSO稀釋。所得溶液係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)純化。組合產物溶離份並凍乾以產生呈非對映異構體之2:1混合物之1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲醯胺(0.6 mg，0.88%)；MS m/z: 388.3 (M+H)+ 。
實例101：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-679

步驟1：1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮
在N2 下將溴(390 µL，7.570 mmol)滴加至1-(1-苯甲基吡唑-4-基)乙酮(1.5 g，7.491 mmol)於氯仿(20 mL)中之冰冷溶液。5分鐘後，移除冰浴並在周圍溫度下將該反應混合物攪拌20小時。在此之後，添加額外之溴(0.2 mL，0.39 mmol)並在周圍溫度下將該反應混合物再攪拌24小時。該反應混合物係藉由添加30 mL飽和NaHCO3 水溶液中止。有機層係用飽和NaHCO3 水溶液，鹽水進一步清洗，於MgSO4 上乾燥並在減壓下濃縮。粗材料係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)純化以產生呈黃色油之1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-溴-乙酮(1.34 g，61%)；MS m/z 281.1 (M+H)+ 。
步驟2：(S)-2-(((2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-溴-乙酮(280 mg，0.95 mmol)溶解於DCM (10 mL)中，然後添加(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg，1.00 mmol)及三乙胺(150 µL，1.08 mmol)。在周圍溫度下將所得溶液攪拌1小時。添加CBz-Cl (130 µL，0.91 mmol)及Et3 N (400 µL，2.87 mmol)並將所得混合物攪拌90分鐘及然後在真空中濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠，0至100% EtOAc/石油醚，裝載於DCM中)純化。組合產物溶離份並在減壓下濃縮以產生(2S)-2-[[苯甲氧基羰基-[2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(240 mg，47%)；MS m/z 533.2 (M+H)+ 。
步驟3：(S)-4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸苯甲酯
將(2S)-2-[[苯甲氧基羰基-[2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(240 mg，0.45 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，及然後冷卻至0℃。然後緩慢添加TFA (2 mL)並將該反應混合物升溫至周圍溫度。3小時後，在減壓下用DCM濃縮該反應混合物以共蒸發殘餘之TFA (x 5)。將粗橙色殘餘物溶解於DCE (5 mL)中，及然後添加乙酸(20 µL，0.35 mmol)，接著添加Na(OAc)3 BH (300 mg，1.42 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌30分鐘。然後該反應混合物係用飽和NaHCO3 水溶液中止，然後分離並用DCM (2 x 40 mL)萃取。經組合之有機萃取物係用鹽水(20 mL)清洗，通過疏水性玻璃料並濃縮以產生呈無色膠之(8aS)-4-(1-苯甲基吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(150 mg，80%)；MS m/z 415.3 (M+H)+ 。
步驟4：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將(8aS)-4-(1-苯甲基吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苯甲酯(40 mg，0.097 mmol)、碳載鈀(濕德固賽)(15 mg 10%w/w，0.014 mmol)及濃HCl (40 µL 12 M，0.480 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中並在周圍溫度下攪拌22小時，在H2 氣球下攪拌24小時。通過矽藻土濾除觸媒並將濾液部分濃縮以產生粗(8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪。將粗(8a,S)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪溶解於NMP (1 mL)中並添加DIPEA (100 µL，0.5741 mmol)及3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30 mg，0.1001 mmol)且在90℃下攪拌3小時。材料係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(三氟乙酸鹽) (2.4 mg，4%)；MS m/z 456.3 (M+H)+ 。
實例102：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-695

步驟1：3-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在密封小瓶中加入於DMF (3 mL)中之3-溴吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(480 mg，1.92 mmol)、1-苯甲基吡唑-4-醇(330 mg，1.89 mmol)及K2 CO3 (850 mg，6.15 mmol)並在110℃下將該反應攪拌4小時。粗混合物係藉由管柱層析術(矽膠，用0至100% EtOAc/石油醚溶析)直接純化以產生呈淡棕色固體之3-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(260 mg，40%)；ES+ [M+H]= 344.3。
步驟2：4-(吡咯啶-3-基氧基)-1H-吡唑
將3-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(68 mg，0.20 mmol)、碳載鈀(10% w/w濕，德固賽，35 mg，0.033 mmol)及濃HCl (100 µL 12 M，1.20 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中並在周圍溫度下在氫氣球下將該混合物攪拌22小時。使該反應濾過矽藻土並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中並添加TFA (1.5 mL，19.5 mmol)。在周圍溫度下攪拌4小時後，在真空中濃縮該反應以產生4-(吡咯啶-3-基氧基)-1H-吡唑，其可直接用於下一步驟中。
步驟3：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
將粗4-(吡咯啶-3-基氧基)-1H-吡唑溶解於DMSO (1 mL)中，並添加DIPEA (200 µL，1.15 mmol)及3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30.0 mg，0.099 mmol)。在90℃下將該反應攪拌3小時。該混合物係藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.5 mg，57%，經三個步驟)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H)；ES+ [M+H]= 417.3。
實例103：6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(胺磺醯基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-179

步驟1：(S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
將3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30 mg，0.11 mmol)、N-[(3S)-3-哌啶基]胺甲酸第三丁酯(42.66 mg，0.21 mmol)及DIPEA (68.82 mg，92.75 µL，0.53 mmol)溶解於NMP中並在微波爐中加熱至120℃，歷時30分鐘。添加TFA (0.2 mL)並在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時，且然後在微波爐中在100℃下將該混合物加熱30分鐘。然後該反應混合物係用DMSO (2 mL)稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)純化。然後殘餘之油性固體(20.0 mg，34%)可直接反應；MS m/z 446.1 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(胺磺醯基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
將(3S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10 mg，0.029 mmol)及磺醯胺(27.83 mg，17.27 µL，0.290 mmol)組合於二噁烷(1 mL)中並在密封管中加熱至100℃，歷時1小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，添加DMSO (1 mL)且該混合物藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(胺磺醯基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.6 mg，23%)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ　9.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.63 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.77 (s, 2H)；MS m/z 425.1 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例103類似之方法製得：
6-(二氟甲基)-3-[4-[(3R)-3-(胺磺醯基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-181。

實例104：(3S)-N-(二胺基-羥基-側氧基-λ6 -氫硫基)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺，IV-180
將(3S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10 mg，0.029 mmol)及磺醯胺(27.83 mg，17.27 µL，0.290 mmol)組合於二噁烷(1 mL)中並在密封管中加熱至100℃，歷時16小時。該混合物係用DMSO (1 mL)稀釋並藉由逆相層析術(C18；MeCN /水- 0.05% TFA作為溶析液)直接純化以產生呈TFA鹽之(3S)-N-(二胺基-羥基-側氧基-λ6 -氫硫基)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10.4 mg，53%)；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 9.82 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (dq, J = 11.8, 4.1, 3.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)；MS m/z 442.2 (M+H)+ 。
下列化合物係使用與實例104類似之方法製得：
(R)-3-(4-(3-((二胺基-(羥基)亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-178。

實例105：3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醯胺，IV-752及IV-332

步驟1：3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶
向1-苯甲基哌啶-3-胺(二鹽酸鹽) (101 mg，0.384 mmol)、N-甲醯胺基甲醯胺(112 mg，1.272 mmol)、Et3 N (550 µL，3.946 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加TMSCl (750 µL，5.909 mmol)並在100℃下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並分配至DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離有機層，於MgSO4 上乾燥並在真空中濃縮。將材料溶解於甲醇(10 mL)中，添加Pd(OH)2 (53.88 mg，0.384 mmol)並在H2 氣氛下將該混合物攪拌16小時。濾除觸媒並在真空中濃縮濾液以產生3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶，其無需進一步純化即可用於下一步驟中，假定定量產率。
步驟2：3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪及N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醯胺
在75℃下將3-(1,2,4-三唑-4-基)哌啶(60 mg，0.394 mmol)、3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(62.1 mg，0.197 mmol)及DIPEA (152.8 mg，205.9 µL，1.182 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物加熱16小時。粗混合物係藉由逆相製備型HPLC直接純化[Waters Sunfire C18，10 μM，100 Å管柱，梯度10%至95% B (溶劑A：於水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷時16分鐘，以25 mL/min]。組合產物溶離份並凍乾以產生：
N-[1-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲醯胺(三氟乙酸鹽) (4.03 mg，1%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.19 (s, 1H), 9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 83.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.5 1 (dt, J = 20.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (tt, J = 12.0, 9.4 Hz, 2H)；MS m/z 392.2 (M+H)+ 。
及
3-[4-[3-(1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(三氟乙酸鹽(0.5))，(4.75 mg，1.3%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.9, 11.3, 3. 1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 12.9, 4 .2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dtt, J = 13 .5, 11.3, 4.0 Hz, 1H)；MS m/z 416.2 (M+H)+ 。
實例106：3-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-634
將3-(1H-吡唑-3-基)哌啶(50 mg，0.33 mmol)溶解於二噁烷(2.6 mL)及水(0.6 2.1 mm x 50 mm，1.7 μL)中，然後添加碳酸鈉(52.5 mg，0.50 mmol)，接著添加第三丁氧基羰基碳酸第三丁酯(144.3 mg，0.66 mmol)。在周圍溫度下將該懸浮液攪拌2小時。該反應係用K2 CO3 (2 M，0.5 mL)中止，然後用DCM (2 x 2 mL)萃取。然後使有機層濾過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。將粗油溶解於DMF中並冷卻至0℃，然後添加NaH (15.8 mg，0.40 mmol)。將該懸浮液攪拌15分鐘，然後添加3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(69.4 mg，0.23 mmol)並將所得混合物加熱至80℃，歷時45分鐘，且然後在100℃下再加熱5小時。該反應混合物係藉由(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化。將經純化之材料溶解於於MeOH中之HCl (110 μL，0.33 mmol，3 M溶液)中並在周圍溫度下將所得混合物攪拌3小時，且然後添加額外之於MeOH中之HCl (110 μL，0.33 mmol，3 M溶液)並在周圍溫度下將所得混合物攪拌24小時。所得懸浮液係用DCM稀釋並藉由(C18；MeCN /水- 0.1%氫氧化銨作為溶析液)純化以產生3-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(18 mg，12%)；1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 10.31 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.8, 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H)；MS m/z 415.1 (M+H)+ 。
表7：式IV化合物之分析資料
來自本發明之化合物之純度及滯留時間係藉由HPLC量測。
HPLC方法：分析逆相UPLC-MS係於配備waters BEH 1.7 mm C-18逆相管柱(2.1 mm x 50 mm，1.7 μm)之Waters Acquity UPLC-MS系統上進行。移動相係乙腈及水/乙腈(95:5及10 mM甲酸銨，pH9)。運行時間5 min。
實例107：2-(1H-吡唑-4-基)-4-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]嗎啉，V-15
將5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(11 mg，0.036 mmol)、2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉(10 mg，0.065 mmol)及DIPEA (30 µL，0.172 mmol)溶解於NMP (1 mL)中並在密封管中在80℃下加熱18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由逆相製備HPLC直接純化[Waters Sunfire C18，10 μM，100 Å管柱，梯度10%至95% B (溶劑A：於水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷時16分鐘，以25 mL/min]。收集溶離份並凍乾以產生呈白色固體之2-(1H-吡唑-4-基)-4-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]嗎啉(三氟乙酸鹽) V-15 (7.8 mg，40%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.70 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -55.75, -74.34. ；ESVI-MS m/z 422.1 (M+1)+ 。
下列化合物係使用與實例107中描述者類似之方法進行製備：
5-[4-[3-二甲基磷醯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(外消旋順式非對映異構體)，V-5；
5-[4-[3-二甲基磷醯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(外消旋反式非對映異構體)，V-6；
5-[4-[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-7；
1-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-1,4-二氮雜環庚-5-酮，V-8；
二甲基((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)-λ6 -碸酮，V-9；
(3S)-1-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺，V-10；
5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-13；
N-[[1-[2-[2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺，V-14
實例108：N-((-1-(2-(2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺及N-((-1-(2-(2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，V-1及V-2
N-[[1-[2-[2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲磺醯胺之外消旋混合物(使用與實例121中描述者類似之方法進行製備)係藉由掌性超臨界流體層析術[管柱：Chiralpak AS-H；移動相：CO2 :甲醇(+ 20 mM氨) 70:30]分離以產生呈白色固體之經分離之單一化合物，V-1 (8.4 mg，77%，99.1% ee)及V-2 (7.5 mg，69%，99.5% ee)。
實例109：2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)嗎啉，V-3及2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)嗎啉，V-4
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)嗎啉之外消旋混合物(使用與實例121中描述者類似之方法進行製備)係藉由掌性超臨界流體層析術[管柱：Lux Cellulose-2；移動相：CO2 :異丙醇(+ 20 mM氨) 30:70]分離以產生經分離之單一化合物V-3 (16.8 mg，38%，96.9% ee)及V-4 (14.5 mg，32%，98.9% ee)。
實例110：5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-11及V-12
5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(以與實例 1 類似之方式進行製備)之外消旋混合物係藉由掌性超臨界流體層析術[管柱：Chiralpak AD-H；移動相：CO2 :甲醇(+ 20 mM氨) 70:30]分離以產生經分離之單一對映異構體V-11 (6.0 mg，41%，99.5% ee)及V-12 (7.9 mg，51%，99.1% ee)。
實例111：亞胺基(甲基)((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6 -碸酮，V-18及V-19
將5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(25 mg，0.082 mmol)、3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶(62 mg，0.123 mmol)及DIPEA (57 µL，0.328 mmol)溶解於NMP (0.82 mL)中並在密封管中在100℃下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並藉由逆相製備型HPLC [Waters Sunfire C18，10 μM，100 Å管柱，梯度10%至95% B (溶劑A：於水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷時16分鐘，以25 mL/min]直接純化。收集溶離份並凍乾以產生5-(4-(3-((甲基亞磺醯基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(作為經分離之外消旋非對映異構體)。將各非對映異構體(15 mg，0.035 mmol)、胺甲酸銨(10.9 mg，0.140 mmol)及(二乙醯氧基碘)苯(33.8 mg，0.105 mmol)組合於圓底燒瓶中，然後添加MeOH/DCM (1:1混合物0.7 mL)。在周圍溫度下將該反應攪拌3小時。然後粗混合物係藉由逆相製備型HPLC [Waters Sunfire C18，10 μM，100 Å管柱，梯度10%至95% B (溶劑A：於水中之0.1%氫氧化銨；溶劑B：CH3 CN)，歷時16分鐘，以25 mL/min]純化以提供亞胺基(甲基)((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6 -碸酮，V-18及V-19。
下列化合物係使用與實例111中描述者類似之方法進行製備：
((2,5-二甲基-1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -碸酮，V-16及V-17。
表8：式V化合物之分析資料
來自本發明之化合物之純度及滯留時間係藉由HPLC量測。
HPLC方法：分析逆相UPLC-MS係於配備waters BEH 1.7 mm C-18逆相管柱(2.1 mm x 50 mm，1.7 μm)之waters Acquity UPLC-MS系統上進行。移動相係乙腈及水/乙腈(95:5及10 mM甲酸銨，pH9)。運行時間5 min。
實例112：額外之例示性化合物
額外之式II化合物係使用與彼等上文實例1至111中描述者類似之方法進行製備：
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-731
N-((4-(4-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-732
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-733
3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-羧酸，II-734
N-(1-(4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺，II-735
1-(4-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-736
1-(4-(4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-737
1-(4-(4-(6-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-738
N-(((2R,3S)-1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-752
N-(((2S,3R)-1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-753
N-(((2R,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-754
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-755
N-(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-756
二甲基((5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亞胺基)-l6-碸酮，II-757
(2S,6S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-758
(2R,6S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-759
(2R,6R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-760
(2S,6R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-761
2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-762
N-(((2R,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-763
(((3S,5R)-1-(6-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-l6-碸酮，II-764
(2S,6S)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-765
(2R,6R)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-766
(2S,6R)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-767
(2R,6S)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，II-768
N-(((2S,3S)-1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-769
N-(((2R,3R)-1-環丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-770
N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-771
N-(R)-1-((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉-2-基)乙基)甲磺醯胺，II-772
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-773
N-(((3S,5S)-5-環丙基-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-774
N-((5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8,8-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)甲磺醯胺，II-775
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，II-776
N-((3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲磺醯胺，II-777
N-(((3R,6S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-778
N-((1-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺醯胺，II-779
額外之式III化合物係使用與彼等上文實例1至111中描述者類似之方法進行製備：
3-(2-苯基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，III-15
2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)八氫-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮，III-16
額外之式IV化合物係使用與彼等上文實例1至111中描述者類似之方法進行製備：
3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺，IV-700
3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺，IV-701
4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(1H-吡唑-4-基)嗎啉，IV-702
(S)-N-((4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，IV-703
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)嗎啉，IV-704
(S)-N-((4-(3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)嗎啉-2-基)甲基)甲磺醯胺，IV-705
3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-752
3-(2-((3R,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-754
3-(2-((3S,5R)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-755
3-(2-((3R,5S)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-756
3-(2-((3R,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-757
3-(2-((3R,5R)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-758
3-(2-((3S,5S)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-759
(2R,6R)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，IV-760
(2S,6S)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，IV-761
(2R,6S)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，IV-762
(2S,6R)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)嗎啉，IV-763
3-(4-((3R,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-764
3-(2-((3S,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-765
3-(2-((3R,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-766
3-(2-((3S,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-767
3-(4-((3S,5R)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-768
3-(4-((3R,5S)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-769
3-(4-((3R,5R)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-770
3-(4-((3S,5S)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-771
(((3S,5R)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-l6-碸酮，IV-772
(((3S,5R)-1-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亞胺基)二甲基-l6-碸酮，IV-773
(3S,5R)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-774
(3R,5S)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-775
(3R,5R)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-776
(3S,5S)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-777
環丙基((2R,3S,6S)-3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮，IV-778
((2R,3S,6S)-3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(異噁唑-4-基)甲酮，IV-779
額外之式V化合物係使用與彼等上文實例1至111中描述者類似之方法進行製備：
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)嗎啉，V-20
實例113：GCN2酶抑制分析
使用偵測ADP濃度之Transcreener® ADP2 螢光偏振分析(BellBrook Labs, WI)針對化合物抑制GCN2激酶活性之能力對其等進行篩選。分析係於由25 mM Tris-HCl (pH 7.5)、50 mM NaCl、10 mM MgCl2 及1 mM DTT組成之緩衝液中進行。最終受質濃度係280 µM ATP及200 µM肽受質(H-Gly-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-OH [(RS)7 ], Bachem, Switzerland)。分析係在25℃下在4 nM之(典型)最終濃度之GCN2激酶之存在下進行。
製備含有GCN2激酶及(RS)7 之分析緩衝液。將4.7 µL之此儲備溶液放置於黑色低容量384孔微量滴定盤(例如，目錄編號3676, Corning Inc., NY)之各孔中。向此添加0.65 µM之DMSO，其含有測試化合物之連續稀釋液(測試化合物之典型最終濃度係0至8 µM)。在25℃下將該盤培養10分鐘，然後添加4.7 µL之ATP儲備緩衝液以開始酶反應。容許該反應在25℃下繼續進行1小時，然後添加10 µL偵測緩衝液(由適當濃度之ADP2 抗體及ADP Alexa633示蹤物於1 x停止及偵測緩衝液中組成，如由BellBrook Labs供應)。使該反應在25℃下培養1小時，然後使用PHERAstar FS讀數器(BMG Labtech, Germany)量測各孔中的螢光偏振信號(mP)。
將螢光偏振值標準化為盤標內準曲線，其由分析緩衝液中ATP相對於ADP之各種比率至280 µM之最終總濃度組成。將9.4 µL之各ATP:ADP比率緩衝液連同0.65 µL DMSO一起添加至該盤，然後添加偵測緩衝液，以模擬分析體積及條件。標準曲線係用以將獲得自測試孔之mP值轉化為轉化為ADP之ATP百分率。然後於各化合物劑量下計算酶活性之百分率抑制。IC50 及Ki(app) (使用已知分析及動力學參數)值係使用非線性、緊束縛演算法計算自百分率抑制資料。所有資料分析係使用Screener® 軟體包(Genedata, Switzerland)進行。
表9：式II化合物之酶活性
+++為Ki＜10 nM；++為Ki在10 nM至1 μM範圍內；+為Ki＞1 μM；----當無資料可用時
表10：式II化合物之酶活性
+++為IC50 ＜10 nM；++為IC50 在10 nM至1 μM範圍內；+為IC50 ＞1 μM
表11：式III化合物之酶活性
+++為Ki＜10 nM；++為Ki在10 nM至1 μM範圍內；+為Ki ＞1 μM；----當無資料可用時
表12：式IV化合物之酶活性
+++為Ki＜10 nM；++為Ki在10 nM至100 nM範圍內；+為Ki 100 nM至1 μM；*為Ki ＞1 μM；----當無資料可用時
表13：式IV化合物之酶活性
+++為IC50 ＜10 nM；++為IC50 在10 nM至1 μM範圍內；+為IC50 ＞1 μM
表14：式V化合物之酶活性
+++為Ki ＜10 nM；++為Ki在10 nM至100 nM範圍內；+為Ki 100 nM至1 μM；---當無資料可用時
實例114：GCN2細胞抑制分析
可使用AlphaScreen分析(Perkin Elmer)偵測GCN2受質eIF2α在經抗螺旋體鏈絲菌素處理之細胞中之磷酸化來篩選化合物抑制細胞內GCN2之能力。將U2OS細胞以每孔5,000個細胞接種於384孔白色聚苯乙烯盤(Corning 3570)中之用10%胎牛血清(SAFC 12103C)、經1:100稀釋之盤尼西林/鏈黴素溶液(Sigma P0781)及2 mM L-麩醯胺酸(Sigma G7513)補充之McCoy’s 5A培養基(GIBCO 26600-023)中，且容許在37℃下在5% CO2 中黏附整夜。然後將該等化合物自40 μM之最終濃度以4倍連續稀釋液添加至細胞培養基。將抗螺旋體鏈絲菌素(FluoroChem M01440)立即添加至該等孔至10 μM之最終濃度並在37℃下在5% CO2 中將該細胞培養1 h。用抗螺旋體鏈絲菌素處理1 h後，移除培養基，且在周圍溫度下用裂解緩衝液(TGR BioSceinces TGRLB)裂解該等細胞。
使用AlphaScreen SureFire P-eIF2α (Ser51)分析套組(Perkin Elmer TGREIF2S)以量測於絲胺酸51上磷酸化之eIF2α濃度。將連接抗磷酸化eIF2α Ser51抗體之受體珠(TGR BioScience 6760617)添加至細胞勻漿(1:250稀釋於在使用前即時製備的活化(TGR BioScience TGRAB)及(TGR BioScience TGREIF2S)之混合物內)。然後在周圍溫度下在黑暗中將該盤培養2 h。然後添加連接抗eIF2α抗體之供體珠(TGR BioScience 6760617)， (1:100稀釋於在使用即時製備之稀釋緩衝液(TGR BioScience TGRDB)中)。然後在周圍溫度下在黑暗中將該盤培養整夜。
盤係於Alpha Technology相容之PHERAstar FS盤讀數器(BMG Labtech 1.14版)上分析以定量磷酸化eIF2α Ser51濃度。磷酸化eIF2α之百分率抑制係藉由與用抗螺旋體鏈絲菌素單獨刺激之控制孔比較進行計算。此等資料係針對化合物之濃度繪製且IC50 係使用Genedata分析器(Genedata AG 12.0.3版)進行測定。
表15：式II化合物之細胞活性(生物標誌物分析)
+++為IC50 ＜0.5 μM；++為IC50 在0.5 μM至5 μM範圍內；+為IC50 ＞5 μM；----當無資料可用時
表16：式III化合物之細胞活性(生物標誌物分析)
+++為IC50 ＜0.5 μM；++為IC50 在0.5 μM至5 μM範圍內；+為IC50 ＞5 μM；---當無資料可用時
表17：式IV化合物之細胞活性(生物標誌物分析)
+++為IC50 ＜0.5 μM；++為IC50 在0.5 μM至5 μM範圍內；+為IC50 ＞5 μM；---當無資料可用時
表18：式V化合物之細胞活性(生物標誌物分析)
+++為IC50 ＜0.5 μM；++為IC50 在0.5 μM至5 μM範圍內；+為IC50 ＞5 μM；----當無資料可用時
實例115：GCN2抑制之人類IL-2分析
腫瘤微環境係具有極強之免疫抑制作用。此可歸因於胺基酸(諸如精胺酸及色胺酸)之消耗，此觸發GCN2於免疫細胞(包括T細胞及骨髓細胞)中之活化。在T細胞中，GCN2之活化導致減少CD8 T細胞之效應功能並誘導及/或維持免疫抑制T-reg。GCN2抑制劑對該免疫抑制反應之抑制使得能夠藉由活化效應物T細胞進行抗癌免疫反應。本文中吾人描述吾人使用在低胺基酸條件下經刺激以參與GCN2生物學之人類T細胞所建立之活體外系統。本文描述之方法涉及調節由人類T細胞因應本文揭示之GCN2抑制劑而分泌之IL-2濃度。
無胺基酸RPMI係用除標準RMPI中發現之一種胺基酸(例如，精胺酸、色胺酸)外之所有胺基酸、10%木炭剝離之胎牛血清、100單位/mL青黴素及0.1 mg/mL鏈黴素重構。初級人類泛T細胞係使用泛T細胞分離套組，來自單采錐(apheresis cones)之人類(MACS Miltenyi biotech Cat#訂單編號130-096-535)及5x104 個泛T細胞每孔進行分離。將經純化之T細胞接種於Nunc™ 96孔聚苯乙烯圓底微孔盤中(使該等細胞在15 ml法爾康(falcon)管中在培養器中於無TRP培養基中停留30至45分鐘，同時進行針對色胺酸及GCN2抑制劑化合物之滴定)。研發盤基質以滴定GCN2抑制劑及受關注之胺基酸，介於自「無胺基酸」條件至多達常規RPMI培養基中發現之濃度(就TRP而言，20 µM，及就精胺酸而言，950 µM)之範圍內。在37℃下，該等細胞係用GCN2抑制劑培養30分鐘及然後用每孔5x104 個抗CD3/CD28 dynabeads®進行刺激。培養96小時後，上清液中IL-2濃度係使用ELISA (R&D系統Cat# DY202 (人類IL-2 DuoSet ELISA)量測。將資料繪製於GraphPad Prism軟體中並計算EC50 。
表19：基於自T細胞之IL-2分泌之EC50 值
+++為EC50 ＜100 nM；++為EC50 在100 μM至500 nM範圍內；+為EC50 ＞500 nM
儘管吾人已描述本發明之許多實施例，但顯然吾人之基本實例可經改變以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應知曉本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而非由已藉助於實例呈現之特定實施例界定。

Claims (28)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係選自3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、視需要稠合至具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳族環之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和螺環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和雙環雜芳族環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員部分不飽和橋接雙環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環，或 Het，其中Het係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和螺環雜環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和雙環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和橋接雙環雜環； 環B係、、或； 環C係、、、、、、、、、、、、、、、、或； 各R係獨立地氫或選自以下之視需要經取代之基團：C1-6 脂族基團、3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳族環；或 兩個R基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈； 兩個R基團係視需要與其等穿插原子一起形成視需要經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環，其具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 各R’係獨立地氫或視需要經鹵素取代之C1-3 脂族基團； R1 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)S(O)2 R、-C(O)N=S(O)(R)2 、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-OR、-ON(R)SO2 R、-P(O)(R)2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-S(O)2 N(R)2 、-S(NH2 )2 (O)OH、-N=S(O)(R)2 、-C(R)2 S(=O)(=NH)R、-C(R)2 NHSO2 CH3 、-CD3 、-CD2 N(R)S(O)2 R或R；或： 兩個R1 基團係視需要一起形成=O、=NH或=NS(O)2 R；或 兩個R1 基團係視需要一起形成二價C2-4 伸烷基鏈； R2 中之各者係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)N(R’)2 、-OR’、-N(R’)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-O-苯基，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和單環雜環； R3 係氫、鹵素、-CN、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、苯基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環； R4 係氫、鹵素、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2 、-N(R)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環； m係0、1、2、3、4或5； n係0、1或2； p係0或1；及 q係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A係Het。
  3. 如請求項1之化合物，其中環B係、或。
  4. 如請求項1之化合物，其中環C係、、、、、、、、、、、、、、、或。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1 係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)S(O)2 R、-C(O)N=S(O)(R)2 、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-OR、-ON(R)SO2 R、-P(O)(R)2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-S(O)2 N(R)2 、-S(NH2 )2 (O)OH、-N=S(O)(R)2 、-C(R)2 S(=O)(=NH)R、-C(R)2 NHSO2 CH3 、-CD3 、-CD2 N(R)S(O)2 R或R。
  6. 如請求項1之化合物，其中R2 係獨立地氫、鹵素、-CN、-C(O)N(R’)2 、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環。
  7. 如請求項1之化合物，其中R3 係氫、鹵素、-CN、-OR’、-N(R’)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳族環。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4 係氫、鹵素、-CN、-OR、-N(R)2 ，或選自以下之視需要經取代之基團：C1-3 脂族基團、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7至12員飽和或部分不飽和螺環雜環。
  9. 如請求項1之化合物，其中環B係且環C係。
  10. 如請求項9之化合物，其具有式X-a、X-b或X-c中之一者： X-a X-b X-c 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中環B係且環C係。
  12. 如請求項11之化合物，其具有式XVII-a、XVII-b或XVII-c中之一者： XVII-a XVII-b XVII-c 或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項11之化合物，其具有式XXIX-a、XXIX-b或XXIX-c中之一者： XXIX-c 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中m係1、2、3、4或5，特定言之1、2或3。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自彼等表1至4中描述者。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  17. 一種抑制病患或生物樣本之GCN2之方法，其包括向該病患投與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥組合物或使該生物樣本與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥組合物接觸。
  18. 一種治療病患中GCN2介導之失調症、疾病或病症之方法，其包括向該病患投與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該GCN2介導之失調症、疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎病症、免疫病症、自體免疫病症、過敏病症、風濕病症、血栓形成病症、癌症、感染、神經退化性疾病、退化性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病及代謝病症。
  20. 如請求項19之方法，其中該癌症係選自由實體瘤及血液及免疫系統之腫瘤組成之群，其中該實體瘤起源自以下之腫瘤：上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤及尤文肉瘤)、生殖細胞(包括胚胎組織腫瘤)及/或肺，選自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳癌及/或惡性黑色素瘤。
  21. 如請求項19之方法，其中該自體免疫病症係類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjögrens syndrome)或移植器官排斥。
  22. 如請求項19之方法，其中該代謝病症係糖尿病。
  23. 如請求項19之方法，其中該退化性疾病係骨關節炎。
  24. 如請求項19之方法，其中該發炎病症係哮喘、發炎腸病或巨細胞動脈炎。
  25. 如請求項19之方法，其中該心血管疾病係缺血性損傷。
  26. 如請求項19之方法，其中該神經退化性疾病係阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、唐氏症侯群(Down’s syndrome)、荷蘭型澱粉樣變性遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉癡呆、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)或帕金森氏症(Parkinson’s disease)。
  27. 如請求項19之方法，其中該感染係由利什曼原蟲屬(leishmania)、分枝桿菌(mycobacteria)(包括麻風分枝桿菌(M. leprae)、結核分枝桿菌(M. tuberculosis)及/或鳥型結核桿菌(M. avium))、瘧原蟲、人類免疫缺陷病毒、艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein Barr virus)、皰疹單純型病毒或C型肝炎病毒引起。
  28. 如請求項18之方法，其中該GCN2介導之失調症、疾病或病症係癌症且該方法進一步包括投與第二藥劑用於治療癌症。
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