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BR112020015328A2 - Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos - Google Patents

Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos Download PDF

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BR112020015328A2
BR112020015328A2 BR112020015328-1A BR112020015328A BR112020015328A2 BR 112020015328 A2 BR112020015328 A2 BR 112020015328A2 BR 112020015328 A BR112020015328 A BR 112020015328A BR 112020015328 A2 BR112020015328 A2 BR 112020015328A2
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BR
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ring
modalities
nitrogen
sulfur
oxygen
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BR112020015328-1A
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Andrew Bayly
Shazia Kelly
Ronald Knegtel
Igor Mochalkin
Michael Mortimore
Kiri North
Filippos Porichis
Alistair Rutherford
Robert Pullin
Heather Clare Twin
Pierre-Henri Storck
Matthew Bleich
Yufang Xiao
Jean-Damien Charrier
James Dodd
Steven Durrant
Meredith Suzanne Eno
Gorka Etxebarria I Jardi
Simon Everitt
Damien Fraysse
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Publication date
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos, composições dos mesmos e métodos de uso dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBI- DORES DE GCN2 E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U. S. C. $ 119(e) do Pedido Provisional Norteamericano No. 62/623. 299, depositado em 29 de janeiro de 2018, o teor do qual é incorporado é incorporado aqui em sua íntegra por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a compostos e métodos úteis para a inibição da cinase de controle geral não-depressível 2 ("GCN2"). A invenção também fornece composições farmaceuticamen- te aceitáveis que compreendem compostos da presente invenção e métodos de uso das referidas composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[003] GCN? (cinase de controle geral não-depressível 2) é uma proteína cinase ubiquamente expressa envolvida em respostas celula- res à deficiência de aminoácido através dos eucariotos (Castilho et al. , 2014). Deficiência celular em um ou mais aminoácidos causa o acú- mulo de RNAs de transferência de cognato não carregado (tRNAs), que são ligados diretamente por GCN2, levando à ativação e fosforila- ção de cinase de fator 2 a de iniciação eucariótica (elF2a) em Serina 51 (Wek et a/. , 1989; Dong et al. , 2000). Fosforilação de elF2a resulta em iniciação de translação de proteína, que causa uma redução na translação da maioria dos MRNAs levando à utilização global reduzida de aminoácidos. Simultaneamente, a fosforilação de elF2a aumenta a translação de um subconjunto específico de MRNAs contendo certas estruturas de leitura aberta a montante em suas regiões 5' não trans- ladadas (5-UTRs), tal como o fator de transcrição ATF4 em mamíferos (Vattem e Wek, 2004), que promove a restauração de homeostase proteica. GCN2 é, portanto, um determinante crítico de destino celular em resposta à depleção de aminoácidos.
[004] Indução de resposta celular à deficiência de aminoácido está emergindo como um importante mecanismo de regulação do sis- tema imunológico dos mamíferos, particularmente em certos cenários de doença, incluindo câncer e autoimunidade. Vários tipos de células imunossupressoras implicadas no controle de respostas imunes nes- tes cenários, incluindo células dendríticas tolerogênicas, células su- pressoras derivadas de mieloide (MDSCs), macrófagos tolerogêni- cos/M2 e as próprias células cancerígenas, têm sido reportadas para uso da depleção de aminoácidos para suprimir respostas de célula T (Munn et al. , 2004; Munn et a/. , 2005; Rodriguez et al. , 2010; Whyte et al. , 2011; Uyttenhove et a/. , 2003). Isto é obtido pelo transporte in- tracellular de aminoácidos acoplados com a superexpressão de enzi- mas catabolizantes de aminoácido nestas células, tais como as enzi- mas catabolizantes de triptofano indolamine 2, 3 dioxigenase (IDO) e triptofano 2, 3 dioxigenasse (TDO), e as enzimas catabolizantes de arginina arginase 1 e 2 (ARG1, ARG2). Como um resultado, estas cé- lulas podem reduzir as concentrações extracelulares locais de amino- ácidos específicos em qualquer parte que elas residam e, portando, induzem a atividade de GCN2 em células T próximas de uma maneira específica de antígeno (Munn et a/. , 2004). No sistema de camundon- go tanto in vitro quanto in vivo, a depleção de concentrações locais de triptofano ou arginina, por exemplo, por células dendríticas expressan- do IDO ou ARG1, foi reportada induzir a interrupção da proliferação e anergia em células T de uma maneira dependente de GCN2 (Munn et al. , 2005; Rodriguez et al. , 2007; Fletcher et al. , 2015). Além disso, a indução e/ou manutenção de MDSCs e células T regulatórias imunos- supressoras (T-regs) pode(m) também ser dependente(s) da atividade de GCN2 sob condições de depleção de aminoácido (Fletcher et al. ,
2015; Fallarino et a/. , 2006). Finalmente, outro trabalho implica na ati- vação de GCN2 por IDO dentro de macrófagos tolerogênicos como um mecanismo chave para supressão de respostas autoimunes sistêmi- cas às células apoptóticas (Ravishankar et a/. , 2015). Estas descober- tas identificam GCN2 como um efetor potencialmente essencial dos efeitos imunossupressivos de depleção de aminoácido associado com vários estados de doença.
[005] Cânceres incipientes necessitam escapar da imunidade an- ticâncer do hospedeiro para prosperar (Corthay, 2014). Isto pode ser obtido por modulação da apresentação do antígeno de tumor e/ou usando mecanismos de evasão imune do tumor para ativamente su- primir o ataque imune. Expressão elevada de enzimas catabolizantes de aminoácido tais como IDO e ARG1 foi observada em uma grande proporção de pacientes de câncer com vários tipos de tumor, tanto nas próprias célula cancerígenas quanto em tipos de célula hospedeira imunossupressivas que se acumulam em tumores, linfonodos de dre- nagem do tumor e/ou a circulação periférica (Uyttenhove et al. , 2003; Pilotte et al. , 2012; Zea et al. , 2005). Depleção de aminoácido pode, portanto, ser um poderoso e generalizado mecanismo de evasão imu- nológica, pelo qual a imunidade anticâncer é contida. Consistentemen- te, a depleção de aminoácido, tanto em tumores quanto em linfonodos de drenagem de tumor foi estabelecida como um mecanismo de resis- tência a agente imuno-oncológicos existentes, incluindo anticorpos de bloqueio de receptor de ponto de verificação, em diversos modelos de tumor de camundongo singênico (Holmgaard et a/. , 2013; Spranger et al. , 2014). Com base nisso, inibidores de IDO e TDO estão agora sendo realizados em experiências clínicas para câncer e inibidores de aminoácido catabolases adicionais estão em desenvolvimento pré- clínico. Consequentemente, inibidores de GCN2 podem também ser úteis para o tratamento de câncer rompendo o sinal efetor nodal de depleção de aminoácido no sistema imune e possibilitando uma res- posta imunológica anticâncer. Ablação genética de GCN2 é bem tole- rada em camundongos sob condições de crescimento padrão (Zhang et al. , 2002), e inibidores de GCN2 podem ter utilidade mais ampla do que os inibidores de aminoácido catabolases individuais por que GCN? responde à depleção de diversos diferentes aminoácidos.
[006] Além disso, a ativação e superexpressão de GCN?2 foi ob- servada em vários tumores humanos em comparação com tecidos normais (Ye et al. , 2010; Wang et a/. , 2013). Depleção de GCN?2 re- duziu o crescimento de fibroblastos embriônicos de camundongo e cé- lulas cancerígenas humanas in vitro sob severas condições esgotadas de aminoácido ou glicose, e bloqueou o crescimento de xenoenxertos de tumor humano em camundongos (Ye et al. , 2010). Inibidores de GCN2 podem, portanto, ter efeitos anticâncer diretos devido à frequen- te ruptura do suprimento de nutriente no microambiente do tumor.
[007] Por estas razões, existe uma necessidade de desenvolvi- mento de potentes e seletivos inibidores de GCN2 para o tratamento de câncer ou como agentes individuais ou em combinação, por exem- plo, com anticorpos de bloqueio do ponto de verificação anti-CTLA4 e anti-PD1/PD-L1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Foi descoberto agora que compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como inibidores de GCN?2 cinase. Tais compostos têm a fórmula Geral [ (Rº), (R) (e) (Rn Es) (Ca) (Rm 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variá-
vel é como definido e descrito aqui.
[009] Compostos da presente invenção, e composições farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, associadas com a regulação de vias de sinalização que implicam na GCN?2 cinase. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem aqueles descritos aqui.
[0010] Compostos fornecidos por esta invenção são também úteis para o estudo da enzima GCN2 em fenômenos biológicos e patológi- cos; o estudo de vias de transdução de sinal intracelular que ocorrem em tecidos corporais; e a avaliação comparativa de novos inibidores de GCN2 ou outros reguladores de cinases, vias de sinalização, e ní- veis de citocina in vitro ou in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES
1. Descrição Geral de Certas Modalidades da Invenção:
[0011] Compostos da presente invenção, e composições dos mesmos, são úteis como inibidores de GCN2 proteína cinase. Em al- gumas modalidades, um composto fornecido inibe GCN2.
[0012] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: (Rº), (Rh (e) (Rº)n Es) (> (Rm
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O anel A é selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel hete- rocíclico monocíclico parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundidos a um anel aromático de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espiro- cíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicí- clico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromáti- co monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre ou
Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico satu- rado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
O Anel B é
(Rg (R). e (Ra DA We TO SL E N. N N Fe RM YS a, NS ; O Re, : O Anel C é (Rd RR, (RS é ç (R) E A NON o” A O É dos LS | Ah LA SS z SA AA Oy ev (R), (R), (Rº), (R, <A A DN, ? NE) O | N N q | Í N os A | EL | dA | (R, 4 Rô, (Ro, ONE ANA AR o NE = | í DA, , EE CNO LO [o (RÔ) (Rº (R$ Ss + ds o, | RW À / A T RW 47 JF”
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WO cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, a anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en-
xofre; ou dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto pa- ra formar uma cadeia C2.4 alquileno bivalente;
dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto com seus átomos intermediários para formar um anel monocíclico sa- turado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituídos tendo O a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído por halogênio; cada de R' é inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO>, -C(OJ)R, -C(O)OR, - C(O)N(R)2, - C(O)N(R)S(0)2R, -C(O)N=S(O)(R)2, -N(R)2, -N(R)C(OJR, -N(R)C(O)N(R)2, - N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(O)(R)», -SR, - S(O)R, -S(O):R, -S(O)(NHJR, - S(O)2N(R)2, -S(NH2)(O0)OH, -N=S(O)(R)», - C(R):S(=O)(=NH)R, - C(R)-NHSO2CH;3, -CD3, -CDaN(R)S(O)2R ou R; ou:
dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar =O, =NH ou =NS(O)2R; ou dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2.4 alquileno bivalente;
cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-fenila ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou heterociclo monocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre;
Rº? é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')] ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, fenila ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S(O)(R)2, -N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros, tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre; méo, 1,2,3,40u5; né0O, 1lou2; péloulte géboul.
2. Compostos e Definições:
[0013] Os Compostos da presente invenção incluem aqueles des- critos geralmente aqui, e são também ilustrados pelas classes, sub- classes, e espécies descritas aqui. Como aqui usado, as seguintes de- finições devem ser aplicadas a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identi- ficados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Che- mistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed. , Ed. : Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons, Nova York: 2001, os conteúdos totais dos quais são incorporados aqui por referência.
[0014] O termo "alifático" ou "grupo alifático”, como aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído,
de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completa- mente saturada ou que contenha uma ou mais unidades de insatura- ção ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contenha uma ou mais unidades de instauração, porém que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo, " "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que possui um ponto único de ligamento ao resto da molécula. A não ser que de outra forma especificado, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1- átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda ou- tras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de car- bono alifáticos, e em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalida- des, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um hidrocarboneto C3-C6 monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém o qual não é aromático, que possui um único ponto de ligação ao resto da molécula. Os grupos alifáticos adequados incluem, porém não são limitados a, grupos alquinila, alquenila, alquila não substituída ou substituída, linea- res ou ramíificados e híbridos dos mesmos tal como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0015] Como aqui usado, o termo "bicíclico em ponte" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ponte. Como definido por IUPAC, uma "ponte" é uma cadeia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência conectando duas cabeças-de-pontes, onde uma "cabeça-de-ponte" é qualquer átomo esqueletal do sistema de anel que é ligado a três ou mais átomos es- queletais (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicíclico em ponte possui 7 a 12 membros de anel e O a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre. Tais grupos bicíclicos em pontes são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles grupos apresentados abaixo onde cada grupo é |i- gado ao resto da molécula em qualquer átomo de nitrogênio ou carbo- no substituível. A não ser que de outra forma especificado, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substi- tuintes como apresentado para os grupos alifáticos. Adicionalmente ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicí- clico em ponte é opcionalmente substituído. Bicíclicos em pontes exemplares incluem: da Dea Da es Diz w 7 LE HN HN' o N QD deoT o.O
NH NH NH SSSOS SO
[0016] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila reto ou ramificado C1-4. Os grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.
[0017] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo alquila reto ou ramificado C14 que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0018] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de ni-
trogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocícli- co, por exemplo, N (como em 3, 4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em- pirrolidinila) ou NR* (como empirrolidinila N-substituída)).
[0019] O termo "insaturado, " como aqui usado, significa que uma porção possui uma ou mais unidades de insaturação.
[0020] Como aqui usado, o termo "cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, saturada ou insaturada, bivalente C1-8 (ou C1-6)", refe- re-se a cadeias de alquileno bivalente, alquenileno, e alquinileno que são retas ou ramificadas como definido aqui.
[0021] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a4,de 1a3,de 1a2oude2a3. Uma cadeia de alquileno substituí- da é um grupo de polimetileno em que um ou mais átomos de metileno hidrogênio substituídos com um substituinte. Os substituintes adequa- dos incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substitu- ido.
[0022] O termo "alquenileno" refere-se a um grupoalquenila biva- lente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo polimetile- nocontendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substi- tuintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0023] Como aqui usado, o termo "ciclopropilenila" refere-se a um
FR grupo ciclopropila bivalente da seguinte estrutura: .
[0024] O termo "halogênio" significa F, CI, Br ou |.
[0025] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma por- ção maior como em "aralquila", "aralcóxi, " ou "ariloxialquila, " refere-se a sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema seja aromático e em que cada anel no sistema contenha de 3 a 7 membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila. " Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém não limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similar(es), que pode car- regar um ou mais substituintes. Também incluído dentro do escopo do termo "arila, " como ele é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como in- danila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila, e simi- lar(es).
[0026] Os termos "heteroarila" e"heteroar-, " usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila, " ou "heteroaralcóxi, " referem-se a grupos tendo de 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10 ou 14 mr elétrons compartilhados em uma formação cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refe- re-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitro- gênio básico. Os grupos Heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteri- dinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como aqui usados, tam- bém incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifáticos ou heterociclilas, onde o radical ou o ponto de ligamento está sobre o anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, di- benzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, iso- quinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-
quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazini- la, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2, 3-b]-1, 4- oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel heteroarila, " "grupo heteroarila, " ou "heteroaromático, " qualquer dos tais termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupoalquila substituído por uma heteroarila, em que a alquila e as porções heteroarila indepen- dentemente são opcionalmente substituídas.
[0027] Como aqui usados, os termos "heterociclo", "heterociclila, " "radical heterocíclico, " e "anel heterocíclico" são usados alternada- mente e referem-se a uma porção heterocíclica bicíclica de 7 a 10 membros ou monocíclica de 5 a 7 membros estável que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um hete- rociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de O- 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o ni- trogênio pode ser N (como em 3, 4-di-hidro- 2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou *NR (como empirrolidinila N-substituída).
[0028] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo penden- te em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo que resulte em uma estrutura estável e qualquer dos átomos de anel podem ser opcional- mente substituídos. Exemplos de tais radicais heterocíclicos satura- dos ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenilapirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, te- tra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazo- lidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tia- zepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "hetero-
ciclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica, " e "radical heterocíclico, " são usados alternadamente aqui e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tal como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetra-hidroquinolinila. Um grupo heterocicli- la pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupoalquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substitu- ídas.
[0029] Como aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" refere- se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" é pretendido abranger anéis tendo sítios múltiplos de insaturação, porém não é pretendido incluir porções arila ou heteroarila, como definido aqui.
[0030] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem con- ter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substitu- ído, " se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um subs- tituinte adequado. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em ca- da posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura fornecida pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte po- de ser igual ou diferente em cada posição. As combinações de substi- tuintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos quimicamente factíveis ou está- veis. O termo "estável, " como aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos des-
critos aqui.
[0031] Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são in- dependentemente halogênio;-(CH2)0-a4Rº;-(CH2)0-40Rº; -O(CH2)9-aRº, - O- (CH2)9UC4C(0)ORº;-(CH2)a-aCH(ORº)2;-(CH2)9-4SRº;-(CH2)94Ph, os quais podem ser substituídos com Rº;-(CH2)0-40(CH2)0-1Ph os quais podem ser substituídos com Rº;-CH=CHPh, os quais podem ser subs- tituídos com Rº;-(CH2)) 4O(CH2)0-1-piridila os quais podem ser substitu- ídos com Rº;-NO>z;-CN; -N3; -(CH2)0-4N(Rº)2; -(CH2)0-4N(Rº)C(O)Rº; -N(Rº)C(S)Rº; -(CH2)0- aN(Rº)C(O)N(Rº)2; -N(Rº)C(S)N(Rº)2; -(CH2)o- aN(Rº)C(O)JOR'; - N(RN(R)C(OJRº; -N(R)N(Rº)C(O)N(R)2; - N(Rº)N(Rº)C(O0)ORº; -(CH2)0-4C(O)Rº; - C(S)Rº;-(CH2))4C(0)OR*;- (CH2))-4C(O)SRº; -(CH2))-4C(O)OSI(Rº)3;-(CH2)-40C(O)Rº;- OC(O)(CH2)64SR, -SC(S)SRº; -(CH2)g4uSC(O)Rº; -(CH2)a-aC(O)N(Rº)2; -C(S)N(R*):; - C(S)SRº; -(CH2)J.LAOC(O)N(Rº):; -C(O)N(ORº)Rº; - C(O)C(O)Rº; -C(O)JCH2C(O)Rº; - C(NORº)Rº; -(CH2)JUsSSRº;-(CH>2)o- 48(O)2Rº;-(CH2)0-4S(0)2ORº;-(CH2))-40S(O)2Rº;- S(O)aN(Rº)2; -(CH2)o- 48(O)Rº; -(CH2))-4S(O)(NRº)Rº; -N(Rº)S(O)aN(Rº)2; - N(Rº)S(O)2Rº; - N(R)S(O(NRº)(Rº)2; -N(ORº)Rº; -N=S(O)(Rº)o; -N(ORº)SO2R'; - CINH)N(Rº)2;-P(O)2Rº; -P(O)(Rº)2; -OP(O)(Rº):;-OP(O)(ORº)2;- SI(Rº)3;-(alquileno C14 reto ou ramificado)O-N(Rº)2; ou -(alquileno C1-4 reto ou ramificado))JC(O)O-N(Rº)2, em que cada Rº pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros) ou 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou anel arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, tomadas juntas com seu(s) átomo(s) intermediá- rio(s), formam um anel arila mono ou bicíclico de 3-12-membros satu- rado ou parcialmente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independen-
temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os quais po- dem ser substituídos como definidos abaixo.
[0032] Os substituintes monovalentes adequados em Rº (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de Rº juntamente com seus átomos intermediários), são independentemente halogênio, - (CH2)0-2R *, -(haloR *), -(CH2)o-2O0H, -(CH2)0-2OR *, -(CH2))-2CH(OR *)z; - O(haloR ”), -CN, - N3, -(CH2)0-2C(O)R ”, -(CH2)0-2C(O0)OH, -(CH2)0- 2C(O0)OR ”, -(CH2)0-2SR ”, -(CH2)0-2SH, - (CH2)0-2NH2, -(CH2)0- 2NHR *, -(CH2)0-2N(R ")2, -NO2, -Si(R 5)3, -OSIi(R “)3, -C(O)SR *, - (alquileno C1-4 reto ou ramificado)C(O)OR * ou -SSR * em que cada R ”* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1+4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel arila de 5-6 mem- bros saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-4 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de Rº incluem =O e =S.
[0033] Os Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o seguinte: =O, =S, =NNR2, =NNHC(O)R, =NNHC(OJ)OR', =NNHS(O)2R', =NR', =NOR', =NSO>2R', -O(C(R 2))2:30-, or-S(C(R'2))2- 3S-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada de hi- drogênio, C1-. alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel arila não substituído de 5-6 membros saturado ou parcial- mente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que são ligados aos carbonos vicinais substituíveis de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR'2)2-30-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel ari-
la não substituído de 5-6 membros saturado ou parcialmente insatura- do tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre.
[0034] Os substituintes adequados no grupo alifático de R' incluem halogênio, - R ”, -(haloR ”), -OH, -OR ”, -O(haloR ”), -CN, -C(0)OH, - C(O0)OR *, -NH2, -NHR *, -N(R *)2 ou -NO>, em que cada R * é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph ou um anel arila de 5-6 membros saturado ou parcial- mente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0035] Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -R!, -N(R*)2, - C(OJ)R!, -C(O)JOR!, -C(O)JC(OJR!, - C(O)JCH2C(OJ)R!, -S(O)R!, - S(O)aN(R*)2, -C(S)N(R*)2, -C(NH)N(R*)2 ou -N(R!)S(O)2R*; em que ca- da R* é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, OPh não substituído ou um anel arila não substituído de 5-6-membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocor- rências independentes de Rt*, tomadas juntas com os átomos interme- diários formam um anel arila mono ou bicíclico não substituído de 3- 12membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre.
[0036] Os substituintes adequados no grupo alifático de R* são independentemente halogênio, - Rº, -(haloR+), -OH, -OR+, -O(haloR*+), - CN, -C(0)OH, -C(O0)OR*, -NH2, -NHR:, -N(R+)2 ou -NO>, em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído ape- nas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifáti-
co, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel arila de 5-6- membros satura- do ou parcialmente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0037] Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do bom julga- mento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem a toxicidade indevida, irritação, res- posta alérgica e similar(es), e são comensurados com uma relação benefício razoável/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outro(s), descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por refe- rência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxi- cos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino forma- do com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hi- drobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando-se outros métodos usados na técnica tal como permuta de fon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, al- ginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropi- onato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, aglucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, he- xanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pa- moato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propi-
onato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similar(es).
[0038] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio e N*(Ci4alquila. Os sais de álcali ou metal alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar(es). Outros sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando-se contraí- ons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0039] A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui são também pretendidas incluir todas as formas isomé- ricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Ze E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquími- cos simples bem como as misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo estabele- cido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui são também pretendi- das incluir os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compos- tos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogê- nio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um car- bono enriquecido por *ºC- ou *ºC estão dentro do escopo desta inven- ção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíti- cas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuti- cos de acordo com a presente invenção. Em certas modalidades, R“,
de um composto fornecido compreende um ou mais átomos de deuté- rio.
[0040] Como aqui usado, o termo "inibidor" é definido como um composto que liga-se a e/ou inibe GCN2 com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor possui um ICso e/ou constante de ligação de menos do que cerca de 50 UM, menos do que cerca de 1 UM, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 10 nM ou menos do que cerca de 1 nM.
[0041] Um composto da presente invenção pode ser preso a uma porção detectável. Será apreciado que tais compostos são úteis como agentes de imageamento. Alguém versado na técnica reconhecerá que uma porção detectável pode ser ligada a um composto fornecido por meio de um substituinte adequado. Como aqui usado, o termo "substituinte adequado" refere-se a uma porção que é capaz de liga- mento covalente a uma porção detectável. Tais porções são bem co- nhecidas por alguém versado na técnica e incluem grupos contendo, por exemplo, uma porção decarboxilato, uma porção amino, uma por- ção tiol ou uma porção hidroxila, para citar apenas alguns exemplos. Será apreciado que tais porções podem ser diretamente ligadas a um composto fornecido ou por meio de um grupo de amarração, tal como uma cadeia de hidrocarboneto insaturada ou saturada bivalente. Em algumas modalidades, tais porções podem ser ligadas por meio de um clique em química. Em algumas modalidades, tais porções podem ser ligadas por meio de 1, 3-cicloadição de uma azida com um alquino, opcionalmente na presença de um catalisador de cobre. Os métodos de usar clique em química são conhecidos na técnica e incluem aque- les descritos por Rostovtsev e outro(s), Angew. Chem. Int. Ed, 2002, 41, 2596-99 and Sun e outro(s), Bioconjugate Chem. , 2006, 17, 52-57.
[0042] Como aqui usado, o termo "porção detectável" é usado al- ternadamente com o termo "rótulo" e refere-se a qualquer porção ca-
paz de ser detectada, por exemplo, rótulos primários e rótulos secun- dários. Os rótulos primários, tais como radioisótopos (por exemplo, tri- tio, 32P, 33P, *S ou **C), marcações de massa, e rótulos fluorescentes são grupos repórteres de geração de sinal que podem ser detectados sem outras modificações. As porções detectáveis também incluem grupos luminescentes e fosforescentes.
[0043] O termo "rótulo secundário" como usado aqui se refere a porções tais como biotina e vários antígenos de proteína que reque- rem a presença de um segundo intermediário para a produção de um sinal detectável. Para biotina, o intermediário secundário pode incluir conjugados de estreptavidina-enzimas. Para os rótulos de antígeno, os intermediários secundários podem incluir os conjugados anticorpo- enzima. Alguns grupos fluorescentes agem como rótulos secundários por que eles transferem energia a outro grupo no processo de transfe- rência de energia de ressonância fluorescente não radiativa (FRET), e o segundo grupo produz o sinal detectado.
[0044] Os termos "rótulo fluorescente", "tintura fluorescente", e "fluoroforo" como usados aqui referem-se às porções que absorvem a energia da luz em um comprimento de onda de excitação definida e emitem energia de luz em um comprimento de onda diferente. Exem- plos de rótulos fluorescentes incluem, porém não são limitados a: tintu- ras Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, tinturas BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BO- DIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxirodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX), Cascata azul, Cascata amarela, Cu- marina 343, tinturas de Cianina (Cy3, Cy5, Cy3, 5, Cy5, 5), Dansila, Dapoxila, —Dialquilaminocumarina, 4, B5'-Dicloro-2, 7'-dimetoxi-
fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Hidro- xicumarina, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamina roda- mina B, Marina Azul, Metoxicumarina, Naftofluoresceína, Oregon Ver- de 488, Oregon Verde 500, Oregon Verde 514, Azul pacífico, PMPO, Pireno, Rodamina B, Rodamina 6G, Rodamina verde, Rodamina ver- melha, Rhodol verde, 2', 4', 5º, 7-Tetra-bromossulfona-fluoresceína, Tetrametil-odamina (TMR), Carboxitetrametiltodamina (TAMRA), Te- xas vermelho, Texas vermelho-X.
[0045] O termo "marcação de massa", como usado aqui, refere-se a qualquer porção que seja capaz de ser unicamente detectada em virtude de sua massa usando-se técnicas de detecção de espectrome- tria de massa (EM). Exemplos de marcações de massa incluem mar- cações de liberação de eletroforo tais como ácido N-[3-[4'-[(p- Metoxitetrafluorobenzil)oxilfenil]-3-metilgliceronil]isonipecótico, aceto- fenona de 4'-[2, 3, 5, 6-Tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]Jmetila, e seus derivados. A síntese e utilidade destas marcações de massa são des- critas nas Patentes dos Estados Unidos 4. 650. 750, 4. 709. 016, 5.
360. 8191, 5. 516. 931, 5. 602. 273, 5. 604. 104, 5. 610. 020, e 5. 650.
270. Outros exemplos de marcações de massa incluem, porém não são limitados a, nucleotídeos, dideoxinucleotídeos, oligonucleotídeos de comprimento variável e composição de base, oligopeptídeos, oli- gossacarídeos, e outros polímeros sintéticos de comprimento variável e composição de monômero. Uma grande variedade de moléculas or- gânicas, ambas neutras e carregadas (biomoléculas ou compostos sin- téticos) de uma variação de massa apropriada (100-2000 Daltons) po- de também ser usada como marcadores de massa.
[0046] Os termos "afinidade mensurável" e "inibição mensurável, " como aqui usados, significam uma mudança mensurável em uma ati- vidade de GCN2 proteína cinase entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção ou composição do mesmo,
eGCN?2 proteína cinase, e uma amostra equivalente compreendendo GCN? proteína cinase, na ausência do referido composto ou composi- ção do mesmo.
3. Descrição de Modalidades Exemplares:
[0047] Como descrito acima, em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: (Rº),
LO AS TO".
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O anel A é selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel hete- rocíclico monocíclico parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundidos a um anel aromático de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espiro- cíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bi- cíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insatu- rado de 7 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel hete- roaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendode 1 a 4 heteroáto-
mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendode 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre ou Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico satu- rado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel hete- rocíclico espirocíclico saturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado de 7 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Ms Ro Ra x RO AO Sa FP 0N N UN " Rh FARA NS Ed AneiBé RA ON Pra Nr, Anel C é (RÔ, ( (Rô, mm A oO Na OEA OS 7, OO, Ss NO PA 1 so Ri (R$ dá
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cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1+ alifático, um anel carbocícli- co monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 mem- bros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel hete- roaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendode 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre ou um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendode 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto pa- ra formar uma cadeia C2-4 alquileno bivalente;
dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto com seus átomos intermediários para formar um anel monocíclico sa- turado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituídos tendode O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1.3 alifático opcionalmente substituído por halogênio; cada de R' é inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -C(OJR, -C(O0)OR, - C(O)N(R)2, - C(O)N(RIS(0)2R, -C(O)N=S(O)(R)2, -N(R)2, - N(R)C(O)JR, -N(R)C(OJ)N(R)2, - N(R)IC(OJOR, -N(R)S(OLR, -
N(R)S(O)2N(R)2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(OY(R)2, -SR, - S(O)R, -S(0)2R, -S(O(NH)R, — -S(O0)2N(R)2, — -S(NH2)2(0)JOH, — -N=S(O)(R)2, - C(R)2S(=O)(=NH)R, -C(R)2NHSO2CH3, -CD3, -CD2N(R)S(0)2R ou R; ou:
dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar =O, =NH ou =NS(O)2R; ou dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2-4 alquileno bivalente;
cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(0)2R, - S(O)2N(R)2, -O-fenila ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, feni- la, anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre ou heterociclo monocíclico saturado de 4 a 8 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre;
Rº? é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, fenila ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S(O)(R)2, -N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros, tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre;
méo 1,2,3,40u5;
né0O, 1lou2; péloulte gébloul.
[0048] Como definido acima e descrito aqui, o anel A é seleciona- do de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicí- clico de 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico parcial- mente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opci- onalmente fundidos a um anel aromático de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente in- saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel he- terocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático mo- nocíclico de 5 a 6 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel he- teroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendode 1 a 5 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre.
[0049] Em algumas modalidades, anel A é anel carbocíclico mo- nocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros. Em algumas modalidades, anel A é fenila. Em algumas modalidades, o anel A é um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 membros. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico monociícli- co parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre opcionalmente fundidos a um anel aromático de 5 a 6 membros tendode O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroaromático bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1-4heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel bicíclico heterocíclico em ponte de 7-12 membros, parcialmente insaturado tendo de 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroaromático monocíclico de 5a 6 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo- de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0050] Em algumas modalidades, o anel A é Het. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalida- des, o anel A é um anel heterocíclico espirocíclico saturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico bicíclico saturado de 7 a 12 membros tendode 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado de 7 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre. sy | 2 RR
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[0057] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado daqueles descritos nas Tabelas 1-4, abaixo. (Rg *
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[0058] Como definido acima e descrito aqui, o anel B é (R/, Rº), (Rº) (RR Pr a, (Rº)q
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[0059] Em algumas modalidades, o anel B é R* Em algumas (Rº)]
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[0060] Em algumas modalidades, o anel B é selecionado daqueles descritos nas Tabelas 1-4, abaixo.
[0061] Como definido acima e descrito aqui, o anel C é (Rº),
O Voy (Rº), e. (Rs (Rº), (Rº), MI A Xe NO 2 AL. OS A A ES CNA, FNE | 4 4 NARA (Ré (R) 4 Rô,
SS SNS NOR A a RO ra e (R), (R), > SN Ns Ss Ss | y ! Ps A Fo Foz ÃO NARA AOS o o (Rº) SO "Oem AN x SA (R
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[0062] Em algumas modalidades, o anel C é Em algu- (R*),
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(R, é Cs anel C é Em algumas modalidades, o anel C 26» ta,
A SN A, AX é Em algumas modalidades, o anel C é à (R), e A, Em algumas modalidades, o anel C éC is Em algumas mo- (Rº, sn ' dalidades, o anel C é Em algumas modalidades, o anel C (R, RL NÉ * é Em algumas modalidades, o anel C é Em al- " a NO”
ÃO gumas modalidades, o anel C é Em algumas modalidades, o N (Rº) ço
E + anel C é Em algumas modalidades, o anel C 4 DX (R), es QL, é“ N > Em algumas modalidades, o anel C e > Em
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AA o anel C é Em algumas modalidades, o anel C
Re S Rs AO, ÃO é Em algumas modalidades, o anel Cé * à Em algumas o Fe ! COS | modalidades, o anel C é Em algumas modalidades, o anel o MÓ,
XP
[0063] Em algumas modalidades, o anel C é selecionado daqueles descritos nas Tabelas 1-4, abaixo.
[0064] Como definido acima e descrito aqui, cada R é independen- temente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído seleciona- do de C1-6 alifático, um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocícli- co aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heterocíclico mo- nocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico de 5a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaromático bicícli- co de 8 a 10 membros tendode 1 a 5 heteroátomos independentemen- te selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2-4 alquileno bivalente; ou dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto com seus átomos intermediários para formar um anel mono- cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcio- nalmente substituídos tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0065] Em algumas modalidades R é hidrogênio. Em algumas mo-
dalidades R é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um opcionalmente substituído anel carbo- cíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros. Em algumas modalidades, R é uma opcionalmente substitu- ída fenila. Em algumas modalidades, R é um opcionalmente substituí- do anel carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 membros. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou par- cialmente insaturado de 4-8 membros opcionalmente substituídotendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um opcionalmente substituído anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros ten- dode 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um opcio- nalmente substituído anel heteroaromático bicíclico de 8-10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2-4 alquileno bivalente. Em algumas modalidades, dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto com seus átomos intermediários para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituídos tendo de O a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre.
[0066] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1-4, abaixo.
[0067] Como definido acima e descrito aqui, cada de R' é inde- pendentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio.
[0068] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio.
[0069] Em algumas modalidades, R' é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1-4, abaixo.
[0070] Como definido acima e descrito aqui, cada de R' é inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO,>, -C(OJ)R, -C(0)OR, - C(O)N(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -C(O)N=S(O)(R)2, - N(R)2, -N(R)C(OJR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O0)OR, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -OR, - ON(R)SO2R, -P(O)(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O0)2R, -S(O)(NHJR, - S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(0)OH, - N=S(O)(R)2, -C(R)2S(=O)(=NH)R, - C(R)-NHSO2CH3, -CD3, -CDaN(R)S(O)2R ou R; ou dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar =O, =NH ou =ZNS(O)2R; ou dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2-4 alquileno bivalente.
[0071] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' e -CN. Em algumas modalidades, R' é -NO2. Em algumas modalidades, R' é - C(OJ)R. Em algumas modalidades, R' é -C(O)OR. Em algumas modali- dades, R' é -C(O)N(R). Em algumas modalidades, R' é - C(O)N(R)S(O0)2R. Em algumas modalidades, R' é -C(O)N=S(O)(R)2. Em algumas modalidades, R' é -N(R)2. Em algumas modalidades, R' é -N(R)C(O)R. Em algumas modalidades, R' é -N(R)C(O)N(R)2. Em algumas modalidades, Rº é -N(R)C(O)OR. Em algumas modalidades, R' é -N(R)S(O)R. Em algumas modalidades, R' é -N(R)S(O)2N(R)2. Em algumas modalidades, R' é -OR. Em algumas modalidades, R' é - ON(R)SO2R. Em algumas modalidades, R' é -P(O)(R)2. Em algumas modalidades, R' é -SR. Em algumas modalidades, R' é -S(O)R. Em algumas modalidades, R' é -S(O)2R. Em algumas modalidades, R' é - S(O)NHJ)R. Em algumas modalidades, R' é -S(O)2N(R)2. Em algumas modalidades, R' é -S(NH2)2(0)OH. Em algumas modalidades, R' é - N=S(O)(R)2. Em algumas modalidades, R' é -C(R)2S(=O)(=<NH)R. Em algumas modalidades, R' é - C(R)NHSO2CH3. Em algumas modali- dades, R' é -CD3. Em algumas modalidades, R' é - CD2N(R)S(O)2R. Em algumas modalidades, R' é R. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar =O, =NH ou =NS(O)2R. Em algumas modalidades, dois grupos R' são op- cionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2-4 alqui- leno bivalente.
[0072] Em algumas modalidades, R' é flúor. Em algumas modali- dades, R' é cloro. Em algumas modalidades, R' é metila. Em algumas modalidades, R' é etila. Em algumas modalidades, R' é -OH. Em al- gumas modalidades, R' é -OCH3. Em algumas modalidades, R' é - CH20H. Em algumas modalidades, R' é -CH2CN. Em algumas moda- lidades, R' é -CF3. Em algumas modalidades, R' é - CH2NH2. Em al- gumas modalidades, R' é -COOH. Em algumas modalidades, R' é - NH2.
[0073] Em algumas modalidades, dois grupos R' formam =O. Em algumas modalidades, dois grupos R' formam =NH. Em algumas mo- dalidades, dois grupos R' formam =NSO2CH3. Em algumas modalida- des, dois grupos R' formam =“
[0074] Em algumas modalidades, R' é hem algumas modali- dades, R' é "Em algumas modalidades, R' é OW, Em al- gumas modalidades, R' é K«. Em algumas modalidades, R' é le o . Em algumas modalidades, R' é Em algumas mo-
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[0096] Em algumas modalidades, R' é “Em algumas Nº | |N
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[0097] Em algumas modalidades, R' é Em algumas mo-
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O gumas modalidades, R' é 9 ' Em algumas modalidades, R' é “VP Eb VA Es N=/ Em algumas modalidades, R' é "Em
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[0098] Em algumas modalidades, R' é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1-4, abaixo.
[0099] Como definido acima e descrito aqui, cada um de R? é cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(0)2R, -S(O)2N(R)2, -O-fenila ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre ou heterociclo monocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre.
[00100] Em algumas modalidades, R? é hidrogênio. Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, R? é -CN. Em algumas modalidades, R? é -C(O)N(R')2. Em algumas modalidades, R? é -OR'. Em algumas modalidades, R? é -N(R')r. Em algumas modali-
dades, R? é -S(O);R. Em algumas modalidades, R? é -S(O)2N(R)2. Em algumas modalidades, R? é -O-fenila. Em algumas modalidades, R? é um grupo alifático C1-3 opcionalmente substituído. Em algumas moda- lidades, R? é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas mo- dalidades, R2 é um anel heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R? é um heterociclo monocíclico saturado opcionalmente substituído de 4 a 8 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00101] Em algumas modalidades, R? é fluoro. Em algumas modali- dades, R? é cloro. Em algumas modalidades, R? é bromo. Em algumas modalidades, R? é metila. Em algumas modalidades, R? é etila. Em algumas modalidades, R? é -CF3z. Em algumas modalidades, Rº é nã ! O | . Em algumas modalidades, R? é . Em algumas modali-
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OH algumas modalidades, Rº é *% . densa vo a fla
[00104] Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas o NH; modalidades, R? O . Em algumas modalidades, R? Ne ns O : . Em algumas modalidades, R?º é "Sm . Em algumas
E F modalidades, R? é A .
[00105] Em algumas modalidades, R? é selecionados dentre aque- les representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00106] Como definido acima e descrito aqui, Rº é hidrogênio, halo- gênio, -CN, -OR', - N(R')2 ou um grupo opcionalmente substituído se- lecionado de C1-3 alifático, fenila ou um anel heteroaromático monoci- clico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00107] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, Rº é -CN. Em algumas modalidades, R?º é -OR'. Em algumas modalidades, Rº é - N(R')o. Em algumas modalidades, Rº é um grupo alifático C1-3 opcio- nalmente substituído. Em algumas modalidades, R? é uma fenila opci- onalmente substituída. Em algumas modalidades, Rº é um anel hete- roaromático monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre.
[00108] Em algumas modalidades, R? é selecionados dentre aque- les representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00109] Como definido acima e descrito aqui, Rº é hidrogênio, halo- gênio, -CN, -OR, - N=S(O)(R)2, -N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocií- clico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi-
gênio ou enxofre ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros, tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00110] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rº é halogênio. Em algumas modalidades, Rº é -CN. Em algumas modalidades, Rº é -OR. Em algumas modalidades, Rº é - N=S(O)(R)2. Em algumas modalidades, Rº é -N(R)2. Em algumas mo- dalidades, Rº é um grupo alifático C1.3 opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é um anel heterocíclico monocíclico satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente subs- tituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Rº é um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00111] Em algumas modalidades, Rº é fluoro. Em algumas modali- dades, Rº é cloro. Em algumas modalidades, Rº é metila. Em algumas modalidades, Rº é -CF3. Em algumas modalidades, R* é -OH. Em al-
H Çã gumas modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº
H H . So | . "EN Mor é . Em algumas modalidades, Rº é . Em te Nseoo algumas modalidades, Rº é /N. Em algumas modalidades, R?
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[00112] Em algumas modalidades, Rº é 4 . Em algumas
VA modalidades, Rº é Em algumas modalidades, Rº
NH. AO $ | 1 a NO é . Em algumas modalidades, Ré é . Em algumas moda- inO-on EN o lidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº é =. —N NH Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas modalida-
N
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[00113] Em algumas modalidades, Rº ; OO A . Em algumas OO: modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº é O,
OO
[00114] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre aqueles representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00115] Como definido acima e descrito aqui, m é 0, 1,2,3,4 ou 5.
[00116] Em algumas modalidades, m é O. Em algumas modalida- des, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalida- des, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalida- des, mé 5.
[00117] Em algumas modalidades, m é 1, 20u3.
[00118] Em algumas modalidades, m é selecionado dentre aqueles representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00119] Como definido acima e descrito aqui, n é 0, 1 ou 2.
[00120] Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades,
n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[00121] Em algumas modalidades, n é selecionado dentre aqueles representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00122] Como definido acima e descrito aqui, pé 0 ou 1.
[00123] Em algumas modalidades, pé O. Em algumas modalidades, pé.
[00124] Em algumas modalidades, p é selecionado dentre aqueles representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00125] “Como definido acima e descrito aqui, q é 0 ou 1.
[00126] Em algumas modalidades, q é O. Em algumas modalidades, gé1l.
[00127] Em algumas modalidades, q é selecionado dentre aqueles representados nas tabelas 1 a 4, abaixo.
[00128] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R?)
A
NNW composto de fórmula |, em que o anel é (Rn desse modo for- mando um composto de fórmula |l: (Rº), (Rº)q (e) N Ad. (> (Rm
N (R?), " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada anel A, anel C, R1, R?, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00129] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um
(R) IO
NOW composto de fórmula |, em que o anel B é (Ro, desse modo for- mando um composto de fórmula Ill: (R), m (O) NÃ CC (Rm
NOW
SS (R?» m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de anel A, anel C, R1, Rà, Rà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em com- binação.
[00130] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R) X Cm SN h composto de fórmula |, em que o anel B é " , desse modo formando um composto de fórmula IV: (R*), 9 (O " 1 N À (R)m K AR,
SW
IW ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada anel A, anel C, R1, R?, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00131] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um
A No À ; Ra composto de fórmula |, em que o anel B é n, desse modo formando um composto de fórmula V: (R), 2 (O = Rá YW (Rm IR, v ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de anel A, anel C, R', RA, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em com- binação.
[00132] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um
RN
N x composto de fórmula |, em que o anel A é Het e o anel B é (Rº», desse modo formando um composto de fórmula VI: (Rº), 9 O — R N Ne (Rm
NNW AS
A ví ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de anel C, R', R2à, R3, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação
[00133] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R?) *
N
NJ composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é RA, (Rº), nã
PE É e o anel C é x )N , desse modo formando um composto de fór- mula VII: (Rº, (Rh NX |
A 1 NJ (Rdm
N & (RX
VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', R2, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualme nte quanto em combinação.
[00134] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rº)q x
N NX
N DI io NÃ morfolinila, o anel B é ( », e o anel C é , desse mo- do formando um composto de fórmula Vill-a, VIll-b ou Vill-c, respecti- vamente:
4) (RR (R$ (R, NX 1 e SS fR') AR nf A ema oo N n" N, o *N. CD N
N
Q V (R), (R?), Vill-a ViIll-b (Rº), (Rh AD (R) . A m AO N a a >
N
V (RX Vill-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2, Rºà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00135] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R) x
N
W 2 composto de fórmula |, em que anel A é Het, o anel B é &R o, eo (R),
NI
CO anel C é , desse modo formando um composto de fórmula IX:
(R*), (Rd NO Dm No G . é (RX,
DS ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', R2, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00136] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rh & xd (Rº,
N NON “x ES 2 morfolinila, o anel B é ( ho, eo anelC é Z desse modo formando um composto de fórmula X-a, X-b ou X-c, respectivamente: (RI, (Rº), FX, (R), NE (R NX N 1 º KR ARM KA ARM
N NA N NA Y (O - (Os
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V X V (Rn (R?» X-a xX-b (R*, (RI, NO (Ro
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AO Á Y N Lo
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V (R?), X-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00137] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R?)q Pr
N
W composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é (R%, e (Rº),
E o anelCê , desse modo formando um composto de fórmu- la XI: (Rº,
N N 1 "TN (ter (R+o àN à (R?,
XI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', Rà, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00138] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rh x CT (R
W Ã
SS o R Ne , A es morfolinila, o anel B é RR» e oanelC é , desse modo formando um composto de fórmula Xll-a, XIl-b ou Xll-c, respectiva- mente:
(R*), (R), (R) FÃ 4 Á. (R) S dd "x
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V (RX xXIl-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00139] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R4 x ]N
NY 2 composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é (R o, e (RX i AA, o anel C é , desse modo formando um composto de fórmu- la XII:
(R, (Rh O e D.
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V (R?», xIm ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', Rà, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00140] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rh * rd 4 XY N ão
ES
NV PO (R2), *% dá * morfolinila, o anel B é ",eoanelC é , desse mo- do formando um composto de fórmula XIV-a, XIV-b ou XIV-c, respecti- vamente: (R, (R), 2 NX, (R) PS ã (R “ N 1 q KA ARM KA AR o n NA NS N "Á 0, ts
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NV Y (R?) (R?) XIV-a XIV-b (Rº), 3 AN (Rh MN KR Rm NS N " Go E
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XIV-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00141] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R) À Cm Ss n composto de fórmula |, em que anel A é Hete oanel Bé ; desse modo formando um composto de fórmula XV: (R*), (Ra (e) 1 Ne a AR), Nº xV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de anel C, R', R2, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00142] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é (R) ps (R, NON N& & DR) | SS —) n NÃ Í " e o anel C é , desse modo formando um com- posto de fórmula XVI:
(R), (Rh nº |
EO N 1 Ne (ee) (E L 2 (R2) y) Sl n xvI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', R2, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00143] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (R4 4 DO (R), Y Nº Ss É FR Aê j morfolinila, o anel B é " , e oanelC 6“ , desse mo- do formando um composto de fórmula XVIl-a, XVIl-b ou XVll-c, respec- tivamente: (R) (R$, p 3 nX (Rº% NX | (Rº) (Rh | Rm — 7 ”“ N N A
E O US é '. RA) 7 (Rh Ao n “WA N XVll-a XVIl-b (Rº,
AO dA NON " —N o + 2, NJ (Rn XVil-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda-
lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00144] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é (R) * = (Rº,
X NON E 3, Ay N ,eoanelC é , desse modo formando um composto de fórmula XVIII: (R*),
AX (R%, nº É x ee ts (Rm 7 (RA
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XVII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', Rà, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00145] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rº) A. E
UN NON Fe, Ay morfolinila, o anel B é N , eoanelC é desse modo formando um composto de fórmula XIX-a, XIX-b ou XIX-c, respectivamente:
(R), (R, EX, FX, (R% ne N (Rm (Rd ÃO N (Rm
SOON A PANA r» Sd à ts > > 7 (R) E 7 (RA No º Nº XIX-a XIX-b (R, EN, (Rº nº RD,
SOS A
NS + AR,
NA XIX-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2, Rà, R4à, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00146] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R*)
A Vad
UN
É MO SI Ro composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é > ; Fo Í =.
ONE e o anel C é », desse modo formando um composto de fórmula XX: (Rº), FO D- Ç To,
N XxX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', R?à, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação
[00147] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou Ne SE 4 N À sá » ç FR) O. SÃO id morfolinila, o anel B é N ,eoanelC é desse modo formando um composto de fórmula XXl-a, XXI-b ou XXl-c, res- pectivamente: (R), (R), (Rº A. (Rm (R% A. (Rm > > js ó NOSNA NON É
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NA XXl-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2, Rºà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00148] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um
EA
N À E 2 Y hn composto de fórmula |, em que o anel A é Het, o anel B é N
(Rº e A, ,eoanelC é , desse modo formando um composto de fórmula XXI: (Rº, (RX E o R.
ENO A (RA NA
XXI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, R', Rà, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00149] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é piperidinila, piperazinila ou (Rº), EO (R
ON a ns & 2 (R AZ ; morfolinila, o anel B é N e o anel C é , desse modo formando um composto de fórmula XXlll-a, XXIll-b ou XXlll-c, respectivamente: (Rº), (R$, SO ES, (R K NR RA RN É Rd SS A = NA N N No) o UN y N Ç 2 Ra) IRA Nº N XXlll-a XXIll-b
(R$, (Rº) O (Rm
FOAA ama. Quo AR XXlll-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R', R2, Rºà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em moda- lidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00150] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é Het, desse modo formando um composto de fórmula XXIV: (R*, (Rd, (e) (Rº),; És) (fer) (Rm
XXXIV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, anel B, anel C, R', Rà, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[00151] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (R),
A composto de fórmula |, em que anel A é Het e o anel C é x Dá í desse modo formando um composto de fórmula XXV: (Rº (R)q é ) . tj” Dm.
XXV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, anel B, R1, Rà, Rà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e des- crito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combina- ção.
[00152] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um (Rº), a : : NON composto de fórmula |, em que anel A é Het e o anel C é , desse modo formando um composto de fórmula XXVI: (R$), (Rà Nes RA)
A A A
XXVI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, anel B, R1, R2à, Rà, R$, m, n, p, e q é como definido acima e des- crito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combina- ção.
[00153] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é Het e o anel C (R),
A e K * , desse modo formando um composto de fórmula XXVII: (R), (R) "Á Ss. meta.
XXVII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, anel B, R1, R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e des- crito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combina-
ção.
[00154] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o anel A é Het e o anel C (R) jd RA, é desse modo formando um composto de fórmula XXVIII: (Rº), (R)q o a EA
XXVII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Het, anel B, R1, R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e des- crito em modalidades aqui, tanto individualmente quanto em combina- ção.
[00155] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1,9 é 1, RR é -CF3, Rº é hi- drogênio, Rº é hidrogênio, anel A é piperidinila, piperazinila ou morfoli- ão A Rº
É TR PR nila, o anel B é o ,eoanelCé ON É desse modo formando um composto de fórmula XXIX-a, XXIX-b ou XXIX-c, respec- tivamente:
N 2
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É E XXIX-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R' e m é como definido acima e descrito em modalidades aqui, tanto indi- vidualmente quanto em combinação.
[00156] Compostos exemplares da invenção são apresentados na Tabela 1, abaixo. Tabela 1. Compostos exemplares de fórmula Il
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Tabela 2. Compostos exemplares de Fórmula III.
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Tabela 3. Compostos exemplares de fórmula IV
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N N N ARO RAR Õ Po Sa. WE. YU, 1V-649 1V-650 1NV-651 Estereoisômero simples a. HR À o Do LES QOSTO & o IS a & . N Ss N à. N s 1V-652 1V-653 1V-654 DAE dio ço Hd Hd. Hd, 1V-655 1V-656 1V-657
NX À D ns " E Jão Ro Xu SO N Ss N Fa N às 1N-658 1V-659 1V-660 o. Ah ns. Y . Y o 1V-661 1V-662 1V-663 diastereoisômero simples (dois enantiômeros) s LE
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SA H X 1) . ' Õ. 1 Oo À. WD. M., 1V-667 1V-668 1N-669 Estereoisômero simples rodeios " ” A
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N N N We, Ss We. 1V-670 1V-671 1V-672
Estereoisômero simples Esterecisômero simples
K N N ORE RAE So N NH N, NH N Wo a V N ds, ? ds, Nor, 1N-673 1N-674 1N-6758 diastereoisômero simples (dois enantiômeros) diastereoisômero simples q (dois enantiômeros) (ON "O o a. ADA ad T NH “ NH N Ned A "E Ss - ND. À Ta . À A 1V-676 1V-677 IV-678 "A CS
H N AO aa no No q do N No Nº x a M. W Sa So Ne, N er, N er, 1V-679 1V-680 1V-681 Estereoisômero simples Esterecisômero simples Estereoisômero simples
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E E A & to & N do, W À, Oo » do, IV-682 1V-683 1V-684 diastereoisômero simples Estereoisômero simples (dois enantiômeros) N ú x x . CA LT E O Ea
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FF FF FF 1V-760 IV-761 1V-762
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FF FF FE 1V-763 1N-764 1V-765
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FF FE FE IV-775 1V-776 1N-777 NS NH DS. NH UC mm | N Y o E Y o FF FE No IV-778 1V-779
Tabela 4. Compostos exemplares de fórmula V. nº o N DD 8 Rh HIS ie =N N HS NWA O NS" EA o * oa , O? . ? C i F “x tr FF Frr v-l v-2 v-3 diastereômero simples diastereômero simples (par de enantiômeros) (par de enantiômeros) nº N NE go amo nO 8 N. Ss E! À o. o. F F F F F F 1 F F F 1 V-4 v-S Vv-6 DD No N o nr SA NARA o Ts Now E" Bo s =N s. O. s FTF o
É FTF FTF v-7 v-8 v-9 Estereocisômero simples Estereoisômero simples N 2 N= No & ns | =N | =N EAR N O nà q A 2 Nie Ss No “ e F FF FTF efe Vv-10 v-11 v-12 diastereômero simples (par de enantiômeros) nº sn mm o À rel : À + NA =" *W LA ÇA O N No ta ND $ í No É * ; bd Ô
F
FEFF FF FTF v-13 V-14 vs
(par de enantômeros) (par do enantômeros) (par de enantômeros) A, LO q, q Sa A, at + Y Ss Ss Y E FFP rá. FTF V-16 Vv-17 V-18 (par do enantômeros) Ns E" OO ? Ses & " €Oos v-19 V-20
[00157] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto mencionado nas Tabelas 1 a 4, acima ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[00158] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um complexo compreendendo GCN?2 e um inibidor.
4. Métodos Gerais de Fornecimento dos Presentes Compostos
[00159] Os compostos desta invenção podem ser preparados ou isolados em geral por métodos sintéticos e/ou semissintéticos conhe- cidos por aqueles versados na técnica para compostos análogos e por métodos descritos em detalhes nos Exemplos, aqui.
[00160] Nos Esquemas abaixo, onde um grupo de proteção particu- lar ("PG"), grupo de saída ("LG") ou condição de transformação é re- tratada, uma pessoa versada na técnica apreciará que outros grupos de proteção, grupos de saída, e condições de transformação também são adequadas e são contempladas. Esses grupos e transformações são descritos em detalhes em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, M. B. Smith e J. March, 5º Edição, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transfor-
mations, R. C. Larock, 2º Edição, John Wiley & Sons, 1999, e Protect- ing Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais é aqui incorporado por referência.
[00161] Como aqui utilizada, a frase "grupo de saída" (LG) inclui, mas não está limitado a, halogênios (por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato, benze- nossulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazônio e similares.
[00162] Como aqui utilizada, a frase "grupo de proteção de oxigê- nio" inclui, por exemplo, grupos de proteção de carbonila, grupos de proteção de hidroxila, etc. Grupos de proteção de hidroxila são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incor- porada por referência. Exemplos de grupos de proteção de hidroxila adequados incluem, mas não se limitam a, ésteres, éteres de alila, éte- res, éteres de silila, éteres de alquila, éteres de arilalquila e éteres de alcoxialquila. Exemplos de tais ésteres incluem formatos, acetatos, carbonatos e sulfonatos. Exemplos específicos incluem formato, for- mato de benzoila, cloroacetato, trifluoroacetato, metóxiacetato, trife- nilmetóxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4 oxopentanoato, 4, 4-(etileneditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetila), crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-benilbenzoato, 2, 4, 6- trimetilbenzoato, carbonatos tal como metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2, 2, 2-tricloroetila, 2-(trimetilsili)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, vinila, alila, e p- nitrobenzila. Exemplos de tais éteres de silila incluem trimetilsilila, trie- tilsilila, t-butildimetilsílila, t-butildifenilsilila, tri-cisopropilsilila, e outros éteres de trialquilsilila. Os éteres de alquila incluem éteres de metila, benzila, p-metoxibenzila, 3, 4-dimetoxibenzila, tritila, t-butila, alila e aliloxicarbonila ou derivados. Os éteres de alcoxialquila incluem ace-
tais tal como éteres de metoximetila metiltiometila,y (2- metoxietóxi)metila, benziloximetila, beta-(trimetilsilil)etoximetila, e tetra- hidropiranila. Examples de éteres arilalqguílicos incluem benzila, p- metoxibenzila (MPM) 3, 4-dimetoxibenzilay O-nitrobenzila,y p- nitrobenzila, p-halobenzila, 2, 6-diclorobenzila, p-cianobenzila, e 2- e 4- picolila.
[00163] Os grupos de proteção amino são bem conhecidos na téc- nica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wil- ey & Sons, 1999, a totalidade é aqui incorporada por referência. Gru- pos de proteção de amino adequados incluem, mas não estão limita- dos a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alilaminas, amidas e similares. Exemplos de tais grupos incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarboni- la (Alloc), benziloxocarbonila (CBZ), alila, ftalimida, benzila (Bn), fluo- renilmetilcarbonila (Fmoc), formila, acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila, benzoil e similares.
[00164] Em certas modalidaes, os compostos da presente invenção de fórmula Il são geralmente preparados de acordo com os Esquemas 1 a 17 estabelecidos abaixo:
[00165] “Esquema 1: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula Il em que o anel C é uma pirimidina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1.
= CD PES &. &. x W. ns fam * ns nas à: Legendas do esquema acima: Reação de aminação; Ativação eletrofí- lica; Reação Suzuki; Ativação; Deslocamento com amina ou acopla-
mento cruzado auxiliado por Pd.
[00166] No Esquema 1 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00167] Esquema 2: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |l em que o anel C é uma pirimidina, R? é -CHF>2, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,e gqé 1.
amo NON nO! e. So 4. Ho.
"a, s ns ' Legendas do esquema acima: Formação de Imidazopiridina; Haloge- nação; Estanilação mediada por Pd, em seguida, acoplamento cruza- do Stille; Deslocamento com amina.
[00168] No Esquema 2 acima, cada de anel A, R', e m é como defi- nido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00169] Esquema 3: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |1l em que o anel C é uma piridina, Rº é hidrogênio, n é 1,egé1l. (R, 1 Suzuki A E (O. R? Re lg " Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Suzuki.
[00170] No Esquema 3 acima, cada de anel A, R|, RA R& me pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00171] Esquema 4: Esquema geral para a preparação de compos-
tos de fórmula Il em que o anel A é uma piridina, Rº é hidrogênio, n é 1,egé1l. ” FS sol Suzuki Displacement with amine NTN wo po) A Pdassisted SosS VOUDHAA SO 4, o. *, - 1W-lg E " Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Suzuki; Deslo- camento com amina ou acoplamento cruzado auxiliado por Pd.
[00172] No Esquema 4 acima, cada de anel A, RI, RR R, m e pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00173] Esquema 5: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |l em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF2, Rº é hi- drogênio, né 1,egé1l.
(R, (Rº, ; pen nb Ss Cotia a with amine a
F F F
F F F lg U-l, " Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Suzuki; Deslo- camento com amina.
[00174] No Esquema 5 acima, cada de anel A, R', R$, m, e p é co- mo definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00175] Esquema 6: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |l em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF>2, Rô é hi- drogênio, né 1,egé1l.
4 (Rd Pdmediatea — Ro N8N 7 stannylation Nos Ú A then í Displacement with amine DA tàN Stilecross =x Px or N (Rm !N coupling N N Pd assisted cross coupling Y N
WA MN F a WA ; É F é
É lg Wa, " Legendas do esquema acima: Estanilação mediada por Pd, em segui- da, acoplamento cruzado Stille; Deslocamento com amina ou acopla- mento cruzado auxiliado por Pd.
[00176] No Esquema 6 acima, cada de anel A, R', R$, m, e p é co- mo definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00177] Esquema 7: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |l em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF>2, Rô é hi- drogênio, né 1,egé1l. (RI, À A A) 1 n ns NT Ea sãos Displacement AA N couplipa kN À With amine Wo (Rm NE ôN !N
F WMA W A É F F
F F lg [EA " Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Susuki; Deslo- camento com mina.
[00178] No Esquema 7 acima, cada de anel A, R', R$, m, e p é co- mo definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00179] Esquema 8: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula |l em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF>2, Rº é hi- drogênio, né 1,egé1l.
(R (R, Pd mediated nO na 1 stannylation | | NOT nen ps o Displacement AR SÊ N Stilecross Ny on aaito o N & (Rm & AN copio. EE + F WA SW /
F F F F / Il Wl3 " Legendas do esquema acima: Estanilação mediada por Pd, em segui- da, acoplamento cruzado Stille; Deslocamento com amina.
[00180] No Esquema 8 acima, cada de anel A, R', R$, m, e p é co- mo definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00181] Esquema 9: Esquema geral para a preparação de compos- tos de fórmula Il em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF2, R? é hi- drogênio, né 1,pé 1egél. x
RN |
E T Suzuki Cross coupling Ao SNAr [N —oÔ "0 pn *t—N —
ND N F NE F F
É lg la Rº x *N *N | í Displacement DZ Es DP with amine N (R), Nm (Rui ——— SN, 7 " N
N RW Wu F
F
F F " U-los Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Suzuki; Deslo- camento com amina.
[00182] No Esquema 9 acima, cada de anel A, R', R4, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00183] Esquema 10: Esquema geral para a preparação de com-
postos de fórmula Il em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF2, Rº é hidrogênio, né 1,egé 1. (R), Pd mediated nl 1 stannylation | > >. th = ST Stile cross Ny Rm N coupling No
NO A
F F r F lg " Legendas do esquema acima: Estanilação mediada por Pd, em segui- da, acoplamento cruzado Stille.
[00184] No Esquema 10 acima, cada de anel A, RI, R$, m e pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00185] Esquema 11: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula |l em que o anel C é uma fenila, R? é -CHF2, Rº é hidrogênio, né 1,egé 11. (R, (R9, o) e “s ST Su d Ax Displacement “o DZ a couple No namo No (Rm
N N F % / NU 2a.
F FÉ rs lag " Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado Suzuki; Deslo- camento com amina.
[00186] No Esquema 11 acima, cada de anel A, RI, Ri, m e pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00187] Esquema 12: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula |l em que o anel C é uma fenila, R? é -CHF2, Rº é hidrogênio, né 1,egé 11.
(R), ds ' ki DZ GS às A+. )'W couping àN a, O
F F
F F Us " Legendas do esquema acima: Acomplamento cruzado Suzuki.
[00188] No Esquema 12 acima, cada de anel A, RI, Ri, me pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00189] “Esquema 13: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula Il em que o anel C é uma piridina, R? é -OCF2H, R? é hidrogênio, né 1,e gqé1l. (R) fx ES E NT . & Alkylation Sw CH activation cross coupling NX N (Rm N — N ESSES e N N / N / Ca oH OcFH OCFH [EM lia 1 Legendas do esquema acima: Alquilação; Acoplamento cruzado de ativação C-H.
[00190] No Esquema 13 acima, cada de anel A, RI, R$, me pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00191] Esquema 14: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula Il em que o anel C é uma piridina, R? é -CF3, Rº é hidrogênio, né 1, e gé 1.
(Rh ” qÕ O CG C-H activation cross coupling C N ——sn————— N
WA NA CTF. CF; [EP Wlao (RR ” Displacement = Z ihamine” Ns A AR q e un Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado de ativação C-H; Deslocamento com amina.
[00192] No Esquema 14 acima, cada de anel A, RI, Ri, me pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00193] Esquema 15: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula |l em que o anel C é uma piridina, R? é -CHF>2, Rº é hidrogênio, né 1,egé 11.
(R e “o > | Amination * papa NS reaction NÓS Electrophilic activation — N, N " ” NT —— ONÇA O SN N 1Rº), FF FF NO ' F
AQ SO F la, I-la2 " U-las Suzuki reaction (Rº), E Ra
IH (Rº)) (IR,
NA NO | Displacement with amine ” x Fa or Cális à Activaton N, N Pd assisted cross couplig W N (Rm q— x N
NU A F F
É FÉ I-lag " Legendas do esquema acima: Reação de aminação; Ativação eletrofí- lica; Reação Suzuki; Ativação; Deslocamento com amina ou acopla- mento cruzado auxiliado por Pd.
[00194] No Esquema 15 acima, cada de anel A, RI, R$, me pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00195] Esquema 16: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula |l em que o anel C é uma pirimidina, R? é -Cl, Rº é hidrogênio, né 1,egé 11.
(R), Ns NH; > NS Electrophilic activation NE (Rm
R RW Cc (Ro e! e U-la7 Oo * Z " (Rm Ilag Jeca reaction (R$ do
Z e I-lag Legendas do esquema acima: Ativação eletrofílica; Reação Suzuki.
[00196] No Esquema 16 acima, cada de anel A, RI, R$, m e pé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00197] Esquema 17: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula |l em que o anel C é uma pirimidina, R? é -CHF>2, Rô é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1.
; O NON 1 cuia. RA IAN a Soncgasnira couptrg a e Q Cada,
F F $ o É : F é (Da els A ta ' Ha Grgrard Additica o Pa a ã ly | Amido Formation o Ely Legendas do esquema acima: Acoplamento Sonogashira; Ciclização; Adição de Grinard; Formação de amida.
[00198] No Esquema 17 acima, cada de anel A, R', e m é como de- finido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00199] Esquema 18: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma pirimidina ligada ao nú- cleo bicíclico da posição 4, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1,e q él. um NEN HAN NON nº NON É OS OS AY To AE To á Cyclisati Chlorinatik Diazotisation — mo, gu E lornaton Y atas Ah, . S Nº RI, RR a ma, (Rd "o; umha no, h NON NON ATO. (Dm Displacement NO Reduction Nf) Rr (FP "Hs "
Legendas do esquema acima: Ciclização; Clorinação; Diazotização; Deslocamento; Redução.
[00200] No Esquema 18 acima, cada de anel A, RI, Rh m ené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00201] Esquema 19: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma pirimidina ligada ao nú- cleo bicíclico da posição 4, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1, e q é 1. HaN O HAN no ES á Displacement Qu Po masonsaton Wi Ns (IR?) (R» mb ls Ss no O Ro Reduction NAO (Rm
NA Y (R?», Ro "m Ms Legendas do esquema acima: Deslocamento; Diazotização; Redução.
[00202] No Esquema 19 acima, cada de anel A, RI, R& m ené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00203] “Esquema 20: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma pirimidina ligada ao nú- cleo bicíclico da posição 4, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1,e q é 1.
ma NÔN çONÔgS h -? Cl 1 > ÚD Cl A Diazotisation ão U Reduction
N N
VW NE (R, (Rd uz ul, O a & " Displacement AO
WWW N O? À a (IR?) Y (R?, uH; m" Legendas do esquema acima: Diazotização; Redução; Deslocamento.
[00204] No Esquema 20 acima, cada de anel A, R, Rh m ené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00205] “Esquema 21: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma piridina ligada ao núcleo bicíclico na posição 4, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé1. x x Xl Pd assisted NT Cyclisation N N cross coupling MN, SW (R uk ul
FAN ) PN nº 7 * x h | PZ N Ny Displacement .. 1 Rm
Y NA (IR), (R2, M-lao m
Legendas do esquema acima: Ciclização; Acoplamento cruzado auxili- ado por Pd; Deslocamento.
[00206] No Esquema 21 acima, cada de anel A, RI, Re mvené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00207] Esquema 22: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, e qé 1. q NT . Cyclisation NO. Halogenation (Rh uh, U- (Rº) x “s N Pd assisted h Z NA Grass counina TND (R?) Y Ms (R?)) " Legendas do esquema acima: Ciclização; Halogenaçã; acoplamento cruzado auxiliado por Pd.
[00208] No Esquema 22 acima, cada de anel A, R(, RA, R$, m, n, e p é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00209] “Esquema 23: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é um piridina-4-ila posterior- mente substituído na posição 2, Rº é hidrogênio, e q é 1.
(R% Po B(OR); SS NT ? Pd assisted RA N N cross coupling N N
YVW YV (IR?) (R4 V-l43 Mo (Rº Ss
LAS Displacement O. =—— N
NA (R?), m Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado auxiliado por Pd; Deslocamento.
[00210] No Esquema 23 acima, cada de anel A, R', RA, R$, m, n, e p é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00211] Esquema 24: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma piridina introduzida por uma reação de acoplamento cruzado, R? é hidrogênio, e q é 1. (Rh Ss B(OR), ” NT Pd assisted AO Mm NNW crosscouplinga — N as, N
YVW VW Ro (R -la3 Mm Legendas do esquema acima: acoplamento cruzado auxiliado por Pd.
[00212] No Esquema 24 acima, cada de anel A, R(, RA, R$, m, n, e p é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00213] Esquema 25: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula Ill em que o anel C é uma piridina introduzida pela ativação C-H, Rº é hidrogênio, e gqé 1. (R), (os 7 DD NT Cyclisation N NA enHacvaton NÃ, NH7 V YW (R% 2 (R?, Uh, M-l42 m"m Legendas do esquema acima: Ciclização; Ativação C-H.
[00214] No Esquema 25 acima, cada de anel A, R(, RA, R$, m, n, e p é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00215] Esquema 26: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé 1.
P a 2 E | ” mens 0 mr a mm A, mes O uso ” ix TS é * + * Nha, não É q
AA SS Lad, " VR, : Legendas do esquema acima: Reação de acolamento cruzado de Pa- ládio; Formação de Imidazopiridazina; Ativação; Deslocamento com amina.
[00216] No Esquema 26 acima, cada de anel A, RI, R me né como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00217] Esquema 27: Esquema geral para a preparação de com-
postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé 1.
. mens ARA, mm Ro RX —— + ——— Q (Rm RR NO NR, NO Nega, Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládo; Deslocamento com amina
[00218] No Esquema 27 acima, cada de anel A, R, Rh mené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00219] Esquema 28: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé1. L, Si NH; o o ace & o SA “O or. Ae ão formation e (Rm Legendas do esquema acima: Deslocamento com amina; Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de Imidazopiridazina.
[00220] No Esquema 28 acima, cada de anel A, RI, R m e né como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00221] Esquema 29: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, R? é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé 1.
é Or age Ro no A Patadivm cross RA (W =— es e ssraneto, S ó SA t & à JR (Ro Fo Nem Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Reação de acoplamento cruzado de Paládio.
[00222] No Esquema 29 acima, cada de anel A, R, Rh m,ené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00223] Esquema 30: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, pé 1,e gé 1. NR flium cro: N A, tros caicaner o Ef Ao A (Ro, à JR NH; F * CvBr enidazondazos Ss — (Rm Crer == cross counina reaction Ns NA e (Ss (Rom Es Legendas do esquema acima: Deslocamento de amina; Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Re- ação de acoplamento cruzado de Paládio
[00224] No Esquema 30 acima, cada de anel A, RI, Rh m ené como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00225] “Esquema 31: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, R? é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egél. oo " " nen ema couping rescion uh io A ço & Be O WE NH; É - So ne! nt “ AA Disptacement NE & De. vwik anne FA, Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Reação de acoplamento cru- zado de Paládio; Ativação; Deslocamento com amina.
[00226] No Esquema 31 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00227] Esquema 32: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é - C(O)NH>, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé 1. > Nº NR o d d Io EINE, L ——— E. a E. ms Ê Tue >, A a— 4, ' =) en
NH * Hydroiysis Rs fo Rà o LÁ E ne RES aà ( a HA dy, o E ss d Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de
Paládio; Formação de imidazopiridazina; Ativação; Hidrólise; Deslo- camento com amina.
[00228] No Esquema 32 acima, cada de anel A, R', e m é como de- finido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00229] Esquema 33: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV onde o anel C é uma 5-fluoropirimidina, R? é hi- drogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1l. o NF mes , 4. | A & O Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Ativação; Deslocamento com amina.
[00230] No Esquema 33 acima, cada de anel A, R', R?, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00231] Esquema 34: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que anel C é 6-cloropirimidina, R? é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1, egé 1. P Ss. o Aimee o parem RÃ. osso Ro. A o, Em O , óo o
A Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de
Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina
[00232] No Esquema 34 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00233] “Esquema 35: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C anel C é uma pirimidina 6- substituída , Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,e gé 1. x f o AA O, Pa E TD» O | Or Pataotam GoNpiNG venci "> EO» Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina; Deslocamento ou Reação de acoplamento de Paládio.
[00234] No Esquema 35 acima, cada de anel A, RI, RA Rh em é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00235] Esquema 36: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que anel C é 6-metilpirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é metil, né 1,pé 1egé1.
Fr. » eee LL mr A am RA, ms ut A TO À .. t nn rs Nx Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Ativação; Deslocamento com amina.
[00236] No Esquema 36 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00237] Esquema 37: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1andgé 1. | ) o . XL Petadumeross f Imidazopyrdazina ia O N*W couplinamencton for, formation PA SM act SS Ms E TT ud O 44 — º e à Patagum cataivies ra Pre ) Tede SS à. Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Ativação; Acoplamento cru- zado catalisado por Paládio.
[00238] No Esquema 37 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des-
crito.
[00239] Esquema 38: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1l. ”. Ô ema o acena e ee Bo. AJ E— "AL mm * e Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Acoplamento cruzado catali- sado por Paládio.
[00240] No Esquema 38 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00241] Esquema 39: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,e gé1l. f XY ÚÓ Ama cegicenert — fr PAD e Rm = Ye
R fomato o ui — E th:
4.
Legendas do esquema acima: Deslocamento de amina; Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina
[00242] “No Esquema 39 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des-
crito.
[00243] “Esquema 40: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1l. +) o asas, a andas A, Sufe ron A > DZ E NT E 4. S | Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00244] No Esquema 40 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00245] “Esquema 41: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1. o s FE A-ÃA Palladium cross. Imidazopyndazine Fi ieplacementata = MV ão) = O pao & NS as . Ow : A We w“ i a Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00246] No Esquema 41 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00247] “Esquema 42: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê-
nio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1, egé1. ”. AL pie. í imdazcpyrcazs A, Disslocment vin Bo í 9 nº fomato 1 am Y Seta A, TXT 2 mrA—— el o + e RW
NH So à ã Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00248] “No Esquema 42 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00249] “Esquema 43: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, R? é hidrogê- nio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1. . á Ç Displacement with AO N rm cross DIRÃO Õ amine er coupling ao No (Rm ” NH2 nº) o
RR Imidazopyridazine ATA formátiaa NONE ( N (Rm 4 x. Legendas do esquema acima: Deslocamento com amina; acoplamento cruzado catalisado por Paládio; Formação de imidazopiridazina;
[00250] No Esquema 43 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00251] Esquema 44: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV onde o anel C é uma piridazina, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1. d qo Pd É rodam AS, b Displacement wi 2 > É campast o O fomaion E WA, amoo E NEVES No N N (Rm : os 4 A, - ke o Nº “O
N
S Legendas do esquema acima: Acoplamento cruzado catalisado por Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00252] No Esquema 44 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00253] Esquema 45: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV onde o anel C é uma piridazina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,egé1l. Palladi N. E Dispiacement with o PÉ " cstaises cross Port, bb NAÇZ Rm o. Rd NHz ã Ss Re Es fada o RA o | A Rm 2 Legendas do esquema acima: Delocamento com amina; acoplamento cruzado catalisado por Paládio; Formação de imidazopiridazina;
[00254] No Esquema 45 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00255] “Esquema 46: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,e gé 1. Peladiumeoross XY um * ÚÓ ava. 1 amaimesanes “Nye [O err Pá (Ro (Rm e
Ê
E Re f XY Sa tOpTNaazine N É nº iation N ' OQ (Rm 2 Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Acoplamento cruzado catalisado por Paládio; Formação de imidazopiridazina.
[00256] No Esquema 46 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00257] “Esquema 47: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma piridina, R? é hidrogênio, Rº é fluoro, né 1, pé 1, e gé 1. P. r r r 3 O O A, É luana A et, Bento, NÃO Nr AEE o, E QUE SO»
À tas N Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de
Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00258] “No Esquema 47 acima, cada de anel A, R', R?à, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00259] “Esquema 48: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, Rº é hidrogê- nio, Rº é fluoro, né 1, pé 1, e gé1l. o Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de Paládio; Formação de imidazopiridazina; Deslocamento com amina.
[00260] No Esquema 48 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00261] Esquema 49: Esquema geral para a preparação de com- postos de fórmula IV em que o anel C é uma pirimidina, R? é -CF2CHs, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1, pé 1,egé1. . N N ue OR TA TR “. , : o | Fluorination í e Dm
F F Legendas do esquema acima: Reação de acoplamento cruzado de
Paládio; Formação de imidazopiridazina; Ativação; Fluorinação; Deslo- camento com amina.
[00262] No Esquema 49 acima, cada de anel A, R|, e m é como de- finido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00263] Esquema 50: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula V, onde o anel C é uma pirimidina ligada ao núcleo bicíclico da posição 2, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1,pé 1,e gqél.
o Lortsaio, . . ehormaioo. na, pispacemo. . o.
cm y ves vaz ves v Legendas do esquema acima: Ciclização; Clorinação; Deslocamento.
[00264] No Esquema 50 acima, cada de anel A, R', Rà, e m é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui des- crito.
[00265] “Esquema 51: Esquema geral para a preparação de com- postos de Fórmula V em que o anel C é uma pirimidina ligada ao nú- cleo bicíclico da posição 2, R? é -CF2H, R? é hidrogênio, Rº é hidrogê- nio, né 1,pé 1,egé1l. —À—.- ss ———— 5 "MM “SA da CL, e L va vos vs vm "n nº ” — ww —-- m —. s Rm Legendas do esquema acima: Ciclização; Redução; Oxidação; Fluori- nação; Clorinação; Deslocamento.
[00266] No Esquema 51 acima, cada de anel A, R', e m é como de- finido acima e abaixo e nas classes e subclasses, como aqui descrito.
[00267] Alguém versado na técnica apreciará que os compostos de fórmula | a V podem conter um ou mais estereocentros e podem estar presentes como uma mistura racêmica ou diastereomérica. Alguém versado na técnica também apreciará que existem muitos métodos conhecidos na técnica para a separação de isômeros para obter isô- meros estereopuro ou estereoenriquecidos desses compostos, incluin- do, mas não limitado a, HPLC, HPLC quiral, cristalização fracionada de sais diastereoméricos, resolução enzimática cinética (por exemplo, por lipase ou esterases derivadas de fungos, bactérias ou animais) e formação de derivados diastereoméricos covalentes usando um rea- gente enantioenriquecido.
[00268] Alguém versado na técnica apreciará que vários grupos funcionais presentes em compostos da invenção, tais como grupos alifáticos, álcoois, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldeídos, halo- gênios e nitrilas podem ser intercovertidos por técnicas conhecidas na técnica incluindo, mas não limitadas à redução, oxidação, esterifica- ção, hidrólise, oxidação parcial, redução parcial, halogenação, desidra- tação, hidratação parcial, e hidratação. "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed. , Ed. : Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, a íntegra dos quais é aqui incorporada por re- ferência. Tais interconversões podem exigir uma ou mais das técnicas acima mencionadas, e certos métodos para sintetizar compostos da invenção são descritos abaixo na Exemplificação.
5. Usos, Formulação e Administração a. Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00269] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um de- rivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um transportador, ad- juvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir a proteína cinase GCN2 ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta in- venção é tal que é eficaz para mensuravelmente inibir proteína cinase GCN2 ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, um composição desta inven- ção é formulada para administração oral a um paciente.
[00270] O termo "paciente, " como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00271] O termo "transportador, adjuvante ou veículo farmaceuti- camente aceitável" refere-se a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com a qual ele é formulado. Transportadores, adjuvantes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfa- tos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloi- dal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrila- tos, ceras, polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, po- lietileno glicol e gordura de lã.
[00272] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qual- quer sal, éster, sal de um éster não tóxico ou outro derivado de um composto desta invenção que, após administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo inibitoriamente ativo do mesmo.
[00273] Como usado aqui, o termo "metabólito ou resíduo inibitori- amente ativo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de proteína cinase GCN2 ou um mutan- te do mesmo.
[00274] Composições da presente invenção podem ser administra- das oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra- sinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepático, intralesional e intracra- nial ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são ad- ministradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de sus- pensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteral- mente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1, 3- butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados, estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente usados como um solvente ou meio de suspensão.
[00275] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser usa- do incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais co- mo ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na prepara- ção de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis natu- rais, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente em suas ver-
sões polioxietiladas. Estas solulões ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farma- ceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores biodisponíveis que são comu- mente usados na fabricação de sólidos, líquidos farmaceuticamente aceitáveis ou outras formas de dosagem podem também usados para os propósitos de formulação.
[00276] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitadas a, cápsulas, compri- midos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, transportadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magné- sio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de mi- lho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de sus- pensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou co- rantes podem ser também adicionados.
[00277] —Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitá- veis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem man- teiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00278] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intes- tinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente prepa- radas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00279] Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser rea- lizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmi- cos também podem ser usados.
[00280] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma pomada adequa- da contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais transportadores. Transportadores para administração tópica de compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietile- no, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternati- vamente, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas po- dem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais trans- portadores farmaceuticamente aceitáveis. Transportadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00281] Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente acei- táveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões microniza- das em solução salina estéril isotônica, de pH ajustado, ou, preferivel- mente, como soluções em solução salina estéril isotônica de pH ajus- tado, com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuti- camente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada, tal como petrolato.
[00282] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, usando álcool benzílico ou outros conser- vantes adequados, promotores de absorção para realçar biodisponibi- lidade, fluorocarbonetos e / ou outros agentes solubilizantes ou disper- santes convencionais.
[00283] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras modalida- des, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.
[00284] A quantidade de compostos da presente invenção que po- dem ser combinados com os materiais transportadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependen- do do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Prefe- rivelmente, composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre O, 01 a 100 mg / kg de peso corporal / dia do inibidor possa ser administrada a um paciente recebendo essas com- posições.
[00285] “Deve também ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especiífi- co usado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o diag- nóstico do médico assistente e a severidade da doença particular sen-
do tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição dependerá do composto particular na composição. b. Usos de compostos e composições farmaceuticamente aceitá- veis
[00286] Compostos e composições descritos aqui são geralmente úteis para a inibição de atividade de GCN?2 cinase.
[00287] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de GCN2 ou um mutante da mesma, pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Ensaios in vitro incluem en- saios que determinam inibição da atividade de fosforilação e / ou das sequências funcionais subsequentes ou da atividade de ATPase de GCN? ativada ou um mutante dos mesmos. Ensaios alternativos in vitro quantificam a capacidade do inibidor de se ligar a GCN2. Ligação do inibidor pode ser medida por radiomarcação do inibidor antes de ligação, isolamento do complexo inibidor / GCN2 e determinando a quantidade de ligação de radiomarcação. Alternativamente, ligação do inibidor pode ser determinada realizando um experimento de competi- ção onde novos inibidores são incubados com ligação GCN?2 a radioli- gantes conhecidos. Condições detalhadas para ensaiar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de GCN2 ou um mutante da mesma, são fornecidas nos Exemplos abaixo.
[00288] Como usado aqui, os termos "tratamento", "tratar", e "tra- tando" referem-se a reverter, aliviar, atrasar o início de ou inibir o pro- gresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas dos mesmos, como descrito aqui. Em algumas modalidades, tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvol- vido. Em outras modalidades, tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início de sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e / ou à luz de genética ou de outros fatores de suscetibilidade). Tratamento pode ser continuado após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para previnir ou retardar sua recorrência.
[00289] “Compostos fornecidos são inibidores de uma ou mais de GCN? e são, portanto, úteis para tratamento de um ou mais distúrbios associados com atividade de GCN2. Assim, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio media- do por GCN2 compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00290] “Como usado aqui, o termo distúrbios, doenças, e / ou con- dições "mediados por GCN2" como usado aqui significa qualquer do- ença ou condição deletéria na qual GCN2 ou um mutante da mesma, são conhecidos por desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se a tratar ou diminuir a seve- ridade de uma ou mais doenças nas quais GCN2 ou uma mutante da mesmo, são conhecidos por desempenhar um papel.
[00291] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais distúrbios, doenças, e / ou condições em que o distúrbio, doença ou condição é selecionado do grupo que consiste em condições inflamatórias, condições imunológicas, condi- ções autoimunes, condições alérgicas, condições reumáticas, condi- ções trombóticas, câncer, infecções, doenças neurodegenerativas, do- enças degenerativas, doenças neuroinflamatórias, doenças cardiovas- culares, e condições metabólicas.
[00292] Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é um tu- mor sólido ou um tumor do sangue e sistema imune.
[00293] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, em que o tumor sólido origina-se do grupo de tumores do epitélio, da bexi- ga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do colo do útero, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe, dos ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germi- nativas, incluindo tumores de tecido embrionário, e/ou do pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, neu- rofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e / ou melanoma ma- ligno.
[00294] Em algumas modalidades, a condição autoimune é artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, síndrome de Sjôgrens ou rejeição ao órgão transplantado.
[00295] Em algumas modalidades, a condição metabólica é diabe- tes.
[00296] Em algumas modalidades, a doença degenerativa é osteo- artrite.
[00297] Em algumas modalidades, a condição inflamatória é asma, doença do intestino inflamatória ou arterite de célula gigante.
[00298] Em algumas modalidades, a doença cardiovascular é uma lesão isquêmica.
[00299] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é Doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral heredi- tária Tipo Dutch de amiloidose, angiopatia amiloide cerebral, Doença de Creutzfeldt-Jakob, demências frontotemporal, doença de Hunting- ton ou doença de Parkinson.
[00300] Em algumas modalidades, a infecção é causada por leish- mania, micobactéria, incluindo M. leprae, M. tuberculosis e / ou M. avium, plasmodium, vírus da imunodeficiência humana, vírus Epstein Barr, vírus do Herpes simples ou vírus da hepatite C.
[00301] Portanto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com as definições aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou solvato do mesmo para a preparação de um medi- camento para o tratamento de condições inflamatórias, condições imunológicas, condições autoimunes, condições alérgicas, condições reumáticas, condições trombóticas, câncer, infecções, doenças neuro- degenerativas, doenças degenerativas, doenças neuroinflamatórias, doenças cardiovasculares, condições metabólicas. c. Terapias de Combinação
[00302] “Dependendo da condição ou doença particular, a ser trata- da, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administra- dos para tratar aquela condição, podem ser administrados em combi- nação com compostos e composições desta invenção. Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente adminis- trados para tratar uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição, sendo tratada. "
[00303] Em certas modalidades, uma combinação fornecida ou composição da mesma, é administrada em combinação com outro agente terapêutico.
[00304] Exemplos de agentes com as quais as combinações desta invenção podem também ser combinadas com incluem, sem limitação: tratamentos para Doença de Alzheimer, tal como Ariceptº e Excelonº; tratamentos para HIV, tal como ritonavir; tratamentos para doença de Parkinson, tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, prami- pexol, bromocriptina, pergolide, tri-chexefendila, e amantadina; agentes para tratar Esclerose múltipla (EM), tais como interferon beta (por exemplo, Avonexº e Rebifº), Copaxoneº, e mitoxantrona; tratamentos para asma, tais como albuterol e Singulairº; agentes para tratar esqui- zofrenia, tais como ziprexa, risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes anti-inflamatórios, tais como corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfassalazina; agentes imuno- moduladores e imunossupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus,
rapamicina, mofetil micofenolato, interferons, corticoesteroides, ciclo- fosfamida, azatioprina, e sulfassalazina; fatores neurotróficos, tais co- mo inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferons, anticonvulsivantes, bloqueadores de canal de íon, riluzol, e agente an- ti-Parkinsonianos; agentes para tratar doença cardiovascular, tais co- mo beta-bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloque- adores de canal de cálcio, e estatinas; agentes para tratar doença he- pática, tais como corticoesteroides, colestiramina, interferons, e agen- tes anti-virais; agentes para tratar distúrbios do sangue, tais como cor- ticoesteroides, agentes anti-leucêmicos, e fatores de crescimento; agentes que prolongam ou melhoram a farmacocinética, tais como ini- bidores de citocroma P450 (isto é, inibidores de degradação metabóli- ca) e inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetocenozol e ritonavir), e agentes para tratar distúrbios de imunodeficiência, tais como gama globulina.
[00305] Em certas modalidades, terapias de combinação da presen- te invenção ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma, são administradas em combinação com um anticorpo mono- clonal ou um siRNA terapêutico.
[00306] Estes agentes adicionais podem ser administrados separa- damente de uma terapia de combinação, como parte de um regime de dosagem múltiplo. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados juntos com um composto desta invenção em uma composição única. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltiplo, os dois agentes ativos po- dem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo de um outro normalmente dentro de cinco horas de um outro.
[00307] Como usado aqui, o termo "combinação", "combinado", e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou se-
quencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma combinação da presente invenção pode ser administra- da com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequentialmente em formas de dosagem unitárias separadas ou juntos em uma forma de dosagem unitária única.
[00308] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o agente ativo apenas. Preferivelmen- te a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições pre- sentemente divulgadas variará de cerca de 50% a 100% da quantida- de normalmente presente em uma composição compreendendo aque- le agente como o agente terapeuticamente ativo apenas.
[00309] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O agente terapêutico pode ser admi- nistrado junto com um composto de fórmula | ou pode ser administrado antes de ou após administração de um composto de fórmula |. Agen- tes terapêuticos adequados são descritos em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, um composto de fórmula | pode ser adminis- trado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 ho- ras, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas antes do agente terapêutico. Em outras modalida- des, um composto de fórmula | pode ser administrado até 5 minutos, minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas após o agente terapêutico.
[00310] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo de tratar uma doença, distúrbio ou condição inflamatória adminis- trando a um paciente em necessidade do mesmo composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Tais agentes terapêu- ticos adicionais podem ser pequenas moléculas ou agentes biológicos recombinantes e incluem, por exemplo, acetaminofeno, fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (LodineO) e celecoxibe, colchicina (ColcrysO), corticoesteroides, tais como prednisona, prednisolona, metilpredniso- lona, hidrocortisona, e similares, probenecid, alopurinol, febuxostat (UloricO), sulfassalazina (AzulfidineO), antimaláricos, tais como hidro- xicloroquina (PlaquenilO&O) e cloroquina (AralenO), metotrexato (Rheu- matrexO), sais de ouro, tais como tioglicose de ouro (SolganalO), ti- omalato de ouro (Myochrysine&) e auranofina (Ridaura6O), D- penicilamina (DepenO ou CuprimineO), azatioprina (ImuranO), ciclofos- famida (CytoxanO), clorambucila (LeukeranO), ciclosporina (San- dimmuneGO), leflunomida (AravaO) e agentes "anti-TNF", tais como etanercept (EnbrelO), infliimabe (RemicadeO), golimumabe (Simpo- niO), certolizumabe pegol (Cimzia&) e adalimumabe (HumiraO), agen- tes "anti-IL-1", tais como anakinra (KineretO) e rilonacept (ArcalystO), canakinumabe (llaris&), inibidores anti-Jak, tais como tofacitinibe, anti- corpos, tais como rituximabe (RituxanO), agentes "anti-célula T", tais como abatacept (OrenciaO), agentes "anti-IL-6", tais como tocilizuma- be (Actemra&), diclofenaco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc& ou HyalganO), anticorpos monoclonais, tais como tanezumabe, anticoa- gulantes, tais como heparina (Calcinparine& ou LiquaeminO) e warfa- rina (CoumadinO), antidiarréicos, tais como difenoxilato (LomotilO&O) e loperamida (ImodiumO), agentes de ligação de ácido biliar, tais como colestiramina, alosetron (LotronexO), lubiprostona (Amitiza&O), laxan- tes, tais como Leite de Magnésia, polietileno glicol (MiraLax&O), Dulco- laxO, CorrectolO e SenokotO, anticolinérgicos ou antiespasmódicos,
tais como diciclomina (BentylO), SingulairO, agonistas beta-2, tais co- mo albuterol (Ventolin& HFA, ProventilO HFA), levalbuterol (Xope- nexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (MaxairO), sul- fato de terbutalina (BrethaireG&), xinafoato de salmeterol (SereventO) e formoterol (Foradil&O), agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratrópio (AtroventO) e tiotrópio (SpirivaO&), corticoesteroides inalató- rios, tais como dipropionato de beclometasona (Beclovent&, QvarO, e VancerilO), triamcinolona acetonida (Azmacort&), mometasona (As- manexO), budesonida (PulmocortO), e flunisolida (AerobidO), AfviarO, Symbicort&, Dulera6, cromolina sódica (Intal&), metilxantinas, tais como teofilina (Theo-DurO, TheolairO, Slo-bidO, UniphylO, Theo-240) e aminofilina, anticorpos IgE, tais como omalizumabe (Xolair&), inibi- dores de transcriptase reversa de nucleosídeos, tais como zidovudina (Retrovir&O), abacavir (ZiagenO), abacavir / lamivudina (EpzicomO), abacavir / lamivudina / zidovudina (Trizivir&O), didanosina (VidexO), en- tricitabina (Emtriva&), lamivudina (Epivir&O), lamivudina / zidovudina (CombivirO), estavudina (ZeritO), e zalcitabina (HividO), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo, tais como delavirdina (Res- criptorO), efavirenz (SustivaO), nevairapina (ViramuneO) e etravirina (Intelence&), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo, tais como tenofovir (VireadO), inibidores de protease, tais como amprena- vir (AgeneraseO), atazanavir (ReyatazO), darunavir (PrezistaO), fos- amprenavir (LexivaO), indinavir (CrixivanO), lopinavir e ritonavir (Kale- traO), nelfinavir (ViraceptO), ritonavir (NorvirO), saquinavir (FortovaseO ou InviraseO), e tipranavir (AptivusO), inibidores de entrada, tais como enfuvirtida (FuzeonO) e maraviroc (SelzentryO), inibidores de integra- se, tais como raltegravir (Isentress&), doxorubicina (Hydrodaunorubi- cinO), vincristina (OncovinO), bortezomibe (VelcadeO), e dexametaso- na (Decadron O) em combinação com lenalidomida (Revlimid &) ou quaisquer combinações dos mesmos.
[00311] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar gota compreendendo administrar a um paciente em ne- cessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (LodineG&) e celecoxibe, colchicina (ColcrysO), corticoesteroi- des, tais como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocorti- sona, e similares, probenecida, alopurinol e febuxostat (UloricO).
[00312] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar artrite reumatoide compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (LodineO) e celecoxibe, corticoesteroides, tais como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, e similares, sulfassalazina (AzulfidineO), antimaláricos, tais como hidro- xicloroquina (PlaquenilO) e cloroquina (AralenO), metotrexato (Rheu- matrexO), sais de ouro, tais como tioglicose de ouro (SolganalO), ti- omalato de ouro (Myochrysine&) e auranofina (Ridaura6O), D- penicilamina (DepenO ou CuprimineO), azatioprina (ImuranO), ciclofos- famida (CytoxanO), clorambucil (LeukeranO), ciclosporina (Sandimmu- ne), leflunomida (AravaO) e agentes "anti-TNF", tais como etanercept (EnbrelO), infliimabe (RemicadeO), golimumabe (SimponiO), certoli- zumabe pegol (CimziaO) e adalimumabe (Humira&G), agentes "anti-lL- 1", tais como anakinra (Kineret&O) e rilonacept (Arcalyst&), anticorpos, tais como rituximabe (RituxanO), agentes "anti-célula T" tais como abatacept (Orencia€&) e agentes "anti-IL-6" tais como tocilizumabe (Ac- temraO).
[00313] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar osteoartrite compreendendo administrar a um pacien-
te em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de acetaminofeno, fár- macos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac (Lodine&) e celecoxibe, diclofenac, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc& ou HyalganO) e anticorpos mo- noclonais, tais como tanezumabe.
[00314] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar lupus compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais selecionados de acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibupro- feno, naproxeno, etodolac (LodineG&) e celecoxibe, corticoesteroides, tais como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, e similares, antimaláricos, tais como hidroxicloroquina (PlaquenilO) e cloroquina (AralenO), ciclofosfamida (CytoxanO), metotrexato (Rheu- matrexO), azatioprina (ImuranO) e anticoagulantes, tais como heparina (Calcinparine& ou LiquaeminO) e warfarina (CoumadinO).
[00315] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar doença do intestino inflamatória compreendendo ad- ministrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de mesalamina (AsacolO) sulfassalazina (AzulfidineG), antidiarréicos tais como difenoxilato (Lomotil&O) e loperamida (ImodiumO), agentes de ligação de ácido biliar, tais como colestiramina, alosetron (LotronexO), lubiprostona (AmitizaO&), laxantes, tais como Leite de Magnésia, polieti- leno glicol (MiraLaxO), DulcolaxO, Correctol& e Senokot& e anticoli- nérgicos ou antiespasmódicos, tais como diciclomina (BentylO), terapi- as anti-TNF, esteroides, e antibióticos, tais como Flagyl ou ciprofloxa- cina.
[00316] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar asma compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais selecionados de SingulairO, agonistas beta- 2 tais como albuterol (Ventolin& HFA, ProventilO HFA), levalbuterol (XKopenexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (Ma- xairO), sulfato de terbutalina (BrethaireG&), xinafoato de salmeterol| (Se- reventO) e formotero| (ForadilO), agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratrópio (AtroventO) e tiotrópio (SpirivaO), corticoesteroi- des inalados, tais como prednisona, prednisolona, dipropionato de be- clometasona (BecloventO, QvarO, e VancerilO), triancinolona acetoni- da (Azmacort&), mometasona (Asmanex€O), budesonida (PulmocortO), flunisolida (Aerobid&), Afviar&, SymbicortO, e DuleraO, cromolina só- dica (IntalO&O), metilxantinas, tais como teofilina (Theo-DurO, TheolairO, Slo-bid&O, UniphylO, Theo-240) e aminofilina, e IgE anticorpos, tais como omalizumabe (XolairO).
[00317] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar COPD compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais selecionados de agonistas beta-2, tais co- mo albuterol (Ventolin& HFA, ProventilO HFA), levalbuterol (Xope- nexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (MaxairO), sul- fato de terbutalina (BrethaireG&), xinafoato de salmeterol (SereventO) e formoterol (Foradil&O), agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratrópio (AtroventO) e tiotrópio (Spiriva&O), metilxantinas, tais como teofilina (Theo-DurO, TheolairO, Slo-bidO, UniphylO, Theo-240) e ami- nofilina, corticoesteroides inalatórios tais como prednisona, predniso- lona, dipropionato de beclometasona (BecloventO, QvarO, e Vance- ril&O), triancinolona acetonida (Azmacort&), mometasona (Asmanex€O), budesonida (Pulmocort&), flunisolida (AerobidO&), Afviar&, SymbicortO, e Dulera€.
[00318] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais selecionados de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo tais como zidovudina (RetrovirO), abacavir (Zi- agenO), abacavir / lamivudina (EpzicomO), abacavir / lamivudina / zi- dovudina (Trizivir&O), didanosina (VidexO), entricitabina (EmtrivaO), la- mivudina (EpivirO&O), lamivudina / zidovudina (CombivirO&O), estavudina (ZeritO), e zalcitabina (HividO&O), inibidores de transcriptase reversa não nuclesídeo tal como delavirdina (Rescriptor&), efavirenz (SustivaO), nevairapina (ViramuneO) e etravirina (Intelence6), inibidores de trans- criptase reversa de nucleotídeo, tal como tenofovir (VireadO), inibido- res de protease tais como amprenavir (AgeneraseO), atazanavir (ReyatazO), darunavir (Prezista&), fosamprenavir (LexivaO), indinavir (CrixivanO), lopinavir e ritonavir (Kaletra&), nelfinavir (ViraceptO), rito- navir (NorvirO), saquinavir (FortovaseO ou InviraseO), e tipranavir (Ap- tivusO), inibidores de entrada, tais como enfuvirtida (FuzeonO) e ma- raviroc (SelzentryO), inibidores de integrase tais como raltegravir (Isen- tressO), e combinações dos mesmos.
[00319] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma malignidade hematológica compreendendo admi- nistrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituximabe (RituxanO), ciclofosfamida (CytoxanO), doxorubicina (HydrodaunorubicinO), vincristina (OncovinO), prednisona, m inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK / pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PISK, um inibidor de SYK, e combinações dos mesmos.
[00320] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar um tumor sólido compreendendo administrar a um paci-
ente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituximabe (Ri- tuxanO), ciclofosfamida (CytoxanO&O), doxorubicina (Hydrodaunorubi- cinO), vincristina (OncovinO), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibi- dor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK, e combinações dos mesmos.
[00321] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar uma malignidade hematológica compreendendo admi- nistrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um inibidor da via de sinalização hedgehog (Hh). Em algu- mas modalidades, a malignidade hematológica é DLBCL (Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell Iyéómphoma" Leuk. Res. (2012), publica- do online 17 de Julho, e incorporado aqui por referência em sua ínte- gra).
[00322] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar linfoma de célula B grande difusa (DLBCL) compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um com- posto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais sele- cionados de rituximabe (RituxanO), ciclofosfamida (CytoxanO), doxo- rubicina (HydrodaunorubicinO), vincristina (OncovinO), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, e combinações dos mesmos.
[00323] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar mieloma múltiplo compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de bortezomibe (VelcadeO), e dexametasona (DecadronO), um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibi- dor TYK2, um inibidor PI3K, um inibidor de SYK em combinação com lenalidomida (RevlimidO).
[00324] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar macroglobulinemia de Waldenstróm compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais seleciona- dos de clorambucil (LeukeranO), ciclofosfamida (CytoxanO, NeosarO), fludarabina (FludaraO), cladribina (LeustatinO), rituximabe (RituxanO), um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, e um ini- bidor de SYK.
[00325] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar Doença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de donepezil (Ariceptº), rivastigmina (Excelonº), galantamina (Razadyneº), tacrina (Cognexº), e memantina (Namendaº).
[00326] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar rejeição de transplante de órgão ou enxerto vs. doença do hospedeiro compreendendo administrar a um paciente em necessi- dade do mesmo um composto de fórmula | e um ou mais agentes te- rapêuticos adicionais selecionados de um esteroide, ciclosporina, FK506, rapamicina, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, e um inibidor de SYK.
[00327] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou diminuir a severidade de um doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula | e um inibidor de BTK, em que a doença é selecionada de doença do intestino inflamatória, artrite, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), vasculite, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), artrite reu-
matoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, tireoidite autoimune, síndrome de Sjogren, esclero- se múltipla, esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Ad- dison, síndrome opsoclonus-mioclonus, espondilose ancilosante, sín- drome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoi- mune, gastrite autoimune, anemia perniciosa, doença celíaca, síndro- me de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ópti- ca, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, Arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica auto-imune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, glomerulonefropatia membrano- sa, endometriose, cistite intersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, escleroderma, vulvodinia, uma doença hiperproliferati- va, rejeição de órgãos ou tecidos transplantados, Síndrome da Imuno- deficiência Adquirida (AIDS, também conhecida como HIV), diabetes tipo 1, enxerto versus doença do hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, allergias para plantar pólens, látex, fármacos, alimentos, veneno de inseto, cabelo de animal, pêlo de ani- mal, ácaros ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo |, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica, asma, apendicite, dermati- te atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cer- vicite, colangite, colecistite, rejeição de enxerto crônica, colite, conjun- tivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosi- te, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondi- lite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, me- ningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte,
otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, ple- bite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielone- frite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, colite ulcerativa, uveite, vaginite, vasculite ou vulvite, distúrbio prolife- rativo de célula B, por exemplo, linfoma de célula B grande difusa, lin- foma folicular, linfoma linfocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zo- na marginal esplênico, mieloma múltiplo (também conhecido como mi- eloma de células plasmáticas), linfoma de não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extrano- dal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de cé- lula B grande intravascular, linfoma de efusão primária, linfoma de Burkitt / leucemia ou granulomatose linfomatoide, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer dos mastócitos (por exemplo, mastoci- toma, leucemia de mastócitos, sarcoma de mastócitos, mastocitose sistêmica), câncer ósseo, câncer colorretal, câncer pancreático, doen- ças dos ossos e das juntas incluindo, sem limitação, artrite reumatoide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, metástase óssea, um distúrbio tromboembólico, (por exemplo, infarto do miocár- dio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, reestenose após an- gioplastia, reoclusão após desvio aortocoronariano, restenosis after aortocoronary bypass, derrame, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar, trombose venosa pro- funda), doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura de pele, sinu- site, pneumonia, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gingivite, apendicite,
pancreatite, colecistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do instestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecido como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escle- roderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimu- nes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guillain-Barre, doença de Behcet's, escleraderma, micose fungoides, respostas inflamatórias agudas (tais como síndrome da angústia respiratória aguda e lesão por isquemia/reperfusão), e doença de Graves.
[00328] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou diminuir a severidade de uma doença compreenden- do administrar a um paciente em necessidade do mesmo um compos- to de fórmula | e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada de um câncer, um distúrbio neurodegenativo, um distúrbio angiogêni- co, uma doença viral, uma doença autoimune, um distúrbio inflamató- rio, uma doença relacionada a hormônio, condições associadas com transplante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, um distúrbio ós- seo destrutivo, um distúrbio proliferativo, uma doença infecciosa, uma condição associada com morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mieloide crônica (CML), Leucemia linfocítica crônica (CLL), doença hepática, condições imunológicas patológicas envolvendo ativação de célula T, um distúrbio cardiovascular, e um distúrbio de CNS.
[00329] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo de tratar ou diminuir a severidade de uma doença compreenden- do administrar a um paciente em necessidade do mesmo um compos- to de fórmula | e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada de tumor benigno ou maligno, carcinoma ou tumor sólido do cérebro, rim (por exemplo, carcinoma de célula renal (RCC)), fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, endométrio, cérvix, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastroin- testinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carci- noma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmo- nar de células não pequenas, linfomas, (incluindo, por exemplo, linfo- ma de não-Hodgkin (NHL) e Linfoma de Hodgkin (também denomina- do Hodgkin's ou doença de Hodgkin's)), um carcinoma mamário, car- cinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, semi- noma, melanoma ou uma leucemia, doenças incluem sídrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan- Zonana ou doenças nas quais a via PISK/PKB é aberrantemente ati- vada, asma de qualquer tipo ou origem incluindo ambas asma intrín- seca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercí- cio, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana, le- são pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória adul- ta/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronqui- te crônica ou dispnéia associada a ela, enfisema, bem como exacer- bação da hiper-reatividade de vias aéreas consequente a outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalada, bronquite de qualquer tipo ou origem incluindo, mas não limitado a, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, bronquite crônica ou ftinoide, pneumoconiose (uma doença pulmonar inflamatória, comumente ocu- pacional, frequentemente acompanhada de obstrução de vias aéreas, crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose, síndrome de Loffler, infestação eosinofílica, pneumonia, parasítica (em particular metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose bron- copulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg- Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios relacionados ao eosinófilo afetando as vias aéreas ocasianados por reação ao fármaco, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multi- forme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hiper- sensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, lupus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças afetando o nariz incluindo rinites alérgicas, e doenças inflamatórias nas quais reações autoimunes estão implica- das ou têm um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúr- bios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos vermelhos e trombocitope- nia idiopática), lúpus sistêmico eritematoso, artrite reumatoide, poli- condrite, esclerodoma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crônica ativa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença autoimune do intestino inflamatória (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina,
doença de Graves, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibili- dade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopáti- ca ou nefropatia de mudança mínima, restenose, cardiomegalia, ate- rosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e insuficiência cardíaca congestiva, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e is- quemia cerebral, e doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade e hipóxia de glutamato.
[00330] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quanti- dade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um câncer, um distúrbio autoimune, um distúrbio prolife- rativo, um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurodegenerativo ou neurológico, esquizofrenia, um distúrbio relacionado ao osso, doença hepática ou um distúrbio cardíaco. A quantidade exata necessária va- riará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade da infecção, o agente parti- cular, seu modo de administração, e similares. Compostos da inven- ção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como usada aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser trata- do. Deve ser entendido, entretanto, que o uso diário total dos compos- tos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose efetivo específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico usado; a composição específica usada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de ad- ministração, e taxa de excreção do composto específico usado; a du- ração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincenden- te com o composto específico usado, e fatores similares bem conheci- dos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como usado aqui, signi- fica um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00331] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal ou similares, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou paren- teralmente em níveis de dosagem de cerca de 0, 01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00332] Formas de dosagem líquidas para administração oral inclu- em, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exem- plo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1, 3- butileno glicol, dimetilfformamida, óleos (em particular, óleos de semen- te de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, de rícino, e gergelim),
glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de áci- dos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agente umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes, e agentes perfumantes.
[00333] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solu- ção, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solven- te parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solu- ção em 1, 3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água, solução de Ringer, U. S. P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente usados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser usado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00334] —“Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exem- plo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou incor- porando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esté- reis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00335] De modo a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, ele é frequentemente desejável para retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser reali- zado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do com- posto então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, po- de depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamen-
te, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetável são feitas formando matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradá- veis, tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da proporção de composto para polímero e da natureza do polímero particular usado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de ou- tros polímeros biodegradáveis incluem polifortoésteres) e po- lifanidridos). Formulações injetáveis de depósito são também prepara- das aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
[00336] Composições para administração retal ou vaginal são prefe- rivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem na cavida- de do reto ou vagina e liberam o composto ativo.
[00337] “Formas de dosagem sólidas para administração oral inclu- em cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável inertem tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e / ou a) cargas ou exten- sores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umec- tantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solu- ção, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como com-
postos de amônio quaternários, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caolin e argila de bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreen- der agentes de tamponamento.
[00338] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como po- lietileno glicóis de peso molecular elevado e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânu- los podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como re- vestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na téc- nica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam os ingredientes ativos apenas ou preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retarda- da. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular ele- vado e similares.
[00339] Os compostos ativos podem também estar na forma micro- encapsulada com ou mais excipientes como indicado acima. As for- mas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos controladores de libera- ção e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como saca- rose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também com- preender, como é prática normal, substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e ou- tros auxiliares de comprimidos tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tam- ponamento. Elas podem opcionalmente conter agenter opacificantes e podem também ser de uma composição que elas liberam os ingredien- tes ativos apenas ou preferencialmente, em certa parte do trato intesti- nal, opcionalmente, de uma maneira retaradada. Exemplos de compo- sições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas.
[00340] “Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões conforme necessário. Formulação oftálmica, gotas para os ouvidos, e colírio são também contemplados como es- tando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que tem a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um compos- to ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio adequado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto atra- vés da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de políme- ro ou gel.
[00341] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir atividade de proteína cinase em uma amostra biológi- ca compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendo o referido composto.
[00342] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir GCN2 ou um mutante da mesma, atividade em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composi- ção compreendendo o referido composto.
[00343] O termo "amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de bi- ópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos do mesmo.
[00344] Inibição de proteína cinase ou uma proteína cinase GCN2 ou um mutante da mesma, atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não es- tão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armaze- namento de amostras biológicas, e ensaios biológicos.
[00345] —Outramodalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de inibir atividade de proteína cinase em um paciente compreen- dendo a etapa de administração ao referido paciente um composto da presente invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00346] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir GCN2 ou um mutante da mesma, atividade em um paciente compreendendo a etapa de administração ao referido pa- ciente um composto da presente invenção ou uma composição com-
preendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por GCN?2 ou um mutante da mesma, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administração ao referido pacien- te um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são descritos em detalhes aqui.
[00347] “Dependendo da condição particular ou doença, a ser trata- da, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administra- dos para tratar aquela condição, podem também estar presentes nas composições desta invenção. Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriados para a do- ença ou condição, sendo tratada. "
[00348] “Um composto da presente invenção pode também ser usa- do para vantagem em combinação com outros compostos antiprolifera- tivos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limita- dos a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoiso- merase |; inibidores de topoisomerase Il; compostos ativos de microtú- bulos; compostos alquilantes; inibidores de histona desacetilase; com- postos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabóli- tos antineoplásicos; compostos de platina; compostos alvejando / di- minuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e outros com- postos antiangiogênicos; compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas da gonadore- lina; antiandrógenos; inibidores de metionina aminopeptidase; inibido- res de matriz de metaloproteinase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de hepara- nase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telome-
rase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que visam, reduzem ou ini- bem a atividade de FIt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17- alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), |IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; te- mozolomida (Temodalº); inibidores de proteína fusiforme de cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline ou pentamidi- na/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como AR- RY 142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina. O termo "inibidores de aromatase" como usa- do aqui se refere a um composto que inibe produção de estrogênio, por exemplo, a conversão dos substratos androstenediona e testoste- rona para estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, mas não está limitado a esteroides, especialmente atamestano, exemesta- no e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente ami- noglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano é comercializado sob o nome comercial Aromasin'". Formestano é co- mercializado sob o nome comercial Lentaron'“Y. Fadrozol é comerciali- zado sob o nome comercial Afema'Y. Anastrozol é comercializado sob o nome comercial Arimidex'Y. Letrozol é comercializado sob os nomes comerciais Femara'" ou Femar'Y. Aminoglutetimida é comercializada sob o nome comercial Orimeten'". Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positi- vos para receptores de hormônio, tais como tumores de mama.
[00349] O termo "antiestrogênio" como usado aqui se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, ful-
vestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno é comerciali- zado sob o nome comercial Nolvadex'Y. Cloridrato de raloxifeno é co- mercializado sob o nome comercial Evista'Y., Fulvestrant pode ser ad- ministrado sob o nome comercial Faslodex'“. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um anti- estrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positi- vos para receptores de estrogênio, tais como tumores de mama.
[00350] O termo "antiandrógeno" como usado aqui se refere a qual- quer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormô- nios androgênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (Ca- sodex'Y). O termo "agonista de gonadorelina" como usado aqui inclui, mas não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Goserelina pode ser administrada sob o nome comercial Zoladex 'TY.
[00351] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos são um inibidor de receptor de andrógeno. Inibidores de re- ceptor de andrógeno aprovados úteis na presente invenção incluem enzalutamida (XtandiO, Astellas/Medivation); inibidores aprovados de síntese de andrógeno incluem abiraterona (Zytiga&, Centocor/Ortho); antagonista aprovado de receptor de hormônio de liberação de gona- dotrofina (GNRH) (degaralix, FirmagonGO, Ferring Pharmaceuticals).
[00352] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti- cos são um modulador de estrogênio seletivo (SERM), que interfere na síntese ou atividade de estrogênios. SERMs aprovados úteis na pre- sente invenção incluem raloxifeno (Evista&, Eli Lilly).
[00353] O termo "inibidor de topoisomerase |" como usado aqui in- clui, mas não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. Irinotecano pode ser ad- ministrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Camptosar"". Topotecano é comer-
cializado sob a marca registrada HycamptinTY.
[00354] O termo "inibidores de topoisomerase Il" como usado aqui inclui, mas não é limitado às antraciclinas tais como doxorubicina (in- cluindo formulação lipossomal, tal como Caelyx'Y), daunorubicina, epi- rubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposí- deo é comercializado sob a marga registrada Etopophos'Y. Teniposí- deo é comercializado sob a marca registrada VM 26-Bristol. Doxorubi- cina é comercializada sob a marca registrada Acriblastin'Y ou Adri- amycin'Y. Epirubicina é comercializada sob a marca registrada Farmo- rubicinTY, Idarubicina é comercializada sob a marca registrada Zave- dos'M. Mitoxantrona é comercializada sob a marca registrada Novan- tron.
[00355] O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a compos- tos estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtublina incluindo, mas não limita- dos à taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; alcaloides da vinca, tais como vinblastina ou sulfato de vinblastina, vincristina ou sulfato de vincristina, e vinorelbina; discodermolidas; colchicina e epotilonas e derivados dos mesmos. Paclitaxel é comercializado sob a marca regis- trada Taxol"Y., Docetaxel é comercializado sob a marca registrada Ta- xotere'Y, Sulfato de vinblastina é comercializado sob a marca registra- da Vinblastin R. P'Y, Sulfato de vincristina é comercializado sob a marca registrada FarmistinTY,
[00356] O termo "agente alquilante" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosou- reia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida é comercializada sob a marca registrada CiclostinTY. Ifosfamida é comercializada sob a marca regis- trada Holoxan'T"Y.
[00357] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase que possuem atividade antiproliferativa. Isso inclui, mas não está limi- tado a, ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA).
[00358] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compos- tos desmetilantes de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, meto- trexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tais como peme- trexede. Capecitabina é comercializada sob a marca registrada Xelo- da'Y. Gencitabina é comercializada sob a marca registrada Gemzar'Y,
[00359] O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Carboplat'“Y. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada EloxatinTY.
[00360] O termo "compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fos- fatase; ou compostos antiangiogênicos adicionais" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, tais como a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tais como compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, tais como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tal como imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento de fi- broblasto (FGFR); c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor | de fator de crescimento tipo insulina (IGF-IR), tais como compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de
IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de IGF-I| ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de receptor de IGF-I| ou seus fatores de crescimento; d) compostos alve- jando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase de receptor Trk ou inibidores de efrina B4; e) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família tirosina cinase de recep- tor Axl; f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de tirosina cinase de receptor Ret; g) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase de receptor Kitl/SCFR, tal como imatinibe; h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases de receptor C-kit, que são parte da família de PDGFR, tais como compostos que visam, reduzem ou inibem a ativi- dade da família de tirosina cinase de receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, tais como imatinibe; i) compos- tos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da famí- lia c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Ab! ci- nase) e mutantes, tais como compostos que alvejam diminuir ou inibir a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, tais como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tal como imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825); j) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família proteína cinase C (PKC) e Raf de membros de serina/treonina cinases, membros da família MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/AKt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK e TEC, e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK) incluindo derivados de estauros- porina, tais como midostaurina; exemplos de compostos adicionais in- cluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmo- fosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina; FTIs; PD184352 ou
QANG697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) com- postos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase, tais como compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (Gleevec'TY) ou tirfostina tais como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfosti- na AG 490; Tirfostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 (+); Tirfosti- na AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (adamane- til éster de ácido 44[(2, 5-di-hidroxifenil)]metilJamino)-benzoico; NSC 680410, adafostina); 1) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina ci- nase de receptor (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou hete- rodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que visam, redu- zem ou inibem a atividade da família de receptor de fato de crescimen- to epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinase de receptor de EGF, tais como receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou ligantes relacionados a EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumabe (Herceptin'Y), cetuximabe (Erbitux'Y), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1, 1, E2, 4, E2, 5, E6, 2, E6, 4, E2, 11, E6, 3 ou E7, 6, 3, e derivados de 7H-pirrolo-[2, 3- d]pirimidina; m) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida- de do receptor c-Met, tais como compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor c-Met ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF, n) compostos alve- jando, diminuindo ou inibindo a atividade de cinase de um ou mais membros da família JAK (JAKI/JAK2/JAK3/TYK2 e/ou pan-JAK), in- cluindo mas não limitados à PRT-062070, SB-1578, baricitinibe, pacri- tinibe, momelotinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinibe, e ruxolitinibe; 0) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de cinase de PI3 cinase (PISK) incluindo mas não limitados à ATU- 027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, bupar- lisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765, e idelalisibe; e; e q) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo os efeitos de sinalização de proteína hedgehog (Hh) ou vias de receptor atenuado (SMO), incluindo mas não limitados à ciclopamina, vismode- gibe, itraconazol, erismodegibe, e IPI-926 (saridegibe).
[00361] O termo "inibidor de PI3K" como usado aqui inclui, mas não está limitado a compostos tendo atividade inibitória contra uma ou mais enzimas na família fosfatidilinositol-3-cinase, incluindo, mas não limitados à PI3Ka, PI3Ky, PI3Kô, PISKB, PISK-C2a, PISK-C26, PI3K- C2y, Vps34, p110-a, p110-B, p110-y, p110-5, p85-a, p85-B, p55-y, p150, p101, e p87. Exemplos de inibidores de PISK úteis nesta inven- ção incluem, mas não estão limitados a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF- 4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765, e idelalisibe.
[00362] O termo "inibidor de BTK" como usado aqui inclui, mas não está limitado a compostos tendo atividade inibitória contra Tirosina Ci- nase de Bruton (BTK), incluindo, mas não limitados à AVL-292 e ibru- tinibe.
[00363] O termo "inibidor de SYK" como usado aqui inclui, mas não está limitado a compostos tendo atividade inibitória contra tirosina ci- nase do baço (SYK), incluindo mas não limitados à PRT-062070, R- 343, R-333, Excellair, PRT-062607, e fostamatinibe.
[00364] Outros exemplos de compostos inibidores de BTK, e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção pode ser encontrados em WOZ2008039218 e WOZ2011090760, a íntegra dos quais é aqui incorporada por referên- cia.
[00365] Outros exemplos de compostos inibidores de SYK, e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2Z2003063794, WO2005007623, e WO2006078846, a íntegra dos quais é aqui incor- porada por referência.
[00366] Outros exemplos de compostos inibidores de PI3K, e con- dições tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WOZ2002088112, WO2007084786, WO2007 129161, WO2006122806, WO2005113554, e WO2007044729 a íntegra dos quais é aqui incorporada por referên- cia.
[00367] Outros exemplos de compostos inibidores de JAK, e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WOZ2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, e WOZ2007070514, a íntegra dos quais é aqui incorporada por referên- cia.
[00368] “Compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacio- nados à inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (ThalomidT") e TNP-470.
[00369] “Exemplos de inibidores de proteasome úteis para uso em combinação com compostos da invenção incluem, mas não estão limi- tados a bortezomibe, disulfiram, epigalocatequin-3-galato (EGCG), sa- linosporamida A, carfilzomibe, ONX-0912, CEP-18770, e MLN9708.
[00370] Os compostos que visam, reduzem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, tais como ácido ocadaico ou um derivado do mesmo.
[00371] Os compostos que induzem processos de diferenciação celular incluem, mas não estão limitados a, ácido retinoico, a- y- ou d- tocofero| ou a- y- ou ó-tocotrienol.
[00372] O termo inibidor de ciclo-oxigenase como usado aqui inclui, mas não está limitado a, inibidores de Cox 2, ácido 2- arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxibe (Celebrex'Y), rofecoxibe (VioxxTY), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6"-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe.
[00373] O termo "bisfosfonatos" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. O ácido etridônico é comercializado sob o nome commercial DidronelY, Ácido clodrônico é comercializado sob o nome comercial Bonefos'Y. Ácido tiludrônico é comercializado sob o nome comercial Skelid'Y. Ácido pamidrônico é comercializado sob o nome comercial Aredia"Y. Ácido alendrônico é comercializado sob o nome comercial Fosamax""Y. Ácido ibandrônico é comercializado sob o nome comercial Bondranat'Y. Ácido risedrônico é comercializado sob o nome comercial Actonel!Y. Ácido zoledrônico comercializado sob o nome comercial Zometa'"Y“. O termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de ra- pamicina (MTOR) e que possuem atividade antiproliferativa, tais como sirolimus (Rapamune6O), everolimus (CerticanTY), CCI-779 e ABT578.
[00374] O termo "inibidor de heparanase" como usado aqui se refe- re a compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, mas não está limitado a, PI-88. O termo "modificador da resposta biológica" como usado aqui se refere a uma linfocina ou interferons.
[00375] O termo "inhibitor de isoformas oncogênicas de Ras ", tais como H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como usado aqui se refere a compos-
tos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade oncogênica de Ras; por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase" tal como L- 744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra"Y). O termo "inibidor de te- lomerase" como usado aqui se refere a compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade de telomerase são espe- cialmente compostos que inibem o receptor de telomerase receptor, tal como a telomestatina.
[00376] O termo "inhibitor de metionina aminopeptidase" como usa- do aqui se refere a compostos que se direcionam a, reduzem ou ini- bem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que se di- recionam a, reduzem ou inibem a atividade de methionine aminopepti- dase incluem, mas não estão limitados a, bengamida ou um derivado do mesmo.
[00377] O termo "inibidor de proteassoma" como usado aqui se re- fere a compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade da proteassoma. Compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade da proteassoma incluem, mas não estão limitados a, Bor- tezomibe (Velcade'“) e MLN 341.
[00378] O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou (inibi- dor de "MMP") como usado aqui inclui, mas não está limitado a, inibi- dores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, deriva- dos de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxa- mato batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS- 279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00379] O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, inibi- dores de tirosina cinasse tipo FMS, que são compostos que se direci- onam a, reduzem ou inibem a atividade de receptores de tirosina ci-
nase tipo FMS (FIt-3R); interferon, 1-B-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, que são compostos que se direcio- nam a, reduzem ou inibem linfoma cinase anaplásica.
[00380] Compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a ati- vidade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (FIt-3R) são especi- almente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família cinase receptora FIt-3R, tais como PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00381] O termo "inibidores de HSP90" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, compostos que se direcionam a, reduzem ou ini- bem a atividade de ATPase intrínsica de HSP90; degradando, se di- reionando a, reduzindo ou inibindo as proteínas clientes HSP90 por meio da via de ubiquitina proteassoma. Compostos que se direcionam a, reduzem ou inibem a atividade de ATPase intrínsica de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem ativida- de de ATPase de HSP90, tal como 17-alilamino, 17- demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; ou- tros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
[00382] O termo "anticorpos antiproliferativos" como usado aqui in- clui, mas não está limitado a, trastuzumabe (Herceptin'TY), Trastuzu- mabe-DM!1, erbitux, bevacizumabe (AvastinTY), rituximabe (Rituxanº), PROG64553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos entende-se anticorpos monoclionais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fra- gmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
[00383] Para o tratamento da leucemia mieloide aguda (AML), os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com terapias padrão de leucemia, especialmente em combinação com as terapias usadas para o tratamento da AML. Em particular, compos- tos da presente invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores da farnesi! transferase e/ou outros fárma- cos úteis para o tratamento de AML, como Daunorrubicina, Adriamici- na, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplati- na e PKC412.
[00384] Outros compostos anti-leucêmicos inluem, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosídeo) da desoxicitididina. Também está incluído o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabi- na. Os compostos que direcionam, reduzem ou inibem a atividade dos inibidores da histona desacetilase (HDAC), inibidores tais como o buti- rato de sódio e o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Os ini- bidores específicos de HDAC incluem MS275, SAHA, FK228 (anteri- ormente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos na US 6.
552. 065, incluindo, porém não limitados a, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil|-amino]metilIfenil]|-2E-2-propenamida ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil) (2- (1H-indol-3-il)etil]-amino]Jmetil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal lactato. An- tagonistas de receptores de somatostatina, como aqui utilizados, refe- rem-se a compostos que direcionam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina, como octreotida, e SOM230. Métodos que danificam as células tumorais se referem a métodos tal como radiação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido acima e a seguir significa radiação ionizante que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida em, mas não se limita a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Ver Hellman, Principles of Radiation Therapy,
Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al. , Eds. , 4º Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[00385] São também incluídos aglutinantes de EDG e inibidores da ribonucleotídeo redutase. O termo "aglutinantes de EDG", conforme usado aqui, refere-se a uma classe de imunossupressores que modu- lam a recirculação de linfócitos, tal como o FTY720. O termo "inibido- res da ribonucleotídeo redutase" refere-se a análogos de nucleosídeo de purina ou pirimidina, incluindo, mas não limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracila, cladri- bina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H-isoindol- 1, 3-diona.
[00386] São também incluídos em particular, aqueles compostos, proteínas ou monoclonais de VEGF, tais como 1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sucinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; AngiostatinTY; Endostatina'"; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticor- pos de receptor anti-VEGF, tais como rhuMabe e RHUFab, aptâmero de VEGF tal como Macugon; Inibidores de FLTH, inibidores de FLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizuma- be (AvastinTY),
[00387] Terapia fotodinâmica como usada aqui se refere à terapia que utiliza certos produtos químicos conhecidos como compostos fo- tossensibilizadores para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de te- rapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos tais como Visu- dyne'"“ e porfímero sódico.
[00388] Esteroides angiostáticos como usados aqui se referem a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, —anecortave, triancinolona, hidrocortisona,y, 11-0-epi- hidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, de- soxicorticosterona, testosterona e dexametasona.
[00389] “Implantes contendo corticosteroides referem-se a compos- tos, tais como fluocinolona e dexametasona.
[00390] Outros compostos quimioterápicos incluem, mas não estão limitados a, alcaloides vegetais, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou in- terferons; oligonucletídeos antissentido ou derivados de oligonucleotí- deos; ShRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[00391] Os compostos da invenção também são também úteis co- mo compostos coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias fármacos, tais como substâncias anti-inflamatórias, bron- codilatadoras ou anti-histamínicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, tais como aque- las mencionadas anteriormente, por exemplo, como potenciadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser adminis- trado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância fármaco. Consequentemente, a invenção inclui uma com- binação de um composto da invenção como anteriormente descrito com uma substância fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, anti- histamínica ou anti-tussígena, o referido composto da invenção e a referida substância fármaco estando na mesma ou diferente composi- ção farmacêutica.
[00392] Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glicocorticosteroides, tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; agonistas de receptor de glicocorticoide não steroidal; Antagonistas de LTB4 como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; Antagonistas de LTDA, tais como montelucaste e zafirlucaste; Inibidores da PDEA, tal como cilomilaste (Ariflo& GlaxoSmithKline), Roflumilaste (Byk Gulden), V- 11294A (Napp), BAY 19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCiID(TM) CC- 10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); Agonistas de A2a; Antagonistas de A2b; e agonistas de adrenoceptor beta-2 tal como albuterol (salbutamol), o metaproterenol, terbutalina, salmeterol| fenoterol, procaterol e, especi- almente, formotero| e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos. Os fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratró- pio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) e gli- copirrolato.
[00393] Substâncias fármacos anti-histamínicas adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome- tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofena- dina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolasti- na e tefenadina.
[00394] Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de recepto- res de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR4, CCR- 5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR1I0, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCRS5, particularmente antagonistas do CCR-5, tais como os antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH- D, e antagonistas de Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6, 7-di-hidro-
2-(4-metilfenil)- SH-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonilJamino]fenil]- metil]ltetra-hidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770).
[00395] Em algumas modaliddes, um ou mais outros agentes tera- pêuticos é um inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP). Em al- gumas modalidades, um inibidor da PARP é selecionado de olaparibe (LynparzaG, AstrazZeneca); rucaparibe (RubracaO, Clovis Oncology); niraparibe — (ZejulaO0, Tesaro); talazoparibe (MDV3800/BMN 673/LTOO673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparibe (ABT-888, Abb- Vie); e BGB-290 (BeiGene, Inc. ).
[00396] O termo "inibidor de Bcl-2", como usado aqui inclui, mas não está limitado a compostos que possuem atividade inibidora da pro- teína do linfoma 2 de células B (Bcl-2), incluindo mas não se limitando a ABT-199, ABT-731 , ABT-737, apogossipol, inibidores de pan-Bcl-2 da Ascenta, curcumina (e análogos da mesma), inibidores duais de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Ge- nasense (G3139) HA1I4-1 (e análogos do mesmo; ver WO 2008118802), navitoclax (e análogos do mesmo, ver US7390799), NH- 1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoclax (e análogos do mesmo, ver WO 2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), com- postos da série TW (Universidade de Michigan), e venetoclax. Em al- gumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é uma molécula terapêutica pequena. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um peptido- mimético.
[00397] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos são inibidores de proteínas antiapoptóticas, como o BCL-2. Os antiapoptóticos aprovados que podem ser usados na presente in- venção incluem venetoclax (Venclexta&, AbbVie/Genentech); e blina- tumomabe (BlincytoO, Amgen). Outros agentes terapêuticos que se direcionam a proteínas apoptóticas que foram submetidos a testes clí- nicos e podem ser usados na presente invenção incluem navitoclax
(ABT-263, Abbott), um inibidor de BCL-2 (NCT02079740).
[00398] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS WO rld Publica- tions )
[00399] “Um composto da presente invenção pode também ser utili- zado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas com- binações, um composto fornecido é usado como um radiossensibiliza- dor, especialmente para o tratamento de tumores que exibem pouca sensibilidade à radioterapia.
[00400] “Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos tera- pêuticos, possível terapia de combinação tomando a forma de combi- nações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo estadiados ou dados inde- pendentemene um do outro ou a administração combinada de combi- nações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um com- posto da presente invenção pode, além disso, ser administrado espe- cialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível como terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamen- to, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia pa- ra manter o estado do paciente após a regressão do tumor ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[00401] Esses agentes adicionais podem ser administrados separa- damente de uma composição contendo o composto inventivo, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturada com um composto desta invenção em uma única composição. Se ad- ministrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencial- mente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas um do outro.
[00402] “Como aqui utilizado ou termo "combinação", "combinado", os termos relacionados referem-se à administração simultânea ou se- quencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente em formas de dosagem unitárias separadas ou juntas em uma única forma de dosagem unitária. Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária única compreendendo um composto da presente invenção, um agente terapêutico adicional, e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00403] A quantidade tanto de um composto inventivo quanto um agente terapêutico adicional (nessas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e o mo- do particular de administração. Preferivelmente, composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre O, 01 e 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto inventivo possa ser administrada.
[00404] “Nessas composições que compreendem um agente tera- pêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto des- ta invenção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menor que aquela requerida em uma monoterapia utilizando apenas esse agente terapêutico. Em tais composições, uma dosagem entre O, 01 e 1. 000 upg/kg de peso corporaldia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
[00405] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presen- temente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00406] Os compostos desta invenção ou composições farmacêuti- cas dos mesmos, podem também ser incorporados nas composições para revestir dispositivos médicos implantáveis, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Stents vas- culares, por exemplo, têm sido utilizados para superar a restenose (re- estreitamento da parede do vaso após lesão). No entanto, pacientes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulos ou ativação de plaquetas. Estes efeitos indese- jados podem ser evitados ou mitigados pré-revestindo o dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor de cinase. Os dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção. Agentes de imuno-oncologia exemplares
[00407] Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes tera- pêuticos são agentes imuno-oncológicos. Como aqui usado, o termo "um agente imuno-oncológico" refere-se a um agente que é eficaz para realçar, estimular e/ou super-regular respostas imunológicas em um indivíduo. Em algumas modalidades, a administração de um agente imuno-oncológico com um composto da invenção tem um efeito sinér-
gico no tratamento de um câncer.
[00408] Um agente imuno-oncológico pode ser, por exemplo, um fármaco de molécula pequena, um anticorpo, uma molécula biológica ou pequena. Exemplos de agentes imuno-oncológicos biológicos in- cluem, mas não estão limitados a, vacinas contra câncer, anticorpos e citocinas. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo mo- noclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo monoclonal é hu- manizado ou humano.
[00409] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é (i) um agonista de um receptor estimulatório (incluindo um coestimula- tório) ou (ii) um antagonista de um sinal inibitório (incluindo um coinibi- dor) em células T, ambos os quais resultam na amplificação de res- postas de células T específicas do antígeno.
[00410] Certas moléculas estimulatórias e inibidoras são membros da super família de imunoglobulinas (I9SF). Uma família importante de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimulató- rios ou coinibitórios é a família B7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD- L1), B7-DC (PD-L2 ), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) e B7-H6. Outra família de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimulatórios ou coinibitórios é a família de moléculas TNF que se ligam aos membros da família do receptor TNF cognato, que inclui CD40 e CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1I/DRA4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, ABRIL, BCMA, LTBR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TLIA, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina a/TNFB, TNFR2, TNFa, LTBR, Linfotoxina a18B2, FAS , RELT, DR6, TROY, NGFR.
[00411] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma citocina que inibe a ativação de células T (por exemplo, IL-6, IL-
10, TGF-B, VEGF e outras citocinas imunossupressoras) ou uma cito- cina que estimula a ativação de célula T, para estimular uma resposta imunológica.
[00412] Em algumas modalidades, uma combinação de um com- posto de invenção e um agente imuno-oncológico pode estimular as respostas das células T. Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é: (i) um antagonista de uma proteína que inibe a ativação de células T (por exemplo, inibidores do ponto de verificação imune), tais como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 e TIM; ou (ii) um agonista de uma proteína que estimula a ativação de células T, tais como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL , CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28H.
[00413] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de receptores inibitórios das células NK ou um agonis- ta de receptores de ativação nas células NK. Em algumas modalida- des, um agente imuno-oncológico é um antagonista do KIR, tal como o lirilumabe.
[00414] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente que inibe ou esgota macrófagos ou monócitos, incluindo, mas não se limitando a, antagonistas de CSF-1R, tais como anticorpos antagonistas de CSF-1R incluindo RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) ou FPA-O008 (WO 11/140249; WO 13/169264; WO 14/036357).
[00415] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado de agentes agonísticos que ligam receptores coestimula- tórios positivos, agentes bloqueadores que atenuam a sinalização através de receptores inibidores, antagonistas e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumorais, agentes que superam distintas vias imunossupressoras no microambi- ente tumoral (por exemplo, bloqueiam o envolvimento de receptores inibitórios (por exemplo, interações PD-L1/PD-1)), esgotam ou inibem Tregs (por exemplo, usando um anticorpo monoclonal anti-CD25 (por exemplo, daclizumabe) ou por depleção ex vivo de contas anti-CD25), inibe enzimas metabólicas tal como IDO ou revertem/previne a energia ou exaustão de células T) e agentes que desencadeiam a ativação imune inata e/ou inflamação nos sítios de tumor.
[00416] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista do CTLA-4. Em algumas modalidades, um antagonista de CTLA-4 é um anticorpo de CTLA-4 antagonístico. Em algumas mo- dalidades, um anticorpo de CTLA-4 antagonístico é YERVOY (ipilimu- mabe) ou tremelimumabe.
[00417] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-1 é administrado por infusão. Em algumas modalidades, um imuno-oncológico é um anticorpo ou uma porção de ligação ao antíge- no que se liga especificamente a um receptor de Morte Programada 1 (PD-1) e inibe a atividade da PD-1. Em algumas modalidades, um an- tagonista de PD-1 é um anticorpo de PD-1 antagonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo antagonista PD-1 é OPDIVO (nivolumabe), KEYTRUDA (pembrolizumabe) ou MEDI-O680 (AMP-514; WO 2012/145493). Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico pode ser o pidilizumabe (CT-011). Em algumas modalida- des, um agente imuno-oncológico é uma proteína recombinante com- posta pelo domínio extracelular do PD-L2 (B7-DC) fundido à porção Fc da IgG1, denominada AMP-224.
[00418] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-L1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-L1 é um anticorpo de PD-L1 antagonístico. Em algumas moda- lidades, um anticorpo PD-L1 é MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), — durvalumabe — (MEDI4736) BMS-936559 (WO 2007/005874) e MSBO010718C (WO 2013/79174).
[00419] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de LAG-3. Em algumas modalidades, um antagonista de LAG-3 é um anticorpo de LAG-3 antagonístico. Em algumas moda- lidades, um anticorpo LAG3 é BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218) ou IMP-731 ou IMP-321 (WO 08/132601, WO 009/44273).
[00420] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD137 (4-1BB). Em algumas modalidades, um agonis- ta de CD137 (4-1BB) é um anticorpo de CD137 agonístico. Em algu- mas modalidades, um anticorpo CD137 é urelumabe ou PF-05082566 (WO 12/32433).
[00421] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de GITR. Em algumas modalidades, um agonista de GITR é um anticorpo de GITR agonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo GITR é BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 006/105021, WO 009/009116) ou MK-4166 (WO 11/028683).
[00422] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista da indoleamina (2, 3)-dioxigenasse (IDO). Em algumas modalidades, um antagonista da IDO é selecionado de epacadostat (INCB024360, Incyte); indoximod (NLG-8189, NewLink Genetics Cor- poration); capmanitibe (INC280, Novartis; GDC-0919 (Genen- tech/Roche); PF-O6840003 (Pfizer); BMS: FO01287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); uma enzima que quebra a quinurenina (Kynase, Kyn Therapeutics); e NLG-919 (WO 09/73620, WO 009/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237).
[00423] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de OX40. Em algumas modalidades, um agonista de
OX40 é um anticorpo de OX40 agonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo de OX40 é MEDI-6383 ou MEDI-6469.
[00424] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de OX40L. Em algumas modalidades, um antagonista de OX40L é um anticorpo de OX40 antagonístico. Em algumas moda- lidades, um antagonista de OX40L é RG-7888 (WO 06/029879).
[00425] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD40. Em algumas modalidades, um agonista de CD40 é um anticorpo de CD40 agonístico. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um antagonista de CD40. Em algumas modalidades, um antagonista de CD40 é um anticorpo de CD40 anta- gonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo CD40 é lucatumu- mabe ou dacetuzumabe.
[00426] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agonista de CD27. Em algumas modalidades, um agonista de CD27 é um anticorpo de CD27 agonístico. Em algumas modalidades, um anticorpo de CD27 é varlilumabe.
[00427] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é MGAZ271 (para B7H3) (WO 11/109400).
[00428] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alemtuzumabe, ana- tumomabe mafenatox, apolizumabe, atezolimabe, avelumabe, blina- tumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, durvaluma, ipilimumabe, isatuximabe, lambrolizumabe, MED14736, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembro- lizumabe, pidilizumabe, rituximabe, ticilimumabe, samalizumabe ou tremelimumabe.
[00429] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente imunoestimulatório. Por exemplo, anticorpos que bloqueiam o eixo inibitório de PD-1 e PD-L1 podem desencadear células T reati-
vas a tumores ativadas e demonstrou-se em ensaios clínicos induzir respostas antitumorais duráveis em um número crescente de histolo- gias tumorais, incluindo alguns tipos de tumor que convencionalmente não foram considerados sensíveis à imunoterapia. Ver, por exemplo, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol, 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. O anticorpo anti-PD-1 nivolumabe (Opdi- voO, Bristol-Myers Squibb, também conhecido como ONO-4538, MDX1106 e BMS-936558), mostrou potencial para melhorar a sobrevi- da geral em pacientes com RCC que apresentavam progressão da doença durante ou após terapia antiangiogênica anterior.
[00430] Em algumas modalidades, a terapêutica imunomodulatória induz especificamente a apoptose das células tumorais. A terapêutica imunomodulatória aprovada que pode ser usada na presente invenção inclui pomalidomida (PomalystO, Celgene); lenalidomida (RevlimidO, Celgene); mebutato de ingenol (Picato&, LEO Pharma).
[00431] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma vacina contra câncer. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é selecionada de sipuleucel-T (Provenge&, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), que foi aprovada para o tratamento de câncer de próstata resisente ao castrato metastático assintomático ou minima- mente sintomático (refratário a hormônios); e talimogene laherpa- repvec (Imlygic&, BioVex/Amgen, anteriormente conhecido como T- VEC), uma terapia viral oncolítica geneticamente modificada aprovada para o tratamento de lesões cutâneas, subcutâneas e nodais irresse- cáveis em melanoma. Em algumas selecionadas, um agente imuno- oncológico é selecionado de uma terapia viral oncolítica, tal como o pexastimogene devacirepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/anteriormente Jennerex Biotherapeutics), um vírus da vacínia deficient de timidina- cinase (TK-) modificado para expressar GM-CSF, para carcinoma he- patocelular (NCT02562755) e melanoma (NCTO0429312); pelareorep
(ReolysinO, Oncolytics Biotech), uma variante do vírus órfão entérico respiratório (reovírus) que não se replica em células que não são ati- vadas por RAS, em numerosos cânceres, incluindo câncer colorretal (NCTO01622543); câncer de próstata (NCT01619813); câncer de célula escamosa de cabeça e pescoço (NCTO1166542); adenocarcinoma pancreático (NCT00998322); e câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev (NG-348, PsiOxus, anteriormente conhecido como ColoAd1), um adenovírus modificado para expressar um CD80 de tamanho natural e um fragmento de anti- corpo específico para a proteína CD3 do receptor de célula T, em cân- cer de ovário (NCT02028117); tumores epiteliais metastáticos ou avançados, tal como câncer colorretal, câncer de bexiga, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço e câncer de glândula salivar (NCTO02636036); ONCOS-102 (Targovax/anteriormente Oncos), um adenovírus modificado para expressar GM-CSF, em melanoma (NCTO3003676); doença peritoneal, câncer colorretal ou câncer de ovário (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), vírus da vacínia modificado para expressar beta-galactosidase (beta-gal)/beta-glucoronidase ou beta-gal/symporter de iodeto de sódio humano (hNIS), respectivamente, foram estudados em carcinomatose peritoneal (NCT01443260); câncer das trompas de falópio, câncer de ovário (NCT 02759588); ou CG0070 (Cold Genesys), um adenovírus modificado para expressar GM-CSF, em câncer de bexiga (NCT02365818).
[00432] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado por JX-929 (SillaJen/anteriormente Jennerex Biotherapeu- tics), um vírus da vacínia deficiente do fator de crescimento da vacínia e TK modificado para expressar a citosina desaminase, que é capaz de converter o profármaco 5-fluorocitosina no profármaco itotóxico 5- fluorouracila; TGO1 e TGO02 (Targovax/anteriormente Oncos), agentes imunoterápicos com base em peptídeos direcionados a mutações de RAS de difícil tratamento; e TILT-123 (TILT Biotherapeutics), um ade- novírus modificado designado: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFa-IRES-hlIL20; e VSV-GP (ViraTherapeutics), um vírus de estomatite vesicular (VSV), modificado para expressar a glicoproteína (GP) do vírus da coriome- ningite linfocítica (LCMV), que pode ser também modificada para ex- pressar antígenos designados para dar uma respost à célula T CD8+ específica do antígeno.
[00433] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma célula T modificada para expressar um receptor de antígeno qui- mérico ou CAR. As células T modificadas para expressar tal receptor de antígeno quimérico são referidas como células CAR-T.
[00434] “Foram construídos CARs que consistem em domínios de ligação, que podem ser derivados de ligantes naturais, fragmentos va- riáveis de cadeia única (scFv) derivados de anticorpos monoclonais específicos para antígenos da superfície celular, fundidos a endodo- mínios que são a extremidade funcional do receptor de célula T (TCR), tal como o domínio de sinalização CD3-zeta de TCRs, que é capaz de gerar um sinal de ativação em linfócitos T. Após a ligação ao antígeno, tais CARs se ligam a vias de sinalização endógenas na célula efetora e geram sinais de ativação similares àqueles iniciados pelo complexo TCR.
[00435] Por exemplo, em algumas modalidades a célula CAR-T é uma daquelas descritas na Patente US 8. 906. 682 (Junho; pelo pre- sente incorporada por referência em sua íntegra), que descreve as cé- lulas CAR-T modificadas para compreender um domínio extracelular que possui um domínio de ligação ao antígeno (tal como um domínio que se liga a CD19), fundido a um domínio de sinalização intracelular da cadeia zeta do complexo receptor de antígeno de célula T (tal como CD3 zeta). Quando expresso na célula T, o CAR é capaz de redirecio-
nar o reconhecimento de antígeno com base na especificidade de liga- ção ao antígeno. No caso de CD19, o antígeno é expresso em células B malignas. Mais de 200 ensaios clínicos estão atualmente em anda- mento, usando o CAR-T em uma ampla gama de indicações. [https://clinicaltrials. gov/ct2/results?term=chimeric+antigent+receptors&pg=1].
[00436] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é um ativador de órfão y órfão relacionado com o receptor de ácido reti- noico (RORYyt). RORYt é um fator de transcrição com papéis-chave na diferenciação e manutenção de subconjuntos efetores tipo 17 de célu- las T CD4+ (Thi7) e CD8+ (Tc17), bem como na diferenciação de |IL- 17 que expressa subpopulações de célula imune inata, tal como célu- las NK. Em algumas modalidades, um ativador do RORyt é LYC- 55716 (Lycera), que está sendo atualmente avaliado em ensaios clíni- cos para o tratamento de tumores sólidos (NCT02929862).
[00437] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é um agonista ou ativador de um receptor tipo Toll (TLR). Ativadores adequados de TLRs incluem um agonista ou ativador de TLR9, tal co- mo SD-101 (Dynavax). SD-101 é uma CpG imunoestimulatório que está sendo estudado quanto a linfomas de células B, foliculares e ou- tros (NCT02254772). Os agonistas ou ativadores de TLR8 que podem ser usados na presente invenção incluem motolimod (VTX-2337, Ven- tiRx Pharmaceuticals) que está sendo estudado quanto ao câncer de célula escamosa da cabeça e pescoço (NCT02124850) e câncer de ovário (NCT02431559).
[00438] Outros agentes imuno-oncológicos que podem ser utiliza- dos na presente invenção incluem urelumabe (BMS-663513, Bristol- Myers Squibb), um anticorpo monoclional anti-CD137; varlilumabe (CDX-1127, Celldex Therapeutics), um anticorpo monoclonal anti- CD27; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monocilonal anti-OX40; lirilumabe (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol- Myers Squibb)) um anticorpo monoclonal anti-KIR; monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) um anticorpo monocional anti- NKG2A; andecaliximabe (GS-5745, Gilead Sciences), um anticorpo anti-MMP9; MK-4166 (Merck & Co. ), um anticorpo monoclonal anti- GITR.
[00439] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é selecionado de elotuzumabe, mifamurtida, um agonista ou ativador de um receptor tipo Toll, e um ativador de RORyt.
[00440] Em algumas modalidades, uma terapêutica imunoestimula- tória é a interleucina humana recombinante 15 (rhlL-15). A rhiL-15 foi testada na clínica como terapia para mkelanoma e carcinoma de célula renal (NCTO01021059 e NCTO01369888) e leucemias (NCT02689453). Em algumas modalidades, um agente imunoestimulatório é a interleu- cina humana recombinante 12 (rhliL-12). Em algumas modalidades, um imunoterapêutico com base em IL-15 é IL-15 heterodimérica (hetlL-15, Novartis/Admune), um complexo de fusão composto de uma forma sin- tética de IL-15 endógena complexada com a cadeia alfa receptora IL- de proteína solúvel de ligação a IL-15 (IL15: sIL-15RA), que foi tes- tado em ensaios clínicos de Fase 1 para melanoma, carcinoma de cé- lula renal, câncer de pulmão de célula não pequena e carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço (NCT02452268). Em algumas modalidades, uma interleucina humana recombinante 12 (rhll-12) é NM-IL-12 (Neumedicines, Inc. ), NCTO2544724 ou NCT02542124.
[00441] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado daqueles descritos em Jerry L. Adams et al. , "Big oppor- tunities forsmall molecules in immune-oncology, ", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, páginas 603-622, cujo teor é aqui incorporado por refe- rência em sua íntegra. Em algumas modalidades, um agente de imu- nooncológico é selecionado dos exemplos descritos na Tabela 1 de
Jerry L. Adams et al. Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é uma molécula pequena que se direciona a um alvo de imuno-oncológico selecionado daqueles listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et al! Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é um agente de molécula pequena selecionado daqueles listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et al.
[00442] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado dos agentes imuno-oncológicos de pequenas moléculas descritos em Peter L. Toogood, "Small molecule immune-onology thereapeutic agents, " Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, vol. 28, páginas 319-329, cujo conteúdo é aqui incorporado por refe- rência em sua íntegra. Em algumas modalidades, um agente imuno- oncológico é um agente que se direciona a vias descritas em Peter L. Toogood.
[00443] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado daqueles descritos em Sandra L. Ross et a/. , "Bispeiífic T cell engager (BiTEG) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390, cujo conteúdo é aqui incorpo- rado por referência em sua íntegra. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma construção bi-específica de anticorpo que envolve célula T(BITEGO). Em algumas modalidades, uma constru- ção de anticorpo biespecífico que envolve célula T (BITEG) é uma construção de anticorpo biespecífico de CD19/CD3. Em algumas mo- dalidades, uma construção de anticorpo biespecífico que envolve célu- la T (BITEG) é uma construção de anticorpo biespecífico de EGFR/CD3. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo biespeciífico que envolve célula T (BITEG) ativa células T. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo biespecífico que envolve célula T (BITEG) ativa células T, que liberam citocinas induzindo a su- per-regulação de molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e FAS em células espectadoras. Em algumas modalidades, uma construção anticorpo biespecífico que envolve células T (BIiTEG) ativa células T que resultam em lise celular espectadora. Em algumas modalidades, as células espectadoras estão em tumores sólidos. Em algumas mo- dalidades, as células espectadoras sendo lisadas estão próximas das células T ativadas por BITEO. Em algumas modalidades, as células espectadoras compreendem células cancerígenas negativas do antí- geno associado ao tumor (TAA). Em algumas modalidades, as células espectadoras compreendem células cancerígenas negativas para EGFR. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um anticorpo que bloqueia o eixo PD-L1/PD1 e/ou CTLA4. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma célula T infiltrante de tumor expandida ex vivo. Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é uma construção anticorpo biespecífico ou recepto- res de antígeno quiméricos (CARs) que conectam diretamente a célu- las T a antígenos de superfície associados a tumor (TAAs). Inibidores do ponto de verificação imunológico exemplares
[00444] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um inibidor do ponto de verificação imune, como aqui descrito.
[00445] O termo "inibidor de ponto de verificação", conforme usado aqui, refere-se a agentes úteis na prevenção de que células cancerí- genas evitem o sistema imunológico do paciente. Um dos principais mecanismos de subversão da imunidade antitumoral é conhecido co- mo "exaustão de células T", que resulta da exposição crônica a antí- genos que levaram à super-regulação de receptores inibitórios. Esses receptores inibitórios servem como pontos de verificação imunológi- cos, a fim de prevenir reações imunológicas descontroladas.
[00446] PD-1e receptores coinibitórios tais como antígeno 4 de lin- fócito T citotóxico (CTLA-4, atenuador de linfócitos B e T (BTLA; CD272), Imunoglobulina de célula T e domínio 3 de mucina (Tim-3),
Gene-3 de ativação de linfócito (Lag-3; CD223), e outros são frequen- temente referidos como reguladores do ponto de verificação. Eles atuam "porteiros" moleculares que permitem informação extracelular ditar se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinaliza- ção intracelular devem prosseguir.
[00447] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de verifica- ção imunológico é um anticorpo para PD-1. PD-1 liga-se ao receptor de morte cellular programada 1 (PD-1) para impedir que o receptor se ligue ao ligante inibitório PDL-1, desse modo substituindo a capacida- de dos tumores suprimirem a resposta imunológica antitumoral do hospedeiro.
[00448] Em um aspecto, o inibidor de ponto de verificação é uma terapêutica biológica ou uma molécula pequena. Em outro aspecto, o inibidor do ponto de verificação é um anticorpo monoclonal, um anti- corpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão ou uma combinação dos mesmo. Em um aspecto adicional, o inibidor de ponto de verificação inibe uma proteína do ponto de verifi- cação selecionada de ligantes da família CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o inibidor do ponto de verifica- ção interage com um ligante de uma proteína do ponto de verificação selecionada de ligantes da família CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o inibidor do ponto de verificação é um agente imunoestimulatório, um fator de crescimento de célula T, uma interleucina, um anticorpo, uma vacina ou uma combinação dos mes- mos. Em outro aspecto, a interleucina é IL-7 ou I1L-15. Em um aspecto específico, a interleucina é IL-7 glicosilada. Em um aspecto adicional,
a vacina é uma vacina de célula dendrítica (DC).
[00449] Os inibidores do ponto de verificação incluem qualquer agente que bloqueia ou inibe, de maneira estatisticamente significati- va, as vias inibitórias do sistema imunológico. Tais inibidores podem incluir inibidores de moléculas pequenas ou podem incluir anticorpos ou fragmentos de ligação a antígenos dos mesmos, que se ligam a, e bloqueiam ou inibem receptores do ponto de verificação imunológico ou anticorpos que se ligam a, e bloqueiam ou inibem ligantes de re- ceptor de ponto de verificação imunológico. Moléculas do ponto de ve- rificação ilustrativas que podem ser direcionadas para bloqueio ou ini- bição incluem, mas não estão limitadas a, CTLAL, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR , 2B4 (pertencem à família CD2 de moléculas e são expressas em todas as células T NK, yô e CD8 + (aB) de memória), CD160 (também referidas como BY55), CGEN-15049, CHK 1 e CHK2 cinases, A2aR, e vários ligantes da família B-7. Ligantes da família B7 incluem, mas não estão limitados a, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 e B7-H7. Os inibidores do ponto de verificação incluem anticor- pos ou fragmentos de ligação a antígenos dos mesmos, outras proteí- nas de ligação, terapêuticas biológicas ou moléculas pequenas que se ligam a, e bloqueiam ou inibem a atividade de um ou mais de CTLA-A, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM , TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 e CGEN-15049. Inibidores do ponto de verificação imu- nológico ilustrativos incluem Tremelimumabe (anticorpo bloqueador de CTLAH), anti-OX40, anticorpo monoclonal PD-LI (Anti-B7-HI; ME- DI4736), MK-3475 (bloqueador de PD-1), Nivolumabe (anticorpo anti- PDI) , CT-011 (anticorpo anti-PDI), anticorpo monoclonal BY55, AMP224 (anticorpo anti-PDLI), BMS-936559 (anticorpo anti-PDLI), MPLDL3280A (anticorpo anti-PDLI), MSBO010718C (anticorpo anti- PDLI), e ipilimumabe (inibidor do ponto de verificação anti-CTLA-4).
Ligantes de proteína do ponto de verificação utilizados incluem, mas não estão limitados a PD-LI, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 e TIM-3.
[00450] Em certas circunstâncias, o inibidor do ponto de verificação imunológico é selecionado de um antagonista de PD-1, um antagonis- ta de PD-L1 e um antagonista de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação é selecionado do grupo que consiste em nivolumabe (OpdivoO), ipilimumabe (YervoyO) e embrulizumabe (KeytrudaO). Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verifica- ção é selecionado de nivolumabe (anticorpo anti-PD-1, OpdivoG&, Bris- tol-Myers Squibb; pembrolizumabe (anticorpo anti-PD-1, KeytrudaQ, Merck); ipilimumabe (anticorpo anti-CTLA-4, YervoyO, Bristol-Myers Squibb); durvalumabe (anticorpo anti-PD-L1, Imfinzi&, AstraZeneca); e atezolizumabe (anticorpo anti-PD-L1, Tecentrigo&, Genentech).
[00451] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verifica- ção é selecionado do grupo que consiste em lambrolizumabe (MK- 3475), nivolumabe (BMS-936558), pidilizumabe (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumabe, lirlu- mabe, IPH2101, pembrolizumabe (KeytrudaO) e tremelimumabe.
[00452] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de verifica- ção imunológico é REGN2810 (Regeneron), um anticorpo anti-PD-1 testado em pacientes com carcinoma de célula basal (NCT03132636); NSCLC (NCTO3088540); carcinoma de célula escamosa cutânea (NCTO02760498); linfoma (NCTO02651662); e melanoma (NCTO03002376); pidilizumabe (CureTech), também conhecido como CT-011, um anticorpo que se liga à PD-1, em ensaios clínicos para linfoma difuso de células B grandes e mieloma múltiplo; avelumabe (BavencioO, Pfizer/Merck KGaA) também conhecido como MSBO0010718C), um anticorpo anti-PD-L1 de IgG1 totalmente humano, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de célula não pequena,
carcinoma de célula Merkel, mesotelioma, tumores sólidos, câncer re- nal, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer da cabeça e pescoço e câncer gástrico; ou PDROO01 (Novartis), um anticorpo inibidor que se liga à PD-1, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de célula não pequena, melanoma, câncer de mama triplo negativo e tumores sóli- dos avançados ou metastáticos. O tremelimumabe (CP-675. 206; As- trazeneca) é um anticorpo monocilonal totalmente humano contra o CTLAHA que foi estudado em ensaios clínicos por várias indicações, incluindo: mesotelioma, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de pulmão de célula não pequena, adenocarcinoma dutal pancreático, câncer pancreático, câncer de cé- lulas germinativas, câncer de célula escamosa da cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, câncer endometrial, cân- cer metastático no fígado, câncer de fígado, linfoma de células B gran- des, câncer de ovário, câncer cervical, câncer da tireoide anaplásio metastático, câncer urotelial, câncer das trompas de falópio, mieloma múltiplo, câncer de bexiga, sarcoma de tecidos moles e melanoma. AGEN-1884 (Agenus) é um anticorpo anti-CTLA4 que está sendo es- tudado em ensaios clínicos de Fase 1 para tumores sólidos avançados (NCT02694822).
[00453] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de verifica- ção é um inibidor da proteína 3 contendo mucina de imunoglobulina de células T (TIM-3). Inibidores de TIM-3 que podem ser usados na pre- sente invenção incluem TSR-022, LY3321367 e MBG453. TSR-022 (Tesaro) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em tumo- res sólidos (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) é um anticorpo anti- TIM-3 que está sendo estudado em tumores sólidos (NCT03099109). MBGA453 (Novartis) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estuda- do em neoplasias avançadas (NCT02608268).
[00454] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de verifica-
ção é um inibidor do imunorreceptor de células T com domínios |g e ITIM ou TIGIT, um receptor imunológico em certas células T e células NK. Os inibidores de TIGIT que podem ser utilizados na presente in- venção incluem o BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); e anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT03119428).
[00455] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de verifica- ção é um inibidor do Gene 3 de Ativação de Linfócito (LAG-3). Os ini- bidores de LAG-3 que podem ser utilizados na presente invenção in- cluem BMS-986016 e REGN3767 e IMP321. O BMS-986016 (Bristol- Myers Squibb), um anticorpo anti-LAG-3, está sendo estudado em glioblastoma e gliossarcoma (NCTO02658981). REGN3767 (Regene- ron), é também um anticorpo anti-LAG-3, e está sendo estudado em malignidades (NCTO03005782). IMP321 (Immutep S. A. ) é uma proteí- na de fusão LAG-3-lg, sendo estudada em melanoma (NCT02676869); adenocarcinoma (NCTO02614833); e câncer de mama metastático (NCTO0349934).
[00456] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas de OX40. Os agonistas do OX40 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem o PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em câncer renal metastático (NCT03092856) e cânceres avançados e ne- oplasmas (NCT02554812; NCTO5082566); GSK3174998 (Merck), um anticorpo agonístico anti-OX40, em ensaios de câncer de Fase 1 (NCT02528357); MEDIO562 (Medimmune/AstraZeneca), um anticorpo agonístico anti-OX40, em tumores sólidos avançados (NCT02318394 e NCTO02705482); MEDI6469, um anticorpo agonístico anti-OX40 (Me- dimmune/AstraZeneca), em pacientes com câncer colorretal (NCTO02559024), câncer de mama (NCT01862900), câncer de cabeça e pescoço (NCTO02274155) e câncer da próstata metastático
(NCTO01303705); e BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em cânceres avançados (NCT02737475).
[00457] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas de CD137 (também cha- mados 4-1BB). Os agonistas de CD137 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem utomilumabe (PF-05082566, Pfizer), um anticorpo anti-CD137 agonístico, em linfoma difuso de células B gran- des (NCTO02951156) e em cânceres avançados e neoplasmas (NCTO02554812 e NCTOS5082566); urelumabe (BMS-663513, Bristol- Myers Squibb), um anticorpo agonístico anti-CD137, em melanoma e câncer de pele (NCTO02652455) e glioblastoma e gliossarcoma (NCTO02658981).
[00458] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas de CD27. Os agonistas de CD27 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem var- lilumabe (CDX-1127, Celldex Therapeutics), um anticorpo anti-CD27 agonístico, em câncer de cabeça e pescoço de células escamosas, carcinoma ovariano, câncer colorretal, câncer de célula renal e glioblastoma (NCT02335918); linfomas (NCTO01460134); glioma e as- trocitoma (NCT02924038).
[00459] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas do receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide (GITR). Agonistas de GITR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem TRX518 (Leap Therapeutics), um anticorpo anti-GITR agonístico, em melanoma maligno e outros tumores sólidos malignos (NCT01239134 e NCTO02628574); GWN323 (Novartis), um anticorpo anti-GITR agonís- tico, em tumores sólidos e linfoma (NCT 02740270); INCAGNO01876 (Incyte/Agenus), um anticorpo anti-GITR agonístico, em cânceres avançados (NCTO02697591 e NCTO3126110); MK-4166 (Merck), um anticorpo agonístico anti-GITR, em tumores sólidos (NCT02132754) e MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), uma molécula agonística do ligante GITR hexamérico com um domínio Fc IgG1 humano, em tumo- res sólidos avançados (NCT02583165).
[00460] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas induzíveis coestimulado- res de célula T (ICOS, também conhecido como CD278). Os agonistas do ICOS que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MEDI-570 (Medimmune), um anticorpo anti-|COS agonístico, em lin- fomas (NCT02520791); GSK3359609 (Merck), um anticorpo anti-|COS agonístico, na Fase 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeu- tics), um anticorpo anti-|COS agonístico, na Fase 1 (NCT02904226).
[00461] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem inibidores de receptor tipo IgG ex- terminadora (KIR). Os inibidores de KIR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem lirilumabe (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-KIR, em leucemias (NCT01687387, NCT02399917, NCTO2481297, NCTO2599649), mi- eloma múltiplo (NCT02252263), e linfoma (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) em mieloma (NCT01222286 e NCT01217203); e IPH4102 (Innate Pharma), um anticorpo anti-KIR que se liga a três domínios da cauda citoplasmática longa (KIR3DL2), no linfoma (NCT02593045).
[00462] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem inibidores de CD47 de interação entre CD47 e proteína alfa reguladora de sinal (SIRPa). Os inibidores de CD47/SIRPa que estão sendo estudados em ensaios clínicos inclu- em o ALX-148 (Alexo Therapeutics), uma variante antagonista de (SIRPa) que se liga à CD47 e impede a sinalização mediada por CDA47/SIRPa, na fase 1 (NCT03013218); A TT1I-621 (SIRPa-Fc, Trillium
Therapeutics), uma proteína de fusão recombinante solúvel criada pela ligação do domínio de ligação à CD47 N-terminal de SIRPa com o do- mínio Fc da IgG1 humana, age ligando-se à CD47 humana e impedin- do-a de liberar seu sinal "não coma" para os macrófagos, está em en- saios clínicos na Fase 1 (NOCT02890368 e NCTO02663518); CC-90002 (Celgene), um anticorpo anti-CD47, em leucemias (NCT02641002); e Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc. ), em neoplasmas colorretais e tumores sólidos (NCT02953782), leucemia mieloide aguda (NCT02678338) e linfoma (NCT02953509).
[00463] Inibidores do ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CD73. Inibidores de CD73 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MEDI9447 (Medimmune), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCTO02503774); e BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCT02754141).
[00464] Os inibidores do ponto de verificação que podem ser usa- dos na presente invenção incluem agonistas do estimulador da proteí- na de genes de interferon (STING, também conhecida como proteína transmembranar 173 ou TMEM173). Os agonistas de STING que es- tão sendo estudados em ensaios clínicos incluem o MK-1454 (Merck), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, em linfoma (NCTO3010176); e ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, em Fase 1 (NCT02675439 e NCTO3172936).
[00465] Inibidores do ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CSF1IR. Inibidores de CSF1IR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem o pexidartinibe (PLX3397, Plexxikon), um inibidor de molécula pequena de CSF1IR, em câncer colorretal, câncer pancreático, cânceres metas- táticos e avançados (NCT02777710) e melanoma, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de de cabeça e pescoço de célula es- camosa, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e câncer ovariano (NCTO02452424); e IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), um anticorpo anti- CSF-IR, em câncer pancreático (NCTO3153410) melanoma (NCTO03101254) e tumores sólidos (NCT02718911); e BLZ945 Metila- mida de ácido (4-[2((1R, 2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-benzotiazol-6- iloxil]-piridina-2-carboxílico, Novartis), um inibidor oralmente disponível do CSF1IR, em tumores sólidos avançados (NCT02829723).
[00466] Inibidores do ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores do receptor NKG2A. Os inibi- dores do receptor NKG2A que estão sendo estudados em ensaios clí- nicos incluem monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma), um anticorpo anti-NKG2A, em neoplasmas da cabeça e pescoço (NCT02643550) e leucemia linfocítica crônica (NCT02557516).
[00467] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verifica- ção imunológico é selecionado de nivolumabe, pembrolizumabe, ipi- limumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe ou pidilizumabe.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00468] “Como representado nos Exemplos abaixo, em certas moda- lidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os mé- todos representem a síntese de certos compostos da presente inven- ção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, podem ser aplicados a todos os compos- tos e subclasses e espécies de cada destes compostos, como descrito aqui.
[00469] “Preparação 1: 2-(1H-Pirazol-4-il)]morfolina A1. Ne i) DMF-DMA Px no A. Qu te SR OR 1
[00470] Uma mistura de terc-butil 2-(2-0xoetil))norfolina-4- carboxilato (5, 77 g, 25 mmol) e DMF-DMA (6, 7 mL, 50 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80 “C durante 17 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOH (100 mL) e hidrato de hi- drazina (1, 3 mL, 26, 5 mmol) foi adicionado com agitação em tempe- ratura ambiente. Após 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradien- te de PE/EtOAc), para fornecer terc-butil 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina-4- carboxilato (2, 35 g, 37%) como um sólido amarelo; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7, 63 (s, 2H), 4, 52 (dd, 1H), 4, 12 (br s, 1H), 3, 97 - 3, 90 (m, 2H), 3, 68 (td, 1H), 3, O5 (d, 2H), 1, 51 (s, 9H); EM m/z: 254, 1 (M+H)*.
[00471] HCla3Mem MeOH (45 mL de 3 M, 135 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de terc-butil 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina-4- carboxilato (2, 35 g, 9, 3 mmol) em DCM (75 mL) e a reação aquecida sob refluxo durante 5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM/MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, que foram descartadas. O produto foi eluído por lavagem com NH3 a 2 M em MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 2- (1H-pirazol-4-il)morfolina A1 (1, 27 g, 89%) como um sólido laranja, que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 3 7, 60 (s, 2H), 4, 56 (dd, 1H), 3, 98 (ddd, 1H), 3, 77 (td, 1H), 3, 11 (dd, 1H), 3, 00 (td, 1H), 2, 93 - 2, 88 (m, 2H); EM m/z: 154, 2 (M+H)*.
[00472] Prepaação =. N-((6-Metilmorfolin-2- il)]Mmetil)metanossulfonamida A2.
KR 1 Boc;O fe 1) BocNHSO,Me HW Ada E Sa qo LX reaa A2
[00473] —Di-terc-butil dicarbonato (600 mg, 2, 75 mmol) foi adiciona- do a uma solução agitada de (6-metilmorfolin-2-il)metano! (300 mg, 2, 3 mmol) e EtaN (835 ul, 6 mmol) em DCM (5 mL) em temperatura am- biente e a reação agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi la- vada com HCl a 0, 5 M (x 1), água (x 2) e salmoura (x 1). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gra- diente de PE/EtOAc) para fornecer cis-terc-butil 2-(hidroximetil)-6- metil-morfolina-4-carboxilato (225 mg, 42%) como um óleo incolor, *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 3, 90 (s, 2H), 3, 73- 3, 68 (m, 1H), 3, 64 - 3, 55 (m, 3H), 2, 67 (s, 1H), 2, 49 (s, 1H), 1, 94 (dd, 1H), 1, 49 (s, 9H), 1, 21 (d, 3H), e trans-terc-butil 2-(hidroximetil)-6-metil-morfolina-4- carboxilato (170 mg, 32%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4, 00 - 3, 96 (m, 1H), 3, 90 (s, 1H), 3, 72 (s, 1H), 3, 66- 3, 49 (m, 3H), 3, 38 (ddd, 1H), 3, 15 (s, 1H), 1, 98 - 1, 82 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1, 23 (d, 3H).
[00474] A uma solução de cis-terc-butil 2-(hidroximetil)-6G-metil- morfolina-4-carboxilato — (225 mg, 1 mmol), ferc-butll N- metilsulfonilcarbamato (280 mg, 1, 4 mmol) e PPh3 (760 mg, 3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DEAD (330 uL, 2 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente sob N> durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna para fornecer cis-terc-butil 2-[[terc- butoxicarbonil (metilsulfonil)amino]metil]-6-metil-morfolina-4-carboxilato como um óleo incolor. Este material foi absorvido em DCM (10 mL) e TFA (2 mL, 26 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e pas-
sado através de um cartucho de permuta de íon, lavando com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer cis-N-[(6- metilmorfolin-2-il)]metil|metanossulfonamida A2 (173 mg, 85%) como um sólido branco, que foi levado para a reação seguinte sem nova pu- rificação; "H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4, 66 (br s, 1H), 3, 59 -3, 49 (m, 2H), 3, 17 (dd, 1H), 2, 99 (dd, 1H), 2, 90 (s, 3H), 2, 78 (dd, 2H), 2, 47 (dd, 1H), 2, 35 (dd, 1H), 1, O5 (d, 3H); EM m/z: 209 (M+H)*.
[00475] Preparação 3: N-((4, 4-Difluoropiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A3. Boc po i) MsCI R CA vs TTFA CX nesosue
FR FF
[00476] Cloreto de metanossulfonila (200 ul, 2, 6 mmol) foi adicio- nado a uma solução de ferc-butil 3-(aminometil)-4, 4-difluoro- piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1, 8 mmol) e Et3N (400 yuL, 2, 9 mmol) em THF (11 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi agitada durante minutos, em seguida passada através de um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo absorvido em DCM/TFA (2 mL/2 mL), agitado durante 2 horas, em seguida concen- trado. O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de um car- tucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o produto com solução de amônia metanólica a 2 M. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer um sólido branco de N-((4, 4-difluoropiperidin- 3-il)]metil) metanossulfonamida A3 (450 mg), que foi levado para a rea- ção seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7, 10 (t, 1H), 3, 27 (ddd, 2H), 3, 11- 3, 01 (m, 1H), 2, 91-2, 85 (m, 5H), 2, 69- 2, 56 (m, 1H), 2, 40 (dd, 1H), 2, 08- 1, 86 (m, 2H), 1, 84- 1, 66 (m, 1H).
[00477] Preparação 4: (S)-N-((6-Oxopiperazin-2- i)]Mmetil)metanossulfonamida A4. N Cbzc! Re à) MC! go mPmaimdo Lg da; o o tesone Aa Legendas da figura acima: ftalimida.
[00478] Cloroformiato de benzila (1, 2 mL, 8, 5 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de (6S)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona (800 mg, 6, 15 mmol) e K2CO3 (5, 95 g, 43 mmol) em EtOAc (20 mL)/ H20 (20 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. À fase orgânica foi secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer benzil (3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-piperazina-1-carboxilato como um óleo in- color (700 mg, 43%); EM m/z: 265 (M+H)*.
[00479] DIAD (1,5 mL, 7,6 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de ftalimida (1, 11 g, 7, 6 mmol) e PPh3 (1, 75 mL, 7, 6 mmol) em DCM (10 mL) sob N2. A solução foi agitada durante 10 minutos, em seguida benzil (3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-piperazina-1-carboxilato (500 mg, 1, 9 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante 18 horas, gradualmente aquecendo para a temperatura ambiente. A solu- ção foi diluída com a solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos agitação, as camadas foram separadas usando um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o re- síduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc para fornecer benzil (3R)-3-(1, 3-dioxoisoindolin-2- il)metil]-5-oxo-piperazina-1-carboxilato como um óleo (700 mg, -60% pure), que foi levado diretamente para a etapa seguinte; EM m/z: 394 (M+H)*.
[00480] Uma mistura de benzil (3R)-3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil]-5-oxo-piperazina-1-carboxilato (700 mg, 1, 068 mmol) e hidrato de hidrazina (100 uL, 2, 04 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido branco foi lavado totalmente com etanol. A solução etanólica foi adici- onada a um cartucho de permuta de íon lavando com metanol, em se- guida eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado para fornecer (R)-benzil 3-(aminometil)-5- oxopiperazina-1-carboxilato como um óleo incolor que foi levado dire- tamente para a etapa seguinte (240 mg, 85%); EM m/z: 264 (M+H)*.
[00481] Cloreto de metanossulfonila (100 ul, 1, 3 mmol) foi adicio- nado a uma solução resfriada de benzil (3R)-3-(aminometil)-5-oxo- piperazina-1-carboxilato (240 mg, 1 mmol) e EtaN (200 uL, 1, 4 mmol) em DCM (5 mL) sob N2. A solução foi agitada durante 3 horas, gradu- almente aquecendo para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e a solução de NAHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho separador de fase, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc) para fornecer benzil (3S)-3-(metanossulfonamidometil)-5-oxo-piperazina-1- carboxilato como uma espuma branca (233 mg, 75%) que foi levada diretamente para a etapa seguinte; EM m/z: 342 (M+H)*.
[00482] “Uma mistura de benzil (38S)-3-(metanossulfonamidometil)-5- oxo-piperazina-1-carboxilato (230 mg, 0, 7 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, O, 3 mmol), Et3SiH (500 ul, 3 mmol) e Ets;N (300 uL, 2 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob N2. O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de fon lavan- do com misturas de MeOH/DCM e eluindo o produto com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer (S)-N-((6-oxopiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida, A4 co-
mo um sólido branco (130 mg, 93%), que foi levado para a reação se- guinte sem nova purificação; EM m/z: 208 (M+H)*.
[00483] Preparação 5: (S)-Dimetil((morfolin-2-ilmetil)imino)-Aº- sulfanona A5. Boc N Que * pot Couro
[00484] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1, 26 g, 5, 95 mmol) foi adicionado a uma mistura de ferc-butil (28S)-2-formilmorfolina-4- carboxilato (320 mg, 1, 5 mmol) e (metilsulfonimidoil)metano (165 mg, 1, 8 mmol) em DCE (20 mL) e a reação agitada em temperatura ambi- ente durante 60 horas. A mistura foi diluída com DCM e NaHCO3 aquoso saturado e agitada durante 30 minutos. As camadas foram se- paradas e a camada orgânica lavada com NaHCO3 aquoso saturado (x 2), salmoura, secada (MgSO), filtrada e concentrada sob vácuo pa- ra fornecer terc-butil (S)-2-(((dimetil(oxo)-Aº- sulfanilideno)amino)metil)morfolina-4-carboxilato (343 mg); EM m/z: 293 (M+H)*.
[00485] O resíduo foi absorvido em DCM (10 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de íon lavando com mis- turas de MeOH/DCM e eluindo o produto com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer (S)- dimetil((morfolin-2-ilmetil)|mino)-Aº-sulfanona A5 como um óleo ama- relo pálido (140 mg, 63%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 4, 54 (s, 1H), 3, 69 (ddd, 2H), 3, 40 (td, 1H), 3, 33 - 3, 26 (m, 2H), 3, 25 -3, 23 (m, 1H), 2, 96 (s, 3H), 2, 81 -2, 77 (m, 1H), 2, 66 - 2, 57 (m, 3H), 2, 32 (dd, 1H); EM m/z: 193 (M+H)*.
[00486] Preparação 6: N-((5-Etil-4, 4-difluoropiperidin-3- il)]Mmetil)metanossulfonamida A6. (2 qm Movie fe " ss
[00487] LiHMDS (5 mL de solução a 1 M, 5, O mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de benzil 3-etil-4-0xo-piperidina-1- carboxilato (1 g, 3, 8 mmol) em THF (14 mL) resfriada para -78 ºC sob N2, 90 minutos depois, uma solução de 2-(clorometil)isoindolina-1, 3- diona (1, O g, 5, 1 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a -78 ºC durante 1 hora, em seguida a O ºC durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente adicionando solução de NHA4CI aquosa saturada (-2 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e sal- moura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc) para fornecer benzil 3-[(1, 3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-5-etil-4-0x0-piperidina-1-carboxilato como uma goma incolor (1, 1 g), que foi levada diretamente para a etapa se- guinte; EM m/z: 421 (M+H)*.
[00488] Uma mistura de benzil 3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-5- etil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato (1, 1 g, 2, 6 mmol) e DAST (6 mL, 45 mmol) foi agitada a O ºC durante 3 horas, em seguida em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e cuidadosamente interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas foram separadas e a fase or- gânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO,4) e concentrada sob vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer — benzil'! 3-((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-etil-4, 4 difluoropiperidina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado (200 mg, 17%); EM m/z: 423 (M+H)*.
[00489] Este material foi dissolvido em EtOH (3 mL) e hidrato de hidrazina (60 uL, 1, 2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo durante 24 horas, em seguida deixada descansar em tempera- tura ambiente durante 36 horas. A suspensão resultante foi diluída com metanol e passada através de um cartucho de permuta de fon. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado para fornecer benzil 3-(aminometil)-5-etil-4, 4-difluoropiperidina-1-carboxilato como uma goma (115 mg); EM m/z: 313 (M+H)*.
[00490] Este material foi dissolvido em DCM (3 mL) sob N2. EtaN (100 uL, O, 7 mmol) foi adicionado e a solução resfriada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (50 uL, O, 6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada em temperatura ambien- te durante 10 minutos. A reação foi interrompida bruscamente com al- gumas gotas de NaHCO3 saturado e agitada durante 5 minutos, em seguida filtrada através de um cartucho separador de fase e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer benzil 3-etil-4, 4-difluoro-5- (metilsulfonamidometil)piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (140 mg); EM m/z: 391 (M+H)*.
[00491] Este material foi dissolvido em DCM (3 mL) e Pd(OAc)2 (35, 23 mg, O, 2 mmol), EtaN (176, O ul, 1, 3 mmol) e Et;SiH (381, 5 uL, 2, 4 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi vertida em um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi con- centrado para fornecer N-((5-Etil-4, 4-difluoropiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida, A6 como uma goma incolor (70 mg), que foi levada para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 257 (M+H)*.
[00492] “Preparação T: N-((1,4-Oxazepan-6- il)]Mmetil)metanossulfonamida A7. RE NH; 0) MSCI N NHSO,Me Je aA7
[00493] Cloreto de metanossulfonila (150 ul, 1, 9 mmol) foi adicio- nado a uma solução de terc-butil 6-(aminometil)-1, 4-oxazepano-4- carboxilato (300 mg, 1, 3 mmol) e Et3N (300 uL, 2, 2 mmol) em DCM (5 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com DCM. A solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada, a mistura agitada durante 10 minutos e a fase orgânica isolada com um cartucho separador de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo absorvido em DCM/TFA (1:1, 1 mL no total) e agitado em tem- peratura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada sob vá- cuo para fornecer N-((1, 4-o0xazepan-6-il)metil)metanossulfonamida, AT como um óleo amarelo (300 mg), que foi levado para a reação se- guinte sem purificação, assumindo que o sal de mono TFA foi isolado; EM m/z: 209 (M+H)*.
[00494] “Preparação 8: 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina A8. Ha ci ox N oa, TE A, ss Toca, teto Ta nen 10 Ho PSC Lã DNaH nã PH nu EM
[00495] A uma solução de 1-benzilpirazol-4-carbaldeído (2 g, 10,7 mmol) e nitrometano (7 mL, 129 mmol) resfriada em um banho de gelo foi adicionado Et3N (150 uL, 1, 1 mmol). A mistura foi agitada com res- friamento durante 15 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradien- te de PE/EtOAc) para fornecer 1-(1-benzilpirazol-4-i1)-2-nitro-etanol como um óleo incolor (1 g, 37%), que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 248 (M+H)*
[00496] Uma mistura de 1-(1-benzilpirazol-4-i1)-2-nitro-etanol (100 mg, O, 4 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa (20 mg, 0, 2 mmol) em metanol (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente duran- te 18 horas sob um balão de H2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado — concentrado sob vácuo para fornecer 2-amino-1-(1- benzilpirazol-4-il)etanol como uma goma incolor (90 mg), que foi leva- da diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 218 (M+H)*.
[00497] —Brometo de 2-bromopropanoíla (114 mg, O, 5 mmol) foi adi- cionado a uma solução resfriada de 2-amino-1-(1-benzilpirazol-4- il)etanol (100 mg, O, 5 mmol) e Et3N (83 ul, O, 6 mmol) em DCM (4 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de HCI aquosa a 2 M, uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo incolor. Este material foi absorvido em THF (3 mL) e a solução resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio (37 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, O, 9 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamen- te com MeOH, em seguida diluída com EtOAc, lavada com uma solu- ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase or- gânica foi secada (MgSO;,), filtrada e concentrada sob vácuo para for- necer uma goma amarela pálida (100 mg), EM m/z: 272 (M+H)*, que foi levada diretamente para a reação seguinte sem purificação.
[00498] Uma mistura de 6-(1-benzilpirazol-4-il)-2-metil-morfolin-3- ona (100 mg, O, 4 mmol) e LiAlH, (184 ul de 2 M, 0, 4 mmol) em THF (3 mL) foi agitada a 60 ºC durante 1 hora. A suspensão resultante foi interrompida bruscamente com Na2SO4, péletes de 10H20 e agitada durante 30 minutos, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo absorvido em MeOH (2 mL). Três gotas de HCl con- centrado e paládio sobre carbono, úmido, Degussa (20 mg, O, 02 mmol) foram adicionadas à solução. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 18 horas. À mistura de reação foi vertida em um cartucho de permuta de fon, la- vando com metanol e eluindo o produto com uma solução de NH3 me- tanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 2- metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina A8 (23 mg), que foi levado diretamen- te para a reação seguinte; EM m/z: 168 (M+H)*.
[00499] “Preparação 9: N-((5, 5-Difluoropiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida A9. Boc ef Lo ss, LO creson F Wi) TFA F
[00500] Cloreto de metanossulfonila (151 ul, 2 mmol) foi adicionado a uma solição resffiada de terc-butil 3, 3-diflioro-5- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (378 mg, 1, 5 mmol) e Età3N (314 uL, 2, 3 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. A solução foi agitada durante 18 horas, gradualmente aquecendo para a temperatura ambiente. À mistura de reação foi diluída com DCM e interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação duran- te 15 minutos, a mistura foi vertida em um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer terc-butil 3, 3- difluoro-5-(((metilsulfonil)Óxi)mMetil)piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (400 mg).
[00501] “Uma porção deste material (100 mg, O, 3 mmol) foi absorvi- da em DMF (3 mL) sob N2, e metanossulfonamida (100 mg, 1, 1 mmol) e K2CO3 (150 mg, 1, 1 mmol) adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão resultante foi agitada a 80 ºC durante 24 horas, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com sal-
moura, secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para fornecer terc- butil 3, 3-difluoro-5-(metilsulfonamidometil)piperidina-1-carboxilato co- mo um óleo incolor (150 mg).
[00502] Este material foi absorvido em TFA (1, 5 mL)/ DCM (2 mL) e agitado durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e vertido em um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer N-((5, B5-difluoropiperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida A9 como um óleo incolor (20 mg), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 229 (M+H)*.
[00503] Preparação 10: (R)-N-((6, 6-Dimetilmorfolin-2- imetil)metanossulfonamida A10. Boc H O a nº A NHa TF om. aMe
[00504] Cloreto de metanossulfonila (80 ul, 1 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de terc-butil (6S)-6-(aminometil)-2, 2-dimetil- morfolina-4-carboxilato (200 mg, 0, 8 mmol) e Et3N (175 ul, 1, 3 mmol) em THF (10 mL) sob uma atmosfera de N2 e a reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 15 horas. DMF (2 mL) foi adicio- nado para auxiliar a solubilidade e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. A reação foi diluída com DCM e solu- ção de NaHCO3 aquosa saturada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 2), secados (MgSO3), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo amarelo pálido (1 g); EM m/z: 323 (M+H)*.
[00505] Este material foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (0, 5 mL) adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2), em seguida apreendido em MeOH e passado através de um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM e o produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em MeOH/DCM. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer N-[[(2R)-6, 6-dimetilmorfolin-2- illmetill|metanossulfonamida A10 (122 mg, 67%) como um óleo incolor, que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 3 4, 65 (s, 1H), 3, 87 - 3, 82 (m, 1H), 3, 22 (ddd, 1H), 3, 03 - 2, 99 (m, 1H), 2, 99 (s, 3H), 2, 87 (ddd, 1H), 2, 67 (d, 1H), 2, 59 (d, 1H), 2, 51 (dd, 1H), 1, 32 (s, 3H), 1, 16 (s, 3H); EM m/z: 223 (M+H)*.
[00506] Preparação 11: N-((4-Fluoropiperidin-3- imetil)metanossulfonamida A11. Re 1) MSC! N Oxum DIF” (AX resore ' A
[00507] Cloreto de metanossulfonila (100 ul, 1, 3 mmol) foi adicio- nado a uma solução de terc-butil 3-(aminometil)-4-fluoro-piperidina-1- carboxilato (250 mg, 1, 1 mmol) e Et3N (200 uL, 1, 4 mmol) em DCM (3 mL) com resfriamento em um banho de gelo. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com DCM. A mistura foi lavada com uma solução de HCl aquosa a 2M, a solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO3), filtrada e concentrada sob vácuo.
[00508] O resíduo foi absorvido em DCM (2 mL) e TFA (2 mL, 26 mmol), agitado em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído em MeOH e vertido em um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o pro- duto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concen-
trado sob vácuo para fornecer —N-((4-fluoropiperidin-3- il)]Mmetil)metanossulfonamida A11, que foi usado sem outra purificação.
[00509] “Preparação 12: 2-(Metilsulfonil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3, 4-c]piridina A12. F Re ôNaH,MSCI | ss
SÉ NH DTFA OS =N “-NSO,Me
[00510] NaH (79 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 2 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de terc-butil 1, 4, 5, 7-tetra-hidropirazolo[3, 4-clpiridina-6-carboxilato (400 mg, 1, 8 mmol) em THF (7 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. Após quinze minutos, cloreto de metanossulfonila (166 uL, 2, 2 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas com a temperatura elevando para ambiente, em seguida diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaOH aquosa a 2 M e sal- moura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vá- cuo.
[00511] O resíduo foi absorvido em DCM (3 mL) e TFA(2mL)e a solução agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em segui- da concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído em MeOH e vertido em um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer 2-(metilsulfonil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3, 4-c]piridina A12 como um óleo incolor (240 mg, 67%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 202 (M+H)*.
[00512] “Preparação 13: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona AB. No TRA LN CLE*ECLE A1S
[00513] terc-Butil 3-[(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato (600 mg, 2, 2 mmol) [veja Preparação 35] foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (1, 7 mL, 22 mmol) adicionado. A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon, eluindo o produto com a solução de amônia meta- nólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer imi- no(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona A13 (250 mg, 65%); *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 3, 34-3, 24 (m, 1H), 3, 19- 3, 10 (m, 2H), 3, 10- 3, 07 (m, 3H), 3, 05- 2, 97 (m, 1H), 2, 60 (ddd, 1H), 2, 52- 2, 43 (m, 1H), 2, 30- 2, 18 (m, 1H), 2, 08 (ddtd, 1H), 1, 75 (da, 1H), 1, 61 (dta, 1H), 1, 37 (dtd, 1H).
[00514] Preparação 14: 2-(1H-Pirazol-4-il)piperazina A14.
H Dr "e 4 EM Ala
[00515] Uma mistura de 2-(1H-pirazol-4-il)pirazina (400 mg, 2, 7 mmol) e PtO2 (100 mg, 0, 4 mmol) em MeOH (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma pressão de H> de 4, 21 kg/cm2 (60 psi) durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concen- trado sob vácuo para fornecer 2-(1H-pirazol-4-il)piperazina A14 como um óleo incolor, que foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação; EM m/z: 153 (M+H)*.
[00516] Preparação 15: N-((4, 4-Difluoro-5, 5-dimetilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A15.
o. — o, -—- Fu K AI TAP E Anita hoo
[00517] (Bis(trimetilsilil)amino)lítio (2, 4 mL de uma solução a 1 M em THF, 2, 4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ben- zil 3, 3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2 mmol) em
THF (7 mL) a -78 ºC sob N2. Após 90 minutos, uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1, 3-diona (560 mg, 3 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, em segui- da interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4CI aquo- sa saturada (-2 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lava- da com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmou- ra. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, elui- ção gradiente de PE/EtOAc) e em seguida por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água - O, 1% de hidróxido de amônio como elu- ente) para fornecer benzil 5-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)]metil]-3, 3- dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (180 mg, 21%); EM m/z: 421 (M+H)*.
[00518] —“DAST (450 uL, 3, 4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de benzil 5-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)]metil]-3, 3-dimetil-4-0x0- piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0, 4 mmol) em DCM (3 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente duran- te 22 horas. Mais 0, 45 mL de DAST foi adicionado à mistura de rea- ção. Após 16 horas, a reação foi interrompida bruscamente pela cui- dadosa adição de MeOH. A mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc) para fornecer benzil 5-((1, 3-dioxoisoindolin-2- il)metil)-4, 4-difluoro-3, 3-dimetilpiperidina-1-carboxilato (60 mg, 34%); EM m/z: 443 (M+H)*.
[00519] O resíduo foi absorvido em EtOH (2, 8 mL) e hidrato de hi- drazina (30 uL, O, 6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob re- fluxo durante 16 horas. A suspensão resultante foi diluída com metano! e carregada em um cartucho de permuta de íon, lavando com MeOH e eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto como uma goma ama- rela pálida; EM m/z: 313 (M+H)*.
[00520] Este material foi dissolvido em DCM (5 mL) sob N2. Cloreto de metanossulfonila (18 ul, O, 2 mmol) e Et3N (40 uL, O, 3 mmol) fo- ram adicionados com resfriamento em um banho de gelo. Após agita- ção durante 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluída com DCM e lavada com solução de NAHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (3 mL). Pd(OAc)2 (20 mg, 0, 1 mmol), EtaN (100 uL, O, 7 mmol) e trietilsilano (250 ul, 1, 6 mmol) foram adici- onados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A solução foi vertida em um cartucho de permuta de fon, lavando com MeOH, em seguida eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((4, 4-difluoro-5, 5-dimetilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A15 como uma goma incolor (50 mg), que foi levada para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 257 (M+H)*.
[00521] Preparação 16: (S)-N-((1-Metil-6-oxopiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida A16.
Re . À? Mel, NaH RE o LS a RN AI8
[00522] —"NaH (30 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, O, 75 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil (3R)-3-[(1, 3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-5-oxo-piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0, 5 mmol) em DMF (2 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de ge- lo. Após 20 minutos, Mel (45 ul, 0, 7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 18 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de DCM/EtOAc) para fornecer benzil (R)-3-((1, 3-dioxoisoindolin-2- il)metil)-4-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato como um óleo incolor (13 mg, 6%); EM m/z: 408 (M+H)*.
[00523] Este material foi absorvido em EtOH (3 mL) e hidrato de hidrazina (1 gota) adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada para a temperatura am- biente. A solução foi carregada em um cartucho de permuta de fon, lavando com metanol e eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi absorvida em DCM (2 mL). Et3N (45 uL, O, 3 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (15 uL, O, 2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura am- biente durante 2 horas. O resíduo foi diluído com DCM e a solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos agitação, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase, em seguida concentrada sob vácuo; EM m/z: 356 (M+H)*.
[00524] O resíduo foi absorvido em DCM (2 mL) e Et3SiH (50 uL, O, 3 mmol), EtaN (45 yuL, O, 3 mmol) e Pd(OAc)2 (4 mg, 0, 02 mmol) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 3 horas, em seguida diluída com metanol (3 mL) e carre- gada em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com metanol e o produto eluído com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer uma goma mar- rom (-10 mg), contendo (S)-N-((1-metil-6-oxopiperazin-2- iNmetil)metanossulfonamida A16; EM m/z: 222 (M+H)*. Este material foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação.
[00525] “Preparação 7: N-((S)-Morfolin-2-
ilmetil)metanossulfonimidamida A17.
H Ros Y o NB —> Ro 1) Na anthracene " H Qu er QNts i) TFA ts Legendas da figura acima: antraceno de Na.
[00526] Cloreto de N-tosilmetanossulfonimidoíla (297 mg, 3, 7 mmol) foi adicionado a uma solução de ferc-butil (2R)-2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato (637 mg, 3 mmol) e Et3N (868 uL, 6 mmol) em DCM (15 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO:), fil- trada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, eluição de PE/EtOAc) para fornecer terc-butil (28)-2-[[[S-metil-N-(p-tolilsulfonil)sulfonimidoilJamino]metil]Jmorfolina-4- carboxilato como um óleo incolor (400 mg, 30%); EM m/z: 446 (M-H)-.
[00527] Este material foi dissolvido em THF (10 mL) sob argônio. Uma solução de antraceno de sódio foi preparada recentemente pela adição de péletes de sódio (270 mg, 12 mmol) a uma suspensão de antraceno (2, 14 g, 12 mmol) em THF (30 mL) sob argônio. A suspen- são foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas para forne- cer uma solução azul/verde escuro. Esta solução foi adicionada gota a gota à solução de terc-butil (28)-2-[[[S-metil-N-(p- tolilsulfonil)sulfonimidoilJamino]metill|morfolina-4-carboxilato até uma cor azul persistir. Após 15 minutos, a mistura de reação foi interrompi- da bruscamente com a solução de NH4CI aquosa saturada e extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura e secados (Na2SO4), em seguida filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, (EtOAc+10% de MeOH)/PE, 5% a 100% de eluição gradiente). As fra-
ções contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0, 5 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer N-((S)-morfolin-2- ilmetil)metanossulfonimidamida A17 como um óleo amarelo (150 mg), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 4, 03 (m, 1H), 3, 82 (m, 1H), 3, 72 (m, 1H), 3, 42 (s, 3H), 3, 33-3, 17 (m, 4H), 2, 99 (m, 1H), 2, 83 (m, 1H).
[00528] Preparação 18: N-(2-(Piperidin-3-il)propan-2- il)metanossulfonamida A18.
H OQ, ÂMSC O, Ar NH? 7) Ho, PIOZG NHSO,Me
AIS
[00529] Cloreto de metanossulfonila (200 uL, 2, 6 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 2-(3-piridil)propan-2-amina (250 mg, 1, 8 mmol) e EtsN (400 uL, 2, 9 mmol) em DCM (4 mL) com resfriamento em um banho de gelo. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solu- ção foi diluída com DCM e a solução de NaAHCO3 aquosa saturada foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A fase orgânica foi separada usando um cartucho de separa- ção de fase e concentrada sob vácuo para fornecer uma goma amare- la pálida (350 mg, 90%), que foi usada diretamente na seguinte rea- ção; EM m/z: 215 (M+H)*.
[00530] Uma mistura de N-[1-metil-1-(3- piridil)etil|metanossulfonamida (350 mg, 1, 6 mmol), PtO2 (100 mg, 0, 4 mmol) e HCl (5 mL de solução a 3 M em MeOH, 15 mmol) foi agitada durante 18 horas sob uma pressão de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer N-(2-(piperidin-3-il)propan-2-il)metanossulfonamida A18 como um óleo incolor (400 mg, 98%), que foi levado para a reação seguinte sem purificação (assumindo o sal de mono HCI); EM m/z: 221 (M+H)*.
[00531] Preparação 19: N-((5-Metoxipiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A19.
H N ) MsCI N Áo — ÁA nesogo | i AIS
[00532] Cloreto de metanossulfonila (400 uL, 5, 2 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de (5-metóxi-3-piridil)metanamina (500 mg, 3, 6 mmol) em DCM (10 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e a solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação duran- te 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de sepa- ração de fase e concentrada sob vácuo para fornecer N-[(5-metóxi-3- piridil)]metil|metanossulfonamida como um óleo marrom (770 mg); EM m/z: 217 (M+H)* que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00533] Uma mistura de N-[(5-metóxi-3- piridil)]metil|metanossulfonamida (300 mg, 1, 4 mmol), PtO2 (150 mg, O, 6 mmol) e HCI (15 mL de solução a 3 M em MeOH, 45 mmol) foi agitada durante 18 horas sob uma pressão de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer N-((5-metoxipiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida A19 como um óleo amarelo, que foi levado diretamente para a reação se- guinte sem purificação (assumindo o sal de mono HCl); EM m/z: 223 (M+H)*.
[00534] Preparação 20: N-((2-Metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A20. Roe i) MSC! N Cor toa. CL mson
[00535] —Et3N (400 yL, 2,9 mmol), em seguida cloreto de metanos- sulfonila (200 ul, 2, 6 mmol) foram adicionados a uma solução de benzil 3-(hidroximetil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1, 9 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 18 horas. A solução foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase e con- centrada sob vácuo; EM m/z: 342 (M+H)*. O resíduo foi absorvido em DMF (5 mL). Metanossulfonamida (600 mg, 6, 3 mmol) e K2CO3 (1, O 9, 7, 2 mmol) foram adicionados à solução que foi agitada a 80 ºC du- rante 20 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e água. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de PE/EtOAc) para fornecer benzil 3-(metanossulfonamidometil)-2-metil- piperidina-1-carboxilato como um óleo amarelo pálido (210 mg, 33% em duas etapas); EM m/z: 341 (M+H)*.
[00536] Uma suspensão de benzil 3-(metanossulfonamidometil)-2- metil-piperidina-1-carboxilato (210 mg, 0, 6 mmol), Et3SiH (300 uL, 1, 9 mmol), Pd(OAc)2 (80 mg, O, 36 mmol) e EtaN (200 uL, 1, 4 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução resultante foi diluída com MeOH e carregada sobre um cartu- cho de permuta de fon, lavando com MeOH e eluindo o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((2-metilpiperidin-3-il) meti) etanossulfonamida A20 como um óleo marrom (120 mg, 97%), que foi levado para a rea- ção seguinte sem nova purificação; EM m/z: 207 (M+H)*.
[00537] Preparação 21: N-(2-Azaespiro[4, 4)nonan-7- il)metanossulfonamida A21.
BocN à) NH,OAc, NaCNBH;, HN= CAMPO BRO t; KO ge SOS Yo in) TFA Co A21
[00538] ferc-Butil 8-0x0-2-azaespiro[4, 4Jnonano-2-carboxilato (100 mg, O, 4 mmol) e acetato de amônio (300 mg, 3, 9 mmol) foram agita- dos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente durante 3 horas. Ci- anoboro-hidreto de sódio (26 mg, 0, 4 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi car- regada em um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol e eluindo o produto com uma solução de amônia metanólica. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo incolor (60 mg). Este material foi absorvido em DCM (3 mL) e EtaN (70 uL, O, 5 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (30 ul, O, 4 mmol) foram adicio- nados. Após 1 hora, a solução foi diluída com DCM e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 2 minutos de agitação, a fase orgâni- ca foi isolada usando um cartucho de separação de fase e concentra- da sob vácuo. O resíduo foi absorvido em TFA (500 uL, 6, 5 mmol) e DCM (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrado sob vácuo para fornecer N-(2-azaespiro[4, 4]nonan-7-il)metanossulfonamida A21 como um óleo incolor, que foi levado para a reação seguinte (assumindo sal de mono TFA); EM m/z: 219 (M+H)*.
[00539] Preparação 22: N-((3-Fluoropiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A22.
Ro i) MSC! N Ouve, WTFA Chu neisosve i -.
[00540] Cloreto de metanossulfonila (82 ul, 1, 1 mmol) foi adiciona- do a uma solução de ferc-butil 3-(aminometil)-3-fluoro-piperidina-1- carboxilato (206 mg, O, 9 mmol) e Et3N (185 uL, 1, 3 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e a solu- ção de NaHCO3 aquosa saturada. Após 10 minutos, a mistura foi pas- sada através de um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo absorvido em DCM (2 mL)/TFA (2 mL). Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mis- tura foi concentrada sob vácuo para fornecer N-((3-fluoropiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida A22, que foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação (assumindo o sal de mono TFA); *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 3, 31-3, 27 (m, 2H), 2, 96 (m, 1H), 2, 92 (s, 3H), 2, 86 (m, 1H), 2, 78-2, 71 (m, 1H), 2, 62 (m, 1H), 1, 95 (m, 1H), 1, 75-1, 45 (mascarado, 3H).
[00541] Preparação 23: N-((5-(Trifluorometil)piperidin-3- il)metil)metanossulfonamida A23. n AD: As > elas e e DHZPIO Y A23
[00542] Um frasco de base redonda foi carregado com [5- (trifluorometil)-3-piridil|metanamina (358 mg, 2 mmol), EtaN (566 JL, 4 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. A mistura foi em seguida resfriada pa- ra 0 ºC e cloreto de metanossulfonila (315 uL, 4 mmol) adicionado gota a gota. A mistura foi agitada naquela temperatura durante 10 minutos, em seguida interrompida bruscamente com algumas gotas de NaHCO;3 saturado e agitada durante 5 minutos. A mistura foi passada através de um cartucho separador de fase e a fase orgânica concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / O, 05% de TFA como eluente). As frações de produto foram concentradas sob vácuo para fornecer N-[[5-(trifluorometil)-3- piridil]Jmetil]|metanossulfonamida como um sólido branco (32 mg, 6%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8, 94- 8, 88 (m, 1H), 8, 88- 8, 83 (m, 1H), 8, 21- 8, 08 (m, 1H), 7, 71 (t, 1H), 4, 34 (d, 2H), 2, 96 (s, 3H).
[00543] Uma suspensão de N-[[5-(trifluorometi|)-3- piridil]Jmetil|metanossulfonamida (32 mg, O, 14 mmol) e PtO> (50 mg, O, 2 mmol) em HCI (1 mL de 3 M, 3 mmol) e MeOH (761 uL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas sob uma pressão de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi). O catalisador foi filtrado e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de permuta de íon, eluindo o produto com uma solução de amônia metanólica. O filtrado foi concentrado sob vácuo para for- necer N-((5-(trifluorometil)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A23 como um sólido branco (23 mg, 64%); EM m/z: 261 (M+H)*.
[00544] Preparação 24: N-[Etilloxo)[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-Aº- sulfanilideno]-2, 2, 2-trifluoroacetamida A24. nº no Ro N -O a O 2,2,2-tifluoroacetamide O TRAS O da imersa SL Pnad Andons | 5 Le fo no no xo Evo An24
F F Legendas da figura acima: 2, 2, 2-trifluoroacetamida.
[00545] Um frasco de base redonda foi carregado com terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (1, 1 g, 5 mmol) e EtaN (1, 4 mL, 10 mmol) em DCM (11 mL) sob N2. A mistura foi em seguida resfriada para O ºC e cloreto de metanossulfonila (791 ul, 10 mmol) adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada du- rante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e agitada durante 5 minutos, em seguida passada através de um cartucho separador de fase. A cama- da orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer terc-butil (3S)-3- (metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato (1, 4 g), que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00546] tferc-Butil (3S)-3-(metilsulfoniloximeti|)piperidina-1-
carboxilato (500 mg, 1, 7 mmol) foi absorvido em DMF (5 mL) e etilsul- fanilsódio (538 mg, 5 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 130 ºC em um tubo selado durante a noite. A mistura de reação foi resfria- da para a temperatura ambiente, em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, EIOAC/PE O a 50% de eluição gradiente) para fornecer terc-butil (3S)-3- (etilsulfanilmetil)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 35%).
[00547] —“mCPBA (130 mg, 0, 6 mmol) foi adicionado porção a por- ção a uma solução fria de gelo/salmoura (-15 ºC) de terc-butil (3S)-3- (etilsulfanilmetil)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0, 6 mmol) em DCM (3 mL). Após a adição ser concluída, a reação foi interrompida brus- camente pela adição de solução de Na2S2O;3 aquosa saturada. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi passada através de um cartucho separador de fase, e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer terc-butil (3S)-3-(etilsulfinilmetil)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 91%) que foi usado diretamente na reação seguinte; EM m/z: 276 (M+H)”).
[00548] Acetato de ródio (Il) (12 mg, O, 03 mmol) foi adicionado a uma solução de ferc-butil (3S)-3-(etilsulfinilmetil)piperidina-1- carboxilato (150 mg, 0, 5 mmol), 2, 2, 2-trifluoroacetamida (123 mg, 1 mmol), diacetóxi-iodobenzeno (263 mg, O, 8 mmol) e MgO (88 mg, 2 mmol) em DCM (6 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almo- fada de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo em um óleo incolor (200 mg). Este material foi absorvido em DCM (2, 2 mL) e TFA (0, 8 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas em tempe- ratura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo, N- [etil(oxo)[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-Aº-sulfanilideno]-2, 2, 2- triluoroacetamida A24 (120 mg), foi levado para a reação seguinte sem purificação (assumindo o sal de mono TFA); EM m/z: 287 (M+H)*.
[00549] “Preparação 25: N-((4-Fluoro-4-metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A25. No TO ue fo a ARE MH. es N. NH NH NHSO,M0 ÇA APRE O o”
[00550] Um frasco de base redonda foi carregado com benzil 3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4-0x0o-piperidina-1-carboxilato (2, 58 g, 6 mmol) em THF (58 mL). A reação foi resfriada para 0 ºC e MeMgBr (2, 4 mL de 3 M, 7 mmol) adicionado gota a gota. Após 2 horas, mais MeMgBr (1 mL de 3 M, 2, 9 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de NH4CI aquoso saturado (3 mL) e a mistura concentrada sob vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secados (MgSO), filtrados e con- centrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE) para fornecer benzil 3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil] -4-hidróxi-4-metil-piperidina-1- carboxilato como uma espuma incolor (1, 28 g, 52%), que foi levada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 409 (M+H)*.
[00551] Benzil 3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4-hidróxi-4-metil- piperidina-1-carboxilato (1, 28 g, 3 mmol) foi dissolvido em DCM (25 mL) sob N2. A solução foi resfriada para O ºC e DAST (414 uL, 3 mmol) adicionado gota a gota. A reação foi agitada a O ºC durante 2 horas, em seguida interrompida bruscamente pela adição de MeOH (2 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com DCM e os or- gânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE) para for- necer 340 mg de uma mistura do produto desejado e o subproduto de eliminação de flúor. Esta mistura foi levada diretamente para a reação seguinte.
[00552] Uma mistura de benzil 3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4- fluoro-4-metil-piperidina-1-carboxilato cru (340 mg, 0, 8 mmol) e hidra- to de hidrazina (314 uL, 3 mmol) em EtOH (15 mL) foi agitada sob re- fluxo durante 16 horas. A suspensão resultante foi diluída com MeOH e carregada em um cartucho de permuta de íon lavando com MeOH, em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer benzil 3- (aminometil)-4-fluoro4-metil-piperidina-1-carboxilato como uma goma amarela pálida (100 mg), que foi levada diretamente para a reação se- guinte; EM m/z: 281 (M+H)*.
[00553] Um frasco de base redonda foi carregado com benzil 3- (aminometil)-4-fluoro4-metil-piperidina-1-carboxilato (100 mg, O, 35 mmol), Et3N (96 uL, 0, 7 mmol) em DCM (2 mL) sob N2. A mistura foi resfriada para O ºC e cloreto de metanossulfonila (54 ul, O, 7 mmol) adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada du- rante mais 10 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada, agitada durante 5 minutos, em seguida passada através de um cartucho separador de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo mar- rom que foi levado diretamente para a reação seguinte (120 mg); EM m/z: 359 (M+H)*.
[00554] Benzil 4-fluoro-3-(metanossulfonamidometil)-4-metil- piperidina-1-carboxilato (120 mg, O, 3 mmol) foi absorvido em DCM (2 mL). Pd(OAc)2 (34 mg, 0, 15 mmol), EtaN (170 ul, 1 mmol) e Et;SiH (390 uL, 2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi carre- gada em um cartucho de permuta de fon, lavando com MeOH, em se- guida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O fil-
trado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((4-fluoro-4- metilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida A25 como uma goma marrom (60 mg), que foi levada para a reação seguinte sem nova puri- ficação; EM m/z: 225 (M+H)*.
[00555] “Preparação 26: 3-(3, 3-Difluoroazetidin-1-il)piperidina A26.
N Re 1) 3,3-difluoroazetidine, BH(OAc); e Nro kh ) Ha, Pd hão A
[00556] “Um frasco de micro-ondas foi carregado com sal de HCI de hidrato 1-benzilpiperidin-3-ona (100 mg, O, 4 mmol), cloridrato de 3, 3- difluoroazetidina (80 mg, O, 6 mmol) e AcCOH (47 uL, O, 8 mmol) em THF (1 mL). A suspensão resultante foi agitada a 50 ºC até uma solu- ção clara ser obtida, em seguida NaBH(OAc)3 (261 mg, 1, 2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 30 minu- tos, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e inter- rompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa sa- turada. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO:), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 1-benzil-3- (3, 3-difluoroazetidin-1-il)piperidina, que foi usado diretamente na eta- pa seguinte.
[00557] O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e 2 gotas de HCI concentrado (-15 mg, —-O, 4 mmol) foram adicionadas. O frasco foi desgaseificado e carregado com N, (x 3 ciclos de vácuo-N>) e paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (44 mg, 0, 1 mmol) foi adicio- nado em uma porção. O frasco foi equipado com um balão de hidro- gênio e carregado (x 3 ciclos de vácuo-hidrogênio). A reação foi vigo- rosamente agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistu- ra foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado concentra- do sob vácuo para fornecer 3-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)piperidina A26,
que foi usado diretamente na reação seguinte (assumindo conversão quantitativa para o sal de HCI); EM m/z: 177 (M+H)*.
[00558] Preparação 27: 8a-Metiltetra-hidro-1H-oxazolo[3, 4- alpirazin-3(5H)-ona A27. o A: pa A27
[00559] LiHMDS (9,9 mL de1M, 9,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 1, 4-di-terc-butil 2-metil piperazina-1, 2, 4-tricarboxilato (2, O g, 5, 8 mmol) em THF (30 mL) a -78 ºC sob N2. Após 45 minutos, iodometano (615 uL, 9, 9 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado lenta- mente. A mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre DCM e solução de NH4CI aquosa saturada. A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de DOCM/MeOH) para fornecer 1, 4-di-terc-butil 2-metil 2-metilpiperazina-1, 2, 4-tricarboxilato como um óleo incolor (1, 5 g, 72%); EM m/z: 359 (M+H)*.
[00560] Boro-hidreto de trietila de lítio (10, 5 mL de 1M, 10, 5 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 1, 4-di-terc-butil 2-metil 2- metilpiperazina-1, 2, 4-tricarboxilato (1, 5 g, 4, 2 mmol) em THF (37, 5 mL) a 0 ºC com agitação. Após 10 minutos, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de DCM/MeOH). O produto foi levado para a reação seguinte; EM m/z: 330 (M+H)*.
[00561] TFA(1 mL, 13 mmol) foi adicionado a uma solução de terc- butil 8a-metil-3-0x0-1, 5, 6, 8-tetra-hidro-oxazolo[3, 4-alpirazina-7- carboxilato (50 mg, 0, 2 mmol) em DCM (3 mL). Após 20 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 8a- metiltetra-hidro-1H-oxazolo[3, 4-a]pirazin-3(5H)-ona A27, que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte (assumindo produção quanti- tativa como o sal de mono TFA); EM m/z: 157 (M+H)*.
[00562] “Preparação 28: N-(1-(Morfolin-2-il)etil)]metanossulfonamida A28. Bn H Quem Fr CA meo o 2 i)HPd o 21P A28
[00563] Um frasco de base redonda foi carregado com 1-(4- benzilmorfolin-2-il)etanamina (520 mg, 2, 4 mmol) e EtaN (658 uL, 4,7 mmol) em DCM (11 mL) sob N2. A mistura foi resfriada para -78 ºC e cloreto de metanossulfonila (164 ul, 2 mmol) adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais 10 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos, a mistura de reação foi passada através de um cartucho separador de fase e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante (700 mg) foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 299 (M+H)*.
[00564] Um frasco de base redonda foi carregado com N-[1-(4- benzilmorfolin-2-il)etil|metanossulfonamida (700 mg, 2 mmol) em MeOH (10 mL) e HCI concentrado (196 uL, 2 mmol) foi adicionado. O frasco foi desgaseificado e carregado com N2 (x 3 ciclos de vácuo-N2) e paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (249 mg, 0, 2 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi acoplado com um balão de hidrogênio e carregado (x 3 ciclos de vácuo-hidrogênio). À reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o fil- trado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de permuta de íon lavando com MeOH, em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-(1-(morfolin-2- i)Jetil)metanossulfonamida A28 (450 mg), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 209 (M+H)*.
[00565] “Preparação 29: Dimetil[(piperidin-3-ilmetil)imino]-Aº- sulfanona A29.
RE 1) (methylsulfonimidoyI)methane, SN ( NaBH(OAc), [ 3 ST THA “” o N a A29 êô
[00566] —“NaBH(OAc)s (455 mg, 2 mmol) foi adicionado a uma mistu- ra de terc-butil 3-formilpiperidina-1-carboxilato (230 mg, 1 mmol) e (metilsulfonimidoil)mnetano (50 mg, 0, 5 mmol) em DCE (7 mL) e a rea- ção agitada a 35 ºC durante 15 horas. A mistura de reação foi resfria- da para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, o pH foi ajustado para —1 com HCl aquoso a 2 M e a mistura foi extraída com DCM (x 3). A ca- mada aquosa foi levada para pH — 9 com NaOH a 2 M e extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO:), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo incolor (83 mg, 53%) que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4, 05 - 3, 90 (m, 2H), 3, 02 (2 xs, 6H), 2, 95 (dd, 2H), 2, 82 (br s, 1H), 2, 61 (dd, 1H), 1,91 - 1, 86 (m, 1H), 1, 69 - 1, 64 (m, 1H), 1, 60 (br s, 1H), 1, 50 - 1, 46 (m, 1H), 1, 48 (s, 9H), 1, 24 - 1, 16 (m, 1H); EM m/z: 291 (M+H)*.
[00567] TFA (500 uL, 6,5 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de terc-butil 3-((Idimetil(oxo)-Xº- sulfanilidenoJamino)metil)piperidina-1-carboxilato (82 mg, O, 3 mmol) em DCM (5 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi carregado em um cartu- cho de permuta de íon, lavando com MeOH/DCM, em seguida eluindo o produto com NH3 a 2 M em MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer dimetil[(piperidin-3-ilmetil)|mino]-Aº-sulfanona A29 como um óleo incolor (51 mg, 96%); *H RMN (500 MHz, Clorofór- mio-d) 5 3, 19 (dd, 1H), 3, 03 - 3, OO (m, 2H), 3, 02 (s, 6H), 2, 92 (dd, 2H), 2, 57 (td, 1H), 2, 32 (dd, 1H), 1, 93 - 1, 88 (m, 1H), 1, 71 - 1, 60 (m, 1H), 1, 51 - 1, 42 (m, 1H), 1, 16 - 1, 08 (m, 1H); EM m/z: 191 (M+H).
[00568] “Preparação 30: N-((3-Hidroxipiperidin-3- i)]metil)metanossulfonamida A30. Re Qu = AA oH OH
[00569] Uma solução de terc-butil 3-(aminometil)-3-hidróxi- piperidina-1-carboxilato (333 mg, 1, 4 mmol) e EtaN (605 uL, 4, 3 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (123 ul, 1, 6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi secada (Na2SO;,), filtra- da e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo. Este material foi dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com TFA (1, 67 mL, 22 mmol) em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concen- trada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((3- hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A30 como um óleo (289 mg), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra puri- ficação; EM m/z 209 (M+H)*.
[00570] Preparação 31: N-((4-Hidroxipiperidin-3-
il)Mmetil)metanossulfonamida A31. Boc Boc H CC go Ke am Cow Panos mTrnA— on D) TBAF CA nesosue OTBS OTBS à.
[00571] “Metanossulfonamida (846 mg, 9 mmol), terc-butil 4-[terc- butil(dimetil)sililJóxi-3-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato — (1, 08 g, 2, 5 mmol) e K2CO; (1, 23 g, 9 mmol) foram combinados em DMF (12 mL) e aquecidos a 120 ºC sob N2 durante 16 horas. A mistu- ra foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, diluída com EtO- Ac, em seguida lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura (x 2). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com DCM (3 mL) e TFA (3 mL, 39 mmol) e a mistura agitada a 40 ºC sob N2 durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com TBAF (12, 7 mL de solução a 1 M em THF, 12, 7 mmol) e agitado a 65 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer N-((4-hidroxipiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida A31, que foi levado para a reação seguin- te sem purificação assumindo conversão quantitativa; EM m/z 209 (M+H)*.
[00572] Preparação 32: N-((5-Hidroxipiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida A32. e + Oo DEAD, PPh, A ess) Rs tu salao Bocii'** BT O asd PA(OAc)a po Nos As
[00573] terc-Butil N-metilsulfonilcarbamato (1, 11 g, 5, 7 mmol), benzil 3-[terc-butil(dimetil )siliJóxi-5-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato (1, 43 g, 3, 8 mmol) e Ph3P (2, 97 g, 11, 33 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL). DEAD (1, 25 mL, 7, 9 mmol) foi adiciona- do gota a gota à mistura em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO:), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente de PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (5 mL) e TFA (5 mL, 65 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida aquecido para 40 ºC e agitado durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gra- diente de EtOAc/PE) para fornecer benzil 3-hidróxi-5- (metanossulfonamidometil)piperidina-1-carboxilato (313 mg, 24%); EM m/z 343 (M+H)*.
[00574] Este material foi dissolvido em DCM (10 mL). A solução re- sultante foi sequencialmente tratada com N, N-dietiletanamina (127 uL, 0, 9 mmol), Pd(OAc)2 (103 mg, 0, 46 mmol) e Et3SiH (950 ul, 6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em se- guida concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado em um cartucho de permuta de íon, lavando com MeOH/DCM, em seguida eluindo o produto com NH3 a 2 Mem MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((5- hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A32, que foi levado dire- tamente para a reação seguinte sem outra purificação, assumindo conversão quantitativa; EM m/z: 209 (M+H)*.
[00575] Preparação 33: N-((5-Hidróxi-5-metilpiperidin-3- il)Mmetil)metanossulfonamida, A33. Re ) DMP Re EtSiH NR Door 1) MeMãBr Fado van PaAlOAc)a FLA esone Ass
[00576] Benzil 3-hidróxi-5S-(metanossulfonamidometi|)piperidina-1- carboxilato (200 mg, 0, 58 mmol) foi dissolvido DCM (20 mL) sob N2. Periodinano Dess-Martin (396 mg, O, 9 mmol) foi adicionado em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas,
em seguida mais periodinano Dess-Martin (200 mg) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante mais 16 horas. A reação foi inter- rompida bruscamente pela adição de 1:1 de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada : solução de tiossulfato de sódio aquosa satu- rada (15 mL). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), fil- trada e concentrada sob vácuo; EM m/z: 341 (M+H)*.
[00577] O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 “ºC e MeMgBr (388 ul de 3 M, 1, 2 mmol) foi adi- cionado gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 2 horas, mais MeMgBr (388 ul de 3 M, 1, 2 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 16 horas. Mais MeMgBr (1, 9 mL de 3 M) foi adicionado e após mais 5 horas a reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (3 mL). Solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca- da (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo (200 mg) foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com Pd(OAc)>2 (42 mg, 0, 19 mmol), Et3N (235 uL, 1, 7 mmol) e Et;SiH (421 ul, 2, 6 mmol). A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 e após 7 horas mais Et3SiH (421 uL, 2, 6 mmol) e Pd(OAc)2 (42 mg, 0, 19 mmol) foram adi- cionados. Após 90 minutos, a mistura de reação foi diluída com MeOH e carregada sobre um cartucho de permuta de íon. O produto foi eluí- do com solução de amônia metanólica a 2 M e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo, que continha o produto desejado N-((5-hidróxi- o-metilpiperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida A33, foi levado direta- mente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 223 (M+H)*.
[00578] Preparação 34: N-(Piperidin-3-ilóxi)metanossulfonamida A3ZA.
Ro DMI K Oo tri Ou fisoa,
[00579] Uma solução de ferc-butil 3-amino-oxipiperidina-1- carboxilato (2, 1 g, 9, 7 mmol) e EtaN (2, 71 mL, 19, 4 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (751 ul, 9, 7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras. A suspensão resultante foi filtrada, lavando com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc). As frações de produto foram concentradas sob vácuo e o resíduo absorvido em DCM (10 mL). TFA (7, 48 mL, 97, 10 mmol) foi adicionado e após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi carregado em um cartucho de permuta de íon, la- vando com MeOH, em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-(piperidin-3-ilóxi)metanossulfonamida A34 (876 mg, 46%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 3, 73 (tt, 1H), 3, 46 (s, 1H), 3, 03 - 2, 99 (m, 1H), 2, 97 (s, 3H), 2, 68 (dt, 1H), 2, 45 (dt, 2H), 1, 94 - 1, 86 (m, 1H), 1, 61 (dtt, 1H), 1, 46 - 1, 36 (m, 1H), 1, 36 - 1, 27 (m, 1H).
[00580] “Preparação 35: Metilímetilimino)(piperidin-3-ilmetil)-Aº- sulfanona, A35. Nº nnesme NO o 2220mDaceamido NO, nave NO o
ASS Legendas da figura acima: 2, 2, 2-trifluoroacetamida.
[00581] “NaSMe (4,06 g, 58 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato (8, 5 g, 29 mmol) em EtOH (170 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 6 horas, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada, e a fase orgânica separada, secada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer um óleo amarelo pálido (6, 9 g). Este mate- rial foi dissolvido em DCM (100 mL), a solução resfriada em um banho de gelo e mMCPBA (6, 93 g de 70% puro p/p, 28 mmol) foi adicionado porção a porção. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida dividida entre DCM, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi secada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de DCM/MeOH) para fornecer terc-butil 3- ((metilsulfinil)metil)piperidina-1-carboxilato (5, 5 g, 72% em duas eta- pas) como um óleo incolor.
[00582] terc-Butil 3-((metilsulfinil)metil)piperidina-1-carboxilato (5, 5 9, 21, O mmol), 2, 2, 2-trifluoroacetamida (5, 23 g, 46, 3 mmol), (diace- tóxi-iodo)benzeno (10, 17 g, 31, 6 mmol) e óxido de magnésio (3, 39 9, 84, 2 mmol) foram dissolvidos em DCM (250 mL) e dímero de acetato de ródio (II) (0, 9 g, 2, 04 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em meta- nol (50 mL) e água (10 mL), e K2CO3 (17, 44 g, 126, 2 mmol) foi adi- cionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras antes de aquecer a 50 ºC durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (5 mL) e acetonitri- la/água (mistura de 3:1, 5 mL). Após 1, 5 horas a 90 “C, a mistura foi resfriada, diluída em EtOAc e lavada com salmoura e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada — sob vácuo para fornecer tferc-butil *3-((S- metilsulfonimidoil)metil)piperidina-1-carboxilato (5, 96 g) como um óleo âmbar que foi usado sem outra purificação.
[00583] terc-Butil 3-[(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato (2 9, 7, 2 mmol) foi dissolvido em THF (12 mL) sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e NaH (868 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 22 mmol), em seguida Mel (5, 4 mL de uma so- lução a 2 M em TBME, 10, 85 mmol) foram adicionados com agitação. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Mais NaH (289 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 1 equivalente) e Mel (5, 4 mL de solução a 2 M em TBME, 10, 85 mmol) foram adicionados. Após 5 horas, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição gota a gota de água. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicar- bonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO3), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer um óleo (1, 59 g). Este material foi dissolvido em DCM (3 mL), tratado com TFA (3 mL) e agitado em temperatura ambiente du- rante 45 minutos antes de ser concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho de permuta de íon, lavando com MeOH, em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer me- til(metilimino)(piperidin-3-ilmetil)-A-sulfanona A35 (612 mg, 44%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 3, 39 (s, 1H), 3, 32- 3, 25 (m, 1H), 3, 21 - 3, 08 (m, 2H), 3, O5 (d, 2H), 3, 04 - 2, 96 (m, 1H), 2, 79 (s, 3H), 2, 66 - 2, 56 (m, 1H), 2, 51 - 2, 42 (m, 1H), 2, 27 - 2, 15 (m, 1H), 2, 07 (m, 1H), 1,791, 70 (m, 1H), 1, 61 (m, 1H), 1, 36 (m, 1H).
[00584] “Preparação 36: 2-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)morfolina A36 e 2- ((1H-pirazol-4-il)metil)morfolina A37.
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[00585] —Cloroformiato de benzila (5, 9 mL, 41 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada de 2-morfolin-2-iletanol (4, 5 g, 34 mmol) e DIPEA (9 mL, 52 mmol) em DCM (50 mL) sob uma atmosfera de N>. A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente Du- rante 18 horas. A solução foi diluída com HCI aquoso a 2 M, agitada durante 10 minutos e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 3) e os extratos orgânicos combinados secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE) para fornecer benzil 2-(2-hidroxietil)]morfolina-4-carboxilato (7, 18 9, 79%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio- d) 57,41 - 7,33 (m, 5H), 5, 17 (d, 2H), 4, 04 - 3, 91 (m, 3H), 3, 81 (t, 2H), 3, 66 - 3, 55 (m, 2H), 3, 04 (s, 1H), 2, 77 (s, 1H), 2, 28 (s, 1H), 1, 73 (s, 2H); EM m/z: 266 (M+H)*.
[00586] —Periodinano Dess-Martin (11, 5 g, 27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(2-hidroxietil)morfolina-4-carboxilato (7, 18 g, 27 mmol) em DCM (100 mL) a 0 ºC e a reação deixada aque- cer para a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de rea- ção foi interrompida bruscamente pela adição de 1:1 de solução de NaHCO3 aquoso saturado/tiossulfato de sódio, agitada durante 10 mi- nutos e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com 1:1 de NaHCO3 aquoso saturado/tiossulfato de sódio (x 2) e salmoura, seca- dos (MgSO:), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer benzil 2-(2-0xo0etil)]morfolina-4-carboxilato (6, 91 g, 97%) como um óleo inco-
lor; *'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 9, 79 (dd, 1H), 7, 41 - 7, 33 (m, 5H), 5, 17 (d, 2H), 4, 09- 3, 88 (m, 4H), 3, 59 (br t, 1H), 3, 04 (s, 1H), 2, 78 (s, 1H), 2, 63 (ddd, 1H), 2, 51 (dd, 1H).
[00587] “MeMgBr (1,8 mL de3M, 5,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(2-0xoetil)morfolina-4-carboxilato (720 mg, 2, 7 mmol) em THF (20 mL) a O ºC e a reação foi deixada aquecer pa- ra a temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de HCl a 2 M e a mistura extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO:), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente — de EtOAc/PE) para fornecer benzil 2-(2- hidroxipropil)morfolina-4-carboxilato (563 mg, 74%) como um óleo in- color; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7, 43 - 7, 32 (m, 5H), 5, 19 - 5, 14 (m, 2H), 4, 13 - 3, 93 (m, 4H), 3, 70 -3, 54 (m, 2H), 3, 21 - 3, 04 (m, 2H), 2, 75 (br s, 1H), 1, 65 - 1, 57 (m, 2H), 1, 22 (dd, 3H); EM m/z: 280 (M+1)*.
[00588] —Periodinano Dess-Martin (855 mg, 2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(2-hidroxipropil)morfolina-4- carboxilato (563 mg, 2 mmol) em DCM (10 mL) a 0 ºC e a reação dei- xada aquecer para a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistu- ra de reação foi interrompida bruscamente pela adição de 1:1 de solu- ção de NaHCO3 aquoso saturado/tiossulfato de sódio, agitada durante minutos e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com 1:1 de solução de NaHCO3 aquoso saturado/tiossulfato de sódio (x 2) e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer benzil 2-acetonilmorfolina-4-carboxilato (558 mg, 100%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7, 41 - 7, 33 (m, 5H), 5, 20 - 5, 14 (m, 2H), 3, 96 (br d, 4H), 3, 57 (t, 1H), 3, 02 (s, 1H),
2,72 (s, 1H), 2, 68 (dd, 1H), 2, 47 (dd, 1H), 2, 21 (s, 3H); EM m/z: 278, 2 (M+H)*.
[00589] Uma mistura de benzil 2-acetonilmorfolina-4-carboxilato (557 mg, 2 mmol) e DMF-DMA (270 uL, 2 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 ºC durante 21 horas. Uma outra porção de DMF-DMA (140 uL, 1, 1 mmol) foi adicionada e a reação agitada a 80 ºC durante a mais 6 horas. Uma outra porção de DMF-DMA (100 uL, 0, 75 mmol) foi adicionada e a reação agitada a 80 ºC durante mais 18 horas. À mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sol- vente removido sob vácuo. O resíduo foi usado diretamente assumin- do 100% de produção e pureza.
[00590] Hidrato de hidrazina (100 uL, 2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-en-1- il)morfolina-4-carboxilato (668 mg, 2 mmol) em EtOH (10 mL) e a mis- tura de reação agitada a 80 ºC durante 4 horas. Uma outra porção de hidrato de hidrazina (100 ul, 2 mmol) foi adicionada e a reação agita- da a 80 ºC durante 1, 5 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE), para fornecer benzil 2-(1H-pirazol-3- ilmetil)]morfolina-4-carboxilato (215 mg, 36%) como um óleo incolor; *'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 10, 19 (s, 1H), 7, 51 (d, 1H), 7, 40 -7, 33 (m, 5H), 6, 14 (fine d, 1H), 5, 16 (s, 2H), 4, 05 - 3, 95 (m, 3H), 3, 68 (s, 1H), 3, 59 - 3, 56 (m, 1H), 3, 06 (s, 1H), 2, 88 (s, 2H), 2, 75 (s, 1H); EM m/z: 302 (M+H)*; e benzil 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina-4- carboxilato (76 mg, 13%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7, 42 (s, 1H), 7, 32 - 7, 24 (m, 5H), 5, 10 (s, 2H), 4, 41 - 4, 34 (m, 1H), 4, 03 - 3, 89 (m, 2H), 3, 61 - 3, 55 (m, 2H), 3, 08 - 3, 01 (m, 2H), 2, 24 (s, 3H); EM m/z: 302 (M+H)*.
[00591] — Paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (7 mg, O, 007 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(3-metil-
1H-pirazol-4-il)]morfolina-4-carboxilato (76 mg, O, 25 mmol) em MeOH (1 mL) e EtOAc (1 mL) e a reação colocada sob uma atmosfera de hi- drogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, em seguida mais paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (7 mg, O, 07 mmol) foi adicionado e a reação colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambien- te durante 6 horas, em seguida o catalisador removido por filtração e o solvente removido sob vácuo para fornecer 2-(3-metil-1H-pirazol-4- il)]Mmorfolina A36 (41 mg, 98%); EM m/z: 168 (M+H)*.
[00592] —Paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p, (20 mg, O, 02 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 2-(1H- pirazol-3-ilmetil)morfolina-4-carboxilato (215 mg, 0, 7 mmol) em MeOH (1, 5 mML)/EtOAc (1, 5 mL) e a reação colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, em seguida o catalisador removido por filtração e o solvente removido sob vácuo para fornecer 2-(1H-pirazol-4-ilmetil)morfolina A37 (113 mg, 94%) como um óleo incolor; EM m/z: 168 (M+H)*.
[00593] Preparação 37: N-((4, 4-Dimetilpirrolidin-3- il)metil)metanossulfonamida A38.
HN' 9 Cho! Ox Q.0 PPh EX DTFA x p. 4) NaBh, ou BocHNT* DEAD ir 1) Ha, Pac so od Cs
[00594] —Cloroformiato de benzila (1, 4 mL, 9, 807 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução agitada de metil 4, 4-dimetilpirrolidina- 3-carboxilato (1 g, 6, 36 mmol) e DIPEA (2, 4 mL, 13, 78 mmol) em DCM (20 mL) a 0 ºC e a reação deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 48 horas. A reação foi diluída com NH4CI aquoso saturado e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de elui-
ção gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer O1-benzil 03- metil 4, 4-dimetilpirrolidina-1, 3-dicarboxilato (1, 49 g, 81%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7, 32 - 7, 22 (m, 5H), 5, 11 - 5, 04 (m, 2H), 3, 74 - 3, 59 (m, 2H), 3, 64 (s, 3H), 3, 31 (dd, J = 28, 1, 10, 5 Hz, 1H), 3, 14 (t J = 10, 6 Hz, 1H), 2, 69 (dt, J =17,6,8,1 Hz, 1H), 1, 15 (d, J = 12, 7 Hz, 3H), 0, 94 (s, 3H); EM m/z: 292, O (M+H)*.
[00595] —“O1-benzil O3-metil 4, 4-dimetilpirrolidina-1, 3-dicarboxilato (1, 49 g, 5 mmol) em THF (10 mL) foi resfriado para O ºC antes da adi- ção de NaBH4 (580 mg, 15 mmol) e MeOH (1 mL). A mistura foi dei- xada aquecer para a temperatura ambiente durante 24 horas. Uma outra porção de NaBH4 (580 mg, 15 mmol) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. A mistura foi diluída com H20O e EtOAc e as camadas separadas. A camada orgâni- ca foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (x 2), salmou- ra, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de eluição gra- diente de EtOAc/PE) para fornecer benzil 4-(hidroximetil)-3, 3-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato (898 mg, 67%) como um óleo incolor; EM m/z: 264 (M+H)*.
[00596] A uma solução de benzil 4-(hidroximetil)-3, 3-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato (300 mg, 1, 14 mmol), terc-butil N- metilsulfonilcarbamato (330 mg, 1, 7 mmol) e PPh3 (890 mg, 3, 4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado DEAD (390 yuL, 2, 5 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de elui- ção gradiente de EtOAc/PE) para fornecer benzil 4-[l[terc- butoxicarbonil(metilsulfonil)amino]metil]-3, 3-dimetil-pirrolidina-1- carboxilato como um óleo incolor que foi levado diretamente para a etapa seguinte; EM m/z: 441 (M+H)*.
[00597] TFA(2mL, 26 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 4-[[terc-butoxicarbonil(metilsulfonil)amino]metil]-3, 3-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato (502 mg, 1, 1 mmol) em DCM (15 mL) e a mis- tura de reação agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (x 2) e salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00598] —Paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (60 mg, O, 06 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzil 4- (metanossulfonamidometil)-3, 3-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato (388 mg, 1, 1 mmol) em MeOH (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a reação colo- cada sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 4 horas, em seguida o catalisador removido por filtração e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho de permuta de íon, lavando com MeOH, em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-[(4, 4-dimetilpirrolidin-3- imetillmetanossulfonamida A38 (188 mg, 80%) como um óleo ama- relo pálido; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 6, 88 (s, 1H), 3, 17 (s, 2H), 3, 05 - 3, 01 (m, 2H), 2, 88 (s, 3H), 2, 73 (t, 1H), 2, 55 - 2, 51 (m, 1H), 1, 74 - 1,67 (m, 1H), 1, 01 (s, 3H), O, 85 (s, 3H); EM m/z: 207 (M+H)*.
[00599] “Preparação 38: N-((4-Hidroxipirrolidin-3- il)metil)metanossulfonamida A39. A ) MC ag
OH MTTA OH Ass
[00600] Cloreto de metanossulfonila (115 ul, 1, 5 mmol) foi adicio-
nado a uma solução agitada de terc-butil 3-(aminometil)-4-hidróxi- pirrolidina-1-carboxilato (250 mg, 1, 2 mmol) e Et3N (250 yL, 1, 6 mmol) em THF (10 mL) sob uma atmosfera de N2? e a reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram se- cados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer terc- butil 3-hidróxi-4-(metanossulfonamidometil)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo amarelo pálido.
[00601] TFA(O0,5mL) foi adicionado a uma solução agitada do terc- butil 3-hidróxi-4-(metanossulfonamidometil)pirrolidina-1-carboxilato cru (340 mg, 1, 2 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O re- síduo foi carregado em um cartucho de permuta de íon, lavado com MeOH e o produto eluído com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((4-hidroxipirrolidin- 3-il)]metil)metanossulfonamida A39 como um óleo laranja pálido que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 195 (M+H)*.
[00602] Preparação 39: N-((2-Metilpirrolidin-3- il)metil)metanossulfonamida A40. o Ó-Ç EE ed mr ão Ee fe o nd reais arao
[00603] Ácido 1-terc-butoxicarbonil-2-metil-pirrolidina-3-carboxílico (1 g, 4, 4 mmol) foi suspenso em THF (20 mL) e resfriado para -20 ºC. Et3N (910 uL, 6, 5 mmol) foi adicionado seguido por cloroformiato de isobutila (850 ul, 6, 6 mmol). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de NaBH4 (250 mg, 6,
6 mmol) ser adicionado seguido por metanol (7, 5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2, 5 horas em temperatura ambiente, em seguida interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e agitada durante 10 minutos. Água foi adi- cionada para dissolver os sais e a mistura foi extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gra- diente de EtOAc/PE) para fornecer terc-butil 3-(hidroximetil)-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (395 mg, 42%) como uma mistura de diaste- reômeros (-1:1) como um óleo incolor, que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00604] A uma solução de ferc-butil 3-(hidroximetil)-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (394 mg, 1, 8 mmol), terc-butil N- metilsulfonilcarbamato (530 mg, 2, 7 mmol) e PPh3 (1, 4 g, 5, 3 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado DEAD (625 uL, 4 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo usado diretamente sem outra purificação; EM m/z: 393 (M+H)*.
[00605] TFA(2mlL, 26 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil 3-[[terc-butoxicarbonil(metilsulfonil)amino]metil]-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (718 mg, 1, 83 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Uma outra porção de TFA (5 mL, 65 mmol) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi carregado em um cartucho de permuta de fon e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido — sob vácuo para fornecer N-[(2-metilpirrolidin-3- il)]metil]metanossulfonamida A40, que foi usado diretamente na reação seguinte; EM m/z: 193 (M+H)*.
[00606] Preparação 40: 4-((3-Fluoroazetidin-1-il)]Mmetil)piperidina A41.
Nº HN i) NaBH(OAc)a N Y * À DTFA ” º Pa Aa
[00607] Uma mistura de cloridrato de 3-fluoroazetidina (1, 0 g, 9 mmol), terc-butil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (2, 3 g, 11 mmol), DI- PEA (1, 7 mL, 10 mmol) e peneiras moleculares 4 À moídas (1 g) em DCE (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. NaBH(OAc)3 (3, 8 g, 18 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando com DCM) e o filtrado concentrado sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer terc-butil 4- [(3-fluoroazetidin-1-il)metilpiperidina-1-carboxilato como um óleo inco- lor (2, 44 9); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 5, 20 - 5, 04 (m, 1H), 3, 90 (d, 2H), 3, 61- 3, 47 (m, 2H), 3, 07 - 3, OO (m, 2H), 2, 65 (s, 1H), 2, 31 (d, 2H), 1, 62 (dd, 2H), 1, 44 - 1, 39 (m, 2H), 1, 39 (s, 9H), 1, 08- O, 82 (m, 2H).
[00608] TFA(5mL,65 mmol) foi adicionado a uma solução de terc- butil 4-[(3-fluoroazetidin-1-il)metilpiperidina-1-carboxilato (2, 44 9, 9 mmol) em DCM (15 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeo- tropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi carregado em um cartucho de permuta de fon, lavado com misturas de MeEOH/DCM e em seguida o produto foi eluído com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 4-((3-
fluoroazetidin-1-il)metil)piperidina A41 como um óleo amarelo pálido (1, 11 g, 72% em duas etapas); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 5, 11 (dtt, 1H), 3, 59 - 3, 48 (m, 2H), 3, 04 - 2, 97 (m, 2H), 2, 87 (dt, 2H), 2, 38 (td, 2H), 2, 27 (d, 2H), 1, 97 (s, 1H), 1, 62 - 1, 48 (m, 2H), 1, 31 (ttt, 1H), 1, 04 - O, 83 (m, 2H).
[00609] Preparação 41: N-(Indolin-3-ilmetil)metanossulfonamida A42. li) TFA HaN MeO,SHN
[00610] ferc-Butil 3-(aminometil)indolina-1-carboxilato (172 mg, 0, 7 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (241 uL, 1, 4 mmol) foi adicionado. A solução foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de metanossulfonila (59 ul, 0, 8 mmol) foi adicionado lentamente com agitação. Após 5 minutos, água (-O, 2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada até a secura sob vácuo. DCM (5 mL) e TFA (2 mL, 26 mmol) foram adicionados ao resíduo e a solução resultante agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2), em seguida apreendido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer N-(indolin-3- ilmetil)metanossulfonamida A42 como um vidro amarelo pálido (115 mg, 73% em duas etapas); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7, 16 (t, 1H), 7, 09 (dt, 1H), 7, 01- 6, 90 (m, 1H), 6, 61- 6, 45 (m, 2H), 5, 47 (s, 1H), 3, 51 (dd, 1H), 3, 30- 3, 24 (m, 2H), 3, 20 (dt, J = 12,6, 5,6 Hz, 1H), 2, 98 (ddd, 1H), 2, 89 (s, 3H); EM m/z: 227 (M+H)*.
[00611] Preparação 42: 4-(Metilsulfonil)octa-hidropirrolo[3, 4-bl[1, 4]oxazina A43.
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[00612] terc-Butil 3, 4, 4a, 5, 7, 7a-hexa-hidro-2H-pirrolo[3, 4-bl[1, 4]oxazina-6-carboxilato (107 mg, O, 5 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) sob N2. DIPEA (163 uL, 1 mmol) foi adicionado e a mistura resfri- ada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (54 uL, 0, 7 mmol) foi adicionado com agitação. Após 1 hora, água (-O, 1 mL) foi adicionada e a mistura diluída com DCM (10 mL). NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O re- síduo foi absorvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer um vidro marrom (116 mg). Este material foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM. O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de bicarbonato SPE. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-(metilsulfonil)octa- hidropirrolo[3, 4-b][1, 4Joxazina A43 como um óleo marrom claro (69 mg, 71% em duas etapas), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 207 (M+H)*.
[00613] Preparação 43: N-((1SR, 6RS, 8RS)-3-Azabiciclo[4, 2, OJoctan-8-il)metanossulfonamida A44.
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[00614] Ácido (1SR, 6RS, 7RS)-4-terc-butoxicarbonil-4-azabiciclo[4, 2, OJoctano-7-carboxílico (590 mg, 2, 3 mmol), DIPEA (886 uL, 5 mmol) e 2-trimetilsililetanol (2, 65 mL, 18, 5 mmol) foram dissolvidos em tolu- eno (20 mL) e aquecidos sob refluxo. DPPA (1, 1 mL, 5 mmol) foi adi-
cionado lentamente e a reação foi aquecida sob refluxo durante 16 ho- ras. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 5% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer terc-butil (18, 6R, 8R)-8-(((2- (trimetilsilil)etóxi)carbonil)amino)-3-azabiciclo[4, 2, OJoctano-3- carboxilato como um sólido marrom pegajoso (800 mg, 94%); EM m/z: 371 (M+H)*.
[00615] Este material foi dissolvido em THF (5 mL) sob N2 e TBAF (3, 3 mL de 1 M, 3, 2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada durante a noite em temperatura ambiente. Mais TBAF (3 mL de 1 M, 3 mmol) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura de reação foi con- centrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e purificado dire- tamente por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradi- ente de MeOH/DCM) para fornecer um óleo incolor. Este material foi dissolvido em DCM (5 mL) e a solução resfriada para -5 ºC. DIPEA (565 uL, 3, 2 mmol) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (84 ul, 1, 1 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas, com a temperatura elevando para 5 ºC. À mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de uma pequena quantidade de água, em seguida concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer ferc-butil (1S, 6R, 8R)-8-(metilsulfonamido)-3- azabiciclo[4, 2, OJoctano-3-carboxilato como um vidro (70 mg, 21% em duas etapas); EM m/z: 305 (M+H)*.
[00616] Este material foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (500 uL) adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em tempe- ratura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM (x 3), em seguida apreendido em MeOH e fil-
trado através de um cartucho de bicarbonato SPE. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer N-((1SR, 6RS, 8RS)-3-azabiciclo[4, 2, OJoctan-8-il)metanossulfonamida A44 como um vidro amarelo pálido (39 mg, 83%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purifi- cação; EM m/z: 205 (M+H)*.
[00617] Preparação 44: 3-(Piperidin-3-il)oxetan-3-amina A45. 2N Ha, PtO? W Oem — ue o ass O
[00618] Cloridrato de 3-(3-piridil)oxetan-3-amina (100 mg, O, 5 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL). A solução foi novamente circu- lada durante 8 horas através de um cartucho catalisador de PtO2 a 2, mL min”, sob 60 bar de pressão de H2 a 60 ºC em um H-cubo. A so- lução foi em seguida concentrada sob vácuo para fornecer 3- (piperidin-3-il)oxetan-3-amina A45 como um sólido amarelo pálido (84 mg, 80%), que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 157 (M+H)*.
[00619] Preparação 45: N-(((3S, 5S)-4, 4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A46. A o Vas RE 0, 77) aro E . R. AG AA E O Sano, Ade o“
[00620] Benzil 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato (20 g, O, O8 mol) foi dissolvido em THF (300 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 ºC e LIHMDS (1 M em THF, 101, 1 mL, 0, 1 mol) foi adiciona- do gota a gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -70 ºC. Após agitação a -78 ºC durante 90 minutos, uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1, 3-diona (23, 7 g, O, 12 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 minutos, mantendo a temperatu- ra abaixo de -70 ºC. A reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente a -78 ºC pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (65 mL) e a mistura deixada aque- cer para a temperatura ambiente. A reação foi repetida e as duas mis- turas obtidas foram combinadas e extraídas com EtOAc (300 mL). À fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (300 mL) e salmoura (300 mL), secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de EtOAc/PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo e o resíduo recristalizado de EtOAc para fornecer benzil 3-((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato como um sólido branco (7, 56 g, 23%).
[00621] Um frasco foi carregado com benzil 3-((1, 3-dioxoisoindolin- 2-il)]Mmetil)-5-metil-4-0xopiperidina-1-carboxilato (60 g, 0, 15 mol) e res- friado em um banho de gelo/água. DAST (325 mL, 2, 5 mol) foi adicio- nado em uma porção e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução amarela resultante foi diluída com DCM (1 L) e lentamente adicionada a uma mistura de gelo/água e bicarbonato de sódio sólido com agitação aérea. A temperatura permaneceu abaixo de 0 ºC e mais bicarbonato de sódio foi adicionado para manter um pH de 7-8. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e as ca- madas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 L). Os or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica, eluição de EtOAc/PE) para fornecer benzil 3- ((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4, 4-difluoro-5-metilpiperidina-1- carboxilato como um vidro (32, 5 g, 51%); *H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) 5 7, 89- 7, 64 (4H, m), 7, 42- 7, 11 (5H, m), 5, 15- 5, 03 (2H, m), 4, 39-4, 07 (3H, m), 3, 83- 3, 66 (1H, m), 2, 97- 2, 60 (2H, m), 2, 56- 2, 31 (1H, m), 2, 08- 1, 89 (1H, m), 1, 05 (3H, d) como uma mistura de isômeros.
[00622] “Cromatografia de fluido supercrítica quiral preparativa (con-
dições: ChiralpakºIC 5 um, CO2z/IPFrOH 90/10, 230 nm) foi usada para isolar o enantiômero simples benzil (3R, 58)-3-[(1, 3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil]-4, 4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato, (98, 7% ee).
[00623] A uma suspensão de benzil (3R, 5S)3-[1, 3- dioxoisoindolin-2-il)metil]|-4, — 4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato (9, 6 g, 22, 4 mmol) em etanol (144 mL) foi adicionado hidrato de hi- drazina (8, 5 mL, 112 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob re- fluxo durante 5 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o preci- pitado lavado com EtOH (x 2). O filtrado foi carregado em cartuchos de permuta de íon (50 g x 10). O cartuchos foram lavados com misturas de MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com solução de amônia metanólica a 2 M. Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrados sob vácuo (x 2), em seguida tratado com heptano e concentrado sob vácuo. O óleo amarelo resultante foi secado sob vácuo durante a noite para fornecer benzil (3R, 5S)-3-(aminometil)-4, 4-difluoro-5-metil-piperidina-1- carboxilato como um sólido (6, 77 g), que foi levado diretamente para a reação seguinte; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 48- 7, 17 (m, 5H), 5, 11 (s, 2H), 4, 41 (ddt, 1H), 4, 02 (d, 1H), 2, 98 (dd, 1H), 2, 64 (s, 2H), 2, 41 (dd, 1H), 2, 15 - 1, 78 (m, 2H), 1, 50 (s, 2H), O, 93 (d, 3H); EM m/z: 299 (M+H)*.
[00624] Benzil (3R, 5S)-3-(aminometil)-4, 4-diflioro-S-metil- piperidina-1-carboxilato (6, 6 g, 22 mmol) foi dissolvido em DCM (66 mL) e resfriado em um banho de gelo. A temperatura interna atingiu 3 ºC. EtaN (3, 4 mL, 24 mmol) foi adicionado com agitação. Cloreto de metanossulfonila (1, 88 mL, 24 mmol) foi adicionado durante 5 minu- tos, em uma tal taxa para manter a temperatura interna abaixo de 10 ºC. Após 30 minutos, o banho de gelo foi removido. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com a solução de NaHCO3 aquosa saturada (66 mL). As camadas fo- ram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (33 mL). Os orgâà- nicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo e o resíduo secado du- rante a noite sob vácuo para fornecer benzil (3S, 5S)-4, 4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato como um sólido branco (7, 92 g; 95%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 45- 7, 31 (m, 5H), 7, 31- 7, 19 (m, 1H), 5, 12 (s, 2H), 4, 37 (d, 1H), 4, 18- 3, 94 (m, 1H), 3, 38 (ddd, 1H), 3, 00- 2, 80 (m, 4H), 2, 68 (s, 2H), 2, 15(s, 2H), 0, 95 (d, 3H); EM m/z: 377 (M+H)*.
[00625] A uma solução de benzil (3S, 5S)4, 4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato (7, 54 g, 20 mmol) em DCM (113 mL) foi adicionado Et3N (8, 38 mL, 60 mmol), se- guido por Pd(OAc)2 (1, 80 g, 8 mmol). Et;SiH (19, 20 mL, 120 mmol) foi adicionado durante 5 minutos. A solução foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora, em seguida separada em 6 porções iguais e carregada em cartuchos de permuta de íon (50 g x6). Os cartuchos foram lavados com DCM, 1:1 de MeOH:DCM e MeOH e o produto elu- ído com solução de amônia metanólica a 2 M. Os filtrados foram com- binados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM, em seguida apreendido em MeOH (45 mL) e agitado com SPM32 (sílica de sulfeto de etila de 3-mercaptopropila) durante 2 ho- ras em temperatura ambiente, em seguida a 50 ºC durante 1 hora. À mistura foi resfriada, filtrada através de celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e concentrado sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer N-(((3S, 58)-4, 4-difluoro-S-metilpiperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida A46 como um sólido branco (4, 40 g, 91%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
7, 10 (t, 1H), 3, 43- 3, 33 (m, 1H), 3, 26- 3, 10 (m, 1H), 2, 93- 2, 88 (m, 4H), 2, 79 (dtd, 1H), 2, 38- 2, 20 (m, 2H), 2, 13- 1, 78 (m, 2H), 0, 89 (d, 3H); EM m/z: 243 (M+H)*.
[00626] Preparação 46: N-[I[(2S)-Morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida A47.
H A Te D) MsC! O CC) 1) TFA e. º NH? “> FP”
[00627] A um frasco de base redonda foram adicionados terc-butil (2R)-2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato (5 g, 23 mmol) e Et3N (16, 1 mL, 115 mmol) seguidos por THF (100 mL). DCM (50 mL) foi adicio- nado e a mistura foi resfriada para O ºC. Cloreto de metanossulfonila (2, 4 mL, 30, 5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 30 minutos, em seguida deixada em temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL) e concentrada sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO:), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica, 70 a 100% de eluição gradiente de EtO- Ac/PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer terc-butil (28)-2-(metanossulfonamidometil)]morfolina-4-carboxilato (3, 61 g, 53%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4,71-4,59 (m, 1H), 3, 98 -3, 82 (m, 2H), 3, 63 - 3, 49 (m, 2H), 3, 38 - 3, 24 (m, 1H), 3, 20 - 3, 11 (m, 1H), 3, 04 - 2, 90 (m, 4H), 2, 73 (s, 1H), 1, 49 (s, 9H).
[00628] TFA(9mL,115 mmol) foi adicionado a uma solução agita- da de tercbutil (28S)-2-(metanossulfonamidometil)morfolina-4- carboxilato (3, 6 g, 12 mmol) em DCM (60 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O re- síduo foi absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de permuta de íon, lavando com metanol, em seguida eluindo o produto com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-I[(28S)-morfolin-2- illmetill|metanossulfonamida A47 (2, 3 g, 97%); *H RMN (500 MHz, Clo- rofórmio-d) 5 4, 73 (s, 1H), 3, 90 - 3, 87 (m, 1H), 3, 65 - 3, 60 (m, 2H), 3, 26 (dd, 1H), 3, 09 (dd, 1H), 2, 99 (s, 3H), 2, 92 - 2, 84 (m, 3H), 2, 66 (dd, 1H), EM m/z: 195 (M+H)*.
[00629] “Preparação 47: N-[(4-Hidróxi-4-metil-3- piperidil)metil|metanossulfonamida A48.
Ph S Ph y N i)MeMgBr = —N i) MSCI Queres MTBAF CA or D NH,SOMe Cd resose o OH ii) Pd/c, Ha OH A4s
[00630] Uma solução de 1-benzil-3-[[terc- butil(dimetil)siliJjoximetil]piperidin-4-o0na (2, 5 g, 7, 5 mmol) em dietil éter (22 mL) sob N?2 foi resfriada para O ºC antes da adição gota a gota de MeMgBr (3 mL de uma solução a 3 M em éter, 9 mmol). A mistura agitada foi em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi diluída com solução de NH4CI aquo- sa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (3 mL) e tratado com TBAF (2, 5 mL de uma solução a 75% p/v em água, 7, 2 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DCM (8 mL). EtaN (2, 7 mL, 19 mmol) foi adicionado sob N2 e a solução resfri- ada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (789 uL, 10, 2 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 3 horas, com a tem- peratura elevando para ambiente. Cloreto de metanossulfonila (789 uL, 10, 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 90 minutos. A reação foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (1-benzil-4- hidróxi-4-metil-3-piperidil)metil metanossulfonato (2, O g, 100%) como um óleo; EM m/z: 314 (M+H)*.
[00631] “Metanossulfonamida (607 mg, 6, 38 mmol), (1-benzil-4- hidróxi-4-metil-3-piperidil)metil metanossulfonato (2, 00 g, 6, 38 mmol) e K2CO3 (3, 09 g, 22, 3 mmol) foram combinados em DMF seco (24 mL) e agitados a 100 ºC sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (x 2). A camada orgânica foi secada (Na2SO:), filtrada e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de [10% de NH40H em MeOH]-DCM) para fornecer N-[(1-benzil-4-hidróxi-4-metil-3- piperidil)metil|metanossulfonamida (550 mg, 28%) como um óleo ama- relo que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 313 (M+H)*.
[00632] “Um frasco de base redonda foi carregado com N-[(1-benzil- 4-hidróxi-4-metil-3-piperidil)metil|metanossulfonamida (550 mg, 1, 76 mmol) em MeOH (8 mL) e HCl concentrado (147 ul de 37% p/v, 1, 760 mmol) foi adicionado. O frasco foi desgaseificado e carregado com nitrogênio (x 3 ciclos de vácuo-nitrogênio) e Pd/C (degussa) (187 mg de 10% p/p, 0, 18 mmol) foi adicionado em uma porção. O N2 foi subs- tituído com H2 (x 3 ciclos de vácuo-hidrogênio) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, mais HCI concentra- do (147 ul de 37% p/v, 1, 760 mmol) e Pd/C (degussa) (187 mg de 10% p/p, 0, 18 mmol) foram adicionados e a mistura desgaseificada e novamente carregada com H2 como antes. A mistura foi agitada du-
rante 20 horas, em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi con- centrtado — sob vácuo para fornecer N-[(4-hidróxi-4-metil-3- piperidil)metil|metanossulfonamida A48 (321 mg, 70%), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 223 (M+H)*.
[00633] Preparação 48: N-[(6-Metil-3- piperidil)metil|metanossulfonamida A49. OH NHSO, Me Ó Ca Ó "Oo agem O Legendas da figura acima: alumina.
[00634] A uma solução de (6-metil-3-piridil)metanol (250 mg, 2, 03 mmol), terc-butil N-metilsulfonilcarbamato (590 mg, 3, 02 mmol) e PPh3 (1, 6 g, 6, 10 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DEAD (690 uL, 4, 38 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em tempe- ratura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas. O precipitado resultan- te foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de elui- ção gradiente de EtOAc/PE) para fornecer terc-butil ((6-metilpiridin-3- iNmetil)(metilsulfonil)carbamato (567 mg, 93%) como um sólido branco que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 301 (M+H)*.
[00635] tferc-Butil ((6-metilpiridin-3-il)metil)(metilsulfonil)carbamato (566 mg, 1, 88 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL). Rh sobre alu- mina (56 mg de 5% p/p, Degussa) foi adicionado e a reação colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 54 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (2 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeo- tropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi passado atra-
vés de um cartucho de permuta de íon, lavando com misturas de MeOH/DCM, em seguida eluindo o produto com NH3 a 2 M em mistu- ras de MeOH/DCM. Os filtrados foram concentrados sob vácuo para fornecer N-[(6-metil-3-piperidil)metil]|metanossulfonamida A49 (98 mg, 25%) como um sólido marrom que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 207 (M+H)*.
[00636] Preparação 49: 2-Metilsulfonil-2, 6-diazaespiro[4, 5]decano ABO.
+ os WTFA | AsO
[00637] A uma solução de terc-butil 2, 6-diazaespiro[4, 5]decano-6- carboxilato (250 mg, 1, 04 mmol) e Et3N (200 uL, 1, 44 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (100 uL, 1, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos agitação, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob vá- cuo para fornecer um óleo incolor, EM m/z: 319 (M+H)*.
[00638] O resíduo foi absorvido em DCM (3 mLVYTFA (1 mL) ea mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer 2-metilsulfonil-2, 6- diazaespiro[4, 5Jdecano A5O (250 mg, 72%) como um óleo amarelo que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00639] Preparação 50: N-[[5-(Dimetilamino)-4, 4-difluoro-3- piperidil]metil|metano sulfonamida A51. Re Ro oO nuaeos — RC o / ana, R as
[00640] ferc-Butil 3-bromo-4-0xo-piperidina-1-carboxilato (2 g, 7, 2 mmol) foi suspenso em THF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo antes da adição de dimetilamina (16 mL de 2 M, 32 mmol). Após con- clusão da adição, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida en- tre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O re- síduo foi dissolvido em THF (28 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 ºC e LiHMDS (10 mL de 1 M, 10 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 40 minutos, 2-(clorometil)isoindolina-1, 3-diona (2, 32 g, 11, 8 mmol) foi adicionado em porções durante 5 minutos. A solução foi agitada durante 1 hora, em seguida deixada aquecer para O ºC antes de ser interrompida bruscamente por adição de solução de NH4CI aquosa saturada. A mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradien- te de MeOH/DCM) para fornecer terc-butil 3-(dimetilamino)-5-[(1, 3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-4-0xo-piperidina-1-carboxilato (1, 58 g, 50%); EM m/z: 402 (M+H)*.
[00641] terc-Butil 3-(dimetilamino)-5-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]- 4-oxo-piperidina-1-carboxilato (1, 4 g, 3, 5 mmol) em DCM (5 mL) foi resfriado em um banho de gelo antes de lentamente adicionar DAST (3, 7 mL, 28 mmol). A mistura foi agitada sob N2 durante 3, 5 horas. O banho de gelo foi removido e DAST (2 mL, 15 mmol) adicionado e a mistura agitada durante 18 horas. Mais DAST (3, 7 mL, 28 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 18 horas. A mistura foi interrompida bruscamente por lenta adição a uma mistura de ge- lo/DCM com vigorosa agitação. A fase aquosa foi cuidadosamente ba- sificada por adição de NaHCO3, as camadas separadas e a fase or- gânica secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 15% de eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer terc-butil 3-(dimetilamino)-5- [(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)]Mmetil]-4, 4-difluoro-piperidina-1-carboxilato (500 mg, 34%); EM m/z: 424 (M+H)*.
[00642] terc-Butil 3-(dimetilamino)-5-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]- 4, 4-difluoro-piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1, 181 mmol) e hidrato de hidrazina (240 ul de 50% p/v, 2, 4 mmol) foram combinados em EtOH (5 mL) e a mistura aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistu- ra foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida carre- gada em um cartucho de permuta de íon. O produto foi eluído com so- lução de amônia metanólica e o filtrado concentrado sob vácuo. O re- síduo foi dissolvido em DCM (5 mL), a solução resfriada em um banho de gelo e Et3N (494 yuL, 3, 5 mmol), em seguida cloreto de metanos- sulfonila (114 ul, 1, 5 mmol) foram adicionados. Após 5 minutos, o ba- nho de gelo foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de metanossulfonila (25 uL, O, 3 mmol) foi adi- cionado. Após 30 minutos, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada. A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos, em seguida passada através de um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (1, 5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, em seguida concentra- da sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho de permuta de íon, lavando com misturas de DCM/MeOH, em seguida eluindo o produto com uma solução de amônia metanólica. O filtrado foi concen- trado sob vácuo para fornecer N-[[5-(dimetilamino)-4, 4-difluoro-3- piperidil]|metil]metano sulfonamida A51 (219 mg, 68%) como um óleo que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purifica- ção; EM m/z: 272 (M+H)*.
[00643] Preparação 51: N-[(2, 6-Dimetil-3-
piperidil)metil|metanossulfonamida A52. jo à) MSC! 1 É PLHO Ha NH; NHSO,Me As2
[00644] —Et3N (600 yuL, 4,3 mmol), em seguida cloreto de metanos- sulfonila (300 ul, 4 mmol) foram adicionados a uma solução resfriada de (2, 6-dimetil-3-piridil)netanamina (400 mg, 3 mmol) em DCM (10 mL) sob N2. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos de agitação, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separa- ção de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-[(2, 6-dimetil-3-piridil)metil|metanossulfonamida (700 mg), que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 215 (M+H)*.
[00645] Uma suspensão de N-I(2, 6-dimetil-3- piridil)]metil|metanossulfonamida (700 mg, 3, 3 mmol), PtO2 (200 mg, O, 9 mmol) e HCl (5 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 15 mmol) em MeOH (2 mL) foi agitada em um hidrogenador Parr sob uma pres- são de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi) durante 72 horas. A mistura de re- ação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer N-I(2, 6-dimetil-3piperidil)metil|metanossulfonamida A52 (500 mg, 69%) co- mo um óleo incolor que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 221 (M+H)*.
[00646] Preparação 52: ((28S, 6S)-6-(Trifluorometil)morfolin-2- il)]metano!l A53 e ((2R, 6S)-6-(trifluorometil)morfolin-2-il)metano! ASA. o o ou ou ou
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[00647] Uma mistura de cloridrato de (2S)-3-amino-1, 1, 1-trifluoro- propan-2-ol (1, O g, 6, O mmol), benzaldeído (740 uL, 7, 3 mmol), DI- PEA (1, 2 mL, 6, 889 mmol) e EM 4 À moídas (1 g) em DCE (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1, 5 horas. NaABH(OAc)3 (2, 56 g, 12, 1 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 18, 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando com DCM) e o filtrado concentrado sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de elui- ção gradiente de (10% de NH40H em MeOH)/DCM) para fornecer um sólido esbranquiçado que foi dissolvido em DCM e passado através de um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM e o produto eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para for- necer (2S)-3-(benzilamino)-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol (515 mg, 39%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7, 35 - 7, 30 (m, 4H), 7, 25 - 7, 22 (m, 1H), 6, 22 (d, 1H), 4, 10 - 4, 02 (m, 1H), 3, 74 (d, 2H), 2, 70 (dd, 1H), 2, 65 - 2, 61 (m, 1H), 2, 18 (br s, 1H); **?F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -76, 87; EM m/z: 220 (M+H)*.
[00648] Uma solução de (2S)-3-(benzilamino)-1, 1, 1-trifluoro- propan-2-ol (515 mg, 2, 35 mmol) em tolueno (10 mL) foi tratada com 2-(clorometil)oxirano (240 uL, 3, 1 mmol) e perclorato de lítio (325 mg, 3, 06 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. MeOH (2, 6 mL) e metóxido de sódio (320 mg, 5, 9 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 25 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de NHA4CI aquoso saturado e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradi- ente de EtOAc-PE) e as frações relevantes concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL). Metóxido de sódio (320 mg, 5, 9 mmol) foi adicionado e a reação aquecida sob refluxo durante 21 ho- ras. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4CI aquosa saturada. À camada aquosa foi diluída com água para dissolver os sais e extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer [(2S, 6S)-4-benzil-6-(trifluorometil)morfolin-2- illmetanol (221, 9 mg, 34%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7, 47- 7, 11 (m, 5H), 4, 70 (t, 1H), 4, 34 (ddt, 1H), 3, 87 (d, 1H), 3, 59- 3, 45 (m, 4H), 2, 56 - 2, 49 (m, 3H), 2, 30 (dd, 1H); e [(2R, 6S)-4-benzil-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]metano!l (86, 1 mg, 13%) co- mo um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7, 37- 7, 26 (m, 5H), 4, 78 (t, 1H), 4, 26 - 4, 19 (m, 1H), 3, 65- 3, 60 (m, 1H), 3, 61 (d, 1H), 3, 54 (d, 1H), 3, 45 (dt, 1H), 3, 35 (dt, 1H), 2, 89 (dt, 1H), 2, 81 (dt, 1H), 2, 03 (t, 1H), 1, 87- 1, 83 (m, 1H).
[00649] Uma mistura de [(2S,6S)-4-benzil-6-(trifluorometil)morfolin- 2-il|metanol (220 mg, O, 8 mmol), paládio sobre carbono, úmido, De- gussa (30 mg, O, 3 mmol) e HCl em MeOH (5 mL de 3 M, 15, O mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em tempera- tura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtra- ção através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer [(2S, 6S)-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]|metano| A53 (183 mg, 103%) como um óleo amarelo que foi levado para a eta- pa seguinte sem outra purificação (assumindo o sal de mono HCl); *'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 9, 40 (s, 2H), 4, 78 - 4, 71 (m, 1H), 4, 07 (p, 1H), 3, 70 (dd, 1H), 3, 64 (dd, 1H), 3, 40 (dd, 1H), 3, 30 - 3, 23 (m, 2H), 3, 17 (dd, 1H); EM m/z: 186 (M+H)*.
[00650] Uma mistura de [(2R, 6S)-4-benzil-6-(trifluorometil)morfolin-
2-ilj|metanol (86 mg, O, 312 mmol), paládio sobre carbono, úmido, De- gussa 10% p/p (15 mg, 0, 14 mmol) e HCl em MeOH (3 mL de 3 M, 9, O mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentra- do sob vácuo para fornecer [(2R, 6S)-6-(trifluorometil)|morfolin-2- illmetanol A54 (76, 2 mg, produção quantitativa) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação (assumindo o sal de mono HCl); 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9, 79 (s, 2H), 4, 66 - 4, 60 (m, 1H), 4, 02 - 3, 98 (m, 1H), 3, 54 - 3, 48 (m, 3H), 3, 32 - 3, 29 (m, 1H), 3, 00 (t, 1H), 2, 90 (t, 1H); EM m/z: 186, O (M+H)*.
[00651] Preparação 53: ((2R, 6R)-6-(Trifluorometil)]morfolin-2- il)]metanol A55 e ((2S, 6R)-6-(Trifluorometil)morfolin-2-il)netanol A56 OH 2oH ge o” Fem NH pet Ass As6
[00652] Usando o método descrito na Preparação 52 para A53 e AB5A4, A55 e AS56 foram preparados usando cloridrato de (2R)-3-amino- 1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol no lugar de cloridrato de (28)-3-amino-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol.
[00653] ((2R, 6R)-6-(Trifluorometil)]morfolin-2-il)metanol ASS foi ob- tido como a base livre; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 4, 68 (br s, 1H), 4, 19 - 4, 12 (m, 1H), 3, 72 - 3, 67 (m, 1H), 3, 56 - 3, 54 (m, 2H), 2, 91 (dd, 1H), 2, 80 (dd, 1H), 2, 74 (dd, 1H), 2, 65 (dd, 1H), 2, 39 (br s, 1H); EM m/z: 186 (M+H)*.
[00654] ((2S,6R)-6-(Trifluorometil)Mmorfolin-2-il)metanol A56 foi obti- do como a base livre; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 4, 72 (t, 1H), 4, 06 - 4, OO (m, 1H), 3, 53 - 3, 48 (m, 1H), 3, 41 (dt, 1H), 3, 35- 3, 31 (m, 2H), 2, 93 - 2, 90 (m, 1H), 2, 85 - 2, 81 (m, 1H), 2, 59 (br s, 1H), 2, 33 (dd, 1H); EM m/z: 186 (M+H) *.
[00655] “Preparação 54: (S)-N-(Piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida A57.
o ) MSC! N NH; seg NH o o As7
[00656] Cloreto de metanossulfonila (465 ul, 6, O mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de ferc-butil (3R)-3- (aminometil)piperidina-1-carboxilato (1, O g, 4, 7 mmol) e Et3N (1 mL, 7, 2 mmol) em THF (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com DCM e NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi agita- da durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para for- necer um óleo amarelo pálido que foi absorvido em DCM (30 mL). TFA (7, 5 mL, 97, 4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de (on e lava- do com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartu- cho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi remo- vido sob vácuo para fornecer (S)-N-(piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida A57 (846 mg, 94%) como um óleo incolor; 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 3, 13 (dd, 1H), 3, 06 (d, 2H), 3, 02 -2, 98 (m, 1H), 2, 97 (s, 3H), 2, 64 - 2, 58 (m, 1H), 2, 41 (dd, 1H), 1, 89 - 1,83 (m, 1H), 1, 75- 1,67 (m, 1H), 1, 59 (br s, 1H), 1, 54 - 1, 45 (m, 1H), 1, 22- 1, 14 (m, 1H); EM m/z: 193 (M+H)*.
[00657] “Preparação 55: Mistura de N-((4, 4-difluoro-2-metilpiperidin- 3-il)]Mmetil)metanossulfonamida A58 e N-((4, 4-difluoro-6-metilpiperidin- 3-il)]metil) metanossulfonamida, A59.
Lo ques AA Ade o, DE Lad OE LI QESCD mes LI RO" ESOA, enem
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[00658] LiHMDS (37 mL de uma solução a 1 M em THF, 37, O mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de benzil 2- metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato (7, 5 g, 30, 3 mmol) em THF (150 mL) a -78 ºC sob N2. Após 50 minutos, uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1, 3-diona (8, O g, 40, 9 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada à mistura de reação durante 5 minutos. A solução foi agitada durante 2 horas, em seguida interrompida bruscamente com a solução de NH4CI aquosa saturada. Após aquecimento para a tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. À fase orgânica foi secada (MgSO), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtAOc/PE) para fornecer uma mistura de benzil 5- ((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-metil-4-0xopiperidina-1-carboxilato e benzil 3-((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-metil-4-0xopiperidina-1- carboxilato (2, 4 g). Este material foi tratado com DAST (8 mL, 61 mmol) com resfriamento em um banho de gelo. A solução resultante foi agitada a O ºC durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A solução foi vertida cuidadosamente, gota a gota, em uma mistura agitada de ge- lo/água/NaHCO3/DCM. Após 30 minutos, a fase orgânica foi isolada e lavada com salmoura. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e con- centrado sob vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para for- necer um óleo incolor (1, 5 g), do qual 540 mg foram dissolvidos em etanol (15 mL) e hidrato de hidrazina (100 yuL, 2, O mmol) adicionado.
A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, em seguida resfri- ada para a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado vertido diretamente em um cartucho de permuta de íon pré- molhado. O cartucho foi lavado com metanol e o produto eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo pálido (300 mg). Este material foi dissolvido em DCM (3 mL) e Et3N (200 yuL, 1, 4 mmol) foi adicionado sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e clo- reto de metanossulfonila (100 uL, 1, 3 mmol) adicionado. Após 5 minu- tos, o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minu- tos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de [10% MeOH em EtOAc]-PE) para fornecer um óleo amarelo pálido (150 mg). Este material foi absorvido em DCM (3 mL) e Pd(OAc)2 (40 mg, 0, 18 mmol), Et;SiH (150 uL, O, 94 mmol) e EtaN (100 uL, 0, 72 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida diluída com MeOH. Isto foi adicionado em um cartucho de permuta de íon pré-molhado. O cartucho foi lavado com MeOH, em seguida o produto eluído com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom (70 mg) contendo uma mistura de N-((4, 4- difluoro-2-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A58 e N-((4, 4- difluoro-6-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A59, que foi le- vada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 234 (M+H)*.
[00659] “Preparação 56: terc-butil ((3-metilpiperazin-2- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato A60.
QI” ADE E QU nda” N ON > DEAD 2 o 2 a)
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[00660] DEAD (810 uL, 5, 1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de PPh3 (2, O g, 7, 7 mmol), (3-metilpirazin-2-il) metanol (300 mg, 2, 42 mmol) e terc-butil N-metilsulfonilcarbamato (1, 1 g, 5, 6 mmol) em DCM (15 mL). A solução foi agitada em temperatura ambi- ente durante 36 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minu- tos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer terc-butil ((3-metilpirazin-2- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato como um sólido branco (1, 0 g).
[00661] ferc-Butil ((3-metilpirazin-2-il)metil)(metilsulfonil)carbamato (500 mg, 1, 66 mmol) foi dissolvido em solução de HCI metanólica a 3 M (20 mL) e PtO2 (200 mg, O, 9 mmol) adicionado. A mistura de rea- ção foi agitada em um hidrogenador Parr durante 18 horas sob pres- são de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi). A mistura foi filtrada e o catalisador lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer terc-butil ((3-metilpiperazin-2- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato A60 como um sólido esbranquiçado (500 mg, 79%) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação (assumindo o sal de bis-HCI); EM m/z: 308 (M+H)*.
[00662] Preparação 57: (3S, 5S)4, 4-Difluvoro-3-metil-5- [(sulfamoilamino)metil]piperidina A61.
, NM Na FR cm, CT 1) NH;SOxNH; o No li) PA(OAC)2, Et4SIH ' A61
[00663] Benzil (3R, 5S)-3-(aminometil)-4, 4-diflioro-S-metil- piperidina-1-carboxilato (100 mg, O, 34 mmol) (veja A46) e sulfamida (81 mg, O, 84 mmol) foram dissolvidos em 1, 4-dioxano (1 mL) sob N2. A mistura de reação foi aquecida para 100 ºC e agitada durante 16 ho- ras. A reação foi resfriada e dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (x 2). Os orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO:), filtrados e concentrados sob vácuo para um óleo amarelo (147 mg); EM m/z: 378 (M+H)*.
[00664] Este material foi dissolvido em DCM (2 mL) e DIPEA (190 uL, 1, 1 mmol), em seguida Et3SiH (340 uL, 2, 13 mmol) adicionado. À mistura foi desgaseificada com N2 e Pd(OAc)2 (32 mg, O, 14 mmol) adicionado sob N2. Após 15 minutos, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de papel GF/C. O filtrado foi carregado sobre um cartu- cho de permuta de fon, lavando com DCM, em seguida DCM-MeOH (1:1) e eluindo o produto com solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (3S, 58S)-4, 4-difluoro- 3-metil-5-[(sulfamoilamino)metil|piperidina A61 como um vidro incolor (43 mg, 49%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 6, 57 (d, 3H), 3, 23 (d, 1H), 2, 93 - 2, 85 (m, 1H), 2, 74 - 2, 66 (m, 1H), 2, 25 (q, 2H), 2, 08 - 1, 80 (m, 2H), 0, 89 (d, 3H); EM m/z: 244 (M+H)*.
[00665] “Preparação 58: 2-(Piperidin-3-il)etano-1-sulfonamida A62. Br SOsH SOJNH, Sem a Sn Sp INHOH Ny Boc Boc H A62
[00666] ferc-Butil 3-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato (270 mg, O, 92 mmol) foi suspenso em EtOH (2 mL) e água (2 mL), e Na2SO3 (233 mg, 1, 85 mmol) adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo du- rante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeCN/água e liofilizado para forne-
cer um pó branco (406 mg). Este material foi suspenso em SOCI2 (2, O mL, 27, 4 mmol) em um tubo de reação sob N2. A mistura de reação foi aquecida para 80 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura foi res- friada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi tratado com NH.OH aquoso (3 mL de 30% p/v de solução) em temperatura ambiente e NMP (2 mL) foi adicionado para solubilizar a mistura. Após 1 hora, a mistura foi concentrada sob vácuo e a suspen- são resultante filtrada para remover os sais inorgânicos. A solução de NMP clara resultante de 2-(piperidin-3-il)etano-1-sulfonamida A62 foi usada diretamente na seguinte reação; EM m/z: 193 (M+H)*.
[00667] Preparação 59: 2-(Morfolin-2-il)etano-1-sulfonamida A63. oH Br 2SOH SONH, E PP El NaSOs CY 1 sock EX SW CBL SN N INHOH Ny Boc Boc Boc H Ass
[00668] CBra(3,059g,9,2 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de terc-butil 2-(2-hidroxietil)morfolina-4-carboxilato (1, 42 g, 6, 14 mmol), PPh3 (1, 53 g, 5, 83 mmol) e imidazo! (835 mg, 12, 3 mmol) em DCM (30 mL) a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água (x 2) e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de EtOAc-PE) para fornecer fterc-butil 2-(2-bromoetil)]morfolina-4- carboxilato (951 mg, 55%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 3, 88 (d, 2H), 3, 88 (br s, 1H), 3, 60 - 3, 50 (m, 4H), 2, 94 (s, 1H), 2, 64 (s, 1H), 2, 09 - 2, 02 (m, 1H), 1, 98 - 1, 92 (m, 1H), 1, 49 (s, 9H); EM m/z: 194 (M-Boc)*.
[00669] ferc-Butil 2-(2-bromoetil)]morfolina-4-carboxilato (250 mg, O, 85 mmol) foi suspenso em EtOH (2 mL) e água (2 mL), e Na2SO; (214 mg, 1, 70 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo du-
rante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo absorvido em MeCN/água e liofilizado para fornecer um pó branco (330 mg), que foi levado para a reação seguinte sem outra pu- rificação. O material foi suspenso em SOCI2 (2 mL, 27, 4 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida para 80 ºC e agitada durante 16 horas. À mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com NH4O0H aquoso (3 mL de 30% p/v) em temperatura ambiente. NMP (2 mL) foi adicionado para solubilizar a mistura. Após 1 hora, a mistura foi concentrada sob vácuo para remo- ver amônia aquosa e a suspensão resultante filtrada para remover os sais inorgânicos. A solução de NMP clara resultante de 2-(morfolin-2- il)etano-1-sulfonamida A63 foi usada diretamente na reação seguinte; EM m/z: 195 (M+H)*.
[00670] Preparação 60: terc-butil ((5, 5-difluoro-2-metilpiperidin-3- il)Mmetil)(metilsulfonil)carbamato A64.
o 9 F o do À? &o Do ao MOO O E Ro AO Ao
[00671] Uma mistura de etil 5-hidróxi-2-metil-piridina-3-carboxilato (500 mg, 2, 8 mmol) e PtO> (300 mg, 1, 3 mmol) em HCl metanólico a 3 M (30 mL, 90 mmol) foi agitada em um hidrogenador Parr durante 18 horas em pressão de H2 de 4, 21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer cloridrato de etil 5-hidróxi-2-metil-piperidina-3-carboxilato como um óleo amarelo (800 mg), que foi levado diretamente para a etapa seguinte.
[00672] —Cloroformiato de benzila (1, 9 mL, 13, 1 mmol) foi adiciona- do a uma suspensão de cloridrato de etil 5-hidróxi-2-metil-piperidina-3- carboxilato (2, 5 g, 11, 2 mmol) e carbonato de potássio (15 g, 109 mmol) em EtOAc (50 mL) e água (25 mL). A reação foi agitada vigoro- samente durante 18 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e coletada, e a fase aquosa extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmou- ra, secados (Na2SO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradien- te de EtOAc-PE) para fornecer 1-benzil 3-etil 5-hidróxi-2- metilpiperidina-1, 3-dicarboxilato como um óleo incolor (270 mg) que foi levado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 322 (M+H)*.
[00673] Periodinano Dess-Martin (360 mg, O, 85 mmol) foi adiciona- do a uma solução resfriada de 1-benzil 3-etil 5-hidróxi-2- metilpiperidina-1, 3-dicarboxilato (270 mg, 0, 84 mmol) em DCM (5 mL) sob N2. Após 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e a mis- tura agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM, solução de NaHCO3 aquosa saturada e solução de Na2S203 aquosa saturada. Após agitação durante 30 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Este material foi tratado com DAST (1, 2 mL, 9, 1 mmol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente duran- te 4 horas. A solução foi vertida cuidadosamente em uma mistura agi- tada de DCM, gelo, água e NaHCO;. Após agitação durante 10 minu- tos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 60% de eluição gradiente de EtO- Ac-PE) para fornecer um óleo incolor (110 mg) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 342 (M+H)*.
[00674] —Boro-hidreto de lítio (200 ul de 2 M, 0, 40 mmol) foi adicio- nado a uma solução resfriada de 1-benzil 3-etil 5, 5-difluoro-2-metil- piperidina-1, 3-dicarboxilato (110 mg, 0, 32 mmol) em THF (4 mL) sob N2. A solução foi agitada durante 18 horas, com a temperatura ele-
vando para ambiente. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com solução de NaHCO3 aquosa saturada. DCM foi adicionado à mistura e a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separa- ção de fase. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para for- necer um óleo marrom (100 mg) que foi levado diretamente para a re- ação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 300 (M+H)*.
[00675] “DEAD (100 uL, 0, 6351 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de benzil 5, 5-difluoro-3-(hidroximetil)-2-metil-piperidina-1- carboxilato (100 mg, O, 33 mmol), PPh3 (250 mg, O, 95 mmol) e ferc- butil N-metilsulfonilcarbamato (130 mg, 0, 67 mmol) em DCM (4 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fa- se orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo incolor (120 mg). Este material foi absorvido em DCM (5 mL) e Pd(OAc)2 (25 mg, 0, 11 mmol), Et;SiH (100 uL, O, 63 mmol) e Et3N (70 uL, O, 50 mmol) foram adicionados. À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em se- guida diluída com MeOH. A solução foi vertida em um cartucho de permuta de íon pré-molhado lavando com metanol, em seguida eluin- do o produto com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado para fornecer terc-butil ((5, 5-difluoro-2-metilpiperidin-3- il meti!) (metilsulfonil)carbamato A64 como um óleo marrom (70 mg) que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 343 (M+H)*.
[00676] Preparação 61: ((2S)-3-Metilmorfolin-2-il)metanol A65 e C-3 epímero A66.
o o NHBN NHBN =
ET E AT ADO AA aà a e oH O "NBn 2 TsoH ã O BH, - To mr 1) NaH Fr 1) PAC, Hz pa
[00677] 1-[(4R)-2, 2-Dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilJetanona (2, 4 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em DCE (132 mL). Ácido acético (5, 2 mL, 91, 6 mmol) e benzil amina (10, O mL, 91, 6 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada durante 30 minutos em temperatura ambi- ente, em seguida resfriada para O ºC. Boro-hidreto de triacetóxi de só- dio (14, 1 g, 66, 6 mmol) foi adicionado porção a porção durante 25 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas com a tem- peratura elevando para a temperatura ambiente. Solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada e a mistura extraída com DCM (x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO;, secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 20 a 80% de eluição gradiente de EtOAc-PE). Dois diastereômeros foram isolados em relação de —2:1: (Menor) diastereômero 1 (800 mg); 'H RMN (400 MHz, metanol-da) 5 7, 41-7, 21 (m, 5H), 4, 85 (s, 2H), 4, 05 (dd, 1H), 3, 98- 3, 88 (m, 2H), 3, 72 (d, 1H), 3, 66 (dd, 1H), 2, 71 (da, 1H), 1, 33 (d, 6H), 1, 03 (d, 3H); (Maior) diastereômero 2 (2, 9 g, contendo 1 equivalente de BhNH2); *H RMN (400 MHz, metanol- d4) à 7, 44- 7, 20 (m, 10H, 5H from BnNH2), 4, 09- 4, 01 (m, 2H), 3, 88 (d, 1H), 3, 82- 3, 77 (m, 1H), 3, 76- 3, 70 (m, 3H, 2H from BnNH>), 2, 89- 2, 70 (m, 1H), 1, 38 (s, 3H), 1, 33 (d, 3H), 1, 12 (d, 3H).
[00678] Diastereômero 1 (100 mg, O, 42 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) sob N2. Et3N (150 uL, 1, 1 mmol) foi adicionado e a mis- tura resfriada em um banho de gelo. Brometo de 2-bromoacetila (75 uL, O, 85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 45 minutos, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água (x 2). A fase orgânica foi se- cada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para um óleo marrom (110 mg) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 357 (M+H)*.
[00679] Hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (150 uL, O, 84 mmol) foi adicionado a uma solução de N-benzil-2-bromo-N-[1-[(48S)-2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilJetiJacetamida (600 mg, 1, 68 mmol) em MeOH (6 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (x 2). À fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combi- nadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um óleo (530 mg) que foi levado diretamente para a eta- pa seguinte; EM m/z: 317 (M+H)*.
[00680] “NaH (100 mg, 4, 2 mmol) foi adicionado a uma solução de N-benzil-2-bromo-N-[(28)-2, 3-di-hidróxi-1-metil-propilJacetamida (530 mg, 1, 68 mmol) em THF (11 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 100 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por lenta adição de água, e a mistura extraída com acetato de etila. À fase orgânica foi secada e concentrada sob vácuo. O resíduo (200 mg) foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 236 (M+H)*.
[00681] BH3.THF (4,25 mL de 1 M, 4, 25 mmol) foi adicionado a uma solução de (6S)-4-benzil-6-(hidroximetil)-5-metil-morfolin-3-ona (200 mg, O, 85 mmol) em THF (3 mL) com agitação a O ºC sob N2. Após a adição ser concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e MeOH adicio- nado até nenhuma efervescência ser observada. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de permuta de íon lavando com MeOH e eluindo o produto com uma solução de amônia metanólica. O filtrado foi concen- trado sob vácuo para fornecer um óleo (140 mg) que foi levado direta- mente para a etapa seguinte; *H RMN (400 MHz, MeOH-da) 5 7, 45- 7, 17 (m, 5H), 4, 15 (d, 1H), 3, 80 (ddd, 1H), 3, 74 (dd, 1H), 3, 67 (dd, 1H), 3, 65 - 3, 57 (m, 1H), 3, 33 (p, 1H), 3, 25 (ddd, 1H), 3, 20 (d, 1H), 2, 61 (dt, 1H), 2, 39 (da, 1H), 2, 25 (td, 1H), 1, 24 (d, 3H).
[00682] Uma mistura de [(2S)-4-benzil-3-metil-morfolin-2-il]metanol (140 mg, O, 63 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (30 mg, O, 29 mmol) e HCl metanólico a 3 M (6 mL) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado até a secura sob vácuo. O resíduo, ((2S)-3- metilmorfolin-2-il) metanol A65 (103 mg) foi levado para a reação se- guinte sem purificação ou caracterização assumindo que o sal de HCI foi isolado em produção quantitativa.
[00683] O epímero A66 foi preparado do produto principal da rea- ção de aminação redutiva (diastereoisômero 2) da mesma maneira como descrito acima e levado para a reação seguinte sem purificação assumindo que o sal de HCl foi isolado em produção quantitativa; *H RMN (400 MHz, MeOH-da) 5 4, 14 (ddd, 1H), 3, 91- 3, 77 (m, 2H), 3, 70- 3, 61 (m, 2H), 3, 53 (dd, 1H), 3, 37 (s, 1H), 3, 12 (dt, 1H), 1, 39 (d, 3H).
[00684] Preparação 62: (2, 5-Dioxa-8-azaespiro[3, 5]nonan-6- il)]metano! A67. oH Ew PhCHO Tv + 07 a ã oh nasc BE, STM As7
[00685] Uma mistura de 3-(aminometil)oxetan-3-o0l (1, O g, 9, 7 mmol), benzaldeído (1, 2 mL, 11, 8 mmol) e EM 4 À moídas (1 g) em DCE (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1, 5 horas. NaBH(OAc)3 (4, 1 g, 19, 4 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 19 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando com DCM) e o filtrado concentrado sob vá- cuo. O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de íon e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. Os filtrados fo- ram concentrados sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 5% de eluição gradiente de (10% de NH40H em MeOH)/DCM) para fornecer 3-[(benzilamino)metilJoxetan-3-ol (1, 02 9, 55%) como um óleo amarelo pálido; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 7, 30 - 7, 20 (m, 5H), 4, 59 - 4, 58 (m, 2H), 4, 36 - 4, 34 (m, 2H), 3, 77 (s, 2H), 2, 99 (s, 2H); EM m/z: 194 (M+H)*.
[00686] Uma solução de 3-[(benzilamino)metilJoxetan-3-ol (1, 02 9, 5, 28 mmol) em tolueno (15 mL) foi tratada com 2-(clorometil)oxirano (540 uL, 6, 90 mmol) e perclorato de lítio (730 mg, 6, 88 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (x 2). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e con- centrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL), metó- xido de sódio (715 mg, 13, 2 mmol) foi adicionado e a reação foi aque- cida sob refluxo durante 23 horas. A reação foi resfriada para a tempe- ratura ambiente e interrompida bruscamente pela adição de NH4CI aquoso saturado. A camada aquosa foi diluída com água para dissol- ver os sais e extraída com EtOAc (x 3) e os extratos orgânicos combi- nados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer (8-benzil-2, 5-dioxa-8-
azaespiro[3, 5Jnonan-6-il)metano!l (381 mg, 29%) como um óleo inco- lor; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7, 37 - 7, 31 (m, 4H), 7, 29 - 7, 26 (m, 1H), 4, 68 (t, 1H), 4, 50 (dd, 1H), 4, 37 (d, 1H), 4, 33 (d, 1H), 4, 23 (d, 1H), 3, 53 (q, 1H), 3, 48 - 3, 41 (m, 1H), 3, 35 - 3, 28 (m, 2H), 3, 05 (dd, 1H), 2, 73 (dt, 1H), 2, 02 (dd, 1H), 1, 81 (dd, 1H); EM m/z: 251 (M+H)*.
[00687] Uma mistura de (8-benzil-?, 5-dioxa-8-azaespiro(3, 5]nonan-6-il) metanol (380 mg, 1, 52 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (60 mg, O, 56 mmol) e HCl metanólico a 3 M (15 mL, 45 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agi- tada em temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi re- movido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de íon e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM e o solvente removido sob vácuo para fornecer 2, 5-dioxa- 8-azaespiro[3, 5]Jnonan-6-ilmetanol A67 (243 mg, 100%) como um óleo incolor; EM m/z: 160 (M+H)*.
[00688] Preparação 63: (4-Oxa-7-azaespiro[2, 5]octan-5-il)metano! A6B.
oH
[00689] “Usando o mesmo método como acima para A67, (4-0xa-7- azaespiro[2, S5]Joctan-5-il)j]metanol A68 foi preparado usando 1- (aminometil)ciclopropanol no lugar de 3-(aminometil)oxetan-3-ol; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 4, 53 - 4, 51 (m, 1H), 3, 48 - 3, 43 (m, 1H), 3, 32 - 3, 23 (m, 2H), 3, 03 (dd, 1H), 2, 86 (ddd, 1H), 2, 39 (dd, 1H), 2, 16 (d, 1H), 0, 69 - 0, 65 (m, 1H), 0, 54 - O, 39 (m, 3H); EM m/z: 144 (M+H)*.
[00690] Preparação 64: Mistira de N-((4-hidróxi4, 6-
dimetilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida A69 e N-((4-hidróxi-2, 4- dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida A70O.
o o o o o o do» dd QTO QIO SEO Em QT QO Es.
Y Y Legendas da figura acima: etileno glicol.
[00691] LiHMDS (10 mL de uma solução a 1 M, 10 mmol) foi adici- onado gota a gota a uma solução de benzil 2-metil-4-oxo-piperidina-1- carboxilato (2, O g, 8, 1 mmol) em THF (40 mL) resfriada para -78 ºC sob N2. Após 50 minutos, uma solução de 2-(clorometi|)isoindolina-1, 3-diona (2, 1 g, 10, 7 mmol) em THF (-30 mL) foi adicionada à mistura de reação durante 5 minutos. A solução foi agitada durante 2 horas, em seguida interrompida bruscamente com a solução de NH4CI aquo- sa saturada. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura am- biente, diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer uma mistura de regioisômeros (como dese- nhado) (1, 7 9); EM m/z: 407 (M+H)*. Este material foi dissolvido em tolueno (15 mL) e etileno glicol (330 uL, 5, 92 mmol) e hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (20 mg, 0, 11 mmol) foi adicionado. A mistu- ra foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, em seguida resfriada pa- ra a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e sal- moura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo inco- lor (480 mg); EM m/z: 451 (M+H)*. Este material foi dissolvido em eta-
nol (7 mL) e hidrato de hidrazina (250 ul de 50% p/v, 2, 5 mmol) foi adicionado.
A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, em se- guida resfriada para a temperatura ambiente.
A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer um sólido branco.
O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e EtaN (200 uL, 1, 44 mmol) adicionado sob N2. A solução foi resfriada em um banho de ge- lo e cloreto de metanossulfonila (100 uL, 1, 29 mmol) adicionado.
Após minutos, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
A suspensão re- sultante foi diluída com DCM e a solução de NaHCO3 aquosa satura- da.
Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usan- do um cartucho de separação de fase.
O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer uma goma (240 mg); EM m/z: 399 (M+H)*. Este material foi dissolvido em THF (4 mL) e tratado com HCI aquoso (1, 5 mL de uma solução a 2 M,3,0 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, em segui- da resfriada para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi dilu- ída com EtOAc, em seguida lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura.
A fase orgânica foi secada (MgSOs:), filtrada e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer uma goma incolor (120 mg); EM m/z: 355 (M+H)*. Este material foi dissolvido em THF (3 mL) sob N2 e a solução resfriada em um banho de gelo.
MeMgBr (300 ul de uma solução a 3 M em Et20, 0, 90 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 2 horas.
A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, em seguida diluí- da com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo in-
color. O resíduo foi absorvido em DCM (3 mL). Et3N (100 uL, O, 72 mmol), Et3SiH (100 uL, O, 63 mmol) e Pd(OAc)2 (76 mg, O, 34 mmol) foram sucessivamente adicionados à mistura de reação. Após agita- ção em temperatura ambiente durante 90 minutos, a solução foi carre- gada em um cartucho SCX-2. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com solução de amônia me- tanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer uma mistura de N-((4-hidróxi-4, 6-dimetilpiperidin-3-il)metil) metanossulfo- namida A69 e N-((4-hidróxi-2, 4-dimetilpiperidin-3-il)metil) metanossul- fonamida A70 (70 mg); EM m/z: 237 (M+H)*; que foi levada para a re- ação seguinte sem outra purificação ou caracterização.
[00692] “Preparação 65: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)--º-sulfanona ATI. Es anasme RO í PRiORcIa RngORc),. Ro Ce ares CL dna (US li) TFA am
[00693] Uma mistura de 3-(clorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol), NaSMe (3 mL de 20% p/v, 8,56 mmol) e KI (355 mg, 2,14 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada a 80 ºC duran- te 22 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura am- biente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase or- gânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concen- trada sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom pálido (460 mg, 88%) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purifi- cação ou caracterização.
[00694] “mCPBA (324 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de 3-(metilsulfanilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 1,88 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução de bi-
carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo marrom pálido (460 mg) que foi usado na etapa seguinte sem ou- tra purificação ou caracterização; EM m/z: 262 (M+H)*.
[00695] — 3-(metilsulfinilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,5 g, 21,0 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (5,2 g, 46,3 mmol), diace- tóxi-iodobenzeno (10,2 g, 31,6 mmol) e MgO (3,39 g, 84,2 mmol) fo- ram combinados em DCM (250 mL) sob N2. Rh2(OAc)4 (0,9 g, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, la- vando com MeOH e DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o re- síduo absorvido em MeOH (5 mL) e MeCN/água (3:1) (5 mL). K2CO; (17,4 g, 126,0 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 90 ºC duran- te 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 3- [(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,96 9, 103%) como um óleo âmbar que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 277 (M+H)*.
[00696] 3-[(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (600 mg, 2,17 mmol) em DCM (3 mL) foi tratado com TFA (1,7 mL, 21,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, em se- guida dissolvida em MeOH e carregada sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com MeOH/DCM, em seguida o produto foi eluído com amônia metanólica. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona A71, (250 mg, 65%); *H RMN (500 MHz, MeOH-d4) 5 3,34- 3,24 (m, 1H), 3,19- 3,10 (m, 2H), 3,10- 3,07 (m, 3H), 3,05- 2,97 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,52- 2,43 (m, 1H), 2,30- 2,18 (m, 1H), 2,08 (ddtd, 1H), 1,75 (da, 1H),
1,61 (dta, 1H), 1,37 (dtd, 1H).
[00697] Preparação 66: 1,1, 1-Trifluoro-N-(piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida A72.
H
[00698] Trifluorometilsulfonil trifluorometanossulfonato (1,1 mL de 1 M em DCM, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (200 mg, 0,93 mmol) e DIPEA (490 uL, 2,80 mmol) em DCM (5 mL) refrigerada em um ba- nho de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas com a temperatura elevando para ambiente, em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre DCM e solução de bicarbonato de só- dio aquosa saturada. A fase orgânica foi secada (MgSOs.), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1,4 mL, 18,7 mmol) foi adicionado. Após agitação em temperatu- ra ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um óleo amarelo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 1,1, 1-trifluoro-N-(piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida A72 como um óleo amarelo que solidificou- se em repouso (230 mg, produção quantitativa); *H RMN (500 MHz, Metanol-da) à 3,48- 3,37 (m, 1H), 3,33 (p, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,86 (td, 1H), 2,64 (t, 1H), 2,00- 1,82 (m, 3H), 1,79- 1,62 (m, 1H), 1,38 - 1,21 (m, 1H).
[00699] “Preparação 67: N-((5,5-Difluoro-4-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A73.
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[00700] Ao O1-benzil O3-metil 5-hidroxipiperidina-1,3-dicarboxilato (45,2 mL de 1 M, 45,2 mmol) foi adicionado terc-butil-cloro-dimetil- silano:imidazo! (3,95 g, 18,1 mmol) em DMF (40 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente. Após 2 horas, TBSCI (2,72 g, 18,1 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 2 horas. A mis- tura de reação foi dividida entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer O1-benzil OS3-metil 5-[terc-butil(dimeti|)siliJoxipiperidina-1,3-dicarboxilato (7,36 9, produção quantitativa) como um óleo âmbar que foi levado diretamen- te para a reação seguinte; EM m/z: 408 (M+H)*.
[00701] Uma solução de Ol-benzil O3-metil B-[terc- butil(dimetil)silijoxipiperidina-1,3-dicarboxilato (7,36 g, 18,1 mmol) em THF (50 mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com NaBH4 (2,05 g, 54,2 mmol) sob N2. Após 2 horas, NaBHa (680 mg, 18,1 mmol) foi adicio- nado e após mais 2 horas, a mistura de reação foi interrompida brus- camente por adição de água (2 mL) e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (x 2), em seguida salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO:), filtrada e concentrada para fornecer 3-[terc-butil(dimetil)siliJóxi-5- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (6,86 9), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação, assumindo produção quantitativa; EM m/z: 380 (M+H)*.
[00702] Uma solução de 3-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-5- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (6,86 g, 18,1 mmol) e
Et3N (7,6 mL, 54,4 mmol) em DCM (15 mL) sob N?2 foi resfriada para O ºC em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (1,5 mL, 20,0 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 20 minutos, a mistura foi diluí- da com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtra- da e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo (9 g) que foi levado diretamente para a reação seguinte, assumindo produção quantitativa; EM m/z: 458 (M+H)*.
[00703] Uma mistura de ftalimida de potássio (2,86 9g, 15,5 mmol) e 3-[terc-butil(dimetil)siliJóxi-5-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (7,86 9, 17,2 mmol) em DMF (63 mL) foi aqueci- da a 110 ºC. Após agitação durante 3 horas, a reação foi deixada res- friar para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi separa- da e lavada com salmoura (x 2), em seguida secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um sólido amarelo que foi dis- solvido em MeOH (20 mL) e tratado com HCI concentrado (2,5 mL de 37% plv, 25,8 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas, em segui- da concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 15 a 90% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 3-[(1,3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-5-hidróxi-piperidina-1-carboxilato de benzil (1,86 9, 27%); EM m/z: 395 (M+H)*.
[00704] Uma solução de 3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-S-hidróxi- piperidina-1-carboxilato de benzila (1,86 9, 4,71 mmol) em DCM (20 mL) sob N2 foi tratada com periodinano Dess-Martin (7,0 g, 16,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 2 horas, mais periodinano Dess-Martin (2,0 g, 4,71 mmol) foi adi- cionado e a mistura agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de 1:1 de solução de bicarbona-
to de sódio saturada aquosa/solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (20 mL). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em THF (20 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 ºC e LiHMDS (6,6 mL de uma solução a 1 M em THF, 6,6 mmol) adicionado. Após 15 minutos, Mel (290 uL, 4,7 mmol) foi adicionado. Após a adição ser concluída, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação agitada du- rante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividi- da entre EtOAc e solução de cloreto de amônio aquosa saturada. À fase orgânica foi secada (Na2SO3), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 3-[(1,3-dioxoisoindolin- 2-il)]Mmetil]|-4-metil-5-oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila (300 mg, 16%); EM m/z: 407 (M+H)*.
[00705] —3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]|-4-metil-5-0xo-piperidina-1- carboxilato de benzila (300 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 ºC e DAST (195 uL, 1,48 mmol) adicionado. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, DAST (195 uL, 1,476 mmol) foi adicionado e após mais 2 horas outra porção de DAST (195 uL, 1,48 mmol) foi adicionada. Após mais 2 horas, mais DAST (293 uL, 2,22 mmol) foi adicionado, e outra porção de DAST (586 uL, 4,44 mmol) foi adicionada após mais 3 horas. A mistura foi agitada durante 16 horas, em seguida lentamente adicionada a uma mistura de gelo e solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. A mistura foi extraí- da com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-petróleo) para for- necer 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,3-difluoro-4-metil-piperidina- 1-carboxilato de benzila (259 mg); EM m/z: 429 (M+H)*.
[00706] 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,3-difluoro-4-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila (259 mg, 0,60 mmol) em EtoH (10 mL) foi tratado com hidrato de hidrazina (60 ul, 1,2 mmol) e a mistura aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi resfria- da para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com so- lução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi ex- traída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) e Et3N (253 uL, 1,81 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (70 ul, 0,91 mmol) adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM (x 2). Os orgânicos combi- nados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto desejado (206 mg); EM m/z: 377 (M+H)I. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,6 mL) e EtOAc (2,4 mL). Pd(OH), (38 mg de 20% p/p, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseifi- cada (x 3 ciclos de vácuo-N2). N2 foi substituído com H2 (x 3 ciclos) e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 72 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite, eluindo com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((5,5-difluoro-4- metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A73 (127 mg) que foi le- vado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 243 (M+H)*.
[00707] Preparação 68: N-((2-Etilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A74. x i) LIAIH, & PIOz Ha, HC! dx Pç Po. ão Sá m o os 95 N-sove HN so Me PPh3 DEAD A ars
[00708] LiAIH4 (9,0 mL de uma solução a 1 M em THF, 9,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 2-etilpiridina-3- carboxílico (500 mg, 3,31 mmol) em THF (5 mL) sob N2 com resfria- mento em um banho de gelo. A solução resultante foi agitada durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente pela cuidadosa adição de água (0,35 mL), em seguida NaOH aquoso (0,25 mL de uma solu- ção a 15% p/v), em seguida água (1 mL). Após agitação durante 10 minutos, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer um óleo incolor (250 mg); EM m/z: 138 (M+H)*. Este material foi dissolvido em DCM (10 mL) e N-metilsulfonilcarbamato de terc- butila (630 mg, 3,23 mmol) e PPh3 (950 mg, 3,62 mmol) foram adicio- nados seguidos por DEAD (500 yuL, 3,04 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida dividida entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa satu- rada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de DCM-EtOAc) para fornecer um óleo que foi absorvido em HCI (10 mL de uma solução a 3 M em MeOH). PtO2 (150 mg, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em um hidrogenador Parr du- rante 18 horas sob pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi vertida em um cartucho de permuta de íon pré-molhado, lavando com MeOH em seguida eluindo o produto com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para for- necer N-((2-etilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A74 como um óleo incolor (70 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 221 (M+H)*.
[00709] Preparação 69: N-((5-Metilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida A75.
N i) MsCI N ÁS AR WPOZH A NL pisar
[00710] Cloreto de metanossulfonila (700 ul, 9,00 mmol) foi adicio- nado a uma solução de (5-metil-3-piridil)netanamina (1,0 g, 8,2 mmol) e trietilamina (1,25 mL, 9,0 mmol) em DCM (33 mL) em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a mistura de reação foi diluí- da em DCM (30 volumes) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 x 50 volumes). A camada orgânica foi secada (MgSO;), filtrada e evaporada sob vácuo para fornecer N-((5-metilpiridin-3- i)metil)netanossulfonamida como um sólido branco (1,5 g, 92%); 'H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,41- 8,35 (m, 1H), 8,34- 8,28 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
[00711] N-((5-Metilpiridin-3-il)Mmetil)metanossulfonamida (1,5 g, 7,49 mmol) foi dissolvido em MeOH (74 mL). HCI (37,5 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 112 mmol) e PtO> (225 mg, 0,99 mmol) foram adicio- nados e a mistura de reação agitada em um hidrogenador Parr sob pressão de hidrogênio de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 16 horas. À mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado em um cartucho de permuta de fon, lavando com misturas de DCM/MeOH, em seguida eluindo o produto com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtra- do foi concentrado para fornecer N-((5-metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A75 como um sólido branco (200 mg, 13%) como uma mistura de diastereômeros que foi levada para a rea- ção seguinte sem outra purificação; EM m/z: 207 (M+H)*.
[00712] Preparação 70: ((6-metilpiperazin-2- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila A76. o, EE A »: Aos i) PIO Hz meg lotor
[00713] DEAD (1,7 mL, 10,8 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de PPh3 (4,0 g, 15,3 mmol), (6-metilpirazin-2-il)metano! (630 mg, 5,08 mmol) e N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (2,3 9, 11,8 mmol) em DCM (30 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separa- ção de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purifica- do por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um sólido branco (2,2 g). Este material foi dissolvido em HCl metanólico (40 mL de uma solução a 3 M, 120 mmol) e PtO2 (200 mg, 0,88 mmol) adicionado. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre um cartucho de permuta de íon pré-molhado, lavando com metanol, em seguida eluindo o produto com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer ((6-metilpiperazin-2- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila A76 como um sólido branco (1,0 g, 45%) que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 308 (M+H)*.
[00714] Preparação 71: (2-Metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida ATT.
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[00715] 3-(hidroximetil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (537 mg, 2,04 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) sob N2, e CBr4 (1,15 g, 3,47 mmol) foi adicionado. A solução foi resfriada em um ba- nho de gelo e PPh3 (910 mg, 3,47 mmol) foi adicionado em duas por- ções. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com EtOAc (-100 mL) e o sólido branco resultante filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 5% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para fornecer o produto como um óleo incolor (412 mg, 62%); EM m/z: 326 (M+H)*. O material foi levado sem outra caracterização.
[00716] 3-(bromometil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (412 mg, 1,26 mmol) foi suspenso em EtOH (5 mL) e água (5 mL) e Na28SO3 (478 mg, 3,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 80 ºC durante 16 horas. Mais Na2SO3 (500 mg) foi adi- cionado e a temperatura aumentada para 100 ºC. Após 2 horas, uma porção final de Na2SO;z (500 mg) foi adicionada, juntamente com EtoOH (5 mL) e água (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A solução turva resultante foi acidificada para -pH 1 pela adi- ção de solução de HCl aquosa a 2 M, em seguida concentrada até a secura sob vácuo. O sólido branco resultante foi triturado com MeOH, o precipitado fino filtrado através de papel GF/C e o filtrado claro con- centrado até a secura sob vácuo. O sólido branco resultante foi tritura- do com EtOH. A suspensão etanólica foi filtrada e concentrada como acima para fornecer um sólido branco (585 mg) levado diretamente para a reação seguinte assumindo produção quantitativa; EM m/z: 328 (M+H)*.
[00717] Ácido (1-benziloxicarbonil-2-metil-3- piperidil)metanossulfônico (413 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em SOCI2 (5 mL) e a mistura aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A mistu- ra de reação foi resfriada para ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi resfriado em um banho de gelo e NH4O0H aquoso (10 mL de 30% p/v) adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a so- lução turva resultante agitada vigorosamente em temperatura ambien-
te durante 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O produto foi obtido como um sólido ceroso (137 mg, 33% em duas etapas) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 327 (M+H)*.
[00718] 2-metil-3-(sulfamoilmetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (137 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (220 uL, 1,26 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada (x 2 ciclos de vácuo-N2) e Pd(OAc)2 (38 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada (x 2 ciclos) e Et3SiH (400 uL, 2,52 mmol) foi adicio- nado em temperatura ambiente. Após agitação durante 20 minutos, a mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de papel GF/C. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo absorvido em MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado sequencialmente com DCM, 1:1 de DOM-MeOH e MeOH. Os filtrados foram descartados e o produto eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (2-metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida A77 como uma go- ma (52 mg, 64%) que foi levada para a etapa seguinte sem outra puri- ficação; EM m/z: 193 (M+H)*.
[00719] Preparação 72: N-((3,6-Dimetilpiperazin-2- il)Mmetil)metanossulfonamida A78. | Nº ) NaBH, N. PIO, H Ú Ao, MSC Á Lrotsear — LT paras o il) NH;SOMe H
[00720] NaBHA4 (1,2 g,31,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,6-dimetilpirazina-2-carboxilato de metila (1,0 g, 6,0 mmol) em água (10 mL) com resfriamento em um banho de gelo. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agitada em temperatura ambi-
ente durante 1 hora. Solução de K2CO3 aquosa saturada (20 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados e a mistura agitada durante mais 2 horas, em seguida extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combina- dos foram secados (Na2SO2), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo laranja (470 mg, 56%) que foi levado diretamente pa- ra a reação seguinte; EM m/z: 139 (M+H)*.
[00721] Cloreto de metanossulfonila (350 ul, 4,52 mmol) foi adicio- nado a uma solução resfriada de (3,6-dimetilpirazin-2-il)metanol| (470 mg, 3,40 mmol) e EtsN (700 uL, 5,02 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. Após cinco minutos, o banho de gelo foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agita- ção durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo que foi absorvido em DMF (7 mL). Car- bonato de potássio (1,5 g, 10,9 mmol) e metanossulfonamida (800 mg, 8,41 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada a 80 ºC durante 18 horas sob N2. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e sal- moura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, a 100% eluição gradiente de (EtOAc/MeOH/Et3N 90-10-1)-petróleo) para fornecer um óleo amarelo que foi absorvido em HCl metanólico (10 mL de uma solução a 3 M, 30 mmol). PtO2 (150 mg, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada sob H2 durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentra- do sob vácuo para fornecer N-((3,6-dimetilpiperazin-2- il 'metil)metanossulfonamida A78 como uma goma amarela (460 mg) que foi levada para a reação seguinte sem outra purificação, assumin- do que o sal de bis HCI foi isolado em produção quantitativa; EM m/z:
222 (M+H)*.
[00722] Preparação 73: N-((5-(3-Fluoroazetidin-1-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A79.
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[00723] Cloridrato de 3-fluoroazetidina (739 mg, 6,63 mmol) foi dis- solvido em MeOH (10 mL) e DIPEA (1,21 mL, 6,96 mmol) adicionado sob N2. A solução foi agitada durante 10 minutos, em seguida uma solução de O1-terc-butil O3-etil 5-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato (899 mg, 3,31 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e NaABH(OAc)3 (2,11 9, 9,94 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura de reação foi agitada duran- te 16 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre DCM e salmoura. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO), filtra- dos e concentrados sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradi- ente de EtOAc-PE) para fornecer o produto como um óleo amarelo pá- lido (654 mg, 60%); EM m/z: 331 (M+H)*. O material foi levado para etapa seguinte sem outra caracterização.
[00724] O1-terc-butil O3-etil 5-(3-fluoroazetidin-1-il)piperidina-1,3- dicarboxilato (654 mg, 1,98 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) sob N2 e a solução resfriada em um banho de gelo. LiAIH4 (2,2 mL de uma solução a 1 M em THF, 2,2 mmol) foi adicionado lentamente. Após 1 hora, a reação foi interrompida bruscamente pela adição gota a gota de água (-5 mL). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo divi- dido entre EtOAc e água, em seguida filtrado através de papel GF/C. O filtrado foi separado e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO;),
filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (552 mg, 97%); EM m/z: 289 (M+H)*. O produto foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00725] 3-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (552 mg, 1,91 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e DIPEA (500 uL, 2,87 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (180 uL, 2,326 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada duran- te 16 horas com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtra- dos e concentrados sob vácuo. O resíduo (um óleo marrom pálido, 660 mg) foi dissolvido em DMF (8 mL) sob N2. Metanossulfonamida (550 mg, 5,78 mmol) e KCO;3 (794 mg, 5,75 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 80 ºC durante 24 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para um óleo amarelo. O resíduo (817 mg) foi absorvido em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de cartu- chos de bicarbonato SPE. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o re- síduo, N-((5-(3-fluoroazetidin-1-il)piperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida A79, foi obtido como um óleo viscoso marrom pálido (903 mg); EM m/z: 266 (M+H)*. Este material foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação.
[00726] Preparação 74: N-(Piperazin-2-ilmetil)metanossulfonamida AB8O.
NE N CS ——— CX nusogue ' amo
[00727] Cloreto de metanossulfonila (1,0 mL, 12,9 mmol) foi adicio- nado a uma solução de pirazin-2-ilmetanamina (1,0 g, 9,2 mmol) e Et3N (2,0 mL, 14,4 mmol) em DCM (15 mL) sob N2 com resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com DCM e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O re- síduo foi absorvido em MeOH (20 mL) e PtO2 (300 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um hidrogenador Parr durante 20 horas sob uma pressão de H> de 4,21 kg/cm2 (60 psi). À mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer N-(piperazin-2-ilmetil)metanossulfonamida A8O (1,0 g, 56%) que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação ou carac- terização; EM m/z: 194 (M+H)*.
[00728] Preparação 75: N-((5,5-Dimetilmorfolin-2- il)]metil)metanossulfonamida A81. hriione X DLDA em ) BH, THF A en on RGE oo 7) paratormaldetyde. o Deo, É no ) PA/C, H; NHSO Me As Legendas da figura acima: cloreto de cloroacetila; paraformaldeído.
[00729] Cloreto de cloroacetila (490 ul, 6,14 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-(benzilamino)-2-metil-propan-1-ol (1,0 9, 5,58 mmol) e DIPEA (1,3 mL, 7,3 mmol) em DCM (56 mL) a 0 ºC. À mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente durante minutos, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. NaAHCO3 aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa extraída com DCM. Os orgânicos foram lavados sequencialmente com solução de NH4CI aquosa saturada e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo marrom (1,59 g) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 256 (M+H)*.
[00730] N-Benzil-2-cloro-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)acetamida (1,43 g, 5,58 mmol) e KO'Bu (751, 6,70 mmol) foram agitados em THF (38 mL) a O “C. Após 15 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Solu- ção de NH4CI aquosa saturada foi adicionada e os orgânicos foram extraídos com EtOAc, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc- PE) para fornecer o produto como um sólido branco (879 mg, 72% so- bre 2 etapas); EM m/z: 220 (M+H)*.
[00731] —Butillítio (38,0 mL de uma solução a 1,6 M em hexanos, 4,81 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de di-isopropilamina (674 uL, 4,81 mmol) em THF (6 mL) a -78 ºC. A reação foi agitada nesta temperatura durante 15 minutos e em seguida a O ºC durante 15 minutos. A solução de LDA foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-benzil-5,5-dimetil-morfolin-3-ona (879 mg, 4,01 mmol) em THF (2 mL) a -78 ºC e agitada nesta temperatura durante 1 hora. Pa- raformaldeído (151 mg, 5,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente durante 3 horas. Após agitação em temperatura ambiente durante mais 2 horas, água foi adicionada à reação. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc e os or- gânicos combinados lavados com solução de salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo amarelo pálido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 4- benzil-2-(hidroximetil)-5,5-dimetil-morfolin-3-0na como um óleo incolor
(494 mg, 49%); EM m/z: 250 (M+H)*.
[00732] BH3.THF (9,9 mL de uma solução a 1 M em THF, 9,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente a uma solução de 4-benzil-2- (hidroximetil)-5,5-dimetil-morfolin-3-0na (494 mg, 1,98 mmol) em THF (3 mL) a O ºC. Após 10 minutos, a reação foi aquecida para a tempera- tura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi res- friada para O ºC e interrompida bruscamente (muito cuidadosamente) com MeOH até a efervescência finalizar. A mistura de reação foi pas- sada através de um cartucho de permuta de íon, lavando com MeCN/MeOH. O produto foi eluído com NH3 metanólico a 2 M. O fil- trado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo incolor (227 mg, 49%) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 236 (M+H)*.
[00733] Cloreto de metanossulfonila (112 ul, 1,45 mmol) foi adicio- nado a uma solução de (4-benzil-5,5-dimetil-morfolin-2-il)metano! (227 mg, 0,96 mmol) e Et3N (270 uL, 1,93 mmol) em DCM (4 mL) a 0 ºC. À mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada e os orgânicos foram extraídos com DCM, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo laranja (320 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 314 (M+H)*.
[00734] (4-Benzil-5,5-dimetil-morfolin-2-il)metil metanossulfonato (302 mg, 0,96 mmol), metanossulfonamida (275 mg, 2,90 mmol) e car- bonato de potássio (467 mg, 3,38 mmol) foram misturados em DMF (5 mL) e aquecidos a 120 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e diluída com água. Os orgânicos foram extraídos com EtOAc e lavados com salmoura (x 3), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100%
de eluição gradiente de EtOAc-PE). O produto foi obtido como um óleo incolor (143 mg, sobre 2 etapas); EM m/z: 313 (M+H)*.
[00735] HCl (4 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 12 mmol) foi adicionado a N-[(4-benzil-5,5-dimetil-morfolin-2- il)metill|metanossulfonamida (143 mg, 0,46 mmol) e paládio sobre car- bono (30 mg, 0,28 mmol). A solução foi agitada sob um balão de hi- drogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi passado atra- vés de um cartucho de permuta de íon, lavando com MeCN/MeOH. O produto foi eluído com solução de NH3 metanólica a 2 M e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer N-((5,5-dimetilmorfolin-2- i)metil)metanossulfonamida A81 como um óleo incolor (87 mg), que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 223 (M+H)*.
[00736] Preparação 76: (1-Metilpiperazin-2-il)metanossulfonamida AB?2. O eo A o o, AD o) ii) Na,SO, No 1) PA(OACIZ ENSSIH— N As2
[00737] Dicloridrato de (1-metilpiperazin-2-il)metanol (993 mg, 4,89 mmol) foi suspenso em DCM (50 mL) sob N2 e DIPEA (3,0 mL, 17,2 mmol) adicionado. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e Cbz- CI (730 uL, 5,11 mmol) adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e purificado por cromatografia de colu- na (sílica, 5 a 10% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para fornecer
3-(hidroximetil)-4-metil-piperazina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor, (537 mg, 42%); EM m/z: 265 (M+H)*.
[00738] 3-(hidroximetil)-4-metil-piperazina-1-carboxilato de benzila (537 mg, 2,03 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) sob N2. DIPEA (1 mL, 5,74 mmol) foi adicionado e a solução resfriada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (170 uL, 2,20 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura agitada durante 16 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo e o resíduo absorvido em EtOH (10 mL). A solução foi transferida para um vaso de micro-ondas de 35 mL e água (10 mL) e Na2SO;s (770 mg, 6,11 mmol) adicionados. A mistura foi aquecida no micro-ondas a 130 ºC durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob vácuo e o resíduo triturado com EtOH. O precipitado bran- co fino foi filtrado e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer um sólido branco pegajoso que foi levado diretamente para a reação se- guinte sem outra purificação ou caracterização, assumindo que o sal de sódio foi isolado em produção quantitativa (892 mg); EM m/z: 329 (M+H)*.
[00739] SOCI2 (5,0 mL, 68,6 mmol) foi adicionado lentamente ao sal de sódio de ácido (4-benziloxicarbonil-1-metil-piperazin-2- il)]metanossulfônico (713 mg, 2,03 mmol) sob N2 em temperatura am- biente. A mistura foi aquecida para 80 ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi resfriado em um banho de gelo e NHaOH (5 mL de 28% p/p, 36,0 mmol) adicionado cuidadosamente. O banho de gelo foi removido e a mistura agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo (107 mg, 16% sobre 4 etapas); EM m/z: 328
(M+H)*. Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra puri- ficação ou caracterização.
[00740] 4-metil-3-(sulfamoilmetil)piperazina-1-carboxilato de benzi- la (107 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) sob N2. DIPEA (170 uL, 0,98 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 2 ci- clos de vácuo-N2). Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos), em seguida Et3SiH (320 yuL, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos). Após agi- tação durante 3 horas, a mistura de reação foi carregada sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado sequencialmente com DCM, 1:1 de DOCM-MeOH e MeOH. Estes filtrados foram descar- tados e o produto foi eluído com solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (1-metilpiperazin-2- il)metanossulfonamida A82 como um óleo marrom pálido (65 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação ou caracterização; EM m/z: 194 (M+H)*.
[00741] Preparação TT: N-(1-(Piperazin-2- i)etil)metanossulfonamida A83. ne N ( TN I) MSC! - ( Jvesoa N à) Pd/C, Hz N
[00742] 1-Pirazin-2-iletanamina (252 mg, 2,05 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) sob N2. DIPEA (700 uL, 4,02 mmol) foi adicionado e a solução resfriada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (160 uL, 2,07 mmol) foi adicionado lentamente. Após 20 minutos, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A fase or- gânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 5% de elui- ção gradiente de MeOH-DCM) para fornecer N-(1-pirazin-2- iletil)]metanossulfonamida como um óleo incolor (236 mg, 57%); EM m/z: 202 (M+H)*.
[00743] N-(1I-Pirazin-2-iletil)]metanossulfonamida (236 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e a solução desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo-N2). Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (126 mg de 10% p/p, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos). A atmosfera de N foi substituída com H2 (x 5 ciclos) e a mistu- ra de reação agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada através de papel GF/C. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-(1- (piperazin-2-il)etil)netanossulfonamida A83 como um óleo incolor (241 mg, 99%) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 208 (M+H)*.
[00744] Preparação 78: 3-Metilpiperazina-2-carboxamida A8A4. q 1) SOC, Hg CÊ à NAO Cê Wo ii) Pd/C, Ha N
ABA
[00745] Ácido 3-metilpirazina-2-carboxílico (500 mg, 3,62 mmol) foi suspenso em SOCI2 (2 mL, 27,4 mmol) e a mistura aquecida sob N2 a 80 ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resfriado em um banho de gelo. NH4O0H (10 mL de 28% p/p, 71,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente e a mistura agita- da durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o sólido marrom escuro resultante (730 mg) foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação; EM m/z: 138 (M+H)*.
[00746] 3-Metilpirazina-2-carboxamida (730 mg, 2,66 mmol) foi sus- penso em MeOH (60 mL), HCl aquoso a 2 M (-10 mL) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo-N2) e paládio sobre car- bono, úmido, Degussa (567 mg de 5% p/p, 0,27 mmol) adicionado. À mistura foi desgaseificada (x 3 ciclos), em seguida a atmosfera de N2 substituída com H2 (x 5 ciclos). A mistura de reação foi agitada duran- te 16 horas em temperatura ambiente, em seguida filtrada através de papel GF/C. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um só- lido amarelo contendo 3-metilpiperazina-2-carboxamida A84 (698 mg), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purifica- ção; EM m/z: 144 (M+H)*.
[00747] Preparação 79: 2-(Piperazin-2-il)acetamida A85. KR ou? eretas 7 TE" e oe o
ABS
[00748] Ácido 2-[1 4-bis(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-ilJacético (500 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) sob N2 e DIPEA (1,0 mL, 5,74 mmol) adicionado. A solução foi resfriada em um banho de gelo e isobutilcloroformiato (210 ul, 1,62 mmol) adicionado lenta- mente. Após agitação durante 1 hora, NH.OH (1,5 mL de 28% p/p, 22,20 mmol) foi adicionado à solução turva. A solução clara resultante foi agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto como uma espuma pegajosa (570 mg) que foi levada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 344 (M+H)*.
[00749] 2-(2-amino-2-oxo0-etil)piperazina-1,4-dicarboxilato de di terc-butila(570 mg, 1,50 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) em temperatura ambiente e TFA (5 mL) foi adicionado. Após 15 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de cartuchos de bicarbonato SPE. O filtrado foi concentrado para for- necer 2-(piperazin-2-il)acetamida A85 como um óleo incolor (250 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte assumindo produ- ção quantitativa sobre duas etapas; EM m/z: 144 (M+H)*.
[00750] Preparação 80: N-((3,6,6-Trimetilmorfolin-2- i)metil)metanossulfonamida A86. o X 1 NHSO, Me x VS BnN e so i) NH2SO, Me se BnHN e. BN A 1) PAC, Hay BN Ass
[00751] LiBr (275 mg, 3,17 mmol) foi adicionado à mistura agitada de 2,2-dimetiloxirano (1,7 mL, 19,1 mmol) e N-benzilbut-3-en-2-amina (2,56 g, 15,9 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente du- rante 15 horas. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (2 x 15 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO;), filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 30% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 1-[benzil(1-metilali)amino]-2-metil-propan-2-ol (2,46 g, 66%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,39 - 7,33 (m, 4H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 5,90 (ddd, 1H), 5,20 (dt, 1H), 5,07 (dt, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,30 (pt, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,46 (d, 1H), 1,418 - 1,46 (m, 9H); EM m/z 234 (M+H)*.
[00752] 12(2,94 g, 11,6 mmol) foi adicionado a uma mistura bifásica agitada de 1-[benzil(1-metilali))amino]-2-metil-propan-2-ol (2,46 g, 10,5 mmol) em MTBE (35 mL) e NaAHCO3 a 1 M (15 mL) e a mistura agita- da em temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi diluída com MTBE (35 mL) e uma outra porção de 12 (2,94 g, 11,6 mmol) adi- cionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante mais 24 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adi- ção de Na2S2O3 aquoso saturado (30 mL), diluída com MTBE (30 mL) e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 1:1 de Na2S203 aquoso saturado /NaHCO3 aquoso saturado (60 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gra- diente de EtOAc-PE) para fornecer 4-benzil-6-(iodometil)-2,2,5-trimetil-
morfolina (646 mg, 17%) como um óleo púrpuro; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,39 - 7,25 (m, 5H), 4,18 (td, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,10 (d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (d, 3H); EM m/z: 360 (M+H)*.
[00753] 4-Benzil-6-(iodometil)-2,2,5-trimetil-morfolina (645 mg, 1,80 mmol), metanossulfonamida (510 mg, 5,36 mmol) e carbonato de po- tássio (870 mg, 6,30 mmol) foram aquecidos a 120 ºC em DMF (10 mL) durante 20 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura am- biente e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com água (x 3), salmoura (x 2), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer N-[(4-benzil-3,6,6-trimetil- morfolin-2-il) metil]|metanossulfonamida (249 mg, 43%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 - 7,29 (m, 5H), 7,23 (tt, 1H), 6,98 (t, 1H), 3,94 (td, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,87 - 2,83 (m, 2H), 2,82 - 2,77 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,09 (d, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,84 (d, 3H); EM m/z: 327 (M+1)*.
[00754] Uma mistura de N-[(4-benzil-3,6,6-trimetil-morfolin-2- il)]metil]metanossulfonamida (249 mg, 0,76 mmol), paládio sobre car- bono, úmido, Degussa (30 mg de 10% p/p, 0,03 mmol) e HCl (3 Mem metanol) (10 mL, 30 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtra- do concentrado sob vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em HCI (3 M em metanol) (10 mL, 30 mmol) e novamente carregado com pa- ládio sobre carbono, úmido, Degussa (60 mg de 10% p/p, 0,06 mmol), colocado sob uma atmosfera de H> e agitado em temperatura ambien- te durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentrado sob vácuo. O re-
síduo foi passado através de um cartucho de permuta de íon e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído com NH3 a 2 Mem misturas de MeOH/DCM e o solvente removido sob vácuo para forne- cer N-[(3,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil|metanossulfonamida A86 (73 mg, 41%) como um óleo incolor; EM m/z: 237 (M+H)*.
[00755] Preparação 81: 3-(2-(Metilsulfonil)etil)piperidina A87.
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[00756] 3-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (338 mg, 1,416 mmol) e metanossulfinato de sódio (209 mg, 1,74 mmol) fo- ram combinados em EtOH sob N2 em um tubo selado e aquecidos du- rante 16 horas a 80 ºC. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concen- trados sob vácuo para fornecer um óleo incolor que foi absorvido em DCM (10 mL). TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura agitada em tem- peratura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concen- trada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de cartuchos de bicarbonato SPE. Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo para fornecer 3-(2-(metilsulfonil)etil)piperidina A87 como um óleo incolor (301 mg, 87% em duas etapas) que foi levado diretamente para a rea- ção seguinte sem outra purificação ou caracterização; EM m/z: 192 (M+H)*.
[00757] Preparação 82: ((2,5-dimetilpiperidin-3- il)Metil)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila A88.
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[00758] DIAD (1,6 g,7,91mmol) em DCM (0,5 mL) foi lentamente adicionado a uma solução de (2,5-dimetil-3-piridil)metanol (690 mg, 5,03 mmol), N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (1,8 g, 9,2 mmol) e PPh3 (1,9 g, 7,2 mmol) em DCM (40 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentrados sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição de EtOAc-PE) para fornecer o produto como um óleo (500 mg, 32%); ?H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,18 (dd, 1H), 7,40- 7,17 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (dd, 3H), 1,42 (s, 9H); EM m/z: 315 (M+H)*.
[00759] Uma mistura de PtO2 (45 mg, 0,20 mmol) e ((2,5- dimetilpiridin-3-il)]metil) (metilsulfonil) carbamato de terc-butila (500 mg, 1,59 mmol) em AcOH (15 mL) foi agitada em um hidrogenador Parr sob 4,21 kg/cm2 (60 psi) de H2 durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer ((2,5- dimetilpiperidin-3-il) meti!) (metilsulfonil)carbamato de terc-butila A88, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 321 (M+H)*.
[00760] Preparação 83: 2,2,2-Trifluoro-N-(metil(oxo)(piperidin-3-il)- As-sulfanilideno)acetamida A89.
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Legendas da figura acima: 2,2,2-trifluoroacetamida.
[00761] Dicarbonato de di-terc-butila (282 mg, 1,29 mmol) foi adici- onado a uma solução de cloridrato de 3-metilsulfanilpiperidina (199 mg, 1,19 mmol) e EtsN (330 uL, 2,37 mmol) em DCM (10 mL) e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo absorvido em DCM (5 mL). mCPBA (288 mg, 1,17 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e solução de Na2S203 aquosa saturada. Após 30 minutos, as fases fo- ram separadas e a fase aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCE (12 mL) e Rh2(OAc)6 (47 mg, 0,11 mmol), 2,2,2- trifluoroacetamida (272 mg, 2,40 mmol) e MgO (176 mg, 4,37 mmol) foram adicionados. Diacetato de iodobenzeno (528 mg, 1,64 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concen- trado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatu- ra ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi azeo- tropado com tolueno (x 2) para fornecer 2,2,2-trifluoro-N- (metil(oxo)(piperidin-3-il)-Aº-sulfanilideno)acetamida A89 (260 mg); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,97 (s, 2H), 4,04 (at, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,69 (d, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (dt, 1H), 2,93 (tt, 1H), 2,24 (d, 1H), 2,02 (da, 1H), 1,88- 1,62 (m, 2H). Este material foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00762] Preparação 84: (S)-N-(Piperidin-3-ilmetil- da)Mmetanossulfonamida A90.
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[00763] Ácido (3S)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina-3-carboxílico (500 mg, 2,18 mmol) foi suspenso em THF (10 mL) e resfriado para -20 ºC. Et3N (455 uL, 3,26 mmol) foi adicionado, seguido por cloroformiato de isobutila (425 ul, 3,28 mmol). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida tetradeuteriobora- nuida de sódio (140 mg, 3,35 mmol) foi adicionado, seguido por trideu- terio(deutério-óxi)metano (3,5 mL). A mistura de reação foi agitada du- rante 2,5 horas em temperatura ambiente, em seguida interrompida bruscamente por adição de NaHCO3 aquoso saturado e agitada du- rante 10 minutos. Água foi adicionada para dissolver os sais e a mistu- ra foi extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentra- dos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer (3S)-3-[dideuterio(hidróxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (281 mg, 59%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 4,44 (s, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,53 - 2,47 (m, 1H), 1,69 - 1,64 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,48 - 1,42 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 1,08 (qd, 1H); EM m/z: 218 (M+H)*.
[00764] A uma solução de (3S)-3-[dideuterio(hidróxi)Metil]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 1,29 mmol), N- metilsulfonilcarbamato de terc-butila (375 mg, 1,92 mmol) e PPh3 (990 mg, 3,78 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DEAD (440 uL, 2,79 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatura am- biente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi con- centrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA
(2,5 mL, 32,5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 22 horas, TFA (1 mL, 13,0 mmol) foi adicionado e a reação agitada em tempera- tura ambiente durante mais 5 horas. O solvente foi removido sob vá- cuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resí- duo foi passado através de um cartucho de permuta de fon, lavando com MeOH/DCM e eluindo o produto com misturas de NH3 metanólico a 2 M/DCM. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para fornecer (S)-N-(piperidin-3-ilmetil-d2)metanossulfonamida A90, (508 mg) como um sólido que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 195 (M+H)*.
[00765] Preparação 85: N-((5-Metil-4-0xopiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A91.
o o £h o QTD es ea e Orar Um O 1) sc Ne ii) PA(OAC),, Et4SH x an Legendas da figura acima: etileno glicol.
[00766] Uma mistura de 3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-5-metil-4- oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila (550 mg, 1,35 mmol) (veja A46), etileno glicol (250 ul, 4,48 mmol) e hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (15 mg, 0,08 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa sa- turada e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO:), filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para forne- cer um óleo incolor (370 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 451 (M+H)*.
[00767] Uma mistura de 6-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-10-metil- 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de benzila (370 mg, 0,82 mmol) e hidrato de hidrazina (180 ul de 50% p/v, 1,80 mmol) em etanol (7 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi fil- trada, lavando com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida para fornecer um sólido branco, que foi absorvido em DCM (4 mL). EtaN (160 uL, 1,45 mmol) foi adicionado sob N2 e a solução res- friada em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (80 uL, 1,034 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O fil- trado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 6-(metanossulfonamidometil)-10-metil-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de benzila como uma goma branca (250 mg) que foi levada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 399 (M+H)*.
[00768] Uma mistura de HCI (1,8 mL de uma solução aquosa a 2 M, 3,6 mmol) e 6-(metanossulfonamidometil)-10-metil-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de benzila (250 mg, 0,63 mmol) em THF (4 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A solução foi diluída com EtO- Ac e água. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isola- da, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. À fase orgânica foi secada (Na2SO;), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (5 mL). Et3SiH (150 uL, 0,94 mmol), Et3N (150 uL, 1,08 mmol) e Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol) foram adi- cionados sucessivamente à solução que foi em seguida agitada duran- te 2 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluí- da com metanol (-5 mL) e carregada diretamente sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com metanol, em seguida o produto eluído com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-((5-metil-4-oxopiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A91 como um óleo marrom (100 mg, 72%) que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 221 (M+H)*.
[00769] Preparação 86: N-((8,8-Difluoro-5-azaespiro[2,5]octan-7- il)]metil)metanossulfonamida A92. É a TO DUHMOS Ro aNHOO vv SOS
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[00770] LiHMDS (2,33 mL de 1 M, 2,33 mmol) foi lentamente adici- onado a uma solução de 8-0x0-5-azaespiro[2,5]octano-S-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,22 mmol) em THF (10 mL) e agitação a -78 ºC sob N2. Após 10 minutos, uma solução de 2-(clorometil)isoindolina- 1,3-diona (478 mg, 2,44 mmol) em THF (2 mL) foi lentamente adicio- nada e a mistura foi agitada a -78 ºC durante 10 minutos. NH4CI aquoso saturado foi adicionado e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente, em seguida dividida entre água e DCM. Os or- gânicos combinados foram secados e concentrados sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 7-[(1,3-dioxoisoindolin- 2-il)]Mmetil]-8-0x0-5-azaespiro[2,5]octano-S-carboxilato de terc-butila como um óleo que solidificou-se em repouso (285 mg, 33%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,94- 7,82 (m, 4H), 4,12- 4,02 (m, 1H), 3,89- 3,78 (m, 1H), 3,60 (td, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,07 (ddt, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,16- 1,04 (m, 2H), 0,91- 0,83 (m, 2H).
[00771] 7-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-8-0x0-5- azaespiro[2,5]octano-S5-carboxilato de terc-butila (263 mg, 0,68 mmol) foi tratado com DAST (904 uL, 6,84 mmol) e a mistura agitada durante 96 horas em temperatura ambiente. Mais DAST (904 uL, 6,84 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 24 horas, em seguida verti-
da cuidadosamente em uma mistura de gelo e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi agitada durante 30 minutos, em segui- da extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados, fil- trados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 7-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-8,8-difluoro-5- azaespiro[2,5]octano-5-carboxilato de terc-butila (280 mg), que foi usado diretamente na reação seguinte.
[00772] 7-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-8,8-difluoro-5- azaespiro[2,5]octano-S5-carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,69 mmol), hidrazina (54 uL, 1,72 mmol) em EtoH (2,8 mL) foram aquecidos a 80 ºC durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado con- centrado sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho de permuta de fon. O cartucho foi lavado com misturas de DCM-MeOH, em seguida o produto eluído com NH3 metanólico a 2 M. O eluente básico foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi azeotropado com tolueno, em seguida dissolvido em DCM (2 mL). Et;N (96 uL, 0,69 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de metanossulfonila (69 uL, 0,90 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo trata- do com TFA/DCM. Após 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((8,8-difluoro-5-azaespiro[2,5]octan-7-il)metil)metanossulfo- namida A92, (90 mg, 99%); '*H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,22 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 3,66- 3,28 (m, 3H), 3,14- 2,90 (m, 6H), 2,63- 2,52 (m, 1H), 1,02 (ddd, 1H), 0,90- 0,77 (m, 2H), 0,74 (ddd, 1H).
[00773] Preparação 87: N-((5,6-Dimetilpiperidin-3- il)Mmetil)metanossulfonamida A93.
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[00774] Cloreto de metanossulfonila (200 ul, 2,58 mmol) foi adicio- nado a uma solução de dicloridrato de (5,6-dimetil-3-piridil)metanamina (400 mg, 1,91 mmol) e Et3N (1,0 mL, 7,18 mmol) em DCM (6 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A sus- pensão resultante foi diluída com DCM e solução de NAHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um óleo marrom (370 mg) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 215 (M+H)*.
[00775] Uma mistura de N-[(5,6-dimetil-3- piridil)]metillmetanossulfonamida (370 mg, 1,73 mmol), PtO2 (70 mg, 0,31 mmol) e HCI (10 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 30 mmol) foi agitada em um hidrogenador Parr durante 3 horas sob pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N- ((5,6-dimetilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida A93 como um óleo marrom, (350 mg, 79%) que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 221 (M+H)*.
[00776] Preparação 88: 8-Metilhexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]lpirazin- 3-0na A94. O. | CO D Ha POC Apos ana A WO ESTA Nº 9 TFA & À o o + Asa
[00777] (3-Metilpirazin-2-il) metanol (4,92 g, 39,6 mmol) foi dissolvi- do em MeOH (200 mL) e HCI (20 mL de uma solução aquosa a 2 M, 40 mmol) adicionado. A solução foi desgaseificada (x 3 ciclos de vá-
cuo-N2) e paládio sobre carbono, úmido, Degussa (2,5 g de 10% p/p, 2,35 mmol) adicionado. A mistura foi desgaseificada (x 3 ciclos) e o N? substituído com H2 (x 5 ciclos). A mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi desgaseificada com N>, em seguida filtrada através de papel GF/F. O filtrado foi concentrado sob vácuo para for- necer o produto como um óleo marrom (6,7 g) que foi levado direta- mente para a reação seguinte sem purificação, assumindo que o sal de HCl foi isolado; EM m/z: 131 (M+H)*.
[00778] Cloridrato de (3-metilpiperazin-2-il)metanol (6,7 g, 36,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e DIPEA (19,0 mL, 109,1 mmol) adicionado sob N2. A solução foi resfriada em um banho de ge- lo e uma solução de di-terc-butil dicarbonato (19,0 g, 87,06 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos. A mistu- ra de reação foi agitada com resfriamento durante 1 hora, em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida aquecida para 50 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água, a fase aquosa extra- ída com EtOAc e os orgânicos combinados secados (Na2SO4), filtra- dos e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer o produto como um óleo incolor (3,72 g, 31%) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 331 (M+H)*.
[00779] 2-(hidroximetil)-3-metil-piperazina-1,4-dicarboxilato de Di- terc-butila (3,72 g, 11,3 mmol) foi dissolvido em THF (80 mL) sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e NaH (550 mg de uma dispesão a 60% p/p em óleo mineral, 13,8 mmol) foi adicionado em uma porção. O banho de resfriamento foi removido e a mistura deixa- da aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e interrompida bruscamente pela cuidadosa adição de água. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (2,40 g, 83%) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 201 (M-tBu)*.
[00780] 8-metil-3-0x0-5,6,8,8a-tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4- alpirazina-7-carboxilato de terc-Butila (156 mg, 0,61 mmol) foi dissolvi- do em DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL) adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de cartuchos de bicarbonato SPE. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para fornecer 8-metilhexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona A94 como um vidro amarelo pálido (95 mg, produção quantitativa) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 157 (M+H)*.
[00781] Preparação 89: N-((5-Cianopiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida A95. s hPO, H se vue, o 2.º K] 0) PAÍOAC)a, ELSIH ass
[00782] Óxido de platina (2,72 g, 12,0 mmol), ácido acético (20 mL) e 5-(hidroximetil)piridina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 12,0 mmol) fo- ram combinados e agitados em um hidrogenador Parr durante 3 dias sob pressão de H> de 4,21 kg/cm2 (60 psi). O catalisador foi filtrado, lavando com ácido acético. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para fornecer uma goma amarela pálida (2,8 g). Este material foi tratado com EtOAc (100 mL) e água (50 mL), e cloroformiato de benzila (1,7 mL, 11,9 mmol) e K2CO;3 (10 g, 72,4 mmol) foram adicio- nados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras. As fases foram separadas e a fase aquosa diluída com água e ex-
traída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo amarelo pálido (1 g) que foi dissolvido em DCM (10 mL). Imidazol (440 mg, 6,46 mmol) e cloreto de TBDMS (600 mg, 3,98 mmol) foram adicionados, e a suspensão resultante agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e solução de NAHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo incolor (800 mg, 58%); EM m/z: 422 (M+H)*. Este material foi dissolvido em THF (8 mL) sob N2 e a solução resfria- da em um banho de gelo. LiBH, (1,2 mL de uma solução a 2 M em THF, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 18 horas, com a temperatura elevando para ambiente. Mais LiBH, (0,4 mL de uma solução a 2 M em THF, 0,8 mmol) foi adicionado e a solu- ção agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NaOH aquosa a 2 M e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 3- [Iterc-butil(dimetil)sililJoximetil]-5-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor (710 mg, 95%); EM m/z: 394 (M+H)*.
[00783] “DMSO (200 yuL, 2,82 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalila (160 ul, 1,83 mmol) em DCM (10 mL) resfriada para -78 ºC sob N2. Após 10 minutos, uma solução de 3-[[terc-butil(dimetil)siliJoximetil]-5-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (700 mg, 1,78 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Após 50 minutos a -78 ºC, Et3N (750 uL,
5,38 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, em seguida interrompi- da bruscamente com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%. À mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica lavada com sal- moura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para for- necer o produto como um óleo amarelo claro (660 mg, 95%); EM m/z: 392 (M+H)*.
[00784] Uma mistura de 3-[[terc-butil(dimetil)sililJjoximetil]-5-formil- piperidina-1-carboxilato de benzila (660 mg, 1,69 mmol), cloridrato de hidroxilamina (140 mg, 2,02 mmol) e NaOAc (110 mg, 1,34 mmol) em etanol (10 mL) e água (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 dias. A solução foi diluída com água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para uma goma amarela (590 mg) que foi levada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 293 (M+H)*.
[00785] lodeto de 2-cloro-1-metil-piridin-1-ío (470 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-[(E)-hidróxi-iminometil]-5- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (490 mg, 1,68 mmol) em DCM (5 mL) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, Et;N (350 uL, 2,51 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%. A fase or- gânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concen- trada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo incolor (80 mg, 17%); EM m/z: 275 (M+H)*.
[00786] Cloreto de metanossulfonila (15 ul, 0,19 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-ciano-5-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de benzila (40 mg, 0,15 mmol) e Et3sN (30 uL, 0,22 mmol) em DCM (2 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão resultante foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer um óleo amarelo que foi absorvido em DMF (2 mL). K2CO; (60 mg, 0,43 mmol) e metanossulfonamida (40 mg, 0,42 mmol) foram adicionados à solução que foi agitada a 80 ºC durante 18 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, em seguida secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para for- necer um óleo amarelo pálido que foi absorvido em DCM (2 mL). Et3N (30 ul, 0,22 mmol), Et3SiH (30 ul, 0,188 mmol), em seguida Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol) foram adicionados à mistura de reação. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com metanol e vertida em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com metanol e o produto eluído com uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer N-((5-cianopiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida A95 como uma película amarela pálida (17 mg, 54%) que foi levada diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 218 (M+H)*.
[00787] Preparação 90: (1-(terc-Butil)-3-metilpiperazin-2-il)metanol AS96. o EL 1) PA(C, He . ) NaOH 9 MekMgCL Pd OH " DESO Ss 1) acetono S 1 TFA Lo o DS o +. Asc Legendas da figura acima: acetona.
[00788] (3-Metilpirazin-2-il)metanol (4,92 g, 39,6 mmol) foi dissolvi-
do em MeOH (200 mL) e HCI (20 mL de uma solução aquosa a 2 M, 40 mmol) foi adicionado. A solução foi desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo-N2) e paládio sobre carbono, úmido, Degussa (2,5 g de 10% p/p, 2,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada (x 3 ciclos) e o N> substituído com H2 (x 5 ciclos). A mistura foi agitada durante 2 dias. A mistura de reação foi desgaseificada com N2, em seguida fil- trada através de papel GF/F. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom (6,7 g), que foi levado dire- tamente para a reação seguinte sem purificação, assumindo que o sal de HCI foi isolado; EM m/z: 131 (M+H)*.
[00789] Cloridrato de (3-metilpiperazin-2-il)metanol (6,7 g, 36,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e DIPEA (19,0 mL, 109 mmol) adicionado sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e uma solução de dicarbonato de terc-butila (19,0 g, 87,1 mmol) em MeOH (50 mL) adicionada lentamente durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada com resfriamento durante 1 hora, em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi aqueci- da para 50 ºC durante a noite, em seguida resfriada para ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. À fase aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados seca- dos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradi- ente de EtOAc-PE) para fornecer o produto como um óleo incolor (3,72 9, 31%) que foi levado para a reação seguinte; EM m/z: 331 (M+H)*.
[00790] — 2-(hidroximetil)-3-metil-piperazina-1,4-dicarboxilato de Di- terc-butila (3,72 g, 11,26 mmol) foi dissolvido em THF (80 mL) sob N2. A solução foi resfriada em um banho de gelo e NaH (550 mg de uma dispesão a 60% p/p em óleo mineral, 13,8 mmol) adicionado em uma porção. O banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de rea-
ção foi resfriada em um banho de gelo e interrompida bruscamente pela cuidadosa adição de água. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (2,40 g, 83%), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 201 (M-tBu)*.
[00791] 8-metil-3-0x0-5,6,8,8a-tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4- alpirazina-7-carboxilato de terc-Butila (2,24 g, 8,76 mmol) foi suspenso em EtOH (30 mL) e uma solução de NaOH (1,75 g, 43,8 mmol) em água (30 mL) adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 ºC. A mistura de reação foi resfriada para ambiente e a so- lução ajustada para -pH 10 pela adição de HCI aquoso a 2 M. A mistu- ra foi extraída com CHCI3 (x 2). Os orgânicos combinados foram seca- dos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi ab- sorvido em MeOH e concentrado sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo (1,91 g, 95%) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 231 (M+H)*.
[00792] 3-(hidroximetil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato de terc- Butila (1,9 g, 8,25 mmol) foi dissolvido em acetona seca (3,0 mL, 40,9 mmol) sob N2 e BF3.O0Et2 (100 uL, 0,79 mmol) adicionado. A mistura foi aquecida a 100 ºC durante 20 minutos em um reator de micro- ondas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para um óleo amarelo, que foi absorvido em EtOAc e purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (540 mg, 24%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 4,25 (vbrs, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,07 - 2,69 (m, 3H), 2,14 (ddd, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,00 (s, 3H); EM m/z: 271 (M+H)*.
[00793] 3,3,8-trimetil-5,6,8,8a-tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina- 7-carboxilato de terc-Butila (540 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -10 ºC e MeMgC! (1,5 mL de uma solução a 3 M em THF, 4,5 mmol) adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas, com a temperatura elevando para ambiente. MeMgCl (1,5 mL de uma solução a 3 M em THF, 4,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida para 40 ºC. Após 3 ho- ras, a mistura de reação foi resfriada para ambiente e interrompida bruscamente pela cuidadosa adição de água. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para um óleo amarelo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, O a 100% de eluição gra- diente de EtOAc-PE). O produto foi obtido como um óleo incolor (122 mg, 21%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 4,46 (t, 1H), 4,21 (p, 1H), 3,65 - 3,52 (m, 1H), 3,45 (ddd, 1H), 3,02 - 2,81 (m, 3H), 2,71 (ddd, 1H), 1,39 (s, 10H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); EM m/z: 287 (M+H)*. Este material foi levado para a reação seguinte.
[00794] —4-terc-butil-3-(hidroximetil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-Butila (122 mg, 0,426 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1 mL) adicionado sob N2. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de bicarbonato SPE. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (1-(terc-butil)-3-metilpiperazin-2-il) metanol A96 (sal de TFA) como um vidro amarelo pálido (125 mg, 88%) que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 187 (M+H)*.
[00795] Preparação 91: N-(((8aS)-Octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- il)Mmetil)metanossulfonamida A97.
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[00796] 2-(3-Bromo-2-oxo-propil)isoindolina-1,3-diona (550 mg, 1,95 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) antes da adição de (2S)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (391 mg, 1,95 mmol) e trietilamina (300 uL, 2,15 mmol). A solução incolor foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cbz-Cl (334 uL, 2,34 mmol) se- guido por trietilamina (815 ul, 5,85 mmol) foram em seguida adiciona- dos à solução amarela a agitação continuada em temperatura ambien- te. Após 5 minutos, a reação foi diluída com água (20 mL), as cama- das separadas e o aquoso extraído com mais DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HCI aquoso a 1 M (20 mL), salmoura (20 mL), secados e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, 30 a 80% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer (28)-2- [Ibenziloxicarbonil-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2-i1)-2-oxopropilJamino]metil] pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila (550 mg, 53%) como uma goma incolor; EM m/z: 536 (M+H)*.
[00797] (28)-2-[[benziloxicarbonil-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2-i1)-2-0x0- propilJamino]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-Butila (550 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) antes de resfriar para O ºC. TFA (4 mL) foi em seguida adicionado lentamente, com agitação continua- da a O ºC. Após 45 minutos, a reação foi concentrada sob pressão re- duzida e o resíduo dissolvido em metanol (13 mL) antes da adição de NaCNBH; (226 mg, 3,60 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado antes de extrair com EtOAc (3 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL) e salmoura (20 mL), em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer (8aS)-4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-
3,4,6,7,8,8a-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ben- zila (390 mg, 80%) como uma goma incolor; EM m/z: 420 (M+H)*.
[00798] (8aS)-4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,4,6,7,8,8a-hexa- hidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzila (140 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) antes da adição de hidrato de hidrazina (46 ul, 0,94 mmol). A solução incolor foi em seguida aqueci- da para 80 ºC. Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para uma goma incolor. Este material foi absorvido em DCM (3 mL) antes de resfriar para 0 ºC. Trietilamina (66 uUL, 0,47 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (29 ul, 0,38 mmol) foram adicionados e a agitação continuada durante 45 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) antes da separação das camadas e extração do aquoso com mais DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos com- binados foram lavados com água e passados através de uma frita hi- drofóbica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, 20 a 80% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer o produto (35 mg, 27%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,43- 7,30 (m, 5H), 5,15 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,18 (dd, 3H), 3,37- 3,28 (m, 1H), 3,26- 3,13 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,63- 2,56 (m, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,11 (q, 4H), 1,88- 1,68 (m, 4H); EM m/z: 368 (M+H)*.
[00799] (8aS)-4-(metanossulfonamidometil)-3,4,6,7,8,8a-hexa- hidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzila (35 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em EtOAc (724 ul) e MeOH (181 uL) e agitado sob um balão de H2. Pd(OH)2 (6,4 mg de 20% p/p, 0,009 mmol) foi adicionado e a suspensão preta agitada em temperatura ambiente du- rante 45 minutos. A reação foi filtrada através de Celite antes de con- centração sob vácuo para fornecer N-(((8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-
alpirazin-4-il)metil)metanossulfonamida A97 (20 mg, 95%) como uma goma incolor que foi levada para a reação seguinte; EM m/z: 234 (M+H)*.
[00800] Preparação 92: N-(((7S,8aS)-7-Fluoro-octa-hidropirrolo[1,2- alpirazin-4-il)metil)metanossulfonamida A98.
F MeO,SHN à 2SH GL
[00801] Usando (28,4S)-2-(aminometil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila no lugar de (28)-2-(aminometil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-Butila no método acima para A97, N-(((7S8,8aS)-7- fluoro-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il)metil)metanossulfonamida A98 foi obtido como uma goma incolor que foi levada para a reação seguin- te; EM m/z: 252 (M+H)*.
[00802] Preparação 93: ((6-azaespiro[2,5]octan-4- il)]Metil)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila A99.
D LIAIH, o” NO di) ethyl cyanoformate o” não o) PAC, H, x So aos Legendas da figura acima: cianoformiato de etila.
[00803] Uma mistura de K2CO3 (2,0 g, 14,4 mmol), BnBr (855 uL, 7,19 mmol) e 6-azaespiro[2,5]octano-5,7-diona (1 g, 7,19 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com água. O sólido foi lavado com água e secado sob vácuo a 60 ºC durante 3 horas para fornecer 6-benzil-6-azaespiro[2,5]octano-5,7-diona (1,42 9, 84%); 1?H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,31 (dd, 2H), 7,28- 7,16 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 2,64 (s, 4H), 0,49 (s, 4H); EM m/z: 230 (M+H)*.
[00804] LiHMDS (9,16 mL de 1 M, 9,16 mmol) foi lentamente adici-
onado a uma solução de 6-benzil-6-azaespiro[2,5]octano-5,7-diona (1 g, 4,36 mmol) em THF (20 mL) a -78 ºC sob N2. A mistura foi agitada naquela temperatura durante 30 minutos antes de cianoformiato de etila (610 uL, 6,54 mmol) ser adicionado. Após 30 minutos, solução de NHA4CI aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi trazida para a temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 5 a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para forne- cer G6-benzil-5,7-dioxo-6-azaespiro[2,5]Joctano-8-carboxilato de etila como um óleo incolor (950 mg, 68%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,34- 7,28 (m, 2H), 7,27- 7,20 (m, 3H), 5,00- 4,84 (m, 2H), 4,18 (qd, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 1,19 (t, 3H), 0,85- 0,78 (m, 1H), 0,74- 0,67 (m, 1H), 0,67- 0,57 (m, 2H); EM m/z: 302 (M+H)*.
[00805] —LiAIH, (95 mg, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-benzil-5,7-dioxo-6-azaespiro[2,5]octano-8-carboxilato de etila (203 mg, 0,67 mmol) em THF (10 mL) sob N2. Após agitação em tempera- tura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição sequencial de H2O0 (100 uL), 15% de solução de NaOH aquosa (100 uL) e H2O (300 uL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (5 mL) e terc- N-metilsulfonilcarbamato de butila (262 mg, 1,34 mmol) e PS-PPh3 (476 mg de 2,11 mmol/g, 1,00 mmol) foram adicionados. DIAD (182 uL, 0,94 mmol) em DCM (1 mL) foi lentamente adicionado com agitação em temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi car- regado sobre uma coluna de permuta de íon. A coluna foi lavada com MeOH e o produto eluído com amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água- 0,1% de hidróxido de amônio como eluente). As frações de produto foram liofilizadas para fornecer N-[(6- benzil-6-azaespiro[2,5]octan-8-il)metil]- N-metilsulfonil-carbamato de terc-butila (19 mg, 7%), que foi levado diretamente para a reação se- guinte; EM m/z: 409 (M+H)*.
[00806] —Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (5 mg de 10% p/p, 0,047 mmol) foi transferido para um frasco carregado de nitrogênio e o vaso evacuado e novamente carregado com nitrogênio. Uma solução de N-[(6-benzil-6-azaespiro[2,5]octan-8-il)metil]|- N-metilsulfonil- carbamato de terc-butila (19 mg, 0,047 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada e a solução resultante desgaseificada com ciclos de vá- cuo/nitrogênio (x 3). A atmosfera foi permutada com ciclos de vá- cuo/hidrogênio (x 3) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer ((6-azaespiro[2,5]octan-4-il)metil)(metilsulfonil)carbamato de terc-butila A99 (15 mg), que foi usado diretamente na etapa seguin- te sem qualquer purificação; EM m/z: 319 (M+H)*.
[00807] Preparação 94: N-((6,6-Dimetilpiperazin-2- i)metil)metanossulfonamida A100. P ua E o el o Hu Ay 5 IE E ÓTIMO aroo
[00808] 2-(3-Bromo-2-oxo-propil)isoindolina-1,3-diona (250 mg, 0,89 mmol) foi dissolvido em DCM (9 mL) antes da adição de N-(2-amino- 1,1-dimetil-etil)carbamato de terc-butila (167 mg, 0,89 mmol) e trietila- mina (136 uL, 0,97 mmol). A solução incolor foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora. Cbz-CIl (152 ul, 1,06 mmol) e trietilamina (370 uL, 2,66 mmol) foram adicionados e a agitação continuada. Após 50 minutos, a reação foi diluída com água (20 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 30 mL). Os orgâni-
cos combinados foram lavados com solução de HCI aquosa a 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL) e filtrados através de uma frita hidrofóbica. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, 30 a 80% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propil]-N-[3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-2-oxo-propil|carbamato de benzila(260 mg, 54%) como uma goma incolor; EM m/z: 524 (M+H)*.
[00809] —N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propil]-N-[3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-2-oxo-propil|carbamato de benzila(260 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a solução resfriada para 0 ºC. TFA (1,8 mL) foi lentamente adicionado. Após 15 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo laranja foi dissolvido em metanol antes da adição de cianoboro-hidreto de sódio (75 mg, 1,19 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NAHCO3 aquosa saturada antes de extrair com EtOAc (3 x 40 mL). Os orgâni- cos combinados foram lavados com água (30 mL) e salmoura (20 mL), em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,3-dimetil-piperazina-1- carboxilato de benzila (190 mg, 95%) como uma goma incolor; EM m/z: 408 (M+H)*.
[00810] —5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,3-dimetil-piperazina-1- carboxilato de benzila5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3,3-dimetil- piperazina-1-carboxilato de benzila(190 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em etanol (4 mL) antes da adição de hidrato de hidrazina (64 uL, 1,32 mmol). A solução incolor foi em seguida aquecida para 80 ºC durante 90 minutos. A suspensão branca resultante foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, o resíduo dissolvido em DCM e filtrado novamente. O filtrado foi concentrado para fornecer uma goma incolor que foi dissol-
vida em DCM (4,5 mL) antes de resfriar para 0 ºC. Trietilamina (90 uL, 0,668 mmol), em seguida cloreto de metanossulfonila (41 ul, 0,53 mmol) foram adicionados e a agitação continuada durante 15 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) antes da separação das camadas e extração do aquoso com mais DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos com- binados foram lavados com água e passados através de uma frita hi- drofóbica. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, 20 a 80% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 5-(metanossulfonamidometil)-3,3-dimetil- piperazina-1-carboxilato de benzila (119 mg, 76%) como um óleo inco- lor; EM m/z: 356 (M+H)*.
[00811] —5-(metanossulfonamidometil)-3,3-dimetil-piperazina-1- carboxilato de benzila(119 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (2,5 mL) e MeOH (600 uL) e submetido a uma atmosfera de H>2. Pd(OH)2 (24 mg de 20% p/p, 0,03 mmol) foi adicionado e a suspensão preta agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi filtrada através de Celite antes de concentração para fornecer N- ((6,6-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida A100 como uma goma incolor, (71 mg, 96%); EM m/z: 222 (M+H)*. Este material foi le- vado para a reação seguinte sem outra purificação.
[00812] Preparação 95: N-(1-(Morfolin-2- il)propil)metanossulfonamida A101.
pç AN En o nPABt
[00813] 1-(4-Benzilmorfolin-2-il)propan-1-amina (594 mg, 2,54 mmol) e Et3N (707 uL, 5,07 mmol) em DCM (12 mL) foram resfriados para O ºC em um banho de gelo antes da adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (220 ul, 2,84 mmol). A mistura de reação foi dei- xada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas.
A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída uma vez com DCM. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc - PE) para fornecer o produto como um sólido amarelo pálido (652 mg, 82%); ?H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,39 - 7,17 (m, 5H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,55 - 3,34 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,87 (d, J= 2,5 Hz, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,64 - 1,47 (m, 1H), 1,42 - 1,23 (m, 1H), 0,87 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 3H); EM m/z: 313 (M+H)*.
[00814] Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (88 mg de 10% p/p, 0,08 mmol) foi transferido para um frasco carregado de nitrogênio e o vaso evacuado e novamente carregado com nitrogênio. Uma solu- ção de N-[1-(4-benzilmorfolin-2-il)propil|metanossulfonamida (350 mg, 1,12 mmol) em HCI (14,7 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 44,1 mmol) foi adicionada e a solução resultante desgaseificada com ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3). A atmosfera foi permutada com ciclos de vá- cuo/hidrogênio (x 3) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-(1-(morfolin-2-il)propil)metanossulfonamida A101 como um óleo amarelo (246 mg, 85%); *?H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,42 (s, NH), 3,99 (dt J= 12,5, 3,8 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 11,3, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 3,23 (ddt, J = 14,9, 9,2, 3,1 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 1,59 (dtd, J = 15,0, 7,4, 4,7 Hz, 1H), 1,39 (dddd, J = 16,7, 14,0, 9,0, 7,2 Hz, 1H), 0,91 (td, J = 7,4, 4,6 Hz, 3H); EM m/z: 223 (M+H)*. Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00815] Preparação 96: Dimetil((piperidin-3-ilmetil)|]mino)-Aº-
sulfanona A102. o AC) essas PA bz à) PO(OH)a Ha NÓ A1o2 Legendas da figura acima: dimetilsulfoximina.
[00816] 3-formilpiperidina-1-carboxilato de benzila(100 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em DCE (2 mL). Dimetilsulfoximina (57 mg, 0,61 mmol), em seguida NaABH(OAc)3 (341 mg, 1,62 mmol) foram adiciona- dos e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi agitada até a efervescência paralisar. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, filtrados através de uma frita hidrofóbica e o filtrado concentra- do sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sí- lica, 30 a 100% de EtOAc-PE seguidos por O a 20% de eluição gradi- ente de MeOH-DCM) para fornecer 3-[[[dimetil(oxo)-A6- sulfanilidenoJamino]metil]Jpiperidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor (55 mg, 42%); *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,42- 7,28 (m, 5H), 5,15 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,18- 4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,97 (dr J= 8,4 Hz, 9H), 2,76- 2,67 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,31- 1,48 (m, 1H); EM m/z: 325 (M+H)*.
[00817] 3-I[[dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno]Jamino]metil]piperidina-1- carboxilato de benzila (55 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em EtOAc (1,2 mL) e MeOH (310 uL) e submetido a uma atmosfera de H2. Pd(OH)2 (12 mg de 20% p/p, 0,02 mmol) foi adicionado e a suspensão preta agitada em temperatura ambiente durante a noite. Pd(OH)> (12 mg de 20% p/p, 0,02 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 30 minu-
tos, a reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer dimetil((piperidin-3-ilmetil)imino)-Aº-sulfanona A102 (28 mg, 87%) como uma goma incolor que foi levada para a rea- ção seguinte sem nova purificação; EM m/z: 191 (M+H)*.
[00818] Preparação 97: (2,5-Dimetilpiperidin-3-il)metanol A103.
LE i) PtO2 Hz Ros DUB, — À
[00819] Uma mistura de metil 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila(2,6 g, 15,74 mmol) e PtO2 (713 mg, 3,14 mmol) em HCI (57 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 171,1 mmol) foi agitada sob um ba- lão de H2 durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (27 mL) e trietilamina (6,6 mL, 47,3 mmol), DMAP (96 mg, 0,79 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (17,4 mL de uma solução a 1 M em THF, 17,4 mmol) foram adicionados se- quencialmente. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NH4CI, água, salmoura, em seguida secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de EtOAc-PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor contendo uma mistura de diastereômeros (1,4 g, 33%); *'H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 4,80- 4,62 (m, 1H), 3,95- 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 3H), 2,71 (da, 1H), 246 (dt, 1H), 1,89- 1,77 (m, 1H), 1,48 (q, 10H), 1,10- 0,92 (m, 7H).
[00820] —O1-terc-butil O3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato (1,4 g, 5,16 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado para 0 ºC. Boro-hidreto de lítio (10,3 mL de uma solução a 2 M em THF, 20,6 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 50 ºC e agitada durante 16 horas. A reação foi resfriada para a tempera- tura ambiente, em seguida interrompida bruscamente com água. À mistura foi extraída com EtOAc (x 3). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados sob vácuo para fornecer 3-(hidroximetil)-2,5- dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,25 g, 100%) como um óleo incolor que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; *H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,33 (dt, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,95 - 0,87 (m, 3H), 0,86 - 0,76 (m, 4H).
[00821] — 3-(hidroximetil)-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila(1,25 9, 5,14 mmol) foi dissolvido em DCM (62,5 mL) e agitado a 0 ºC. TFA (6,0 mL, 77,1 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente. Após agitação du- rante 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O re- síduo foi absorvido em MeOH e passado através de um cartucho de permuta de fon, eluindo o produto com a solução de amônia metanóli- ca a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (2,5- dimetilpiperidin-3-il)netanol A103 como um óleo incolor (510 mg, 69%); *H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 3,76 (d, 1H), 3,38 (d, 2H), 2,72 (ddd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 1,99 (dtdd, 1H), 1,61 (dddd, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,02 -0,95 (m, 1H), 0,92 (d, 3H).
[00822] Preparação 98: Dimetil((2-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº- sulfanona A104. a Br SA Pr PAÍOH)2, Hz o-i S GEO oo a E OR in) NaBH, Cc RN —. A104
[00823] 3-Bromo-2-metilpiridina (5,17 g, 30,1 mmol), iminodimetil-Aº-
sulfano (2,94 g, 31,6 mmol), Xantphos (1,74 g, 3,0 mmol) e carbonato de césio (14,7 g, 45,0 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (52 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (ciclos de vácuo/N7) e Pd2(dba)3 (1,38 g, 1,50 mmol) foi adicionado. O frasco de reação foi purgado sob N2 e a mistura aquecida sob refluxo durante 7 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para fornecer o produto como um óleo laranja (5,46 g, 97%); 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,96 (dd, 1H), 7,32 (ddd 1H), 7,03 (ddd, 1H), 3,24 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); EM m/z: 185 (M+H)*.
[00824] A uma solução de dimetil((2-metilpiridin-3-il)imino)-Aº- sulfanona (5,38 g, 28,6 mmol) em MeCN (53 mL) foi adicionado BnBr (3,44 mL, 28,9 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 ho- ras. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambi- ente e o precipitado resultante coletado por filtração, lavando com MEeCN frio. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (8,56 g, 84%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (dd, J = 6,1, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,37 (d, J= 61,8 Hz, 6H), 2,57 (s, 3H).
[00825] “NaBH, (1,28 g, 33,8 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de brometo de 1-benzil-3-((dimetil(oxo)-Aº- sulfanilideno)amino)-2-metilpiridin-1-ío (4,0 g, 11,3 mmol) em MeOH (25 mL) a 0 ºC sob N2. Após 30 minutos, NaBH4 (1,28 g, 33,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 16 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura foi dividida entre DCM e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (x 2). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtra-
dos e concentrados sob vácuo para fornecer o produto desejado (2,61 g, 83%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,39- 7,15 (m, 5H), 3,77- 3,51 (m, 2H), 3,11- 2,98 (m, 6H), 2,83- 2,68 (m, 2H), 2,42 (ddd, JU = 12,3, 5,6, 3,4 Hz, 2H), 2,27- 2,05 (m, 1H), 1,95- 1,77 (m, 1H), 1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H); EM m/z: 279 (H+H)*.
[00826] Pd(OH)2, (1,36 g, 20% p/p, Degussa, 9,68 mmol) foi trans- ferido para um frasco carregado de nitrogênio e o vaso evacuado e novamente carregado com nitrogênio. Uma solução de ((1-benzil-2- metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)imino)dimetil-N-sulfanona (245 g, 8,80 mmol) em MeOH (120 mL) foi em seguida adicionada e a solução resultante desgaseificada por ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3). A at mosfera foi permutada por ciclos de vácuo/hidrogênio e a mistura de reação foi agitada em um hidrogenador Parr durante 4 dias sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi novamente submetido às con- dições de reação e agitado sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada através de Celi- te, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para for- necer dimetil((2-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona A104 como um óleo que se solidificou para um sólido branco em repouso (1,46 9, 83%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 6H), 2,88 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,65 -2,54 (m, 2H), 241 (td, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 2,23 (da, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,40 (qt, J = 12,7, 3,9 Hz, 1H), 1,31 - 1,14 (m, 2H), 0,99 (d J= 6,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J= 6,6 Hz, 3H), aproximadamente 1:1 de mistura de rotâme- ros observados, portanto duplicando todos os picos alifáticos; EM m/z: 191 (M+H)*.
[00827] Preparação 99: —Dimetil((4-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-
sulfanona A105. o-s- | & a PA(OH)2, Ha SS
N N
[00828] Usando o mesmo método como acima para A104, ((1- benzil-4-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)|mino)dimetil-N-sulfanona foi preparado usando 3-bromo-4-metilpiridina no lugar de 3-bromo-2- metil-piridina.
[00829] ((1-Benzil-4-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)imino)dimetil- A-sulfanona (860 mg, 3,038 mmol), PAd(OH)2 (425 mg, 3,03 mmol), AcOH (258 uL, 4,54 mmol) em MeOH foram agitados em um hidroge- nador Parr em temperatura ambiente sob pressão de H> de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 48 horas. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo contendo dimetil((4-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona A105 foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação; EM m/z: 191 (M+H)*.
[00830] Preparação 100: Dimetil(((2-metilpiperidin-3-il)metil)imino)- Aº-sulfanona A106. Ho pmPp Oy Bs ao A, " PATR os
[00831] — 3-(hidroximetil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzi- la(500 mg, 1,90 mmol) foi dissolvido em DCM (19 mL) antes da adição de periodinano Dess-Martin (967 mg, 2,28 mmol). A suspensão resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A rea- ção foi interrompida bruscamente por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e agitada durante 20 minutos. As camadas foram se- paradas e o aquoso extraído com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados através de uma frita hidrofóbica e purificados por cromatografia de coluna (sílica, O a 40% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 3-formil-2-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila (360 mg, 47%); EM m/z: 262 (M+H)*.
[00832] — 3-formil-2-metil-piperidina-1-carboxilatode benzila (360 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DCE (14 mL) antes da adição de dime- tilsulfoximina (193 mg, 2,07 mmol) seguido por NaABH(OAc)3 (1,13 g, 5,51 mmol). Após 80 minutos, a reação foi interrompida bruscamente por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e agitada até a efervescência paralisar. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, filtrados através de uma frita hidrofóbica e purifica- dos por cromatografia de coluna (sílica, O a 20% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para fornecer 3-(((dimetil(o0xo)-Aº- sulfanilideno)amino)metil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (260 mg, 56%) como um óleo incolor; EM m/z: 261 (M-SOMe2)*.
[00833] 3-(((dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)metil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (260 mg, 0,768 mmol) foi dis- solvido em EtOAc (6 mL) e MeOH (1,5 mL) e submetido a uma atmos- fera de H2. Pd(OH)2 (54 mg de 20% p/p, 0,08 mmol) foi adicionado e a suspensão preta agitada em temperatura ambiente durante 15 minu- tos. A reação foi filtrada através de Celite antes de concentração sob vácuo para fornecer dimetil-[(2-metil-3-piperidil)metilimino]-oxo-Xº- sulfano A106 (145 mg, 92%) como uma goma incolor; EM m/z: 205 (M+H)*.
[00834] Preparação 101: N-((4-Hidróxi-2,4,5-trimetilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida, A107.
S o? o? Ve no: o, ué Doe BT no
[00835] Uma mistura de 3-amino-2-metil-propanoato de etila (6,0 9, 45,7 mmol) e (E)-but-2-enonitrila (4,0 mL, 49,1 mmol) em etanol (60 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão re- duzida para fornecer um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica, 5 a 100% de eluição gradiente de [EtO- Ac+1% de EtNJ-PE) para fornecer o produto como um óleo (2,5 g, 28%); EM m/z: 199 (M+H)*.
[00836] 3-[(2-ciano-1-metil-etil)amino]-2-metil-propanoato de etila (1,46 g, 7,36 mmol) e K2CO;3 (3,6 mL de uma solução aquosa a 4 M, 14,5 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (3,4 mL) e água (6,7 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (2,67 g, 12,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 65% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer 3-[terc-butoxicarbonil-(2-ciano-1-metil-etil)amino]-2-metil-propanoato de etila (2,3 g, produção quantitativa) como um óleo incolor, que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4,17 (qtd, 2H), 3,87 (dt, 1H), 3,48 - 3,27 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,71 - 2,51 (m, 1H), 1,49 (d, 9H), 1,37 (dd, 3H), 1,28 (td, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 3H).
[00837] terc-Butóxido de potássio (958 mg, 8,54 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecido para 75 ºC antes da adição de 3-[terc- butoxicarbonil-(2-ciano-1-metil-etil)amino]-2-metil-propanoato de etila (2,39 g, 8,00 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo. Após 2 horas,
terc-butóxido de potássio (200 mg, 1,78 mmol) foi adicionado. Após 4 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura am- biente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e as camadas separadas. A fase aquosa foi acidificada para pH 4 e extraída com EtOAc (x 2). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer 3-ciano-2,5- dimetil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,14 g, 56%) como um óleo laranja que foi levado diretamente para a reação seguinte; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 5,11 (d, J= 30,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,00 (d J= 5,8 Hz, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 2,70 (gdd, J = 7,1, 3,9, 3,0 Hz, 1H), 1,53 (d, J= 1,4 Hz, 9H), 1,34 - 1,28 (m, 3H), 1,25 (s, 3H).
[00838] 3-ciano-2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,14 g, 4,52 mmol) em EtOH (23 mL) e CHCl3 (500 uL) foi pur- gado (x 3 ciclos de N2/vácuo) antes da adição de PtO2 (180 mg, 0,79 mmol). O N2 foi substituído com H2 (x 3 purgas de vácuo/H2) e a mis- tura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. PtO2 (56 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer 3-(aminometil)-4- hidróxi-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1,18 9, 100%), que foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 259 (M+H)*.
[00839] — 3-(aminometil)-4-hidróxi-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,18 g, 4,57 mmol) em DCM (20 mL) foi resfriado para O ºC, em seguida tratado com Et3N (1,9 mL, 13,7 mmol) seguido pela adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (354 uL, 4,57 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e DCM. As camadas foram separadas e a fase orgânica secada (MgSO4), filtrada e concen- trada sob vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de MeOH-DCM) pa- ra fornecer uma mistura de produtos mesilados por O e N (575 mg) como um óleo laranja. Este material foi dissolvido em DCM (5 mL) sob N2 e a solução resfriada em um banho de gelo. Periodinano Dess- Martin (750 mg, 1,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agi- tada durante 18 horas, com a temperatura elevando para ambiente. À solução resultante foi diluída com DCM, solução de tiossulfato de só- dio aquosa saturada e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um car- tucho de separação de fase. A fase orgânica foi concentrada sob vá- cuo e o resíduo absorvido em THF (10 mL) sob N2. A solução foi res- friada para 0 ºC e MeMgBr (3 mL de uma solução a 3 M em éter, 9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada du- rante 18 horas com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, solução de bicarbonato de só- dio aquosa saturada e salmoura, em seguida secada (Na2SO;), filtrada e concentrada. O resíduo foi absorvido em DCM (2 mL), TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 2 horas em tempera- tura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer um óleo marrom contendo N-((4-hidróxi-2,4,5-trimetilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida A107 (400 mg) que foi usado na reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 251 (M+H)*.
[00840] Preparação 102: Dietil((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº- sulfanona A108.
o.) at x > TT Br Dos A E PINI Hz o
RREO TT Lz A10B
[00841] 3-Bromo-5-metil-piridina (676 mg, 3,93 mmol), dietil(imino)- A?-sulfanona (500 mg, 4,13 mmol), Xantphos (227 mg, 0,39 mmol) e carbonato de césio (1,92 g, 5,89 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (7 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (ciclos de vá- cuo/nitrogênio) e Pd2(dba)3 (180 mg, 0,20 mmol) adicionado. O frasco de reação foi purgado sob N2 e a mistura aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica de 40 9g, 0 a 10% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para fornecer o produto como um sólido amarelo (741 mg, 89%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 58,00 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 2,7, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 4H), 2,21 (d, J= 0,7 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 6H); EM m/z: 213 (M+H)*.
[00842] A uma solução de dietil-[((5-metil-3-piridil)imino]-oxo-Aº- sulfano (741 mg, 3,49 mmol) em MeCN (11 mL) foi adicionado BnBr (420 uL, 3,53 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 ho- ras, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com MeCN. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado com MeCN. Isto foi combinado com a primeira colheita para fornecer brometo de (1-benzil-5-metil-3- piridil)imino-dietil-oxo-Aº-sulfano como um sólido branco (855 mg, 64%); 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 -8,38 (m, 2H), 7,88 (ddd, 1H), 7,66 - 7,23 (m, 5H), 5,67 (s, 2H), 3,53 (q, 4H), 2,40 (d, 3H), 1,28 (t, 6H).
[00843] A uma solução de brometo de (1-benzil-5-metil-3-
piridil)imino-dietil-oxo-Aº-sulfano (855 mg, 2,23 mmol) em MeOH (11 mL) foi adicionado NaBH4 (169 mg, 4,46 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, em seguida NaBH4 (84 mg, 2,23 mmol) foi adicionado. Duas outras adições de NaBHa,. (84 mg, 2,23 mmol) foram preparadas a 60 e 90 minutos. Após 2 horas, a mis- tura de reação foi diluída com água e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo (585 mg) que foi levado para a reação seguinte; EM m/z: 307 (M+H)*.
[00844] —“Pd(OH)2 (206 mg, 1,47 mmol) foi adicionado a uma solução de ((1-benzil-5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)imino)dietil-Aº- sulfanona (585 mg, 1,34 mmol) e AcCOH (150 uL, 2,64 mmol) em MeOH (15 mL). A mistura foi agitada em um hidrogenador Parr sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 24 horas. A mistu- ra de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo contendo dietil((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona A108 foi leva- do diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 219 (M+H)*.
[00845] Preparação 103: Ciclopropil(metil)((5-metilpiperidin-3- iDimino)-Aº-sulfanona, A109.
Y o=s- Os No
H A109
[00846] Usando o método acima para A108, ciclopropil(metil)((5- metilpiperidin-3-il)imino)-A*-sulfanona, A109, [EM m/z: 217 (M+H)"] foi preparado usando ciclopropil(imino)(metil)-Aº-sulfanona no lugar de dietil(imino)-Aº-sulfanona.
[00847] Preparação 104: Etil(metil)((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº- sulfanona A110.
, N
[00848] Similarmente, etil(metil)((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº- sulfanona A110 foi preparado usando etil(imino)(metil)-Aº-sulfanona no lugar de dietillimino)-Aº*-sulfanona; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 2,88 - 2,79 (m, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,27 - 1,42 (m, 5H), 0,98 - 0,88 (m, 4H), 0,76 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
[00849] “Preparação 105: ((2,5-Dimetilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº- sulfanona A111. o-4- | eo E A. SA es TX 1) BnBr 8º n D — H, TX > A
[00850] Xantphos (622 mg, 1,08 mmol), carbonato de césio (5,25 9, 16,1 mmol) e Pd2(dba)3 (492 mg, 0,54 mmol) foram combinados sob N2. A mistura foi dissolvida em 1,4-dioxano (22 mL) antes da adição de 3-bromo-2,5-dimetil-piridina (2,0 g, 10,8 mmol) e iminodimetil-Aº- sulfanona (1,05 g, 11,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 105 ºC durante 4 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambien- te. A mistura de reação foi filtrada, lavando com EtOAc e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 20% de eluição gradiente de MeOH-DCM) para for- necer o produto como um sólido amarelo pálido (1,85 g, 87%); 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,99 (dd, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 3,17 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (q, 3H); EM m/z: 199 (M+H)*.
[00851] A uma solução de (2,5-dimetil-3-piridil)imino-dimetil-Aº- sulfano (680 mg, 3,43 mmol) em MeCN (17 mL) foi adicionado BnBr (420 uL, 3,46 mmol). A suspensão branca resultante foi aquecida para
85 ºC. Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com TBME (20 mL) e MeCN. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado durante a noite sob vácuo para fornecer brometo de 1-benzil-3-((dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-2,5-dimetilpiridin-1- io como um sólido branco (1,1 g, 87%); EM m/z: 289 (M*).
[00852] Óxido de platina (25 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a um frasco sob nitrogênio antes da adição de brometo de 1-benzil-3- ((dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-2,5-dimetilpiridin-1-ío/ (200 mg, 0,54 mmol), metanol (2,7 mL) e trietilamina (151 ul, 1,08 mmol). O frasco foi purgado de ar (evacuado/novamente carregado com N2 x 3) antes de se submeter a uma atmosfera de H> e agitação em tempera- tura ambiente. Após 90 minutos, óxido de platina (25 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 90 minutos. Óxido de platina (25 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a agitação continuada du- rante 2 horas. Pd(OH)> (8 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 16 horas.
[00853] A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo, que continha ((2,5-dimetilpiperidin- 3-il)imino)dimetil-Nô-sulfanona, A111 (190 mg, 17%) foi levado direta- mente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 201 (M+H)*.
[00854] “Preparação 106: ((5-Etilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº- sulfanona A112. o--
N
[00855] “Usando o método acima para A111, ((5-etilpiperidin-3- iDimino)dimetil-Aº-sulfanona A112 [EM m/z: 205 (M+H)*] foi preparado usando 3-bromo-5-etilpiridina no lugar de 3-bromo-2,5-dimetil-piridina.
[00856] Preparação 107: 1-óxido de 1-((S-metilpiperidin-3- iDNimino)tetra-hidro-1H-1Aº-tiofeno A113. Ss)
OA
N A1Nns
[00857] “Usando o mesmo método como A108, 1-óxido de 1-((5- metilpiperidin-3-il)|mino)tetra-hidro-1H-126-tiofeno A113 [EM m/z: 217 (M+H)*] foi preparado usando 1-óxido de 1-iminotetra-hidro-1H-1Xº- tiofeno no lugar de dietil(limino)-Aº-sulfanona.
[00858] Preparação 108: Dimetil((5-(trifluorometil)piperidin-3- iDimino)-Aº-sulfanona A114. F3C N
V
[00859] Usando o mesmo método como A111, dimetil((5- (trifluorometil)piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona A114 foi preparado usando 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de 3-bromo-2,5- dimetil-piridina. A mistura de reação crua da reação de hidrogenação foi usada diretamente na reação seguinte.
[00860] Preparação 109: 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina A115. Não N ) O ú Aa ———— Le 1) PtO2s Ha H q As
[00861] Um frasco de 3 gargalos equipado com condensador de refluxo e termômetro foi carregado com 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina (5 mL, 40 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-
carboxilato de ferc-butila (10 g, 34 mmol) e 1,4-dioxano (100 mL). Pd(PPh3)a (2 g, 2 mmol) e Na2CO3 (60 mL de 2 M, 100 mmol) foram adicionados e a solução foi evacuada e novamente carregada com N2 (x 2). A solução foi aquecida a 100 ºC e agitada durante 16 horas. À mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, lavando com dietil éter. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resí- duo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de [EtOAc+2% de amônia metanólica a 2 MJ-PE) para forne- cer 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina como um sólido branco (4,5 9, 64%); EM m/z: 175 (M+H)*.
[00862] “Uma mistura de 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-i)pirazina (4,5 9, 26 mmol), PtO2 (1 g, 4 mmol) e HCI (60 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 200 mmol) foi agitada em um hidrogenador Parr durante 24 horas sob uma pressão de H2 de 60 psi. A mistura de reação foi filtra- da e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o produto 2,5- dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina A115 como um sólido esbranqui- çado (4,0 g, 61%) que foi usado na reação seguinte assumindo que o sal de dicloridrato foi isolado; EM m/z: 181 (M+H)*.
[00863] Preparação 110: Dimetil((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº- sulfanona A116.
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YV ANs
[00864] Usando o mesmo método como para A104, dimetil((5- metilpiperidin-3-il)imino)-A*-sulfanona A116 [EM m/z: 191 (M+H)' foi preparado usando 3-bromo-5-metilpiridina no lugar de 3-bromo-2- metilpiridina.
[00865] Preparação 111: N-((4-Metoxipiperidin-2- il)]Metil)metanossulfonamida A117.
N N SS" E Sea DZ à) Pd/C, Ha o. o.
[00866] Cloreto de metanossulfonila (1,4 mL, 18,09 mmol) foi adici- onado a uma solução agitada de (4-metóxi-3-piridil)netanamina (2 9, 14,5 mmol) e Et3N (3,0 mL, 21,5 mmol) em THF (50 mL) sob uma at- mosfera de nitrogênio e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), fil- trados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi triturado com DCM e o precipitado isolado por filtação para fornecer N-[(4-metóxi-3- piridil)]metillmetanossulfonamida como um sólido bege (1,82 g, 58%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,41 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
[00867] Uma mistura de N-[(4-metóxi-3- piridil)]metillmetanossulfonamida (50 mg, 0,23 mmol), 10% de paládio sobre carbono, úmido, Degussa (100 mg de 10% p/p, 0,09 mmol) em ácido acético (2 mL)/ metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente durante 18 horas sob H2. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavando com MeOH. O filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor contendo N-((4- metoxipiperidin-2-il)metil)metanossulfonamida A117, que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 223 (M+H)*.
[00868] Preparação 112: (R)-Dimetil((morfolin-2-ilmetil)imino)-Aº- sulfanona A118.
AN Co2.. go ANns
[00869] Usando o método para Preparação de A5, (R) dimetil((morfolin-2-ilmetil)|mino)-Aº-sulfanona A118 [EM m/z: 193 (M+H)*] foi preparado usando (R)-2-formilmorfolina-4-carboxilato no lugar de terc-butil (S)-2-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00870] Preparação 113: N-((4-Fluoro-5-metil-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il)metil)netanossulfonamida A119.
F o F If à) NHANH? NÔJO escoa dbz O ENS, Pd(OAc), p
[00871] Uma mistura de 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4-fluoro-3- metil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de benzila (600 mg, 1,47 mmol) (formado como um produto secundário na reação de fluoração descrita na Preparação de A46) e hidrato de hidrazina (290 uL, 2,9 mmol) em etanol (15 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. À mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, lavando com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em DCM (10 mL). Et3N (300 uL, 2,2 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (140 ul, 1,8 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. Após agitação durante 5 minutos, a fase orgânica foi isolada usando um car- tucho de separação de fase. À esta solução foram adicionados Et;SiH (300 uL, 1,9 mmol) e EtsN (300 uL, 2,2 mmol), em seguida Pd(OAc)? (30 mg, 0,13 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos, em seguida diluída com metanol. A solução foi carregada sobre um cartucho de permuta de íon, lavando com meta- nol, em seguida eluindo o produto com a solução de amônia metanóli- ca a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para forne-
cer uma goma amarela contendo N-((4-fluoro-5-metil-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il)metil)netanossulfonamida A119 que foi levado para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 223 (M+H)*.
[00872] Preparação 114: (4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3-il) metanol A120. o o FF a ) HF, SF, Jo s Besc
[00873] 1-benzil-5-metil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de etila(10,0 g, 1 eq.) foi colocado em um autoclave de aço inoxidável de 250 mL. O vaso foi resfriado para -60 ºC e THF anidroso (7 eq.) foi transferido sob pressão reduzida. O vaso foi resfriado para -90 ºC usando N2 líquido e SF4 (3 eq.) foi adicionado. Uma exotermia de -90 ºC a -48 ºC foi ob- servada. O vaso foi resfriado abaixo de -70 ºC, em seguida deixado aquecer para a temperatura ambiente durante 21 horas (pressão de 4 bar). O vaso foi ventilado através de um purificador de KOH. DCM (10 vols.) foi adicionado e a reação interrompida bruscamente sobre gelo (5 peso vol.). A mistura foi basificada parapH 8 usando solução de KHCOS3 e a mistura agitada durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 20 vol.). Os orgâni- cos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo continha uma mistura de dois diastereoisômeros e foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 1% de EtOAc- PE para eluir um isômero, em seguida 1 a 100% de EtOAc-PE para eluir o outro). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O primeiro isômero de eluição foi obtido como um sólido (3,0 g) e o segundo isômero de eluição como um óleo amarelo (5,8 9) (81% de produção total); EM m/z: 298 (M+H)*. O principal isômero foi usado na etapa seguinte.
[00874] A uma solução de 1-benzil-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-3- carboxilato de etila(175 mg, 0,59 mmol) em THF (1,8 mL) foi adiciona-
do LiBH4 (618 ul de 2 M, 1,24 mmol) em temperatura ambiente. MeOH (50 uL, 1,2 mmol) foi adicionado à solução amarela clara e a mistura de reação foi aquecida para 50 ºC. Após 45 minutos, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida res- friada em um banho de gelo. Solução de NH4CI aquosa saturada foi adicionada e a mistura agitada até a efervescência cessar. A mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (1x), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi absorvido em MeOH (1,5 mL) e Pd/C (7 mg de 10% p/p, 0,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo-N2) e carregada com uma atmosfera de H2 (x 3 ciclos de vácuo-H2). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite. O fil- trado foi concentrado sob vácuo e o resíduo contendo (4,4-difluoro-5- metilpiperidin-3-il) metanol A120 (100 mg) que foi usado diretamente na reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 166 (M+H)*.
[00875] Preparação 115: diastereoisômeros de N-((4,4-difluoro-2,5- dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida A121, A122 e A123. o o o o o o o PE Rob tob=dok ES casmeonarz susononars /W) ELA SH, PO(OAC); ' Ce Ae A am as22 ans Legendas da figura acima: diastereômero 1; diastereômero 2; diaste- reômero 3; etapas como para diastereômero 1.
[00876] Cbz-Cl (10 mL, 70 mmol) foi adicionado a 2,5- dimetilpiperidin-4-0na (10 g, 78,6 mmol) e K2CO;3 (25 g, 180,9 mmol) em EtOAc (200 mL) e água (100 mL). A reação foi agitada vigorosa- mente em temperatura ambiente. Após 18 horas, a fase orgânica foi isolada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados lavados com água e salmoura, em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer o produto como um óleo incolor (6,5 g, 32%); EM m/z: 262 (M+H)*.
[00877] LiHMDS (16 mL de 1 M, 16 mmol) foi adicionado gota a go- ta a uma solução de 2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de ben- zila (3,8 g, 14,5 mmol) em THF (70 mL) resfriada para -78 ºC sob N2. Após 90 minutos, uma solução de 2-(clorometil)isoindolina-1,3-diona (3,4 9, 17,4 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota. Após 1 hora, a mistura de reação foi deixada aquecer para O ºC, em seguida interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4CI aquosa saturada (-10 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE). Dois diastereômeros foram isolados como óleos incolores:diastereômero 1 (700 mg) e diastereômero 2 (2,0 g).
[00878] Diastereômero 1 (600 mg, 1,43 mmol) e DAST (5 mL, 38 mmol) foram agitados em temperatura ambiente durante três dias, em seguida vertidos gota a gota em uma mistura agitada de DCM/gelo/água/NaHCO;. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna (sílica, O a 50% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer um óleo incolor (450 mg) que foi levado diretamente pa- ra a reação seguinte; EM m/z: 443 (M+H)*.
[00879] Uma mistura de3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4,4-
difluoro-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de benzila (450 mg, 1,02 mmol) e hidrato de hidrazina (150 uL, 3,06 mmol) em etanol (4 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, em seguida deixada resfriar pa- ra a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavando com MeOH, e o filtrado foi vertido em um cartucho de permuta de íon pré-molhado. O cartucho foi lavado com metanol, em seguida o produ- to eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL). Et3N (200 uL, 1,44 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (70 uL, 0,9 mmol) foram adicionados sob N2 e a solução agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM e solução de NAHCO3 aquosa satura- da. Após agitação durante 5 minutos, a camada orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para forne- cer um óleo incolor (180 mg) que foi usado diretamente na reação se- guinte; EM m/z: 391 (M+H)*.
[00880] Uma mistura de 4,4-difluoro-3-(metanossulfonamidometil)- 2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de benzila (180 mg, 0,46 mmol), Et;SiH (150 uL, 0,939 mmol), EtaN (180 uL, 1,3 mmol) e Pd(OAc)2 (50 mg, 0,2 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com metanol (- 5 mL). A mistura foi vertida em um cartucho de permuta de íon pré-molhado. O cartucho foi lavado com metanol, em seguida o produto eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom contendo A121 (120 mg) que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 257 (M+H)*.
[00881] A122[EM m/z: 257 (M+H)*] foi preparado de um modo simi-
lar iniciando de diastereômero 2, e foi levado diretamente para a rea- ção seguinte.
[00882] Diastereômero 3 foi preparado por agitação de diastereô- mero 2 (600 mg, 1,43 mmol) em THF (7 mL) com DBU (150 yL, 1,00 mmol) em THF (7 mL) em temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução a 2 M de HCI aquoso, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. O orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo. Diastereômero 3 foi obtido como uma espuma branca (600 mg) que foi tratada como acima para fornecer A123 [EM m/z: 257 (M+H)'], que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[00883] Preparação 116: N-(((28,3R,5S)-4,4-Difluoro-2,5- dimetilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida A124. o oo o o ET a E e o co co, e 0x0 “o 1 cmo No Ro, Ee"o hi ' ix) fan À al D. 9 Decxoíiuor E) 4 MPAOHA Hi nF * O PNHSON o ana
[00884] (S)-3-(((S)-1-fenileti)>amino)butanoato de etila (40 g, 170 mmol) foi dissolvido em MeCN (400 mL). 2-(bromometil)acrilato de eti- la foi dissolvido em MeCN (100 mL) e adicionado à solução de amina. K2CO; (47 g, 340 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavan- do com MeCN. O filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer um sólido oleoso. O resíduo foi absorvido em DCM (-400 mL) e purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição de DCM). As frações con- tendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para for-
necer —(3S)-3-[2-etoxicarbonilalil-I[(1S)-1-feniletiJamino]butanoato de etila como um óleo incolor (38,8 9, 65%); EM m/z: 348 (M+H)*.
[00885] (3S)-3-[2-etoxicarbonilalil-[[1S)-1-feniletilJamino]butanoato de etila (33,4 g, 96,0 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (500 mL) em um frasco de base redonda de três gargalos de 1000 mL seco à chama equipado com um termopar de temperatura sob N2. O frasco foi resfriado para O ºC em um banho de gelo. KO'Bu (210 mL de uma solução a 1 M, 210 mmol) foi adicionado por meio de seringa. Após 30 minutos, a reação foi vertida em NH4CI aquoso saturado e extraída com Et2O. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e passado através de um tampão de sílica gel, eluindo com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo claro (27,9 9, 96%); EM m/z: 302 (M+H)*.
[00886] Cloreto de acetila (200 mL, 2,8 mol) foi dissolvido em EtoH (2,6 L). A solução foi agitada durante 30 minutos e em seguida adicio- nada a (2S)-2-metil-5-metilene-4-0x0-1-[(1S)-1-feniletil|piperidina-3- carboxilato de etila (223 g, 740 mmol). Pd/C (50 g de 10% p/p, 47 mmol) foi adicionado. A atmosfera foi evacuada sob vácuo e substituí- da com hidrogênio de um balão. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 9 dias, em seguida filtrada através de uma almofada de Celite, lavando com EtOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 L). A esta solução foi adicionado Na- OH (1 L de uma solução aquosa a 1 M). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e CbzCI (110 mL, 771 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. MTBE foi adicionado e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca- da (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Este material foi com- binado com o produto de uma reação separada usando (28S)-2-metil- 5-metileno-4-0x0-1-[(1S)-1-feniletil|piperidina-3-carboxilato de etila
(303 g, 1,0 mol). O material combinado foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 10 a 40% de eluição gradiente de DCM-heptano). Dois isômeros foram isolados (32% de produção combinada): o anti- isômero principal (28,5R)-2,5-dimetil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de benzila (105 9); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,43- 7,27 (m, 5H), 5,11 (q, 2H), 4,36 (pd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); e o isômero syn menor (28,58)-2,5-dimetil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de benzi- la (43 9); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,46- 7,27 (m, 5H), 5,21- 5,05 (m, 2H), 4,72 (q, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,80- 2,70 (m, 1H), 2,67- 2,53 (m, 1H), 2,13 (dd, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
[00887] Uma solução de (2S,58S)-2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1- carboxilato de benzila (46,3 g, 177,2 mmol) em THF (280 mL) foi res- friada para -78 ºC antes de LIHMDS (1 M em THF) (212 mL de 1 M, 212 mmol) ser adicionado em uma tal taxa como para manter a tempe- ratura abaixo de -65 ºC. Sobre completa adição, a mistura foi agitada a -78 “ºC durante mais 10 minutos antes de uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1,3-diona (41,6 g, 213 mmol) em THF (230 mL) ser adicionada em uma tal taxa como para manter a temperatura abai- xo de -65 ºC. Sobre completa adição, o banho de resfriamento de ace- tona/gelo seco foi removido e o frasco de reação foi colocado em um banho de gelo/água. A mistura de reação foi deixada aquecer para O ºC durante 30 minutos. A mistura foi novamente resfriada para -78 ºC antes de ser interrompida bruscamente cuidadosamente com solução de NH4CI aquosa saturada (93 mL) em uma tal taxa como para manter a temperatura interna abaixo de -65 ºC. Sobre completa adição, o ba- nho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente. EtOAc (500 mL) foi adicionado e a fase orgâni- ca separada. A fase orgânica foi lavada com água (x 2), salmoura, se- cada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. IPA (500 mL) foi adi-
cionado ao resíduo e a solução resultante deixada descansar durante o fim de semana. O sólido cristalizado resultante foi coletado por filtra- ção, lavado com IPA mínimo e secado sob vácuo para fornecer (28,3S,58S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-2,5-dimetil-4-0x0- piperidina-1-carboxilato de benzila (31 g, 42%) como um sólido incolor; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,95 - 7,78 (m, 5H), 7,49 - 7,24 (m, 6H), 5,25 - 5,07 (m, 2H), 4,73 - 4,53 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 1H), 1,11 (d, 3H), 0,88 (d, 3H); EM m/z: 421 (M+H)*.
[00888] (28,3S,5S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-2,5-dimetil-4- oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila(77,1 g, 183,4 mmol) foi sus- penso em cloreto de hidrogênio (325 mL de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,30 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente. Após 5,5 horas, a solução amarela resultante foi diluída com EtOAc (500 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo amarelo (102,5 g). IPA (500 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 72 horas. O precipitado branco resul- tante foi coletado por filtração, lavando com IPA. O filtrado foi concen- trado sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 3). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 60% de eluição gra- diente de EtOAc-heptano) para fornecer (2S,3R,5S)-3-[(1,3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila como uma goma pegajosa amarela pálida (37,6 g, 49%); 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 7,92 -7,83 (m, 4H), 7,48 - 7,08 (m, 5H), 5,22 - 4,94 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,77 (br s, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,90 (m, 3H); EM m/z: 421 (M+H)*.
[00889] O sólido branco, (28,3S,58S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil]-2,5-dimetil-4-0xo-piperidina-1I-carboxilato de benzila(33,4 9,
43%) foi suspenso em cloreto de hidrogênio (160 mL de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano, 640 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente. Após 5,5 horas, a mistura de reação foi diluída com MTBE (220 mL) e água (85 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (85 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi agitado em IPA (220 mL) durante a noite. A mistura re- sultante foi tratada como antes para fornecer mais (2S,3R,58S)-3-[(1,3- dioxoisoindolin-2-il)metil]-2,5-dimetil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de benzila (14,7 9, 44%).
[00890] A uma solução de (2S,3R,5S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil]-2,5-dimetil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de benzila(51,2 9, 122 mmol) e DeoxofluorO (485 mL de uma solução a 50% p/v em tolu- eno, 1,1 mol) foi adicionado BF3.O0Et2 (7,4 mL, 60,0 mmol). A mistura foi aquecida para 60 ºC (interna) durante 24 horas. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e cuidadosamente in- terrompida bruscamente por lenta adição em uma solução agitada de NaHCO3 aquosa saturada (30 mL). Sobre completa adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secados (MgSO4), filtrados e concen- trados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 20% de eluição gradiente de EtOAc-PE). As frações con- tendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo e o resí- duo também purificado por SFC (15% de MeOH (Q 5mL/min sobre uma CHIRALPAK IC, 4,6 X 100 mm, 100 bar, 35C, 220 nm) para for- necer (28,3R,58)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4,4-difluoro-2,5- dimetil-piperidina-1-carboxilato de benzila como uma goma laranja (12,8 g, 24%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,97 - 7,78 (m, 4H), 7,44 - 7,14 (m, 5H), 5,21 - 4,95 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 2H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 2,96 - 2,59 (m, 2H), 2,25 - 1,96 (m, 1H), 1,18
(s, 3H), 1,03 - 0,85 (m, 3H); EM m/z: 443 (M+H)*. As configurações absolutas foram confirmadas neste estágio usando estudos de 2D RMN.
[00891] Auma solução (28,3R,58)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]- 4 ,4-difluoro-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de benzila(12,8 9, 28,8 mmol) em etanol (190 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (3,3 mL, 43 mmol) e a solução resultante aquecida sob refluxo durante 2 horas. Mais hidrato de hidrazina (1,2 mL, 16 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura foi diluída com etanol (100 mL), resfriada para a temperatura ambiente e agitada rapidamen- te durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, lavando com etanol mínimo, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dividi- do entre EtOAc e água mínima, misturado e a fase orgânica separada. Os orgânicos foram lavados com água (2 x), salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer (28,3R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-2,5-dimetil-piperidina-1- carboxilato de benzila (8,3 g, 92%); 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 7,45 - 7,27 (m, 5H), 5,21 - 5,00 (m, 2H), 4,77 - 4,57 (m, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,77 (dt, 1H), 2,20 - 1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 2H), 1,09 - 0,98 (m, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H); EM m/z: 313 (M+H)*.
[00892] Uma solução de (2S,3R,5S)-3-(aminometil)-4,4-difluoro- 2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de benzila (8,27 g, 26,5 mmol) em DCM (100 mL) foi resfriada para O ºC, em seguida Et3N (4,1 mL, 29 mmol) foi adicionado seguido por lenta adição de cloreto de metanos- sulfonila (2,2 mL, 28 mmol) durante 2 minutos. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água (3 x) e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (28S,3R,5S)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de ben- zila (10,4 g, produção quantitativa) como uma espuma amarela que foi levada diretamente para a reação seguinte sem outra purificação.; *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,47 - 7,27 (m, 5H), 7,23 (dd, 1H), 5,24 - 5,00 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,06 - 3,86 (m, 1H), 3,39 (dt, 1H), 3,07 -2,92 (m, 4H), 2,92 - 2,63 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,10 (d, 1H), 1,08 (t, 3H), 0,94 (t, 3H); EM m/z: 391 (M+H)*.
[00893] Uma mistura de (28,3R,58)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de ben- zila (10,6 g, 27,2 mmol) e Pd(OH)2 (1,9 g de 20% p/p, 2,7 mmol) em IPA (100 mL) foi aquecida a 45 ºC e agitada durante 3 dias sob um balão de hidrogênio. A mistura foi inundada com nitrogênio e em se- guida filtrada através de Celite, lavando com IPA, em seguida EtOAc seguido por metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado Pd(OH)2 (1,9 g de 20% p/p, 2,7 mmol) seguido por IPA (160 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio du- rante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando com IPA e EtOAc e concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado Pd(OH)2 (1,9 g de 20% p/p, 2,7 mmol) seguido por IPA (160 mL) e agi- tado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando com IPA. O filtrado foi concentrado sob vácuo, dissolvido em metanol (280 mL) e SMP-32 (40,72 g de 0,8 mmol/g) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50 ºC e agitada du- rante 3 horas antes de resfriar para a temperatura ambiente, em se- guida filtrada através de Celite, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo e secado durante a noite sob vácuo, para for- necer N-(((28,3R,58)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il'metil)metanossulfonamida A124 (6,06 g, 87%); '*H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 53,66 (dh, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 4H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,54 - 2,34 (m, 1H), 2,20 - 1,97 (m, 1H), 1,20 (dd, 3H), 1,06 - 0,93 (m, 3H); EM m/z: 257 (M+H)*.
[00894] Preparação 117: Dimetil((6-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-
sulfanona A125. e
N q At25
[00895] “Usando o mesmo método usado para a Preparação de A104, dimetil((6-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona A125 [EM m/z: 191 (M+H)*] foi preparado usando 5-bromo-2-metil-piridina no lugar de 3-bromo-2-metilpiridina. A mistura de reação crua da reação de hidro- genação foi usada diretamente na reação seguinte.
[00896] Preparação 118: ((2-(Difluorometil)piperidin-3- iDimino)dimetil-Aº-sulfanona A126. o-s-
N
[00897] Usando o mesmo método usado para a Preparação de A111, ((2-(difluorometil)piperidin-3-i)imino)dimetil-Nº-sulfanona A126 EM m/z: 227 (M+H)] foi preparado usando 3-bromo-2- (difluorometil)piridina no lugar de 3-bromo-2,5-dimetil-piridina. A mistu- ra de reação crua da reação de hidrogenação foi usada diretamente na reação seguinte.
[00898] Preparação 119: 2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina A127. Xp y CX : 7.0 DRAPPIAA se No Õ li) Ha, PtO, NX ão Boc a
[00899] A uma suspensão de 2-cloro-3-metil-pirazina (500 mg, 3,89 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de ferc-butila (1,26 g, 4,28 mmol), Pd(Ph3)4 (225 mg, 0,19 mmol) e Na2CO3 (5,8 mL de uma solução aquosa a 2 M, 11,7 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo selado a 130 ºC durante 3 horas, em seguida res- friada e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi con- centrado sob vácuo para fornecer 2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina (750 mg, 94%) como um sólido branco; EM m/z: 161 (M+H)*.
[00900] “Uma mistura de 2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina (585 mg, 3,65 mmol), PtO> (84 mg, 0,37 mmol) e HCl concentrado (2 mL, 55 mmol) em metanol (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente em um hidrogenador Parr sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentra- do sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com MeOH, em se- guida o produto eluído com amônia metanólica. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazina A127 (600 mg, 99%) como um sólido marrom; EM m/z: 167 (M+H)*. Este material foi levado para a reação seguinte sem outra purificação.
[00901] Preparação 120: óxido de dimetil(5-metilpiperidin-3-il)fosfina A128. RP o i) PA(PPha), E- A128
[00902] —“Metilfosfonoilmetano (45 mg, 0,58 mmol), 3-bromo-5-metil- piridina (100 mg, 0,58 mmol), NEt3 (324 uL, 2,32 mmol) e PA(PPh3)., (288 mg, 0,25 mmol) foram combinados em MeCN (580 yuL) e a solu- ção desgaseificada antes de aquecer sob refluxo. A reação foi agitada sob refluxo durante 18 horas, em seguida mais metilfosfonoilmetano (45 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, mais metilfosfonoilme- tano (45 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, a reação foi res- friada para a temperatura ambiente, diluída em MeCN e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA co-
mo eluente) para fornecer 3-dimetilfosforil-5-metil-piridina (98 mg, 100%); *H RMN (500 MHz, MeOH-da) 5 8,84 - 8,70 (m, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,08 (dt, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), EM m/z: 170 (M+H)*.
[00903] —3-Dimetilfosforil-5-metil-piridina (100 mg, 0,59 mmol) e Pto2 (27 mg, 0,12 mmol) foram combinados em metanol (3,3 mL) e HCI (985 ul de 3M, 2,96 mmol). A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2 durante 2 horas antes de ser passada através de Celi- te. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer óxido de 3- dimetil(5-metilpiperidin-3-il)fosfina A128 como uma mistura de 1:1 de diastereômeros (189 mg, 100%); EM m/z: 176 (M+H)*. Este material foi levado para a reação seguinte sem outra purificação.
[00904] Preparação 121: (5,5-Difluoro-2-metilpiperidin-3-il) metanol A129.
F F IO PA(OAc),, Et&SIH "CI
N N
[00905] Uma mistura de 5,5-difluoro-3-(hidroximetil)-2-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila, (veja A64), (110 mg, 0,37 mmol), Pd(OAc)2 (35 mg, 0,16 mmol), EtáSiH (140 uL, 0,88 mmol) e EtaN (100 uL, 0,717 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com metanol e a solu- ção vertida em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com metanol, em seguida o produto eluído com a solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (5,5-difluoro-2-metilpiperidin-3-il)metanol A129 (55 mg, 91%) como um óleo marrom; EM m/z: 166 (M+H)*. Este material foi levado para a rea- ção seguinte sem outra purificação.
[00906] Preparação 122: 2-(3-Metilpiperazin-2-il)etan-1-01 A130.
H
PES HP CA *“N N A130
[00907] 2-(3-Metilpirazin-2-il)etanol (930 mg, 6,73 mmol) foi dissol- vido em MeOH (20 mL). HCI (340 ul de 2 M, 0,68 mmol) foi adiciona- do e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo-N2). Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (430 mg de 10% p/p, 0,40 mmol) foi adicio- nado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos), em seguida a atmosfera de N2 foi substituída com H2 (x 5 ciclos) e a mistura de reação agitada durante 16 horas. Mais paládio sobre carbono, úmido, Degussa (430 mg de 10% p/p, 0,404 mmol) foi adicionado (desgaseificando como acima). Após 5 horas, paládio sobre carbono, úmido, Degussa (430 mg de 10% p/p, 0,404 mmol) e HCI (340 ul de 2 M, 0,680 mmol) foram adicionados, a mistura desgaseificada como antes e agitada durante a mais 16 horas. A mistura de reação foi desgaseificada com N2, em seguida filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo inco- lor. O resíduo foi absorvido em MeOH (-5 mL) e passado através de cartuchos de bicarbonato SPE. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 2-(3-metilpiperazin-2-il)etan-1-0l A130 como um óleo amarelo pálido (781 mg, 80%) que foi levado diretamente para a rea- ção seguinte sem outra purificação; EM m/z: 145 (M+H)*.
[00908] “Preparação 123: N-((5-Metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida A131. 2N NH; DMSCI ú NHSO;
A A A1s1
[00909] “Cloreto de metanossulfonila (240 ul, 3,10 mmol) foi adicio- nado a uma solução resfriada de (5-metilpirazin-2-il)nmetanamina (300 mg, 2,44 mmol) e Et3N (500 uL, 3,59 mmol) em DCM (4 mL) sob N2. Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluí- da com DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fase e o filtrado con- centrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Este material foi combinado com PtO2 (200 mg, 0,88 mmol) em HCl meta- nólico a 3 M (15 mL, 45 mmol) e agitado vigorosamente em temperatu- ra ambiente sob um balão de H2 durante 18 horas. A mistura de rea- ção foi vertida diretamente em um cartucho de permuta de íon. O car- tucho foi lavado com metanol, em seguida o produto eluído com a so- lução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer N-((5-metilpiperazin-2- iNmetil)metanossulfonamida A131 (271 mg, 56%) como uma goma marrom, que foi levada para a reação seguinte sem nova purificação; EM m/z: 208 (M+H)*.
[00910] Preparação 124: trans-(4-Benzil-6-ciclopropilmorfolin-2- il)]metanol A132 e cis-(4-benzil-6-ciclopropilmorfolin-2-il)metanol A133. oH oH Jem E Ju , Aa — ÃO . Es trans isomer cis isomer | nº Pac ne rec oH oH o 2 Tl Cds Legendas da figura acima: isômero cis; isômero trans.
[00911] Uma mistura de 2-amino-Í1-ciclopropil-etanol (1,0 g, 9,9 mmol), benzaldeído (1,2 mL, 11,8 mmol) e EM 4 À moídas (1 g) em DCE (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. NaBH(OAc)3 (4,2 g, 19,9 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 15 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando com DCM) e o filtrado concentrado sob vá- cuo. O resíduo foi passado através de um cartucho de permuta de íon,
lavando com misturas de MeOH/DCM e eluindo o produto com NH3 a 2 Mem misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de [10% de NH40H em MeOH]-DCM) para fornecer 2-(benzilamino)-1-ciclopropil-etanol (1,04 g, 55%) como um óleo inco- lor. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,19 -7,14 (m, 4H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,56 (d, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 1,84 (br s, 1H), 0,68 - 0,61 (m, 1H), 0,22 - 0,15 (m, 2H), 0,13 - 0,07 (m, 1H), 0,02 - 0,03 (m, 1H); EM m/z: 192 (M+H)*.
[00912] Uma solução de 2-(benzilamino)-1-ciclopropil-etanol (1,03 9, 5,39 mmol) em tolueno (15 mL) foi tratada com 2-(clorometil)oxirano (550 yL, 7,03 mmol) e perclorato de lítio (750 mg, 7,05 mmol) e a mis- tura agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (x 2). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e con- centrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e Na- OMe (730 mg, 13,5 mmol) adicionado. A reação foi aquecida sob re- fluxo durante 23 horas, em seguida resfriada para a temperatura am- biente e interrompida bruscamente pela adição de NH4CI aquoso satu- rado. A camada aquosa foi diluída com água para dissolver os sais, extraída com EtOAc (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc-PE) para fornecer trans-(4-benzil-6-ciclopropil- morfolin-2-il) metanol (229 mg, 17%) como um óleo incolor e cis-(4- benzil-6-ciclopropil-morfolin-2-il) metano! (293 mg, 22%) como um óleo incolor.
[00913] Uma mistura de trans-(4-benzil-6-ciclopropil-morfolin-2- il)]metano! (228 mg, 0,92 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degus-
sa (50 mg, 0,47 mmol) e HCl (10 mL de 3 M em metanol, 30 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 62 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho de permuta de fon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. Os filtra- dos foram combinados e concentrados sob vácuo para fornecer trans- (6-ciclopropilmorfolin-2-il)]metanol A132 (107 mg, 74%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 4,52 (br s, 1H), 3,64 (qd, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,81 - 2,75 (m, 3H), 2,57 (ddd, 1H), 1,21 - 1,44 (m, 1H), 0,46 - 0,38 (m, 2H), 0,26 - 0,11 (m, 2H), EM m/z: 158 (M+H)*.
[00914] Uma mistura de cis-(4-benzil-6-ciclopropil-morfolin-2- il)metano! (293 mg, 1,19 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degus- sa (50 mg, 0,47 mmol) e HCI (3 M em metanol) (10 mL, 30 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 62 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho de permuta de fon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, em seguida o produto eluído com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. Os filtra- dos foram combinados e concentrados sob vácuo para fornecer cis-(6- ciclopropilmorfolin-2-il)mnetanol A133 (93 mg, 50%) como um óleo inco- lor; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,55 (t, 1H), 3,38 - 3,23 (m, 3H), 2,82 - 2,78 (m, 2H), 2,68 (ddd, 1H), 2,38 (dd, 1H), 2,26 (dd, 1H), 0,76 - 0,69 (m, 1H), 0,43 - 0,35 (m, 2H), 0,27 - 0,45 (m, 2H); EM m/z: 158 (M+H)*.
[00915] “Preparação 125: 2-[(E)-2-Etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina * e eo”
[00916] Uma solução de 2-cloro-4-metilsulfanil-pirimidina (1 g, 6,23 mmol), Na2CO; (9,3 mL de 2 M aq., 18,60 mmol) e 2-[(E)-2-etoxivinil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,35 g, 6,82 mmol) em 1,2- dimetoxietano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (600 mg, 0,519 mmol) foi adicionado e a mistura novamnete desgasei- ficada com nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, dividida entre EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/petróleo) para fornecer 2-[(E)-2-etoxivinil]l-4- metilsulfanil-pirimidina (1,10 g, 90%); *H RMN (500 MHz, Clorofórmio- d) 58,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,02 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,40 (t, 3H); EM m/z 197,1 (M+H).
[00917] Preparação 126: 2-Cloro-4-(2-etoxivinil)pirimidina rs í nc
EO
[00918] A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (750 mg, 5,03 mmol) e Na2CO3 (7,4 mL de 2 M, 14,80 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) foi adicionado 2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,05 g, 5,380 mmol). A mistura foi em seguida desgasei- ficado com nitrogênio e PAd(PPh3)4 (295 mg, 0,255 mmol) foi adiciona- do e a mistura novamente desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi resfria- da para a temperatura ambiente, dividida entre EtOAc/água e as ca- madas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os ex- tratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/petróleo) para fornecer (2-cloro-4-(2-etoxivinil)pirimidina (472,4 mg, 51%); EM m/z: 185,1 (M+H).
[00919] Preparação 127: 1-[4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona oa Dr, 7º Neo
[00920] Cloreto de acetila (280 ul, 3,94 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2- piridi]piperazina (750 mg, 2,59 mmol) e Et3N (900 uL, 6,46 mmol) em DCM (7,5 mL) e a mistura de reação deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O resíduo foi purificado diretamente passan- do através de um cartucho de Florisil (eluição gradiente de éter de pe- tróleo/EtOAc) para fornecer 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona como um sólido es- branquiçado (693 mg, 81%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 6H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (s, 12H); EM m/z: 332,2 (M+1)*.
[00921] Preparação 128: 4-[(E)-2-etoxivinil]-6-metilsulfanil-pirimidina
[00922] Auma suspensão de 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina (30 9, 186,8 mmol) e Na2CO3 (280,2 mL de 2 M, 560,4 mmol) em 1,2- dimetoxietano (400 mL) foi adicionado 2-[(E)-2-etoxivinil]l-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37,7 g, 190,3 mmol). A mistura foi em seguida desgaseificada por meio de ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3), em seguida Pd(PPh3)4 (12,95 g, 11,21 mmol) foi adicionado e o vaso foi inundado com nitrogênio por meio de ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3) e aquecido sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação mar- rom escuro foi resfriada para a temperatura ambiente e a mistura crua foi dividida entre EtOAc (600 mL) e água (300 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (300 mL), salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 30% de eluição gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 4-[(E)-2-etoxivinil]-6-metilsulfanil-pirimidina co- mo um óleo laranja que se cristalizou em repouso (27,39 g, 74%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d J= 12,5 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (tl J = 7,0 Hz, 3H); EM m/z: 197,3 (M+H)*
[00923] O seguinte intermediário foi preparado de acordo com um procedimento similar à Preparação 128: (E)-2-(2-Etoxivinil)-5-fluoro-4-(metiltio)piridina; rerelso
[00924] “Preparação 129: 3-Cloro-6-(difluorometil)piridazina ci N ss
NZ is
[00925] “Deoxofluor& (485 ul, 2,631 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloropiridazina-3-carbaldeído (250 mg, 1,754 mmol) em DCM (10 mL) a 0 ºC e a mistura aquecida para a temperatura ambien- te e agitada durante 17 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado gota a gota e a reação agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e se- cados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradi- ente de EtOAcléter de petróleo) para fornecer 3-cloro-6- (difluorometil)piridazina como um sólido branco (234,2 mg, 81%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,29 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 8,12 (d J= 9,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 9,0 Hz, 1H); EM m/z: 165,1 (M+H)*.
[00926] Preparação 130: 6-(Difluorometi|)piridazin-3-amina NH> nã
NZ ?
[00927] Em um tubo selado de 1 L, NH.OH (265,8 g, 295,3 mL, 7,584 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-cloro-6- (difluorometil)piridazina (20,8 g, 126,4 mmol) em THF (160 mL) e a so- lução bifásica foi aquecida a 100 ºC durante 16 horas. A mistura de reação marrom foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (10 vol) e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer a 6-(difluorometil)piridazin-3-amina como um sólido amarelo (16 g, 87%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,53 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,07 - 6,85 (m, 4H); EM m/z: 146,1 (M+H)*.
[00928] Preparação 131: 6-(Difluorometil)-3-(6-metilsulfanilpirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina
NON
AAA Cr Er
[00929] — 4-[(E)-2-Etoxivinil]-6-metilsulfanil-pirimidina (19,4 9, 98,82 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano (390 mL) e água (145 mL) em temperatura ambiente. NBS (17,59 g, 98,82 mmol) foi adicionado e a solução amarela brilhante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de 6-(difluorometil)piridazin-3- amina (14,34 g, 98,82 mmol) ser adicionado. A mistura de reação la- ranja foi aquecida para 80 ºC. Após 2 horas, a mistura foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e diluída com NaHCO3 aquoso saturado (390 mL) e água (485 mL). Um sólido marrom foi filtrado, lavado copi- osamente com água e secado sob vácuo para fornecer 3-(6- metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido marrom (16,4 g, 56%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 (t J = 53,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); EM m/z: 294,2 (M+H)*.
[00930] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com um procedimento similar à Preparação 131: 3-(6-(Metiltio)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina;
PEA
ADA . A , eps 6-Etil-3-(6-(metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina;
SEA Cds 6-Metil-3-(6-(metiltio )pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina;
ER
OS 6-Ciclopropil-3-(6-(metiltio)pirimidin-4-il)|midazo[1,2-b]piridazina; ver,
A es 1-(3-(6-(Metiltio )pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)etan-1-ona; Ns N ? de
SN 3-(6-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila.
N Qd 6-(Difluorometil)-3-(5-fluoro-4-(metiltio)piridin-2-il)|midazo[1,2- b]lpiridazina
AA
[00931] Preparação 132: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00932] 3-(6-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (7,8 g, 25,06 mmol) foi suspenso em MeCN (133 mL) e HCI concentrado (2,2 mL de 37% p/p, 40,1 mmol) foi adicionado. À suspensão ocre, cloreto de sulfurila (13,52 g, 8,11 mL, 100,2 mmol) foi lentamente adicionado, 20 minutos após o fim da adição de cloreto de sulfurila, a mistura de reação foi lentamente adicionada a uma mistura de gelo-água (230 mL) em uma tal taxa que a temperatura foi mantida abaixo de 10 ºC. A suspensão foi envelhecida durante 1 hora antes do precipitado ser filtrado e lavado com água. O sólido foi agitado durante 1 hora em uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (78 mL), em se- guida filtrado, lavado com água e secado no forno a 45 ºC sob pressão reduzida durante a noite para fornecer 3-(6-cloropirimidin-4-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido bege (7 g, 93%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (dr J= 1,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 53,6 Hz, 1H); EM m/z: 282,0 (M+H)*.
[00933] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com um procedimento similar à Preparação 132: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina; e Ta 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-etilimidazo[1,2-b]piridazina;
oi tda 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina;
AR "da 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina;
N
FE No 1-(3-(6-Cloropirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)etan-1-ona; ON,
FAQ o nd o 3-(6-Cloropirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila; =N né e 3-(4-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazina;
E 3-(6-Cloropirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxamida.
NON & so Ha 4-Cloro-6-[6-(3-fluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidina
NS nO As
[00934] Preparação 133: Tributil-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-ilJestanano
EA EX
[00935] Uma solução de 6-(difluorometil)-3-lodo-imidazo[1,2- blpiridazina (2 g, 6,78 mmol) em THF seco (36 mL) foi resfriada para O ºC antes da adição gota a gota de EtMgBr (6,78 mL de 3 M em Et20, 20,34 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos a O ºC antes de adicionar tributil-cloro-estanano (2,76 g, 2,3 mL, 8,47 mmol). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 25 minutos. A mistura foi em seguida cuidadosamente interrompida brus- camente por adição de água (10 mL) e em seguida dividida entre uma solução saturada aquosa de NH4CI (20 mL) e EtOAc (50 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concen- trada sob vácuo para fornecer tributil-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-ilJestanano (3,45 g). O resíduo foi usado na etapa seguin- te sem outra purificação.
[00936] Preparação 134: G6-(Difluorometil)-3-(6-fluoropirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina
EN a A Da
[00937] —Tributil-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilJestanano (3,4 g, 7,421 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 4- bromo-6-fluoro-pirimidina (1,313 g, 7,421 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (520,9 mg, 0,742 mmol) em DMF (45 mL). A mistura foi também des- gaseificada antes de aquecer a 70 ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia (sílica, O a 45% de EtOAc em eluição gradiente de PE) para produzir 6-(difluorometil)- 3-(6-fluoropirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (500 mg, 25%); EM m/z: 266,1 (M+H)*.
[00938] Preparação 135: 6-(Difluorometil)-N-(2,2-
dimetoxietil)piridazin-3-amina
R NAN FIRE
[00939] À 3-difluorometil-6-cloropiridazina (7,3 g, 44,3 mmol) foi adicionado aminoacetaldeído dimetilacetal (24,2 mL, 221,83 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 95 ºC durante 20 ho- ras, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (400 mL) e a solução foi lavada com 5% de NaHCO3 aquoso (3 x 100 mL) e salmoura. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2S0O3), filtrados e o solvente foi removi- do sob pressão reduzida, em seguida secado sob vácuo. O sólido ob- tido foi triturado em heptano (2 x 100 mL), filtrado e secado para forne- cer 6-(difluorometi!)-N-(2,2-dimetoxietil)piridazin-3-amina como sólido bege (9,8 g, 94%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,32 (s, 6H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75-7,16 (m, 2H), 7,41 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 1H); *F RMN (282 MHz, DMSO- d6) 5 -112,8 (d, J = 54,9 Hz, 2F); EM m/z: 234,1 (M+H)*.
[00940] “Preparação 136: 6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina As
[00941] Em um frasco de três gargalos equipado com um termôme- tro foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (13,3 mL, 249,5 mmol, 95 a 98%) sob nitrogênio. O ácido sulfúrico foi resfriado para 15 ºC (temperatura interna), em seguida 6-(difluorometil)-N-(2,2-dimetoxietil) piridazin-3-amina (9,7 g, 41,6 mmol) foi adicionado porção a porção para manter a temperatura interna abaixo de 20 ºC. O banho de resfri- amento foi removido e após 15 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC durante 5 horas. Após ser res- friada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa resfriada (0 ºC) de hidróxido de só- dio (19,96 g de NaOH, 499,1 mmol, em 400 mL de água). A tempera- tura interna foi mantida abaixo de 10 ºC durante a adição da mistura de reação. No fim da adição, o pH da mistura aquosa foi ajustado para 8 com NaHCO3 e/ou 3% de HCl. A fase aquosa foi extraída com diclo- rometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 60% de EtOAc em eluição gradiente de DCM) para fornecer 6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina como sólido bege (6,53 g, 86% (2 etapas)); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,07 (t, J= 54,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H, 7,92-7,98 (m, 1H), 8,35 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H); ?*F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -115,0 (d, J = 53,4 Hz, 2F); EM m/z: 170,1(M+H)*.
[00942] “Preparação 137: 3-lodo-6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina
E
[00943] Em um frasco de base redonda equipado com um refrige- rador e um funil de adição foi adicionado 6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (15,2 g, 89,87 mmol) seguido por dicloroetano (200 mL) e piridina anidrosa (130 mL, 1,617 mol). A solução foi resfriada para 0 ºC e monocloreto de iodo (269,6 mL, 0,269 mol, solução a 1 M em diclo- rometano) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada minutos a O ºC, em seguida durante 30 horas a 45 ºC. A reação foi refrigerada para 0 ºC, em seguida mais 3 equivalentes de ICI (269,6 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 20 minutos, em seguida a 45 *C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, em seguida a fase orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada
(Na2SO:3), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de EtOAc em eluição de DCM) para fornecer 3-iodo-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido amarelo (26,75 9, 83%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,23 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,34 (d, J= 9,4 Hz, 1H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -114,9 (d, J= 54,9 Hz, 2F); EM m/z: 295,9 (M+H)*.
[00944] “Preparação 138: 6-(Difluorometil)-3-(2-fluoro-4-piridil) imi- dazo[1,2-b]piridazina «,
É
[00945] — 2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,966 g, 8,813 mmol), 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2-b]piridazina (2 g, 6,779 mmol) e Na2CO3 (10,2 mL de 2 M, 20,34 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (80 mL) e desgaseificados com múltiplos ciclos de N2/vácuo antes da adição de trifenilfosfano de dicloropaládio (476 mg, 0,678 mmol). A mistura foi submetida a outros ciclos de des- gaseificação antes de selar e aquecer a 90 ºC durante 8 h. Mais trife- nilfosfano de dicloropaládio (119 mg, 0,025 eq.) e 2-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (453 mg, 0,3 eq.) foram adici- onados e a mistura aquecida a 95 ºC durante 4 h. A mistura foi dividida entre DCM e água. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concen- trado sob vácuo para fornecer G6-(difluorometil)-3-(2-fluoro-4- piridi)imidazo[1,2-b]piridazina; *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,82 (s, 1H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,7 Hz, 1H); EM m/z: 265,1 (M+H)*.
[00946] Preparação 139: G6-(Difluorometil)-3-(2,6-difluoropiridin-4-
i)imidazo[1,2-b]piridazina A.
[00947] Uma mistura de 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2- blpiridazina (250 mg, 0,847 mmol), 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (306 mg, 1,271 mmol), PdClI2(dppf).CH2CI2 (69,2 mg, 0,0847 mmol) e Na2CO3 (1,27 mL de 2 M, 2,542 mmol) em THF (4,2 mL) foi desgaseificada com N2 e em se- guida aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi res- friada para a temperatura ambiente, dividida entre EtOAc e uma solu- ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSOs) e concentrada sob vácuo para fornecer 6- (difluorometil)-3-(2,6-difluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazihna — como um sólido marrom claro (350 mg, 89%); EM m/z: 283,1 (M+H)*.
[00948] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com um procedimento similar à Preparação 139: 6-Cloro-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)picolinonitrila;
AZ F do. 3-(2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina;
AZ o” E 3-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina;
F a ÃO 4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluorobenzonitrila;
LON n LE q
F 4 5-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3-fluoropicolinonitrila;
PFN 54 F a
P
N 3-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina; F = É da 6-(Difluorometil)-3-(2,5-difluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina; FAN, FAR, NZ Tr n
AF 3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina;
PFN F o — 2 3-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazina; Ps
NA a, Cc > 6-(Difluorometil)-3-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina; FAN,
A F = td 8-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-i1)-2- (metilsulfonil)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano 11-126.
AA F. N N F E %*
N o ã 6-(Difluorometil)-3-(2,5-difluoropiridin-4-il)|midazo[1,2-b]piridazina; F+eN
LE : F ( dr
N 3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina FP —N
LI fa ( dr
N
[00949] “Preparação 140: 6-(Difluorometil)-3-(4-fluoro-2- piridil)imidazo[1,2-b]piridazina
NO SO & A —F
[00950] Uma mistura de 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2- blpiridazina (480 mg, 1,63 mmol), 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (725 mg, 3,25 mmol), Cs2CO;3 (1,59 g, 4,88 mmol), Pd(OAc)2 (18,3 mg, 0,081 mmol), dppf (90,2 mg, 0,163 mmol) e CuCl (161,1 mg, 1,627 mmol) em DMF (20 mL) foi desgaseificada com N2 e em seguida aquecida a 90 ºC durante 3 horas. A mistura de rea- ção foi dividida entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio. A camada orgânica foi secada (Na2SO,4) e concentra- da sob vácuo para fornecer G6-(difluorometil)-3-(4-fluoro-2- piridi)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido escuro (270 mg) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 265,1 (M+H)*.
[00951] Preparação 141: 2-(Metilsulfonil)-8-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-i1)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano
= a AOS Dô Lo
[00952] Etapa 1u 8-(4-bromopiridin-2-il)-5-oxa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[00953] Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-piridina (50 mg, 0,284 mmol), 5-o0xa-2,8-diazaespiro[3,5]Jnonano-2-carboxilato de terc-butila (97,3 mg, 0,426 mmol) e Et3N (120 uL, 0,861 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecida a 110 ºC em um tubo selado durante 21 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura (x 3), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 30% de eluição gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 8-(4-bromo-2-piridil)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3,5]Jnonano-2-carboxilato de terc-butila (75,8 mg, 0,197 mmol, 69%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,03 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,84 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (dd, J = 5,7, 4,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); EM m/z: 384,1 (M+H)*.
[00954] Etapa 2: 8-(4-Bromopiridin-2-il)-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]Jnonano
[00955] TFA(1mL,12,98 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de 8-(4-bromo-2-piridil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,195 mmol) em DCM (5 mL) e a re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. O solven- te foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi passado através de um cartucho de SCX- 2 de 2 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 8-(4-bromo-2-piridil)-5-
oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano (55,5 mg, 0,195 mmol, 100%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,02 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 4H), 3,53 -3,51 (m, 2H), 3,47 - 3,45 (m, 2H); EM m/z: 286,1 (M+H)*.
[00956] Etapa 3: 8-(4-Bromopiridin-2-il)-2-(metilsulfonil)-5-oxa- 2,8-diazaespiro[3,5]nonano
[00957] Cloreto de metanossulfonila (20 ul, 0,258 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de 8-(4-bromo-2-piridil)-5-oxa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano (55 mg, 0,194 mmol) e Et3N (50 uL, 0,359 mmol) em THF (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida diluí- da com DCM e NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi agitada du- rante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram se- cados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,04 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,84 (m, 1H), 3,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,81 - 3,79 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); EM m/z: 364,0 (M+H)*.
[00958] Etapa 4: 2-(Metilsulfonil)-8-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-11)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano
[00959] —8-(4-Bromo-2-piridil)-2-metilsulfonil-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano (67 mg, 0,185 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (2,5 mL) e bis(pinacolato)diboro (70 mg, 0,276 mmol) e KOAc (55 mg, 0,560 mmol) foram adicionados. A reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio cinco vezes, em seguida PdCI2(PCy3)2 (15 mg, 0,020 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 90 ºC duran- te 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi-
ente e a solução foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
[00960] Preparação 142: 3-(2-Fluoropiridin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
E & .
[00961] Etapa1:6-(Trifluorometil)piridazin-3-amina
[00962] Uma mistura de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (0,5 9, 2,739 mmol) e NH4O0H (3 mL, 77,04 mmol) em THF (1 mL) foi aqueci- da a 100 ºC em um tubo selado durante 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O re- síduo foi diluído com o mínimo de água e extraído com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto título como um sólido laranja; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,66 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 1H); 19F RMN (471 MHz, DMSO-ds) -64,58; EM m/z: 164,0 (M+H)*.
[00963] Etapa 2: 6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00964] A uma solução de 6-(trifluorometil)piridazin-3-amina (438 mg, 2,685 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (562 ul de 45% p/v em água, 3,22 mmol) e a reação aquecida sob re- fluxo durante 20 horas. A reação foi resfriada para a temperatura am- biente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado e as camadas separadas. A cama- da aquosa foi extraída com DCM (x 3) e os extratos orgânicos combi- nados secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 50% de elui- ção gradiente de EtOAcléter de petróleo) para fornecer 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (368,7 mg, 73%) como um sóli- do bege; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,59 (s, 1H), 847 (d, J=
9,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dy J= 9,5 Hz, 1H); *F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -65,14; EM m/z: 188,0 (M+H)*.
[00965] Etapa 3:3-lodo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00966] A uma solução agitada de 6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (268 mg, 1,432 mmol) em DCM (3 mL) e piridina (1,5 mL) a 0 ºC foi adicionado gota a gota monocloreto de iodo (3,6 mL de 1 M, 3,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC em um tubo sela- do durante 137 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambi- ente. Uma outra porção de monocloreto de iodo (1,5 mL de 1 M, 1,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação aquecida a 50 ºC em um tubo selado durante 45 horas. A reação foi resfriada para a temperatu- ra ambiente e diluída com DCM. A mistura foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso saturado (x 2) e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com DCM e o precipita- do resultante isolado por filtração e secado para fornecer 3-iodo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (118 mg, 26%) como um sólido amarelo pálido; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (d J = 9,4 Hz, 1H); *F RMN (471 MHz, DMSO-ds) 5 -65,08; EM m/z: 313,9 (M+H)*.
[00967] Etapa 4: 3-(2-Fluoro-4-piridil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00968] Uma mistura de G6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 1,603 mmol), 4-bromo-2-fluoro-piridina (396,3 mg, 2,252 mmol), KCO;3 (433,8 mg, 3,139 mmol), LiCI (70,5 mg, 1,662 mmol), PPh3 (86,8 mg, 0,331 mmol) e Pd(OAc)2 (38,0mg, 0,169 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida a 150 ºC durante 17 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de hexano/EtOAc) para fornecer 3-(2- fluoro-4-piridil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (150 mg, 0,531 mmol, 33%); EM m/z: 283,1 (M+H)*.
[00969] Preparação 143: 3-lodo-N-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- amina q & p
[00970] A uma solução de 6-cloro-3-iodo-imidazo[1,2-b]piridazina (612 mg, 2,19 mmol) em uma mistura de álcool isopropílico (6 mL) e DMF (3 mL) foi adicionada metilamina (1,7 mL de 40% p/v em água, 21,9 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 10 horas, em se- guida a 100 ºC durante 8 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e se- quencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de NHA4CI, uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura. A camada or- gânica foi secada (MgSO,) e concentrada para fornecer um sólido la- ranja, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de PE/EtOAc 9/1 a 6/4) para fornecer 3-iodo-N- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (325 mg, 40%); EM m/z: 275,0 (M+H)*.
[00971] Preparação 144: 6-Metilimidazo[1,2-b]piridazina
[00972] —6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazina (1 g, 6,51 mmol), ácido me- tilborônico (467,7 mg, 7,81 mmol) e K3PO4 (4,15 9, 19,5 mmol) foram combinados em tolueno (15 mL). A mistura foi desgaseificada (x 2 ci- clos de vácuo-N2) e SPhos (267,3 mg, 0,651 mmol) seguido por Pd(OAc)2 (73,1 mg, 0,326 mmol) foram adicionados antes da mistura ser aquecida a 150 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi dividi- da entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 3% de eluição gradi- ente de MeOH/DCM), para fornecer 6-metilimidazo[1,2-b]piridazina (323 mg, 37%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,17 (dd, J = 1,2, 0,7
Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H); EM m/z: 134,4 (M+H)*.
[00973] Preparação 145: 6-(Difluorometóxi)imidazo[1,2-b]piridazina no <
[00974] Uma mistura de imidazo[1,2-b]piridazin-6-ol (250 mg, 1,85 mmol), Cs2CO3 (845 mg, 2,593 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoro-acetato de metila (390 uL, 3,697 mmol) em DMF (2,5 mL) foi aquecida a 95 ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com água. A mistura foi extraída com EtO- Ac (x 3) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (x 3), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O material foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 6- (difluorometóxi)imidazo[1,2-b]piridazina (23 mg, 4,2%) como um sólido esbranquiçado; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,32 - 8,380 (m, 2H), 7,86 (dr J= 1,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 71,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 9,7 Hz, 1H); EM m/z: 186,1 (M+H)*.
[00975] Preparação 146: 3-Bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina
A Fi
[00976] Uma solução de 3-bromoimidazo[2,1-flpiridazina (50 mg, 0,252 mmol) e trifluorometanossulfinato de zinco (168 mg, 0,507 mmol) em DCM (1 mL) e água (0,4 mL) foi resfriada para O ºC seguida por lenta adição de t-BuOOH (100 uL de 70% p/v, 0,777 mmol). A so- lução foi aquecida para a temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura de reação foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x
3) e os extratos orgânicos combinados secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 10% de eluição gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer uma mistura de dois regioisômeros (29,5 mg, 0,1109 mmol, 44%) que foi usada diretamente na reação seguinte; EM m/z: (M+H)*.
[00977] Preparação 147: 1-(4-(4-(7-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona
EO a 5
[00978] Etapa 1:1-(4-(4-Bromopiridin-2-il)piperazin-1-il)etanona
[00979] Cloreto de acetila (335 ul, 4,71 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-bromo-2-piridil)piperazina (750 mg, 3,10 mmol) e Et3N (1 mL, 7,18 mmol) em DCM (7,5 mL) e a mistura de reação deixada agitar em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (x 2) e salmoura (x 1), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 1-(4-(4-bromopiridin-2- il)piperazin-1-il)etanona (715,7 mg, 81%) como um sólido creme; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,02 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,82 (m, 2H), 3,77 - 3,75 (m, 2H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,55 - 3,53 (m, 2H), 1,57 (s, 3H); EM m/z: 286,1 (M+H)*.
[00980] Etapa 2: 1-(4-(4-(7-Cloroimidazo|[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona
[00981] Uma mistura de 7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (30 mg, 0,195 mmol), 1-[4-(4-bromo-2-piridil)piperazin-1-ilJetanona (75 mg, 0,264 mmol), K2CO3 (55 mg, 0,398 mmol), LiCI (9 mg, 0,212 mmol), PPh3 (12 mg, 0,046 mmol) e Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol) em tolueno (1 mL) foi aquecida a 110 ºC durante 17 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM e o precipitado remo- vido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(4-(4-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona (24,4 mg, 26%) como um sólido es- branquiçado.
[00982] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita na Preparação 147: 1-(4-(4-(6-(Difluorometóxi)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona 11-182.
[00983] Preparação 148: 2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida A134 e ácido 2,5-dimetilpiperidina-3-carboxílico A135 o o An, AE,
O WO A134 Atas
[00984] Etapa 1:2,5-Dimetilnicotinamida
[00985] 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila(100 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (480 ul, 12,3 mmol) e a mistura aquecida para 70 ºC em um tubo selado. Após 16 horas, a re- ação foi diluída em água e a mistura concentrada sob vácuo para for- necer 2,5-dimetilpiridina-3-carboxamida (91 mg, 100%) como um sóli- do branco; EM m/z: 151,0 (M+H)*.
[00986] Etapa 2:2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida
[00987] 2,5-Dimetilnicotinamida (99 mg, 0,66 mmol) e PtO2 (30,4 mg, 0,13 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) e HCl a 3 M (1,1 mL, 3,30 mmol). A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2 durante 90 minutos antes de ser passada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer 2,5-dimetilpiperidina-3- carboxamida (sal de dicloridrato) (150 mg, 99%); EM m/z: 157,0
(M+H)*. Algum ácido 2,5-dimetilpiperidina-3-carboxílico foi também iso- lado, porém não caracterizado.
[00988] Preparação 149: cis-[6-Ciclopropil-4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil metanossulfonato
TR ao.
[00989] Cloreto de metanossulfonila (30 ul, 0,39 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão de cis-[6-ciclopropil-4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- illmetanol (106 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (55 ul, 0,39 mmol) em DCM (15 mL) sob N2 e a reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com DCM e interrompida brus- camente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. Após agitação du- rante 10 minutos, as camadas foram separadas e a fase orgânica con- centrada para fornecer cis-[6-ciclopropil-4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil metanossulfonato (126,6 mg, 100%); EM m/z: 481,3 (M+H)*.
[00990] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com um procedimento similar àquele descrito na Preparação 149: (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5-(2- metoxietóxi)piperidin-3-il)metil metanossulfonato;
EA "x, os (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilmorfolin-2-il)metil metanossulfonato;
E ' NEN N o *“. os (1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilpiperazin-2-il) metil metanossulfonato; EAN, Da n o ts TS o (S)-(4-(6-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- metilpiperazin-2-il)metil metanossulfonato.
E , 4 ANTA NONO o to os
[00991] Preparação 150: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-2- iodopirazolo[1,5-a]pirimidina E ne PL Fa
CW e
FÉ
[00992] Etapa 1: 5-(Difluorometil)-3-(6-metilsulfanilpirimidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina
[00993] 4-(6-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-3,5-diamina (des- crito em WO2009/085913) (25 g, 112,5 mmol) e 4-etóxi-1,1-difluoro- but-3-en-2-ona (21,1 g, 140,3 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (150 mL). KOH (6,23 g, 111,1 mmol) foi adicionado e a mistura de rea- ção agitada a 90 ºC durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e HCl (55,5 mL de 2 M, 111,0 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de adicionar água (250 mL) e agitação du-
rante mais 1 hora. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo a 40 “ºC para fornecer 5-(difluorometil)-3-(6- metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina como um só- lido marrom (27,0 g, 78%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,20 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,27 (br s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 2,59 (s, 3H); *F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -117,1; EM m/z: 309,0 (M+H)*.
[00994] Etapa 2: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina
[00995] — 5-(Difluorometil)-3-(6-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]lpirimidin-2-amina (27,0 g, 87,58 mmol) foi suspenso em MeCN (459 mL) e HCl concentrado (13,8 g, 7,67 mL de 37% p/p, 140,1 mmol) foi adicionado. Cloreto de sulfurila (47,3 g, 28,4 mL, 350,3 mmol) foi adi- cionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 25 mi- nutos. A mistura de reação foi adicionada lentamente à água gelada (810 mL) em uma tal taxa que a temperatura foi mantida abaixo de 10 ºC. A suspensão foi envelhecida durante 1 hora e o sólido foi isolado por filtração, lavando com água. O sólido foi adicionado a NaHCO3 aquoso saturado (270 mL) e agitado durante 30 minutos. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo a 40 ºC pa- ra fornecer 3-(6-cloropirimidin-4-il)-S5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidin-2-amina como um sólido bege (21,4 g, 84% de pureza, 69%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,13 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,32 (br s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, 1H); *F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 -117,1; EM m/z: 296,9 (M+H)*, 294,9 (M-H)*.
[00996] Etapa 3: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-2- iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00997] Hidrato de ácido p-toluenossulfônico (483 mg, 2,54 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina (250 mg, 0,843 mmol)
em MeCN (5 mL) em temperatura ambiente. Uma solução de KI (350 mg, 2,11 mmol) e nitrito de sódio (117 mg, 1,69 mmol) em H20 (2,5 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada agitar em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida brusca- mente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e Na2S2O3 aquoso saturado e o precipitado resultante foi isolado por filtração. O sólido foi absorvido em DCM/MeOH e filtrado para remover os resíduos insolú- veis. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 3-(6- cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-2-iodopirazolo[1,5-a]pirimidina — co- mo um sólido vermelho que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z: 407,9 (M+H)*.
[00998] Preparação 151: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina ÃO.
[00999] “MeOH (34 mL) foi adicionado a 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,37 g, 3,37 mmol) e paládio sobre carbono (100 mg) sob uma atmosfera de nitrogênio. O vaso foi em seguida purgado e a solução foi agitada sob um balão de H2 durante 16 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavando com MeOH e o filtrado concentrado. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, petróleo/EtOAc, em seguida gradien- tes de MeOH/DCM) forneceu 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido amarelo (88 mg, 9%); EM m/z: 282,1 (M+H)*.
[001000] Preparação 152: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-6- fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina dm Pa
[001001] Etapa 1u 7-(Difluorometil)-6-fluoro-3-(6- metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina
[001002] Uma solução de 2,4 ,4-trifluoro-3,3-di-hidróxi-butanal (0,907 9, 5,74 mmol), 4-(6-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-3,5-diamina (descrito em WO2009/085913) (776 mg, 3,49 mmol) e KOH (399 mg, 7,10 mmol) em 1,4-dioxano (45 mL) foi agitada a 85 ºC durante 16 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e HCI aquo- so a 0,5 Me as camadas separadas. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de DCM/MeOH como o eluente) para fornecer 7-(difluorometil)-6-fluoro-3-(6- metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina como sólido ouro (500 mg, 44%); EM m/z: 327,1 (M+H)*.
[001003] Etapa 2: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-6- fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina
[001004] SO2CI2 (608 mg, 365 uL, 4,51 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 7-(difluorometil)-6-fluoro-3-(6-metilsulfanilpirimidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina (490 mg, 1,50 mmol) e HCl concen- trado (142 ul, 1,65 mmol) em acetonitrila (20 mL) e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma outra porção de SO2CI2 (608 mg, 365 uL, 4,51 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante mais 5 minutos. A reação foi interrompida bruscamen- te pela adição de NaAHCO3 aquoso saturado e a acetonitrila foi remo- vida sob vácuo. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina como um sólido esbranquiçado (405 mg, 86%); EM m/z: 315,1 (M+H)*.
[001005] Etapa 3: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-6- fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001006] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-6-fluoro- pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina (300 mg, 0,953 mmol) foi suspenso em MeCN (12 mL) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (546 mg, 2,87 mmol) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de uma so- lução de KI (396 mg, 2,39 mmol) e nitrito de sódio (132 mg, 1,91 mmol) em H20 (3 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais hidrato de ácido p-toluenossulfônico (546 mg, 2,87 mmol) e KI (396 mg, 2,39 mmol) em água (1 mL) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de NAHCO3 aquoso saturado e Na2S203 aquoso saturado e o precipitado resul- tante foi isolado por filtração para fornecer 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5- (difluorometil)-6-fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido vermelho (351 mg, 84% de pureza, 73%); EM m/z: 426,0 (M+H)*.
[001007] Preparação 153: 5-(Difluorometi!)-3-(2-fluoro-4- piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina ”N A,
[001008] Etapa 1: 3-Bromo-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina
[001009] KOH (7,64 g, 136,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1,3-dioxolan-2-il)-1,1-difluoro-propan-2-ona (descrito em Tetrahe- dron, 63(30), 7246-7255, 2007) (27,4 g, 164,9 mmol) e 4-bromo-1H- pirazol-5-amina (20,1 g, 123,8 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e a mistura foi agitada a 70 ºC durante 5,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e HCl aquoso a 2 M (68,1 mL,
136,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi vertida em água (800 mL) e envelhecida durante 30 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração e secado sob vácuo. O sólido foi suspenso em DCM e fil- trado através de uma almofada de sílica (1:1 de eluição de EtOAc/éter de petróleo). O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 3- bromo-5-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido laranja (14,8 g, 48%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,38 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,08 (t, 1H); *F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 - 117,0; EM m/z: 249,8 (M+H)*.
[001010] Etapa 2: 5-(Difluorometil)-3-(2-fluoro-4- piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001011] A uma solução de 3-bromo-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina (400 mg, 1,61 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (3,3 mL) foram adicionados 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (540 mg, 2,42 mmol), Na2CO3 aquoso a 2 M (2,4 mL, 4,84 mmol) e Pd(PPh3)4 (93,2 mg, 0,08 mmol), e a reação aquecida a 80 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 3). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura crua foi purificada por cro- matografia de coluna (sílica, eluição gradiente de éter de petró- leo/EtOAc) para fornecer 5-(difluorometil)-3-(2-fluoro-4- piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como sólido amarelo (334 mg, 78%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,49 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (ddd, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (t, 1H); *º*F RMN (471 MHz, DMSO-d6) à - 68,69, -117,04, -117,16; EM m/z: 265,1 (M+H)*.
[001012] Preparação 154: 3-lodo-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina e
[001013] Etapa 1: 5-(Trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001014] A uma solução de 3-(1,3-dioxolan-2-il)-1,1,1-trifluoro- propan-2-ona (descrito em WO2014/143242 e Journal of Fluorine Chemistry, 126, (2005), 543-550) (1,2 9, 6,52 mmol) e 4H-pirazol-3- amina (500 mg, 6,02 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado KOH (35 mg, 0,624 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida a 90 ºC durante 18 horas. À reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removi- do sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sí- lica, eluição gradiente de éter de petróleo/EtOAc) para fornecer 5- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido branco (246 mg, 22%); 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,47 (d, 1H), 848 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H); *?*F RMN (471 MHz, DMSO-ds) 5 -67,09.
[001015] Etapa 2: 3-lodo-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina
[001016] A uma solução agitada de 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina (246 mg, 1,32 mmol) em DCM (4 mL) e piridina (2 mL) a O ºC foi adicionado gota a gota monocloreto de iodo a 1 M em DCM (3,3 mL, 3,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC em um tubo selado durante 3 dias, em seguida resfriada para a temperatura ambi- ente. Uma outra porção de monocioreto de iodo a 1 M em DCM (1,5 mL, 1,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação aquecida a 50 ºC em um tubo selado durante mais 2 dias. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM. A mistura foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso saturado (x 2) e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluição gradiente de éter de petró- leo/EtOAc) para fornecer 3-iodo-S5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-
alpirimidina como um sólido amarelo (249 mg, 60%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,50 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H); *?*F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -67,03.
[001017] Preparação 155: (S)-N-((6,6-dimetilmorfolin-2- iNmetil)metanossulfonamida Ro i) MSC! H Loka DTFA ” LA nisogue
[001018] Usando o mesmo método como acima para A10, (4-0xa-7- azaespiro[2,5]octan-5-il)metanol A136 foi preparado usando 6R)-6- (aminometil)-2, 2-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila no lugar de (6S)-6-(aminometil)-2, 2-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
[001019] Preparação 156: 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(1,1- difluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazina "Oda
[001020] Etapa 1: 1-(3-(6-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)etan-1-ona
[001021] 1-(3-(6-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- i)etan-1-ona foi preparado de 1-(6-aminopiridazin-3-il)etan-1-ona usando um procedimento similar à Preparação 131.
[001022] Etapa 2: 6-(1,1-Difluoroetil)-3-(6-(metiltio)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001023] A uma suspensão de 1-(3-(6-(metiltio)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)etan-1-ona (50 mg, 0,418 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DAST (282 mg, 1,75 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas antes de mais DAST (282 mg, 1,75 mmol) ser adicionado. DAST (282 mg, 1,75 mmol) foi adicionado em intervalos de 24 horas durante 3 dias, em se- guida novamente (282 mg, 1,75 mmol) após mais 3 dias e uma porção final (282 mg, 1,75 mmol) após mais 14 dias. A mistura de reação foi em seguida vertida lentamente em NaHCO3 aquoso saturado, as ca- madas separadas e a camada orgânica secada (MgSO4) e concentra- da sob vácuo. O material foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação.
[001024] Etapa 3: 3-(6-Cloropirimidin-4-i1)-6-(1,1- difluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazina
[001025] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2- blpiridazina foi preparado usando um procedimento similar à Prepara- ção 132.
[001026] Preparação 157: 2-(1H-Pirazol-4-il)morfolina Ro K
[001027] Uma mistura de 2-(2-oxoetil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila (5,77 9, 25 mmol) e DMF-DMA (6,7 mL, 50 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80 ºC durante 17 horas. A mistura de reação foi res- friada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em EtoH (100 mL) e hidrato de hidrazina (1,3 mL, 26,5 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambien- te. Após 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purifi- cado por cromatografia (sílica, eluição gradiente de éter de petró- leo/EtOAc), para fornecer 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,35 g, 37%) como um sólido amarelo; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,63 (s, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,68 (td, 1H), 3,05 (d, 2H), 1,51 (s, 9H); EM m/z: 254,1 (M+H)*.
[001028] HCla3M em MeOH (45 mL, 135 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,35 g, 9,3 mmol) em DCM (75 mL) e a reação aquecida ao refluxo durante 5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura am- biente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM/MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, que foram descartadas. O produto foi eluído por lavagem com NH3 a 2 M em MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 2- (1H-pirazol-4-il)morfolina (1,27 g, 89%) como um sólido laranja, que foi levado para a reação seguinte sem nova purificação; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,60 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 3,98 (ddd, 1H), 3,77 (td, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,00 (td, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H); EM m/z: 154,2 [M+H]*.
[001029] Preparação 158: 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il) morfolina Ha Pe ot R
[001030] A uma solução de 1-benzilpirazol-4-carbaldeído (2 g, 10,7 mmol) e nitrometano (7 mL, 129 mmol) resfriada em um banho de ge- lo, foi adicionado Et3N (150 uL, 1,1 mmol). A mistura foi agitada com resfriamento durante 15 minutos, em seguida em temperatura ambien- te durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, eluição gradiente de éter de petróleo/EtOAc). As frações relevantes foram combinadas e con- centradas sob vácuo para fornecer um óleo incolor (1 g, 37%); EM m/z: 248 (M+H)*, levado diretamente para a reação seguinte.
[001031] Uma mistura de 1-(1-benzilpirazol-4-i1)-2-nitro-etanol (100 mg, 0,4 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa (20 mg, 0,2 mmol) em metanol (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente duran- te 18 horas sob H2 em 1 atmosfera. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer uma goma incolor (90 mg), EM m/z: 218 (M+H)*, que foi levada diretamente para a reação seguinte. Brometo de 2-bromopropanoíla (114 mg, 0,5 mmol) foi adici- onado a uma solução resfriada de 2-amino-1-(1-benzilpirazol|-4- il)etanol (100 mg, 0,5 mmol) e Et3;N (83 ul, 0,6 mmol) em DCM (4 mL)
sob N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de HCI aquosa a 2 M, uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de só- dio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo incolor. Este material foi absorvido em THF (3 mL) e a solução resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio (37 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,9 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi inter- rompida bruscamente com MeOH, em seguida diluída com EtOAc, la- vada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e sal- moura. A fase orgânica foi secada sobre MgSOA4, filtrada e concentra- da sob vácuo para fornecer uma goma amarela pálida (100 mg), EM m/z: 272 (M+H)*, que foi levada diretamente para a reação seguinte sem purificação.
[001032] Uma mistura de 6-(1-benzilpirazol-4-i1)-2-metil-morfolin-3- ona (100 mg, 0,4 mmol) e LiAIH4 (184 ul de 2 M, 0,4 mmol) em THF (3 mL) foi agitada a 60 ºC durante 1 hora. A suspensão resultante foi interrompida bruscamente com péletes de Na2SO4,10H20 e agitada durante 30 minutos, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo absorvido em MeOH (2 mL). Três gotas de HCl con- centrado e paládio sobre carbono, úmido, Degussa (20 mg, 0,02 mmol) foram adicionadas à solução. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 em 1 pressão de atmosfera durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em um cartucho de permuta de íon e eluída com metanol (filtrado descartado), em seguida uma solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)]morfolina (23 mg), que foi leva- do diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 168 (M+H)*.
[001033] Preparação 159: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-
sulfanona gos "Enfonas FROAD, Que 5 CE o Or Legendas da figura acima: 2,2,2-trifluoroacetamida.
[001034] Uma mistura de 3-(clorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol), NaSMe (3 mL de 20 % p/v, 8,56 mmol), KI (355 mg, 2,14 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada a 80 ºC durante 22 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. À fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom pálido (460 mg, 88%), que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação ou caracterização.
[001035] m-CPBA (324 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de 3-(metilsulfanilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 1,88 mmol) em DCM (7 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, com a temperatura elevando para ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução de bi- carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSOA4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um óleo marrom pálido (460 mg), EM m/z: 262 (M+H)*, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação ou caracterização. 3- (metilsulfinilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,5 g, 21,0 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (5,2 g, 46,3 mmol), diacetóxi iodobenzeno (10,2 g, 31,6 mmol) e MgO (3,39 g, 84,2 mmol) foram combinados em DCM (250 mL) sob N2. Rh2(OAc)6 (0,9 g, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH e DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo absor-
vido em MeOH (5 mL) e MeCN/água (3:1) (5 mL). K2CO3 (17,4 9, 126,0 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 90 ºC durante 2 ho- ras. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbo- nato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 3- [(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato de tferc-butila (5,96 g, produção quantitativa) como um óleo âmbar, EM m/z: 277 (M+H)*, que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[001036] 3-[(metilsulfonimidoil)metilJpiperidina-1-carboxilato de terc- butila(600 mg, 2,17 mmol) em DCM (3 mL) foi tratado com TFA (1,7 mL, 21,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi eluído com MeOH/DCM (filtrado descartado), em seguida com amônia metanólica. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona (250 mg, 65%); *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 3,34- 3,24 (m, 1H), 3,19- 3,10 (m, 2H), 3,10- 3,07 (m, 3H), 3,05- 2,97 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,52- 2,43 (m, 1H), 2,30- 2,18 (m, 1H), 2,08 (ddtd, 1H), 1,75 (da, 1H), 1,61 (dta, 1H), 1,37 (dtd, 1H).
[001037] Preparação 160: 2-(1H-Pirazol-4-il)piperazina Nº no, R
[001038] Uma mistura de 2-(1H-pirazol-4-il)pirazina (400 mg, 2,7 mmol), PtO2 (100 mg, 0,4 mmol) em MeOH (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concen- trado sob vácuo para fornecer 2-(1H-pirazol-4-il)piperazina como um óleo incolor, que foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação; [EM m/z: 153 (M+H)*].
[001039] Preparação 161: 2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina
V CX E nem. CX NO? Ó MHZPO o:
[001040] A uma suspensão de 2-cloro-3-metil-pirazina (500 mg, 3,89 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,26 9, 4,28 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (225 mg, 0,19 mmol) e Na2CO3 (5,8 mL de uma solução aquosa a 2 M, 11,7 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo selado a 130 ºC durante 3 horas, em seguida resfriada e filtrada através de uma almofada de Celite. O fil- trado foi concentrado sob vácuo para fornecer 2-metil-3-(1H-pirazol-4- iNpirazina (750 mg, 94%) como um sólido branco; EM m/z: 161 (M+H)*.
[001041] Uma mistura de 2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina (585 mg, 3,65 mmol), PtO2 (84 mg, 0,37 mmol) e HCl concentrado (2 mL, 55 mmol) em metanol (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente em um hidrogenador Parr sob uma pressão de H2> de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentra- do sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com metanol (filtra- do descartado), em seguida com amônia metanólica. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazina (600 mg, 99%) como um sólido marrom; EM m/z: 167 (M+H)*. Este material foi levado para a reação seguinte sem outra pu- rificação.
[001042] As seguintes aminas foram preparadas usando metodologia similar à Preparação 161: 3-(Difluorometóxi)-5-(1H-pirazol-4-il)piperidina;
EF FO 2º T q. " N
H 3-Metóxi-5-(1H-pirazol-4-il)piperidina;
NH N
H 3-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)piperidina; —N sa
N N
H 2-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazina; " NH Fada
N 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazina; —N
HN NY" B-Isopropil-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina; =N
N
H 2,3,5-Trimetil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazina; —N o s
H 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidina; —N
N
H 2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidina;
=N
N
H 3-(1H-Imidazol-4-i1)-2-metilpiperidina;
NH N
N (5-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3-il) metanol; =N Ho
N 3-(1H-Imidazol-4-i1)-2-metilpiperidina;
N Co, N=/ 3-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)piperidina; ls. NH
HN 2-Metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperazina;
É ls. NH
HN et 2-Metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperazina;
NH FIL
NO FF 2,5-Dimetil-3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazina;
L
N 2-(1H-Imidazol-4-il)piperazina;
Ú N DE
NH 3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazina;
H LL
N xe
NH 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-metilpiperazina; H =N > ss. NH
N 3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-i)piperidina; ss NH
N
H 2-(1H-Pirazol-4-il)-6-(trifluorometil)piperazina; ef nu EX
PAÇO N
H 2,5-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-4-il)piperazina; . NH E io
N 2-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperazina; H Lo
XTN N
H 2-Metil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piperazina;
Ú N NAL TT
NY 5-(3,6-Dimetilpiperazin-2-il)piridin-2(1H)-ona;
H No o
N 3-(Azetidin-1-ilmetil)-5-(1 H-pirazol-4-il)piperidina;
NH Cs
N 2-(5-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3-il)Dropan-2-ol;
NH N
H 2,5-Dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperazina; =N Tm
N 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina.
H L NH
[001043] Preparação 162: 6-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-2-ona XL " no SONO %-0 PAPPha ON E o, A "A : CT, XT DD N. N Boc
[001044] Etapa 1: 2-Metóxi-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina
NH SON; UN Ty
N
[001045] A uma suspensão de 2-cloro-6-metóxi-pirazina (500 mg, 3,46 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (220 mg, 0,19 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 3,70 mmol) e Na2CO3 a 2 M (6 mL, 12 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 100 ºC durante 2 horas antes de ser filtrada e concen- trada sob vácuo para fornecer 2-metóxi-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina (800 mg, 72%); EM m/z: 177,1 (M+H)*.
[001046] Etapa 2: 6-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-2-ona o RL Ty
[001047] Uma mistura de 2-metóxi-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina (610 mg, 3,462 mmol), PtO2 (120 mg, 0,528 mmol), HCl (3 M em metanol, 2,20 mL, 6,60 mmol) em metanol (40 mL) foi agitada no hidrogenador Parr em pressão de H> de 4,21 kg/cm2 (60 psi). O catalisador foi filtra- do e o filtrado concentrado para fornecer 6-(1H-pirazol-4-il)piperazin-2- ona (450 mg, 78%); EM m/z: 167,0 (M+H)*.
[001048] Preparação 163: ((5-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3- iDimino)dimetil-Aº-sulfanona NS LN PES d+ PSPPRA LN, mo No PE OO nO aa
[001049] Etapa 1: ((5-Bromopiridin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona
N X AP. o
[001050] 3,5-Dibromopiridina (3,0 g, 12,7 mmol), imino-dimetil-oxo- Aê-sulfano (800 mg, 8,59 mmol), Xantphos (470 mg, 0,81 mmol) e car- bonato de césio (4,0 g, 10,0 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura de reação foi desgaseificada e tratada com tris(benzilidenoacetona)dipaládio(0) (370 mg, 0,40 mmol) e a mistura foi agitada a 100 ºC durante a noite. A reação foi resfriada e filtrada, e o sólido lavado com EtOAc. As lavagens combinadas foram concen- tradas sob vácuo e purificadas por cromatografia de coluna (40 g de
SiO>, eluindo com O a 100% de acetato de etila em gradiente de éter de petróleo) para fornecer ((5-bromopiridin-3-il)|mino)dimetil-Aº- sulfanona (1,8 g, 84%) como um óleo marrom; EM m/z: 251,1 (M+H)*.
[001051] Etapa 2: ((5-(1H-Pirazol-4-il)piridin-3-il)imino)dimetil-Aº- sulfanona
N o ' o"
[001052] Uma mistura de ((5S-bromopiridin-3-il)imino)dimetil-Aº- sulfanona (770 mg, 3,09 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (200 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 a 2 M (3,50 mL, 7,0 mmol) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 5,4 mmol) em dioxano (15 mL) foi agitada a 130 ºC durante 90 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromato- grafia de coluna (40 g SiO2, eluindo com uma mistura de 90:10:1 de éter de petróleo/EtOAc/NH3 em MeOH) forneceu ((5-(1H-pirazol-4- iN)piridin-3-il)imino)dimetil-N-sulfanona (100 mg, 14%) como um sólido branco; EM m/z: 237,2 (M+H)*.
[001053] Etapa 3: ((5-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3-il)imino)dimetil- Aº-sulfanona
N PP
[001054] Uma mistura de ((5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)imino)dimetil- As-sulfanona (100 mg, 0,42 mmol), PtO2 (50 mg, 0,22 mmol), HCl a 3 M em metanol (15,0 mL, 45,0 mmol) foi agitada no hidrogenador Parr sob pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi). Após 18 horas, uma outra porção de PtO> (50 mg, 0,22 mmol) foi adicionada e a reação foi agita- da durante mais 24 horas sob pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi).
A mistura de reação foi filtrada para fornecer ((5-(1H-pirazol-4- iI)piperidin-3-il)imino)dimetil-Nô-sulfanona (100 mg, 97%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 243,0 (M+H)*.
[001055] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 163: Óxido de (5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina; / .
FO o ar
N Óxido de dimetil(6-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)fosfina. / o
N H
[001056] Preparação 164: 5-(isotiazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila ê & rs à FS Cr 1) PatdoçNCis SE TFA SE? es * 3 MPAOHA CN L o d N À ão
[001057] Etapa 1: 5-(isotiazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila —N à
N ds
[001058] 4-Bromoisotiazol (668 mg, 4,08 mmol) e 5-(4,4,5,9- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,05 g, 3,40 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (20 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (196 mg, 0,17 mmol) e Na2zCO;3 (5 mL de 2 M, 10 mmol) foram adicionados. A mistura de rea- ção foi desgaseificada e purgada com nitrogênio e aquecida a 130 ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada e diluída com EtOAc e água, e a camada aquosa extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos combi- nados foram passados através de um cartucho separador de fase e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (24 g SiO>, eluindo com O a 100% de EtOAc em gradiente de éter de pe- tróleo) forneceu 5-(isotiazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (741 mg, 80%) como um óleo amarelo; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 6,50 (tt, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 4,20-15 (m, 2H), 3,47 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); EM m/z: 267,0 (M+H)*.
[001059] Etapa 2: 4-(1,2,5,6-Tetra-hidropiridin-3-il)isotiazol C ss No
[001060] B-(isotiazol-4-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (499 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em DCM (2,8 mL) e TFA (1,5 mL, 19,5 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi passada através de um cartu- cho SCX-2, enxaguando com MeOH e eluindo o produto com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob vácuo pa- ra fornecer 4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-5-il)isotiazol (288 mg, 92%) co- mo um óleo marrom que foi usado sem outra purificação; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,78 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 6,40 (tt, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 3,50 (td, J = 2,7, 1,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,13 (dda, J=6,9,5,6, 2,8 Hz, 2H); EM m/z: 167,0 (M+H).
[001061] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 164: 4-(1,2,5,6-Tetra-hidropiridin-3-il)- 1 H-pirazol-3-carbonitrila;
Ne,
N
H 5-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina;
F E bi.
N 5-(2-Isopropil-1H-imidazol-4-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina; —
N
H 5-(3-Metil-1H-pirazol-4-11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina; e NH bs
N
H 5-(2-Metil-1H-imidazol-4-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina.
NH
SÃO a N 8
[001062] Preparação 165: 5-(Piperidin-3-il)tiazol : a Ps ã SS Me à) PátdoelNICIa SE TFA SE eos sto 19 PALOH)a x " À oo
À
[001063] Etapa 1: 5-(tiazol-5-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
FS e.
N Si
[001064] 5-Bromotiazol (520 mg, 3,17 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc- butila (1,08 g, 3,49 mmol), (dppf)|PdCl2a.DCM (259 mg, 0,31 mmol) e Na2CO; a 2 M (3,96 mL, 7,93 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (18,3 mL). A mistura foi desgaseificada e agitada a 85 ºC durante 3 horas antes de ser diluída em EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concen- trada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (40 g, SiO,>, eluindo com um gradiente de O a 80% de EtOAc em éter de petróleo) forneceu 5-(tiazol-5-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,50 (s, 9H); EM m/z: 267,2 (M+H).
[001065] Etapa 2: 3-(tiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
SE s * o o q”
[001066] Metanol (8,6 mL) foi adicionado a 5-(tiazol-5-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,86 mmol), se- guido por Pd(OH)2 (60,6 mg, 0,086 mmol). A mistura foi desgaseifica- da e agitada sob um balão de H> durante 3 dias antes de ser filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 3- (tiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 100%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 269,2 (M+H).
[001067] Etapa 3: 5-(Piperidin-3-il)tiazo|
SP s
N
[001068] TFA (4,89 g, 3,30 mL, 42,9 mmol) foi adicionado a uma so- lução de 3-(tiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,86 mmol) em DCM (2 mL). Após 1 hora, a solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo passado através de um cartucho SCX-2, lavan- do com MeCN/MeOH e eluindo o produto com NH3 a 2 Mem MeOH. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer 5-(piperidin-3- iDtiazol (106 mg, 74% em duas etapas) como um óleo amarelo; EM m/z: 169,1 (M+H).
[001069] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 165: 2-(Piperidin-3-il)oxazol;
B es
N
H (4-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il) metano]|;
H N JS N OH
H 4-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol; & o b 3-Fluoro-4-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol;
H N
AN St
N
H 3-Metil-4-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol;
N SS N
3,5-Dimetil-4-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazo]|;
H N N
H 3-Ciclopropil-4-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol;
H
N a
N
H 3-(1-Metilciclopropil)-4-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol;
K N
H 4-(Pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol; Nú 3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)piperidina;
NH F N
H 3-(2-Metil-1 H-imidazol-4-il)piperidina;
NH St
N
N 3-(2-Isopropil-1H-imidazol-4-il)piperidina;
NH E
SEA 4 4-(Piperidin-3-il)oxazol.
NA S* N
[001070] Preparação 166: 3-Metil-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il) morfolina OQ ve Do aa O o O IDTO ese TO PENSEO AA DTO TO "eo "nm 9 Tras Ô 0 TMAF
ADO E DIO CO NO
[001071] Etapa 1: 2-Nitro-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ol Ne
N AAA TO O OH GO
[001072] 1-Tritiimidazol-4-carbaldeído (5,0 g, 14,8 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 1-nitroetano (13 mL, 180 mmol) em DCM (6 mL). Et3N (300 uL, 2,15 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 18 horas antes de ser concentrada sob vácuo para fornecer 2- nitro-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-01 (6,1 g, 100%), que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 414,3 (M+H)*.
[001073] Etapa 2: 4-(1-((ferc-Butildimetilsilil)óxi)-2-nitropropil)-1- tritil-1AH-imidazo|
NA
N AA & O OTBs O
[001074] [terc-Butil(dimetil)silil] trifluorometanossulfonato (60 uL, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-nitro-1-(1-tritil-1 H-imidazol-4- il)propan-1-ol (100 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (42 uL, 0,24 mmol) em DMF (1 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, mais [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometanossulfonato (60 ul, 0,26 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre DOM e água. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer 4- (1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-nitropropil)-1-tritil-1AH-imidazol (128 mg, 100%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 528,5 (M+H)*.
[001075] Etapa 3: 1-((terc-Butildimetilsilil)óxi)-1-(1-tritil-1H- imidazol-4-il)Dropan-2-amina
O O) oOTBS O
[001076] NHA4CI aquoso saturado (1 mL, 30 mmol) foi adicionado a uma suspensão de Zn (50 mg, 0,76 mmol) e 4-(1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2-nitropropil)-1-tritil-1lH-imidazol (128 mg, 0,24 mmol) em agitação em temperatura ambiente em metanol (5 mL). Após 1 hora, a reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho SCX-2, eluindo o produto com NH3 a 2 M em metanol. Concentração sob vácuo forneceu 1- [terc-butil(dimetil)sililJóxi-1-(1-tritilimidazo|-4-il)|oropan-2-amina (121 mg, 100%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 498,5 (M+H)*.
[001077] Etapa 4: N-(1-((ferc-Butildimetilsilil)óxi)-1-(1-tritil-1H- imidazol-4-il)propan-2-il)-2-cloroacetamida
O a AAA GG n ores O
[001078] 2-Cloreto de cloroacetila (16 ul, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(1-tritil-1 H-imidazol-4- il)propan-2-amina (90 mg, 0,18 mmol) e DIPEA (65 uL, 0,37 mmol) em DCM (3 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 5 mi- nutos, a mistura de reação foi diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (Mg9SO4) e concen- trada sob vácuo para fornecer N-(1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(1-tritil- 1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-cloroacetamida (104 mg, 100%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 574,6 (M+H)*.
[001079] Etapa 5: 5-Metil-6-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)]Mmorfolin-3- ona
O im O o&º
[001080] TBAF (180 ul de 1 M, 0,18 mmol) foi adicionado a uma so- lução de N-(1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(1-tritil-1 H-imidazol-4- il)propan-2-il)-2-cloroacetamida (104 mg, 0,18 mmol) em THF (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas antes de 2-metilpropan-2-olato de potássio (180 ul de 1 M, 0,18 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída em DCM e lavada com NH4CI aquoso saturado, e a camada orgânica secada (MgSO,1) e evaporada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com O a 15% de metanol em gradiente de DCM) forneceu 5-metil-6-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il) morfolin- 3-ona (77 mg, 100%) como um vidro incolor; EM m/z: 424,4 (M+H)*.
[001081] Etapa 6: 2-(1H-Imidazol-4-i1)-3-metilmorfolina DS. *.
[001082] Complexo de tetra-hidrofuranoo de borano (1 mL de 1 M, 1,0 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-metil-6-(1- tritil-1AH-imidazol-4-il)morfolin-3-ona (80 mg, 0,19 mmol) em THF (5 mL) em agitação em temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi inter- rompida bruscamente por adição de metanol e a mistura agitada du- rante 15 minutos antes de HCl concentrado (1 mL) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado atra- vés de um cartucho SCX-2, lavando com metanol e eluindo o produto com NH3 a 2 M em metanol. As lavagens básicas foram concentradas sob vácuo para fornecer 2-(1H-imidazol-4-il)-3-metilmorfolina (30 mg, 95%); EM m/z: 168,1 (M+H)*.
[001083] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 166: 2-(1H-Imidazol-4-i1)-3,6-dimetilmorfolina. Y >
N
[001084] Preparação 167: 3,6-Dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina o oH o = & ) NaBH, Go o nat O
CS WO
[001085] Etapa 1: 1-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-2-nitropropan-1-ol
OH ti,
Õ
[001086] 1-Benzilpirazol-4-carbaldeído (10,5 g, 56,4 mmol) foi dissol- vido em 1-nitroetano (49 mL, 681,8 mmol) e a solução resfriada para O ºC antes da adição de Et3N (784 yuL, 5,62 mmol). A solução foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. À reação foi interrompida bruscamente com HCI concentrado (705 ul de 12 M, 8,46 mmol) e a mistura agitada durante 10 minutos antes de ser concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia rápida (330 g de SiO2, eluindo com 50% de EtOAc em éter de petróleo) forneceu 1-(1- benzil-1H-pirazol-4-il)-2-nitropropan-1-o1 (10,5 g, 71%) como um sólido branco cristalino; EM m/z: 261,1 (M+H)*.
[001087] Etapa 2: 2-Amino-1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)propan-1-ol
OH HaN TC
S
[001088] Boro-hidreto de sódio (6,82 g, 7,21 mL, 180,2 mmol) foi adi- cionado porção a porção a uma solução de 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)- 2-nitropropan-1-ol (11,85 g, 45,35 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de níquel (11) (10,8 g, 45,3 mmol) em metanol (225 mL), e agitação a 0 ºC. Após a adição, a solução foi agitada a O ºC durante 20 minutos antes de ser interrompida bruscamente por adição de água, em seguida HCI a 1 M foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos. A suspen- são foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em metanol e acidificado usando HCI. Esta mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer 2-amino-1- (1-benzil-1H-pirazol-4-il)propan-1-ol (Sal de cloridrato) (12,1 g) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 232,1 (M+H)*.
[001089] Etapa 3: N-(1-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-1-hidroxipropan- 2-i1)-2-cloropropanamida o | Ns
[001090] Cloreto de 2-cloropropanoíla (68,6 mg, 52,5 ul, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-1-(1-benzilpirazol-4- il)propan-1-o1 (500 mg, 2,162 mmol) e Et3N (904 uL, 6,49 mmol), e agi- tação a 0 ºC em DCM (27 mL). Após 30 minutos nesta temperatura, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de metanol (5 mL), e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de co- luna (12 g de SiO>, eluindo com O a 100% de [90% de EtOAc-10% de NH3 metanólico a 2 M] em éter de petróleo) forneceu N-(1-(1-benzil- 1H-pirazol-4-il)-1-hidroxipropan-2-il)-2-cloropropanamida (110 mg, 16% em duas etapas); EM m/z: 261,1 (M+H)*.
[001091] Etapa 4: 6-(1-Benzil-1H-pirazol-4-11)-2,5-dimetilmorfolin- 3-ona
O TO” ox
[001092] terc-Butóxido de potássio (400 ul de 1 M, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(1-(1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-1- hidroxipropan-2-il)-2-cloropropanamida (110 mg, 0,34 mmol) em THF (2 mL) e agitado em temperatura ambiente. Após 3 dias, a reação foi diluída com DCM e lavada com NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo para 6-(1- benzil-1H-pirazol-4-i1)-2,5-dimetilmorfolin-3-ona (49 mg, 100%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 286,3 (M+H)*.
[001093] Etapa 5: 2-(1-Benzil-1H-pirazol-4-11)-3,6-dimetilmorfolina
EO T
[001094] Complexo de THF de borano (1,7 mL de 1 M, 1,70 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(1-benzilpirazol-4-i1)-2,5-dimetil- morfolin-3-ona (97 mg, 0,34 mmol) em THF (5 mL) e agitação a 0 “ºC. Após 1 hora, a reação foi interrompida bruscamente por adição de me- tanol e a mistura foi concentrada sob vácuo. Metanol (5 mL) foi adicio- nado seguido por HCl a 1 M (5 mL) e a mistura foi agitada em tempe-
ratura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho SCX, lavando com mistu- ras de DCM/MeOH e eluindo o produto com NH3 a 2 Mem MeOH. Os extratos de amônio foram concentrados sob vácuo, e o resíduo foi também secado azeotropando de metanol e tolueno (mistura de 1:1) para fornecer 2-(1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-3,6-dimetilmorfolina (92 mg, 100%); EM m/z: 272,2 (M+H)*.
[001095] Etapa 6: 3,6-Dimetil-2-(1H-pirazol-4-il) morfolina Th
[001096] Uma solução de 2-(1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-3,6- dimetilmorfolina (100 mg, 0,37 mmol), paládio sobre carbono (10% p/p úmido, Degussa, 40 mg, 0,038 mmol) e HCl concentrado (200 ul de 12 M, 2,4 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente sob um balão de H2 durante a noite. A mistura de reação foi filtra- da através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi também secado azeotropando de metanol e tolueno (mistura de 1:1) para fornecer 3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina (80 mg, 100%); EM m/z: 182,2 (M+H)*.
[001097] Preparação 168: 2,2-Dimetil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazina IA ot Ze oni. NHBoc WioxPao | st Em
[001098] Etapa 1: 1-(1-Benzil-1H-pirazol-4-11)-2-bromoetan-1-ona o rot
[001099] Bromo (390 uL, 7,57 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(1-benzilpirazol-4-il)etanona (1,5 g, 7,49 mmol) em clorofórmio (20 mL) e agitação a O ºC sob uma atmosfera de nitrogê- nio. Após 5 minutos, a reação foi aquecida para a temperatura ambien- te e agitada durante a noite. Mais bromo (200 uL, 3,88 mmol) foi adici- Onado e a reação agitada durante mais 4 horas antes de ser interrom- pida bruscamente por adição de NadHCO3 aquoso saturado (30 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com sal- moura, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (40 g de SiO2, O a 100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-11)-2-bromoetan-1- ona como um óleo amarelo (1,34 g, 61%); EM m/z: 281,1 (M+H)*.
[001100] Etapa 2: (1-((2-(1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-2-0x0etil)amino)- 2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila
QUA N
[001101] Uma solução de 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-bromoetan-1- ona (510 mg, 1,83 mmol), Et3N (280 ul, 2,01 mmol) e (1-amino-2- metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (3844 mg, 1,83 mmol) em DCM (10,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minu- tos antes de ser diluída em DCM. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com água e salmoura, secada (MgSOz) e concentrada sob vácuo. O material foi usado na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação.
[001102] Etapa 3: 6-(1-Benzil-1H-pirazo|-4-i1)-2,2- dimetilpiperazina x O
AA Y*
[001103] (1-((2-(1-benzil-1H-pirazol-4-11)-2-0x0etil)amino)-2-
metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (700 mg, 1,81 mmol) foi dis- solvido em DCM (10 mL) e a mistura agitada a O ºC. TFA (3 mL) foi adicionado e a reação agitada durante 3 horas antes de ser concen- trada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (16,8 mL) e tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (1,54 g, 7,24 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente por adição de NaAHCO3 aquoso saturado e concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho SCX e os extratos de amônia concentrados sob vácuo para fornecer 6- (1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-2,2-dimetilpiperazina (400 mg, 82%); EM m/z: 271,3 (M+H)*.
[001104] Etapa 4: 2,2-Dimetil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazina
RN
[001105] HCl a 12 M (616 uL, 7,40 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 6-(1-benzil-1H-pirazol-4-11)-2,2-dimetilpiperazina (400 mg, 1,48 mmol) e paládio sobre carbono (úmido, Degussa 10% p/p, 157 mg, 0,15 mmol) em metanol (6 mL). A reação foi agitada sob um balão de H2 durante a noite antes de ser filtrada através de Celite e concentra- da sob vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho SCX e os extratos de amônia concentrados sob vácuo para fornecer 2,2-dimetil- 6-(1H-pirazol-4-il)piperazina (133 mg, 50%); EM m/z: 181,0 (M+H)*.
[001106] Preparação 169: 3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3-ol * N — —. à Om?
O
[001107] Etapa 1: 3-hidróxi-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidina-1- carboxilato de benzila
QN ee O
[001108] 4-Bromo-1-tritil-pirazol (3,03 g, 7,77 mmol) em THF (40 mL) foi resfriado para -78 ºC antes da adição gota a gota de n-BuLi (3,36 mL de 25 M em hexanos, 8,39 mmol). Após 20 minutos, 3- oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (1,903 g, 8,160 mmol) foi adici- onado como uma solução em THF (15 mL). Após mais 20 minutos, a mistura foi interrompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (15 mL) e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi di- vidida entre água e EtOAc, a camada orgânica separada, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (120 g de SiO2, 10 a 45% de acetato de etila em éter de petró- leo) para fornecer 3-hidróxi-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidina-1- carboxilato de benzila (2,00 g, 47%); *H RMN (500 MHz, DMSO- d6) õ 7,60 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 16H), 7,07 - 7,00 (m, 5H), 5,01 (t, J = 13,6 Hz, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,37 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,18 (d, J= 54,4 Hz, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,34 (s, 1H).
[001109] Etapa 2: 3-hidróxi-3-(1H-pirazol-4-il)piperidina-1- carboxilato de benzila oH o 0 "o
[001110] TFA (5 mL, 60 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- hidróxi-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (1 9, 1,84 mmol) em DCM (10 mL), e agitação em temperatura ambiente. Após 40 minutos, a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo divi- dido entre NAHCO3 aquoso saturado e DCM. As camadas foram sepa-
radas e a camada aquosa extraída novamente com DCM. Os orgâni- cos combinados foram secados (MgSO4), concentrados sob vácuo e purificados por cromatografia de coluna (24 g de SiO>, 20 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 3-hidróxi-3-(1H- pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (440 mg, 79%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,60 (s, 1H), 7,76 - 7,18 (m, 7H), 5,08 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,64 (d, J= 16,0 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 61,2 Hz, 1H), 1,95 - 1,68 (m, 3H), 1,39 (s, 1H).
[001111] Etapa 3: 3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-3-ol o oH
N
[001112] Pd(OH)2 (164 mg de 20 % p/p, 0,234 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-3-(1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (440 mg, 1,46 mmol) em metanol desgaseificado (15 mL). A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2. Após 1,5 ho- ras, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3-ol (244 mg, 100%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 7,50 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,81 (dt, J = 12,7, 3,8 Hz, 1H), 2,76 - 2,63 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 10,0, 3,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 3H), 1,36 (dq, J = 12,1,4,3, 3,9 Hz, 1H).
[001113] Preparação 170: 3-(2-Cloro-1H-imidazol-4-il)piperidina
Y a ' o PAPPhAL A. noso À uh Q.,.o SJ Lda Pra RA No P o dis O a A-
[001114] Etapa 1: 5-(2-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol1-4-11)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila ão. À. Co, Ps Ns er
[001115] A uma suspensão de 2-[(4-bromo-2-cloro-imidazol-1- i)metoxiletil-trimetil-silano (400 mg, 1,28 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc- butila (400 mg, 1,29 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (140 mg, 0,12 mmol) e Na2CO;3 (2 mL de 2 M, 4,00 mmol). A reação foi agitada em um tubo selado a 130 ºC durante 2 horas antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer — 5-(2-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-imidazol-4-i1)-3,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (500 mg, 94%) como um sólido amarelo, que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 414,4 (M-H)-.
[001116] Etapa 2: 3-(2-Cloro-1H-imidazol-4-il)piperidina Ro De Cc!
[001117] Uma mistura de 5-(2-cloro-1-((2-(trimetilsili)etóxi)metil)- 1H- imidazol-4-i1)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (530 mg, 1,28 mmol), paládio sobre carbono (úmido, Degussa, 10% p/p, 280 mg, 2,63 mmol) em metanol (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente no hidrogenador Parr sob pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e concen- trada sob vácuo para fornecer 3-(2-cloro-1H-imidazol|-4-il)piperidina. O material cru foi novamente dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) e a mistura agitada durante 1 hora antes de ser concentrada sob vácuo. O material cru foi novamente dissolvido em metanol e passado através de um cartucho SCX-2, enxaguando com metanol e eluindo o produto com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob vácuo para fornecer (200 mg, 84% em duas etapas) de um sólido marrom; EM m/z: 186,0 (M+H)*.
[001118] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 170: 3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)piperidina.
N F
[001119] Preparação 171: N-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina Á o "| N
[001120] Etapa 1: 4-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)amino)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
A SE
[001121] 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila(309 mg, 1,67 mmol) e 4-aminopirazol-1-carboxilato de terc-butila (611 mg, 3,34 mmol) foram combinados em metanol (5 mL). Após agitação durante minutos em temperatura ambiente, a solução foi resfriada para 0 ºC e NaBH(OAc)3 (1,03 g, 4,88 mmol) foi adicionado. A reação foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite an- tes de ser aquecida a 50 ºC durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados
(Na2SO4) e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (40 g de SiO>, eluindo com a O a 100% de EtOAc em éter de petróleo) forneceu 4-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)amino)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila, que foi usado sem outra purifica- ção.
[001122] Etapa 2: N-(Pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
SE H
[001123] O material de etapa 1 foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. Após 3 horas em temperatura ambiente, a rea- ção foi evaporada sob vácuo para fornecer N-(pirrolidin-3-i1)-1H- pirazol-4-amina (50 mg, 8%) como o sal de TFA; EM m/z: 153,0 (M+H)*.
[001124] Preparação 172: N-(1-(Morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida AR e A. CX oe nur so so
[001125] Um frasco de base redonda foi carregado com 1-(4- benzilmorfolin-2-il)etanamina (520 mg, 2,4 mmol), EtaN (658 uL, 4,7 mmol) em DCM (11 mL) sob N2. A mistura foi em seguida resfriada para -78 ºC e MsCI (164 uL, 2 mmol) adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais 10 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaAHCO3 aquosa saturada. Após 5 minutos, a mistura de reação foi filtrada através de um cartucho separador de fase e concentrada sob vácuo. O óleo mar- rom resultante (700 mg) foi levado diretamente para a reação seguinte; EM m/z: 299 (M+H)*.
[001126] Um frasco de base redonda foi carregado com N-[1-(4- benzilmorfolin-2-il)etil|metanossulfonamida (700 mg, 2 mmol) em MeOH (10 mL) e HCI concentrado (196 ul, 2 mmol) foi adicionado. O frasco foi desgaseificado e carregado com N> (x 3 ciclos de vácuo-N2) e paládio sobre carbono, úmido, Degussa 10% p/p (249 mg, 0,2 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi acoplado com um balão de hidrogênio e carregado (x 3 ciclos de vácuo-hidrogênio). A reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado con- centrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi eluído com metanol (filtrado descartado), em seguida com solução de NH3 metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-(1-(morfolin-2- i)etil)metanossulfonamida (450 mg), que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; EM m/z: 209 (M+H)*.
[001127] Preparação 173: N-[[(2S)-Morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida ls ame e o " - "
[001128] A um frasco de base redonda foram adicionados (2R)-2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (5 g, 23 mmol) e Et3N (16,1 mL, 115 mmol) seguidos por THF (100 mL). DCM (50 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada para O ºC. Cloreto de metanos- sulfonila (2,4 mL, 30,5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 0,5 horas, em seguida deixada em temperatura ambi- ente durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. A reação foi inter- rompida bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL) e a maioria dos voláteis foi removida sob vácuo. A camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os orgânicos combi- nados foram secados sobre Na2SOA4, filtrados e concentrados sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluin- do com 70 a 100% de EtOAc /éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer N-[[(2S)-morfolin-2- illmetill|metanossulfonamida (3,61 g, 53 %) como um sólido branco; 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4,71 - 4,59 (m, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,38 - 3,24 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 3,04 - 2,90 (m, 4H), 2,73 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).
[001129] TFA (9 mL, 115 mmol) foi adicionado a uma solução agita- da de (28S)-2-(metanossulfonamidometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (3,6 g, 12 mmol) em DCM (60 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O re- síduo foi absorvido em metanol e passado através de um cartucho de permuta de íon, eluindo com metanol (descartado), em seguida uma solução de amônia metanólica a 2 M. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-[[(2S)-morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida (2,3 9, 97%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 4,73 (s, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 3H), 2,66 (dd, 1H); EM m/z: 195 (M+H)+.
[001130] Preparação 174: 2-Metilpiperidina-3-carboxamida o RX ato o ou NH37 = PO(OAS), ELSH NH
O O
[001131] Etapa 1: 3-carbamoil-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila o
CÊ 3 0” o
[001132] Trietilamina (413 uL, 2,96 mmol) foi adicionada a uma solu- ção de ácido 1-((benzilóxi)carbonil)-2-metilpiperidina-3-carboxílico (685 mg, 247 mmol) em THF (5,5 mL). A mistura de reação foi resfriada para 10 ºC antes de carbonocloridato de isobutila (388 mg, 368 uL, 2,84 mmol) ser adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante minutos antes de NH.OH (4 mL, 103 mmol) ser adicionado. A rea- ção foi agitada durante mais uma hora antes de água (5 mL) ser adici- onada e a mistura extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo para fornecer 3-carbamoil-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (680 mg, 99%) que foi usado sem outra purificação; EM m/z: 277,3 (M+H)*.
[001133] Etapa 2: 2-Metilpiperidina-3-carboxamida o
CÊ "
[001134] Uma mistura de 3-carbamoil-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (680 mg, 2,46 mmol), PAd(OAc)2 (247 mg, 1,410 mmol), Et3SiH (927 ul, 5,80 mmol) e Et3ôN (618 ul, 4,43 mmol) em DCM (13,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser diluída em metanol. A mistura foi passada através de um cartu- cho SCX-2, lavando com metanol e eluindo o produto com NH3 a 2 M em metanol. Os extratos de amônio foram concentrados sob vácuo para fornecer 2-metilpiperidina-3-carboxamida (200 mg, 57%) como um óleo incolor; EM m/z: 141,0 (M-H)- .
[001135] Preparação 175: 2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida o o o Ds NH.OH À PO,
[001136] Etapa 1:2,5-Dimetilnicotinamida o
OO N
[001137] 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila(100 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (480 ul, 12,3 mmol) e a mistura aquecida para 70 ºC em um tubo selado. Após 16 horas, a re- ação foi diluída em água e a mistura concentrada sob vácuo para for- necer 2,5-dimetilpiridina-3-carboxamida (91 mg, 100%) como um sóli- do branco; EM m/z: 151,0 (M+H)*.
[001138] Etapa 2:2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida o
OO N
[001139] 2,5-Dimetilnicotinamida (99 mg, 0,66 mmol) e PtO>2 (30,4 mg, 0,13 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) e HCl a 3 M (1,1 mL, 3,30 mmol). A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2 durante 90 minutos antes de ser passada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer 2,5-dimetilpiperidina-3- carboxamida (sal de dicloridrato) (150 mg, 99%); EM m/z: 157,0 (M+H)*.
[001140] Preparação 176: (S)-N-(Piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida Ro A o e ” o
[001141] Cloreto de metanossulfonila (465 ul, 6,0 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de —(3R)-3-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,7 mmol) e EtaN (1 mL, 7,2 mmol) em THF (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com DCM e NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo amarelo pálido que foi absorvido em DCM (30 mL). TFA (7,5 mL, 97,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o re- síduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi pas- sado através de um cartucho de permuta de fon e lavado com misturas de MeOH/DCM (filtrados descartados). O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2 M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer (S)-N-(piperidin-3- ilmetil)metanossulfonamida (846 mg, 94%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 3,13 (dd, 1H), 3,06 (d, 2H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,59 (br s, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 1H); EM m/z: 193 (M+H)*.
[001142] Preparação 177: N-(((3S,5S)-4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida SUIS CID oo ea
[001143] 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila(20 g, 0,08 mol) foi dissolvido em THF (300 mL) sob N2. A solução foi resfriada para -78 ºC e LiIHMDS (1 M em THF, 101,1 mL, 0,1 mol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura abaixo de - 70 ºC. Após agitação a -78 ºC durante 90 minutos, uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1,3-diona (23,7 g, 0,12 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 minutos, mantendo a temperatu- ra abaixo de -70 ºC. A reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente a -78 ºC pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (65 mL) e a mistura deixada aque- cer para a temperatura ambiente. A reação foi repetida e as duas mis- turas obtidas foram combinadas e extraídas com EtOAc (300 mL). À fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (300 mL) e salmoura (300 mL), secadas (Na28SO4), filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição de EtOAc/éter de petróleo). As frações de produto fo-
ram combinadas e concentradas sob vácuo e o resíduo recristalizado de EtOAc para fornecer o produto como um sólido branco (7,56 g, 23 %).
[001144] Um frasco foi carregado com 3-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil)-5-metil-4-0xopiperidina-1-carboxilato de benzila (60 g, 0,15 mol) e resfriado em um banho de gelo/água. DAST (325 mL, 2,5 mol) foi adicionado em uma porção e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução amarela resultante foi diluída com DCM (1 L) e lentamente adicionada a uma mistura de gelo/água e bi- carbonato de sódio sólido com agitação aérea. A temperatura perma- neceu abaixo de O ºC e mais bicarbonato de sódio foi adicionado para manter um pH de 7-8. A mistura foi aquecida para a temperatura am- biente e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 L). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição de EtOAc/éter de petróleo). As fra- ções de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O pro- duto — 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4-difluoro-S-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila foi obtido como um vidro (32,5 g, 51 %); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,89- 7,64 (4H, m), 7,42- 7,11 (5H, m), 5,15- 5,03 (2H, m), 4,39-4,07 (3H, m), 3,83- 3,66 (1H, m), 2,97- 2,60 (2H, m), 2,56- 2,31 (1H, m), 2,08- 1,89 (1H, m), 1,05 (3H, d) como uma mistura de isômeros.
[001145] Cromatografia de fluido supercrítica quiral preparativa (con- dições: ChiralpakºIC 5 um, CO2/IPrOH 90/10, 230 nm) foi usada para isolar o enantiômero simples (3R,58)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]- 4 ,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila, (98,7 % ee).
[001146] A uma suspensão de (3R,5S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2- iN)metil]-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (9,6 9, 22,4 mmol) em etanol (144 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (8,5 mL, 112 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente du- rante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado lavado com EtOH (x 2). O filtrado foi carregado em cartuchos de permuta de íon (50 g x 10). Os cartuchos foram lavados com misturas de MeOH/DCM (filtrados descartados), em seguida com solução de amô- nia metanólica a 2 M. Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado sob vá- cuo (x 2), em seguida tratado com heptano e concentrado sob vácuo. O óleo amarelo resultante foi secado sob vácuo durante a noite para fornecer o produto como um sólido (6,77 g), que foi levado diretamente para a reação seguinte; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,48 - 7,17 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,41 (ddt, 1H), 4,02 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,15- 1,78 (m, 2H), 1,50 (s, 2H), 0,93 (d, 3H); EM m/z: 299 (M+H)*.
[001147] (3R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1- carboxilato de benzila(6,6 g, 22 mmol) foi dissolvido em DCM (66 mL) e resfriado em um banho de gelo. A temperatura interna atingiu 3 ºC. Et3N (3,4 mL, 24 mmol) foi adicionado com agitação. Cloreto de meta- nossulfonila (1,88 mL, 24 mmol) foi adicionado durante 5 minutos, em uma tal taxa para manter a temperatura interna abaixo de 10 ºC. Após minutos, o banho de gelo foi removido. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com a solução de NaHCO3 aquosa saturada (66 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (33 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:;, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vá- cuo para fornecer um sólido branco (7,92 g; 95%); *H RMN (400 MHz,
DMSO-ds) 5 7,45- 7,31 (m, 5H), 7,31- 7,19 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,18- 3,94 (m, 1H), 3,38 (ddd, 1H), 3,00- 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 0,95 (d, 3H); EM m/z: 377 (M+H)*.
[001148] A uma solução de (3S,58S)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (7,54 g, 20 mmol) em DCM (113 mL) foi adicionado Et3N (8,38 mL, 60 mmol), seguido por Pd(OAc)2 (1,799 g, 8 mmol). Et3SiH (19,20 mL, 120 mmol) foi adicionado durante 5 minutos. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida separada em 6 por- ções iguais e carregada em cartuchos de permuta de íon (50 g). Os cartuchos foram lavados com DCM, 1:1 de MeEOH:DCM e MeOH. Os filtrados foram descartados. Os cartuchos foram lavados com solução de amônia metanólica a 2 M. Os filtrados foram combinados e concen- trados sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM, em seguida apreendido em MeOH (45 mL) e agitado com SPM32 (sílica de sulfeto de etila de 3-mercaptopropila) durante 2 horas em temperatura ambi- ente, em seguida a 50 ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada e fil- trada através de celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e concentrado sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer N-(((3S,5S)-4,4-difluoro-5- metilpiperidin-3-il)metil)|metanossulfonamida como um sólido branco (4,40 g, 91 %); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,10 (t, 1H), 3,43- 3,33 (m, 1H), 3,26- 3,10 (m, 1H), 2,93- 2,88 (m, 4H), 2,79 (dtd, 1H), 2,38- 2,20 (m, 2H), 2,13- 1,78 (m, 2H), 0,89 (d, 3H); EM m/z: 243,0 (M+H)*.
[001149] Preparação 178: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina + + + ot He ro ns ama o mem o ao
[001150] Etapa 1: 1-(ferc-Butil) 3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3- dicarboxilato
N Lee [2
[001151] Uma mistura de 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de meti- la(2,6 9, 15,74 mmol) e PtO2 (713 mg, 3,14 mmol) em HCl (57 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 171,1 mmol) foi agitada sob um balão de H2. A mistura de reação foi agitada durante a noite antes de ser fil- trada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (27 mL) e trietilamina (6,6 mL, 47,3 mmol), DMARP (96 mg, 0,79 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (17,4 mL de uma solução a 1 M em THF, 17,4 mmol) sequencialmente adiciona- dos. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida divi- dida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NH4CI, água (1 x), salmoura (1 x), em seguida secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, O a 10% de eluição gradiente de EtOAc-/léter de petróleo) para fornecer 1-(terc-butil) 3-metil 2,5-dimetilpiperidina- 1,3-dicarboxilato (1,4 g, 33 %) como um óleo incolor contendo uma mistura de diastereômeros; *H RMN (400 MHz, d4-metanol) 5 4,80- 4,62 (m, 1H), 3,95- 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 3H), 2,71 (da, 1H), 2,46 (dt, 1H), 1,89- 1,77 (m, 1H), 1,48 (q, 10H), 1,10- 0,92 (m, 7H).
[001152] Etapa 2: 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila De ps LUI on
[001153] O1-terc-butil O3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato (1400 mg, 5,16 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado para
0ºC. Boro-hidreto de lítio (10,3 mL de uma solução a 2 M em THF, 20,6 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer para a tempera- tura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 50ºC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada para a tempera- tura ambiente, em seguida interrompida bruscamente com água. À mistura foi extraída com EtOAc (x 3). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados sob vácuo para fornecer 3-(hidroximetil)-2,5- dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila(1,25 9, 100%) como um óleo incolor que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra purificação; *H RMN (400 MHz, metanol- d4) 5 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,33 (dt, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,95 - 0,87 (m, 3H), 0,86 - 0,76 (m, 4H).
[001154] Etapa 3: 2,5-dimetil-3- (((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila +
SS da, “o
[001155] Cloreto de metanossulfonila (2,77 mL, 35,7 mmol) foi adici- onado a uma solução de 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (5,80 9, 23,8 mmol) e trietilamina (6,64 mL, 47,7 mmol) em DCM (116 mL) e agitação a O ºC. Após 30 minutos, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado, agitada durante 5 minutos e em seguida as camadas separadas usan- do um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil) óxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,6 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[001156] Etapa 4: 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila a o
ÁA
[001157] Tiometóxido de sódio (9,939 g, 141,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,6 9, 23,6 mmol) em EtOH (99 mL), e agita- ção a O ºC. Após a adição, o resfriamento foi removido e a reação aquecida a 60 ºC durante a noite. A reação foi resfriada para a tempe- ratura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com O a 12,5% de MeOH em gradiente de DCM) para fornecer — 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,4 g, 66%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 4,53 - 4,43 (m, 1H), 3,86 (td, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 2,53 - 2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,10 - 0,99 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
[001158] Etapa 5: 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)]mnetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Y .. Ss
[001159] 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2 g, 7,31 mmol) foi dissolvido em DCM (73 mL) e a solução res- friada para O ºC. m-CPBA (1,80 g, 7,31 mmol) foi adicionado porção a porção durante 5 minutos e a reação agitada durante mais 5 minutos antes de ser interrompida bruscamente por adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado (40 mL) e agitada durante 5 minutos antes de extrair com DCM (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 40 mL), filtrados através de um cartucho separador de fase e concentrados sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)]metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 100%) como um óleo incolor que foi usado sem outra purifica- ção.
[001160] Etapa 6: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina
LL SS
[001161] 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)netil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 9, 7,26 mmol) foi dissolvido em metanol (36 mL) e HCI a 4 M em dioxano (9,1 mL, 36,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agi- tada durante a noite antes de ser concentrada sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina (1,85 g, 97%) como um sóli- do branco; EM m/z: 190,1 (M+H)*.
[001162] Preparação 179: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº- sulfanona Chat O) 1 mens (1 pu o (o Mão o o Legendas da figura acima: 2,2,2-trifluoroacetamida.
[001163] Tiometóxido de sódio (4,06 g, 58 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (8,5 g, 29 mmol) em EtoOH (170 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e solução de NaAHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi secada e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição gradiente de MeOH/DCM) para fornecer um óleo amarelo pálido (6,9 g).
[001164] Este material foi dissolvido em DCM (100 mL) e a solução resfriada em um banho de gelo. m-CPBA (6,93 g de 70% puro p/p, 28 mmol) foi adicionado porção a porção. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida dividida entre DCM, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solu- ção de tiossulfato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi seca- da e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição gradiente de DCM/MeOH) para fornecer o produto co- mo um óleo incolor.
[001165] 3-((metilsulfinil)]metil)piperidina-1-carboxilato de terc butila (5,5 g, 21,0 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (5,23 g, 46,3 mmol), (dia- cetóxi-iodo)benzeno (10,17 g, 31,6 mmol) e óxido de magnésio (3,39 g, 84,2 mmol) foram dissolvidos em DCM (250 mL) e diaceto- xi(diacetoxiródio)ródio (0,9 g, 2,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e água (10 mL) e K2CO3 (17,44 g, 126,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes de aquecer a 50 ºC durante 3 dias. A mistura foi concen- trada sob vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (5 mL) e acetonitri- la/água (mistura de 3:1, 5 mL). Após 1,5 horas a 90 ºC, a mistura foi resfriada, diluída em EtOAc e lavada com salmoura e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO.4) e concentrada sob vácuo para fornecer 3-((S- metilsulfonimidoil)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,96 9) como um óleo âmbar que foi usado sem outra purificação.
[001166] Uma solução de 3-[(metilsulfonimidoil)metillpiperidina-1- carboxilato de terc-butila(600 mg, 2,17 mmol) e TFA (1,67 mL, 21,71 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada sob vácuo e o resíduo passado através de um cartucho SCX-2. O produto foi eluído com amônia em metanol para fornecer imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona (250 mg, 65%); *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 3,34- 3,24 (m, 1H), 3,19- 3,10
(m, 2H), 3,10- 3,07 (m, 3H), 3,05- 2,97 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 12,4, 11,5, 3,1 Hz, 1H), 2,52- 2,43 (m, 1H), 2,30- 2,18 (m, 1H), 2,08 (ddtd, J = 30,1, 10,9, 3,8, 1,8 Hz, 1H), 1,75 (da, J = 13,8, 3,3 Hz, 1H), 1,61 (dta, J = 13,6, 11,5, 3,8 Hz, 1H), 1,37 (dtd, J = 12,8, 11,3, 3,9 Hz, 1H).
[001167] Preparação 180: 2-Cloro-4-metil-6-(metiltio)pirimidina an c ans”
[001168] Tiometóxido de sódio (6,4 mL de 21 % p/v, 19,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (3,0 g, 18,4 mmol) em THF (50 mL), e agitação a O ºC. A mistura de reação foi agi- tada durante 18 horas, gradualmente aquecendo para a temperatura ambiente. A reação foi diluída em EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa extra- ída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2-cloro-4-metil-6- (metiltio)pirimidina (2,40 9, 75%) como um sólido amarelo; EM m/z: 175,0 (M+H)*.
[001169] Preparação 181: 1-(4-(2-Cloropirimidin-4-il)piperazin-1- il)etan-1-ona e 1-(4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona aa . "O, ST o ef o o
[001170] A uma solução de 1-piperazin-1-iletanona (1,72 g, 1,91 mL, 13,4 mmol) e trietilamina (1,43 g, 1,96 mL, 14,1 mmol) em 1,2- dimetoxietano (30,0 mL) foi adicionado 2,4-dicloropirimidina (2,0 9, 13,4 mmol) e a suspensão resultante agitada em temperatura ambien- te durante 5 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado con- centrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-
luna (sílica, eluindo com 5 a 100% de EtOAc em hexanos) para forne- cer dois produtos:
[001171] 1-(4-(4-Cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (0,33 9, 10%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 8,10 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 1,80 (s, 3H).
[001172] 1-(4-(2-Cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (1,23 9, 38%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 8,11 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 3,72- 3,50 (m, 8H), 2,05 (s, 3H).
[001173] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 181: 1-(4-(2-Cloro-6-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; | an NO
NON o 1-(4-(4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona. fe ca NNW
NON o Preparação 182: 1-(4-(6-Cloropirazin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona able “O = aid o à
[001174] 2,6-Dicloropirazina (500 mg, 3,36 mmol), 1-piperazin-1- iletanona (860 mg, 953 uL, 6,71 mmol) e DIPEA (1,75 mL, 10,1 mmol) foram misturados e aquecidos a 130 ºC durante a noite em um tubo selado. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc e água, as camadas sepa- radas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com um gradiente de O a 10% de metanol em DCM) forneceu 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)piperazin-1- i)etan-1-ona (790 mg, 98%) como um sólido branco; *H RMN (400 MHz, DMSO- d6 ) 5 8,30 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,64 (td, J = 4,7, 2,9 Hz, 2H), 3,57 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,35- 3,27 (m, 1H), 2,70 (tl J = 0,8 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,97- 1,84 (m, 1 H).
[001175] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 182: 1-(4-(6-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona.
SA CI N ae o
[001176] Preparação 183: (E)-2-(2-Etoxivinil)-4-(metiltio)pirimidina 1 nO ant x ans” Do NOS
[001177] A uma suspensão de 2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (56,1 9, 349,3 mmol) e Na2CO; aq. a 2 M (524 mL, 1,05 mol) em 1,2- dimetoxietano (730 mL) foi adicionado 2-[(E)-2-etoxivinil]l-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (76,1 g, 384 mmol). PAd(PPh3)4 (20,2 9, 17,5 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada. A reação foi co- locada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (1,1 L) e água (560 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 560 mL), as camadas orgânicas combinadas foram no- vamente extraídas com EtOAc (280 mL) e as fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (x 1), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 25% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer (E)-2-(2-etoxivinil)-4-(metiltio)pirimidina como um sólido crista- lino amarelo pálido (62,4 g, 91%); *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5
8,18 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 197,1.
[001178] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 183: (E)-2-Cloro-4-(2-etoxivinil)pirimidina; nei | eos SW co (E)-1-(4-(2-(2-Etoxivinil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; nº | sir Nr. o (E)-1-(4-(4-(2-Etoxivinil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; nl ! eo Pr WON 8 o (E)-2-(2-Etoxivinil)-5-fluoro-4-(metiltio)pirimidina;
F
NS | sto pe Ahao (E)-2-(2-Etoxivinil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidina; e l eo RINS (E)-1-(4-(6-(2-Etoxivinil)pirazin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona;
N e
BO FP OUNÔ NO Nr o (E)-1-(4-(2-(2-etoxivinil)-6-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; a eo RA No Ny Ne o
(E)-1-(4-(4-(2-etoxivinil)-6-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; AL.
BO PO NÔN O Ne o (E)-1-(4-(6-(2-Etoxivinil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona; mo,
BO PM NÔNOI
N r (E)-2-Cloro-6-(2-etoxivinil)piridina; o
EO NO (E)-2-(2-etoxivinil)-6-fluoropiridina; eh,
EO ROM NTE (E)-2-Bromo-6-(2-etoxivinil)piridina; mel EO FM MN Br (E)-2-(2-Etoxivinil)-4,6-difluoropiridina;
F
BOOM NT EF (E)-4,6-Dicloro-2-(2-etoxivinil)pirimidina; ci
Á eso RA Nº cl (E)-2-Bromo-4-(2-etoxivinil)-S-fluoropirimidina. nO Eto N “Br
[001179] Preparação 184: 5-(Difluorometil)pirazin-2-amina
“o Cc o O NHz ai HAN E FF
FODE Legendas da figura acima: refluxo.
[001180] Etapa 1: 5-(Difluorometil)-N-(4-metoxibenzil)pirazin-2- amina o
Q PD .. P F
[001181] (4-Metoxifenil)metanamina (35 mL, 267,9 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de 2-cloro-5-(difluorometi|)pirazina (17,4 9, 105,7 mmol) em THF (174 mL) e a reação aquecida ao refluxo du- rante a noite. A suspensão amarela resultante foi resfriada para a tem- peratura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc e água. A fase aquosa foi removida e os orgânicos também lavados com água (2 x), salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 30% de EtOAcléter de petróleo) para fornecer 5- (difluorometil)-N-[(4-metoxifenil)metil]pirazin-2-amina como um sólido branco, (17,7 g, 63%); ?H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,20 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 6,84 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H); *F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -113,02; ES+ [M+H]= 266,2.
[001182] Etapa 2: 5-(Difluorometil)pirazin-2-amina
“e Ss
F F
[001183] Uma solução de 5-(difluorometil)-N-[(4- metoxifenil)metil]pirazin-2-amina (17,7 g, 66,7 mmol) em TFA (130 mL) foi agitada a 60 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O re- síduo foi azeotropado com DCM (x 2) e secado. O sólido laranja resul- tante foi dissolvido em DCM e NaHCO3 aquoso saturado foi adiciona- do lentamente até a solução ficar em pH 8. As camadas foram separa- das e a camada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgâni- cos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, elu- indo com O a 50% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 5- (difluorometil)pirazin-2-amina como um sólido amarelo pálido (7,5 9, 77%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 8,14 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,82 (tl J = 55,0 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 146,0.
[001184] Preparação 185: 1-(5-Aminopirazin-2-il)etan-1-ona “E fiat “e DE * & o o
[001185] A solução de hidróxido de amônio (224 mg, 249 yuL, 6,39 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(5-cloropirazin-2-il)etanona (50 mg, 0,3193 mmol) em THF (1 mL) e a mistura aquecida em um frasco de micro-ondas a 110 ºC no micro-ondas durante 1 hora. A mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo triturado com um mínimo de EtOAc e o sólido secado sob vácuo para produzir 1-(5- aminopirazin-2-il)etan-1-ona (31 mg, 71%); ES+ [M+H]= 138,1.
[001186] Preparação 186: 6-(Difluorometil)-3-(4-(metiltio )pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina
Br, "PSON £ O ” Ms. o ps NO so " E & LL,
F
[001187] N-Bromossuccinimida (570 mg, 3,20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (E)-2-(2-etoxivinil)-4-(metiltio)pirimidina (630 mg, 3,21 mmol) em dioxano (10 mL) e água (3,75 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. 5- (Difluorometil)pirazin-2-amina (460 mg, 3,170 mmol) em dioxano (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 80 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente antes de NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) ser adicionado lentamente, seguido por água (40 mL). A reação foi agitada durante 10 minutos e o precipi- tado resultante isolado por filtração, lavando com água. O sólido foi absorvido em DCM, passado através de um cartucho de separação de fase para remover água e concentrado sob vácuo para fornecer 6- (difluorometil)-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina — como um sólido marrom (734 mg, 79%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,05 - 10,04 (m, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 (ad, J= 5,5 Hz, 1H), 744 (d J= 5,5 Hz, 1H), 7,25 (tl J = 54,5 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H); *?*F RMN (471 MHz, DMSO) 5 -116,13.
[001188] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 186: 3-(4-(Metiltio )pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila; nº
À Wy 3-(4-(Metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida;
nº )
EA N o
HN 3-(6-Cloropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; nO NO + N N o HaN 6-Metil-3-(4-(metiltio )pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
KA e OO s a
N 1-(3-(4-(Metiltio )pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)etan-1-ona; nº | As Ç + N o 3-(4-(Metiltio)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina;
XD S. | > O s
N F
FF 6-Cloro-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
EA E a
W Í l 6-Bromo-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
EA E e” W /
DS 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazina; < À Ne Wo + N & 2.
N F
EF 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina;
É n& Wa *N Co
N F
F 3-(5-Fluoro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina;
F
NS NS E) Co)
NNE
EF 3-(4-Metil-6-(metiltio )pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina; a SO qo & 2.
N F
FF 3-(6-Cloropiridin-2-il)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazina;
nO NT DO! *N & 2
NNE
F 3-(6-Cloropiridin-2-il)-6-(trifluorometi)imidazo[1,2-alpirazina;
SJ NO W F
FF 3-(6-Cloropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila; NOR NC! +N
Ç À N S& “à 3-(6-cloropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila;
É nO NO *N N o o. 6-Bromo-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina; nº | to 4 N Co Ta 6-Ciclopropil-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
RA ias SO s .
N 6-(Difluorometil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
se
TI NE N F
É 3-(6-Bromopiridin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina; ae
NS NÍDBA + N Co
N F
FF 3-(4,6-Difluoropiridin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina;
F E
OST NF + N Ss
NNE
FF 3-(4,6-Dicloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina. cr o O ci ç 2.
NONE É F
[001189] Os seguintes compostos finais foram também preparados usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 186: 1-(4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-24;
NS l z
ENA N Uno * Y
NF
FF 1-(4-(2-(6-Metóxi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- il)etan-1-ona |V-25;
NO l o o no W 2 Y
N o 1-(4-(2-(6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperazin-1-il)etan-1-ona 11-26; Ns | srta . (Uso & A T
N Ho Ácido 3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxílico IV-30;
NS | e É (Uno w / T NN-oH
Ô 3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carbonitrila IV-31;
NE
DI &Ç À i
N
SW 1-(4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- i)etan-1-ona 1V-32;
NS | x E "Ao
Y Br 1-(4-(2-(6-Ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il )piperazin-1- il)etan-1-ona 1V-33;
Ns l 2) a N LUNo
Ç Y
N 3-(2-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-182; ( EA o * Pt
SA
À o 3-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina-6- carboxamida IV-183;
N o: NEON WO o io!
ST o 3-(2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]lpirazina- 6-carboxamida |V-188; ( N = ÔNOI o Ny À Att Se N NH? o 3-(4-(4-Carbamoilpiperazin-1-il)-6-metilpirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida I1V-196; > o A gue un 9 N NH, o 1-(4-(6-(6-(1H-Pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-
il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-209. F.. ss NONO Ny LN [SW ô
NON E?
[001190] Preparação 187: 6-(1,1-Difluoroetil)-3-(4-(metiltio)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina nº n Patr DAS” rs
UN ON Sl . — F
Õ FÉ
[001191] DAST (297 mg, 243 uL, 1,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazin-6-il)etan- 1-ona (35 mg, 0,12 mmol) em DCM (1 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais três porções de DAST fo- ram adicionadas (297 mg cada, 243 uL, 1,84 mmol) em intervalos de 24 horas e a reação agitada durante mais 7 dias após a adição ser concluída. A reação foi interrompida bruscamente por adição de uma mistura de solução de NaHCO3 aquosa saturada e gelo e o produto extraído com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concen- trtada sob vácuo para fornecer 6-(1,1-difluoroetil)-3-(4- (metiltio )pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (37 mg, 98%) que foi usa- do sem qualquer outra purificação; ES+ [M+H]= 308,2.
[001192] Preparação 188: 3-(6-Cloropiridin-2-il)-N,N- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida a DABAL, MoNH E) S 4 Ss / H, Neo o na
[001193] N-Metilmetanamina (138 ul de 2 M, 0,28 mmol) e DABAL (56,5 mg, 0,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(6- cloropiridin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila (53 mg,
0,18 mmol) em THF (1 mL) e a reação foi aquecida a 130 ºC no micro- ondas durante 10 minutos. A mistura de reação foi interrompida brus- camente por adição gota a gota de DMSO e água, em seguida purifi- cada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 3-(6-cloropiridin-2- iI)-N N-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (15 mg, 27%) co- mo um sólido branco; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,86 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 3,10 (d, J= 19,8 Hz, 6H).
[001194] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 188: 3-(6-Cloropiridin-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; N NR N ec 4 N o Hs.
[001195] Preparação 189: 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina FO e
SS SA
4.
[001196] 3-(4-(Metiltio)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (3 g, 9,6 mmol) foi suspenso em MeCN (51 mL) e HCI con- centrado (1,52 g de 37 % p/p, 844 ul de 37 % p/p, 15,4 mmol) foi adi- cionado. Cloreto de sulfurila (5,2 g, 3,12 mL, 38,6 mmol) foi adicionado à suspensão e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 15 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por adição de água gelada (90 mL) e o precipitado resultante coletado por filtração para fornecer 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina como um pó amarelo pálido (2,85 9, 99%); ?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,09 (s, 1H), 9,46 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,02 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,74 (d J= 54 Hz, 1H).
[001197] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 189: 3-(4-Cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; o s ) SO Cc Co N Yo
HN 6-Bromo-3-(4-cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina; nº | Is
TN 9? Br 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazina. nº )
ES 2 N
CO NW F FÉ
[001198] Preparação 190: 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina nda aa RA TF NS so úu. a 4 O. 2 Ff
[001199] 6-(Difluorometil)-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina (5,7 g, 19,4 mmol) foi suspenso em MeCN (100 mL) e HCI concentrado (3,0 q de 37 % p/p, 1,7 mL de 37 % p/p, 31,1 mmol) foi adicionado. Cloreto de sulfurila (6,3 mL, 77,8 mmol) foi adicionado len-
tamente e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du- rante 10 minutos. A solução resultante foi vertida lentamente em água gelada (170 mL), mantida resfriada com um banho de gelo/água exter- no e a suspensão creme resultante agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo durante 30 minutos. O sólido (ainda úmido) foi agitado como uma suspensão em solução de NaHCO3 aquosa sa- turada (50 mL) durante 30 minutos, em seguida o sólido coletado por filtração, lavado com quantidades abundantes de água e secado sob vácuo durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida em um forno a vácuo a 40 ºC durante a noite para fornecer 3-(4-cloropirimidin- 2-i1)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina como um sólido bege (4,7 g, 86%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 9,39 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,69 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,27 (tl J = 54,4 Hz, 1H); 19PF RMN (470 MHz, DMSO-ds) -115,98; ES+ [M+H] = 283,9.
[001200] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita na Preparação 190: 3-(4-Cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina.
NRP N. FF
[001201] Preparação 191: 3-(4-Cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carbonitrila e a E na O SW à
[001202] 3-(4-(Metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carbonitrila (500 mg, 1,86 mmol) foi suspenso em MeCN (8,5 mL) e
HCI concentrado (293 mg de 37 % p/p, 163 ul de 37 % p/p, 2,98 mmol) foi adicionado. Cloreto de sulfurila (1,76 g, 1,06 mL, 13,1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 30 minutos. Solução de NAHCO3 aquo- sa saturada (19 mL) foi adicionada seguida por água (28 mL), e o pre- cipitado marrom resultante coletado por filtração e secado para forne- cer 3-(4-cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila como um pó marrom (393 mg, 82%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,41 (dy, J= 1,4 Hz, 1H), 9,01 (d J= 54 Hz, 1H), 8,82 (s , 1H), 7,74 (d, J= 5,4 Hz, 1H).
[001203] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita na Preparação 191: 6-Cloro-3-(4-cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina; nº qe Sl 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina; nº Ss a 3-(4-Cloro-6-metilpirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina; . EN ci *2N
FF 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(1H-pirazol-3-il)|midazo[1,2-a]pirazina;
nº ) sesta *+N
N TN N.
N 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
XX a SO c
E
N * =N 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazina; nº ) gs AN, .
N
[001204] Preparação 192: 5,5-Difluoropiperidina-3-carboxamida
0.70 1 Mm mo O Ta OS
F F o o
[001205] 1-(terc-Butil) 3-metil 5,5-difluoropiperidina-1,3-dicarboxilato (100 mg, 0,358 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (255,6 mg, 284,0 uL, 7,294 mmol) e a mistura de reação aquecida para 70 ºC em um tubo selado. A reação foi agitada 70 ºC durante 16 horas atrás de um escudo de explosão. Após este tempo, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e a mistura resultante concentrada sob vácuo e em seguida dissolvida em DCM (5 mL) e tratada com TFA (200 uL, 2,596 mmol) e agitada durante 3 horas. O material cru foi em seguida usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[001206] Preparação 193: 4-Metilpiperidina-3-carboxamida
SE É xo 1 AAA O.2º '
N N TFA N Oo à) NH,OH, Et Oy OQ o o o
[001207] Etapa 1: 3-carbamoil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[001208] A uma solução agitada de ácido 1-terc-butoxicarbonil-4- metil-piperidina-3-carboxílico (227 mg, 0,9330 mmol) em THF (1,8 mL) foi adicionado Et3N (113,3 mg, 156 uL, 1,120 mmol) e a mistura em seguida resfriada para O ºC. Cloroformiato de isobutila (146,5 mg, 139 uL, 1,073 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante agi- tada durante 30 minutos. Após este tempo, NH4O0H (2,616 g, 2,907 mL, 18,66 mmol) foi adicionado na mesma temperatura e a mistura resultante agitada durante 1 hora. Água foi em seguida adicionada (5 mL) e a mistura extraída três vezes com DCM, os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 3-carbamoil-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação, quantitativo assumido; EM m/z: 243 (M+H)*.
[001209] Etapa 2: 4-Metilpiperidina-3-carboxamida
[001210] Um frasco de base redonda foi carregado com 3- carbamoil-4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (226 mg, 0,933 mmol) em DCM (1,9 mL). TFA (2,127 g, 1,437 mL, 18,65 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura crua foi carregada em uma co- luna SCX pré-lavada de metanol, enxaguada com metanol e liberada com amônia metanólica. Os extratos de amônia combinados foram em seguida concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4- metilpiperidina-3-carboxamida que foi usada diretamente na etapa se- guinte sem outra purificação; EM m/z: 143 (M+H)*
[001211] Preparação 194: 2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida o o o mo No a Poste nO N N Yo
[001212] Etapa 1:2,5-Dimetilnicotinamida o a
N
[001213] 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila(100 mg, 0,6054 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (480 JL, 12,33 mmol) e a reação aquecida para 70 ºC em um tubo selado. A reação foi agitada nesta temperatura durante 16 horas atrás de um escudo de explosão. Após 16 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, tempo durante o qual a solução laranja tornou-se uma suspensão es- pessa de sólido amarelo pálido. Este precipitado foi coletado por filtra- ção e lavado com água. O filtrado foi evaporado até a secura para dei- xar 2,5-dimetilpiridina-3-carboxamida (99 mg, produção quantitativa), que foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 151,0 (M+H) *.
[001214] Etapa 2:2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida o ad
N
[001215] 2,5-Dimetilpiridina-3-carboxamida (99 mg, 0,6592 mmol) e PtO>2 (30,4 mg, 0,134 mmol) foram misturados e dissolvidos em meta- nol (3 mL) e HCI (1,1 mL de 3 M, 3,296 mmol) foi adicionado. A mistu- ra foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2 durante 1,5 horas antes de ser passada através de Celite e o filtrado evaporado para for- necer 2,5-dimetilpiperidina-3-carboxamida (sal de dicloridrato) (150 mg, 99%) como uma mistura de diastereômeros (relação de 3:1); EM m/z 157,0 (M+H)*.
[001216] Preparação 195: 2-(Pirrolidin-3-il)acetamida e Tr) Legendas da figura acima: cloroformiato de isobutila.
[001217] Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-il)acético (100 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) sob N2 e DIPEA (304 uL, 1,75 mmol) foi adicionado. A solução foi resfriada em um banho de ge- lo e isobutilcloroformiato (62 ul, 0,48 mmol) adicionado lentamente. Após agitação durante 1 hora, NH4O0H (440 ul de 28 % p/p, 6,51 mmol) foi adicionado à solução turva. A solução clara resultante foi agitada durante mais 1 hora e concentrada sob vácuo para deixar o produto cru como um óleo amarelo pálido (140 mg). Este resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (500 uL, 6,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser evaporada sob vácuo para fornecer 2-pirrolidin-3- ilacetamida (60 mg, 57%) como um óleo incolor que foi usado sem ou- tra purificação; EM m/z 129,0 (M+1)*.
[001218] Preparação 196: 3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-4-ol > A e ST Ee ra rias Ro Qu RA
QNTO OT AUQÃEQE ó O O o o
[001219] Etapa 1: 3-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-4-metoxipiridina ns ou K e
Ó
[001220] A uma solução de 3-bromo-4-metóxi-piridina (1,5 g, 7,98 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados 1-benzil-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (250 g 880 mmol), Pd(PPh3)a (480 mg, 0,42 mmol) e Na2CO;3 (12 mL de 2 M, 24,00 mmol). A mistura foi desgaseificada (3 x ciclos de vácuo/nitrogênio) e foi agitada a 120 ºC durante 4 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc/salmoura. As camadas fo- ram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 2). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 1), seca- dos (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 100% de EtOAc/éter de petróleo, carregada em DCM) para fornecer 3-(1- benzilpirazo|-4-il)-4-metóxi-piridina (1,85 g, 87%) como um semissólido creme; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 7,10 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); EM m/z 266,5 (M+H) *.
[001221] Etapa 2: 3-(1-benzil-1H-pirazo|-4-i1)-4-0x0-3,4-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila
Q
À o K >
S
[001222] A uma suspensão de 3-(1-benzilpirazol-4-i1)-4-metóxi- piridina (500 mg, 1,89 mmol) em MeOH (7 mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (80 mg, 2,12 mmol) a - 78 ºC. Após agitação durante minutos, uma solução de cloroformiato de benzila (300 ul, 2,10 mmol) em Et2O (0,3 mL) foi adicionada gota a gota. Após agitação a - 78 ºC durante 1,5 horas, água foi adicionada (3 mL) e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante 2,5 ho- ras, a mistura foi diluída com água (mais salmoura para auxiliar a se- paração) e extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura (x 3), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 50% de EtOAc/éter de petróleo, carre- gada em DCM) para fornecer:
[001223] 5-(1-benzilpirazol-4-11)-4-0x0-2,3-di-hidropiridina-1- carboxilato de benzila (115,3 mg, 16%) como um óleo amarelo pálido; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,11 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,48 -7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 6H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H); EM m/z 388,3 (M+H)*.
[001224] e
[001225] 3-(1-benzilpirazol-4-11)-4-0x0-2,3-di-hidropiridina-1- carboxilato de benzila (264,2 mg, 36%) como um óleo amarelo pálido; 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 -7,26 (m, 9H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 5,32 - 5,24 (m, 5H), 4,12 (qd, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 7,9, 54 Hz, 1H); EM m/z 388,3 (M+H)*.
[001226] Estes foram combinados com as frações misturadas para fornecer uma quantidade isolada total de 551,9 mg (74%) como uma mistura de 65:35 de 3-(1-benzilpirazol-4-il)-4-0x0-2,3-di-hidropiridina-1- carboxilato — de benzila : 5-(1-benzilpirazol-4-11)-4-0x0-2,3-di- hidropiridina-1-carboxilato de benzila
[001227] Etapa 3: 3-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-4-oxopiperidina-1- carboxilato de benzila x o K ho
Õ
[001228] Uma solução de uma mistura de 35:65 de 5-(1- benzilpirazo|-4-11)-4-0x0-2,3-di-hidropiridina-1-carboxilato de benzila e 3-(1-benzilpirazol|-4-i1)-4-0x0-2,3-di-hidropiridina-1-carboxilato de benzi- la (550 mg, 1,420 mmol) em ácido acético (15 mL) foi agitada vigoro- samente quando zinco (1,4 g, 21,40 mmol) foi adicionado em uma por- ção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 93 horas, filtrada através de Celite, lavando com DCM, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 50% de EtOAc/éter de petróleo, carregada em DCM) para for- necer 3-(1-benzilpirazol-4-i1)-4-0Xx0-piperidina-1-carboxilato de benzila (230,1 mg, 42%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 7,44 - 7,27 (m, 10H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 2,64 - 2,40 (m, 2H); EM m/z 390,3 (M+H) *.
[001229] Etapa 4: 3-(1-benzil-1H-pirazol-4-i1)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de benzila
S * oH K **
Õ
[001230] A uma solução de 3-(1-benzilpirazol-4-il)-4-0x0-piperidina-1- carboxilato de benzila (230 mg, 0,59 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (45 mg, 1,19 mmol) e a mistura agi- tada em temperatura ambiente durante 4 horas. Uma outra porção de boro-hidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inter- rompida bruscamente pela adição de NH4CI aquoso saturado e a mis- tura extraída com dietil éter (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (x 1), salmoura (x 1), secados (MgSO4), fil- trados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica, eluindo com O a 100% de EtOAc/éter de pe- tróleo, carregada em DCM) para fornecer 3-(1-benzilpirazol-4-i1)-4- hidróxi-piperidina-1-carboxilato de benzila (171,5 mg, 74%) como um óleo incolor; EM m/z 392,4 (M+H) *.
[001231] Etapa 5: 3-(1IH-Pirazol-4-il)piperidin-4-01 ma
CL ú
[001232] Uma mistura de 3-(1-benzilpirazol-4-il)-4-hidróxi-piperidina- 1-carboxilato de benzila (170 mg, 0,43 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa (70 mg de 10 % p/p, 0,066 mmol) e HCI concentrado (240 ul de 12 M, 2,88 mmol) em metanol (10 mL) foi colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavan- do com metanol, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com metanol (x 3) e dietil éter (x 3) para fornecer 3-(1H- pirazol-4-il)piperidin-4-0l (sal de cloridrato) (88,45 mg, 100%) como um sólido bege que foi usado diretamente assumindo 100% de produção e pureza; EM m/z 168,1 (M+H)*.
[001233] Preparação 197: 3-metil-2-(1H-pirazol-4-il) morfolina
FP O Ox O > q ) Q C G A soca Ro e em E aee A ro e Lo ” CC FAO IA Ao, Âa io A No o à PUC H; Al
O to Legendas da figura acima: cloreto de cloroacetila.
[001234] Etapa 1: 2-Amino-1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)propan-1-ol
N e Ho NH;
[001235] Boro-hidreto de sódio (6,82 g, 7,22 mL, 180,2 mmol) foi adi- cionado durante 15 minutos a uma solução de 1-(1-benzilpirazol|-4-il)- 2-nitro-propan-1-ol (11,85 g, 45,35 mmol) e hexa-hidrato de dicloroní- quel (10,77 g, 45,383 mmol) em metanol (225 mL) a O ºC. A solução verde inicial tornou-se verde escuro/preta após adição de boro-hidreto de sódio. Após a adição, a solução foi agitada a O ºC durante 20 minu- tos. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de água seguida por HCl a 1 M e agitada durante 30 minutos. A suspen- são foi filtrada sobre Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resí- duo foi novamente dissolvido em metanol, resultando em uma solução verde e sólido branco. A suspensão foi filtrada e o filtrado passado através de um cartucho SCX-2 (3 x 50 g), lavando com MeCN/MeOH e liberado com NH3 a 2 M/MeOH. Os extratos de amônia foram concen- trados sob vácuo para fornecer 1,95 g de material. A camada aquosa foi acidificada e concentrada. O resíduo concentrado foi em seguida novamente dissolvido em MeCN/H20 e liofilizado. Isto forneceu 2- amino-1-(1-benzilpirazol-4-il)propan-1-ol (sal de cloridrato) como um sólido esbranquiçado (7,26 g). Isto foi usado diretamente na etapa se-
guinte sem outra purificação.
[001236] Etapa 2: N-(1-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-1-hidroxipropan- 2-i1)-2-cloroacetamida
À to
NH
[001237] Cloreto de 2-cloroacetila (aproximadamente 952,2 mg, 670,6 uL, 8,431 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2- amino-1-(1-benzilpirazol-4-il)propan-1-ol (1,95 g, 8,431 mmol) e N-etil- N-isopropil-propan-2-amina (1,417 g, 1,910 mL, 10,96 mmol) em DCM (84 mL) a O ºC. Uma cor laranja se desenvolveu após adição. A solu- ção resultante foi aquecida para a temperatura ambiente após 10 mi- nutos. Após 1 hora, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencial- mente com NHA4CI aquoso saturado e soluções de salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer N-(1-(1- benzil-1H-pirazol-4-i1)-1-hidroxipropan-2-il)-2-cloroacetamida como um óleo marrom (2,25 g, 86 %); EM m/z 308,1 (M+H)*.
[001238] Etapa 3: 6-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-5-metilmorfolin-3- ona ,»
NE HN AQ
[001239] N-[2-(1-Benzilpirazol-4-i1)-2-hidróxi-1-metil-etil]-2-cloro- acetamida (2,25 g, 7,311 mmol) e KOtBu (984,4 mg, 8,773 mmol) fo- ram agitados a O ºC em THF (48 mL). A mistura de reação foi aqueci-
da para a temperatura ambiente após 15 minutos e em seguida agita- da durante 2 horas. Solução de NH4CI aquosa saturada foi adicionada e os orgânicos foram extraídos com EtOAc, secados (MgSO4), filtra- dos e concentrados sob vácuo para fornecer 6-(1-benzil-1H-pirazol-4- il)-5-metilmorfolin-3-0na como um óleo laranja. O material foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de EtOAc/éter de petró- leo, em seguida O a 10% de MeOH/DCM) para fornecer 6-(1- benzilpirazol-4-i1)-5-metil-morfolin-3-ona (1,55 g, 78%) como uma es- puma laranja; EM m/z 272,2 (M+H)*.
[001240] Etapa 4: 2-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-3-metilmorfolina
À
NO No
[001241] Complexo de borano-tetra-hidrofuranoo (28,56 mL de 1 M, 28,56 mmol) foi adicionado cuidadosamente a uma solução de 6-(1- benzilpirazo|-4-i1)-5-metil-morfolin-3-ona (1,55 g, 5,713 mmol) em THF (23 mL) a O º C. Após 10 minutos, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para O ºC e cuidadosamente interrompida bruscamente com metanol até que a efervescência diminua. Em seguida, HCI concentra- do (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi passada através de um cartucho SCX-2 (25 g), lavando com MeCN/MeOH e o produto liberado com NH3 a 2 M/MeOH. As frações de produto foram concentradas sob vácuo para fornecer 2-(1-benzilpirazol-4-i1)-3-metil-morfolina (0,98 g, 67%) como um óleo amarelo pálido; EM m/z 258,2 (M+H)*.
[001242] Etapa 5: 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina
N
NE No
[001243] 2-(1-Benzilpirazol-4-i1)-3-metil-morfolina (11 g 4,275 mmol), paládio sobre carbono, úmido, Degussa (439,9 mg de 10 % p/p, 0,413 mmol) e HCI concentrado (2 mL de 12 M, 24,00 mmol) fo- ram apreendidos em metanol (16,5 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 22 horas sob uma atmosfera de H>2. O catalisador foi filtrado através de Celite e foi parcialmente concentrado. A mistura crua foi carregada em uma coluna SCX pré-lavada de metanol, enxa- guada com metanol e liberada com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer 3- metil-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina (720 mg, 76%) que foi usado direta- mente na etapa seguinte.
[001244] Preparação 198: 2-Metilpirrolidina-3-carboxamida N NH,OH À om em o Ó
[001245] 2-metilpirrolidina-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,698 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (500 uL, 12,84 mmol) e a mistura de reação aquecida para 70 ºC em um tubo selado. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 16 horas atrás de um escudo de explosão. Após 16 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida concentrada até a secura para fornecer 2-metilpirrolidina-3-carboxamida como um resíduo ama- relo que foi usado diretamente sem outra purificação; EM m/z 129,1 (M+H)*.
[001246] Preparação 199: (S)-Octa-hidro-6H-pirido[1,2-a]pirazin-6- ona o o o CO PE QLCO OC) o o o o Dea E 1)
[001247] Etapa 1: (S)-6-oxo-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de benzila e (R)-6-o0xo-octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazina-2-carboxilato de benzila o o Ls SSI OLEO ey oo 2
[001248] Cloroformiato de benzila (2,4 mL, 16,81 mmol) foi adiciona- do gota a gota a uma solução agitada de 1,2,3,4,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (sal de cloridrato) (2,1 g, 11,01 mmol) e DIPEA (4,2 mL, 24,11 mmol) em DCM (20 mL) a 0 ºC e a reação dei- xada aquecer para a temperatura ambiente durante 16 horas. A rea- ção foi diluída com NH4CI aquoso saturado, água foi adicionada para dissolver o precipitado resultante, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com DCM (x 2) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e con- centrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, eluindo com 50 a 100% de EtOAc/éter de petróleo, carre- gada seca) para fornecer o composto racêmico como um sólido branco (2,69 g, 84%). Separação de SFC (LuxCel2, 30% de MeOH, 0,2% de DMIPA) forneceu separação dos isômeros (9aS)-6-0x0-3,4,7,8,9,9a- hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzila (pico 1, 1,09 g, 34,3% de produção, 98 % ee) e (9aR)-6-0x0-3,4,7,8,9,9a-hexa- hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzila (pico 2, 1,129, % de produção, 98,4% ee) como óleos incolores.
[001249] Etapa 2: (S)-Octa-hidro-6H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona o
CO HN
[001250] Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (110 mg de 10 % p/p, 0,103 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 6-0x0- 3,4,7,8,9,9a-hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzi- la (1,09 g, 3,780 mmol) em metanol (7,5 mL) / EtOAc (7,5 mL) e a rea- ção colocada sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 15 horas, em seguida o catalisador removi- do por filtração e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissol- vido em DCM (15 mL) e cloreto de hidrogênio (1,3 mL de 4 M, 5,20 mmol) foi adicionado. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer (9aS)-1,2,3,4,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (sal de clori- drato) (660,4 mg, 92%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,28 (br s, 2H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 3,70 -3,64 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 3H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 1H), 1,67 - 1,64 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H); EM m/z 155,1 (M+H) *; aD (20) = -39,2º .
[001251] Preparação 200: N-((4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3-il) me- til)metanossulfonamida O aenmemmeandto O q no ns Hg E EETTI A mm od, moígos ' O O O O Grã E pg ãK, | O
[001252] Etapa 1: 1-Benzil-3-metilpiperidin-4-ona o %
[001253] Cloroformiato de benzila (6,841 g, 5,73 mL, 40,10 mmol) foi adicionado a 3-metilpiperidin-4-0na (sal de cloridrato) (5 g, 33,42 mmol) e K2CO;z (37 g, 267,7 mmol) em EtOAc (100 mL) e água (50 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 16 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e coletada, e a fase aquosa extraída também com acetato de etila (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, e secados sobre MgSO. e concentrados sob vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de EtOAc/hexanos). As frações de produto puras foram combinadas e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer 1-benzil-3-metilpiperidin-4-0na (6,7 9, 81%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[001254] Etapa 2: 2-((1-Benzil-5-metil-4-oxopiperidin-3- il)metil)isoindolina-1,3-diona o o
N
[001255] (Bis(trimetilsilil)amino)lítio (33,48 mL de 1 M, 33,48 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-metil-4-0xo-piperidina- 1-carboxilato de benzila(6,7 g, 27,09 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) resfriada para -78 ºC sob N2. Após 90 minutos, uma solução de 2- (clorometil)isoindolina-1,3-diona (8,002 g, 40,91 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de NHA4CI aquoso saturado (-20 ml) e aquecida para a temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma so- lução aquosa de bicarbonato saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO. e concentrada sob vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica; O a 100% de EtOAc/éter de petróleo). As frações de produto limpas foram combinadas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer 2-((1-benzil-5-metil-4-
oxopiperidin-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (7,4 g, 67 %) como uma goma branca; EM m/z 407,2 (M+H)*.
[001256] Etapa 3: 2-((1-Benzil-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]mMmetil)isoindolina-1,3-diona FF o
O
[001257] Um frasco de base redonda de 250 mL equipado com um termômetro, linha de nitrogênio e condensador de ar foi carregado com 3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-5-metil-4-0xo-piperidina-1-carboxilato de benzila (19,1 g, 46,99 mmol). O vaso foi resfriado em um banho de gelo / sal / água, em seguida DAST (60 mL, 454,1 mmol) foi adiciona- do lentamente (nenhuma exotermia foi notada uma vez todo o DAST foi adicionado) formando uma suspensão branca espessa. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante mais 20 minutos, em seguida removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente duran- te 3 dias. Após este tempo, a mistura foi uma solução laranja. A mistu- ra de reação foi diluída com DCM (200 mL) e em seguida adicionada lentamente a uma mistura agitada de gelo/água (aproximadamente 800 mL) e bicarbonato de sódio sólido, mantendo a temperatura por volta de 0ºC e o pH 7 a 8 por adição de mais bicarbonato de sódio só- lido. Após completa adição, a mistura foi deixada aquecer para a tem- peratura ambiente, em seguida transferida para um funil de separação e extraída com DCM (3 x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água (1 x), salmoura (1 x), secados (Na2SO4), filtrados e concen- trados sob vácuo para fornecer o produto cru como um óleo laranja viscoso (23,5 g). O produto cru foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 16% de EtOAc/éter de petróleo), e as frações de pro- duto combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (14 g). O óleo foi dissolvido em etanol (50 mL) e concentrado sob vácuo e o óleo de produto resultante foi secado sob a linha de vácuo elevado durante 1 hora para fornecer 2-((1-benzil-4,4- difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (9,8 g, 49 %) como uma espuma incolor; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,92 - 7,85 (m, 4H), 7,25 (br m, 5H), 4,98 (m, 2H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,03 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 2,64 (br m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,17 (m, 1H) e 0,93 (d, 3H); EM m/z 429,3 (M+H+)*.
[001258] Etapa 4: (1-Benzil-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]metanamina
FF A. e.
[001259] Uma mistura de 3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-4,4- difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (600 mg, 1,40 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (204,2 mg, 200 uL, 4,079 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada sob condições de refluxo durante 16 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e a suspensão crua foi diluída com metanol. A solução foi passada através de um cartucho SCX de 5 g pré-molhado. A coluna foi eluída com me- tanol e o produto em seguida eluído com amônia a 2 M em metanol e as frações de produto concentradas sob vácuo para fornecer (1-benzil- 4 ,4-difluoro-S-metilpiperidin-3-il)metanamina (370 mg, 89%) como uma goma amarela pálida que foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z 299,2 (M+H)*.
[001260] Etapa 5: N-((1-Benzil-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]metil) metanossulfonamida
FF O N PO
[001261] Um frasco de base redonda foi carregado com 3- (aminometil)-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (1,4 g, 4,693 mmol) e Et3N (961,6 mg, 1,325 mL, 9,503 mmol) em DCM (19 mL) sob nitrogênio. A mistura foi em seguida resfriada para O ºC e MsCI (1,009 g, 681,8 uL, 8,804 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 10 minutos e em seguida agitada em temperatura ambiente durante mais 10 minu- tos. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 e agitada em temperatura am- biente durante 5 minutos. A solução foi filtrada através de um cartucho separador de fase e concentrada sob pressão reduzida. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna (sílica; EtOAc/éter de petró- leo). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão — reduzida para fornecer N-((1-benzil-4,4-difluoro-5- metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida (1,3 g, 74 %) como um óleo incolor que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z 377,1 (M+H)*.
[001262] Etapa 6: N-((4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- il) metil) netanossulfonamida FF Os,
N
[001263] 4,4-difluoro-3-(metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina- 1-carboxilato de benzila(1,3 g, 3,454 mmol) foi dissolvido em DCM (26 mL). Pd(OAc)2 (340 mg, 1,514 mmol), Et3N (1,7 mL, 12,20 mmol) e Et3SiH (3,6 mL, 22,54 mmol) foram adicionados à mistura de reação sob nitrogênio. Efervescência foi observada, portanto, a mistura de re- ação foi resfriada em um banho de gelo durante 10 minutos e em se- guida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em uma coluna SCX-2 de 50 g. A coluna foi eluída com metanol, seguida por amônia a 2 M em metanol. As frações de produto foram concentradas sob vácuo para fornecer N-((4,4-difluoro- 5-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida (1,5 g, 75 %) como uma goma incolor; EM m/z 243,1 (M+H)*.
[001264] Preparação 201: 2-[(E)-2-Etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina n& . fodas
[001265] Uma solução de 2-cloro-4-metilsulfanil-pirimidina (1 g, 6,226 mmol), Na2CO3 (9,3 mL de 2 M aq., 18,60 mmol) e 2-[(E)-2-etoxivinil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,35 g, 6,816 mmol) em 1,2- dimetoxietano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (600 mg, 0,519 mmol) foi adicionado e a mistura novamente desgasei- ficada com nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, dividida entre EtOAc/água e as camadas separadas. A camada aquo- sa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados lava- dos com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna (sí- lica, gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 2-[(E)-2- etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina (1,10 g, 90%); ?H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,02 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,40 (t, 3H); ESVI-EM m/z 197,1 (M+H).
[001266] Preparação 202: 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2- (difluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol SO ortsaon ds SM meducion, à SM Damon is EX TO . il i ns N >» Legendas da figura acima: ciclização; redução; oxidação; fluoração;
cloração.
[001267] Etapa 1: 5-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1- bltiazol-2-carboxilato de etila SL.
oo
[001268] NBS (230 mg, 1,29 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-[(E)-2-etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina (250 mg, 1,27 mmol) em dioxano (8 mL)/água (3 mL) e a mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 15 minutos. 2-aminotiazol-5- carboxilato de etila (440 mg, 2,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 65 ºC durante 1 hora, em seguida a 100 ºC durante 19 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o pre- cipitado resultante isolado por filtração lavando com dioxano. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/éter de petróleo). As frações desejadas fo- ram combinadas com o precipitado inicial e concentradas sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo (175 mg, 43 %); 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,30 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,45 (t, 3H); EM m/z: 321,1 (M+H)*.
[001269] Etapa 2: [5-(4-Metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1- bltiazol-2-il]metanol nº 87 %
[001270] 5-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-2- carboxilato de etila (175 mg, 0,546 mmol) foi dissolvido em THF seco (20 mL) e resfriado em um banho de gelo. LiAIH4 a 2 M em THF (185 uL, 0,370 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação deixada aque-
cer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi in- terrompida bruscamente pela adição sequencial de 15 ul de água, 15 ul de 15% de NaOH e 60 uL de água. O sólido resultante foi removido por filtração, lavando com EtOAc e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo (152 mg, 100 %) que foi usado diretamente sem outra purificação; 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,46 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,56 (s, 3H); EM m/z: 279,1 (M+H)*.
[001271] Etapa 3: 5-(4-Metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1- bltiazol-2-carbaldeído E» à
[001272] MnO?2 (485 mg, 5,58 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de [5-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)|midazo[2, 1-b]tiazol-2- illmetanol (152 mg, 0,546 mmol) em THF (30 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada atra- vés de uma almofada de Celite (lavando com THF) e o filtrado concen- trado sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido ama- relo (128 mg, 85 %); *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,95 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 2,58 (s, 3H); EM m/z: 277,1 (M+H)*.
[001273] Etapa 4: 2-(Difluorometil)-5-(4-metilsulfanilpirimidin-2- il)imidazo[2,1-b]tiazol aaa x,
EPE
[001274] Deoxofluor (130 uL, 0,705 mmol) foi adicionado a uma so- lução de 5-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-2- carbaldeído (127 mg, 0,460 mmol) em DCM (10 mL) a 0 ºC e a mistura aquecida para a temperatura ambiente durante 20 horas. Uma outra porção de Deoxofluor (130 uL, 0,705 mmol) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 24 horas. NadHCO3 aquoso saturado foi adicionado gota a gota e a reação agitada durante minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 1) e secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradi- ente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto título como um sólido branco (71 mg, 52%); !?H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,89 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,01 - 6,77 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 2,67 (s, 3H); *F RMN (471 MHz, Clorofórmio-d) 5 -105,56; EM m/z: 299,1 (M+H)”.
[001275] Etapa 5: 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2- (difluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol a, 8
T
[001276] 2-(Difluorometil)-5-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[2,1- bltiazol (70 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em MeCN (6 mL) e HCI concentrado (20 uL, 0,365 mmol) foi adicionado. Cloreto de sulfurila (80 uL, 0,988 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. NAHCO3 aquoso satura- do frio foi adicionado gota a gota e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título como um sólido branco (39 mg, 58%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,05 (t, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,56 (t, 1H); 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -104,83; EM m/z: 287,0 (M+H)*.
[001277] Preparação 203: 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2-
(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol o Y nd —s , — A, eo Re. do “
SH FF
[001278] Etapa 1:u 5-(4-Metilsulfanilpirimidin-2-il)-2- (trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol
O +
[001279] NBS (1,08 g, 6,07 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de 2-[(E)-2-etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina (1,16 9, 5,91 mmol) em dioxano (20 mL)/água (7,5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. 5-(Trifluorometil)tiazol- 2-amina (564 mg, 3,35 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 100 ºC durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vá- cuo. O resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) e os extratos orgânicos combinados secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto título como um sólido branco (137 mg, 13%); 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,19 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,14 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); RMN (471 MHz, CDCI3) 5 - 56,87; EM m/z: 317,0 (M+H)*.
[001280] Etapa 2: 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2- (trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol RÃ, & ” +
[001281] 5-(4-Metilsulfanilpirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)imidazo[2,1- bltiazol (137 mg, 0,433 mmol) foi dissolvido em MeCN (15 mL) e HCI concentrado (40 uL, 0,731 mmol) foi adicionado. Cloreto de sulfurila (150 uL, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 55 minutos. NAHCO3 aquoso satu- rado frio foi adicionado gota a gota e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título como um sólido bege (61 mg, 46%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,11 (q, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,59 (d, 1H); 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -55,63; EM m/z: 305,0 (M+H)*.
[001282] Preparação 204: 2-(1H-Pirazol-4-il)morfolina Bram (1) e OD)
[001283] Etapa 1: 2-(1IH-pirazol-4-il)]Mmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
N She,
NH
[001284] Uma mistura de t2-(2-oxoetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila(5,77 g, 25,47 mmol) e DMF-DMA (6,7 mL, 50,06 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80 “*C durante 17 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em etanol (100 mL) e hidrato de hidrazina (1,3 mL, 26,51 mmol) foi adicionado com agitação em tempe- ratura ambiente. Após 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, gradiente de EtOAc/éter de petróleo), para fornecer 2-(1H-pirazol-4-il)]norfolina-4-carboxilato de terc-butila(2,35 g, 9,29 mmol, 37%) como um sólido amarelo; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,63 (s, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,68 (td, 1H), 3,05 (d, 2H), 1,51 (s, 9H); EM m/z:
254,1 [M+H]*.
[001285] Etapa 2: 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina
N é
NH
[001286] HCla3M em metanol (45 mL de 3 M, 135,0 mmol) foi adi- cionado a uma solução agitada de 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina-4- carboxilato de terc-butila(2,35 g, 9,29 mmol) em DCM (75 mL) e a rea- ção aquecida ao refluxo durante 5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM/MeOH e carregado sobre um cartucho de permuta de íon. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, que foram descartadas. O produto foi eluído por lavagem com NH; a 2 M em MeOH/DCM. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina (1,27 g, 8,29 mmol, 89%) como um sólido laranja; *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,60 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 3,98 (ddd, 1H), 3,77 (td, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,00 (td, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H); EM m/z: 154,2 [M+H]*. O produto foi le- vado para a reação seguinte sem outra purificação.
[001287] Preparação 205: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina st SE o QE i ÁXo E A RE E o CEA ca, o o. ou
[001288] Etapa 1: 1-(ferc-Butil) 3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3- dicarboxilato
N Loo o
[001289] Uma mistura de 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de meti- la(2,6 9, 15,74 mmol) e PtO2 (713 mg, 3,14 mmol) em HCl (57 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 171,1 mmol) foi agitada sob um balão de H2. A mistura de reação foi agitada durante a noite antes de ser fil- trada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (27 mL) e trietilamina (6,6 mL, 47,3 mmol), DMARP (96 mg, 0,79 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (17,4 mL de uma solução a 1 M em THF, 17,4 mmol) sequencialmente adiciona- dos. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida divi- dida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NH4CI, água (1 x), salmoura (1 x), em seguida secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, O a 10% de gradiente de EtOAc/éter de pe- tróleo) para fornecer 1-(terc-butil) 3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3- dicarboxilato (1,4 g, 33 %) como um óleo incolor contendo uma mistura de diastereômeros; *H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 4,80- 4,62 (m, 1H), 3,95- 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 3H), 2,71 (da, 1H), 246 (dt, 1H), 1,89- 1,77 (m, 1H), 1,48 (q, 10H), 1,10- 0,92 (m, 7H).
[001290] Etapa 2: 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila Llm
[001291] O41-ferc-butil O3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato (1,4 g, 5,16 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado para 0 ºC. Boro-hidreto de lítio (10,3 mL de uma solução a 2 M em THF, 20,6 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 50 ºC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida interrompida bruscamente com água. A mistura foi extraída com EtOAc (x 3). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados sob vácuo para fornecer 3-(hidroximetil)-2,5-dimetil-
piperidina-1-carboxilato de terc-butila(1,25 9, 100%) como um óleo in- color que foi levado diretamente para a reação seguinte sem outra pu- rificação; 'H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,33 (dt, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,95 - 0,87 (m, 3H), 0,86 - 0,76 (m, 4H).
[001292] Etapa 3: 2,5-dimetil-3- (((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Les,
[001293] Cloreto de metanossulfonila (2,77 mL, 35,7 mmol) foi adici- onado a uma solução de 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (5,80 9, 23,8 mmol) e trietilamina (6,64 mL, 47,7 mmol) em DCM (116 mL) e agitação a O ºC. Após 30 minutos, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado, agitada durante 5 minutos e em seguida as camadas separadas usan- do um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)Metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,6 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[001294] Etapa 4: 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila +
O Ls.
[001295] Tiometóxido de sódio (9,939 g, 141,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,6 9, 23,6 mmol) em EtOH (100 mL), e agi- tação a O ºC. Após a adição, o resfriamento foi removido e a reação aquecida a 60 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada para a tem- peratura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 12,5% de gradiente de MeOH/DCM) para fornecer 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (3,4 g, 66%) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, metanol- d4) 5 4,53 - 4,43 (m, 1H), 3,86 (td, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 2,53 - 2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,10 - 0,99 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
[001296] Etapa 5: 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)]metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila LA,
[001297] 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2 g, 7,31 mmol) foi dissolvido em DCM (73 mL) e a solução res- friada para O ºC. m-CPBA (1,80 g, 7,31 mmol) foi adicionado porção a porção durante 5 minutos e a reação agitada durante mais 5 minutos antes de ser interrompida bruscamente por adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado (40 mL) e agitada durante 5 minutos antes de extrair com DCM (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 40 mL), filtrados através de um cartucho separador de fase e concentrados sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)]|etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 100%) como um óleo incolor que foi usado sem outra purifica- ção.
[001298] Etapa 6: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil)]Mmetil)piperidina Ss.
[001299] 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 9, 7,26 mmol) foi dissolvido em metanol (36 mL) e HCI a 4 M em dioxano (9,1 mL, 36,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agi- tada durante 16 horas em temperatura ambiente antes de ser concen- trada sob Vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3- ((metilsulfinil)metil)piperidina (1,85 g, 97%) como um sólido branco; EM m/z: 190,1 (M+H)*.
[001300] O seguinte composto foi preparado de uma maneira análo- ga àquela exemplificada na Preparação 205: 3-((Metilsulfinil)metil)piperidina OL.
[001301] Preparação 206: N-(((3S,5S)-4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- il) metil)metanossulfonamida Ao ' o sec Rº o. on, À LI vs SAIO e SAIO uai, A
[001302] Etapa 1: 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-S5-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato de benzila & o
QI o o
[001303] 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila(20 9, 0,081 mol) foi dissolvido em THF (300 mL) sob N2. A solução foi res- friada para -78 ºC e LIHMDS (1 M em THF, 101,1 mL, 0,101 mol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -70 ºC. Após agitação a -78 ºC durante 90 minutos, uma so- lução de 2-(clorometil)isoindolina-1,3-diona (23,7 g, 0,121 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 minutos, manten- do a temperatura abaixo de -70 ºC. A reação foi agitada a -78 ºC du- rante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente a -78 ºC pela adi- ção de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (65 mL) e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi repetida e as duas misturas obtidas foram combinadas e extraídas com EtOAc (300 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de bi- carbonato de sódio aquosa saturada (300 mL) e salmoura (300 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia (sílica, gradiente de EtOAc/éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo e o resíduo recristalizado de EtOAc para fornecer o produto como um sólido branco (7,56 g, 23%).
[001304] Etapa 2: 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4-difluoro-5- metilpiperidina-1-carboxilato de benzila Fa)
A
[001305] Um frasco foi carregado com 3-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil)-5-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (60 g, 0,148 mol) e resfriado em um banho de gelo/água. DAST (325 mL, 2,460 mol) foi adicionado em uma porção e a mistura agitada em temperatu- ra ambiente durante 3 dias. A solução amarela resultante foi diluída com DCM (1 L) e lentamente adicionada a uma mistura de gelo/água e bicarbonato de sódio sólido com agitação aérea. A temperatura per- maneceu abaixo de O ºC e mais bicarbonato de sódio foi adicionado para manter um pH de 7-8. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 L). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição de EtOAc/PE). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto, 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4-difluoro-S-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila , foi obtido como um vidro (32,5 g, 0,08 mol, 51%); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,89- 7,64 (4H, m), 7,42- 7,11 (5H, m), 5,15- 5,03 (2H, m), 4,39-4,07 (3H, m), 3,83- 3,66 (1H, m), 2,97- 2,60 (2H, m), 2,56- 2,31 (1H, m), 2,08- 1,89 (1H, m), 1,05 (3H, d)
como uma mistura de isômeros. Cromatografia de fluido supercrítica quiral preparativa (condições: ChiralpakºIC 5 um, CO2/IPrOH 90/10, 230 nm) foi usada para isolar o enantiômero simples (3R,58)-3-[(1,3- dioxoisoindolin-2-il)]metil]-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila, (98,7% ee).
[001306] Etapa 3: (3R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila
N FF
[001307] A uma suspensão de (3R,58S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)]Metil]-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (9,6 9, 22,41 mmol) em etanol (144 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (8,5 mL, 112,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo du- rante 5 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambien- te durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado lavado com EtOH (x 2). O filtrado foi carregado em cartuchos de per- muta de íon (50 g x 10). Os cartuchos foram lavados com misturas de MeOH/DCM (filtrados descartados), em seguida com solução de amônia metanólica a 2 M. Os filtrados foram combinados e concentra- dos sob vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol e concentrado sob vácuo (x 2), em seguida tratado com heptano e concentrado sob vá- cuo. O óleo amarelo resultante foi secado sob vácuo durante a noite para fornecer o produto como um sólido (6,77 g); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,48- 7,17 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,41 (ddt, 1H), 4,02 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,15- 1,78 (m, 2H), 1,50 (s, 2H), 0,93 (d, 3H); EM m/z: 299 [M+H]*, que foi levado diretamente para a reação seguinte.
[001308] Etapa 4: (38,58)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila
Nº Lemon
FF
[001309] (3R,5S)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1- carboxilato — de —benzila(38R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila(6,60 g, 22,12 mmol) foi dissolvido em DCM (66 mL) e resfriado em um banho de gelo. A temperatura in- terna atingiu 3 ºC. Et3N (3,39 mL, 24,33 mmol) foi adicionado com agi- tação. Cloreto de metanossulfonila (1,88 mL, 24,33 mmol) foi adicio- nado durante 5 minutos, em uma tal taxa para manter a temperatura interna abaixo de 10 ºC. Após 30 minutos, o banho de gelo foi removi- do. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (66 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (33 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:,, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, O a 100% de gradiente de EtOAc / éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer um sólido branco (7,92 g; 95%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45- 7,31 (m, 5H), 7,31- 7,19 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,18- 3,94 (m, 1H), 3,38 (ddd, 1H), 3,00- 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 0,95 (d, 3H); EM m/z: 377 [M+H]*.
[001310] Etapa 5: N-(((38,58)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)metil) netanossulfonamida ALL tensa
FF
[001311] A uma solução de (3S,58S)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzi- la(3S,5S)-4,4-difluoro-3-(metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina- 1-carboxilato de benzila (7,54 g, 20,038 mmol) em DCM (113 mL) foi adicionado Et3N (8,38 mL, 60,09 mmol), seguido por Pd(OAc)2 (1,799 g, 8,012 mmol). Et;áSiH (19,20 mL, 120,2 mmol) foi adicionado durante minutos. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida separada em 6 porções iguais e carregada em car- tuchos de permuta de íon (50 g). Os cartuchos foram lavados com DCM, 1:1 de MEOH:DCM e MeOH. Os filtrados foram descartados. Os cartuchos foram lavados com solução de amônia metanólica a 2 M. Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM, em seguida apreendido em metanol (45 mL) e agitado com SPM32 (sílica de sulfeto de etila de 3-mercaptopropila) durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida a 50 ºC duran- te 1 hora. A mistura foi resfriada e filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e concentra- do sob vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para fornecer N-(((3S,58S)-4,4-difluoro-S-metilpiperidin-3- iNmetil)mnetanossulfonamida como um sólido branco (4,40 g, 91%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,10 (t, 1H), 3,43- 3,33 (m, 1H), 3,26- 3,10 (m, 1H), 2,93- 2,88 (m, 4H), 2,79 (dtd, 1H), 2,38- 2,20 (m, 2H), 2,13- 1,78 (m, 2H), 0,89 (d, 3H); EM m/z: 243 [M+H]*.
[001312] Preparação 207: 4-Pirrolidin-3-il-1H-pirazol % () Suzuki X e o & Hz o MeOH e
OX
[001313] Etapa 1: 3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidropirrol-1- carboxilato de terc-butila HN-N
VP &Q Ex
[001314] 4-bromopirazol-1-carboxilato de terc-butila(230 mg, 0,931 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2,5-di-hidropirrol-1- carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,847 mmol) e carbonato de potás- sio (1,3 mL de 2 M, 2,6 mmol) foram combinados em dioxano (3 mL) e a mistura desgaseificada (x 2 ciclos de vácuo). Pd(dppf)Cl2a.DCM (70 mg, 0,086 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 2 ciclos de vácuo), em seguida aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, O a 100% de gradiente de EtOAc/éter de pe- tróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto como uma película amarela pálida (65 mg, 33%) que foi levada para a reação seguinte. ESVI-EM m/z 236,0 (M+1)*.
[001315] Etapas 2 e3: 4-Pirrolidin-3-il-1H-pirazol
PS &
[001316] 3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidropirrol-1-carboxilato de terc- butila(550 mg, 2,338 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA adi- cionado. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2). O resíduo foi absorvido em metanol (10 mL) e a solução desgaseificada (x 3 ciclos de vácuo - N2). Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (200 mg de 10 % p/p, 0,188 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada (x 3 ciclos). A atmos- fera de N2 foi substituída com hidrogênio (x 3 ciclos) e a mistura agita- da em temperatura ambiente. Após 90 minutos, a mistura de reação foi filtrada sobre Celite, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo (banho de água fria) para fornecer 4-pirrolidin-3-il-1H-pirazol cru (sal de trifluoroacetato) (600 mg, produção quantitativa) ESVI-EM m/z 136,0 (M+1)*.
[001317] Preparação 208: 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina
Xe Ad. POL H, LR
[001318] Etapa 1: 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina Ava
NO NH
[001319] Um frasco de 3 gargalos equipado com condensador de refluxo e termômetro foi carregado com 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina (5 mL, 40 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (10 g, 34 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL). Pd(PPh3)a (2 g, 2 mmol) e Na2CO3 (60 mL de 2 sM, 100 mmol) foram adicionados e a solução foi evacuada e novamente carregada com N2 (x 2). A solução foi aquecida a 100 ºC e agitada durante a noite. A mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, la- vando com dietil éter. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, O a 100% de gradiente de [EtO- Ac+2% de amônia metanólica a 2 M]-Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina como um sólido branco (4,5 9, 64%); EM m/z: 175 (M+H)*.
[001320] Etapa 2: 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina
N Ne
[001321] Uma mistura de 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina (4,5 9, 26 mmol), PtO2 (1 g, 4 mmol) e HCl (60 mL de uma solução a 3 M em MeOH, 200 mmol) foi agitada em um hidrogenador Parr durante 24 horas sob uma pressão de H2 de 4,21 kg/cm2 (60 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o produto 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina como um sólido es-
branquiçado (4,0 g, 61%); EM m/z: 181 (M+H)*. Este material foi usado na reação seguinte assumindo que o sal de dicloridrato foi isolado.
[001322] Preparação 209: óxido de (5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3- i)ddimetilfosfina (Sal de cloridrato) Woo do xo
[001323] Etapa 1: 3-(1-Benzilpirazol-4-il)-5-bromo-piridina
O SA
[001324] 3-Bromo-5-iodo-piridina (2,02 g, 7,115 mmol), ferrosso; ci- clopenta-1,4-dien-1-il(difenil)fosfano; —diclorometano; dicloropaládio (290 mg, 0,355 mmol), 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (2,12 g, 7,461 mmol) e carbonato de sódio (7,1 mL de 2 M, 14,20 mmol) em 1,4-dioxano (70 mL) foram desgasei- ficados e em seguida aquecidos para 85 ºC durante 16 horas. O vaso de reação foi resfriado para a temperatura ambiente, diluído com ace- tato de etila, lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concen- trado sob vácuo para fornecer um resíduo marrom. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 3-(1-benzilpirazol-4-il)-5-bromo-piridina (1,24 g, 55%); 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 5,36 (s, 2H). EM m/z 316,1 (M+H)*.
[001325] Etapa 2: 3-(1-Benzilpirazol-4-i1)-5-dimetilfosforil-piridina
O o ÃO 6 o”
[001326] 3-(1-Benzilpirazol-4-i1)-5-bromo-piridina (624 mg, 1,986 mmol), metilfosfonoilmetano (170,5 mg, 2,185 mmol), Xantphos (68,9 mg, 0,119 mmol), acetato de paládio (II) (22,3 mg, 0,099 mmol) e K3PO4 (505,8 mg, 2,383 mmol) em DMF (10 mL) foram desgaseifica- dos e aquecidos para 100 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com metanol e em se- guida diretamente concentrada em sílica gel. Purificação por cromato- grafia de coluna (sílica, O a 15 % de gradiente de MeOH/CH2CI2) for- neceu 3-(1-benzilpirazol-4-i1)-S-dimetilfosforil-piridina (200 mg, 32%); 1H RMN (500 MHz, metanol-da) 5 8,97 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (dt J= 12,1,2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 1,87 (d, J= 13,6 Hz, 6H). EM m/z 312,2 (M+H)*.
[001327] Etapa 3: Óxido de (5-(IH-pirazol-4-il)piperidin-3- i)dimetilfosfina So AA
[001328] PtO2 (30 mg, 0,132 mmol) foi adicionado a um vaso de pressão elevada sob nitrogênio antes de adicionar uma solução de 3- (1-benzilpirazol-4-il)-S5-dimetilfosforil-piridina (200 mg, 0,642 mmol) em metanol (12,9 mL). HCl em MeOH (3 mL de 3 M, 9 mmol) foi adiciona- do antes de transferir o vaso para um aparato de hidrogenação Parr. À reação foi agitada sob 4,21 kg/cm2 (60 psi) de gás de hidrogênio du- rante 16 horas. Neste momento, mais PtO2 (30 mg, 0,132 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob 4,21 kg/cm2 (60 psi) de gás de hi- drogênio durante mais 24 horas. A reação foi filtrada e concentrada para fornecer 3-dimetilfosforil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidina (sal de clori- drato) (240 mg, 34%); EM m/z 147,1 (M+H)*. Este material foi usado sem outra purificação.
[001329] Preparação 210: Dimetil(piperidin-3-ilimino)-Aº-sulfanona
SW C, so
[001330] Composto preparados como em Tetrahedron, 2014, 70, 6613-6622. Exemplo 1: N-[[(3S,58)-1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]metil]Jmetanossulfonamida, 11-36 e oÇ q,
É
[001331] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (511,5 mg, 1,82 mmol), N-[[(3S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]|metil]Jmetanossulfonamida (400 mg, 1,685 mmol) e DIPEA (426,8 mg, 575,2 ul, 3,30 mmol) foram combinados em NMP (5 mL) e agitados a 80 ºC durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro Whatman, lavando com DMSO (8 mL) e a solução resultante foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações limpas foram em seguida passadas através de cartuchos de resina de bicarbonato, combinadas e a solução resultante liofiizada para fornecer N-[[(3S,5S)-1-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]-4,4-difluoro-5- metil-3-piperidil]|metil]|metanossulfonamida como um sólido esbranqui- çado (428 mg, 53%).
[001332] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 1:
[001333] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida 11-1;
[001334] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida |11-2;
[001335] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-3;
[001336] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-
i1)-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina 11-4;
[001337] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-5-hidróxi-S-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-5;
[001338] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ipirimidin-4-il)-S-hidróxi-S-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-6;
[001339] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)indolin-3-il)]metil) netanossulfonamida 11-11;
[001340] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-1,4-diazepan-5-ona 11-15;
[001341] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iN)indolina-3-carboxamida 11-16;
[001342] 6-(Difluorometi!l)-3-(6-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-19;
[001343] 6-(Difluorometil)-3-(6-(indolin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina 11-20;
[001344] G6-(Difluorometil)-3-(6-(4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1- il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-22;
[001345] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)-1,4-diazepano-1-sulfonamida 11-24;
[001346] (1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazin-2-il)metano!l 11-43;
[001347] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona 11-46;
[001348] (S)-7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)hexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona 11-47;
[001349] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)morfolina-2-carboxamida 11-50;
[001350] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-
i1)-2,7-diazaespiro[4,5]decan-1-ona 11-51;
[001351] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-ona 11-52;
[001352] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-112;
[001353] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-137;
[001354] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil) metanossulfonamida 11-140;
[001355] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-152;
[001356] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-3-hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-158;
[001357] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida 11-159;
[001358] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida 11-177;
[001359] 1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona 11-186;
[001360] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetamida 11-190;
[001361] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)- N-(2-hidroxietil)piperidina-3-carboxamida 11-191;
[001362] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)pirrolidina-3-sulfonamida 11-192;
[001363] (S)-N-((4-(6-(6-Etilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)morfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-196;
[001364] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)-5-metoxipiperidin-3-il) metil)metanossulfonamida 11-198;
[001365] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il) metanossulfonamida 11-199;
[001366] 5-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)octa-hidro-3H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona 11-200;
[001367] (6R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6-metilmorfolina-2-carboxamida 11-201;
[001368] Diamida de 1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)sulfúrico 11-202;
[001369] 3-(6-(3-(1H-imidazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-11)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-203;
[001370] 3-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)- 1 H-pirazol-5-carboxamida 11-205;
[001371] N-(2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etil)-2-metoxiacetamida 11-209;
[001372] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-1,4-0xazepano-6-carboxamida 11-210;
[001373] 9-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2,9-diazaespiro[5,5]Jundecan-3-ona 11-211;
[001374] 3-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)propanamida 11-212;
[001375] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 213;
[001376] 3-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)Dropanamida 11-214;
[001377] 1-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)]metil)ureia 11-215;
[001378] 1-Ciclopropil-3-(1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il )pirrolidin-3-il)ureia 11-216;
[001379] 3-(6-(4-((1H-Pirazol-S-il)]Metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-217;
[001380] N-(2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5S-il)acetamida 11-218;
[001381] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)metanossulfonamida 11-219;
[001382] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i)-2-metilpiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida 11-221;
[001383] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-4-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-239;
[001384] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-4-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-240;
[001385] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metilpirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-243;
[001386] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-2-metilpirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-244;
[001387] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-245;
[001388] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-246;
[001389] N-(((3S,6R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-247;
[001390] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-248;
[001391] (S)-N-((4-(6-(6-Ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-249;
[001392] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)Mmorfolina 11-251;
[001393] 6-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2-0xa-6-azaespiro[3,3]heptano 11-252;
[001394] 6-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2-(metilsulfonil)-2,6-diazaespiro[4,5]decano 11-256;
[001395] (R)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6,6-dimetilmorfolin-2-il) metil)netanossulfonamida Il- 257;
[001396] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-5,5-difluoropiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida — |l- 258;
[001397] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-S-(dimetilamino)-4,4-difluoropiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-259;
[001398] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5-(dimetilamino)-4,4-difluoropiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-260;
[001399] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)acetamida 11-261;
[001400] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-2,6-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 268;
[001401] N-II(3S,58)-1-[2-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- il--5-fluoro-4-piridil]-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]|metil]metanossulfonamida 11-270;
[001402] N-[[1-[2-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-5- fluoro-4-piridil]-6-metil-3-piperidil]metil|metanossulfonamida 11-271;
[001403] 3-(6-(7,7-Difluoro-3-azabiciclo[4,1,0]heptan-3-il)pirimidin-4- iI)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazina 11-274;
[001404] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-2-il)etano-1-sulfonamida 11-283;
[001405] (S)-N-((1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) netanossulfonamida 11-291;
[001406] (S)-N-((4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-292;
[001407] N-((4,4-Difluoro-5-metil-1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida |l- 293;
[001408] N-((4,4-Difluoro-5-metil-1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida | |l- 294;
[001409] 1,1-dióxido de 4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)tiomorfolina 11-295;
[001410] 1-óxido de 4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)tiomorfolina 11-296;
[001411] ((28,6S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil) morfolin-2-il) metano! 11-297;
[001412] ((2R,68S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)morfolin-2-il) metanol 11-298;
[001413] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) acetonitrila 11-299;
[001414] (S)-N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) netanossulfonamida 11-300;
[001415] 5-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2-0xa-5-azabiciclo[4,1,0]heptano 11-301;
[001416] G6-(Difluorometil)-3-(6-(piperidin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-308;
[001417] 11-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-1,8-dioxa-4,11-diazaespiro[5,6]dodecan-3-ona 11-309;
[001418] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-313;
[001419] ((3R,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S-(trifluvorometil)piperidin-3-il) metanol 11-314;
[001420] ((3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S5-(trifluvorometil)piperidin-3-il) metano! 11-315;
[001421] Diamida de 1-(((3S,5S)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-S-metilpiperidin-3- il)metil)sulfúrico 11-316;
[001422] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etano-1-sulfonamida 11-317;
[001423] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etano-1-sulfonamida 11-318;
[001424] N-(((38,5S)-1-(6-(6-(1,1-Difluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-S-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-321;
[001425] (4-(6-(6-(1,1-Difluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-322;
[001426] (S)-6-(Difluorometil)-3-(6-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-323;
[001427] (R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina 11-324;
[001428] (S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-3-metilmorfolina 11-325;
[001429] 2-((1H-1,2,4-Triazol-1-il)]Mmetil)-4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)]morfolina 11-326;
[001430] 3-(6-(3-((1H-1,2,3-Triazol-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- i1)-6-(difluorometi| )imidazo[1,2-b]piridazina 11-327;
[001431] (S)-N-((4-(6-(6-Metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)metil)netanossulfonamida 11-328;
[001432] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-5,5-difluoro-2-metilpiperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida 11-329;
[001433] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
iI)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-336;
[001434] 3-(6-(3-((1H-1,2,4-Triazol-1-il)]metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- iI)-6-(difluorometil )|midazo[1,2-b]piridazina 11-339;
[001435] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilmorfolin-2-il) metano! 11-341;
[001436] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilmorfolin-2-il)]metano! 11-342;
[001437] (8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-11)-2,5-dioxa-8-azaespiro[3,5]nonan-6-il)metano! 11-343;
[001438] 1-(2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)pirrolidin-3-01 11-351;
[001439] 1'-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-[1,3'-bipirrolidin]-3-ol 11-352;
[001440] 4-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)piperazin-2-ona 11-353;
[001441] (R)-6-(Difluorometil)-3-(6-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-354;
[001442] (7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-11)-4-0xa-7-azaespiro[2,5]octan-5-il)metanol 11-359;
[001443] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metanossulfonamida 11-362;
[001444] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-4,6-dimetilpiperidin-3- il)Mmetil)metanossulfonamida 11-365;
[001445] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-2,4-dimetilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-366;
[001446] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ipirimidin-4-il)-4-hidróxi-4,6-dimetilpiperidin-3- il)]Mmetil)metanossulfonamida 11-367;
[001447] 1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona 11-368;
[001448] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)metano! 11-373;
[001449] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidina-3-sulfonamida 11-376;
[001450] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 11-378;
[001451] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)-1,1,1-trifluorometanossulfonamida 1l- 379;
[001452] 6-(Difluorometi!)-3-(6-(2-(trifluorometil)piperidin-1- i)pirimidin-4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-380;
[001453] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5,5-difluoro-4-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-381;
[001454] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-5,5-difluoro-4-metilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-382;
[001455] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-metoxipiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-390;
[001456] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-etilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-391;
[001457] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-394;
[001458] 6-(Difluorometil)-3-(6-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-395;
[001459] 6-(Difluorometi!)-3-(6-(3-((metilsulfonil)metil)pirrolidin-1- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-396;
[001460] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-397;
[001461] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-398;
[001462] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidina-3-carboxamida 11-399;
[001463] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-7-0xa-4-azaespiro[2,5]octano 11-400;
[001464] 3-(6-(4-azaespiro[2,5]octan-4-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-401;
[001465] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-3,3-dimetilmorfolina 11-402;
[001466] (S)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-6,6-dimetilmorfolin-2-il)]metil)metanossulfonamida Il- 403;
[001467] (S)-Dimetil(((4-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metil)|mino)-Aº-sulfanona 11-406;
[001468] Dimetil((1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona 11-407;
[001469] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)|mino)dimetil-N-sulfanona 11-408;
[001470] (((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-6-metilpiperazin-2-il) metil)|mino)dimetil-A-sulfanona 11-411;
[001471] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida 11-424;
[001472] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-3,6-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida — |l- 427;
[001473] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-i1)-5-(3-fluoroazetidin-1-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-428;
[001474] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-(3-fluoroazetidin-1-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-429;
[001475] G6-(Difluorometil)-3-(6-(3-((metilsulfonil)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-430;
[001476] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2-metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-431;
[001477] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2-metilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-432;
[001478] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-6-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-433;
[001479] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-6-metilpiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida 11-434;
[001480] (3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-1-il)metano! 11-438;
[001481] N-((3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il)netanossulfonamida 11-449;
[001482] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-450;
[001483] 3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano 11-451;
[001484] 8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)-5-metil-2-(metilsulfonil)-2,5,8-triazaespiro[3,5]nonano 11-452;
[001485] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-1-metilpiperazina-2-carboxamida 11-453;
[001486] (S)-1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)ciclopropan-1-ol 11-454;
[001487] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida 11-455;
[001488] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5,5-dimetilmorfolin-2-il)]metil)metanossulfonamida Il- 457;
[001489] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-461;
[001490] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-462;
[001491] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-1-metilpiperazin-2-il)metanossulfonamida 11-464;
[001492] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)etil)|metanossulfonamida 11-465;
[001493] N-((3-Metil-4-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-466;
[001494] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-475;
[001495] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il)Mmetil)metanossulfonamida 11-476;
[001496] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-3-metilpiperazina-2-carboxamida 11-477;
[001497] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)-N-metilpiperidina-3-sulfonamida 11-480;
[001498] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-6-il)metil)metanossulfonamida 11-481;
[001499] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetamida 11-483;
[001500] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-4-fluoro-2,5-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-491;
[001501] 6-(Difluorometil)-3-(6-(3-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-1- iI)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-493;
[001502] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)etan-1-01 11-496;
[001503] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etan-1-01 11-497;
[001504] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etan-1-01 11-498;
[001505] 2-(1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etan-1-01 11-499;
[001506] 2-(4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolin-2-il)etan-1-01 11-500;
[001507] 2-(1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetonitrila 11-501;
[001508] Ácido (S)-1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico 11-504;
[001509] Ácido (S)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico 11-505;
[001510] Ácido (R)-1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico 11-506;
[001511] Ácido (R)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico 11-508;
[001512] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida I1- 511;
[001513] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)acetonitrila 11-512;
[001514] 2-(4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolin-2-il)acetonitrila 11-513;
[001515] (S)-(1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metano! 11-516;
[001516] (R)-(1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metano! 11-517;
[001517] (4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)morfolin-2-il) metano! 11-518;
[001518] (S)-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metano! 11-519;
[001519] (R)-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metano! 11-520;
[001520] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)morfolin-2-il) metano! 11-521;
[001521] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-522;
[001522] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil-d2)metanossulfonamida 11-524;
[001523] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-5-metil-4-0xopiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida |l- 525;
[001524] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i)-5-metil-4-oxopiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida |l- 526;
[001525] N-((8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-10-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-6- iNmetil)metanossulfonamida 11-527;
[001526] N-((5-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-il1)-8,8-difluoro-5-azaespiro[2,5]octan-7- i)metil)metanossulfonamida 11-528;
[001527] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)]morfolina-2-carbonitrila 11-531;
[001528] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidina-3-carbonitrila 11-532;
[001529] 4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)morfolina-2-carbonitrila 11-533;
[001530] 1-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidina-3-carbonitrila 11-534;
[001531] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-4-fluoro-5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-537;
[001532] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-4-fluoro-5-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-538;
[001533] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-5,6-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 544;
[001534] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-8-metilhexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona 11-547;
[001535] 6-(Difluorometil)-3-(6-(2,3-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-548;
[001536] N-((5-Ciano-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iNpirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-553;
[001537] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il) metano! 11-554;
[001538] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)metanol 11-555;
[001539] (1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-
3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2-il) metano! 11-556;
[001540] (1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazin-2-il) metanol 11-557;
[001541] (1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2-il) metano! 11-558;
[001542] N-(((8aS)-2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- il)]metil)metanossulfonamida 11-560;
[001543] 1,1-dióxido de 2-(1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)tetra-hidrotiofeno 11-563;
[001544] N-((6-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-azaespiro[2,5]octan-4-il)metil)metanossulfonamida |l- 566;
[001545] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-6,6-dimetilpiperazin-2-il) meti) metanossulfonamida — |l- 567;
[001546] N-(((78,8aS)-2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)-7-fluoro-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-4- il)metil)metanossulfonamida 11-568;
[001547] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6,6-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida — |l- 569;
[001548] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6,6-dimetilpiperazin-2-il) meti) metanossulfonamida — |l- 570;
[001549] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)propil)metanossulfonamida 11-571;
[001550] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)]morfolin-2-il)propil)metanossulfonamida 11-572;
[001551] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-
4-il)piperidin-3-il)metil)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-573;
[001552] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)|metil)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-574;
[001553] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) metano! 11-57 7;
[001554] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)|mino )dimetil-Nô-sulfanona 11-578;
[001555] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)|mino)dimetil-N-sulfanona 11-579;
[001556] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)]metil)|mino)dimetil-Nô-sulfanona 11-583;
[001557] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)metil)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-584;
[001558] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5,6-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida I1- 591;
[001559] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-5,6-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 592;
[001560] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propan-2-ol 11-608;
[001561] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-6-metilmorfolin-2-il) metano! 11-615;
[001562] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-6-metilmorfolin-2-il) metano! 11-616;
[001563] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-2,4,5-trimetilpiperidin-3- il) metil)metanossulfonamida 11-617;
[001564] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-4-hidróxi-2,4,5-trimetilpiperidin-3-
il)Mmetil)metanossulfonamida 11-618;
[001565] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-3-metilbutan-2-ol 11-621;
[001566] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-3-metilbutan-2-o] 11-622;
[001567] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il) metanol 11-623;
[001568] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il) metano! 11-624;
[001569] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)-5-metilpiperidin-3-iN)imino)dietil-Aº-sulfanona 11-627;
[001570] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-4-metilpiperidin-3-il)|mino )dimetil-N-sulfanona 11-629;
[001571] Ciclopropil((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-i)imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-634;
[001572] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)imino )(etil)(metil)-Aº-sulfanona 11-635;
[001573] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-etilpiperidin-3-il)imino)dimetil-N-sulfanona 11-648;
[001574] 1-óxido de 1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i)-5-metilpiperidin-3-il)imino)tetra-hidro-1H-1-A6-tiofeno 11-649;
[001575] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-(trifluorometi|)piperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-654;
[001576] [1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il)-5,5-difluoro-2-metil-3-piperidil|metanol 11-684;
[001577] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-etilmorfolin-2-il) metano! 11-685;
[001578] 2-[4-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin- 4-i1]-3-metil-piperazin-2-ilJetanol! 11-686;
[001579] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S-metilpiperazin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-687;
[001580] (S)-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metano!| 11-688;
[001581] cis-[6-Ciclopropil-4-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metano!l 11-689;
[001582] [1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il]-5-(2-metoxietóxi)-3-piperidil]|metano! 11-690;
[001583] N-[[1-[6-(6-Cianoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i11]-3- piperidil]Jmetil]metanossulfonamida 11-692;
[001584] 3-[6-[2,5-Dimetil-3-(1H)-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4- illimidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila 11-693;
[001585] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-(trifluorometi|)piperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-694;
[001586] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-(trifluorometi|)piperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-695;
[001587] [1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il]l-6-metil-3-piperidillimino-dimetil-A-sulfanona 11-696;
[001588] [1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- ill-6-metil-3-piperidillimino-dimetil-A-sulfanona 11-697;
[001589] 3-[6-[2,5-Dimetil-3-(1H)-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4- il]-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-b]piridazina 11-698;
[001590] 3-(6-(6-Oxo-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila 11-699;
[001591] [2-(Difluorometil)-1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]-3-piperidilJimino-dimetil-N-sulfanona Il- 700;
[001592] [2-(Difluorometil)-1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]-3-piperidil]limino-dimetil-N-sulfanona I1- 701;
[001593] 3-(6-(3-((Dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)|midazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila |1- 702;
[001594] 3-(6-(3-((Dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrila 11- 703;
[001595] 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-704;
[001596] 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- iI)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-705;
[001597] 3-(6-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-706;
[001598] 3-(6-(3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-707;
[001599] 6-(Difluorometil)-3-[6-(3-dimetilfosforil-5-metil-1- piperidil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina 11-710;
[001600] 6-(Difluorometil)-3-[6-(3-dimetilfosforil-5-metil-1- piperidil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina 11-711;
[001601] 3-[6-(3-Dimetilfosforil-5-metil-1-piperidil)pirimidin-4-i1]-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-712;
[001602] 3-[6-(3-Dimetilfosforil-5-metil-1-piperidil)pirimidin-4-i1]-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-713;
[001603] 3-(6-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-714;
[001604] 3-(6-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-715;
[001605] 2,5-Dimetil-1-[6-[6-(trifluorometil)|nidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-il]piperidina-3-carboxamida (par racêmico de diastereôme- ros, 2 compostos) 11-719;
[001606] 2,5-Dimetil-1-[6-[6-(trifluorometil)/imidazo[1,2-b]piridazin-3-
ilJpirimidin-4-il]piperidina-3-carboxamida (par racêmico de diastereôme- ros, 2 compostos) 11-720;
[001607] Ácido 2,5-dimetil-1-[6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]piperidina-3-carboxílico 11-721;
[001608] 3-(6-(3-((Dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxamida 11-726;
[001609] 3-[6-(6-Ox0-3,4,7,8,9,9a-hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]lpirazin- 2-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxamida 11-727;
[001610] 3-[6-[2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4- ilimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxamida 11-728;
[001611] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-729;
[001612] N-((1-(5-Cloro-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-2-il )piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-730
[001613] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 1 e também purifica- dos por SFC quiral:
[001614] N-(2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-2-azaespiro[4,4]nonan-7-il) metanossulfonamida — 11-95 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001615] N-(2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-azaespiro[4,4]nonan-7-il)netanossulfonamida —11-100 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001616] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-5-metoxipiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-233 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001617] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ipirimidin-4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida — 11-263 (estereoisômero simples separado por SFC quiral); N-((1-(6-(6-
(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin- 3-il)]metil)metanossulfonamida 11-264 (estereoisômero simples separa- do por SFC quiral);
[001618] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-265 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001619] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida — 11-266 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001620] Diamida de (S)-1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)sulfúrico (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral) e
[001621] Diamida de (R)-1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)]metil)sulfúrico (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral); 11-277 e 11-278 (em nenhuma or- dem particular)
[001622] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-302 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001623] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-303 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001624] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-6-metilpiperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-304 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001625] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-6-metilpiperidin-3-
iN'metil)metanossulfonamida 11-305 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001626] 1-óxido de 4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-3-metiltiomorfolina 11-355 (estereoisômero simples se- parado por SFC quiral);
[001627] 1-óxido de 4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-3-metiltiomorfolina 11-356 (estereoisômero simples se- parado por SFC quiral);
[001628] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5,5-difluoro-2-metilpiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida 11-360 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001629] N-(((28,3R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5,5-difluoro-2-metilpiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida 11-361 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001630] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolin-2-il) meti) metanossulfonamida 1-371 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001631] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-372 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001632] ((28,3S)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin-3-il)metanol —11-392 — (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001633] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il) metanol 11-393 (estereoisômero simples sepa- rado por SFC quiral);
[001634] (S)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metanossulfonamida 11-404 (estereoisôme-
ro simples separado por SFC quiral);
[001635] (R)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metanossulfonamida 11-405 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001636] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilmorfolin-2-il) metano! 11-413 (estereoisômero simples sepa- rado por SFC quiral);
[001637] (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilmorfolin-2-il) metanol 11-414 (estereoisômero simples sepa- rado por SFC quiral);
[001638] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-etilpiperidin-3-il)metil)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-416 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001639] (((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-etilpiperidin-3-il)]|metil)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-417 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001640] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida — 11-436 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001641] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida — 11-437 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001642] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- imetil)metanossulfonamida 11-467 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001643] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-468 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001644] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida 11-469 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001645] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida 11-470 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001646] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida 11-471 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001647] N-(((28,3R,58)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-2,5-dimetilpiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida 11-472 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001648] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-3,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida | |l- 484 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001649] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-3,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida | |l- 489 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001650] N-(((2R,38S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-3,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida | Il- 490 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001651] (S)-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)piperidin-3-il)|mino)dimetil-Aº-sulfanona 11-502 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001652] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)imino)dimetil-N-sulfanona — 11-503 — (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001653] N-((S)-1-((S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)]morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida 11-509 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001654] N-(-1-((R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida 11-510 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001655] 6-(Difluorometil)-3-(6-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-529 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001656] 6-(Difluorometi!)-3-(6-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-530 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001657] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-i)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-540 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001658] (((3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il)jimino)dimetil-A-sulfanona 11-541 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001659] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 545 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001660] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida Il- 546 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001661] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)acetonitrila 11-564 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001662] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il) morfolin-2-il)acetonitrila 11-565 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001663] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)|mino )dimetil-Nô-sulfanona 11-581 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001664] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-iI)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-582 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001665] ((28S,3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il)metanol 11-585 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001666] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il )pirimidin- 4-11)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) metanol 11-586 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001667] (((28,3S)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-i1)-2-metilpiperidin-3-i)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-593 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001668] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3-il)|mino )dimetil-Nº-sulfanona 11-594 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001669] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)Dropan-2-ol 11-613 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001670] 2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propan-2-ol 11-614 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001671] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-630 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001672] (((2S8,3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il)|mino)dimetil-Nô-sulfanona — Il-
631 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001673] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-4-metilpiperidin-3-il)|mino )dimetil-Nô-sulfanona 11-632 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001674] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-4-metilpiperidin-3-iI)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-633 (estereoisô- mero simples separado por SFC quiral);
[001675] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-636 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001676] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-637 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001677] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)]metil) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-638 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001678] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-639 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001679] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)imino )(etil)(metil)-Aº-sulfanona 11-640 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001680] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)|mino )(etil)(metil)--Aº-sulfanona 11-641 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001681] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)imino )(etil)(metil)-Aº-sulfanona 11-642 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001682] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)-5-metilpiperidin-3-il)imino )(etil)(metil)--Aº-sulfanona 11-643 (estereoi-
sômero simples separado por SFC quiral);
[001683] Ciclopropil((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il)imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-644 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001684] Ciclopropil((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iN)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-645 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001685] Ciclopropil((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)-5-metilpiperidin-3-iN)imino)(metil)-Nº-sulfanona 11-646 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001686] Ciclopropil((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidin-3-il)imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-647 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001687] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-etilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Nº-sulfanona 11-650 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001688] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-5-etilpiperidin-3-il)|mino)dimetil-N-sulfanona 11-651 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001689] 6-(Difluorometil)-3-(6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-652 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001690] 6-(Difluorometil)-3-(6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-653 (estereoi- sômero simples separado por SFC quiral);
[001691] 2,5-Dimetil-1-[6-[6-(trifluorometil)/imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-il]piperidina-3-carboxamida 11-717 (estereoisômero sim- ples separado por SFC quiral);
[001692] 2,5-Dimetil-1-[6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilJpirimidin-4-il]piperidina-3-carboxamida 11-718 (estereoisômero sim-
ples separado por SFC quiral);
[001693] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-5- fluoropiridin-2-il)-S-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A-sulfanona — 11-722 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001694] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-5- fluoropiridin-2-il)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-N-sulfanona — 11-723 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001695] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- iI)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-724 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral);
[001696] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- iI)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-725 (estereoisôme- ro simples separado por SFC quiral); Exemplo 2: 2-((4H-1,2,4-Triazol-4-il) metil)-4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 11-29
NON
XT &, ão
[001697] Uma mistura de 2-(1,2,4-triazol-4-ilmetil)morfolina (sal de triluoroacetato) (15 mg, 0,053 mmol), G6-(difluorometil)-3-(6- fluoropirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (14,1 mg, 0,053 mmol) e K2CO; (40 mg, 0,289 mmol) em NMP (1 mL) foi agitada a 90 ºC em um tubo selado durante 24 horas. A mistura crua foi purificada por croma- tografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como elu- ente). As frações puras foram combinadas e liofilizadas para produzir 2-((4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)]morfolina como um sólido amarelo pálido (10 mg, 45%).
[001698] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 2:
[001699] (S)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-1-metil-6-oxopiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida |l- 7;
[001700] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)-S5-metilpirrolidin-3-il) metil) metanossulfonamida 11-8;
[001701] (S)-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il) morfolin-2-il) metano! 11-9;
[001702] [(28)-4-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-il]morfolin-2-il]metilimino-dimetil-oxo-sulfano 11-10;
[001703] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-S5-hidroxipiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-12;
[001704] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-S-hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-13;
[001705] N-(2-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)etil)metanossulfonamida 11-17;
[001706] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-metilpirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-18;
[001707] N-(((S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolin-2-il) meti) netanossulfonimidamida 11-23;
[001708] (S)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-oxopiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-25;
[001709] [1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il]-3-piperidil]metil-metil-metilimino-oxo-sulfano 11-26;
[001710] 3-(6-(1H-Pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)pirimidin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-28;
[001711] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-31;
[001712] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-32;
[001713] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-35;
[001714] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-33;
[001715] (S)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il) morfolin-2-il) meti) netanossulfonamida 11-34;
[001716] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il) metil)metanossulfonamida 11-45;
[001717] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-2-ona 11-62. Exemplo 3: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metil) netanossulfonamida, 11-59
OIE O, ão
[001718] Ao 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2-b]piridazina (65 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano seco (4 mL) foram adicionados tribu- til(tributilestanil)estanano (255,6 mg, 0,44 mmol), LiCI (46,72 mg, 1,1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,7 mg, 0,011 mmol). A mis- tura foi aquecida a 105 ºC sob nitrogênio durante 15 horas. N-[[1-(6- Bromopirimidin-4-il)-3-piperidil]|metil]|metanossulfonamida (38 mg, 0,11 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (15,5 mg, 0,022 mmol) foram adicionados se- quencialmente e a mistura foi agitada a 140 ºC em um tubo selado du- rante 4 horas. Outra porção de N-[[1-(6-bromopirimidin-4-il)-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (76 mg, 0,22 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 140 ºC durante mais 4 horas. A mistura foi puri- ficada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/Água, 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(6-(6-(difluorometi|)imidazo[1,2-
b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida (6,6 mg, 5,4%).
Exemplo 4: N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 6-(metilamino)piridin-4-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida, 11-60 Ss TO) 4 &
[001719] Uma solução de tributil-[l6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-ilJestanano (82 mg, 0,179 mmol) em DMF (5 mL) foi des- gaseificada com diversos ciclos de vácuo/N,? antes de N-[[1-[2-bromo- 6-(metilamino)-4-piridil]-3-piperidil]metil|metanossulfonamida (67,5 mg, 0,179 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (18,8 mg, 0,027 mmol) serem adiciona- dos. A mistura foi também desgaseificada antes de aquecer a 90 ºC sob nitrogênio durante 2 horas. A mistura foi carregada em um cartu- cho de SCX-2 de 5 g e lavada com misturas de DCM/MeOH. O produ- to foi eluído com uma solução a 2 M de NH3 em MeOH e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/Água, 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- (metilamino)piridin-4-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida (5,3 mg, 4,6%). Exemplo 5: N-[[(28)-4-[4-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-iI]-2-piridil]morfolin-2-il]metil]metanossulfonamida, 11-121 Ha,
[001720] Uma solução de 6-(difluorometil)-3-(2-fluoro-4- piridi)imidazo[1,2-b]piridazina (124 mg, 0,469 mmol), N-[[(2S)-morfolin- 2-iljmetillmetanossulfonamida (1,85 mL de 0,51 M, 0,943 mmol) e DI-
PEA (245 uL, 1,41 mmol) em NMP (0,15 mL) foi aquecida a 160 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água- 0,1% de hidróxido de amônio como eluente). As frações foram coletadas e liofilizadas para fornecer N-[[(28)-4-[4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2-piridil]morfolin-2- illmetill|metanossulfonamida como sólido bege (38 mg, 18%).
[001721] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 5:
[001722] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)-5-hidroxipiperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida 11-39;
[001723] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-5-hidroxipiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-40;
[001724] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil)|metanossulfonamida 11-57;
[001725] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil)|metanossulfonamida 11-58;
[001726] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)morfolina 11-76;
[001727] 1,1-dióxido de 4-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)piridin-2-il)tiomorfolina 11-77;
[001728] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil)|metanossulfonamida 11-78;
[001729] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- i)tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3(5H)-ona 11-88;
[001730] N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperazin-2-il) metil)metanossulfonamida 11-90;
[001731] (4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- iI)-1-metilpiperazin-2-il)metano! 11-97;
[001732] N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-
2-11)-1,4-0Xxazepan-6-il)metil)metanossulfonamida 11-99;
[001733] [(28S)-4-[4-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2- piridil]morfolin-2-il]|metilimino-dimetil-oxo-sulfano 11-102;
[001734] N-(1-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida 11-106;
[001735] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina 11-107;
[001736] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina 11-108;
[001737] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperidin-3-il) meti!) - N-metilmetanossulfonamida 11-109;
[001738] N-(2-(1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-3-il)Dropan-2-il)metanossulfonamida 11-114;
[001739] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-3-metilpiperidin-3-il) metil) netanossulfonamida 11-115;
[001740] N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-6-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-118;
[001741] N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-6-metilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-119;
[001742] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)pirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-123;
[001743] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperidin-3-il)óxi)metanossulfonamida 11-124;
[001744] G6-(Difluorometil)-3-(2-(3-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-1- ipiridin-4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-128;
[001745] N-(1-(1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-3-il)etil)metanossulfonamida 11-133;
[001746] N-(1-(1-(4-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- i)piridin-2-il)piperidin-3-il)etil)netanossulfonamida 11-134;
[001747] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-
il)]Mmorfolina-2-carboxamida 11-135;
[001748] 6-(Difluorometil)-3-(2-(2-(metilsulfonil)-2,6- diazaespiro[3,5]nonan-6-il)piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-136;
[001749] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-3-fluoropiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-139;
[001750] (S)-1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperidina-3-carboxamida 11-143;
[001751] (1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-3-il)netanossulfonamida 11-144;
[001752] 2-(1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-3-il)acetamida 11-145;
[001753] 2-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)morfolin-2-il)etanol 11-146;
[001754] 4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina 11-147;
[001755] (R)-N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-2-i1)-6,6-dimetilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-148;
[001756] N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)]Mmorfolin-2-il) meti) metanossulfonamida 11-149;
[001757] 6-(Difluorometil)-3-(2-(3-((metilsulfinil)metil)piperidin-1- iI)piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-151;
[001758] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-4 4-difluoropiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-153;
[001759] (S)-N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iNpiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida 11-154;
[001760] (R)-N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-3-il)]metil) metanossulfonamida 11-155;
[001761] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 2,7-diazaespiro[4,5]decan-1-ona 11-156;
[001762] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-
2-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-157;
[001763] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 4,7-diazaespiro[2,5]octan-5-ona 11-160;
[001764] (1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-3-il)metanol 11-162;
[001765] 1-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- iI)-1,4-diazepan-1-il)etanona 11-163;
[001766] 1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 1,4-diazepan-5-ona 11-164;
[001767] 2-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona 11-167;
[001768] 2-(1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-4-il)etanol 11-168;
[001769] 1-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-i1)-2-metoxietanona 11-170;
[001770] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona 11-172;
[001771] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona 11-173;
[001772] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]lpirazina 11-174;
[001773] 7-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona 11-175;
[001774] 1-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona 11-176;
[001775] (S)-N-((4-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)morfolin-2-il) metil)metanossulfonamida 11-224;
[001776] 2-(1H-Pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)piridin-2-il)]mnorfolina 11-225;
[001777] (S)-7'-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-
2-il)tetra-hidroespiro[ciclopropano-1,1'-oxazolo[3,4-a]pirazin])-3'(5'H)- ona 11-226;
[001778] 3-(2-(3-((Metilsulfonil)]metil)piperidin-1-il)piridin-4-11)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-227;
[001779] 3-(2-(3-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-228;
[001780] 2-(1H-Pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina 11-229 (estereoisômero simples se- parado por SFC quiral);
[001781] 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina 11-230 (estereoisômero simples se- parado por SFC quiral);
[001782] N-(1-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperidin-3-il) metanossulfonamida 11-231;
[001783] N-((4-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-1,4-0xazepan-6-il)metil)netanossulfonamida 11-232;
[001784] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)-5-metilpiperidin-3-il)'mino)dimetil-Aº-sulfanona 11-716;
[001785] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- iI)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 11-691. Exemplo 6: 2-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)octa-hidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina, 11-38
À & oo po
[001786] TFA (500 uL, 6,49 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de 8-[4[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2-piridil]- 3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc-butila (55,1 mg, 0,113 mmol, preparado de acordo com um proce- dimento similar ao Exemplo 5) em DCM (5 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O ma- terial foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram coletadas e liofilizadas para fornecer 2-[4-[6-(difluorometil)'imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il]-2-piridil]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirazino[1,2-a]pirazina (28,1 mg, 39,5%) como um sólido bege.
[001787] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 6:
[001788] 3-(2-(2,6-Diazaespiro[3,3]heptan-2-il)piridin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-79;
[001789] 3-(2-(3,9-Diazaespiro[5,5]Jundecan-3-il)piridin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-161;
[001790] 3-(2-((18,48S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)piridin-4-i1)- 6-(difluorometil )imidazo[1,2- b]piridazina 11-165;
[001791] 3-(2-((18,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)piridin-4-11)- 6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina 11-166;
[001792] (S)-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperazin-2-il) metano! 11-169. Exemplo rá 2-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-i1)-8-(metilsulfonil)octa-hidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina, 11-37 +. E Oo
[001793] 2-[4-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2-piridil]- 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirazino[1,2-a]pirazina (sal de bis- trifluoroacetato) (28,1 mg, 0,045 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 6) foi dissolvido em DMF (1 mL) e EtaN (35 uL, 0,251 mmol) foi adicionado seguido por cloreto de meta- nossulfonila (6 ul, 0,077 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água (200 uL) foi adicionada e a mistura de reação purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram coletadas e liofilizadas para fornecer — 8-[4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]-2-metilsulfonil- 3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[1,2-alpirazina) (10,1 mg, 38%) como um sólido bege.
[001794] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 7:
[001795] 6-(Difluorometil)-3-(6-(6-(metilsulfonil)-2,6- diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-279;
[001796] 2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-8-(metilsulfonil)-5- oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano 11-280;
[001797] 6-(Difluorometil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)-2,6- diazaespiro[3,5]nonan-6-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-281;
[001798] 6-(Difluorometil)-3-(6-(5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4- b]lpirrol-1(2H)-il)pirimidin- 4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-282;
[001799] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)metil)- N-metilmetanossulfonamida 11-310;
[001800] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-6- (metilsulfonil)octa-hidropirrolo[3,4-b][1 ,4]Joxazina 11-319;
[001801] 6-(Difluorometil)-3-(6-(6-(metilsulfonil)octa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidin- 4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-320;
[001802] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-6- (metilsulfonil)octa-hidro-1H-pirido[3,4-b][1 ,4]oxazina 11-369;
[001803] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoropiperidin- 3-il)metanossulfonamida 11-589;
[001804] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoropiperidin- 3-il)metanossulfonamida 11-596;
[001805] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoropiperidin- 3-il)metanossulfonamida 11-597;
[001806] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-2-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-600;
[001807] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-601;
[001808] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-i)-2-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-602;
[001809] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-603;
[001810] N-(1-(1-(6-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)etil)metanossulfonamida 11-619;
[001811] N-(1-(1-(6-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)etil)|metanossulfonamida 11-620. Exemplo 8: N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-11)-1-(oxetan-3-il)piperazin-2- il)metil) metanossulfonamida, 11-81 nO , +
[001812] Uma mistura de N-((4-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-2-il)metil)metanossulfonamida (sal de trifluoroacetato) (80 mg, 0,135 mmol), ácido acético (15 ul, 0,264 mmol) e oxetan-3-ona (25 mg, 0,347 mmol) em THF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos antes de cianoboro- hidreto de sódio (15 mg, 0,239 mmol) ser adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA co- mo eluente). As frações puras foram coletadas e liofilizadas para for- necer o composto título (20 mg, 22%). Exemplo 9: N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-
6-fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)netanossulfonamida, 11-122
A
SDS q
[001813] 6-(Difluorometil)-3-(2,6-difluoro-4-piridil)imidazo[1,2- blpiridazina (478 mg, 1,694 mmol), N-(3- piperidilmetil)metanossulfonamida (325,7 mg, 1,694 mmol) e DIPEA (875,8 mg, 1,18 mL, 6,776 mmol) foram aquecidos em NMP (10 mL) a 120 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a tem- peratura ambiente e dividida entre EtOAc e salmoura. O extrato orgâà- nico foi secado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para fornecer N-((1- (4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6-fluoropiridin-2- i)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida como um sólido marrom (593 mg, 77%). Exemplo 10: N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 6-morfolinopiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)]metanossulfonamida, |l- 66
O co
[001814] Uma mistura de N-[[1-[4-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-6-fluoro-2-piridil]-3-piperidil]metil|metanossulfonamida (36 mg, 0,079 mmol), morfolina (100 uL, 1,147 mmol) e DIPEA (50 uL, 0,287 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 170 ºC durante 16 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram liofilizadas para fornecer N-((1-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- morfolinopiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)netanossulfonamida (24,1 mg,
35%).
[001815] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 10:
[001816] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-(6- metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)piridin-2-il)piperidin-3- il) metil)metanossulfonamida 11-72;
[001817] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-(2- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)piridin-2-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-83;
[001818] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6-(3- hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)|metil) metanossulfonamida 11-85;
[001819] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-(1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-G6-il)piridin-2-il)piperidin-3- il)Mmetil)metanossulfonamida 11-86;
[001820] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-((2- metoxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida | |l- 89;
[001821] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6-((2- hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida | |l- 91;
[001822] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6- (piperazin-1-il)piridin-2-il)piperidin-3-il) metil) metanossulfonamida 11-96;
[001823] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- (metilamino)piridin-2-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-116. Exemplo 11: N-[[1-[6-(2,6-Diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2-piridil]-3- piperidil]metil]metanossulfonamida, 11-92
KR S
E S& r & ' SD
[001824] Uma suspensão de N-[[1-[4-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]-6-fluoro-2-piridil]-3-piperidil]|metil]Jmetanossulfonamida (50 mg, 0,11 mmol), 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (65,4 mg, 0,33 mmol) e Cs2CO;3 (179,2 mg, 0,55 mmol) em 1,4- dioxano (730 yuL) foi aquecida a 120 ºC durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso em DCM antes de TFA (1,254 g, 847 ul, 11 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da solução ser concen- trada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase re- versa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[[1-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-i1)-4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (15,2 mg, 19%).
[001825] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 11:
[001826] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-(1,6- diazaespiro[3,3]heptan-6-il)piridin-2-il)piperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-67;
[001827] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-(2- (metilamino)etóxi)piridin-2-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida |l- TA;
[001828] N-((1-(6-(Azetidin-3-ilóxi)-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida 11-84. Exemplo 12: N-((1-(6-(6-Acetil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-4-(6- (difluorometil)imidazo|[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-
il)metil) metanossulfonamida, 11-55 3
É + Fal
[001829] Cloreto de acetila (2,4 mg, 2,2 ul, 0,031 mmol) e DMAP (0,13 mg, 0,001 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma so- lução de N-[[1-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (13,3 mg, 0,021 mmol) e EtaN (8,4 mg, 11,56 uL, 0,083 mmol) em DCM (300 uL). Após 1 hora, MeOH foi adicionado para interromper bruscamente a reação e a mistura foi puri- ficada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/Água/0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(6-(6-acetil-2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)-4-(6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin- 3-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida (4,5 mg, 27%). Exemplo 13: (S)-N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)-6-(metilamino)piridin-2-il)piperidin-3- il)]Mmetil) metanossulfonamida, 11-68 E ol
[001830] Uma mistura de 6-(difluorometil)-3-(2,6-difluoro-4- piridil)imidazo[1,2-b]piridazina (100 mg, 0,354 mmol), N-[[(3S)-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (68,1 mg, 0,354 mmol) e DIPEA (183,3 mg, 247 uL, 1,418 mmol) foi aquecida em NMP (1,8 mL) a 120 ºC. Após 3 horas, metilamina (500 ul de 40% p/v, 6,44 mmol) foi adi- cionada e a reação foi aquecida a 150 ºC durante 16 horas. Uma por-
ção adicional de metilamina (500 ul de 40% p/v, 6,44 mmol) foi adici- onada, e a mistura de reação foi aquecida a 170 ºC durante 6 horas. À mistura de reação crua foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer (S)- N-((1-(4-(6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6- (metilamino)piridin-2-il)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida — (13,1 mg, 8%).
[001831] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 13:
[001832] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- (metilamino)piridin-2-il)-4,4-difluoro-S-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-64;
[001833] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- (metilamino)piridin-2-il)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il) metil)metanossulfonamida 11-65;
[001834] (S)-N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- (metilamino)piridin-2-il)]morfolin-2-il)]metil)netanossulfonamida 11-69;
[001835] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6- (metilamino)piridin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-71. Exemplo 14: N-((1-(6-Ciano-4-(6-(difluorometil)imidazo|[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-i)metil)metanossulfonamida, 1-130 " e DD & L
BA
[001836] Uma mistura de G6-cloro-4-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]piridina-2-carbonitrila (40 mg, 0,078 mmol), N-(3- piperidilmetil)netanossulfonamida (28,2 mg, 0,147 mmol) e DIPEA
(37,9 mg, 51,0 uL, 0,293 mmol) foi aquecida em NMP (375 uL) a 150 ºC durante 3 horas. A mistura de reação crua foi purificada por croma- tografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(6-ciano-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida como um sólido bege (14,3 mg, 33%).
[001837] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 14:
[001838] N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- metilpiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida 11-129. Exemplo 15: N-((1-(6-(Aminometil)-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-i) metil)metanossulfonamida, 11-80
A e F o x
[001839] Metanol (16,9 mL), seguido por HCI (100 ul de 12 M, 1,2 mmol) foram adicionados a N-[[1-[6-ciano-4-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (35 mg, 0,076 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (10,6 mg, 0,076 mmol). A suspensão foi agitada sob um balão de H> durante 5 horas, em seguida o catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como elu- ente) para fornecer N-((1-(6-(aminometil)-4-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida (7,8 mg, 15%). Exemplo 16: N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 6-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3-
il)metil) netanossulfonamida, 11-63 ne o DATA!
[001840] Uma mistura de 3-[2-cloro-6-(trifluorometil)-4-piridil]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (40 mg, 0,115 mmol), N-(3- piperidilmetil)netanossulfonamida (33,1 mg, 0,172 mmol) e DIPEA (59,3 mg, 79,9 ul, 0,459 mmol) em NMP (570 uL) foi aquecida a 150 ºC durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi purifi- cada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(4-(6-(difluorometi|)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida (10,1 mg, 13%). Exemplo 17: N-((1-(6-Cloro-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-i)metil)metanossulfonamida, 11-61 a » q, cod A,
[001841] Uma mistura de 3-(2,6-dicloro-4-piridil)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (40 mg, 0,127 mmol), N-(3- piperidilmetil)netanossulfonamida (26,8 mg, 0,140 mmol) e DIPEA (65,6 mg, 88,4 ul, 0,508 mmol) em NMP (630 uL) foi aquecida a 150 ºC durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi purifi- cada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(6-cloro-4-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida (17,5 mg, 21%). Exemplo 18: N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-4-11)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)metil) metanossulfonamida, 11-75 Fo & ot ++ T*
[001842] 6-(Difluorometil)-3-(4-fluoro-2-piridil)|midazo[1,2-b]piridazina (18 mg, 0,068 mmol), DIPEA (26,4 mg, 35,6 uL, 0,204 mmol) e N-[(4,4- difluoro-5-metil-3-piperidil)metil|metanossulfonamida (24,8 mg, 0,102 mmol) foram adicionados a NMP (225 uL) e aquecidos a 150 ºC duran- te 13 horas. Após resfriamento, a mistura de reação crua foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,0565956 de TFA como eluente) para fornecer N-[[1-[2-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-piridil]-4,4-difluoro-5-metil- 3-piperidil]metil|metanossulfonamida (2,2 mg, 6,8%).
[001843] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 18:
[001844] N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida 11-93;
[001845] N-((4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 4-i1)-6-metilmorfolin-2-il)]metil) metanossulfonamida 11-94;
[001846] N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 4-i1)-4,4-difluoropiperidin-3-il) metil)metanossulfonamida 11-103;
[001847] N-(1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-4-il)morfolin-2-il)etil)|metanossulfonamida 11-105;
[001848] (S)-N-((4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-4-il)morfolin-2-il)metil) metanossulfonamida 11-110;
[001849] N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida 11-125;
[001850] 1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-4- il)piperazin-1-il)etanona 11-127. Exemplo “19: 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)azepan-4-
il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, 11-14 Os Etapa 1: G6-(Difluorometil)-3-[6-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4- il)pirimidin4-il]imidazo[1,2-b]piridazina
[001851] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (100 mg, 0,355 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3,6,7-tetra-hidroazepina-1-carboxilato de tferc- butila (172,2 mg, 0,533 mmol) e K2CO;3 aquoso (888 ul de 2 M, 1,776 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (1,5 mL) e a mistura foi des- gaseificada (x 2 ciclos de vácuo-N2). Pd(dppf)CI2.DCM (14,5 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada (x 2 ciclos) novamente, em seguida aquecida a 130 ºC durante 45 minutos em um micro-ondas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE). As frações puras foram concentradas para um sólido amarelo. O sólido foi absorvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. Após 1 hora em temperatura am- biente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir 6- (difluorometi!)-3-[6-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)pirimidin-4- ilimidazo[1,2-b]piridazina (120 mg, 99%); EM m/z: 343,0 (M+H)*. Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)-2,3,6,7-tetra-hidro- 1H-azepin-4-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001852] DIPEA (170 mg, 229,1 ul, 1,315 mmol) foi adicionado a 6- (difluorometi!)-3-[6-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)pirimidin-4- ilimidazo[1,2-b]piridazina (90 mg, 0,263 mmol) em NMP (0,5 mL). À solução foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de metanossulfo- nila (30,1 mg, 20,35 uL, 0,263 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de água. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) e as frações limpas foram com- binadas e concentradas para fornecer G6-(difluorometil)-3-[6-(1- metilsulfonil-2,3,6,7-tetra-hidroazepin-4-il)pirimidin-4-il]limidazo[1,2- blpiridazina como um sólido castanho (39 mg, 35%); EM m/z: 421,0 (M+H)*. Etapa 3: 6-(Difluorometil)-3-[6-(1-metilsulfonilazepan-4-il)pirimidin- 4-il]imidazo[1,2-b]piridazina
[001853] 6-(Difluorometi!)-3-[6-(1-metilsulfonil-2,3,6,7-tetra- hidroazepin-4-il)pirimidin-4-il]limidazo[1,2-b]piridazina (39 mg, 0,093 mmol) foi suspenso em MeOH (5 mL). A mistura foi desgaseificada (x ciclos de vácuo-N2) antes de paládio sobre carbono, úmido, Degus- sa (1,9 mg, 0,018 mmol) ser adicionado e a mistura desgaseificada com N2 (x 5 ciclos). A mistura de reação foi hidrogenada durante 16 horas em temperatura ambiente sob um balão de H>2. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 6- (difluorometil)-3-(6-(1 -(metilsulfonil)azepan-4-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido amarelo pálido (17,6 mg, 43%).
[001854] Os seguintes enantiômeros foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 19 e separados por SFC quiral:
[001855] (R)-6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)azepan-4- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina e
[001856] (S)-6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)azepan-4- il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina; 11-275 e 11-276 (em nenhuma ordem particular). Exemplo 20: G6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)piperidin-3- il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, 11-21 nO "da oo Etapa 1: 6-(Difluorometi!l)-3-(6-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001857] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (100 mg, 0,355 mmol) 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de butila(109,8 mg, 0,355 mmol) e K2CO3 aquoso (888 ul de 2 M, 1,776 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (1,5 mL). Pd(dppf)Cle.DCM (14,5 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada (x 2 ciclos de vácuo-N2) antes da reação ser aquecida a 130 ºC durante 45 minu- tos em um micro-ondas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado e concen- trado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 100% de eluição gradiente de EtOAc/PE). As frações puras foram concentradas sob vácuo, o resíduo foi absorvido em DCM (2 mL) e TFA (607,4 mg, 410 uL, 5,326 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho SCX-2 e lavado com misturas de DOCM-MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 6- (difluorometil)-3-(6-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)pirimidin-4- iNimidazo[1,2-b]piridazina (55 mg, 47%); EM m/z: 329,2 (M+H)*. Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-(6-(piperidin-3-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001858] Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (45,4 mg, 0,426 mmol) foi adicionado a 6-(difluorometil)-3-[6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- B-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0,61 mmol) e a mis- tura foi dissolvida em MeOH (26 mL). A mistura foi desgaseificada (x 5 ciclos), em seguida hidrogenada durante 16 horas (pressão de balão de H2). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 6-(difluorometil)-3-(6-(piperidin-3-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina; EM m/z: 331,3 (M+H)*. Etapa 3: 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)piperidin-3- il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001859] A uma solução de G6-(difluorometil)-3-(6-(piperidin-3- iI)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (7,7 mg, 0,023 mmol) e DIPEA (20,2 uL, 0,116 mmol) em acetonitrila (0,2 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,7 mg, 2 ul, 0,023 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com água e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 6- (difluorometi!)-3-(6-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina (6 mg, 58%).
[001860] O seguinte composto foi preparado usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 20:
[001861] 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)pirimidin- 4-i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-250.
[001862] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com Etapa 1 e Etapa 2 de Exemplo 20:
[001863] 6-(Difluorometil)-3-(6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-357;
[001864] G6-(Difluorometil)-3-(6-tetra-hidropiran-4-ilpirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-358. Exemplo 21: 6-(Difluorometil)-3-(5-(7 -(metilsulfonil)-1,7- diazaespiro[3,5]nonan-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina, |l- 42 é Etapa 1u 3-(5-Bromopiridin-3-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina
[001865] Uma mistura de 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2- blpiridazina (250 mg, 0,847 mmol), 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (200,5 mg, 0,706 mmol), Pd(dppf)CI2.CH2CI2 (57,7 mg, 0,071 mmol) e Na2CO3 (706 ul de 2 M, 1,412 mmol) em THF (3,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. À suspensão foi aquecida a 65 ºC durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e um bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO3,4) e concentrada sob vácuo para fornecer 3-(5-bromopiridin-3- iI)-6-(difluorometil )imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido marrom cla- ro que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 325,0 (M+H)*. Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-(5-(7-(metilsulfonil)-1,7- diazaespiro[3,5]nonan-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001866] Uma mistura de 3-(5-bromo-3-piridil)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,154 mmol), 7- metilsulfonil-1,7-diazaespiro[3,5Jnonano (471 mg, 0,231 mmol), Cs2CO3 (100,2 mg, 0,308 mmol), Pd2(dba)3 (7,0 mg, 0,008 mmol) e Xantphos (8,9 mg, 0,015 mmol) em 1,4-dioxano (737 uL) foi desgasei- ficada com nitrogênio. A suspensão foi em seguida aquecida para 120 ºC durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 6- (difluorometi!)-3-(5-(7 -(metilsulfonil)-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1- iI)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (3,41 mg, 3%).
[001867] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 21:
[001868] N-((1-(5-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 3-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-87;
[001869] 6-(Difluorometil)-3-(5-(2-(metilsulfonil)-2,6- diazaespiro[3,5]nonan-6-il)piridin-3- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-101;
[001870] 1-(4-(5-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-3- i)piperazin-1-il)etanona 11-171. Exemplo 22: N-((1-(5-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2-metilpiridin-3-il)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida, 11-49
E &, C É o=5-o Etapa 1u 3-(5-Bromo-6-metilpiridin-3-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina e 3-(5-bromo-2-metilpiridin- 3-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
[001871] Uma mistura de tributil-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-ilJestanano (104 mg, 0,227 mmol), 3,5-dibromo-2-metil- piridina (62,6 mg, 0,250 mmol) e PAdCIC(PPh3)2 (15,9 mg, 0,023 mmol) em DMF (1,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e em seguida aquecida para 80 ºC durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtO- Ac e lavada sequencialmente com soluções saturadas aquosas de NHaCI, NaHCO; e salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para fornecer uma mistura de 3-(5-bromo-6- metilpiridin-3-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina e 3-(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: N-((1-(5-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-2- metilpiridin-3-il)piperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida e N-((1-(5- (6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6-metilpiridin-3-
il)piperidin-3-il)metil)netanossulfonamida
[001872] Uma mistura de 3-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina e 3-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)- 6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina, N-(3- piperidilmetil)metanossulfonamida (27,2 mg, 0,141 mmol), Pd2(dba)3 (3,4 mg, 0,006 mmol), Xantphos (6,8 mg, 0,012 mmol) e Cs2CO; (76,8 mg, 0,236 mmol) em 1,4-dioxano (589 uL) foi desgaseificada com ni- trogênio. A suspensão foi em seguida aquecida para 120 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) fornecendo 2 produtos regioisoméricos separáveis. As frações puras foram liofili- zadas para fornecer N-((1-(5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i1)-2-metilpiridin-3-il)piperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida (4 mg, 3,8%) e N-((1-(5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6- metilpiridin-3-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida (2,3 mg, 2,0%).
[001873] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 22:
[001874] G6-(Difluorometil)-3-(6-metil-5-(7-(metilsulfonil)-1,7- diazaespiro[3,5]nonan-1-il)piridin-3- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-44;
[001875] N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-5- metilpiridin-4-il)piperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida 11-53. Exemplo 23: 1-(4-(3-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)fenil)piperazin-1-il)etanona, 11-150
E Etapa 1: 6-(Difluorometil)-3-(3-(piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- b]piridazina
[001876] Uma mistura de G6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2- blpiridazina (82 mg, 0,278 mmol), 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina (80 mg, 0,278 mmol), PdA(PPh3). (16,1 mg, 0,014 mmol) e Na2CO; (416,8 ul de 2 M, 0,834 mmol) em 1,4-dioxano (1,4 mL) foi desgaseificada com N> e em seguida aqueci- da a 80 “ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo para fornecer 6- (difluorometil)-3-(3-piperazin-1-ilfenil)|midazo[1,2-b]piridazina como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; EM m/z: 330,2 (M+H)*.
Etapa 2: 1-(4-(3-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)fenil)piperazin-1-il)etanona
[001877] Cloreto de acetila (32,7 mg, 29,6 uL, 0,417 mmol) e DMAP (1,7 mg, 0,014 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solu- ção de 6-(difluorometil)-3-(3-piperazin-1-ilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina (91,6 mg, 0,278 mmol) e EtaN (112,5 mg, 155 ul, 1,112 mmol) em DCM (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. MeOH foi adicionado e a mistura de reação em seguida con- centrada sob vácuo. A mistura de reação foi purificada por cromatogra- fia de fase reversa (C18, MeCN / Água 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(4-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDNfenil)piperazin-1-il)etanona (20,3 mg, 13%).
[001878] O seguinte composto foi preparado usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 23:
[001879] 6-Cloro-3-(2-fenilpiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-27. Exemplo 24: N-((1-(2-Ciano-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)fenil)piperidin-3-il) meti) netanossulfonamida, 11-82
E fo o
[001880] N-(3-Piperidilmetil)metanossulfonamida (150 mg, 0,78 mmol), 4-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-2-fluoro- benzonitrila (75 mg, 0,26 mmol) e K2CO;3 (71,9 mg, 0,52 mmol) foram combinados em DMF (5 mL) e aquecidos a 90 ºC durante 16 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água, 0,05% de TFA como eluente) para forne- cer N-((1-(2-ciano-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDNfenil)piperidin-3-il) metil)metanossulfonamida (46 mg, 37%). Exemplo 25: N-((1-(2-Ciano-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-3-il)piperidin-3-i)metil)metanossulfonamida, 1-117
CÕ EC CTT
[001881] 5-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-3-fluoro- piridina-2-carbonitrila (40 mg, 0,138 mmol), N-(3- piperidilmetil)netanossulfonamida (53,2 mg, 0,277 mmol) e DIPEA (96,4 ul, 0,553 mmol) foram aquecidos em NMP (800 uL) a 120 ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água, 0,05% de TFA como eluente) pa- ra fornecer N-((1-(2-ciano-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)piridin-3-il )piperidin-3-il)]metil)metanossulfonamida (27,5 mg, 31%). Exemplo 26: N-((1-(2-(Aminometil)-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-3-il)piperidin-3-i)metil)metanossulfonamida, 11-73
NH N.
co &.
[001882] MeOH (0,8 mL) e HCI (114,2 ul de 12 M, 1,371 mmol) fo- ram adicionados a N-[[1-[2-ciano-5-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]-3-piridil]-3-piperidil]metil|metanossulfonamida (40 mg,
0,087 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (12,2 mg, 0,087 mmol). A sus- pensão foi agitada sob uma pressão positiva de hidrogênio (pressão de balão) durante 6 horas antes do catalisador ser filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água, 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(2-(aminometil)-5-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-3-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida (15,2 mg, 24%). Exemplo 27: N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 6-metoxipiridin-2-il)piperidin-3-il)metil) metanossulfonamida, 11-142 e N-((1-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-2-il)piperidin-3-il) metil)netanossulfonamida, 11-141 e O We TT" E].
[001883] N-(3-Piperidilmetil)metanossulfonamida (34,6 mg, 0,18 mmol), 3-(2-cloro-6-metóxi-4-piridil)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (28,0 mg, 0,09 mmol e DIPEA (46,5 mg, 62,7 uL, 0,36 mmol) foram aquecidos em NMP (700 uL) para 190 ºC durante 16 ho- ras. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MEeCN / Água, 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(4-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-6-metoxipiridin-2-il)piperidin- 3-il)]Mmetil)metanossulfonamida (16,5 mg, 28%) e N-((1-(4-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridin-2- i)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida (11,9 mg, 21%).
[001884] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 27:
[001885] 1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-2- il)piperidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-111;
[001886] (S)-N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1)-6-
metoxipiridin-2- il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida 11-120. Exemplo 28: N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-i1)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metil)-N- hidroximetanossulfonamida, 11-131 e 1-óxido de 2-(4,4-difluoro-3- (metilsulfonamidometil)piperidin-1-i1)-4-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridina, 11-132 x Ss A ôsio .s E Psço &. Es. & rs F and É
[001887] N-[[1-[4-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-11]-2- piridil]-4,4-difluoro-3-piperidil]metil]metanossulfonamida (50 mg, 0,106 mmol) (11-153) e m-CPBA (20 mg, 0,106 mmol) foram combinados em DCM (15 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de fase reversa (C18, MeCN / Água, 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[[1-[4-[6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin- 3-i1]-2-piridil]-4,4-difluoro-3-piperidil]metil]-N-hidróxi- metanossulfonamida (2,4mg) e N-[[1-[4-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-1-oxido-piridin-1-ium-2-il]-4,4-difluoro-3- piperidil]metil]metanossulfonamida (2,2 mg).
Exemplo 29: N-((4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-i1)-1-metilpiperazin-2-il) metil) netanossulfonamida, 11-98 E om MH,
[001888] A uma solução de (4-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-il) metanol (17 mg, 0,045 mmol, sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 5), N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (16 mg, 0,082 mmol) e PPhz3 (37 mg, 0,141 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado DEAD (15 uL, 0,095 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatu-
ra ambiente sob nitrogênio durante 18 horas. A solução foi dividida en- tre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluen- te) para fornecer N-((4-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-2-i1)-1-metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida (10 mg, 49%). Exemplo 30: 2-(4-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-i1)-1H-pirazol-1-il)etanol, 11-113 Cc: he Não
[001889] Ácido (2-cloro-4-piridil)borônico (64 mg, 0,407 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(difluorometil)-3-iodo-imidazo[1,2- blpiridazina (100 mg, 0,339 mmol), complexo de diclorometano de clo- reto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (27,7 mg, 0,034 mmol) e Na2CO;s (508,5 ul de 2 M, 1,017 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e a mistura foi aquecida a 70 ºC durante 16 horas. Após resfria- mento para a temperatura ambiente, 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol-1-ilJetano! (40,4 mg, 0,169 mmol) foi adiciona- do à mistura, seguido por PAd(PPh3)a (19,6 mg, 0,017 mmol). A mistura foi aquecida em um micro-ondas durante 30 minutos a 140 ºC, em se- guida concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) pa- ra fornecer 2-(4-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-i1)-1H-pirazol-1-il)etano!| (4,5 mg, 3,7%). Exemplo 31: 1-(4-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona, 11-223
Ox “ r Etapa 1: 1-(4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona
[001890] Cloreto de acetila (280 ul, 3,938 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridi]piperazina (750 mg, 2,59 mmol) e Et3N (900 uL, 6,46 mmol) em DCM (7,5 mL) e a mistura de reação deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O resíduo foi purificado diretamente passan- do-o através de um cartucho de Florisil de 10 g, eluindo com O a 50% de EtOAc/éter de petróleo. As frações puras foram combinadas e con- centradas sob vácuo para fornecer 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (693,3 mg, 81%) como um sólido esbranquiçado; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 4,8, 0,7 Hz, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 6H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (s, 12H); EM m/z: 332,2 (M+H)*. Etapa 2: 1-(4-(4-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona
[001891] Uma mistura de 3-iodo-6-(triflhorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (45,4 mg, 0,145 mmol), 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (40 mg, 0,121 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) e Na2CO3 (185 ul de 2 M) em 1,4- dioxano (1,2 mL) e H2O (0,3 mL) foi agitada a 80 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sol- vente removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvi- do em DMSO e purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram coletadas, passadas através de cartucho de bicarbonato de sódio e liofilizadas — para — fornecer 1-(4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona (14,7 mg, 31%). Exemplo 32: N-((1-(4-(6-Metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-3-il)metil)netanossulfonamida, 11-183
E (O Y Osb%o
[001892] N-(3-Piperidilmetil)metanossulfonamida (421 mg, 0,219 mmol), 3-(2-fluoro-4-piridil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (25 mg, 0,109 mmol) e DIPEA (42,5 mg, 57,2 uL, 0,328 mmol) foram combina- dos em NMP (830 uL) e aquecidos a 140 ºC em um tubo selado duran- te 16 horas. A mistura crua foi purificada por cromatografia de fase re- versa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(4-(6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3- il)metil)metanossulfonamida (15 mg, 17%).
[001893] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 32:
[001894] N-((1-(4-(6-(Metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-3- il) meti) metanossulfonamida 11-179;
[001895] N-((4-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)morfolin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-184;
[001896] 1-(4-(4-(6-Metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona 11-193;
[001897] 2-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)hexa- hidro-1H-pirido[1,2-alpirazin- 6(2H)-ona 11-207. Exemplo 33: 1-(4-(4-(6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona, 11-185 ae & NR
Etapa 1: Imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de etila
[001898] 2-Bromo-1,1-dietóxi-etano (16,55 g, 12,63 mL, 84 mmol) foi dissolvido em brometo de hidrogênio (3,52 mL de 48% p/v, 20,88 mmol) e agitado a 120 ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e EtOH (100 mL) foi adi- cionado, seguido por NaHCO3 (3,196 g, 38,04 mmol) e 6 aminopiridazina-3-carboxilato de etila (2 g, 12 mmol). A mistura resul- tante foi agitada a 80 ºC durante 1,5 horas. A mistura de reação mar- rom escuro foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom escuro. Este material foi dividido entre EtOAc e água, a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combi- nadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom que foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica, 3% de MeOH em EtOAc) para fornecer um sólido marrom. Este material foi recristalizado de misturas de EtO- Aclhexano para fornecer imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de etila como um pó marrom claro (1,1 g, 48%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,52 (s, 1H), 8,28 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,43 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: 3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de etila
[001899] Imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de etila (500 mg, 2,615 mmol) foi dissolvido em monocloreto de iodo a 1 M (9,153 mL de 1 M, 9,153 mmol) em um tubo de pressão e resfriado em um banho de gelo. Piridina (2,5 mL) foi adicionada lentamente gota a gota, e imedia- tamente após o fim da adição, um sólido amarelo escuro começou a precipitar-se da mistura de reação. Esta mistura foi agitada a 50 ºC durante 48 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura am- biente, diluída com DCM e lavada com Na2S203 saturado. A camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgâni-
cas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo brilhante. Este material foi triturado com éter e o sólido suspenso coletado por filtra- ção e lavado com pentano (3 x 2 mL) para fornecer 3-iodoimidazo[1,2- blpiridazina-6-carboxilato de etila como um pó amarelo brilhante (689,8 mg, 83%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,76 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,46 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H). Etapa 3: ácido 3-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-6-carboxílico
[001900] Uma mistura de 3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina-6- carboxilato de etila (114,9 mg, 0,362 mmol), 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (100 mg, 0,302 mmol, veja Exemplo 31, Etapa 1), PAd(PPh3)4 (18 mg, 0,016 mmol) e Na2CO3 (454,8 ul de 2 M, 0,910 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) e H2O (500 uL) foi agitada a 80 ºC durante 22 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DMSO e TFA e purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram coleta- das e liofilizadas para fornecer ácido 3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4- piridil]imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxílico como um sólido amarelo (72,9 mg, 49%). Etapa 4: 1-(4-(4-(6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperazin-1-il)etanona, 11-185
[001901] Et3N (50 uL, 0,359 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-piridil]limidazo[1,2-b]piridazina-6- carboxílico (sal de TFA) (68 mg, 0,137 mmol) em THF (5 mL) e a mis- tura foi resfriada para -20 ºC. Cloroformiato de isobutila (27 ul, 0,208 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada nesta temperatura durante minutos. Boro-hidreto de sódio (8 mg, 0,211 mmol) foi adicionado seguido por metanol (2 mL) e a mistura de reação agitada a -20 ºC du- rante mais 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente. Água foi adicionada para dissolver os sólidos e a mis- tura foi extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentra- dos sob vácuo. O material foi purificado por cromatografia de fase re- versa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(4-(4-(6-(hidroximetil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin- 1-il)etanona como um sólido branco (22,8 mg, 35%).
[001902] Os seguintes compostos foram preparados usando a meto- dologia similar à Etapa 3 descrita no Exemplo 33:
[001903] 1-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-i1)-1,4- diazepan-5-ona 11-187;
[001904] (S)-1-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidina-3-carboxamida 11-189;
[001905] 4-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) morfolina 11-194;
[001906] 6-Cloro-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina 11-195;
[001907] 1-(4-(4-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona 11-208;
[001908] 6-Cloro-3-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina 11-220. Exemplo 34: N-(((28,5R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)pirimidin-4-11)-5-metilmorfolin-2- il)metil) metanossulfonamida, 11-197 e N-(((2R,58)-4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- metilmorfolin-2-il)metil) netanossulfonamida, 11-234 o ão RA aÃ
SAS E 1-197 11-234 Etapa 1u (4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-1)-5-metilmorfolin-2-il)metil metanossulfonato.
[001909] Sob uma atmosfera de N2, Et3N (200 uL, 1,43 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (80 ul, 1,03 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução resfriada de [4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-5-metil-morfolin- 2-il|metanol (300 mg, 0,79 mmol, preparado de acordo com uma me- todologia similar àquela descrita no Exemplo 1) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos a O ºC antes do banho de gelo ser removido e a suspensão agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, DMF (2 mL) foi adicionado seguido por Et3N (200 uL, 1,43 mmol) e cloreto de metanossulfonila (80 ul, 1,03 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de rea- ção foi dividida entre DCM e uma solução aquosa saturada de NaHCO;. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo e levados diretamente para a etapa seguin- te. Etapa 2: N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin4-1)-5-metilmorfolin-2-il) metil)metanossulfonamida.
[001910] Ao material cru preparado na Etapa 1 foram adicionados DMF (5 mL), metanossulfonamida (300 mg, 3,15 mmol) e K2CO3 sóli- do (500 mg, 3,62 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC du- rante 3 dias sob N2. A mistura crua foi primeiro purificada por croma- tografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) antes dos estereoisômeros serem separados por SFC quiral para fornecer N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-
3-il)pirimidin-4-i1)-S5-metilmorfolin-2-il)metil) metanossulfonamida — 11-197 (833 mg, 9,1%) e N-(((2R,58)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-5-metilmorfolin-2- iNmetil)metanossulfonamida 11-234 (27 mg, 7,4%).
[001911] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 34:
[001912] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolin- 2-il)]metil)netanossulfonamida 11-345;
[001913] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolin- 2-il)]metil)metanossulfonamida 11-346;
[001914] N-((7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-4-0xa-7-azaespiro[2,5]octan-5- il)metil)metanossulfonamida 11-375;
[001915] N-((7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-11)-4-0xa-7-azaespiro[2,5]octan-5- i)metil)metanossulfonamida 11-383;
[001916] N-((7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-0xa-7-azaespiro[2,5]octan-5- il)metil)metanossulfonamida 11-384;
[001917] (S)-(((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-1-metilpiperazin- 2-il)]Mmetil)|mino)dimetil-Aô-sulfanona 11- 410;
[001918] N-((6-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)]metil)metanossulfonamida |l- 440;
[001919] N-((6-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)]Mmetil)metanossulfonamida |l- 441;
[001920] N-((6-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)]metil)metanossulfonamida |l-
443;
[001921] N-((6-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)]metil)metanossulfonamida |l- 444;
[001922] N-((3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-11)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-1-il)Mmetil)metanossulfonamida 11-447;
[001923] N-[[4-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-i1)-3,6,6-trimetil- morfolin-2-il]metil|metanossulfonamida |l- 458;
[001924] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-(2- metoxietóxi)piperidin-3- il)metil)metanossulfonamida 11-549;
[001925] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-(2- metoxietóxi)piperidin-3- i)metil)metanossulfonamida 11-550;
[001926] N-((1-(terc-Butil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida 11-559. Exemplo 35: N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin4-i1)-1,3-dimetilpiperazin-2- il)]Mmetil) metanossulfonamida, 11-312 (mistura de stereoisômeros), N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)- 1,3-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida, 11-363 (estere- oisômero — simples) e N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1,3-dimetilpiperazin-2- il)]metil) metanossulfonamida, 11-364 (estereoisômero simples) RÃ ae RAS! / 441. io (as? Fr. e Fo 1312 11-363 11-364
[001927] Uma mistura de N-[[4-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-3-metil-piperazin-2- il]lmetil|metanossulfonamida (500 mg, 1 mmol, preparado de acordo com uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 1), ácido fórmico (2 mL de 50% p/p, 24,3 mmol) e formaldeído (2 mL de 37% p/v, 24,65 mmol) em MeOH (2 mL) em um vaso selado foi agitada a 100 ºC. Após 12 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resí- duo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações limpas foram liofiliza- das fornecendo N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-1,3-dimetilpiperazin-2-il) meti) metanossulfonamida — |l-
312.
[001928] Os estereoisômeros foram separados por SFC quiral para fornecer N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-1,3-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida —11-363 (58,9 mg, 69%) e NH(4(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-1,3-dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida — |l- 364 (63,3 mg, 74%).
[001929] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 35:
[001930] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-1-etil-3- metilpiperazin-2-il) metil)metanossulfonamida |l- 340;
[001931] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iNpirimidin-4-11)-1,6- dimetilpiperazin-2-il) metil)netanossulfonamida |l- 418;
[001932] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-11)-1,5- dimetilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida |l- 423;
[001933] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-i1)-1,3,6- trimetilpiperazin-2-il) meti) netanossulfonamida |l- 448;
[001934] (S)-1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-1-metilpiperazin- 2-il)ciclopropan-1-ol 11-459;
[001935] N-((1-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-463;
[001936] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-1-metilpiperazin- 2-il)etil)metanossulfonamida 11-473;
[001937] N-(1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-1-metilpiperazin- 2-il)etil)metanossulfonamida 11-474;
[001938] N-((1-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazin-2- iN'metil)metanossulfonamida 11-478 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001939] N-((1-Ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-479 (estereoisômero simples separado por SFC quiral);
[001940] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-1-metilpiperazin-2- il)acetamida 11-492;
[001941] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-1-metilpiperazin-2- il)etan-1-01 11-514;
[001942] 2-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-1,3-dimetilpiperazin- 2-il)etan-1-01 11-536. Exemplo 36: 2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo|[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-11)-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-6-sulfonamida, 11-284; ção E,
[001943] Uma mistura de 3-(6-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-2-
il)pirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,13 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar àquele des- crito no Exemplo 59) e sulfamida (129 mg, 1,34 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida em um micro-ondas Anton-Paar a 120 ºC durante minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resí- duo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,0596 de TFA como eluente) para fornecer 2-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,6- diazaespiro[3,5]nonano-6-sulfonamida 11-284 (4 mg, 6,6%).
[001944] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 36:
[001945] 2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano-8-sulfonamida 11-285;
[001946] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidropirrolo[3,4- blpirrol-5(1H)-sulfonamida 11-286;
[001947] Diamida de 1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)]metil)-1-metilsulfúrico 11-311;
[001948] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidropirrolo[3,4- b][1,4]oxazina-6(2H)-sulfonamida 11-332;
[001949] 6-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2,6- diazaespiro[3,5]nonano-2-sulfonamida 11-333;
[001950] 8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano-2-sulfonamida 11-334;
[001951] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)octa-hidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridina-6-sulfonamida 11-335;
[001952] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)octa-hidro-6H- pirrolo[2,3-c]piridina-6-sulfonamida 11-344;
[001953] Diamida de N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolin-2- il)Metil)sulfúrico 11-347;
[001954] 6-(Difluorometil)-3-[6-[2-metil-3-[(sulfamoilamino)metil]-1-
piperidil]pirimidin-4- ilJlimidazo[1,2-b]piridazina 11-387. Exemplo 37: diamida de 3-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)-1,1- dimetilsulfúrico, 11-348 nO" o No TT “o «“,
[001955] [1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il]-3-piperidil]|metanamina (7,5 mg, 0,02 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 59) e DIPEA (8,1 mg, 11 uL, 0,062 mmol) foram combinados em NMP (1 mL) e cloreto de N,N- dimetilsulfamoíla (3 mg, 2,24 ul, 0,021 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer dia- mida de 3-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)metil)-1, 1-dimetilsulfúrico 11-348 como um sólido bran- co (3,67 mg, 37%).
[001956] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 37:
[001957] Diamida de 3-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)]morfolin-2- il)]metil)-1,1-dimetilsulfárico 11-349;
[001958] Diamida de 1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)]metil)-3-metilsulfúrico 11-385;
[001959] Diamida de 1-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il) morfolin-2- il)]metil)-3-metilsulfúrico 11-386;
[001960] Diamida de 1-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il )pirrolidin-3- il)]metil)sulfúrico 11-415. Exemplo 38: N-[1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-2-metil-3-piperidil]|metanossulfonamida, 11-377 e |l-
SE SO * Tb é É dia A q A o o "ão 11-377 11-374
[001961] A uma solução de 1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-2-metilpiperidin-3-amina — (preparada de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 59) em DCM (2 mL) foi adicionado Et3N (108 mg, 150 uL, 1,06 mmol) em seguida cloreto de metanossulfonila (57 mg, 39 uL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[1- [6-[6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-2-metil-3- piperidil|metanossulfonamida 1-377 e N-[1-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1])-2-metil-3- piperidil|metanossulfonamida 11-374.
[001962] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 38:
[001963] 2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-8-(metilsulfonil)-2,8- diazaespiro[4,5]decano 11-54;
[001964] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2-(metilsulfonil)-2,7- diazaespiro[4,5]decano 11-56;
[001965] 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(metilsulfonil)-1,6- diazaespiro[3,5]nonan-6-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-70;
[001966] 6-(Difluorometil)-3-(6-(8-(metilsulfonil)-3,8- diazabiciclo[4,2,0]octan-3-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina | |l- 181;
[001967] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metanona 11-206;
[001968] N-(((38R,4R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-4- metilpirrolidin-3-il) meti) netanossulfonamida 11-237;
[001969] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4-metilpirrolidin- 3-il) meti) netanossulfonamida 11-238;
[001970] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)]Metil)ciclopropanossulfonamida 11-262;
[001971] 8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2-(metilsulfonil)-5- oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano 11-273;
[001972] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-9-(metilsulfonil)-1- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]Jundecano 11-287;
[001973] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-8-(metilsulfonil)-1- oxa-4,8-diazaespiro[5,5]undecano 11-288;
[001974] N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il) metil)oxetano-3-sulfonamida 11-289;
[001975] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)pirrolidin-3- il)]Mmetanamina 11-409 (usando somente Etapa 1 do Exemplo 38);
[001976] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-412;
[001977] (S)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)oxetano-3-sulfonamida 11-419;
[001978] (S)-1-Ciclopropil-N-(1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) metanossulfonamida 11-420;
[001979] (S)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)etanossulfonamida 11-421;
[001980] Diamida de (S)-1-(1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-11)-3- metilsulfórico 11-422;
[001981] N-(1-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iDpirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)ciclopropil)metanossulfonamida 11-439;
[001982] (S)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
iI)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)ciclopropanossulfonamida 11-442;
[001983] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-445;
[001984] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-446;
[001985] 8-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-5-metil-2,5,8- triazaespiro[3,5]nonano-2-sulfonamida 11-535;
[001986] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-551;
[001987] N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)-6-metilpiperidin-3- il)metanossulfonamida 11-552. Exemplo 39: 1-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida, 11-236 E o do
[001988] Uma mistura de [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]-3-piperidil|metanossulfonamida (8 mg, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1), K2CO;3 (2,6 mg, 0,019 mmol) e iodometano (2,7 mg, 1,2 ul, 0,019 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. K2CO3 (2,6 mg, 0,019 mmol) e iodometano (2,7 mg, 1,2 uL, 0,019 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 6 horas. O material insolúvel foi filtrado e o fil- trado foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(1-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida 11-236 (1,2 mg, 2,9%). Exemplo 40: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4-fluoro-4-metilpiperidin-3- il)metil) metanossulfonamida, 11-350, 11-388, 11-389
Nº, oo Ny eo NOW oo AA rp ad & TETE 11-350 11-388 11-389
[001989] Uma solução de N-[[1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-4-hidróxi-4-metil-3- piperidil]metil|metanossulfonamida (200 mg, 0,43 mmol) em DCM (10 mL) foi resfriada para -78 ºC sob nitrogênio antes da adição gota a go- ta de DAST (150 uL, 1,43 mmol). A mistura foi agitada nesta tempera- tura durante 10 minutos antes de remover o banho frio. A mistura foi cuidadosamente vertida em uma solução saturada aquosa fria de NaHCO;, em seguida extraída com EtOAc (x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas (MgSO;.), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente), fornecendo a mis- tura racêmica N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-4-fluoro-4-metilpiperidin-3-il) metil)netanossulfonamida 11-350, que foi também purificada por SFC quiral para fornecer N-((1- (6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)-4-fluoro-4- metilpiperidin-3-il) meti) metanossulfonamida enantiomericamente puro 1-388 (19 mg, 9,5%) e N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-4-fluoro-4-metilpiperidin-3- iNmetil)metanossulfonamida 11-389 (6,6 mg, 3,3%). Exemplo 41: N-(((28,6R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil) morfolin-2- il)metil) metanossulfonamida, 11-331 No ão ox: FL
[001990] A uma solução de [(28,6S)-4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-6-
(trifluorometil)morfolin-2-il|metanol (68,4 mg, 0,16 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1) N- metilsulfonilcarbamato de terc-butila (45 mg, 0,23 mmol) e PPh3 (125 mg, 0,47 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DEAD (55 uL, 0,35 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada em temperatura am- biente sob nitrogênio durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo novamente dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1 mL, 13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas e o solvente removido sob vácuo. O material foi puri- ficado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações contendo produto foram coletadas, passadas através de um cartucho de bicarbonato de sódio e liofiliza- das para fornecer N-[[(2S8,6S)-4-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-6-(trifluorometil)|]morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida 11-331 (46,3 mg, 57%) como um sólido branco.
[001991] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 41:
[001992] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-etilmorfolin-2- il)]|Mmetil)metanossulfonamida 11-267;
[001993] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-5-etilmorfolin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-269;
[001994] N-(((2R,6S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)]Mmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-306;
[001995] N-(((28,6S)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)mMorfolin-2-il)metil) metanossulfonamida 11-307;
[001996] N-(((2R,6R)-4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)]Mmorfolin-2-il)metil)netanossulfonamida
11-330. Exemplo 42: 3-(3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-1-11)-3-oxopropanonitrila, 11-30 Pb aero e E
[001997] Uma solução de G6-(difluorometil)-3-(6-(piperidin-3- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (20 mg, 0,06 mmol, preparado usando Etapa 1 e Etapa 2 de Exemplo 20) em MeCN (0,6 mL) foi adi- cionada a uma solução de ácido 2-cianoacético (5,2 mg, 0,06 mmol), hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]lpiridin-3-ilóxi)metanimínio (25,3 mg, 0,066 mmol) e DIPEA (42 uL, 0,24 mmol) em MeCN (0,4 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi purificada direta- mente por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer 3-(3-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-1-i1)-3-oxopropanonitrila 11-30 (11 mg, 44%).
[001998] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 42:
[001999] (3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-1-i1)(1- metil-1 H-pirazol-4-il)metanona 11-41;
[002000] 1-(3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-1-il)etan-1- ona 11-222;
[002001] 1-(3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)pirrolidin-1-il)etan- 1-ona 11-253. Exemplo “43: 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-3- il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, 11-180
AA :
[002002] 6-(Difluorometil)-3-(6-(piperidin-3-il)pirimidin-4-
il)imidazo[1,2-b]piridazina (20 mg, 0,06 mmol, preparado usando Etapa 1 e Etapa 2 de Exemplo 20) foi dissolvido em THF (200 yuL) e oxetan- 3-ona (6,5 mg, 0,091 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a reação foi resfriada para aproximadamente 10 ºC, em seguida triacetoxiboro- hidreto de sódio (25,7 mg, 0,12 mmol) foi adicionado porção a porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura de reação foi dividida entre NAHCO3 aquoso saturado e EtO- Ac. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado diretamente por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH40H como eluente) para fornecer 6- (difluorometil)-3-(6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-3-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-180 (11mg, 38%).
[002003] Os enantiômeros foram separados por SFC quiral para for- necer:
[002004] (R)-6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-3- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina e (S)-6-(Difluorometil)-3-(6-(1- (oxetan-3-il)piperidin-3-il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina; 11-241 e 11-242 (em nenhuma ordem particular). Exemplo 44: 3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo|[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin—4-il)-N-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxamida, 11-178 Poe dr
[002005] Carbonato de bis-(Triclorometila) (14,4 mg, 0,048 mmol) foi adicionado a uma solução de G6-(difluorometil)-3-(6-(piperidin-3- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (20 mg, 0,06 mmol, preparado usando Etapa 1 e Etapa 2 de Exemplo 20) e DIPEA (39 mg, 53 uL, 0,30 mmol) em DCM (750 yuL) e a reação agitada em temperatura am- biente durante 10 minutos. Etanolamina (4,4 mg, 4,4 ul, 0,072 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado e a camada orgânica secada e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado diretamente por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH40H como eluente) para fornecer 3-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)- N-(2- hidroxietil)piperidina-1-carboxamida 11-178 (10 mg, 38%).
[002006] O seguinte composto foi preparado usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 44 :
[002007] 3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)- N-(2- hidroxietil)pirrolidina-1-carboxamida 11-254. Exemplo 45: 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina, 11-48 mo ão &
[002008] 1-Metilsulfoniletileno (8,8 mg, 7,3 ul, 0,083 mmol) foi adici- onado a uma solução de 6-(difluorometil)-3-(6-(piperidin-3-il)pirimidin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina (25 mg, 0,075 mmol, preparado usando Etapa 1 e Etapa 2 de Exemplo 20) em etanol (625 yuL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O sol- vente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações limpas foram liofilizadas para fornecer 6-(difluorometil)-3-(6-(1- (2-(metilsulfonil)etil)piperidin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-48 (6,9 mg, 16%).
[002009] O seguinte composto foi preparado usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 45:
[002010] 6-(Difluorometil)-3-(6-(1-(2-(metilsulfonil)etil)pirrolidin-3- il)pirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-255.
Exemplo 46: N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-1-etil-3-metilpiperazin-2- il)metil) metanossulfonamida, 11-542, e N-((4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-11)-1-etil-3- metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida, 11-543 RAS Ns AA & ' Sa (estereoisômero simples) (estereoisômero simples) 11-542 11-543
[002011] N-[[4-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-il]-3-metil-piperazin-2-il]metil]|metanossulfonamida — 11-313 (200 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em DMF (1,8 mL) antes da adição de iodeto de etila (138 mg, 71 uL, 0,88 mmol), seguido por carbonato de potássio (92 mg, 0,66 mmol). A solução foi em seguida aquecida a 60 “ºC durante 7 horas. A mistura de reação foi diluída com DMSO (3 mL) e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi purificado direta- mente por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-1-etil-3-metilpiperazin-2-il) metil)netanossulfonamida 11-482 (130 mg, 62%).
[002012] Os enantiômeros foram separados por SFC quiral forne- cendo:
[002013] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-1-etil-3- metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida |l- 542 (50 mg, 47%), e N-((4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-1-etil-3- metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida 11-543 (45 mg, 41%).
[002014] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 46:
[002015] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-1-(2-metoxietil)- 3-metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-494;
[002016] N-((1-(Ciclopropilmetil)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4- il)-3-metilpiperazin-2- iNmetil)metanossulfonamida 11-495;
[002017] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-1-isopropil-3- metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida 11-507;
[002018] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-il)-3-metil-1-(metil- d3)piperazin-2- i)metil)metanossulfonamida 11-523;
[002019] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-3-metil-1-(metil- d3)piperazin-2- il)metil)metanossulfonamida 11-561;
[002020] N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-3-metil-1-(metil- d3)piperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida 11-562. Exemplo 47: N-[[3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilJpirimidin4-il]fenil]metil]Jmetanossulfonamida, 11-576 =N
O oo
[002021] Uma mistura de PAd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol), Na2CO3 (213 ul de 2 M, 0,42 mmol), ácido [3- (metanossulfonamidometil)fenil]borônico (42,3 mg, 0,185 mmol) e 3-(6- cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometi|)imidazo[1,2-b]piridazina — (40 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (2,4 mL) foi agitada a 60 ºC durante 1 ho- ra. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água, as camadas separadas e a camada orgânica secada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado em 2 mL de MeOH. O material insolúvel foi filtrado e coletado para fornecer N-[[3-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]fenil]metillmetanossulfonamida 11-576 (9 mg, 14%).
[002022] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 47: 3-[6-[6-(Difluorometil)|idazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]-5-metil- benzaldeído; fan a 7? SS [3-[6-[86-(Difluorometil)|Inidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]-5-metil- fenil|metanol 11-655; 1-(3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iNfenil)etan-1-01 11- 656; 3-(6-(3-Bromofenil)pirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina;
SO 6-(Difluorometil)-3-[6-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]pirimidin-4- illimidazo[1,2- blpiridazina;
PO
O 3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2- metilbenzaldeído;
E
COS 3-[6-(1-Tetra-hidropiran-4-ilpirazol-4-il)pirimidin-4-1]-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazina 11-708; 6-(Difluorometil)-3-[6-(1-tetra-hidropiran-4-ilpirazo|-4-il)pirimidin-4- illimidazo[1,2- b]lpiridazina 11-709. Exemplo 48: N-[[3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilJpirimidin4-i1]-2-metil-fenil]Jmetil]Jmetanossulfonamida, 11-575
E a
VS o-$=o Etapa 1u [3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilJpirimidin-4-i1]-2-metil-fenil]Jmetano!
[002023] Boro-hidreto de sódio (1,7 mg, 0,044 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-i1]-2-metil-benzaldeído (32 mg, 0,09 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 47) em MeOH (2 mL) e DCM (1 mL). Após 1 minuto, a mistura foi interrompida brusca- mente com 1 gota de HCl a 1 Me as camadas foram separadas. À camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas com- binadas foram secadas (MgSO4) e concentradas sob vácuo para for- necer [3-[6-[6-(difluorometil) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-2- metil-fenil|metanol (32 mg, 99%). Etapa 2: N-[[3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-2-metil-fenil]metil]metanossulfonamida, 11-575
[002024] N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila(30 uL, 0,15 mmol) em DCM (0,5 mL) foi lentamente adicionado a uma sus- pensão de [3-[6-[6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- iI--2-metil-fenil|metano! (31 mg, 0,08 mmol), N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (33 mg, 0,17 mmol) e PS-PPh3 (80mg de 2,11 mmol/g, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Mais PS-PPh3 (80 mg de 2,11 mmol/g, 0,17 mmol) e N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (33 mg, 0,17 mmol)
foram — adicionados “seguidos por uma solução de N- isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila(30 uL, 0,15 mmol) em DCM (0,5 mL), e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatu- ra ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram combinadas e concentradas, e o sólido residual foi secado durante a noite a 60 ºC em um pistão de secagem para for- necer —N-[[3-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- iI--2-metil-fenil]metil|metanossulfonamida (13 mg, 35%). Exemplo “49: ((3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iN)pirimidin-4-il)benzil)imino)dimetil-Aº-sulfanona, 11-595
PN VÃO? Do
[002025] Uma mistura de (3-bromofenil)metilimino-dimetil-oxo-Aº- sulfano (139 mg, 0,53 mmol, preparado de acordo com um procedi- mento similar ao Exemplo 47), acetato de potássio (260 mg, 2,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (202 mg, 0,8 mmol) e Pd(dppf)CI2.DCM (44 mg, 0,05 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 100 ºC durante 1 hora. A mis- tura foi concentrada sob vácuo e o resíduo dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL). Na2CO; (795 ul de 2 M, 1,6 mmol), Pd(PPh3) a (30,6 mg, 0,03 mmol) e 3-(6-cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (134 mg, 0,48 mmol) foram adicionados e a reação foi agi- tada a 100 ºC durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer ((3-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)benzil)imino)dimetil-A-sulfanona (14 mg, 5%).
Exemplo “50: [3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-il]fenil] imino-dimetil-oxo-Aº-sulfano, 11-599
N
F NA . o
[002026] 3-[6-(3-Bromofenil)pirimidin-4-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (110 mg, 0,27 mmol) (preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 47), imino-dimetil- oxo-Xe-sulfano (32 mg, 0,34 mmol), di-ferc-butil-(2-fenilfenil)fosfano (23 mg, 0,078 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (25 mg, 0,027 mmol), 2-metilpropan-2-olato (sal de sódio) (39 mg, 0,4 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) foram desgaseificados (N2), em seguida aquecidos a 90 “ºC durante 15 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente). As frações puras foram combi- nadas e liofiizadas para fornecer [3-[6-[6-(difluorometil)|midazo[1,2- blpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]fenil]limino-dimetil-oxo-A6-sulfano (41 mg, 36%). Exemplo 51: N-[1-[3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin4-il]fenilJetil]Jmetanossulfonamida, 11-609 Pr eN EE.
SNWO olla
[002027] A uma solução agitada de 1-[3-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-il]fenilJetano! (130 mg, 0,35 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 47), N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (138,2 mg, 0,7 mmol) e PS-PPh3 (334 mg, 0,7 mmol) foi adicionado DIAD (103 uL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais N-metilsulfonilcarbamato de terc-butila (138 mg, 0,7 mmol), PS-PPh3 (334 mg de 2,12 mmol/g, 0,7 mmol) e DIAD (103 uL, 0,5 mmol) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi fil- trada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e DCM e carregado sobre um cartucho SCX-2, lavando com misturas de DCM/MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH e o eluente básico foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado DCM (5 mL) seguido por TFA (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[1- [3-[6-[6-(difluorometil )|Inidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- ilfenilJeti|metanossulfonamida (12,9 mg, 7%)
[002028] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 51:
[002029] N-(3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-5- metilbenzil) metanossulfonamida 11-612. Exemplo — 52: [3-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-5-metil-fenil]metilimino-dimetil-oxo-Aº-sulfano, | Il- 610 e 3-(6-(6-(difluorometil)imidazo|[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- il)-N-(dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)-5-metilbenzamida, 11-611 o x 2 e ; DO , DOS : 1610 1611
[002030] Uma solução de 3-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-5-metil-benzaldeído (130 mg, 0,36 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 47), iminodimetil-Nº-sulfanona (100 mg, 1 mmol) e NaBH(OAc)3 (150 mg, 0,7 mmol) em DCE (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente duran-
te 4 horas. Mais iminodimetil-A-sulfanona (100 mg, 1 mmol) e NaBH(OAc)3 (150 mg, 0,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Iminodimetil-Aº- sulfanona (99,4 mg, 1,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (150 mg, 0,7 mmol) fo- ram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi se- cada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como elu- ente) para fornecer [3-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-5-metil-fenillmetilimino-dimetil-oxo-Aº-sulfano 11-610 (30,8 mg, 14%) e 3-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iN)pirimidin-4-il)- N-(dimetil(oxo)-Aº-sulfanilideno)-5-metilbenzamida — |Il- 611 (5 mg, 3%). Exemplo 53: 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3- (metilsulfonilmetil)-1-piperidil]pirimidin-4-il]imidazo[1,2- blpiridazina, 11-587 e 6-(difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3- (metilsulfonilmetil)-1-piperidil]pirimidin-4-il]imidazo[1,2- b]piridazina, 11-588 1 AOS o os & EI e 4, Y Ss VV 11-588 11-625 11-626 Legendas da figura acima: estereoisômero simples. Etapa 1: 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfanilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]limidazo[1,2-b]piridazina
[002031] Metanotiolato de sódio (683 mg, 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução de [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-i1]-2,5-dimetil-3-piperidil]metil metanossulfonato (757 mg, 1,6 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar à Prepa-
ração 149) em EtOH (11 mL) e agitação a 0 ºC. O banho frio foi remo- vido e a reação foi aquecida a 60 ºC durante a noite. A mistura de rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 5% de eluição gradiente de DCM/MeOH) para fornecer 6- (difluorometi!)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfanilmetil)-1-piperidil]pirimidin- 4-illimidazo[1,2-b]piridazina (520 mg, 77%). Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfonilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]limidazo[1,2-b]piridazina
[002032] mCPBA (44 mg, 0,18 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução resfriada de G6-(difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3- (metilsulfanilmetil)-1-piperidil]pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina (30 mg, 0,07 mmol) em DCM (615 uL). A mistura de reação foi agitada du- rante 4 horas antes de ser interrompida bruscamente com uma solu- ção aquosa de Na2S203 (20 mL). A mistura foi dividida entre DCM e água e a camada orgânica lavada com NaHCO3 (x 2), secada (MgSO2) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado diretamen- te por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluen- te) para fornecer 6-(difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfonilmetil)- 1-piperidil]Jpirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina 11-587 (5 mg, 15%) e 6- (difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfonilmetil)-1-piperidil]pirimidin- 4-illimidazo[1,2-b]piridazina 11-588 (1,9 mg, 5,9%).
[002033] Os enantiômeros de 1|-587 foram separados por SFC quiral fornecendo:
[002034] 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfonilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4- illimidazo[1,2-b]piridazina 11-625 e
[002035] 6-(difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfonilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4- ilJlimidazo[1,2-b]piridazina 11-626.
[002036] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 53:
[002037] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-3-metil-2- ((metilsulfonil)metil)morfolina 11-426. Exemplo 54: Trifluoroacetato de 1-(4-(4-(6-metóxi-imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-204
NA & ie.
e õ Etapa 1: 6-Cloro-3-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina
[002038] A uma solução de 6-cloro-3-iodo-imidazo[1,2-b]piridazina (440 mg, 1,57 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (2 mL) foram adi- cionados 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]piperazina (350 mg, 1,21 mmol), PA(PPh3)a (98 mg, 0,084 mmol) e Na2CO; (1,82 mL de 2 M, 3,63 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 100 ºC durante 45 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e se- quencialmente lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. À camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 6- cloro-3-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, que foi usada diretamente na etapa seguinte. Etapa 2: 1-(4-(4-(6-Cloroimidazo|[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etan-1-ona
[002039] A uma solução “de 6-cloro-3-(2-piperazin-1-il-4- piridil)imidazo[1,2-b]piridazina (700 mg, 2,22 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados tetrafluvoroborato de NNN'Nitetrametil-O- (benzotriazol-1-il)urônio (714 mg, 2,22 mmol), ácido acético (200 mg, 190 uL, 3,34 mmol) e trietilamina (450 mg, 620 uL, 4,45 mmol). A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em segui- da a 100 ºC durante 45 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e se- quencialmente lavada com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 5 a 15% de MeOH/NH;3 em eluição gradiente de DCM) para fornecer 1-[4-[4-(6-cloroimidazo][1,2-b]piridazin-3-i1)-2- piridil]piperazin-1-ilJetanona (760 mg, 96%) como um sólido amarelo; EM m/z: 357,2 (M+H)*. Etapa 3: Trifluvoroacetato de 1-(4-(4-(6-metóxi-imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-204
[002040] A uma solução de 1-[4-[4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (50 mg, 0,14 mmol) em MeOH (7 mL) foi adicionado NaOMe (22,7 mg, 0,42 mmol). A reação foi agitada a 120 ºC durante 90 minutos, em seguida diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA co- mo eluente) para fornecer trifluoroacetato de 1-(4-(4-(6-metóxi- imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (1 mg, 1,4%). Exemplo 55: N-(((38,58)4,4-Difluoro-1-(6-(6-(1- hidroxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-11)-5- metilpiperidin-3-il)metil)netanossulfonamida, 11-337 NOW O.o E o Etapa 1: N-(((38,58)-1-(6-(6-acetilimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il) metil) netanossulfonamida
[002041] N-(((38,58)-1-(6-(6-acetilimidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida foi preparado de 1-(3-(6-cloropirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)etan-1-ona usando um procedimento simi- lar ao Exemplo 1; EM m/z: 480,1 (M+H)*. Etapa 2: N-(((3S,5S)-4,4-Difluoro-1-(6-(6-(1-hidroxietil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3- il)]Mmetil) metanossulfonamida, 11-337
[002042] NaBHA4 (0,15 mg, 0,004 mmol) foi adicionado a uma sus- pensão de N-(((3S,58)-1-(6-(6-acetilimidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]Metil)metanossulfonamida (2 mg, 0,004 mmol) em MeOH (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N- (((3S,5S)-4,4-difluoro-1-(6-(6-(1-hidroxietil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida (1,8 mg, 69%).
[002043] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 55: Trifluoroacetato de N-(((28)-4-(6-(6-(1- hidroxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolin-2- il)metil)metanossulfonamida 11-338.
Exemplo 56: [4-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin4-il]-5-metil-morfolin-2-il]lmetanol, 11-657 re ” be
DP
[002044] Uma mistura de (5-metilmorfolin-2-il)metanol (250 mg, 1,906 mmol), 3-(6-cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (250 mg, 0,888 mmol) e DIPEA (300 uL, 1,722 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 90 ºC durante 18 horas. A solução foi diluída com DCM e NaHCO3 aquoso saturado. Após 5 minutos de agitação, a camada orgânica foi isolada usando um cartucho de separação de fa- se e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, elui- ção de EtOAc/MeOH/éter de petróleo) forneceu [4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1)-5-metil-morfolin- 2-illmetanol (305 mg, 91%); EM m/z: 377,3 (M+H)*. Exemplo 57: 6-(Difluorometil)-3-[6-(2,5-di-hidro-1H-pirro1l-3-
il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina, 11-658
EO “<a Etapa 1u 3-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
[002045] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (300 mg, 1,07 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidropirrol-1-carboxilato de terc-butila (314 mg, 1,07 mmol) e solução aquosa de K2CO3 a 2 M (2,66 mL de 2 M, 5,33 mmol) foram combinadas em 1,4-dioxano (4,5 mL) e complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(Il) (43 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseifi- cada e a reação aquecida no micro-ondas a 130 ºC durante 45 minu- tos. A reação foi diluída com EtOAc e água e filtrada. As camadas fo- ram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (x 2). Os orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO,) e concentrados. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, 50 a 100% de acetato de etila em eluição gradiente de éter de petróleo) for- neceu — 3-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrole-1-carboxilato de terc-butila como um pó branco fino (150 mg, 32%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,30- 9,15 (m, 1H), 8,82- 8,67 (m, 2H), 8,58 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 1,52- 1,40 (m, 9H); EM m/z: 415,1 (M+H)*. Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-[6-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)pirimidin- 4-illimidazo[1,2-b]piridazina
[002046] 3-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2, 5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e TFA (1,2 mL, 16,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado atra- vés de um cartucho SCX-2 eluindo o produto com amônia a 2 M em MeOH, e a lavagem básica concentrada para fornecer 6- (difluorometil)-3-(6-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)pirimidin-4-i)imidazo[1,2- blpiridazina como um sólido amarelo pálido (100 mg, 100%); EM m/z: 315,0 (M+H)*. Etapa 3: 6-(Difluorometil)-3-(6-pirrolidin-3-ilpirimidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina 11-658
[002047] Paládio (10% sobre carbono, 23,7 mg, 0,22 mmol) foi adici- onado a G6-(difluorometil)-3-(6-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina (100 mg, 0,32 mmol) e MeOH (12,8 mL) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de hidrogênio. Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 6-(difluorometil)-3-[6-(2,5-di-hidro- 1H-pirrol-3-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina 11-658 (100 mg, 85%).
[002048] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 57: 6-(Difluorometi!)-3-(6-(piperidin-3-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-b]piridazina 11-659. Exemplo 58: 1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-1)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona, 11-539 nN O Etapa 1u 1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-1)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona
[002049] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (101 mg, 0,368 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-ilJetanona (135 mg, 0,54 mmol) e K2CO3 aquoso saturado a 2 M (900 uL de 2 M, 1,80 mmol)
foram combinados em 1,4-dioxano (1,5 mL). A mistura foi desgaseifi- cada, Pd(dppf)Cl2.DCM (15 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada novamente antes de ser aquecida a 130 ºC durante 45 minutos em um micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtO- Ac e água e filtrada através de Celite. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (x 2). Os orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secados (MgSO:u) e concentra- dos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer 1-[4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-3,6-di-hidro-2H- piridin-1-iJetanona como um sólido amarelo pálido (23 mg, 17%); EM m/z: 371,0 (M+H)*. Etapa 2: 1-(4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
[002050] Uma mistura de 1-[4[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-ilJetanona (23 mg, 0,062 mmol) [mistura de isômeros] e paládio sobre carbono, úmido, Degussa (28 mg de 10% p/p, 0,026 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de H2. Após 3 horas, o catalisador foi filtrado através de Celite, o filtrado concentrado sob vácuo e o resíduo purifi- cado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer 1-(4-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona 11-539 como um sólido branco (8 mg, 32%) Exemplo 59: 3-[6-(2,8-Diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-4-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina, 11-660
FS
SPO Etapa 1u 2-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-1)-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-6-carboxilato de terc- butila
[002051] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazina (60 mg, 0,21 mmol), 2,6-diazaespiro[3,5]nonano-6- carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (185 uL, 1,07 mmol) foram combinados em NMP (2 mL) e aquecidos no micro-ondas durante 35 minutos a 120 ºC antes de serem resfriados para a tempe- ratura ambiente e purificados por cromatografia de fase reversa (C18, MEeCN / Água / 0,1% de NH40H como eluente) para fornecer 2-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,6- diazaespiro[3,5]nonano-6-carboxilato de terc-butila, que foi usado dire- tamente na etapa seguinte. Etapa 2: 3-[6-(2,8-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-4-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina, 11-660
[002052] 2-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2,6-diazaespiro[3, 5Jnonano-6-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (1 mL). Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi absor- vido em MeOH, passado através de cartuchos de bicarbonato SPE e concentrado para fornecer 3-[6-(2,8-diazaespiro[3,5]nonan-2- il)pirimidin-4-i1]-6-(difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazina como um sólido branco (100 mg, 100%); EM m/z: 372,1 (M+H)*.
[002053] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 59:
[002054] 1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- 11)-3,4,49,5,6,7,8,8a- octa-hidro-2H-quinoxalin-5-ol 11-628;
[002055] (3S)-1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-il]piperidin-3-amina 11- 661;
[002056] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i)octa-hidro-1H-pirido[3,4- b][1 ,4]oxazina 11-662;
[002057] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-6-metilpiperidin-3-amina 11-663;
[002058] 2-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- i1]-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano 11-664;
[002059] 3-[6-(3,3a,4,5,6,6a-Hexa-hidro-2H-pirrolo[2,3-c]pirrol-1- il)pirimidin-4-i1])-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-665;
[002060] 1-[1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin- 4-i1]-3-piperidil]-N- metil-nmetanamina 11-666;
[002061] 4-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- 11)-3,4a,5,6,7,7a-hexa-hidro- 2H-pirrolo[3,4-b][1 ,4]oxazina 11-667;
[002062] 3-[6-(2,6-Diazaespiro[3,5]nonan-6-il)pirimidin-4-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina 11-668;
[002063] 8-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- i1]-5-0xa-2,8- diazaespiro[3,5]nonano 11-669;
[002064] 3-[6-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-Octa-hidropirrolo[3,4-b]piridin-1- i)pirimidin-4-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-670;
[002065] [1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- il]-3-piperidil|metanamina 11-671;
[002066] [4-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- illmorfolin-2- illmetanamina 11-672;
[002067] 2-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2,8- diazaespiro[4,5]decano 11-673;
[002068] 3-(6-(1,6-Diazaespiro[3,5]nonan-6-il)pirimidin-4-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina 11-674;
[002069] 7-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2,7- diazaespiro[4,5]decano 11-675;
[002070] 3-(6-(3,8-Diazabiciclo[4,2,0]octan-3-il)pirimidin-4-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina 11-677;
[002071] 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- iI)-3-metilpiperidin-3-amina 11-678;
[002072] 3-[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octa-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1- iN)pirimidin-4-i]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina 11-679;
[002073] 1-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etan-1-amina 11-680;
[002074] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)pirrolidin-3- il)metanamina 11-681;
[002075] 1-[6-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4- ilJ)-4,4-difluoro-piperidin- 3-amina 11-682.
[002076] 4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4- i1)-1-0xa-4,8-diazaespiro[5,5]undecano 11-683. Exemplo 60: (((28,38S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-11)-2,5-dimetilpiperidin-3- il)]Mmetil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona, 11-607
E À t. . o Etapa 1: [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo|[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-1]-2,5-dimetil-3-piperidil]metil metanossulfonato
[002077] Cloreto de metanossulfonila (188 ul, 2,43 mmol) foi adicio- nado a uma solução resfriada de [1-[6-[6-(difluorometil)|midazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-2,5-dimetil-3-piperidillmetanol (630 mg, 1,62 mmol) e trietilamina (452 ul, 3,24 mmol) em DCM (12,6 mL) e agitação sob nitrogênio. Após 15 minutos a O ºC, a reação foi inter- rompida bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaAHCO3. Após agitação durante 10 minutos, as camadas foram separadas usando um cartucho separador de fase e a camada orgânica concen- trada para fornecer [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
ilpirimidin-4-i1]-2,5-dimetil-3-piperidil]metil metanossulfonato como um óleo incolor que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z: 467,1 (M+H)*.
Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfanilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]limidazo[1,2-b]piridazina
[002078] Metanotiolato de sódio (683 mg, 9,74 mmol) foi adicionado a uma solução de [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1])-2,5-dimetil-3-piperidil]]metil metanossulfonato (757 mg, 1,62 mmol) em EtOH (11,2 mL) e agitação a 0 ºC. O banho frio foi re- movido e a reação aquecida para 60 º C durante 16 horas antes de ser resfriada para a temperatura ambiente e evaporada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, O a 5% de MeOH em eluição gradiente de DCM) para fornecer 6-(difluorometil)-3-[6-[2,5- dimetil-3-(metilsulfanilmetil)-1-piperidil]pirimidin-4-il]limidazo[1,2- blpiridazina (520 mg, 77% em duas etapas); EM m/z: 419,3 (M+H)*. Etapa 3: 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]limidazo[1,2-b]piridazina
[002079] mCPBA (276 mg, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de G6-(difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfanilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina (520 mg, 1,24 mmol) em DCM (10,7 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa saturada de Na2S203 (20 mL) e agitada durante 5 minutos antes das camadas serem separadas. À camada aquosa foi extraída com DCM, em seguida as camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x mL), secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer 6- (difluorometi!)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1-piperidil]pirimidin- 4-illimidazo[1,2-b]piridazina como uma goma incolor (530 mg, 98%); EM m/z: 435,3 (M+H)*.
Etapa 4: (((28,3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-
3-il)pirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)-Aº- sulfanona, 11-607
[002080] 6-(Difluorometil)-3-[6-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1- piperidil]pirimidin-4-il]imidazo[1,2-b]piridazina (340 mg, 0,78 mmol), carbamato de amônio (244 mg, 3,13 mmol) e diacetato de iodobenze- no (756 mg, 2,35 mmol) foram dissolvidos em MeOH (1,6 mL) e agita- dos em um frasco aberto. Após 40 minutos, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de co- luna (sílica, O a 10% de MeOH em eluição gradiente de DCM) para fornecer uma mistura de quatro estereoisômeros como um sólido ama- relo pálido. Este sólido foi dissolvido em DMSO e purificado por croma- tografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente). As frações puras foram liofilizadas para fornecer dois conjun- tos de dois isômeros cada.
[002081] Separação quiral usando SFC forneceu:
[002082] (((28S,3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-11)-2,5- dimetilpiperidin-3-il)]metil)(imino)(metil)-Aº- sulfanona 11-607 como um sólido amarelo (25 mg, 23%); EM m/z: 450,1 (M+H)*.
[002083] (((2R,3R,58S)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-11)-2,5-/- dimetilpiperidin-3-il)]metil)(imino)(metil)- — Aº& sulfanona 11-604; EM m/z: 450,1 (M+H)*.
[002084] (((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-i1)-2,5- dimetilpiperidin-3-il)meti|)(imino)(metil)- No sulfanona 11-605; EM m/z: 450,1 (M+H)* e
[002085] (((28S,3S,5R)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-11)-2,5- dimetilpiperidin-3-il)meti!)(imino)(metil)- Nas sulfanona 11-606; EM m/z: 450,1 (M+H)*.
[002086] Os seguintes compostos foram preparados usando um mé- todo similar ao Exemplo 60:
[002087] ((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- i)piperidin-3- il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-138;
[002088] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3- il)]metil) (imino)(metil)-A*-sulfanona 11-370;
[002089] ((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilmorfolin-2- il)metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-425;
[002090] (S)-(((2S,3S)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-11)-2- - metilpiperidin-3-il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-485;
[002091] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3- il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-486;
[002092] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3- il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-487;
[002093] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2-metilpiperidin-3- il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-488;
[002094] (1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3- il) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-522;
[002095] (2-(1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2-il)piperidin-3- il)etil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-104;
[002096] (3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)fenil)(imino)(metil)- Aº-sulfanona 11-580;
[002097] (3-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)benzil)(imino)(metil)- Aº-sulfanona 11-598;
[002098] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3- il)]|metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-636;
[002099] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3- il)]metil) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-637;
[002100] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3- il)]|metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-638;
[002101] ((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-
4-il)piperidin-3- il)]metil) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 11-639. Exemplo 61: 1-[4-[6-(6-Cloroimidazo]|[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-ilJpiperazin-1-ilJetanona, 11-590
VEL o
[002102] N-Bromossuccinimida (30,5 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-[4-[6-[(E)-2-etoxivinil]pirimidin-4- ilpiperazin-1-ilJetanona (45 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (375 uL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora antes de uma solução de 6-cloropiridazin-3-amina (21 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (63 uL) ser adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC durante 16 horas antes de ser resfriada para a temperatura ambiente e purificada diretamente por fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer 1- [4-[6-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il]piperazin-1- iJetanona (0,9 mg, 2%). Exemplo 62: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-S-hidroxipiperidin-3-il)metil)-N- metilmetanossulfonamida, 11-235
E "EO
OA ão
[002103] NaH (4 mg, 0,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão res- friada de N-[[1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin- 4-i1]-5-hidróxi-3-piperidil]|metil]|metanossulfonamida (40 mg, 0,088 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1) em DMF (1 mL) e agitação sob nitrogênio. Após 10 minutos, Mel (6 uL, 0,096 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de metanol (0,1 mL) e a mistura crua purifi- cada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-5-hidroxipiperidin-3-il)metil)-N- metilmetanossulfonamida (30 mg, 47%).
[002104] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 62:
[002105] (S)-N-((4-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2- il)]metil)- N-metilmetanossulfonamida 11-290. Exemplo 63: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil) azetidina-3-sulfonamida, 11-272 E a - O. Stº Etapa 1: 3-(N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)]Mmetil)sulfamoil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[002106] DIPEA (65 uL, 0,38 mmol) e 3-clorosulfonilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (21 mg, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução de [1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- illpirimidin-4-il]-3-piperidil]|metanamina (30 mg, 0,08 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 59) em acetonitri- la (600 uL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas antes de ser diluída em DMSO e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,1% de NH4O0H como eluente) pa- ra fornecer 3-(N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) sulfamoil)azetidina-1-carboxilato — de terc-butila (50 mg, 100%); EM m/z: 579,1 (M+H)*. Etapa 2: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metil) azetidina-3-sulfonamida
[002107] TFA (148 mg, 100 uL, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solu-
ção de 3-(N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metil) sultamoil)azetidina-1-carboxilato — de terc-butila (50 mg, 0,086 mmol) em DCM (1 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi concentra- da sob vácuo e o resíduo foi carregado sobre um cartucho SCX-2, la- vando com uma mistura de DCM/MeOH e eluindo o produto com NH3 a 2 M em MeOH. As lavagens básicas foram concentradas sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/ Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer N-((1-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- i)metil)azetidina-3-sulfonamida (7,5 mg, 17%).
[002108] O seguinte composto foi preparado de acordo com um pro- cedimento similar ao Exemplo 63:
[002109] (S)-N-(1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)azetidina-3-sulfonamida 11-435. Exemplo 64: 1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin4-il)-N-(metilsulfonil)piperidina-3-carboxamida, 11-460
E
SO o
[002110] Cloridrato de 3-(etiliminometilenoamino)-N N-dimetil- propan-1-amina (9 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma suspensão de metanossulfonamida (6 mg, 0,066 mmol), DMAP (12 mg, 0,1 mmol) e (di-triluoroacetato) de ácido 1-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]piperidina-3-carboxílico (20 mg, 0,033 mmol, preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1) em CH3CN (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo puri- ficado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-
b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il)- N-(metilsulfonil)piperidina-3-carboxamida 11-460 (14 mg, 64%). Exemplo 65: N-((1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)-2-(dimetilamino)-N- (metilsulfonil)acetamida, 11-456 Pod EQ Ar
[002111] N-[[1-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-3-piperidil|metil]|metanossulfonamida (50 mg, 0,114 mmol) foi suspenso em THF (2 mL) e NaH (9 mg, 0,23 mmol) foi adici- onado. Após 5 minutos, brometo de 2-bromoacetila (23 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Brometo de 2-bromoacetila (23 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 5 minutos. A reação foi dividida entre uma solução saturada aquosa de NH.CI e DCM. A camada orgânica foi secada e concentra- da sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em HNMe2 a 2 M em THF (4 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minu- tos antes de ser concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) forneceu N-((1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il)metil)-2-(dimetilamino)-N-(metilsulfonil)acetamida — |l- 456 (15 mg, 14%). Exemplo 66: N-((1-Acetil-4-(6-(6-(difluorometi|l)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazin-2- il)]metil)netanossulfonamida, 11-515 Ea Te
SIA são
[002112] N-[[4-[6-[6-(Difluorometil)|midazo[1,2-b]piridazin-3- ilpirimidin-4-i1]-3-metil-piperazin-2-il]metil|metanossulfonamida (25 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em DCM (550 yuL) antes da adição de trieti- lamina (9 mg, 12 ul, 0,083 mmol), em seguida cloreto de acetila (5 mg, 5 uL, 0,072 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / Água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[[1-acetil-4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-3-metil- piperazin-2-il]metil]metanossulfonamida 11-515 como um sólido branco (17 mg, 62%). Exemplo 67: 1-Óxido de 4-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-11]-1-imino-1,4-tiazinano, 11-676
NON
[002113] A uma solução de 1-óxido de 4-[6-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]pirimidin-4-i1]-1,4-tiazinano (166 mg, 0,45 mmol, preparado de acordo com um procedimento simi- lar ao Exemplo 1) em MeOH (1,5 mL) foram adicionados ácido carbâ- mico (144 mg, 1,8 mmol) e diacetato de iodobenzeno (450 mg, 1,4 mmol). A solução turva foi agitada durante 18 horas, em seguida 2 mL de MeOH foram adicionados. Após 5 dias, 2 mL de DCM foram adicio- nados seguidos por 2 mL de tolueno, e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante 4 horas. A solução foi filtrada, o solvente foi removido sob vá- cuo e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MEeCN / Água / 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer (sal de tri-trifluoroacetato) de 1-óxido de 4-[6-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il]pirimidin-4-il]-1-imino-1,4-tiazinano (6,2 mg, 2%). Exemplo 68: 1-[4-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
ilJpirimidin-4-il]piperazin-1-ilJetanona, 111-1 e. A
[002114] Uma mistura de 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometi|)-2- iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,123 mmol), 1-piperazin-1- iletanona (16 mg, 0,123 mmol) e DIPEA (32 mg, 43 yL, 0,245 mmol) em NMP (3 mL) foi aquecida a 100 ºC no micro-ondas durante 1 hora. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações deseja- das foram combinadas sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL). Paládio sobre carbono, úmido, Degussa (50 mg, 0,470 mmol) foi adicionado e a mistura foi colocada sob um balão de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi re- movido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,0565956 de TFA como eluente) para fornecer 1-[4-[6-[5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]piperazin-1- ilJetanona (sal de trifluoroacetato) como um sólido branco (1,7 mg, 3%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,54 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 1H), 3,90 - 3,61 (m, 8H), 2,08 (s, 3H); EM m/z: 374,1 (M+H)*.
[002115] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 68:
[002116] N-[1-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- illpirimidin-4-i1)-3- piperidil|metil|metanossulfonamida 11-2;
[002117] 1-[6-[5-(Trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4- il]-1,4-diazepan-5-ona 111- 3. Exemplo 69: N-[[(2R)-4-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5- al]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- illmetil]Jmetanossulfonamida, IIl-5
Etapa 1u N-[[(2R)-4-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-2-iodo- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- il]lmetil]Jmetanossulfonamida
[002118] Uma mistura de 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometi!)-6- fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (55 mg, 0,129 mmol), DIPEA (84 mg, 113 uL, 0,646 mmol) e N-[I(2R)-morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida (30 mg, 0,154 mmol) em NMP (2 mL) foi agitada a 80 ºC durante 5 horas. O resíduo foi purificado diretamente por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água - 0,1% de NH40H como eluente) para fornecer N-[[(2R)-4-[6-[5-(difluorometil)-6- fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il)morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida como um sólido esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z: 584,1 (M+H)*. Etapa 2: N-[[(2R) -4-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- il]lmetil]metanossulfonamida
[002119] N-[I(2R)-4-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-2-iodo-pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil|metanossulfonamida (75 mg, 0,129 mmol) foi suspenso em MeOH (5 mL) e paládio sobre car- bono, úmido, Degussa (14 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. A mistura foi colocada sob um balão de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluen- te) para fornecer N-[[(2R)-4-[6-[5-(difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5- a]lpirimidin-3-il]pirimidin-4-il]|morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida co- mo um sólido branco (2,9 mg, 4%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,03 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,30 (t, 1H), 4,61 - 4,37 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,09 - 4,03 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 1H); EM m/z: 458,1 (M+H)*.
[002120] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 69:
[002121] N-[[(28)-4-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5- a]lpirimidin-3-il]pirimidin-4- illmorfolin-2-illmetil]|metanossulfonamida |IIl- 10;
[002122] N-II(38S,58)-1-[6-[5-(Difluorometil)-6-fluoro-pirazolo[1,5- a]lpirimidin-3-il]pirimidin-4-il]- 4 ,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]metil]metanossulfonamida 11-11. Exemplo 70: N-[[(28)-4-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida, 111-4 Ar Etapa 1u N-[[(28)-4-[6-[2-Amino-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- al]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- illmetil]Jmetanossulfonamida
[002123] DIPEA (436 mg, 587 uL, 3,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(6-cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- a]lpirimidin-2-amina (100 mg, 0,337 mmol) e N-I[(2S)-morfolin-2- il]Jmetil|metanossulfonamida (72 mg, 0,371 mmol) em NMP (2 mL) e a mistura foi agitada a 85 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e carregada em uma coluna SCX-2 pré- molhada. A coluna foi lavada com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em solução de MeOH. O eluente foi concentrado sob vácuo para fornecer N-[[(28S)-4-[6-[2-amino-5-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-ilJpirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida como um sóli- do esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z: 455,2 (M+H)*. Etapa 2: N-[[(28)-4-[6-[5-(Difluorometil)-2-iodo-pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- illmetil]Jmetanossulfonamida
[002124] NaNO?2 (47 mg, 0,673 mmol) em água (0,5 mL) foi lenta- mente adicionado a uma solução de KI (140 mg, 0,842 mmol), ácido p- toluenosulfônico (174 mg, 1,01 mmol) e N-[[(28)-4-[6-[2-amino-5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida (153 mg, 0,337 mmol) em acetonitrila (23 mL) e água (8 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas antes de fmais KI (140 mg, 0,842 mmol) e ácido p- toluenosulfônico (174 mg, 1,01 mmol) em água (1 mL) serem adicio- nados. Após 5 minutos, NaNO2 (47 mg, 0,673 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e Na2S203 aquoso saturado e a mistu- ra foi concentrada sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e os extratos orgânicos combinados secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatogra- fia de coluna (sílica, gradiente de DOM / MeOH como o eluente) para fornecer N-[[(28)-4-[6-[5-(difluorometil)-2-iodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-ilJpirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida como um sóli- do esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte; EM m/z: 566,1 (M+H)*. Etapa 3: N-[[(28S)-4-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- illpirimidin4-il]morfolin-2-il]metil]J]metanossulfonamida, I11-4
[002125] N-[[(28)-4-[6-[5-(Difluorometil)-2-iodo-pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil|metanossulfonamida (190 mg, 0,337 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e paládio sobre car- bono, úmido, Degussa (36 mg, 0,337 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-[[(28)-4-[6-[5-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- ilpirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil]metanossulfonamida (sal de bis- trifluoroacetato) como um sólido branco (6,4 mg, 3%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,58 (d , 1H), 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,07 (ddd, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,97 (s, 3H); EM m/z: 440,2 (M+H)*. Exemplo 71 N-[[(38S,58)-1-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-11]-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]metil]|metanossulfonamida, 11-12 We H, i
[002126] 3-(6-Cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina (13,2 mg, 0,047 mmol), N-[[(3S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]|metil]|metanossulfonamida (11,4 mg, 0,047 mmol) e DIPEA (16,4 UL, 0,094 mmol) foram aquecidos em NMP (400 uL) a 90 “ºC. Uma vez que a reação foi concluída, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/água/0,05% de TFA como eluente) para fornecer o sa de ácido triflloroacético de N-[[(3S,58)-1-[6-[5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4-il]-4,4-difluoro-5- metil-3-piperidil]metil|metanossulfonamida (14,7 mg, 47%).
[002127] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 71:
[002128] N-[[1-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
ilpirimidin-4-il]-4,4-difluoro-2,5- dimetil-3- piperidil]metil|metanossulfonamida 11-13;
[002129] [1-[6-[5-(Difluorometi|)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]pirimidin-4- il]-5-metil-3- piperidil]imino-dimetil-oxo-A6-sulfano 11-14. Exemplo 72: N-[[(28)-4-[4-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-i1]-2-piridil]morfolin-2-il]metil]metanossulfonamida, I11-6 Ps ms u,
[002130] N-II(2S)-Morfolin-2-il]|metil|metanossulfonamida (44 mg, 0,227 mmol), 5-(difluorometi!)-3-(2-fluoro-4-piridil)pirazolo[1,5- alpirimidina (40 mg, 0,451 mmol) e DIPEA (79 uL, 0,454 mmol) foram aquecidos em NMP (1 mL) a 170 ºC sob condições de micro-ondas durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/ água - 0,1% de NH.OH como eluente) para fornecer N-[[(28S)-4-[4-[5- (difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2-piridil]morfolin-2- illmetill|metanossulfonamida como um sólido branco (3,5 mg, 5%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 - 7,01 (m, 2H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (ddd, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 2H), 3,14 (td, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 4H), 2,72 - 2,59 (m, 1H); *?*F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -116,51, - 116,62; EM m/z: 439,1 (M+H)*.
[002131] O seguinte composto foi preparado usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 72:
[002132] N-[[1-[4-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-i1]-2- piridil]-4,4-difluoro-5-metil-3-piperidil]metil|metanossulfonamida 11-7. Exemplo 73: 1-[4-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- illpirimidin-4-il]piperazin-1-ilJetanona, 111-8
Po q, Viheo
[002133] A uma solução de 3-bromo-5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina (30 mg, 0,121 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (333 uL) foram adicionados 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (48 mg, 0,145 mmol), Na2CO3 aquo- so a 2 M (182 uL, 0,363 mmol) e Pd(PPh3)a (7 mg, 0,006 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água - 0,1% de NH4O0H como eluente) para fornecer 1-[4-[6-[5-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- ilJpirimidin-4-il]piperazin-1-ilJetanona como um sólido amarelo (22 mg, 49%); 'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,42 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 6H), 2,07 (s, 3H); *º?F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -116,73, - 116,85; EM m/z: 373,1 (M+H)*. Exemplo 74: 1-[4-[6-[5-(Difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- illpirimidin-4-il]piperazin-1-ilJetanona, 111-9 e) FARA, &
[002134] Uma mistura de 3-iodo-S5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidina (45 mg, 0,145 mmol), 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (40 mg, 0,121 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) e Na2CO3 aquoso a 2 M (185 uL, 0,370 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 mL)/H20 (0,3 mL) foi agitada a 80 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob uma corrente de nitrogênio. O re- síduo foi dissolvido em DMSO e purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente). As frações foram coletadas, passadas através de um cartucho de bicarbonato de sódio e liofiizadas para fornecer 1-[4-[6-[5-(difluorometil)pirazolo[1,5- alpirimidin-3-il]pirimidin-4-ilpiperazin-1-iJetanona como um sólido amarelo (15,9 mg, 34%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,66 - 3,64 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 6H), 2,07 (s, 3H); *F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -67,26; EM m/z: 391,1 (M+H)*. Tabela 5: Dados analíticos para compostos de Fórmula Il
[002135] Pureza e tempo de retenção dos compostos desta invenção foram medidos por HPLC. Diversos métodos foram usados e são re- portados abaixo.
[002136] Tempos de retenção (RT) marcados com * foram registra- dos com Método 1;
[002137] Tempos de retenção com nenhum * foram registrados com Método 2;
[002138] Método 1: UPLC-EM de fase reversa analítica foi realizada em um sistema de UPLC-EM Waters Acquity equipado com uma colu- na de fase reversa Waters BEH 1,7 mm C-18 (2,1 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrila e água/acetonitrila (95:5 com formiato de amônio a 10 mM, pH 9). Tempo de execução 1,5 minutos.
[002139] Método 2: UPLC-EM de fase reversa analítica foi realizada em um sistema de UPLC-EM Waters Acquity equipado com uma colu- na de fase reversa Waters BEH 1,7 mm C-18 (21 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrila e água/acetonitrila (95:5 com formiato de amônio a 10 mM, pH 9). Tempo de execução 5 minutos.
[resp ems mo 474 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,40-7,10 (m, 2H), 4,65 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,96 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,06 (m, 1 H), 1,20 (m, 1H). [aa o ara | as | | 1-3 | 452,2 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (d, 2H), 8,57 (d, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,30 (t, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 6H), 2,85 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,51 (m, 1 H), 1,25 (d, 3H). 399,2 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (d, 2H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 1 H), 7,69 (s, 2H), 7,45-7,23 (t, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,33-3,25 (m,2H). 468,2 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1 H), 8,57 - 8,49 (m, 2H), 8,03 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 1 H), 2,93 (s, 5H), 1,73 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 1,23 (d, J= 17,9 Hz, 6H).
| 1 jLems Plus LEMS RT RM NÚ 468,2 1,87 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,59 - 8,47 (m, 2H), 8,01 (d, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J=9,4Hz,1H),7,40-7,07 (m, 2H), 4,90 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 109,2 Hz, 1 H), 2,99 - 2,85 (m, 6H), 2,79 - 2,62 (m, 1 H), 1,79 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,10 (s,3H). mo [8 8 TB [aro fassa | ar [Larto Pas Bj 472 2,54 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (d J= 1,1Hz,1H),8,71(s, 1H), 8,57 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,42 (brd, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d J= 9,4 Hz,1H),7,42- 7,21 (m, 4H), 7,06 (td, J =7,4, 1,0 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 10,9, 9,6 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J= 11,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,70 (tt, J = 9,6,5,1 Hz, 1 H), 3,46 - 3,32 (m, 1 H), 3,22-3,17 (m, 1 H), 2,91 (s, 3H). 454,2 1,81 1HRMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,61 (s, 1 H), 8,53(d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,37 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,2H2,1H),7,69 (d J = 9,5Hz, 1H), 7,13(t J= 53,9 Hz, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,10 (s, 1H), 3,51(dd, J = 13,6,2,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,00 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,26 (td, J = 8,9, 4,3 Hz, 1 H), 1,99 - 1,85 (m, 1 H), 1,70 (ddd, J = 13,5, 10,4, 3,2 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 454,2 1,79 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,2H2,1H),7,70 (d J= 9,5Hz, 1H), 7,15(t J= 53,8 Hz,1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,69 (td, J = 10,2, 4,9 Hz, 1 H), 3,19 - 3,04 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,21 (d J= 125Hz,1H), 1,89 (s, 1 H), 1,41-1,19 (m, 1H). 423 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,17 (d J= 1,3Hz,1H),8,75(s, 1H), 8,56 (d, J= 94 Hz,1H), 8,52 (d, J= 1,3Hz, 1H),7,74 (d, J=94Hz,1H),7,38(tJ= 52,5 Hz, 1 H), 3,57 (ddd, J = 14,0, 5,5, 3,9 Hz, 1H), 3,47 (dt, J= 13,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,40 - 3,33 (m, 1 H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 3,13 -2,99(m, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,12 (da, J = 13,6, 4,3 Hz, 1 H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 1 H), 1,81 -1,76(m, 1H). 360 1,72 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 - 8,59 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 1,2H2,1 H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,37 (L J = 53,7 Hz, 1 H), 4,02 - 3,82 (m, 4H), 3,29-3,327 (m, 2H), 2,64 -2,55(m, 2H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 408 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,86 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,74(s, 1H), 8,57 (d J= 94 Hz, 1 H), 8,46 (brs, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,93 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,74 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,52 - 7,28 (m, 3H), 7,26 (brs, 1 H), 7,07 (td, J= 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 4,51 - 4,41 (m, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 2H).
1-17 438,2 2,11 1H RMN (500 MHz; dmso-d6) à 8,71 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,57 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,382 (t 1H), 7,06 (br s, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,65 (m, 4H).
ras | assa [a 409,7 2,08 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,80 - 8,68 (m, 2H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 1,2Hz,1 H), 7,75 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 3,26 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,31 -2,13 (m, 1 H), 1,92 (ta, J = 19,0, 7,5, 5,7 Hz, 2H), 1,60 (t J = 12,4 Hz, 1H).
365 2,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,83 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,43 (brd, y = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,22 (m, 3H), 7,01 (td, J =7,4, 1,0 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J= 9,1,8,0 Hz, 2H). (o pico de água obscurece al- guns sinais)
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 409 2,24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,21 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,57] (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 740 (tl J= 53,7 Hz, 1H),3,81 (dJ= 10,6Hz, 1H), 3,59 (d J= 11,9H2z2,1H),3,21- 2,99 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,88 - 2,76 (m, 1 H), 2,09 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 1,89 (dJ= 12,7 Hz,1 H), 1,83-1,60 (m,2H).
424 2,07 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d J= 9,4Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,688 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,07- 3,72 (m, 4H), 3,50 (brs, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,96 (brs, 2H), o pico de água obscurece alguns sinais.
438 1,75 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,40 (m, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,29-7,02 (t, 1 H), 4,52-4,41 (m, 3H), 4,13 (m, 1 H), 3,74 (m, 3H), 3,06-2,98 (m,5H).
425 1,9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J= 9,4Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,688 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,76 (s, 2H), 4,08 - 3,71 (m, 4H), 3,51 - 3,33(m,2H), 3,22-3,11 (m, 2H), 1,96 (br s, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 453,1 1,66 1 HRMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 8,70 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (s, 1H),7,96 (s, 1H),7,73 (d, 1H), 7,41-7,25 (m, 2H), 4,35-4,10 (brm, 2H), 4,06 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,15-3,12 (m, 1 H), 3,07-3,04 (m, 1 H), 2,92 (s, 3H). 436,2 2,07 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (d, J= 3,4 Hz, 1 H), 8,58 (dd,J = 2,0, 1,1 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J=9,4,1,4Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9/4, 2,1 Hz, 1H),7,43 (d, J= 24,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 72,8, 25,2 Hz, 2H), 3,25 - 3,00 (m, 4H), 2,97 (d, J =6,9 Hz, 3H), 2,62 (d, J= 4,0 Hz, 3H), 2,20 (tad, J = 10,9, 7,5,4,3 Hz, 1 H), 1,98 (ddd, J = 23,2, 9,7, 5,2 Hz, 1H), 1,81-1,71 (m, 1 H), 1,50 (dddt,J = 22,1, 20,3, 11,7, 5,8 Hz, 2H).
127 | 307,1 0,88 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,85 (dd, J= 5,4,0,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,69 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 8,42 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,17 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7,63 -7,56 (m, 3H), 7,56 - 7,49 (m, 1H).
mes Dae Do
| 1 |LemS Plus| Lems RT RN 413 1,81 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 58,80 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,29 (d, 2H), 8,26 (m, 1 H), 7,97 (d,1 H), 7,49-7,47 (d, 1 H), 6,97-6,69 (t, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,22-4,04 (m, 3H), 3,83 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,80 (m, 1H).
398,3 2,11 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,21 (dd, J= 3,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,66 - 8,48 (m, 2H), 7,75 (dd, J= 9,5, 5,4 Hz, 1 H), 7,39 (td, J = 53,7, 15,3 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=12,2 Hz) and 4,32 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 4,23 - 4,02 (m, 2H), 3,91 (d, J= 13,3 Hz) and 3,73 (d, J= 13,2Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,6, 10,8 Hz, 1 H), 3,22- 2,59 (m,2H), 2,12 (s, 1 H), 2,00 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,43 (m, 1H).
[rat | asazo | age 455 2,17 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (s, 1 H), 7,70 (d, 1H), 7,23- 7,01 (t, 1 H), 4,50 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (m, 1 H), 1,31 (d,3H).
454,2 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 - 8,63 (m, 2H), 8,56 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d J= 11H21 H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,16 (m, 2H), 4,60 - 4,30 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1 H), 3,65 -3,59 (m, 1H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (q, J=/ 13,6 Hz, 2H), 1,23 (d, JU =6,2 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 440,1 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 - 8,65 (m, 2H), 8,56 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d,J=1,1H2,1 H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,18 (m, 2H), 4,58 - 4,42 (m, 1 H), 4,34 - 4,23 (m, 1 H), 4,04 (ddd, J = 11,6,3,6, 1,5 Hz, 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 3H), 3,00 - 2,85 (m, 4H).
488,1 2,55 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (d, J=1,1Hz,1H),8,65(s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H),7,71 (dJ= 94Hz,1H), 7,30 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 3,45 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1 H), 2,99 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
488,2 2,55 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 - 8,60 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,06 (d, J=1,1Hz,1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 16,1 Hz, 2H) 4,82 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,44 (dd, J =13,5, 3,5 1H), 2,98 (s, 4H), 2,88 (q, J - 15,6, 14,1 Hz, 2H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
1-37 | 464,2 2,28 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,29 (t, J= 53,8 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2H), 3,89 - 3,76 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,20 - 2,92 (m, 6H), 3,04 (s, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 386,2 1,98 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,49 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (d J= 5,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,58 (d J= 5,0Hz, 1H), 7,29(tJ= 539Hz,1H),441- 4,29 (m, 2H), 3,35 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 5H), 2,83 - 2,76 (m, 1 H), 2,56 - 2,33 (m, 3H).
453,1 2,02 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,20 (d J= 5,3Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,41 - 7,03 (m, 3H), 4,68 (d, J= 3,9 Hz, 1 H), 4,15 (d J= 10,7 Hz, 1 H), 3,89 (d J = 4,8 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1 H), 3,18 (d, J = 5,2Hz, 2H), 3,01 - 2,86 (m, 7H), 1,72 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,58-1,50 (m, 1 H), 1,16 (s, 1H).
1-40 | 4531 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H),7,41 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,13 (m, 1 H), 7,12 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J=4,6Hz, 1H), 4,48 (ddd, J = 30,4, 12,8, 4,2 Hz, 2H), 3,51 (ta, J =9,6,4,4 Hz, 1 H), 2,99 - 2,88 (m, 5H), 2,12 -2,00(m, 1 H), 1,74(th, J = 10,8, 3,4 Hz, 1 H), 1,09 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
| 1º JLems Plus| LemMs RT [RM NÚ 1-41 439,3 21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,20 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,75(s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 8,06 (s, 1 H), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,40 (d, J= 93,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,16 (d, J=12,9 Hz, 1 H), 2,04- 1,77 (m,2H), 1,70-1,51 (m, 1 H), 1,27 (d, J= 6,7 Hz, 1H).
Er Dar o 11-43 432 2,76 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 - 8,53 (m, 2H), 8,46 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 1,2Hz,1 H), 7,63 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,80 - 3,72 (m, 4H), 3,47 (s, 1 H), 3,12 (ddJ = 13,2, 8,3 Hz, 1 H), 2,67 (d, J= 10,8 Hz, 1 H), 2,27 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H). NB Espectro adquirido a 350K 11-44 463,2 2,41 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,35) (d, J= 1,6Hz,1H),7,70 (dy J= 9,5 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 5,61 (tt, J = 3,3, 1,5Hz, 1 H), 3,71 (ta, J = 2,6, 1,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,34 (td, J = 5,6, 2,7 Hz, 2H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 11-45 488,1 2,55 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,56 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (d J= 94 Hz, 1H), 7,42 -7,17 (m, 2H), 3,45 (ddd, J = 13,6, 5,6, 3,7 Hz, 1 H), 2,99 (s, 4H), 2,91 (s, 2H), 2,23 (d, J= 25,5 Hz, 2H), 1,07 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
11-46 387 1,77 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,68 - 8,59 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d, J=1,2H2z2,1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,55 (brs, 1 H), 4,39 (brs, 1 H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,44 (ddd, J = 9,3, 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 3,13 -2,80(m, 4H).
11-47 388 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 - 8,64 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,71 (brs, 1 H), 4,47-4,44 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1 H), 3,99 - 3,90 (m, 1 H), 3,76 - 3,71 (m, 1 H), 3,18 - 2,98 (m, 3H).
11-48 437,3 2,09 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,29 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,55 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 6,88 (d J= 9,5Hz, 1 H), 6,26 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (d, J=3,0 Hz, 4H), 1,51 - 1,29 (m, 1 H), 1,45 (d, J=8,8 Hz, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1-49 | 451,2 2,43 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 1,8Hz,1H),8,57(s, 1H), 8,38 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=9,5Hz2,1H),7,03(tJ= 54,0 Hz, 1 H), 3,51 -3,45(m, 1 H), 3,30- 3,27 (m, 1 H), 3,13 (dd, J = 13,2,5,6 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,2, 8,3 Hz, 1 H), 2,98 -2,88 (m, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 1 H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1 H), 1,38 - 1,31 (m, 1H). 376 1,74 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 - 8,66 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,2H2,1 H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,20 (m, 3H), 4,59 (brs, 1 H), 4,17 (brs, 1 H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,70 (td, J = 11,3, 2,9 Hz, 1 H), 3,32 (ddd, J = 13,9, 10,8, 3,6 Hz, 1 H), 3,17 - 3,14 (m, 1H). 400 2,03 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (d, J= 16,5 Hz, 2H), 8,57 (d, J=9,4Hz,1H),8,02 (d J=11 Hz, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,34 (tJ = 52,5 Hz, 1 H), 3,35-3,13 (m, 6H), 1,99 - 1,78 (m, 4H), 1,69-1,51 (m, 2H).
| 1- |LemS Plus| Lems RT RM 386 1,93 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,68 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 8,56 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,03 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,42 (t, J= 52,5 Hz, 1 H), 3,87 - 3,84 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,86 (ddd, J = 11,8, 7,4, 3,8 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J =12,6,7,4, 3,7 Hz, 2H).
[DE REST Rr 464 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,68 (m, 2H), 8,58 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7,36 (t, J = 52,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,20 (m, 4H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 4H), o pico de água obscurece al- guns sinais.
575,3 2,41 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,56 (s, 1 H), 843 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,58 (d, J= 94 Hz, 1 H), 7,22 (t, J =53,9 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 1 H), 4,19 - 4,13 (m, 1 H), 4,13 - 4,06 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 6H), 2,72- 2,62 (m, 1 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,76 (s, 3H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 1H), 1,29 - 1,21 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÂÚÂÚNÚNÚNÚN 2,36 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,57 (dJ= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,2H2,1H),7,68 (d J = 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 52,5 Hz, 1 H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,15 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 1 H), 1,78 - 1,53 (m, 5H).
mo e] 488,1 2,77 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,49 (s, 1 H), 8,33-8,32 (d, 1H), 8,26-8,25 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (m, 1 H), 7,23- 6,95 (t, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,62 (m, 1H), 3,62 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,96 (m, 1 H), 2,30-2,05 (m, 2H), 1,13 (d,3H).
438 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,48 (d, J=9,8Hz,1H),7,06(s, 1H), 6,83 (d, J= 9,8 Hz, 1 H), 6,29 - 6,01 (m, 1H),3,60 (d J= 89,8Hz, 1H), 2,57 (d,J=11,7 Hz, 1H),2,10(qd, J = 13,2, 12,7, 6,5 Hz, 2H), 1,96 (d, J= 3,4 Hz, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 3H), 0,70 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 0,55 (d J= 11,2Hz, 1H), 0,31 (s, 1 H), 0,13 --0,23 (m, 1H).
| 1- |LemS Plus| LeMs RT RM 466,2 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 11,95 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,75 (d J = 9,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,36 (d, J= 2,3 Hz,1H),7,28-6,93 (m, 2H), 5,94 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 13,3, 10,3 Hz, 1 H), 2,98 -2,62 (m,8H), 1,87 (dt, J= 12,6,4,2 Hz, 1H), 1,78 (da, J= 12,9, 4,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 1 H), 1,43- 1,29 (m, 1H).
4711 2,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,71 (s, 1 H), 848 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,27 (t J= 53,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J =6,1 Hz, 1 H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1 H), 2,99(ddd, J= 12,9,11,5,3,0 Hz, 1 H), 2,95- 2,86 (m, 5H), 2,74 (dd, J= 13,1, 10,3 Hz, 1 H), 1,90-1,80 (m, 1 H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 1H), 1,32-1,20 (m, 1H).
me ar or 505,1 3,09 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,80 (s, 1 H), 8,50 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1 H), 7,80 (d J= 11 Hz, 1 H), 7,66 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 7,11 (t,J =6,1Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 1 H), 4,30 - 4,21 (m, 1 H), 3,12 -3,01 (m, 1 H), 2,98 - 2,86 (m, 5H), 2,82 (dd, 1 H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,57 -1,44 (m, 1 H), 1,36 - 1,18 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 516 2,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (s, 1 H), 8,42 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,57 (dJ= 94 Hz, 1H), 7,31 - 7,06 (m, 2H), 6,76 (s, 1 H), 6,67 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 6,29(q, J = 4,8Hz, 1 H), 3,83 (dd, J= 13,5, 3,9 Hz, 1H), 3,76(dd, J= 13,3, 4,2 Hz, 1 H), 3,62(dd,J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J=13,3,7,1 Hz, 1 H), 3,26 - 3,20 (m, 1 H), 3,01 (dd, J= 13,0, 9,8 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,35 - 2,18 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3H).
517 2,87 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,58 (d J= 94 Hz, 1H), 7,31 - 7,04 (m, 2H), 6,76 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H),6,32 (q, J= 4,7 Hz, 1 H), 4,78 - 4,64 (m, 1 H), 4,44 - 4,32(m, 1 H), 3,43 (ddd, J= 13,5, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 4H), 2,83 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,69 (dd, 2H), 2,23 - 2,00 (m, 2H), 1,03 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 522,3 2,72 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,58 (d, J= 94 Hz,1H), 7,23 (t, J =53,8 Hz, 1 H), 7,07 (LU = 6,2 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1 H), 4,30 - 4,24 (m, 1 H), 4,19 - 4,13 (m, 1 H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,52 -3,43 (m, 4H), 2,96 - 2,83 (m, 6H), 2,65 (dd, J = 12,9, 10,1 Hz, 1 H), 1,87 - 1,77 (m, 1 H), 1,76 -1,63 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 1 H), 1,29- 1,17 (m, 1H).
o ee o O 466,2 2,62 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 - 8,36 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,02 (m, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,59 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H), 2,96 - 2,75 (m, 9H), 2,68 - 2,56 (m, 1 H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,53 - 1,41 (m, 1 H), 1,29-1,14 (m, 1H).
468,2 2,35 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,57 (d J= 94Hz,1H), 7,33 - 6,96 (m, 3H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 4,27 4,18 (m, 1 H), 4,13 - 4,03 (m, 1 H), 4,01 - 3,93 (m, 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,91 - 2,77 (m, 4H), 2,58 (dd, J = 12,8, 10,5 Hz, 1H).
| 1º jLems Plus! LEMS RT RM NÚ I1-70 | 450 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,59 - 8,51 (m, 2H), 8,46 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,62 (d, J=9,4Hz,1H),7,28(t,J= 52,5 Hz, 1 H), 4,82 (vbrs, 1 H), 4,24 (vbrs, 1 H), 3,79 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,88 -2,82 (m, 1 H), 2,13 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 1 H), 1,50 - 1,39 (m, 1H).
I1-71| 5021 2,73 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (s, 1 H), 8,45 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,60 (d J= 94 Hz, 1H), 7,33 - 7,06 (m, 2H), 6,83 - 6,71 (m, 2H), 4,46 -4,35 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 1 H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 1 H), 3,01 - 2,92 (m, 5H), 2,85 (s, 3H), 2,27- 1,90 (m,2H).
11-72] 547,2 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,79 - 9,53 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,58 (d, J=9,4Hz,1H),7,21 (tJ= 54,0 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 6,1Hz,1H), 6,92 (s, 1 H), 6,54 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,29 - 4,13 (m, 6H), 4,11 (s, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 6H), 2,84 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,70 - 2,61 (m, 1 H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 1 H), 1,30 - 1,18 (m, 1H).
| 1º jLems Plus! LEMS RT RM NÂÚÂÚNÚNÚNÚN 1-73 | 466,2 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,13 (dJ = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,48 (d, J =9,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 2H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,23 (tJ=53,8Hz,1H),7,07 (tJ= 6,2 Hz, 1 H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 1 H), 3,10 - 2,88 (m, 6H), 2,83 -2,74 (m, 1 H), 2,58 - 2,52 (m, 1 H), 1,95 - 1,78 (m, 3H), 1,74 - 1,60 (m, 1 H), 1,30-1,13 (m, 1H).
1-74 336 0,88 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 - 8,54 (m, 2H), 8,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,09 (m, 3H), 6,92 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,61 - 4,45 (m, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 1 H), 4,24 -4,14 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1 H), 2,95 - 2,88 (m, 5H), 2,74 (dd, J= 13,0, 10,2 Hz, 1 H), 2,65 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 1 H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 1 H), 1,32 -1,22 (m, 1H).
I-75| 487,2 2,57 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,37 (dJ= 5,9H2,1H), 8,17 (d, J= 2,5Hz, 1 H), 7,61 (d,J =9,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,30 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,07 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 3,44 (ddd, J =13,4,5,8,3,5 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 1,24 (s, 1 H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[176] asa | a |
[Ir ensPu| Tem RT RM [nz] 380 [aa [NÃ | ema De Do 11-79 343,1 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,79 (s, 1 H), 8,63 (s, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz,1H),8,17 (d J= 6,6 Hz, 1 H), 7,71 (d J= 94 Hz, 1H), 7,66 - 7,49 (m, 2H), 7,29 (t J = 53,9 Hz, 1 H), 4,34 (s, 4H), 4,22 (t, J= 6,2Hz,4H). 466,2 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,50 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, JU = 53,8 Hz, 1 H), 7,09 (t, J= 6,1 Hz, 1 H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1 H), 4,16- 4,07 (m, 2H), 3,09 - 2,88 (m, 6H), 2,82 (dd, J = 13,0, 10,0 Hz, 1 H), 1,94 - 1,84 (m, 1 H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 1 H), 1,38 - 1,22 (m, 1H). 2,33 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,85 (s, 1 H), 8,78-8,76 (d, 1 H), 8,19-8,17 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 2H), 7,66 (d, 1 H), 7,28-78,07 (t, 1 H), 4,86-4,80 (m, 4H), 4,50 (m, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,79 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1 H), 3,30-3,25 (mascarado, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,11-3,7 (m, 1 H), 2,95(s, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 4611 2,72 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,24 (t J = 53,8 Hz, 1 H), 7,07 (t J = 6,2 Hz, 1 H), 3,57 (dd, Jy = 42,3, 11,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 1 H), 3,07-2,83 (m, 6H), 2,69 (dd, J = 11,8,9,6 Hz, 1 H), 1,85 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 1,69 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 1,21 (q, J=11,1,10,1 Hz, 1H).
1-83 | 534,2 2,61 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,59 (d,J= 9,5H2,1H), 7,23 (t J =53,8 Hz, 1 H), 7,06 (t J = 6,1 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,74 (s, 4H), 4,24 - 4,11 (m, 6H), 2,98 - 2,82 (m, 6H), 2,68 (dd, J = 12,9, 10,0 Hz, 1 H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 1 H), 1,30-1,17 (m, 1H).
508,2 2,43 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 - 8,88 (m, 1 H), 8,80 - 8,59 (m, 2H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,36 - 7,10 (m, 3H), 6,96 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 5,39 (p, 1H), 4,52 - 4,37 (m, 2H), 4,30- 4,19 (m, 1 H), 4,18 - 4,03 (m, 3H), 3,04 -2,87(m, 6H), 2,72 (dd, J = 13,1, 10,2 Hz, 1 H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,56 -1,41 (m, 1 H), 1,35- 1,21 (m, 1H).
| 1- jLems Plus| Lems RT [RM | 508,2 2,39 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,54 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,57 (d J= 94 Hz, 1H), 7,22 (t J = 53,9 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,62 - 4,53 (m, 1 H), 4,29 - 4,22 (m, 1 H), 4,21 - 4,12 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 3H), 2,92 - 2,85 (m, 6H), 2,68 -2,61 (m, 1 H), 1,88 - 1,79 (m, 1 H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1 H), 1,28-1,17 (m, 1H).
534,2 2,7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d J= 94 Hz, 1H), 7,24 (t J =53,8 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,46 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,26 - 4,20 (m, 3H), 4,18-4,12 (m, 1 H), 4,07 -4,03 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 8H), 2,71 - 2,61 (m, 1 H), 1,88 - 1,77 (m, 1 H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 1 H), 1,30 - 1,16 (m, 1H).
1-87 437,1 2,28 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,65(s, 1H), 849 (d J= 94 Hz, 1 H), 8,40 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 8,37 - 8,29 (m, 1 H), 7,64 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,09 (m, 2H), 3,94 - 3,87 (m, 1 H), 3,87 - 3,79 (m, 1 H), 3,05 - 2,87 (m, 6H), 2,78 (dd, J = 12,7, 9,8 Hz, 1 H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,65 - 1,53 (m, 1 H), 1,34-1,19 (m, 1H).
[iss ar | ag |
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 510,2 2,65 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 - 8,39 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,02 (m, 2H), 6,69 - 6,61 (m, 2H), 6,25 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1 H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 6H), 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 1 H), 1,28 - 1,17 (m, 1H). [irao | asa Pra paz [or Doo) 533,2 2,39 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 - 8,49 (m, 2H), 8,44 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 9,4 Hz,1 H), 7,22 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 7,06 (tJ=6,1Hz,1H),6,92(s, 1H), 6,55 (s, 1 H), 4,27 - 4,22 (m, 1 H), 4,21 - 4,14 (m, 5H), 4,12 (s, 4H), 2,95 - 2,84 (m, 6H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 1 H), 1,30 -1,18 (m, 1H).
449,2 2,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1 H), 8,68 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 12Hz,1H),7,89 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,56-7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J=7,2Hz, 1 H), 3,37 (t J = 12,0 Hz, 1 H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,04 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 2,98 (s,3H), 1,91 (q, J = 18,7, 16,9 Hz, 1 H), 1,73 - 1,36 (m,2H).
| 1- jLems Plus| Lems RT [RM | 453,1 2,25 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,78 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 840 (d J= 1AHz, 1H), 8,01 (d, J=2,8Hz,1H),7,81 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,33 (t J= 53,7 Hz, 1 H), 7,25-7,15 (m, 2H), 4,26 (d, J= 13,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,17 (td, J = 6,0, 3,9 Hz, 2H), 3,01 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,92 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 1 H), 1,24 (d, J= 6,1 Hz, 3H).
464,1 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,69 (d, J= 27,0 Hz, 2H), 8,58 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,82-7,65 (m, 2H), 7,37 (t J = 53,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, = 13,2,7,4 Hz, 1 H), 3,85 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 1 H), 3,43 (q, J= 10,5 Hz, 1 H), 2,16 - 1,90 (m, 4H), 1,80 - 1,69 (m, 1 H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,39 (d, J= 2,2 Hz, 2H).
521,2 2,44 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 (s, 1 H), 8,42 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,56 (d J= 94 Hz, 1H), 7,22 (tl JU =53,9 Hz, 1 H), 7,07 (t J = 6,1 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,29 - 4,22 (m, 1 H), 4,19- 4,12 (m, 1 H), 3,45-3,41 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 6H), 2,84 - 2,77 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1 H), 1,86 - 1,76 (m, 1 H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,52-1,31 (m, 1 H), 1,28- 1,17 (m, 1H).
[Ir] ara | ze [o
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 452,2 2,15 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,46 (s, 1 H), 8,33-8,30 (d, 1H), 8,23 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,64- 7,62 (d, 1H), 7,42 (m, 1 H), 7,16- 6,94 (t, 1 H), 4,22-4,12 (m, 2H), 3,42 (d, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,08-2,96 (m, 5H), 2,60-2,38 (m, 5H). mr za o [too] as [BRR 449,2 2,39 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,89 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 8,39 (s, 1 H), 7,64 (d, J=94Hz,1H),7,26(t J= 53,8 Hz, 1 H), 3,72 - 3,63 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,35 - 3,22 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,74 -1,63 (m,2H). 437,2 2,02 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,72 (s, 1 H), 842 (d, J=9,5H2,1 H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,11 (d,J =6,5Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 6,6, 1,5Hz, 1H), 7,75 (d, J= 9,5H2,1 H), 7,09 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,27- 4,15 (m,2H), 4,08 (dt, J= 13,1,1,5 Hz, 1 H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,57 -3,45 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,35 (s, 2H), 3,18 (dd, J= 12,9, 10,6 Hz, 1H). mea Does do
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 435 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (d J= 5,38Hz, 1H), 7,67 (d,J= 1,3 Hz, 1H),7,61 (d, J=9,4Hz,1H),7,42 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,36- 4,24 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 1 H), 3,20 - 3,07 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 12,9, 9,9 Hz, 1 H), 1,88 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1 H), 1,80-1,56 (m,4H), 1,49 (dtt, J= 15,8, 12,3, 4,0 Hz, 1 H), 1,24 (tt, J = /15,3,7,7 Hz, 1H).
453,1 2,22 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,3,4,9Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 9,5Hz,1H),7,31- 7,07 (m, 3H), 4,27 - 4,02 (m, 3H), 3,71 -3,39(m,3H), 3,39-3,11 (m, 2H), 2,98 (d, J = 13,6Hz, 3H), 1,28- 1,18 (m,3H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM NÚ 453,1 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (d, J= 10,8 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J= 9,4,2,5Hz, 1H), 8,24 (t J = 5,6Hz,1H),7,88 (d, J= 24,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 9,4, 3,7 Hz, 1H),7,63-7,55 (m, 1 H), 7,33 (t J = 53,7 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 48,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,23-4,15(m, 1 À), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,33 (m, 1 H), 3,05 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,97 (d,J= 14,6 Hz, 3H), 2,84 (dd, J = 13,1, 10,2 Hz, 1 H), 1,23 (dd, J= 6,7, 2,6 Hz, 3H).
1-107/ 398,7 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,28 (d J= 5,8Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,56 (br s, 1 H), 7,28 (t J= 53,9 Hz, 1 H), 4,62 - 4,59 (m, 1 H), 4,37 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 4,20 (d, J= 12,3 Hz,1 H), 4,05 (d,/= 11,5 Hz, 1 H), 3,74 (td, J= 11,7, 3,2 Hz, 1 H), 3,05- 2,95 (m, 2H)
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 398,6 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,28 (d J= 5,38Hz, 1H), 7,80 (br s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,5Hz,1H),7,57 (dd, ,J= 5,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,56 (brs, 1 H), 7,28 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J=10,6,2,5Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,20 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 4,05 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,77-3,72 (m, 1 H), 3,05 - 2,95 (m, 2H). [toa asta | as | 439,1 2,07 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (s, 1 H), 8,51 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,36 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 8,12 (d, J= 2,6 Hz, 1H),7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,41 -7,14(m, 2H), 6,94 (d,J= 5,9 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J=11,3,3,2Hz, 1H), 3,99 (d J= 12,7 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,17 (tl J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 1H). 453,2 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,31 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,44 (d, J= 9,4 Hz, 1 H),7,59 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,22 (t J =53,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (dJ= 1,1H2,1H), 4,29 - 3,93 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 6H), 2,70 - 2,60 (m, 1 H), 1,89 - 1,79 (m, 1 H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 1 H), 1,27-1,17 (m, 1H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 454,3 1,85 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J=5,8,1,1 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=4/4, 1,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,4,2,9 Hz, 1H), 7,31 (t J= 53,6Hz, 1H), 4,37 (s, 3H), 3,97 (s, 1 H), 3,56 - 3,36 (m, 1 H), 3,23 - 3,02 (m, 2H), 3,00 - 2,81 (m, 4H), 1,76 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 1,55 (d J= 114 Hz, 1 H), 1,46- 1,26 (m, 1H). 357,1 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (s, 1 H), 8,65 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 8,51 (d J=9,4Hz, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,36 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 5,03 - 4,89 (m, 1 H), 4,23 (t, JU = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (t J =5,6 Hz, 2H). Jetta | 4652 as saia [oa [o 466,1 2,61 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,6 Hz, 1H),7,63 (d J= 9,3Hz, 1H), 7,37 - 7,05 (m, 2H), 6,99 - 6,60 (m, 2H), 4,20 -3,99 (m, 2H), 3,03 (s, 1 H), 2,98 - 2,81 (m, 9H), 1,90 - 1,81 (m, 1 H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 1 H), 1,34 - 1,20 (m, 1H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1117] 462,1 2,5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,05 (d, J= 1,8Hz, 1H), 8,75(s, 1H), 8,51 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,46 (dJ= 1,8Hz,1H),7,67 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,69- 3,56 (m, 2H), 3,06 - 2,92 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 12,0, 9,5 Hz, 1 H), 1,96 -1,81 (m, 3H), 1,77 - 1,64 (m, 1 H), 1,32 - 1,16 (m, 1H).
453,1 2,33 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1 H), 8,51 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 5,9Hz2,1H),7,28(tJ = 538Hz,1H),7,15(tJ=62 Hz, 1 H), 4,12-4,06 (m, 1 H), 4,00 (p, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,87(dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1 H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,28 - 3,15 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,3Hz, 3H). 453,1 2,41 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 (s, 1 H), 8,51 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,25 (d, J =5,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,60 (d, J= 5,6 Hz, 1 H),7,28(t J = 538Hz,1H),7,22(tlJ=63 Hz, 1 H), 4,33 (d, J=12,4 Hz, 1 H), 4,21 (dt, J= 13,1, 1,9Hz, 1H), 3,75-3,64 (m,2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,2Hz, 3H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM NÚ 467,8 2,8 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,45 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,60 (d, J= 94 Hz,1H), 7,39 - 7,13 (m, 2H), 7,10 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,32 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,03 - 2,84 (m, 6H), 2,72 (dd, J = 13,0, 10,2 Hz, 1 H), 1,91 - 1,81 (m, 1 H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 1H).
439,1 2,22 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,28 (d J= 5,3Hz, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 5,3, 1,3Hz,1 H), 7,27 (t J= 53,7 Hz, 1H), 7,22 (tJ=6,3Hz,1H),4,34 (dj J= 124 Hz, 1H), 4,12(d, J= 12,2 Hz, 1 H), 4,02(dd, J=/ 11,4,3,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,15 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,66 - 2,64 (m, 1H).
455,1 2,74 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1H), 8,49 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,65 (d, J= 94 Hz,1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (t J= 53,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 1 H), 4,23 -4,13(m, 1 H), 3,05 - 2,95 (m, 1 H), 2,95 - 2,89 (m, 5H), 2,74 (dd, J = 13,1, 10,3 Hz, 1 H), 1,90- 1,81 (m, 1 H), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 1 H), 1,32 - 1,21 (m, 1H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 423,1 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H),7,27 (t J= 54,0 Hz, 1H), 7,21 -7,16(m, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,5,7,3 Hz, 1 H), 3,60 -3,55 (m, 1 H), 3,46 (dt, J= /10,3,7,4Hz,1 H), 3,25 (dd, J = 10,5, 6,8 Hz, 1 H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,53 - 2,47 (m, 1 H), 2,17-2,10 (m, 1 H), 1,81 (da, J= 12,0,7,9 Hz, 1H).
439,1 2,51 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,84 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,52 (d, J=9,4Hz,1H),8,20 (d J= 5,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 94Hz, 1H), 7,53 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,98 (dt, J =11,6,5,5 Hz, 1 H), 1,90 - 1,67 (m, 1 H), 1,60 (s, 1H).
437,1 2,3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,28 (d J= 5,9Hz,1H), 8,11 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,25(t, J=53,9 Hz, 1H), 7,12(t J= 6,1H2,/1H), 6,83 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1 H), 4,04 - 3,95 (m, 1 H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,06 - 2,86 (m, 6H), 2,76 (dd, J= 13,1,10,3 Hz, 1 H), 1,90- 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 1 H), 1,35-1,21 (m, 1H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM NÚ 451,1 2,39 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 5,3Hz, 1H), 7,75(s, 1 H), 7,64 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 5,3, 1,3H2z,1 H), 7,29 (t J= 53,7 Hz, 1 H), 3,89 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 3,82 (d J = 9,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,54 - 3,52 (m, 2H), 3,07 (s,3H).
1127 3731 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,33 (d J= 5,9Hz, 1H), 8,14 (d, J= 2,5Hz, 1H), 7,61 (d,J =9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1 H), 3,68 - 3,60 (m, 4H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
436,1 2,5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 5,3,0,7 Hz, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 1 H), 7,61 (d,J = 9,4Hz,1H),7,42 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,29 (tt, J=8,9,3,6 Hz, 2H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 12,9, 11,5, 2,9 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,0, 9,6 Hz, 1 H), 1,94- 1,86 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 1,49 (tdd, J =11,9, 7,9, 3,9 Hz, 1 H), 1,31 - 1,45 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 451,1 2,69 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (s, 1 H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,70 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (t,J = 53,7 Hz, 1 H), 7,12(t J= 6,2 H2,1 H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 3,27 - 3,12 (m, 1 H), 3,09 - 2,86 (m, 6H), 1,94 - 1,74 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 1 H), 1,41 - 1,27 (m, 1H). 462,2 2,71 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,04 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,96 (d, J= 1,1Hz,1H),7,67 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,29 (tl J= 53,7 Hz, 1H),7,12(t J= 6,1 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1 H), 4,26 - 4,16 (m, 1 H), 3,05 (ddd, J= 13,5, 11,3,3,0 Hz, 1 H), 2,97 - 2,88 (m, 5H), 2,79 (dd, J = 13,1, 10,2 Hz, 1 H), 1,90- 1,81 (m, 1 H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 1 H), 1,34- 1,20 (m, 1H). 1-131/ 489,2 1,9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,39 (s, 1 H), 9,24-9,18 (m, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,68 (d J= 5,2 Hz, 1H), 8,54 (d J= 94 Hz, 1H), 8,47 (dd, J= 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,27 (s, 1 H), 4,51 (dd, J = 13,3, 5,6 Hz, 1 H), 4,37 (td, J = 11,8, 10,9, 2,9 Hz, 1H), 3,66 (dt, J =13,2, 6,8 Hz, 1H), 3,51 (d J= 137Hz,1H), 3,38 (td, J = 8,9,4,7 Hz, 1 H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 2,40 - 2,27 (m, 1H).
[Er esPe pes RREO 489,9 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,33 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,66 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J= 5,2, 17 Hz, 1H), 7,71 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,39 - 7,15 (m, 2H), 4,28 - 4,15 (m, 1 H), 4,II- 3,93 (m, 1 H), 3,47 (ddd, J = 13,6, 5,9, 3,4 Hz, 1 H), 3,25-3,18 (m, 1 H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,31 (t, J=12,6 Hz, 1H).
451,2 2,58 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 5,4, 0,6 Hz, 1 H), 7,65 - 7,63 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 4,56 - 4,46 (m, 1 H), 4,34 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (td, J = 12,5, 2,8 Hz, 1 H), 2,63 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1 H), 1,87 - 1,70 (m, 2H), 1,49 (tddd, J = 16,7, 12,7, 7,6, 3,7 Hz, 2H), 1,380 (qd, J = 12,3, 3,8 Hz, 1 H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 451,2 2,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,64 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 5,3, 1,3 H2z,1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,02 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 4,31 (t J = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 1,90 (d, J= 11,5Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,1,5,5, 3,3 Hz, 1 H), 1,57- 1,40 (m, 2H), 1,34 (qd, J = 12,1, 3,7 Hz, 1 H), 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3H).
1-135] 375,1 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,79 (s, 1 H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,25 (d J= 5,7Hz2, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 5,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,48 - 7,14 (m, 3H), 4,40 (dt, J = 13,1, 1,9 Hz, 1 H), 4,06 (ddd, JU = 10,3,6,7,2,8 Hz, 3H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,26 - 3,16 (m, 1 H), 3,14- 3,03 (m, 1H).
449,2 2,56 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (s, 1 H), 8,50 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,24 (d J= 58 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,28 (tl J= 53,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2H), 3,67 -3,61 (m, 4H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,84 - 1,82 (m, 2H), 1,64 (br s, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚN 1-137| 440,2 1,53 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,56 - 8,52 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,47 -7,14 (m, 2H), 5,24 - 5,15 (2xs, 1 H), 3,82- 3,78 (m, 0,4H), 3,63 - 3,51 (m, 3,6H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,98 - 2,96 (2 xs, 3H), 2,15-2,11 (m, 0,2H), 1,98- 1,92 (m, 1,8H).
421,2 2,12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J=9,4Hz, 1H), 8,23 (d J= 5,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,69 (m, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,43 (dt, J= 5,3, 1,2 Hz, 2H), 4,46 - 4,33 (m, 1 H), 4,31 -4,14(m, 1 H), 3,78 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 3,16 - 3,01 (m, 3H), 3,00 - 2,95 (m, 3H), 2,21 (d, J=13 Hz, 1 H), 2,04 - 1,91 (m, 1 H), 1,71 (da, J = 12,2, 4,0 Hz, 1 H), 1,54 (dd, J= 16,9,7,8Hz, 1H), 1,44(qd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H). 455,2 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,22 (dJ= 54Hz,1H), 7,74 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H),7,46 (d J= 5,5Hz,1H), 7,43 - 7,35 (m, 1 H), 7,27 (s, 1H), 4,37(dd, J=/ 14,0, 9,4 Hz, 1 H), 4,14 (dt J=13,1,3,9 Hz, 1H), 3,28-3,13 (m, 4H), 1,98- 1,61 (m, 4H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 440,1 1,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,56 - 8,52 (m, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,46 -7,18 (m, 1H),7,11(brs, 1H), 442(s, 0,5H), 4,34 (s, 0,5H), 3,91 - 3,87 (m, 0,4H), 3,75 (d, J= 12,4 Hz, 0,2H), 3,69 - 3,59 (m, 2H), 3,47 (d, J=10,8 Hz, 0,4H), 3,29 (q, J = 11,7, 10,2 Hz, 1 H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 2,96 - 2,94 (2 x s, 3H), 242 - 2,38 (m, 2H).
453,1 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,59 (d J= 94 Hz, 1H), 7,22 (t, J =53,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,73 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 4,23 - 4,00 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 6H), 2,68 - 2,62 (m, 1 H), 1,90 - 1,79 (m, 1 H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,54 -1,43 (m, 1 H), 1,28 - 1,17 (m, 1H).
467,2 2,81 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1 H), 845 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,59 (d J= 94 Hz, 1H), 7,39 - 7,12 (m, 2H), 7,09 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 0,9Hz, 1H), 4,31 (dd, J=/13,0,3,7 Hz, 1H), 4,25 -4,18 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,02 - 2,87 (m, 6H), 2,71 (dd, J = 13,0, 10,1 Hz, 1 H), 1,89-1,81 (m, 1 H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 1 H), 1,32-1,20 (m, 1H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM ÂÚÂÚÂÚÂÚNÚNN | 373,1 2,09 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,24 (d J= 5,38Hz,1H), 7,71 (s, 1 H), 7,62 (d J= 9,4 Hz, 1H),7,43 (d J= 54Hz,1H), 7,34 (s, 1 H), 7,26 (t, JU = 53,9 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 445 (d, J= 12,1 Hz, 1 H), 4,34 (d J= 124 Hz,1 H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,38 -2,33 (m, 1 H), 1,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,62 (m, 2H), 1,52- 1,47 (m, 1H).
423,1 2,28 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (d J= 5,8Hz, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,63 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 5,3,1,3Hz,1 H), 7,29 (t J= 53,7 Hz, 1 H), 6,89 (s,2H), 4,38-4,34 (m, 1 H), 4,22 (dt, J=13,24,1 Hz, 1 H), 3,10 - 2,90 (m, 4H), 2,19 - 2,13 (m, 1 H), 2,02 - 1,98 (m, 1 H), 1,76 - 1,70 (m, 1 H), 1,57 -1,50 (m, 1 H), 1,45-1,38 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÂÚÂÚNÚNÚNÚN 387,2 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,22 (d J= 5,2Hz, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,40 (d J= 6,5Hz, 1H), 7,33 (s, 1 H), 7,31 (JU =53,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1H), 4,28 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 2,93 (td, JU = 13,0, 12,2, 2,9 Hz, 1H), 2,71 -2,66 (m, 1 H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,83- 1,80 (m, 1 H), 1,71 (dt.J = 13,3, 3,6 Hz, 1 H), 1,54- 1,45 (m, 1H), 1,24(gd,J = 12,0, 3,9 Hz, 1H). 376,2 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (d J= 5,8Hz, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,63 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 5,3, 1,3Hz,1 H), 7,28 (t J= 53,9 Hz, 1 H), 4,50 (t J= 5,2Hz,1H),4,24 (d J= 12,4 Hz, 1H), 4,14 (d J= 13,3 Hz, 1 H), 3,97(dd, J= / 11,1,2,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 2,90 (td, ul = 12,5,3,5 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J = 12,7, 10,6 Hz, 1 H), 1,69- 1,65 (m,2H).
I1-147| 3981 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,79 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,26 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 13,3, 4,0 Hz, 4H), 7,29 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J= 10,4, 2,7 Hz, 1 H), 4,35 (d J= 13,5Hz,1H),4,18 (dJ= 13,8 Hz, 1 H), 4,09 - 4,06 (m, 1 H), 3,77 (td, J=11,7,2,8Hz, 1H), 3,12 (dt, J=24,2, 11,1 Hz, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 467,1 2,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,24 (dJ= 54Hz,1H), 7,69 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,26(tJ= 539Hz,1H),7,14(s, 1H), 4,45 (d, J= 12,3Hz,1H), 4,14 (dy J= 12,0 Hz, 1H), 3,87- 3,82 (m, 1 H), 3,08 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 2,57 - 2,53 (m, 1 H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
439,1 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 5,3Hz,1H), 7,70 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,54 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,27 (t J= 53,7 Hz, 1 H), 7,22 (t J=6,3Hz,1H),4,34 (dj J= 12,2 Hz, 1H), 4,12 (d J= 12,7 Hz, 1 H), 4,08 - 4,00 (m, 1 H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,14 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 1 H), 2,95(s, 3H), 2,68 - 2,64 (m, 1H).
372,2 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,46 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,76(t J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1 H), 7,57 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,40 (t J=8,0 Hz, 1 H), 7,24 (t J= 53,8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,24 (dt, J=33,2,5,2 Hz, 4H), 2,06 (s, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 406,1 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=9,4Hz, 1 H), 8,17 (dd, J= 6,1, 4,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=9,4,2,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,36 (td, JU = 53,7, 21,8 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J =32,8, 13,2 Hz, 1H), 4,14 (t J= 14,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J= 45,0,31,8 Hz, 1H), 2,90-2,65 (m,2H), 2,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,18 (s, 1 H), 2,05- 1,90 (m, 1 H), 1,82 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,64 (LJ= 12,1Hz,1H), 1,52(q, J=/ 11,3, 10,9 Hz, 1H).
440,2 1,49 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,56 (d J= 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,47 - 7,15 (m, 2H), 4,22 (d, J= 35,8 Hz, 1 H), 3,74 (s,2H), 3,50 (d, J= 13,2Hz, 1H), 3,07 (s, 1 H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H).
473,1 2,58 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,49 (s, 1 H), 8,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (dJ= 54Hz,1H), 7,86 (d J= 1,2H2,1H),7,64 (d, J=9,4Hz,1H),7,48 (dd, J= 5,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,06 (t, J =54,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J= 13,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz, 1 H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 3,36 - 3,34 (m, 1 H), 3,22 -3,12 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (ddd, J = 21,0, 9,5, 4,8 Hz, 1H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 437,2 2,43 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,64 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz,1 H), 7,26 (t J= 53,8Hz,1H),7,11 - 7,08 (m, 1 H), 4,39 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1 H), 4,24 - 4,20 (m, 1 H), 2,98 - 2,91 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 13,1, 10,3 Hz, 1 H), 1,88- 1,84 (m, 1 H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 1 H), 1,29- 1,22 (m, 1H).
437,2 2,44 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,64 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,24 (d J= 54Hz,1H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 5,3, 1,2Hz,1 H), 7,26 (t J=/ 53,8 Hz, 1 H),7,10 (t J = 6,2 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,25 - 4,20 (m, 1 H), 2,98 - 2,91 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 13,0, 10,3 Hz, 1 H), 1,85 (dd, J = 13,2, 4,1Hz, 1 H), 1,77- 1,68 (m,2H), 1,54 -1,46 (m, 1 H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).
399,1 2,06 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,49-1,64 (m, 2H), 1,69-1,87 (m, 3H), 1,93-2,03 (m, 1 H), 2,77-2,94 (m, 2H), 3,11-3,28 (m, 2H), 4,29 (d, J=12,6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 7,06-7,48 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,66-7,76 (m, 2H), 8,20 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,47 (d, J =9,5 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1157] 437,1 2,16 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,14-1,33 (m, 1 H), 1,40-1,58 (m, 1 H), 1,63-1,90 (m, 3H), 2,66 (dd, J = 12,8, 10,6 Hz, 1 H), 2,84-3,00 (m, 6H), 4,22 (br. d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,40 (br. d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,05- 7,47 (m, 3H), 7,61 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 8,22 (d J=5,1 Hz, 1H), 847 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
454,3 1,91 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,58 - 8,50 (m, 2H), 8,00 (d J= 1,2H2z,1H),7,70 (d, J=9,4Hz,1H),7,30(tJ= 53,6 Hz, 1 H), 7,02 (t J =6,7Hz, 1 H), 4,71 (s, 1H), 3,91 (s, 1 H), 3,30 (d, J=18,1 Hz, 3H), 3,00 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,85 - 1,68 (m, 2H), 1,60 (dd, J = 19,0, 9,2 Hz, 2H).
1-159] 454,3 2,15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 - 8,61 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d, J=1,2H2,1 H),7,71 (d,J= 9,4 Hz, 1H),7,46 - 7,01 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,09 - 4,04 (m, 1 H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 3,43(ddd, J= 10,7, 5,0, 2,5 Hz, 1 H), 3,11 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3H), 1,22 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚ 371,2 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1 H), 8,25 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,57 (d J= 5,5 Hz, 1H), 7,28 (t J = 53,9 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 0,85 n-0,83 (m, 2H), 0,80 - 0,78 (m, 2H).
399,3 2,29 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1 H), 8,50 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2H), 8,21 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,28 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,66 -3,63 (m, 4H), 3,10 (s, 4H), 1,67 ( J= 5,9 Hz, 4H), 1,61 (t, J =5,7 Hz, 4H).
360,2 2,36 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,21 (djJ= 5,0Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,20 (t J = 53,9 Hz, 1 H), 4,58 (t J =5,2 Hz, 1 H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 4,31 -4,27 (m, 1 H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 1 H), 2,68 (dd, J = 13,0, 10,4 Hz, 1 H), 1,80- 1,77 (m, 1 H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 1 H), 1,23 (qd, J = 12,1,3,9 Hz, 1H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 387,3 2,16 1H RMN (400 MHz, 380 K, DMSO- d6) 5 8,51 (s, 1 H), 8,39 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,21 (d J= 6,0Hz, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,55 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=5,3, 1,4Hz, 1H), 7,17 (t J=54,1 Hz, 1 H), 3,88 - 3,76 (m, 4H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 5H).
359,2 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 5,3,0,7 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 3,89 - 3,85 (m, 4H), 3,25 - 3,23 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 2H).
343,2 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,46 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,61 (d, Jy = 9,4 Hz, 1 H), 7,38-7,16 (m,3H), 4,73 (s, 1 H), 3,68 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 9,3, 2,1Hz, 1 H), 3,26 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H), 2,84 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 1,80 (d J= 8,5Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
345,2 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,18 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 - 7,14 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÂÚNÚNÚNÚN 1-167] 385,2 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,27 (d J= 53Hz,1H), 7,75(s, 1 H), 7,63 (d J= 9,4 Hz, 1H),7,54 -7,53 (m, 1 H), 7,30 (t, = 53,8 Hz, 1 H), 4,63 - 4,59 (m, 1 H), 4,49 - 4,45 (m, 1 H), 3,90 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 1 H), 2,90 - 2,80 (m, 1 H), 2,69 - 2,66 (m, 1 H), 2,31 - 2,28 (m, 1 H), 2,21 - 2,15 (m, 1 H), 1,69 - 1,63 (m, 1 H), 1,21 (d J= 7,1 Hz, 1H).
374,2 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 9,7 Hz, 1H),8,22 (d J= 5,3Hz,1H), 7,68 (s, 1 H), 7,61 (d, J= 9,6 Hz, 1H),7,41 (d J= 52H2,1H), 7,28 (t, J = 53,8 Hz, -1H), 4,39 - 4,37 (m, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 2,86 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,76 (d.J = 13,0 Hz, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1 H), 1,40 (q, J= 6,6 Hz, 2H), 1,21- 1,12 (m, 2H).
361,2 1,88 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,24 (dJ= 53Hz,1H), 7,69 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,45 (dd, J= 5,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,26 (t J= 53,9 Hz, 1H), 4,77 -4,75(m, 1 H), 4,31 (d, J=12,1 Hz, 1H),4,19 (dJ= 124Hz,1H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,05 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,90 - 2,85 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2H), 2,56-2,52 (m, 1H).
| 1º |Lems Plus| Lems RT RM 1-170 403,2 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,68 (s, 1 H), 848 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (d J= 54 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,3, 1,3Hz,1 H), 7,30 (tl J= 53,7 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 8H), 3,32 (s, 3H).
1-171 373,2 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,83 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1H), 8,46 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,39) (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 8,09 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 9,4 Hz,1 H), 7,27 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 3,64 (dt, J = 6,4, 2,8 Hz, 4H), 3,37 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H - oculto under DMSO), 2,07 (s, 3H).
1-172 386,2 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,26 (d J= 5,3Hz, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 5,3, 1,3Hz,1 H), 7,29 (tl J= 53,9 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,48 (dd, J = 13,0, 4,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 3,74-3,67 (m,2H), 3,44 (tJ = 8,8 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J= 9,2,4,6 Hz, 1H), 2,91 (td, JU =12,4,3,3 Hz, 1 H), 2,85 - 2,76 (m, 2H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM NÚ I1-173| 386,2 2,07 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,26 (d J= 5,38Hz, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,63 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 5,4, 1,2H2,1 H), 7,29 (t J= 53,9 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,49 - 4,46 (m, 1 H), 4,35 (d, J= 11,4 Hz, 1 H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,44 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J= 9,2,4,8 Hz, 1 H), 2,91 (td J= 124, 3,2 Hz, 1 H), 2,85 - 2,76 (m, 2H).
I-174| 369,2 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 (s, 1 H), 8,50 - 8,48 (m, 2H), 8,33 (d, J= 5,3Hz, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,31 ( J = 53,8 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2H), 4,22 - 4,20 (m, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 2H).
I1-175] 386,2 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,26 (d J= 5,5Hz,1H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 5,3,1,3Hz,1 H), 7,29 (t J= 53,8 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,48 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,35 (d J= 13,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J= 9,2, 4,8 Hz, 1H), 2,91 (td, JU =12,6,3,4 Hz, 1 H), 2,85 - 2,76 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1176] 3731 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,68 (s, 1H), 8,48 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,27 (d, J= 5,1H2, 1H), 7,72(s,1 H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,51 (dd, J= 5,3,1,3 Hz, 1H), 7,30 (t J = 53,8 Hz, 1H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,61 - 3,58 (m, 6H), 2,07 (s, 3H).
I-177] 454,3 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 - 8,61 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J=1,2H2,1 H), 7,71 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,31 (t J= 53,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J= 117,6 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1 H), 3,57(td, J=/11,7,2,8 Hz, 1 H), 340(dd, J= 12,8,5,6 Hz, 1 H), 3,28 (ddd, J = 10,2,7,4, 2,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J=13,1 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,87 (d, J= 11,9 Hz, 1 H), 1,24 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
I1-178| 418,8 1,85 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,19 (d J= 1,3Hz,1H),8,75(s, 1H), 8,56 (dd, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 7,74 (d J= 9,5H2,1H),7,41 (LJ = 53,6 Hz, 1 H), 6,53 (t, J =5,5 Hz, 1H), 4,59 (t J= 5,5Hz, 1H), 4,25 -4,14 (m, 1 H), 3,99 (d, J= 14,7 Hz, 1 H), 3,39 (q, J= 6,1 Hz, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 1 H), 2,79 (td, J=12,6,2,8 Hz, 1H), 2,04 (d,J= 3,7 Hz, 1 H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,62 - 1,43 (m, 1H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM NÚ 1-179] 416,2 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,06 (d, J=6,6Hz,1H),7,93 (d J= 97 Hz, 1 H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,09 (t J=61H2,1H),4,13(d,J= 13,3 Hz, 1 H), 4,05 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 3,26 (t J= 12,0Hz, 1H), 3,08 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,99- 2,85 (m,8H), 1,94- 1,76 (m, 3H), 1,59 (q, J = 12,3Hz, 1H), 1,38 (t, J=10,7 Hz, 1H).
387,1 2,07 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,13 (d J= 1,3Hz,1H),8,78(s, 1H), 8,68 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,42 (d, J= 9,5H2z,1H),7,74 (d J= 9,5Hz, 1H), 7,14 (t J= 54,1 Hz,1 H), 4,82-4,65 (m, 4H), 4,01-3,53 (m, 1 H), 3,20 (s, 2H), 2,99 (s, 1 H), 2,59 - 2,33 (m, 1 H), 2,26 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,68 (m,3H).
mes [poe Do 389,1 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,57 (s, 1H), 841 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 8,22 (d J= 5,7 Hz, 1H), 7,82 (t J=71,3Hz, 1H), 7,77 (s, 1 H), 7,47 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J =9,6 Hz, 1 H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 401,1 2,33 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,39 (s, 1 H), 8,19 (d, J=5,3Hz,1 H), 8,14 (d, J= 9,3 Hz, 1H),7,74 (s, 1 H), 7,39 (dd, J =5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,09 (t J= 6,2H2,1H),4,37 (dj J= 13,5 Hz, 1 H), 4,24 (d, J= 13,0 Hz, 1 H), 2,98 - 2,84 (m, 6H), 2,64 (s, 4H), 1,91 - 1,80 (m, 1 H), 1,73 (ddd, J = 18,1, 8,9, 4,9 Hz, 2H), 1,58-1,37 (m, 1 H), 1,25 (tl, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H). EE Dr o 353,2 1,65 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,30 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 5,9Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (d J= 5,9Hz2,1H), 7,49 (d, J= 9,4 Hz, 1H),4,76(s, 2H), 3,74 - 3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,65 (m, 6H), 2,08 (s, 3H). mo Dm] O 187] 3431 1,95 1HRMN (500 MHz, DMSO) 5 8,62 (s, 1H), 8,38 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,25 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,65 (m, 2H), 7,55 (d, J= 9,5 Hz, 1H),7,47 (d J= 5,2H2,1H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,59 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1188] 355,1 2,02 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,68 (s, 2H), 8,56 (s, 1 H), 8,37 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 3,94 -3,90 (m, 2H), 3,69 - 3,66 (m, 2H), 3,36 - 3,28 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 1,86 - 1,81 (m, 1 H), 1,62 - 1,55 (m, 1H).
357,1 2,09 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J= 9,5Hz,1H), 8,24 (d, J= 5,5Hz, 1H),7,57(s, 1H),7,49 (d J= 9,5H2,1H), 7,36 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1 H), 4,45 - 4,42 (m, 1 H), 4,33 (d J= 13,4Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,1, 11,1 Hz, 1 H), 2,87 (td, J = 12,9, 3,2 Hz, 1 H), 2,37 -2,32 (m, 1 H), 1,91 (a J= 114Hz,1H), 1,76-1,70 (m, 1 H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 1H).
mo ss or mae oa [192 | ane aa | 1193] 337 2,03 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (s, 1 H), 8,23 (dd, J= 5,4,0,7 Hz, 1H), 8,15 (d J= 9,3Hz, 1H), 7,75 (brs, 1 H), 7,58 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,75 - 3,52 (m, 8H), 2,65 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Mm ser or [os] 327 a Do
[1 FEensPus| temswr faâm—a 418,4 2,04 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,72 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,25(t J= 6,2 Hz, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,05 (ddd, JU = 11,6,3,7, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (tt, J = 1,1, 2,7 Hz, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 1 H), 3,14 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,01 -2,96(m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 1,39 (t, J =7,5 Hz, 3H).
1-197 454,1 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,65 (s, 2H), 8,54 (d, 1 H), 7,99 (s, 1H),7,71 (d, 1 H), 7,29 (m, 2H), 3,87 (d, 1 H), 3,75-3,73 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,35 (mascarado, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,26 (m,3H).
467 2,05 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,75 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,48 (d, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,85(s, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,51 (m, 1H).
[tao] aro as 0
[1200] ass | ag | [na] 300 | 20 | qireag | aaa a sil) aa [maos | asa | ag o 27)=="“""--
[Er qemsP[remsRefmN ) 353 2,09 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,49 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,06- 8,11 (m, 2H), 7,83 (dd, 1 H), 7,17- 7,19 (d, 1 H), 4,20 (s, 3H), 3,86- 3,89 (m, 8H), 2,20 (s, 3H).
L1r2os Pago ras | BEM aro Do) 1207) 383 2,31 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1 H), 8,25-8,27 (d, 1H), 8,19 (s, 1 H), 8,11-8,13 (m, 1 H), 7,63 (d, 1H), 7,56-7,58 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,22-4,25 (d, 2H), 3,78-3,82 (m, 1 H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,13-2,15 (m, 1 H), 1,95- 1,99 (m, 1 H), 1,80-1,88 (m, 1 H), 1,73-1,78 (m, 1H).
357 2,12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (s, 1 H), 8,38-8,40 (d, 1 H), 8,25-8,26 (d, 1 H),7,72(s, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 2H), 3,64 (m, 6H), 2,08 (s, 3H).
L1r2o9 | age agr | feto so Por o) 414 1,99 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2Hz,1H),7,69(d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,47 - 7,26 (m, 2H), 3,74 (br s, 4H), 3,11 - 2,96 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,56(t, J = 5,6Hz, 4H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 402 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J=9,4Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J=9,5Hz,1H),7,47 -7,26 (m, 2H), 6,74 (s, 1 H), 4,47 (br s, 2H), 2,98 (t J = 12,6 Hz, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m,2H), 1,58 (ddp, J = 10,8,7,0,4,2, 3,3 Hz, 1H), 1,47 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 1,11 (qd, J = 12,6, 4,3 Hz, 2H).
452,3 2,3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 (s, 1H), 8,71 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=31,8Hz,1H),7,48-7,26 (m, 1 H), 7,16-7,11 (m, 1 H), 4,04 - 3,99(m, 1 H), 3,87 - 3,83 (m, 1 H), 3,70 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 3,49- 3,45 (m, 1 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 3,24-3,19 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 11,8 Hz, 3H),2,23 (d, J= 40,9Hz, 1H), 1,21 (d J= 18,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 14,2 Hz, 3H).
402 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,52 (d J=9,4Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,2H2z,1H),7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,46-7,25 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 4,32 (br s, 2H), 3,09 (t, J = 12,5Hz, 1 H), 2,81 (t, = 11,2Hz, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 2H), 1,96 - 1,83 (m, 1 H), 1,83- 1,70 (m, 1 H), 1,62 - 1,34 (m, 4H), 1,33-1,15 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 403 1,9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,35(t J=55,0 Hz, 1H), 6,10 (t, J = 5,9Hz, 1H), 5,41 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,10 (td, J = 12,3, 11,1, 2,8 Hz, 1H), 2,97 (t J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (t J= 11,7 Hz, 1H), 1,88- 1,74 (m, 2H), 1,63 (ddd, J = 11,3, 7,2, 4,1 Hz, 1 H), 1,46 (q, J = 12,4, 11,8 Hz, 1 H), 1,37- 1,20 (m, 1H).
415 1,91 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d J=9,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,34 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,17 (brs, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 4,38 - 4,25 (m, 1 H), 3,73- 3,45 (m, 4H), 2,46 - 2,41 (m, 1 H), 2,25 -2,09 (m, 1 H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 0,56 (td, J = 6,8,4,7 Hz, 2H), 0,38 - 0,26 (m, 2H).
1217 2,36 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,49 - 12,42 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,57 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d J= 1,2Hz, 1H), 7,67 (d J= 9,4 Hz,1 H), 7,61 - 7,24 (m, 2H), 6,05 (s, 1 H), 4,46 (s, 2H), 2,99 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,06 - 1,86 (m, 1 H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,18(qd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚN 436 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (s, 1 H), 8,72 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H),8,06 (d, J=1,3Hz,1H),7,70 (d J=9,4 Bz, 1 H), 7,52 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (tJ=7,7Hz,1H),7,16 (dj J= 7,6 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H).
424 2,04 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d,J= 1,2H2,1H),7,70 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,93 (s, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 3,15 - 2,95 (m, 4H), 2,17 - 2,15 (m, 1 H), 1,97 (brd, J= 114 Hz, 1 H), 1,79 - 1,76 (m, 1 H), 1,49 (tdd, J= 21,4, 11,4, 7,9 Hz, 2H).
mam de 452,3 2,36 1H RMN (500 MHz, CD30D) 5 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,28-7,04 (t, 1 H), 5,30 (br m, 1 H), 4,80-4,30 (br m, 2H), 2,95 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1 H), 1,47 (m,2H), 1,35 (m,3H).
TTTIIBAS | 1 [LeMSs Plus| LEMS RT RM 373,1 2,05 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,20 (dd, J = 5,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 0,8Hz, 1 H), 8,61 -8,53 (m, 2H), 7,75 (dd, J =9,5, 3,1 Hz, 1 H), 740 (d, J= 8,0Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 11,2 Hz) and 4,35 (d J= 13,0 Hz, 1 H), 4,15-3,98 (m) and 3,86 (d, J= 13,5 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 1 H), 3,23 - 2,62 (m, 2H), 2,06 (s, 4H), 2,01 - 1,73 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 46,2, 12,7 Hz, 1H). NB 2 rotamers, ap- prox 1:1 ratio. 391,1 2,34 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J= 9,2Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,5Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,59 (m, 6H), 2,07 (s, 3H). BE E e es ae a [Do 431,1 2,67 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,77 (s, 1 H), 8,61 - 8,56 (m, 1 H), 8,30 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,76- 7,72 (m, 1 H), 7,50 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 4,57 - 4,47 (mM, 1 H), 4,43 -4,32(m, 1 H), 3,86 (dd, J = 11,1,3,9 Hz, 1 H), 3,83 - 3,73 (m, 1 H), 3,23 - 3,11 (m, 1 H), 3,00 - 2,87 (m, 2H), 1,19 - 0,96 (m, 3H), 0,89 (ddd,J = 10,2, 7,1,4,8 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1-227| 440,1 1,95 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,36-1,62 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 1 H), 2,00 (d, J=11,7Hz, 1 H), 2,10- 2,24 (m, 1 H), 2,86-2,97 (m, 1 H), 2,99-3,23 (m, 6H), 4,09 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,43 (d, JU =13,2 Hz, 1H), 7,41 (d J=5,66Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,80 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=9,4Hz, 1 H), 8,71 (s, 1H).
426,1 2,04 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,51-1,68 (m, 1 H), 1,69-1,93 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1 H), 2,93-3,14 (m, 5H), 3,21-3,31 (m, 1 H), 4,25 (d, J=13,8 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,42-7,50 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 (d, J=9,4Hz,1 H), 8,30 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1H). 416,1 2,34 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,80 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,30 (d J= 5,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 9,5 Hz, 1H),7,77 (d J= 4,2Hz,1H), 7,75 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (dd, J= 5,4, 1,3 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J=10,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 4,21 (d J= 12,8 Hz, 1 H), 4,09 - 4,00 (m, 1 H), 3,73 (tdJ =11,7,2,8 Hz, 1 H), 3,07-2,93 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 416,3 2,34 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,80 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,30 (d J= 5,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 9,5 Hz, 1H),7,77 (dJ= 4,2H2,1H), 7,75 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (dd, J= 5,4, 1,3 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J=10,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 4,21 (d J= 12,8 H2z,1 H), 4,09 - 4,00 (m, 1 H), 3,73 (td, J = 11,7,2,8 Hz, 1 H), 3,07-2,93 (m, 2H).
1231] 441,1 1,9 IHRMN(300MHz, DMSO-d6) 1,39-1,63 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 1 H), 1,92-2,05 (m, 1 H), 2,77-2,88 (m, 1 H), 2,95 (s, 4H), 3,19-3,31 (m, 1 H), 4,10 (d, J=13,2Hz,1 H), 4,41 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 4,7 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, J=9,5Hz,1H),8,25 (d J=4,7 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
471,1 1,85 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,20-2,34 (m, 1 H), 2,86-3,02 (m, 4H), 3,29-3,39 (m, 2H), 3,41-3,59 (m, 2H), 3,60-3,90 (m, 3H), 4,02- 4,24 (m, 2H), 7,11 (t J=5,6 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J =5,3, 1,2Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H).
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 467 2,08 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,75 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,48 (d, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,15 (t, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,85(s, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,51 (m, 1H).
454,1 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 2H), 8,54 (d, 1 H), 7,99 (s, 1H),7,71 (d, 1 H), 7,29 (m, 2H), 3,87 (d, 1 H), 3,75-3,73 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,35 (mascarado, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,26 (m,3H).
468,1 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (m, 2H), 8,55 (d, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (d, 1 H), 7,36-7,15 (t, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 4,40-4,10 (br s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 2,98-2,91 (m, 4H), 2,82-2,73 (m, 4H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H).
438,3 2,31 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) õ 8,67 (s, 1 H), 8,64 (d J= 1,0 Hz, 1H), 8,55 (d J=94Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1 H), 7,73 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,48 - 7,23 (m, 1 H), 7,03 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 4,54 (t, = 52,6 Hz, 4H), 3,16 - 3,00 (m, 4H), 2,61 (d, J= 4,9Hz,2H), 2,12- 2,04 (m, 1 H), 1,96(dd,J = 34,3, 12,7 Hz, 1 H), 1,83 - 1,72 (m, 1 H), 1,50 (q, J = 12,8 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 1237 438,1 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,5Hz,1H), 7,46 - 7,25 (m, 1 H), 7,19 (s, 1H), 3,91 (br s, 1 H), 3,72 (brs, 1H), 3,35 - 3,33 (m, 1 H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,10 (br s, 1 H), 2,99 (br s, 1 H), 2,94 (s, 3H), 2,22 - 2,03 (m, 2H), 1,13 (s,3H).
438,1 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d J= 9,5Hz, 1H), 7,46 - 7,24 (m, 1 H), 7,20 (s, 1H), 3,90 (br s, 1 H), 3,74 (brs, 1 H), 3,35-3,33 (m, 1 H), 3,21 -3,17(M, 1 H), 3,11 (br s, 1 H), 3,01 (brs, 1 H), 2,94 (s, 3H), 2,20 - 2,04 (m, 2H), 1,13 (s,3H).
1-239| 468,3 1,95 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 - 8,68 (m, 2H), 8,57 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d, J=1,1 Hz,1 H), 7,76 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,44 -7,15(m, 1H), 7,03 (dd, J= 7,8, 4,5 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,30 (dt, J= 12,6,4,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,71 (ddd, J = 12,5, 10,8, 7,7 Hz, 1 H), 1,80 -1,64 (m, 1 H), 1,60 (ddd, J = 13,5, 9,6, 4,2 Hz, 1 H), 1,18 (s,3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 468,3 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,69 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,98 (d J= 11 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1 H), 3,42 - 3,29 (m, 2H), 3,07 (s, 1 H), 2,94 (s, 4H), 1,63 (dt, J=33,4, 12,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H). [BE [er [| ara [amo 438,3 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,82 (s, 0,3H), 7,68 (d, J= 94 Hz, 1H), 7,66 (br s, 0,7H), 7,46 - 7,18 (m, 1 H), 7,14 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,52 (br s, 0,7H), 4,16 (br s, 0,3H), 3,62 (br s, 1 H), 3,42 (br s, 1 H), 3,14- 3,09 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (br s, 1 H), 2,16 (br s, 1 H), 1,87 (br s, 1H), 1,13 (s,3H). 438,3 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,74 (brs, 1 H), 7,688 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,36 (br d, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 4,09 (br d, 1 H), 3,61 - 3,56 (m, 1 H), 3,60 (br s, 1 H), 2,99 - 2,95 (m, 1H), 2,92 - 2,87 (m, 1 H), 2,89 (s, 3H), 2,16 (br s, 2H), 1,90 (brs, 1 H), 1,29 (s,3H).
| 1 [LeMSs Plus| LEMS RT RM 452,1 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,60 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,66 (d,1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,65 (masca- rado, 1 H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,24 (d,3H).
452,3 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,66 (d,1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,65 (masca- rado, 1 H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60 -1,50 (m, 1 H), 1,24 (d,3H).
11-247 452,1 2,35 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,69-7,67 (d, 1 H), 7,39-7,21 (t 1 H), 7,18 (s, 1 H), 4,60- 4,27 (amplo s, 2H), 3,02-2,89 (m, 5H), 2,70 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,40-1,35 (m, 1 H), 1,24 (d, 3H).
452,3 2,35 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,69-7,67 (d, 1 H), 7,39-7,21 (t, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 4,60- 4,27 (amplo s, 2H), 3,02-2,89 (m, 5H), 2,70 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,40-1,35 (m, 1 H), 1,24 (d, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 430,3 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (d J= 0,9Hz, 1H), 8,53(s, 1H), 8,23 (d J= 9,4Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,27 (t J =6,3 Hz, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,06 (ddd, J = 11,6,3,7, 1,5 Hz, 1 H), 3,63 (ddd, J = 11,4, 8,9, 3,0 Hz, 2H), 3,26 (d.J = 12,6 Hz, 1 H), 3,19- 3,14 (m, 2H), 3,01 (d,J= 11,9 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3H), 241 (tt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1 H), 1,22 (ddd, J = 8,5, 5,0, 2,1 Hz, 2H), 1,13 (tl, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H).
395 2,06 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,22 (d J= 1,3Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (d J=1,3Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,76 (d, J=9,5Hz,1H),7,38(s, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,59 - 3,37 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,49 - 2,39 (m, 1 H), 2,28 -2,14 (m, 1H).
333,3 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70 (dy J= 9,4 Hz, 1 H), 7,37 (t J =53,6 Hz, 1 H), 3,79 - 3,64 (m, 8H).
345,3 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,55 (d J= 1,2Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,56 (d, J =1,2H72, 1H), 7,35(t, J = 53,7 Hz, 1H), 4,77 (s, 4H), 4,32 (s, 4H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNÚN 1-253| 359,3 1,88 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,21 (dd, J= 2,8, 1,3Hz, 1H), 8,77 (s, 1 H), 8,62 - 8,51 (m, 2H), 7,75(dd,J= 9,4,1,3Hz, 1H), 7,38 (td, J = 53,7, 2,3 Hz, 1 H), 4,02 - 3,37 (m, 5H), 2,47 - 2,04 (m, 2H), 2,00(d,J = 4,8Hz, 3H).
404,1 1,65 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,20 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,76(s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 7,715 (d, J= 9,5H2z, 1H), 7,38 (LJ = 53,6 Hz, 1 H), 6,17(t J = 5,6Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,5H2z, 1H), 3,77 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 1 H), 3,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,40 (d, J= 5,8 Hz, 3H), 3,12 (qd, J=6,3,1,9 Hz, 2H), 2,36 (ddd, J = 13,7, 7,0, 3,3 Hz, 1 H), 2,26 - 2,10 (m, 1H). 423,2 1,98 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,17 (d, J= 1,3H2, 1H), 8,75(s, 1H), 8,62 - 8,47 (m, 2H), 7,74 (d, J=9,4H2,1H),7,37 (tl J= 53,7 Hz, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,29 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,11 (t JU =8,5 Hz, 1 H), 3,02 (s, 3H), 2,95 - 2,62 (m, 4H), 2,60 - 2,51 (m, 1 H), 2,39 - 2,21 (m, 1 H), 2,12 (d, J = 7,8Hz, 1H).
ms] 3 Dor [Do 1257 468,3 2,31 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,80 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,51 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,27-7,05 (t, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,35-3,10 (6H), 3,02 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
[Er qemsPu [eme fmN 474,3 23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 - 8,63 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,07 (d, J=1,2H2,1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,17 (m, 2H), 4,71 (s, 1 H), 4,55- 4,31 (m, 1 H), 3,57 (dd, J = 29,9, 13,8 Hz, 1 H), 3,09 - 2,99 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,30 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 1,96 (dtd, J= 43,6, 12,3, 11,7, 5,1Hz, 2H).
517,4 2,31 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,11 - 8,04 (m, 1 H), 7,711 (d J= 9,4 Hz,1H),7,40- 7,08 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,41 (ddd, J= 13,5, 5,5, 3,5H2z, 1H), 3,03 - 2,87 (m, 6H), 2,48 (s, 6H), 2,17 (s, 1 H), 1,24 -1,17 (m, 1H).
517,3 2,36 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 8,54 (d, J=9,4Hz,1H),8,12 (dJ= 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,10 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,74 (dd, J=13,7,6,9Hz, 1H), 3,27 (d, J= 12,9H2,1H),2,91(s, 5H), 2,42 (s, 6H).
402,3 2,09 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,0 Hz, 1H),8,52 (d J=9,4Hz, 1H), 8,07 - 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2H), 3,17 - 2,99 (m, 3H), 2,88 - 2,76 (m, 1 H), 1,83 (s, 5H), 1,67 (ddd, J = 10,7, 6,9, 3,9 Hz, 1H), 1,46 (a J= 124 H2,1 H), 1,29 (qd, J = 13,8, 4,2 Hz, 1H).
[1 FensPus| temswr faâm—a 463,9 2,41 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,47 -7,12 (m, 2H), 4,67 - 4,13 (m, 2H), 3,15- 3,04 (m, 1 H), 2,98 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,65 - 2,52 (m, 1 H), 1,94- 1,63 (m, 3H), 1,48 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,33 (dd, J = 11,9, 3,5 Hz, 1 H), 1,02 - 0,83 (m, 4H).
[265] ast [| Rg | —— 3Á
EXT NETD [ass] 4521 | 28 [| 452,1 2,33 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,25 (t,1 H), 7,13 (m, 1 H), 4,70-4,20 (br m, 2H), 2,94 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 1,77 (m, 1 H), 1,41 (m, 2H), 1,22 (m, 1 H), 1,40 (m,3H).
11-267 468 2,29 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,75 (m, 2H), 8,45 (dd, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,27 (t 1H), 4,84 (mascarado 3H), 4,12 (m, 2H), 3,79 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,01 (m, 4H).
rage 466 | age [UU |
[1260] “ass | 225 |
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1-270| 505,3 2,77 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (m, 3H), 8,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H),7,63 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,28 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,17 (d, J=11,6Hz, 1 H), 3,82 (d J= 12,6 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1 H), 2,95 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,37 (m, 2H) 1,05 (d, J = 6,7Hz, 3H).
1271) 469,3 2,67 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,46 (s, 1 H), 8,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,41 -4,31 (m, 1 H), 3,77 (dd, J = 12,9,4,3 Hz, 1 H), 3,14-3,02 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,08 - 1,88 (m, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, IH) 1,27 (d, J= 6,8Hz, 3H).
272] 4793 2,11 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,63 - 8,55 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,99 (ad, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 7,52 -7,12 (m, 2H), 4,64 - 4,37 (m, 1 H), 4,40 - 4,16 (m, 1 H), 4,09 (d, J= 15,5Hz, 1H), 3,88 - 3,59 (m, 4H), 3,07 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 2,96 (da, J = 11,3,6,8, 6,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 11,9 Hz,1 H), 1,79 (d J= 17,7 Hz, 2H), 1,66 (s, 1 H), 1,47 (dJ =12,3Hz,1 H), 1,39 - 1,20 (m, 1H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 1-273 452,3 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,65(s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,04 (d J= 1,2Hz2,1H),7,71 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,34 (tl, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2H), 3,91 -3,76 (m, 6H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H).
11-274 379 2,66 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,59 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J= 9,4Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,37 (tl J= 55,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 1 H), 3,93 (d J= 14,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 2,12- 2,04 (m, 3H), 1,75 (s, 1 H), water peak obscures one signal.
11-275 423 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,17 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,75(s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,74 (d, J= 9,5 Hz,1H),7,38 (tl, J= 55,0 Hz, 1 H), 3,64 - 3,53 (m, 1 H), 3,47 (dt, J = 13,3, 4,5 Hz, 1 H), 341 - 3,34 (m, 1 H), 3,07 (tt, J = 10,7, 3,3 Hz, 1 H), 2,93 (s,3H), 2,12 (da, J= 13,6,4,3 Hz, 1 H), 2,03-1,96 (m,3H), 1,93-1,85 (da, J = 10,9, 5,9, 5,3 Hz, 1 H), 1,83 - 1,69 (m, 1 H), o pico de água obscurece al- guns sinais.
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN 11-276 423 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,17 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,75(s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,74 (d, J= 9,5 Hz,1H),7,38(t J= 55,0 Hz, 1 H), 3,64 - 3,53 (m, 1 H), 3,47 (dt, J = 13,3, 4,5 Hz, 1 H), 3,41 - 3,34 (m, 1 H), 3,07 (tt, J = 10,7, 3,3 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,12 (da, J=13,6,4,3 Hz, 1 H), 2,03-1,96 (m,3H), 1,93-1,85 (da, J = 10,9, 5,9, 5,3 Hz, 1 H), 1,83 - 1,69 (m, 1 H), o pico de água obscurece alguns sinais.
1-277 439 2,04 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (a J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2H), 4,45 (brs, 1 H), 4,32 (brs, 1 H), 3,17 -3,03 (m, 1 H), 2,91-2,80 (m, 3H), 1,96 - 1,63 (m, 3H), 1,58 - 1,41 (m, 1 H), 1,40 - 1,25 (m, 1H).
11-278 439 2,03 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1 H), 6,52 (s, 2H), 4,44 (brs, 1 H), 4,31 (brs, 1 H), 3,09 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,86- 2,82 (m, 3H), 1,92 - 1,67 (m, 3H), 1,46 (tl J=/ 12,9 Hz, 1 H), 1,39- 1,25 (m, 1H).
| 1º JLems Plus| LemMs RT [RM UN 11-279 450 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,58 (d, J =1,2Hz, 1H), 7,35 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,20 - 3,04 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,67-1,64 (m,2H).
452 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 1,2H2,1H),7,37 (tl J= 55,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,96 (s, 3H).
450 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,61 (d U= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,39 (dy J= 55,0 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2H), 3,71 -3,58 (m, 6H), 3,03 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 2H), 1,73 -1,53(m, 2H).
436 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,64-8,61 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,80-7,69 (m, 2H), 7,34 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 4,62 (brs, 1 H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,62 (brs, 1 H), 3,47 (brs, 1 H), 3,25 -3,01 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,23 (brs, 1 H), 1,98 (brs, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 438 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 2H), 4,90 (vbrs, 1 H), 4,37 (vbrs, 1 H), 3,04 (ddd, J = 13,8, 11,5, 5,1Hz, 2H), 2,86 (ddd, Ji = 13,7, 11,5,4,4 Hz, 1 H), 2,36 - 2,19 (m, 1 H), 2,15-1,96 (m, 1 H), 1,88 - 1,57 (m, 5H), 1,56 - 1,35 (m, 1H). BE RR Dra Do 453 1,9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (s, 1 H), 8,66 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,63 (d J= 1,1 Hz, 1 H), 7,32 (d J= 55,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,24 - 4,04 (m, 4H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,99 (s, 2H). eloa do o) 1287] 480,3 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,61 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,94 (d J= 13,9 Hz, 2H), 1,62 (ddd, J = 13,8, 11,6, 4,5 Hz, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1-288| 480,3 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,61 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,93 (d, J=13,5 Hz, 2H), 3,86 - 3,75 (m, 2H), 3,54 (ddd, JU = 13,6, 8,1, 5,2 Hz, 2H), 3,28 - 3,18 (m, 1 H), 3,16 - 3,04 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 1 H), 1,74 - 1,56 (m, 3H).
480,1 2,21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,59 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,32 (1, J= 53,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 2H), 4,73 - 4,58 (m, 3H), 4,56 - 4,16 (m, 2H), 3,08 (t J= 11,5H2z, 1H), 2,95(d,J = 6,3Hz, 2H), 2,82 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 1,81 (LJ= 16,5 Hz, 2H), 1,66 (s, 1 H), 1,48 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,32 (LJ= 124 Hz, 1H).
454,3 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2 Hz, 1H),7,70 (d J= 9,4H2z,1H), 7,30 (t, J= 53,5 Hz, 1 H), 4,47 - 4,32 (m, 1 H), 4,32-4,16 (m, 1 H), 4,05(ddd, J=/ 11,7,3,6, 1,5 Hz, 1 H), 3,75 (dtd, J= 10,9, 5,8, 2,6 Hz, 1 H), 3,62 (td, J = 11,6,2,8 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,28 (dd, J=5,9,2,8 Hz, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 456 2,37 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,69 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,46 (d, J=94Hz,1H),8,14(s, 1H), 7,78 (d J= 9,5H2, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,25 (s, 1 H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,02 (s, 1 H), 1,86 (s, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,50 (d J= 12,1H2,1H), 1,35 (d, J = 5,8Hz, 2H).
458 2,1 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,72 (s, 1 H), 8,62 (d J= 1,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 9,5Hz, 1H), 4,52 (s, 1 H), 4,27 (s, 1H), 4,12 (d J=11,5Hz2,1H), 3,70 m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
506 2,71 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,75 (s, 1 H), 8,74 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 3,61 (dd,J = 13,9, 3,9 Hz, 1 H), 3,20 (m, IH) 3,15 (m, 3H) , 3,00 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,48 (d, J=6,7 Hz, 3H).
506 2,71 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,70 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,26 (d, J= 1,1 Hz, 1H),7,79 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,20 - 4,02 (m, 3H), 3,51 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 4,2Hz,2H),3,07(dd, J = 13,3, 10,2 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 1,14 (d, J=6,9 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 381,2 1,91 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,65(s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,09 (dj J= 1,2Hz,1H),7,71 (d, J=9,4Hz,1H),7,35(tJ= 536 Hz, 1 H), 4,25 -4,18 (m, 4H), 3,29- 3,24 (m,4H).
365,2 1,65 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (d J= 1,1Hz, 1H), 8,64(s, 1H), 8,54 (d, J=9,4Hz, 1H), 8,08 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70 (d, J=9,4Hz,1H),7,36(t J= 536 Hz, 1 H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 4,01 (ddd, J = 13,5, 11,3, 1,9 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J= 14,4, 11,5, 3,4 Hz, 2H), 2,82 (ddd,J = 12,1,4,3, 2,3 Hz, 2H).
1-297| 431,2 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 - 8,64 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,70 (d, J=9,4Hz,1H),7,26(tJ= 53,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 5,6Hz, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1 H), 4,09 - 4,01 (m, 4H), 3,61 - 3,52 (m, 3H).
431,2 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,65(s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,10 (d J= 1,2Hz,1H),7,70 (d, J=9,4Hz,1H),7,28(t,J= 54,0 Hz, 1 H), 5,03 (t J = 5,7 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1 H), 4,49 - 4,43 (m, 2H), 3,79 -3,74 (m, 1 H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,13 (t J = 11,9 Hz, 1H), 2,97 (t J = 12,1Hz, 1H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 370,3 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,60 (d, J= 1,1Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2Hz,1H),7,69(d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,56 - 4,39 (m, 1 H), 4,39 - 4,22 (m, 1 H), 3,15 - 3,03 (m, 1 H), 2,94 (dd, J = 13,2, 10,3 Hz, 1 H), 2,62 (dd,J = 6,8, 1,4 Hz, 2H), 1,99 - 1,86 (m,2H), 1,80 (dp, J = 10,3,3,3 Hz, 1 H), 1,62- 1,35 (m,2H). 1-300| 438,3 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 7,18-7,13 (m, 1 H), 4,69 - 4,19 (m, 2H), 3,14 - 3,04 (m, 1 H), 3,00 - 2,89 (m, 5H), 2,89 - 2,80 (m, 1 H), 1,91 - 1,83 (m, 1 H), 1,78 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1 H), 1,75- 1,65 (m, 1 H), 1,54 - 1,42 (m, 1 H), 1,33 (qd, J = 11,7,3,8 Hz, 1H). 1-:301 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (d J= 9,4Hz, 1H),7,41- 7,16(m, 1 H), 3,99 - 3,91 (m, 1 H), 3,91 - 3,83 (m, 1 H), 3,80 (td, J = 11,4, 10,6, 3,6 Hz, 1 H), 3,76 -3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,33 (m, 1 H), 2,94 - 2,74 (m, 1 H), 1,21 1,07 (m, 1 H), 0,70 - 0,58 (m, 1H).
| 1 |LemS Plus| LemMs RT RN 11-302 488 2,52 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,52-8,50 (m, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,12- 6,91 (t. 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,22 (mascarado, 3H), 2,95 (m, 1 H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 2,12- 1,94 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). 1 CH próton não observado.
[soa | aee as [1ns04] as | Bs | 11-305 488,1 2,55 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,52-8,50 (m, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,12- 6,91 (t. 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,24 (s,3H).
11-306 508,3 2,51 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,28 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,62 - 4,45 (m, 4H), 3,85 -3,80 (m, 1 H), 3,29 - 3,12 (m, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 1H), 2,97 (s, 3H).
1-307 508,3 2,4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 94 Hz, 1H), 8,05 (s, 1 H), 7,71 (d,J= 9,4Hz,1 H), 7,31 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,27 (t J= 53,8 Hz, 1 H), 4,71 4,65 (m, 1 H), 4,12-4,00 (m,5H), 3,55 (dd, J= 13,4,7,8 Hz, 1 H), 3,30 - 3,19 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No N308| 331 2,68 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 1,2Hz,1H),7,67 (d, J=9,4Hz,1H),7,35(t J=55,0 Hz, 1 H), 3,74 - 3,72 (m, 4H), 1,72 - 1,67 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 4H).
1309] 432 1,78 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,60 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,20 - 8,02 (m, 2H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,30 (t J=55,0 Hz, 1H), 4,12(brd, J=/ 15,0Hz,1H), 3,96 (d J= 16,3 Hz, 2H), 3,86 - 3,83 (m, 4H), 3,71 - 3,66 ( m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 3,16 (d, J = 13,0 Hz, 1H).
1310| 452 2,43 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=1,2H7,1H),8,53 (d J= 94 Hz, 1 H), 7,99 (d J=1,3Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,4,1,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,54-4,22 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (dd, J= 13,4,6,2 Hz, 1 H), 2,91 - 2,82 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,96 - 1,70 (m, 3H), 1,51 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 1,32 (d J= 11,3 Hz, 1H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN | 1-311 453 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,20 (t, J -55,0 Hz, 1 H), 6,66 (s, 2H), 4,58 - 4,07 (m, 2H), 3,15 (t, J= 11,7 Hz, 1 H), 2,90-2,84 (m,2H), 2,73(dd, J=/ 13,3, 6,0 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,90 - 1,65 (m, 3H), 1,46 - 1,41 (m, 1 H), 1,34 - 1,18 (m, 1H).
1-312 467,4 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (m, 2H), 8,54 (d, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,20 (m, 2H), 4,80 (amplo m, 1 H), 4,380 ( amplo m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,25 (m,6H), 1,15 (m, 3H).
BE Di 1-314 431,3 2,28 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,65 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,27 (tl J= 53,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,67 - 4,60 (m, 1 H), 4,10 - 4,01 (m, 4H), 3,61 -3,52(m, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1315] 431,3 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,11 (d J= 1,2Hz,1H),7,70 (d, J=94Hz,1H),7,28(tJ= 54,0 Hz, 1 H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (br s, 1 H), 4,50 - 4,43 (m, 2H), 3,79 -3,74 (m, 1 H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,13 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 12,1Hz, 1H).
1316] 489 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,08 (d, J=1,2Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,29 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2H), 4,84 (br s, 1 H), 4,55 (brs, 1 H), 3,48 - 3,36 (m, 1 H), 2,99 - 2,73 (m, 3H), 2,32 - 2,12 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,7Hz, 3H).
1317! 438 2,12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,58 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2H), 4,32 (vbrs, 2H), 3,20 - 2,99 (m, 3H), 2,91 (dd, J = 13,2, 9,2 Hz, 1 H), 1,96 - 1,82 (m, 1 H), 1,83 - 1,59 (m, 4H), 1,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,31 (d J= 11,6 Hz, 1H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 1-318 1,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,65 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 8,54 (d, J=9,4Hz,1H),8,01 (dJ= 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 2H), 4,40 (brs, 1 H), 4,25 (brs, 1 H), 4,07 - 3,96 (m, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,21 -3,01 (m, 3H), 2,87 (tJ= 11,8 Hz, 1H), 2,10- 1,85 (m,2H).
BE E 1-320| 450 2,36 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,04 (d, J=1,2H2,1 H), 7,71 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t J= 55,0 Hz, 1 H), 5,17 (brs, 1 H), 4,28 (brs, 1 H), 3,27 (tl J = 9,8 Hz, 2H), 3,19 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 12,2, 10,0 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,37 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 1,98- 1,73 (m, 2H), 1,53 (dd,J = 11,0,7,7 Hz, 2H).
1-321 502 2,67 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,75 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,44 (ddd, J = 13,4, 5,2, 3,6 Hz, 1 H), 3,06 - 2,92 (m, 5H), 2,92 -2,76 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m,5H), 1,05 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 11-322 454,1 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,71 (d J= 1,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,5Hz, 1 H), 7,22 (t, J= 6,2 Hz, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,23 (bs, 1 H), 4,04 (ddd, J = 11,6, 3,6, 1,5 Hz, 1 H), 3,61 (dda, J=/11,0,8,4,2,8 Hz, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,26 (t, u =19,3 Hz, 3H).
1-323| 345,3 2,85 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1 H), 8,58 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,67 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,86 - 4,68 (m, 1 H), 4,45 - 4,27 (m, 1 H), 3,03 (td, J= 13,2, 3,1Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1 H), 1,76 - 1,56 (m, 4H), 1,45 (ta, J = 11,9, 7,0, 5,9 Hz, 1 H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H).
11-324 347,3 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,65 - 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 1,2 Hz,1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,51 -4,42 (m, 1H), 4,11 (d J= 133 Hz,1 H), 4,00 (dd, J = 11,5,3,9 Hz, 1 H), 3,79 (dt,J= 114,11 H2,1 H), 3,71 - 3,64 (m, 1 H), 3,56 - 3,48 (m, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 1,26 (d, Jy =6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus LEMS RT RM ÂÚÂÚÂÚÂÚNÚNN 1325] 347,3 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 - 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 1,2H2,1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (t J= 53,7 Hz, 1 H), 4,54 - 4,42 (m, 1H), 4,11 (d J=/ 131H2,1 H), 4,00 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,79 (dt, J=11,5,1,1 Hz, 1 H), 3,71 -3,63(m, 1 H), 3,52 (ddd, J =12,2, 11,4, 3,1Hz, 1 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 6,7Hz, 3H).
1326| 414,3 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 - 8,62 (m, 2H), 8,57 - 8,51 (m, 2H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,71 (d, J = 9,4Hz, 1H), 7,35(t J= 53,6 Hz, 1 H), 4,55 - 4,37 (m, 3H), 4,27 - 4,09 (m, 1 H), 4,01 (ddd, J = 11,6,3,6, 1,7 Hz, 1 H), 3,94 (dda, J = 10,8,7,1,4,2, 3,5 Hz, 1 H), 3,58 (td, J = 11,6,2,9 Hz, 1 H), 3,14 (td, J=12,3,3,6 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 13,2, 10,4 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1327 4124 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,18 (d J= 1,0Hz,1H),7,92 (d,J= 1,2Hz, 1H), 7,75 (d, J= 1,0 Hz, 1H),7,68 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,32 (tl J= 53,7 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 13,8,7,2 Hz, 1 H), 4,38(dd, J= 13,8,7,0 Hz, 1 H), 4,35-4,10 (m, 2H), 3,23 -3,11 (m, 1 H), 3,01 (dd,J = 13,1, 10,1 Hz, 1 H), 2,15 (ddqa, J = 10,2,7,0,3,5 Hz, 1 H), 1,80 (dq, J = 11,7, 3,8 Hz, 1 H), 1,71 (da, J = 12,5, 4,1Hz, 1H), 1,57- 1,42 (m, 1 H), 1,41 -1,28 (m, 1H).
1328 404,3 1,8 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (d, J= 1,1H2, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d J=9,3Hz, 1H), 8,10 (d, J= 1,2H2,1H),7,34 (d, J=9,3Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 1 H), 4,31 - 4,15(m, 1 H), 4,03 (ddd, J = 11,6,3,8, 1,5 Hz, 1 H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (dd, J = 13,3, 10,3 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3H).
1329] 488,1 2,4 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 8,76 (s, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,18(s, 1H0, 7,81 (dd, 1 H), 7,25-7,04 (t, 1 H), 5,40 (br m, 1 H), 3,50 (br s, 1 H), 3,13 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,38 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,18-2,02 (m, 1 H), 1,37 (d, 3H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 11-330 508,3 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,71 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,27 (tl J = 53,8 Hz, 1 H), 4,72 - 4,65 (m, 1 H), 4,15 - 4,00 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 13,5, 7,9 Hz, 1 H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 2,95 (s, 3H).
1-331 508,3 2,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J= 1,2Hz2,1H),7,71 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,40 (brs, 1 H), 7,28 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,64 - 4,49 (m, 4H), 3,85 - 3,80 (m, 1 H), 3,26 -3,13 (m, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 1H), 2,98 (s, 3H) 11-332 453 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1H), 847 (d J=94 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 1,2Hz,1H),7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,22 (tl J= 55,0 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2H), 4,82 (vbrs, 1 H), 4,13 (t, J= 4,1 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,89 (vbrs, 1 H), 3,57 (td, J = 12,0,2,9 Hz, 1 H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,08 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), o pico de água obscurece alguns sinais.
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 1-333 451 2,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J = 9,4Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,92 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,48 (d, J=1,3 Hz, 4H), 1,84 (t, J = 5,8Hz, 2H), 1,61 (s, 2H).
1-334 453 1,93 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,61 (d, J= 1,0Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 847 (d J=94Hz,1H), 7,95 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,25(t J= 55,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,69 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 2H), 3,62 (t J= 8,6 Hz, 4H), 3,59 - 3,53 (m, 2H).
1-335 451 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,2H2z,1H),7,62 (d, J=9,4Hz,1H),7,22(t J= 55,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 2H), 5,05 (vbrs, 1 H), 4,14 (vbrs, 1 H), 3,43 (t J = 9,2 Hz, 1 H), 3,30 (dt, J= 8,8,4,4 Hz, 1 H), 3,09 - 2,86 (m, 3H), 2,25 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 1 H), 1,86- 1,68 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H).
1-336 453,1 1,78 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (m, 2H), 8,52 (d, 1 H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,45-7,25 (t, 1H), 7,05 (br s, 1 H), 4,80 (br s, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,30- 3,12 (mas- carado, 5H), 2,87 (m, 5H), 1,21 (m, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UÚNÚNÚNÚNN |
1-337 482,1 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,69 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 8,52 (ad, J= 1,9Hz,1H),8,31 (dJ= 9,4 Hz, 1 H), 8,21 (d J= 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 7,27 (tl J = 6,4 Hz, 1 H), 5,02 (da, J= 11,1,6,5 Hz, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 3,44 (ddd, J = 13,4, 5,4, 3,6 Hz, 1 H), 3,03 - 2,94 (m, 5H), 2,91- 2,81 (m, 1 H), 2,24 (s, 2H), 1,58 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 3H), 1,07 (dd, J= 6,8,2,4 Hz, 3H). x CH não observado
11-338 434,1 1,65 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,71 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d J= 9,5Hz, 1H), 8,09 (d,J= 1,0 Hz, 1 H),7,61 (dd, J = 9,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,25 (t J = 6,3 Hz, 1 H), 5,06 - 4,97 (m, 1 H), 4,50 (s, 3H), 4,23 (s, 15H), 4,06 (ddd, J = 11,6,3,7, 1,5Hz, 1 H), 3,61(dddd, Jy = 15,9,8,5, 5,2, 3,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 1 H), 3,15 (tt, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,56 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1339] 4124 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,51 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,30 (t J = 53,8 Hz, 1 H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,20 (ddd, J = 13,6, 10,8, 3,1Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 13,2, 9,8 Hz, 1 H), 2,20 - 2,09 (m, 1 H), 1,79 (da, J= 12,2,4,1 Hz, 1 H), 1,70 (dq, J = 12,8, 4,2 Hz, 1 H), 1,57- 1,43 (m, 1 H), 1,32 (dtd, J = 12,8, 10,6, 3,8 Hz, 1H).
lema or 1341 377,3 1,88 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 - 8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,98 (d J= 1,2Hz, 1H),7,69 (d J= 9,5Hz,1H), 7,30 (t J= 53,8 Hz, 1H), 4,79 (LJ =3,5 Hz, 1H), 4,48 (d J= 7,1 Hz, 1H),4,15(d, J = 133 Hz,1 H), 3,77 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 3H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
1342 377,1 1,94 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz,1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,52 - 7,06 (m, 1 H), 4,86 (t J= 5,5 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,06 - 3,99 (m, 1 H), 3,68 - 3,46 (m, 3H), 3,40 (d,J= 10,4 Hz, 1 H), 3,30 (s, 1 H), 1,12 (d, J= 25,8 Hz, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM 11-343 405,3 1,73 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,09 (t J= 54,1 Hz, 1H), 4,00 - 3,98 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 11,6,2,7Hz, 1H), 3,55 (br s, 1 H), 3,49 (s, 2H). One x CH2 e uma x CH não observado.
qa as aa esta am do 11-346 454,4 2,04 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,66 - 8,53 (m, 2H), 8,38 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d J= 1,2H2,1 H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,12 (t J= 54,1 Hz, 1 H), 4,70 - 4,53 (m, 1 H), 4,33 (dd, J = 14,0, 3,9 Hz, 1 H), 3,96 (td, J = 11,8,4,0 Hz, 1 H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,53 - 3,35 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,7 Hz, 3H).
1-347 1,82 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,57 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 846 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,24 (tl J= 55,0 Hz, 1 H), 6,66 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 2H), 4,43 (brs, 1 H), 4,16 (brs, 1 H), 3,99 -3,88 (m, 1 H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 13,6,7,0 Hz, 1 H), 2,74 (tl J = 11,8 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 1348| 467 2,47 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J=9,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J=9,4Hz,1H),7,45-7,19 (m, 2H), 4,60 - 4,21 (m, 2H), 3,12 -3,03 (m, 1 H), 2,95 - 2,80 (m, 3H), 2,68 (s, 6H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 1,73- 1,65 (m, 1 H), 1,52-1,41 (m, 1 H), 1,38-1,29 (m, 1H).
11-349 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 - 8,60 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,02 (m, 2H), 4,47 (brs, 1 H), 4,24 (brs, 1 H), 4,08 - 3,95 (m, 1 H), 3,67 - 3,45 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 3H), 2,84 (dd, J = 13,2, 10,3 Hz, 1 H), 2,70 (s, 6H).
1350] 471,5 2,34 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 - 8,60 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1 H), 8,06 -7,95 (m, 1 H), 7,70 (dt, J= 9,4, 1,8Hz, 1H), 7,44 -7,12 (m, 2H), 4,14 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,71 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,99 - 2,80 (m, 4H), 2,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,44 (d,J= 21,3Hz, 1H).
BA Der ms a [os Doo
[158] 2 Dr Do
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 1354| 345,3 2,84 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (dj J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,2Hz,1H),7,67 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,84 - 4,71 (m, 1 H), 4,43-4,30 (m, 1 H), 3,03 (td, J= 13,2, 3,1Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1 H), 1,76- 1,58 (m, 4H), 1,53 - 1,38 (m, 1 H), 1,22 (d J = 6,8Hz, 3H).
1355] 379,3 177 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 1,2Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,4Hz,1H),7,35(tJ= 537 Hz, 1 H), 5,16 - 5,02 (m, 1 H), 4,67 - 4,54 (m, 1 H), 4,03 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = /14,6,2,5 Hz, 1 H), 3,07 - 2,91 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 14,7, 5,7 Hz, 1 H), 1,63 (d, J=7,1Hz, 3H).
1356| 379,3 1,82 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=9,4,0,7 Hz, 1H), 7,35(L J= 53,8 Hz, 1 H), 5,11 -4,97 (m, 1 H), 4,84 - 4,69 (m, 1 H), 3,56 - 3,37 (m, 3H), 2,94 (dd, J = 12,8, 4,6 Hz, 1 H), 2,71 - 2,59 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,9Hz, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-357 330,3 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,20 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (d J=1,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,53 - 7,27 (m, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 2,9 Hz, 2H), 3,90 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,69 -2,59(m, 2H).
1-358 332,3 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,19 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,75(s, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 2H), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 (tl J= 53,7 Hz, 1 H), 4,01 (ddd, J = / 11,4,4,3, 1,9 Hz, 2H), 3,52 (td, J=/11,6,2,4 Hz, 2H), 3,08 (tt, J=/11,5,4,1 Hz, 1H), 1,96- 1,76 (m, 4H).
11-359 389,3 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,61 (a J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,689 (d, J= 94 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,86 (br s, 1H), 4,49 (br s, 1 H), 3,83 (brs, 1H), 3,69-3,64 (m, 1 H), 3,59 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 1 H), 0,91 - 0,86 (m, 1 H), 0,83 - 0,78 (m, 1 H), 0,66 -0,62 (m, 1 H), 0,57 - 0,53 (m, 1H).
11-360 488,4 2,39 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,64 (m, 2H), 8,39 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,22-7,01 (t, 1 H), 3,35 (mascarado, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1 H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,32 (d, 3H).
[ser] ag Paga
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1362] 424,1 2,09 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,0 Hz, 1H),8,52 (d J=9,5Hz2, 1H), 8,01 (d J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J=9,4Hz,1H),7,46-7,13 (m, 2H), 4,51 - 4,06 (m, 2H), 3,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,11 (ddt, J=22,5, 13,0, 6,5 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1 H), 1,86- 1,75 (m, 1 H), 1,55(tt, J = 11,6, 6,2 Hz, 2H).
ms a porn [o 1364 467,1 2,01 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,58 (s, 1 H), 8,53 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 - 7,99 (m, 1 H), 7,66 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,09 (tl J = 53,7H2, 1H), 3,53 (dd, J= 13,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,97 (m, 1 H), 2,36 (s,4H), 2,30 (td, J= 12,1,3,6 Hz, 1 H), 1,28 (d, J=6,7 Hz, 3H).
[Ms] a ora [Ms66] 4903 [oa [o Ms oro 1368 | 388,3 2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (m, 2H), 8,55 (d, 1 H), 7,96 (s, 1H),7,77 (d,1H),7,46-7,24 (t, 1H), 4,80 (br s, 1 H), 4,32-4,18 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,16-2,99 (m, 1 H), 2,11 (m, 3H), 1,26-1,18 (dd, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1369 | 466,3 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (d, J= 1,1H2, 1H), 8,64(s, 1H), 8,54 (d J=9,4Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,2H2z,1H),7,70 (d, J=9,4H2,1H),7,34(tJ= 53,9 Hz, 1 H), 4,34 - 4,25 (m, 1 H), 4,11 (td, J= 10,1, 4,3 Hz, 1 H), 4,08 - 4,02 (m, 1 H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 3H), 3,06-2,93 (m, 4H), 2,84(dd, J=/ 11,2, 10,2 Hz, 1 H), 2,61 -2,53 (m, 1 H), 1,70 - 1,58 (m, 1H).
1370] 4223 1,89 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (dJ= 1,2Hz,1H),7,69(d, J= 9,4Hz, 1H), 7,42 (t J= 53,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 1 H), 4,37 (s, 1H), 3,80 (s, 1 H), 3,16 - 3,02 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,22 (d, J= 9,9 Hz,1 H), 2,00 (d, J= 11,9Hz, 1H), 1,76 (d, J= /12,1H2z, 1H), 1,50 (tt, J=20,7,10,3 Hz, 2H).
[EA REXZX E RAT RC [efa [aro o) 1373) 375 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 - 8,54 (m, 2H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1 H), 7,27 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,63 (br s, 2H), 3,35 (ddd, J = 12,0,7,6,3,9 Hz, 2H), 3,02 (vbrs, 1 H), 1,90-1,75 (m,2H), 1,58 (d J= 11,2H2,1 H), 1,53-1,14 (m,3H), 1,09 (brs, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 1374] 4383 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (s, 2H), 8,56 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 8,02 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J =9,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,16 (m, 2H), 3,10 (s, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,03 (ddt, J = 13,3,7,7, 4,2Hz,1 H), 1,87 (s, 1 H), 1,66 (dd, J = 33,7, 13,8 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 1,0,1,1 Hz, 3H).
1375] 466,3 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,62 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,29 (t, J= 53,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J =6,2 Hz, 1 H), 4,50 (br s, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H), 3,61 - 3,57 (m, 1 H), 3,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 1 H), 2,94 (s, 3H), 0,94 - 0,90 (m, 1 H), 0,88 - 0,81 (m, 1 H), 0,71 - 0,66 (m, 1 H), 0,60 - 0,55 (m, 1H).
1376| 410,3 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 - 8,66 (m, 2H), 8,57 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,12-7,96 (m, 1 H), 7,75 (d J= 9,5Hz, 1H), 7,30 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 7,03 (s, 2H), 4,93 (d, J= 27,3 Hz, 1 H), 4,38 (s, 1H), 3,32 - 3,01 (m, 3H), 2,23 (dt, J = 13,5, 4,0 Hz, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 1 H), 1,89 - 1,74 (m, 1 H), 1,66- 1,49 (m, 1H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-377 438,3 2,19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 19,2 Hz, 2H), 3,47 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,99 (s, 4H), 1,87 - 1,66 (m, 3H), 1,69 - 1,48 (m, 1 H), 1,22 - 1,12 (m,3H).
1-378 374,1 1,85 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,68 - 8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (s, 1 H), 4,82- 4,08 (m,2H), 3,07 (| J=/ 11,9 Hz, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 1 H), 1,94 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,84 - 1,61 (m, 2H), 1,53 - 1,36 (m, 1H).
1-379 492,1 2,45 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,54 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,72 (s, 2H), 8,58 (d, J= 94 Hz, 1 H), 7,99 (d,J= 1,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,31 (t J=53,7 Hz, 1 H), 4,40 - 4,25 (m, 1 H), 3,19(qd, J = 13,9, 5,1Hz, 3H), 3,12-2,93 (m, 1 H), 1,98 - 1,73 (m, 3H), 1,60 - 1,45 (m, 1 H), 1,45- 1,32 (m, 1H). 1 C-H missing [seo] aoaa | aa 1-381 488,4 2,43 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,72 - 8,65 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,06 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,72 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,15 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 2,06 - 1,99 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1-382| 488,3 2,41 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,67 - 8,59 (m, 2H), 8,37 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 8,27 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,15 (t, J= 54,3 Hz, 1 H), 5,36 - 5,22 (m, 1 H), 4,57 (s, 1H), 4,41 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 3,18(ddd, J= 13,1, 10,1,3,1 Hz, 1 H), 3,09 - 3,02 (m, 1 H), 2,88 (s, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 1,40 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 3H). 1-383| 466,1 2,24 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 7,11 (t J = 54,0 Hz, 1 H), 4,52 (brs, 1 H), 4,02 (brs, 1 H), 3,86 (dtd, J=10,9, 5,7, 2,7 Hz, 1 H), 3,63 (d J= 134 Hz,1H), 3,28 (dd, J= 5,7, 2,1Hz, 2H), 3,11 (dd, J= 13,0, 10,9 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3H), 1,03 - 0,99 (m, 1 H), 0,86 - 0,75 (m, 2H), 0,70 - 0,65 (m, 1H). 1384] 466,1 2,23 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,10-8,00 (m, 1 H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,11 (t J =53,9 Hz, 1 H), 4,51 (brs, 1 H), 4,01 (brs, 1 H), 3,88 - 3,83 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3H), 1,03 - 0,99 (m, 1 H), 0,86 - 0,75 (m, 2H), 0,69 - 0,65 (m, 1H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RA 1385] — 453 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,2Hz, 1H), 6,70(a, J = 5,1Hz, 1H), 4,47 (v brs,1H), 4,31 (v brs, 1 H), 3,16- 3,06 (m, 1 H), 2,92 - 2,70 (m, 3H), 2,46 (d, J= 5,2Hz, 3H), 1,88- 1,82 (m, 1 H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,52 - 1,343 (m, 1 H), 1,36 - 1,28 (m, 1H).
1386] 455 1,98 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 -8,51 (m, 2H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,92 (d J= 1,2H2,1 H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,24 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,69 (q, JU =5,1 Hz, 1 H), 4,42 (br s, 1H), 4,15 (brs, 1 H), 3,99 -3,89 (m, 1 H), 3,51 (tl J = 11,6, 3,2 Hz, 2H), 3,06 (brt, J = 12,1Hz, 1H), 2,96 (dt, J=/ 13,5, 5,8 Hz, 1 H), 2,88 (dt, J= 13,4, 6,6 Hz, 1 H), 2,74 (t J = 11,7 Hz, 1H),2,41 (d, J= 5,2Hz, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-387 453 2,08 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,59 (s, 1 H), 8,56 - 8,45 (m, 2H), 7,77 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 6,63 (s, 2H), 4,03 (dt J= 11,5, 5,7 Hz, 1 H), 3,46-3,37 (m, 1 H), 2,82(td, J = /12,8,2,9 Hz, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1 H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1 H), 1,50 - 1,40 (m, 1 H), 1,39 - 1,21 (m, 2H), 1,12 (d, J= 6,8 Hz, 3H), o pico de água obscurece alguns sinais.
11-388 470,1 2,36 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,37 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz,1H),7,16(t J=54,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,0, 11,0 Hz, 1 H), 2,94 (s,3H), 2,13 (s, 1 H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,49 (d, J= 22,8 Hz, 3H).
11-389 470,1 2,38 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,63 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,37 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz,1H),7,15(t J= 54,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 13,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,31 - 3,26 (m, 1 H), 2,94 (s, 4H), 2,14 (dtd, J = 10,7, 6,8, 3,3 Hz, 1 H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,49 (d, J= 22,8 Hz, 3H).
[Tr ens Pu] Tems er fim [EEIREXSEEZD 1391] 466,3 2,48 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,69-8,62 (m, 2H0, 3,38 (d, 1 H), 8,10-7,90 (d, 1 H),7,73 (d, 1H), 7,20-6,90 (dt, 1 H), 3,25 (m, 3H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H), 1,72-1,50 (m, 4H), 0,80-0,70 (m, 3H).
1392] 377,3 1,96 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 8,52 (d, J=9,4H2z,1H),7,97(s, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,29 (t J = 56,1 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2H), 4,02 (dd, J= 11,4,3,8 Hz, 1 H), 3,69 - 3,43 (m, 3H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3H).
1393| 377,3 1,94 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 8,53 (dd, J=9,4,1,2Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 9,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,20-7,50 (m, 1 H), 4,78-5,05 (m, 2H), 4,03 (d, J= 10,7H2, 1H), 3,72 - 3,45 (m, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 1,12 (d J= 25,0 Hz, 3H).
1394) 424 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,52 (d J=9,4Hz, 1H), 7,72 (d J= 1,2H2z,1H),7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,44 -7,19 (m, 2H), 3,86 - 3,42 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,53-2,45 (m, IH) 2,28-2,05 (m, 1 H), 1,92-1,75 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1395] 395 1,85 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1H), 8,61 (d J= 1,1Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, JU =53,8 Hz, 1 H), 4,15 (br s, 1 H), 4,08-3,87 (m, 2H), 3,69 (br d, J = 24,6 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,49-2,46 (m, 2H).
11-396 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,3Hz,1H),7,74(s, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,51- 7,17(m, 1 H), 4,00 (br s, 1 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,63 (br s, 1 H), 3,53- 3,37 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,43-2,18 (m, 1 H), 2,01 - 1,76 (m, 1H).
1-397| 452,3 2,4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 8,57 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,75 (dd, J= 9,6,2,4 Hz, 1H), 7,43- 7,11 (m, 2H), 2,93 (s, 5H), 2,68 (s, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 1 H), 1,68 (d, J = 37,4 Hz, 2H), 0,99 (d, J= 6,5 Hz, 4H).
452,3 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (d, J= 17,1 Hz, 2H), 8,56 (d, J=9,4Hz,1H),8,04 (dJ=11 Hz, 1 H), 7,73 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2H), 3,40 (d, J= 7,5Hz, 1 H), 2,91 (td, J = 6,7,3,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 1 H), 1,52(ddd, J = 12,8, 8,0, 4,6 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 11399] — 360 1,67 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, J= 1,2 Hz, 1H),8,52 (d J=9,4Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,53 (brs, 1H), 7,34 (LJ = 53,6 Hz, 1 H), 7,00 (brs, 1 H), 3,87-3,46 (m, 4H), 3,09 (s, 1 H), 2,46 (s, 1 H), 2,30- 2,16 (m, 1H).
mmol doe Mas oro 1402] 361 2,49 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (d, J= 1,1H2, 1H), 8,64(s, 1H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,30 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,53 (s,6H).
1403] 468,3 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,61 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70(d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,41 -7,22(m, 1 H), 7,20 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,48 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1 H), 3,84 - 3,78 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,81 - 2,74 (m, 1 H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
EE Es Doro ms as Dor Do
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1406| 456,3 1,93 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1 H), 8,65 - 8,63 (m, 2H), 7,96 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,5H2z,1H),4,43(brs, 1H), 4,20 (br s, 1 H), 4,01 (ddJ =11,6, 3,4 Hz, 1 H), 3,58 (td, J = 11,6,2,9 Hz, 1 H), 3,53-3,48 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 12,3, 5,0 Hz, 1 H), 3,12- 2,99 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,84 (t, J=11,7 Hz, 1H).
1-407 2,08 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,63 (d, J =9,5Hz, 1 H), 8,59 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 4,16 (br s, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 3,01 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,94 - 2,77 (m, 1 H), 1,95 -1,89 (m, 1 H), 1,83 - 1,71 (m, 1 H), 1,58 - 1,43 (m, 2H).
[ms ar o 1-409| 346 177 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,54 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 3,84 - 3,42 (m, 3H), 3,23-3,15(m, 1 H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,47 - 2,23 (m, 1H), 2,23-1,99 (m, 1 H), 1,92- 1,67 (m, 1H).
[o] as Dr Do
| 1 [Lems Plus| LeMS RT RM 1411 453,3 1,9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,54- 8,52 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,70- 7,68 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4,40 (br s, 2H), 3,30 (masca- rado, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,08 (d, 3H). 1-412 438,1 2,26 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,0 Hz, 1H), 8,53 (d J=94Hz, 1H), 8,05 (d, J= 1,2H2z,1H),7,70 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,82(t J= 53,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 3,98 (d J= 13,9 Hz, 2H), 3,66 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,00 (s,3H), 2,00- 1,49 (m, 4H), 1,36 (s,3H). E [| Er Di 1415 425 1,84 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,55 (ad, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J = 9,4Hz, 1 H), 7,71 (s, 1H), 7,68 (d J= 94 Hz, 1H), 7,48 -7,17 (t, J = 50 Hz, 1 H), 6,76 (brs, 1 H), 6,55 (s, 2H), 3,88 - 3,41 (m, 4H), 2,99 (br s, 2H), 2,26 - 2,00 (m, 2H), 1,96- 1,73 (m, 1H). [mare] set [re |
[1417] assa | asã |
[rpemsPu [rem RE RM 1418 467,1 2,09 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,72 (d, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,57- 8,55 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,74- 7,72 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,43- 7,22 (t, 1 H), 4,80-4,50 (br d, 1 H), 3,50 (mascarado, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (m, 1 H), 1,50-1,25 (m, 4H). [ata ABB aa
[8] er [BR [net] asea | aa [e] ss Dar [Doo 11423 467,3 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,72 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,57- 8,54 (d, 1H), 8,04 (s, 1 H), 7,74- 7,72 (d, 1H), 7,55 (m, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 4,90 (br s, 2H), 3,30 (mas- carado, 6H), 2,98-2,90 (m, 6H), 1,08 (d, 3H). EM rr] 11425 438,1 1,88 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,69 - 8,59 (m, 2H), 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,35 (t, J = 53,7Hz2, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,70 (d, J=59,8 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H oculto), 2,99 (s, 3H), 1,16 (m, 3H + 2H). 11426 439,1 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,74 - 8,59 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,34 (tl J= 53,5 Hz, 1 H), 4,19-4,01 (m, 2H), 3,67 (m, J = 11,7 Hz, 6H, parcialmente oculto), 3,05 (s, 3H), 1,25 - 1,05 (m, 3H).
| 1 |LemS Plus| LemMs RT RM 1-427 467,3 2,02 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,74 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,76-7,74 (d, 1 H), 7,24-7,03 (t, 1 H), 5,20 (brs 2H), 3,69 (m, 1 H), 3,52-3,40 (m, 3H), 3,23 (m, 1 H), 3,09 (s, 3H), 1,54-1,53 (d, 3H), 1,41-1,40 (d, 3H).
11428 511 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 - 8,50 (m, 2H), 8,45 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,61 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 2H), 4,57 4,41 (m, 1H), 4,00 (v brs s, 2H), 3,20 - 2,96 (m, 4H), 2,94 - 2,75 (m, 5H), 2,68 (ddd, J = 24,1, 13,8, 3,7 Hz, 1H), 2,48 (br s, 1H), 1,86(dt,J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 1,69 (d, J= 10,8 Hz, 1H), o pico de água obscurece alguns sinais.
11429 511 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,57 - 8,41 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (dd, J= 9,4,1,8 Hz, 1H), 7,42 (brt, J = 55,0 Hz, 1H), 7,10 (brt, JU =7,2 Hz, 1H), 5,04 (br d, J = 58,1 Hz, 1H), 4,30 (v br s, 2H), 3,62 - 5,52 (m, 2H), 3,25 - 2,99 (m, 3H), 2,99 - 2,68 (m, 6H), 1,95 (brs, 1H), 1,72 (brd, J = 13,6 Hz, 1H), 1,42 (brt, J= 12,0 Hz, 1H), o pico de água obscurece alguns sinais.
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÂÚÂÚNÚNÚNÚN 1430 | 4233 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,5Hz, 1H), 8,01 (dJ= 1,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,4Hz, 1H), 7,34 (t J= 53,6 Hz, 1H), 4,53 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 3,23 - 3,22 (m, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,20 (br s, 1H), 1,96 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,79 - 1,76 (m, 1H), 1,58 - 1,45 (m, 2H).
1431] 4881 2,5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 8,55 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,47 (dd, J=/13,1,4,1 Hz, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,22 (s, 1H), 3,10 (t J = 12,1 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,25 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,26-1,14 (m, 3H).
1432| 4881 2,51 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1H), 8,06 (d, J=1,2 Hz, 1H),7,71 (d, J= 9,5Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,51 -3,43 (m, 1H), 3,29 (s,4H), 3,10 (t J= 12,2 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (s, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,21 (d, J=6,9 Hz, 4H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN | 1-433 488,1 2,51 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 5,00 (d, J= 19,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 5H), 2,37-2,14 (m, 3H), 1,29 - 1,23 (m, 3H).
11-434 488,1 2,51 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1H), 8,03 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 5,02 - 4,95 (m, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 3,45 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1 H), 2,99 (s, 5H), 2,38 -2,14 (m, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 3H).
1-435 465,1 1,95 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,12 (s, 2H), 8,69 - 8,58 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,03 (d J=/ 1,2Hz,1 H), 7,96 (dd, J = 7,4, 4,5Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 9,5Hz, 1H), 7,30 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,28 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,20 (m, alguns prótons obscurecidos, devem ser 4H), 1,96 (s, 1 H), 1,83 (s, 1 H), 1,55 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 1,33 - 1,08 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1436| 452,1 2,14 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,48 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,24 (d, J=9,4Hz,1H),7,91(s, 1H), 7,57 (d, J= 9,5Hz, 1H), 7,00 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,53 (s,2H), 2,99 (dd, J= 13,1,5,3 Hz, 1 H), 2,96 - 2,89 (m, 1 H), 2,56 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 243(tJ= 124Hz,1H), 1,85 (d J= 134 Hz, 1H), 1,78- 1,64 (m, 1 H), 1,59(dq, J = 10,3, 6,0, 5,0 Hz, 1 H), 0,97 - 0,81 (m, 4H).
1437 | 452,1 2,41 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,56 (s, 1 H), 847 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1, 5,4 Hz, 1 H), 3,05- 3,01 (m, 1 H), 2,63 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,54 - 2,45 (m, 1 H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,80(dh, J= 11,9, 3,9 Hz, 1 H), 1,69 (td, J = 11,4, 9,6, 5,6 Hz, 1 H), 1,07 - 0,96 (m, 4H).
1438 359 1,99 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1 H), 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 2H), 7,35 (t, J =52,5 Hz, 1 H), 4,76 (brs, 1 H), 4,01 - 3,52 (m, 6H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 0,89 (dd, J =8,0,4,7 Hz, 1 H), 0,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 1439] 450 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,58 - 8,46 (m, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 3H), 7,48 -7,08 (m, 1H), 3,84 (br s, 1 H), 3,62 (br s, 1 H), 3,43 (td, J = 10,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,19 (br t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,76 - 2,54 (m, 1 H), 2,05 (brs, 1H), 1,91 - 1,61 (m, 1 H), 1,02 - 0,66 (m, 4H). 480,3 2,29 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1 H), 8,62 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,5Hz, 1H), 7,31 (LJ = 53,8Hz,1H),7,18(s, 1H), 4,04 - 4,01 (m, 2H), 3,85 (brs, 1H), 3,70 (dd, J = 13,0, 6,1Hz, 1 H), 3,49(dd, J=/13,3,7,1Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,15- 1,03 (m, 1 H), 0,52 - 0,48 (m, 2H), 0,41 - 0,32 (m, 2H). 1441] 480,3 2,29 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1H), 8,62 (d J= 1,1Hz, 1H), 8,54 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,31 (tl J= 53,8Hz,1H),7,18(s, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,85 (brs, 1H), 3,70 (dd, J =13,6,6,0 Hz, 1 H), 3,49(dd, J=/ 13,4,7,1Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 1 H), 0,52 - 0,47 (m, 2H), 0,41 - 0,32 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1442] 450,3 2,32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (d, J= 3,8 Hz, 2H), 8,57 (d, J=9,4Hz,1H),8,02 (d,J= 11 Hz, 1H),7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,52-7,13 (m, 2H), 4,34 (d, J= 100,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,08 (m, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 1 H), 2,05 (dd, J= 12,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,92 - 1,77 (m, 1H), 1,72-1,44 (m, 2H), 1,03 -0,83(m, 4H).
1443 | 480,1 2,39 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 8,54 (d J= 9,5H2z,1H), 8,05 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,30 (t J= 54,0 Hz, 1H), 7,27 (br s, 1 H), 4,44 (br s, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 1 H), 0,98 - 0,93 (m, 1 H), 0,56 - 0,51 (m, 2H), 0,41 - 0,35 (m, 2H).
480,1 2,38 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (s, 1H),7,70 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,30 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 7,28 (br s, 1H), 4,42 (br s, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,77 (br s, 1 H), 0,99 - 0,92 (m, 1 H), 0,56 - 0,51 (m, 2H), 0,40 - 0,38 (m, 2H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1445] 4381 2,26 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,33(L J= 53,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,03 (d J = 47,3 Hz, 2H), 3,66 (d J=/ 13,2 Hz, 1 H), 3,49 (dd,J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,94-1,53 (m,4H), 1,36 (s,3H).
438,1 2,26 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 1,2Hz,1H),7,70 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, JU = 53,7 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,15 -3,88 (m, 2H), 3,65 (d, J = 13,3Hz, 1H), 3,48 (td, J = 9,8,8,8, 5,0 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3H), 1,97 - 1,54 (m, 4H), 1,36 (s,3H).
1447] 436 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 2H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,47 -7,18 (m, 2H), 4,01 - 3,50 (m, 4H), 3,24 (br s, 2H), 2,95 (brs, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 0,95 (dd, J= 7,9,4,9 Hz, 1 H), 0,50 (t, J = 4,6 Hz, 1H).
1448| 481,4 2,19 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,65 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,39- 8,37 (d, 1H), 8,11 (s, 1 H), 7,70- 7,68 (d, 1 H), 7,28-7,04 (t, 1 H), 4,80-4,60 (m, 2H), 3,56 (m, 1 H), 3,08-3,04 (m, 4H), 2,85 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 1,31-1,25 (m,6H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNÚN 1449 | 438,1 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,47 - 7,10 (m, 2H), 4,95 - 3,98 (m, 2H), 3,34 -3,20 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 1 H), 2,04 (d, J= 12,3Hz, 1H), 1,69 (s, 1 H), 1,20 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 0,97 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
1450 439,3 1,75 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62-8,59 (m, 2H), 8,53-8,51 (d, 1H0, 7,97 (s, 1 H), 7,70-7,68 (d, 1 H), 7,42-7,20 (m, 2H), 4,40 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (m, 3H).
345 1,96 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 - 8,61 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,91 (d, J=1,2H2,1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,35 (t J= 53,6 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2H), 4,05 - 3,60 (m, 4H), 3,20 (dt, J= 8,9, 6,6 Hz, 1 H), 1,93 (d, J=9,0 Hz, 1H).
1452| 465 2,02 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (d, J= 11 Hz, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,04 (d J=1,2 Hz, 1H),7,70 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,34 (t, J =52,5Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,94 (s,2H), 3,67 (s, 2H), 3,51 (d J= 8,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 6,2, 4,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-453 389 1,75 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,68 - 8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,50 -7,17 (m, 3H), 4,40 (brs, 1 H), 4,24 (brs, 1 H), 3,21 (tl J = 11,6 Hz,1 H), 2,98 (d, J= 11,6Hz, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1 H), 2,23 - 2,28 (m, 4H), o pico de água obscurece al- guns sinais.
11454 388 1,82 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (ad, J= 1,1 Hz, 1H), 7,68 (d J= 9,4Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 52,5 Hz, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,53 (brs, 1 H), 4,35 (br s, 1 H), 3,10 - 3,00 (m, 1 H), 2,91 -2,87 (m, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 1 H), 2,39 (dd, J = 10,8,3,1 Hz, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 0,688 - 0,45 (m, 4H).
1455| 438,05 2,29 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 9,00 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,44 (d, J =9,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1H), 5,19 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,83(ddt, J = / 11,7,8,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,33 (s, 1 H), 3,02 (s, 1 H), 2,96 (d, J = 16,0 Hz, 6H), 2,17-2,11 (m, 1 H), 2,11 (s, 1 H), 1,97(qd, J = 11,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,77 (tl J = 13,6 Hz, 1H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-456 523,4 2,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,74 (s, 1 H), 8,71 - 8,61 (m, 2H), 8,55 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,1 Hz,1H),7,72 (dJ= 94 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,56 (s,3H), 3,17 (tl J=/ 11,2 Hz, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 2,87 (s, 6H), 1,97(ddp, J=/ 10,4,6,8,3,4 Hz, 1 H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 1 H), 1,39(ddt, J=/13,8, 11,3, 5,7 Hz, 1H). 2 CH não obser- vado.
1457 468,3 23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,38 - 7,12 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 13,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,92-3,86 (m, 1 H), 3,76 (d, J= 11,8Hz, 1H), 3,50 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 3,32(dd, J= 13,8, 10,0 Hz, 1 H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,47 (s,3H).
11458 482,1 2,41 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (d, J= 2,7 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,54 - 7,04 (m, 2H), 5,05 (s, 1 H), 4,51 (s, 1H), 4,19 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,02 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17 - 1,07 (m, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 11-459 402 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,37 (vbrs, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 3,08(brt, J = 15,0Hz, 1H), 2,94 (br d, J= 11,6 Hz, 1 H), 2,39 (s,3H), 2,16 (brt, J=/ 15,0 Hz,1 H), 1,28 (d, J = / 10,7 Hz, 1H), 0,85 - 0,79 (m, 1 H), 0,69 - 0,48 (m, 2H), 0,38 (br s, 1H).
1-460 452,3 1,53 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 11,85 (s, 1 H), 8,68 (d, J= 2,5 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,04] (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,32 (tl J= 53,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 1 H), 4,23 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 340 (tl J=/ 11,6 Hz, 1 H), 3,36-3,27 (m, 1 H), 3,25 (s, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 1 H), 2,07- 1,97 (m, 1 H), 1,81 (dddd, J = 37,9, 14,2, 9,7, 4,0 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 11,7, 11,3 Hz, 1H).
[asi] sons | aa 1462 502,4 2,7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67-8,63 (m, 2H), 8,55-8,52 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,71-7,68 (m, 1 H), 7,29 m, 2H), 4,80 (brs, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,380 (mascarado, 1 H), 3,01 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,60- 2,30 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,30- 1,22 (m, 3H), 1,07 (m,3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 11-463 493,4 2,54 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,02 (m, 2H), 3,83- 3,66 (m, 1 H), 3,10 (d, J=11,2Hz,1H),2,98(s, 3H), 2,94 - 2,80 (m, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,54 (s, 3H), 241 - 2,25 (m, 1 H), 1,66 - 1,54 (mM, 1 H), 1,14-1,01 (m, 2H), 0,74 - 0,61 (m, 1H), 0,57 - 0,42 (m, 2H), 0,34 (d, J= 4,1 Hz, 1H).
[464] ago Par 11465 453 1,83 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (d, J= 3,2Hz, 1H), 8,59 (t J = 1,3 Hz,1H),8,56-8,49 (m, 1 H), 7,97 (dd, J = 19,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,42 - 7,04 (m, 2H), 4,68 -4,06 (vbr s, 2H), 3,51 - 3,33 (m, 1 H), 3,18 - 2,87 (m, 5H), 2,87 - 2,53 (m, 3H), 1,24 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 3H).
11-466 471,3 1,98 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,32 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,80 - 8,70 (m, 2H), 8,67 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,61 - 7,46(m, 1 H), 3,51 (dy J= 11,3 Hz, 2H), 3,23 (dt, J= 14,3,6,7 Hz, 5H), 3,04 (s, 3H), 2,50 (s, 2H), 1,28 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Alguns picos obscurecidos por picos sol- ventes.
me] sa [re [o
[1468] 5024 | 26923 |
| 1 [Lems Plus] Lems RT fra
[6] ser Dar e ser Dar 1-471 502,1 2,68 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,89 - 8,64 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,49 (d, 1H),7,01 (d, 1 H), 4,53 (s, 1H), 3,68 (d, 1 H), 3,38 (ad,IH), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 1 H), 245 (d, 1 H), 2,27 - 1,97 (m, 2H), 1,42 - 1,10 (m,6H). 1-472 502,1 2,68 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 - 8,64 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,38-7,11 (m, 2H), 5,75-3,98 (m, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 3,00 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (sinal mascara- do, 1 H), 2,29-2,19 (m, 1 H), 1,26- 1,11 (m, 3H), 1,07 (d, J= 6,6 Hz, 3H). 1-473 467 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,65 - 8,34 (m, 3H), 7,87 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,04 (m, 2H), 4,42 (vbrs, 1 H), 4,22 (vbrs, 1 H), 3,77 - 3,69 (m, 1 H), 3,10 - 2,70 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,35 - 1,02 (m, 4H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 1-474 467 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,64 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t J = 52,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 4,24 (vbrs, 2H), 3,88- 3,70 (m, 1 H), 3,16 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m, 4H), 2,97 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,36 - 2,28 (m, 4H), 2,07 (dt, J= 10,5, 3,6 Hz, 1 H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[145] sort | asa | — — " mer es Do 1477 389 1,72 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,61 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J= 94 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,99 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 5,37 (vbrs, 1 H), 4,49 (vbrs, 2H), 4,13 (d, J= 4,5 Hz,1 H), 3,47 (ddd, JU = 12,6,3,1, 1,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 1 H), 3,19- 3,16 (m, 1 H), 1,25 (d, J= 7,0 Hz, 3H), pico solvente obscurece al- guns sinais.
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1478| 4931 2,54 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,62 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1H),7,11(tJ= 53,6Hz,1H), 4,68 - 4,26 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 12,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18 (d J = 10,4 Hz, 1 H), 3,10 -3,04(m, 1 H), 3,02 (s,3H), 2,71 (dt, J= 11,0,4,1 Hz, 1 H), 2,46 - 2,35 (m, 1 H), 1,72 - 1,58 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (dd, J = 7,2,4,7 Hz, 1H), 0,62 - 0,51 (m, 2H), 0,48 - 0,39 (m, 1H).
1-479| 4931 2,54 1HRMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,5H2,1 H), 7,11 (t J= 53,6 Hz, 1 H), 4,68 - 4,26 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 12,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,18 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 2,71 (dt, J= 11,0,4,1H2, 1 H), 2,46 -2,35 (m, 1 H), 1,72- 1,58 (m, 1 H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,72 (dd, J = 7,2,4,7Hz, 1H), 0,62 - 0,51 (m, 2H), 0,48 - 0,39 (m, 1H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-480 424,1 2,17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,52- 7,11 (m, 2H), 4,88 (s, 1 H), 4,50 - 4,15 (m, 1 H), 3,31 - 3,21 (m, 1 H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,64 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,15 (d J=/ 12,8Hz, 1H), 1,94- 1,73 (m,2H), 1,65- 1,47 (m, 1H).
454,1 1,95 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,58 (d, J= 9,7 Hz, 2H), 8,50 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H),7,45- 6,94 (m, 2H), 4,31 (s, 1 H), 4,06 - 3,35 (m, 7H), 2,91 (s, 5H), 2,25 (q, J= 19,4, 17,4 Hz, 1H).
[asa] agra | aas 1-483 389 1,54 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52(d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,45 (brs, 1 H), 7,40 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 6,85 (brs, 1 H), 4,40 (vbrs, 1 H), 4,28 (vbrs, 1 H), 3,10 -2,88 (m, 3H), 2,82 - 2,54 (m, 3H), 2,24 (d, J= 6,7 Hz, 2H).
11484 482,3 2,49 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,20 (m, 1 H), 3,70 - 3,66 (m, 1 H), 3,46 - 3,43 (m, 1 H), 3,00 -2,93 (m, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,20-1,16 (m, 6H). One x CH2 não observado.
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 436,1 2,04 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,50 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d J= 9,5Hz,1H), 8,01 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,13 (t J = 53,7 Hz, 1 H), 4,75 (s,2H), 3,32 (dd, J = /13,9,9,1 Hz, 1H), 3,02 (s, 5H), 2,51 (s, 1H), 1,86 - 1,47 (m, 4H), 1,21 (d, J= 6,9Hz, 3H).
1486] 436,1 2,04 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,50 (s, 1 H), 8,42 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d J= 9,4Hz, 1H), 8,10-7,93 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 9,5Hz, 1H), 7,13 (t J=53,6 Hz, 1 H), 5,27 - 4,30 (m, 2H), 3,32 (dd, J =13,9, 9,1 Hz, 1 H), 3,02 (s, 6H), 2,51 (s, 1 H), 1,90- 1,44 (m,4H), 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3H).
1487] 436,3 2,04 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,51 (s, 1 H), 844 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 9,5Hz,1H), 8,06 - 7,95 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 5,22 - 4,17 (m, 2H), 3,15 (td, J = 14,8, 6,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 4H), 2,40 (s, 1 H), 1,89- 1,49 (m,4H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 3H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 1-488 436,3 2,04 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,50 (s, 1 H), 8,43 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d J= 9,5Hz, 1H), 7,99 (d,J = 1,2 Hz, 1 H), 7,57 (dy J =9,5 Hz, 1 H), 7,10 (t, JU = 53,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 1 H), 4,72 - 4,29 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 3,00 (s, 4H), 2,39 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 1,93- 1,47 (m,4H), 1,20 (ad J =6,8 Hz, 3H).
1-489 482,3 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 - 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 -7,16 (m, 2H), 5,08 (br s, 1 H), 4,53 (br s, 1 H), 4,15 (br s, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,58 (br s, 1 H), 3,06 - 3,00 (m, 1 H), 2,96 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,417 - 1,11 (m, 3H).
1490) 482,3 2,42 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,55 - 8,54 (m, 2H), 8,46 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,32-7,11 (m, 2H), 4,98 (br s, 1 H), 4,44 (br s, 1 H), 4,08 (br s, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 1 H), 2,89 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,078 - 1,02 (m, 3H).
482 2,62 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (m,2 H), 8,54-8,51 (d, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,70-7,67 (m,IH), 7,39 (m, 1 H), 7,37-7,16 (m. 1 H), 5,10-4,70 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 4H), 2,80 (m, 1 H), 1,37 (d, 3H), 1,12 (d,3H).
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 11492 403 171 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2Hz,1H),7,70(d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,54 - 7,32 (m, 2H), 6,84 (s, 1 H), 4,22 (brs, 1 H), 4,21 (brs,IH), 3,36 (ddd, J = 12,9, 10,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,18-2,97 (m, 1 H), 2,82 (d, J=11,9 Hz, 1 H), 2,60- 2,52 (m, 1 H), 2,31 - 2,24 (m, 4H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), picos de água e solvent obscurecem alguns si- nais.
11493 437 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,60 - 8,55 (m, 1 H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (a, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d,J= 94 Hz, 1 H), 7,34 (t J= 55,0 Hz, 1 H), 4,33 (br s, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 2H), 3,11 (t JU =12,8 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,95 - 2,77 (m, 1 H), 1,99 - 1,84 (m, 1 H), 1,84 -1,59 (m, 4H), 1,55 - 1,21 (m, 2H).
11-494 511,3 2,26 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,76 (d, J= 1,0 Hz, 2H), 8,74 (s,1 H), 8,46 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,11 (ad J= 11 Hz,1H),7,78 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 7,16 (tl J= 53,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 1 H), 4,711 (d J= 14,7 Hz, 1 H), 3,82 (td,J = 4,7, 4,2, 2,0 Hz, 2H), 3,81-3,75 (m, 1 H), 3,75 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 3,66 (m, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (d, J=7,1 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1-495| 507,4 2,52 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,62 (s, 1 H), 8,54 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 1,2Hz,1H),7,63 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,51 - 4,35 (m, 2H), 3,53(dd, J| = 13,0,4,9 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 13,0, 9,7 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,74 - 2,70 (m, 1 H), 2,70 - 2,60 (m, 1 H), 2,50 (td, J = 12,9, 12,4, 3,5 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J = 13,3,6,4 Hz, 1 H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,92 (dddd, J = 12,9, 6,5, 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 0,63 - 0,49 (m, 2H), 0,24 - 0,10 (m,2H). 1-496| 376 1,64 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 52,5 Hz, 1 H), 4,55 (brs, 1 H), 4,31 (vbrs, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,09 - 2,87 (m, 2H), 2,81 - 2,61 (m, 3H), 2,40 (brs, 1 H), 1,64 - 1,47 (m, 2H). 1497| 375,2 2,28 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz,1H),7,67 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t J = 53,9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2H), 3,52 (ta, J = 9,8, 4,6 Hz, 2H), 3,06 (td, J=/ 12,3, 11,5, 2,9 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,2, 10,3 Hz, 1 H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,58 (m, 2H), 1,52- 1,17 (m, 4H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 1498 377,2 1,94 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,66 - 8,58 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (t J= 53,7 Hz, 1H), 4,55(t J= 5,2 Hz, 1 H), 4,29 (d, J= 40,6 Hz, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 1 H), 3,67 - 3,49 (m, 4H), 3,16-3,00 (m, 1 H), 2,81 (tl J= 11,8 Hz, 1 H), 1,68(q, J= 6,4Hz, 2H).
11-499 393,3 2,45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,68 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 8,57 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,96 (a, J= 1,2Hz2,1H),7,86 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 4,42 (t J=5,1 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2H), 3,50 (td, J = 6,6, 5,1Hz, 2H), 3,06 (t J= 12,1 Hz,1 H), 2,83 (dd, J=/13,1, 104 Hz, 1 H), 1,94- 1,82 (m, 1 H), 1,75 (dt, J =13,2, 3,7 Hz, 1 H), 1,65(ddd,J = 10,6, 7,0, 3,8 Hz, 1 H), 1,54-1,19 (m, 4H).
395 2,05 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (s, 1 H), 8,66 - 8,58 (m, 2H), 7,95 (d J= 1,2Hz,1H),7,88 (d, J=9,5Hz,1H),4,52(tJ= 5,2 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 1 H), 3,67 - 3,47 (m, 4H), 3,15- 3,02 (m, 1 H), 2,84 (dd, J =13,0, 10,5 Hz, 1 H), 1,75 - 1,50 (m,2H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 388,3 2,61 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,67 - 8,62 (m, 1 H), 8,62 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,99 (d,J = 1,38Hz,1H),7,88(d, J= 9,5Hz, 1 H), 4,50 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 1 H), 3,01 - 2,84 (m, 1 H), 2,59 (dd, J= 6,6, 2,0 Hz, 2H), 1,99 - 1,71 (m, 2H), 1,66- 1,33 (m,2H), 1,26 (qJ =7,3, 6,7 Hz, 1H).
422 1,95 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,47 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,23 (d, J=9,4Hz,1H),7,94(s, 1H), 7,55 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,35 (d J= 14 Hz, 2H), 3,28 (s, 1 H), 3,05 (s, 6H), 2,99 - 2,80 (m, 2H), 1,95 (s, 1 H), 1,77 (s, 1 H), 1,52 (s,2H).
422 1,95 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,47 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,23 (d, J=9,4Hz,1H),7,94(s, 1H), 7,55 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,35 (d J= 14 Hz, 2H), 3,28 (s, 1 H), 3,05 (s, 6H), 2,99 - 2,80 (m, 2H), 1,95 (s, 1 H), 1,77 (s, 1 H), 1,52 (s,2H).
393,2 1,54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 - 8,62 (m, 3H), 8,14 - 8,00 (m, 1H),7,92 (d J= 9,5Hz,1H), 4,30 (d, J= 96,9 Hz, 2H), 3,53 - 3,28 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,15-1,91 (m, 1 H), 1,89 -1,66 (m,2H), 1,56 (t J= 12,6 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 375 1,45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 - 8,66 (m, 2H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,75 (d, J= 9,4Hz,1H),7,30(tJ= 53,8 Hz, 1 H), 4,47 (s, 1H), 4,15(s, 1 H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1 H), 2,13 - 1,91 (m, 1 H), 1,80 (da, J = 13,7, 8,6, 7,5 Hz, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 1H).
I1-506| 393,2 1,54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,79 - 8,61 (m, 3H), 8,05 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 139,8 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 26,7, 13,4 Hz, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,04 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 1,90 - 1,66 (m, 2H), 1,55 (s, 1H).
I1-507| 495,3 2,6 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,73 (d, J= 1,0Hz, 1H),8,71(s, 1H), 8,43 (d, J= 9,5Hz, 1H), 8,15 (d J= 1,1Hz,1H),7,75 (dy J= 9,4Hz, 1H), 7,15(t J= 53,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1 H), 4,82-4,72 (m, 1 H), 4,13 (p, J = 6,8Hz, 1 H), 3,86 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 3,56 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,39(dd, J= 11,6,4,7 Hz, 1 H), 3,26 (d,J = 12,9 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNÚNN I1-508| 375,2 1,41 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 - 8,63 (m, 2H), 8,56 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,74 (d, J=9,5Hz2, 1H), 7,30 (t J= 53,8 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1H), 4,13(s, 1 H), 3,58 - 3,28 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1 H), 2,02 (dd, J= 9,9, 5,8 Hz, 1H), 1,79(q,J= 9,4,8,7 Hz, 2H), 1,55 (dJ = 12,5 Hz, 1H).
454,1 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 - 8,58 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J=1,3Hz,1 H),7,71 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,45- 7,17 (m, 2H), 4,52 (s, 1 H), 4,30 (s, 1H), 4,06 (dd, J = 11,6,3,2 Hz, 1 H), 3,58 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,41 (dt, J=14,3,7,1H2, 1H), 3,29 (s,3H), 3,09 (t,J = 12,3 Hz, 1 H), 2,87 (t J = 11,8 Hz, 1 H), 1,24 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
[sto] asa | ag 466,3 2,56 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (t, J= 3,3 Hz, 2H), 8,46 (dd, J =9,6,3,5Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 9,6, 3,1Hz, 1 H), 7,35-7,08 (t, 1 H), 7,07 - 6,37 (bs, 2H), 4,95 (s, 1 H), 4,32 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 17,5, 10,0 Hz, 2H), 2,94 (d, J= 3,4 Hz, 3H), 2,78 - 2,67 (m, 1H), 1,98(dq, J= 13,3,7,6,6,0 Hz, 1 H), 1,79-1,62 (m,2H), 1,21 (dJ= 124Hz, 1H) 115(t,J= 6,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,3 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 372,2 2,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,00 (d, J=12B2z, 1 H), 7,71 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,56-7,16 (m, 1H), 4,48 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,12 -3,95 (m, 1 H), 3,92 -3,77 (m, 1H), 3,67(td, J=/ 11,7,2,8 Hz, 1 H), 3,14 (td, J= 12,3,3,6 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 17,0,4,5Hz, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 2H).
390,2 2,36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 - 8,58 (m, 3H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=9,5H2,1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,08 (dt, J = 11,7, 5,9 Hz, 2H), 3,89-3,73 (m, 1 H), 3,67 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,19 (td, J = 12,4, 11,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,01 -2,79 (m, 3H).
390 1,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,55 (brs, 1 H), 4,18 (vbrs, 2H), 3,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,1, 9,4 Hz, 1H), 2,85 (dt, J=11,9,34 Hz, 1 H), 2,25-2,21 (m, 5H), 1,84 (dtd, = 14,0, 6,9, 3,2 Hz, 1 H), 1,50 (ddt, J=14,3,8,2,6,2 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 495,3 1,95 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 8,54 (d, J=9,4Hz,1H),7,90 (d J= 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,4Hz, 1H), 7,31 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 5,02- 4,94 (m, 1 H), 4,29 (q, J =7,3 Hz, 1H), 4,18 (s, 1 H), 3,90 - 3,69 (m, 2H), 3,48 -3,33 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,33 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
379,2 2,32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,63 (d, J=9,5 Hz, 1H),8,58 (d J= 11H2,1H), 7,98 (d, J= 1,2H2z,1H),7,87 (d, J=95H2,1H),4,59(tJ=51 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 1 H), 3,30 (d J=2,8Hz, 1H), 3,08 (t, J = 11,5Hz, 1 H), 2,86 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 1,86- 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 1 H), 1,56 - 1,21 (m, 2H).
1517 379,2 2,32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,63 (d, J=9,5 Hz, 1H),8,59 (d J= 1,0Hz, 1H), 7,99 (d, J= 1,2H2,1H),7,87 (d, J=9,5Hz,1H),4,46 (d J= 100,1 Hz, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 1 H), 2,86 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,64 (s, 1 H), 1,56 - 1,29 (m, 2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚNN 381,2 1,97 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1 H), 8,67 - 8,59 (m, 2H), 7,97 (d, J= 1,2H2,1H),7,88 (d, J=9,5H2,1H), 4,87 (LJ= 5,5 Hz, 1 H), 4,27 (d, J= 69,2 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 12,1,3,3 Hz, 1 H), 3,60 - 3,38 (m, 4H), 3,19 - 3,05 (m, 1 H), 2,96 - 2,76 (m, 1H).
361,3 2,15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,53 (d J=9,4Hz, 1H), 8,04 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J=94H2,1H),7,28(t J=53,8 Hz, 1 H), 4,69 (tl J= 5,1H2,1H), 4,39 (s, 2H), 3,40 (dt, J= 10,3, 5,0 Hz, 1 H), 3,30 -3,24 (m, 1 H), 3,18-3,03 (m, 1 H), 2,85 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 1,83 - 1,54 (m,3H), 1,53 - 1,18 (m, 2H).
1520 | 361,3 2,14 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,53 (d J=9,4Hz, 1H), 8,04 (d, J= 1,2H2z,1H),7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,28(t J=53,8 Hz, 1 H), 4,69 (tJ= 5,1H2,1H), 4,54 - 4,17 (m, 2H), 3,40 (dt, J= 10,3, 5,1 Hz, 1 H), 3,32-3,27 (m, 1 H), 3,08 (td, J = 12,3, 11,4, 2,8 Hz, 1H),2,85(t J= 11,8Hz,1H), 1,86- 1,57 (m, 3H), 1,54- 1,20 (m,2H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNN 363,2 1,82 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 - 8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H),7,69 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,32 (t, J=53,7 Hz, 1 H), 4,88 (LJ = 5,5 Hz, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,22 (s, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 1 H), 3,65- 3,40 (m, 4H), 3,12 (td, J = 12,5, 3,6 Hz, 1 H), 2,92 - 2,74 (m, 1H).
I-522| 408,2 1,8 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (td, J=53,7, 11,3 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 3,31 -3,15(m, 2H), 3,03 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,97 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 2,32 -2,17 (m, 1 H), 1,87 (dtt, J=36,5, 12,4, 5,7 Hz, 2H), 1,54 (qd, J= 10,2,7,7, 5,0 Hz, 1H).
470,4 2,03 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d J=9,5H2, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,70 (d, J=9,5Hz,1 H), 7,13 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,52 (br s, 1 H), 3,56 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1 H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,47 (d, J= 43,5 Hz, 2H), 1,32 (d, J=6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 440,3 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J=94Hz,1H),7,31 (tJ= 537 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,39 (brd, J = 65,8 Hz, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 1 H), 2,92 (s, 3H), 2,87 - 2,82 (m, 1 H), 1,87 -1,84 (m, 1 H), 1,80 - 1,76 (m, 1 H), 1,72 - 1,66 (m, 1 H), 1,52 - 1,44 (m, 1 H), 1,37- 1,29 (m, IH) 466,3 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,72 (m, 2H), 8,56-8,54 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 1H), 7,30-7,20 (t, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 4,30 (br s, 2H), 3,78 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,90 (m, 5H), 1,08 (d, 3H).
466,3 2,18 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 (d, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,57- 8,55 (d, 1 H), 8,17 (s, 1H), 7,74- 7,72 (d, 1H), 7,42-7,20 (t, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,80 (br s, 1 H), 4,60 (brs,1H),3,40 (m, 1 H), 3,30- 3,05 (m, 2H), 3,05 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,82-2,72 (m,2H), 1,02 (d,3H).
[Rs] os Drs o
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 500,3 2,59 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 380K) 5 8,68 -8,56 (m, 2H), 8,46 (dd, = 9,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2,0Hz,1H),7,64 (dtJ= 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (td, J = 53,9,2,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 13,9 Hz, 1 H), 3,94 - 3,86 (m, 1 H), 3,70 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 3,55 - 3,45 (m, 1 H), 3,40 (dd, J= 13,7, 5,3 Hz, 1 H), 3,11 (ddt, J = 20,9, 13,8, 6,3 Hz, 1 H), 2,95 (t, J= 1,7 Hz, 3H), 241 (d,J =36,9 Hz, 1 H), 1,10-0,97 (m, 1 H), 0,78 (q, J= 11,5, 10,7 Hz, 3H). 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,4H7,1H),7,32(LJ= 53,7 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,38 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,20 - 3,10 (m, 1 H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (d J= 11,8 H2z,1 H), 1,97- 1,76 (m, 2H), 1,62- 1,48 (m, 1H).
1530 | — 409 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 - 8,61 (m, 2H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,4H7,1H),7,32(LJ= 53,7 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,40 - 3,32 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (d J= 12,7 Hz, 1 H), 1,97- 1,81 (m, 2H), 1,56 (d, J= 15,5 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus| Lems RT [RM | 358 2,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,69 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,06 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,37 (tl J= 53,6 Hz, 1 H), 5,20 (t, J=3,5Hz, 1 H), 4,42 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,11 (d,J= 13,5Hz,1H),3,98 (dt, J= 12,0, 3,5 Hz, 1 H), 3,94 -3,84 (m, 1 H), 3,69 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,46 (ddd, J=/ 13,4, 9,5,3,7 Hz, 1H). 356 2,24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 8,53 (d, J=9,4Hz,1H),8,05 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,37 (tl, J= 53,8 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J=13,5,6,2 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 2H), 3,58 (ddd, J = 12,9, 8,0, 3,8 Hz, 1 H), 3,18 (tl, J = 6,3, 3,7 Hz, 1 H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,71 (ddddd, J = 16,4, 13,6, 10,4, 7,1,3,8 Hz, 2H).
1-533| 376,2 24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,74 - 8,70 (m, 2H), 8,65 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 5,23 (t J=3,6 Hz, 1 H), 4,34 (d J= 13,7 Hz, 1 H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 1 H), 3,73 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,49 (ddd, J = 13,8, 9,3, 3,8 Hz, 1H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN 374,2 2,48 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,71 (s, 1 H), 8,69 - 8,55 (m, 2H), 8,04 (d, J= 1,2Hz,1H),7,89 (d, J= 9,5Hz, 1H) 4,13(dd, J= 13,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J = 16,7, 3,6 Hz, 1 H), 3,70-3,57 (m, 1 H), 3,19 (tt, J = 7,0, 3,8 Hz, 1 H), 2,00 (dad, Jy = 20,5,7,7,6,7,4,3 Hz, 2H), 1,72 (dddd, J = 23,9, 14,7,9,5,5,5 Hz, 2H). 466 1,81 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (d, J= 1,0 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,03 (d J= 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,4Hz, 1 H), 7,32 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 7,03 (s, 2H), 4,03 - 3,84 (m, 4H), 3,66 (br s, 2H), 3,36 (d, J =8,6 Hz, 2H), 2,57 (brt, J = 5,0Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
1-536 404 1,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 55,0 Hz, 1 H), 5,30 - 3,60 (v brs, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,19 (brs, 1 H), 2,91 (dJ=/ 111 Hz, 1 H), 2,21 -2,13 (m 5H), 1,92(da, J= /12,7,6,6 Hz, 1 H), 1,43 (ddd, J = 13,7, 9,3, 6,6 Hz, 1 H), 1,15 (br s, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM 1-537 468,3 2,44 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (m,2H), 8,39-8,37 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,73-7,71 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,72 (m, 1 H), 1,12 (d,3H).
1-538 468,3 2,47 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,37- 8,35 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,69- 7,67 (d, 1H), 7,24-7,03 (t, 1 H), 4,45 (m, 2H), 3,95 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,35 (mascarado, 1H),3,06 (m, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,78 (m, 1 H), 1,79 (d, 3H).
373 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,18 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,75(s, 1H), 8,56 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,54 (d, J= 1,3 Hz, 1H),7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 (tl J= 52,5 Hz, 1 H), 4,54 (ddt, J = 13,1,4,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,04 - 3,92 (m, 1 H), 3,22 (ddd, J = 13,6, 12,4, 2,7 Hz, 1 H), 3,09 (tt, J = 11,7,3,7 Hz, 1 H), 2,71 (td, J=12,8,2,8 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,76 (gd, J = 12,4, 4,2 Hz, 1 H), 1,61 (gd, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H).
BE ET
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 436 2,13 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,59 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,35 (d, J=9,4H2z,1H),8,07 (s, 1H), 7,67 (d J= 9,4Hz, 1H),7,17 (LJ = 53,8 Hz, 1 H), 4,64 - 4,49 (br m, 1H), 3,41 -3,31 (m, 2H), 3,18 (d, J = 13 Hz, 6H), 2,82-2,71 (m, 1 H), 2,48 (t, J= 12,6 Hz, 1 H), 2,09 - 2,05 (m, 1 H), 1,82- 1,72 (m, 1 H), 1,29 (q, J= 12,0 Hz, 1 H), 1,04 (d, y = 6,6Hz, 3H).
481,1 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 1,2H2z,1H),7,70 (d J= 9,5 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 26A Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 12,8,4,3 Hz, 2H), 3,30 (d J= 7,8Hz,1H), 3,16 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,97 (d, J=12,1Hz, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,48 (d, J= 7,0Hz, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1 H), 1,18-1,12 (m,3H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
o | 481,1 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H),7,25 (d, J= 26,1 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,28 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,14 (d,J= 187 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 1 H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,35 -2,26 (m, 1 H), 1,15 (d, J =6,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UUÚÂÚNÚNÚNN | 466,3 2,59 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,73 (m,2H), 8,58 (d, 1 H), 8,15- 7,98 (m, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,43- 7,15 (m, 2H), 5,30-5,00 (m, 1 H), 4,30 (mascarado, 2H), 3,05-2,90 (m, 5H), 1,95 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,28 (m, 1 H), 1,15 (m, 3H), 0,98 (m, 3H).
11-545 466,1 2,59 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,52- 7,19 (m, 1 H), 7,19- 7,03 (m, 1 H), 5,08 (d, J= 269,3 Hz, 1 H), 4,51 - 3,70(m, 1 H), 2,92 (d, J= 23,7 Hz, 6H), 1,92 (s, 1 H), 1,70-1,51 (m, 2H), 1,36 - 0,90 (m, 7H).
466,1 2,59 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,18 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,47 - 4,69 (m, 1 H), 4,55 - 3,66 (m, 1 H), 3,08 - 2,69 (m, 6H), 1,89 (s, 1 H), 1,74 - 1,54 (m, 2H), 1,29 - 0,90 (m,7H).
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 1-547 402 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,66 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 1,2H2,1H),7,71 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,36 (tl J= 52,5 Hz, 1 H), 5,00 (vbrs, 1 H), 4,44 - 4,31 (m, 1 H), 4,22 (dd, J= 9,4, 5,1 Hz, 1 H), 4,08 (dt, J= 9,0,4,7 Hz, 1 H), 3,84 - 3,65 (m, 1 H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,16 (td, J = 12,3,4,1 Hz, 1 H), 1,20 (d J= 6,8 Hz, 3H).
11-548 360,3 2,15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d J=9,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 1,2H2z,1H),7,67 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,33(t J= 53,8 Hz, 1 H), 4,24 - 4,18 (m, 1 H), 3,12 - 3,06 (m, 1 H), 3,01 - 2,91 (m, 3H), 2,76 (dd, J = /13,1,3,3 Hz, 1 H), 1,28 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,7 Hz, 3H).
me] ser rr [esse sta | ar 438,1 2,22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,70 - 8,59 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,46 -7,04 (m, 2H), 4,68 (d, J= 58,5 Hz, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 1,93 - 1,59 (m,4H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 438 2,27 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,53 (d J= 94 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,14 (m, 2H), 4,78 (s, 1 H), 4,43 (d J= 141 Hz,1H), 3,73 (s, 1 H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,19- 1,93 (m,2H), 1,63 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 144 (s, 1H), 1,23-1,15 (m, 3H).
463,3 2,22 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,71 (d, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H),7,74 (d,1 H), 7,29-7,19 (m, 2H), 4,70-4,30 (m, 1 H), 4,10 (mascarado , 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,98 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 1,76 (mM, 1 H), 1,65 (m, 1H).
11-554 375,1 2,36 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,58 (s, 1 H), 8,52 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,36 (d J=9,5Hz, 1H), 8,10 (s, 1 H), 7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,03 (t J= 54,2Hz, 1H), 4,80 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,53 (qd, J=10,9,7,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 1 H), 2,08 - 1,94 (m, 1 H), 1,94-1,83 (m, 1 H), 1,72-1,41 (m, 3H), 1,22 (d, J=6,9 Hz, 3H).
| 1 |LemS Plus| LemMs RT RN 375,1 2,36 1H RMN (400 MHz, ) 58,58 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67 (d, J= 9,5Hz, 1H), 7,03 (t J = 54,2 Hz, 1 H), 4,95 (br s, 2H), 3,53 (qd, J = 10,9, 7,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 1,89 (d, J= 12,6 Hz, 1 H), 1,74- 1,41 (m, 3H), 1,22 (d, J=6,9 Hz, 3H). Pico a 4,95 bastante amplificado. 432 2,54 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,85 (brs, 1 H), 8,72 (d, J= 11 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2 Hz, 1H),7,73 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,88 - 4,86 (m, 1 H), 4,30 - 4,22 (m, 1 H), 3,89 (dt, J= 12,9, 6,3 Hz, 3H), 3,66 - 3,55 (m, 3H), 1,48 - 1,45 (m, 12H), o pico de água obscurece alguns sinais. [ess] 4653 | am | [esse] 26335 [am [o 11-559 509 2,58 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,60 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,85 (ad, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5,4,2Hz,1 H), 5,10 - 5,06 (m, 1 H), 3,90 - 3,86 (m, 1 H), 3,43 - 3,37 (m, 1 H), 3,26 - 2,99 (m, 5H), 2,96 (s, 3H), 1,30 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN 479,1 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4,58 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,98-3,01 (m, 4H), 2,74 (dt, J= 25,4,11,6 Hz, 2H), 2,28 (dd, J = 11,4, 6,5 Hz, 1H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1 H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,48- 1,35 (m, 1H).
470,1 2,04 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 57,9 Hz, 1H),7,20(s, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (dt, J= 30,2, 11,3 Hz, 2H), 2,20 (d, J= 28,2 Hz, 2H), 1,34 - 1,04 (m, 3H). 3 CH ausente/não observado.
470,1 2,04 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,67 - 8,58 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,27 (mM, 1 H), 7,20 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,44 - 3,33 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,95 - 2,76 (m, 2H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 3H). 3 CH não ob- servado.
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNÚN 449,3 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 - 8,65 (m, 2H), 8,57 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, J= 53,8 Hz, 1 H), 4,43- 4,15(m, 2H), 3,30(dd, J= 13,2, 9,5 Hz, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 1 H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,11 (to, J =8,7, 2,9 Hz, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,65 (dtd, J =13,3,10,1,3,7 Hz, 1 H), 1,61 - 1,49 (m, 1H).
[sea 3722 | 228 | | [ses are [rs Do 464,3 2,52 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d,, J=9,5H2, 1H), 8,07 (d, J= 1,3 Hz, 1H),7,67 (d, J=9,4Hz,1H),7,29(t J=53,9 Hz, 1H), 6,91 (t J=5,9Hz, 1H), 4,55 - 4,20 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 13,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,20 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,93 - 1,74 (m, 1 H), 1,40 - 1,21 (m, 1 H), 0,99 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 0,63 - 0,46 (m, 2H), 0,46 - 0,37 (m, 2H).
Crer premRtRmO 1-567 467 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d,, J=9,4H2, 1H), 8,02 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,30(t J=53,8 Hz, 1 H), 7,16 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 2,97-3,00 (m, 3H), 2,95 (s, 6H), 2,76 (s, 1 H), 2,55 (s, 1H), 2,12 (s, 1 H), 1,14 (s, 3H), 1,04 (s,3H).
11-568 497 2,11 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (s, 1 H), 8,62 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d,, J=9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d J= 1,2Hz,1H),7,70 (d, , J=9,4 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,36 - 5,16 (m, 1 H), 4,62 - 4,58 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 22,7, 11,3 Hz, 1 H), 3,32- 3,27 (m, 1 H), 3,04 - 2,97 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,50 - 2,41 (m, 1 H), 2,28 (dtd, J= 24,6, 11,4, 5,2 Hz, 2H), 2,17-2,09 (m, 1 H), 1,61 (dddd, J = 36,9, 13,6, 10,7, 3,0 Hz, 1H).
BE Do [so a os Do
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM NÚ 1-571 468 2,31 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 2H), 8,56 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 8,01 (NH), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,31 (tl J = 53,6Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J= 11,2,3,5 Hz, 2H), 3,6 (m, 2H não observado), 3,34 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 51,5, 12,4 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,53 (m, IH) não observado, 1,76 - 1,63 (m, 1 H), 1,50(ddd, J=/ 13,6,8,5,6,9 Hz, 1 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
1-572 468,1 2,35 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (s, 2H), 8,56 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, NH), 7,74 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,48 -7,15 (m, 2H), 4,06 (dd, J= 11,7, 3,4 Hz, 3H), 3,66 - 3,52 (m, 1 H), 3,49 - 3,29 (m, 2H), 3,16 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 3,02 (s, 3H), 1,71(da, J = 11,4,3,8 Hz,1 H), 1,49(td, J = / 19,1, 17,0, 9,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J= 6,3Hz, 1H), 0,96 (t, y =7,3Hz, 3H).
1-573 436 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2H2z,1H),7,68 (d, J= 9,5 Hz,1H), 7,32 (tl J= 53,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,10 - 3,02 (m, 1 H), 3,01 - 2,97 (m, 6H), 2,97 -2,85(m,2H), 2,87- 2,79 (m, 1 H), 1,87 (dd, J= 12,8, 3,9 Hz, 1 H), 1,81 - 1,73 (m, 1 H), 1,66 - 1,60 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,40 - 1,28 (m, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No I574/ 436 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,52 (d J=9,4Hz, 1H), 7,99 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J=9,5Hz,1H),7,32(LJ= 53,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,10 - 3,02 (m, 1 H), 3,01 - 2,97 (m, 6H), 2,97 -2,85(m,2H), 2,87- 2,79 (m, 1 H), 1,87 (dd, J= 12,8, 3,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1 H), 1,66 - 1,60 (m, 1 H), 146 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,40 - 1,28 (m, 1H).
lW575| 445,3 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,35 (d J= 1,4Hz, 1H), 8,83(s, 1H),8,70 (d J= 1,4Hz,1H), 8,58 (d, J= 9,4 Hz, 1 H),7,73 (d, J=9,5Hz,1H),7,55 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 1 H), 7,39 - 7,18 (m, 1H), 4,29 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
I1-576| 431,2 2,3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,34 (d, J= 1,3 Hz, 1H),9,13 (d, J=1,4H2,1H),8,82(s, 1H), 8,59 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,29 (q, J=1,4,1,0Hz,1H),8,18 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,78 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,72 (tJ= 63Hz,1H), 7,66 -7,56 (m, 2H), 7,43 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,33 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H).
RT Des Do
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 1-578 436 2,02 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,28 (IH, oculto), 3,40 (2H oculto), 3,06 (d, J =3,7 Hz, 6H), 2,55 (2H, oculto), 1,78 - 1,52 (m, 4H), 1,17 (d, J= 18,7 Hz, 3H).
1-579 436 2,08 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,59 (s, 1 H), 8,53 (ad J= 1,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,66 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,30(t,J= 53,8 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2H), 3,52 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
Lo | 1--580 1,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,40 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,22 (d, J= 1,4 Hz,1H), 8,85 (s, 2H), 8,61 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,55 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,21 (dda, J = 7,8, 1,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,91 (tl J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,42 (t J= 53,7H2,1H), 3,30 (s, 3H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM UN 436 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,59 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,380 (tl J= 53,8 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,53 (d, J = 1,9 Hz, 2H, não ob- servado), 2,07 -1,83 (m,2H), 1,52 (d, J= 10,2 Hz, 2H), 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
436 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,59 (s, 1 H), 8,57-8,46 (m, 2H), 7,97 (d, J= 1,2Hz,1H),7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,380 (tl J= 53,8 Hz, 1 H), 4,52 - 4,33 (m, 2H), 3,52 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3H).
450 2,04 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 (s, 1 H), 8,52 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,37 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,10(d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,11 (tl J= 54,1 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 12,2, 8,5 Hz, 1 H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 1 H), 3,04 - 3,02 (m, 3H), 2,98 (d, J= 1,0 Hz, 7H), 2,09- 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1 H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,72- 1,63 (m, 1 H), 1,39 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No I-584| 450,1 2,07 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,57 (s, 1 H), 8,52 (dd, J=5,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,39 - 8,32 (m, 1 H), 8,07 - 8,01 (m, 1 H), 7,70 - 7,63 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 55,0, 53,1 Hz, 1 H), 4,73 (br s, 2H), 3,14 (s, 6H), 3,04 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,77 (dd, J = 12,9, 3,8 Hz, 1 H), 1,56 (dgd, J = 41,1, 12,9, 4,1Hz, 2H), 1,21 (d J=7,0 Hz, 3H).
389,1 2,38 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,61 (s, 1 H), 8,54 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,37 (d J=9,4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,05(t J= 54,2Hz,1H), 5,70 - 5,34 (m, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,50 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 2,75 (d J= 111,4Hz, 1H), 2,00 (d, J =33,9 Hz, 1H), 1,68 (s, 2H), 1,42 - 0,83 (m,6H).
I1-586| — 389,1 2,38 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,46 (s, 1 H), 8,39 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 9,5Hz, 1 H), 8,00 (s, 1H),7,55 (d, J= 9,5Hz, 1H), 6,91 (t, J= 54,3 Hz, 1H), 5,33(s, 1H), 4,44 (s, 1 H), 3,74 (s, 1H), 3,38 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 104,0 Hz, 1 H), 1,88 (a J = 30,9 Hz, 1 H), 1,55 (s, 2H), 1,24- 0,71 (m, 6H).
Ba Re oo
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1588 | 451 2,32 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (s, 1 H), 8,55 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,16(d, J = 1,1 Hz, 1H),7,70(d, J= 9,5Hz, 1H), 7,23 (t J=53,7 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,65 -4,05 (m, 1 H), 3,31 -3,26(m, 1 H), 3,16 (dd, J = 14,1, 4,8 Hz, 1 H), 3,08 (s, 3H), 2,83 (s, 1 H), 2,22(s, 1H), 2,13-1,88(m, 1 H), 1,61 (a, J= 11,3 Hz, 1 H), 1,39 - 1,29 (m,4H), 1,12 (d, J=7,1 Hz, 3H).
1-589 2,09 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,10 (d, J=1,2H2z,1 H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,71 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,31 (LJ = 53,7Hz, 1 H), 4,39 - 4,02 (m, 2H), 3,88 (s, 1 H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,43 -1,97(m, 2H).
358,1 1,79 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 (d J= 1,1Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,01 (d J= 1,2Hz2,1H),7,51 (d, J=9,5Hz, 1 H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,82 - 3,72(m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Lrset aBe aaa |
[1592] 466 | agr
| 1 [LeMS Plus| LEMS RT RM 436 1,92 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52(d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, J= 94 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,43 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,06 (d J= 3,7 Hz, 6H), 1,82 - 1,59 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (s,3H).
436 1,91 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,2 Hz, 1H), 8,52 (d J=94Hz, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,28 (t, J= 53,5Hz2,1H), 3,42 (m, 2H), 3,06 (d, J= 3,7 Hz, 6H), 2,51 (m, 2H) parcialmente oculto, 1,75 (t, J= 9,9 Hz, 1 H), 1,72- 1,49 (m,3H), 1,17 (ad J= 18,5 Hz, 3H).
429,2 21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,35 (d, J= 18 Hz, 1 H), 9,12 (d J= 1,3 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,20 (dt, J=7,0,1,9H2,1 H), 7,78 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,44 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H), 3,63 (s, 6H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 460 2,14 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 - 8,62 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,10 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d J= 9,5 Hz, 1H), 7,32 (t J = 53,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (d, J= 19,1 Hz, 1H), 3,62 -3,40 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,42 - 2,00 (m, 2H).
1-597 2,13 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 - 8,61 (m, 2H), 8,54 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 8,10 (d, J=1,2Hz,1 H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d J= 9,5 Hz, 1 H), 7,32 (t J =53,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (s, 1 H), 3,48(td, J= 15,6, 14,4, 9,9 Hz, 2H), 3,02 (s,3H), 2,40- 1,96 (m,2H).
I-598| 415,2 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,34 (d, J= 13 Hz, 1H), 9,13 (dj J= 1,4 Hz, 1 H), 8,83 (s,1H), 8,60 (d, J = 9,4Hz, 1H), 8,34 (d J=1,8 Hz,1H), 8,23 (dt, J = 7,6,1,6 Hz, 1H),7,78 (d J=94 Hz,1H), 7,73 -7,61 (m, 2H), 7,43 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,63 - 4,50 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 1 H),2,85 (d, J = 0,9Hz, 3H).
I1-599| 415,2 2,17 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,30 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,08 (ad, J= 1,38Hz2,1H),8,81(s, 1H), 8,59 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,44 (t, J= 7,8Hz2,1H),7,38(tJ = 53,6 Hz, 1 H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1 H), 3,30 (s, 6H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 438,2 2,26 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,48 (s, 1 H), 8,42 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d J= 9,4Hz, 1H), 8,03 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,02 (t J= 54,0 Hz, 1 H), 4,92 - 4,70 (m, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,59 - 3,50 (m, 1 H), 3,01 (td, J = 13,5,3,7 Hz, 1 H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (tt, J = 13,6,4,5 Hz, 1 H), 1,88- 1,52 (m,3H), 1,24 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
438,2 2,26 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,48 (s, 1 H), 8,42 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d J= 9,4Hz, 1H), 8,03 (d J= 1,1Hz,1H),7,56(d, J= 9,5H7, 1H), 7,02 (t J= 54,0 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,56 (dd, = /3,8,2,3Hz, 1H), 3,11 -2,94 (m, 1 H), 2,90 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 1 H), 1,91 -1,52 (m,3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 3H).
1602| 438 2,14 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (s, 1 H), 8,57 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,17 (d, J= 11H2,1H),7,71 (d, J=9,5Hz2,1H),7,17(t J= 538 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,58 (dt, J= 10,7, 5,2 Hz, 1 H), 3,04 (s, 4H), 2,10- 1,57 (m,4H), 1,33 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No I1603| 438 213 — [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,16 (d, J= 1,2H2z,1H),7,70 (d, J=9,5H2,1H),7,16( J= 53,8 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,57 (dt, J=10,7,5,3 Hz, 1 H), 3,04 (s, 4H), 1,99- 1,57 (m,4H), 1,33 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
Mao oe [sos] ao [ae A Lrso6 | aso Page | I607| 450,1 217 — 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,49 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,24 (d, J=9,5Hz,1H),8,01(s 1H), 7,56 (d, J= 9,4 Hz, 1 H),7,36- 6,94 (m, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 3,06 - 2,98 (m, 4H), 2,57 (s, 1 H), 2,50 - 2,40 (m, 1 H), 1,70 - 1,66 (m, 2H), 1,33 (q, J = 12,6 Hz, 1H), 1,21- 1,17 (m, 5H), 0,96 (d, J= 6,3 Hz, 3H).
1608] 389 242 — [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,54 (d, J= 1,0 Hz, 1H),8,51 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,3Hz, 1H), 7,68 (d, J=94Hz,1H),7,24(tJ= 53,8 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2H), 3,03 - 2,67 (m, 2H), 1,98- 1,71 (m, 2H), 1,40 (h, J= 8,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 6,9 Hz, 6H).
[ro] 52 Por o
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 443,2 2,34 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,33 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,12 (d, J= 1,3 Hz,1H),8,82(s, 1H), 8,60 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dJ=21 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,48 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,37 (tl JU =53,7 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 2,48 (s, 3H).
457,2 2,48 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,35 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,16 (d, J= 1,4 Hz,1H), 8,83 (s 1H), 8,72 (da, J= 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,59 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,22 (da, J= 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,03 (td, J = 1,6,0,8 Hz, 1 H), 7,77 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 3,52 (s, 6H), 2,52 (s, 3H).
445,2 2,53 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,37 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,17 (d, J=1,3Hz,1H),8,86(s, 1H), 8,64 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J= 1,8 Hz,1H),8,03(q,J= 14 Hz, 1 H), 7,82 (d J= 94 Hz, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 1 H), 7,60 - 7,33 (m, 2H), 4,33 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
1-613 389,1 2,42 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 2H), 8,01 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,26 (t J= 53,8 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (s, 1 H), 2,82 (s, 2H), 1,89 (s, 1 H), 1,79 (s, 1 H), 1,51 -1,28(m, 3H), 1,14 (d, J= 6,7 Hz, 6H).
| 1 [LeMSs Plus| LEMS RT RM 389 2,42 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58-8,41 (m, 2H), 8,02 (d, J= 1,2Hz,1H),7,69 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,26(t J= 53,8 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (s, 1 H), 2,82 (s, 2H), 1,89 (s, 1 H), 1,79 (s, 1 H), 1,53 - 1,30 (m,3H), 1,14 (d, J= 6,7 Hz, 6H).
377,2 1,95 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 - 8,58 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d J= 9,5Hz2, 1H), 7,30 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J=6,1,5,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,96 - 3,73 (m, 3H), 3,63 - 3,37 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,3 Hz, 3H).
377,2 2,02 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,69 - 8,56 (m, 2H), 8,53 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d J= 94 Hz, 1H), 7,31 (t, JU = 53,8 Hz, 1 H), 4,71 - 4,09 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 4H), 2,72 (dt, J=22,7,12,0 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Br ET 496 2,21 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,54- 8,52 (m, 1 H), 8,12-7,98 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,32-7,15(m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,30-4,60 (m, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,65-3,3 (mascarado, 2H), 3,21-3,12 (m, 1 H), 2,99-2,85 (m, 4H), 1,85-1,65 (m, 1 H), 1,54 (m, 1 H), 1,37-1,17 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,97 (m, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 452,3 2,33 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 - 8,56 (m, 2H), 8,53 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,3 Hz, 1H),7,68 (d J= 9,4 Hz, 1H), 7,31 (t J=53,8 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,6Hz,1H),4,61-4,18(m, 1 H), 3,41 - 3,25 (m,2H), 3,11 - 2,96 (m, 1 H), 2,98 - 2,87 (m, 4H), 1,97 - 1,88 (m, 1 H), 1,88 - 1,77 (m, 1 H), 1,50 (tg, J =8,8, 5,7, 4,6 Hz, 1 H), 1,41 (qd, J= 12,2, 11,5,3,6 Hz, 2H), 1,23 (d, J =6,7 Hz, 3H).
452,2 2,37 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=94Hz,1H),7,31 (tJ=53,6 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,83 - 4,35 (m, 1 H), 3,29 - 3,16 (m, 1 H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,80 - 2,68 (m, 1 H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,55 -1,29 (m,4H), 1,21 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
417,1 27 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,58 - 8,44 (m, 2H), 7,98 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,4Hz,1H),7,29(t J= 539 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,04 - 1,69 (m, 3H), 1,66- 1,26 (m,3H), 1,05 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NÚNÚNÚNÚNN 417,1 2,87 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 - 8,47 (m, 2H), 8,01 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,30 (t J= 53,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,96 - 1,69 (m, 3H),1,59 (s, 1 H), 1,45 (d, J= 10,2 Hz, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 6H).
1623] an 2,48 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,59 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,36 (d J=9,4Hz, 1H), 8,16(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,5Hz,1H),7,07 (L J= 54,0 Hz, 1 H), 4,73 (d, J= 35,2 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,0,3,7 Hz, 1 H), 3,63 (dd, Jy = 11,0, 9,5 Hz, 1 H), 3,40-3,25 (m, 1 H), 3,12-2,97 (m, 1 H), 2,89 (t J= 12,8 Hz, 1H), 2,33 - 1,95 (m, 2H), 1,12 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
411 2,47 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,63 - 8,51 (m, 2H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 1,0 Hz, 1H),7,65 (d J= 9,5H2z,1H), 6,99 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,78 - 4,39 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 3,53(dd, J = 11,0, 9,4 Hz, 1 H), 3,21 (p, J= 1,6 Hz, 1 H), 3,04 (t, J = 13,0 Hz, 1 H), 2,90 (t J= 12,9 Hz, 1H), 2,26 - 1,94 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,7 Hz, 3H).
[ses] am [as [ns26] astro | as PP
| 1 |LemS Plus| Lems RT RN 1-627 464,3 2,44 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 58,72 (s, 1H), 8,61 (d J= 11 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,2H2,1H),7,41 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,18 - 6,93 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,23 (tt, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,04 (ddddd, J = 21,6, 19,7, 12,5,8,8, 6,2 Hz, 4H), 2,75 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 1 H), 2,36 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 1,98 (ddq, J = 10,0,3,8,2,1, 1,6 Hz, 1 H), 1,67(qt, J = 10,4, 3,4 Hz, 1 H), 1,36 (t, J =7,5 Hz, 3H), 1,33-1,23 (m, 4H), 0,95 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
402,3 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,70 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (d, J=9,4Hz, 1H), 8,03 (s, 1 H), 7,72 (d J= 9,5 Hz, 1H),7,32(tJ= 53,9Hz, 1H), 5,25 - 4,00 (m, 2H), 4,02 -3,88 (m, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 1 H), 348 - 3,00 (m, 3H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,53 (m, 1 H), 1,43 (q, J = 13,9, 12,8 Hz, 2H).
436,3 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,54 - 8,49 (m, 2H), 8,05 - 7,98 (m, 1 H), 7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 4,58 -4,26 (m, 1 H), 4,04 - 3,85 (m, 1 H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 3,28 - 3,11 (m, 1 H), 2,92 (s, 6H), 1,88 (ddt, J = 10,1, 6,9, 3,6 Hz, 1 H), 1,67 - 1,53 (m, 1 H), 1,53 - 1,40 (m, 1 H), 0,92 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 450,1 2,25 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 8,65 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,14 (d, J= 9,4Hz,1H),7,97(s, 1H), 7,39 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=51,6Hz,1H),4,74(s, 1H), 4,32 (s, 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 3,03 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,98 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,45(s, 1 H), 1,75- 1,65 (m, 1 H), 1,46 (q, J= 12,5 Hz, 1H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
450,1 2,25 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,65 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,14 (d, J= 9,4Hz,1H),7,97(s, 1H), 7,39 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=51,6Hz,1H),4,74(s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 3,03 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,98 (d, JI = 1,0 Hz, 3H), 245(s, 1H), 1,75- 1,65 (m, 1 H), 1,46 (q, J= 12,5 Hz, 1H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 436,1 2,22 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5) 8,85 - 8,72 (m, 1 H), 8,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,13(s, 1H), 3,54 (dt, J= 5,4,3,0 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 13,2, 2,5 Hz, 1 H), 3,27 (ddd, J = 13,6, 10,3, 3,4 Hz, 1 H), 2,95 (s, 6H), 2,04 - 1,87 (m, 1 H), 1,82 - 1,70 (m, 1 H), 1,62- 1,50 (m, 1 H), 1,02 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
1633] 436,1 2,22 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5) 8,85 - 8,72 (m, 1 H), 8,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,07 (t 1H), 4,44 (s, 1H), 4,13(s, 1H), 3,54 (dt, J= 5,4, 3,0 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 13,2, 2,5 Hz, 1 H), 3,27 (ddd, J = 13,6, 10,3, 3,4 Hz, 1 H), 2,95 (s, 6H), 2,04 - 1,87 (m, 1 H), 1,82- 1,70 (m, 1 H), 1,62- 1,50 (m, 1 H), 1,02 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
| 1º JLems Plus| LemMs RT [RM NÚ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,63 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 8,57 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 9/4, 4,3 Hz, 1 H), 8,07 - 7,76 (mM, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,4, 5,9 Hz, 1 H), 7,30 (td, J = 53,8, 6,6 Hz, 1 H), 3,31-3,23 (m, 3H, parcialmente oculto), 3,02 (d, J= 12,4 Hz, 3H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 1,95 (dd, J = 28,1, 12,7 Hz, 1 H), 1,65 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 1,28-1,13 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 2H), 0,95 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 3H), 0,93 - 0,80 (m, 2H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=1,1Hz,1H), 8,55 - 8,48 (m, 1 H), 8,03 (dd, J = 5,0, 1,2Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 1,1 Hz, 1 H), 7,33 (td, Jy = 53,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3H) não observado, 3,26 - 3,10 (m, 2H), 2,94 (d,J = 3,5 Hz, 3H), 2,52 (d, y = 1,8 Hz, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,32 - 1,11 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[1836] 42 | a | -— RP "“".
sr a De PO sas | 422 [ar | [sao | aaa a
| 1 jLems Plus| Lems RT [RM | 450,1 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 1,2Hz, 1H),7,69 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,33(t J=53,8 Hz, 1 H), 3,27 (d J= 13,3 Hz, 2H), 3,15 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,51 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 1,94 (d,J=12,6 Hz, 2H), 1,70- 1,61 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H).
450,1 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d J=9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz,1H),7,34 (tJ=53,8 Hz, 1 H), 3,17 (ddd, J = 32,8, 14,5, 7,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,55 -2,51 (m, 2H), 1,94 (d,J = 12,8 Hz, 2H), 1,67-1,63 (m,2H), 1,27-1,13 (m, 3H), 0,95 (d, J =6,6 Hz, 3H).
450,1 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (t, JU = 53,8 Hz, 1 H), 3,17 (ddd, J = 32,9, 14,4,7,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,51 (p, J= 1,8 Hz, 2H), 1,94 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,6Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM NNÚNÚNÚNÚN 450,1 2,27 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5
8,62 (s, 1H), 8,57 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,5Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,15(q,J= 7,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,51 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,94 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,27 (tl J= 7,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d J= 9,4Hz, 1H), 7,29 (t, J= 53,7 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,53 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 1,98 (da J= 12,7 Hz, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 1 H), 0,99 (da, J = 7,9,3,6 Hz, 1H), 0,95 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,87 (dtd, J= 17,4, 10,2, 8,7, 5,6 Hz, 2H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52(d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,4Hz, 1H), 7,31 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,29- 3,20 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,50 - 2,42 (m,3H), 1,92 (ad J= 12,6 Hz, 1H), 1,71 -1,57 (m, 1 H), 1,32- 1,15 (m, 3H), 1,10 -0,99 (m, 1 H), 1,02 - 0,79 (m, 5H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,31 (t J =53,8 Hz, 1 H), 3,27 (dd,J = 7,0, 5,2 Hz, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 2H), 1,92 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 1,69- 1,58 (m, 1 H), 1,29-1,10 (m, 2H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,94 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 5H).
1-647 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,29(t J= 53,7H2,1H), 3,31-3,25 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,64 (p, J= 1,9 Hz, 2H), 1,97 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,73-1,56 (m, 1H), 1,30-1,13 (m, 2H), 1,08 (dd, J = 10,6,5,1Hz, 1 H), 1,04 - 0,96 (m, 1 H), 0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,87 (dddd, J = 21,0, 14,9, 9,3, 4,8 Hz, 2H).
1-648 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 3,05 (d, J = 6,6Hz, 6H), 1,98 (ad, J= 13,0 Hz, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 1 H), 1,29 - 1,23 (m, 1 H), 1,19- 1,09 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 462,2 2,26 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 3,25 - 3,08 (m, 4H), 2,98 (ddt, J =41,4, 13,1, 7,0 Hz, 4H), 2,19 - 2,00 (m, 4H), 1,97 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (dt.J = 23,8, 12,0 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
450,1 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,58 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d J= 1,1Hz,1H),7,68 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,23 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 6H), 2,68 (m, 2H), 1,98 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 3,5Hz, 1 H), 1,31 (dtd, JU =37,8, 13,6, 6,7 Hz, 2H), 1,15(q, JU = 11,9 Hz, 1 H), 0,95 (t, J = 1A Hz, 3H).
450,2 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,02 (d J= 1,2Hz2,1H),7,68 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 3,26 (m, 2H), 3,06 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 2,53 (m, 2H), 1,99 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,47 (t J= 3,9H2,1 H), 1,45-1,21 (m, 2H), 1,16(dd, J = 13,3,104 Hz, 1H), 0,95(t,J= 7,5 Hz, 3H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 426,4 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,70 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,74 - 7,08 (m, 4H), 4,86 (d, J= 187,6 Hz, 1 H), 4,30-3,61 (m, 2H), 2,77 (d, J= 101,3 Hz, 2H), 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H). I1-653| 4264 2,01 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,95 - 12,36 (m, 1 H), 8,61 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 - 7,10 (m, 4H), 4,87 (d, J= 185,9Hz, 1H), 4,26 - 3,60 (m, 2H), 2,96 -2,57 (m, 2H), 1,17 (d, J= 5,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,2 Hz, 3H). 490,1 2,35 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,72 (s, 1H), 8,65 (d J= 1,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (d J= 94 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 53,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 2H), 2,51 (dt, J=/12,0,8,2,4,5 Hz, 1 H), 2,32 - 2,21 (m, 1 H), 1,71 (q, J = 12,4 Hz, 1H). [iss] aa | om [M6se] as2 | om q 1657/ 377,3 Denenenenenemmeneneneneno
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 317,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,16 (d, J= 1,3Hz, 1H), 8,75(s, 1H), 8,61 - 8,51 (m, 3H), 7,81 - 7,70 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 1 H), 3,09 -2,85 (m, 3H), 2,25 -2,10 (m, 1 H), 1,99(dq,J = 12,6, 7,3 Hz, IH) 331,0 0,64" — [1H RMN (400 MHz, ) 59,18 (dd, J = 3,6,1,3 Hz, 1H), 8,80 (d J = 1,5Hz, 1 H), 8,69 (dd, J =4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,44 (d,J=9,5H2, 1H), 7,76 (d, J= 9,5Hz,1H),7,38- 6,92 (m, 1 H), 3,65 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1 H), 3,59 - 348 (m, 1 H), 3,48 -3,36 (m, 2H), 3,29 - 3,02 (m, 1H), 2,41 - 1,69 (m, 4H)
[560] rar | oe e 346,1 0,63* — [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,61 (s, 1H), 8,57 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,2Hz,1H),7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 4,27 (d, J= 51,8 Hz, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 1 H), 2,90 - 2,60 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 1 H), 1,79 (dt, J = 12,8, 3,9 Hz, 1 H), 1,60 - 1,24 (m,2H).
[562] Goa | om q [M863] sor o [rar Does o) [Mess] asa | os
[866] art [os [A [m8er] srs | os | 1668] 3721 0,63*
Cr evsPu ese [so] ars [ot Do [o] er [as o [Mer] sso2 | oe | [Mera] sat | os | [M8ra] ant | oe | Rae Do Do par om Do) 8,75 (d, J= 21,2 Hz, 2H), 8,45 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 10,9, 3,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 54,0 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 2H), 4,30 - 4,10 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 8,2, 3,9 Hz, 4H). Fm] cr [oe [M8Te] as [oo fd [ME] art [os fe [Memo] rar | or e [Mt] cos | o [Ts] ao [os de [ses] az [oo de [Ms] ama [oo e [Mess] ana [os [see] 2007 | oe [Mem] asas | os e [Ts] a22 [oo de [Tse6] 4093 [om de 11-690 435,1 0,64*
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 433,3 2,31 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 58,35 (s, 1 H), 8,24 -8,13 (m, 2H), 8,03 (s, 1 H), 7,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,13(dd,, J=6,1,1,5H2,1 H), 6,89 (t, J = 54,1 Hz, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,42 (d, J=135Hz, 1H), 3,35 (ddd, J = 10,9, 6,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,12 (s,3H), 3,03 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 3,00-2,99 (m, 3H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,61 (ddd, J = 12,6, 9,8, 6,8 Hz, 1 H), 2,06 - 1,99 (m, 1 H), 1,34 -1,22 (m, 1 H), 1,01 (d J = 6,5Hz, 3H).
413,2 2,03 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1 H), 8,65 - 8,53 (m, 2H), 7,92 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=1,2H2,1H),7,10(LJ= 6,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,19 (ddd, J = 13,8, 11,3, 3,0 Hz, 1 H), 2,91 (d, J =9,0Hz, 7H), 1,96- 1,84 (m, 1 H), 1,85 -1,76(m, 1 H), 1,70 (dd, J = 7,1,3,5 Hz, 1 H), 1,56-1,42 (m, 1 H), 1,43 - 1,29 (m, 1H).
401,3 1,88 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,83 - 8,53 (m, 3H), 8,03 - 7,82 (m, 2H), 7,73 - 7,49 (m, 2H), 5,26 - 4,55 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,03 - 2,75 (m, 1 H), 1,24 (s, 1H), 1,17 (d, J =6,0 Hz, 3H), 0,93 (m, 4H).
| 1º JLems Plus| LeMs RT [RM 490,1 2,34 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 8,65 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,19(d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,17 (tl J= 53,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,53 - 3,43 (m, 1 H), 3,22-3,16 (m, 6H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,63 (dtd, J = 12,1,8,2,4,0 Hz, 1 H), 2,27 (d,J= 12,7 Hz, 1 H), 1,67 (td, J = 12,6, 11,1 Hz, 1H).
490,1 2,34 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,65 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,19(d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,17 (tl J= 53,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,53 -3,43(m, 1 H), 3,19 (dd, J = 7,1, 0,8 Hz, 6H), 2,91 (q, J= 13,1 Hz, 2H), 2,63 (dtd, J= 11,9, 8,1,3,8 Hz, 1 H), 2,27 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 1,67 (td, J = 12,6, 11,1 Hz, 1H).
436,1 2,03 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,52 (d J=9,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,380 (tl, J= 53,7 Hz, 1 H), 3,31 (m, 4H) parcialmen- te oculto, 3,07 (s, 6H), 1,86 - 1,51 (m, 4H), 1,20 (s, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 1-697| 4361 2,13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 1,1 Hz, 1H),8,51 (d J=9,4Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,2Hz,1H),7,67 (d, J=94Hz,1H),7,32(t J=53,8 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1H), 4,11 (dJ= 13,9 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,05 -2,91 (m, 8H), 2,28 - 2,15 (m, 1 H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 1,49 (d, J= 13,0 Hz, 1 H), 1,42- 1,33 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).
I1-698| 444,4 2,15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,63 (d, J= 10,3 Hz, 2H), 8,06 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,5Hz,1H),7,54 (d, J= 26,5 Hz, 2H), 4,10(s, 1H), 2,89 (d, J= 19,9 Hz, 1 H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 1,416 (d, J= 5,9 Hz, 3H), 0,99 (s, 3H).
1-699| 375,3 1,89 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,65 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,2H2,1H),4,50 (dt J= 13,2, 3,1Hz, 1 H), 4,40 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 3,52 (dtd, J= 12,3, 7,2, 5,3, 3,1 Hz, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,97 - 2,87 (m, 1 H), 2,82 -2,72 (m, 1 H), 2,29 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 2,03 (dtd, J= 10,8, 5,2, 2,9 Hz, 1 H), 1,90-1,77 (m, 1 H), 1,68(dddd, J = 15,9, 11,1,8,1, 2,9 Hz, 1 H), 1,55 (tdd, J = 12,4, 9,4, 3,2 Hz, 1H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No N7oo| 472,1 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,64 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,38 (d J=9,5Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 6,80 - 6,45 (m, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,24 - 3,19 (m, 6H), 2,04 - 1,86 (m, 4H), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 1H).
Not | 472 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,52 (s, 1H), 847 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,26 (d J= 9,5H2z, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57 (d, J= 9,5 Hz, 1H),7,01 (tl J= 53,8Hz,1H), 6,68 - 6,34 (m, 1 H), 3,63 (s, 2H), 3,12 -3,07 (m,6H), 1,93 - 1,74 (m,3H), 1,61 (d, J= 13,9 Hz, 2H), 1,22- 1,17 (m, 1H).
I7o2| a114 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1 H), 8,61 - 8,55 (m, 2H), 7,91 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,85(d, J=1,2H2,1H),4,10(q,J=5,2 Hz, 1 H), 3,24 (ddt, J = 15,3,9,3, 6,0 Hz, 1 H), 3,18 (d, J= 4,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 3,02 (m, J= 1,0 Hz, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,73 - 1,62 (m, 1 H), 1,25- 1,13 (m, 1 H), 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No 1703 | a114 1,94 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1 H), 8,61 - 8,55 (m, 2H), 7,91 (d J= 9,4 Hz,1H),7,85(d, J=1,2H2,1H),4,10(q, J=5,2 Hz, 1 H), 3,24 (ddt, J = 15,3,9,3, 6,0 Hz, 1 H), 3,18 (d, J= 4,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 3,02 (m, J= 1,0 Hz, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,73 - 1,62 (m, 1 H), 1,25- 1,13 (m, 1 H), 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
N7T04| 444,4 2,17 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 (s, 1 H), 8,48 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,35(d, J= 9,5Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 1,2Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,57 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,73(s, 1H), 3,05-2,78 (m, 1 H), 2,60 (s, 1 H), 1,19 (dJ =6,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J =6,9 Hz, 3H).
IkTO5| 444,4 2,16 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,58 (s, 1 H), 8,47 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,33 (d J= 9,4H2z,1H), 8,05 (s, 1 H), 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 5,08 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,71 (dJ=19,1 Hz, 1 H), 2,90 (s, 1H), 2,57 (d J = 14,1 Hz, 1H), 1,18 (d, JU =5,9 Hz, 3H), 1,07 - 0,89 (m, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA I1-706| 430,4 1,97 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,65- 8,59 (m, 2H), 8,03 (s, 1 H), 7,87 (d, J= 9,5Hz,1H),7,61(s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 4,03 - 3,96 (m, 1 H), 3,17 - 3,09 (m, 1 H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,73(s, 1H), 2,64 (p,J= 1,9 Hz, 1H), 2,37 (o, J=/ 1,9Hz,1H), 0,99 (d, J =6,7Hz, 3H).
I707| 430,4 2,05 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 12,68 (s, 1 H), 8,76 - 8,50 (m, 4H), 8,23 (s, 1 H), 7,85 (m, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 1 H), 2,97 (s, 1 H), 2,90 - 2,77 (m, 1 H), 2,69 - 2,63 (m, 1 H), 2,37 (p, J=1,9 Hz, 1 H), 1,24 (s, 1 H), 1,04 (d, J = 6,1Hz, 1 H), 0,86 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
17o8| 416,1 2,36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,17 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 (d, J= 9,3Hz, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,94 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,00 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 3,51 (t J= 10,9 Hz, 2H), 2,16-1,88(m, 4H).
1709 | 3981 2,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,14 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,82- 8,71 (m, 2H), 8,66 - 8,53 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,76 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,56 (ddd, J = 15,7, 9,2, 7,1 Hz, 1 H), 4,01 (dt, J= 11,5,3,4 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,6,7,7, 5,3 Hz, 2H), 2,05 (h, J = 4,4 Hz, 4H).
| 1- jLems Plus! LEMS RT RM No W710| 4214 1,97 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 (s, 1 H), 8,55 (d J= 1,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 9,4Hz, 1 H), 8,11 (d J= 1,2Hz,1H), 7,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,12(LJ = 54,2 Hz, 1 H), 4,67 - 4,49 (m, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,19 - 2,04 (m, 1 H), 1,90 - 1,78 (m, 1 H), 1,65(d, J= 12,8 Hz, 3H), 1,60 (a, J= 12,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J=7,0 Hz, 3H).
WTI 4214 2,01 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,59 (s, 1 H), 8,55 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,35 (d J=9,4Hz, 1H), 8,09 (d, J= 1,2H2z,1H),7,67 (d, J=94H2,1H),7,12(t J=54,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J= 21,7 Hz,1 H), 4,48 (s, 1 H), 3,04 (td, J = 12,5, 3,4 Hz, 1 H), 2,78 - 2,57 (m, 1 H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,77 (dtd, J = 11,2,7,0, 3,3 Hz, 1 H), 1,65 (d, J=12,8 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,53 - 1,36 (m, 1 H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 712] 4391 2,05 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,68 (d, J= 3,2Hz, 1H), 8,56 (t J = 2,1 Hz, 1H), 845 (ddd, J= 9,8, 1,6, 0,9 Hz, 1 H), 8,12-8,04 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,5,0,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,73- 3,56 (m, 2H), 2,41 - 2,22 (m, 2H), 2,16 (dddd, J = 13,3, 9,9, 8,5,4,5 Hz, 1 H), 1,85 (tt, J = 12,5, 4,9 Hz, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 3H), 1,60 (dd, J=12,8,0,7 Hz, 3H), 1,08 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
1713 4391 2,09 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 - 8,52 (m, 1 H), 8,49 - 8,40 (m, 1H), 8,33 (dd, J= 9,7,3,8 Hz, 1 H), 8,05 - 7,91 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 9,5,2,3 Hz, 1 H), 4,93 (d J= 16,8 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 2,88 (t, J=124Hz2,1H),2,63(t J= 12,7 Hz, 1 H), 2,00 (ddt, J = 26,1, 10,7, 4,0 Hz, 2H), 1,67 (ddt, J = 18,5, 11,4, 5,7 Hz, 1 H), 1,53 (d J = 12,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J= 12,8 Hz, 3H), 1,44 -1,26 (m, 1 H), 0,99 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
IW714| 397,3 2,14 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,89 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,69 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,62-7,22 (m, 2H), 6,90 (s, 1 H), 4,54 (d, J= 73,6 Hz, 2H), 3,08 (dt, J= 22,6, 12,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,63 (m, 1 H), 2,19 - 2,03 (m, 1 H), 1,79 (ddd, J = 24,0, 12,8, 8,8 Hz, 2H), 1,69- 1,47 (m, 1H).
[Tr ens Pu] Tems er fim 5] asa as Doo N7I6| 4333 2,31 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 58,32 (s, 1H), 8,17 (dd, J= 9,4, 7,8 Hz, 2H), 7,98 - 7,91 (m, 1 H), 7,45 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=6,2,1,5H2,1H), 6,87 (,J= 54,0 Hz, 1 H), 4,49 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 134 Hz, 1 H), 3,39 - 3,30 (m, 1 H), 3,10 (s, 3H), 3,03 - 3,01 (m, 1 H), 2,99 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 2,86 - 2,77 (m, 1 H), 2,60- 2,52 (m, 1 H), 2,01 (dt,J = 13,0, 4,1Hz, 1 H), 1,32-1,21 (m, 1 H), 0,99 (d, J= 6,5 Hz, 3H). lW717| 4202 2,32 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,69 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,46 (d, J=9,5Hz,1H),8,19(s,1H),7,79 (d, J= 9,5H2,1H),5,74(s, 1H), 3,97 -3,65 (m, 1 H), 2,97 - 2,82 (m, 1H),2,76 (d J= 12,0Hz,1H), 1,90- 1,78 (m, 1 H), 1,72 (h, J = 11,5, 10,5 Hz, 2H), 1,36- 1,16 (m,4H), 1,11 (d, J= 5,5 Hz, 3H). 1718] 420,2 2,32 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,58 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,34 (d, J=9,4H2z,1H),8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J= 9,5H2z, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,94 -3,61 (m, 1 H), 2,62 (dd, J=16,7,9,4 Hz, 1 H), 1,75- 1,66 (m, 1 H), 1,60 (t J = 9,4 Hz, 2H), 1,24 -1,14 (m, 1 H), 1,14- 1,05 (m, 3H), 0,99 (d, J=5,4 Hz, 3H).
| 11 fLems Plus] Lems RT RIA 719] 4201 2,26 1H RMN (400 MHz,) 5 5,10 (s, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,30 (dd, J = 13,8, 3,2 Hz, 1 H), 2,87 (dt J = 13,1, 4,6 Hz, 1 H), 2,24 - 2,08 (m, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 1 H), 1,15 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
[2] RE2C2 ES O 1721] 421,2 1,79 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 58,66 (s, 1 H), 8,38 (d J= 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d J= 9,2H2,1H), 5,31 (s, 1H), 4,28 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 2,88 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,97 (t, J= 14,8 Hz, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,61 (q, J= 12,8Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 12,5, 7,0Hz, 1 H), 1,37 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28- 1,14 (m, 1H), 1,03 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 0,77 (d, J= 7,6 Hz, 1H). MBB oro mB asa [os Do) I724| 435,1 2,12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,52 (s, 1H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (d J= 5,9Hz2,1H), 8,15 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 94H7,1H),7,28(t J= 539 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H), 3,96 (dddd, J = 23,7, 14,7, 4,2, 2,0 Hz, 2H), 3,05 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 3,03 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 2,65 (dd, J = 12,9, 10,7 Hz, 1 H), 2,49 - 2,45 (m, 1 H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1 H), 1,21 - 1,09 (m, 1 H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H).
| 11 [Lems Plus] Lems RT RA l-725] 435,2 2,12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,52 (s, 1H), 847 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,27 (d J= 5,9Hz2,1H), 8,15 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 9,4H7,1H),7,28(t J= 539 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 20,9, 13,7 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,37 (p, J= 1,9 Hz, 1H), 1,93 (d J= 12,7H2,1H), 1,80- 1,67 (m, 1 H), 1,14 (q, J = 11,8 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
I1-726| 429,4 1,64 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 - 8,54 (m, 2H), 8,41 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,09 (s, 2H), 7,79 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 3,21 (tt J=11,3,4,7 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 6H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 1,94 (d J=12,9H2, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,16 (q, J= 12,0 Hz, 1H), 0,94 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
| 1 |LemS Plus| Lems RT RM 1-727 393,3 1,6 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,61 (d, J= 3,1 Hz, 2H), 8,42 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,81 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 1H), 4,49 (dt J= 13,5,3,0 Hz, 1H), 3,52 (q, J=8,4,7,5Hz, 1 H), 3,03 (td, J = 12,8, 12,4, 3,4 Hz, 1 H), 2,88 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,76 (td, J = 12,9, 12,3, 3,2 Hz, 1 H), 2,29 (dd, y = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 2,05 (dq, J = 13,2,4,1Hz, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1 H), 1,68 (ddd, J = 16,0, 7,6, 3,4 Hz, 1 H), 1,61 - 1,44 (m, 1H).
ms] aa os | 1-729| 4551 2,6 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,51 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,7Hz,1H),8,28 (d J= 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 4,7Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H),7,21(tJ =53,8 Hz, 1 H), 7,06 (t J = 6,2 Hz, 1 H), 4,32 - 4,24 (m, 1 H), 4,13- 4,05 (m, 1 H), 3,00 - 2,84 (m, 6H), 2,67 (dd, J= 12,9, 10,3 Hz, 1 H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 1 H), 1,29 - 1,18 (m, 1H).
| 1- |Lems Plus| Lems RT RM 11-730 471,2 2,72 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 8,47 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,01 (m, 3H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 4,18 - 4,09 (m, 1 H), 2,97 - 2,85 (m, 6H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 1 H), 1,28-1,19 (m, 1H). I- 458,90 1,477 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 764 8,65 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,53 (dddd, J = 56,7, 9,4, 6,1, 3,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,27 (m, 4H), 3,43 - 3,29 (m, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 6H), 2,76(t,./= 11,7 Hz, 2H), 2,44 (t J = 12,3 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,31 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Espec- tros Tabela 6: Dados analíticos para compostos de Fórmula III
[002140] Pureza e tempo de retenção dos compostos desta invenção foram medidos por HPLC.
[002141] Método HPLC: UPLC-EM de fase reversa analítica foi reali- zada em um sistema de UPLC-EM Waters Acquity equipado com uma coluna de fase reversa Waters BEH 1,7 mm C-18 (2,1 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrila e água/acetonitrila (95:5 com formiato de amônio a 10 MM, pH9). Tempo de execução 5 minu- tos.
| m- [Lems Plus] LeMs RT [RM 374,1 1,96 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,54 (d,J=7,2Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,80 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 1H), 3,90 - 3,61 (m, 8H), 2,08 (s, 3H).
438,2 2,28 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,80 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,00 (m, 2H), 4,67 - 4,25 (m, 2H), 3,21 (t J = 12,3 Hz, 1H), 3,06-2,81 (m, 6H), 1,96 - 1,79 (m,2H), 1,75 (dh, J = 10,1,5,8,5,3 Hz, 1H), 1,61-1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,28 (m, 1H).
378,1 1,91 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 9,62 (d, J= 7,1Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 2H), 3,88 - 3,85 (m, 4H), 3,31- 3,27 (m, 2H), 2,60 - 2,58 (m, 2H).
440,2 2,06 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,58 (d, J= 12Hz, 1H), 9,08(s, 1H),8,79 (d J= 0,9Hz, 1H), 7,81 (d J= 1,0Hz,1H),7,61 (d, J= 7,2H2,1H),7,32(t J= 6,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1 H), 4,33 (s, 2H), 4,07(ddd,J = 11,6,3,5, 1,5 Hz, 1 H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,34 - 3,24 (m, 1 H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H).
| m- [Lems Plus] LeMS RT [RM | 458,1 2,14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (a, J=| 1,1 Hz, 1 H), 7,32 (tJ = 52,5 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,61 - 4,37 (m, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 4,09 - 4,03 (m, 1 H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,95 -2,87 (m, 1H). 439,1 2,29 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (d, J= 7,2Hz,1H),9,09(s, 1H), 8,23-8,18 (m, 1 H), 7,61 (s, 1H),7,56 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,42 (d J= 7,2Hz,1H),7,26- 7,01 (m, 2H), 4,38 - 4,26 (m, 1 H), 4,18 - 4,07 (m, 1 H), 4,02 (ddd,J = 11,5,3,5, 1,6 Hz, 1 H), 3,69 - 3,55 (m, 2H), 3,14 (td, J =6,1,2,2 Hz, 2H), 3,02 -2,88 (m, 4H), 2,72 - 2,59 (m, 1H). WM-7 | 487,2 2,86 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (d, J= 12Uz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,25-8,19 (m, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (ddJ = 5,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 12Hz,1H),7,28 (tJ=63Hz,1H),7,13(LJ= 54,2 Hz, 1 H), 4,79 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 4,43 (d, J= 13,5H2,1 H), 3,52 - 3,40 (m, 1 H), 2,98 (s, 3H), 2,75 (td, J = 12,8, 5,4 Hz, 2H), 2,26 - 2,04 (m, 3H), 1,19 - 0,92 (m, 3H).
| = [LEMS Plus| LEMS RT [RMC 373,1 2,24 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,42 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 9,10(s, 1H), 8,19 (dd, , J=5,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,58 -7,51 (m, 1 H), 7,41 (d, J= 7,2Hz2, 1 H),7,15 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 6H), 2,07 (s, 3H).
391,1 2,45 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 9,55 (d, J= 7,2 Hz, IH),9,18(s, 1 H), 8,22 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,51 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1 H), 3,66 - 3,64 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 6H), 2,07 (s, 3H).
458 2,14 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) à 10,01 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,71 - 8,62 (m, 1 H), 7,77 (dJ = 1,1 Hz, 1 H), 7,37 (dJ = 52,5 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 4,08 - 4,00 (m, 1 H), 3,59 (dtt, J = 15,2, 5,9, 2,7 Hz, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,95 - 2,84 (m, 1H).
506,3 2,73 1HNMR (500 MHz, Metanol-d4) à 9,65 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 8,98 (s, 1H), 8,72 (d J= 0,9Hz, 1H), 7,97 (d,J= 1,0H2,1H),7,17(t, J= 52,5 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 14,0, 3,8 Hz, 1 H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,45 - 2,17 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,7Hz, 3H).
| = [LeMS Plus| LEMS RT [RMC 488,3 2,62 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 9,54 (d, J= 7,2Hz,1H),9,02(s, 1H), 8,73 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,55 (d J= 12Hz,1H),7,34 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1 H), 7,16 (t, J= 54,0 Hz, 1 H), 5,03 - 4,69 (m, 1H), 4,69 - 4,38 (m, 1 H), 3,05 - 2,87 (m, 7H), 2,34 - 2,15 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
502,4 2,78 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 9,49 (d, J= 7,2Hz,1H),8,94(s, 1H), 8,62 (d J=1,1Hz, 1H), 7,87 (d, J= 1,2Hz,1H), 7,48 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 7,12 (s, OH), 3,63(dd, J=/ 10,3,6,2Hz, 1 H), 3,48 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1 H), 3,01 (s, 3H), 2,64 (p,J= 1,8 Hz, 1H), 2,37 (p, J= 1,8 Hz, 1 H), 1,27(t, J = 6,9Hz, 4H), 1,19 (d, J = 6,9Hz, 3H), 1,08 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
436,4 1,68 1HNMR (500 MHz, Metanol-d4) à 9,40 (d, J= 12Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,70 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,61 (d, J= 12Hz, 1H), 7,03 (tl, J = 54,3 Hz, 1 H), 3,56 (tt, J = 10,1,4,5Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (s, 1 H), 2,78 (s, 1H), 2,15(dd, J= 12,9,4,2 Hz, 1H), 1,88 (d J = 7,9H2, 1H), 1,46- 1,34 (m, 1 H), 1,31 (s, 1 H), 1,10 (d, J = 6,6Hz, 3H).
Exemplo 75: N-(2-Hidroxietil)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, IV-479 o Ex vt e. A W. MW.
FF FF
[002142] 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (20 mg, 007 mmol), N-(2-hidroxietil)piperidina-3- carboxamida (11,5 mg, 0,07 mmol) e DIPEA (58 uL, 0,33 mmol) foram misturados em NMP (1 mL). A reação foi agitada a 85 ºC durante a noite antes de ser diluída em DMSO e purificada diretamente por cro- matografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer N-(2-hidroxietil)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina-3- carboxamida (28 mg, 95%); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 - 10,14 (m, 1H), 9,36 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 4H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 1,90 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,76 (dtd, J= 24,0, 12,2, 10,9, 3,9 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H); ES+ [M+H]=436,4.
[002143] Os seguintes intermediários foram preparados usando me- todologia similar àquela descrita no Exemplo 75: 1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- metilpiperidina-3-carboxilato de metila; nº o e a.
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina;
nº | Ur N o o
É 3-(4-Cloro-6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina; nen e8
FA NA XÁ ih e "ha NeNH
[002144] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 75: 1-(4-(6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona IV-2; Nel nSEONÔ NO +N (UN o
CO Y
N 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolina IV-3;
TALO E | ON NES o É Lo
SE NF
FF 4-(2-(6-Ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1H-pirazol- 4-il)]morfolina IV-4;
LA AO | | ON Ss NO E Lo %
N-((1-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-4,4-difluoro-5- metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida IV-5; ns o | "a a à | % 1 F NÃo 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1 H-pirazol-4- il)morfolina IV-6; ns NH | E ar mm > SS. / NÃo 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina IV-10; Ns NH | o aro E o SW / Er
FF Trans-2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-11;
NS NH | EL
PREÇO PP o W À.
NF
FF Cis-2-Metil-6-(1H-pirazol|-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-12;
NS NH | E L
PS + N o mo ox
N F
FF N-(((3S,58S)-4,4-Difluoro-5-metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-
alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida — |V- 17; ns o | A e No
N F & 2, Nr
FF 3-(4-(2-(1H-Pirazol-4-il)morfolino)pirimidin-2-il)|midazo[1,2-a]lpirazina-6- carbonitrila IV-18;
NS NH Et. [à pao N to
Ç À N
X 4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1 H-pirazol-4- il)]Mmorfolina IV-19;
NS NH | | ON pão ão % / Ne 4-(2-(6-Metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2-(1 H-pirazol-4- il)Mmorfolina 1V-20; nô NH
E E E o A . Lo
Y CHs N-(((3S,58)-1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil) metanossulfonamida |V-21; Ns o
E O EA
N F Ç 2,
NF
F 1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-
il)piperazin-1-il)etan-1-ona |1V-22;
NS lh > qa +N Uno 2 Y
NF
É (S)-N-((4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)metil)netanossulfonamida 1V-23; ns o E .
ga + N to Ç 2
NF
F N-((1-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- i)metil)metanossulfonamida |V-27; Dl h 2 PrONÔ$N o Y : Br 4-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina 1V-28; a e AA E | AN PEONÔ$N & dão
W À N F
F (S)-N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida |V-29; Tai ! A E ” 8 E" JO o a,
É Imino(metil)((1-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-
il)piperidin-3-il)metil sulfanona IV-34;
NS o o + N HN
SS NNE
FF 1-(4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il )piperazin-1- il)etan-1-ona 1V-35;
NS l P gera É (QUN o ao Sr
N fo) 3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-36;
NS | Ns + N (Uno ço r NN-NHZ
Ô 3-(4-(2-(1H-Pirazol-4-il)morfolino)pirimidin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-38;
EL A | > | AN bo NON & Lo % / N NH> o 4-(2-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1H-pirazol-4- il)Mmorfolina 1V-39; Ns NH ! U gen o E to Ss) 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-2-il)morfolina 1V-40;
NOR ONOON E zo W / ii
FF 1-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)metil)ureia I1V-41; nO NH; | ão *—N H & x
NW F
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 3-carboxamida |V-42; NO o | o *2N 2
NON F
É N-(2-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)etil)metanossulfonamida I1V-43;
NS Dl no O NDA o So
NNE
É 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-N- metilpiperidina-3-carboxamida IV-44; NS o ' 2 Ce ”
NF
F 3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)propanamida I1V-45;
D o i 2 & x NEN e
F N-((1-(4-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-2-i1)-4,4- difluoro-5-metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida IV-46; le S a Nº TN Nº Ç 2,
NF
F (S)-N-((4-(2-(6-Metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolin-2- i)metil)metanossulfonamida IV-47; NT o | O
O + N Lo
E
N 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina- 2-carboxamida |V-48; nO o | asa, E to
NNE
É 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1,4- diazepan-S5-ona |V-49;
A ” Pr ONÔN
EQ ) NH A.
F (S)-1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida |V-50;
NS o |
A +N
CG Nr
É 3-(4-(3-(2H-Tetrazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-51;
NOS NNH | :
AAA
N $i Nr
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(piridin-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-52; NS E. ! | +N Co
N F
F 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-53;
NS NH | * SO o +N &
N F
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidina-3-carboxamida IV-54; nO o |
A
N + NNW e
É 1-(6-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-3- carboxamida |IV-55;
(> q nO NÓ o +N & 2
NF
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 3-sulfonamida 1V-56;
AS E) “80 SO to NH> *
NE
F 1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperidina-3-carboxamida IV-57; NS o |
AAA A
N & 2 NN—F
É 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-58;
NS NH | EL & 2
N F
F 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-59;
NS NH | E
RO *+N Ç 2.
NNE
FF (S)-1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida |V-60;
NO o |
A *2N 2
NAN E
FF N-(1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)]Mmorfolin-2-il)etil)metanossulfonamida IV-61;
OO | NA sptrbarah WS to No
W À NF
F N-(1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)]Morfolin-2-il)etil) metanossulfonamida 1IV-62; nO o era A + N to & 2 Nr
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidina- 3-carboxamida IV-63;
TA O > o
E ONÔN W À NF
F 3-(4-(3-(1H-Pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-64; xa À 2 == .
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin- 2-i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-65;
A |! “ > =N O A. 2 Nr e
F N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il) meti) metanossulfonamida |V-66;
A li 2 Br NON o W 1 o Nr
F 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-67; Ne O N= a,
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-68;
A Ce == & 2
NF
F 7-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,7- diazaespiro[4,4]nonan-1-ona |V-69;
A lh 2 & 4,
NF
F N-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)metanossulfonamida IV-70;
ta Í >
ONO SI Oo or & x
N F
É 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-N- metilpirrolidina-3-sulfonamida IV-71;
NS MI o, “ N 'N S-| & Ia
N F
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- ol IV-72;
A |
E ONÔN W /
FÉ 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(oxetan-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-73;
A 4 2 Êo N 'N o Ç x
N F
F 6-(Difluorometil)-3-[4-[3-[(sulfamoilamino)metil]-1 -piperidil]pirimidin-2- ilimidazo[1,2-a]pirazina IV-74; Ns o axo 2. NH
AAA
N & x
NW F
É 3-[4-(6-azaespiro[3,4]octan-6-il)pirimidin-2-i1]-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-75;
ta ” W / ,
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-76;
A l =
E ONÔN & 2
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- iN)imidazo[1,2-a]pirazina IV-77;
A l Pr ONÔN .
F 1-(4-(2-(6-(1,1-Difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperazin-1-il)etan-1-ona I1V-78; Ns h 2
ES A N (UN o Ç à Y
N F
F 1-Óxido de 4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iD)tiomorfolina IV-80;
NS o,
EN Co so a.
F (S)-4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilmorfolina IV-81;
A
ZA bs NON FS Lo & 2 Ne
F 2-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)acetonitrila 1V-82;
NS | & 2
N F
É 7-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5,6,7,8- tetra-hidro-[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3(2H)-ona 1V-83;
NO Qd a
E LONA / % o A.
F 1,1-Dióxido de 4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)tiomorfolina IV-84;
NS Ú 2 tr Nº (ão & 2, Nr
F (S)-6-(Difluorometil|)-3-(4-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina IV-85;
NS |
A +N Ç 2 Nr
F 8-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)hnexa-hidro- 2H-pirazino[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona I1V-86;
NOS d P sÃ
A O N Fo N
F 8-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1-0xa-3,8- diazaespiro[4,6Jundecan-2-ona IV-87; Ns | RA oo é NH
NF
F (1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) azepan-3- il)]Mmetanol I1V-88;
NO E oH
SAS & 2
N F
F 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- metilpiperazina-2-carboxamida 1V-89; NO o | o E + N Ch. & x
NON F
É 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-4- metilazepan-4-ol |V-90;
NS
E & 2
N F
É 3-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-8-0xa-3- azabiciclo[3,2,1]octano IV-91;
Ç 2
NNE
F 2-(3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)etan-1-01 1V-92; NS nNNH OH |
AÇÃO $—N L x Nr
F (3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1 H-pirazol-5-il) metano! 1V-93; Nn NNH Or ! Co Ne
F 3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida 1V-94; NS NNH o Lora | Sd Ne
F 3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)- N-metil-1H-pirazol-5-carboxamida |V-95; NS N-NH o mm À nO Co Ne
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(5-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)pirimidin-2-il)|nidazo[1,2-alpirazina 1V-96;
NS NH | UN &Ç 2
NF
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-97;
NS NH | UN & 2
NNE
F 2-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona |V-98;
NS À 2
SS a, E
SE o
FÉ 2-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro- 6H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona 1V-99;
NS lh P Ps a
N NÃO a. O Nr
É 7-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)hexa-hidro- 3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona I1V-100; Nº li 2
à ço Ve º
N F
F 4-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- diazepano-1-sulfonamida IV-101;
A li P
ONO SO
N DL) “e NHa N F o”
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-102;
TA | ”P ON] & 2 Nr
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-il)|mnidazo[1,2-a]pirazina IV-103;
TA Q P
O NÔN “o
SO bi F
FÉ 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-104;
NS i 2
A & o
N F
F 3-(4-(Azepan-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazina IV-105;
NS | "O *+N & 2 Ne
F Cis-1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-6- metilpiperidina-3-carboxamida I1V-106;
Ns o |
A & 2 Nr
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-4- metilpiperidina-3-carboxamida I1V-108; nO o |
AO & x Nr
F 1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidina-3-carboxamida I1V-109; NO o | & À Nr
F Ácido cis-1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)- 2-metilpiperidina-3-carboxílico IV-110; Nn& o | Ao,
Ç L VN +
FÉ (3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-1-il)metanol| IV-111;
A CC” PENN EO,
W À Ne
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-112;
Ni | Pe o + N
SS nº É . nn 3-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-ol I1V-113;
NS
U P o
SS
F N vo
F AN A (1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)piperidin- 3-il)]metanossulfonamida IV-114;
NS DA o Ç 2 Ne
F 2-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina IV-115;
NS | & 2
NNE
F 2-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro- 1H-isoindol-5-o0l IV-116;
NS | pat +N &Ç 2 Q
N F OH
F 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- oxazepano-6-carboxamida IV-117;
n& O.
SO NH;
F 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2,6- dimetilmorfolina IV-119; XxX Lo
N NO L À N F
F 1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- ol IV-120;
N Ls C À. OH
N F
F (1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-il)metanol IV-121;
NE e... Me Tor F. 6-(Difluorometil)-3-(4-((28S,6R)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-alpirazina 1V-122; | % 2”
FO & X N F
F (R)-6-(Difluorometil)-3-(4-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina IV-129;
n& Now & À
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(octa-hidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina IV-130; nã g Ia nº
TN & À N F
F 3-(4-(Azepan-1-il)pirimidin-2-il)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazina IV-131; no
SO Nº x À
N F
F 6-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila 1V-132; nO
PAS A NON & À N F
F 2-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,8- diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butila 1V-133; o. o LL > KA & À
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(2,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-
alpirazina IV-134; no
SS NA A À N F
F 3-(4-(2-azabiciclo[4,1,0]heptan-2-il)pirimidin-2-i1)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-135; nõ&
SOS NX, & À N F
F (R)-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-2-il)metano! 1V-136; oH nã
É UN & L N F
F (S)-6-(Difluorometil)-3-(4-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)|midazo[1,2- alpirazina IV-137; nõ
RS Now &, À
N F
F (R)-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)metano! 1V-138; Ho -. .” * e & XL
N F F
((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona IV-141; KA Na Ns e NON “A O: í À
N F
F (S)-(1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) metanol IV-142;
XA 2 OH & À
N F
F N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida I1V-152;
XA
LL Mu. NHSO,Me
FÉ 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-N- metilpiperidina-3-sulfonamida I1V-164; o. O. .NHMe 2” S == NO ON o
ST & LL N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(metilsulfonil )piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-165; NET 2 > DI 8. es NON o o úu a| & XL
N F F
N-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida 1V-168; | ' Ls N-so,Me ms NON
STS G XL N F
F N-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)netanossulfonamida |1V-169; | H | N-soMe
L À N F
F 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-N,N- dimetilpiperidina-3-sulfonamida IV-170; o. O. .NMe; LL > Ss sé NON o
TS & x
N F
F N-Ciclopentil-1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidina-3-sulfonamida IV-171; NR o Ss Nº à
L XL N F
F 4-((1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)sulfonil)]morfolina IV-172;
fo o
SS No ' L
N F
F 4-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)tiazol IV-174; s nO | > Ne Ha À
N F
F 3-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida IV-184; O.
= "N Nº à LA
L LL N NH;
Õ 3-(4-(3-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida IV-187; Na ” & À N NH,
Õ 3-(4-(3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-189; =N Os N 2 Sb di >, N Ner, 3-(4-(4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-
carboxamida I1V-190;
NE
A Now Ly/%
L À N NH; o 3-(4-(2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il) morfolino)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carbonitrila IV-191; =N.
NE NH
AE o * h
S id 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-192;
N nO É ONH Ao E Ss h
S ds 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-193;
N nO NH
AE o * h
NS ss 3-(4-(2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolino)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazina-6-carbonitrila IV-194;
N . ão” E =
N O sd 1-(4-(2-(6-(1H-Pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-203;
O. Rai NA Ne NE Sa 9
N NJ Ny
N 3-(6-(Piperidin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida |IV- 204;
LO & À N NH; o 3-(6-(3-Metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)/imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida 1V-205; Fe.
XT N, N & À N NH? o Cis-6-Cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-206; =N. AE" NA te a Na Cis-3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-207; ú ON b) Nx LONH
W N Fa Cis-3-(4-(3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-208; no Pá Nº LONH
SA N Nor, 3-(6-(6-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)piridin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida |V-210; (> AA o NO DO! L.
N NH;
Ô 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-211; =N Rai N Ne LONH a.
N Fa 3-(6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-212;
AAA E OX L À N NH,
Õ Cis-3-Metil-2-(1H-pirazol|-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina I1V-215; =N Os N NS x to Ss, Nor, Trans-3-Metil-2-(1H-pirazol|-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-
alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-218; =N. E NE" 7 NON No Wo
VW N Nor, 3-(6-(4-Hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida 1V-219; es NON Non O, & À N NH;
Õ 3-(6-(3-(Hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina-6- carboxamida |1V-220; s ES” Ne! 1 À N NH; o 3-(6-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina-6- carboxamida |1V-221; NÃ N on & À N NH,
Ô 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-222; =N, ss N Ne N te W. Nor, 3-(6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-
alpirazina-6-carboxamida |1V-226; == N Ne Oyo
L À N NH;
Ô 3-(6-(3-Ox0o-hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(1H)-il)piridin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida 1V-227;
OF ss CN N No —N
WE N NH,
Õ (S)-3-(6-(6-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)piridin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida 1V-228; (>
NONO Nn TI & À N NH, o Cis-4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina 1V-235;
AÇO NO cm. a Na Trans-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metil-2- (1H-pirazol-4-il)morfolina 1V-236; nº | N
IE N À o ça Nao 3-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-
carboxamida |V-239; Ss NO LON, & L N o
HN 3-(4-(2-(Hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 6-carboxamida |V-241; sa o
N 0”
EO Õ
L À N o HaN 3-(4-(3-(Hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 6-carboxamida |1V-242; N bi. DI oH & L N o
HN 3-(4-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina- 6-carboxamida |V-243;
XA
LL ms NON
O & L N o
HN 3-(4-(4-Acetamidopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-248; Na | > o ss NON
TOA k L N NH;
Õ
3-(4-(3-Acetamidopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida 1V-249; nn H tl > Nº ç À N NH? o 3-(4-(3-(Metilsulfonamido)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida |1V-250; nº H ES. N- so, Me Ne 4 LL N NH,
Õ 3-(4-(3-(N-Metilsulfamoil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida 1V-251; Ns O. NHMe Nº à
L L N NH? o 3-(4-(4-(N-Metilsulfamoil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida |1V-252; o.
2
OL FR É nHMe * é N NH?
Ô 3-(4-(3-Ciano-4-0xopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida 1V-253; Ná
A Ny o & LL N NH;
Ô
3-(4-(4-Cianopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |1V-254;
N N CN & L N NH, o 3-(4-(3-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-255;
OO
O Ne Si Nor, 3-(4-(6-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida |V-257; oa E 6 N NH;
Õ 3-(4-(2-Cianopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |1V-258; =, NC no
NC
L L N NH, o 1-(4-(6-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)piperazin- 1-il)etan-1-ona 1V-259;
AA nO LUONÇO
UN a TT! Nr,
3-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida I1V-260;
AA = N Ny LN Ç da
N N
N () 3-(4-(2-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-261;
XA LL, & À N NH;
Õ 3-(4-(5-Ox0-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-a][1 4Jdiazepin-2(3H)-il)pirimidin- 2-i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida 1V-262;
XA
A so Nº nO) Ed - N NH,
Õ 3-(4-(4-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida 1V-263; n
ECO N po —N L dns? N NH,
Õ 3-(4-(2,3-Dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida I1V-264; o.
1” & À N NH,
Õ
3-(4-(Octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida 1V-265; nõ&
A A À N NH;
Ô 3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8&-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida |1V-266; no O.
N
SD Wa
L N NH;
Õ 3-(4-(3-(N-Metilacetamido)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida I1V-267; Na | > /
N N O OT ro
GÇ N NH?
Õ 3-(4-(4-Ox0-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida 1V-268; Ds >”
N & Ás * N NH,
Õ 3-(4-(1-Oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida 1V-269; n& PP” Os & À N NH?
Õ
3-(4-(6-Oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida I1V-270; o.
” à À N NH; o 3-(4-(2,5-Dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)|nidazo[1,2-a]lpirazina-6- carboxamida IV-271; no O.
L À N NH?
Õ 3-(4-(4-Acetil-2-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 6-carboxamida |V-272;
AA Ne! No Sa 0 N NH?
Ô 3-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-N, N-dimetilimidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida |1V-276;
AA = ON Ney NE & An N NMe;
Ô 3-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida I1V-277; Ns
O
N ia 7. * 6 N NH?
Õ
6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereômeros syn) IV- 278; O =N
N NH
OE a Na 6-Bromo-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereômeros syn) 1V-279; =N A. LT LL. Ma
NE Cis-3-(4-(3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il) morfolino)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazina-6-carbonitrila 1V-280; =N.
ENE NO Lo Sd Nen Trans-3-(4-(3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il)morfolino)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila 1V-281; =N.
ARE NO e. + Neon 3-(6-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-2-i)imidazo[1,2- a]pirazina-6-carboxamida |1V-284;
O
AN Ne " O & de N NH; o
1-(4-(2-(6-(Piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)etan-1-ona 1V-285; NÃ.
h ss NONO
TÃO LN Sa õ
N RR =N 2-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro-6H- pirido[1,2-a]pirazin-6-ona 1V-286; nõ ns
NO LON a 6 Ni 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-304;
H x Pr E Ss
NÃ N Ss N Fs 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila (todos os diastereoisômeros syn) I1V-305;
H bx. w
LE e NON NÃ te a
NON Cis-4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina I1V-306;
H “o a. LE ex NON + 10 sd Trans-4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metil-2- (1H-pirazol-4-il)]morfolina 1V-312;
H | à
A LE = "NON * ko ss N *g; 5-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)isoxazol IV-317; o, n& y An As
W N Nor, 3-(4-(3-(1H-Imidazol-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-319;
N Sm
EO N, N
W N Fs 3-(4-(3-(1H-Imidazol-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-320;
N nº 2” E). N e NON
SA
W N Nor, 3-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1,2,4-0xadiazol 1V-321;
= nO. a S Nd
W N Fs 5-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1,2,4-0xadiazol 1V-322; oN o. | o N
O Ss N Fa 6-(Trifluorometil)-3-(4-(2,3,6-trimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-323;
H N
RE NO o
W N Fs 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)-S-fluoropirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-324;
H
F N = N N N À Dl
P N Fs 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-325; nE e. +
S Hd. Me 3-(4-(3-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-326;
Na ” Eq
SE À Sm Na 3-(4-(3,3-Dimetil-5-(1 H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-327;
W = . EO nã e NON Nº À NO
VW N Fa 3-(4-(5-Isopropil-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) 1V-330;
W
ARE NO N e.
VW N Fs 3-(4-(3-(2H-Tetrazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-331;
W nº à N E l N
NO
VW N “er, N-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)Yformamida 1V-332; o o. À eo) NH 7 NON
TI W. N Fa 3-(4-(2-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-333; ú NO lo HH W.
N Fa 4-(5-Fluoro-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina 1V-334;
H
F N AE nO = NON NON o Se N Fa 4-(5-Fluoro-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina 1V-335;
F KW
AEE Nº o
TN Sa. Y N Fa 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina 1V-340;
Ú Nó ss 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carbonitrila IV-341;
Ú a. :
NO Ma No
Cis-6-Bromo-3-(4-(3-metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina I1V-342; n
J
N À LONH Ya Ns Cis-6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-343;
H bx w
ORE ms NON No À LONH a
NE Cis-6-Bromo-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-344; ú
POE = NON NO à
Y
NE 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-345;
KW
OO Ra N Nó À à
W N Fa 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-bromoimidazo[1,2- alpirazina IV-346;
H | à nº »
E a. 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-cloroimidazo[1 ,2- alpirazina IV-347;
AE Ti LONH
RW A Na 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina 1V-348;
H
N n* | >
ES + LONH SW, 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- cloroimidazo[1,2-a]pirazina 1V-349;
H > [>
ANE
NC NH E v N “a 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-352;
W INE? NS NH
TN E. Y N Fs 6-Cloro-3-(4-(3,3-dimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-353;
H à | ". N 4
EA No à
SW No 6-Bromo-3-(4-(3,3-dimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina IV-354;
H ss | O
N HU
RE Ne Ro + N “e 6-Bromo-3-(4-(3-(2-metil-1H-imidazol|-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-355;
E Nº? |
A
SM Ne 6-Bromo-3-(4-(5-(2-metil-1H-imidazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-356; à | ss o
NO D Ea
NE (5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) metano! 1V-359;
N A. [N 0” : a TT Ss mn o 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-bromoimidazo[1,2-
alpirazina IV-371;
H 7 W
LAÇO Aa N Nox LONH a Ne: 3-(4-(2-(1H-Imidazol-4-i1)-3,6-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereômeros syn) IV-372;
NH
NZ + AH N À, 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo|[1,2-a]pirazina (todos os diastereômeros syn) IV-373;
H
N nº | >
ERES Nº N o e Na; 3-(4-(3-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-378;
H “ no. No W.
N Fs Cis-3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)-S-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-379;
H > [>
N P
LE N àN Se Nor,
Cis-2-(1H-Imidazol-4-il)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina 1V-380;
H s [> N 2
E NÃ o Si Nor, Trans-2-(1H-Imidazol-4-i1)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-381;
H s [>
N P
E NÃ o Nor, 6-Cloro-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-382;
H *N à ne A = N
N NH UN
A Y Nº “o 6-Bromo-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-383;
H RN N
LENA = N
N NH
UN Sd Y
NE 6-Bromo-3-(4-(3-(2-isopropil-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-384;
Na a Nes 6-Bromo-3-(4-(5-(2-isopropil-1H-imidazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-385;
H N A DA
EO Ya
NE 3-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol IV-386;
SS KW o. Ho f[ N Aa N
N N W.
Nor, Cis-6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-alpirazina 1V-387; ú no. [ON A b)
N N e Ns, 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-388; ú x NON
N À
W N Fs 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-389; E. NA a. ia
NÃ N W.
Nor, Trans-((5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)dimetil-A-sulfanona 1V-394;
H bx . O, 1,
ONNTA
2. ó Cis-((5-(1H-Pirazol-4-il)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)'mino)dimetil-Aº-sulfanona IV-395;
H *s Í N N sy e". .
T S Não Tm Ó 3-(4-(3-Metóxi-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-396;
H N
NÃ N Ea E Nor, 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina IV-397;
H S N
RE Ne LONH *
N 6-Metil-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-
il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-398;
H x N a”. LE = NO ON ts LONH a 3-(4-(3-(2-Cloro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-409; | Mm NO 2 Ca Nº q
P N er, 6-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-2-ona IV-410; ba N
EE NÃ Lt Sm.
Nor, Cis-6-Ciclopropil-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina I1V-411; ã KW
OO as N Nº À LONH ",
N Cis-6-Ciclopropil-3-(4-(3-metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-412;
WoW = E... Ne N LONH
DS
N 3,6-Dimetil-2-(1 H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina I1V-415; ú a. NE me NON N Ss. Si N Fs 3,6-Dimetil-2-(1 H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-416; ' KW nn N
RE NÃ +
W Nor, 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-2-il)morfolina IV-417; N T ú
N
EEE NÃ 450O
VW Nor, 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-2-il)morfolina 1V-418; N T ú
N
EEE NÃ 450
W Nor,
3-(2-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)-S-fluoropirimidin-4-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-421;
KW FAN TN LEE N À SS
W Nor, 3-(5-Fluoro-2-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-422;
KW FAN TN LEE N À SS
W Nor, 3-(4-(Piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)|mnidazo[1,2-a]pirazina IV-423; nõ&
SO Ne
W N Fs 3-(4-(3-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina I1V-424; no N, N
VW N Nor, 4-(2-(6-(Trifluorometi|)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- oxazepano-6-carboxamida |1V-425;
SS o
AA São No VW.
N Fa 4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina IV-426; nõ&
O
SS Nor, 4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- oxazepano |V-427; nã O.
7 NON
OQ
VW Nor, 3-(4-(Pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometi|)|midazo[1,2-a]pirazina 1V-428;
NS O.
W Nor, 3-(4-(Azepan-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina N fo e
NON “ÃO
W 11-429, Nor, 3-(4-(5-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-i1)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)pirimidin-2- il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-430;
Nº | N
NA
VW N Fa 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il) acetamida 1V-432; Na ” e N ON Or W.
Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin- 3-ol IV-433; N E.
E
W Nor, (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin- 3-il)]metanol IV-434; nÔô
O O Io
W Nor, 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)etan-1-01 IV-435; o. + EO Nro
W N Fs (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metanol 1V-436;
Ho Nr O” Si N Fa 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-ol IV-437; N É. oH
ET Ne Si Nor, 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-2-il)etan-1-01 IV-438; Ho
N O N À
W N Nor, (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-il)]metanol 1V-439; nõ ES" Nx
W Nor, (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 2-il)metanol IV-440; oH no No à
P N Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 4-01 IV-441;
A 7 ON tl. N n oH
W N Nor, 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-4-il)etan-1-01 IV-442; Ná
O So N CO 0
W N Fa (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 4-il)metanol IV-443; nôõ O.
W N Fs 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)etan-1-01 IV-444; NE oH
W N Nor, (1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)azepan-3- il)]Mmetanol I1V-445; A, na
N LL
A N Nor, (4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolin- 2-il)metanol IV-446;
NO
À eg ENTE OR e to so, Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)azepan-4- ol IV-447; N bx +
NO H SW, Nor, 3-(4-(3-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-452; =N. a. NH EO = VW, N Fs Cis-2-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-453; o
N ÁS
W N FE; 6-(Difluorometil)-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-454;
N RAE NO LON & LL N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-455;
HNN Ne LONH & À
N F
F 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-456; no o. NA
W N Fs 3-(4-(3-(1H-Pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-457; n& O. N-NH
W Nor, 2,5-Dimetil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-464; o N bx. nã NH>
NE
W N Fs 3-(4-(3-(Difluorometóxi)-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-466;
H
N n. | N oo À o F o 3-(4-(3-(Difluorometóxi)-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-472;
ed =N, nºs NH | o = Ss o F o 3-(4-(3-(5-Fluoro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IN-473; =N Do NH tc = Ss, Nor, 1-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina 1V-478; ; So NH? | = , N Fa 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)hnexa- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona 1V-480; N bx. O.
N EO o Ç À. no Nor, 2,5-Dimetil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-481; SE o
NO e N Fs 3-(4-(3-((Metilsulfonil)metil)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-482;
FD 0” SO,Me P.
N Nor, 3-(4-(3-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-483;
N NON
W Nor, 3-(2-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-484;
H * 7
ES N N
VW N Fs 3-(2-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-485;
H *N í i o Nx Si N Fa 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)piperazin-2-ona 1V-490; (NH
N À
W Nor, 3-(4-(3-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-493;
o NS ”
ES Ne À
W N Fa 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-494; Na NH MP Fo
AO W.
N Fs 3-(4-(3-(Metoximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-495; Ds 2 OMe
W N Nor, 7-(2-(6-(Trifluorometi|)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-0xa-7- azaespiro[4,5]decano 1V-496; no
ECO Nox
S N Fs 5-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)hnexa- hidro-2H-furo[2,3-c]pirrol IV-497; nã ”
W N Nor, 2,2,2-Trifluoro-1-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etan-1-amina I1V-502;
E FC N
W N Fs 2,2,2-Trifluoro-1-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)etan-1-amina 1V-503; Fe N di
F ES
W N Fs 8-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa- hidropirazino[2,1-c][1 4]Joxazina IV-504; a >
SO O UN ) e.
Fa 2-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecano |V-505; s o
NO
VW N Fa 1-(terc-Butil)-7-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazina 1V-506;
N E tira Nó q LN
W Nor, 3-(4-(3-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-507;
NO tt o SO oO
W Nor, 3-(4-(3-(Oxetan-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-508; A. esa o
N FATO
W N Nor, 3-(4-(3-(Metoximetil)azepan-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-509; FD OMe xo Sa.
N 3 4-((1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-4-il)metil) morfolina IV-510; nôõ O.
EO
N A Co 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-0xa-7- azaespiro[3,5]nonano IV-511;
N E
XX Neo o
W N Fs 3-(4-(4-(Metoximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-512;
nôõ O.
Ç À. OMe N Fs 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 4-carbonitrila IV-513; Neg cn VW, N Fs 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)acetonitrila IV-514;
NC nõ& Ny
W N Fs (3aR,7aR)-5-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)octa-hidro-3H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona I1V-515; nO no? aa C. À Si Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 3-carbonitrila IV-516; n& . CN ea N Nor, 3-(4-(4-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-517;
n&
O es NON
W N Fs 3-(4-(2-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-518;
N E
O Ney W.
Nor, 3-(4-(2,3-Dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-519; N. Lt 2
SO SJ TN
W N Fa 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)Dropano-2-ol 1V-520; NO.
2 OH q O a, N Nor, (R)-1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidina-3-carbonitrila IV-521;
N E O. OS
N N Sor, 2-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decano |V-522;
Nn
EO Ne
VW N Nor, 6-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2-0xa-6- azaespiro[3,5]nonano 1V-523; ss ; nà N W.
N Fs 3-(4-(3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-524; NS” NH
OA ON F W.
Nor, 2-(1H-Imidazol-4-i1)-3,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina (todos os diastereoisômeros syn) IV-525;
N E O.
S vd. Na N-((1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)metil) acetamida I1V-526; o A. No Ra NS Ney
W N Nor, 1-((1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)metil)ureia 1V-527;
o
A NNH = ON SA
N
W Nor, N-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)acetamida |V-528; o o. >
H
P N Fs 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) acetamida |V-529; nõ WI o
O TI
P Nor, N-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)acetamida 1V-530;
NA H ! NE ss NON
ET
P Nor, 2,2-Dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)]morfolina I1V-531; nã
A No SN
W N Fa 3,3-Dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)morfolina 1V-532;
a. »
N Vero
W N Fa 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,7- diazaespiro[4,4]Jnonan-1-ona 1V-533; à o Ne
W N Fa 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,7- diazaespiro[4,4]nonan-3-ona I1V-534; Dê o)
VW N Fs 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)isotiazol IV-535; Ss NO ) P.
N Fa 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 3-sulfonamida IV-536; pp No
VW Nor, N-((1-(2-(6-(Trifluorometil)|Mmidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il) metil)acetamida 1V-537;
Na to o
N
OR Si N Nor, 3-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-539; N E. a
É o Nm HAN 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2,7- diazaespiro[4,5]decan-1-ona I1V-542; E. o. RN lin,
O N Nº À a, N Fa 3-(4-(3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-547; NA,
NS JN
ES No Si N Nor, 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-pirazol-3-carbonitrila IV-548;
W = À N | AN SOS tes
TN
W N Fs 3-(4-(3-(Piridin-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-550;
NOS = Sa.
N 3 (4aS,7aS)-4-Metil-6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4-b][1 ,4Joxazin-3(2H)-ona IV-551; nO
N FO Ç L no N Fs 3-(4-(3-(Piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-552; is N= l
VW Nor, 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)morfolina 1V-553; Na > fo
N SO E — VW.
N Fs 7-Metil-2-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)- 2,7-diazaespiro[4,5]decan-6-ona 1V-554; Me nôõã % à
N
W N Sor, 3-(4-(3,4-Dimetilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina I1V-555;
nôõ
VW N Nor, 3-(4-(3-Fenilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2- alpirazina IV-556; N > 4 N Fs 1-((1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)metil)pirrolidin-2-ona I1V-557; Tx SL,
O W, Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)-S-(trifluorometil)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-558; =N.
AE
N NH Wa. Dá Nor, 3-(4-(3-(Fenoximeti|)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-559; to Nº À
WW Nor, 7-(2-(6-(Trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1,3,7- triazaespiro[4,4]nonano-2,4-diona 1V-560;
nã H o
EA
NO NH Ea Nor, 3-(4-(2-Benzilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-561; nôõ ão >. Non W.
Nor, 3-(4-(3-(1H-Imidazol-1-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-564;
N E 0” FF
RO W.
Nor, 9-Metil-2-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-6- oxa-2,9-diazaespiro[4,5]decan-8-ona |1V-565; Ds to, Pro TE:
VW N Fs 2-(4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- diazepan-1-il)acetamida |V-566; N E.
FÉ Ne Ly ne +. 6 Nor, 3-(4-Cloro-6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) I1V-567;
a H
N DO UN
W N Ne, 8-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)nexa- hidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona |1V-568; o
SS
E o W.
N Fs 1,1-Dióxido de 5-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)hexa-hidro-2H-tieno[2,3-c]pirrol IV-570; nôõE o to
NA
W N Fs 2-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirazin-4-0na IV-571;
N SM.
N Fs 6-(Trifluorometil)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-572; o. NH tt Z pp
OA ts * bd Nor, (4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il) metanol 1V-573;
Na NH ” [Na SO oO C À. oH N Fs 3-(4-(3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-574; N bi
NH A NO
W Nor, 3-(4-(3-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-575;
NÓ NH
EE Ne
W Nor, 3-(4-(3-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-576; DX 0 ”. 2
VW Nor, 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-577;
N AE N NH
A * e , HN-N 6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)- N-metil-2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-amina 1V-578;
HNÓ o
ON NOT
N NH ed x À À * Ho 3-Metil-7-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- oxa-3,7-diazaespiro[4,4]Jnonan-2-ona IV-579; nn fo]
LA O IT
W N Fa 3-(4-(3-(Tetra-hidrofurano-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-580; nôõ O. o
VW N er, 3-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidina-3-carboxamida 1V-581; N E. O. E À, NH, Nor, 5,5-Difluoro-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidina-3-carboxamida I1V-582; o Ns a. FF N Fs 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-583;
H
N 7 NON
N NH
TN Sa. Y N Fs 1-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)imidazolidin-2-ona 1V-584; ext nõ&
ES Ne N Fa 3-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina I1V-585;
AA Ne LON, Si N Nor, 2-(Metoximetil)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolina |V-586; Ns
AAA N o no) SEA, o 2-(Metoximetil)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iDpirimidin-4-il)]morfolina 1V-587; n&
AAA N o e.
SE, mo 2-(Metoximetil)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolina |V-588;
N E Um ese NONO OM = to
W Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-589;
H na nº !
A ÇA
W N Fa Óxido de (5-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina 1V-590; ú Oo
ÃO + —P=Oo N Nor, ! Óxido de (5-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina IV-591; ú Oo
O Sa. —P=O Nor, | Óxido de (5-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina IV-592;
H
N A. [EN > + —P=o N Fa 3-(4-(3-((Metiltio )metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-594;
nôõ
O W.
N Fa 4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazina-2-carboxamida 1V-595; o N a o NH; N Fs 1-Metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazina-2-carboxamida IV-596; o Do 2 NH?
W N Fs (S)-3-(4-(2-Metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-597; no
O N
VW N Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidina- 3-carboxamida |V-598; O Tt SA, Nor, 4-(2-(6-(Trifluorometi|)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina- 2-carboxamida IV-599;
O 2 NH, ms NON : CÃO 650
W N Nor, 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)piperazin-2-ona 1V-602; No. O > NH x. OPA, Ss, Nor, 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-4-il)acetamida |V-605; n& O. o ms NOON ã et S& N Nor, N-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina 1V-606; N-NH dd nº S& =
OB
N NH ão
W N Fs 3-(4-(3-(Tetra-hidrofurano-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-608; nôõ O. o N Fs 3-(4-(3-(Tetra-hidrofurano-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-609;
o. o >
W Nor, 6-(Trifluorometil)-3-(4-(2,2 4-trimetilpirrolidin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina IV-610; N E.
AX N, N
W Nor, 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i )piperidina- 4-carboxamida IV-611; N E.
E CA.
Nor, 4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazina-1-carboxamida IV-612; N E.
O ss NONO
O LON NA EA, N Nor, (5-Metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)Mmorfolin-2-il) metanol! I1V-613; N E. x h
SS ço no 3-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)Dropano-1-ol IV-616;
ss OH nã o
W Nor, 2-(4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-01 IV-617; N bb
O = NO EO LON 7>oH
VW N Sor, 2-Hidróxi-1-(4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona IV-618; a. LL > ss NONO e WON on Kao N Fs 2-Metil-1-(4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)propano-2-ol IV-619; no O. ss NONO O LN Oo
W N Nor, 3-(4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperazin-1-il)propanonitrila IV-620; n& O. = NO EO LON >en
MW N Nor, N-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidina-3-carboxamida 1V-625;
Td À LL, Si N Fa 1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina- 3-carboxamida |V-626; n& Ne N GC h o NH: N Nr, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-1)-6-metilpirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-627;
KW XARO O &.
VW Neg, 3-(4-(3-(3-(1-Metilciclopropil)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-630; No NH Nº Ss, Nor, 6-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-631; o nã VW.
N Fs 3-(4-(Azetidin-1-il)-6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (todos os diaste- reoisômeros syn) IV-637;
Y N
VW N Fs 3-(4-(3-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-641; | Ne O NA, da
P N Fa 3-(4-(3-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-642;
N E ee HN EO Op Ya N Sor, 6-(Trifluorometil)-3-(4-(2,3,5-trimetilpiperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-643; n& e... Nx Si N Nor, 3-(4-(3-Ciclopentilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-644; o. LL. W. N Fa 1-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)piperidin-4-01 I1V-645;
X 1” OH Si N Scr, 3-(4-(3-(Piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-646;
AO NC
VP Nor, 1-Metil-3-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-5-ol IV-647;
NS O
CAÇA A Si N Nor, 6-(Trifluorometil)-3-(4-(3-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)piperidin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-653;
À RN aa,
P N Nor, 3-(4-(3-(1-Metil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-654; *
E NR NO
W N Nor, 3-(4-(3-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-655;
NAN, no % As
VW N Fs 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol IV-656; oR, n. N 0” "N
OT
W N cr, 2-(4-Metil-1H-pirazol-3-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolina IV-657; > NH
IDO Nº to
W N Nor, 1,1-Dióxido de 2-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)isotiazolidina I1V-658;
W N Fa 3-(4-(3-(5-Ciclo-hexil-1H-1,2,4-triazol-3-il )piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-659;
KW nº Ne N a. N Fs 5-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona I1V-660;
o. mo, np JS Nº q
W N Nor, 2-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-661;
H Ts o
E Ne ko
W Nor, 2-(1-Metil-3-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)etan-1-01 1V-662;
N Nº
NE Ne
W N Fs 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)pirrolidin-2-ona 1V-663;
W nn o N q Nor, 6-(Trifluorometil)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-664; E) o. E ” N 7 NON
ST Si Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-665; ás n=
LEO = N e W.
Nor, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (todos os diaste- reoisômeros syn) IV-666; So n=
NT NH CAS VW.
N Nor, Cis-3-(4-(3-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-667; bx “nN e NON Nx bm WD.
Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)-6-metilpirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-668; Õ. qo ÃO no Li W.
N Fs Cis-3-(4-(3-Metil-5-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-672;
NI nº N
FE NON aço Sã N er,
2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)tiazol IV-675; = NR
NÃ
W Nor, 5-(3,6-Dimetil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperazin-2-il)piridin-2(1H)-ona (todos os diastereoisômeros syn) IV-676; o (On
Á s aa
NO AANH
W N Nor, 5-(3,6-Dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)piperazin-2-il)piridin-2(1H)-ona (todos os diastereoisômeros syn) IV-677; No
ADA NO Ne
W N Nor, 5-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)oxazol IV-678; oR,
LOS NÃ N
W N cr, 3-(4-((8aS)-4-(1H-Pirazol-4-il)nexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-679;
A =N, nO da | =
W Nor, 3-(4-(4-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-680; Ds
LL e NON e De Wa. - Nor, 3-(4-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-681;
N N * 1 vd, D 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)oxazol IV-686;
N NO” O AS o Nm
W N Fa 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-687; / | ó
NE RE
NA E Ss, N Fa 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)-4-fluoropiridin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) I1V-690;
F H
N 7 NON
N N NH Sa. Y Neg, 5-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidin-3-il)tiazol IV-691;
N xs BR aa : Ne N Nor, Óxido de dimetil(6-metil-5-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- iNfosfina 1V-693; =N.
NE NH na
É A oP” vm ) 4-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)oxazol IV-694; bh. NA N. e SO
SOS N ON
W N Fa Óxido de dimetil(6-metil-5-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- iNfosfina I1V-697;
=N nn? NH nã + o-PO vd. ' 3-(4-(4-Acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida |1V-699.
NE O.
N e" R Ea 6 N NH; o Os seguintes compostos foram preparados usando metodologia similar àquela descrita no Exemplo 1 e também purificados por SFC quiral: 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolina |IV-7;
NS NH es | N
ÇÃO E to SS / Nr
FF 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il) morfolina |V-8; ara do
E ON by N N WS to W À.
NF
FF 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-9;
AA LOS Eua | N Ss hçÂto N Lo | NÃo 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-
il)pirimidin-4-il)morfolina IV-13;
NS NH o” |
ÃO + N o vê y
N F
FF 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina IV-14;
NS NH o” o grs + N o Sa n F
FF 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina IV-15; ns NH E. (E gsarçÃo + N SE & 2
N F
FF 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolina IV-16; ns NH Ecys o aro + N fe) vs o.
NI NF
FF 4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1,4- oxazepano-6-carboxamida I1V-128; no
ENA Ao, Mo NH;
F 1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidina-
3-sulfonamida IV-177;
FD LL SOxNH, 7 NON
OT L XL N F
F 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-2-il)morfolina 1V-185; N =, , NH
AA N Lo “, Nor, 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-2-il)morfolina 1V-186; N ep, * NH
A New Co
W Nor, 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-2-il)morfolina 1V-199; N es,
NH LEA, N o
TN a. 7 N Nor, 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-2-il)morfolina 1V-200; N ea ho NH
LAO N o
UN Ma. * N Nor, 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-
il)pirimidin-2-il)morfolina 1V-201; N eo e. À NH
AO No eo
W N Fs 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-2-il)morfolina 1V-202; N o bs NH LEA, Ne q to
W Nor, 6-Cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-213; =N.
ARE Nº dá a Na 6-Cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-214; =N.
DE Ne N tm + Na 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-216; =N.
AEE NÃ Rd a “a 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-217;
A =N.
NO NH e. 1 ta 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-223; =N No. Lo ” == O Yom
W Nor, 3-(4-((2S8,3R,58S)-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-alpirazina 1V-224; ny =N
E
E NS a CF; 6-Cloro-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-229; nº | N
ARE
T LONH À, 6-Cloro-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-230; nº | N
EE
T LONH A, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-231;
H
LAÇO Os N Ny LONH si N Fs 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-232;
K
LAO Os N Ny LONH si N Fs 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-cloroimidazo[1,2- alpirazina 1V-237;
OO Oo N * LONH
SE Na 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-cloroimidazo[1,2- alpirazina 1V-238;
A A = NON * LONH
A Na 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-244;
H Ás ó
AÇO * to
A Na 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metil-2-(1H-
pirazol-4-il)morfolina IV-245; NO | N
AE + (o SA, 6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-246;
ANE NO a a Na 6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-247; nº? | N
ANE Ny à Do a Na 3-(4-(6-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida IV-273; a. & dm N NH,
Õ 3-(4-(6-Ox0-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida |V-274; aa 2 6 N NH?
Õ
6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-282; =N nº NH
AAA Ne à * No 6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-283; =N nºs NH
AAA Now am * Na 6-Bromo-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina 1V-287;
H à | "
N HZ ANE
N SS Ya Ne 6-Bromo-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-288;
H
N Oo N N Ds e Ns 3-(4-(3-Metil-2-(1H-pirazol-4-il) morfolino)pirimidin-2-i)imidazo[1,2- a]lpirazina-6-carbonitrila 1V-290;
H *s | “o
N
AE N 10 Ya Nen
3-(4-(3-Metil-2-(1 H-pirazol-4-il)morfolino)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazina-6-carbonitrila 1V-291;
H Go ão
ÃO LE NON
ES SN Nº “on 2-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro-6H- pirido[1,2-a]pirazin-6-ona 1V-293; n& e
N NO m DO! No 2-(2-(6-Cloroimidazo|[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)octa-hidro-6H- pirido[1,2-a]pirazin-6-ona 1V-294; nôõE
AA
N NO m O No 3-(4-(4-Etil-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-295;
H Ás Pa
ANE no N UN x 7 Si N Fa 3-(4-(4-Etil-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-296;
H N
ARO nO N UN x 7
W N Fs
3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila IV-313;
N NS | N
INE N NH
UN | Y Nº “on 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila IV-314;
H N
ARE nº NH
UN E * No 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolina IV-315;
H ÁS ão
AE N d p 30
W N “er, 4-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina IV-316;
H > ã
ANE . N o.
À vd 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina IV-318;
H is Pa
AE NO pn 50 W.
N “er, 4-(2-(6-Bromoimidazo|[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metil-2-(1 H- pirazol-4-il)morfolina 1V-328;
H Nº | “A
ANE N o Ya Ns 4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metil-2-(1H- pirazol-4-il)morfolina 1V1-329;
H
ARE NO ko Sa Ns 6-(Trifluorometil)-3-(4-(2,3,6-trimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-336; ú
ANE Nº NH
TN MW. "T N Fa 6-(Trifluorometil)-3-(4-(2,3,6-trimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-337;
N n | N
E N IH
UN . q N Fa ((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-
3-il)]metil) (imino) (metil)-Aº-sulfanona 1V-338; o. NH LL $- h DO
N F
FÉ ((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-il)]metil) (imino)(metil)-Aº-sulfanona 1V-339;
DS NH ” - & DO N F
F 6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-350;
H E N
LA AÇÃO a b) Ne LONH a
NE 6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-351;
H Ex. W
E NE 7 NON
NÃ LON
W Ne 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-357;
S HW
RE Ne pv LONH SS, N Fa 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-358;
H
N 7 ON ON
N À LONH
W N Fa 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-bromoimidazo[1,2- alpirazina IV-360;
H bx. à O, [ON ça. 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-bromoimidazo[1,2- alpirazina IV-361;
H Ás à Oo Se d. 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina 1V-362;
W
NÃ , 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina 1V-363;
W Ne
6-Bromo-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-364;
LAÇO ss N Nº À à
W Ns 6-Bromo-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-365;
KW
A N NON à a
NB 3-(2-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) 1V-369;
H RN à
AA = N
N NH
TN SA. T N Fs 3-(2-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) IV-370;
RN Ú
EEE = N
N NH
UN Sa. Y Nor, 6-Bromo-3-(4-(3-(2-metil-1H-imidazol|-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-alpirazina IV-374;
H
N nã LL
NO N Hs 6-Bromo-3-(4-(3-(2-metil-1H-imidazo|-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina IV-375;
H
N As 2 . " Sh
A 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina 1V-376;
W nº | >
ANE Ne à. Ya Ne 3-(4-(3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina IV-377;
H . | ”» N 2
ANE Nº à SS a Ne ((5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-i)piperidin-3-il)|mino)dimetil-Aº-sulfanona I1V-399; | nº N
E & A Ng . ó ((5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-
iDpirimidin-4-i)piperidin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona 1V-400; & KW 7 NON
E & Ng Hd, ó 6-Bromo-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-403;
H “€V | "à.
AEE Ne NH
TN Ed +
NE 6-Bromo-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-404;
H *N N
LENA Ni NH
TN Ed T
NE 2-(1H-Imidazol-4-i1)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin-4-il) morfolina I1V-405;
H > [>
AE NS o
W N Fa 2-(1H-Imidazol-4-i1)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin-4-il)]morfolina 1V-406;
H > [>
E NS Dá
W N Fs
6-Cloro-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- iimidazo[1,2-a]pirazina I1V-407;
H RN w
LENA = N
N NH UN
Q Y Ni 6-Cloro-3-(2-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-408;
H *N à
LEE = N
N NH UN
LA Y N “oi 6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-413;
H & N
LA AÇO Aa N Now LONH e N *gs 6-Bromo-3-(4-(2-metil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-414;
H e w
OO ON N
NON LONH a
NE 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-419;
H A, ( à
N UL., SÁ
W N Fs 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-420; e N nº | N UL., SÁ
W N Fs 3,6-Dimetil-2-(1 H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-450; ú
LA AÇÃO O b) Ne à -i N Fa 3,6-Dimetil-2-(1 H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-451;
H db |
N P
RE N À o
W N Fa 3-(4-(3-Metil-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-458; =N
ÃO E = "N N Ny à.
VW Nor, 3-(4-(3-Metil-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-459; =N nt NH
AE
W N Fs 3-(4-(3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-460; =N nº NH
AE
VW N Fs 3-(4-(3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-461; =N o. AE” ” O Lim
W N Fa 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-metil-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-462; =N.
DE Ne n à. Rd & x
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-metil-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-463; =N
ADE Ne n à di “o
N F
F 3-(4-(3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-
6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-465; =N o. E o &
W Nor, 3-(4-(3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-467; =N O. A ) =
W N Fs 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-i)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-468;
H | (à À dg & À
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina 1V-469;
H | (à to dy & À
N F
F 3-(4-(3-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-470; =N . NH Du =
W Nor,
3-(4-(3-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IVN-471; =N a. NH À. less
W N Fa 3-(4-(3-Metil-5-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-474; =N
AA Ne N te CFs
W Nor, 3-(4-(3-Metil-5-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-475; =N, O bd. dá Ora
W Nor, 3-(4-(3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-476; =N NÃ. NH > =
O SS
W Nor, 3-(4-(3-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IN-477; =N
NO NH » :&
W Nor,
3-(4-(3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-491;
H bx .
DI AA ONT
W N Fa 3-(4-(3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-492; s DI Ah
VW N Fa 2-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-498; SS o
N
W N Fs 2-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-499; o N E.
W N oe, 2,5-Dimetil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida 1V-500; o nÔ QE" . N Fs
2,5-Dimetil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i)piperidina-3-carboxamida I1V-501; o N Ex. E NH? Ne
VW N Fs 3-(4-(3-(1H-Imidazol-5-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-538; HN,
NO N
ARA No SS Si Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina | -540; Na NH > VR SO nos
W N Fs 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-541; no O. A O no
W N Nor, 3-(4-(3-(Tetra-hidrofurano-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-543; o af
NO
VW N Nor, 3-(4-(3-(Tetra-hidrofurano-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-544; o. Ea
NÃ N
W N Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-545; s Ú Nº | AN ”” ú
W N Nor, 3-(4-(3-(1H-Pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-546; s Ú nO | N À. ú
W N Nor, 3-(4-(3-(1H-Imidazol-5-i1)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-549;
N AA
O N H | to
YW N Fa 3-(4-(3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-562; nã NA nO OL
SN Ê
W Nor, 3-(4-(3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-563;
NS NH
AAA Ne q É , Nor, 4-(4-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidin-3-il)morfolina 1V-569; o. PP”
N Rs
YA CQ 3-(4-(3-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-600;
E NE na no
ET Si Nor, 2-Metil-1-(2-(6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)pirrolidina-3-carboxamida IV-614;
NS NH
AAA No À o VW.
N Fs 2-Metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidina-3-carboxamida I1V-615;
NE NH
AAA No N o Si N Fs 3-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-01 IV-621;
=N
NR NH N N OH VW.
N Nor, 3-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-4-01 IV-622;
N nn (O ONH
DX 7 NON
CÃO OH VW.
N Nor, 3-(1H-Pirazol-4-11)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-4-01 IV-623; =N
NR NH
DX 7 NON
ÃO OH VW.
N Nor, 3-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-01 IV-624; =N
NE NH PD, 7 NON
ÃO OH VP, N Nor, 6-(Trifluorometil)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-628;
NS NH
AA &. + Ss N Fs 6-(Trifluorometil)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-629;
Ns NH
A &. * So N Nor, Óxido de (5-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina 1V-632;
KW Á.. a NO " Sa. —P=O Nor, ! Óxido de (5-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)dimetilfosfina 1V-633;
KW
NO Sa. —Pz=o Nor, | 2-(1H-Imidazol-4-i1)-3,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina IV-638;
H
N > | 2
ARE N o
W N Fs 2-(1H-Imidazol-4-i1)-3,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina 1V-639;
H N
AÇO NÃ " o
W N Nor, 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-649;
KW N
AE es N
N NH
TN Sa. FT Nor, 3-(6-(2,5-Dimetil-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-650;
KW N
AE 7 N
N NH
TN Sa. FT Neg, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-1)-6-metilpirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-669;
KW XARO
W Neg, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1)-6-metilpirimidin-2-i1)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-670;
KW LAÇO
W Nor, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol|-4-il)piperazin-1- iDpirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-673; " NV NÃ " a
P N Nor, 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-il)piperazin-1-
il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina IV-674; ã NV NÃ " à
P N Nor, 2-(5-(1H-Pirazol-4-il)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)Dropano-2-ol 1V-682; ' KW nº N Ne W.
Ng, OH 2-(5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)Dropano-2-ol 1V-683; ' KW nº N
N À
W Ne, OH 2-(5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)Dropano-2-ol IV-684; ' KW no N
N À
W Ne, OH 2-(5-(1H-Pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propano-2-ol IV-685; ' KW nO N
N À
W Ne, OH
Exemplo 76: 3-(4-(2,7-Diazaespiro[3,5]nonan-7-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-692 “ S D ó a. Tm a. ho a Um n F " F o -F
FF FF FF Etapa 1: 7-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila õ . A
FF YX
[002145] 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (125 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e 2,7- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,84 mmol) e DIPEA (450 uL, 2,58 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 80 ºC durante 1 hora antes da reação ser resfriada, água adicionada e a reação agitada durante 15 minutos. O precipitado — resultante foi filtrado para fornecer 7-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-2,7- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (181 mg, 89%) co- mo um sólido amarelo pálido; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H), 9,36 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,65 (br s, 8H), 1,78 (tl, J = 5,6 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H); ES+ [M+H] = 490,0. Etapa 2: 3-(4-(2,7-Diazaespiro[3,5]nonan-7-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina nº a. NH
FF
[002146] 7-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (181 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1 mL, 13,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi passada através de um cartucho SCX-2, lavando com metanol e em seguida eluindo produto com amônia a 2 M em me- tanol para fornecer, após secagem, 3-(4-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7- iNpirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (143 mg, 99%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,31(br s, 4H) 3,68 (d, J= 18,7 Hz, 4H), 1,80 (tl, J = 5,7 Hz, 4H); *F RMN (471 MHz, DMSO-ds) -65,84 (d, J= 7,1Hz); ES+ [M+H]= 390,1.
[002147] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 76: 1-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) azepan-4- amina IV-118; nõ& TO» Mn
N F
F 4-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-11)-1-metil- 1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano |V-123; SO Todo "
N F
F (1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-il)(piperazin-1-il)netanona 1V-139;
o o.
FP S. N F
F 2-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,8- diazaespiro[4,5]decano 1V-140; | Le NH Se
N F
F (1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)piperidin- 3-il)]metanamina IV-143;
N E k À
N F
F 2-Amino-N-(3-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iDfenil)acetamida IV-167; x O Na 2 2 O o
NS À N F
F 3-(6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |1V-212;
AAA Ã N td.
L À N NH;
Õ 6-Cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-213;
=N. a”. nº ms NON Ny é. dá + Na 6-Cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-214; =N.
E RA 7 NON Ne à Ya “a 3-Metil-2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolina IV-218; =N
NS NH
EO Nó q to ga, Nor, 3-(4-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-2-il)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida |V-256;
OT uu N NH? o 3-(4-(3-(Azetidin-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-696; Tl. NH LL.
VW Nor, Exemplo 77: 3-(4-(7-(Metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2- il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-698
Pe o A nm a eo WD. E, ATA, A, SR FF E K de - Etapa 1: 2-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila Ns F o FF x
[002148] DIPEA (450 uL, 2,58 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (125 mg, 0,417 mmol) e 2,7-diazaespiro[3,5]Jnonano-7-carboxilato de terc- butila (sal de cloridrato) (160 mg, 0,609 mmol) em DMF (3 mL). A mis- tura de reação foi aquecida a 80 ºC durante 1 hora antes de ser resfri- ada, água adicionada e o precipitado resultante filtrado e secado para fornecer — 2-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)- 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (187 mg, 91%); 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,36 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,76 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 142 (s, 9H), 1,41 - 1,37 (m, 2H), 1,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H); ES+ [M+H] = 490,1. Etapa 2: 3-(4-(2,7-Diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
NS SS NH N NF FF
[002149] A uma solução de 2-[2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il]pirimidin-4-11)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (187 mg, 0,38 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 13,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite antes de ser passada através de um cartucho SCX-2, eluin- do o produto com amônia a 2 M em metanol. As lavagens de amônio foram — concentradas sob vácuo para fornecer 3-(4-(2,7- diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (73,4 mg, 47%); ES+ [M+H] = 390,0 Etapa 3: 3-(4-(7-(Metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
NS & 4. no NNE o
FF
[002150] 3-[4-(2,7-Diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin-2-i1]-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (20 mg, 0,048 mmol) e DIPEA (26 uL, 0,45 mmol) foram misturados em DCM (1 mL) e cloreto de meta- nossulfonila (4 uL, 0,052 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser interrompida brus- camente com NaHCO3 aquoso saturado, diluída com DCM e as ca- madas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 3) e os orgânicos combinados passados através de um cartucho separador de fase e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de colu- na (sílica, eluindo com a O a 15% de MeOH em gradiente de DCM) forneceu 3-(4-(7-(metilsulfonil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (12,4 mg, 54%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (dt, J= 1,5, 0,8 Hz, 1H), 9,37 (d J= 1,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 641 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,92 (tl J = 5,5 Hz, 4H); ES+ [M+H] = 468,0.
[002151] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 77:
(S)-N-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- ipirrolidin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida I1V-125;
NE O.
Se ju soe
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3- iDpirimidin-2-i)imidazo[1,2-a]pirazina IV-126; | A O o N n Ss * º
N F
F N-(1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida IV-127;
AÇO No & L
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(1-(metilsulfonil)octa-hidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin- 6-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-144.
IO & e
N F
F Exemplo 78: N-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)azepan-4-il) metanossulfonamida, IV-124 ns NO sf Om MeSO,C! So
TM > F Ex os ? F
[002152] Trifluoroacetato de 1-[2-[6-(difluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-ilJpirimidin-4-illazepan-4-amina (20 mg, 0,0312 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL). DIPEA (20,3 mg, 27 uL, 0,46 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de cloreto de metanossul- fonila (5 uL, 0,0628 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas antes dos solventes serem removidos e o resíduo purificado diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/ água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-(1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)azepan-4- il)metanossulfonamida (4,4 mg, 32%); *H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 9,94 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 9,37- 9,32 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,380 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07- 6,96 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,07 (s, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,86- 1,75 (m, 1H); ES+ [M+H] = 438,6.
[002153] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 78: 2-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-8- (metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4,5]decano |V-145; nôõ "
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-151;
N >.
P SO,Me N-((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida |V-152; nõ
SO Ma SS 1, NHSO, Me
F N-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)fenil)-2- (metilsulfonamido)acetamida IV-173. nO H
OSS " N F
F Exemplo 79: 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-i1)-S-metilpiperidina-3-carboxamida, IV-107 nº o Ss
É
[002154] Uma solução de 1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin-4-il)-5-metilpiperidina-3-carboxilato de metila (42 mg, 0,10 mmol) e hidróxido de amônio (610 mg, 678 uL, 5,22 mmol) em NMP (0,2 mL) foi agitada em um tubo selado a 100 ºC durante 3 dias. A mis- tura foi filtrada, diluída com DMSO e purificada diretamente por croma- tografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como elu- ente) para fornecer 1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-i)-S5-metilpiperidina-3-carboxamida (0,6 mg, 1%); ES+
[M+H] = 388,3. Exemplo 80: 3-(4-(3-((Metilsulfinil)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina e 3-(4-(3- ((metilsulfonil)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-603 e I1V-604 ny Nº o nO o o 8 mcPBA ATP e po Oo:5—
N F N F N F FF FF FF
[002155] 3-(4-(3-((Metiltio)mMetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (40 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a solução resfriada para O ºC. m-CPBA (28 mg, 0,11 mmol) foi adicionado porção a porção durante 5 minutos e imediata- mente após adição final, a reação foi interrompida bruscamente com tiossulfato de sódio (2 mL). Após agitação durante 5 minutos, a mistura foi diluída com DCM (20 mL), as camadas separadas e a camada aquosa extraída também com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combi- nados foram filtrados através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) forneceu: 3-(4-(3- ((metilsulfinil)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (24 mg, 58%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 10,40 (s, 1H), 9,10 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 91,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,95 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 1,92 (s 1H) ES+ [M+H]l= 411,0; e 3-(4-(3- ((metilsulfonil)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (4 mg, 9%) como um sólido bran- co; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (d, J= 30,4 Hz, 1H), 9,36 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 6,50 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 82,8 Hz, 1H), 3,79 - 3,60 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,32 -3,24 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,92 (d, J = 12,3 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 427,1. Exemplo 81: Imino(metil)((1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)]metil)-Aº-sulfanona, IV-607 NO o NS nº A NH.OAG, PRIOR), O o - &Ç 2. Ç 2 NÃ e NÃ E
FF FP
[002156] 3-(4-(3-((Metilsulfinil)Mmetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (16 mg, 0,039 mmol), carbamato de amônio (13 mg, 0,17 mmol) e (diacetóxi-iodo)benzeno (38 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em metanol (400 uL) e DCM (100 yuL). A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente em um frasco aberto durante 1 hora. A mistura crua foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer imino(metil)((1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)-é-sulfanona (9 mg, 52%) como um sólido branco; *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,47 (s, 1H), 9,20 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,68 - 8,63 (m, 1H), 8,29 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 6,50 - 6,44 (m, 1H), 4,88 - 4,79 (m, 1H), 4,10 (d, J= 111,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,04 (dd, J = 17,6, 9,7 Hz, 1H); ES+ [M+H] = 426,1. Exemplo 82: ((1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iNpirimidin-4-i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) metil) (imino)(metil)-Aº- sulfanona, IV-366, IV-367 e IV-368
NS NT? sa NH,OAc, PhI(OAc)2 õã o + N raia SE 2 e. so É o F O "NH
[002157] 6-(Difluorometil)-3-(4-(2,5-dimetil-3- ((metilsulfinil)metil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (130 mg, 0,30 mmol), carbamato de amônio (94 mg, 1,20 mmol) e (di- acetóxi-iodo)benzeno (293 mg, 0,91 mmol) foram dissolvidos em MeOH (600 uL). A reação foi agitada em temperatura ambiente em um frasco aberto durante 1 hora. A mistura crua foi diluída com DMSO e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente). Mais purificação por SFC forneceu:
[002158] ((1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- i1)-2,5-dimetilpiperidin-3-il)metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona I1V-366 (7,5 mg, 5%); ES+ [M+H] = 450,1.
[002159] [((1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)-Aº-sulfanona IV-367 (8,5 mg, 6%); ES+ [M+H] = 450,1.
[002160] ((1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)-2,5-dimetilpiperidin-3-il) meti!) (imino)(metil)--Aº-sulfanona 1V-368 (11,9 mg, 8%); ES+ [M+H] = 450,1. Exemplo 83: (3-(2-(6-(difluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)benzil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona, IV-79 Le SS e
2. 2.
F F
[002161] (Diacetóxi-iodo)benzeno (51,4 mg, 0,16 mmol) foi adiciona- do a uma solução de 6-(difluorometil)-3-(4-(3-
((metilsulfinil)metil)fenil)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-alpirazina (41 mo, 0,11 mmol), MgO (17,2 mg, 0,48mmol), diacetoxiródio (1,2 mg, 0,005 mmol) em DCM (3 mL). 2,2,2-Trifluoroacetamida (24,1 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de mais MgO (17,2 mg, 0,43 mmol), diacetoxi- ródio (1,2 mg, 0,005 mmol), (diacetóxi-iodo)benzeno (51,4 mg, 0,16 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetamida (24,1 mg, 0,21 mmol), a reação foi deixada em temperatura ambiente durante mais 18 horas antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura foi purificada por cromato- grafia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente), e o grupo de proteção de trifluoroacetamida foi removido após descansar no solvente básico fornecendo (3-(2-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)benzil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona (0,6 mg, 1%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,41 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 9,14 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dt, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 2H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H); ES+ [M+H] = 401,3.
Exemplo 84: 1-(4-(2-(6-(3-(Hidroximetil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 1V-308 BW Mr CR Sr " De Legendas da figura acima: acoplamento cruzado catalisado por Pd.
[002162] 1-(4-(2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona (15 mg, 0,04 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,2 mg, 0,002 mmol), Na2CO;3 aq. (28 ul de 2 M, 0,06 mmol) e ácido [3-(hidroximetil)fenil]borônico (6,8 mg, 0,04 mmol) foram combinados em NMP (1 mL) e aquecidos para 140 ºC durante 2 horas no micro-ondas. A mistura foi diluída com DMSO (2 mL) e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 1-(4-(2-(6- (1-metil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona como um sólido esbranquiçado (4,7 mg, 29%); *H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 10,15 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,16 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (dt, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,91 (tl J = 5,2 Hz, 2H), 3,83- 3,71 (m, 7H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H); ES+ [M+H] = 430,0.
[002163] Os seguintes intermediários foram preparados usando me- todologia similar àquela descrita no Exemplo 84: 3-(4-(Metiltio )pirimidin-2-il)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina; nº Ps %
FR =N 3-(4-(Metiltio)pirimidin-2-il)-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina; nº ro “ No
H 4-(3-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila; ão | o Ca t O x
F
4-(6-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
NEN
FAN Z lo, N o) == VÃ) e" + o o A
[002164] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 84: 1-(4-(2-(6-Vinilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- il)etan-1-ona IV-37; nO | 2
E + N L no a Tr / N-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)benzil)metanossulfonamida I1V-146; n* - NHSO,Me
É N-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- ifenil)metanossulfonamida IV-147;
N NHSOJM | le
L L N F
F ((3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iDfenil)sulfonil)metanamina IV-148;
N ba O.5/"NH7
NAO ue
N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)feni!)pirimidin-2- iimidazo[1,2-a]pirazina I1V-166; nõ to SCCO,
SN x À
N F
F 1-(4-(2-(6-(Piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)etan-1-ona 1V-289; n& a ss NONO Ra LN * 6
N FR Nº 1-(4-(2-(6-Fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- il)etan-1-ona 1V-297; T. h
NONO & e SS 1 N-(4-(3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-6- iDfenil)acetamida |V-298; nôõ& O.
NONO RA inoo
O N
NH oÁ
1-(4-(2-(6-(3-Etoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)etan-1-ona 11V-299; | h ss NONO & LN
VR 1-(4-(2-(6-(3-Metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-300; | i ss NONO e Ato >. N = as, NH
N 2-(3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzonitrila IV-301; no
O ss NONO & e NS 1 nc 1-(4-(2-(6-(4-(Hidroximetil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-302; |
A
NONO & e oH 4-(3-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzamida 1V-303;
| SO o
TN a 1
N NH? 1-(4-(2-(6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-307; Yo. Aa NA S E tica SS h
E
N ft 1-(4-(2-(6-(3-Hidroxifenil)imidazo[1,2-alpirazin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)etan-1-ona 1V-309; o.
OD
TN Sa T
N Ho 2-(4-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-il)etan-1-01 1V-431; Nº OH > SL
É E
W N Nor, 3-(4-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-448;
N ” 2 o
RO VW. N Sor,
3-(4-(1-(Tetra-hidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina I1V-449.
nôõ&
O VW. N Fs Exemplo 85: (3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin4-i)fenil)(piperazin-1-il)metanona, IV-150 E) o E. | o AR TAST e * AN.
& 4 e x
[002165] 4-(3-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (0,1 mL) foi adicionado. Após agi- tação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer trifluoroacetato de (3-(2-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)fenil)(piperazin-1- il)]metanona (2,2 mg, 11%); ES+ [M+H] = 436,3.
[002166] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita no Exemplo 85: 6-(Difluorometil)-3-(4-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-alpirazina 1V-149.
O Sh N ds Q Exemplo 86: Cis-6-Bromo-3-(4-(4-etil-2-metil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-390 nº no nO NH SAAE uso AO ON LO NH — LN
OQ A AS N Br N Br
[002167] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 6-bromo-3-(4- (2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)|Inidazo[1,2- alpirazina (20 mg, 0,045 mmol), acetaldeído (20 ul, 0,36 mmol) e AcOH (5 uL, 0,09 mmol) em THF (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes de Na(OAc);BH (238 mg, 1,12 mmol) ser adicionado. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada, diluída com DMSO e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 6-bromo-3-[4-[4-etil-2-metil-3-(1 H-pirazol- 4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]imidazo[1,2-a]lpirazina (7,9 mg, 37%); ES+ [M+H] = 470,3.
[002168] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 86: Cis-6-Bromo-3-(4-(4-etil-3-metil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-391;
NEN rá NO [0 a Nes Cis-6-Bromo-3-(4-(2,4-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]lpirazina 11V-392;
H & N
LA AÇO Aa N NE LA, a
NE Cis-6-Bromo-3-(4-(3,4-dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-393.
HN -N “x. Ra N No NA 2
NE
[002169] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 86 e também purificados por SFC quiral: Cis-6-Bromo-3-(4-(4-etil-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-401;
H à | à
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NE Cis-6-Bromo-3-(4-(4-etil-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-402;
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ENE No RAN a
NE Exemplo 87: 3-(6-(1H-Indol-6-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-1 ta PáPriAs & nº & o 2) SI
[002170] 3-(6-Cloropiridin-2-il)imidazo[1,2-alpirazina (35 mg, 0,152 mmol), ácido 1H-indol-4-ilborônico (29,3 mg, 0,18 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (8,8 mg, 0,008 mmol), Na2CO3 aq. a 2 M (228 uL, 0,46 mmol) e dioxano (1 mL) foram misturados juntos e aque- cidos durante 16 horas a 90 ºC. A mistura foi diluída com EtOAc e la- vada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água / 0,05% de TFA como eluente) forneceu 3-(6-(1H- indol-6-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina como um sólido amarelo pálido (11 mg, 22%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,40 (s, 1H), 9,92 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21 - 7,96 (m, 3H), 7,86 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H).
[002171] O seguinte intermediário foi preparado usando metodologia similar àquela descrita no Exemplo 87: 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(metilsulfinil)fenil)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpirazina. nO | SO . E o S /
N F F
[002172] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 87: 6-(Difluorometil)-3-(4-(1-(tetra-hidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]pirazina IV-153; nôõ& | o
L À N F
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)|midazo[1,2- alpirazina IV-154; nO SON En!
TN NS LL N F
F 2-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-
iDfenil)acetamida |V-155; No NH, l > 2 & À
N F
F 1-(4-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona I1V-156; nõ& o”
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ON Y * 6
N F
F 2-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iDfenil)acetonitrila IV-157; N > ”” CN
K LL N F.
F 6-(Difluorometil)-3-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2-il)|midazo[1,2- alpirazina IV-158; nO é Y SO NMe “e
N F
F (3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iDNfenil)metanamina IV-159;
N ÉS O” NH2
RAS —N & LX N F
F N-(3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-
il)benzil)metanossulfonamida IV-160; o. À > se Ne
N F
F 3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)fenol/— IV- 161;
Ç XL OH N F
F (3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iNfenil)metano!l IV-162;
NO E. Ho
F 3-(4-(Ciclopent-1-en-1-il)pirimidin-2-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- alpirazina IV-163; Ns ss CN Ne z & x
N F
F (5-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)tiofen-2- il)metanol IV-175; & LL
N F
F 3-(2-(6-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-4-
fluorobenzamida IV-176; N sy F e. o PN:
F 3-(6-(1H-Indol-4-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida IV- 225; | A E NH ss CN New & À N NH, o 3-(6-(1H-Indol-4-il)piridin-2-il)-6-(difluorometi|)imidazo[1,2-a]pirazina IV- 233; | * * NH ss CN N, N d x
N F
F 3-(6-(1H-Indol-4-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrila — IV-
234.
= = | > NH
SS ES S.
NON Exemplo 88: (3-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iN)pirimidin-4-i1)fenil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona, IV-79 nº nº o n "”". o nos F PAPPhAL AA anos No RI SD SA, mn F . F Ds É F Etapa 1: 6-(Difluorometil)-3-(4-(3-(metilsulfinil)fenil)pirimidin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazina nº o A + 2 N
N F F
[002173] Uma mistura de 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (30 mg, 0,107 mmol), ácido (3- metilsulfinilfenil)borônico (19,6 mg, 0,11 mmol), NaHCO3 a 2 M (266 ul, 0,538 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,3 mg, 0,011 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 60 ºC durante 3 horas antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e o extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado sob vá- cuo para fornecer 6-(difluorometil)-3-(4-(3-(metilsulfinil)fenil)pirimidin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazina, que foi usado sem outra purificação. Etapa 2: (3-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)fenil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona nº | No no í Pr
RN DZ Ç 2
NO NF F
[002174] A uma mistura de 6-(difluorometil)-3-(4-(3- (metilsulfinil)fenil)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-alpirazina (41 mg, 0,11 mmol), óxido de magnésio (17,2 mg, 0,43 mmol), diacetoxiródio (1,2 mg, 0,0053 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados (diacetóxi- iodo)benzeno (51,4 mg, 0,16 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetamida (24,1 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas antes da adi- ção de mais óxido de magnésio (17,2 mg, 0,43 mmol), diacetoxiródio (1,2 mg, 0,0053 mmol), (diacetóxi-iodo)benzeno (51,4 mg, 0,16 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (24,1 mg, 0,21 mmol). A reação foi agitada durante mais 24 horas antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado diretamente por cromatografia de fase reversa
(C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente). As frações foram deixadas descansar no meio básico, causando despro- teção do grupo trifluoroacetamida, fornecendo — (3-(2-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i)fenil)(imino)(metil)- As-sulfanona (0,6 mg, 1,1 % em duas etapas); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,41 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 9,14 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dt, J= 7,9, 14 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 2H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t J = 54,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,22 (d J = 1,1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401,3. Exemplo 89: 3-(4-(3-((1H-Pirazol-4-il)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-635 E SU 20, oo rms AR Ss Às E & À, * SD. : Sd
FF FF FF Etapa 1u 3-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)propanal Nº a, >
N NF FF
[002175] 3-[1-[2-[6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin- 4-il]pirrolidin-3-il]propano-1-0l (552 mg, 1,41 mmol) foi suspenso em DCM (50 mL) e a mistura resfriada para 0 ºC. Periodinano Dess-Martin (660 mg, 1,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi in- terrompida bruscamente por adição de uma mistura de 1:1 de NAHCO;3 aquoso saturado e Na2S2O;3 aquoso saturado (100 mL total) e agitada vigorosamente durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram la-
vados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 3-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- i)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il) (517 mg, 91%) como um sólido esbranqui- çado; ES+ [M+H]= 391,0. Etapa 2: 3-(4-(3-((1H-Pirazol-4-il)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)- 6-(trifluorometi|l)imidazo[1,2-a]pirazina ns | 2
EO Ds NH
FF
[002176] 3-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-il) (517 mg, 1,29 mmol) foi suspenso em DMF (10 mL) e aquecido para 40 ºC.
[002177] DMF-DMA (400 uL, 3,01 mmol) foi adicionado e a solução marrom resultante agitada durante a noite a 80 ºC antes de ser resfri- ada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em EtOH (10 mL) e hidrato de hidrazina (130 uL, 2,65 mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida para 45 ºC. Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sol- vente removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido em DMSO e purifi- cado diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 3-(4-(3-((1H-pirazol- 4-il)metil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (17,4 mg, 3%) como um sólido amarelo pálido; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,58 (s, 1H), 10,38 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 6,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,67 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,34 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 3H), 2,15 (br s, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H). ES+ [M+H] = 415,0. Exemplo 90: 2-((6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1)-2-(6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) óxi)etan-1-0], IV-640 or c Í nº nº nº nº A+ Fe
[002178] Uma mistura de 3-[4-cloro-6-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (40 mg, 0,084 mmol), etileno glicol (15 ul, 0,27 mmol) e terc-butóxido de sódio (30 mg, 0,31 mmol) em DME (2 mL) foi agitada a 80 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromato- grafia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 2-((6-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-i1)-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iNóxi)etan-1-01 (2 mg, 4%); ES+ [M+H] = 502,4. Exemplo 91: 3-(4-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1)-6- metoxipirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-593 o o .. 1 2... e. à
FF FF
[002179] Uma mistura de 3-[4-cloro-6-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (20 mg, 0,042 mmol) e NaOMe (15 mg, 0,28 mmol) em metanol (500 uL) foi agitada a 100 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 3-[4-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol- 4-il)piperazin-1-i1]-6-metóxi-pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (3 mg, 15%); '*H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,30 (s,
1H), 9,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,00-4,80 (mascarado, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,14 (d, 3H); ES+ [M+H] = 474,3. Exemplo 92: ((6-(2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1)-2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iN)imino)dimetil-Aº-sulfanona, IV-648
ALÇA n o ny nº tdo, Pr
FF FF
[002180] 3-[4-Cloro-6-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- ilpirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (50 mg, 0,10 mmol), iminodimetil-A-sulfanona (10 mg, 0,10 mmol), Xantphos (6 mg, 0,010 mmol) e carbonato de césio (40 mg, 0,12 mmol) foram dissolvi- dos em 1,4-dioxano (1 mL) e tris(benzilidenoacetona)dipaládio(O0) (5 mg, 0,0055 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseifi- cada e agitada ao refluxo durante 18 horas antes de ser concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) forneceu ((6-(2,5- dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-11)-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona (10 mg, 17%); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1H), 10,32 (m, 1H), 9,34 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 7,70-7,48 (m, 2H), 5,97 (m, 1H), 5,01-4,71 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,50 (mascarado, 2H), 1,16 (m, 3H), 0,91 (m, 3H); ES+ [M+H] = 535,3. Exemplo 93: 2-(3,6-Dimetil-2-(1H-pirazo|-4-11) -4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- il)etan-1-ol, IV-636 nº om nº o 2 So. iv fr.
[002181] Uma mistura de 3-[4-[2,5-dimetil-3-(1 H-pirazol-4- il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (10 mg, 0,023 mmol), 2-[terc-butil(dimetil)silijoxiacetaldeído (8 ul, 0,042 mmol) e AcCOH (2 uL, 0,04 mmol) em THF (1 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente durante 10 minutos antes de Na(OAc);3BH (140 mg, 0,66 mmol) ser adicionado. Após 1 hora, boro-hidreto de sódio (50 mg, 1,32 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 45 “ºC durante 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente por adição de ácido hi- droclórico a 1 M (800 uL, 0,80 mmol), filtrada e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 2-(3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan- 1-0 (5,2 mg, 28%); *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 10,24 (s, 1H), 9,20 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 845 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 6,89 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,87 -3,63 (m, 2H), 3,53 - 3,34 (m, 4H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,47 (d, J= 7,0 Hz, 3H); ES+ [M+H] = 488,4.
Exemplo 94: 3-(4-(3,4-Dimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-195 QU, JA fl Aqie os O
[002182] Uma solução de 3-[4-[3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- ilpirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (9,6 mg, 0,017 mmol), formaldeído (2,8 mg, 2,6 ul, 0,035 mmol) e ACOH (1,0 mg, 1 uL, 0,017 mmol) em THF (376 uL) foi agitada em temperatura ambien- te durante 10 minutos antes de Na(OAc)3BH (7,3 mg, 0,035 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes de mais Na(OAc)3BH (7,3 mg, 0,035 mmol) ser adicio- nado, seguido por mais duas porções de Na(OAc)3BH (7,3 mg, 0,035 mmol cada) em intervalos de 10 minutos. A mistura de reação foi filtra da, diluída com DMSO e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 3-(4- (3,4-dimetil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (7,5 mg, 68%); *H RMN (500 MHz, Metanol-da) à 10,34 - 10,23 (m, 1H), 9,21 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 6,96 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,62 - 4,44 (m, 1H), 3,71 (tl J = 13,1 Hz, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ES+ [M+H] = 444,3.
[002183] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar àquela descrita no Exemplo 94: 3-(4-(4-Etil-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 1V-292.
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VW N Fa
[002184] Os seguintes compostos foram preparados usando metodo- logia similar àquela descrita no Exemplo 94 e também purificação por SFC quiral: 3-(4-(4-Etil-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) 1V-295;
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N Fs 3-(4-(4-Etil-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (todos os diastereoisômeros syn) 11V-296;
W
RE NO e.
W N Fs Exemplo 95: 3-(4-(3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-601 x NEON, ne me IO BA ASA AR TE A em ro LA , E 2. As pecicaenara *, OQ : Q e $i à ãoe W FS nO, Ss Etapa 1: N,N-Dimetil-4-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)pirimidin4-il)piperidin-3-i1)-1H-pirazol-1-sulfonamida NaN
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[002185] A um frasco secado ao forno foram adicionados 3-(4-(3-
(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (76 mg, 0,18 mmol) e THF (1 mL) e a solução foi agitada sob nitrogênio a -5 ºC. Hidreto de sódio (8,8 mg de 60 % p/p, 0,22 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos a 0 ºC an- tes de cloreto de N N-dimetilsulfamoíla (25 ul, 0,23 mmol) ser adicio- nado gota a gota. A reação foi agitada a O *C durante 30 minutos antes de ser interrompida bruscamente com isopropanol e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM e a cama- da orgânica passada através de um cartucho separador de fase e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica, eluindo com O a 15% de gradiente de DCM/MeOH) para fornecer — N,N-dimetil-4-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1H-pirazol-1-sulfonamida (19,9 mg, 10%); ES+ [M+H] = 522,1.
Etapa 2: 5-Cloro-N,N-dimetil-4-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1H-pirazol-1-sulfonamida A, ns . Sto 2 o N l
[002186] N,N-Dimetil-4-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1H-pirazol-1-sulfonamida (19,9 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e resfriado para -78 ºC. LIHMDS (26 ul de 1 M, 0,026 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78 ºC durante 30 minutos antes de uma solução de hexacloroetano (8 mg, 0,034 mmol) em THF (1 mL) ser adicionada. Após 1 hora, a rea- ção foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noi- te antes de ser interrompida bruscamente com NH4CI aquoso satura- do e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas passadas através de um cartucho separador de fase e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna (sílica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 5-cloro-N,N-dimetil-4- (1-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin- 3-i1)-1H-pirazol-1-sulfonamida (4 mg, 36%); ES+ [M+H] = 556,3. Etapa 3: 3-(4-(3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazina O, ><a
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[002187] TFA (0,1 mL, 1,380 mmol) foi adicionado a uma solução de B-cloro-N, N-dimetil-4-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1H-pirazol-1-sulfonamida (4 mg, 0,006 mmol) em DCM (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser concentrada sob vácuo, diluída com DMSO e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer — 3-(4-(3-(5-cloro-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (1,2 mg, 34%); '*H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 10,35 - 10,31 (m, 1H), 9,18 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 6,77 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,26 - 3,09 (m, 2H), 2,81 (tt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,66 (m, 3H), 1,28 (s, 1H); ES+ [M+H] = 449,0. Exemplo 96: 3-(4-(3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperazin-1- il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-651 e IV- 652 mus É imp Sa tmmem qua em qm, VOS eme ER CPE A. mt a. ma a Ara A mar Ro NE Av » ' io W Etapa 1: 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina N=
HO À as.
[002188] 2-Cloro-6-metil-pirazina (2,06 g, 16,02 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato — de terc- butila (5,18 g, 17,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 “DCM (654 mg, 0,80 mmol) e Na2CO;3 aquoso (20 mL de 2 M, 40,1 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foram aquecidos a 90 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromato- grafia de coluna (sílica, eluindo com O - 100% de EtOAc/éter de petró- leo) forneceu 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina como um sólido branco (1,97 g, 77%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 - 7,98 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). Etapa 2: 4-(6-metilpirazin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila
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[002189] EtN (1,37 g, 1,89 mL, 13,5 mmol), Boc2O (3,22 9, 14,8 mmol) e DMAP (150 mg, 1,23 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirazina (1,97 g, 12,3 mmol) em THF (60 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 M. Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo, e o resíduo purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O - 100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 4-(6-metilpirazin-2-i1)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (2,84 9, 89%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,98 (s, 1H), 8,93 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 840 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). Etapa 3: 5-cloro-4-(6-metilpirazin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
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[002190] LiHMDS (1,56 mL de 1 M, 1,56 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(6-metilpirazin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (270 mg, 1,04 mmol) em THF (5,1 mL) e agitação a -78 “C. Após 30 minutos, 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (491 mg, 2,07 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado e a reação agitada a -78 ºC durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inter- rompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado, extraída com EtOAc, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 100% de EtO- Acléter de petróleo) forneceu terc-butil 5-cloro-4-(6-metilpirazin-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxilato como um sólido branco (223 mg, 73%); 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,68 (s, 9H). Etapa 4: 5-cloro-4-(6-metilpiperazin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila o ão. Wu
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[002191] 5-cloro-4-(6-metilpirazin-2-i1)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,75 mmol), dibromozinco (67,3 mg, 16,0 uL, 0,30 mmol) e PtO>2 (34,4 mg, 0,15 mmol) foram suspensos em metanol (15 mL) e HCI (1,24 mL de 3 M, 3,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H2. Após 2 horas, a reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 5-cloro-4-(6- metilpiperazin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila como o sal de cloridrato e como um diastereômero simples (250 mg, 100%); ES+ [M+H] = 301,2. Etapa 5: 3-(4-(3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)-S-metilpiperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina Nn Fx NH NS x —nH A pra + N Se *N SS" FF e FF
[002192] 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (100 mg, 0,33 mmol), 5-cloro-4-(6-metilpiperazin-2-i1)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (sal de cloridrato) (169 mg, 0,50 mmol) e DIPEA (300 uL, 1,72 mmol) foram combinados em DMF (1,7 mL) e aquecidos para 80 ºC. Após 2 horas, KOH aquoso a 2 M (850 uL, 1,70 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuado durante 1 hora. A reação foi filtrada e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente). Mais purificação por SFC quiral forneceu:
[002193] 1IV-651: 3-[4-[3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)-5-metil-piperazin-1- illpirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (4,0 mg, 18%) como o sal de trifluoroacetato; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,40 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,68 - 9,43 (m, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,18 - 8,94 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,08 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 5,21 - 4,51 (m, 2H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 1,36 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ES+ [M+H] = 464,2.
[002194] e
[002195] 1IV-652: 3-[4-[3-(5-Cloro-1H-pirazol-4-il)-5-metil-piperazin-1- ilpirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (3,9 mg, 17%); ES+ [M+H] = 464,2. Exemplo 97: N-(((38,58)-1-(6-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)piridin-2-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)metil) metanossulfonamida, IV-275 ma mama do ns TNÓ“CI NaOtBu, XPhos NEN eae À, ,
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[002196] 3-(6-Cloropiridin-2-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (23,0 mg, 0,08 mmol), N-(((3S,5S)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida (10,0 mg, 0,04 mmol) e terc-butóxido de sódio (8,0 mg, 0,08 mmol) foram suspensos em dioxano (400 yuL) e purgados com gás de nitrogênio durante diversos minutos. Cloreto de (2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropil-1,1"-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil)]paládio (11) (2,5 mg, 0,004 mmol) foi adicionado e a mis- tura foi aquecida a 125 ºC durante 70 minutos no micro-ondas e em seguida 160 ºC durante 3 dias em um bloco de aquecimento. Após es- te tempo, a mistura foi filtrada, diluída com DMSO e purificada direta- mente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer N-(((3S,58S)-1-(6-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2-i1)-4,4-difluoro-5- metilpiperidin-3-il)metil)metanossulfonamida (0,8 mg, 4%); 'H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 10,06 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,10 - 6,83 (m, 2H), 4,64 - 4,50 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 13,7, 3,9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J= 13,7, 9,3 Hz, 1H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,38 - 2,07 (m, 2H), 1,43 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Exemplo “98: 2-(1-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-i1)-1,3,4-tiadiazol, IV-671 na, A IO, Nos,
[002197] Uma solução de 2-bromo-5-(3-piridil)-1,3,4-tiadiazol (100 mg, 0,41 mmol) em EtoOH (10 mL) e TFA (200 uL, 2,60 mmol) foi exe- cutada através de um H-cubo (5% de cartucho de paládio sobre car- bono, 100 ºC, 100 atm de H>2, 0,5 mL/min) e a mistura novamente cir- culada durante 2 horas. O resíduo foi novamente dissolvido em NMP (1 mL) e DIPEA (100 uL, 0,57 mmol) e 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (10 mg, 0,033 mmol) foram adici- onados. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 2 horas antes de ser fil- trada, diluída em acetonitrila/água (3:1) e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 2-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol (0,7 mg, 0,4%); 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,33 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,20 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,72 (dd, J = 13,3, 9,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,1, 4,4 Hz, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,98 (dt, J= 8,6,4,4 Hz, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H); ES+ [M+H] = 433,1. Exemplo 99: 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-688 e IV-689
9, guto : Ee 2. DSO . “Ng . Ls E le ; Nº no SA, Etapa 1: 2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila o. o AO +
[002198] Uma solução de 2-metil-3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (580 mg, 2,91 mmol) em THF (3 mL) foi resfriada para - 78 ºC e [bis(trimetilsilil)amino]lítio (3,78 mL de 1 M, 3,78 mmol) foi adicio- nado gota a gota. Após 30 minutos nesta temperatura, uma solução de N-(5-cloro-2-piridil)-1,1,1-trifluoro-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (1,49 g, 3,78 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 1 hora antes de ser interrompida bruscamente por adição de Na2CO;3 aquoso a 2 M (2 mL) e armazenada a 4 ºC durante a noite. A mistura foi dividi- da entre EtOAc e solução de NaHCO; saturada, as camadas separa- das e a camada orgânica secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo para fornecer —2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila como um óleo âmbar, que foi usado sem outra purificação. Etapa 2: 2-metil-3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila “NA o | e
[002199] 2-metil-3-(((trifluorometi!)sulfonil)óxi)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-
1-carboxilato de terc-butila (964 mg, 2,91 mmol), Na2CO3 aquoso a 2 M (3,20 mL, 6,40 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,07 g, 3,684 mmol) foram combi- nados em dioxano (15 mL) e a mistura desgaseificada. Tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (336 mg, 0,291 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 80 ºC sob nitrogênio. Após 1,5 horas, LiOH aquoso a 2 M (2,91 mL, 5,82 mmol) foi adicionado e a temperatura foi aumentada para 100 ºC. Após 1,5 horas, a reação foi resfriada e diluí- da em NaHCO; aquoso saturado e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com 0 a 70% de acetato de etila/éter de petróleo) forneceu —2-metil-3-(1H- pirazol-4-i1)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (498 mg, 69% em duas etapas); ES+ [M+H] = 250,2. Etapa 3: 4-(2-Metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazo|
NH
[002200] A uma solução de 2-metil-3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 1,003 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 13,0 mmol). A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 40 minutos antes de concen- tração sob vácuo.
[002201] Paládio sobre carbono (106,7 mg de 10 % p/p, 0,100 mmol) e metanol foram adicionados ao resíduo e a mistura agitada sob o hi- drogenador Parr sob uma pressão de hidrogênio de 4,21 kg/cm2 (60 psi), em temperatura ambiente, durante 2 horas. Filtração através de Celite forneceu 4-(2-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 4: 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
NO NE Ah N 2N o
[002202] Uma solução de 4-(2-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol (53,8 mg, 0,20 mmol), DIPEA (88 uL, 0,51 mmol) e 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (50,7 mg, 0,17 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 3 horas em um tubo selado. A rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DMSO e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água- 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer:
[002203] 1V-688: 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- iDpirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]lpirazina (19 mg, 26%); *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,71 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,67 - 6,42 (m, 1H), 4,44 (d,J= 205,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 89,4 Hz, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 1H), 2,36 (d, J = 47,5 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,03 - 0,84 (m, 3H); ES+ [M+H] = 415,3.
[002204] e
[002205] 1V-689: 3-(4-(2-Metil-3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- iN)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (4 mg, 6%); *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) à 12,63 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,35 (dy J= 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 95,5 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,22 (d, 1H) 3,59 (s, 2H), 2,16 - 1,92 (m, 1H), 1,34 (d, J= 95,4 Hz, 5H); ES+ [M+H] = 415,3. Exemplo 100: 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-i1)-S-metilpiperidina-3-carboxamida, IV-107 Da, A oo AACS ma ARO t4 ' Ádgon ' Ts Y " ta á no o No W .
Etapa 1: 1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-
4-il) -5-metilpiperidina-3-carboxilato de metila nã o "
N F F
[002206] Um frasco de base redonda foi carregado com 3-(4- cloropirimidin-2-il)-6-(difluorometi|)imidazo[1,2-a]pirazina — (380 mg, 0,1044 mmol), 1-piperazin-1-il-etanona (20,2 mg, 0,104 mmol) e DI- PEA (54,5 mL, 0,3132 mmol) em NMP (0,2 mL). O vaso foi selado e em seguida agitado a 80 ºC durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e a mistura foi filtrada atra- vés de um filtro de seringa Whatman a 0,45 M e diluída com DMSO. A solução foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/ água - 0,05% de TFA como eluente). As frações de produto foram em seguida combinadas e lioflizaddas para fornecer 1-(2-(6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)-S-metilpiperidina- 3-carboxilato de metila Etapa 2: 1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin- 4-il) -5-metilpiperidina-3-carboxamida = o "
N F F
[002207] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1-[2-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin-4-i1])-5-metil-piperidina- 3-carboxilato de metila (42 mg, 0,1044 mmol) em NMP (0,2 mL) e NH40H (aproximadamente 610 mg, 677,6 uL, 5,220 mmol). O vaso foi selado e em seguida aquecido a 100 ºC durante 3 dias. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi em seguida fil- trada e diluída com DMSO. A solução resultante foi purificada por cro-
matografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- metilpiperidina-3-carboxamida (0,6 mg, 0,88 %) como uma mistura de 2:1 de diastereômeros; EM m/z: 388,3 (M+H)*. Exemplo 101: 3-(4-((8aS)-4-(1H-pirazol-4-il)nexa-hidropirrolo[1,2- alpirazin-2(1H)-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina, IV-679 a” s ao 4,7 ão RA Bea SA PO Fe aeço À e T— do » ss Õ O SD emas NG Do mm, PÇ es A za O
O Etapa 1: 1-(1-Benzil-1H-pirazol-4-i1)-2-bromoetan-1-ona no
[002208] Bromo (390 uL, 7,570 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada de 1-(1-benzilpirazol-4-il)etanona (1,5 g, 7,491 mmol) em clorofórmio (20 mL) sob N2. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambi- ente durante 20 horas. Após este tempo, mais bromo foi adicionado (0,2 mL, 0,39 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante mais 24 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de 30 mL de solução de NaHCO; saturada. À camada orgânica foi também lavada com NaHCO; aquoso saturado, salmoura, secada sobre MgSO. e concentrada sob pressão reduzida.
O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 1-(1I-benzilpirazol-4-i1)-2- bromo-etanona (1,34 g, 61%) como um óleo amarelo; EM m/z 281,1 (M+H) *. Etapa 2: (S)-2-(((2-(1-benzil-1H-pirazol-4-1)-2- oxoetil)((benzilóxi)carbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila &
N És
S
[002209] 1-(1-Benzilpirazol-4-i1)-2-bromo-etanona (280 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) antes da adição de (28S)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 1,00 mmol) e trietilamina (150 uL, 1,08 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. CBz-CI (130 ul, 0,91 mmol) e Et3N (400 uL, 2,87 mmol) foram adicionados e a mistura resultante agi- tada durante 90 minutos e em seguida concentrada sob vácuo. A mis- tura crua foi purificada por cromatografia de coluna (sílica, O a 100 % de EtOAc/éter de petróleo, carregada em DCM). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (28)-2-[[benziloxicarbonil-[2-(1-benzilpirazol-4-11)-2-0x0- etilJamino]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 47%); EM m/z 533,2 (M+H) *. Etapa 3: (S)-4-(1-benzil-1H-pirazo|-4-i1)-6,7,8,8a-tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de benzila
N= 2 ó'& o -
[002210] (28S)-2-[[benziloxicarbonil-[2-(1-benzilpirazol-4-11)-2-0x0- etillamino]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e em seguida resfriado para 0 “ºC. TFA (2 mL) foi em seguida lentamente adicionado e a mistura de rea- ção foi aquecida para a temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida com DCM para coe- vaporar TFA residual (x 5). O resíduo laranja cru foi dissolvido em DCE (5 mL) e em seguida ácido acético (20 ul, 0,35 mmol) foi adicionado seguido por Na(OAc);BH (300 mg, 1,42 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida interrompida bruscamente com NaHCO;3 aquoso saturado antes de separar e extrair com DCM (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), passa- dos através de uma frita hidrofóbica e concentrados para fornecer benzil (8aS)-4-(1-benzilpirazol-4-i1)-6,7,8,8a-tetra-hidro-1H-pirrolo[1,2- alpirazina-2-carboxilato (150 mg, 80%) como uma goma incolor; EM m/z 415,3 (M+H)*. Etapa 4: 3-(4-((8aS)-4-(1H-pirazol-4-il)nexa-hidropirrolo[1,2- alpirazin-2(1H)-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina Z =N AN:
RO Fa
[002211] (8aS)-4-(1-benzilpirazol-4-11)-6,7,8,8a-tetra-hidro-1H- pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de benzila (40 mg, 0,097 mmol),
paládio sobre carbono, úmido Degussa (15 mg de 10 % p/p, 0,014 mmol) e HCl concentrado (40 ul de 12 M, 0,480 mmol) foram apreen- didos em metanol (2 mL) e foram agitados em temperatura ambiente durante 22 horas sob agitação sob um balão de H2 durante 24 horas. O catalisador foi filtrado através de Celite e o filtrado foi parcialmente concentrado para fornecer (8aS)-4-(1H-pirazol-4-11)-1,2,3,4,6,7,8,8a- octa-hidropirrolo[1,2-alpirazina cru/ O (8a,S)4-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina cru foi dissolvido em NMP (1 mL) e DIPEA (100 uL, 0,5741 mmol) e 3-(4-cloropirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpirazina (30 mg, 0,1001 mmol) foram adicionados e agitados a 90 ºC durante 3 horas. O material foi purifi- cado por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer: 3-(4-((8aS)-4-(1H- pirazol-4-il)nexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (sal de trifluoroacetato) (24 mg, 4%); EM m/z 456,3 (M+H) *. Exemplo 102: 3-(4-(3-((1H-Pirazol-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-695 E Pesaro mm. qa NV HP FENO Matei a. 4. e. Legendas da figura acima: 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina. Etapa 1: 3-((1-benzil-1H-pirazol-4-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila PTN o
TR AX
[002212] Um frasco selado foi carregado com 3-bromopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (480 mg, 1,92 mmol), 1-benzilpirazol-4-ol (330 mg, 1,89 mmol) e K2CO3 (850 mg, 6,15 mmol) em DMF (3 mL) e a reação agitada a 110 ºC durante 4 horas. A mistura crua foi purifica- da diretamente por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com a 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 3-((1-benzil-1H-pirazol- 4-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 40%) como um sólido marrom pálido; ES+ [M+H] = 344,3. Etapa 2: 4-(Pirrolidin-3-ilóxi)-1H-pirazol mn N,
[002213] 3-((1-benzil-1H-pirazol-4-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato — de terc-butila (68 mg, 0,20 mmol), paládio sobre carbono (10% p/p úmido, Degussa, 35 mg, 0,033 mmol) e HCl concentrado (100 ul de 12 M, 1,20 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 22 ho- ras. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1,5 mL, 19,5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 4-(pirrolidin-3-ilóxi)- 1H-pirazol, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: 3-(4-(3-((1H-Pirazol-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
NNH aço Now
W N Nor,
[002214] O 4-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-pirazol cru foi dissolvido em DMSO (1 mL) e DIPEA (200 uL, 1,45 mmol) e 3-(4-cloropirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (30,0 mg, 0,099 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 90 *C durante 3 horas. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 3-(4-(3-
((1H-pirazol-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (23,5 mg, 57% sobre três etapas); 1H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 10,44 (dy, J= 5,2 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,64 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,21 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,32 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 1H); ES+ [M+H] = 417,3.
Exemplo 103: G6-(Difluorometil)-3-[4-[(38S)-3-(sulfamoilamino)-1- piperidil|]pirimidin-2-il]limidazo[1,2-a]pirazina, IV-179 Sl ' A Si 1 sutamide A, Goma DL AF TÁ é Poe Legendas da figura acima: sulfamida. Etapa 1u (S)-1-(2-(6-(Difluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-amina Nn= DE !
F HN F
[002215] 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(difluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (30 mg, 0,11 mmol), terc-butil N-[(3S)-3-piperidil|carbamato (42,66 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (68,82 mg, 92,75 uL, 0,53 mmol) fo- ram dissolvidos em NMP e aquecidos para 120 ºC no micro-ondas du- rante 30 minutos. TFA (0,2 mL) foi adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a mis- tura foi aquecida no micro-ondas durante 30 minutos a 100 ºC. A mis- tura de reação foi em seguida diluída com DMSO (2 mL) e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente). O sólido oleoso residual foi em seguida reagido direta- mente (20,0 mg, 34 %); EM m/z 446,1 (M+H)*.
Etapa 2: 6-(Difluorometil)-3-[4-[(3S)-3-(sulfamoilamino)-1- piperidil]pirimidin-2-il]limidazo[1,2-a]pirazina q DE :
F HNO F o NH,
[002216] (3S)-1-[2-[6-(Difluorometil)|Mmidazo[1,2-a]pirazin-3- illpirimidin-4-il]piperidin-3-amina (10 mg, 0,029 mmol) e sulfamida (27,83 mg, 17,27 ul, 0,290 mmol) foram combinados em dioxano (1 mL) e aquecidos para 100 ºC durante 1 hora em um tubo selado. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, DMSO (1 mL) foi adicionado e a mistura purificada diretamente por cromatogra- fia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer 6-(difluorometi!)-3-[4-[(3S)-3-(sulfamoilamino)-1- piperidil]pirimidin-2-illimidazo[1,2-a]pirazina (3,6 mg, 23 %); *H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,96 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,26 (d J= 14 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,29 (dr, J= 7,0 Hz, 1H), 6,97- 6,87 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,63 (d, J= 19,7 Hz, 1H), 3,61- 3,52 (m, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,77 (s, 2H); EM m/2 425,1 (M+H)*.
[002217] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar ao Exemplo 103: 6-(Difluorometil)-3-[4-[(3R)-3-(sulfamoilamino)-1-piperidil]pirimidin-2- ilimidazo[1,2-a]pirazina IV-181. n& 2” ' À HN-S:-O N F NHz
F Exemplo 104: (3S)-N-(Diamino-hidróxi-oxo-Aº-sulfanil)-1-[2-[6- (difluorometil)imidazo|[1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin-4-il]piperidin-3- amina, IV-180
NE e a, 1) sultamide AAA ! N 8 PA F HN F HN. O F F a NHo Legendas da figura acima: sulfamida.
[002218] (3S)-1-[2-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- ilJpirimidin-4-il]piperidin-3-amina (10 mg, 0,029 mmol) e sulfamida (27,83 mg, 17,27 ul, 0,290 mmol) foram combinados em dioxano (1 mL) e aquecidos para 100 ºC durante 16 horas em um tubo selado. À mistura foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN / água - 0,05% de TFA como eluente) para fornecer (3S)-N-(diamino-hidróxi-oxo-Aº-sulfanil)-1- [2-[6-(difluorometil)|midazo][1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin-4-il]piperidin-3- amina (10,4 mg, 53 %) como um sal de TFA; *H RMN (400 MHz, Me- tanol-d4) 5 9,82 (s, 1H), 9,33 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,02 (td, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,07 (da, J = 11,8, 4,1, 3,6 Hz, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 2H); EM m/z 442,2 (M+H)*,
[002219] O seguinte composto foi preparado usando metodologia similar ao Exemplo 104: (R)-3-(4-(3-((Diamino- (hidróxi)sulfinil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina IV-178.
DO o s: ANOH *? Exemplo 105: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina e N-(1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-
i)formamida, IV-752 e IV-332 O 1 1,2-6formylhydrazina E 1" nº nº E i SE ore bo ao : Pt, ' cs Y 4. De 4. Legendas da figura acima: 1,2-diformilhidrazina. Etapa 1: 3-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)piperidina
V
[002220] A uma solução de 1-benzilpiperidin-3-amina (sal de diclori- drato) (101 mg, 0,384 mmol), N-formamidoformamida (112 mg, 1,272 mmol), Et3N (550 uL, 3,946 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado TMSCI (750 uL, 5,909 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambien- te e dividida entre DCM e solução de NaHCO;3 aquosa saturada. As camadas orgânicas foram separadas, secadas sobre MgSO4 e con- centradas sob vácuo. O material foi dissolvido em metanol (10 mL), Pd(OH)2 (53,88 mg, 0,384 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 horas sob uma atmosfera de H2. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 3-(4H-1,2,4-triazol-4- il)piperidina que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação, produção quantitativa assumida. Etapa 2: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina e N-(1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3- iNformamida
MD 2 E : E rs. : tivo
A A Fs e Fa
[002221] Uma mistura de 3-(1,2,4-triazol-4-il)piperidina (60 mg, 0,394 mmol), — 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (62,1 mg, 0,197 mmol) e DIPEA (152,8 mg, 205,9 uL, 1,182 mmol) em NMP (3 mL) foi aquecida a 75 ºC durante 16 horas. A mistura crua foi purificada diretamente por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% a 95% de B (solven- te A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer:
[002222] N-[1-[2-[6-(Trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin- 4-il]-3-piperidil]formamida (sal de trifluoroacetato) (4,03 mg, 1 %);
[002223] *H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 10,19 (s, 1H), 9,42- 9,30 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,39 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,26- 8,18 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,09 (dy J= 83,8 Hz, 2H), 3,92- 3,77 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 20,2, 7,0 Hz, 1H), 3,42- 3,31 (m, 1H), 2,00- 1,74 (m, 2H), 1,61 (tt J = 12,0, 9,4 Hz, 2H); EM m/z 392,2 (M+H)*.
[002224] e
[002225] 3-[4-[3-(1,2,4-Triazol-4-il)-1-piperidil]pirimidin-2-i1]-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (sal de trifluoroacetato (0,5)), (4,75 mg, 1,3%); *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,37 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 9,15- 9,01 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,46 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 23,8 Hz, 1H), 4,58- 4,46 (m, 1H), 4,41 (d, J= 40,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,1, 9,8 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 13,9, 11,3, 3,1 Hz, 1H), 2,28 (dq, J = 12,9,4 ,2 Hz, 1H), 2,23- 2,08 (m, 1H), 1,99- 1,86 (m, 1H), 1,67 (dtt, J = 13,5, 11,3, 4,0 Hz, 1H); EM m/2 416,2 (M+H)*.
Exemplo 106: 3-(4-(3-(Piperidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-634 so BN-N /Z NH DBocãO NOS NAN Coe amenáta Ss alpirazina HCI
[002226] 3-(1H-Pirazol-3-il)piperidina (50 mg, 0,33 mmol) foi dissolvi- do em dioxano (2,6 mL) e água (0,62,1 mm x 50 mm, 1,7 uL) antes da adição de carbonato de sódio (52,5 mg, 0,50 mmol), seguido por terc- butoxicarbonil terc-butil carbonato (144,3 mg, 0,66 mmol). A suspen- são foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com K2CO3 (2 M, 0,5 mL) antes de extrair com DCM (2 x 2 mL). A camada orgânica foi em seguida filtrada atra- vés de uma frita hidrofóbica e concentrada sob vácuo. O óleo cru foi dissolvido em DMF e resfriado para O ºC antes da adição de NaH (15,8 mg, 0,40 mmol). A suspensão foi agitada durante 15 minutos antes da adição de 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (69,4 mg, 0,23 mmol) e a mistura resultante foi aquecida pa- ra 80 ºC durante 45 minutos e em seguida a 100 ºC durante mais 5 horas. A mistura de reação foi purificada por (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente). O material purificado foi dissolvido em HCl em MeOH (110 uL, 0,33 mmol, solução a 3 M)e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida mais HCl em MeOH (110 uL, 0,33 mmol, solução a 3 M) foi adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão resultante foi diluída com DCM e puri- ficada por (C18; MeCN / água - 0,1% de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 3-(4-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- i)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (18 mg, 12 %); *H RMN (500
MHz, Metanol-d4) 5 10,31 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 9,30 - 9,21 (m, 1H), 8,97 (dr J= 5,6 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,77 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 3,11 (ddd, J = 12,8, 11,0, 3,6 Hz, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 2H); EM m/z 415,1 (M+H)*. Tabela 7: Dados analíticos para compostos de Fórmula IV
[002227] Pureza e tempo de retenção dos compostos desta invenção foram medidos por HPLC.
[002228] Método HPLC: UPLC-EM de fase reversa analítica foi reali- zado em um sistema Waters Acquity UPLC-EM equipado com uma coluna de fase reversa C-18 de 1,7 mm Waters BEH (2,1 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrila e água/acetonitrila (95:5 com formiato de amônio a 10 mM, pH9). Tempo de Execução 5 minutos. Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-1 312,1 0,76 [1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11,40 (s, 1H), 9,92 (dd, J=4,7, 14 Hz, 1 H), 9,23 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,21 -7,96 (m, 3 H), 7,86 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 7,66 -7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J =2,7 Hz, 1 H), 7,380 (tl J=7,7Hz2, 1 H), 6,87 (s, 1H). Iv-2 323,2 1,88 [1H RMN (500 MHz, DMSO) 3 9,54 (dd, J =4,5, 1,6 Hz, 1H), 9,17 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,08 (d J = 4,5 Hz, 1 H), 7,72 (dd, JU =8,6,7,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 1A Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 3,72 -3,62 (m, 6H), 3,62 - 3,54 (m, 2 H), 2,09 (d, J =2,8 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV4 389,2 2,09 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,49 -9,41 (m, 1 H), 9,12 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,32 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 7,04 (d J=7,2Hz,1 H), 4,79 (dd, J = 10,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,25 -4,18 (m, 1 H), 3,89 (td, J = 11,8, 2,8 Hz, 1 H), 3,61 -3,47(m, 2 H), 2,03 (s, 2 H), 1,380 (s,2 H).
IV-5 472,1 2,65 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,85 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,15(d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 848 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,46 -7,30 (m, 1 H), 6,95 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,23 - 4,33 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1 H), 3,06 -2,99 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,20 (d, J =27,3 Hz, 2H), 1,08 (d J = 6,7 Hz, 3H).
IV-6 383,1 2,05 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,80 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,14 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1 H), 4,57 - 4,20 (m, 2 H), 4,06 (ddd, J = 11,6, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 3,72 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,28-3,14 (m, 2H).
WN-7 4171 2,23 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,36 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 845 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,09- 4,01 (m, 1 H), 3,72 (td, J = 11,6,2,8 Hz, 1 H), 3,27 - 3,15 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-8 417,1 2,23 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,36 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 845 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,09- 4,01 (m, 1 H), 3,72 (td, J=11,6,2,8 Hz, 1 H), 3,27 - 3,15 (m, 2H).
IV-9 397,2 2,24 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,66 (s, 2H), 6,79 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,22 (dd, J = 11,5,4,2 Hz, 1 H), 3,87 (td, J = 11,8, 3,1 Hz, 1 H), 3,49-3,36 (m, 1 H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[vao [az [as A IV-11 431,2 2,4 [1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 12,71 (s, 1 H), 10,24 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,57 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 5,08 (t, J=4,1 Hz, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,25(d, J =7,9Hz, 1 H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 2 H não observado.
IV-12 431,2 2,42 [1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,81 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,36 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,97 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 10,8, 2,6 Hz, 1 H), 3,85 - 3,73 (m, 1 H), 3,07 (tl J = 12,0 Hz, 1 H), 2,78 (tl J = 11,9 Hz, 1 H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 2H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-13 430,9 2,4. |[1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 12,82 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,43 - 9,25 (m, 1H), 8,74 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 6,96 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J=11,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,79 (ddd, J = 10,8, 6,2, 2,7 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1 H), 2,85 - 2,69 (m, 1 H), 1,25 (d, Jy = 6,2 Hz, 3H).
IV-14 431,1 2,41 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,82 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,43 - 9,25 (m, 1H), 8,74 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 6,96 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 11,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,79 (ddd, J = 10,8, 6,2, 2,7 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1 H), 2,85 - 2,69 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[vas [ana [ag | "=" ve am Bro WN-17 506,1 2,85 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,00 -6,91 (m, 1 H), 5,13 - 4,34 (m, 2 H), 3,46 (ddd, J = 13,5, 6,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,93 - 2,80 (m, 2 H), 2,29 - 2,11 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 6,7Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-18 374,2 1,922. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,29 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,31 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 6,96 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1 H), 4,05 (ddd, J = 11,7, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 3,70 (td, J = 11,6,2,8 Hz, 1 H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3 H não obser- vado.
IV-19 429,1 2,08 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 6,93 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,05 (ddd, JU = 11,7, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 3,75 - 3,67 (m, 1 H), 3,19 (td, J = 13,5, 9,9 Hz, 2 H), 3H não observado.
IV-20 363,2 1,86 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,49 (s, 1 H), 9,15 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,41 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 10,6, 2,7 Hz, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 1 H), 3,73 (dd, J= 11,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,21 (dd, JU = 13,3, 10,4 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 3H não observado.
IV-21 488,1 2,577 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,07 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,23 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 3,48 - 3,45 (m, 1 H), 3,03 - 2,98 (m, 4H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,21 (brd, J=28,0 Hz, 2 H), 1,07 (d, J =6,7 Hz, 3 H). Um x CH2 não ob- servado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-22 374,1 1,94. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,32 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,24 (t, J= 54,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,80 (br d, J = 30,3 Hz, 4H), 3,63 -3,61 (m, 4H), 2,08 (s, 3 H).
IV-23 440,1 2,01 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,06 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 9,32 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 845 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 7,37 -7,03 (m, 2 H), 6,85 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,04 - 4,01 (mM, 1 H), 3,63 - 3,56 (m, 3 H), 3,21 -3,11 (m, 4H), 2,96 (s, 3 H), 2,89 - 2,84 (m, 1 H).
IV-24 392,2 2,22 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,23 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,05 -3,98 (m, 2 H), 3,98 - 3,91 (m, 2 H), 3,80 -3,74 (m, 2 H), 3,74 - 3,69 (m, 2 H), 2,19 (s, 3H).
IV-25 354,2 1,9 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 842 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,04 -3,98 (m, 2 H), 3,98 - 3,91 (m, 2 H), 3,75 (ddd, J = 13,2, 6,6, 4,3 Hz, 4H), 2,19 (s, 3 H).
IV-26 354,2 1,61 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,82 (q, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,18 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 849 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,74] (d, J = 1,4 Hz, 2 H), 3,93 - 3,90 (m, 2 H), 3,86 - 3,84 (m, 2 H), 3,63 - 3,59 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-27 454,1 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,01 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,22 (tl, J= 6,3 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 3,91-3,66 (m, 4H), 3,24 (s, 1 H), 3,08 - 3,05 (m, 2 H), 2,94 (s, 3H), 2,16 (s, 1 H), 1,85 (s, 1H).
IV-28 399 1,94. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (q, J=1,3 Hz, 1 H), 9,31 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 2H), 7,19 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,60) (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 2 H), 4,07 - 4,04 (m, 1 H), 3,72 (td, J = 11,6,2,8 Hz, 1 H), 3,25 - 3,17 (m, 3H).
IV-29 438,1 2,25 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,08 -10,07 (m, 1 H), 9,31 (d J = 14 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,22 (t, J= 54,5 Hz, 1 H), 7,15 (t, J =6,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,36 (br s, 2 H), 3,12(ddd, J=13,8, 11,3, 3,1Hz, 1 H), 2,97 - 2,86 (m, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 1,90 - 1,85 (m, 1 H), 1,80 - 1,77 (m, 1 H), 1,73 - 1,70 (m, 1H), 1,53 - 1,45 (m, 1 H), 1,38 - 1,30 (m, 1 H).
IV-30 368,2 1,23 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,77 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,17 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 848 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=5,2Hz, 1 H), 4,02 (ddd, J = 26,6, 6,5, 4,0 Hz, 4H), 3,75 (dt, Jy = 21,9, 5,3 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-31 349,3 1,88 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,25 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,19 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=5,2Hz, 1 H), 4,08 - 3,99 (m, 2 H), 3,99 - 3,92 (m, 2 H), 3,82 - 3,71 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
IV-32 404,2 2,05 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,00 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,05-3,97 (m, 2 H), 3,97 - 3,90 (m, 2 H), 3,82-3,69 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
11-33 364,1 2,04 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,34 (d J = 6,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 4,06 - 3,98 (m, 2 H), 3,98 - 3,91 (m, 2 H), 3,86 - 3,76 (m, 4H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3 H), 1,12-1,01 (m, 4H).
IV-34 440,3 2,26 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (d, J =3,9Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,73 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,74 -3,03 (m, 10H), 2,43 - 2,29 (m, 1 H), 2,07 (s, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1 H), 1,82 - 1,74 (mM, 1 H), 1,66- 1,50 (m, 2H).
IV-35 358,3 2,03 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,13 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,88) - 3,78 (m, 2 H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 2,07 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-36 367,3 1,6 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,21 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,44 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 16,6 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,89 - 3,80 (m, 2 H), 3,80 - 3,72 (m, 2 H), 3,64 - 3,58 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
IV-37 350,3 2,08 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 9,63 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,40 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,95 (dd, Jy = 17,0, 10,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, JU =6,4 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J =17,0, 1,9 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1 H), 3,87 - 3,79 (mM, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 2 H), 3,65 - 3,60 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
vs e me IV-39 349,3 1,68 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 9,25 (d, J=1,4Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 6,98 (d, J =6,9 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,67 - 4,46 (m, 2 H), 4,24 - 4,17 (Mm, 1 H), 3,88 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,91 -3,38 (m, 2H).
IV40 417,3 2,19 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,18 (s, 1 H), 9,37 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 7,42 (d, J=5,2Hz,1 H), 4,63 - 4,54 (m, 2 H), 4,52-4,42 (m, 1 H), 4,05 (ddd, J = 11,6, 3,5, 1,6 Hz, 1 H), 3,76-3,67 (m, 1 H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT [var [aosas [rn OA [var [ais [18 | [vas fases fas | | va | as7a5 |nas [vas ae ar IV46 488,01 2,61 [1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 10,07 (s, 1 H), 9,37 - 9,31 (m, 1 H), 8,53 - 8,43 (m, 2 H), 7,07 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,02 (d J = 13,8 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 3,48 (ddd, J = 112,4, 13,9, 6,1 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 1 H), 2,42 - 2,02 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,8Hz, 3H). IN 47 404,3 1,83 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,56- 9,48 (m, 1 H), 9,14 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 841 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,23 (t, J =6,2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 4,07 - 3,97 (m, 1 H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,22 -3,09 (m, 3 H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 13,2, 10,5 Hz, 1 H), 2,55(d, J = 0,9Hz, 3H). IV-48 376,2 1,79 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,32 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,24 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,10 - 3,98 (m, 2 H), 3,69 (td, J = 11,2, 2,9 Hz, 1 H), 3,34-3,17 (mM, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-49 360,2 1,72 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,31 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 841 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 15,5 Hz, 4H), 3,33 - 3,27 (m, 2 H), 2,66 -2,57 (m, 2 H).
IV-50 374,3 1,88 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,32 (d JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,37 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,21 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,98 -6,93 (m, 1 H), 6,91 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 4,69 -4,11 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 1 H), 3,13 (ddd, J = 13,9, 11,7, 2,9 Hz, 1 H), 2,43 - 2,32 (m, 1 H), 2,00 - 1,920 (mM, 1 H), 1,86 - 1,66 (m, 2 H), 1,56 - 1,41 (m, 1 H).
IV-51 399,3 1,58 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,02 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,31 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,38 - 3,21 (m, 3 H), 2,28 - 2,16 (m, 1 H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,75- 1,59 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-52 408,3 2,51 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,88 (s, 1 H), 9,23 - 9,17 (m, 1 H), 8,94 (dd, y =2,1, 0,9 Hz, 1 H), 8,83 (ddd, J = 5,6, 1,4,0,7 Hz, 1 H), 8,69 (t J = 1,8 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,32 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, JU = 8,2, 5,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J =6,9 Hz, 1 H), 6,80) (t, J = 55,1 Hz, 1 H), 4,87 - 4,74 (mM, 1 H), 4,72 - 4,44 (m, 1 H), 3,47 (dd, J = 13,1, 11,5 Hz, 1 H), 3,39 - 3,34 (m, 1 H), 3,25 (ddd, J = 11,5, 7,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,31 - 2,18 (m, 1 H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,95-1,77 (mM, 1H).
IV-53 397,3 2,12 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,18(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,90 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,32(d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,02 - 6,78 (m, 2 H), 4,56 - 4,32 (m, 1 H), 3,41 (dd, J =13,2, 10,7 Hz, 1 H), 3,21 -3,10 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 1 H), 2,05 -1,86 (m, 2 H), 1,86 - 1,70 (m, 1 H).
IV-54 388,3 1,99 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,01 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,43 - 8,33 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (d, JU = 6,5 Hz, 1 H), 3,13- 2,89 (m, 1 H), 1,94 - 1,76 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 1 H), 1,56 - 1,35 (m, 1 H), 1,12 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-55 373,3 2,09 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,02 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,25 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,29 (mM, 2H), 7,14 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,98 - 6,86 (m, 2 H), 4,35 - 4,24 (m, 2 H), 3,09 (dd, J=13,1,10,9 Hz, 1 H), 2,98 (td, 1 H), 2,43 - 2,34 (m, 1 H), 1,99 - 1,91 (Mm, 1 H), 1,81 - 1,63 (m, 2 H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).
IV-56 410,1 1,96 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,03 (s, 1 H), 9,31 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 7,04 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 3,18 - 2,98 (m, 3 H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1 H), 1,85 -1,72 (m, 1 H), 1,63 - 1,43 (m, 1 H).
IV-57 388,2 2,08 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,5Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,96 (s, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 1,74 - 1,65 (m, 1 H), 1,65- 1,47 (m, 2H), 1,13 (s, 4H).
IV-58 397,1 2,32 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 9,32 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,37 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 2H), 7,15 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,08 (m, 2 H), 2,82 -2,69 (m, 1 H), 2,15 - 2,02 (m, 1 H), 1,89 -1,78 (m, 1 H), 1,71 (gd, J = 11,8,3,2 Hz, 1 H), 1,66- 1,52 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-59 415,1 2,59 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,19 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,20 - 3,08 (m, 2 H), 2,80 - 2,70 (mM, 1 H), 2,13 - 2,04 (m, 1 H), 1,83(dt, J = 13,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,71 (gd, JU = 11,9, 3,5 Hz, 1 H), 1,66- 1,52 (m, 1 H).
IV-60 392,1 2,14. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,27 -10,20 (m, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 4,41 (s, 1 H), 3,17(dd, J = 133, 10,8 Hz, 1 H), 3,08 (td, J = 13,0, 12,5, 2,8 Hz, 1 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H), 1,99 - 1,88 (m, 1 H), 1,84 - 1,66 (m, 2H), 1,57- 1,39 (m, 1 H).
IV-61 454,3 2,13 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 54,4 Hz, 1 H), 7,15(d, J = 8,4Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,12-4,00 (m, 1 H), 3,61 -3,51 (m, 1 H), 3,46 -3,40 (m, 1 H), 3,11 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 3,02 - 2,98 (mM, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 1,23(d, J = 6,8Hz, 3 H). 2 C-H ausente.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-62 454,3 2,15 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 9,32 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 845 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 47,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,84 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 4,78 - 4,18 (m, 2 H), 4,09 - 4,02 (m, 1 H), 3,58 (td, JU =11,7,2,8 Hz, 1 H), 3,47 (dp, J =9,0, 6,6 Hz, 1 H), 3,34 (ddd, J = 10,6, 6,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,18 - 3,07 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,89 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 3 H). IV-63 360,1 1,7 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,09 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 55,0 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,00 - 3,46 (m, 2 H), 2,36 - 2,13 (m, 2H), 1,31- 1,21 (m, 3H). | va | 3652 | 217 | [ves Dar Das Do | ves | asas | aaa | [ver [asa [186 [| A | ve [30385 | 233 [| [ve [assa [1a [O | vão [41095 | 1a | [vi [a Ra PD INV -72 333,14 1,84. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,08 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,93 - 3,67 (m, 2H), 3,58 (s, 2 H), 3,38 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 2,02 (s, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT | Was | 332 [aB || IV-74 439,3 2,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,01 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 6,80 -6,41 (m, 3 H), 3,18 (ddd,, J=13,8, 11,2,3,1 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 13,3, 10,1 Hz, 1 H), 2,88 (d, J =6,9 Hz, 2 H), 1,87 (dt, JU =12,9,4,0 Hz, 1 H), 1,78 (th, J = 10,4, 3,5 Hz, 2 H), 1,57-1,43 (m, 1 H), 1,43 - 1,29 (m, 1 H). 20-H ausente [vs [es [vas [aos [au | [vv 3 Ba Do IV-78 388,3 2,09 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,07 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,31 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 31,0 Hz, 4H), 3,66-3,60 (m, 4H), 2,11 (t, J = 19,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3 H). IV-79 401,3 1,98 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (q, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,41 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 9,14 (d,, J=5,3Hz, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,86 (t J = 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (dt, Jy =7,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,24 - 8,04 (m, 2 H), 7,88 (tl J=7,8Hz, 1H), 7,29 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 6,32 (s, 2H), 3,22 (d, J=1,2Hz, 3H). | vo [6505 | 15ã | [ver [aros [aa [O [vez [57615 [as [O [ves | a8625 | 168 [|
[O fas Re mm Plus RT [va [am [a DO [ves | 3519 | 292 | (s, 1 H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,59 - 4,30 (m, 1 H), 3,49 - 3,13 (m, 8H), 2,96 - 2,62 (m, 2H). [ve [asas ro | ve8 [37505 | 23 | [vao | 38 [ig] A [vao [ses at | [var | as91 [2a | A [var as Pan Do [vaz [ar aa Do | vas | 03 | ng | [vas [at fas 10,14 (s, 1 H), 9,21 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,00 (t, J = 55,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,08 (p, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 2,59 - 2,46 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-97 411,4 24 |1HRMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 -9,85 (m, 1 H), 9,29 - 9,25 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,28 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,2Hz,1 H), 6,87 (t, J = 55,2 Hz, 1 H), 4,79 - 4,37 (m, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 2,91 (tt, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 2,10- 1,98 (m, 1H), 1,98- 1,69 (m, 2H). [| var [3861 | 1 | [| vao [20015 [204 | [van sr o [van [as [1 IV-102 401,05 2,61 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (d, J =6,9 Hz, 1 H), 9,34 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,22 (td, J = 54,3, 4,6 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 18,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,04 - 3,84 (m, 3 H), 3,74 - 3,53 (m, 1 H), 3,38 - 3,01 (m, 3 H), 2,22 - 2,06 (m, 3H), 1,75 - 1,63 (m, 3 H), 1,53 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,30 (qd, J = 12,2, 11,8, 5,1Hz2, 2H). IV-103 330,92 2,74 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,98 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,79 (d., J= 6,4 Hz, 4H), 1,71 (q, J= 6,2, 54 Hz, 2 H), 1,68 - 1,57 (m, 4H). [vacas [asso | 217 | — — AA
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-105 344,99 2,88 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,34 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 7,23 (t, J= 54,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,93 (s, 2H), 3,65 (s, 2 H), 1,82 (d, J = 21,9 Hz, 4H), 1,54 (p, J =2,6Hz, 4H).
IV-106 388,3 2,02 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (q, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,30 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20) (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 7,02 - 6,93 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,14 - 2,99 (m, 1 H), 241 - 2,26 (m, 1 H), 1,89 - 1,74 (m, 2 H), 1,74 - 1,67 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2H não observado.
[var | sea [| 2o7 | """"" IV-108 388,3 2,04 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 6,89 - 6,83 (m, 1 H), 6,80 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,78 - 3,66 (m, 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 1 H), 2,30 - 2,15 (m, 1 H), 1,84 - 1,70 (m, 1 H), 1,70 - 1,58 (m, 1 H), 1,01 (d, J =7,0 Hz, 3 H), 1H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-109 388,3 2,01 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 (s, 1 H), 9,31 - 9,24 (m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,380(d, J =7,1Hz, 1 H), 7,15- 6,85 (m, 2 H), 2,79 - 2,67 (m, 1 H), 2,14 - 2,05 (m, 1 H), 2,05 - 1,97 (m, 1 H), 1,92 - 1,83 (m, 1 H), 1,73- 1,59 (m, 1H), 1,36 (d, J =6,9 Hz, 3 H), 3 H não observado. [vamo [asa [ri [o [van [ss90s [205 [A | Wvat2 [amas | 246 | | v-113 | 427,35 [163 PU | [vma las an o) [vans [Bras [266 [OA [vas | 3871 | 222 | [vam] so [ns | 3 [var [asas [188 [O A | vas [36105 | 25] | [vao [amo [202 | [va [am Da o | vaza [asas [ao | IV-123 415,1 1,94. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,18 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,18(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,53 - 8,44 (m, 1 H), 7,45 (d, J=1,5Hz, 1 H), 7,14-6,54 (m, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 4,08 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,47 (d J=5,1 Hz, 3 H), 3,37 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 2 H), 2,93 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 2,43 (td, J = 13,6, 4,9 Hz, 2 H), 2,17 (d, J= 14,0 Hz, 2 H), 1,25(s, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-124 438,56 2,12. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,18 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,18(d, JU = 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,53 - 8,44 (m, 1 H), 7,45 (d, J=1,5Hz, 1 H), 7,14-6,54 (m, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 4,08 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,47 (d J=5,1 Hz, 3 H), 3,37 (d, J =2,8 Hz, 1 H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 2,43 (td, J = 13,6, 4,9 Hz, 2 H), 2,17 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,25(s, 2H).
IV-125 424,41 2,16 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,20 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,29 (d, JU = 6,6 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 3,58 (d, J=61,8 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 15,0 Hz, 6H), 2,67 (s, 1 H), 2,41 (s, 2H).
IV-126 436,3 2,25 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,12 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,95 (t JU =55,1 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,46 -3,37 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,13 (d, J=9,5 Hz, 2 H), 2,04 (s, 2H), 1,87 (t, J=7,1 Hz, 2H).
IV-127 438,3 2,2 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,84 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,08 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 6,72 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 648 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,38 - 3,21 (m, 1 H), 2,92 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,78 - 1,44 (m, 4H), 1,12(d, J =6,9Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-128 390,3 1,72 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,40 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,10 - 3,51 (m, 6H), 2,95 (s, 2H). IV-129 344,87 2,96 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 6,5Hz, 1 H), 6,99 (t J = 54,7 Hz, 1 H), 6,66 (d, Jy = 6,6 Hz, 1 H), 2,84(ddd, J = 13,3, 11,7, 2,9 Hz, 1 H), 2,54(dd, J = 13,1, 10,6 Hz, 1 H), 1,70- 1,31 (m, 2 H), 1,32 - 0,93 (m, 2 H), 0,73 (d, JU =6,6 Hz, 3 H). Pico de água obscurece al- guns sinais.
IV-130 370,88 3,17 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,01 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,33 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 54,7 Hz, 1 H), 6,90 - 6,80 (m, 1 H), 2,99(td, J = 12,8, 3,0 Hz, 1 H), 2,06 (da, J = 11,7, 5,8 Hz, 1 H), 1,99- 1,58 (m, 8H), 1,57 - 1,27 (m, 3 H). Pico de água obscurece alguns sinais. [vas [35064 | sos | — | va32 | 47238 | ao | | iv133 | 48623 | aag |“ [vaza [asas [ar [O
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-135 343,27 2,83 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 35 9,79 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 841 (s, 1 H), 8,18 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 54,6 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 2,58 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 1,76 (tt, J= 11,9, 5,7 Hz, 1 H), 1,61 - 1,43 (m, 3H), 1,29 - 1,08 (m, 3 H), 0,80 (dt, J = 10,5, 5,8 Hz, 1 H), 0,07 (d, J=4,2Hz, 1 H). | va36 [36743 | 226 | [vaz [assaz [ass O | Wvass | 3613 | 216 | [vaso | 461 [oga | [vaso [assa [oe [| IV-141 422 1,99 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,06 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 71,22 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=6,2Hz, 1 H), 4,25 (br s, 1 H), 3,29 -3,24 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,95 - 2,85 (m, 1 H), 1,95 - 1,84 (m, 1 H), 1,83 - 1,69 (m, 1 H), 1,57 -1,44 (m, 2H). | vas2 [o6ns | 215 | IV-143 357,45 2,06 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,93 (s, 1 H), 9,33 - 9,28 (m, 1 H), 8,77 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J =7,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,01 (m, 2 H), 4,62 (s, 2H), 3,33 (pd, J = 1,7, 0,7 Hz, 4H), 3,19(dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 1 H), 3,13 -2,90 (m, 2 H), 2,16- 1,99 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 1 H), 1,64 - 1,50 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-144 450,1 2,29 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,86 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,29 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,26 - 6,89 (m, 2 H), 3,99 (dt, J =7,5, 4,9 Hz, 1 H), 3,81 - 3,61 (m, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 2,83 - 2,69 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,24 - 2,07 (m, 1 H), 1,69 -1,13 (m, 7H).
IV-145 464,15 2,38 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,14 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 1A Hz, 1 H), 7,20 - 7,03 (m, 1 H), 6,94 - 6,80 (m, 1H), 4,12 (t, J =7,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 1H), 3,87 (t, J =7,3 Hz, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,52(dt, J = 10,5, 5,3 Hz, 1 H), 3,18(td, J = 14,1, 124,6,9Hz, 1 H), 2,90(d, J = 4,9Hz, 3 H), 2,68 (s, 1 H), 1,91-1,83 (m, 4H), 1,68-1,51 (m, 1 H), 1,43 -1,30 (m, 2H).
IV-146 431,1 2,34 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (q, J=1,3 Hz, 1 H), 9,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,89) (s, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,29 - 8,21 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,71 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,67 - 7,53 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 4,34 (d, Jy = 6,2 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H).
IV-147 416,7 2,25 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,09 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 9,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,07 (d J = 5,4Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,08 - 7,95 (m, 2 H), 7,60(t, J = 7,9Hz, 1 H), 7,51 - 7,38 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 54,2 Hz, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-148 417 2,37 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,40 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,14(d, J = 5,4Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,72 (t J = 1,8 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,14 (d J = 5,4 Hz, 1 H), 8,03 (dt, JU =7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,88(t, J = 7,8Hz, 1 H), 7,68 (q, J=5,0 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 54,3 Hz, 1 H). Alguns picos obscureceram por pi- cos de solvente. [vaz | ao2 [ag | [vaso [13625 [| 199 | [vast [28726 | 268 | IV-152 438,4 2,23 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,86 (s, 1 H), 9,34 (d, J=1,3Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,26 (d, J=7,5Hz, 1 H), 7,12-7,03 (m, 2 H), 3,68 - 3,58 (m, 2 H), 3,11 (d, J =7,0 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,68 (s, 2 H), 2,12- 1,96 (m, 3 H), 1,65 - 1,53 (m, 2 H), 1,40 (dd, JU =6,7, 3,8 Hz, 1 H). vas eg [arm IV-154 342,19 2,27 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,36 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,91 - 8,78 (m, 2 H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,72 - 7,64 (m, 1 H), 7,30 (t, JU = 54,4 Hz, 1 H), 4,26 (q, J = 13 Hz, 2H), 148 (t, J= 7,3 Hz, 3 H). [vass | 3 [206 | [vase [3711 [206 |
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-157 363 2,56 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,14 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,89) (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,30 (dt, J=1A, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,711 - 7,60 (m, 2H), 7,29 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 4,21 (s, 2H). [ass | 37 [26] 3 [vaso | 353 | 26 | [va [aos as o [vast [34004 | 235 | IV-162 354,05 2,25 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,18-10,05 (m, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,10 - 8,98 (m, 1 H), 8,82 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,23- 8,06 (m, 1 H), 8,00 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,26 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H). [vas [ame [288 | [vas | 4241 | 215 | [ves | aosos [ao [A [vas [45615 [ass [| A [va a ar] IV-168 438,05 2,3 |1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,80 (d, Jy = 1,8 Hz, 1 H), 9,31 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,76 (d J = 1,2Hz, 1 H), 8,29 (dd, J =7,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,29 - 6,75 (m, 2 H), 3,96 -3,83 (m, 1 H), 3,53 - 3,40 (m, 1 H), 3,36 -3,19 (m, 3 H), 2,96 (dd, J = 11,5, 1,3 Hz, 6H), 2,08 (da, J = 8,1, 4,6 Hz, 3H), 1,82 (dp, J = 18,9, 6,3, 5,0 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-169 424,55 2,09 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,82 (s, 1 H), 9,34 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,13-7,04 (Mm, 2H), 4,13 (s, 1 H), 3,82 (dd, JU = 13,3,7,6 Hz, 1 H), 3,65 (da, J =8,0, 3,9 Hz, 1 H), 3,00 (s ,3 H), 2,18 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,04 (ddd, J =12,6,7,7, 4,2 Hz, 2 H), 1,91 - 1,78 (m, 3H). [var [5 [as | | vTA | atete Pan | [vir [ne [vs [a er Do) IV-174 414,3 2,65 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,31 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,64] (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 54,5 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,30) (t J=12,3 Hz, 1 H), 3,20 (td, JU =12,6, 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,12-3,01 (mM, 1 H), 2,24 - 2,10 (m, 1 H), 1,98 - 1,79 (m, 2 H), 1,65 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2H não observado.
Er e e [vaz [551 Dai Do [vam | so [1 | IV-178 442,1 2,52 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (s, 1 H), 9,56 - 9,02 (m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,30 (d, Jy = 6,8Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,14-6,59 (m, 2 H), 3,96 (tt, J =9,8,4,2 Hz, 1 H), 3,43 - 3,13 (m, 7H), 2,26 - 1,66 (m, 5H). 1 próton per- mutável não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-179 425,1 1,87. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,08 -9,84 (m, 1 H), 9,35 - 9,20 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,22 - 6,84 (m, 2 H), 4,45 (s, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,73 -3,46 (m, 3 H), 2,18 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,00 (td, J = 8,3, 6,7, 4,8 Hz, 1 H), 1,77 (ddt, J =8,8, 5,7, 3,5 Hz, 2 H). Prótons permutáveis não observados.
IV-180 442,2 2,48 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (s, 1 H), 9,56 - 9,02 (m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,30(d, J = 6,8Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,14-6,59 (m, 2 H), 3,96 (tt, J =9,8,4,2 Hz, 1 H), 3,43 - 3,13 (m, 7H), 2,26 - 1,66 (m, 5H). 1 próton per- mutável não observado.
IV-181 424,7 1,96 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,82 (s, 1 H), 9,36 - 9,30 (m, 1 H), 8,78 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J=7 4, 0,8 Hz, 1 H), 7,19 - 6,88 (m, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,02 (dq, J = 9,6, 4,8, 4,1 Hz, 1 H), 3,47 (ddd, J = 19,8, 13,4, 10,5 Hz, 2 H), 2,17 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 1 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,93 - 1,77 (m, 2 H). Os prótons per- mutáveis não são observados.
IV-182 367,1 1,67 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,60 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,44 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J =6,5, 4,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2 H), 3,76 (ddd, J = 11,1, 6,7, 4,2 Hz, 4H), 2,20 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-183 367,05 1,56 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,51 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,15(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,69 - 8,49 (m, 2 H), 8,27 (d, J=7,1 Hz, 2H), 6,74 (d, J=74,5 Hz, 1 H), 3,90 -3,73 (m, 9H), 2,24 - 2,11(m,2H).
IV-184 366,15 1,83 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,51 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,15(d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,69 - 8,49 (m, 2 H), 8,27 (d, J=7,1 Hz, 2H), 6,74 (d, J=74,5 Hz, 1 H), 3,90 -3,73 (m, 9H), 2,24 - 2,11(m,2H).
| vas85 | atra aa PU | [vas Dam pan po IV-187 337,94 2,35 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,23 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (tl, J = 12,1Hz, 1 H), 2,82 - 2,68 (m, 1 H), 1,85 - 1,74 (m, 2 H), 1,66 (s, 1 H), 1,51 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,46 (s, 1 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). 1 próton obscurecido por picos sol- ventes.
IV-188 381,1 1,86 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 3,90 (dt, Jy = 29,0, 5,2 Hz, 4H), 3,61 (q, J =6,0 Hz, 4H), 2,39 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-189 430,3 2,19 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1 H), 9,24 - 9,18 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,51 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,92 (s, 2 H), 6,98 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,04 -4,85 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 11,9, 3,5 Hz, 1 H), 3,63 (ddd, J = 11,6, 6,6, 3,6 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 14,4, 11,9 Hz, 1 H), 3,15 (dd, u = 14,5, 11,5 Hz, 1 H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). IV-190 381,24 1,58 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,51 -10,42 (m, 1 H), 9,21 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1 H), 8,71(d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=11,9,6,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2H), 3,94 (s, 5H), 3,65 (dt, J = 22,5, 6,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 1 H), 2,10 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 (dd, J =6,7, 3,3 Hz, 1 H). Um próton mascarado por picos de solvente. [vast [assa [aos [O A | vase [32 [ae [O [vass [ara [ax | vasa [3853 | 21 | IV-195 444,3 2,35 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,34 -10,23 (m, 1 H), 9,21 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,51 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,92 (s, 2 H), 6,96 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2H), 4,62 - 4,44 (m, 1 H), 3,71 (t, J= 13,1 Hz, 1 H), 3,62 - 3,47 (m, 1 H), 3,36 -3,32 (m, 1H), 2,80 (s, 3 H), 1,60 (d, J =6,4 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-196 381,09 1,72 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,45 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,61 (d J= 0,6 Hz, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 3,78 (tl, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,60 (dt, J = 10,8, 4,0 Hz, 6H), 2,31 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). IV-197 373,05 2,1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,21 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,19-9,13 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1 H), 7,38(d, J =7,5 Hz, 1 H), 7,14 - 6,82 (m, 2 H), 3,84 - 3,68 (m, 8H), 2,20 (s, 3 H). IV-198 347,54 1,99 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,18(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,80 (dd, J =8,6,7,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 3,97 - 3,68 (m, 8H), 2,24 (s, 3 H). [vaso Taste aa [= [v200 | at [ag OA avant | agr | aaa [var [amp Do [vao [aa [nano IV-204 322,79 2,42 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,65 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,80 -7,55 (m, 1 H), 7,28 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 5H), 3,60 - 3,37 (m, 1 H), 3,24 - 3,01 (m, 4H), 2,27 - 1,95 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-205 337,09 2,67 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,44 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,16 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,12(s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 (dd, J =8,6,7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 4,42-4,21 (mM, 2H), 2,92 (td, y = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 2,71 - 2,57 (m, 1 H), 1,91 - 1,46 (m, 4H), 1,32- 1,10 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,5 Hz, 3 H). IV-206 396,3 2,01 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,50 (d J = 6,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,08 -4,95 (m, 1 H), 4,93 - 4,86 (m, 1 H), 4,64 (dd, J = 11,9,3,5 Hz, 1 H), 3,70-3,58 (m, 1 H), 3,54(dd, J = 14,4, 11,9 Hz, 1 H), 3,34 - 3,32 (m, 1 H), 3,21 -3,04(m, 1 H), 1,50 (d, J= 6,6 Hz, 3 H). [va [soa [a [| | v208 | 430,3 | ada I1V-209 389,05 2,4. [1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 10,59 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,29 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,79 - 7,66 (m, 2 H), 7,21 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J =2,6, 1,7 Hz, 1 H), 4,36 (s, 7H), 3,91 (dt, J =7,2, 2,5 Hz, 4H), 3,77 (ddd, J = 11,0, 6,7, 4,0 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-210 392,1 1,58 [1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,46 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,86(d, J = 4,5Hz, 1 H), 7,50 (dd, J =8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1 H), 7,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,59 (dt, J=13,3, 3,0 Hz, 1 H), 4,46 - 4,38 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,48 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,02-2,78 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 13,0, 10,9 Hz, 1 H), 245 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 2,31 (ddd, J = 17,5, 10,9, 5,8 Hz, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, 1 H), 1,76 (dd, J = 12,3, 3,1Hz, 1 H), 1,68- 1,54 (m, 1 H), 1,55- 1,42 (m, 1H).
IV-211 416,3 2,08 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,32 (s, 1 H), 9,26 - 9,13 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,80 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,55 (s, 2H), 4,28 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,51 -3,34 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 1 H).
IV-212 339,34 1,96 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1 H), 10,14 - 9,91 (m, 1 H), 9,21 (s, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,51(d, J = 7,5Hz, 1 H), 7,02 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 3,59 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,37 (t J = 13,1 Hz, 2 H), 3,19 (dt, J=26,6, 13,0 Hz, 3 H), 2,95 - 2,83 (m, 3 H). Prótons permutáveis não obser- vados.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-213 396,3 2,1 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,50 (d J = 6,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,08 -4,95 (m, 1 H), 4,93 - 4,86 (m, 1 H), 4,64 (dd, J = 11,9,3,5 Hz, 1 H), 3,70-3,58 (m, 1 H), 3,54b(dd, J=14,4, 11,9 Hz, 1 H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 3,21 -3,04 (m, 1 H), 1,50 (d J = 6,6 Hz, 3 H).
IV-214 396,3 2,09 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,50 (d J = 6,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,08-4,95 (m, 1 H), 4,93 - 4,86 (m, 1 H), 4,64 (dd, JU = 11,9,3,5 Hz, 1 H), 3,70-3,58 (m, 1 H), 3,54(dd, J = 14,4, 11,9 Hz, 1 H), 3,34 - 3,32 (m, 1 H), 3,21 -3,04(m, 1 H), 1,50 (d, J= 6,6 Hz, 3 H).
IV-215 431,3 2,45 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,19 (s, 1 H), 9,25 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 6,91(d, JU = 6,7Hz, 1 H), 4,90 (d, J =3,0 Hz, 1 H), 4,27- 4,18 (m, 1 H), 3,88 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,61 - 3,46 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,8Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-216 397,2 2,29 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,88 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,95(d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,34 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2H), 6,78 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1 H), 4,66 - 4,48 (m, 1 H), 4,48-4,31 (m, 1 H), 3,88 (ddd, J = 10,8, 6,3, 2,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,1, 10,7 Hz, 1 H), 1,35 (d, J=6,2 Hz, 3 H).
IV-217 397,2 2,29 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,88 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,95(d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,34 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2H), 6,78 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1 H), 4,66 - 4,48 (m, 1 H), 4,48-4,31 (m, 1 H), 3,88 (ddd, J = 10,8, 6,3, 2,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1 H), 2,85(dd, JU = 13,1, 10,7 Hz, 1 H), 1,35(d, J = 6,2 Hz, 3 H).
[va [ans ag] IV-219 339,19 1,9 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,64 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 845 (d, J = 26,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J =8,6,7,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1A Hz, 1 H), 6,88 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 4,45 - 3,78 (m, 2 H), 3,72 - 3,42 (m, 1 H), 2,43 - 1,82 (m, 3 H), 1,63 (d, J= 9,6 Hz, 1 H). 3 prótons obscurecidos por picos de sol- vente.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT
IV-220 352,89 2,13 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,44 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,78 - 7,61 (m, 2 H), 7,38 (d, J =7,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,62 - 4,04 (mM, 2H), 3,42 (dd, J = 15,3, 6,2 Hz, 1 H), 3,15- 2,91 (m, 2 H), 2,09(dd, J = 9,7, 4,5 Hz, 1H), 1,97 - 1,71 (m, 3 H), 1,65 -1,50 (m, 1 H), 1,42 (dd, J = 11,9, 3,4 Hz, 1 H). 1 próton permutável não obser- vado
I1V-221 353,45 2,06 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,47 (dd, J =3,0, 1,4 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,61 (s, 1H), 8,12(s, 1H), 7,83 - 7,56 (m, 2 H), 7,35(dd, J = 11,1, 7,4 Hz, 1 H), 7,00 - 6,75 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,33 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,30 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 2,99 (dtd, J = 18,3, 12,8, 2,7 Hz, 2 H), 2,21 - 2,01 (mM, 1 H), 1,91 - 1,60 (m, 2 H), 1,49-1,10 (m, 3 H). 1 próton não observado - obscurecido por pico solvente
1V-222 444,4 2,41 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,20 (d, J = 44,8 Hz, 1 H), 9,15 (d, J =| 1,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,28 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2H), 6,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,15-4,53 (m, 1 H), 4,25(d, J = 3,6Hz, 1 H), 3,93 - 3,71 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 - 2,71 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,11 (d, J=6,7 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT I1V-223 444,4 2,41 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 -9,99 (m, 1 H), 9,18 - 9,13 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,17 - 4,97 (m, 1 H), 4,76 - 4,59 (m, 1H), 4,25 (d, J=3,6 Hz, 2H), 3,92 - 3,74 (m, 1 H), 3,08 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 - 2,70 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,11 (d, J =6,6 Hz, 3 H).
1V-224 444,3 2,38 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 -9,99 (m, 1 H), 9,18 - 9,13 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,76(d, J = 6,4Hz, 1 H), 5,17 - 4,97 (m, 1 H), 4,76 - 4,59 (m, 1H), 4,25 (d, J=3,6 Hz, 2H), 3,92 - 3,74 (m, 1 H), 3,08 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 - 2,70 (m, 1 H), 1,380 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,11 (d J =6,6 Hz, 3 H).
IV-225 354,7 2,3 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,37 (s, 1H), 10,61 (d J= 1,4 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,17 - 8,06 (m, 3 H), 7,95 (dd, J= 6,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 1A, 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1 H), 7,57 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, J=2,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,25 (m, 1 H), 6,86 (ddd, J = 3,2, 2,0, 1,0 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-226 381,15 2,28 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,49 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,16 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,11 (d J= 2,4Hz, 1 H), 7,76-7,63 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 1A Hz, 1 H), 6,87 (d, J =8,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 2,87 (td, J = 12,8, 2,5 Hz, 2 H), 1,91 - 1,82 (m, 2 H), 1,50 (tt, J = 12,1, 3,2 Hz, 1 H), 1,39 - 1,23 (m, 2H), 1,07 (s, 6H).
ETA NEC E I1V-228 392,1 2,02. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,57 -10,51 (m, 1 H), 9,05 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,27 (d, J=1A Hz, 1 H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 4,71 (t, J=3,0 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 4,63 - 4,53 (m, 1 H), 4,28 -4,18 (m, 1 H), 3,68 (dq, J = 11,3, 4,1,3,6 Hz, 1 H), 3,17-3,05 (m, 1 H), 3,04 - 2,84 (m, 2 H), 2,49 -2,36 (m, 2 H), 2,26 (dt, J = 13,2, 4,7 Hz, 1 H), 1,95 (dt, J =8,3, 4,0 Hz, 1 H), 1,80 (dd, J = 10,2, 4,9 Hz, 1 H), 1,79- 1,64 (m, 1 H).
I1V-229 396 1,95 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,89 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2H), 6,75 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,21 (d J=3,8 Hz, 1 H), 3,29 - 3,22 (m, 1 H), 3,06-2,94 (m, 1 H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3 H não observado.
[vao [| a Tr |
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-231 416 2,03 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,19(dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,31 (m, 2 H), 3,95 (dd, J = 10,6, 3,3 Hz, 1 H), 3,27 - 3,13 (m, 3 H), 3,03 - 2,93 (m, 1 H). 1V1-232 416 2,03 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,19(dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,31 (m, 2 H), 3,95 (dd, J = 10,6, 3,3 Hz, 1 H), 3,27 - 3,13 (m, 3 H), 3,03 - 2,93 (m, 1 H). I1V1-233 362,1 2,72 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 10,41 (d J=1,5Hz, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,24 - 8,10 (m, 2 H), 7,95 (dd, J =7,7, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,49 (m, 4H), 7,40 - 7,28 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1 H). I1V-234 337,09 2,65 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1 H), 10,62 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,21 (dd, J =7,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,13 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,66 - 7,45 (m, 3 H), 7,30 (dd, y =8,1,7,4 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J =3,1,2,0,0,9 Hz, 1 H). [Ww235 [31 | am | [vas [aa [ag [o [van | 32 [ig | A [vess | ama | ra o
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-239 338,64 1,68 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 9,24 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,97 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2H), 3,58 (s, 2 H), 3,33 (s, 6H).
IV-240 325,84 1,64. [1H RMN (400 MHz, Clorofór- mio/Metanol-d4) 5 10,54 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 6,59(d, J = 6,4Hz, 1 H), 4,30 (s, 11H), 3,92 - 3,77 (m, 10H), 3,42 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 4H), 3,21 -3,14 (m, 2H), 2,83 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,37 (t J =8,2 Hz, 2 H), 2,10 - 1,98 (mM, 2H).
IV-241 353,85 1,83 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,78 - 8,68 (m, 1 H), 8,36 (d, JU = 6,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,81 - 3,54 (m, 2 H), 3,34 -3,25 (m, 1 H), 3,14 (at, J = 8,7, 4,4 Hz, 1 H), 2,74 - 2,67 (m, 2 H), 1,99 - 1,77 (m, 3 H), 1,75- 1,43 (m, 4H).
IV-242 353,9 1,74 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,14 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,04 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,17(d, J = 6,5Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 6,66 (d, JU = 6,6 Hz, 1 H), 3,28 - 3,15 (m, 2 H), 3,03 - 2,63 (m, 2H), 1,71 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,01 (m, 3 H). 1 próton obscurecido por pico sol- vente
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-243 354 1,689 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,50 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,15-9,07 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,27 (dd, J= 17,3, 6,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 6,64 (dd, J = 15,8, 6,7 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,33 (dtd, J = 3,2, 1,6, 0,6 Hz, 5H), 3,15 (s, 1 H), 2,21(dt, J = 11,6, 6,2 Hz, 1 H), 2,01 (d, J=0,6 Hz, 1 H), 1,51 - 1,34 (mM, 1 H).
IV-244 397,2 2,24 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,66 (s, 2H), 6,79 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,22 (dd, J = 11,5,4,2 Hz, 1 H), 3,87(td, J = 11,8,3,1 Hz, 1 H), 3,49-3,36 (m, 1 H), 1,14 (d, J =6,8 Hz, 3 H).
IV-245 397,2 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 2H), 6,77 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 5,07-4,99 (m, 1 H), 4,94 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,12 -4,04 (m, 1 H), 3,84 - 3,69 (m, 2 H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,7 Hz, 3 H).
IV-246 410,1 2,1 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,81 (s, 1 H), 8,93 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,27 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 6,73 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 5,19 - 4,95 (m, 1 H), 4,27 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 3,92 - 3,70 (m, 1 H), 3,10 - 2,96 (m, 1 H), 2,96 - 2,67 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,1Hz, 3H), 1,10(d, J= 6,8 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-247 410 2,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,87 - 9,77 (m, 1 H), 9,10 - 8,98 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 6,79 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 4,79 - 4,58 (m, 1 H), 4,34 -4,16 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,80 - 2,74 (m, 2 H), 1,22 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,06 (d, J =6,7 Hz, 3 H).
IV-248 381,25 1,577 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 -9,40 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,05 (td, J = 10,3, 5,2 Hz, 1 H), 2,51 - 2,35 (m, 3 H), 1,83 (t J = 0,8 Hz, 2H), 1,37 (tl J = 8,1 Hz, 1 H), 1,17 - 0,98 (m, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,66 - 0,51 (m, 2H).
IV-249 380,9 1,577 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 843 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,40 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 6,12 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 3,07 (dd, J = 9,4, 4,5 Hz, 1 H), 2,88 -2,53 (m, 3 H), 1,32 - 1,23 (m, 2H), 1,15 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 9,6 Hz, 2 H). 1 próton per- mutável não observado.
IV-250 417,1 1,688 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 843 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,40 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 6,12 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 3,07 (dd, J = 9,4, 4,5 Hz, 1 H), 2,88 - 2,53 (m, 3 H), 1,32 - 1,23 (m, 2H), 1,15(s, 3 H), 0,95(t, Jy = 9,6Hz, 2 H). 1 próton per- mutável não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-251 417,05 1,76 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,23 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 845 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,91 -7,86 (m, 1 H), 7,20 (q, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,32-321 (mM, 1H), 3,19 - 3,05 (m, 2 H), 2,62 (d, J= 4,7Hz, 3 H), 2,16(d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,94 - 1,74 (m, 2 H), 1,65-1,51 (m, 1H).
IV-252 417,05 1,67 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 8,18 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 7,83) -7,78 (m, 1 H), 7,03 (q, J= 4,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,49 (tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1 H), 3,13 (td, J = 13,0, 2,6 Hz, 2 H), 2,63 (d, J= 4,6 Hz, 3 H), 2,15 - 2,06 (m, 2 H), 1,61 (qd, J = 12,5, 4,3 Hz, 2H).
IV-253 362,85 1,73 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,45(d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,38 (s, 2H), 4,24 (s, 2 H), 3,90 (s, 2H), 241 (tl J= 5,9 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-254 349,14 1,78 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,42 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 8,20 -8,15 (m, 1 H), 7,81 (d, J =2,5Hz, 1 H), 6,88 (d J=6,3 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,59 (ddd, JU =13,2,9,0, 3,3 Hz, 2 H), 3,27 - 3,18 (m, 1 H), 2,02 (ddt, J = 13,5, 6,8, 3,6 Hz, 2 H), 1,81 (dtd, J = 12,8, 8,8, 3,6 Hz, 2 H).
IV-255 415,3 2,48 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (s, 1 H), 9,40 - 9,34 (m, 1 H), 9,25 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,50 - 8,43 (m, 1 H), 8,00 (t J= 1,8 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,89 - 4,66 (m, 1 H), 4,57 (ddd, J = 10,5, 6,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,48- 4,21 (m, 1 H), 3,62 (dd, J = 13,0, 10,1 Hz, 1 H), 3,21 (ddd, J = 13,9, 11,5, 3,1Hz, 1 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 2,24 - 2,12 (m, 1 H), 2,00 - 1,89 (mM, 1 H), 1,74 - 1,61 (m, 1 H).
IV-256 339,14 1,61 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,25(d, J= 14 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,47 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,03 (s, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 6,88 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,39 (dd, J =12,7, 8,9 Hz, 1 H), 2,07 (s, 1 H), 1,91 - 1,81 (m, 1 H), 1,74 - 1,55 (m, 2H)... 1 próton obscurecido por picos sol- ventes.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-257 392,95 1,689 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,25(d, J= 14 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 844 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 8,21 (d, J =2,2 Hz, 1 H), 7,89) (s, 1 H), 6,94 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 4,53 (dt, J = 13,4, 3,0 Hz, 1 H), 3,55 (dt, J = 8,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,35 -3,27 (m, 1 H), 3,11 (td, J = 12,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,94 (dd, J = 13,2, 11,0 Hz, 1 H), 2,85-2,52 (m, 1 H), 2,30 (dd, J = 1,1, 5,0 Hz, 2 H), 2,18 (dd, J=10,1,6,1 Hz, 1 H), 1,97- 1,78 (m, 2 H), 1,76- 1,53 (m, 2 H).
| vase [3552 | 156 | IV-259 391,1 2,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,4Hz,1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,74 - 3,58 (m, 8H), 2,08 (d, J = 1,1Hz2, 3 H).
IV-260 380 1,52. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,68 -10,49 (m, 1 H), 9,14 - 9,00 (m, 1 H), 8,52 -8,34 (m, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,45 -7,27 (m, 1 H), 6,94 - 6,82 (m, 1 H), 3,96 -3,66 (m, 8H), 3,11 - 2,97 (m, 3 H), 2,32 -2,13 (m, 3 H). Próton permutável não observado IV-261 337,99 2,17 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 8,17
Iv- LCMS | LCMS Plus RT (d, y =2,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,86) (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 3,05 (td, J = 13,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,84- 1,65 (m, 5H), 1,46(d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,25(d, J= 6,8 Hz, 3 H).
IV-262 392,85 1,51 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,90) (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,95 (q, J=7,6 Hz, 1 H), 3,60 - 3,35 (m, 2 H), 3,26 - 3,17 (m, 4H), 2,78 - 2,63 (m, 2 H), 2,26 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 1,84 (dh, J = 10,1,6,3, 4,1Hz, 2 H), 1,67 (dtt, J = 14,4, 6,4, 3,6 Hz, 1 H).
1V-263 393,1 1,67 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,44 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J =2,2 Hz, 1 H), 7,86) (d, J =2,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,39 (m, 3 H), 4,19 (d, J=17,5 Hz, 1 H), 3,69 -3,49 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 1 H), 2,03 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 1,81 (d, J= 13,0 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,50 (qt, J = 13,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,37- 1,19 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-264 352,09 2,39 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,34 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J =2,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J =2,9 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 2,97 (da, J = 10,6, 8,0, 6,6 Hz, 1 H), 1,87 - 1,71 (m, 2 H), 1,60- 1,39 (m, 3 H), 1,11 (d, J =6,8 Hz, 3 H), 1,03 - 0,90 (m, 5H).
I1V-265 379,1 1,89 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J =2,6 Hz, 1 H), 7,85) (d, J =2,7 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 3,09 (td, J = 12,5, 3,1Hz, 1 H), 2,82 (da, J = 13,9, 3,6, 3,1 Hz, 2 H), 2,70 (dd, J =13,0, 10,7 Hz, 1 H), 2,14 (td, J = 11,9, 3,2 Hz, 1 H), 2,02 - 1,84 (m, 3 H), 1,79 - 1,70 (m, 1 H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 1,35-1,12 (m, 2H).
IV-266 382 1,74 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J=14 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 840 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 3,85 (s, 4H), 1,79 - 1,70 (m, 4H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-267 381 1,49 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,53 -10,45 (m, 1 H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 6,52 (d J=5,9 Hz, 1 H), 5,28-5,19 (m, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 2,95 (s, 2 H), 2,81 (s, 2H), 2,25 (s, 1 H), 215(d, J=9,8 Hz, 3 H), 2,06 (s, 2H).
IV-268 379 1,45" [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,13 (d, J=14 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,80) (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 3,66 (tt, J = 10,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,49 - 3,36 (m, 1 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 3,20 - 3,10 (m, 1 H), 2,91 (t J = 11,8 Hz, 1 H), 2,15 (s, 2 H), 1,95 - 1,83 (m, 1 H), 1,81-1,64 (m, 1H), 1,52 (qd, J =11,3,7,2 Hz, 1 H).
IV-269 380 1,9 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 3,80 (t, J =6,7 Hz, 2 H), 3,60 (tt, J = 8,8, 2,5 Hz, 2 H), 1,92 (da, J = 8,1, 6,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,57 (m, 6H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-270 352,04 1,58 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,21 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,20 -8,14 (m, 1 H), 7,79 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 6,41 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,17 (s, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,78 (t JU =7,0 Hz, 2 H), 2,23 (t J=7,0 Hz, 2H).
IV-271 352,09 2,38 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,27 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 9,07 (d J= 14 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,19 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,01 (d J=134Hz, 1H), 3,15(d, J = 3,6Hz, 1 H), 1,95(s,1 H), 1,84 (gd, J = 6,9, 2,9 Hz, 2 H), 1,32 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
IV-272 381 1,55 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,44 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,82(d, J=2,4Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=6,4,2,1 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,28 (dd, J = 31,7, 13,3 Hz, 2 H), 3,84 (dd, J = 58,1, 12,1Hz, 1 H), 3,46 (d, J = 68,3 Hz, 1 H), 3,13-2,87 (m, 1 H), 2,09 (d J = 17,0 Hz, 3 H), 1,25(d, J = 6,6Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 2 H). NB Rotâmer- os evidentes.
ves as To [vara | 368 | 159 |
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-275 487,2 2,72 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,06 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,74 (dd, J =8,6,7,5 Hz, 1 H), 7,38 -7,34 (m, 1 H), 7,10 - 6,83 (m, 2 H), 4,64 -4,50 (m, 2 H), 3,56 (dd, J = 13,7, 3,9 Hz, 1 H), 3,14(dd, JJ = 13,7, 9,3 Hz, 1 H), 3,03 -2,97 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,94 - 2,86 (m, 1 H), 2,38-2,07 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
IV-276 394 1,81 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,26 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,09 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,74 (dd, J =8,6,7,5 Hz, 1 H), 7,37 (d J=7,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 3,79 (tt, J=6,3, 3,8 Hz, 6H), 3,70 (dd, J=6,6, 3,9 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H).
IV-277 393 1,75 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 845(d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J =2,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,87 (s, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2 H), 2,04 (tt, JU =7,7, 4,9 Hz, 1 H), 0,78 (tt, J = 7,9, 2,9 Hz, 4H).
IV-278 424,3 2,25 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,91 (s, 1 H), 9,02 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,51 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,717 (s, 1H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,70(ddd, J = 11,7,6,6, 3,7 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 241 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,38 (d, J =7,2Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-279 456,1 217 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,87 (s, 1 H), 8,96 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 2 H), 6,94 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,93 (d, J =4,1 Hz, 1 H), 3,68 (dtd, J = 13,1,6,5, 3,7 Hz, 1 H), 3,30-3,24 (m, 1H), 1,58 (d, J =6,5 Hz, 3 H), 1,36 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2H não observado.
IV-280 388,2 2,08 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,07 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 7,86 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 5,39 - 5,08 (m, 1 H), 5,08 - 4,95 (m, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,8, 3,9 Hz, 1 H), 4,12 - 3,87 (m, 2 H), 3,75 - 3,56 (m, 1 H), 1,23 (d, J=6,2 Hz, 3 H).
[van | 3882 [20 | IV-282 424 2,21 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,06 -9,73 (m, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,32 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,75 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 5,34 - 4,98 (m, 1 H), 4,63 -4,44 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,97 - 3,74 (m, 1 H), 3,13 - 2,98 (m, 1 H), 2,98 -2,68 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,30 (d, J =6,5 Hz, 3 H), 1,14 (d, J=6,9 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT I1V-283 424 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,06 -9,73 (m, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,32 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,75 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 5,34 - 4,98 (m, 1 H), 4,63 -4,44 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,97 - 3,74 (m, 1 H), 3,13 - 2,98 (m, 1 H), 2,98 -2,68 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,30 (d, J =6,5 Hz, 3 H), 1,14 (d, J=6,9 Hz, 3H).
IV-284 392,15 2,02 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,62 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,06 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,10-3,56 (m, 8H), 2,00 (d, Jy = 4,5 Hz, 1 H), 1,01 - 0,80 (m, 4H).
IV-285 401,05 1,91 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 -10,29 (m, 1 H), 9,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,78 - 8,70 (m, 2 H), 8,61 (d J = 10,7 Hz, 1 H), 845 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 8,04 - 7,95 (m, 2 H), 6,86 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,94 -3,71 (m, 4H), 3,67 - 3,59 (m, 4H), 2,10 (s, 3 H).
IV-286 384 2,13 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 -9,78 (m, 1 H), 9,13 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,50 (dt, J = 13,3, 3,0 Hz, 2 H), 3,56-3,44 (m, 1 H), 3,03 (td, J = 13,2, 12,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,90 - 2,68 (m, 2 H), 2,29 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 2 H), 2,08 (ddd, JU = 12,3, 6,3, 3,4 Hz, 1 H), 1,89 - 1,76 (mM, 1 H), 1,75 - 1,48 (m, 2 H), 0,97 (s, 1 H).
[vas | asaz [ag po TIO
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-288 456,2 217 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,10 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 9,81 - 9,66 (m, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 9,19 - 9,07 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,51 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 8,14 -7,60 (m, 1 H), 7,02 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,47 - 4,90 (m, 1 H), 4,84 - 4,72 (m, 1 H), 4,72-4,12(mM, 1H), 3,59-3,47 (m, 1 H), 3,15-2,95 (m, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,28 - 1,19 (m, 3 H).
1V-289 401,1 1,89 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,36 (d J= 14 Hz, 1 H), 9,21 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,48 - 8,35 (m, 2 H), 7,60 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,81 (d, J=21,4 Hz, 4H), 3,63 (dd, JU = 6,6, 3,9 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H).
I1V-290 388 2,05 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,16(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 840 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,59 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,90 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 1 H), 3,86 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=11,2,4,9 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J = 11,2,6,0 Hz, 1 H), 1,13(d, 7=6,8Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT 1V-291 388 2,05 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,16(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 840 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,59 (m, 2 H), 6,81 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,90 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 1 H), 3,86 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,65(d, Jy = 5,4Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 11,2,4,9 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J = 11,2,6,0 Hz, 1 H), 1,13(d, J = 6,8Hz, 3H). [22 [ar das | A [vos [as [ar | v204 | 384 | 215 | ves lar das I1V-296 472 2,59 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,57 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 9,380 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,37 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,710 - 7,45 (m, 2 H), 6,82 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,26 (vbrs, 2 H), 3,92 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,00 - 2,98 (m, 1 H), 2,83 (dt, J = 14,5, 7,3 Hz, 1 H), 2,73 - 2,66 (m, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 1,23 (s, 3H), 0,74 (t, J=7,1 Hz, 3 H). (NB T = 350K) IV-297 399,95 2,32 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,93 - 7,85 (m, 2 H), 7,54 - 7,39 (m, 3 H), 6,57 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 3,80 - 3,65 (m, 8H), 2,20 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT 1V-298 456,9 1,96 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 10,16 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,16(d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,77 -7,70 (m, 2 H), 6,64 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,92 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,84 - 3,70 (m, 7H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H).
IV1-299 | 444,15 2,52 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,91 -9,85 (m, 1 H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,18 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 7,71 - 7,61 (m, 1 H), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 6,98 - 6,90 (m, 1 H), 6,55 (d, Jy = 6,3 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,78 - 3,67 (m, 8H), 2,20 (s, 3 H), 1,45 (t J=6,9 Hz, 3 H).
IV-300 | 404,65 1,77 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,70 (s, 1 H), 8,97 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,15(d, J=6,2Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 6,54 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,81-3,65 (m, 8H), 2,54 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). Próton permutável não obser- vado IV-301 424,95 2,11 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,35 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,64 (d J=1,3Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 16,5, 7,9 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,66 (tl J=7,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 1 H), 3,95 - 3,69 (m, 8H), 2,19(d, J = 1,3 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-302 432,85 1,91 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,19 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,31 (d J = 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,04 -7,96 (m, 2 H), 7,66 - 7,58 (m, 1 H), 7,50 (ad, J=8,1 Hz, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 6,84 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,30 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,20 (t J=5,7 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J= 22,5, 5,7 Hz, 3 H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,10 (s, 3H).
IV-303 443 1,84. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,34 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,53 (tl J = 1,8 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,25) - 8,14 (m, 2 H), 7,97 (dt, J =7,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,65 (t J =7,7 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,70 -3,59 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).
IV-304 443 2,88 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,45 (br s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,31 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 6,91 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,86 (vbrs, 1 H), 4,38 (vbrs, 1 H), 2,75 (t, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,88 (dd, J = 12,7, 4,0 Hz, 1 H), 1,79 (td, J = 11,2, 6,0 Hz, 1 H), 1,70 (q, J=12,3 Hz, 1 H), 1,09 (d J=6,4 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) NB Adquirido a 350K
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-305 401,3 2,03 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,81 (d, Jy = 29,4 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,92 - 7,70 (m, 2 H), 7,06 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,389 (s, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 4,90 - 4,74 (m, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 1 H), 1,44 (t, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3 H).
IV-306 443,1 1,83 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,84 (s, 1 H), 9,02 (d, J=1,3Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,34 (d J = 6,7 Hz, 1 H), 7,70 (s, 2H), 6,91 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,93 (d, J =3,0 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 11,6,4,0 Hz, 1 H), 3,90 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,63-3,48 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).
IV-307 418,15 1,92. [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,11 (d J= 1,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,90 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2 H), 3,86 - 3,68 (m, 6H), 2,54 (s, 3 H), 2,19 (s,3 H).
IV-308 430,05 2,01 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,15 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,34 (d J = 6,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,89 (dt, JU = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,50 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J =7,7, 1,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,91 (t JU =5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 6H), 3,33 (p, J= 1,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-309 416 2,03 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,18 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,46 (ddd, JU =7,7, 1,7, 1,0 Hz, 1 H), 7,39 (tl J=2,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,22 -7,18 (m, 1 H), 6,91 (dtd, J =7,9, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,81 - 3,75 (m, 1 H), 3,42-3,16 (m, 4H), 1,34 (s,3 H).
[Wan | e 28 | [van as agp IV-312 441 1,84. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,94 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=2,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,18 - 4,03 (m, 1 H), 3,87 -3,71 (m, 2 H), 3,58 (ddd, J = 13,3, 12,1,4,7 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
IV-313 401 2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 2 H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,65 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,57 - 3,47 (mM, 2H), 2,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,20 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,57(d, J = 6,4Hz, 3 H), 1,26 (d, J=6,7Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-314 401 2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,34 (s, 1 H), 9,15 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,34 (dd, J =6,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,27 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 3,03 (dd, J = 5,3,2,1 Hz, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 1,36 - 1,27 (m, 3 H), 1,11 (d, J =6,7 Hz, 3 H).
IV-315 431 2,36 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 6,81(d, Jy = 6,4Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J=11,6,3,9 Hz, 1 H), 3,86 (td, J = 12,0, 3,3 Hz, 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2 H não ob- servado.
IV-316 397,2 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,93 -9,81 (m, 1 H), 8,97 - 8,87 (m, 1 H), 8,60 -8,50 (m, 1 H), 8,36 (ddd, J = 7,5, 4,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,65 - 7,52 (m, 2 H), 6,80 - 6,69 (m, 1 H), 5,05 - 4,96 (m, 1H), 4,93 (s, 1 H), 4,13 -4,00 (m, 1 H), 3,86 - 3,67 (m, 2 H), 3,55 -3,42 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
IV-317 416,2 2,83 [1H RMN (500 MHz, DMSO0-d6) 5 10,20 (s, 1 H), 9,43 - 9,25 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,49 (d, JU = 1,8 Hz, 1 H), 8,39(d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 6,40 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,39 - 4,05 (m, 1 H), 3,50 (dd, J = 13,2, 9,8 Hz, 1 H), 3,25 - 3,08 (m, 1 H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,72- 1,58 (m, 1 H), 1H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-318 431,2 2,38 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,23 - 9,15 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,88 (d J=3,0 Hz, 1 H), 4,21 (dd, JU =11,6,3,9 Hz, 1 H), 3,86 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 1,14 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 2 H não observado.
IV-319 429,1 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,18 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,17 (t J=1,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=14,2 Hz, 1 H), 4,60 (q, J=3,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J =8,9 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,38 (ddd, J = 13,4, 11,3, 3,6 Hz, 1 H), 2,42 - 2,28 (m, 1 H), 1,92 - 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 1,62 (m, 1 H), 0,84 (d, J=6,9 Hz, 3 H).
IV-320 429,1 2,59 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,19 (dd, J =| 1,3,0,7 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,38 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,82 (tl J=1,2Hz,1 H), 7,31 (tl J = 1,4 Hz, 1 H), 7,07 (tl J = 1,1 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,73 - 4,45 (m, 1 H), 3,94 (td, JU = 11,2, 4,5 Hz, 1 H), 3,47 - 3,34 (m, 1 H), 3,27 - 3,13 (m, 1 H), 2,33 -2,13(m, 1 H), 2,11-1,97 (m, 1 H), 1,50 (qd, JU = 12,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,35- 1,18 (m, 2 H), 0,83 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-321 417 2,73 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,40 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,59) (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 3,58 (dd, J = 13,3, 9,7 Hz, 1 H), 3,40 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,19 (tt, J=9,9,4,0 Hz, 1 H), 2,16 (dt, J = 13,0, 4,3 Hz, 1 H), 1,94 (dtd, J = 13,8, 10,5, 3,9 Hz, 1 H), 1,86 (dt, J = 13,0, 4,1 Hz, 1 H), 1,77 - 1,60 (m, 1 H).
IV-322 417,2 1,85 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, y = 6,3 Hz, 1 H), 4,56-4,11 (m, 2 H), 3,22(dd, J = 13,3, 10,4 Hz, 1 H), 3,14 (ddd, J = 13,6, 11,3, 3,0 Hz, 1 H), 2,30 - 2,19 (m, 1 H), 2,02 - 1,90 (m, 1 H), 1,83 - 1,73 (m, 1 H), 1,73 -1,63 (m, 1H), 1,55- 1,41 (m, 1 H).
IV-323 458,1 2,43 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,24 (s, 1 H), 9,22 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 6,91 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,96 - 3,79 (m, 1 H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,46 (d, JU =7,2 Hz, 3 H), 1,36 (d, J =7,1H2, 3H).
IV-324 462,1 2,53 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,21 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,68 (s, 2H), 4,85 (mascarado, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 3,15 - 3,00 (m, 2 H, 1,30 (d, 3 H), 1,24 (d, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-325 415,3 2,39 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14,35 (d, y = 93,1 Hz, 2 H), 10,22 (s, 1 H), 9,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 844 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,59 (tl J= 1,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,95 -4,16 (m, 2 H), 3,27 (dd, JU = 13,1, 10,6 Hz, 1 H), 3,19(td, J = 13,3, 12,3, 2,8 Hz, 1 H), 3,06-2,95 (m, 1 H), 2,23 -2,11 (m, 1 H), 1,95 - 1,78 (m, 2 H), 1,70 - 1,56 (m, 1 H).
IV-326 416,2 2,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,19 (d, J = 2,9Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,40 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1 H), 6,95 (dd, J=6,6, 2,1 Hz, 1 H), 4,84 - 4,20 (m, 2 H), 3,45 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,30 (t J = 12,2 Hz, 1 H), 3,13-2,99 (m, 1 H), 2,22 - 2,09 (m, 1 H), 2,01 - 1,83 (m, 2H), 1,72- 1,57 (mM, 1 H).
IV-327 444,2 2,27 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,69 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,37 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 2,83 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 1,19 (s, 3 H), 1,16 -1,03 (m, 3 H).
IV-328 442,9 2,21 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,07 - 10,01 (m, 1 H), 8,98 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,80 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,92 (d, J =3,0 Hz, 1 H), 4,24] (dd, J = 11,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,89 (td, J = 12,0, 3,3 Hz, 2 H), 3,53 - 3,40 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-329 442,9 2,21 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,07 -10,01 (m, 1 H), 8,98 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,92 (d, J =3,0 Hz, 1 H), 4,24] (dd, J = 11,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,89 (td, J =| 12,0, 3,3 Hz, 2 H), 3,53 -3,40 (m, 2 H), 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3 H).
IV-330 472,3 2,76 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,24 -10,04 (m, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 9,02 - 8,91 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,55 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 6,3, 3,1 Hz, 1 H), 5,42 - 5,04 (m, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,20 (d, J = 24,8 Hz, 1 H), 2,16 (d, 1 H), 1,25(d,J =7,0 Hz, 3 H), 1,17 (d J=6,8 Hz, 3 H), 1,45- 1,11 (m, 3 H). 2 C-H ausente IV-331 417,3 1,83 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,85 - 4,52 (m, 1 H), 4,52-4,19 (mM, 1 H), 3,51 (dd, Jy = 13,2, 10,1 Hz, 1 H), 3,44 - 3,26 (m, 2 H), 2,28 -2,15 (m, 1 H), 2,05 - 1,93 (m, 1 H), 1,93 -1,84 (m, 1 H), 1,75-1,59 (m, 1 H).
IV-332 392,2 2,24 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,14 - 9,00 (m, 2 H), 8,79 (s, 1 H), 8,46 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,76 - 4,59 (m, 1 H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,46 - 4,27 (m, 1 H), 3,72-3,58 (m, 1 H), 3,30 - 3,22 (m, 1 H), 2,33- 2,23 (m, 1 H), 2,14 (dtd, JU = 12,6, 11,1,4,1 Hz, 1 H), 1,99 - 1,85 (mM, 1 H), 1,76 - 1,61 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-333 430,3 2,16 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,78 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,70 (amplo s, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,23-3,18 (m, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 1,44 (d, 3 H).
IV-334 449,3 2,59 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,78 (s, 1H), 10,11 (m, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 1,20 (d, 3 H).
IV-335 449 2,65 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,85 (s, 1 H), 10,11 (m, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 7,80 - 7,60 (m, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 448 (m, 2H), 3,90 (m, 1 H), 3,60 (mascarado, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 1,25(d, 3 H).
IV-336 458,3 2,41 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,25 (d, J =71,8Hz, 1 H), 9,21 (d J = 10,7 Hz, 1 H), 8,78 - 8,60 (m, 1 H), 8,46 - 8,26 (m, 1 H), 7,73 (s, 2H), 6,77 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 4,98 (d, J= 57,6 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=71,1 Hz, 1 H), 3,26 (qd, JU =6,7, 4,2 Hz, 1 H), 1,30 (t J = 13,3 Hz, 6H), 1,21 - 1,04 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-337 458,3 2,42 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,13 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (dd, J = 6,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,78(d, J =3,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,58 - 5,08 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 56,4 Hz, 1 H), 3,71 (h, J=5,1, 3,7 Hz, 1 H), 1,42 (dd, J =6,7, 2,4 Hz, 3 H), 1,34 (d, J =7,3 Hz, 3 H), 1,29 - 1,14 (m, 3 H).
[vas | 223 [152 | [vas faes [ns] IV-340 427,2 2,23 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14,34 (s, 1 H), 9,88 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,07 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 841 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,93-4,53 (m, 1 H), 4,53 - 4,12 (m, 1 H), 3,26 (dd, JU = 13,1, 10,5 Hz, 1 H), 3,17(ddd, J = 14,0, 11,4, 2,9 Hz, 1 H), 3,00 (s, 1 H), 2,21 -2,11 (m, 1 H), 1,92 - 1,75 (m, 2 H), 1,69 - 1,54 (m, 1 H).
IV-341 372,3 2,09 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14,34 (s, 1 H), 10,26 (d, J=1,5Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,07 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 842 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,59 (t J=1,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,54 -4,19 (m, 1 H), 3,26 (dd, J = 13,1, 10,5 Hz, 1 H), 3,21 -3,11 (m, 1 H), 3,01 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 2,16(dd, J = 12,7,3,6 Hz, 1 H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-342 442,2 2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,89 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,49 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,61 -3,44(m, 1 H), 1,20 (d, JU =6,7 Hz, 3H).
IV-343 440,2 1,94. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,89 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,13 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 2H), 7,01 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,78 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,54 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3 H).
IV-344 442,3 2,02 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2H), 6,78 (d J = 6,4 Hz, 1 H), 4,00 (dd, Jy =11,2,3,2 Hz, 1 H), 3,11 - 2,95 (m, 2 H), 2,74 (dd, J = 12,8, 11,1 Hz, 1 H), 1,28 (d, J =6,3 Hz, 3H).
IV-345 444,4 2,29 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,44 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 9,24 (s, 1H), 8,71 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2H), 7,28 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,11 -4,88(m, 1 H), 4,75 - 4,43 (m, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 3,15-2,75 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,25 - 1,01 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-346 427,3 2,42 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,90 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,24 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 2H), 6,71 (d J= 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,26 - 3,02 (m, 2 H), 2,90 - 2,81 (m, 1 H), 2,18 (dd, J=12,9,4,0 Hz, 1 H), 2,00 - 1,85 (m, 1 H), 1,87 - 1,63 (m, 2 H), 1,37 (d J = 6,6 Hz, 1 H).
IV-347 382,3 1,77 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,91 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,48 -8,33 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,83 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 4,61 - 4,46 (m, 2 H), 4,27 - 4,14 (m, 1 H), 3,70 - 3,47 (m, 1 H), 3,21 - 3,09 (m, 2H),2,10-1,85 (m, 1 H).
IV-348 427,9 1,78 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,03 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,36 (d, JU = 6,3 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,00 -3,89 (m, 1 H), 3,26-3,11 (m, 2 H), 3,07-2,94 (m, 1 H).
IV-349 410,1 2,02 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,95 (s, 1 H), 8,97 (d J= 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1H), 6,77 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,29 -4,15 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,12- 2,97 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,12- 0,94 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-350 442,1 1,924. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,99 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 6,76 (d J=6,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,21 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 3,29 - 3,24 (m, 1 H), 3,01(td, J = 12,6, 3,7 Hz, 1 H), 1,14 (d, J =6,8 Hz, 3H).
IV-351 442,1 1,94. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,03 -9,93 (m, 1 H), 8,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,34 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 6,77 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,55 (s, 4H), 4,28 (d, J = 3,8Hz, 1 H), 3,06 (dd, JU = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 1,16(d, J = 6,9Hz, 3H).
IV-352 444,4 2,21 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,36 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 - 7,70 (m, 1 H), 7,33 (ad, J=4,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1 H), 6,83 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 3,56 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 3,00 - 2,85 (m, 1 H), 1,33 (q, J = 8,6 Hz, 3 H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3H).
IV-353 410,3 21 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,85 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 6,76 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,05 - 2,94 (m, 2 H), 1,32 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-354 456,3 2,12 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,94 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 6,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,65 - 4,46 (m, 3 H), 4,25 (dd, J = 11,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,05-2,88 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
IV-355 441,3 2,29 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,34 (dd, J =6,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,41 - 3,33 (m, 1 H), 3,12- 2,98 (m, 1H), 2,63 (s, 3 H), 2,26 (dd, J=13,0, 4,1Hz, 1 H), 1,98(dt, J =13,5,3,7 Hz, 1 H), 1,94 - 1,84 (m, 1 H), 1,78 (ddt, J = 13,1,7,9, 3,9 Hz, 1 H), 2 H não obser- vado.
IV-356 437,3 2,25 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,02 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,38 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,56 (t J =2,1 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,63 - 2,45 (m, 2H).
IV-357 430,1 2,1 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 - 10,11 (m, 1 H), 9,15 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,67 (s, 2H), 6,74 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 3,29-3,21 (m, 1 H), 3,00 (td, J = 12,7,3,7'Hz, 1 H), 1,13(d, J = 6,8Hz, 3 H), 3 H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-358 430,1 2,1 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 -10,11 (m, 1 H), 9,15 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,29 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,67 (s, 2H), 6,74 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 3,29 - 3,21 (m, 1 H), 3,00 (td, J = 12,7, 3,7 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,8Hz, 3 H), 3 H não observado.
IV-359 445,3 2,16 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,40 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,16 - 6,12 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,39 (mM, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,37 - 1,19 (m, 3H).
IV-360 428 2,42 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,91 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,91 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,24 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 2H), 6,71 (d J = 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,22 - 3,06 (m, 2 H), 2,86 (tt, J = 10,9, 3,9 Hz, 1 H), 2,23-2,15(m, 1 H), 1,92 (dp, J = 13,4, 3,3 Hz, 1 H), 1,85- 1,64 (m, 2 H).
IV-361 427 2,42 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,92 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,91 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,25(d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 2H), 6,72 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,22 - 3,06 (m, 2 H), 2,86 (tt, J = 10,9, 4,0 Hz, 1 H), 2,23-2,15(m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1 H), 1,84 - 1,64 (m, 2 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-362 425 2,23 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,27 (d J= 6,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1 H), 6,75 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,74 - 4,61 (m, 1 H), 4,56 - 4,36 (m, 1 H), 3,24 - 3,13 (m, 2 H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,25-2,13(m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 2 H), 1,80 - 1,67 (m, 1 H).
IV-363 425 2,23 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,27 (d J= 6,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,75 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,74 - 4,61 (m, 1 H), 4,56 - 4,36 (m, 1 H), 3,24 - 3,13 (m, 2 H), 2,98- 2,83 (m, 1H), 2,25 - 2,13 (m, 1 H), 1,99 - 1,80 (m, 2 H), 1,80 - 1,67 (m, 1 H).
IV-364 442 2,01 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,85 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1 H), 3,10 - 2,89 (m, 2 H), 2,71 (t J = 11,9 Hz, 1 H), 1,27 (d J = 6,3 Hz, 3 H).
IV-365 440 2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,85 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (d, Jy = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1 H), 3,10-2,89 (m, 2 H), 2,71 (t J = 11,9 Hz, 1 H), 1,27 (d J = 6,3 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT [vas | 507 [ax [vaz | 4501 [225 | | Iv368 | 4507 [225 [| IV-369 444,1 2,28 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,33 (d, J = 74,1 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 46,1 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,23 -3,09 (m, 1 H), 3,00 (s, 1 H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,28- 1,02 (m, 3 H). IV-370 444,1 2,28 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (d, J = 74,1 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, JU = 46,1 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,23 -3,09 (m, 1 H), 3,00 (s, 1 H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,28- 1,02 (m, 3 H). IV-371 428,2 1,67 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,8 (m, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 9,1 (s, 1H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 4,30 (br s, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 3,02 (mM, 1 H), 2,85 (m, 1 H). [war | 25652 | 199 | — —
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-373 456,3 2,06 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,05 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,23 (d, J=3,7Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,11 -2,99 (m, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,05(s, 3 H).
IV-374 441 2,28 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,84 - 6,70 (m, 2 H), 4,72 -4,58 (m, 1 H), 4,51 - 4,39 (m, 1 H), 3,22 -3,09 (m, 2H), 2,88 - 2,70 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,22 -2,11 (m, 1 H), 1,99 - 1,89 (m, 1 H), 1,89 - 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 1,63 (m, 1 H).
IV-375 441 2,28 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,98 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,28 (d, JU = 6,3 Hz, 1 H), 6,84 - 6,70 (m, 2 H), 4,72 - 4,58 (mM, 1 H), 4,51 - 4,39 (m, 1 H), 3,22 -3,09 (m, 2 H), 2,88 - 2,70 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,22-2,11 (m, 1 H), 1,99 - 1,89 (m, 1 H), 1,89 - 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 1,63 (m, 1H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-376 456 2,04 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,04 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 -8,53 (m, 1 H), 8,34 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,24 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1H), 3,06 (ddd, J = 10,2, 6,2, 3,6 Hz, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 1,43 - 1,18 (m, 3 H), 1,05 (s,3 H).
IV-377 454 2,038 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,98 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 8,31 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=1,2Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,75 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,23 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,05 (ddt, J =9,1,6,4, 3,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 1,33 (d, J =6,5 Hz, 3 H), 1,04 (s, 3 H).
IV-378 416,3 2,41 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 4,80 - 4,40 (m, 2 H), 3,30 (mas- carado, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,66 (m, 1 H).
var [as pa | IV-380 431,4 2,26 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,24 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,98 (d, JU = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,04 - 3,88 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 13,0, 11,0 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 1 H), 1,39 (d, JU =6,2 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-381 431,4 2,22 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,34 (s, 1 H), 9,21 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,34 - 5,25 (m, 1 H), 4,64 (d J = 12,2 Hz, 1 H), 4,20 - 4,02 (mM, 1 H), 3,88 (dd, J = 13,9, 4,2 Hz, 2 H), 3,27 (dd, Jy = 13,1, 8,8 Hz, 1 H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
| vasa | a1oa | ag | [vas [ass [ar] IV-384 469,3 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,83 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 6,91 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,44 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 1 H), 3,38-3,32 (m, 2 H), 3,10 (tt J = 11,3, 10,5, 3,9 Hz, 1 H), 2,33-2,23 (m, 1 H), 2,07 - 1,97 (m, 1 H), 1,97 - 1,86 (m, 1 H), 1,86 - 1,73 (m, 1 H), 1,43 (d, J =7,0 Hz, 6H).
IV-385 467,3 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,05 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,97 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,39 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,87 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 6,68 -6,56 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,03 - 3,89 (m, 2 H), 3,38 (p, J =7,0 Hz, 1 H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 1,47 (d, J=7,1 Hz, 6H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-386 431,4 2,18 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,32 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 2 H), 6,87 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 2,09 - 1,83 (m, 3 H), 1,59 (s, 1 H). IV-387 439,3 2,52 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 5,00- 4,00 (br m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 1,88-1,64 (m, 3 H), 1,57 (m, 1 H), 0,99 (m, 3 H). IV-388 429,4 2,67 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 5,30-4,00 (br m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,00 - 1,84 (m, 3 H), 1,64 (m, 1 H), 0,99 (m, 3H). [vas [03 [ass DO [vao [aros [ag | A [van | 4684 [27 | IV-392 454,3 2,13 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,76 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 2,26 - 2,12 (m, 1 H), 2,07 (s, 6H), 1,36 - 1,21 (m, 1 H), 1,21 - 1,07 (m, 2 H). | vsoa | asas | ag | "A
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-394 506,4 2,038 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,34 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,80 (td, J = 5,5, 2,8 Hz, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 3,61 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1 H), 3,07 (d, J= 2,4 Hz, 6H), 2,17-2,04 (m, 2H).
I1V-395 506,3 2,05 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,18 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,34 (dd, J =6,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 6,80) (d, J =6,2 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,53 - 3,42 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,15(s, 3 H), 2,95 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 3 H), 2,39 - 2,25 (m, 1 H), 1,75 (q, J= 11,3 Hz, 1 H).
IV-396 445,3 2,46 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,70 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 9,36 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,93 (d, J =76,8 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (dd, J = 27,7, 6,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=42,7, 6,4 Hz, 1 H), 3,61 (dtd, J = 13,2, 6,6, 3,9 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,13 (gd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1 H), 2,95- 2,87 (m, 1 H), 2,77 (tt J = 12,0, 3,9 Hz, 2H), 2,44 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), 1,59- 1,48 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-397 362,3 1,689 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,7 (s, 1 H), 9,69 (m, 1 H), 9,22 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,39 - 8,34 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 7,90 - 7,60 (m, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 4,80 (br s, 1 H), 4,1 (mM, 1 H), 3,25 - 3,10 (m, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 1,02 (d, 3 H) [vas | as [a | — I1V-399 506,1 2,03 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,17 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 6,79 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,53 - 3,41 (m, 1 H), 3,17 (d J = 1,0 Hz, 3 H), 3,15 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 3,00 - 2,92 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,35 -2,27 (m, 1 H), 1,74 (q, = 11,9 Hz, 1 H), 1,29 (s, 1 H), 1,26 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 1H não observado. [| w=200 | 5052 | 2og | — IV-401 470 2,33 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,31 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2H), 6,72 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,73 -4,59 (m, 1 H), 4,39 - 4,19 (m, 1 H), 3,70 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 3,48 - 3,37 (m, 1 H), 2,84 (dd, JU = 13,0, 7,5 Hz, 1 H), 2,34 (td, J =12,2,3,6 Hz, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,26 (d, J=6,5 Hz, 2H), 1,03 (tl JU =7,2 Hz, 3 H). | va02 | 268 | 233 | [vaos [assa [ar
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-404 456,3 2,16 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,04 (s, 1 H), 9,00 - 8,94 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,44 (d, J=5,2Hz, 1 H), 7,74 (s, 2H), 7,21 (d, J=5,2Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,69 - 4,44 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,02 (s, 1 H), 2,78 (s, 1H), 1,29 (s,3 H), 1,14 (s3 H).
IV-405 431,1 2,25 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,32 (d, 1 H), 9,22- 9,14 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 4,71 (dd, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,27 - 3,12(m, 1 H), 2,87 (dd, 1 H), 1,35 (d, 3H).
EX ESTE EX IV-407 410,1 2,11 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 9,95 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,44 (d, J=5,2Hz, 1 H), 7,71 (s, 2H), 7,21 (d J=5,2H2, 1H), 4,95 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,02 (s, 1 H), 2,79 (s, 1 H), 1,30 (s,3 H), 1,12 (s, 3H).
[vas [noz | ar | ===" IV-409 449,3 2,61 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,19 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,81 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,71 - 4,35 (m, 2 H), 2,82 (s, 1 H), 2,16 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 1,98- 1,78 (m, 2 H), 1,71 (d J=12,5Hz, 1 H), 2 H não observado.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-410 430,3 1,88 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,23- 9,17 (mM, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,74 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J =6,6, 3,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 4,14 - 4,02 (m, 1 H). [vam [ses [rg [o A [va12 | a024 [a [OA [vans | a pag po A [war | am | 258 [| IV-415 445,4 2,577 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,23- 9,17 (mM, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (d, J=6,2Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,74 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 4,14 - 4,02 (m, 1 H). IV-416 445,4 2,577 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,15 (s, 1 H), 9,26 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 5,01 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 3,98-3,83 (m, 1 H), 3,26 - 3,13 (m, 1 H), 1,55 (d, J =6,7 Hz, 3 H), 1,26 (d, J =6,1 Hz, 3H). INV-417 431,4 2,39 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,25 - 9,20 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (d, J=5,2Hz, 1 H), 7,63 (s, 2 H), 7,31 (d J=5,2Hz, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 2 H), 4,48 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,25 -4,14 (m, 1 H), 3,92 - 3,78 (m, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 1,15(d, J =6,6 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-418 431,4 2,45 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,31 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,72 - 8,66 (m, 1 H), 8,56 - 8,48 (m, 1 H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,35 -7,24 (m, 1 H), 5,21 - 5,08 (m, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3,74 (ddd, J = 31,0, 11,4, 3,7 Hz, 2H), 3,53 (dt, J=14,7,7,3 Hz, 1 H), 1,57 - 1,43 (m, 3 H). [war [422 [2 [| IV-420 429,2 2,61 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,18 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,57 (s, 2 H), 6,77(d, J = 6,4Hz, 1 H), 3,26 - 3,14 (m, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,22 - 2,06 (m, 1 H), 2,04- 1,90 (m, 4H), 1,73 (qt, J = 13,0, 4,4 Hz, 1 H), 1,10 (d, J = 6,9Hz, 3H). [Me es as | | vaga | ans [ag [o CC I1V-423 349 3,08 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 4H), 1,75 - 1,67 (m, 2 H), 1,67 - 1,54 (m, 4H). IV-424 363,1 3,29 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (dt, JU = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 9,42 - 9,22 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,35 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,86(d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,11 - 2,98 (m, 1 H), 2,81 - 2,61 (m, 1 H), 1,92 -1,70 (m, 2 H), 1,63 (ddd, J = 10,6, 8,6, 5,1 Hz, 1 H), 1,56 - 1,40 (m, 1 H), 1,26 (qd, J = 12,0, 3,9 Hz, 1 H), 0,96 (d, J =6,6 Hz, 3) H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-425 408,1 1,87 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,33 (m, 1 H), 6,96 (d, y = 53,3 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,93 - 3,46 (m, 6H), 2,95 (s, 1 H).
IV-426 351,1 2,45 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,74] (s, 8H).
IV-427 365 2,48 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,41 - 9,29 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,20 - 3,70 (m, 6H), 3,70 - 3,62 (m, 2 H), 1,94 (p, J= 6,1 Hz, 2H).
IV-428 335 2,86 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,42 - 9,30 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,51 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,47 - 3,36 (m, 2 H), 2,03 (s, 4H).
IV-429 363,1 3,2 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (s, 1 H), 9,40 - 9,25 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,33 (d, Jy = 6,3 Hz, 1 H), 6,69 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,61 (s, 2 H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,53 (dt, J = 5,9, 2,8 Hz, 4H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-430 431,4 2,84 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,27 -9,18 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,33 (d J=6,6 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (d J=2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J =6,6 Hz, 1 H), 6,33 - 6,24 (m, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,08 -3,88 (m, 2 H), 3,63 - 3,40 (m, 1 H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 242-2,19(m, 1H).
IV-431 376,3 2,14. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,38 -10,27 (m, 1 H), 9,48 - 9,40 (m, 1 H), 8,91 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,00 (t J = 5,3 Hz, 1 H), 4,26 (t J= 5,4 Hz, 2H), 3,81 (da, J = 11,0, 54 Hz, 2H).
I1V-432 392 2,03 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (d, J =3,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J =6,1Hz, 1H), 7,36 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,48 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 3,99 - 3,74 (m, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,57 -3,35 (m, 1 H), 3,29 - 3,03 (m, 1 H), 2,80 -2,58 (m, 1 H), 2,37 - 2,07 (m, 3 H), 1,74 (d J = 11,7 Hz, 1H).
IV-433 351,04 2,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 9,36 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,36 - 8,30 (m, 1 H), 6,50 (dt, J =6,7, 3,7 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,48 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 3,68 (q, J = 13,8, 11,5 Hz, 2 H), 3,54 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 2,10 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 10,4 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-434 365,05 2,22 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,28 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 645 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 53,0 Hz, 1 H), 3,46 (ddd, J = 16,9, 11,3, 5,9 Hz, 4H), 3,20 (s, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 1,84 (s, 1 H). Próton permutável não observado.
IV-435 379 2,32 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,380 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 4,52 (t J=5,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 1 H), 3,53 (q, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,38 (s, 1 H), 3,10(dt, J = 63,4, 9,4 Hz, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,19 (s, 1 H), 1,66 (da, J = 13,5, 8,3, 6,7 Hz, 3 H).
IV-436 365,2 2,37 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (d, J = 34,3 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 62,8 Hz, 1 H), 4,87 (d J= 39,1 Hz, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,17 - 1,92 (m, 3 H).
IV-437 364,9 2,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 4,03) (d, J = 52,5 Hz, 2 H), 3,60 (da, JU =8,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 12,9, 8,0 Hz, 1 H), 2,02 - 1,75 (m, 1 H), 1,60 - 1,42 (m, 2 H). 1 próton ob- scurecido por pico solvente [vase | sosas [age |
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-439 379,35 2,44 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,29 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,40 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,64 (t, JU = 5,2 Hz, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,41 (t J = 5,7 Hz, 2 H), 3,33 (s, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 2,96 (dd, J = 13,1, 10,3 Hz, 1 H), 1,92- 1,63 (m, 3 H), 1,60- 1,33 (m, 2H).
IV-440 379 2,55 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,27 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,33 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 3,72-3,57 (m, 2 H), 3,10- 2,99 (m, 1 H), 1,91 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,77 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,62 (s, 1 H), 1,73 - 1,41 (mM, 1 H).
vas are] IV-442 393,2 2,46 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (tl J=5,1 Hz, 1 H), 3,49 (td, J =6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,08 - 2,96 (m, 2 H), 1,80 (d, J = 11,9 Hz, 3 H), 1,41 (q, J=6,5Hz, 2H), 1,24- 1,09 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-443 378,7 2,32 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,26 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,52 (t JU = 5,3 Hz, 1 H), 3,30 (d, J = 5,3 Hz, 3 H), 3,09 -2,98 (m, 2 H), 1,84 - 1,71 (m, 4H), 1,26 -1,12 (m, 2H).
IV-444 392,55 2,56 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,48 -4,08 (m, 2 H), 3,53 (qt, J = 6,4, 4,4 Hz, 2 H), 3,12 (ddd, J = 13,8, 11,4, 3,0 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,1, 10,3 Hz, 1 H), 1,95- 1,59 (m, 3H), 1,57 - 1,21 (m, 4H), 0,99 - 0,90 (m, 1 H).
IV-445 393,1 2,58 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1 H), 9,35 (q, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,67 (d, J= 17,1 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,70) (d, J = 51,9 Hz, 1 H), 4,30 - 4,07 (mM, 1 H), 3,86 - 3,64 (m, 1 H), 3,61 - 3,45 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,20 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 2,06 - 1,54 (m, 5H), 1,39 -1,17 (m, 2 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-446 381,1 2,08 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,44 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,88 - 4,80 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,00 (dd, JU = 11,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,59 (td, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 3 H), 3,18 - 3,06 (m, 1 H), 2,88 (d, J = 13,0 Hz, 1 H).
IV-447 379,05 2,29 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 4,61 (d J =3,8 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 59,4 Hz, 3 H), 3,56 (d, J = 30,1 Hz, 3 H), 1,99 (dt, J =8,3, 5,7 Hz, 1 H), 1,84 - 1,38 (m, 4H).
| vas | area | asa | [vas an fag | IV-450 445,1 2,53 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,19(d, J = 1,3 Hz,1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,63 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 5,18 - 4,46 (m, 2 H), 4,40 - 3,70 (m, 2H), 3,11 -2,83 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,10 (d, J=6,7 Hz, 3 H) IV-451 445,1 2,53 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,46 -10,08 (m, 1 H), 9,19 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,74 - 8,59 (m, 1 H), 8,36 (dd, J = 6,9, 3,2 Hz, 1 H), 7,63 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 5,17 -4,58 (m, 2 H), 4,48 - 3,72 (m, 2 H), 3,12 -2,79 (m, 1 H), 1,39 (d, J =6,1 Hz, 3 H), 1,10 (d, J= 6,8 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-452 429,4 2,68 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,62 (mM, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H).
IV-453 406,4 2,27 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 745 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,89 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 5,63 - 5,21 (m, 1 H), 5,01 - 4,33 (m, 2 H), 4,18 - 3,76 (m, 1 H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,67 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 1,47 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 1,13 (d, JU =6,8 Hz, 3H).
IV-454 412,4 1,9 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,06 (t, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,07- 4,39 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,11 (m, 3 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 1,01 (d, 3 H).
IV-455 412,4 1,93 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 10,19-9,99 (m, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 8,84-8,67 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,91-7,72 (m, 2 H), 7,06 (t, 1 H), 6,71- 6,51 (m, 1 H), 5,93-4,64 (m, 1 H), 3,78 (m, 0,5H), 3,12 (m, 3,5H), 2,83 (m, 1 H), 0,90 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-456 401 2,18 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,99 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 6,52 (a, J=5,7, 4,4 Hz, 1 H), 4,14 - 3,47 (m, 5H), 2,43 - 2,30 (m, 1 H), 2,22 - 2,08 (m, 1 H).
IV-457 401 2,42 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,62 (br s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,21 (d J = 9,8 Hz, 1 H), 4,36 - 3,43 (m, 5H), 2,47 - 2,37 (m, 1 H), 2,25-2,12(m, 1H).
IV-458 444,2 2,26 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,19(s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,52 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,80 (dd, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,16 (d, 3 H).
IV-459 444,2 2,26 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,19 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,52 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,80 (dd, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
IV-460 430,2 2,14. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,20 (d, 1 H), 8,63 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,11-4,08 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 1,32 (d, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-461 430,1 2,14. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,20 (d, 1 H), 8,63 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,11-4,08 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 1,32 (d, 3H).
IV-462 426,2 2,01 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,44 - 12,32 (m, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,62 - 7,44 (m, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 2,87 (m, 3 H), 2,64 (m, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,13 (d, 3H).
IV-463 426,2 2,01 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,44 - 12,32 (m, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,62 - 7,44 (m, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 2,87 (m, 3 H), 2,64 (m, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,13 (d, 3H).
IV-464 420,2 2,44 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 35 9,26 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,29 (d J = 6,4 Hz, 1 H), 5,76(d, J = 6,4Hz, 1 H), 1,85 - 1,57 (m, 2 H), 0,89 - 0,52 (m, 3 H), 0,20 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,07 (d, J = 5,6 Hz, 3 H). 3 picos não bem re- solvidos: 4,45, 3,74, 2,84 todos amplos singletos, igualmente de NH ou CH próximos a N no anel piperidina.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-465 458,2 247 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,53 (mas- carado, 1 H), 2,24 (s, 6H), 1,12 (d, 3 H).
IV-466 481,4 2,73 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,27 - 9,20 (mM, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 6,92 (d, J=6,4Hz, 1 H), 6,57 (t, J =75,1 Hz, 1 H), 5,05 - 4,86 (m, 1 H), 4,71 - 4,46 (m, 1 H), 4,35(tt, J = 10,4, 4,7 Hz, 1 H), 3,16 - 2,98 (m, 3H), 2,57 - 2,46 (m, 1 H), 1,99 - 1,88 (m, 1 H).
IV-467 458,2 2,47 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,53 (mas- carado, 1 H), 2,24 (s, 6H), 1,12 (d, 3 H).
IV-468 4111 2,38 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,30 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 - 7,05 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 4,47 (s, 2H), 3,31 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-469 4111 2,38 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,30 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30-7,05 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,31 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H).
IV-470 429,1 2,64 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,62 (mM, 1 H).
IV-471 429,1 2,64 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,62 (mM, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H).
IV-472 481,4 2,638 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,29 (s, 1 H), 9,24 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,50 (t, J =75,3 Hz, 1 H), 5,13- 4,26 (m, 3 H), 3,52 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 3,32 - 3,22 (m, 2 H), 2,40 - 2,30 (m, 1 H), 2,16 - 2,07 (mM, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-473 433,1 2,717 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,23 -10,06 (m, 1 H), 9,08 (dd, JU = 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,20 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,30 (mM, 1 H), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 441 (d, J = 86,5 Hz, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,71 (tt, J = 11,0, 3,9 Hz, 1 H), 2,04 (dt, J=12,2,3,7 Hz, 1 H), 1,82 (dp, J= 13,5, 3,4 Hz, 1 H), 1,79 - 1,67 (Mm, 1 H), 1,61 (dddt, J = 11,8, 9,3, 7,8, 3,9 Hz, 1 H).
IV-474 498,1 2,66 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,61 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,07 - 4,14 (br m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,79- 2,65 (m, 1 H), 1,13 (d, 3H).
IV-475 498,1 2,66 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,61 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,07 - 4,14 (br m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,79 - 2,65 (m, 1 H), 1,13 (d, 3H).
IV-476 443,1 2,7 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 5,07-4,14 (br m, 2 H), 3,17-3,02 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (m, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IN-477 443,2 2,7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 5,07-4,14 ( brm, 2 H), 3,17-3,02 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (m, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H).
IV-478 416 2,07 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,37 (br d, J = 20,3 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (brs, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,97 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,18 - 3,51 (m, 6H), 2,42 (br s, 2 H).
IV-479 436,4 2,12. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 -10,14 (m, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,94 (t JU = 5,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2 H), 3,40 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 4H), 2,45 - 2,31 (m, 1 H), 1,90 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,76 (dtd, J = 24,0, 12,2, 10,9, 3,9 Hz, 2H), 1,48 (d, J=12,9 Hz, 1 H).
IV-480 405,3 2,12 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 55,7 Hz, 2H), 3,72 (tt, J = 12,9, 3,7 Hz, 2 H), 3,46 (ddd, J = 9,4, 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 3,07 - 2,86 (m, 4H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-481 420,1 2,37 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,99 (d, Jy = 6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 2,89 -2,68 (m, 1 H), 2,22 -2,01 (m, 2H), 1,41 (d J= 13,4 Hz, 1 H), 1,14(d, J = 6,9Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); 3 prótons com ausência de sinais, aqueles que corre- spondem a CH próximo a N de piperi- dina - estes são com frequência signif- icantemente ampliados.
IV-482 441,3 2,54 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,36 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 841 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 3,29 - 3,16 (m, 3 H), 3,15 - 3,04 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,19 (s, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 1,76 (s, 1 H), 1,64 - 1,44 (m, 2 H).
IV-483 427,3 2,42 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,39 - 3,33 (m, 2 H), 3,27 - 3,13 (m, 1 H), 3,09 (s,3 H), 2,22 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 2,04- 1,75 (m, 2 H), 1,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-484 415,3 2,44 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,32 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (s, 1 H), 4,90 (mascarado, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,93-1,88 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H). IV-485 429,4 2,711 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,34 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,54 (s, 2H), 7,21 (d, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,176 (m, 1 H), 1,22 (m, 1H), 1,10 (d, 3H). [vas am rr Do [va 2 as Do [vaes | s91 [ass [O IV-489 380,2 2,05 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1 H), 4,46 - 4,17 (m, 4H), 4,05 - 3,97 (m, 1 H), 3,58 (td, J=11,6,2,8 Hz, 1 H), 3,41 (dtd, J = 10,8, 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,83 (dd, J= 13,1, 104 Hz, 1 H), 2,70 (d, J=5,7Hz, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-490 447,1 2,22 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,89 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,88 - 3,69 (m, 2 H), 3,28 - 3,05 (m, 6H), 2,84(dt, JU = 10,7, 5,1Hz, 1 H), 2,75 - 2,63 (m, 1 H), 2,43 (tt, J = 9,8, 3,6 Hz, 1 H), 2,01 - 1,88 (m, 1 H), 1,82 (dt, JU =13,1,3,9 Hz, 1 H), 1,70 - 1,57 (m, 1 H), 1,48 (q, J=11,9H2,1H).
IV-491 433,1 2,73 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,21 -10,13 (m, 1 H), 9,07 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,19(d, J=6,4Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,63 - 4,16 (m, 2 H), 3,15- 2,97 (m, 2H), 2,70 (tt, J = 11,0, 3,9 Hz, 1 H), 2,09 - 1,99 (m, 1 H), 1,82 (dp, J = 13,3, 3,3 Hz, 1 H), 1,78- 1,67 (m, 1 H), 1,61 (dtt, J=13,2,11,7,3,9 Hz, 1 H).
I1V-492 433,1 2,73 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,35 -10,28 (m, 1 H), 9,19 (t J = 1,8 Hz, 1 H), 8,67 - 8,59 (m, 1 H), 8,37 - 8,24 (m, 1 H), 7,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,69 (m, 1 H), 4,75 -4,29 (m, 2 H), 3,27 - 3,12 (m, 2 H), 2,82 (ta, J = 10,6, 3,3 Hz, 1 H), 2,16 (ddd, JU = 12,3, 4,4, 2,4 Hz, 1 H), 2,00 - 1,90 (mM, 1 H), 1,90 -1,79 (m, 1 H), 1,79 - 1,65 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-493 416 2,32 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1 H), 9,42 - 9,33 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,43 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,77 (d J= 1,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, JU = 6,3 Hz, 1 H), 4,75 (tt, J =9,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J= 13,1, 9,7 Hz, 1 H), 3,41 - 3,34 (m, 1 H), 3,29 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 2,27 (qdt, JU =13,0, 9,9, 4,5 Hz, 2 H), 1,93 (da, J = 12,4, 4,1Hz, 1 H), 1,72 (dtt, J = 14,9, 9,9, 4,5 Hz, 1 H).
IV-494 401 2,37 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,95 - 3,80 (m, 1 H), 3,76 - 3,43 (m, 3 H), 2,42 (br s, 1 H), 2,07 (brs, 1 H).
IV-495 393,1 3,01 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1 H), 9,35 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,81 (d J = 6,4 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,22 - 3,15 (m, 1 H), 3,01 (dd, J =13,1,9,7 Hz, 1 H), 1,95 - 1,66 (m, 3 H), 1,61 - 1,27 (m, 2H).
IV-496 405,1 2,82 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,35 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,35 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,92 - 3,81 (m, 1 H), 3,77 - 3,58 (mM, 3H), 3,30 (m, 2 H, não observado), 3,45 (dd, J = 99,2, 8,6 Hz, 2 H), 1,86- 1,52 (m, 6H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-497 377,1 2,55 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 4,61 (t JU =5,2 Hz, 1H), 4,01 -3,87 (m, 1 H), 3,80 (td, J = 8,3, 4,7 Hz, 4H), 3,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,12 (s, 1 H), 2,16 (da, J = 12,4, 7,8 Hz, 1 H), 1,88 (t J=7,3 Hz, 1 H). | Iv=08 | sosa | 226 | "5 |vssoa | osa | aaa [o [vs farda Do [vsot | 2207 [248 | IV-502 446,1 2,9 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 10,26 -10,16 (m, 1 H), 9,30 - 9,21 (m, 1 H), 8,67 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=6,6, 1,2 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,86 - 4,70 (m, 1 H), 4,51 (s, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1 H), 3,19 (q, J = 11,4, 10,5 Hz, 2 H), 2,31 (dtt, J = 20,4, 10,2, 5,6 Hz, 1 H), 2,20 - 1,93 (m, 2H), 1,83- 1,59 (m, 2H). IV-503 446,1 2,96 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 10,32 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,380 - 9,18 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,24 (qd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,07 (m, 2 H), 2,23 (dt, J = 11,3,4,1 Hz, 1 H), 2,10(t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,06- 1,93 (m, 1 H), 1,90- 1,56 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-504 406,1 2,31 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,42 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,87 - 3,75 (m, 2 H), 3,58 (td, J = 11,1,2,2 Hz, 1 H), 3,22 (tl J= 10,5 Hz, 1 H), 3,13 (t J = 11,7 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 78,4, 11,5 Hz, 2 H), 2,69 - 2,58 (m, 2 H), 2,30-2,13 (m, 3 H).
IV-505 419,1 2,92 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,27 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,73 (s, 4H), 3,60 (dddd, J = 45,4, 11,3, 7,0, 3,8 Hz, 4H), 1,63 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 1,52 -1,30 (m, 4H).
IV-506 448,2 3,22 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,19 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,70 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 3,82 -3,60 (m, 2 H), 3,23 - 3,00 (m, 2 H), 2,51 (p, J= 1,8 Hz, 3 H), 2,19 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1 H), 0,99 (s, 9H).
IV-507 419,1 2,89 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,74 - 8,57 (m, 1 H), 8,33 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 6,65 -6,37 (m, 1 H), 4,07 - 3,79 (m, 4H), 3,72 -3,46 (m, 2 H), 3,31 (s, 2H), 2,15 (d, J = 46,4 Hz, 2 H), 1,66 (dd, J = 22,4, 12,8 Hz, 3H), 1,54 (s, 1 H), 1,43- 1,23 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-508 391,4 2,61 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,34 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,72 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 4,47 - 4,34 (m, 2 H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,58 - 3,52 (m, 1 H), 3,49 - 3,40 (m, 1 H), 3,25 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,14 - 2,99 (m, 1 H), 2,87 - 2,71 (m, 1 H), 2,26 - 2,13 (m, 1 H), 1,77- 1,60 (m, 1 H).
IV-509 407,4 3,25 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,29 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,689 (s, 1 H), 4,29 - 4,17 (m, 1 H), 3,86 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 - 3,37 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H + m, 3 H), 3,26 (s, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2 H), 1,67 - 1,56 (m, 1 H), 1,37- 1,24 (m, 2 H).
IV-510 448,4 2,89 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,47 (m, 4H, am- plo), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,29 (s, 1 H), 3,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 242 - 2,28 (m, 4H), 2,17 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,14 (q, J= 12,2, 10,2 Hz, 2H).
IV-511 391,3 2,61 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 5 10,24 (d, J = 0,7Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 440 (s, 4H), 3,70 (s, 4H), 2,01 - 1,79 (m, 4H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-512 393,3 3 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 5 10,25 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,49) (s, 2H), 3,25 (s, 3 H), 3,23 (d, J =6,3 Hz, 2 H), 3,05 (td, JU = 12,7, 2,8 Hz, 2 H), 2,00 - 1,90 (m, 1 H), 1,79 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 2H).
IV-513 374,05 2,58 [1H RMN (400 MHz, DMSO0-d6) 5 10,24 (t J=1,1 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,42 (d, J =6,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2H), 3,58 (s, 1 H), 3,32 - 3,19 (m, 2 H), 2,11 - 1,97 (m, 2 H), 1,81 (ddt, J = 13,7, 9,1,4,4 Hz, 2H).
IV-514 388,05 2,75 [1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5 10,38 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,32 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,53 (s, 1 H), 3,06 (s, 1 H), 2,68 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,80 (s, 1 H). 1 próton obscurecido por pi- cos solventes.
IV-515 404,1 2,19 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,11 (s, 1 H), 9,15-9,10 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,25 - 3,11 (m, 2 H), 2,93 (s, 1 H), 2,67 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 2,52 - 2,38 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 1 H), 1,27 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 0,75 (s, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-516 373,9 2,577 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,34 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,48 (aq, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,55 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,33 - 4,24 (m, 1 H), 4,05 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 3,82 -3,68 (m, 1 H), 3,29 (dg, J = 6,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,19(s, 1 H), 2,23 - 2,01 (m, 2 H), 1,92 -1,73 (m, 1 H).
IV-517 363,25 3,29 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (t J=1,1 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 447 (s, 2H), 3,03 (td, J=12,8,2,5 Hz, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 1 H), 1,74 (s, 2H), 1,14 (dddd, J = 16,3, 14,0, 11,4, 3,9 Hz, 2 H), 0,95 (d, J =6,2 Hz, 3 H).
IV-518 363,33 3,27 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 9,36 (d J = 1,2 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,13-3,01 (m, 1 H), 1,79 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1,77 - 1,60 (m, 4H), 1,51 - 1,43 (m, 1 H), 1,24 (d, J=6,8 Hz, 3H).
IV-519 377,34 3,43 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (s, 1 H), 9,28 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 2,93 (t J = 11,3 Hz, 1 H), 1,71 (s, 2H), 1,48 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 1,47 - 1,34 (m, 2 H), 1,02 (d, J =6,9 Hz, 3 H), 0,97 - 0,84 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-520 393,19 2,62 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,31(d, J = 5,9Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 15,2, 6,3 Hz, 1 H), 445 (s, 1 H), 4,00 - 3,76 (m, 1 H), 3,55 (dt, J=39,5, 10,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 1 H), 1,97 (d, Jy = 35,9 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 3,8 Hz, 6H).
IV-521 360,2 2,44 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,42 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 3,68 (t, J =6,7 Hz, 5H), 2,45 (d, J =6,6 Hz, 1 H), 2,37 (d, J=12Hz2,1H).
IV-522 405,3 2,81 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,66 - 6,32 (m, 1 H), 3,64 (dt, J = 57,6, 36,9 Hz, 6H), 1,98 (s, 2 H), 1,60 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
IV-523 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,26 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=6,2, 1,5 Hz, 1 H), 6,96(d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,37 - 4,16 (m, 4H), 4,00 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,58 (tt, J = 4,3, 1,8 Hz, 2H).
IV-524 419 2,62 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,29 (br s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,55 (d, J =6,0Hz, 1 H), 4,19 - 3,32 (m, 5H), 2,41 (brs, 1 H), 2,08 (br s, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-525 445,3 2,5 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14,51 (s, 2 H), 10,20 (s, 1 H), 9,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,15(d, J = 3,5Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 5,09 -5,02 (m, 1 H), 5,38 - 4,65 (m, 1 H), 4,60 -3,99 (m, 1 H), 3,99 - 3,85 (m, 1 H), 3,08 -2,92 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,02 (d, J=6,7 Hz, 3H).
IV-526 420,45 2,45 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,27 -10,21 (m, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,94 (t J = 5,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2H), 3,13 (ddd, J = 13,8, 11,2,2,9 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,87 (dd, J = 13,2, 10,2 Hz, 1 H), 1,85 (s, 3 H), 1,78 (da, J = 17,2, 4,0 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,53 - 1,39 (m, 1 H), 1,37 -1,24 (m, 1 H), 0,97 (d, J =6,3 Hz, 1H).
IV-527 421,45 2,32 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,12(d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 6,3, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 5,87 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 2,89 (t, J=11,7 Hz, 1 H), 2,81 - 2,68 (m, 2H), 2,61 (t J = 11,8 Hz, 2 H), 1,62- 1,50 (m, 2 H), 1,22 (tl J= 12,3 Hz, 2H), 1,14 - 0,76 (m, 2H).
| 528 | s6200 | 217 |
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-529 406,35 2,35 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,36 (d JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 6,84 - 6,77 (m, 2H), 3,17 (tl J=11,3 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 13,0, 10,0 Hz, 1 H), 2,19 - 1,99 (m, 3 H), 1,99 - 1,70 (m, 3 H), 1,53 - 1,22 (m, 3 H).
IV-530 406,3 2,32 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (t J=1,1 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 3,74 -3,69 (m, 1 H), 3,17 (dd, J = 12,9, 8,9 Hz, 1 H), 1,93 - 1,81 (m, 1 H), 1,85 (s, 2H), 1,80 (s, 3 H), 1,57 (d J = 11,0 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 1 H). 1 próton ob- scurecido por picos solventes.
IV-531 379,1 2,716 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,41 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,79 - 3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2 H), 1,21 (s, 6H).
IV-532 365 2,65 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,99 (dt, J = 1,5, 0,9 Hz, 1 H), 9,12 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,19 (d J= 6,3 Hz, 1 H), 6,59 (d J=6,3 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,90 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 11,5,3,8 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1 H), 3,29 (td, JU = 11,9, 3,1 Hz, 1 H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-533 404,1 2,23 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,04 - 3,33 (m, 6H), 2,35 - 1,82 (m, 4H).
IV-534 404,1 2,11 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 -10,33 (m, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,76 (d, J = 30,5 Hz, 2 H), 3,51 (d, y = 27,2 Hz, 2H), 2,40 - 2,23 (m, 2 H), 2,09 (d, JU = 6,2 Hz, 2 H), 1,14 - 0,90 (mM, 2H).
IV-535 430,1 3,02 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,27 (d, J = 0,8 Hz, 4H).
IV-536 428,05 2,31 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (t J=1,1 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1 H), 8,45 (d, J =6,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,19 - 3,09 (m, 1 H), 3,04 (ddd, J = 18,4, 10,8, 5,3 Hz, 2 H), 2,23 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,88 (s, 1 H), 1,80 (qd, J = 121, 4,1 Hz, 1 H), 1,57 (s, 1 H).
[Wws87 | 2067 | 22 | — A
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-538 444,4 2,31 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,74 (s,1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,81 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,24 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 3,06 (s, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 1,33 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,05 (s, 3 H).
IV-539 406,1 2,4. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,42- 8,10 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,99 - 6,73 (m, NH2), 4,08 (d, J = 130,3 Hz, 2 H), 3,51 (d, J =22,7 Hz, 1 H), 3,35-3,31 (m, 2 H), 2,13 (ddd, J = 13,3, 6,7, 3,7 Hz, 2 H), 1,81-1,44 (m, 2 H), 1,13 (s3 H).
[vs | am [ag | [vs [ar | as | IV-542 418,1 2,37 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,23 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 6,4 Hz, NH), 4,36 (s, 2 H), 3,29 - 3,04 (m, 4H), 1,99 - 1,74 (m, 4H), 1,59(td, J = 11,4, 3,9 Hz, 2H).
IV-543 419,2 2,98 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,25 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,87 (d J=6,4 Hz, 1 H), 3,84 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 8,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,69 - 3,58 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J =| 13,2, 9,9 Hz, 1 H), 2,51, 3 H não ob- servado), 2,18 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 2 H), 1,70 - 1,56 (m, 1 H), 1,54 - 1,32 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-544 419,2 3,02 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,94 (t J=7,8 Hz, 1 H), 3,74 (td, Jy = 8,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J=8,4,6,8 Hz, 1 H), 3,43 (t J=8,1 Hz, 1 H), 3,19 (t J= 12,0 Hz, 1 H), 3,06 - 2,96 (m, 1 H), 2,51 (2 H não ob- servado), 2,12 - 1,95 (m, 2 H), 1,94 - 1,71 (m, 2 H), 1,62- 1,35 (m, 3 H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 1H).
IV-545 415,3 2,68 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 9,51 - 9,25 (m, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 69,0 Hz, 2 H), 6,94 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,89 - 4,04 (m, 2 H), 3,23 - 3,03 (m, 2 H), 2,74 (tt, J = 10,9, 3,9 Hz, 1 H), 2,15-2,02 (mM, 1 H), 1,83 (dt, Jy = 13,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,78 - 1,53 (m, 2 H).
IV-546 415,3 2,67 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 9,53 - 9,28 (m, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,94 (d, JU =6,4 Hz, 1 H), 5,08 - 4,06 (m, 2 H), 3,12 (ddd, J = 17,8, 12,3, 9,7 Hz, 2 H), 2,74 (tt, J = 10,8, 3,9 Hz, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 1,89 - 1,78 (mM, 1 H), 1,78- 1,54 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-547 416,1 24 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,95 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,54 (tt J=9,5, 4,7 Hz, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,65 (dd, J = 13,1, 9,7 Hz, 1 H), 3,28 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 2,21 (td, J =9,7, 4,5 Hz, 2H), 1,91 (dt, Jy = 13,6, 3,9 Hz, 1 H), 1,68 (dh, J = 15,1, 4,7 Hz, 1 H).
IV-548 438,3 2,88 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,2 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,08 (d, 1H), 6,62 (s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 2,63 (m, 1 H), 2,01 (mM, 1 H), 1,45-1,30 (m, 1 H).
[vao | aaaa aa [O OCO IV-550 412,25 2,73 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,56 - 8,49 (m, 2 H), 8,34 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 6,54 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 3,93 (s, 1H), 3,52 (d, J = 66,1 Hz, 3 H), 2,15 (s, 1 H), 0,92 (d J=6,6 Hz, 1 H).
IV-551 420,2 2,32 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,77 - 8,64 (m, 1 H), 8,42 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 1 H), 4,36 (s, 3 H), 4,10 -3,98 (m, 1 H), 4,01 - 3,86 (m, 1 H), 3,45 (da, J = 35,9, 10,5 Hz, 2 H), 2,93 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J =6,2 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-552 412,25 2,9 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,56 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,385 (s, 1 H), 7,80 (td, J =7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,44 (d J=7,9 Hz, 1 H), 7,30 (ddd, J =7,6, 4,8, 1,2Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,00 - 3,55 (m, 2 H), 2,48 - 2,41 (m, 2 H), 2,29 (s, 1 H), 0,99 - 0,90 (m, 1 H).
IV-553 420,25 2,5 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 2 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,57 - 6,48 (m, 2 H), 4,04 (s, 1H), 3,72 (s, 1 H), 3,23 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,27 (s, 2H), 1,90 (d, J= 10,3 Hz, 2H).
IV-554 432,26 2,65 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,66 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,32 (t J = 5,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1 H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,61 (ddd, J = 35,2, 21,6, 9,1 Hz, 2 H), 3,35 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 13,5,7,1 Hz, 1 H), 1,98 (dt, JU = 12,6, 7,1 Hz, 1 H), 1,94 - 1,79 (m, 4H).
IV-555 363,23 3,385 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,32 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 6,94 - 645 (m, 1 H), 3,86 - 3,77 (m, 1 H), 3,55 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 18,7, 8,9 Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,44 (s, 2 H), 1,00 (d, J =6,4 Hz, 6H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-556 411,25 3,42 |1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,19 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 24,4 Hz, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,51 (s, 2H), 3,35 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,08 (d J = 10,1 Hz, 1H).
IV-557 432,26 2,53 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,30(d, J = 6,1Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 3,53 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 3,49 - 3,36 (m, 2 H), 3,29 (dd, Jy =7,5, 2,1 Hz, 2H), 3,12(s, 1 H), 2,68 (s, 1 H), 2,26 (t J=84 Hz, 2H), 2,13 (s, 1 H), 1,97 (tt, J=8,3,4,3 Hz, 2 H), 1,77 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). 1 próton obscurecido por pico de solvente.
IV-558 484,1 2,577 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,76 (s, 1 H), 10,17 (tl J = 1,1 Hz, 1 H), 9,47 - 9,21 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,46 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,95 (dt, J = 11,2,3,9 Hz, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,11 (dt, J = 10,5, 7,9 Hz, 2H), 3,02 (t J=12,0 Hz, 1 H).
IV-559 441,26 3,46 |1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 2 H), 7,02 - 6,90 (m, 3 H), 6,54 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,02 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 2,26 (s, 1 H), 1,97 (s, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-560 419,3 2,02 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,55 (s, 1 H), 10,34 (d, J = 19,5 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,99 - 3,87 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,65 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,25(s, 1 H).
IV-561 425,31 3,58 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (d, J = 36,2 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 25,9 Hz, 1 H), 7,35 - 7,23 (m, 5H), 6,59 (d, J = 41,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,71 (d J =33,3 Hz, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,13 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 2,83 (s, 1 H), 2,71 (s, 1 H), 1,96- 1,83 (m, 4H).
IV-562 419 2,73 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,29 (br s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,55(d, J = 6,0Hz, 1 H), 4,19 - 3,32 (m, 5H), 2,41 (br s, 1 H), 2,08 (br s, 1 H).
IV-563 419 2,74 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,29 (br s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,36 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,55(d, J = 6,0Hz, 1 H), 4,19 - 3,32 (m, 5H), 2,41 (br s, 1 H), 2,08 (br s, 1 H).
IV-564 401,25 2,38 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 7,80 (t J = 1,2 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,60 (d, JU = 6,1 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 4,02 - 3,75 (m, 2H), 3,65 (d, J = 37,0 Hz, 2 H), 2,59 (s, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-565 434,26 2,31 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35(d, J = 6,0Hz, 1 H), 6,55 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 4,14(d, J = 17,0 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,77 - 3,61 (m, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,38 (s, 1 H), 2,17 (s, 1H).
IV-566 421,3 2,31 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 9,35 (d J= 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35(d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 20,8 Hz, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,85 (s, 2 H), 2,66 (s, 1 H), 1,94 (dd, J =8,4,3,3 Hz, 2H).
IV-567 478,3 2,83 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,12-10,00 (m, 1 H), 9,40 (m, 1H), 8,73 (m, 1 H), 7,72-7,56 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1 H), 4,94-4,60 (m, 1 H), 4,30-4,03 (m, 2 H), 2,94 (m, 1 H), 2,80- 2,71 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 1,15 (m, 3 H), 0,97-0,90 (m, 3 H).
IV-568 419,1 2,15 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,88 (s, NH), 6,88 (d, J = 6,4Hz, 1 H), 3,36(td, J = 13,3, 12,5, 5,6 Hz, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2 H), 3,06 - 2,88 (m, 3 H), 2,69 (d, Jy = 9,3 Hz, 1 H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 2,34 - 2,24 (mM, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-569 434,3 2,87 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 221 Hz, 1 H), 8,35 (t) J = 5,8 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 24,7, 6,2 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,79 -3,55 (m, 5H), 3,26 (t J= 11,1 Hz, 3 H), 2,91 - 2,77 (m,1 H), 2,61 - 2,56 (m, 1 H), 2,50 - 2,39 (m, 3 H), 0,96 (t J =6,6 Hz, 3 H).
IV-570 425,21 2,36 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 842 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,92 (d, J=5,7 Hz, 3 H), 3,60 (s, 2 H), 3,52 (s, 1 H), 3,29 - 3,20 (m, 2 H), 2,42 -2,28 (m, 1 H), 2,03 (ddd, J = 19,7, 12,6, 6,3 Hz, 1 H).
IV-571 418,3 2,66 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (t J = 1,0 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1 H), 8,45 (d, J =6,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,51 - 4,42 (m, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 3,63 (dd, JU = 13,6,7,6 Hz, 1 H), 3,58 - 3,50 (m, 1 H), 1,83 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,68 (d, JU = 13,3 Hz, 1 H), 1,50 (tdd, J = 12,9,9,5,3,7 Hz, 1 H), 1,36 - 1,21 (m, 1 H), 1,26 (s, 1 H), 0,99 - 0,90 (m, 1 H).
[vasta | ass [sos |" [vs [an ag DO [vasta | aaa ae [II [vers [ans [a [O A veste | ar [age Jo
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-577 444,3 2,33 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,17 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,71 (s, 2H), 4,67 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,93 (mM, 1 H), 1,34 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).
IV-578 473,3 2,59 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,80 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,80-4,20 (br m, 2H), 3,30 (mascarado, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,52 (s, 1 H), 1,34 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).
voto | sans | agr [O UU IV-580 405,35 2,83 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,35 (dd, J =6,1, 1,4 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,93 - 3,69 (m, 4H), 3,64 - 3,43 (m, 3 H), 2,26 (s, 4H), 2,07 (dd, J=11,9, 4,8 Hz, 1 H), 1,78 - 1,64 (mM, 1 H).
IV-581 392,1 2,25 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,39 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,34 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, NH), 7,07 (s, NH), 6,50 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 131,5, 10,7 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 35,5 Hz, 1 H), 3,61 -3,39(m, 1 H), 3,23 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 248 - 2,37 (1, 1 H), 1,97 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 1,35 (s,3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-582 428,1 2,39 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,38 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,49 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,64 (s, NH), 7,16 (s, NH), 7,08 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 32,3, 13,9 Hz, 1 H), 3,21 (tl J = 12,6 Hz, 1 H), 2,77 - 2,61 (m, 1 H), 245 - 2,16 (m, 3 H).
IV-583 443,3 2,68 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,63 (s, 1 H), 10,20 (m, 1 H), 9,31 (m, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 7,77-7,44 (m, 3 H), 6,97 (m, 1 H), 4,80-4,45 (m, 1 H), 4,45-4,10 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,71 (mM, 1 H), 2,51 (mascarado, 1 H), 1,19 (m, 3 H), 0,99 (m, 3 H).
IV-584 433,1 2,42 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d J = 6,3 Hz, 1 H), 6,37 (s, NH), 3,64 - 3,51 (m, 1 H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 3,26 (t, J=8,3 Hz, 3 H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,01 (t J = 12,3 Hz, 1 H), 2,50 (2 H não observado), 1,90 - 1,76 (m, 4H), 1,56 (s, 1 H).
IV-585 364,1 2,51 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1 H), 9,36 (d, J =1,2Hz,1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,41 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,75 (s, 4H), 2,46 - 2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-586 409,2 2,74 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 10,25 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,41 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,05 (t J = 5,1 Hz, 2 H), 3,88 - 3,65 (m, 2 H), 3,57 - 340 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 2 H), 3,26 (s,3 H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). IV-587 409,1 2,81 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,43 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, Jy = 6,3 Hz, 1 H), 3,80 - 3,61 (m, 2 H), 3,48 (dd, J = 4,8, 3,8 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 2,76 (dt, J = 65,6, 11,9 Hz, 2H), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H). IV-588 395,1 2,61 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (s, 1 H), 9,37 (d J = 1,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,07 - 3,92 (m, 1 H), 3,68 (ddd, J = 10,5, 7,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,59 (td, J = 11,6, 2,9 Hz, 1 H), 3,52 - 3,44 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,21 - 3,06 (m, 1 H), 2,93 (dd, J = 13,1, 10,7 Hz, 1 H). [vs [asa | am | “A [vo [ana [an | vsot [4911 | 201 | [vez [ani Das DO
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-593 474,3 2,72 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,74 (s, 2H), 6,08 (s, 1 H), 5,00 - 4,80 (mascarado, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 1,35 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).
IV-594 395,1 3,13 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,37 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,32 (d, J =6,1Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 43,5 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,55 (s, 1H), 3,42 (s, 1 H), 2,72 - 2,60 (m, 3 H), 2,22 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,83 (s, 1H).
IV-595 393,1 1,98 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,22 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,33 (NH), 7,29 -7,14 (NH), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 77,0 Hz, 2 H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,99 (dt, Jy = 12,7, 3,8 Hz, 1 H), 2,82 - 2,65 (m, 2H).
IV-596 407,1 2,11 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,21 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 6,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,59 - 7,39 (NH), 7,27 - 7,16 (NH), 6,90 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,30- 3,21 (m, 2 H), 2,98 (dt, JU =11,7,3,2 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (dd, J = 11,4, 3,3 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-597 362,9 3,29 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,34 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,07 (td, J = 13,1,2,9 Hz, 1 H), 1,83 - 1,62 (m, 3 H), 1,62 (s, 1 H), 1,46 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 1 próton obscure- cido por picos solventes.
IV-598 378,1 2,06 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,36 (d JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,04 (s, NH), 6,53 (s, NH), 3,97 -3,37 (m, 4H), 3,19 - 3,06 (m, 1 H), 2,27 (dt, J = 13,1, 6,2 Hz, 1 H), 2,14 (s, 1 H).
IV-599 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 18,8 Hz, NH2), 6,91 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 95,6 Hz, 2 H), 4,11 - 3,98 (m, 2 H), 3,70 (td, J = 11,2,2,9 Hz, 1 H), 3,32 - 3,31 (m, 1 H), 3,27 - 3,15 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-600 416,1 2,46 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,19 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,73 (da, J = 9,2, 4,7, 4,3 Hz, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 3,74 (dd, JU = 13,0, 9,7 Hz, 1 H), 3,40 - 3,32 (m, 1 H), 2,33 - 2,18 (m, 3 H), 1,97 - 1,87 (mM, 1 H), 1,70 (s, 1H).
IV-601 449 2,87 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,19 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,42 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,73 (tt, J = 9,3, 4,5 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 13,1, 9,7 Hz, 1 H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 3,27 (s, 6 H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,92 (dt, J = 13,5, 4,1Hz, 1 H), 1,72 (td, J = 10,2, 5,2Hz, 1 H).
IV-602 433,1 2,07 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,38 (dd, J = 1,3, 0,7 Hz, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 -8,61 (m, 1 H), 8,35 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J =2,1 Hz, 1 H), 6,64 -6,51 (mM, 1 H), 4,00 (d, J =73,3 Hz, 1 H), 3,78 - 3,58 (m, 2 H), 3,41 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 2 H), 3,08 (s, 2 H), 2,77 - 2,66 (m, 2 H), 2,30 (s, 1 H), 1,92 (d, J = 174Hz, 1H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-603 411 2,13 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,40 (s, 1 H), 9,10 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,56 (d J = 1,7 Hz, 1 H), 8,19(d, Jy = 6,2 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 91,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 1 H), 3,45 (s, 2H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,82 (s, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,35 (s, 1 H), 1,92 (s, 1 H).
IV-604 427,1 2,33 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,40 (s, 1 H), 9,10 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,56 (d J = 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J =6,2 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 91,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 1 H), 3,45 (s, 2H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,82 (s, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,35 (s, 1 H), 1,92 (s, 1 H).
IV-605 406,1 2,23 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (dd, J= 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 1 H), 6,85] (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,10 - 3,01 (m, 2 H), 2,04 (d, J=2,9 Hz, 3 H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,25-1,13 (m, 2H).
| vsos | ate [ag IV-607 426,1 2,01 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,47 (s, 1 H), 9,20 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 - 8,63 (m, 1 H), 8,29 (d J = 6,1 Hz, 1 H), 6,50 -6,44 (m, 1 H), 4,88 - 4,79 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 111,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,65 (s, 1 H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02 (s, 1 H), 2,48 (s, 1 H), 2,04 (dd, J =17,6,9,7 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-608 405,2 2,79 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,43 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,34(d, J =6,1Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 32,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 47,1 Hz, 2H), 3,43 (t J=7,6 Hz, 2 H), 2,51 (4H não ob- servado), 2,25 - 2,00 (m, 2H), 1,65(s, 2H).
IV-609 405,2 2,83 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,41 (s, 1 H), 9,37 (d, J=1,2Hz,1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 6,51 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 3,98-3,75 (m, 3 H), 3,63 (d, J = 40,6 Hz, 2 H), 3,45 - 3,38 (m, 1 H), 2,26 - 2,14 (m, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2 H).
IV-610 377,1 3,53 [1H RMN (500 MHz, DMSO0-d6) à 10,30 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 40,3 Hz, 1 H), 3,70 - 3,58 (m, 1 H), 3,08 - 2,94 (m, 1 H), 2,46 -2,36 (m, 2H), 2,16 - 2,00 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 52A Hz, 6H), 1,11 (d J=6,4 Hz, 3 H).
IV-611 392,1 2,13 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 10,26 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,36 (d JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,33 (NH), 6,88 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,82 (NH), 4,62 - 4,39 (m, 2 H), 3,11 (tl J= 12,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 1,65-1,51 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-612 393,1 2,07 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 10,38 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 22,1 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 24,7, 6,1 Hz, 1 H), 3,75 - 3,56 (m, 4H), 0,96 (t J =6,6 Hz, 4H).
IV-613 395,1 2,32 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,37 (d J = 1,6 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,94 -6,74 (m, 1 H), 4,86 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,88 -3,69 (m, 2 H), 3,61 - 3,47 (m, 4H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 1,28 (dd, J = 20,6, 6,7 Hz, 3 H).
IV-614 392,3 2,22 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,34 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 1 H), 2,86 - 2,77 (mM, 1 H), 2,51 (2 H, não observado), 2,33 (dd, J =12,9,7,7 Hz, 1 H), 2,19 - 2,08 (m, 1 H), 1,32 (d, J =71,8 Hz, 3 H).
IV-615 392,3 2,13 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,40 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,31(d, J = 6,1Hz, 1H), 6,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 4,43 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 4,04 -3,76 (mM, 1 À), 3,74 - 3,33 (m, 4H), 3,09 (t J = 9,4 Hz, 0,5H), 3,00 (t, J = 9,4 Hz, 0,5H), 2,32 (br s, 1 H), 2,19 (br s, 1 H), 1,66 (br s, 1 H), 1,51, (br s, 4H). NB Sinais rotaméricos evidentes.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-616 393 2,54 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,40 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,31(d, J = 6,1Hz, 1 H), 6,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 4,43 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 4,04 -3,76 (mM, 1 À), 3,74 - 3,33 (m, 4H), 3,09 (t J = 9,4 Hz, 0,5H), 3,00 (t, J = 9,4 Hz, 0,5H), 2,32 (br s, 1 H), 2,19 (br s, 1 H), 1,66 (br s, 1 H), 1,51, (br s, 4H). NB Sinais rotaméricos evidentes.
[mem aan dar] IV-618 408,1 2,08 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1 H), 9,36 (dd, J = 1,2, 0,6 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,44 (d, JU = 6,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, Ju =6,3 Hz, 1 H), 4,70 (tl J=5,5 Hz, 1 H), 4,18(d, J = 5,6Hz, 2 H), 3,80 (s, 4H), 3,64 (s, 2 H), 3,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
ve ger am] IV-620 403,1 2,51 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1 H), 9,38 - 9,34 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,41 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,83 - 3,71 (m, 4H), 2,75 (td, J = 6,6, 1,0 Hz, 2 H), 2,67 (td, J=6,5, 1,0 Hz, 2 H), 2,58(t, J = 5,2 Hz, 4H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-621 431,3 2,11 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 12,58 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,35 (s, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 2 H), 6,94 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,40 (brs, 2 H), 3,73 (tt, J = 9,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,30 - 3,27 (m, 2 H), 2,58 (td, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,99 (dd, J = 13,0,4,0 Hz, 1 H), 1,52 - 1,45 (m, 1 H).
IV-622 431,3 21 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) à 12,58 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,36 (s, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,56 (br d, J = 67,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (br s, 2 H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,58 (td, J = 9,3, 4,2 Hz, 1 H), 1,99 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1 H), 1,53 - 1,45 (m, 1 H).
IV-623 431,3 2,15 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,40 (NH), 6,90 (d, J = 6,5Hz, 1H + NH), 4,42 (s, 2 H), 3,24-2,99 (m, 2 H), 2,37 (td, J = 3,6, 1,4 Hz, 1 H), 1,94 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 1,86- 1,63 (m, 2H), 1,50 (t, J = 12,3 Hz, 1 H).
IV-624 431,3 2,15 [1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,40 (NH), 6,90 (d, J = 6,5Hz, 1H + NH), 4,42 (s, 2 H), 3,24 - 2,99 (m, 2 H), 2,37 (td, J =3,6, 1,4 Hz, 1 H), 1,94 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,86 - 1,63 (m, 2 H), 1,50 (t J = 12,3 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT | ivs25 | ag | 22 | e ( " IV-626 392,1 2,2 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 5 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,40 (NH), 6,90 (d, J =6,5Hz, 1H + NH), 4,42 (s, 2H), 3,24 - 2,99 (m, 2 H), 2,37 (td, J =3,6, 1,4 Hz, 1 H), 1,94 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 1,86 - 1,63 (m, 2 H), 1,50 (t J = 123 Hz, 1H).
| vser | asa | age [OCO IV-628 469 2,91 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 13,54 (br s, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 6,1Hz, 1 H), 4,34 - 3,43 (m, 5H), 2,43 (br s, 1 H), 2,22- 2,03 (mM, 1 H).
IV-629 469 2,91 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,54 (br s, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,36 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,55(d, J = 6,1Hz, 1 H), 4,34-3,43 (m, 5H), 2,43 (brs, 1 H), 2,22-2,03 (m, 1 H).
IV-630 455 2,85 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,39 -10,33 (m, 1 H), 9,38 (d J = 9,5 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,61 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,85 - 3,26 (m, 4H), 2,44 (br s, 1 H), 2,17 -2,038 (mM, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 0,84 (s, 2 H), 0,70 (s, 2 H), pico de água obscurece alguns sinais.
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-631 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,22 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, NH), 6,96 (s, NH), 6,88 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 3,09 (s, 1 H), 2,55 - 2,52 (m, 2 H), 241 -2,31 (mM, 1 H), 1,92- 1,65 (m, 4H), 1,23 (d, J =6,8 Hz, 3 H).
| ve32 [ana | 158 | Ó IV-633 491,2 1,98 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 6,90 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,09 - 4,92 (m, 1 H), 3,25-3,14 (mM, 1 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,99 - 2,88 (m, 1 H), 2,41 - 2,31 (m, 1 H), 2,30 - 2,16 (m, 2 H), 1,96- 1,82 (m, 1 H), 1,67 (d, J=12,8 Hz, 3 H), 1,63 (d, J = 12,9 Hz, 3H).
IV-634 415,1 2,54. [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,30 - 9,21 (m, 1 H), 8,97 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,77 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J =2,8 Hz, 1 H), 3,72-3,61 (m, 1 H), 3,47 - 3,33 (m, 2 H), 3,33 -3,21 (m, 1 H), 3,11 (ddd, J = 12,8, 11,0,3,6 Hz, 1 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 2,10 - 1,99 (m, 1 H), 2,00- 1,84 (m, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-635 415 2,54 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,58 (s, 1 H), 10,38 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 9,36 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,58 (br s, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 6,50 (d J = 6,0 Hz, 1 H), 3,92 - 3,81 (m, 1 H), 3,67 - 3,50 (m, 2 H), 3,49 - 3,34 (m, 1 H), 2,63 - 2,55 (m, 3 H), 2,15 (brs, 1 H), 1,82-1,70 (m, 1 H).
IV-636 488,4 2,27 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,24 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,5Hz,1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 2 H), 7,41 (s, 2 H), 6,89 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2H), 3,87 - 3,63 (m, 2 H), 3,53 - 3,34 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 63 Hz, 3 H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3 H).
IV-637 499,3 2,84 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,30 (s, 1 H), 9,69 (m, 1 H), 9,34 (s, 1H), 9,01 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,84 (s, 2 H), 4,69 (m, 1 H), 4,10 (m, 3 H), 3,30 (mascarado, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 2,50 (mascarado, 1 H), 2,30 (m, 2H), 1,43 (m, 3 H), 1,15 (m, 3 H).
IV-638 445,3 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 3,91 (s, 1H), 3,03 (s, 1 H), 1,41 (d JU =6,1 Hz, 3 H), 1,13 - 0,96 (m, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-639 445,2 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,24 -9,12(m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,38(d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,11 - 6,98 (m, 1 H), 6,79 (d, J=6,2Hz, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,91 - 4,86 (m, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,02 (s, 1 H), 1,41(d, J = 6,1Hz, 3 H), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[ven sm ag | IV-641 416,45 2,09 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 13,36 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 9,37 - 9,32 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,33 (d, J =5,9 Hz, 1 H), 6,52 (d J= 1A Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 23,1 Hz, 2 H), 2,32 (s, 2H).
IV-642 402,05 2,05 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 13,82 (s, 1 H), 10,34 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,11 (s, 1H), 3,95 - 3,51 (m, 3 H), 2,49 - 2,05 (m, 3 H).
IV-643 391,15 3,6 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,31 -10,20 (m, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,71 - 8,64 (m, 1 H), 8,38 - 8,26 (m, 1 H), 6,89 - 6,72 (m, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 1,95- 1,50 (mM, 1 H), 1,48 - 1,30 (m, 1 H), 1,29 - 1,13 (m, 2 H), 1,17 - 1,00 (m, 3 H), 1,01 (q, J = 3,5, 2,7 Hz, 2H), 1,01 - 0,88 (m, 4H), 0,76 - 0,63 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-644 402,95 3,69 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,38 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,29(d, J =6,1Hz, 1 H), 6,52 - 6,43 (m, 1 H), 3,91 (dd, J = 22,3, 12,6 Hz, 1 H), 3,60 -3,50 (m, 1 H), 3,23 - 2,98 (m, 1 H), 2,14 (s, 2H), 1,78 (s, 4H), 1,62 (s, 3 H), 1,53 (s, 2 H), 1,23 (s 2H).
IV-645 434,1 2,17 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,32 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J =24,3, 6,2 Hz, 1 H), 4,57 (d J=4,1 Hz, 1 H), 3,93 (dt, Jy = 44,1, 9,3 Hz, 1 H), 3,71 - 3,34 (m, 3 H), 3,28 - 2,89 (m, 1 H), 2,89 - 2,70 (m, 1 H), 2,17 (td, J = 24,1, 20,4, 13,8 Hz, 3 H), 1,86 (t J = 10,0 Hz, 1 H), 1,75 (d J= 114 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 11,9 Hz, 2 H). 1 próton obscurecido por pico solvente IV-646 411,85 2,59 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,37 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,72 - 8,60 (m, 3H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (dt, J=7,9,2,0 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, 1 H), 6,56 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,58 - 3,40 (m, 1 H), 2,21 (s 1H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-647 430,6 1,72. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,35 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,30 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 6,50(dd, J=14,1,6,1 Hz, 1 H), 5,27 (s, 1H), 4,04 - 3,72 (m, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,55 (s, 1 H), 3,39 - 3,14 (m, 5H), 2,33 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,13(s, 1H), 1,13 (dd, J =6,5, 24 Hz, 1 H).
IV-648 535,3 2,14. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,68 (s, 1 H), 10,32 (m, 1 H), 9,34 (m, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 7,70-7,48 (m, 2H), 5,97 (m, 1 H), 5,01 - 4,71 (mM, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,45 (m, 6H), 2,85 (m, 1 H), 2,50 (mascarado, 2 H), 1,16 (m, 3 H), 0,91 (m, 3 H).
IV-649 444,3 2,2 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,17 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,71 (s, 2H), 4,67 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,93 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,14 (d, 3 H).
IV-650 444,3 2,2 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 10,17 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,71 (s, 2H), 4,67 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,93 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,14 (d, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-651 464,2 2,48 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 13,40 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 9,68 - 9,43 (m, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 9,18 - 8,94 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,54(d, J =6,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,08 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,21 -4,51 (mM, 2H), 4,50 - 4,36 (m, 1 H), 3,75 - 3,63 (m, 2 H), 3,20-3,06 (m, 1 H), 1,36 (d J = 6,4 Hz, 3 H).
[vez [22 [2a | IV-653 483,1 3,08 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 13,54 (d, J = 2,0Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,26 - 3,06 (m, 2H), 2,98 (tt, J = 10,8, 3,8 Hz, 1 H), 2,15 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,97- 1,74 (m, 2 H), 1,61 (q, J = 13,0, 12,4 Hz, 1 H).
IV-654 497,1 2,98 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,20 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3 H), 3,25 (d, J = 12,6 Hz, 1H mas- carado por água), 3,22 - 2,94 (m, 2H), 2,18 - 1,99 (m, 1 H), 1,87 (dd, J = 12,2, 9,2 Hz, 2H), 1,63 (q, J = 13,6, 12,8 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-655 429,2 2,75 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,21 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 6,17 (d J = 1,9 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,13 (dt, uy = 23,2, 12,4 Hz, 2 H), 3,02 - 2,87 (m, 1 H), 2,15-1,96 (m, 1 H), 1,93 - 1,55 (m, 3H).
IV-656 417,1 2,44 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,19 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,71 (dd, J = 13,4, 9,0 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,43 -3,33 (m, 1H mascarado por água), 2,32 - 2,12 (m, 1 H), 2,07 - 1,93 (m, 1 H), 1,90 - 1,79 (m, 1 H), 1,77- 1,57 (m, 1 H).
IV-657 431,05 2,51 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,51 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 9,35 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,94 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2 H), 4,09 - 4,01 (m, 1 H), 3,75 (td, J = 11,6,2,7 Hz, 1 H), 3,31 -3,19 (m, 1 H), 2,08 (d, J= 0,7 Hz, 3 H), 1,27 (dd, J = 6,6, 5,5 Hz, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-658 468,15 2,577 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J=6,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,43 - 3,34 (m, 4H), 3,25 (t, =7,6 Hz, 4H), 3,08 (s, 1 H), 2,34 - 2,20 (m, 2 H), 1,95 (s, 1 H), 1,86 (ddd, J=14,5, 8,7, 3,8 Hz, 2H), 1,57 (d J = 12,8 Hz, 1 H).
[veso [ass [28 | — “A IV-660 432,16 2,04 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,22 (s, 1 H), 10,26- 10,20 (m, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,92(d, J = 6,4Hz, 1 H), 3,31 (s, 1 H), 3,37- 3,26 (m, 1 H), 3,21 (t J= 11,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1 H), 2,12- 2,02 (m, 1 H), 1,95- 1,74 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,04 - 0,90 (m, 2H).
IV-661 432,16 2,02 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 13,65 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 9,35 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,2Hz, 1 H), 6,93 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,69 - 4,61 (m, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,06 (ddd, J = 11,5,3,6, 1,9 Hz, 1 H), 3,76 (td, J = 11,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,51 (gq, J = 12,0, 9,9 Hz, 1 H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 0,99 - 0,90 (m, 1H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-662 473,28 2,47 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,22 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz,1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 4,77 (t J = 5,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,62 (td, J =7,0, 5,3 Hz, 2 H), 3,32 (s, 5H), 3,21 - 3,06 (m, 1 H), 2,74 (t J =6,9 Hz, 2 H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,87 - 1,68 (m, 1 H), 1,61 (s, 1 H), 0,99 -0,90 (m, 1 H).
IV-663 432,1 2,42 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,24 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=6,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,88 (dd, J =6,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,45 (t J=8,7 Hz, 1 H), 3,17 (t J = 11,7Hz, 1 H), 3,13 - 2,92 (m, 3 H), 2,34- 1,94 (m, 4H), 1,78 (t, u = 11,3 Hz, 1 H), 1,62- 1,14 (m, 3H).
IV-664 483,3 3,48 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,14 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,18 - 8,01 (m, 1 H), 6,98 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, JU = 2,4 Hz, 1 H), 4,79 - 4,60 (m, 1 H), 4,59 - 4,47 (mM, 1 H), 4,47-4,18 (m, 1 H), 3,67 (dd, J = 12,9,9,9 Hz, 1 H), 3,31 (ddd, J = 13,7, 11,1, 3,0 Hz, 1 H), 2,28 - 2,15 (m, 2 H), 1,98 - 1,86 (m, 1 H), 1,76 - 1,60 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-665 415,3 2,92 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,15 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,40 (d, JU = 6,4 Hz, 1 H), 7,84 (d, Ju =2,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=1,8,0,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 6,27 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 4,81 - 4,51 (m, 1 H), 4,50 - 4,21 (m, 2 H), 3,57 (dd, J = 13,0, 10,0 Hz, 1 H), 3,27 (ddd, J=13,8,11,3,3,0 Hz, 1 H), 2,26 - 2,14 (m, 2 H), 1,98 - 1,85 (m, 1 H), 1,76 - 1,59 (m, 1 H).
IV-666 512,3 2,75 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,29 (s, 1 H), 9,23 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 4,92 -4,86 (m, 1 H), 3,62 (ddd, J = 10,8,6,5,3,8 Hz, 1 H), 3,33 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 1,56 (d JU = 6,6 Hz, 3 H), 1,28 (d, JU =7,1 Hz, 3 H).
IV-667 444,3 2,5 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,01 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,98 - 2,92 (m, 2 H), 2,73 -2,67 (m, 2 H), 2,53 - 2,50 (m, 1 H), 1,14 (d, J=5,8 Hz, 3H).
IV-668 415,1 2,54. [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,6 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,15-3,80 (m, 1 H), 3,73-3,65 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 2,38 (m, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 1,24 (mM, 1 H), 0,98 (m, 1 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-669 458,2 2,46 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,6 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 4,95-4,60 (m, 1 H), 4,25-3,80 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1,24 (m, 3 H), 0,98 (m, 3H).
IV-670 458,2 2,46 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,6 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 4,95-4,60 (m, 1 H), 4,25-3,80 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 1,24 (m, 3 H), 0,98 (m, 3H).
IV-671 433,1 2,46 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,37 (d, J =6,3Hz, 1H), 6,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 3,72 (dd, J = 13,3,9,5 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J =8,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,52 - 3,42 (m, 1 H), 2,38 (dd, J = 13,1, 4,4 Hz, 1 H), 2,16-2,05 (mM, 1 H), 1,98 (dt, Jy = 8,6, 4,4 Hz, 1 H), 1,89- 1,75 (m, 1 H).
IV-672 444,1 2,16 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,23 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,91 (dt, J = 11,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,86 (m, 2 H), 2,67 - 2,60 (m, 2 H), 2,53 - 2,50 (mM, 1 H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-673 512,2 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,33 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,88 - 6,74 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,04(ddd, J = 10,0,6,1,3,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 - 0,94 (m, 3H).
IV-674 512,1 2,52 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,27 (s, 1 H), 9,18 (d J = 1,4 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,33 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,88 - 6,74 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,04 (ddd, J = 10,0,6,1,3,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 - 0,94 (m, 3H).
IV-675 432,2 3,17 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,16 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (d, JU = 6,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, u =3,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J =3,3 Hz, 1 H), 6,97 (d, J =6,5 Hz, 1 H), 4,88 - 4,51 (m, 2 H), 3,51 (dd, JU = 13,1, 10,1 Hz, 1 H), 3,41 - 3,27 (m, 2 H), 2,30 - 2,17 (m, 1 H), 2,04 - 1,82 (Mm, 2H), 1,76 -1,61 (m, 1 H).
IV-676 471 2,15 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,32 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,58 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 4,15-4,05 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,50 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 0,98 (m, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-677 471,2 2,23 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,50 - 10,32 (m, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,30 (mM, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 1,24 (m, 3H), 0,98 (m, 3H).
IV-678 416,1 2,58 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,22 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,41 (dd, J = 13,2, 9,9 Hz, 1 H), 3,34 (d, J=11,2Hz,1 H), 3,04 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,13 (d, J =9,8 Hz, 1 H), 1,83 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,64 (s, 1 H).
IV-679 456,3 2,52 [1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,20 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 2 H), 6,91 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 3,22 (s, 1 H), 2,29 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,15(d, J =0,6Hz, 1 H), 1,86 (s, 1 H), 1,42- 1,19 (m, 5H).
IV-680 415,3 2,62 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,53 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 9,35 - 9,34 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 7,55 (br s, 1 H), 7,39 (br s, 1 H), 6,87 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,52 (br s, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,86 (tt, J = 11,5, 3,9 Hz, 1 H), 1,98 (d, J = 15,0 Hz, 2 H), 1,52 (qd, J = 12,7, 4,1Hz, 2H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-681 484,3 2,51 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,63 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 17,0, 6,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J =| 71,2 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,51(s, 1 H), 3,19 - 2,56 (m, 7H), 2,45 - 2,17 (m, 2 H), 2,13 - 1,52 (m, 5H), 1,33 (q, J = 12,2 Hz, 1 H).
IV-682 473,1 2,31 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,36 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,22 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,38 - 8,24 (m, 1 H), 7,51 (s, 2H), 6,73 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 347 - 3,40 (m, 2 H), 3,01 (t J = 12,2 Hz, 1 H), 2,32 - 2,15 (m, 1 H), 2,04 -1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
IV-683 473,1 2,3 |1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,35 (d, J = 0,9Hz, 1 H), 9,25-9,16 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,31 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,49 (s, 2H), 6,72 (d, J= 64 Hz, 1 H), 3,49 - 3,37 (m, 2 H), 3,00 (t, J=12,2Hz, 1 H), 2,21 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 1,96 (td, J = 12,6, 4,6 Hz, 1 H), 1,90 - 1,78 (m, 1 H), 1,27 (s, 6H).
IV-684 473,1 2,26 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,31 (s, 1 H), 9,19(d, J = 1,3 Hz,1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,63 (s, 2 H), 6,79 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,06 - 2,78 (m, 3 H), 2,33 - 2,18 (m, 1 H), 1,77 -1,54 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 5,4 Hz, 7H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-685 473,1 2,26 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,30 (s, 1 H), 9,19 (d, JU = 1,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,62 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,01 -2,78 (m, 3 H), 2,31 - 2,21 (m, 1 H), 1,80 -1,55 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 5,5 Hz, 6H).
IV-686 416,2 2,85 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,22 (s, 1 H), 9,37 - 9,36 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,14 (d, J= 0,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J =6,4 Hz, 1 H), 4,55 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 3,59 (dd, J = 13,3, 9,6 Hz, 1 H), 3,44 - 3,37 (m, 1 H), 3,18 -3,11 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,99-1,82 (m, 2 H), 1,69 - 1,60 (m, 1 H).
IV-687 458,3 2,47 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,25-10,12 (m, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 4,98- 4,75 (m, 1 H), 4,25 (m, 0,5H), 4,02 (m, 1H), 3,83 (s, 3 H), 2,90 (m, 1 H), 2,80-2,70 (m, 1 H), 2,60 (m, 0,5H), 1,17 (m, 3H), 1,00 (m, 3H); 1 próton não observado IV-688 415,3 2,56 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,71 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 9,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,67 - 6,42 (m, 1 H), 4,44 (d, JU = 205,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 89,4 Hz, 1 H), 3,59 - 3,39 (m, 1 H), 2,36 (d, J = 47,5 Hz, 2 H), 1,26 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,03 - 0,84 (m, 3H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-689 415,3 2,66 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,63 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 9,35 (d, J=14Hz,1H), 8,67 (s, 1 H), 8,35 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 95,5 Hz, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H) 3,59 (s, 2 H), 2,16 - 1,92 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 95,4Hz, 5H).
IV-690 461,3 2,72 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,21 (s, 1 H), 9,45 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 7,16-7,14 (dd, 1 H), 6,64-6,62 (dd, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,08 - 3,03 (m, 1 H), 2,85 - ,78 (m, 1 H), 1,31 (m, 3H), 1,02 (m, 3H).
IV-691 432,2 3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,14 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, JU = 6,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,99 (d, JU = 6,5 Hz, 1 H), 4,65 - 4,34 (m, 2 H), 3,39 - 3,20 (m, 3 H), 2,21 -2,12 (m, 1 H), 1,90 - 1,74 (m, 2 H), 1,72- 1,58 (m, 1 H).
IV-692 390,1 2,07 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,25 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 3,3l(br s, 4H) 3,68 (d, J = 18,7 Hz, 4H), 1,80(t, J = 5,7Hz, 4H).
I1V-693 505,3 2,06 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,18 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 7,05 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 3,30 - 3,13 (m, 1 H), 2,42-2,10 (m, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 6H), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-694 416,3 2,96 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,18 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,68 - 4,30 (m, 2 H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 1,90 - 1,74 (m, 2 H), 1,72 -1,56 (m, 1 H).
IV-695 417,3 2,43 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,44 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,34 - 8,21 (m, 1 H), 7,40 (s, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,77 - 3,58 (m, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,380(d, J =6,7Hz, 1 H).
IV-696 404,1 2,37 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,33 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,34 - 8,25 (m, 1 H), 6,77 - 6,69 (m, 1 H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (dt, J = 20,2, 8,7 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,64 (q, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,28 (ddd, JU = 13,7, 10,8, 3,3 Hz, 1 H), 2,97 (tt, J = 23,1, 10,4 Hz, 1 H), 2,73 (h, J = 8,0Hz, 1 H), 1,98- 1,81 (m, 3 H), 1,68 - 1,56 (m, 1 H), 1,33 (ddd, J = 14,9, 11,5, 7,3 Hz, 1 H).
IV-697 505,3 2,16 [1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) à 10,18 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 7,05 (d, J =6,7 Hz, 1 H), 3,30 - 3,13 (m, 1 H), 242- 2,10 (m, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 6H), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 3 H).
Iv- LCMS | LCMS Plus RT IV-698 468 2,48 [1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,35 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,41 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,93 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,89 (s, 3 H), 1,92 (t J = 5,5 Hz, 4H). IV-699 395,1 1,67 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=24 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,18-3,47 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,49 (s, 6H). IV-767 447,2 1,37 (300 MHz, DMSO-d6) 12,27 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,92 (d, JU =6,3 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 2,84 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,67 (q, J=13,7, 13,0 Hz, 2 H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,73 (s, 1 H), 1,39 (q, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,01 (d, J =6,4 Hz, 3H). Exemplo 107: 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-[2-[2-(trifluorometil)imidazo[2,1- bltiazol-5-il]pirimidin-4-il]morfolina, V-15 o.
TR RNA LS +” a F TT"
[002229] 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol (11 mg, 0,036 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina (10 mg, 0,065 mmol) e DIPEA (30 uL, 0,172 mmol) foram dissolvidos em NMP (1 mL) e aquecidos em um tubo selado a 80 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada direta- mente por HPLC preparativa de fase reversa [Waters Sunfire C18, 10
UM, coluna 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e liofilizadas para fornecer 2-(1H-pirazol-4- i1)-4-[2-[2-(trifluorometil)/midazo[2, 1-b]tiazol-5-il]pirimidin-4-il)morfolina (sal de trifluoroacetato) V-15 (7,8 mg, 40%) como um sólido branco; *'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,87 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J = 10,7, 2,6 Hz, 1 H), 4,05 - 4,03 (m, 1 H), 3,70 (td, J=11,5,2,6 Hz, 1 H), 3,21 - 3,13 (m, 2 H), 2,52 - 2,48 (m, 2 H); *?ºF RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -55,75, -74,34. ; ESVI-EM m/z 422,1 (M+1)*.
[002230] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 107:
[002231] 5-[4-[3-Dimetilfosforil-5-(1H-pirazol-4-il)-1-piperidil]pirimidin- 2-i1])-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol (cis distereômero racêmico), Vv-5;
[002232] 5-[4-[3-Dimetilfosforil-5-(1H-pirazol-4-il)-1-piperidil]Jpirimidin- 2-i1)-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol (trans distereômero racêmico), Vv-6;
[002233] 5-[4-[3-(1H-Pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-11]-2- (trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol, V-7;
[002234] 1-[2-[2-(Trifluorometil)|midazo[2,1-b]tiazol-S-il]pirimidin-4-i1]- 1,4-diazepan-5-ona, V-8;
[002235] Dimetil((1-(2-(2-(trifluorometil)|midazo[2,1-b]tiazol-5- iDpirimidin-4-i)piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona, V-9;
[002236] (3S)-1-[2-[2-(Trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-S-il]pirimidin- 4-ilJpiperidina-3-carboxamida, V-10;
[002237] 5-[4-[2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2- iI]-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol, V-13;
[002238] N-[1-[2-[2-(Difluorometil)|midazo[2, 1-b]tiazol-S-il]pirimidin-4- il)-4,4-difluoro-5-metil-3-piperidil|metil]|metanossulfonamida, V-14
Exemplo 108: N-((-1-(2-(2-(Difluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-5- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-S-metilpiperidin-3-il)metil) — metanos- sulfonamida e N-((-1-(2-(2-(difluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-5- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]Mmetil) metanossulfonamida, V-1 e V-2 Estereoisômero simples Estereoisômero simples A, o E AR PO us ds Tv om € mr
FÓE FF
[002239] Mistura racêmica de N-[[1-[2-[2-(difluorometil)|midazo[2,1- bltiazol-5-il]pirimidin-4-i1]-4,4-difluoro-5-metil-3- piperidil]metillmetanossulfonamida (preparada usando uma metodolo- gia similar àquela descrita no Exemplo 121) foi separada por cromato- grafia de fluido supercrítico quiral [Coluna: Chiralpak AS-H; Fase Mó- vel: CO2:metanol (+ amônia a 20 mM) 70:30] para fornecer compostos individuais isolados, V-1 (8,4 mg, 77%, 99,1% ee) e V-2 (7,5 mg, 69%, 99,5% ee) como um sólido brancos. Exemplo 109: 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(2-(trifluorometil)imidazo[2,1- bltiazol-5-il)pirimidin-4-il) morfolina, V-3 e 2-(1H-pirazol-4-11) -4-(2-(2- (trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)pirimidin-4-il) morfolina, V-4 O Ra
LS LS
[002240] Mistura racêmica de 2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(2- (trifluorometil) imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)pirimidin-4-il)]morfolina (prepara- da usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 121 foi separada por cromatografia de fluido supercrítico quiral [Coluna: Lux Cellulose-2; Fase Móvel: COz:isopropanol (+ amônia a 20 mM)
30:70] para fornecer compostos individuais isolados V-3 (16,8 mg, 38%, 96,9% ee) e V-4 (14,5 mg, 32%, 98,9% ee). Exemplo 110: 5-[4-[2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il] pi- rimidin-2-i1]-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol, V-11 e V12 Estereoisômero simples Estereoisômero simples NS = * Sa =N EN A im O nm “ Ne pá a
FEF FTF
[002241] Mistura racêmica de 5-[4-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il) pi- perazin-1-il]pirimidin-2-il]-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol (prepara- da de uma maneira similar ao Exemplo 1) foi separada por cromato- grafia de fluido supercrítico quiral [Coluna: Chiralpak AD- H; Fase Mó- vel: CO2:metanol (+ amônia a 20 mM) 70:30] para fornecer os enanti- ômeros individuais isolados V-11 (6,0 mg, 41%, 99,5% ee) e V-12 (7,9 mg, 51%, 99,1% ee). Exemplo — 111: Imino(metil)((1-(2-(2-(trifluorometil)imidazo[2,1- b]tiazol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)-Aº-sulfanona, V-18 e v-19 Diastereoisômero simples Diastereoisômero simples (par de enantiômeros) (par de enantiômeros) Ne O. NH kh À O.5:NH ge nô í q " s XR N mr SN + pá
FPF FF F
[002242] 5-(4-Cloropirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol (25 mg, 0,082 mmol), 3-((metilsulfinil)]Metil)piperidina (62 mg, 0,123 mmol) e DIPEA (57 uL, 0,328 mmol) foram dissolvidos em NMP (0,82 mL) e aquecidos em um tubo selado a 100 ºC durante 16 horas. A mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada diretamente por HPLC preparativa de fase reversa [Waters Sunfire C18, 10 UM, coluna 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e liofilizadas para fornecer 5-(4- (3-((metilsulfinil)metil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)-2-(trifluorometil) — imi- dazo[2,1-b]ltiazol (como diastereômeros racêmicos separados). Cada diastereômero (15 mg, 0,035 mmol), carbamato de amônio (10,9 mg, 0,140 mmol) e (diacetóxi-iodo)benzeno (33,8 mg, 0,105 mmol) foram combinados em um frasco de base redonda antes da adição de MeOH/DCM ( mistura 1:1 a 0,7 mL). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 3 horas. A mistura crua foi em seguida purifica- da por HPLC preparativa de fase reversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, coluna 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,1% de hidróxi- do de amônio em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] para fornecer imino(metil)((1-(2-(2-(trifluorometil)imidazo[2,1- bltiazol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)-Aº-sulfanona , V-18 e V-19.
[002243] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar àquela descrita no Exemplo 111:
[002244] ((2,5-Dimetil-1-(2-(2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-5- i)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)]metil)(imino)(metil)-Aº-sulfanona, V-16 e V-
17. Tabela 8: Dados Analíticos para Compostos de Fórmula V
[002245] Pureza e tempo de retenção dos compostos desta invenção foram medidos por HPLC.
[002246] Método HPLC: UPLC-EM de fase reversa analítica foi reali- zado em um sistema Waters Acquity UPLC-EM equipado com uma coluna de fase reversa C-18 de 1,7 mm Waters BEH (2,1 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrila e água/acetonitrila
(95:5 com formiato de amônio a 10 mM, pH9). Tempo de execução 5 minutos V-R LCMS |LCMS (rt, (ES+) min) v-l 493,8 2,77 NHRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,12(s, 1H), 17,52 (t, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 4,98 (br s, 1 H), 4,47 (br s, 1 H), 3,45 (dd, 1 H), 13,02 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 2 H), 2,21 - 2,15 (m, 2H), 1,05 (d,3H).
v-2 493,9 2,16 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 17,52 (t, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,95 (br s, 1 H), 4,43 (br s, 1 H), 3,45 (dd, 1 H), 13,02 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 2 H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 1,05 (d,3H).
v-3 422,1 2,50 NH RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,13 (a, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,11 (s, 1H), 17,74 (br s, 2H), 6,75 (d, 1 H), 4,71 (dd, 1 H), 4,54 (br s, 1 H), 4,31 (brs, 1 IH), 4,15-4,11 (m, 1 H), 3,84 (td, 1 H), 13,30 - 3,29 (m, 1 H), 3,27 -3,22 (m, 1 H).
V-4 422,1 2,50 NH RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,13 (a, 1 H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (br d, 2H), 6,75 (d, 1 H), 4,71 (dd, 1 H), 4,54 (br s, 1 H), 4,31 (brs, 1 IH), 4,15-4,11 (m, 1 H), 3,84 (td, 1 H), [3,30 - 3,27 (m, 1 H), 3,25 (dd, 1 H).
V-d LCMS |LCMS (rt, (ES+) min) Vv-5 496,1 2,16 NHRMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,13-9,08 (m, 1 H), 8,32 (dd, J=6,4, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (d J= 2,0 Hz, 1 H), 17,67 (s, 2 H), 6,82 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 1 H), 3,07 (LJ = 12,4 Hz, 1 H), 2,94 (tt, J =11,9,4,2 Hz, 1 H), 2,41 - 2,34 (m, 1 H), 2,23 (dt,7 = 12,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,89 (dq, J = 12,5, 6,0 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 22,6, 12,9, 0,7 Hz, 6H), 1,15 (dd, JU = 6,8, 2,8 Hz, 2 H).
v-6 496,0 2,11 NHRMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,11 It, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,57 (s, 2H), 6,74 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 1 H), 3,69 (dd, UV =13,4,3,8 Hz, 2 H), 3,44 (t J = 4,5 Hz, 1 H), 2,30 (qt, J = 10,0, 5,0 Hz, 2 H), 1,66 (d, J = 12,8 Hz, 3 H), 1,62 (d, JU =12,8 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, H).
vV-7 406,1 2,64. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,21-9,17(m, 1 H), 8,19 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,57 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,60 (s, 3H), 2,52 (s, 1 H), 2,17 (s, 1H).
v-8 383,0 2,28 [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,08 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,32 (d J= 6,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,67 (tl J = 5,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 4H), 3,26 (d, J=5,6 Hz, 1H), 12,62-2,53 (m, 2 H), 2,46 (p, J = 1,8 Hz, 1H).
V-d LCMS |LCMS (rt, (ES+) min) v-9 445,1 2,50 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,11 (q, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 6,70 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,29 (s, 1 H) 13,02 (dd, J = 11,3, 0,9 Hz, 7H), 2,85 (t, vV= 11,7 Hz, 1H). 1,94-1,85 (m, 1 H), 1,75 (q, 7 =3,9 Hz, 1 H), 1,57- 1,44 (m,2H).
v-10 397,1 2,42 —1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,10(q, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,79 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,21 - 2,97 (m, 2H), 12,36 (td, J=10,9, 5,4 Hz, 1 H), 1,97 - 1,87 (m, 1 H), 1,82 - 1,63 (m, 2H), 1,45 (ddt, J = 16,2, 12,5, 6,5Hz, 1 H).
v-11 449,2 2,55 NH RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,04 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,68 (s, 2H), 6,69 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,24 (d, J=3,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 13,00 (ddd, J = 9,5, 6,2, 3,1 Hz, 1 H), 12,82 (s, 1 H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
v-12 449,1 2,56 NH RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,04 (d, Jy = 9,9 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,68 (s, 2H), 6,69 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,24 (d, J=3,7 Hz, 1H),3,81(s, 1H), [13,00 (ddd, J = 9,5, 6,2, 3,1 Hz, 1 H), ,82 (s, 1 H), 1,28 (d, J = 6,3Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8Hz, 3H).
V-d LCMS |LCMS (rt, (ES+) min) v-13 449,3 2,59. NH RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,11 (s, 1 H), 8,42 (d, J =6,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,85 (s, 2H), 6,87 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,88 (d, J=4,2Hz, 1H), 13,62 (ddd, J = 11,0,6,4, 3,8 Hz, 1 H), 3,19 (s, 1 H), 2,67 (d, J = 5,4Hz, 1 H), 1,54 (d,J=6,5Hz, 3H), 1,31 (d J = 7,1Hz, 3H).
Vv-14 493,1 2,177 NHRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,99 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1 H), 7,51 (t J=53,7 Hz, 1 H), 7,37(tJ=6,7Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 3,48 -3,44 (m, 1 H), 3,03 - 97 (m, 2 H), 2,99 (s, 3H), 2,88 - 2,81 (m, 2 H), 2,22-2,16 (m,3H), 1,06 (d, J =6,7 Hz, 3H).
v-15 422,1 249 NHRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, JU = 6,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,58 (dd, JU = 10,7, 12,6 Hz, 1 H), 4,05 - 4,03 (m, 1 H), 3,70 (td, J = 11,5, 2,6 Hz, 1 H), 3,21 - 3,13 Im, 2 H), 2,52 - 2,48 (m, 2H).
e ao fre Do [Tr] no [as EO v-18 445,1 2,4 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 9,15 (a, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,70 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), [3,34-3,13 (m, 4H), 3,09 (d, J= 0,7 Hz, 3H), 2,32 (att, J = 12,6, 6,3, 3,0 Hz, 1 H), 2,12 (dt, J = 12,7,4,2 Hz, 1 H), 1,90 - 1,80 (m, 1 H), 1,75 -1,56 (m, 2 H).
[O ess [e (ES+) min) (a, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,69 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,34 - 3,21 (m, 2 H), 3,20 - 3,13 (m, 2 IH), 3,10 (s, 3H), 2,37 (dddt, J = 13,9, 9,6, 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 2,12- 2,03 (m, 1 IH), 1,93 - 1,81 (m, 1 H), 1,76-1,55 (m, 2H). Exemplo 112: Compostos Exemplares Adicionais
[002247] Compostos adicionais de Fórmula Il foram preparados usando metodologias similares àquelas descritas nos exemplos 1 a 111 acima:
[002248] 1-(4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- i)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-731
[002249] N-((4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)]morfolin-2- il)]metil)metanossulfonamida, 11-732
[002250] N-((1-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-5- metilpiridin-2-il)piperidin-3-il)metil)metanossulfonamida, 11-733
[002251] Ácido 3-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il)imidazo[1,2- blpiridazina-6-carboxílico, 11-734,
[002252] N-(1-(4-(6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperidin-4-il)acetamida, 11- 735
[002253] 1-(4-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-736
[002254] 1-(4-(4-(6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-737
[002255] 1-(4-(4-(6-morfolinoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 11-738
[002256] N-(((2R,3S)-1-ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-
b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida, 11-752
[002257] N-(((28,3R)-1-ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 11-753
[002258] N-(((2R,38S)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidin-3-il) metil)metanossulfonamida, 11-754
[002259] N-(((28,3R)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-11)-2- metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida, 11-755
[002260] N-(((28,3S)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida, 11-756
[002261] dimetil((5-metil-1-(6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-16-sulfanona, 11-757
[002262] (28,6S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-4-(6-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, 11-758
[002263] (2R, 68)-2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(6-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, |l- 759
[002264] (2R,6R)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(6-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2- bjpiridazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, 11-760
[002265] (28S,6R)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(6-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, |l- 761
[002266] 2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(6-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, 11-762
[002267] N-(((2R,3R)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-2- metilpiperidin-3-il) meti) netanossulfonamida, 11-763
[002268] (((3S,5R)-1-(6-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- metilpiperidin-3-i)imino)dimetil-16- sulfanona, 11-764
[002269] (28,6S)-2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(6-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)]morfolina, l- 765
[002270] (2R,6R)-2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol|-4-i1)-4-(6-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)]morfolina, |l- 766
[002271] (28,6R)-2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-i1)-4-(6-(6- (trifluorometil)imidazo [1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)]morfolina, |l- 767
[002272] (2R, 6S)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-i1)-4-(6-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, |l- 768
[002273] N-(((28,3S)-1-ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- blpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2- il) metil)metanossulfonamida, 11-769
[002274] N-(((2R,3R)-1-ciclopropil-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2- il)]metil)metanossulfonamida, 11-770
[002275] N-(((28,6R)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)morfolin-2-il)metil)metanossulfonamida, 1-771
[002276] N-(R)-1-((S)-4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida, 11-772
[002277] N-(((3S,5S8)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- ipirimidin-4-i1)-4,4-difluoro- S5-metilpiperidin-3- il)]metil)metanossulfonamida, 11-773
[002278] N-(((38,5S)-5-ciclopropil-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida, |l- TT4
[002279] N-((5-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)pirimidin-4-il1)-8,8-difluoro-5- azaspiro[2,5]octan-7- il)]metil)metanossulfonamida, 11-775
[002280] (S)-N-((4-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- i)pirimidin-4-i1)-6,6- dimetilmorfolin-2-il)metil)metanossulfonamida, |l- 776
[002281] N-((3R,58)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- iI)pirimidin-4-i1)-5- metilpiperidin-3-il) metanossulfonamida, 11-777
[002282] N-(((3R,6S)-1-(6-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro- 6-metilpiperidin-3- il 'metil)metanossulfonamida, 11-778
[002283] N-((1-(6-(azetidin-3-ilóxi)-4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- b]lpiridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida, I- 779
[002284] Compostos adicionais de Fórmula Ill foram preparados usando metodologias similares àquelas descritas nos exemplos 1 a 111 acima:
[002285] 3-(2-fenilpiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina, 111-15
[002286] 2-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)octa-hidro-6H- pirido[1,2-a]pirazin-6-ona, 111- 16
[002287] Compostos adicionais de Fórmula IV foram preparados usando metodologias similares àquelas descritas nos exemplos 1 a 111 acima:
[002288] 3-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida, IV-700
[002289] 3-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-S5-metoxipirimidin-4- i)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida, IV-701
[002290] 4-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-5-i1)-2-(1H-pirazol-4-il) morfolina, 1V-702
[002291] (S)-N-((4-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol-5-il) morfolin-2-il) meti) metanossulfonamida, IV-703
[002292] 2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(3-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-i1)-1,2,4-tiadiazol-5-il)morfolina, IV-704
[002293] (S)-N-((4-(3-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 1,2 4-tiadiazol-5-il) morfolin-2-il) meti) metanossulfonamida, IV-705
[002294] 3-(4-(3-(4H-1,2 4-triazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina, IV-752
[002295] 3-(2-((3R,58)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-S-metilpiperidin-1- iI)pirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-754
[002296] 3-(2-((3S,5R)-3-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-755
[002297] -(2-((3R,5S)-3-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-i)piperidin-1- i)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-756
[002298] 3-(2-((3R,5R)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-5-metilpiperidin-1- il)pirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-757
[002299] 3-(2-((3R,5R)-3-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-758
[002300] 3-(2-((3S,5S)-3-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1- iI)pirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-759
[002301] (2R,6R)-2-metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, IV-760
[002302] (28S,6S)-2-metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, IV-761
[002303] (2R, 6S)-2-metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, IV-762
[002304] (28S,6R)-2-metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il) morfolina, IV-763
[002305] 3-(4-((3R,58)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-S5-metilpiperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-764
[002306] 3-(2-((38,5R)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-5-metilpiperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-765
[002307] 3-(2-((38R,5R)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-766
[002308] 3-(2-((3S,58S)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-5-metilpiperidin-1- iI)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-767
[002309] 3-(4-((3S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-768
[002310] 3-(4-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- iI)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-769
[002311] 3-(4-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-770
[002312] 3-(4-((3S8S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, IV-771
[002313] (((3S,5R)-1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)pirimidin-4-i1)-5- metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-16-sulfanona, IV-772
[002314] (((3S,5R)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4- iI)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-16-sulfanona, IV-773
[002315] (3S,5R)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-11)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-01, — IV- TT4
[002316] (3R,5S)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol, IV-775
[002317] (3R,5R)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol, IV-776
[002318] (3S,58)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-01, IV-777
[002319] ciclopropil((2R,3S,68S)-3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- i)metanona, IV-778
[002320] ((2R,38,6S)-3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-
i)(isoxazol-4-il)metanona, IV-779
[002321] Um composto adicional de Fórmula V foi preparado usando metodologias similares àquelas descritas nos exemplos 1 a 111 acima:
[002322] 2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(2-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol- B5-il) pirimidin-4-il) morfolina, V-20 Exemplo 113: Ensaio de inibição de enzima GCN2
[002323] Compostos foram analisados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de GCN2 cinase usando um ensaio de polarização por fluorescência Transcreenerº ADP? que detecta níveis ADP (Bell- Brook Labs, WI). Ensaios foram analisados em um tampão consistindo em Tris-HCl a 25 mM (pH 7,5), NaCl a 50 MM, MgCl a 10 mM e DTT a 1 mM. Concentrações de substrato final foram ATP a 280 uM e substrato peptídico a 200 uM (H-Gly-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser- Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-OH [(RS);], Bachem, Suíça). Ensaios foram realizados a 25ºC na presença de uma concentração final (típi- ca) de GCN2 cinase a 4 nM.
[002324] Um tampão de ensaio contendo GCN2 cinase e (RS)7 foi preparado. 4,7 ul desta solução mãe foram colocados por cavidde de uma placa de microtítulo de 384 cavidades, baixo volume, preta (por exemplo, catálogo número 3676, Corning Inc., NY). A isto, foi adicio- nado 0,65 uM de DMSO contendo diluições seriais do composto teste (concentrações finais típicas de composto teste foram de 0 a 8 uM). À placa foi incubada durante 10 minutos a 25ºC antes da adição de 4,7 ul de tampão de estoque de ATP para iniciar a reação da enzima. À reação foi deixada prosseguir durante 1 hora a 25ºC, antes da adição de 10 ul de tampão de detecção (consistindo em concentrações apro- priadas de anticorpo ADP? e traçador ADP Alexa633 em 1 x tampão de interrupção e detecção como fornecido por BellBrook Labs). A reação foi deixada incubar durante 1 hora a 25ºC, antes da medição do sinal de polarização por fluorescência (MP) em cada cavidade usando uma leitora PHERAstar FS (BMG Labtech, Alemanha).
[002325] Valores de polarização por fluorescência foram normalizados para uma curva padrão da placa consistindo em várias relações de ATP para ADP em tampão de ensaio para uma concentração total final de 280 uM, 9,4 uL de cada tampão da relação ATP:ADP foram adicionados à placa juntamente com 0,65 ul de DMSO, antes da adição de tampão de detecção, para imitar volumes e condições de ensaio. A curva pa- drão foi usada para converter mP obtidos de cavidades teste em per- centagem de ATP convertido em ADP. A percentagem de inibição da atividade da enzima foi então calculada em cada dose de composto. Valores ICso e Kitapp) (usando ensaio conhecido e parâmetros cinéticos) foram calculados de dados de inibição da percentagem usando um al- goritmo de firme ligação não linear. Toda a análise de dados foi realiza- da usando o pacote do software Screenerº (Genedata, Suíça). Tabela 9: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula |l +++ para Ki < 10 nM; ++ para Ki em uma faixa de 10 nM - 1 UM; + para Ki > 1 UM; -—-— quando nenhum dado disponível a | Le O as TO as | a | a | a | e | e | a | e |
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Composto de fórmula Il GCN?2 (Ki) oa e | ss OO Lo OE Es TE Ls E [| sã Lo IO
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Tabela 10: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula Il +++ para ICso < 10 nM; ++ para ICso na faixa de 10 nM - 1 UM; + para ICso > 1 UM Tabela 11: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula III +++ para Ki < 10 nM; ++ para Ki na faixa de 10 nM - 1 UM; + para Ki > 1UM; ---- quando nenhum dado disponível a | a | a ares | os TOR a | are |
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LL ATOR a TOR e | es | re | Tabela 12: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula IV +++ para Ki < 10nM; ++ para Ki in 10NM-100nM range; + para Ki 100nM-1 UM; * para Ki > 1 uM; --— quando nenhum dado disponível vas JE Eva JE Ev [E vas JE Evo IE ea aver aver Rj aver ae Loo avr | | Loo avo | Poa Rj ea [| ava8 | Q— Ea EE vs [ava E " [No A [| 8 | [vo A vao A oa Tabela 13: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula IV +++ para ICso < 10 NM; ++ para ICso na faixa de 10NM - 1UM; + para ICso > 1 Mm
Tabela 14: Atividade da Enzima para Compostos de Fórmula V +++ para Ki < 10nM; ++ para Ki na faixa de 10NM - 100nM; + para Ki 100nM - 1UM; --- quando nenhum dado disponível
Exemplo 114: Ensaio de inibição celular de GCN2
[002326] Compostos podem ser analisados quanto à sua capacidade de inibir GCN2 intracelular usando um ensaio AlphaScreen (Perkin Elmer) para detectar a fosforilação do substrato elPF2a de GCN2 em células tratadas com borrelidina. Células U2OS são semeadas a 5.000 células por cavidade em placas de poliestireno brancas de 384 cavi- dades (Corning 3570) em meio McCoy's 5A (GIBCO 26600-023) su- plementado com 10% de soro bovino fetal (SAFC 12103C), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma PO0781), e L-glutamina a 2 mM (Sigma G7513), e deixadas aderir durante a noite a 37ºC em CO, a 5%. Os compostos são em seguida adicionados ao meio celular de uma concentração final de 40 UM em diluições seriais de 4 vezes. Borrelidina (FluoroChem MO01440) é imediatamente adicionada às ca- vidades para uma concentração final de 10 uM e as células são incu- badas durante 1 hora a 37ºC em CO». Após 1 hora de tratamento com borrelidina, o meio é removido, e as células são lisadas com tampão de lise (TGR BioSceinces TGRLB) em temperatura ambiente.
[002327] Um kit de ensaio AlphaScreen SureFire P-elF2a (Ser51) (Perkin Elmer TGREIF2S) foi usado para medir os níveis de elF2a fos-
forilado em Serina 51. Contas aceptoras ligadas ao anticorpo Ser51 de elF2a antifosforilado (TGR BioScience 6760617) são adicionadas ao homogeneizado celular (diluído 1:250 em uma mistura de ativação (TGR BioScience TGRAB) e tampão de reação (TGR BioScience TGREIF2S) preparado imediatamente antes do uso). A placa é em se- guida incubada durante 2 horas em temperatura ambiente no escuro. Contas doadoras ligadas ao anticorpo anti-elP2a (TGR BioScience 6760617) foram em seguida adicionadas (diluídas 1:100 em tampão de diluição (TGR BioScience TGRDB) preparadas imediatamente an- tes do uso). A placa é em seguida incubada durante a noite em tempe- ratura ambiente no escuro.
[002328] As placas são analisadas em uma leitora de placa PHE- RAstar FS compatível com a Alpha Technology (BMG Labtech Versão
1.14) para quantificar os níveis de Ser51 de elF2a fosforilado. A inibi- ção percentual de elF2a fosforilado é calculada por comparação com cavidades de controle estimuladas com borrelidina apenas. Estes da- dos são plotados quanto à concentração de composto e as ICsos são determinadas usando o Genedata Analyzer (Genedata AG Versão
12.03). Tabela 15: Atividade Celular para Compostos de Fórmula |l (en- saio biomarcador) +++ para IC50 < 0,5 UM; ++ para IC50 na faixa de 0,5 uM - 5 UM; + para ICso > 5 UM; ---- quando nenhum dado disponível a | a | a | a | a |
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Composto de Fórmula Il Biomarcador GCN2 (ICs50)
Composto de Fórmula Il Biomarcador GCN2 (ICs50) asas HO | e e
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Composto de Fórmula Il Biomarcador GCN2 (IC50) 1-648 Po o ess | ass a | en e La TO E Fog TE Ls DE e Ls TO E Ls TO E Lo TE Ea TE ro DE Lo DE e Log TO Les TO Fes TE rs RO re Ler E Fes TO Fe TE [e Lora E
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Tabela 16: Atividade celular para compostos de Fórmula Ill (en- saio biomarcador) +++ para ICso < 0,5 UM; ++ para IC5o na faixa de 0,5 uM - 5 UM; + para IC5so > 5 UM; --— quando nenhum dado disponível a a O IS am am am am ar Lam Lo TOR
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Tabela 17: Atividade Celular para compostos de Fórmula IV (en- saio biomarcador) +++ para ICso < 0,5 UM; ++ para IC5o na faixa de 0,5 uM - 5 UM; + para IC5o > 5 UM; --- quando nenhum dado disponível Fo e
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Como eo Lo Lo E Loo De Fora TE Lo DE Er OE asa "o Evo TE Lo TE Tabela 18: Atividade celular para compostos de Fórmula V (ensaio biomarcador) +++ para ICso < 0,5 UM; ++ para IC50 na faixa de 0,5 UuM - 5 UM; + para ICso > 5 UM; ---- quando nenhum dado disponível a o | MB | | Exemplo 115: Ensaio de IL-2 Humana para inibição de GCN2
[002329] O microambiente de tumor é profundamente imunossu- pressiva. Isto pode ser atribuído à depleção de aminoácidos (como arginina e triptofano) que desencadeia a ativação de GCN2 em células imunes, incluindo célula T e células mieloides. Em células T, a ativa- ção de GCN2 leva à redução de funções efetoras de células T CD8 e indução e/ou manutenção de T-regs imunossupressivas. A inibição dessa resposta imunossupressiva por inibidores de GCN2 possibilita uma resposta imunológica anticâncer por ativação de células T efeto- ras. Aqui descrevemos um sistema in vitro que estabelecemos usando células T humanas estimuladas em condição de baixo aminoácido de modo a abranger a biologia GCN2. O método descrito envolve a mo- dulação de níveis de IL-2 secretados por células T humanas em res- posta aos inibidores de GCN2 descritos aqui.
[002330] RPMI livre de aminoácido foi reconstituído com todos exce- to um dos aminoácidos encontrados em RPMI padrão (por exemplo, Arginina, Triptofano), 10% de soro bovino fetal extraído com carvão vegetal, 100 Unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomici- na. Células T pan humanas primárias foram isoladas usando o Pan T Cell Isolation Kit, humano (MACS Miltenyi biotech Cattt Número de or- dem 130-096-535) a partir de cones de aférese e 5x10*células T pan por cavidade. As células T purificadas são semeadas em Placas Mi- crowell de Base Redonda de Poliestireno de 96 cavidades Nunc'"Y (as células são repousadas em meio No TRP em um tubo Falcon de 15 ml na incubadora durante 30 a 45 minutos enquanto titulações para tripto- fano e o composto inibidor de GCN2 são feitas). Uma matriz de placa foi desenvolvida para titular tanto um inibidor de GCN2 quanto o ami- noácido de interesse que varia da condição "No Aminoácido", até a concentração encontrada no meio RPMI regular (20 uM para TRP e 950 uM para Arginina). As células foram incubadas durante 30 minutos a 37ºC com o inibidor de GCN2 e em seguida estimuladas com 5x10º anti-CD3/CD28 dynabeadsO por cavidade. Após 96 horas de incuba- ção o nível de IL-2 no sobrenadante foi medido usando ELISA (R&D systems Cattt DY202 (DuoSet ELISA de IL-2 Humana). Os dados fo- ram plotados no software GraphPad Prism e ECs5o é calculada.
Tabela 19. Valores EC5s9º com base na secreção de IL-2 de células T +++ para ECso < 100 nM; ++ para ECs5o na faixa de 100 uM 500 nM; + para ECso > 500 nM
[002331] Embora tenhamos descrito várias modalidades desta in- venção, é evidente que novos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e méto- dos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta in- venção seja definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula |: (Rº), (RX (e) (R), Es) (3 (Rm
LU ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : O anel A é selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel hete- rocíclico monocíclico parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundidos a um anel aromático de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espiro- cíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicí- clico parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromáti- co monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en-
xofre ou Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico satu- rado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado de 7 a 12 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; (RX (Rd), = (RX A (RO
TV O E SN Fe e O Anel Bé. eo. Sã ó Sã. Po, (R), (R (Rh 4 2 S AN às (R
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OS cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1. alifático, a anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre; ou dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto pa- ra formar uma cadeia C2.4 alquileno bivalente;
dois grupos R são opcionalmente tomados em conjunto com seus átomos intermediários para formar um anel monocíclico sa- turado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituídos tendo O a 4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído por halogênio; cada de R' é inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, -CN,-NO>z,-C(O)R,-C(0)OR,- C(O)N(R)2,- C(O)N(R)S(O)2R, -C(O)N=S(O)(R)2, -N(R)2, -N(R)C(OJR, - N(R)C(O)N(R)a, - N(R)C(O)JOR,-N(R)S(O)2R,-N(R)S(O)2N(R)2,-OR,- ON(R)SO2R,-P(O)(R):, -SR, - S(OJR, -S(O):R, -S(O)(NHJ)R, - S(O)aN(R)2, -S(NH2)(O)OH, -N=S(O)(R), - C(R):S(=O)(=NH)R,- C(IR)NHSO2CH3,-CD3,-CD2aN(R)S(O)2R ou R; ou:
dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar =O, =NH ou =NS(O)2R; ou dois grupos R' são opcionalmente tomados em conjunto para formar uma cadeia C2.4 alquileno bivalente;
cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio,
-CN,-C(O)N(R')2,-OR',-N(R')2,-S(O)2R,- S(O)2aN(R)2,-O-fenila ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou heterociclo monocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Rº? é hidrogênio, halogênio, -CN,-OR', -N(R')2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, fenila ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S(O)(R)2, -N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros, tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre; mé o, 1,2,3,40u5; néoO, 1ou2; péloulte gébloul.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Anel A é Het.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- (Rh 3 (R) er EA A do pelo fato de que anel B é RA, ON . Ou (RX.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- (R (R), O, DO, W Pr do pelo fato de que anel C é X n *% N É (R, 4 (RÔ) (Rº), (Rº MM mA MM ão > AA > Ay hay AA ÃO Ao (Rd (R% F (R), (R), AÇO OL AN Rh rr ESA LE LO, " v POCNOS ENO mESOEO [) (Rº) (Rº), (Ré E 5 se NO Md DR), e SEA SN Tt a ; , ; ou É Y
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que cada de R' é independentemente hidrogênio, ha- logênio, -CN, -C(O)R, -C(O)JOR, -C(O)N(R)2-C(O)N(R)S(O)-R,- C(O)N=S(O)(R)2,-N(R)2, -N(R)C(O)JR, — -N(R)C(O)N(R)2,-N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R,-N(R)S(O)2N(R)2,-OR,-ON(R)SO2R- — P(O)(R), — -SR, -S(OIR, —-S(O)LR, -S(O(NHIR, -S(O)N(R), -S(NH2)(O)OH, -N=S(O)(R)s, - C(R)S(=FO)(=NH)R, -C(R)NHSO-CH3, -CDs, -CD2N(R)S(O)2R ou R.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que cada de R? é independentemente hidrogênio, ha- logênio, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', -N(R')) ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R? é hidrogênio, halogênio, -CN,-OR',-N(R')] ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.3 alifático ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heterocíclico es- pirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros, tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- q N.., NON
OS SO do pelo fato de que Anel B é R eoAnelC é
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracíteri- zado pelo fato de que possui uma das fórmulas X-a, X-b ou X-c: (Ra NE ã (Ra Ses Rº E a xa xp (Rd. Nes 1 A m xe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
7I10 (R4 A (R9, x A ú IRA Da ao zado pelo fato de que o Anel B é eoAnelCé N .
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que possui uma das fórmulas XVIl-a, XVIl-b ou XVII- Cc: (Rº), (Rº), 3 né 1 Rº E 1 RX RR Rm RR RS (Rm
RO NA TS N NA AO (U SN Cs É DR) Ç DR) n No ' No XVIl-a XVII-b (R$, 2 (R 9 (Rm
SO O
M E Ç mta
SW Nº º XVII-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que possui uma das fórmulas XXIX-a, XXIX-b ou XXIX-c: 2 OX Rm O (Rm NO (Rm ú N Ná SN NA w N NX FP r ts r Lo MH MH Sd.
F F É F É F XXIX-a XXIX-b XXIX-e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que m é 1, 2, 3,4 ou 5, em par- ticular 1, 20u 3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado daqueles representa- dos nas Tabelas 1 a 4.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um transportador, adjuvante ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
17. Método de inibição de GCN2 em um paciente ou amos- tra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente ou contatar a referida amostra biológica com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou uma composição farmacêutica do mesmo.
18. Método de tratamento de um distúrbio, doença ou con- dição mediada por GCN2 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio, doença ou condição mediada por GCN?2 é selecionada do grupo que consiste em condições inflamató- rias, condições imunológicas, condições autoimunes, condições alérgi- cas, condições reumáticas, condições trombóticas, câncer, infecções, doenças neurodegenerativas, doenças degenerativas, doenças neu- roinflamatórias, doenças cardiovasculares, e condições metabólicas.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor sólido, em que o tumor sólido origina-se do grupo de tumo-
res do epitélio, a bexiga, o estômago, os rins, de cabeça e pescoço, o esôfago, o colo do útero, a tireoide, o intestino, o fígado, o cérebro, a próstata, o trato urogenital, o sistema linfático, o estômago, a laringe, os ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embrionário, e/ou o pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carci- nomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblasto- mas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama ejou mela- noma maligno, e um tumor do sangue e sistema imune.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a condição autoimune é artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, síndrome de Sjógrens ou rejei- ção ao órgão transplantado.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a condição metabólica é diabetes.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença degenerativa é osteoartrite.
24. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a condição inflamatória é asma, doença do intesti- no inflamatória ou arterite de célula gigante.
25. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença cardiovascular é uma lesão isquêmica.
26. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença neurodegenerativa é Doença de Alzhei- mer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária Tipo Dutch de amiloidose, angiopatia amiloide cerebral, doença de Creutzfeldt- Jakob, demências frontotemporal, doença de Huntington ou doença de Parkinson.
27. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a infecção é causada por leishmania, micobactéria,
incluindo M. leprae, M. tuberculosis e/ou M. avium, plasmodium, vírus da imunodeficiência humana, vírus Epstein Barr, vírus do Herpes sim- ples ou vírus da hepatite C.
28. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio, doença ou condição mediada por GCN?2 é um câncer e o método também compreende administrar um segundo agente para o tratamento de câncer.
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