TW201833120A

TW201833120A - 芳基噁唑啶酮抗生素化合物

Info

Publication number: TW201833120A
Application number: TW107105413A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾利茲; 喬治魯迪; 柯奈利亞宗布倫
Original assignee: 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
Priority date: 2017-02-17
Filing date: 2018-02-14
Publication date: 2018-09-16
Also published as: MX2019009558A; EA201991891A1; US10633395B2; KR20190120259A; WO2018149960A1; EP3583108A1; US20190367532A1; AU2018222646A1; BR112019013430A2; EA038989B1; CA3050357A1; JP2020507568A; CN110291093A

Abstract

本發明係關於式I之芳基噁唑啶酮化合物：

Description

芳基噁唑啶酮抗生素化合物

本發明係關於新穎芳基噁唑啶酮化合物、含有其之醫藥組合物及此等化合物在製造用於治療細菌感染之藥劑中的用途。此等化合物為適用抗微生物劑，其針對多種人類及獸醫學病原體(其中包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性的有氧及厭氧細菌)有效且尤其針對綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )及腸內菌科(Enterobacteriaceae) (諸如克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae ))的抗性菌株有效。

大量使用抗生素引起微生物中基於基因的抗性機制急劇增加。現代醫學及社會經濟學行為藉由在例如人造關節中製造病原微生物之緩慢生長境況，且藉由在例如免疫功能不全患者中支持長期宿主儲存而使抗性發展之問題加重。在醫院環境中，增加數目之感染的主要來源金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、腸球菌屬(Enterococcus spp. )、腸內菌科(Enterobacteriaceae)及綠膿桿菌的菌株變為多重抗藥性，且因此難以(若可能)治療：- 金黃色葡萄球菌(S. aureus )對β-內醯胺、喹諾酮(quinolone)及現在甚至對萬古黴素(vancomycin)具有抗性；- 肺炎鏈球菌(S.pneumoniae )變為對青黴素或喹諾酮抗生素及甚至對新穎巨環內酯具有抗性；- 腸球菌(Enteroccocci )為喹諾酮及萬古黴素抗性且ß-內醯胺抗生素對抗此等菌株無效；- 腸內菌為頭孢菌素及喹諾酮抗性且碳青黴烯類失去其功效(例如碳青黴烯類抗性克留氏肺炎桿菌)；- 綠膿桿菌(P. aeruginosa )為β-內醯胺及喹諾酮抗性。此外，多重抗藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸內菌科及綠膿桿菌)之發病率不斷增加以及在使用目前所用抗生素之療法期間已選擇的新出現有機體(如不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)或困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile ))正成為醫院環境中的實際的問題(S. L. Solomon等人, Antibiotic Resistance Threats In the United States: Stepping Back from the Brink,Academy of Family Physician , 第940頁第89卷, 第12期, 2014年6月15日)。因此，對於在細菌(尤其綠膿桿菌及腸內菌科，諸如克留氏肺炎桿菌)中克服此等多重抗藥性的新穎抗細菌劑存在高的醫療需要。在WO 2010/041194及WO 2014/108832中我們已描述某些芳基噁唑啶酮化合物及其抗微生物性質。

本發明提供具有有利藥理學性質之新穎芳基噁唑啶酮S,S-立體異構體。下文定義本發明之各種實施例： 1) 第一個實施例係關於式I化合物其中Y 表示氫或選自Y¹ 及Y² 之基團或其鹽。 2) 另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中Y 為氫。 3) 另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中Y 為Y¹ 。 4) 另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中Y 為Y² 。

如實施例3)及4)之化合物在生物相關環境(亦即在磷酸酶、酯酶、硫酸酯酶或其任何適合等效物存在下)中能夠去除基團Y¹ 或Y² 。在該環境中該等化合物通常轉化成如實施例1)之化合物。如實施例1)至4)中任一項之化合物針對細菌及細菌類有機體為尤其活性的。其可因此尤其適用於在人類及獸醫學中預防及化學治療由此等病原體造成之局部及全身性感染以及與細菌感染有關之病症，該等病症包含：與肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )感染有關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、 C組及G組鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae )或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum )感染有關之咽炎、風濕熱及腎絲球腎炎；與嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila ,)、肺炎鏈球菌(S. pneumonia )或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )感染有關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus ) (包括對已知抗菌劑具有抗性之菌株，該等抗菌劑諸如但不限於β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氯黴素、四環素及巨環內酯)造成之血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus )等)、釀膿鏈球菌(S. pyogenes )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C-F組鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、微小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium spp. ,)或韓瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae )感染有關之無併發症的皮膚及軟組織感染及膿腫，以及產後熱；與金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌物種感染有關之無併發症的急性泌尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、杜氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum) 、尿素黴漿菌(Ureaplasma urealyticum )或淋病雙球菌(Neiserria gonorrheae )感染有關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌或A、B及C組鏈球菌感染有關之毒素疾病(食物中毒及中毒性休克綜合症)；與沙眼披衣菌(C. trachomatis )、淋病雙球菌(N. gonorrheae )、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或李氏菌屬(Listeria spp.)感染有關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎。前面所列感染及病原體僅解釋為實例且決不作為限制。如實施例1)至4)中之一者的化合物可用於製備藥劑，且適用於預防或治療選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染（無論併發或無併發症的)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)、菌血症、心內膜炎、腹內感染、胃腸道感染、泌尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染或眼科感染，且尤其用於預防或治療選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論併發或無併發症的)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)及菌血症。如實施例1)至4)中之一者的化合物可進一步用於製備藥劑，且適用於治療由以下介導之感染：革蘭氏陽性細菌(諸如金黃色葡萄球菌、仙人掌桿菌(Bacillus cereus )、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp. )及痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes ))，尤其選自由以下組成之群的革蘭氏陽性細菌：仙人掌桿菌、炭疽芽孢桿菌及痤瘡丙酸桿菌。尤其，如實施例1)至4)中之一者的化合物可用於製備藥劑，且適用於治療由金黃色葡萄球菌(尤其喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌細菌)介導之細菌感染。如實施例1)至4)中之一者的化合物可進一步用於製備藥劑，且適用於治療由革蘭氏陰性細菌(諸如大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌及其它腸內菌科、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )、奈瑟氏腦膜炎菌(Neisseria meningitides )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )及類桿菌屬(Bacteroides spp ))介導之感染，尤其選自由以下組成之群的革蘭氏陰性細菌：大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、卡他莫拉菌及奈瑟氏腦膜炎菌。尤其，如實施例1)至4)中任一者之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且適用於治療由克留氏肺炎桿菌(尤其多重抗藥性或喹諾酮抗性克留氏肺炎桿菌)及綠膿桿菌介導之細菌感染。本發明之一個態樣因此係關於如實施例1)至4)中之一者的化合物用於製造供預防或治療細菌感染(尤其此前提及的由革蘭氏陰性細菌介導之感染中之一者或此前提及的由革蘭氏陽性細菌介導之感染中之一者)用之藥物的用途。本發明之另一態樣係關於如實施例1)至4)之化合物中之至少一者作為藥劑之用途。然而本發明之另一態樣係關於一種組合物，該組合物包含如實施例1)至4)之化合物中之至少一者及另外至少一種治療上惰性的賦形劑。根據本發明之醫藥組合物含有如實施例1)至4)之化合物中之至少一者作為活性劑及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其它已知抗生素。可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式（參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽（視情況與其他有治療價值的物質組合）與適合之無毒、惰性、治療學上相容的固體或液體載劑材料及（視需要）常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型（galenical administration form）來實現醫藥組合物之製備。如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽之物種可用如實施例1)至4)中之一者的化合物治療。在本文中對如實施例1)至4)中之一者的化合物之任何提及應理解為亦指代此類化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。如實施例1)至4)之化合物可例如以用於經腸投與或尤其非經腸投與(尤其靜脈內施用)之醫藥組合物形式用作藥劑。本發明之另一態樣涉及用於在患者中預防或治療、較佳治療細菌感染之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至4)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明提供用於在患者中預防或治療由革蘭氏陰性細菌介導之細菌感染(尤其由肺炎克雷伯氏菌細菌、且尤其多重抗藥性或喹諾酮抗性肺炎克雷伯氏菌及綠膿桿菌介導之細菌感染)之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至4)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供在患者中用於預防或治療、較佳治療由革蘭氏陽性細菌介導之細菌感染(尤其由金黃色葡萄球菌、尤其喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌介導之細菌感染)的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至4)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之式I化合物亦可用於清潔目的，例如自手術儀器、導管及人工植入物移除病原性微生物及細菌；使表面、室內或區域無菌。出於此類目的，可將式I化合物含於溶液、懸浮液/乳液、噴霧、凝膠及/或乾燥粉末調配物中。如實施例1)至4)之化合物亦可用於獸醫學應用，諸如在家畜及伴侶動物中治療感染。其可進一步構成用於保藏無機及有機材料之物質，特定言之，所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。如實施例1)至4)中任一者之化合物適用於在人類及獸醫學中用作活性化學治療化合物及用作保藏無機及有機材料之物質，特定言之所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。本發明亦包括經同位素標記、尤其² H (氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，除了一或多個原子各由具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常所見之原子質量不同的原子置換。經同位素標記、尤其² H (氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明範疇之內。用較重同位素² H (氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如體內半衰期增加或劑量需求降低，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，產生例如改良之安全型態。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可類似於下文所述之方法來製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸加成鹽及/或無機鹼或有機鹼加成鹽。關於參考文獻，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.』, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』, Johan Wouters及Luc Quéré (編), RSC Publishing, 2012。術語「預防(prevention)」應理解為等效於術語「預防(profilaxis)」。此外，如本文所使用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。可使用下文描述之程序根據本發明製造式I化合物。製備式 I 化合物 本說明書及實例通篇使用以下縮寫： Ac 乙醯基 aq. 水溶液 Boc 第三丁氧基羰基 CHO 中國倉鼠卵巢 CC 管柱層析法 DAD 二極體陣列偵測 DCM 二氯甲烷 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMFN, N- 二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMPK 藥物代謝藥代動力學 DMSO-d6 氘化二甲亞碸 EA 乙酸乙酯 ELSD 蒸發光散射偵測器 ESI 電灑離子化法 Et 乙基 ex. 實例 Hept 庚烷 HPLC 高壓液相層析 HV 高真空條件 LC 液相層析 min 分鐘 sec 秒 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MS 質譜法 NMR 核磁共振 org. 有機製備型HPLC (prep-HPLC) 製備型高壓液相層析法 rt 室溫 sat. 飽和 TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 t_R 滯留時間(液相層析) UV 紫外光所有溫度係以℃陳述。除非另外指示，否則反應在室溫下進行。所用之分析方法 採用0.2 mm板：Merck，矽膠60 F₂₅₄ 進行分析 TLC 特性描述。採用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物進行溶離。用UV或用KMnO₄ 溶液(10 g)、Na₂ CO₃ (20 g)及H₂ O(1 L)在後續加熱之情況下進行偵測。使用Brunschwig 60A矽膠(0.032至0.63 mm)或使用ISCO CombiFlash系統及預填充SiO₂ 盒來執行管柱層析 (CC)，使用具有適當梯度之Hept-EA或DCM-MeOH混合物來進行溶離。 ¹ H-NMR (400 MHz，Bruker Avance 400或500 MHz，Bruker Avance 500 Cryoprobe)用於表徵化合物。化學位移δ以相對於所用溶劑之百萬分率為單位提供；多峰性：s = 單峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，p = 五重峰，hex = 六重峰，hep = 七重峰，m = 多重峰，br. = 寬峰；耦合常數J以Hz為單位提供。LC-MS 用以作為替代方案表徵化合物(使用安捷倫(Agilent) G4220A之Thermo Finnigan MSQPlus)。分析型LC-MS資料已使用以下各別條件獲得： ● MS1資料： o 柱：Zorbax SB-Aq，3.5 μm，4.6 × 50 mm； o 注射體積:1 μL； o 柱烘箱溫度：40℃； o 泵：Dionex HPG-3200RS； o 補給泵：Dionex ISO-3100SD； o DAD：Dionex DAD-30000RS； o MS：Thermo MSQ Plus； o ELSD：Sedere Sedex 85； o 偵測：UV 210 nm，ELSD及MS； o MS離子化模式：ESI+； o 溶離劑：A：H₂ O + 0.04% TFA；及B：MeCN； o 流動速率：4.5 mL/min； o 梯度：5% B (0.00 min至0.01 min)，5%B至95%B (0.01 min至1.00 min)，95% B (1.00 min至1.45 min)。 MS2資料： o 柱：Zorbax RRHD SB-Aq，3.0×50 mm，1.8 µm； o 注射體積：0.30 μL； o 柱烘箱溫度：40℃； o 泵：安捷倫G4220A二元泵； o 補給泵：無； o DAD：安捷倫G4212A； o MS：Thermo MSQ Plus； o ELSD：Sedere Sedex 90； o 偵測：UV 210 nm，ELSD及MS； o MS離子化模式：ESI+； o 溶離劑：A：H₂ O + 0.04% TFA；及B：MeCN； o 溶離劑流動速率：0.8 mL/min； o 梯度：5% B至95% B (0.0 min至1.20 min)，95% B (1.20 min至1.90 min)。 MS3資料： o 柱：Waters BEH C18，3.0×50 mm，2.5 μm； o 溶離劑：A：H₂ O/NH₃ (c(NH₃ ) = 13 mmol/L；及B：MeCN； o 其他方面如獲得MS1資料之相同參數。經給定以用於每一經測試化合物之相應[M+H⁺ ]峰值以及滯留時間(t_R )之十進位之數目取決於實際所使用LC-MS器件之準確度。所用之生物方法 細菌生長最低抑制濃度 ：最低抑制濃度(MIC；mg/L)藉由微量稀釋方法在經陽離子調節之Mueller-Hinton培養液中測定，所述微量稀釋方法遵循在「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically 」, 經批准之標準. 第7版, 臨床及實驗室(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)文件M7-A7, 美國賓夕法尼亞州威恩(Wayne, PA, USA) (2006)中。對於化合物評估其造成DNA損傷之能力之基因毒理學測試 在哺乳動物細胞分析(CHO細胞)中在體外進行。在用增加濃度之測試化合物處理24小時的單核及雙核細胞中研究微核、較小DNA染色之顆粒在細胞核外的形成。DNA用Hoechst 33342染色(Mutat Res. 630:1-13, 2007)，藉由高含量篩選顯微鏡(Opera Phenix，Perkin Elmer)讀取且藉由使用Harmony之最佳化演算法評分。與有效的細胞結合之微核經計數，且若有效細胞之分數為≥0.2則將微核形成之誘導作為相對於未經處理細胞之比率列表。細胞色素 P450 抑制：此體外分析之目標為使用人類肝臟微粒體及同功異型物特異性標記物反應評估人類細胞色素P450 (CYP450)同功異型物3A4、2C9及2D6之潛在抑制。此等資料(亦即IC50；半最大抑制濃度)應允許估計化合物與經由相同細胞色素P450同功異型物代謝之共投與藥物之藥物-藥物相互作用的潛能。此可影響體內血漿水準且潛在地引起不利的藥物反應或毒性。技術上，特異性標記物-P450酶之受質與人類肝臟微粒體在測試化合物存在/不存在下一起培育。測試化合物對於標記物反應之抑制作用在含有0-100 µM測試化合物之培育中測定。抑制作用藉由不同化合物濃度對標記物反應之代謝物形成的影響來測定。代謝物之形成藉由LC-MS分析來測定。代謝穩定性 ：來自不同物種之亞細胞肝臟部分及初級肝細胞用以測定化合物在各種物種中之體外固有清除率。肝臟微粒體及肝細胞體外半衰期方法可為量測體外固有清除率之合適方法，其可比例增大至體內狀態且用於預測人類清除率(Obach等人，1997)。對於此方法，在最終化合物濃度處於1 µM下，肝臟部分在亞細胞肝臟部分中培育高達45分鐘或初級肝細胞中培育2小時。母化合物之消失藉由LC-MS分析來測定且固有清除率自其化合物消失之斜率來計算。合成製備 實例 1 ： (S )-1-{3-[(S )-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基胺基 }-1,2- 二氫 - 吡咯并 [3,2,1-ij ] 喹啉 -4- 酮：將(S)- 1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮(3.00 g；根據WO2010/041194製備)及3-[(S)- 2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙醛(5.05 g；根據WO2010/041194製備)於DCM/MeOH (5-1，50 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌1小時。使混合物冷卻至0℃，用NaBH(OAc)₃ (5.05 g；市售)處理且在0℃下攪拌1小時。反應混合物藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液淬滅。分離兩個相且水層用用DCM/MeOH (9-1)萃取。經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下移除且殘餘物藉由CC (DCM/MeOH 19:1至9:1)純化，獲得標題化合物(4.68 g；63%產率)。MS1 (ESI, m/z): 462.02 [M+H⁺ ]；t_R = 0.54 min。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H)。實例 2 ： ((S )-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,2,1-ij ] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S )-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺基甲酸膦醯氧基甲酯 ： 2.i. ((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S)-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺基甲酸氯甲基酯 ：向實例1之化合物(9 g)於DCM (80 mL)中之懸浮液中添加N,N,N',N'- 四甲基-1,8-萘二胺(8.44 g；市售)及氯甲酸氯甲酯(1.91 mL，根據US2004/0152911製備)且將混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加10%檸檬酸，分離各相且用DCM萃取水層。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由CC (DCM/MeOH 19:1)純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(10.09 g；93%產率)。MS1 (ESI, m/z): 553.95 [M+H⁺ ]；t_R = 0.79 min。2.ii. 6-((S)-5-{3-[ 氯甲氧基羰基 -((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )- 胺基 ]- 丙基 }-2- 側氧基 - 噁唑啶 -3- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫 - 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -4- 甲酸 第三丁酯 ：中間產物2.i (4.55 g)於DCM (32 mL)中之溶液經Boc₂ O (1.88 g)及DMAP (50 mg)處理且將混合物在室溫下攪拌90分鐘。溶液用DCM稀釋且添加水，分離各相且用DCM萃取水層。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由CC (DCM/MeOH 1:0至9:1)純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.1 g；76%產率)。MS2 (ESI, m/z): 653.91 [M+H⁺ ]；t_R = 1.04 min。2.iii. 6-((S)-5-{3-[( 二第三丁氧基 - 磷醯基氧基甲氧羰基 )-((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )- 胺基 ]- 丙基 }-2- 側氧基 - 噁唑啶 -3- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫 - 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -4- 甲酸 第三丁酯 ：將中間產物2.ii (5.0 g)於DME (76 mL)及四丁銨磷酸二第三丁酯(4.1 g；市售)中之溶液在55℃下加熱2小時。冷卻至室溫後添加EA及水，且分離各相。水層用EA萃取且經合併之有機層用水、飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由CC (EA/MeOH 1:0至9:1)純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.7 g；74%產率)。MS2 (ESI, m/z): 828.42 [M+H⁺ ]；t_R = 1.09 min。2.iv. ((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S)-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺基甲酸膦醯氧基甲酯 ：將中間產物2.iii (414 mg)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用TFA (0.77 mL)處理。在0℃下攪拌混合物2小時。添加TBME(5 mL)且將所得懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，過濾且在HV下乾燥。將所得固體溶解於MeCN/水(1:1，12 mL)中且凍乾，獲得呈無色凍乾物之標題化合物(276 mg；90%產率)。¹ H NMR (DMSO-d6) δ: 11.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66-7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.15-5.37 (m, 2H), 4.67-4.45 (m, 4H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.74-2.92 (m, 4H), 1.75-1.41 (m, 4H)。MS3 (ESI, m/z): 615.92 [M+H⁺ ]; t_R = 0.42 min。實例 3 ： 3-(2- 膦醯氧基 - 苯基 )- 丙酸 (((S )-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,2,1-ij ] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S )-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺甲醯基氧基 )- 甲酯： 3.i. 3-[2-( 二第三丁氧基 - 磷醯基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸甲酯 ：在0℃下向3-(2-羥苯基)丙酸甲酯(7.5 g；市售)於THF (250 mL)中之溶液中添加四唑(0.45M 於MeCN中，138 mL；市售)及N,N- 二異丙基胺基磷酸二第三丁酯(17.3 mL，市售)，且在室溫下攪拌溶液2小時。添加另外的N,N- 二異丙基胺基磷酸二第三丁酯(6.63 mL，市售)及四唑(0.45M 於MeCN中，18.5 mL；市售)且將所得混合物在室溫下攪拌3.5小時。使混合物冷卻至0℃且逐滴添加30% H₂ O₂ (41 mL)水溶液。混合物在0℃下攪拌0.75小時。將水添加至混合物中且用EA萃取水層。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由CC (Hept/EA 99:1 to 0:1)純化，獲得呈黃色液體狀之標題化合物(9.05 g；58%產率)。MS1 (ESI, m/z): 372.96 [M+H⁺ ]; t_R = 0.91 min。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.53 (s, 18H), 2.67 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。3.ii. 3-[2-( 二第三丁氧基 - 磷醯基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸：向中間產物3.i (9 g)於THF (100 mL)、MeOH (100 mL)及水(50 mL)之混合物中的溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.1 g;市售)，且將混合物在室溫下攪拌1.5小時。蒸發大部分溶劑且用TBME萃取殘餘水層。水層用10%檸檬酸酸化以達到pH 3且隨後用EA萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得呈不穩定黃色固體狀之標題化合物(7.95 g；92%產率)，其直接用於下一步驟中。MS1 (ESI, m/z): 359.22 [M+H⁺ ]; t_R = 0.81 min。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.53 (s, 18H), 2.71 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。3.iii. 3-[2-( 二第三丁氧基 - 磷醯基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸 (((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S)-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺甲醯基氧基 )- 甲酯：向中間產物2.i (2.49 g)於DMF (27 mL)中之溶液中添加中間產物3.ii (1.77 g)及K₂ CO₃ (1.37 g)，且將所得懸浮液在40℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後添加EA及飽和NaHCO₃ ，且分離各相。水層用EA萃取且經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由CC (DCM/MeOH 1:0至19:1)純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.17 g；55%產率)。MS1 (ESI, m/z): 876.54 [M+H⁺ ]; t_R = 0.94 min。3.iv. 3-(2- 膦醯氧基 - 苯基 )- 丙酸 (((S)-4- 側氧基 -1,2- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,2,1-ij] 喹啉 -1- 基 )-{3-[(S)-2- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 )- 噁唑啶 -5- 基 ]- 丙基 }- 胺甲醯基氧基 )- 甲酯：在0℃下向中間產物3.iii (2.16 g)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TFA (2.83 mL)且將溶液在0℃下攪拌3小時。在0℃下添加TBME(25 mL)且將所得懸浮液在該溫度下攪拌10分鐘，且隨後過濾。隨後使所得無色固體懸浮於水(100 mL)中。在劇烈攪拌下緩慢添加飽和NaHCO₃ 直至固體經溶解(pH 8)。水溶液用EA萃取以移除有機副產物。使水層冷卻至0℃且隨後用HCl 1M 酸化以達到pH 1。所得懸浮液經過濾且在HV下乾燥固體。將所得固體溶解於MeCN/水(1:1，60 mL)中且凍乾，獲得呈無色凍乾物之標題化合物(1.58 mg；84%產率)。 MS1 (ESI, m/z): 764.18 [M+H⁺ ]; t_R = 0.67 min。¹ H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-6.20 (m, 3H), 5.79-5.50 (m, 3H), 4.55-4.63 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)。藥理學性質 針對若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試根據本發明之實例1化合物(發明)及參考化合物4 (參考)至9 (參考)。金黃色葡萄球菌A798為多重抗性菌株(尤其喹諾酮抗性)，克留氏肺炎桿菌A-651為多重抗性菌株(尤其喹諾酮抗性)，而大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853為喹諾酮敏感性菌株。相對應的抗菌測試結果提供於以下表1中(MIC以mg/L計)。表 1 在鹼磷酸酶(來自牛腸道黏膜：δP6774-2KU；批次：SLBB1168)或酯酶(來自豬肝臟：δE2884-5KU；批次：129K7010V)存在下、及在鹼磷酸酶及酯酶不存在下針對野生型大腸桿菌A-1261測試本發明的實例2及3化合物(發明)。相對應的抗菌測試結果提供於以下表2中(MIC以mg/L計)。表 2 評估根據本發明之實例1化合物(發明)及參考化合物(參考)之基因毒性潛能，且相對應的測試結果在以下表3中給出。表 3 根據本發明之化合物(發明)及參考化合物(參考)在人類肝臟微粒體中之代謝穩定性及對人類細胞色素P450 (CYP450)同功異型物3A4、2C9及2D6之抑制在以下表4中給出。表 4 出人意料地，根據本發明之實例1化合物不僅展示針對若干菌株之極佳抗微生物活性(表1)，其亦展現優異藥理學性質(表3及4)。根據實例2及3之化合物在生物相關環境中經由形成實例1之化合物展現抗微生物活性(表2)。

Claims

一種式I化合物，其中Y 表示氫或選自Y¹ 及Y² 之基團，或其鹽。
如請求項1之化合物，其為(S)-1-{3-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為((S)-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-{3-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基}-胺基甲酸膦醯氧基甲酯或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為3-(2-膦醯氧基-苯基)-丙酸(((S )-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基}-胺甲醯基氧基)-甲酯或其醫藥學上可接受之鹽。
一種組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物中之至少一者或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項1至4中任一項之化合物，或如請求項5之組合物，其用作藥劑。
如請求項1至4中任一項之化合物，或如請求項5之組合物，其用於預防或治療細菌感染。
如請求項1至4中任一項之式I化合物，或如請求項5之組合物，其用於預防或治療由革蘭氏陰性細菌介導之細菌感染。
如請求項1至4中任一項之式I化合物，或如請求項5之組合物，其用於預防或治療由選自包含以下之群的細菌介導之細菌感染：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )、大腸桿菌(Escherichia coli )及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )。