TW202116782A

TW202116782A - 喹啉酮衍生物

Info

Publication number: TW202116782A
Application number: TW109123809A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾利茲; 喬治魯迪; 蘇珊史契羅德; 柯奈利亞宗布倫
Original assignee: 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
Priority date: 2019-07-16
Filing date: 2020-07-15
Publication date: 2021-05-01
Also published as: WO2021009212A1

Abstract

本發明係關於式I化合物，其可在醫學中用作抗細菌劑。

Description

喹啉酮衍生物

本發明係關於新穎抗細菌化合物、含有該等化合物之醫藥組合物以及此等化合物作為藥劑例如在治療細菌感染中之用途。此等化合物為適用抗微生物劑，其針對多種人類及獸醫學病原體(其中包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)的有氧及厭氧細菌)有效且尤其針對綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )及腸內菌科(Enterobacteriacea ) (諸如肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumonia ))之耐藥性菌株有效。

大量使用抗生素已導致具有基於基因之耐藥機制的微生物急劇增加。現代醫學及社會經濟學行為藉由例如在人造關節中產生病原微生物之緩慢生長情況且藉由例如在免疫功能不全患者中支持長期宿主儲集而加劇耐藥性發展之問題。在醫院環境中，愈來愈多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia )、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、腸內菌科及綠膿桿菌菌株(主要感染源)正變得具有多藥耐藥性且因此難以治療(若不是不可能)-金黃色葡萄球菌(S. aureus )對β-內醯胺、喹啉酮具有耐藥性，且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)具有耐藥性；肺炎鏈球菌(S. pneumoniae )正變得對青黴素(penicillin)或喹啉酮抗生素具有耐藥性，且甚至對新大環內酯具有耐藥性；腸球菌(Enteroccocci )耐喹啉酮及萬古黴素，且β-內醯胺抗生素對此等菌株無效；腸內菌科耐頭孢菌素(cephalosporin)及喹啉酮，且卡巴盤尼姆(carbapenem)正失去其功效(例如，耐卡巴盤尼姆之肺炎克雷伯氏桿菌)；綠膿桿菌(P. aeruginosa )耐β-內醯胺及喹啉酮。此外，多藥耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸內菌科及綠膿桿菌)之發病率不斷增加，且已在使用目前所用抗生素之療法期間選擇的新出現的有機體(諸如不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)或難養芽胞梭菌(Clostridium difficile ))正成為醫院環境中之實際問題(S. L. Solomon等人, Antibiotic Resistance Threats In the United States: Stepping Back from the Brink,Academy of Family Physician , 第940頁, 第89卷, 第12冊, 2014年6月15日)。因此，存在對具有克服細菌(尤其綠膿桿菌及諸如肺炎克雷伯氏桿菌之腸內菌科)中之此等多藥耐藥性之有利特性的新抗細菌劑的高醫療需求。

WO 2014/178008及WO 2017/029602揭示某些抗細菌化合物。本發明提供具有有利藥理學特性之新穎抗細菌化合物。

1)第一實施例係關於式I化合物

式I 其中V 表示O或S(尤其O)；R¹ 表示C_1-4 烷基(尤其甲基或乙基)或C_3-5 環烷基(尤其環丙基)；且R² 表示氫或-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ ；或其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。

本文所提供之定義意欲統一應用於如實施例1)至9)中任一項所定義之式I化合物，且細節上做必要修正後，在整個說明書及申請專利範圍中，除非另外明確地陳述，否則定義提供更廣泛或更狹窄定義。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(及與其組合)而定義且可替換各別術語。若各別實施例或申請專利範圍中未另外明確地定義，則本文所定義之基團未經取代。

單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴鏈。實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3-戊基、2-戊基、1,2-二甲基丙基及2-甲基丁基。單獨或組合使用之術語「C_x-y 烷基」(X及Y各自為整數)係指具有x至y個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴鏈。因此，單獨或與其他基團組合之術語C_1-4 烷基意謂具有一至四個碳原子之分支鏈或直鏈基團。C_1-4 烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基及異丁基；尤其甲基或乙基。

單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至六個碳原子之飽和單環烴環。術語「C_x-y 環烷基」(X及Y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之飽和單環烴環。C_3-5 環烷基之實例為環丙基、環丁基及環戊基；尤其環丙基。

2)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中V 表示O。

3)另一實施例係關於如實施例1)或2)中任一項之化合物，其中R¹ 表示C_1-4 烷基(尤其甲基或乙基)。

4)另一實施例係關於如實施例1)或2)中任一項之化合物，其中R¹ 表示C_3-5 環烷基(尤其環丙基)。

5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中R² 表示氫。

6)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中R² 表示-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ 。

7)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其亦為式II化合物(亦即，式I中之片段1,4-伸環己基具有如式II中所描繪之立體化學名稱)

式II。

8)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(4{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(4{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基甲基)-膦醯基氧基甲氧基羰基-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸；及 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基甲基)-膦醯氧基甲氧基羰基-胺基]-甲基}-環己胺基)-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸。

9)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸；及 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸。

基於如上文中所揭示之不同實施例1)至7)之相關性，以下實施例因此為可能的及預期的，且在此以以下個別化形式具體地揭示： 2+1，3+1，3+2+1，4+1，4+2+1，5+1，5+2+1，5+3+1，5+3+2+1，5+4+1，5+4+2+1，6+1，6+2+1，6+3+1，6+3+2+1，6+4+1，6+4+2+1，7+1，7+2+1，7+3+1，7+3+2+1，7+4+1，7+4+2+1，7+5+1，7+5+2+1，7+5+3+1，7+5+3+2+1，7+5+4+1，7+5+4+2+1，7+6+1，7+6+2+1，7+6+3+1，7+6+3+2+1，7+6+4+1及7+6+4+2+1。

在以上清單中，數字係指根據上文所提供之編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之相關性。不同個別化實施例藉由逗號隔開。換言之，例如「3+2+1」係指實施例3)視實施例2)而定，視實施例1)而定，亦即，實施例「3+2+1」對應於進一步由實施例2)及3)之特徵表徵之實施例1)。

如實施例1)之化合物，其中R² 表示如上文所定義之-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ ，在生物相關環境下(例如在能夠移除基團-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ 之磷酸酯酶或其任何適合等效物存在下)展現抗細菌活性。在該環境中，該等化合物通常轉化為實施例1)之化合物，其中R² 表示氫。式I化合物，其中R² 表示亦被稱作前藥之(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ 。

如實施例1)至9)中任一項之化合物對細菌及細菌類有機體特別有活性。其可因此在人類及獸醫學中特別適用於由此等病原體造成之局部及全身性感染以及與細菌感染有關之病症之防治及化學療法，該等細菌感染包含：與由肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )感染有關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、C組及G鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheria )或溶血放線桿菌屬(Actinobacillus haemolyticum )感染有關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與由嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila )、肺炎鏈球菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumonia )感染有關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌造成之血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎，該等金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌包括對諸如但不限於以下之已知抗細菌劑具有耐藥性的菌株：β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷類、喹啉酮、氯黴素、四環素及大環內酯；與由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci) (亦即，表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌(S. pyogenes )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、鏈球菌組C-F (微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭菌屬(Clostridium spp. )或漢氏巴爾通體(Bartonella hensela )感染有關之無併發症的皮膚及軟組織感染及膿腫及產後發熱；與由金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌屬感染有關之無併發症的急性泌尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與由沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum )、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )或奈瑟氏淋球菌(Neiserria gonorrhea )感染有關之性傳播疾病；與由金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A、B及C組鏈球菌感染有關之毒素疾病；與由沙眼披衣菌(C. trachomatis )、奈瑟氏淋球菌(N. gonorrhoeae )、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌或李斯特氏菌屬(Listeria spp. )感染有關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎。先前所列舉感染及病原體僅解釋為實例且決不作為限制。

如實施例1)至9)中之一者的化合物可用於製備藥劑，且適用於預防或治療選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論併發的或無併發症的)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)、菌血症、心內膜炎、腹內感染、胃腸道感染、泌尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病(Lyme disease)、局部感染或眼科感染，且尤其用於預防或治療選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論併發的或無併發症的)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)及菌血症。

如實施例1)至9)中之一者的化合物可進一步用於製備藥劑，且適用於治療由以下介導之感染：革蘭氏陽性細菌(諸如金黃色葡萄球菌、仙人掌桿菌(Bacillus cereus )、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp. )及痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes ))，尤其選自由以下組成之群的革蘭氏陽性細菌：仙人掌桿菌、炭疽芽孢桿菌及痤瘡丙酸桿菌。特定言之，如實施例1)至9)中之一者的化合物可用於製備藥劑，且適用於治療由金黃色葡萄球菌(尤其耐喹諾酮之金黃色葡萄球菌細菌)介導之細菌感染。

如實施例1)至9)中之一者的化合物可進一步用於製備藥劑，且適用於治療由革蘭氏陰性細菌(諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及其他腸內菌科、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )、奈瑟氏腦膜炎菌(Neisseria meningitides )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )及擬桿菌屬(Bacteroides spp ))介導之感染，尤其選自由以下組成之群的革蘭氏陰性細菌：大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、卡他莫拉菌及奈瑟氏腦膜炎菌。特定言之，如實施例1)至9)中任一者之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且適用於治療由肺炎克雷伯氏桿菌(尤其耐多藥或耐喹啉酮之肺炎克雷伯氏桿菌)及綠膿桿菌介導之細菌感染。

本發明之一個態樣因此係關於如實施例1)至9)中之一者的化合物之用途，其用於製造用於預防或治療細菌感染(特定言之先前提及之由革蘭氏陰性細菌介導之感染中之一者或先前提及之由革蘭氏陽性細菌介導之感染中之一者)之藥劑。

本發明之另一態樣係關於如實施例1)至9)之化合物中之至少一者之用途，其用作藥劑。

本發明之又另一態樣係關於一種組合物，其包含如實施例1)至9)之化合物中之至少一者且進一步包含至少一種治療上惰性的賦形劑。

根據本發明之醫藥組合物含有如實施例1)至9)之化合物中之至少一者作為活性劑且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有額外的已知抗生素。

可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合的無毒、惰性、治療學上相容的固體或液體載劑材料及(視需要)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現醫藥組合物之製備。

如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽之物種可用如實施例1)至9)中之一者的化合物治療。

本文中對如實施例1)至9)中之一者的化合物之任何提及應理解為亦指此等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。

如實施例1)至9)之化合物可用作藥劑，例如呈用於經腸投藥或特別是非經腸投藥(尤其靜脈內施用)之醫藥組合物之形式。

本發明之另一態樣係關於一種用於預防或治療(較佳治療)患者之細菌感染的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至9)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明提供一種用於預防或治療患者之由革蘭氏陰性細菌介導之細菌感染(特別是由肺炎克雷伯氏桿菌，且尤其多藥耐性或耐喹啉酮之肺炎克雷伯氏桿菌及綠膿桿菌介導之細菌感染)的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至9)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供一種用於預防或治療(較佳治療)患者之由革蘭氏陽性細菌介導之細菌感染(特別是由金黃色葡萄球菌，尤其由耐喹啉酮之金黃色葡萄球菌介導之細菌感染)的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至9)中之一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

根據本發明之式I化合物亦可用於清潔目的，例如自手術儀器、導管及人工植入物移除病原性微生物及細菌；使表面、房間或區域無菌。出於此目的，式I化合物可含於溶液、懸浮液/乳液、噴霧、凝膠及/或乾燥粉末調配物中。

如實施例1)至9)之化合物亦可用於獸醫學應用，諸如治療家畜及伴侶動物之感染。其可進一步構成用於保藏無機及有機材料之物質，特別是所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。

如實施例1)至9)中任一項之化合物適合在人類及獸醫學中用作活性化學治療化合物及用作保藏無機及有機材料之物質，特別是所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。

本發明亦包括經同位素標記，尤其經² H (氘)標記之式I化合物，除一或多個原子各自已由具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常發現之原子質量不同的原子置換以外，該等化合物與式I化合物相同。經同位素標記，尤其經² H (氘)標記之式I化合物及其鹽係在本發明之範疇內。用較重同位素² H (氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可引起對細胞色素P450酶之抑制降低，從而產生例如經改良安全概況。在本發明之一個實施例中，式I化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式I化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式I化合物可以類似於下文所描述之方法，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽。關於參考文獻，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.』, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』, Johan Wouters及Luc Quéré (編), RSC Publishing, 2012。

術語「預防(prevention)」應理解為等效於術語「防治(prophylaxis)」。

此外，如本文所使用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。

可根據本發明使用下文描述之程序來製備式I化合物。

製備式 I 化合物 本說明書及實例通篇使用以下縮寫： Ac 乙醯基 aq. 水性 Boc 第三丁氧基羰基 CHO 中國倉鼠卵巢 CC 管柱層析 cPr 環丙基 DAD 二極體陣列偵測 DCM 二氯甲烷 DME 1,2-二甲氧乙烷 DMFN ,N -二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMPK 藥物代謝藥物動力學 DMSO-d6 氘化二甲基亞碸 EA 乙酸乙酯 ELSD 蒸發光散射偵測器 ESI 電灑離子化法 Et 乙基 ex. 實例 Hept 庚烷 HPLC 高壓液相層析 hv 高真空條件 LC 液相層析 LHS 左手側 min 分鐘 sec 秒 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MS 質譜分析 NMR 核磁共振 org. 有機 prep-HPLC 製備型高壓液相層析 rt 室溫 sat. 飽和 SEM 2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基 TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 t_R 滯留時間(液相層析) UV 紫外光

所有溫度係以℃陳述。除非另外指示，否則反應在rt下進行。

分析方法 用0.2 mm盤：Merck，矽膠60 F₂₅₄ 執行分析型 TLC 表徵。用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物執行溶離。用UV或用KMnO₄ (10 g)、Na₂ CO₃ (20 g)及H₂ O(1 L)之溶液在後續加熱之情況下進行偵測；用Brunschwig 60A矽膠(0.032-0.63 mm)或使用ISCO CombiFlash系統及預填充SiO₂ 料筒來執行管柱層析 (CC) ，用具有適當梯度之Hept-EA或DCM-MeOH混合物來進行溶離； ¹ H-NMR (400 MHz，Bruker Avance 400或500 MHz，Bruker Avance 500 Cryoprobe)用於表徵化合物。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm給出；多峰性：s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，p =五重峰，hex =六重峰，hep =七重峰，m =多重峰，br. =寬峰；偶合常數J以Hz給出；LC-MS 用於替代地表徵化合物(Thermo Finnigan MSQPlus與Agilent G4220A)。使用以下各別條件獲得分析型LC-MS資料：LCMS1資料：管柱：Zorbax SB-Aq，3.5 μm，4.6 × 50 mm；注射體積：1 µL；管柱烘箱溫度：40℃；泵：Dionex HPG-3200RS；補充泵：Dionex ISO-3100SD；DAD：Dionex DAD-30000RS；MS：Thermo MSQ Plus；ELSD：Sedere Sedex 85；偵測：UV 210 nm、ELSD及MS；MS電離模式：ESI+；溶離劑：A：H₂ O + 0.04% TFA；及B：MeCN；流動速率：4.5 mL/min；梯度：5% B (0.00 min - 0.01 min)、5% B至95% B (0.01 min - 1.00 min)、95% B (1.00 min - 1.45 min)。針對各經測試化合物之對應[M+H⁺ ]峰值以及滯留時間(t_R )給出的十進位之數目視實際使用之LC-MS裝置之準確度而定。

製備型 HPLC 設備：HPLC泵：Gilson 333/334或等效物；自動進樣器：Gilson LH215(具有Gilson 845z噴射器)或等效物；脫氣器：Dionex SRD-3200或等效物；補充泵：Dionex ISO-3100A或等效物；DAD偵測器：Dionex DAD-3000或等效物；MS偵測器：單四極質量分析器；Thermo Finnigan MSQ Plus或等效物；MRA分離器：MRA100-000分流器或等效物；管柱：Zorbax SB-AQ 30 × 75 mm 5 μm；流動速率：75 mL/min (對於尺寸30 × 75 mm之管柱)；行動相：梯度模式A：水+ 0.5%甲酸(酸性條件)；A：水+ 0.5%氫氧化銨溶液(25%) (鹼性條件)；B：乙腈。

梯度：「強極性」 t[min] %A %B 流速mL/min 0.000 95 5 75 0.100 95 5 75 3.000 50 50 75 4.000 5 95 75 6.000 5 95 75 6.200 95 5 75 6.600 95 5 75 「極性」 t[min] %A %B 流速mL/min 0.000 90 10 75 0.010 90 10 75 4.000 5 95 75 6.000 5 95 75 6.200 90 10 75 6.600 90 10 75

合成製備 一般流程 ：

BB1 之合成 BB1-1 之合成 ：根據WO2011/037433製備7-氯-6-氟-1,4-二氫-1-甲基-4-側氧基-1,8-㖠啶-3-甲酸；BB1-2 ：7-氯-1-乙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸為可商購的(CAS 79286-73-0)；BB1-3 ：7-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]㖠啶-3-甲酸為可商購的(CAS 100361-18-0)；BB2 - (1r,4r)-4-(疊氮基甲基)環己-1-胺鹽酸鹽之合成 - 將N-[(反式)-4-(疊氮基甲基)環己基]-胺基甲酸第三丁酯(305 mg；CAS 956352-36-6；根據WO 2007/125952製備)於二㗁烷(5 ml)中之溶液用含4M HCl之二㗁烷(1.2 mL)處理且進一步在rt攪拌隔夜。將所得固體藉由過濾收集，用無水乙醚洗，得到212 mg (93%產率)之無色固體；MS1 (ESI, m/z)：196.40 [M+MeCN+H+]; t_R = 0.40 min。

BB3 之合成 BB3-1 ： 3- 側氧基 -4-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 噻𠯤 -6- 甲醛

步驟1：6-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮向含氫化鈉60%分散液之礦物油中(190 mg，4.76 mmol，1.2當量)於DMF(10 mL)中之冰冷懸浮液中添加6-氯-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮(800 mg，3.97 mmol，1當量，CAS 2083653-83-0)。將所得淺棕色溶液在0℃下攪拌15 min。接著在0℃下添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.86 mL，4.76 mmol，1.2當量)，且將黃色溶液在rt下攪拌隔夜。小心地添加水，且將混合物用EA萃取三次。將合併之有機層用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由FC使用CombiFlash (24 g SiO₂ 管柱，梯度：庚烷:庚烷/EA 3/1，在18 min內)純化粗黃色油狀物。獲得呈淡黃色油狀物之所需產物(1.05 g，80%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.09 min, 332.16 [M+H⁺ ];¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6 δ: 8.39 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), -0.10 (s, 9 H)。

步驟2：6-((E-苯乙烯基)-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮將含6-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮(985 mg，2.97 mmol，1當量)及反式-2-苯基乙烯基硼酸97% (498 mg，3.26 mmol，1.1當量)之無水DMF (45 mL)與Na₂ CO₃ 2M (3 mL，5.94 mmol，2當量)之混合物在N₂ 下用[[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (217 mg，0.297 mmol，0.1當量)處理，且將所得橙色懸浮液加熱至90℃並在此溫度下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt，添加EA及水且分離兩個層。將有機層用水洗滌3×，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由FC使用CombiFlash (24 g SiO₂ 管柱，梯度：庚烷:庚烷/EA 3/1，在16 min內)純化粗產物。獲得呈淡黃色油狀物之所需產物(0.81 g，68%產率)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1 H), 7.67-7.74 (m, 3 H), 7.34-7.45 (m, 4 H), 5.62 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 0.82-0.88 (m, 3 H), -0.13 (s, 9 H)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.19 min, 400.20 [M+H⁺ ]。

步驟3：3-側氧基-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-甲醛。將ELN173-4102.1 (810 mg，2.03 mmol，1當量)於二㗁烷(15 mL)及水(2 ml)中之溶液用2,6-二甲基吡啶(0.708 mL，6.08 mmol，3當量)、含四氧化鋨溶液2.5 wt. %之第三丁醇(0.381 mL，0.0304 mmol，0.015當量)及超級純(偏)高碘酸鈉(650 mg，3.04 mmol，1當量)處理。歷經週末在rt下攪拌黃色溶液。添加水(50 mL)且用EA萃取混合物3×。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC使用CombiFlash (40 g SiO₂ 管柱，梯度：庚烷:庚烷/EA 1/1，在20 min內)純化粗產物。獲得呈橙色油狀物之所需產物(0.3 g，47%產率)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), -0.11 (s, 9 H)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.0 min, 326.26 [M+H⁺ ]。

BB3-2 ： 3- 側氧基 -4-(2- 三甲基矽烷基 - 乙氧基甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 甲醛

步驟1：6-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮將2-氯-N-(6-氯-3-羥基-吡𠯤-2-基)-乙醯胺(8100 mg，32.8 mmol，1當量，CAS 2083653-89-6)於DMF (135 mL)中之溶液一次性用Cs₂ CO₃ (21420 mg，65.7 mmol，2.002當量)處理。發熱至29℃。在30 min之後，逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(7.12 mL，39.4 mmol，1.2當量)。稍微發熱。用水浴將溫度保持低於30℃。在20 min之後，將混合物在冰水上淬滅且用TBME萃取。用TBME再次萃取水相，且將有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由在SiO₂ 層析(Hept/EA 9:1，4:1)純化粗產物以得到呈無色固體狀之所需中間物(8.54 g，82%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.03 min, 316.27 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 0.88 (m, 3 H), -0.04 (s, 9 H)。

步驟2：4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-6-乙烯基-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮將6-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮(853 mg，2.7 mmol，1當量)及肆(三苯基膦)鈀(0) (156 mg，0.135 mmol，0.05當量)稱重於燒瓶中且懸浮於二㗁烷(10.8 mL)中。添加三丁基(乙烯基)錫97% (1.63 mL，5.4 mmol，2當量)且使混合物脫氣(真空/N₂ ，5次)。將燒瓶加熱至100℃，密封且在此溫度下攪拌4 h。將混合物真空濃縮且藉由FC (Hept/EA 9:1，4:1)純化以得到呈微黃色固體狀之所需中間物(0.6 g，76%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.03 min, 308.28 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (s, 1 H), 6.81 (dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1 H), 5.45-5.48 (m, 3 H), 5.04 (s, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), -0.07 (m, 9 H)。

步驟3：3-側氧基-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲醛將4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-6-乙烯基-4H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮(627 mg，2.04 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(25 mL)及水(5 mL)中之溶液用含四氧化鋨溶液2.5 wt. %之第三丁醇(0.384 mL，0.0306 mmol，0.015當量)、(偏)高碘酸鈉(1309 mg，6.12 mmol，3當量)及2,6-二甲基吡啶(0.713 mL，6.12 mmol，3當量)處理且在RT下攪拌3 h。過濾出固體且用EA洗滌。將過濾物用EA稀釋且用稀HCl及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並濃縮。藉由在SiO₂ 層析(Hept/EA 2:1)純化粗產物以得到呈無色油狀物之標題化合物(0.48 g，77%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =94 min, 310.21 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 0.90 (m, 3 H), -0.03 (s, 9 H)。

偶合反應 LHS合成：

LHS1(R¹ =Me)：7-(((1r,4r)-4-(胺甲基)環己基)胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將含BB1-1 (6415 mg，25 mmol，1當量)及BB2 (4767 mg，25 mmol，1當量)之MeCN(150 mL)與DIPEA (15 mL，87.5 mmol，3.5當量)之混合物加熱回流6 h。將混合物冷卻至rt且傾倒於水(300 mL)上。藉由添加2N HCl將pH調整至4。過濾出厚懸浮液，用水及TBME/MeOH 4:1 (100 ml)洗滌。將濕式偶合產物懸浮於THF/H₂ O 9:1 (120 mL)中且添加三苯膦(6557 mg，25 mmol，1當量)。將混合物在60℃加熱24 h。將混合物冷卻至rt，過濾，且用TBME洗滌殘餘物，在高真空條件下乾燥。獲得呈米色固體狀之所需建構嵌段(7.6 g，歷經2個步驟，87%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.58 min, 349.28 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1 H), 8.13-8.19 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.93-4.01 (m, 4 H), 2.42 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.00-2.02 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.19-1.25 (m, 1 H), 0.98-1.06 (m, 2 H)。

LHS2 (R¹ =Et)：7-(((1r,4r)-4-(胺甲基)環己基)胺基)-1-乙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸類似於LHS1，自BB1-2及BB2開始製備標題化合物(70%產率，無色固體)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.98-2.01 (m, 2 H), 1.85-1.87 (m, 2 H), 1.36-1.46 (m, 5 H), 1.18-1.25 (m, 1 H), 0.96-1.04 (m, 2 H)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.6 min, 363.13 [M+H⁺ ]。

LHS3 (R¹ =cPr)：7 -(((1r,4r)-4-(胺甲基)環己基)胺基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸類似於LHS1，自BB1-3及BB2開始製備標題化合物(85%產率，無色固體)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.58 min, 375.17 [M+H⁺ ]。

實例 1 ： 6- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 噻𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

1.1. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4 -((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將LHS1 (2975 mg，8.54 mmol，1當量)及BB3-1 (2863 mg，8.8 mmol，1.03當量)於AcOH (0.488 mL , 8.54 mmol，1當量)及DCM/MeOH 4:1 (50 mL)中之溶液在rt攪拌30 min。添加NaBH(OAc)₃ (4505 mg，21.3 mmol，2.5當量)且將混合物在rt再攪拌30 min。藉由添加水及DCM淬滅反應物。在rt攪拌15 min。分離各相且藉由添加NaHCO₃ 溶液鹼化水相。再次用DCM萃取。將有機相用稀NaHCO₃ 溶液洗，經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由在SiO₂ 上層析(2.5-20% MeOH於DCM中)純化粗產物，得到呈灰白色泡沫之標題中間物(3.8 g，68%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.88 min, 658.43 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 3.96-4.04 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.39-1.47 (m, 3 H), 1.02-1.10 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), -0.12-0.10 (m, 9 H)。

1.2. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸實例1.1 (3800 mg，5.78 mmol，1當量)於DCM (55 mL)中之溶液用TFA (4.42 mL，57.8 mmol，10當量)處理且在rt攪拌6 h。完成轉化。將混合物在真空中濃縮且與甲苯共沸一次。自MeOH (55ml)結晶殘餘物，且藉由添加氨25% (4當量)鹼化混合物。將所得細懸浮液在rt攪拌45 min，過濾，用少量MeOH洗，且在高真空條件下乾燥。獲得呈黃色固體之標題化合物(3.1g，100%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.66 min, 528.33 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.07-11.39 (br, 1 H), 8.89 (m, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 7.94 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.96-4.02 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.79 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 4 H), 1.43 (m, 3 H), 1.06 (m, 2 H)。

實例 2 ： 6- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

2.1. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以LHS1及BB3-2開始且遵循實例1.1之程序，獲得呈灰白色泡沫之標題化合物(77%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.6 min, 642.29 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.89 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.92-7.95 (m, 2 H), 5.40-5.42 (m, 2 H), 5.01-5.03 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 2.43 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.00-2.02 (m, 2 H), 1.88-1.91 (m, 4 H), 1.40-1.47 (m, 3 H), 1.02-1.10 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H), -0.06 (m, 9 H)。

2.2. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以實例2.1開始且遵循實例1.2之程序，獲得呈灰白色固體之標題化合物(64%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.61 min, 512.33 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.93-7.95 (m, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.95-4.03 (m, 1 H), 3.91-3.93 (m, 3 H), 3.69 (m, 2 H), 2.41 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.38-1.47 (m, 3 H), 1.02-1.11 (m, 2 H)。

實例 3 ： 1- 乙基 -6- 氟 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 噻𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

3.1. 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以LHS2及BB3-1開始且遵循實例1.1之程序，獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(80%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.91 min, 672.43 [M+H⁺ ]。

3.2. 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以實例3.1開始且遵循實例1.2之程序，在藉由製備型HPLC (管柱：Zorbax，酸性條件，極性梯度，如分析方法中所指定)純化之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(42%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.69 min, 541.99 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 3 H), 7.95 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.87-4.00 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.99-2.01 (m, 2 H), 1.89-1.91 (m, 2 H), 1.38-1.48 (m, 6 H), 1.01-1.09 (m, 2 H)。

實例 4 ： 1- 乙基 -6- 氟 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

4.1. 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以LHS2及BB3-2開始且遵循實例1.1之程序，獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(95%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.88 min, 656.45 [M+H⁺ ]。

4.2. 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以實例4.1開始且遵循實例1.2之程序，在藉由製備型HPLC (管柱：Zorbax，酸性條件，極性梯度，如分析方法中所指定)純化之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(43%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.66 min, 526.30 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.94 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.44-2.48 (m, 2 H), 1.99-2.04 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02-1.09 (m, 2 H)。

實例 5 ： 1- 環丙基 -6- 氟 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 噻𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

5.1. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以LHS3及BB3-1開始且遵循實例1.1之程序，獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(92%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.92 min, 684.45 [M+H⁺ ]。

5.2. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以實例5.1開始且遵循實例1.2之程序，在藉由製備型HPLC (管柱：Zorbax，酸性條件，極性梯度，如分析方法中所指定)純化之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.70 min, 554.28 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.19 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.66-3.70 (m, 1 H), 2.43 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.05-2.08 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.39-1.46 (m, 3 H), 1.02-1.18 (m, 6 H)。

實例 6 ： 1- 環丙基 -6- 氟 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

6.1. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以LHS3及BB3-2開始且遵循實例1.1之程序，獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(85%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.88 min, 668.44 [M+H⁺ ]。

6.2. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸以實例6.1開始且遵循實例1.2之程序，在藉由製備型HPLC (管柱：Zorbax，酸性條件，極性梯度，如分析方法中所指定)純化之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(56%)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.66 min, 538.32 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.19 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.99-2.10 (m, 2 H), 1.88-1.91 (m, 2 H), 1.39-1.46 (m, 3 H), 1.13-1.18 (m, 2 H), 1.01-1.12 (m, 4 H)。

實例 7 ： 6- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 噻𠯤 -6- 基 ) 甲基 )((( 膦醯氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

7.1. 7-(((1r,4r)-4-((((氯甲氧基)羰基)((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸向實例1.1 (250 mg，0.38 mmol，1當量)於DCM (4 mL)及飽和NaHCO₃ (4 mL)中之黃色溶液中添加氯甲酸氯甲酯(0.0372 mL，0.418 mmol，1.1當量)。將所得溶液(兩個層)在rt下劇烈攪拌2 h。用DCM及水稀釋混合物。分離相且用DCM再次萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈黃色泡沫狀之標題中間物(272 mg，95%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.19 min, 750.29 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.65-15.65 (m, 1 H), 11.26-11.29 (m, 1 H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 3.80 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 2.00-2.02 (m, 2 H), 1.61-1.79 (m, 3 H), 1.37-1.42 (m, 2 H), 1.08-1.16 (m, 2 H)。

7.2. 7-(((1r,4r)-4-((((((二-第三-丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)羰基)((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將實例7.1 (270 mg，0.36 mmol，1當量)於DME (5 mL)中之溶液用二-第三丁基磷酸四正丁銨(199 mg，0.432 mmol，1.2當量)處理且在55℃下加熱4 h。將混合物冷卻至rt且分配於EA與水之間。將有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈黃色泡沫狀之所需中間物(322 mg，97%產率)，該中間物未經純化即用於下一步驟中。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.22 min, 924.75 [M+H⁺ ]。

7.3. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將實例7.2 (320 mg，0.346 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用TFA (0.663 mL，8.66 mmol，25當量)處理。接著將黃色溶液在0℃攪拌2 h。向溶液中添加TBME (7 mL)，且將所得懸浮液在0℃下攪拌5 min，過濾且將固體在高真空條件下乾燥5 min。將所得黃色固體懸浮於MeOH (5 mL)中，且添加25% NH₄ OH (0.333 mL，8.66 mmol，25當量)。接著將所得混合物在rt下攪拌30 min。接著使懸浮液在減壓下濃縮(在rt下水浴)。將殘餘物用水/MeCN稀釋且用甲酸酸化，且將所得溶液藉由製備型HPLC使用酸性條件(Zorbax管柱；絕對極性梯度)純化並凍乾所收集樣本。在TBME (20 mL)中濕磨無色凍乾物，過濾懸浮液，且在高真空條件下乾燥固體以得到呈無色固體狀之標題化合物(112mg，47%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.70 min, 682.29 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.65-15.65 (m, 1 H), 11.26-11.29 (m, 1 H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 3.80 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 2.00-2.02 (m, 2 H), 1.61-1.79 (m, 3 H), 1.37-1.42 (m, 2 H), 1.08-1.16 (m, 2 H)。

實例 8 ： 6- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -7-(((1r,4r)-4-((((3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡𠯤并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 基 ) 甲基 )((( 膦醯氧基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-1,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸

8.1. 7-(((1r,4r)-4-((((氯甲氧基)羰基)((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸向實例2.1 (250 mg，0.39 mmol，1當量)於DCM (4 mL)及飽和NaHCO₃ (4 mL)中之黃色溶液中添加氯甲酸氯甲酯(0.0381 mL，0.428 mmol，1.1當量)。將所得溶液(兩個層)在rt下劇烈攪拌2 h。用DCM及水稀釋混合物。分離相且用DCM再次萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈灰白色泡沫狀之標題中間物(285 mg，100%產率)，該中間物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.16 min, 734.23 [M+H⁺ ]。

8.2. 7-(((1r,4r)-4-((((((二-第三-丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)羰基)((3-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)氧基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將實例8.1 (280 mg，0.381 mmol，1當量)於DME (5 mL)中之溶液用二-第三丁基磷酸四正丁銨(211 mg，0.458 mmol，1.2當量)處理且在55℃下加熱5 h。將混合物冷卻至rt且分配於EA與水之間。將有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈灰白色泡沫狀之所需中間物(345 mg，100%產率)，該中間物不經進一步純化即用於最後步驟中。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =1.19 min, 908.69 [M+H⁺ ]。

8.3. 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸將實例8.2 (340 mg，0.374 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用TFA (0.717 mL，9.36 mmol，25當量)處理。接著將黃色溶液在0℃攪拌3 h。向溶液中添加TBME (7 mL)且將所得懸浮液在0℃下攪拌5 min，過濾且將固體在高真空條件下乾燥5 min。將所得固體懸浮於MeOH (5 mL)中且添加25% NH₄ OH (0.361 mL，9.36 mmol，25當量)。將所得混合物在rt下攪拌20 min，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水/MeCN稀釋且用甲酸酸化，且將所得溶液藉由製備型HPLC使用酸性條件(Zorbax管柱；絕對極性梯度，在266 nm處收集)純化並凍乾所收集樣本。在TBME (20 mL)中濕磨無色凍乾物，過濾懸浮液，且在高真空條件下乾燥固體以得到呈微黃色固體狀之所需產物(144 mg，58%產率)。LCMS1 (ESI, m/z): t_R =0.67 min, 666.40 [M+H⁺ ]。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.63-15.67 (m, 1 H), 11.62 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.45-5.51 (m, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 4.47 (m, 2 H), 3.91-4.04 (m, 4 H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 1.64-1.77 (m, 3 H), 1.35-1.45 (m, 2 H), 1.07-1.17 (m, 2 H)。

藥理學特性 細菌生長最低抑制濃度：最低抑制濃度(MIC；mg/L)藉由微量稀釋方法在經陽離子調整之Mueller-Hinton培養液中測定，該微量稀釋方法遵循在「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically 」, 經批准之標準. 第7版, 臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute；CLSI)文件M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)中給出之描述。針對若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試根據本發明之實例1至6之化合物(inv.)。金黃色葡萄球菌A798為多重耐藥性菌株(特定言之耐喹啉酮)，肺炎克雷伯氏桿菌A651及鮑氏不動桿菌T6474皆為多重耐藥性菌株(特定言之耐喹啉酮)，而大腸桿菌ATCC25922及卡他莫拉菌A894皆為喹啉酮敏感性菌株。對應抗細菌測試結果在以下表1中給出(MIC，以mg/L計)。表 1

實例編號	金黃色葡萄球菌A798之MIC	大腸桿菌ATCC 25922之MIC	卡他莫拉菌A894之MIC	肺炎克雷伯氏桿菌A651之MIC	鮑氏不動桿菌T6474之MIC
1 (inv.)	≤0.063	≤0.063	≤0.063	0.125	≤0.063
2 (inv.)	2	0.25	≤0.063	2	1
3 (inv.)	0.125	0.063	≤0.031	0.5	≤0.031
4 (inv.)	4	0.5	0.25	4	1
5 (inv.)	0.125	0.125	≤0.031	1	0.063
6 (inv.)	4	0.5	0.25	4	0.5

針對野生型大腸桿菌A-1261在存在鹼性磷酸酶(來自牛腸道黏膜：Sigma P6774-2KU；批次：SLBB1168)之情況下及且在不存在鹼性磷酸酶之情況下測試本發明之實例7及8之化合物(inv.)。對應的抗細菌測試結果在以下表2中給出(MIC，以mg/L計)。表 2

實例編號	活性代謝物實例編號	大腸桿菌A-1261之MIC
在不存在鹼性磷酸酶之情況下	在存在鹼性磷酸酶之情況下(2 i.U./mL)
7 (inv.)	1 (inv.)	1	≤0.031
8 (inv.)	2 (inv.)	16	0.25

在哺乳動物細胞分析(CHO細胞)中在活體外進行化合物評定其造成DNA損傷之能力之基因毒理學測試。在用增加濃度之測試化合物一式三份地處理24 h的單核及雙核細胞中研究細胞核外微核、較小DNA染色顆粒之形成。固定細胞，用CellmaskRed染色細胞質，用Hoechst 33342 (Mutat Res. 630 :1-13，2007)染色DNA。用高含量篩選顯微鏡(Opera Phenix，Perkin Elmer)讀取微量滴定盤，且使用製造商之Harmony軟體藉由最佳化演算法對細胞、核及微核進行評分。

藉由計算化合物處理樣本中有效細胞之數目與僅DMSO處理樣本中有效細胞之數目的商且將數目繪製為有效細胞相對於化合物濃度之分數來測定細胞毒性。根據細胞之細胞質染色偵測細胞，且若細胞含有1至2個完好常規形核，則將其定義為有效的。列舉與有效細胞相關聯之微核，且若基線校正之後有效細胞之分數為≥0.4，則將微核形成之誘導製表為相比於未經處理之細胞之比率。基於利用已知抗生素獲得之資料，將顯著增加之臨限值設定為2倍。

在微核(MN)分析中量測根據本發明之實例1至6之化合物(inv.)及參考化合物(ref.)之基因毒性潛能，且對應的測試結果在以下表3中給出。如WO 2014/178008中所描述製備所有參考化合物。表 3

實例編號	實例編號，如WO 2014/178008中所公開	最高濃度(µM)，在該最高濃度下觀測到MN形成無顯著增加
1 (inv.)		150
2 (inv.)		600
3 (inv.)		150
4 (inv.)		300
5 (inv.)		75
6 (inv.)		＞300
	1 (ref.)	18.75
	8 (ref.)	37.5
	13 (ref.)	75
	14 (ref.)	150
	15 (ref.)	37.5

經由偵測核完整性，平行於微核分析量測根據本發明之實例1至6之化合物(inv.)及參考化合物(ref.)之細胞毒性潛能，且對應的測試結果(IC₅₀ ，以µM計)在以下表4中給出。如WO 2014/178008中所描述製備所有參考化合物。表 4

實例編號	實例編號，如WO 2014/178008中所公開	細胞毒性IC₅₀ (µM)
1 (inv.)		217
2 (inv.)		＞1200
3 (inv.)		174
4 (inv.)		948
5 (inv.)		126
6 (inv.)		＞300
	1 (ref.)	44
	8 (ref.)	109
	13 (ref.)	107
	14 (ref.)	300
	15 (ref.)	74

根據本發明之化合物不僅展示針對若干細菌菌株的優良抗微生物活性(表1)，其亦展現優越藥理學特性(表3及4)。根據實例7及8之化合物經由形成實例1及2之化合物而在生物相關環境中展現抗微生物活性(表2)。

Claims

一種式I化合物
式I 其中V 表示O或S；R¹ 表示C_1-4 烷基或C_3-5 環烷基；及R² 表示氫或-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中V 表示O。
如請求項1或2中任一項之化合物，其中R¹ 表示C_1-4 烷基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹ 表示C_3-5 環烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R² 表示氫。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R² 表示-(C=O)-O-CH₂ -O-(P=O)(OH)₂ 。
如請求項1至6中任一項之化合物，其亦為式II化合物。
式II
如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 6-氟-1-甲基-4-側氧基(oxo)-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸； 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]噻𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸；及 6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(((1r,4r)-4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡𠯤并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基)甲基)(((膦醯氧基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)環己基)胺基)-1,4-二氫-1,8-㖠啶-3-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之化合物，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項1至8中任一項之化合物，其用作藥劑。
如請求項1至8中任一項之化合物，其用於預防或治療細菌感染。
如請求項1至8中任一項之化合物，其用於預防或治療由革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌介導之細菌感染。
如請求項1至8中任一項之化合物，其用於預防或治療由以下介導之細菌感染：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )、大腸桿菌(Escherichia coli )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )及/或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )。
一種治療細菌感染之方法，該方法包含向需要之個體投與如請求項1至8中任一項之化合物。
一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於製造用於預防或治療細菌感染之藥劑。