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TW201609797A - 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 - Google Patents

雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 Download PDF

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TW201609797A
TW201609797A TW103143201A TW103143201A TW201609797A TW 201609797 A TW201609797 A TW 201609797A TW 103143201 A TW103143201 A TW 103143201A TW 103143201 A TW103143201 A TW 103143201A TW 201609797 A TW201609797 A TW 201609797A
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ser
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inhibitor
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TW103143201A
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English (en)
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托斯頓 哈克
麥可 華格納
伯納德 漢高
賽吉弗瑞德 史丹吉林
安卓亞斯 伊維斯
馬汀 波札特
戴特 凱德瑞堤
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賽諾菲公司
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Abstract

本發明係關於艾塞那肽-4(exendin-4)衍生物及其醫療用途，例如用於治療代謝症候群之病症，包括糖尿病和肥胖症，以及降低過量的食物攝取。

Description

雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
本發明係關於艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽衍生物，其-與純GLP-1促效劑-4相反-係活化GLP-1和升糖素受體二者，及其醫療用途，例如用於治療代謝症候群之病症，包括糖尿病和肥胖症，以及用於降低過量的食物攝取。
艾塞那肽-4為39個胺基酸之胜肽，其係由希拉毒蜥(Heloderma suspectum)的唾腺所產生(Eng,J.等人，J.Biol.Chem.,267：7402-05,1992)。艾塞那肽-4為一類升糖素胜肽-1(GLP-1)受體之活化劑，然而其不會顯著地活化升糖素受體。
艾塞那肽-4享有許多GLP-1所觀察到的葡萄糖調節作用。臨床和非臨床的研究已顯示，艾塞那肽-4具有數種有利的抗糖尿病性質，包括葡萄糖依賴的胰島素合成和分泌促進作用、葡萄糖依賴的升糖素分泌之抑制、減緩胃排空、降低食物攝取和體重，以及增進β-細胞量和β-細胞作用之標記(Gentilella R等人，Diabetes Obes Metab.,11：544-56,2009；Norris SL等人，Diabet Med.,26：837-46,2009；Bunck MC等人，Diabetes Care.,34：2041-7,2011)。
這些效應不僅對於糖尿病為有利的，對於患有肥胖症 之病患亦為有利的。患有肥胖症之病患具有較高得到糖尿病、高血壓、高脂血症、心血管疾病和骨骼肌疾病之風險。
相對於GLP-1，艾塞那肽-4係藉由二肽基胜肽酶 (DPP4)抵抗裂解，導致活體內較長的半衰期和作用效期(Eng J.,Diabetes,45(Suppl 2)：152A(abstract 554),1996)。
當與GLP-1、升糖素或胃泌酸調節素(oxyntomodulin) 比較時，艾塞那肽-4亦顯示對於中性肽鏈內切酶(NEP)之降解作用更趨穩定(Endocrinology,150(4),1712-1721,2009)。然而，艾塞那肽-4由於在位置14的甲硫胺酸氧化(Hargrove DM等人，Regul.Pept.,141：113-9,2007)以及位置28的天門冬醯胺酸的去醯胺化和異構化(WO 2004/035623)，在化學上為不安定的。
艾塞那肽-4的胺基酸序列係如SEQ ID NO：1所示。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
GLP-1(7-36)-醯胺之胺基酸序列係如SEQ ID NO 2所示HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
利拉鲁肽(Liraglutide)為一市售的化學修飾GLP-1類似物，其中，除了修飾作用以外，在位置20有一脂肪酸連結的離胺酸，使得作用效期延長(Drucker DJ等人，Nature Drug Disc.Rev.9,267-268,2010；Buse,J.B.et al.,Lancet,374：39-47,2009)。
利拉鲁肽的胺基酸序列係如SEQ ID NO 4所示。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六醯胺-丁醯基-)EFIAWLVRGRG-OH
升糖素為29-個胺基酸之胜肽，其當循環的葡萄低時，則釋放至血液中。升糖素具有如SEQ ID NO：3所示之胺基酸序列。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH
在低血糖期間，當血糖量降至正常值以下，升糖素傳遞訊號給肝臟分解肝糖並釋出葡萄糖，造成血糖量增加而達到正常量。低血糖為因糖尿病以胰島治療之患有高血糖(血糖量升高)病患常見的副作用。因此，升糖素在葡萄糖調節上的最主要角色為抵消胰島素作用並維持血糖量。
Holst(Holst,J.J.Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Meier,J.J.Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-1受體促效劑，例如GLP-1、利拉鲁肽和艾塞那肽-4，係具有3個主要藥理學活性，藉由降低禁食和餐後葡萄糖(FPG和PPG)來增進患有T2DM病患之血糖控制：(i)增加葡萄糖依賴的胰島素分泌(改善第1-和第2-階段)，(ii)於高血糖的環境下抑制升糖素活性，(iii)延遲胃排空速率而延緩餐食-衍生的葡萄糖吸收。
Pocai等人(Obesity.2012；20：1566-1571；Diabetes 2009,58,2258)及Day等人(Nat Chem Biol 2009；5：749)描述了GLP-1和升糖素受體之雙重作用，例如藉由將GLP-1和升糖素的作用組合於一分子中，產生具有抗糖尿病作用和顯著降低體效應之治療原理。
結合和活化升糖素及GLP-1受體二者(Hjort等人Journal of Biological Chemistry,269,30121-30124,1994；Day JW等人，Nature Chem Biol,5：749-757,2009)及抑制體重和降低食物攝取 之胜肽係描述於專利申請案WO 2008/071972、WO 2008/101017、WO 2009/155258、WO 2010/096052、WO 2010/096142、WO 2011/075393、WO 2008/152403、WO 2010/070251、WO 2010/070252、WO 2010/070253、WO 2010/070255、WO 2011/160630、WO 2011/006497、WO 2011/152181、WO 2011/152182、WO2011/117415、WO2011/117416和WO 2006/134340中，其內容係以引用的方式併入本文中。
此外，不僅活化GLP-1和升糖素受體亦活化GIP受體之 三重協同促效胜肽，係描述於WO 2012/088116以及VA Gault等人(Biochem Pharmacol,85,16655-16662,2013；Diabetologia,56,1417-1424,2013)中。
Bloom等人(WO 2006/134340)揭示了結合和活化升糖 素及GLP-1受體二者之胜肽，其可由升糖素和艾塞那肽-4建構成雜交分子，其中N-端部份(例如1-14或1-24殘基)係源自於升糖素而C-端部份(例如15-39或25-39殘基)係源自於艾塞那肽-4。
DE Otzen等人(Biochemistry,45,14503-14512,2006) 揭示了N-和C-端疏水性補片(patches)，由於潛在殘基之疏水性及/或高β-摺疊傾向，其係涉及升糖素纖維化。
本發明之化合物為在位置10以及位置13包括白胺酸 之艾塞那肽-4胜肽類似物。
Krstenansky等人(Biochemistry,25,3833-3839,1986) 揭示升糖素的10-13殘基(YSKY)對於其受體交互作用及腺苷酸環化酶之活化作用的重要性。在本發明所描述的艾塞那肽-4衍生物中，數個基本的殘基係與升糖素不同。在特別的殘基Tyr10和Tyr13中， 其已知造成升糖素纖維化(DE Otzen,Biochemistry,45,14503-14512,2006)，在位置10以及位置13係以Leu(一種非芳香系胺基酸)替代。 此替代，特別是與位置23之異白胺酸和位置24之麩胺酸結合時，使艾塞那肽-4衍生物具有潛在改善的生物物理學性質如溶液中之溶解性和聚集性。此外，此替代作用與位置14之Leu共同使得稱為LXXLL模體(motif)形成。從文獻中已知，此等LXXLL模體具有因結合而形成α-螺旋結構之高傾向(Ji-Hye Yun等人，Bull.Korean Chem.Soc.2012,Vol.33,No.2 583,A：K.Shiau等人Cell,1998,95,927-937)。令人驚訝地，已發現本發明化合物對升糖素受體顯現高度活性。
當與GLP-1和升糖素相比較時，本發明之化合物對於 中性肽鏈內切酶(NEP)和二肽胜肽酶-4(DPP4)之裂解更具抵抗性，使得活體內之半衰期和作用效期更長。
本發明之化合物較佳地不僅在中性pH時為可溶的， 在pH 4.5時亦為可溶的。此性質潛在上得以與胰島素或胰島素衍生物，及較佳地與基礎胰島素如甘精胰島素(insulin glargine)/Lantus®共調配成一組合治療。
本為係提供有效活化GLP1和升糖素受體及視需要GIP受體之艾塞那肽-4衍生物。在這些艾塞那肽-4衍生物中-除了其他取代之外-位置14的甲硫胺酸係被白胺酸取代。
本發明係提供具有式(I)之胜肽化合物： R1-Z-R2 (I)其中Z為具有式(II)之胜肽基團His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (II)X2代表一選自絲胺酸(Ser)、D-Ser和α-胺基異丁酸(Aib)之胺基酸殘基，X3代表一選自麩醯胺酸(Gln)和組胺酸(His)之胺基酸殘基，X18代表一選自精胺酸(Arg)和白胺酸(Leu)之胺基酸殘基，X32代表一選自Ser和纈胺酸(Val)之胺基酸殘基，R1代表NH2，R2代表OH或NH2，或其鹽或溶劑化物。
本發明之化合物為GLP-1和升糖素受體促效劑及視需要GIP受體促效劑，如藉由觀察到其能刺激胞內cAMP形成所測定。
根據另外的實施例，本發明之胜肽化合物，相較於GLP-1(7-36)在GLP-1受體之活性(EC50=0.7pM)，展現至少0.1%(亦即EC50<700pM)，較佳地至少0.7%(亦即EC50<100pM)，更 佳地至少1.4%(亦即EC50<50pM)及甚佳地至少7%(亦即EC50<10pM)之相對活性。
根據另外的實施例，本發明之胜肽化合物，相較於 天然升糖素在升糖素受體之活性(EC50=1.0pM)，展現至少0.1%(亦即EC50<1000pM)，較佳地至少0.33%(亦即EC50<300pM)，更佳地至少1%(亦即EC50<100pM)及甚佳地至少1.66%(亦即EC50<60pM)之相對活性。
術語「活性」如文中所用較佳地係指化合物活化人類 GLP-1受體和人類升糖素受體之能力。更佳地，術語「活性」如文中所用係指化合物刺激胞內cAMP形成之能力。術語「相對活性」如文中所用請了解係指化合物，相較於另外的受體促效劑或相較於另外的受體，以一特定比率活化受體之能力。受促效劑之受體活化作用(例如藉由測量cAMP量)係如文中所述，例如實例中所述來測定。
本發明化合物較佳地對hGLP-1受體係具有100pmol 或更低的EC50，更佳地90pmol或更低，更佳地80pmol或更低，更佳地70pmol或更低，更佳地60pmol或更低，更佳地50pmol或更低，更佳地40pmol or less，更佳地30pmol或更低，更佳地25pmol或更低，更佳地20pmol或更低，更佳地15pmol或更低，更佳地10pmol或更低，更佳地9pmol或更低，更佳地8pmol或更低，更佳地7pmol或更低，更佳地6pmol或更低，及更佳地5pmol或更低更佳地4pmol或更低，更佳地3pmol或更低，及更佳地2pmol或更低及/或對h升糖素受體具有300pmol或更低之EC50，較佳地200pmol或更低；更佳地150pmol或更低，更佳地100pmol 或更低，更佳地90pmol或更低，更佳地80pmol或更低，更佳地70pmol或更低，更佳地60pmol或更低，更佳地50pmol或更低，更佳地40pmol或更低，更佳地30pmol或更低，更佳地25pmol或更低，更佳地20pmol或更低，更佳地15pmol或更低，更佳地10pmol或更低。特佳地對二種受體的EC50為100pmol或更低，更佳地90pmol或更低，更佳地80pmol或更低，更佳地70pmol或更低，更佳地60pmol或更低，更佳地50pmol或更低，更佳地40pmol或更低，更佳地30pmol或更低，更佳地25pmol或更低，更佳地20pmol或更低，更佳地15pmol或更低，更佳地10pmol或更低。hGLP-1受體和h升糖素受體之EC50可如文中所述之方法來測定並用於產生如實例4所述的結果。
根據另外的實施例，本發明之化合物對hGIP受體具 有500pM或更低之EC50，更佳地200pM或更低，更佳地150pM或更低，更佳地100pM或更低，更佳地90pM或更低，更佳地80pM或更低，更佳地70pM或更低，更佳地60pM或更低，更佳地50pM或更低，更佳地40pM或更低，更佳地30pM或更低，更佳地20pM或更低，更佳地10pmol或更低。
又在另外的實施例中，對所有的受體，亦即對hGLP-1 受體，對h升糖素受體及對hGIP受體之EC50為500pM或更低，更佳地200pM或更低，更佳地150pM或更低，更佳地100pM或更低，更佳地90pM或更低，更佳地80pM或更低，更佳地70pM或更低，更佳地60pM或更低，更佳地50pM或更低，更佳地40pM或更低，更佳地30pM或更低，更佳地20pM或更低，更佳地10pmol或更低。
本發明之化合物具有降低腸通過，增加胃內容物及/ 或降低病患之食物攝取的能力。這些本發明化合物的活性可用熟習技術者已知的動物模型來評估。較佳的本發明化合物，若以單一皮下給劑來投藥，可增加小鼠之胃內容物，較佳地雌性NMRI-小鼠之胃內容物至少25%，更佳地至少30%，更佳地至少40%，更佳地至少50%，更佳地至少60%，更佳地至少70%，更佳地至少80%。
較佳地，此結果係在投予個別的化合物1h後，以及 團注給藥後30mins所測量，及/或若以單一皮下給劑來投藥，係降低小鼠的腸通過，較佳地雌性NMRI-小鼠的腸通過至少45%；更佳地至少50%，更佳地至少55%，更佳地至少60%，及更佳地至少65%；及/或若以單一皮下給劑來投藥，降低小鼠的食物攝取，較佳地雌性NMRI-小鼠的食物攝取至少10%，更佳地15%，及更佳地20%。
本發明之化合物具有降低血糖量，及/或降低病患的 HbA1c量之能力。這些本發明化合物的活性可用熟習技術者已知的動物模型以及文中所述的方法來評估。較佳的本發明化合物，若以0.1mg/kg體重之單一皮下給劑來投藥，可降低小鼠的血糖量，較佳地在雌性瘦體素受體缺陷糖尿病db/db小鼠中，至少4mmol/L；更佳地至少8mmol/L，更佳地至少12mmol/L。
本發明之化合物具有降低病患體重之能力。這些本發明化合物的活性可用熟習技術者已知的動物模型來評估。
令人驚訝地，已發現式(I)之胜肽化合物顯現非常強力的GLP-1和升糖素受體活化力。
再者，存在艾塞那肽-4中心結構中之甲硫胺酸的氧化 (活體外或活體內)，對於式(I)之胜肽化合物已不可能。
在一實施例中，本發明化合物在具有酸性及/或生理 pH值時，例如在pH 4.5及/或在pH 7.4於25℃時，具有高溶解性，在另外的實施例中至少0.5mg/ml及在一特定的實施例中至少1.0mg/ml。
再者，本發明化合物，當以溶液儲存時，較佳地係具 有高安定性。就測定安定性之較佳的分析條件係以pH 4.5或pH 7溶液於40℃儲存7天。如實例中所述藉由層析測定剩餘的胜肽量。 較佳地，以pH 4.5或pH 7溶液於40℃儲存7天後，剩餘的胜肽量為至少80%，更佳地至少85%，甚至更佳地至少90%及甚至更佳地至少95%。
較佳地，本發明化合物係包括胜肽基團Z(II)，其為 一39個胺基羧酸之直鏈序列，特別是藉由胜肽，亦即醯胺鍵相連接之α-胺基羧酸。
另一實施例係關於一組化合物，其中 R2為NH2。
另一實施例係關於一組化合物，其中 X2係代表D-Ser,X3係代表一選自Gln和His之胺基酸殘基，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基。
另一實施例係關於一組化合物，其中X2係代表一選自Ser、D-Ser和Aib之胺基酸殘基，X3係代表His， X18係代表一選自Arg和Leu，特別是Leu之胺基酸殘基，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基，另一實施例係關於一組化合物，其中X2係代表D-Ser，X3係代表Gln，X18係代表Arg，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基。
另一實施例係關於一組化合物，其中X2係代表一選自Ser、D-Ser和Aib之胺基酸殘基，X3係代表一選自Gln和His之胺基酸殘基，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表Ser。
式(I)之胜肽化合物的特定實例為SEQ ID NO：5-9之化合物，以及其鹽類和溶劑化物。
在特定的實施例中，亦即當式(I)化合物係包括遺傳上編碼的胺基酸殘基時，本發明進一步係包括一編碼該化合物的核酸(其可為DNA或RNA)、包括此核酸的表現載體，及含有此核酸或表現載體之宿主細胞。
在另一方面，本發明係提供包括本發明化合物與載劑混合之組成物。在較佳的實施例中，此組成物為一醫藥上可接受的組成物且該載劑為一醫藥上可接受的載劑。本發明化合物可為鹽之形式，例如醫藥上可接受鹽或溶劑化物，例如水合物。又在另一方面，本發明係提供用於醫療治療方法，特別是人類醫藥中之組成物。
在特定的實施例中，核酸或表現載體可用於，例如 基因治療中做為治療劑。
式(I)化合物係適合在無另外的治療有效藥劑下供治 療應用。然而，在其他的實施例中，此等化合物係與至少一種另外的治療活性劑共同使用，如「組合治療」中所述。
式(I)化合物特別適合治療或預防有關及/或伴隨碳水 化合物及/或脂質代謝障礙所造成的疾病或病症，例如用於治療或預防高血糖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第1型糖尿病、肥胖症和代謝症候群。另外，本發明化合物特別適用於治療或預防退化性疾病，特別是神經退化性疾病。
所述的化合物係應用於(其中包括)預防體重增加或促 進減重。「預防」係指當相較於無此治療時，抑制或減少而不一定係指意味完全停止病症。
本發明化合物可使食物攝取降低及/或增加能量消耗， 對體重造成可視性效應。
與其在體重上效應無關，本發明化合物對於循環的 膽固醇量可具有有利的效應，能改善脂質的量，特別是LDL，以及HDL的量(例如增加HDL/LDL比率)。
因此，本發明可直接或間接用於治療任何由體重過 重所造成或特徵為體重過重之症狀，例如治療及/或預防肥胖症、病態肥胖、與肥胖有關的發炎、與肥胖有關的膽囊疾病、肥胖引起的睡眠呼吸中止症。其亦可用於治療和預防代謝症候群、糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化的血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病或中風。其在這些症狀中之效應可能係由於其體重的效應所致 或與其有關，或可能與其無關。
較佳的醫療用途包括延緩或防止第2型糖尿病之進程、 治療代謝症候群、治療肥胖症或預防過重，用於減少食物攝取、增加能量消耗、降低體重、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)發展成第2型糖尿病；延緩第2型糖尿病發展成胰島素需求型糖尿病；調節食慾；誘發飽足感；預防成功減重後的再度復胖；治療與過重或肥胖症有關的疾病或狀態；治療貪食症；治療暴食；治療動脈粥樣硬化、高血壓、第2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、肝硬化、治療β-阻斷劑中毒，用於抑制胃腸道蠕動，可用於使用例如X-光、CT-和NMR-掃描技術與胃腸道有關的研究。
另外較佳的醫療用途包括治療或預防退化性病症， 特別是神經退化性病症例如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、運動失調，例如脊髓小腦萎縮症、甘迺迪疾病(Kennedy disease)、肌肉強直症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化、脊髓性肌肉萎縮症、普里昂蛋白(prion)有關的疾病，例如賈庫氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、多發性硬化症、微血管擴張症、巴藤病(Batten disease)、皮質基底核退化、脊髓亞急性聯合變性、脊髓癆(Tabes dorsalis)、泰賽二氏病(Tay-Sachs disease)、中毒性腦病變、嬰兒型雷弗素姆氏病變(infantile Refsum disease)、雷弗素姆氏病變、神經棘細胞症、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、萊姆病(Lyme disease)、約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、山德霍夫症(Sandhoff disease)、夏伊-德雷格症後群(Shy-Drager syndrome)、刺蝟搖擺症、蛋白質構象病(proteopathy)、腦β-澱粉樣病變、青光眼之視網膜神經節細胞退化、 共核蛋白病變(synucleinopathies)、Tau病變(tauopathies)、額顳葉退化症(FTLD)、失智症、cadasil症候群、帶有澱粉樣病變之遺傳性大腦出血、亞歷山大症(Alexander disease)、seipin蛋白病變(seipinopathies)、家族性澱粉樣多發性神經病變、老年型全身性澱粉樣病變、絲胺酸蛋白酶病變((serpinopathies)、AL(輕鏈)澱粉樣病變(原發型全身性澱粉樣病變)、AH(重鏈)澱粉樣病變、AA(續發性)澱粉樣病變、主動脈中膜澱粉樣病變、ApoAI澱粉樣病變、ApoAII澱粉樣病變、ApoAIV澱粉樣病變、芬蘭型之家族性澱粉樣病變(FAF)、溶菌酶澱粉樣病變、纖維蛋白原澱粉樣病變、透析澱粉樣病變、包涵體肌炎/肌肉病變、白內障、帶有視紫紅質突變之視網膜色素變性、甲狀腺髓質癌、心房澱粉樣病變、垂體催乳素腺瘤、遺傳性角膜格狀失養症、皮膚苔蘚澱粉樣病變、馬洛裡氏小體、角膜乳鐵蛋白澱粉樣病變、肺泡蛋白沉積症、齒源性(平伯氏)腫瘤澱粉樣、囊狀纖維化、鐮刀型貧血症或重症肌肉病變(CIM)。
進一步的醫療用徒包括治療高血糖、第2型糖尿病、肥胖症，別是第2型糖尿病。
本發明之詳細說明 定義
本發明之胺基酸序列包含習用的單一字母碼和天然生成胺基酸之三字母碼，以及一般可接受的用於其他胺基酸之三字母碼，例如Aib(α-胺基異丁酸)。
再者，下列代碼係用於表1中所示之胺基酸：表1：
術語，「天然艾塞那肽-4」係指具有HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO：1)序列之天然艾塞那肽-4。
本發明係提供如上所定義之胜肽化合物。
本發明之胜肽化合物包括藉由胜肽，亦即醯胺鍵相連接之直鏈胺基羧酸骨架。除非另有指出，否則較佳地，胺基羧酸為α-胺基羧酸及更佳地L-α-胺基羧酸。胜肽化合物較佳地係包括39個胺基羧酸之骨架序列。
為了避免存疑，在文中所提供的定義中，一般係希望胜肽基團(II)之序列與天然艾塞那肽-4至少在其中一個容許變異的位置為不相同的。胜肽基團(II)中之胺基酸可考慮以習用N-端至C-端的方向從0至40連續編號。所指的胜肽基團(II)內之「位置」應據此建立，有關天然艾塞那肽-4和其他分子內的位置亦應如此。
在另一方面，本發明係提供包括如文中所述之本發明化合物，或其鹽或溶劑化物與載劑混合之組成物。
本發明亦提供本發明化合物用作醫藥品之用途，特別是用於治療如下文所述之症狀。
本發明亦提供一組成物，其中該組成物為一醫藥上可接受組成物，及該載劑為醫藥上可接受載劑。
胜肽合成
熟習技術者了解本發明中所述之各種不同製備胜肽 的方法。這些方法包括(但不限於)合成方法和重組基因表現。因此，一製備這些胜肽之方法為在溶液中或固體載體上合成，及隨後分離及純化。一製備胜肽之不同的方法為在其中已導入編碼此胜肽的DNA序列之宿主細胞中表現基因。另一種選擇，基因表現可在無利用細胞系統下進行。上述之方法亦可以任何方式組合。
製備本發明胜肽之較佳的方法為於適合的樹脂上的 固相合成。固相胜肽合成為一完善的方法(參見例如：Stewart和Young,Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton and R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989)。 固相合成係由N-端經保護的胺基酸以其羧基端與惰性的固體載體相連接開始。此固體載體可為任何能與最初的胺基酸偶合之聚合物，例如三苯甲基樹脂、氯三苯甲基樹脂(chlorotrityl resin)、王氏樹脂(Wang resin)或Rink樹脂，其中羧基基團(或Rink樹脂之羧醯胺)與樹脂之鍵連係對酸敏感的(當使用Fmoc策略時)。在胜肽合成期間，在用於將α-胺基基團去保護之條件下，聚合物載體必須為穩定的。
在第一個胺基酸已和固體載體偶合後，移除此胺基 酸的α-胺基保護基團。然後將剩餘的受保護胺基酸，使用適當的醯胺偶合試劑，例如BOP(苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻)或DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)/HOBt(1-羥基苯并三唑)，依胜肽序列代表的順序一個接著一個偶合，其中BOP、HBTU和HATU係以三級胺基底來使用。 另一種選擇，游離的N-端可用胺基酸以外的基團，例如羧酸加以功能化。
通常，胺基酸的反應性側鏈基團係以適合的阻斷基 團保護。這些保護基團係在所欲的胜肽已合成後移除。其一般係在所欲的產物從樹脂裂解時，於相同的條件下移除。保護基團和導入保護基團之程序可參見Protective Groups in Organic Synthesis,3d ed.,Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Wiley & Sons(New York：1999)。
在某些情況下，可能希望具有側鏈保護基團，其可 選擇性被移除同時其他側鏈保護基仍為完整的。在此情況下，游離的功能基可選擇性經功能化。例如，離胺酸可以具有非常親核性鹼傾向之ivDde保護基團保護(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，例如4%肼之DMF(二甲基甲醯胺)溶液。因此，若N-端胺基基團及所有側鏈功能基係以酸傾向的保護基團保護，則ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧環己-1-亞基)-3-甲基丁基)基團可使用4%肼之DMF溶液選擇性移除及此對應的游離胺基基團然後可進一步藉由，例如醯化進一步修飾。離胺酸另外可與保護的胺基酸偶合，及此胺基酸的胺基然後可去保護，產生另外游離的胺基基團，其可經醯化或連接其他胺基酸。
最後，將胜肽從樹脂裂解出。此項可藉由使用金氏 混合液(King’s cocktail)來進行(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。然後，若需要，可藉由層析，例如製備式RP-HPLC將粗物質純化。
效力
如文中所用，術語「效力」或「活體外效力」係以細胞為基礎的分析就化合物活化GLP-1、升糖素或視需要GIP之受體的能力做測量。就數字上，係以「EC50值」表示，其為在劑量-反應實驗中引發半數最大增加反應(例如形成胞內cAMP)之化合物濃度。
治療用途
根據一方面，本發明化合物係用於醫藥，特別是人類醫藥。
本發明化合物為GLP-1和升糖素以及視需要GIP之受體促效劑(例如「雙重或三重促效劑」)，且可藉由得以同時治療肥胖症和糖尿病提供以代謝症候群為目標之具吸引力的選擇。
代謝症候群為醫學病症之組合，其，當一起發生時，增加發展成第2型糖尿病，以及動脈粥樣硬化血管疾病，例如心臟疾病和中風之風險。定義代謝症候群之醫學參數包括糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖升高、胰島素阻抗、尿白蛋白分泌、中央型肥胖、高血壓、升高的三酸甘油酯、升高的LDL膽固醇和降低的HDL膽固醇。
肥胖症為其中過多的體脂肪堆積至可能對健康及預期壽命具有有害效應之程度的醫學症狀，且由於其在成人和小孩中漸增的盛行率，肥胖症已變成現代社會之主要可預防的死亡因素之一。其增加各種其他疾病之可能性，包括心臟疾病、第2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止症、特定類型的癌症以及骨性關節炎，且其最常見係由過量食物攝取、能量消耗減少以及遺傳上易罹患性之組合所造成。
糖尿病(Diabetes mellitus)，通常簡稱為糖尿病(diabetes)，為一群代謝性疾病，其中因為身體無法產生足夠的胰島素，或因為細胞對所產生的胰島素無反應，在此人中具有高血糖量。最常見的糖尿病類型有：(1)第1型糖尿病，其中身體無法產生胰島素；(2)第2型糖尿病，其中身體無法恰當地使用胰島素，加上隨著時間胰島素不足量增加，及(3)妊娠糖尿病，其中女性由於懷孕而產生糖尿病。所有的糖尿病形式皆會增加長期併發症之風險，其典型地係在許多年後發生。大多數這些長期的併發症係以血管傷害為基礎，並可分成二類「大血管」疾病，其係由於大血管之動脈粥樣硬化所致，及「微血管」疾病，其係由於小血管損傷所致。大血管疾病症狀之實例有缺血性心臟疾病、心肌梗塞、中風和週邊血管疾病。微血管疾病之實例有糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變以及糖尿病神經病變。
GLP-1、升糖素和GIP之受體為G-蛋白偶合受體之B家族成員。其彼此高度相關且不僅享有大量的序列一致性，亦具有類似的配體辨識機制和胞內訊號傳遞路徑。
同樣地，胜肽GLP-1、GIP和升糖素彼此分享高度序列一致性/類似性之區域。GLP-1和升糖素係由共同的前驅物前升糖素原(preproglucagon)所產生，其係以組織-專一性方式差別處理，例如在小腸的內分泌細胞中產生GLP-1，而在胰小島的α細胞中產生升糖素。GIP係由較大的激素先質前驅物所衍生並由位於小腸中的K-細胞所合成和釋放。
胜肽腸泌素激素GLP-1和GIP係由腸內分泌細胞回應食物所分泌並佔高達70%的食物-刺激性胰島素分泌。證據顯示， 在患有葡萄糖耐受不良和第2型糖尿病的對象中GLP-1分泌減少，然而在這些病患中仍保留對GLP-1之反應性。因此，以GLP-1受體為目標之適合的促效劑提供治療代謝性病症，包括糖尿病之吸引人的方法。GLP-1受體分布廣泛，主要係在胰小島、腦、心臟、腎臟和胃腸道中發現。在胰臟中，GLP-1係以嚴格地胰島素依賴方式藉由從β細胞增加胰島素分泌來作用。此葡萄糖-依賴性顯示GLP-1受體的活化不太可能會造成低血糖。又GIP之受體廣泛地表現在週邊組織，包括胰小島、脂肪組織、胃、小腸、心臟、骨骼、肺、腎、睪丸、腎上腺皮質、腦下垂體、內皮細胞、氣管、脾、胸腺、甲狀腺和腦。
其生物功能與腸泌素激素一致，在人類中胰臟β 細胞表現最高量的GIP受體。有某些臨床證據，GIP-受體媒介的訊號傳遞可能對患有T2DM的病患有害，但此GIP-作用之損害顯示為可逆的且可能隨糖尿病狀況之改善而恢復。值得注意的，由腸泌素激素、GIP和GLP-1所造成的胰島素分泌刺激為完全胰島素依賴的，係確保與低血糖之低度風險相關聯的故障-安全(fail-safe)機制。
在β細胞層級，GLP-1和GIP已顯現提高葡萄糖敏感 性、新生作用、增生作用、胰島素原之轉錄和肥大，以及抗細胞凋亡。對GLP-1和GIP受體具有雙重促效活性之胜肽可能預期具有加成或協同的抗糖尿病利益。胰臟以外的其他GLP-1相關效應包括延緩胃排空、增加飽足、降低食物攝取、降低體重以及神經保護和心血管保護效應。在患有第2型糖尿病之病患中，此胰臟以外的效應，在考量高比率的如肥胖症和心血管疾病之合併症時，可能特別重要。 胰臟以外的其他GIP在週邊組織之作用包括增加骨骼形成和減少骨吸收以及神經保護效用，其可能有利於骨質疏鬆和認知缺損如阿茲海默症之治療。
升糖素為29個-胺基酸的胜肽激素，其係由胰臟的α 細胞所產生並在循環的葡萄低時釋放至血流中。升糖素的重要生理學角色為刺激肝臟中葡萄糖輸出，其乃在活體內維持葡萄糖動態平衡上對胰島素提供主要反調節機制之作用。
然而，升糖素受體亦表現在肝外組織，例如腎、心 臟、脂肪細胞、淋巴母細胞、腦、視網膜、腎上腺和胃腸道，顯現葡萄糖動態平衡以外更廣泛的生理學角色。因此，最近研究已提出升糖素在能量管理上具有治療上正面效應，包括刺激能量消耗和產熱作用、伴隨降低食物攝取和減重。總言之，刺激升糖素受體對於治療肥胖症和代謝症候群可能為有效用的。
胃泌酸調節素(oxyntomodulin)為胜肽激素，係由包括 8個胺基酸帶有C-端延伸之升糖素所組成。如同GLP-1和升糖素，其係在前升糖素原中預先形成並裂解及以組織-專一性的方式由小腸的內分泌細胞所分泌。胃泌酸調節已知係刺激GLP-1和升糖素之受體且因此為一雙重促效劑之典型。
因GLP-1和GIP係以其抗-糖尿病效應著稱，所以 GLP-1和升糖素二者係以其食物攝取-抑制效應著稱，且升糖素亦為一額外能量消耗之介質，結合二種激素之活性於一分子中可能產生供治療代謝症候群，特別是其成員糖尿病和肥胖症之強力藥物為可行的。
因此，本發明化合物可用於治療葡萄糖耐受不良、 胰島素阻抗、糖尿病前期、空腹之葡萄糖增加、第2型糖尿病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、週邊動脈疾病、中風或任何這些個別疾病成員之組合。
此外，其可用於控制食慾、飲食和卡洛里攝取、增 加能量消耗、防止增重、促進減重、降低過多的體重和整體肥胖症，包括病態肥胖症之治療。
可用本發明化合物治療之其他疾病狀態和健康狀況 有肥胖症有關的發炎、肥胖症有關的膽疾病和肥胖症引起的睡眠呼吸中止症。
雖然所有這些症狀可能直接或間接與肥胖症有關， 但是本發明化合物之效用可全部或部分經由對體重之效應來媒介，或與其無關。
另外，可治療的疾病有神經退化性疾病例如阿茲海 默症或帕金森氏症或其他如上所述之退化性疾病。
相較於GLP-1、升糖素和胃泌酸調節素，艾塞那肽-4 具有有利的物理化學性質，例如溶液中及生理狀況下之溶解性和安定性(包括被酵素，例如DPP-4或NEP降解之酵素性安定性)，其造成在活體內較長的作用效期。因此，艾塞那肽-4可作為獲得帶有雙重或甚至三重藥理性，例如GLP-1/升糖素及視需要另外GIP促效作用之艾塞那肽-4類似物的良好起始支架。
然而，由於位置14的甲硫胺酸氧化以及位置28的天 門冬醯胺酸之去醯胺化和異構化，艾塞那肽-4亦已顯現化學上的不穩定性。因此，安定性可藉由位置14之甲硫胺酸的取代，以及避開已知經由天門冬醯亞胺形成，特別是在位置28和29之Asp-Gly或 Asn-Gly而有降解傾向之序列，而進一步改善。
醫藥組成物
術語「醫藥組成物」係指含有當混合時相容且可投予之成份的混合物。醫藥組成物可包括一或多種藥物。另外，醫藥組成物可包括載劑、緩衝劑、酸化劑、鹼化劑、溶劑、佐劑、張力調節劑、柔軟劑、擴充劑、防腐劑、物理和化學安定劑，例如界面活性劑、抗氧化劑和其他組份，無論此等試劑是否被視為具活性或失活的成份。熟習製備醫藥組成物者之指南可參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins及R.C.Rowe等人(Ed),Handbook of Pharmaceutical Excipients,PhP,2013年5月更新。
本發明之艾塞那肽-4胜肽衍生物或其鹽係與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑結合作為醫藥組成物的部分來給藥。「醫藥上可接受載劑」為當與其一起給藥時保留了物質之治療性質的生理學上可接受載劑。標準的可接受醫藥載劑及其調配物已為熟習本項技術者所知並描述於，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins中及R.C.Rowe等人(Ed),Handbook of Pharmaceutical excipients,PhP,2013年5月更新。一例示的醫藥上可接受載劑為生理食鹽水溶液。
在一實施例中，載劑係由下列之群中選出：緩衝劑(例如檸檬酸鹽/檸檬酸)、酸化劑(例如鹽酸)、鹼化劑(例如氫氧化鈉)、防腐劑(例如酚)、共溶劑(例如聚乙二醇400)、張力調節劑(例如甘露醇)、安定劑(例如界面活性劑、抗氧化劑、胺基酸)。
所用的濃度係在生理上可接受的範圍內。
可接受醫藥載劑或稀釋劑包括該等用於調配物中， 適合口服、直腸、鼻內或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內和經皮)給藥之載劑或稀釋劑。本發明化合物典型地將以非經腸給藥。
術語「醫藥上可接受鹽」係指本發明化合物之鹽類其 可安全和有效地用於哺乳動物。醫藥上可接鹽類可包括(但不限於)酸加成鹽類和鹼鹽。酸加成鹽之實例括氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸(氫)鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。鹼鹽之實例包括無機陽離子之鹽類，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽類，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽及有機陽離子之鹽類例如胺鹽。醫藥上可接受鹽之其他實例係描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams & Wilkins或於Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,e.d.P.H.Stahl,C.G.Wermuth,2002年由瑞士蘇黎世Verlag Helvetica Chimica Acta和德國衛因海姆Wiley-VCH聯合出版。
術語「溶劑化物」係指本發明化合物或其鹽類與溶劑 分子，例如有機溶劑分子及/或水之複合物。
在醫藥組成物中，艾塞那肽-4衍生物可為單體或寡聚 體的形式。
術語「醫藥上有效量」係指無毒但足以提供所欲效用 之化合物的量。需要達到所欲生理效用之式I化合物的量係依照許多因子而定。例如所選的特定化合物、希望用途、給藥方法和病患 的臨床症狀。適合的「有效量」在任何個別的案例可由熟習本項技術之一般技術者使用例行的實驗來決定。例如式(I)化合物之「治療上有效量」為約0.01至50mg/劑，較佳地0.1至10mg/劑。
雖然最適合的給藥模式係依各個別案例中所欲治療 的症狀之性質和嚴重度以及各案例中所用的式I化合物之性質而定，但本發明之醫藥組成物為該等適用於非經腸(例如皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)、口服、直腸、局部和經口(例如舌下)給藥之醫藥組成物。
適合的醫藥組成物可為分開單位的形式，例如各含 有定義量化合物之膠囊、錠劑和小瓶或安瓶中的散劑；為散劑或顆粒；為水性或非水性之溶液或懸浮液；或水包油或油包水乳液。其可以單位劑量可注射形式來提供，例如筆型之形式。組成物，如已提及的，可藉由任何包括其中讓活性成分和載劑(其可由一或多種另外的成份組成)接觸之步驟的適合醫藥方法來製備。
在特定的實施例中，醫藥組成物可與一供施用的裝置一起提供，例如與注射器、注射筆或自動注射器一起。此等裝置可與醫藥組成物分開提供或預先裝填醫藥組成物。
組合治療
本發明化合物，GLP-1和升糖素受體之雙重促效劑，可廣泛地與其他藥學活性化合物組合，例如所有Rote Liste 2013中所提及之藥物，例如2013第1章中所提及之所有減重劑或食欲抑制劑，Rote Liste 2013第58章中所提及之所有降脂劑，Rote Liste 2013中所提及之所有的抗高血壓劑和腎保護劑，或Rote Liste 2013第36章中所提及之所有利尿劑。
活性成份組合物可特別用於作用之協同改善。其可 藉由分開投予活性成份給病患或以其中有多數個活性成份存在於醫藥製備物中之組合產品的形式來施用。當活性成份係以分開投予活性成份來給藥時，其可同時或連續來進行。
大多數下文所提及之活性成份係揭示於USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2011中。
其他適合此等組合物之活性物質包括，特別是該等 例如有關所提及之適應症賦予一或多種活性物質之治療效用，及/或能降低一或多種活性物質之劑量的物質。
適合用於組合之治療劑包括，例如抗糖尿病劑，例如：胰島素和胰島素衍生物，例如：甘精胰島素(Glargin)/Lantus®，270-330U/mL的甘精胰島素(EP 2387989 A)，300U/mL的甘精胰島素(EP 2387989 A)，格魯辛(Glulisin)/Apidra®、地特胰島素(Detemir)/Levemir®、離脯胰島素(Lispro)/Humalog®/Liprolog®、德古胰島素(Degludec)/德古門冬雙胰島素(DegludecPlus)、門冬胰島素(Aspart)、基礎胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、PEG化離脯胰島素、Humulin®、Linjeta、SuliXen®、NN1045、普蘭林肽加強胰島素(Insulin plus Symlin)、PE0139、速效和短效胰島素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝膠、口服、可吸入、經皮及舌下胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza、Tregopil、TPM 02、Capsulin、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、 NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰島素)。另外亦包括該等藉由功能性連接子與白蛋白或其他蛋白鍵結之胰島素衍生物。
GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體促效劑，例如利 希拉來(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽肽/艾塞那肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA 650/AC-2993、利拉鲁肽/Victoza、司美魯肽(Semaglutide)、他司鲁泰(Taspoglutide)、Syncria/阿必鲁泰(Albiglutide)、杜拉魯肽(Dulaglutide)、r艾塞那肽-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、Langlenatide/HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034.MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽肽-XTEN和升糖素-Xten。
DPP-4抑制劑，例如：阿格列汀(Alogliptin/)Nesina、 Trajenta/利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/翁德羅(Ondero)/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/昂格莎(Onglyza)、西格列汀(Sitagliptin)/佳糖維(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、格米列汀(Gemigliptin)、特力列汀(Tenegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、Omarigliptin/MK-3102、KM-223、Evogliptin、ARI-2243、PBL-1427、哌諾沙星(Pinoxacin)。
SGLT2抑制劑，例如：Invokana/卡格列淨(Canaglifozin)、Forxiga/達格列淨(Dapaglifloxin)、瑞格列淨 (Remoglifoxin)、舍格列淨(Sergliflozin)、依帕列淨(Empagliflozin)、Ipraglifloxin、Tofoglifloxin、Luseoglifloxin、LX-4211、Ertuglifozin/PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、KGA-3235/DSP-3235、LIK066、SBM-TFC-039。
雙胍類(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、 苯乙雙胍(Phenformin))、噻唑啶二酮類(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、雙重PPAR促效劑(例如阿格列札(Aleglitazar)、莫格他唑(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/Amaryl、格列齊特(Gliclazide))、美格列奈類(Meglitinide)(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))、胰澱素(Amylin)和胰澱素類似物(例如普蘭林肽(Pramlintide,Symlin))。
GPR119促效劑(例如GSK-263A、PSN-821、 MBX-2982、APD-597、ZYG-19、DS-8500)、GPR40促效劑(例如Fasiglifam/TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
其他適合的組合物質有：賽克洛瑟(Cycloset)、 11-β-HSD之抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶活化劑(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329、GKM-001)、DGAT抑制劑(例如LCQ-908)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶之抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶 之抑制劑、肝糖磷酸化酶之抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶之抑制劑、肝糖合成酶激之抑制劑、丙酮酸去氫酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、SGLT-1抑制劑(例如LX-2761)。
一或多種降脂劑亦為適合的組合物質，例如：HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin))、纖維酸(例如倍利脂(Bezafibrate)、芬諾菲布特(Fenofibrate))、菸酸及其衍生物(例如菸鹼酸)，PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑(例如阿格列札)、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(Avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(Ezetimibe))、膽酸結合物質(例如考來烯胺(Cholestyramine))、迴腸膽酸運送抑制劑、MTP抑制劑或PCSK9之調節劑。
HDL-升高化合物例如：CETP抑制劑(例如托徹普(Torcetrapib)、Anacetrapid、Dalcetrapid、Evacetrapid、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1調節劑。
其他適合的組合物質為一或多種治療肥胖症之活性物質，例如：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奧利司他(Orlistat)、類大麻-1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(Velneperit))、β-3-促效劑、瘦體素(leptin)或瘦體素模擬物、5HT2c受體之促效劑(例如氯卡色林(Lorcaserin))或安非他酮(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、安非他酮/唑尼沙胺(zonisamide)、安非他酮/芬他命(phentermine)或普蘭林肽/美曲普汀(metreleptin)之組合物。
其他適合的組合物質有：其他的胃腸胜肽例如YY 3-36肽(PYY3-36)或其類似物、胰多肽(PP) 或其類似物。升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素(ghrelin)拮抗劑或反促效劑、類爪蟾肽(Xenin)及其類似物。
再者，適合的為與影響高血壓、慢性心衰竭或動脈 粥樣硬化之藥物的組合：例如血管緊張素II受體拮抗劑(例如替米沙坦(elmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan))、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用降血壓藥、α-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性內肽酶之抑制劑、血小板聚集抑制劑和其他或其組合物。
在另一方面，本發明係關於本發明化合物或其生理 上可接受鹽與至少一種上述的活性物質作為組合搭檔之用途，供製備適合治療或預防可藉由與GLP-1和升糖素受體結合，或藉由調節其活性而影響之疾病或症狀的醫藥品。其較佳地為代謝症候群狀況內的疾病，特別是上列之疾病或症狀之一，最特別是糖尿病或肥胖症或其併發症。
根據本發明化合物，或其生理上可接受鹽與一或多種活性物質組合使用可同時、分開或先後進行。
根據本發明化合物，其生理上可接受鹽，與一或多種活性物質組合使用可同時或於錯開的時間來進行，但特別係在短時間間隔內。若其係同時給藥，則為一起給與病患二種活性物質；若其係於錯開的時間使用，則為在一段小於或等於12小時，但特別是小於或等於6小時的期間內給予二種活性物質。
因此，在另一方面，本發明係關於包括本發明化合物或此化合物之生理上可接受鹽及至少一種上述活性物質作為組合搭檔，視需要與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起之醫藥品。
本發明化合物或其生理上可接受鹽或溶劑化物以及與其組合之另外的活性物質可共同存在於一調配物中，例如一錠劑或膠囊，或分開存在於二種相同或不同調配物中，例如所謂的部件套組。
方法
所用的縮寫係如下：：
胜肽化合物之通用合成 材料：
使用不同的Rink-醯胺樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)- 苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂，Merck Biosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-胺基)甲基][苯氧基乙醯胺基甲基樹脂，Agilent Technologies)，以0.3-0.4mmol/g範圍內之負載量合成胜肽醯胺。
Fmoc保護的天然胺基酸係購自Protein Technologies、Senn Chemicals、Merck Biosciences、Novabiochem、Iris Biotech、Nagase或Bachem公司。整個合成係使用下列標準胺基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。
此外，下列特別的胺基酸係購自上述之相同供應商：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH(可取得的為甲苯溶劑化物)及Boc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-Met(O)-OH、Fmoc-L-Met(O2)-OH、Fmoc-(S)MeLys(Boc)-OH、Fmoc-(R)MeLys(Boc)-OH、Fmoc-(S)MeOrn(Boc)-OH和Boc-L-Tyr(tBu)-OH。
固相胜肽合成係使用標準的Fmoc化學和HBTU/DIPEA活化，例如於Prelude胜肽合成儀(Protein Technologies Inc)或類似的自動合成儀上進行。使用DMF作為溶劑。去保護： 20%哌啶/DMF進行2 x 2.5min。清洗：7 x DMF。偶合2：5：10 200mM AA/500mM HBTU/2M DIPEA於DMF2 x進行20min。清洗：5 x DMF。
將所有已合成的的胜肽以由82.5% TFA、5%酚、5% 水、5%苯基甲基硫醚、2.5% EDT所組成之金氏裂解混合液從樹脂裂解出。然後將粗胜肽以乙醚或異丙醚沉澱，離心及冷凍乾燥。然後將胜肽以分析式HPLC分析並以ESI質譜檢查。以習用的製備式HPLC純化程序將粗胜肽純化。
分析式HPLC/UPLC
方法A：於215nm偵測
管柱：Aeris Peptide,3.6μm,XB-C18(250 x 4.6mm)於60℃
溶劑：H2O+0.1%TFA：ACN+0.1%TFA(流速1.5ml/min)
梯度：90：10(0min)至90：10(3min)至10：90(43min)至10：90(48min)至90：10(49min)至90：10(50min)
方法B：於220nm偵測
管柱：Zorbax,5μm,C18(250 x 4.6mm)at 25℃
溶劑：H2O+0.1%TFA：90% ACN+10% H2O+0.1%TFA(流速1.0ml/min)
梯度：100：0(0min)至98：2(2min)至30：70(15min)至5：95(20min)至0：100(25min)至0：100(30min)至98：2(32min)至98：2(35min)
方法C1：於210-225nm偵測，視需要與一質量分析儀結合Waters LCT Premier，電噴射正離子模式
管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEHTM C18 1.7μm(150 x 2.1mm)於50℃
溶劑：H2O+1%FA：ACN+1%FA(流速0.5ml/min)
梯度：95：5(0min)至95：5(1.80min)至80：20(1.85min)至80：20(3min)至60：40(23min)至25：75(23.1min)至25：75(25min)至95：5(25.1min)至95：5(30min)
方法C2：於210-225nm偵測，視需要與一質量分析儀結合LCT Premier，電噴射正離子模
管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEHTM C18 1.7μm(150 x 2.1mm)於50℃
溶劑：H2O+1%FA：ACN+1%FA(流速0.6ml/min)
梯度：95：5(0min)至95：5(1min)至65：35(2min)至65：35(3min)至45：55(23min)至25：75(23.1min)至25：75(25min)至95：5(25.1min)至95：5(30min)
方法C3：於210-225nm偵測，視需要與一質量分析儀結合Waters LCT Premier，電噴射正離子模式
管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEHTM C18 1.7μm(150 x 2.1mm)於50℃
溶劑：H2O+1%FA：ACN+1%FA(流速1ml/min)
梯度：95：5(0min)至95：5(1min)至65：35(2min)至65：35(3min)
至45：55(20min)至2：98(20.1min)至2：98(25min)至95：5(25.1min)至95：5(30min)
方法C4：於210-225nm偵測，視需要與一質量分析儀結合Waters LCT Premier，電噴射正離子模式
管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEHTM C18 1.7μm(150 x 2.1mm)於50℃
溶劑：H2O+1%FA：ACN+1%FA(流速1ml/min)
梯度：95：5(0min)至95：5(1.80min)至80：20(1.85min)至80：20(3min)至60：40(23min)至2：98(23.1min)至2：98(25min)至95：5(25.1min)至95：5(30min)
方法D：於214nm偵測
管柱：Waters X-Bridge C18 3.5μm 2.1 x 150mm
溶劑：H2O+0.5%TFA：ACN(流速0.55ml/min)
梯度：90：10(0min)至40：60(5min)至1：99(15min)
方法E：於210-225nm偵測，視需要與一質量分析儀結合Waters LCT Premier，電噴射正離子模式
管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEHTM C18 1.7μm(150 x 2.1mm)於50℃
溶劑：H2O+1%FA：ACN+1%FA(流速0.9ml/min)
梯度：95：5(0min)至95：5(2min)至35：65(3min)至65：35(23.5min)至5：95(24min)至95：5(26min)至95：5(30min)
通用的製備式HPLC純化程序：
粗胜肽係於Äkta純化系統或於Jasco semiprep HPLC系統上純化。依照所欲純化的粗胜肽量，使用不同大小的製備式RP-C18-HPLC管柱和不同的流速。使用乙腈+0.05至0.1% TFA(B)以及水+0.05至0.1% TFA(A)作為溶離劑。另一種選擇，使用由乙腈和帶有少量乙酸的水所組成之緩衝系統。收集含有產物的溶離份並冷凍乾燥，得到純產物，典型地為TFA或乙酸鹽。
艾塞那肽-4衍生物之溶解度和安定性試驗
在試驗胜肽批件之溶解度和安定性之前，先測定其含量。因此，係評估二個參數，其純度(HPLC-UV)和批件的鹽負載量(離子交換樹脂)。
對於溶解度試驗，目標濃度為1.0mg/mL純化合物。因此，固體樣本之溶液係以之前測定的含量為基礎，以帶有1.0mg/mL化合物濃度之不同的緩衝系統來製備。輕度震盪2h後從上清液，進行HPLC-UV，該上清液係於4000rpm離心20min所得來。
然後藉由與溶於純水或可變乙腈量(光學對照，所有的化合物皆溶解)之濃度2mg/mL的胜肽儲存溶液所得來的UV波峰面積相比較，測定溶解度。此分析亦作為安定性試驗之起始點(t0)。
就安定性試驗，係將用於溶解度所得來的上清液等份於25℃或40℃儲存7天。該段時間過後，將樣本於4000rpm離心20min並以HPLC-UV分析上清液。
就測定剩餘的胜肽量，係將目標化合物在t0和t7之波峰作比較，依照下列方程式得到「%剩餘胜肽」
%剩餘胜肽=[(t7胜肽波鋒面積)x 100]/t0胜肽波鋒面積。
可溶性降解產物之量係由所有觀察到雜質波峰總面積減去t0時所有觀察到的波峰總面積之比較來計算(亦即測定新形成的胜肽-相關種類之量)。此值係依照下列方程式，以相對於t0時之最初胜肽量的百分率來表示： %可溶性降解產物={[(t7雜質總面積)-(t0雜質總面積)]x 100}/t0胜肽波鋒面積
依照下列方程式，由「剩餘胜肽%」和「可溶性降解產物%」總合對100%之潛在差異，係反應因壓力條件而不可溶之胜肽量
沉澱%=100-([剩餘胜肽%]+[可溶性降解產物%])。
此沉澱包括已藉由離心從分析中移除之不可溶的降解產物、聚合物及/或纖維。
化學安定性係以「剩餘胜肽%」來表示。
陰離子層析
儀器：Dionex ICS-2000,pre/管柱：Ion Pac AG-18 2 x 50mm(Dionex)/AS18 2 x 250mm(Dionex)，溶離劑：氫氧化鈉水溶液，流速：0.38mL/min，梯度：0-6min：22mM KOH,6-12min：22-28mM KOH,12-15min：28-50mM KOH,15-20min：22mM KOH，抑制器：ASRS 300 2mm，偵測：傳導率。
如HPLC/UPLC法，已使用方法D或E。
GLP-1受體、升糖素受體和GIP受體效力之活體外細胞分析
化合物對受體之促效性係藉由功能分析測量穩定表現人類GIP、GLP-1或升糖素受體之HEK-293細胞的cAMP反應來測定。
細胞的cAMP含量係使用Cisbio公司的套組(型號： 62AM4PEC)以HTRF(均相時間差螢光)為基準所測定。就製備，係將細胞分入T175培養燒瓶中並於培養基(DMEM/10% FBS)中使其生長至隔夜達到近乎全滿。然後移除培養基並以無鈣和鎂的PBS清洗細胞，接著以accutase(Sigma-Aldrich公司，型號A6964)進行蛋白酶處理。清洗脫附的細胞並再懸浮於分析緩衝液中(1 x HBSS；20mM HEPES,0.1% BSA,2mM IBMX)以及測定細胞密度。然後將其稀釋至400000細胞/ml並將25μl-等份分散於96-孔盤之孔槽中。就測定，係將25μl試驗化合物之分析緩衝液加到孔槽中，接著於室溫培養30分鐘。加入以解離緩衝液稀釋之HTRF試劑(套組組份)後，將此盤培養1hr，接著於665/620nm測量螢光。活體外促效劑之功效係藉由測定造成50%最大反應之活化的濃度(EC50)來定量。
雌性糖尿病dbdb-小鼠中之葡萄糖降低
使用研究開始時為10周大之雌性糖尿病dbdb-小鼠(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/OlaHsd)。讓小鼠習慣於餵食和豢養的條件至少2周。在研究開始的7天前，測量HbA1用以將小鼠分組，以分散低、中和高HbA1c-值為目標，及因此使組-平均(n=8)，盡可能相等。在研究當天，直接在取樣作為基線葡萄糖評估之前移除食物(t=0min)。之後立刻，以皮下投予化合物或媒劑(磷酸緩衝食鹽水，PBS)100μg/kg、10ml/kg。之後，於15、30、60、90、120、150、180、240、360、480min和24h，藉由尾尖切開，抽取血液樣本。在480min-取樣後，再次供給食物。
以2-W-ANOVA於重複測量，分析數據，接著鄧奈特 氏試驗(Dunnett’s test)作為事後(post-hoc)評估，顯著性水準p<0.05。
實例
本發明進一步係以下列實例來說明。
實例1： 合成SEQ ID NO：8
此固相合成係於負載量0.38mmol/g，75-150μm來自Agilent Technologies公司之Rink-樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)上進行。Fmoc-合成策略係以HBTU/DIPEA-活化來施行。以金氏混合液(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)從樹脂裂解胜肽。將粗產物經由製備式HPLC於Waters管柱上(XBridge,BEH130,Prep C18,5μM)使用乙腈/水梯度(二種緩衝液含0.1% TFA)加以純化。
最後，以LC-MS確認純化胜肽之分子量。
實例2： 合成SEQ ID NO：9
此固相合成係於負載量0.38mmol/g，75-150μm來自 Agilent Technologies公司之Rink-樹脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基胺基甲基樹脂)上進行。Fmoc-合成策略係以HBTU/DIPEA-活化來施行。以金氏混合液(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)從樹脂裂解胜肽。將粗產物經由製備式HPLC於Waters管柱上(XBridge,BEH130,Prep C18,5μM)使用乙腈/水梯度(二種緩衝液含0.1% TFA)加以純化。
最後，以LC-MS確認純化胜肽之分子量。
以類似方法，合成列於表2中之其他胜肽。
實例3：化學安定性和溶解度
胜肽化合物的溶解度和化學安定性係如方法中所述來評估。結果係如表3所示。
實例4：GLP-1和升糖素受體之活體外數據
胜肽化合物在GLP-1和升糖素受體之效力係藉由將表現人類升糖素受體(hGlucagon R)或人類GLP-1受體(hGLP-1 R)之細胞暴露在漸增濃度之所列的化合物中並如方法中所述測量所形成的cAMP，加以測定。
結果係如表4所示：
<110> Sanofi
<120> 雙重GLP-1/生糖素受體促效劑
<130> DE2013/245
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 希拉毒蜥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化C-端
<400> 2
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利拉魯肽(Liraglutide)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys在N6以 (S)-4-羧基-4-十六醯胺基-丁醯基衍生化
<400> 4
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 5
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 6
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 7
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為D-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 8
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化C-端
<400> 9

Claims (19)

  1. 一種具有式(I)之胜肽化合物：R1-Z-R2 (I)其中Z為具有式(II)之胜肽基團His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (II)X2係代表一選自Ser、D-Ser和Aib之胺基酸殘基，X3係代表一選自Gln和His之胺基酸殘基，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基，R1係代表NH2，R2係代表OH或NH2，或其鹽或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為一GLP1和升糖素受體促效劑。
  3. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項中之化合物，其中R2為NH2。
  4. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中該胜肽化合物，相較於天然升糖素在升糖素受體的活性，係具有至少0.1%的相對活性。
  5. 根據申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中該胜肽化合物，相較於GLP-1(7-36)在GLP-1受體的活性，係展現至少0.1%的相對活性。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中X2係代表D-Ser，X3係代表一選自Gln和His之胺基酸殘基，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中X2係代表一選自Ser、D-Ser和Aib之胺基酸殘基，X3係代表His，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其中X2係代表D-Ser，X3係代表Gln，X18係代表Arg，X32係代表一選自Ser和Val之胺基酸殘基。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物，其中X2係代表一選自Ser、D-Ser和Aib之胺基酸殘基，X3係代表一選自Gln和His之胺基酸殘基，X18係代表一選自Arg和Leu之胺基酸殘基，X32係代表Ser。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物，其係選自SEQ ID NO：5-9之化合物，以及其鹽類和溶劑化物。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，係用於醫藥中，特別是人類醫藥。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其係作為活性劑與至少一種醫藥上可接受的載劑共同存在於醫藥組成物中。
  13. 根據申請專利範圍第11或12項之化合物，其係與至少一種另外的治療活性劑一起使用，其中該另外的治療活性劑係由下列系列選出：胰島素和胰島素衍生物、GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體促效劑、聚合物結合的GLP-1和GLP-1類似物、雙重GLP1/升糖素促效劑、雙重GLP1/GIP促效劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、升糖素受體促效劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素(ghrelin)拮抗劑或反向促效劑、類爪蟾肽(Xenin)和其類似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、雙胍類噻唑烷二酮、雙重PPAR促效劑、磺醯尿素類、美格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰澱素(Amylin)和胰澱素類似物、GPR119促效劑、GPR40促效劑、GPR120促效劑、GPR142促效劑、全身性或低-可吸收性TGR5促效劑、賽克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD之抑制劑、葡萄糖激酶之活化劑、DGAT之抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶之抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶之抑制劑、肝糖磷酸化酶之抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶之抑制劑、肝糖合成酶激之抑制劑、丙酮酸去氫酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉運子-4之調節劑、生長抑素受體3促效劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、纖維酸類、菸酸及其衍生物、菸酸-1受體促效劑，PPAR-(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結合物質、IBAT抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9之調節劑、肝臟選擇性甲狀性甲狀腺激素受體ß促效劑之LDL受體增 量調節劑、增加HDL之化合物、脂質代謝調節劑、PLA2抑制劑、ApoA-I促進劑、甲狀腺激素受體促效劑、膽固醇合成抑制劑、ω-3脂肪酸及其衍生物、用於治療肥胖症之活性物質例如西布曲明、特索芬辛、奧利司他、CB-1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效劑和部分促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑、NPY4促效劑、β-3-促效劑、瘦體素或瘦體素模擬物、5HT2c受體之促效劑或安非他酮/那曲酮(CONTRAVE)、安非他酮/唑尼沙胺(EMPATIC)、安非他酮/芬他命或普蘭林肽/美曲普汀、QNEXA[芬他命(Phentermine)+托吡酯(topiramate)]、脂解酶抑制劑、血管新生抑制劑、H3拮抗劑、AgRP抑制劑、三單胺吸收抑制劑(正腎上腺素和乙醯膽鹼)、MetAP2抑制劑、鈣通道阻斷劑地爾硫卓(diltiazem)之鼻調配物、抗纖維母細胞生長因子受體4產生之反義、以胜肽-1為目標之抗增殖蛋白(prohibitin targeting peptide-1)、影響高血壓、慢性心衰竭或動脈粥樣硬化之藥物，例如血管緊張素II受體拮抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用降血壓藥、α-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性內肽酶之抑制劑、血小板聚集抑制劑。
  14. 根據申請專利範圍第11-13項中任一項之化合物，係用於治療或預防高血糖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群和神經退化病症，特別是用於延緩或防止第2型糖尿病之進程、治療代謝症候群、治療肥胖症或預防過重，用於減少食物攝取、增加能量消耗、降低體重、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)發展成第2型糖尿病；延緩第2型糖尿病發展成胰島素需求型糖尿病；調節食慾；誘發飽足感；預防成功減 重後的再度復胖；治療與過重或肥胖症有關的疾病或狀態；治療貪食症；治療暴食；治療動脈粥樣硬化、高血壓、IGT、血脂異常、冠心病、肝硬化、治療β-阻斷劑中毒，用於抑制胃腸道蠕動，可用於使用例如X-光、CT-和NMR-掃描技術與胃腸道有關的研究。
  15. 根據申請專利範圍第11-14項中任一項之化合物，係用於治療或預防高血糖、第2型糖尿病、肥胖症。
  16. 一種醫藥組成物，係包含至少一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物或其任何生理上可接受鹽或溶劑化物，供用作為醫藥。
  17. 一種於病患中治療高血糖、第2型糖尿病或肥胖症之方法，其係包括將一有效量之至少一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項之式I化合物和一有效量之至少一種可用於治療高血糖、第2型糖尿病或肥胖症之其他化合物，投予該病患。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該有效量之至少一種根據申請專利範圍第1-10項之式I化合物和該另外的活性成份係同時投予病患。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該有效量之至少一種根據申請專利範圍第1-10項之式I化合物和該另外的活性成份係先後投予病患。
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