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TW201605840A - 胺基唍、胺基硫唍及胺基－１，２，３，４－四氫喹啉衍生物，包含彼等之醫藥組合物及彼等於治療之用途 - Google Patents

胺基唍、胺基硫唍及胺基－１，２，３，４－四氫喹啉衍生物，包含彼等之醫藥組合物及彼等於治療之用途 Download PDF

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TW201605840A TW103136067A TW103136067A TW201605840A TW 201605840 A TW201605840 A TW 201605840A TW 103136067 A TW103136067 A TW 103136067A TW 103136067 A TW103136067 A TW 103136067A TW 201605840 A TW201605840 A TW 201605840A
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法羅克 普基
伍杜 蘭吉
穎 王
紅宇 趙
煥秋 李
傑森 布魯爾
安諾 維蘇德汎
彥斌 勞
查理斯 荷青斯
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Abstract

本發明係關於式(I)之胺基□唍、胺基硫□唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物： □或其生理上可耐受之鹽。 本發明係關於包含該等胺基□唍、胺基硫□唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物之醫藥組合物，及該等胺基□唍、胺基硫□唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物用於治療目的之用途。該等胺基□唍、胺基硫□唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物為GlyT1抑制劑。

Description

胺基 唍、胺基硫 唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物，包含彼等之醫藥組合物及彼等於治療之用途
本發明係關於胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物，包含該等胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物之醫藥組合物，及該等胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物用於治療性目的之用途。該等胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物為GlyT1抑制劑。
麩胺酸激導性途徑之機能障礙係牽連人類中樞神經系統(CNS)中之多種疾病狀態，包括但不限於精神分裂症、認知力不足、癡呆症、巴金生氏病、阿茲海默氏症(Alzheimer Disease)及兩極病症。在動物模型中之大多數研究係給與精神分裂症之NMDA機能不足假說之支持。
NMDA受體功能可藉由改變共促效劑甘胺酸之利用性來調節。此途徑具有保持NMDA受體之活性依賴活化作用之重要優點，因為在甘胺酸之突觸濃度上之增加不會於麩胺酸酯不存在下產生NMDA受體之活化作用。由於突觸麩胺酸酯含量係緊密地藉由高親和力轉運機制保持，故甘胺酸位置之增加活化作用僅將增強經活化突觸之NMDA成 分。
兩種特定甘胺酸轉運體GlyT1與GlyT2已被確認，且經證實係歸屬於神經遞質轉運體之Na/Cl依賴性族群，其包括牛磺酸、γ-胺基丁酸(GABA)、脯胺酸、單胺類及孤兒轉運體。GlyT1與GlyT2已單離自不同物種，且經證實在胺基酸層次下僅具有50%同一性。其在哺乳動物中樞神經系統中亦具有不同表現型式，其中GlyT2表現於脊髓、腦幹及小腦中，而GlyT1系存在於此等區域以及前腦區域中，諸如皮質、海馬、中隔及丘腦。在細胞層次下，GlyT2已經報告系於大白鼠脊髓中藉由甘胺酸激導性神經末梢表現，然而GlyT1顯示系優先地藉由神經膠質細胞表現。此等表現研究已導致以下建議，GlyT2系主要負責在甘胺酸激導性突觸上之甘胺酸攝取，然而GlyT1系涉及監控會表現突觸之NMDA受體附近之甘胺酸濃度。在大白鼠中之最近功能性研究已證實GlyT1以有效抑制劑(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌胺酸(NFPS)之阻抑，會在大白鼠中強化NMDA受體活性與NMDA受體依賴性長期增強作用。
分子無性繁殖已進一步顯現出GlyT1之三個變種之存在，稱為GlyT-1a、GlyT-1b及GlyT-1c，其每一個均顯示在腦部與末梢組織中之獨特分佈。此等變種係藉由差別迭接與表現序列使用法產生，且在其N-末端區域上為不同。
GlyT1在前腦區域中之生理作用，以及顯示GlyT1抑制劑肌胺酸在精神分裂症病患中改善病徵之有利作用之臨床報告，係指出選擇性GlyT1抑制劑代表新穎抗精神病藥物種類。
甘胺酸轉運體抑制劑為此項技術中已知，例如：
(亦參見Hashimoto K.,Recent Patents on CNS Drug Discovery,2006,1,43-53；Harsing L.G.等人，Current Medicinal Chemistry,2006,13,1017-1044；Javitt D.C.,Molecular Psychiatry(2004)9,984-997；Lindsley,C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2006,6,771-785；Lindsley C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2006,6,1883-1896)。
其他甘胺酸轉運體抑制劑自以下文獻已知。
WO 2009024611描述下式之4-苄胺基喹啉：
WO 2009121872描述下式之四氫異喹啉：
WO 2010092180描述下式之胺基四氫化萘衍生物：
WO 2010092181描述下式之雜環化合物：
WO 2012020131描述下式之胺基茚滿衍生物：
WO 2012020130描述下式之苯烷基胺衍生物：
WO 2012020133描述下式之萘滿及茚滿衍生物：
WO 2012152915描述下式之苯并氮呯衍生物：
WO 2012020134描述下式之苯烷基胺衍生物：
WO 2013020930描述下式之胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物：
WO 2013072520描述下式之N-經取代胺基苯并環庚烯、胺基四氫化萘、胺基茚滿及苯烷基胺衍生物：
WO 2013120835描述下式之異吲哚啉衍生物：
本發明之一目的為提供其他甘胺酸轉運體抑制劑。本發明之另一目標為提供將高穩定性與高親和力結合之甘胺酸轉運體抑制劑。本發明之另一目標為提供顯示有利流出特性之甘胺酸轉運體抑制劑。本發明之另一目標為提供將高穩定性及高親和力以及有利流出特性結合之甘胺酸轉運體抑制劑。
本發明係關於式(I)之胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物：
其中A為5員或6員環；R1為氫、烷基、環烷基烷基、鹵化烷基、三烷基矽烷基烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、烷羰基胺基烷基、烷氧羰基胺基烷基、烷胺基羰基胺基烷基、二烷胺基羰基胺基烷基、烷基磺醯基胺基烷基、(視情況經取代之芳烷基)胺基烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基烷基、環烷基、烷羰基、烷氧羰基、鹵化烷氧羰基、芳氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、(鹵化烷基)胺基羰基、芳胺基羰基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、烷胺基烷氧基、二烷胺基烷氧基、烷羰基胺基烷氧基、芳基羰基胺基烷氧基、烷氧羰基胺基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺醯基胺基烷氧基、(鹵化烷基)磺醯基胺基烷氧基、芳基磺醯基胺基烷氧基、(芳烷基)磺醯基胺基烷氧基、雜環基磺醯基胺基烷氧基、雜環基烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷硫基、鹵化烷硫基、烷胺基、(鹵化烷基)胺基、二烷胺基、二-(鹵化烷基)胺基、烷羰基胺基、(鹵化烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、(鹵化烷基)磺醯基胺 基、芳基磺醯基胺基或視情況經取代之雜環基；W為-NR7-或一鍵；A1為視情況經取代之伸烷基或一鍵；Q為-S(O)2-或-C(O)-；Y為-NR8-或一鍵；n1為0、1、2或3；n2為0、1、2或3；X1為>N-或>CH-；R6為氫、鹵素、烷基、鹵化烷基、-CN、羥基、烷氧基或鹵化烷氧基，或兩個基團R6連同其所連接之碳原子形成羰基；R2為氫、鹵素、烷基、鹵化烷基、-CN、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、烷胺基、烯基胺基、硝基或視情況經取代之雜環基，或兩個基團R2連同其所結合之A之環原子形成5員或6員環；A2為-O-、-S-或-NR9-；R3為氫、鹵素、烷基或烷氧基，或兩個基團R3連同其所連接之碳原子形成羰基；Y1為一鍵或視情況經取代之伸烷基；R4a為氫、烷基、環烷基烷基、鹵化烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、-CH2CN、芳基烷基、視情況經取代之環烷基、-CHO、烷基羰基、(鹵化烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基胺基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、-NO或視情況經取代之雜環基；或R4a為視情況經取代之伸烷基，其結合至Y1中之碳原子；R4b為氫、烷基、鹵化烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、- CH2CN、-CHO、烷基羰基、(鹵化烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基胺基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、-NO或雜環基；或R4a、R4b
一起為視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR10置換；X2為-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或一鍵；X3為-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或一鍵；R5為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基；R7為氫或烷基；R8為氫、烷基、環烷基、胺基烷基、視情況經取代之芳基烷基或雜環基；或R8、R1
一起為伸烷基；R9為氫、烷基、環烷基烷基、鹵化烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷基、CH2CN、芳烷基、環烷基、-CHO、烷羰基、(鹵化烷基)羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷胺基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、-NO或雜環基；R10為氫或烷基；R11a為氫或烷基；R11b為氫或烷基；R12a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或羥基；R12b為氫或烷基，或 R12a、R12b
連同其所連接之碳原子形成羰基或為視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR14-置換；R13a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或羥基；R13b為氫或烷基，R13a、R13b
連同其所連接之碳原子形成羰基或為視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR15-置換；R14為氫或烷基；且R15為氫或烷基，或其生理上可耐受之鹽。
因此，術語胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物在本文中尤其用於表示胺基唍(A2為-O-)、硫唍(A2為-S-)及1,2,3,4-四氫吡啶(A2為-NR9-)以及稠合四氫哌喃、四氫硫哌喃及四氫吡啶，其中唍、硫唍及1,2,3,4-四氫吡啶之苯環經5員或6員雜環置換。
該等式(I)化合物，亦即式(I)之胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物及其生理上可耐受之鹽為甘胺酸轉運體抑制劑且因此適用作藥物。式(I)化合物將高代謝穩定性與高親和力結合。式(I)化合物顯示有利流出特性，其可使得經口生物可用性增強及/或腦可用性增加。式(I)化合物將高代謝穩定性及高親和力以及有利流出特性結合。
因此，本發明進一步係關於用於治療之式(I)化合物。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含載劑及式(I)化合物。
特定言之，該等化合物，亦即胺基唍、胺基硫唍及胺基- 1,2,3,4-四氫喹啉衍生物及其生理上可耐受之鹽為甘胺酸轉運體GlyT1之抑制劑。
因此，本發明進一步係關於式(I)化合物，用於抑制甘胺酸轉運體GlyT1。
本發明亦關於式(I)化合物於製造藥物上之用途，該藥物用於抑制甘胺酸轉運體GlyT1，與抑制甘胺酸轉運體GlyT1之相應方法。
已知甘胺酸轉運抑制劑，且特定言之甘胺酸轉運體GlyT1之抑制劑，適用於治療多種神經及精神病症。
因此，本發明進一步係關於式(I)化合物，供使用於治療神經或精神病症。
本發明進一步係關於式(I)化合物，供使用於治療疼痛。
本發明亦關於式(I)化合物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療神經或精神病症，與治療該等病症之相應方法。本發明亦關於式(I)化合物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療疼痛，與治療疼痛之相應方法。
倘若給定結構之式(I)之胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物可以不同空間排列存在，例如若其具有一或多個不對稱中心、多取代之環或雙鍵，或為不同互變異構體，則亦可使用對映異構混合物，特定言之外消旋物、非對映異構混合物及互變異構混合物，然而，較佳為式(I)化合物及/或其鹽之各別基本上純對映異構體、非對映異構體及互變異構體。
根據一個實施例，本發明化合物之對映異構體具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
根據另一實施例，本發明化合物之對映異構體具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
根據一個實施例，本發明化合物之對映異構體具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
根據另一實施例，本發明化合物之對映異構體具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
式(I)之胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物之生理上可耐受之鹽尤其為與生理上可耐受之酸形成的酸加成鹽。適當生理上可耐受之有機與無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，C1-C4烷基磺酸類，諸如甲烷磺酸，環脂族磺酸類，諸如S-(+)-10-樟腦磺酸，芳族磺酸類，諸如苯磺酸與甲苯磺酸，二-與三羧酸類，及具有2至10個碳原子之羥基羧酸類，諸如草酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、己二酸及苯甲酸。其他可利用之酸描述於例如Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224頁及以下，Birkhäuser Verlag,Basel及Stuttgart,1966中。胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物之生理上可耐受之鹽亦包括生理上可耐受之陰離子與胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物形成之鹽，其中一個或一個以上氮原子例如經烷基殘基(例如甲基或乙基)四級銨化。
此外，本發明係關於如本文定義之式(I)化合物，其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素(例如氫經氘，12C經13C，14N經15N，16O經18O)置換，且較佳為其中至少一個氫原子已經氘原子置 換。
當然，該等化合物含有比天然產生者較多之各別同位素，且因此以任何方式存在於化合物(I)中。
穩定同位素(例如氘、13C、15N、18O)為非放射性同位素，其含有一或多個其他中子，相較於各別原子之正常大量同位素。氘化化合物已在醫藥研究中用於藉由評估非氘化母體化合物之作用機制及代謝路徑而研究化合物之活體內代謝命運(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在安全有效治療藥物之設計中具重要性，因為向患者投與之活體內活性化合物或因為由母體化合物產生之代謝物經證明具毒性或致癌性(Foster等人，Advances in Drug Research,第14卷，第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。
併入重原子，尤其用氘取代氫，可產生可改變藥物之藥物動力學的同位素作用。此作用在標記置於分子之代謝惰性位置時通常不重要。
藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學特性，諸如pKa及脂溶性。此等變化可能影響藥物在通過身體時在不同步驟之結果。可能改變吸收、分佈、代謝或排出。吸收及分佈為主要取決於物質之分子尺寸及親脂性的過程。若同位素取代影響配位體-受體相互作用所涉及之區域，則此等作用及改變可影響藥物分子之藥效反應。
在斷開與氘原子之化學鍵為過程中之限速步驟時藥物代謝可產生大的同位素作用。雖然穩定同位素標記分子之一些物理性質與未標記分子之物理性質不同，但化學及生物性質相同，其中一個重要例外為：由於重同位素之質量增加，故涉及重同位素及另一原子之任何鍵與輕同位素與該原子之間的相同鍵相比將較堅固。在斷開此鍵為限速 步驟之任何反應中，由於「動力學同位素作用」，對於具有重同位素之分子，該反應將較慢地進行。涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使C--H鍵結斷裂之類似反應較緩慢，至高達700百分比。若C--D鍵結並未涉及任何導致新陳代謝產物之步驟，則可能不會有任何改變藥物特性之效應。若氘置放於涉及藥物新陳代謝作用之位置處，則同位素效應僅在C--D鍵結之斷裂為限速步驟時被發現。有證據指出無論何時發生脂族C--H鍵結之分裂，其經常藉由被混合功能氧化酶所催化之氧化作用，氫經氘之置換將導致可觀察之同位素效應。瞭解以下情況亦很重要：在代謝位點併入氘會減慢其速率至藉由在未經氘取代之碳原子處發生化學反應產生另一代謝物成為主要路徑(稱作「代謝轉變」過程)的程度。
氘示蹤劑(諸如經氘標記之藥物)及給與(在一些情況下重複給與)數千毫克氘化水亦用於各種年齡之健康人類(包括新生兒及孕婦)中，而未報導有意外事件(例如Pons G及Rey E,Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等人，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P,Control.Clin.Trials 1984 5(增刊4)：573；Rodewald L E等人，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等人，Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等人，Am.J.Obstet Gynecol.1981 139：948)。因此，顯然，在本發明化合物代謝期間，所釋放之任何氘不會造成健康風險。
哺乳動物中氫之重量百分比(約9%)及氘之天然豐度(約0.015%)表明70kg人類通常含有約1公克氘。此外，用氘置換多達約15%常態氫已在哺乳動物(包括嚙齒動物及狗)中實施且維持數天至數週，觀察到之副作用極少(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357).在動物中，較高氘濃度(通常超過20%)可能有毒。然而，在人類體液中短期內用氘置換高達15%-23% 氫發現未產生毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125至134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
將化合物中所存在之氘之量提高至高於其天然豐度稱作富集或氘富集。富集之量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100mol%。
存在於特定有機化合物上之氫具有與氘交換之不同能力。特定氫原子在生理條件下容易交換，且若經氘原子置換，則預期其在投與患者後容易交換為質子。特定氫原子可藉由含氘酸(諸如D2SO4/D2O)之作用交換為氘原子。或者，氘原子可在合成本發明化合物期間以各種組合併入。特定氫原子不易交換為氘原子。然而，其餘位置之氘原子可在建構本發明化合物期間藉由使用氘化起始物質或中間物併入。
本發明之氘化及氘富集化合物可藉由使用文獻中所述之已知方法製備。該等方法可使用相應氘化及視情況存在之其他含同位素試劑及/或中間物合成本文所述之化合物進行或調用此項技術中已知用於將同位素原子引入化學結構中之標準合成方案進行。相關程序及中間物係揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號；第7534814號；第7531685號；第7528131號；第7521421號；第7514068號；第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號；第20090131485號；第20090131363號；第20090118238號；第20090111840號；第20090105338號；第 20090105307號；第20090105147號；第20090093422號；第20090088416號；第20090082471號中，該等方法均以引用的方式併入本文中。
在變數之以上定義中提及之有機部分為(如術語鹵素)用於個別基團成員之個別列舉之集合性術語。字首Cn-Cm指示在各狀況下基團中可能之碳原子數目。字首Mn-Mm指示在各情況下基團中可能之成環原子(環成員)數目。
除非另外指明，否則術語「經取代」意謂基團經1、2或3個，尤其1個取代基取代，根據本發明之特定實施例，該取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C3-C6芳基-C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、羥基-(鹵化C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、M3-M12雜環基-C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C2-C4烯基、-CN、-CO2H、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、(二-C1-C4烷胺基)羰基、C6-C12芳基胺基羰基、M3-M12雜環胺基羰基、C6-C12芳基、側氧基(=O)、OH、C1-C4烷氧基、鹵化C1-C4烷氧基、C3-C7環烷氧基、羧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12雜環基-C1-C4烷氧基、SH、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基胺基磺醯基、二-C1-C4烷基胺基磺醯基、C3-C6芳基磺醯基、胺基磺醯基、C3-C6芳基胺基磺醯基、M3-M12雜環胺基磺醯基、NH2、C1-C4烷胺基、二-C1-C4烷胺基、C6-C12芳基-C1-C4烷胺基、C1-C4烷基羰基胺基、C6-C12芳基羰基胺基、M3-M12雜環羰基胺基、C1-C6烷磺醯胺基、C6-C12芳基磺醯基胺基、M3-M12雜環基磺醯基胺基及M3-M12雜環基，其中芳基及雜環基可未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基。
在各種情況下，術語鹵素表示氟、溴、氯或碘，尤其為氟或 氯。
C1-C4烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例為甲基，C2-C4烷基，諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基。C1-C2烷基為甲基或乙基，C1-C3烷基另外為正丙基或異丙基。
C1-C6烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例包括甲基、如本文中指出之C2-C4烷基，以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
鹵化C1-C6烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至6個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，諸如在鹵代甲基、二鹵代甲基、三鹵代甲基、(R)-1-鹵代乙基、(S)-1-鹵代乙基、2-鹵代乙基、1,1-二鹵代乙基、2,2-二鹵代乙基、2,2,2-三鹵代乙基、(R)-1-鹵代丙基、(S)-1-鹵代丙基、2-鹵代丙基、3-鹵代丙基、1,1-二鹵代丙基、2,2-二鹵代丙基、3,3-二鹵代丙基、3,3,3-三鹵代丙基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二鹵代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二鹵代-1-甲基乙基、(R)-1,2-二鹵代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二鹵代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙基、2-鹵代-1-(鹵代甲基)乙基、1-(二鹵代甲基)-2,2-二鹵代乙基、(R)-1-鹵代丁基、(S)-1-鹵代丁基、2-鹵代丁基、3-鹵代丁基、4-鹵代丁基、1,1-二鹵代丁基、2,2- 二鹵代丁基、3,3-二鹵代丁基、4，4-二鹵代丁基、4,4,4-三鹵代丁基等之中。特定實例包括如所定義之氟化C1-C6烷基，諸如三氟甲基。
C3-C12環烷基-C1-C4烷基為直鏈或支鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經具有3至12個碳原子之環脂族基置換，諸如在環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基中。
C6-C12芳基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經C6-C12芳基置換，諸如在苄基中。
羥基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，其中一或兩個氫原子經一或兩個羥基置換，諸如在羥甲基、(R)-1-羥乙基、(S)-1-羥乙基、2-羥乙基、(R)-1-羥丙基、(S)-1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、(R)-2-羥基-1-甲基乙基、(S)-2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基、(R)-1-羥丁基、(S)-1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基中。
C1-C6烷氧基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，其中一或兩個氫原子經一或兩個烷氧基置換，該等烷氧基具有1至6個，較佳1至4個，特定言之1或2個碳原子，諸如在甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙 氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基中。
胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經胺基置換，諸如在胺基甲基、2-胺基乙基中。
C1-C6烷胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經C1-C6烷胺基、特定言之C1-C4烷胺基置換，諸如在甲胺基甲基、乙胺基甲基、正丙基胺基甲基、異丙基胺基甲基、正丁基胺基甲基、2-丁基胺基甲基、異丁基胺基甲基或第三丁基胺基甲基中。
二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經二-C1-C6烷胺基、特定言之二-C1-C4烷胺基置換，諸如在二甲胺基甲基中。
C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經C1-C6烷羰基胺基、特定言之C1-C4烷羰基胺基置換，諸如在甲基羰基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基、正丙基羰基胺基甲基、異丙基羰基胺基甲基、正丁基羰基胺基甲基、2-丁基羰基胺基甲基、異丁基羰基胺基甲基或第三丁基羰基胺基甲基中。
C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經C1-C6烷胺基羰基胺基、特定言之C1-C4烷胺基羰基胺基置換，諸如在甲胺基羰基胺基甲基、乙胺基羰基胺基甲基、正丙基胺基羰基胺基甲基、異丙基胺基羰基胺基甲基、正丁基 胺基羰基胺基甲基、2-丁基胺基羰基胺基甲基、異丁基胺基羰基胺基甲基或第三丁基胺基羰基胺基甲基中。
二-C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經二-C1-C6烷胺基羰基胺基、特定言之二-C1-C4烷胺基羰基胺基置換，諸如在二甲胺基羰基胺基甲基、二甲胺基羰基胺基乙基、二甲胺基羰基胺基正丙基中。
C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經C1-C6烷基磺醯基胺基、特定言之C1-C4烷基磺醯基胺基置換，諸如在甲磺醯基胺基甲基、乙烷磺醯胺基甲基、正丙基磺醯基胺基甲基、異丙基磺醯基胺基甲基、正丁基磺醯基胺基甲基、2-丁基磺醯基胺基甲基、異丁基磺醯基胺基甲基或第三丁基磺醯基胺基甲基中。
(C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基-C1-C4烷基為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經(C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基，、特定言之(C6-C12芳基-C1-C2烷基)胺基置換，諸如在苄胺基甲基中。
M3-M12雜環基-C1-C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4個碳原子，較佳1至3個碳原子，更佳1或2個碳原子，特定言之1或2個碳原子，其中一個氫原子經M3-M12雜環基置換，諸如在N-吡咯啶基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基中。
C3-C12環烷基為具有3至12個碳原子之環脂族基團。特定言之，3至6個碳原子形成環狀結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環狀結構可為未經取代，或可帶有1、2、3或4個C1-C4烷基，較佳為一或多個甲基。
羰基為>C=O。
C1-C6烷羰基為式R-C(O)-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個、特定言之1或2個碳原子。實例包括乙醯基、丙醯基、正丁醯基、2-甲基丙醯基、特戊醯基。
鹵化C1-C6烷羰基為如本文定義之C1-C6烷羰基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。實例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。其他實例為1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12芳基羰基為式R-C(O)-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯甲醯基。
C1-C6烷氧羰基為式R-O-C(O)-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個、特定言之1或2個碳原子。實例包括甲氧羰基與第三丁氧羰基。
鹵化C1-C6烷氧羰基為如本文定義之C1-C6烷氧羰基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
C6-C12芳氧基羰基為式R-O-C(O)-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯氧基羰基。
氰基為-C≡N。
胺基羰基為NH2C(O)-。
C1-C6烷胺基羰基為式R-NH-C(O)-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個、特定言之1或2個碳原子。實例包括甲胺基羰基。
(鹵化C1-C4烷基)胺基羰基為如本文定義之C1-C4烷胺基羰基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同氫原子置換。
C6-C12芳胺基羰基為式R-NH-C(O)-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯基胺基羰基。
C2-C6烯基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)及其類似基團。C3-C5烯基尤其為烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲基烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6炔基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和烴基團，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基及其類似基團。C3-C5炔基尤其為2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4伸烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈伸烷基。實例包括亞甲基及伸乙基。另一實例為伸丙基。
C2-C6伸烷基為具有2至6個碳原子之直鏈或分枝鏈伸烷基。實例包括伸乙基。另一實例為伸丙基。
C2-C4伸烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝鏈伸烯基。
C2-C4伸炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝鏈伸炔基。實例包括伸丙炔基。
C6-C12芳基為6員至12員，特定言之6員至10員芳族環狀基團。實例包括苯基及萘基。
C3-C12伸芳基為芳基雙基。實例包括伸苯-1,4-基及伸苯-1,3-基。
羥基為-OH。
C1-C6烷氧基為式R-O-基團，其中R為直鏈或分枝鏈烷基，具有1至6個，特定言之1至4個碳原子。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基(2-甲基丙氧基)、第 三丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基。
鹵化C1-C6烷氧基為直鏈或分支鏈烷氧基，具有1至6個、較佳1至4個、特定言之1或2個碳原子，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，諸如在鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基、三鹵代甲氧基、(R)-1-鹵代乙氧基、(S)-1-鹵代乙氧基、2-鹵代乙氧基、1,1-二鹵代乙氧基、2,2-二鹵代乙氧基、2,2,2-三鹵代乙氧基、(R)-1-鹵代丙氧基、(S)-1-鹵代丙氧基、2-鹵代丙氧基、3-鹵代丙氧基、1,1-二鹵代丙氧基、2,2-二鹵代丙氧基、3,3-二鹵代丙氧基、3,3,3-三鹵代丙氧基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙氧基、2-鹵代-1-(鹵代甲基)乙氧基、1-(二鹵代甲基)-2,2-二鹵代乙氧基、(R)-1-鹵代丁氧基、(S)-1-鹵代丁氧基、2-鹵代丁氧基、3-鹵代丁氧基、4-鹵代丁氧基、1,1-二鹵代丁氧基、2,2-二鹵代丁氧基、3,3-二鹵代丁氧基、4,4-二鹵代丁氧基、4,4,4-三鹵代丁氧基等之中。特定實例包括如所定義之氟化C1-C4烷氧基，諸如三氟甲氧基。
C1-C6羥烷氧基為如本文所定義之烷氧基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子，其中一或兩個氫原子經羥基置換。實例包括2-羥乙氧 基、3-羥基丙氧基、2-羥基丙氧基、1-甲基-2-羥乙氧基及其類似基團。
C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個碳原子，較佳1或2個碳原子，其中一或兩個氫原子經一或兩個如本文定義之烷氧基置換，該烷氧基具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基及其類似基團。
胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經胺基置換。實例包括2-胺基乙氧基。
C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之烷胺基置換，該烷胺基具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲胺基甲氧基、乙胺基甲氧基、正丙基-胺基甲氧基、異丙胺基甲氧基、正丁基胺基甲氧基、2-丁基胺基甲氧基、異丁基胺基甲氧基、第三丁基胺基甲氧基、2-(甲胺基)乙氧基、2-(乙胺基)乙氧基、2-(正丙基胺基)乙氧基、2-(異丙胺基)乙氧基、2-(正丁基胺基)乙氧基、2-(2-丁基胺基)乙氧基、2-(異丁基胺基)乙氧基、2-(第三丁基胺基)乙氧基。
二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之二-烷胺基置換，該二-烷胺基具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括二甲胺基甲氧基、二乙胺基甲氧基、N-甲基-N-乙胺基)乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、2-(二乙胺基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙胺基)乙氧基。
C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至 4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷羰基胺基置換，其中烷基具有1至6個、較佳1至4個碳原子，如本文定義。實例包括甲基羰基胺基甲氧基、乙基羰基胺基甲氧基、正丙基羰基胺基甲氧基、異丙基羰基胺基甲氧基、正丁基羰基胺基甲氧基、2-丁基羰基胺基甲氧基、異丁基羰基胺基甲氧基、第三丁基羰基-胺基甲氧基、2-(甲基羰基胺基)乙氧基、2-(乙基羰基胺基)乙氧基、2-(正丙基羰基胺基)乙氧基、2-(異丙基羰基胺基)乙氧基、2-(正丁基羰基胺基)乙氧基、2-(2-丁基羰基胺基)乙氧基、2-(異丁基羰基-胺基)乙氧基、2-(第三丁基羰基胺基)乙氧基。
C6-C12芳基羰基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之C6-C12芳基羰基胺基置換。實例包括2-(苯甲醯胺基)乙氧基。
C1-C6烷氧羰基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷氧羰基胺基置換，其中烷氧基具有1至6個、較佳1至4個碳原子，如本文定義。實例包括甲氧羰基胺基甲氧基、乙氧羰基胺基甲氧基、正丙氧基羰基胺基甲氧基、異丙氧羰基胺基甲氧基、正丁氧基羰基胺基甲氧基、2-丁氧羰基胺基甲氧基、異丁氧羰基胺基甲氧基、第三丁氧羰基胺基甲氧基、2-(甲氧羰基胺基)乙氧基、2-(乙氧羰基-胺基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基胺基)乙氧基、2-(異丙氧羰基胺基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基胺基)乙氧基、2-(2-丁氧羰基胺基)乙氧基、2-(異丁氧羰基胺基)乙氧基、2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基。
C2-C6烯氧基為式R-O-基團，其中R為直鏈或分枝鏈烯基，具有2至6個、特定言之2至4個碳原子。實例包括乙烯基氧基、烯丙氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲基烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)及其類似基團。C3-C5烯氧基尤其為烯丙 氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲基烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12芳基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之C6-C12芳基置換。實例包括苄氧基。
C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具有1至6個、較佳1至4個碳原子，如本文定義。實例包括2-(甲磺醯基胺基)乙氧基、2-(乙烷磺醯胺基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺醯基胺基]乙氧基。
(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具有1至6個、較佳1至4個碳原子，如本文定義，其中烷基經鹵化。實例包括2-(三氟甲基磺醯基胺基)乙氧基。
C6-C12芳基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之C6-C12芳基磺醯基胺基置換。實例包括2-(苯磺醯胺基)乙氧基、2-(萘基磺醯基胺基)乙氧基。
(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基，較經(C6-C12芳基-C1-C2烷基)磺醯基胺基置換。實例包括2-(苄基磺醯基胺基)乙氧基。
M3-M12雜環基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義之 M3-M12雜環基磺醯基胺基置換。實例包括2-(吡啶-3-基-磺醯基胺基)乙氧基。
M3-M12雜環基-C1-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至4個、較佳1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文定義M3-M12雜環基置換。實例包括2-(N-吡咯啶基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基及2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2伸烷基二側氧基為式-O-R-O-基團，其中R為如本文定義之直鏈或分枝鏈伸烷基，具有1或2個碳原子。實例包括亞甲基二側氧基。
C6-C12芳氧基為式R-O-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個、特定言之6個碳原子。實例包括苯氧基。
M3-M12雜環基氧基為式R-O-之基團，其中R為如本文所定義之M3-M12雜環基，具有3至12個、特定言之3至7個成環原子(環成員)。實例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6烷硫基為式R-S-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
鹵化C1-C6烷硫基為式R-S-基團，其中R為如本文定義之鹵化烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括鹵代甲硫基、二鹵代甲硫基、三鹵代甲硫基、(R)-1-鹵代乙硫基、(S)-1-鹵代乙硫基、2-鹵 代-乙硫基、1,1-二鹵代乙硫基、2,2-二鹵代乙硫基、2,2,2-三鹵代乙硫基、(R)-1-鹵代丙硫基、(S)-1-鹵代丙硫基、2-鹵代丙硫基、3-鹵代丙硫基、1,1-二鹵代丙硫基、2,2-二鹵代丙硫基、3,3-二鹵代丙硫基、3,3,3-三鹵代丙硫基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-1,2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-1,2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2,2-三鹵代-1-甲基乙硫基、2-鹵代-1-(鹵基甲基)乙硫基、1-(二鹵代甲基)-2,2-二鹵代乙硫基、(R)-1-鹵代丁硫基、(S)-1-鹵代丁硫基、2-鹵代丁硫基、3-鹵代丁硫基、4-鹵代丁硫基、1,1-二鹵代丁硫基、2,2-二鹵代丁硫基、3,3-二鹵代丁硫基、4,4-二鹵代丁硫基、4,4,4-三鹵代丁硫基等。特定實例包括如所定義之氟化C1-C4烷硫基，諸如三氟甲基硫基。
C1-C6烷基亞磺醯基為式R-S(O)-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6烷基磺醯基為式R-S(O)2-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲基磺醯基、乙基磺 醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
(鹵化C1-C6烷基)磺醯基為如本文定義之C1-C6烷基磺醯基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
C6-C12芳基磺醯基為式R-S(O)2-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯磺醯基。
(C6-C12芳基-C1-C4烷基)磺醯基為式R-S(O)2-基團，其中R為C6-C12芳基-C1-C4烷基，特定言之C6-C12芳基-C1-C2烷基，如本文定義。實例包括苄基磺醯基。
M3-M12雜環基磺醯基為式R-S(O)2-基團，其中R為如本文所定義之M3-M12雜環基。
胺基磺醯基為NH2-S(O)2-。
C1-C6烷胺基磺醯基為式R-NH-S(O)2-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、正丁基胺基磺醯基、2-丁基胺基磺醯基、異丁基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基。
二-C1-C6烷胺基磺醯基為式RR'N-S(O)2-基團，其中R與R'彼此獨 立地為如本文定義之烷基，具有1至6個、較佳1至4個碳原子。實例包括二甲胺基磺醯基、二乙胺基磺醯基、N-甲基-N-乙胺基磺醯基。
C6-C12芳胺基磺醯基為式R-NH-S(O)2-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個、較佳6個碳原子。
胺基為NH2。
C1-C6烷胺基為式R-NH-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、特定言之1至4個碳原子。實例包括甲胺基、乙胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、2-丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基。
(鹵化C1-C6烷基)胺基為如本文定義之C1-C6烷胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
二-C1-C6烷胺基為式RR'N-基團，其中R與R'彼此獨立地為如本文定義之烷基，具有1至6個、特定言之1至4個碳原子。實例包括二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基。
二-(鹵化C1-C6烷基)胺基為如本文定義之二-C1-C6烷胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
C1-C6烷羰基胺基為式R-C(O)-NH-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、特定言之1至4個碳原子。實例包括乙醯胺基(甲基羰基胺基)、丙醯胺基、N-丁醯胺基、2-甲基丙醯胺基(異丙基羰基胺基)、2,2-二甲基丙醯胺基及其類似基團。
(鹵化C1-C6烷基)羰基胺基為如本文定義之C1-C6烷羰基胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
C6-C12芳基羰基胺基為式R-C(O)-NH-基團，其中R為如本文定義 之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯基羰基胺基。
C2-C6烯基胺基為式R-NH-基團，其中R為直鏈或分枝鏈烯基，具有2至6個、特定言之2至4個碳原子。實例包括乙烯基胺基、烯丙基胺基(2-丙烯-1-基胺基)、1-丙烯-1-基胺基、2-丙烯-2-基胺基、甲基烯丙基胺基(2-甲基丙-2-烯-1-基胺基)及其類似基團。C3-C5烯基胺基尤其為烯丙基胺基、1-甲基丙-2-烯-1-基胺基、2-丁烯-1-基胺基、3-丁烯-1-基胺基、甲基烯丙基胺基、2-戊烯-1-基胺基、3-戊烯-1-基胺基、4-戊烯-1-基胺基、1-甲基丁-2-烯-1-基胺基或2-乙基丙-2-烯-1-基胺基。
C1-C6烷基磺醯基胺基為式R-S(O)2-NH-基團，其中R為如本文定義之烷基，具有1至6個、特定言之1至4個碳原子。實例包括甲磺醯基胺基、乙烷磺醯胺基、正丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、2-丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、第三丁基磺醯基胺基。
(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基為如本文定義之C1-C6烷基磺醯基胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部氫原子經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
C6-C12芳基磺醯基胺基為式R-S(O)2-NH-基團，其中R為如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯磺醯胺基。
硝基為-NO2。
M3-M12雜環基為3員至12員雜環基，包括飽和雜環基，其一般具有3、4、5、6或7個成環原子(環成員)，不飽和非芳族雜環基，其一般具有5、6或7個成環原子，及雜芳族基團(雜芳基)，其一般具有5、6或7個成環原子。雜環基團可經由碳原子結合(C結合)或氮原子結合(N結合)。較佳雜環基團包含1個氮原子作為環員原子，及視情況存在之1、2或3個其他雜原子作為環員，其彼此獨立地選自O、S及N。同樣地，較佳雜環基團包含1個雜原子作為環員，其選自O、S及N，及 視情況存在之1、2或3個其他氮原子作為環員。
M3-M12雜環基之實例包括：C結合或N結合之3-4員飽和環，諸如2-環氧乙烷基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、2-氮丙啶基、3-硫雜環丁基、1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基；C結合之5員飽和環，諸如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫-吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基、1,2-氧硫雜環戊烷-3-基、1,2-氧硫雜環戊烷-4-基、1,2-氧硫雜環戊烷-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫雜環戊烷-3-基、1,2-二硫雜環戊烷-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧雜環戊烷-2-基、1,3-二氧雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1,3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基、1,3-二硫雜環戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基；C結合之6員飽和環，諸如四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-4-基、1,3-氧硫雜環己烷-5-基、1,3-氧硫雜環己烷-6-基、1,4-氧硫雜環己烷-2-基、1,4-氧硫雜環己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六 氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-2-基、四氫-1,3-噁嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-5-基、四氫-1,3-噁嗪-6-基、四氫-1,3-噻嗪-2-基、四氫-1,3-噻嗪-4-基、四氫-1,3-噻嗪-5-基、四氫-1,3-噻嗪-6-基、四氫-1,4-噻嗪-2-基、四氫-1,4-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噁嗪-2-基、四氫-1,4-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-5-基、四氫-1,2-噁嗪-6-基；N結合之5員飽和環，諸如四氫吡咯-1-基(吡咯啶-1-基)、四氫吡唑-1-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫噁唑-3-基、四氫噻唑-3-基；N結合之6員飽和環，諸如哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氫噠嗪-1-基、四氫-1,3-噁嗪-3-基、四氫-1,3-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噻嗪-4-基、四氫-1,4-噁嗪-4-基(嗎啉-1-基)、四氫-1,2-噁嗪-2-基；C結合之5員部分不飽和環，諸如2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二-氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫-噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異噁唑-4-基、4,5-二氫異噁唑-5-基、2,5-二氫異噁唑-3-基、2,5-二氫異 噁唑-4-基、2,5-二氫異噁唑-5-基、2,3-二氫異噁唑-3-基、2,3-二氫異噁唑-4-基、2,3-二氫異噁唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-噁唑-2-基、4,5-二氫噁唑-4-基、4,5-二氫噁唑-5-基、2,5-二氫噁唑-2-基、2,5-二氫噁唑-4-基、2,5-二氫噁唑-5-基、2,3-二氫噁唑-2-基、2,3-二氫噁唑-4-基、2,3-二氫噁唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫-噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-二氧雜環戊烯-2-基、1,3-二氧雜環戊烯-4-基、1,3-二硫雜環戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1,3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基；C結合之6員部分不飽和環，諸如2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-3-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫代哌 喃-5-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-6-基、1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫代哌喃-2-基、4H-硫代哌喃-3-基、4H-硫代哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫代哌喃-2-基、2H-硫代哌喃-3-基、2H-硫代哌喃-4-基、2H-硫代哌喃-5-基、2H-硫代哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫-吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫-吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁 嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-3-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-4-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-5-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-6-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-5-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-6-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-3-基、1,4-二氫 噠嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-5-基、1,4-二氫噠嗪-6-基、1,4-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-3-基、1,2-二氫吡嗪-5-基、1,2-二氫吡嗪-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基；N結合之5員部分不飽和環，諸如2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基；N結合之6員部分不飽和環，諸如1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫-吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-2-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-1-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-2-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-1-基、1,4-二氫吡嗪-1-基、1,2-二氫吡嗪-1-基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基；C結合之5員雜芳族環，諸如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4- 基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基；C結合之6員雜芳族環，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基；N結合之5員雜芳族環，諸如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
雜環基亦包括雙環狀雜環，其包含一個所述5員或6員雜環狀環，及另一經稠合之飽和或不飽和或芳族碳環，諸如苯、環己烷、環己烯或環己二烯環，或另一經稠合之5員或6員雜環，此雜環為飽和或不飽和或芳族。此等包括喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噻唑基及苯并咪唑基。包含經稠合環烯基環之5員或6員雜芳族化合物之實例包括二氫吲哚基、二氫吲哚嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及唍基。
M3-M12伸雜芳基為雜芳基雙基。實例包括伸吡啶-2,5-基及伸吡啶-2,4-基。
關於化合物抑制甘胺酸轉運體1之能力，變數R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5 尤其具有以下含義，其當單獨或組合採用時，表示式(I)或本文揭示之任何其他式之化合物之特定實施例。
在該式(I)中，可存在一個或一個以上取代基R2、R3、R6及一個或一個以上以下取代基：
更特定言之，可存在至多3個取代基R2、至多4個取代基R3及至多6個取代基R6。較佳地，存在一個以下取代基：
及1、2或3個取代基R2。因此，式(I)可經描繪如下：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3及R5為如本文所定義，a為1、2或3，b為1、2、3或4，c為1且d為1、2、3、4、5或6。若存在一個以上基團R2，則此等基團可為相同或不同基團。若存在一個以上基團R3，則此等基團可為相同或不同基團。若存在一個以上基團R6，則此等基團可為相同或不同基團。根據一個實施例，a為1，b為1或2，c為1，且d為1或2。
在下文中，基團
亦被稱作R。
A為5員或6員環，其包括兩個來自A所稠合之四氫哌喃、四氫硫哌喃及四氫吡啶部分之碳原子。A可為同素環或雜環。環可為飽和、不飽和非芳族或芳族的。根據特定實施例，A為苯環。作為雜環，A可包括1、2或3個作為環成員原子之雜原子，其彼此獨立地選自N、S及O。較佳雜環包含1個作為環成員原子之氮原子及作為環成員的視情況存在之1或2個其他雜原子，其彼此獨立地選自O、S及N。同樣，較佳雜環包含1個作為環成員原子之雜原子，其選自O、S及N，及作為環成員原子的視情況存在之1或2個其他氮原子。根據特定實施例，A為選自由以下5員或6員雜環組成之群的雜環：
在該等式中，氫原子未經描繪。此意欲說明碳或氮原子之游離價可結合至氫原子、R或R2。因此，R與R2可在環A之任何位置上經C-或N-結合。
技術人員應瞭解，上文所描繪之一些環可以不同結構表示，例如其中氫原子具有上文所示者以外之位置，例如在下列結構中所示者：
較佳地，A為選自以下5或6員雜環組成之群的雜環：
若環A為5員雜環，則R較佳結合至G1或G2，特定言之G2：
在該式中，G1、G2及G3獨立地為-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2及G3中之至少一者為-CH=或-CH2-，虛線表示單或雙鍵，且A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定義。
若環A為6員雜環，則R較佳結合至G1或G2，特定言之G2：
在該式中，G1、G2、G3及G4獨立地為-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2、G3及G4中之至少一者為-CH=或-CH2-，虛線表示單或雙鍵，且A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定義。
具有以下部分結構之雜環化合物較佳：
具有以下部分結構之雜環化合物尤佳：
在該等式中，R及R2為如本文所定義。若存在一個以上基團R2，則此等基團可為相同或不同基團。
R1為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或正戊基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)、鹵化C1-C6烷基(例如3-氟基丙-1-基、3-氯基丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基(例 如三甲基矽烷基乙基)、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基、(視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之M3-M12雜環基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基(例如環丙基或環丁基)、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧基羰基、鹵化C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、(鹵化C1-C4烷基)胺基羰基、C6-C12芳胺基羰基、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羥基、C1-C6烷氧基(例如第三丁氧基)、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、M3-M12雜環基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、M3-M12雜環基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12雜環基氧基、C1-C6烷硫基、鹵化C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、(鹵化C1-C6烷基)胺基、二-C1-C6烷胺基(例如二甲胺基)、二-(鹵化C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷羰基胺基、(鹵化C1-C6烷基)羰基胺基、C6-C12芳基羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基、C6-C12芳基磺醯基胺基或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯基-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑- 4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、3-吡咯啶基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或嗎啉-4-基)。
R1較佳為C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)、鹵化C1-C6烷基(例如3-氟基丙-1-基、3-氯基丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基(例如三甲基矽烷基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基(例如環丙基或環丁基)、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、視情況經取代之C6-C12芳基(例如苯基)、羥基、C1-C6烷胺基、(鹵化C1-C6烷基)胺基、二-C1-C6烷胺基或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯基-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、3-吡咯啶基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌 啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或嗎啉-4-基)。
更佳地，R1為C1-C6烷基(例如乙基、正丙基、異丙基、2-丁基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基)、C3-C12環烷基(例如環丁基)或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、3-氧雜環丁基、1-甲基-吡咯-3-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或嗎啉-4-基)。
根據特定實施例，R1為C1-C6烷基(例如乙基、正丙基、異丙基、2-丁基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基)或C3-C12環烷基(例如環丁基)。
關於R1，經取代之C6-C12芳基尤其包括C6-C12芳基，諸如苯基或萘基，其等係經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、胺基、C1-C4烷胺基、C1-C4二烷胺基、嗎啉基及哌啶基。相同情況適用於經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基中之經取代之C6-C12芳基。
關於R1，經取代之M3-M12雜環基尤其包括M3-M12雜環基，諸如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，該M3-M12雜環基之其他實例為吡咯基、異噁唑基及三唑基，其等係經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷基磺醯基、胺基、C1-C4烷胺基、C1-C4二烷胺基、C6-C12芳胺基及M3-M12雜環基(例如嗎啉基或哌啶基)。相同情況適用於經取代之M3-M12雜環基-C1-C4烷基中之經取代之M3-M12 雜環基。
W為-NR7-或一鍵。Y為-NR8-或一鍵。根據一個實施例，W為-NR7-且Y為一鍵。根據替代實施例，W為一鍵且Y為-NR8-。根據另一替代實施例，W為一鍵，且Y為一鍵，尤其當R1為氮結合之基團，例如氮結合之雜環基，諸如哌嗪基或嗎啉基時。
Q為-S(O)2-或-C(O)-。根據一個實施例，Q為-S(O)2-，尤其當Y為-NR8-時。根據一較佳實施例，-Q-Y-為-S(O)2-NR8-。
根據一特定實施例，-W-A1-Q-Y-為-W-A1-S(O)2-NR8-、-NR7-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。根據另一特定實施例，-W-A1-Q-Y-為-W-A1-CO-NR8-或-NR7-CO-。
A1為視情況經取代之C1-C4伸烷基或一鍵。關於A1，經取代之C1-C4伸烷基尤其包括C1-C4伸烷基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基及氰基。A1較佳為一鍵。若A1為C1-C4伸烷基，則W較佳為NR7-。
根據特定實施例，R1-W-A1-Q-Y-為R1-S(O)2-NH-、R1-NH-S(O)2-、R1-C(O)-NH-或R1-NH-C(O)-。
根據另一特定實施例，W為一鍵且A1為一鍵。
指數n1為0、1、2或3。較佳地，n1為1、2或3。特定言之，n1為1或2。
指數n2為0、1、2或3。較佳地，n2為1、2或3。特定言之，n2為1或2。
根據特定實施例，n1及n2中之至少一者為1、2或3。
環狀部分之以下實例說明n1及n2之組合：
其中X1及R6為如本文所定義。
根據另一特定實施例，n1及n2之總和為2、3或4。
根據另一特定實施例，n1及n2之組合包括n1=1，n2=1；n1=1，n2=2；n1=2，n2=1；n1=2，n2=2；n1=1，n2=3；或n1=3，n2=1。
根據一個實施例，X1為>N-。根據替代實施例，X1為>CH-。
環狀部分之以下實例說明n1、n2及X1之較佳組合：
其中R6為如本文中定義。
n1、n2及X1之更佳組合包括n1為1、n2為1且X1為->N-；n1為1、n2為1且X1為>CH-；n1為1、n2為2且X1為->N-；n1為1、n2為2且X1為>CH-；n1為2、n2為1且X1為->N-；n1為2、n2為1且X1為>CH-；n1為2、n2為2且X1為->N-；n1為2、n2為2且X1為>CH-；n1為1、n2為3且X1為->N-；n1為1、n2為3且X1為>CH-；n1為3、n2為1且X1為->N-；或n1為3、n2為1且X1為>CH-之環狀部分。
環狀部分因此可藉由下式描繪：
其中R6為如本文中定義。
n1、n2及X1之尤佳組合包括n1為1、n2為1且X1為->N-(氮雜環丁基)；或n1為1、n2為1且X1為>CH-(環丁基)之部分。
環狀部分上之取代基R1-W-A1-Q-Y-及-A可為如藉由下式描繪之順式或反式組態：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1及A為如本文所定義。
根據特定實施例，取代基R1-W-A1-Q-Y-及-A呈反式組態。
在式(I)中，可存在一個或一個以上基團R6。更特定言之，可存在至多6個基團R6。較佳地，可存在至多4個基團R6。特定言之，可存在1或2個基團R6。若存在一個以上基團R6，則此等可為相同或不同基團。本發明化合物因此可由下式表示：
其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地具有關於R6給定之含義中之一者，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義(其中X1為>N-或>CR6f-且R6f具有關於R6給定之含義中之一者)。
根據特定實施例，本發明化合物具有下式：
其中R6e具有關於R6給定之含義中之一者，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
R6為氫、鹵素(例如氟)、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、鹵化C1-C4烷基(例如1,1,1-三氟甲-1-基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)或鹵化C1-C6烷氧基。
根據替代實施例，兩個R6連同其所結合之碳原子可形成羰基。
環狀部分之以下實例說明n1、n2及R6之組合，其中兩個R6連同其所結合之碳原子形成羰基：
環狀部分之以下實例說明n1、n2及R6之特定組合，其中兩個R6連同其所結合之碳原子形成羰基：
環狀部分之以下實例說明n1、n2、X1及R6之較佳組合，其中兩個R6連同其所結合之碳原子形成羰基。
較佳地，R6為氫或C1-C4烷基(例如甲基、乙基)。特定言之，R6為氫。
若A為苯環，則基團
大體上可結合至本發明化合物之骨架之5-、6-、7-或8-位：
在該等式中，R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
在5-、6-、7-位具有基團
之本發明化合物較佳。
尤佳為在6-位具有基團
之本發明化合物。
除基團 以外， 本發明化合物可具有一個或一個以上結合至環A之其他取代基。在此等位置中，本發明化合物之骨架因此可經一個或一個以上基團R2取代。若存在一個以上基團R2，則此等基團可為相同或不同基團。特定言之，若A為苯環，則本發明化合物之骨架可經一個或一個以上基團R2於5-、6-、7-及/或8-位取代。本發明化合物因此可由下式中之一者表示：
其中R2a、R2b、R2c、R2d獨立地具有關於R2給定之含義中之一者，且R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
R2為氫、鹵素(例如氟)、C1-C6烷基、鹵化C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C6烯基胺基、硝基或視情況經取代之M3-M12雜環基，或兩個基團R2連同其所結合之A之環原子形成5員或6員環。
藉由兩個基團R2連同其所結合之A之環原子所形成之視情況經取代之5員或6員環為例如苯環。
關於R2，經取代之C6-C12芳基尤其包括C6-C12芳基，諸如苯基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基。
關於R2，經取代之M3-M12雜環基尤其包括M3-M12雜環基，諸如嗎啉基、吡咯啶基及哌啶基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基。
較佳地，R2為氫、鹵素(例如氟)、CN或C1-C6烷氧基。特定言之，R2為氫或鹵素(例如氟)。
根據特定實施例，本發明化合物具有下式中之一者：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3及R5為如本文所定義。
A2為-O-、-S-或-NR9-。根據一較佳實施例，A2為-O-。
本發明化合物可在2-、3-及/或4-位經一個或一個以上基團R3取代。若存在一個以上基團R3，則此等基團可為相同或不同基團。本發明化合物因此可由下式表示：
其中R3a、R3b、R3c、R3d獨立地具有關於R3給定之含義中之一者，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
根據特定實施例，本發明化合物具有下式中之一者：
其中R3a、R3b、R3d獨立地具有R3之含義且A、R1、W、A1、Q、 Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義。
R3為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或兩個基團R3連同其所連接之碳原子形成羰基。
R3較佳為氫或C1-C6烷基(例如甲基)。特定言之，R3為氫。
Y1為一鍵或視情況經取代之C1-C4伸烷基(例如亞甲基或1,2-伸乙基)。關於Y1，經取代之C1-C4伸烷基尤其包括經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C4伸烷基：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C12環烷基及氰基。特定言之，Y1為一鍵。
R4a為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基)、鹵化C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苯甲基)、視情況經取代之C3-C12環烷基(例如環丙基或環丁基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或異丙基羰基)、(鹵化C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或第三丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6烷基胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-氧雜環丁基)。
關於R4a，經取代之C3-C12環烷基尤其包括C3-C12環烷基，諸如環丙基、環丁基或環己基，經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、CN、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基。
關於R4a經取代之M3-M12雜環基尤其包括經一或多個取代基R4g及/或R4b'取代之M3-M12雜環基。本發明化合物因此可由下式表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4b、X2、X3及R5為如本文所定義，R4b'為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基、(視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C3-C12雜環基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、鹵化C1-C6烷氧羰基、C6-C12芳氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、(鹵化C1-C4烷基)胺基羰基、C6-C12芳胺基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺醯基胺基-C1- C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C3-C12雜環基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C3-C12雜環基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12雜環基氧基、C1-C6烷硫基、鹵化C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、(鹵化C1-C6烷基)胺基、二-C1-C6烷胺基、二-(鹵化C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷羰基胺基、(鹵化C1-C6烷基)羰基胺基、C6-C12芳基羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基、C6-C12芳基磺醯基胺基或視情況經取代之C3-C12雜環基，R4g為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基、(視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C3-C12雜環基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、鹵化C1-C6烷氧羰基、C6-C12芳氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、(鹵化C1-C4烷基)胺基羰基、C6-C12芳胺基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C3-C12雜環基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C3-C12雜環基-C1-C4烷氧基、C6-C12 芳氧基、C3-C12雜環基氧基、C1-C6烷硫基、鹵化C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、(鹵化C1-C6烷基)胺基、二-C1-C6烷胺基、二-(鹵化C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷羰基胺基、(鹵化C1-C6烷基)羰基胺基、C6-C12芳基羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基、C6-C12芳基磺醯基胺基或視情況經取代之C3-C12雜環基，指數q為1、2或3；且特定言之，q為1或2，指數r為1、2或3；且特定言之，r為1或2，X4為-O-、-NR17-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或一鍵且較佳地，X4為-O-或一鍵，且R17為氫、C1-C6烷基或C3-C12環烷基。R17較佳為氫。
q及r之特定組合包括q為1且r為1，或q為2且r為1之部分。
q、r及X4之特定組合包括q為1、r為1且X4為-O-(氧雜環丁基)；q為1、r為1且X4為一鍵(環丙基)；或q為2、r為1且X4為一鍵(環丁基)之部分。
根據一較佳實施例，R4b'為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C3-C12雜環基氧基或視情況經取代之C3-C12雜環基。
根據特定實施例，R4b'為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6芳基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C6芳基-C1-C4烷氧基。
根據一較佳實施例，R4g為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C12環烷基- C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、氰基或視情況經取代之C3-C12雜環基。
根據特定實施例，R4g為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6芳基、氰基或C6芳基-C1-C4烷氧基。
若R4g為拉電子基團，則為尤佳的。
關於R4a，經取代之C1-C6烷基尤其包括C1-C6烷基，尤其為C1-C4烷基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基(例如嗎啉基或哌啶基)。
R4a較佳為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、1-環丙基-乙-2-基、1-環戊基-乙-2-基或環己基甲基)、鹵化C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、胺基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苯甲基)、視情況經取代之C3-C12環烷基(例如環丙基或環丁基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或異丙基羰基)、(鹵化C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或第三丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、胺基、-NO或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-氧雜環丁基)。
更佳地，R4a為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、視情況經取代之C3-C12環烷基 (例如環丙基或環丁基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、1-環丙基-乙-2-基、1-環戊基-乙-2-基或環己基甲基)或M3-M12雜環基(例如3-氧雜環丁基)。
特定言之，R4a為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、1-環丙基-乙-2-基、1-環戊基-乙-2-基或環己基甲基)或視情況經取代之C3-C12環烷基(例如環丙基或環丁基)。
或者，R4a為視情況經取代之C1-C4伸烷基(例如亞甲基、1,2-伸乙基或1,3-伸丙基)，其結合至Y1中之碳原子。關於R4a，經取代之C1-C4伸烷基尤其包括經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C4伸烷基：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、羥基及C1-C4烷氧基。特定言之，R4a為結合至Y1中之碳原子之C1-C4伸烷基(例如亞甲基或1,2-伸乙基)，其中Y1為視情況經取代之C1-C4伸烷基(例如1,2-伸乙基或1,3-伸丙基)以使得R4a及至少一部分Y1連同R4a及Y1所結合之氮原子形成尤其具有4、5或6個環成員原子(包括氮原子)之含N雜環。具有該環之本發明衍生物可由以下部分結構表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、R4b、X2、X3、R5為如本文所定義，s為0、1或2，且t為0、1、2或3。s及t之特定組合包括s=1，t=1；s=0，t=1；s=1，t=2；及s=0，t=2。
R4b為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基)、鹵化C1-C4烷基、羥基- C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(鹵化C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或M3-M12雜環基。
較佳地，R4b為氫或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。特定言之，R4b為氫。
或者，R4a、R4b一起為視情況經取代之C2-C6伸烷基(例如1,4-伸丁基、1,3-伸丙基、2-氟-伸丁-1,4-基、1-側氧基-伸丁-1,4-基、2-甲基-1,3-伸丙基、2,2-二甲基-1,3-伸丙基或2-甲基-2-羥基-1,3-伸丙基)，其中C2-C6伸烷基之一個-CH2-可經氧原子(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)或-NR10置換。
關於R4a及R4b，經取代之C2-C6伸烷基尤其包括經一或多個取代基R4c、R4d及/或R4e取代之C2-C6伸烷基。
本發明化合物因此可由下式表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、X2、X3及R5為如本文所定義，R4c及R4d為氫，或R4c、R4d一起為視情況經1、2或3個取代基R4f取代之C1-C5伸烷基，其中C1-C5伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR18-置換，R4e為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6 烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C6-C12芳基-C1-C4烷氧基；且特定言之，R4e為氫，t為0、1、2或3；且根據特定實施例，t為1，且R18為氫、C1-C6烷基或C3-C12環烷基。R18較佳為氫。
關於R4a及R4e，經取代之C6-C12芳基尤其包括C6-C12芳基，諸如苯基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基。相同情況適用於經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基中之經取代之C6-C12芳基。
根據特定實施例，R4c、R4d一起為視情況經1、2或3個取代基R4f取代之C1-C5伸烷基，其中C1-C5伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR18-置換。
關於R4c、R4d，經取代之C1-C5伸烷基尤其包括視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基(R4f)取代之C1-C5伸烷基：氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、M3-M12雜環基氧基或視情況經取代之M3-M12雜環基，且更佳為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C6芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C6芳基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C1-C6芳基-C1-C4烷氧基。
根據另一特定實施例，R4c、R4d連同其所結合之一或多個碳原子 形成3員、4員、5員或6員環，例如由下式包含之環： 其中t為如本文中定義且u為0、1、2或3，且R4e及R4f為如本文所定義。u及t之特定組合包括t=1且u=0。
在該等式中，可存在一個或一個以上基團R4e及/或R4f。更特定言之，可存在至多3個基團R4e及/或至多3個基團R4f。較佳地，存在一個基團R4e及/或一個基團R4f。該等式因此亦可描繪如下：
在該等式中，e為1、2或3且f為1、2或3，R4e、R4f、t及u為如本文所定義。若存在一個以上基團R4e，則此等基團可為相同或不同基團。若存在一個以上基團R4f，則此等基團可為相同或不同基團。
雙環部分之以下實例說明本發明化合物中之t、u及R4e、R4f之特 定組合：
其中R4e、R4f為如本文所定義且特定言之，二者均為氫。
本發明化合物具有以下雙環部分： 其中R4e、R4f為如本文所定義且特定言之，二者均為氫為尤佳的。
X2為-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或一鍵。特定言之，X2不為一鍵。X2較佳為>CR12aR12b。
X3為-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或一鍵。X3較佳為一鍵。
因此，若X2為>CR12aR12b，且X3為一鍵，則為較佳的。
R12a為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、M3-M12雜環基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基或羥基。R12a較佳為氫或C1-C6烷基。
R13a為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、M3-M12雜環基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基或羥基。R13a較佳為氫或C1-C6烷基。
關於R12a與R13a，經取代之C1-C6烷基尤其包括C1-C6烷基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基及胺基。
關於R12a與R13a，經取代之C6-C12芳基尤其包括C6-C12芳基，諸如苯基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基。
R12b為氫或C1-C6烷基。根據特定實施例，R12b為氫。
R13b為氫或C1-C6烷基。根據特定實施例，R13b為氫。
或者，R12a及R12b或R13a及R13b連同其所連接之碳原子形成羰基或較佳為視情況經取代之C2-C4伸烷基(例如1,3-伸丙基)，其中C2-C4伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR14-置換。
關於R12a及R12b或R13a及R13b，經取代之C1-C4伸烷基尤其包括C1-C4伸烷基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、氰基、C2-C4烷氧基及C2-C4鹵烷氧基。
根據特定實施例，R12a為氫或C1-C6烷基且R12b為氫或C1-C6烷基，或R13a為氫或C1-C6烷基且R13b為氫或C1-C6烷基。
根據另一特定實施例，R12a為氫且R12b為氫，或R13a為氫且R13b為氫。
根據另一特定實施例，R12a及R12b一起為視情況經取代之1,3-伸丙基，或R13a及R13b一起為視情況經取代之1,3-伸丙基。
R5為視情況經取代之C6-C12芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、視情況經取代之C3-C12環烷基(例如環己基)或視情況經取代之M3-M12雜環基。
關於R5，經取代之C3-C12環烷基尤其包括C3-C12環烷基，諸如環丙基或環己基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、CN、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基。
關於R5，經取代之C6-C12芳基尤其包括C6-C12芳基，諸如苯基，經1、2或3個選自以下各物所組成群中之取代基取代：鹵素(例如F、Cl、Br)、視情況經取代之C1-C6烷基(例如甲基)、鹵化C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羥基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、鹵化C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基。
關於R5，經取代之M3-M12雜環基尤其包括經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之M3-M12雜環基：鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、CN、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基。
關於R5，M3-M12雜環基尤其為M3-M12雜芳基。
較佳地，R5視情況經C6-C12芳基取代，尤其當在下式之化合物中時：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3為如本文所定義，且R16a、R16b、R16c、R16d、R16e獨立地為氫、鹵素(例如F、Cl或Br)、視情況經取代之C1-C6烷基(例如甲基)、鹵化C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羥基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基或M3-M12雜環基。較佳地，R16a、R16b、R16c、R16d、R16e獨立地為氫、鹵素(例如F、Cl或Br)或鹵化C1-C6烷基(例如三氟甲基)。
若R5為視情況經取代之M6-M12雜芳基，特定言之如在下式之化合物中，則亦為較佳的：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3為如本文所定義，且R16b、R16c、R16d、R16e獨立地為氫、鹵素(例如F、Cl或Br)、視情況經取代之C1-C6烷基(例如甲基)、鹵化C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羥基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基或M3-M12雜環基。較佳地，R16b、R16c、R16d、R16e獨立地為氫、鹵素(例如F、Cl或Br)或鹵化C1-C6烷基(例如三氟甲基)。
根據特定實施例，本發明係關於下式之化合物：
其中A、R、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、R5如本文所定義，R5較佳為視情況經取代之芳基且特定言之視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基且特定言之視情況經取代之吡啶基，其如本文所揭示。
關於R5或R16a、R16b、R16c、R16d、R16e，經取代之C1-C6烷基尤其包括C1-C6烷基，尤其為C1-C4烷基，經1、2或3個選自以下各物所組 成群中之取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二-C1-C6烷胺基及M3-M12雜環基(例如嗎啉基或哌啶基)。
根據特定實施例，R16a、R16b、R16d、R16e為氫且R16c不同於氫(對位單取代)。
根據另一特定實施例，R16a、R16c、R16d、R16e為氫且R16b不同於氫(間位單取代)。
關於R16a、R16b、R16c、R16d、R16e，M3-M12雜環基尤其包括嗎啉基、咪唑基及吡唑基。
R7為氫或C1-C6烷基。R7較佳為氫。
R8為氫、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12環烷基(例如環丙基)、胺基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基或M3-M12雜環基(例如3-氮雜環丁基)。R8較佳為氫或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。R8尤其為氫。
根據特定實施例，R8及R1一起為C1-C4伸烷基(例如1,2-伸乙基或1,3-伸丙基)以使得R8及R1連同R1所結合之Q中之原子及R8所結合之氮原子形成尤其具有4、5或6個環成員原子(包括氮原子及Q)之雜環。關於W與A1兩者均為一鍵，該環可以下列部分結構表示：
其中Q為如本文所定義(例如S(O)2)且n為0、1、2、3或4。
R9為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基、-CHO、C1-C4烷羰基、(鹵化C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或 M3-M12雜環基；R9較佳為氫或C1-C6烷基。R9尤其為氫。
R10為氫或C1-C6烷基。R10較佳為氫。
R11a為氫或C1-C6烷基。R11a較佳為氫。
R11b為氫或C1-C6烷基。R11b較佳為氫。
R14為氫或C1-C6烷基。R14較佳為氫。
R15為氫或C1-C6烷基。R15較佳為氫。
R17為氫、C1-C6烷基或C3-C12環烷基。R18較佳為氫。
R18為氫、C1-C6烷基或C3-C12環烷基。R18較佳為氫。
在以下情況下產生本發明化合物之特定實施例：A為苯環；R1為C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、正戊基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基)、鹵化C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基(例如三甲基矽烷基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、C3-C12環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、視情況經取代之C6-C12芳基(例如苯基、3-甲基苯基)或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、2-F-吡啶-3-基、5-F-吡啶-3基、噠嗪-3-基、1-甲基-吡咯-3基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2,5-二甲基-3-呋喃基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基- 1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、3-吡咯啶基、3-氧雜環丁基、3-甲基-哌啶基、4-嗎啉基、2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)；W為一鍵或NR7；A1為一鍵；Q為-S(O)2-或-C(O)-；Y為NR8或一鍵；n1為1或2；n2為1或2；R6為氫、C1-C6烷基(例如甲基)、或兩個基團R6連同其所連接之碳原子形成羰基；X1為>N-或>CH-；R2為氫、鹵素(例如氟)或-CN；A2為-O-；R3為氫或C1-C6烷基(例如甲基)；Y1為一鍵或經取代之C1-C4伸烷基(例如亞甲基、1,2-伸乙基)；R4a為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-丁-4-基、2-甲基-丙-3-基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、1-環丙基乙-2-基、1-環戊基乙-2-基、環己基甲基)、鹵化C1-C4烷基(例如2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基)、C3-C12環烷基(例如環丙基、環丁基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基)、(鹵化C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3-氧雜環丁基、3-氰基- 3-氧雜環丁基)；或R4a為視情況經取代之C1-C4伸烷基，其結合至Y1中之碳原子(例如亞甲基、1,2-伸乙基、1,3-伸丙基)；R4b為氫或C1-C6烷基(例如甲基、乙基)；或R4a、R4b
一起為視情況經取代之C2-C6伸烷基(例如1,3-伸丙基、1,4-伸丁基、2-甲基-1,3-伸丙基、2,2-二甲基-1,3-伸丙基、2-甲基-2-羥基-1,3-伸丙基、2-氟-伸丁-1,4-基、1-側氧基-伸丁-1,4-基、-CH2-伸環丙-1,2-基-CH2-)，其中C2-C6伸烷基之一個-CH2-可經氧原子(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)置換；X2為>CR12aR12b；X3為一鍵；R5為視情況經取代之苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基)或視情況經取代之C3-C12環烷基(例如環己基)；R7為氫或C1-C6烷基(例如甲基)；R8為氫、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12環烷基(例如環丙基)；或R8、R1
一起為C1-C4伸烷基(例如1,3-伸丙基)；R12a為氫、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)；R12b為氫；R12a、R12b
一起為視情況經取代之C2-C4伸烷基(例如1,3-伸丙基)。
在以下情況下產生本發明化合物之其他特定實施例：A為苯環；R1為C1-C6烷基(例如乙基、正丙基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基)或視情況經取代之M3-M12雜環基(例如3，例如1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、2-F-吡啶-3-基、5-F-吡啶-3基、噠嗪-3-基)；W為一鍵；A1為一鍵；Q為-S(O)2-；Y為NR8；n1為1；n2為1；R6為氫；X1為>N-或>CH-；R2為氫或鹵素(例如氟)；A2為-O-；R3為氫；Y1為一鍵；R4a為氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基)、C3-C12環烷基-C1-C4烷基(例如環丙基甲基)或C3-C12環烷基(例如環丁基)；R4b為氫或C1-C6烷基(例如乙基)；或R4a、R4b
一起為C2-C6伸烷基(例如1,3-伸丙基)；X2為>CR12aR12b；X3為一鍵；R5為視情況經取代之苯基(例如苯基)； R8為氫，或R12a為氫；R12b為氫。
本發明之其他特定化合物為如在下表1至24中所列之式(Id)之個別胺基唍、胺基硫唍及胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物及其生理上可耐受之鹽：
表1
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為氫且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表2
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表3
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本 文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表4
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-CF3且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表5
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表6
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為氫，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表7
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為氫且在各情況下化合 物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表8
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表9
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表10
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-CF3且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表11
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表12
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為5-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表13
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為氫且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表14
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表15
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表16
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本 文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-CF3且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表17
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表18
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為7-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表19
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為氫且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表20
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-F且在各情況下化 合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表21
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表22
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為3-CF3且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表23
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-F且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
表24
式(Ia)化合物，其中R6為如本文所定義且尤其表示H，-A2-為如本文所定義且尤其表示-O-，-Y1-為如本文所定義且尤其表示一鍵，R2為8-F，R3為如本文所定義且尤其表示氫，R16為4-Cl且在各情況下化合物之R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合對應於表A之一列(A-1至A-88)。
本發明之其他特定化合物為揭示於製備實例中之化合物及其生理上可耐受之鹽。在各製備實例中其包括例示性化合物以及相應游離鹼及游離鹼之任何其他生理上可耐受之鹽(若例示性化合物為鹽)或游離鹼之任何生理上可耐受之鹽(若例示性化合物為游離鹼)。此等進一步包括該等化合物之對映異構物、非對映異構物、互變異構物及任何其他異構形式，其明確地或隱含地經揭示。
式(I)化合物可藉由與在此項技術中熟知之方法類似之方法製備。製備式(I)化合物之適合之方法概述於以下流程中。
流程1中描繪之方法適用於獲得通式5之胺基唍，其中X4為-O-。
如流程1中所示，可將通式1之化合物轉化成相應羥胺2(例如在NH2OH HCl存在下)。可將羥基轉化成離去基(例如甲苯磺醯基或甲磺醯基)，得到通式3之化合物。可容易地在鹼(例如NaOEt，J.Med.Chem.1988,31,2178)存在下使化合物3進行尼波重組法(Neber rearrangement)，接著用適合之保護基L2(例如L2=COOEt)進行保護，得到通式5之化合物。
在流程1中，變數R2及R3為如本文所定義且L1為適合之保護基(例如L1=Me)。
通式1之化合物亦可容易地由如流程2中所述之常見散裝化學品獲得。流程2中所描繪之方法適用於獲得通式1之胺基唍，其中X4為-O-且L1為適合之保護基(例如L1=Me)。
可使通式1-1之酚與3-鹵化羧酸(如1-2)在如文獻中所述之鹼(例如氫氧化鉀、碳酸氫鈉，J.Med.Chem.1982,25,393)存在下反應，得到通式1-3之化合物。在酸存在下，使此等化合物進行醯化反應，形成通式1之化合物(例如聚磷酸，J.Med.Chem.1982,25,393)。
流程3中描繪之方法適用於獲得胺基唍，其中X1為>N-，X4為-O-，Y為-NR8-，且Q為-S(O)2-。
通式5之胺基唍可與格林納試劑(Grignard reagent)反應，得到通式6之醇。在酸(例如含水鹽酸)存在下，此等醇經歷消除以變為通式7之對應烯烴。還原類型7之化合物(例如藉由在酸(例如甲酸銨)存在下以H2及Pd/C之氫化)產生通式8之胺基唍。可經由移除保護基L1(例如關於L1=Me，藉由以三溴化硼處理化合物8)獲取游離酚9。通式9之酚可在三氟甲磺酸酐或2-[N,N-雙(三氟甲基磺醯基)胺基]-5-氯吡啶存在下轉化成三氟甲磺酸酯10。如文獻(例如Chem.Sci.2011,2,27-50)中所述，三氟甲磺酸酯10可在鈀源(例如乙酸鈀(II))、配位體(例如二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下與環胺進行布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)以產生通式11之化合物。作為三氟甲磺酸酯10之替代方案，對應九氟丁磺酸酯或溴化物可用於製備化合物11。Boc-基團在酸(例如三氟乙酸或甲酸)存在下之去保護產生通式12之化合物。在鹼(例如N,N-二甲胺基吡啶或吡啶)存在下用磺醯氯進行處理產生化合物13。保護基L2之去保護(對於L2=胺基甲酸乙酯，例如乙醇氫氧化鉀)將產生通式14之游離胺。在還原試劑(例如硼氫化氰鈉及冰醋酸)存在下使用對應酮或醛之還原胺化或醯胺形成，接著進行後續還原產生通式15之對應較高烷基化胺。化合物13之胺基甲酸乙酯(L3)之還原(例如使用氫化鋰鋁)直接產生通式15之化合物，其中R4a=甲基且R4b=氫，或反之亦然。
在流程3中，變數R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R8、X2、X3、n1及n2為如本文所定義，且L1及L2為適合之保護基(例如L1=Me，且L2=COOEt)。
流程4中描繪之方法適用於獲得胺基唍，其中X1為-CH-，Y為-NR8-，且Q為-S(O)2-。
流程4：
通式10之三氟甲磺酸酯可在鋅及鈀(例如鋅、TMSCl、1,2-二溴乙烷、Pd(dba)2及dppf)存在下與對應烷基碘反應以進行根岸偶合(Negishi-coupling)(Austr.J.Chem.2004,57,107)且產生通式16之化合物。或者，三氟甲磺酸酯10與對應硼試劑(酉朋酸、酯或三氟硼酸)在鈀源(例如二亞苄基丙酮鈀)、配位體(例如2-二環己基-膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯)及鹼(例如碳酸銫)存在下之鈴木偶合(Suzuki-coupling)產生通式16之化合物。Boc-基團在酸(例如三氟乙酸或甲酸)存在下之去保護產生通式17之化合物。在鹼(例如N,N-二甲胺基吡啶或吡啶)存在下處理磺醯氯產生化合物18。保護基L3之去保護(對於L3=胺基甲酸乙酯，例如乙醇氫氧化鉀)將產生通式19之游離胺。在還原試劑(例如硼氫化氰鈉及冰醋酸)存在下使用對應酮或醛之還原胺化或醯胺形成，接著進行後續還原產生通式20之對應較高烷基化胺。化合物18之胺基甲酸乙酯(L3)之還原(例如使用氫化鋰鋁)直接產生通式20之化合物，其中R4a=甲基且R4b=氫，或反之亦然。
在流程4中，變數R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、 R8、X2、X3、n1及n2為如本文所定義，且L3為適合之保護基(例如L3=COOEt)。
式(I)化合物能夠抑制甘胺酸轉運體，尤其為甘胺酸轉運體1(GlyT1)之活性。
根據本發明之化合物作為抑制甘胺酸轉運體活性(特定言之GlyT1活性)之效用可藉由此項技術中已知之方法證實。舉例而言，表現重組hGlyT1c_5_CHO細胞之人類GlyT1c可用於量測甘胺酸攝取及其藉由式(I)化合物之抑制(IC50)。
在式(I)化合物中，在低濃度下達成有效抑制者為較佳。特定言之，在IC50<1μM之含量下、更佳在IC50<0.5μM之含量下，尤佳在IC50<0.2μM之含量下且最佳在IC50<0.1μM之含量下抑制甘胺酸轉運體1(GlyT1)之式(I)化合物為較佳。
式(I)化合物將高親和力與高代謝穩定性結合。
可例如藉由用來自特定物種(例如大鼠、狗或人類)之肝微粒體培育此化合物之溶液，且測定化合物在此等條件下之半衰期來量測化合物之代謝穩定性(RS Obach,Curr Opin Drug Discov Devel.2001,4,36-44)。就此而論，可自觀測到之更長半衰期斷定化合物之代謝穩定性得到改良。在人類肝微粒體存在下之穩定性備受關注，因為其使得可能預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。因此，具有較高代謝穩定性(在肝微粒體測試中所量測)之化合物在肝臟中亦可能降解得更緩慢。肝臟中之較慢代謝降解可導致化合物在體內具有更高及/或更長持續濃度(活性含量)，以致本發明化合物之消除半衰期增加。較高及/或更長持續活性含量可導致化合物在治療性治療中之活性更佳。此外，改良之代謝穩定性可導致經口投藥後之生物可用性增加，因為化合物在腸中吸收之後，在肝臟中經受更少代謝降解(所謂的首次通過效應)。增加之經口生物可用性可由於較高濃度(活性含量)之化合物而導致化 合物在經口投與後之活性更佳。
在式(I)化合物之中，對於人類肝微粒體展現良好至適度代謝穩定性者為尤佳的。特定言之，在mClint之位準上顯示u<500L/h/kg，更佳在mClint之位準上顯示u<100L/h/kg，尤佳在mClint之位準上顯示u<50L/h/kg，且最佳在mClint之位準上顯示u<5L/h/kg之微粒體清除率之式(I)化合物較佳。
另外，式(I)化合物展現有利流出特性，其可使得經口生物可用性增強及/或腦可用性增加。根據特定實施例，本發明化合物將高親和力及高代謝穩定性以及有利流出特性結合。
可以熟知分析(例如Caco-2、MDCK分析)量測化合物之流出特性。
根據本發明之式(I)化合物因此可作為藥物使用。
因此，本發明亦關於醫藥組合物，其包含惰性載劑及式(I)化合物。
本發明亦關於式(I)化合物之用途，其用於製造用於抑制甘胺酸轉運體GlyT1之藥物，且關於抑制甘胺酸轉運體GlyT1之相應方法。
NMDA受體對於廣泛範圍之CNS過程為重要的，且其在人類或其他物種之多種疾病中之作用已經描述。GlyT1抑制劑會減緩甘胺酸自突觸之移除，造成突觸甘胺酸之含量上升。此反過來增加NMDA受體上甘胺酸結合位點之佔有率，其在麩胺酸酯自突觸前端釋放之後增加NMDA受體之活化。因此，已知甘胺酸轉運抑制劑，且特別是甘胺酸轉運體GlyT1之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。此外，甘胺酸A受體在人類或其他物種之多種疾病中起作用。藉由抑制甘胺酸轉運來增加細胞外甘胺酸濃度可增強甘胺酸A受體之活性。因此，甘胺酸轉運抑制劑，且特別是甘胺酸轉運體GlyT1之抑制劑可用於治療多種神經病症與精神病症。
因此，本發明進一步係關於式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療神經或精神病症之藥物，且關於治療該等病症之相應方法。
根據特定具體實施例，該病症與甘胺酸激導性或麩胺酸激導性神經傳遞機能障礙有關聯。
根據另一特定實施例，該病症為一或多種下列症狀或疾病：精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症(類偏狂、混亂、緊張性或混合型)、精神分裂病樣病症、情感分裂病症、妄想病症、短暫精神病症、共有型精神病症、因一般醫療症狀所致之精神病症及物質所引致之精神病症，包括精神分裂症及其他精神病之正性與負性病徵兩者；認知病症，包括癡呆症(與阿茲海默氏症、絕血、多梗塞癡呆症、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、巴金生氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病(Pick's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、出生前後缺氧、其他一般醫療症狀或物質濫用有關聯)；譫妄、健忘病症或認知力減弱，包括與老化有關聯之認知力衰退；焦慮病症，包括急性壓力病症、空室恐怖症、普遍性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為障礙、恐懼發作、恐懼病症、創傷後壓力病症、分離焦慮病症、社交恐怖症、特定恐怖症、物質所引致之焦慮病症及由於一般醫療症狀所致之焦慮；物質相關病症與易於上癮行為(包括物質所引致之譫妄、持續癡呆症、持續健忘病症、精神病症或焦慮病症；對物質之耐藥性、賴藥性或斷除，包括酒精、安非他命、大麻屬、古柯鹼、致幻藥、吸藥、尼古丁、類鴉片、苯環力定(phencyclidine)、鎮靜藥、安眠藥或解焦慮劑)；肥胖、貪食神經質及強迫進食病症；兩極病症，情緒病症，包括抑鬱病症；抑鬱，包括單向抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑鬱，月經前症候群(PMS)與月經前不安病症(PDD)、由於一般醫療症狀所致之情緒病症及物質所引致之情緒障礙；學習障礙，廣泛性發展障礙，包括自閉症，注意力不足病症，包括注意力不足過動症(ADHD)，及 行為障礙；運動障礙，包括運動不能與運動不能-僵硬症候群(包括巴金生氏病、藥物所引致之巴金生氏症候群、腦炎後巴金生氏症候群、進行性核上麻痺、多發性系統萎縮、腎上腺基底變性、巴金生氏症候群-ALS癡呆症複合症及基底神經節鈣化作用)、藥物所引致之巴金生氏症候群(諸如抗精神病藥物所引致之巴金生氏症候群、抗精神病藥物惡性症候群、抗精神病藥物所引致之急性肌緊張不足、抗精神病藥物所引致之急性靜坐不能、抗精神病藥物所引致之遲發運動困難及藥物所引致之姿勢震顫)、妥瑞症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱有關聯之病症，包括震顫；運動困難[包括震顫(諸如靜止性震顫、姿勢震顫及意向性震顫)、舞蹈病(諸如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷頓氏病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘細胞症、症狀型舞蹈病、藥物所引致之舞蹈病及單側跳躍)、肌陣攣病(包括全身性肌陣攣病與局部肌陣攣病)、抽搐(包括單純抽搐、複雜抽搐及症狀型抽搐)及肌緊張不足(包括全身性肌緊張不足，諸如原發性肌緊張不足、藥物所引致之肌緊張不足、症狀型肌緊張不足及陣發性肌緊張不足，與局部肌緊張不足，諸如瞼痙攣、下頷肌緊張不足、痙攣性發音障礙、痙攣性斜頸、軸向肌緊張不足、肌緊張不足型寫字痙攣症及偏癱之肌緊張不足)]；尿失禁；神經元傷害，包括眼睛傷害、視網膜病或眼睛之斑點變性，耳鳴、聽力減弱與喪失及腦水腫；嘔吐；及睡眠病症，包括失眠症與發作性睡病。
根據另一特定實施例，該病症為疼痛，特定言之慢性疼痛，且尤其為神經病原性疼痛。
疼痛可被分類為急性與慢性疼痛。急性疼痛與慢性疼痛在其病因學、病理生理學、診斷及治療上為不同。
急性疼痛，其發生在組織傷害之後，為自動限制性的，充作進 行中組織傷害及其經常會消退之組織修復後之警告。除了溫和焦慮之外，有與急性疼痛有關聯之最少心理學病徵。急性疼痛在本質上為感受傷害，且發生於A-δ與C-多峰形態疼痛受體之化學、機械及熱刺激之後。
在另一方面，慢性疼痛並未提供保護性生物學功能。其不為組織傷害之病徵，而是本身為疾病。慢性疼痛為無情且非自動限制性的，且可於最初損傷之後持續數年，或許數十年。慢性疼痛對於多種治療方案可為難治的。與慢性疼痛有關聯之心理學病徵包括慢性焦慮、畏懼、抑鬱、失眠及社會交互作用之減弱。慢性非惡性疼痛在本質上主要為神經病原性，且涉及對末梢或中樞神經系統之傷害。
急性疼痛與慢性疼痛係因不同神經-生理過程所造成，因此傾向於對不同類型之治療有響應。急性疼痛在本質上可為軀體或內臟的。軀體疼痛傾向於為經良好定位之固定疼痛，且被描述為鮮明、疼痛、跳動或持續之疼痛。另一方面，內臟疼痛傾向於分佈上為不清楚，在本質上為陣發性，且在本質上經常被描述為深層、疼痛、擠壓或絞痛。急性疼痛之實例包括手術後疼痛、與創傷有關聯之疼痛及關節炎之疼痛。急性疼痛經常對以類阿片或非類固醇消炎藥物之治療有回應。
慢性疼痛，與急性疼痛成對比，在本質上被描述為灼痛、電、刺痛及劇痛。其在呈現形式上可為連續或陣發性。慢性疼痛之正字標記為慢性感覺異常與痛覺過敏。感覺異常為由於通常不會引出疼痛響應之刺激所造成之疼痛，諸如輕微接觸。痛覺過敏為對正常疼痛刺激之增加敏感性。原發性痛覺過敏立即發生在損傷之區域內。續發性痛覺過敏發生於損傷周圍之未受傷害區域中。慢性疼痛之實例包括複合區域性疼痛症候群、由於末梢神經病而發生之疼痛、手術後疼痛、慢性疲勞症候群疼痛、緊張型頭痛、由於機械神經損傷而發生之疼痛， 及與疾病有關聯之嚴重疼痛，該疾病諸如癌症、代謝疾病、親神經病毒疾病、神經毒性、發炎、多發性硬化，或由於壓力或抑鬱疾病之結果所發生或與其有關聯之任何疼痛。
雖然類阿片為便宜且有效的，但嚴重且潛在地威脅生命之副作用隨著其使用而發生，最顯著的為呼吸抑鬱與肌肉僵硬。此外，可投與之類阿片劑量受到噁心、嘔吐、便秘、搔癢及尿滯留所限制，經常造成病患選擇接受亞最適宜疼痛控制，而非遭受此等痛苦之副作用。再者，此等副作用經常會造成病患需要長期住院。類阿片為高度地易於上癮，且在許多領域為計劃藥物。
式(I)化合物特別可用於治療精神分裂症；兩極病症；抑鬱，包括單向抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑鬱；月經前症候群(PMS)與月經前不安病症(PDD)；學習障礙；廣泛性發展障礙，包括自閉症；注意力不足病症，包括注意力不足/過動症；抽搐病症，包括妥瑞氏病症(Tourette's disease)；焦慮病症，包括恐怖症與創傷後壓力病症；與癡呆症有關聯之認知病症；AIDS癡呆症；阿茲海默氏症；巴金生氏病；亨廷頓氏病；痙攣狀態；肌陣攣病；肌肉痙攣；耳鳴及聽力減弱與喪失，具有特別重要性。
特定認知病症為癡呆症、譫妄、健忘病症及認知力減弱，包括與年齡有關聯之認知力衰退。
特定焦慮病症為一般性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為障礙及恐懼發作。
特定精神分裂症或精神病理為類偏狂型、無組織性型、緊張型或未分化型精神分裂症及物質誘發之精神病。
可以式(I)化合物治療之特定神經病症尤其包括認知病症，諸如癡呆症、認知力減弱、注意力不足過動症。
可以式(I)化合物治療之特定精神病症尤其包括焦慮病症，情緒 病症，諸如抑鬱，或兩極病症、精神分裂症、精神病症。
在治療之環境內，根據本發明式(I)化合物之用途涉及一種方法。在此方法中，將通常根據醫藥與獸醫實務所調配之一或多種式(I)化合物之有效量，投與欲被治療之個體，較佳為哺乳動物，尤其為人類。不論指示何種治療，且其將採取之形式均視個體情況而定且經考量已存在之徵象、症狀及/或功能障礙、產生特定徵象、症狀及/或功能障礙之風險及其他因素進行醫學評估(診斷)。
治療通常利用單一或重複每日投藥，在適當情況下伴隨著或交替使用其他藥物或含藥物之製劑達成。
本發明亦關於醫藥組合物之製造，以治療個體，較佳為哺乳動物，尤其為人類。因此，式(I)化合物習用上以醫藥組合物之形式投藥，該組合物包含惰性載劑(例如醫藥學上可接受之賦形劑)，伴隨至少一種根據本發明之化合物，及在適當情況下包含其他藥物。此等組合物可例如經口、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內投與。
適當醫藥調配物之實例為固體藥物形式，諸如散劑、顆粒、錠劑(尤其膜錠劑)、口含錠、藥囊、扁囊劑、糖衣錠劑、膠囊(諸如硬明膠囊及軟明膠囊)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，諸如軟膏、乳膏、水凝膠、糊狀物或膏藥；以及液體藥物形式，諸如溶液、尤指水包油性之乳液、例如洗劑、注射製劑及輸液製劑之懸浮液，及滴眼劑及滴耳劑。亦可使用植入釋放裝置用於投與根據本發明之抑制劑。另外，亦可能使用脂質體或微球體。
當製造此等組合物時，根據本發明之化合物視情況以一或多種載劑(賦形劑)混合或稀釋。載劑(賦形劑)可為固體、半固體或液體物質，其充作活性化合物之媒劑、載劑或媒質。
適當載劑(賦形劑)列示於專業醫藥專題論文中。此外，該配方可包含藥學上可接受之輔助物質，諸如濕潤劑；乳化與懸浮劑；防腐 劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗覆輔助劑；乳化穩定劑；薄膜形成劑；凝膠形成劑；氣味屏蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散加速劑；顏料；四級銨化合物；再加脂肪與過度脂肪劑；軟膏、乳膏或油類之原料；聚矽氧衍生物；塗抹輔助劑；穩定劑；殺菌劑；栓劑基料；片劑輔助劑，諸如黏合劑、填充劑、助流劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑及白色礦油。在此情況下，調配物係基於如例如Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik及angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所示之專家知識。
式(I)化合物亦可適用於與其他治療劑組合。
因此，本發明亦提供：i)一種包含式(I)化合物與一或多種其他治療劑之組合；ii)一種包含如上述i)中定義之組合產物及至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物；iii)一種如上述i)中所定義之組合的用途，其用於製造供治療或預防如本文所定義之病症、疾病或病況的藥物；iv)一種如上述i)中所定義之組合，其用於治療或預防如本文所定義之病症、疾病或病況；v)一種用於治療如本文中所定義之病症、疾病或病況的分裝部分之套組(kit-of-parts)，其包括包含式(I)化合物之第一劑型及用於同時治療性投與之各包含一或多種其他治療劑之一或多種其他劑型；vi)一種如上述i)中所定義之組合，其用於治療；vii)一種治療或預防如本文所定義之病症、疾病或病況的方法，其包含投與有效量之如上述i)中所定義之組合； viii)一種如上述i)中所定義之組合，其用於治療或預防如本文所定義之病症、疾病或病況。
本發明之組合療法可附加投與。附加投與意謂以各別醫藥組合物或裝置形式連續或重疊投與各組分。治療性投與兩種或兩種以上治療劑之此方案通常被熟習此項技術者且在本文中稱為附加治療性投藥；其亦稱為添加治療性投藥。患者接受各別但連續或重疊治療性投與式(I)化合物及至少一種其他治療劑的任何及所有治療方案均在本發明之範疇之內。在如本文中所描述之附加治療性投與之一實施例中，患者在治療性投與一或多種組分一段時間時通常經穩定化且隨後接受投與另一組分。
本發明之組合療法亦可同時投與。同時投與意謂其中個別組分以包含或含有兩種組分之單一醫藥組合物或裝置形式一起投與或以各包含一種組分之各別組合物或裝置形式同時投與的治療方案。用於同時組合之各別個別組分之該等組合可以分裝部分之套組形式提供。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與至少一種抗精神病藥劑之患者附加治療性投與式(I)化合物來治療精神病症的方法。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種抗精神病藥劑之患者之精神病症的藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種抗精神病藥劑之患者的精神病症。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與式(I)化合物之患者附加治療性投與至少一種抗精神病藥劑來治療精神病症的方法。在另一態樣中，本發明提供至少一種抗精神病藥劑之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之精神病症的藥物。本發明進一步提供至少一種抗精神病藥劑，其 用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之精神病症。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與式(I)化合物與至少一種抗精神病藥劑來治療精神病症的方法。本發明進一步提供式(I)化合物及至少一種抗精神病藥劑之組合之用途，其用於製造用於在治療精神病症中同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供一種式(I)化合物與至少一種抗精神病藥劑之組合，其用於在治療精神病症中同時治療性投與。本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於在治療精神病症中與至少一種抗精神病藥劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於在治療精神病症中與至少一種抗精神病藥劑同時治療性投與。本發明進一步提供至少一種抗精神病藥劑之用途，其用於製造用於在治療精神病症中與式(I)化合物同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供至少一種抗精神病藥劑，其用於在治療精神病症中與式(I)化合物同時治療性投與。
在其他態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與包含式(I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物來治療精神病症之方法，一種包含式(I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物，包含式(I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物用於製造用於治療精神病症之藥物的用途，及一種用於治療精神病症的包含式(I)化合物及至少一種情緒穩定劑或抗躁狂藥劑之醫藥組合物。
抗精神病藥劑包括典型及非典型抗精神病藥。適用於本發明之抗精神病藥之實例包括(但不限於)：苯丁酮(butyrophenone)，諸如氟哌啶醇(haloperidol)、哌迷清(pimozide)及達哌啶醇(droperidol)；啡噻嗪(phenothiazine)，諸如氯丙嗪(chlorpromazine)、甲硫噠嗪(thioridazine)、甲碸達嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、 奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、三氟丙嗪(thiflupromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)及醋奮乃靜(acetophenazine)；噻(thioxanthene)，諸如胺碸噻(thiothixene)及氯普噻(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮呯；二苯并二氮呯；苯并異噁唑；二苯并噻氮呯；咪唑啶酮；苯并異噻唑基-哌嗪；三嗪，諸如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并噁氮呯，諸如洛沙平(loxapine)；二氫吲哚酮，諸如莫林酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性之衍生物。
所選抗精神病藥之商品名及供貨商之實例如下：氯氮平(clozapine)(可以商品名CLOZARIL®自Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartis獲得)；奧氮平(olanzapine)(可以商品名ZYPREX®自Lilly獲得)；齊拉西酮(ziprasidone)(可以商品名GEODON®自Pfizer獲得)；利培酮(risperidone)(可以商品名RISPERDAL®自Janssen獲得)；反丁烯二酸喹硫平(quetiapine fumarate)(可以商品名SEROQUEL®自AstraZeneca獲得)；氟哌啶醇(可以商品名HALDOL®自Ortho-McNeil獲得)；氯丙嗪(可以商品名THORAZINE®自SmithKline Beecham(GSK)獲得)；氟非那嗪(可以商品名PROLIXIN®自Apothecon、Copley、Schering、Teva及American Pharmaceutical Partners,Pasadena獲得)；胺碸噻(可以商品名NAVANE®自Pfizer獲得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)啡噻嗪二鹽酸鹽，可以商品名STELAZINE®自Smith Klein Beckman獲得)；奮乃靜(可以商品名TRILAFON®自Schering獲得)；甲硫噠嗪(可以商品名MELLARIL®自Novartis、Roxane、HiTech、Teva及Alpharma獲得)；莫林酮(可以商品名MOBAN®自Endo獲得)；及洛沙平(可以商品名LOXITANE(D自Watson獲得)。此外，可使用苯哌利多(benperidol)(Glianimon®)、培拉嗪(perazine)(Taxilan®)或美哌隆 (melperone)(Eunerpan®)。其他抗精神病藥包括丙嗪(promazine)(可以商品名SPARINE®獲得)、三氟丙嗪(可以商品名VESPRIN®獲得)、氯普噻噸(可以商品名TARACTAN®獲得)、氟哌利多(可以商品名INAPSINE®獲得)、醋奮乃靜(可以商品名TINDAL®獲得)、丙氯拉嗪(可以商品名COMPAZINE®獲得)、左美丙嗪(methotrimeprazine)(可以商品名NOZINAN®獲得)、哌泊噻嗪(pipotiazine)(可以商品名PIPOTRIL®獲得)、齊拉西酮及霍普立酮(hoperidone)。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之患者附加治療性投與式(I)化合物來治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)的方法。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之患者之神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)的藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之患者之神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與式(I)化合物之患者附加治療性投與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑來治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)的方法。在另一態樣中，本發明提供至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)的藥物。本發明進一步提供至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑，其用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之神經退化性病症(諸如阿茲海 默氏症)。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與式(I)化合物與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑來治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)的方法。本發明進一步提供式(I)化合物及至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之組合的用途，其用於製造用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式(I)化合物與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之組合，其用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中同時治療性投與。本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中與至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑同時治療性投與。本發明進一步提供至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥劑之用途，其用於製造用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中與式(I)化合物同時治療性投與之藥劑。本發明進一步提供至少一種適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之藥物，其用於在治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)中與式(I)化合物同時治療性投與。
適用於治療神經退化性病症(諸如阿茲海默氏症)之適用於本發明之藥劑的實例包括(但不限於)：膽鹼酯酶抑制劑、靶向尼古丁酸或蕈毒鹼乙醯膽鹼受體、NMDA受體、類澱粉形成、粒線體功能障礙、疾病相關鈣蛋白酶活性、神經炎症、腫瘤壞死因子受體、NF-κB、過氧化體增殖物活化受體γ、脂蛋白元E變異體4(ApoE4)、疾病相關之HPA軸增加、癲癇放電、血管功能障礙、血管風險因子及氧化應激之藥 劑。
可與本發明化合物組合使用之適當膽鹼酯酶抑制劑包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及雷斯替明(rivastigmine)。
可與本發明化合物組合使用之適當NMDA受體靶向劑包括例如美金剛(memantine)。
可與本發明化合物組合使用之影響增加HPA軸活性之適當藥劑包括例如CRF1拮抗劑或V1b拮抗劑。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與至少一種適用於治療疼痛之藥劑之患者附加治療性投與式(I)化合物來治療疼痛的方法。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種適用於治療疼痛之藥劑之患者之疼痛的藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於附加治療性投與來治療接受治療性投與至少一種適用於治療疼痛之藥劑之患者的疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由向接受治療性投與式(I)化合物之患者附加治療性投與至少一種適用於治療疼痛之藥劑來治療疼痛的方法。在另一態樣中，本發明提供至少一種適用於治療疼痛之藥劑之用途，其用於製造用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之疼痛的藥物。本發明進一步提供至少一種適用於治療疼痛之藥劑，其用於附加治療性投與來治療接受治療性投與式(I)化合物之患者之疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由同時治療性投與式(I)化合物與至少一種適用於治療疼痛之藥劑來治療疼痛的方法。本發明進一步提供式(I)化合物與至少一種適用於治療疼痛之藥劑之組合的用途，其用於製造用於在治療疼痛中同時治療性投與之藥物。本發明進一步 提供式(I)化合物及至少一種適用於治療疼痛之藥劑之組合，其用於在治療疼痛中同時治療性投與。本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於在治療疼痛中與至少一種適用於治療疼痛之藥劑同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供式(I)化合物，其用於在治療疼痛中與至少一種適用於治療疼痛之藥劑同時治療性投與。本發明進一步提供至少一種適用於治療疼痛之藥劑之用途，其用於製造用於在治療疼痛中與式(I)化合物同時治療性投與之藥物。本發明進一步提供至少一種適用於治療疼痛之藥劑，其用於在治療疼痛中與式(I)化合物同時治療性投與。
適用於本發明之適用於治療疼痛之藥劑的實例包括(但不限於)：NSAID(非類固醇消炎藥)；抗驚厥藥，諸如卡馬西平(carbamazepine)及加巴噴丁(gabapentin)；鈉通道阻斷劑；抗抑鬱藥；類大麻酚；及局部麻醉劑。
與本發明化合物組合使用之適當藥劑包括例如塞內昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、撲熱息痛(paracetamol)、曲馬多(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙咪嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴噴丁、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪、芬太尼(fentanyl)、帕瑞昔布(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、雙氯芬酸(diclofenac)、羅非昔布(rofecoxib)、納布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶、二醋嗎啡(diamorphine)及布托啡諾(butorphanol)。
熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物宜與一或多種其他治療劑結合使用，該等治療劑例如為抗抑鬱劑，諸如5HT3拮抗劑、血清素促效劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、三環抗抑鬱劑、多巴胺激導性抗抑鬱 劑、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1 B拮抗劑、5HT1 D拮抗劑、D1促效劑、M1促效劑；及/或抗驚厥劑；以及認知增強劑。
可與本發明化合物組合使用之適當5HT3拮抗劑包括例如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可與本發明化合物組合使用之適當血清素促效劑包括舒馬普坦(sumatriptan)、蘿芙素(rauwolscine)、育亨賓(yohimbine)、甲氧氯普胺。
可與本發明化合物組合使用之適當SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、吲達品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齊美定(zimeldine)。
可與本發明化合物組合使用之適當SNRI包括文拉法辛及瑞波西汀(reboxetine)。
可與本發明化合物組合使用之適當三環抗抑鬱劑包括丙咪嗪、阿米曲替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)及去甲替林(nortriptiline)。
可與本發明化合物組合使用之適當多巴胺激導性抗抑鬱劑包括安非他酮及安咪奈丁(amineptine)。
可與本發明化合物組合使用之適當抗驚厥劑包括例如雙丙戊酸(divalproex)、卡馬西平及地西泮(diazepam)。
以下實例用於解釋本發明而非對其加以限制。
化合物係藉由質量光譜法作特徵鑑定，一般經由HPLC-MS，以快速梯度於C18-物質(電噴霧離子化(ESI)模式)上記錄。
製備實例 實例1：N-[1-[3-(氮雜環丁-1-基)-4-苯甲基-唍-6-基]氮雜環丁-3-基]- 1-甲基-咪唑-4-磺醯胺
1.1 6-甲氧基唍-4-酮肟
將5.2g(29.2mmol)6-甲氧基唍-4-酮溶解於乙醇中且添加溶解於10ml水中之2.53g(36.5mmol)羥胺鹽酸鹽及2.99g(36.5mmol)乙酸鈉。於65℃下攪拌混合物1.5小時。使混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚中。用水洗滌有機相、經MgSO4乾燥且濃縮，得到5.6g(29.4mmol，定量)粗產物，其直接用於下一步驟中。
ESI-MS[M+H+]=194 C10H11NO3計算值=193。
1.2 6-甲氧基唍-4-酮O-甲苯磺醯基肟
在氬氣氛圍下將5.68g(29.4mmol)6-甲氧基唍-4-酮肟溶解於30ml無水吡啶中。在0℃下，經40分鐘以小份添加6.05g(31.8mmol) 4-甲苯-1-磺醯氯。在0℃下再攪拌混合物一小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物倒入260ml冰水中，攪拌且過濾懸浮液。用少量冷水(2×)及冷乙醇(1×)洗滌固體殘餘物，且經乾燥以產生8.96g(25.8mmol，88%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=348 C17H17NO5S計算值=347。
1.3 3-胺基-6-甲氧基唍-4-酮鹽酸鹽
向0℃下於氮氣氛圍下乙醇鈉(10.5mL，28.1mmol，21%，於乙醇中)之溶液中添加8.96g(25.8mmol)(Z)-6-甲氧基唍-4-酮O-甲苯磺醯基肟於甲苯中之懸浮液。將混合物攪拌隔夜且緩慢升溫至室溫。過濾懸浮液且用醚沖洗。將95ml(190mmol)氯化氫之水溶液(2N)添加至濾液中且在室溫下攪拌2h。用150ml水稀釋懸浮液且分離各相。用氯化氫水溶液(2×，20-30mL，1N)及水(1×，30mL)萃取有機相。用醚(1×)洗滌合併之水層。用少量活性木炭攪拌水相、過濾且濃縮至其體積之1/5，直至觀測到結晶沈澱。將混合物冷卻至0℃且濾出結晶材料，用少量冷乙醇洗滌，且在真空中乾燥。亦在真空中濃縮濾液。獲得3.67g(15.98mmol，62%)合併之所需粗產物。
ESI-MS[M+H+]=194 C10H11NO3計算值=193。
1.4 6-甲氧基-4-側氧唍-3-基胺基甲酸乙酯
在氮氣氛圍下將2.82g(12.3mmol)6-甲氧基-4-側氧唍-3-氯化銨溶解於四氫呋喃中且藉由冰浴冷卻至0℃。添加二異丙基乙胺及及 氯甲酸乙酯。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和氯化銨溶液(2×)及水(1×)洗滌。洗滌有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到3.5g(13.2mmol，定量)粗物質。
ESI-MS[M+H+]=265 C13H15NO5計算值=266。
1.5 4-苯甲基-4-羥基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯
在氮氣氛圍下用冰浴將26.4ml(52.8mmol)氯化苄基鎂冷卻至0℃且緩慢添加溶解於100ml無水THF中之3.5g(13.2mmol)6-甲氧基-4-側氧唍-3-基胺基甲酸乙酯。在0℃下攪拌混合物1小時。移除冷卻浴槽且添加飽和氯化銨溶液。添加水直至獲得澄清溶液。分離各相且用飽和氯化銨溶液洗滌有機相、經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到6.87g(9.1mmol，定量)粗物質。
ESI-MS[M+Na+]=380 C20H23NO5計算值=357。
1.6 4-亞苄基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯
將6.87g(12.5mmol)4-苄基-4-羥基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯添加至80ml半濃縮含水鹽酸中且在100℃下攪拌2.5h。將混合物冷卻至0℃且用水稀釋。小心地添加氫氧化鈉(50%水溶液)直至pH>10。用EtOAc(2×)萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相、經 MgSO4乾燥且蒸發溶劑，得到5.7g粗物質。藉由急驟層析純化粗物質，產生3.1g(9.1mmol，73%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=339 C20H21NO4計算值=340。
1.7 4-苄基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯
將3.1g(9.1mmol)4-亞苄基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯溶解於80ml EtOH中且添加910mg(0.9mmol)Pd/C。隨後，添加溶解於20ml水中之5.8g(91mmol)甲酸銨且將混合物升溫至70℃且攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫。濾出催化劑，且用EtOH/水洗滌。在真空中濃縮濾液以移除EtOH。用乙酸乙酯(2×)萃取含水濃縮物。將合併之有機相經MgSO4乾燥且蒸發溶劑，產生3.2g(9.3mmol，定量)粗產物(順式：反式為約7：1)。順式異構體可藉由自熱庚烷之結晶作用富集(約26：1)。
ESI-MS[M+H+]=342 C20H23NO4計算值=341。
1.8 4-苄基-6-羥基唍-3-基胺基甲酸乙酯
在氮氣氛圍下將3.19g(9.3mmol)4-苄基-6-甲氧基唍-3-基胺基甲酸乙酯溶解於90ml二氯甲烷中。在0℃下添加28.0ml(28.0mmol，1M，於二氯甲烷中)三溴化硼。在0℃下加熱反應混合物2小時。在0 ℃下將飽和碳酸氫鈉溶液添加至反應混合物中。分離各相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥且蒸發溶劑，產生3.0g(9.2mmol，99%)粗產物。
ESI-MS[M+H+]=328 C19H21NO4計算值=327。
1.9 順式-3-胺基-4-苄基唍-6-醇及反式-3-胺基-4-苄基唍-6-醇
將2.3g(7.0mmol)4-苄基-6-羥基唍-3-基胺基甲酸乙酯溶解於中乙醇KOH 20%中且在70℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用水洗滌有機層兩次且再用乙酸乙酯萃取合併之水層2次。將合併之乙酸乙酯萃取物經MgSO4乾燥、過濾且蒸發。藉由急驟層析純化粗物質，產生1.11g(4.34mmol，62%)順式異構體及0.25g(0.97mmol，14%)反式異構體。
順式異構體：ESI-MS[M+H+]=256 C16H17NO2計算值=255。
反式異構體：ESI-MS[M+H+]=256 C16H17NO2計算值=255。
1.10 順式-3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-醇
將0.9g(3.57mmol)順式-3-胺基-4-苄基唍-6-醇、0.36mL(3.55mmol)1,3-二溴丙烷及1.9mL(10.88mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺與18mL乙腈組合且在130℃下於微波(CEM)中攪拌3小時。
再將75μL 1,3-二溴丙烷及0.5mL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺添加至反應混合物(褐色溶液)中且再在130℃下於微波(CEM)中攪拌1小時。蒸發反應混合物且獲得之殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用水及鹽水洗滌有機相且用乙酸乙酯萃取合併之水相兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥，產生1g粗物質。藉由急驟層析純化物質，產生0.6g(2.01mmol，56%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=296 C19H21NO2計算值=295。
1.11 三氟甲烷磺酸順式-3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-酯
在氮氣下將0.6g(2.00mmol)順式-3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-醇溶解於二氯甲烷中，添加0.5mL(6.18mmol)吡啶且藉由冰浴冷卻至0℃。添加2.2mL(2.20mmol)三氟甲磺酸酐且在冷卻下攪拌反應混合物1小時。用碳酸氫鹽水溶液淬滅反應混合物，且分離水相且用二氯甲烷萃取一次。用水(2×)及鹽水(1×)洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥，產生0.8g粗物質。
ESI-MS[M+H+]=427 C20H20F3NO4S計算值=428。
1.12 (1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸順式-第三丁酯
在氮氣下將0.2g(0.36mmol)三氟甲烷磺酸順式-3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-酯溶解於甲苯中，將0.01g(0.05mmol)乙酸鈀(II)、0.05g(0.11mmol)二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(X-Phos)及0.35g(1.07mmol)碳酸銫添加至此溶液中且在115℃下攪拌所得混合物15分鐘。隨後，添加0.09g(0.43mmol)3-((第三丁氧基羰基)胺基)氮雜環丁-1-鎓氯化物且在115℃下攪拌反應混合物30分鐘。使反應混合物在室溫下冷卻，蒸發溶劑，且在水與乙酸乙酯之間萃取殘餘物。用鹽水洗滌有機相、經MgSO4乾燥、過濾且蒸發。藉由急驟層析純化粗物質，產生0.15g(0.33mmol，93%)。
ESI-MS[M+H+]=450 C27H35N3O3計算值=449。
1.13 順式-1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-胺
將0.15g(0.33mmol)(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸順式-第三丁酯溶解於二氯甲烷中，添加0.25mL(3.24mmol)三氟乙酸且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水中且用甲基-第三丁基醚洗滌兩次。分離水層，添加碳酸氫鈉水溶液直至達到pH 8，且用二氯甲烷(3×)萃取。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮，產生0.10g(0.29mmol)粗物質。
ESI-MS[M+H+]=350 C22H27N3O計算值=349。
1.14 順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
將0.05g(0.14mmol)1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-胺溶解於二氯甲烷中，添加0.05g(0.37mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺及0.03g(0.19mmol)1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用水洗滌有機層兩次、經MgSO4乾燥、過濾且蒸發。藉由急驟層析純化粗物質，產生0.06g(0.11mmol，81%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=494 C26H31N5O3S計算值=349。
實例2：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=442 C24H31N3O3S計算值=441。
實例3：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=456 C25H33N3O3S計算值=455。
實例4：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=468 C26H33N3O3S計算值=467。
實例5：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=494 C26H31N5O3S計算值=493。
實例6：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=495 C25H30N6O3S計算值=494。
實例7：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=527 C26H31FN6O3S計算值=526。
實例8：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=527 C27H28F2N4O3S計算值=526。
實例9：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)噠嗪-3-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)噠嗪-3-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=510 C26H28FN5O3S計算值=509。
實例10：順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺
類似於實例1製備順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=509 C27H29FN4O3S計算值=508。
實例11：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
11.1 三氟甲烷磺酸順式-4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-酯
以4-苄基-6-羥基唍-3-基胺基甲酸順式-乙酯(實例1，1.8)為起始物製備三氟甲烷磺酸順式-4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-酯。
在氮氣氛圍下將4.9g(14.97mmol)三氟甲烷磺酸4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-酯溶解於二氯甲烷中，添加3.0mL(37.4mmol)吡啶且藉由冰浴冷卻至0℃。隨後，添加16.5mL(16.5mmol)三氟甲磺酸酐(1M，於二氯甲烷中)且在冷卻下攪拌反應混合物0.5小時。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，分離各相，且用二氯甲烷萃取水相一次。用氯化銨含水溶液及鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥，產生6.6g(14.37mmol，96%)粗產物。
ESI-MS[M+H+]=460 C20H20F3NO6S計算值=459。
11.2 (1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-基胺基甲酸順式-第三丁酯
在氮氣氛圍下將6.0g(13.06mmol)三氟甲烷磺酸順式-4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-酯溶解於甲苯中，將0.44g(1.96mmol)乙酸鈀(II)、1.87g(3.92mmol)二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦及10.64g(32.6mmol)碳酸銫添加至此溶液中且在115℃下攪拌所得混合物15分鐘。隨後，添加3-((第三丁氧基羰基)胺基)氮雜環丁-1-鎓氯化物且在115℃下攪拌反應混合物1.5h。將混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，且在水與乙酸乙酯之間萃取殘餘物。用水及鹽水洗滌有機相、經MgSO4乾燥、過濾且蒸發。藉由急驟層析純化粗物質，產生7.8g(12.15mmol，93%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=482 C27H35N3O5計算值=481。
11.3 (6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯
將7.8g(12.15mmol)(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-3-((乙氧基羰基)胺基)唍-6-基胺基甲酸順式-第三丁酯溶解於二氯甲烷中，添加9.0mL(117mmol)三氟乙酸，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中且用甲基-第三丁基醚洗滌。再用水洗滌有機層3次。向合併之水層添加碳酸氫鈉水溶液直至達到pH 8，且用二氯甲烷(3×)萃取。將合併之二氯甲烷萃取物經MgSO4乾燥且濃縮， 產生4.33g(11.35mmol，93%)。
ESI-MS[M+H+]=382 C22H27N3O5計算值=381。
11.4 (4-苄基-6-(3-(丙基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯
將1.5g(3.93mmol)(6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯溶解於二氯甲烷中，添加1.2g(9.83mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺及0.60mL(5.39mmol)丙烷-1-磺醯氯。在室溫下攪拌反應混合物1h。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用水洗滌有機層兩次且用鹽水洗滌一次、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，產生1.74g(3.57mmol，91%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=382 C22H27N3O5S計算值=381。
11.5 (4-苄基-6-(3-(丙基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯
在氮氣氛圍下將1.74g(3.57mmol)(4-苄基-6-(3-(丙基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯溶解於四氫呋喃中，添加18mL(18mmol)氫化鋰鋁溶液(1M，於四氫呋喃中)，且在回流下 攪拌反應混合物1h。將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇淬滅過量氫化鋰鋁，且蒸發溶劑。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將所得混合物經由矽藻土過濾。過濾：分離水層且用乙酸乙酯萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，產生1.42g(3.32mmol，93%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=430 C23H31N3O3S計算值=429。
實例12：順式-N-(1-(-4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(-4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=416 C22H29N3O3S計算值=415。
實例13：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=442 C24H31N3O3S計算值=441。
實例14：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基) 乙烷磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺。
14a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=434 C22H28FN3O3S計算值=433。
14b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=434 C22H28FN3O3S計算值=433。
實例15：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺。
15a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=486 C24H28FN5O3S計算值=485。
15b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=486 C24H28FN5O3S計算值=485。
實例16：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
16a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=448 C23H30FN3O3S計算值=447。
16b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=448 C23H30FN3O3S計算值=447。
實例17：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3- (甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺。
17a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=486 C24H28FN5O3S計算值=485。
17b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=486 C24H28FN5O3S計算值=485。
實例18：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺。
18a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=487 C23H27FN6O3S計算值=486。
18b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=487 C23H27FN6O3S計算值=486。
實例19：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺
類似於實例11製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺及反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺。
19a.順式異構體：ESI-MS[M+H+]=460 C24H30FN3O3S計算值=459。
19b.反式異構體：ESI-MS[M+H+]=460 C24H30FN3O3S計算值=459。
實例20：順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
將0.04g(0.08mmol)(4-苄基-6-(3-(丙基磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)胺基甲酸順式-乙酯(實例11，11.4)溶解於乙醇氫氧化鉀溶液(20%)中且在90℃下於微波中攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用水洗滌有機層兩次且再用乙酸乙酯萃取合併之水層2次。將合併之乙酸乙酯萃取物經MgSO4乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，產生0.03g(0.06mmol，82%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=416 C22H29N3O3S計算值=415。
實例21：順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺
類似於實例20製備順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=428 C23H29N3O3S計算值=427。
實例22：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺-異構體1
藉由經由於Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇65：35+0.1%三乙胺)分離實例11中獲得之外消旋混合物及在第一溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=430 C23H31N3O3S計算值=429。
實例23：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺-異構體2
藉由經由Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇65：35+0.1%三乙胺)分離實例11中獲得之外消旋混合物及在第二溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=430 C23H31N3O3S計算值=429。
實例24：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺-異構體1
藉由經由於Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇65：35+0.1%三乙胺)分離實例13中獲得之外消旋混合物及在第一溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷。
ESI-MS[M+H+]=442 C24H31N3O3S計算值=441。
實例25：順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺-異構體2
藉由經由Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇65：35+0.1%三乙胺)分離實例13中獲得之外消旋混合物及在第二溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷。
ESI-MS[M+H+]=442 C24H31N3O3S計算值=441。
實例26：順式-1-(4-苄基-7-氟-6-(3-(5-氟吡啶-3-磺醯氨基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)氮雜環丁-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸鹽
類似於實例1製備順式-1-(4-苄基-7-氟-6-(3-(5-氟吡啶-3-磺醯胺基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)氮雜環丁-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸鹽。
ESI-MS[M+H+]=527 C27H28F2N4O3S計算值=526。
實例27：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺-異構體1
藉由經由於Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇70：30 +0.1%三乙胺)分離實例16中獲得之外消旋混合物及在第一溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=448 C23H30FN3O3S計算值=429。
實例28：順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺-異構體2
藉由經由Daicel Chiralpak上之對掌性層析(正庚烷 乙醇65：35+0.1%三乙胺)分離實例11中獲得之外消旋混合物及在第二溶離峰時離析異構體製備順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=448 C23H30FN3O3S計算值=429。
實例29：順式-N-(1-(4-苄基-3-(丙胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
在20mL二氯乙烯中之0.02mL(0.41mol)冰醋酸存在下使0.17g(0.41mmol)順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺與0.03mL(0.41mmol)丙醛反應。將0.03g(0.51mmol)硼氫化氰鈉溶解於5mL甲醇中，經添加，且在室溫下攪拌混合物30分 鐘。將反應混合物添加至碳酸氫鈉水溶液中且攪拌15分鐘，隨後用二氯甲烷將其萃取三次。將合併之有機相經MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化殘餘物，產生0.09g(0.19mmol，47%)所需產物。
ESI-MS[M+H+]=458 C25H35N3O3S計算值=457。
實例30：順式-N-(1-(4-苄基-3-(二乙胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
類似於實例29製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(二乙胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=472 C26H37N3O3S計算值=471。
實例31：順式-N-(1-(4-苄基-3-((環丙基甲基)胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
類似於實例29製備順式-N-(1-(4-苄基-3-((環丙基甲基)胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=470 C26H35N3O3S計算值=469。
實例32：順式-N-(1-(4-苄基-3-(環丁基胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺
類似於實例29製備順式-N-(1-(4-苄基-3-(環丁基胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺。
ESI-MS[M+H+]=470 C26H35N3O3S計算值=469。
生物測試 1. [3H]-甘胺酸攝取至表現人類GlyT1之重組CHO細胞中：
將表現人類GlyT1c之重組hGlyT1c_5_CHO細胞以每孔20,000個細胞塗佈於96孔Cytostar-T閃爍微量培養盤(Amersham Biosciences)中且經24小時培養至次匯合。為進行甘胺酸攝取分析，吸出培養基且用100μl含5mM L-丙胺酸(Merck編號1007)之HBSS(Gibco BRL，編號14025-050)洗滌細胞一次。添加80μl HBSS緩衝液，接著添加10μl抑制劑或媒劑(10% DMSO)與10μl[3H]-甘胺酸(TRK71，Amersham Biosciences)至最終濃度為200nM，以起始甘胺酸攝取。將盤置於Wallac Microbeta(PerkinElmer)上，且在至多3小時期間藉由固相閃爍光譜測定法連續計數。非特異性攝取係於10μM Org24598存在下測定。藉由四參數邏輯非線性回歸分析(GraphPad Prism)，使用在60分鐘與120分鐘間之[3H]-甘胺酸併入之線性增加範圍內的測定結果進行IC50計算。
2. 使用表現人類GlyT1之重組CHO細胞膜之放射性配位體結合分析法：
如Mezler等人，Molecular Pharmacology 74：1705-1715,2008中所述測定結合至表現人類GlyT1c轉運體之細胞膜之放射性配位體。
藉由實例中揭示之化合物獲得以下結果：
3. 新陳代謝穩定性
代謝穩定性係如下測定：在37℃下在微量滴定盤中於pH 7.4之0.05M磷酸鉀緩衝液中連同 人類肝臟微粒體(0.25毫克微粒體蛋白質/毫升)預培育0.5μM測試物質5分鐘。藉由添加NADPH(1.0mM)開始該反應。在0、5、10、15、20及30分鐘之後，藉由兩倍量的由乙腈/甲醇1：1組成，且含有0.2μM胺磺丁脲之淬滅溶液使反應停止且冷卻。冷凍樣品直至分析。藉由LC MSMS測定未降解測試物質之剩餘濃度。自測試物質之信號/單位時間曲線之梯度測定半衰期(T1/2)，使得可自化合物濃度隨時間之降低來計算測試物質之半衰期(假定一級動力學)。如下計算微粒體清除率(mClint)：mClint=((ln(2)/t 1/2)/微粒體蛋白質濃度(mg/mL))*1000，使得單位為uL/min/。按比例調整之清除率(mClin_scaled)計算為mCLint_scaled=m CLint *微粒體產量(mg/kg BW))/1000000*60，使得單位為L/hr/kg。藉由所用微粒體之特性定義微粒體產量。自以下參考文獻改進計算：Di,The Society for Biomolecular Screening,2003,453-462；Obach,DMD,1999第27.N 11卷，1350-1359。
藉由實例中揭示之化合物獲得以下結果：
4. 使用Madin-Darby犬腎II型細胞測定流出率
對於過度表現多藥抗性蛋白1之Madin-Darby狗腎第II型細胞(MDR1-MDCK)進行雙向轉運實驗以評估作為潛在P-gp受質之化合物。
將1μM化合物於HBSS(pH 7.4)(漢克氏平衡鹽溶液(hanks balanced salt solution))中之溶液添加至生長於Millicell 96孔細胞聚碳酸酯過濾器上之MDR1-MDCK細胞單層的頂側或基側。在時間0點及在37℃下培育1小時後自頂側與基側收集樣品，藉由HPLC/MS/MS量測化合物濃度，接著在兩個轉運方向上測定滲透係數。隨後由滲透係數計算流出率。

Claims (20)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中A為5員或6員環；R1為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-矽烷基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基羰基胺基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺醯基胺基-C1-C4烷基、(視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C6烷基)胺基-C1-C4烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之M3-M12雜環基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧基羰基、鹵化C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷胺基羰基、(鹵化C1-C4烷基)胺基羰基、C6-C12芳胺基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基胺基-C1-C4 烷氧基、C6-C12芳基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷磺醯胺基-C1-C4烷氧基、(鹵化C1-C6-烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、M3-M12雜環基磺醯基胺基-C1-C4烷氧基、M3-M12雜環基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12雜環基氧基、C1-C6烷硫基、鹵化C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、(鹵化C1-C6烷基)胺基、二-C1-C6烷胺基、二-(鹵化C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基羰基胺基、(鹵化C1-C6烷基)羰胺基、C6-C12芳基羰基胺基、C1-C6烷磺醯胺基、(鹵化C1-C6烷基)磺醯基胺基、C6-C12芳基磺醯基胺基或視情況經取代之M3-M12雜環基；W為-NR7-或一鍵；A1為視情況經取代之C1-C4伸烷基或一鍵；Q為-S(O)2-或-C(O)-；Y為-NR8-或一鍵；n1為0、1、2或3；n2為0、1、2或3；X1為>N-或>CH-；R6為氫、鹵素、C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基、-CN、OH、C1-C6烷氧基或鹵化C1-C6烷氧基，或兩個基團R6連同其所連接之碳原子形成羰基；R2為氫、鹵素、C1-C6烷基、鹵化C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、視情況經取代之C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、C1-C6烷胺 基、C2-C6烯基胺基、硝基或視情況經取代之M3-M12雜環基，或兩個基團R2連同其所結合之A之環原子形成5員或6員環；A2為-O-、-S-或-NR9-；R3為氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或兩個基團R3連同其所連接之碳原子形成羰基；Y1為一鍵或視情況經取代之C1-C4伸烷基；R4a為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、視情況經取代之C3-C12環烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(鹵化C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或視情況經取代之M3-M12雜環基；或R4a為視情況經取代之C1-C4伸烷基，其結合至Y1中之碳原子；R4b為氫、C1-C6烷基、鹵化C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、-CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(鹵化C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或M3-M12雜環基；或R4a、R4b一起為視情況經取代之C2-C6伸烷基，其中C2-C6伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR10置換；X2為-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或一鍵；X3為-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或一鍵； R5為視情況經取代之C6-C12芳基、視情況經取代之C3-C12環烷基或視情況經取代之M3-M12雜環基；R7為氫或C1-C6烷基；R8為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基、胺基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基-C1-C4烷基或M3-M12雜環基；或R8、R1一起為C1-C4伸烷基；R9為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、胺基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12環烷基、-CHO、C1-C4烷羰基、(鹵化C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或M3-M12雜環基；R10為氫或C1-C6烷基；R11a為氫或C1-C6烷基；R11b為氫或C1-C6烷基；R12a為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、M3-M12雜環基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基或羥基；R12b為氫或C1-C6烷基，或R12a、R12b連同其所連接之碳原子形成羰基或為視情況經取代之C2-C4伸烷基，其中C2-C4伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR14-置換；R13a為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷胺基-C1-C4烷 基、二-C1-C6烷胺基-C1-C4烷基、M3-M12雜環基-C1-C6烷基、視情況經取代之C6-C12芳基或羥基；R13b為氫或C1-C6烷基，或R13a、R13b連同其所連接之碳原子形成羰基或為視情況經取代之C2-C4伸烷基，其中C2-C4伸烷基之一個-CH2-可經氧原子或-NR15-置換；R14為氫或C1-C6烷基；且R15為氫或C1-C6烷基，或其生理上可耐受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為苯環或選自由以下5員或6員雜環組成之群的環：
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基或C3-C12環烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中W為一鍵且A1為一鍵。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Q為-S(O)2-。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中n1及n2中之至少一者為1、2或3且n1+n2之總和為2、3或4。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中X1為>N-，n1為1，且n2為1；或X1 為>CH-，n1為1，且n2為1。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R6為氫或C1-C4烷基，或兩個基團R6連同其所連接之碳原子形成羰基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 其中R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、A2、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5為如請求項1至8中任一項所定義。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫或鹵素。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中A2為-O-。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氫或C1-C6烷基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中Y1為一鍵。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R4a為氫、C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基或M3-M12雜環基且R4b為氫或C1-C6烷基；或其中R4a、R4b一起為視情況經取代之C2-C6伸烷基，其中C2-C6伸烷基之一個-CH2-可經氧原子置換。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中X2為>CR12aR12b，X3為一鍵，且R12a為氫或C1-C6烷基且R12b為氫或C1-C6烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 其中A、R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、R3、A2、Y1、R4a、R4b、X2、X3為如請求項1至15中任一項所定義；且R16a、R16b、R16c、R16d、R16e獨立地為氫、鹵素或鹵化C1-C6烷基。
  17. 如請求項1之化合物，其中A為苯環；R1為C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基或視情況經取代之M3-M12雜環基；W為一鍵；A1為一鍵；Q為-S(O)2-；Y為-NR8-；n1為1；n2為1；R6為氫；X1為->N-或>CH-； R2為氫或鹵素；A2為-O-；R3為氫；Y1為一鍵；R4a為氫、C1-C6烷基、C3-C12環烷基-C1-C4烷基或C3-C12環烷基；R4b為氫或C1-C6烷基；或R4a、R4b一起為C2-C6伸烷基；X2為>CR12aR12b；X3為一鍵；R5為視情況經取代之苯基；R8為氫；R12a為氫；且R12b為氫。
  18. 如請求項1之化合物，其為：N-[1-[3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-唍-6-基]氮雜環丁-3-基]-1-甲基-咪唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺； 順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基-7-氟唍-6-基)氮雜環丁-3-基)噠嗪-3-磺醯胺；順式-N-(1-(3-(氮雜環丁-1-基)-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-2-氟吡啶-3-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(-4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺；反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)乙烷磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺；反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺； 反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺；反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺；反式-N-(1-(4-苄基-7-氟-3-(甲胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷磺醯胺；順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(3-胺基-4-苄基唍-6-基)氮雜環丁-3-基)-1-環丙基甲烷-磺醯胺；順式-1-(4-苄基-7-氟-6-(3-(5-氟吡啶-3-磺醯氨基)氮雜環丁-1-基)唍-3-基)氮雜環丁-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸鹽；順式-N-(1-(4-苄基-3-(丙胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-3-(二乙胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；順式-N-(1-(4-苄基-3-((環丙基甲基)胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺；及 順式-N-(1-(4-苄基-3-(環丁基胺基)唍-6-基)氮雜環丁-3-基)丙烷-1-磺醯胺，或其生理上可耐受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含載劑及如請求項1至18中任一項之化合物。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於製造用於抑制甘胺酸轉運體GlyT1之藥物。
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