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TW201546076A - 新穎氮雜苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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TW201546076A
TW201546076A TW103124425A TW103124425A TW201546076A TW 201546076 A TW201546076 A TW 201546076A TW 103124425 A TW103124425 A TW 103124425A TW 103124425 A TW103124425 A TW 103124425A TW 201546076 A TW201546076 A TW 201546076A
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TW
Taiwan
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alkyl
pyridin
phenyl
furan
Prior art date
Application number
TW103124425A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Holger Wagner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

本發明係關於通式I化合物， □ 其中基團R1、R2、X及Y係如申請專利範圍第1項中所定義，該等化合物具有有價值的藥理性質，特別是結合至AMP活化之蛋白激酶(AMPK)並調節其活性。該等化合物適於治療及預防可受此受體影響之疾病，例如代謝疾病，特別是2型糖尿病。

Description

新穎氮雜苯并咪唑衍生物
本發明係關於係AMP活化蛋白激酶(AMPK)之激動劑之新穎氮雜苯并咪唑衍生物，其製備方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其用於預防及/或治療可藉由調節AMPK之功能來影響之疾病之醫學用途。具體而言，本發明醫藥組合物適於預防及/或治療代謝疾病(例如糖尿病，更特定而言2型糖尿病)及與該疾病相關之病況(包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症)。
代謝疾病係由異常代謝過程誘發之疾病，且可因遺傳酶異常而係先天性疾病，或因內分泌器官疾病或諸如肝或胰臟等代謝重要器官之衰竭而係後天性疾病。
糖尿病係由多種誘發因素引起之疾病狀態或過程，且定義為與器官之所致損傷及代謝過程之功能障礙相關之慢性高血糖症。端視其病因，可區分若干種糖尿病形式，其係由於絕對(胰島素分泌缺少或減少)或相對缺少胰島素所致。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴性糖尿病)一般發生於年齡20歲以下之青少年中。假定其具有自身免疫病因，導致胰島炎且隨後破壞負責胰島素合成之朗格罕氏(Langerhans)島之β細胞。另外，在成人潛在自身免疫性糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467,2001)中，β細胞係因自身免疫侵襲而被破壞。剩餘胰島細胞產生之胰島素之量過低，導致升高之血糖含量(高血糖症)。 II型糖尿病一般發生於較大年齡。其尤其與肝及骨骼肌中之對胰島素之抗性相關，但亦與朗格罕氏島之缺陷相關。高血糖含量(亦及高血脂含量)繼而損傷β細胞功能並促進β細胞凋亡。
永久性或控制不良之高血糖症與眾多種病狀相關。糖尿病係高失能性疾病，此乃因當今常用抗糖尿病藥物無法充分控制血糖含量以完全預防高及低血糖含量之發生。過高血糖含量有毒且誘發長期併發症，例如視網膜病變、腎病、神經病變及周圍血管疾病。亦存在眾多種糖尿病患者具有實質性風險之相關病況，例如肥胖症、高血壓、中風、心臟病及高脂血症。
肥胖症與增加之跟蹤疾病(例如心血管疾病、高血壓、糖尿病、高脂血症)之風險及增加之死亡率相關。糖尿病(胰島素抗性)及肥胖症係「代謝症候群」之一部分，該症候群定義為若干種疾病之間之連鎖(亦稱為症候群X、胰島素抗性症候群或死亡四重奏)。該等疾病通常發生於相同患者中且係發展II型糖尿病及心血管疾病之主要風險因素。已提出，治療II型糖尿病、心臟病及其他代謝症候群事件需要控制脂質含量及葡萄糖含量(例如，參見Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
因應環境及/或營養壓力感測並調節細胞能量狀況非常重要且AMP活化蛋白激酶(AMPK)係此任務之主要貢獻者(Hardie等人(2001)Bioessays 23：1112；Kemp等人(2003)Biochem.Soc.Transactions 31：162)。細胞能量耗盡導致AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化，由此抑制ATP消耗並上調ATP生成路徑。在細胞層面上，若干種受質受以下酶調節：AMP活化蛋白激酶(AMPK)，例如乙醯基-CoA-羧化酶(ACC)及HMG-CoA-還原酶(Carling等人(1987)FEBS Letters 223：217)；激素敏感性酯酶(Garton等人(1989)Eur.J.Biochem.179：249)；丙二醯基-CoA-去羧酶(Saha等人(2000)J.Biol.Chem.275：24279)及甘油-3-磷酸 醯基轉移酶(Muoio等人(1999)Biochem.J.338：783)。
介導ACC磷酸化之AMP活化蛋白激酶(AMPK)導致抑制ACC，此隨後導致脂肪酸合成降低，同時增加脂肪酸氧化。介導HMG-CoA-還原酶之磷酸化及抑制之AMP活化蛋白激酶(AMPK)導致膽固醇合成降低。三酸甘油酯合成及脂肪酸氧化受AMP活化蛋白激酶(AMPK)經由甘油-3-磷酸醯基轉移酶調節。
另外，AMP活化蛋白激酶(AMPK)刺激骨骼肌中之葡萄糖轉運並調節脂肪酸及葡萄糖代謝中所涉及基因之表現(Hardie等人(2001)Bioessays 23：1112；Kemp等人(2003)Biochem.Soc.Transactions 31：162)。肝及肌肉中之葡萄糖恆定受AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導，其中活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)導致GLUT4依賴性葡萄糖攝取增加(Sakamoto等人(2008)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295：E29-E37；Karagounis等人(2009)Int.J.Biochem.Cell Biol.41：2360-2363；Pehmller等人(2009)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.297：E665-E675)。
除了在細胞層面上之能量調節以外，AMP活化蛋白激酶(AMPK)亦調節全身能量代謝。不論細胞AMP含量如何，AMP活化蛋白激酶(AMPK)可由脂肪細胞源激素瘦素(Minokoski等人(2002)Nature 415：339)及脂聯素(Yamauchi等人(2002)Nature Medicine 8：1288)來活化。
自上述觀點而言，預期活體內活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)可導致對脂肪酸氧化之肝刺激；對膽固醇合成、脂質生成及甘油三酯合成之抑制；對骨骼肌脂肪酸氧化及葡萄糖攝取之刺激；改良之胰島素作用；能量消耗之增加及因此降低之體重。
發明目標
本發明之目標係提供新穎化合物(下文中稱作式I化合物)、具體而言新穎氮雜苯并咪唑衍生物，其具有針對AMP活化蛋白激酶 (AMPK)之活性，尤其係AMP活化蛋白激酶(AMPK)之激動劑。
本發明之另一目標係提供新穎化合物、具體而言新穎氮雜苯并咪唑衍生物，其在活體外及/或活體內對AMP活化蛋白激酶(AMPK)具有活化效應且具有適於用作藥劑之藥理學及藥物動力學性質。
本發明之另一目標係提供AMP活化蛋白激酶(AMPK)之有效激動劑，具體而言用於治療代謝病症，例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖症。
本發明之另一目標係提供治療患者之藉由AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化介導之疾病或病況之方法。
本發明之另一目標係提供包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標係提供至少一種本發明化合物與其他治療劑之組合。
熟習此項技術者依據上文及下文中之說明及實例可瞭解本發明之其他目標。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)調節劑為業內已知，例如，WO 2012033149及WO 2012116145中揭示之化合物。本發明之氮雜苯并咪唑衍生物可提供若干個優點，例如提高之效能、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性及/或耐受性及因此產生之低毒性、降低之誘發不良事件或不期望副作用之風險以及提高之溶解性。
在第一態樣中，本發明係關於式I化合物 其中 R1 選自由G3-10-環烷基及雜環基組成之群R1-G1，該二者皆視情況經1至3個獨立地選自HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及HO-C1-4-烷基-之基團取代，其中雜環基表示具有5至10個環成員原子且其中1或2個非鄰位環成員係O原子之飽和單-、二-或螺環系統；R2 選自由F、Cl、Br、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-組成之群R2-G1，其中任何烷基及子基視情況經1或多個F原子取代；X 選自由鍵、二價雜環基、伸芳基及伸雜芳基組成之群X-G1，其中雜環基表示含有1或2個N原子，視情況經1至3個獨立地選自F、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-之基團取代之飽和單環5至7員環系統，且其中該等伸芳基及伸雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-之基團取代；Y 選自由C5-7-環烷基、C5-7-環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群Y-G1，該等基團必須經選自RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-烷基-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N=)S=N-之基團取代，其中該等C5-7-環烷基、C5-7-環烯基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自F、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-之基團取代，且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-之基團取代，且其中RN選自H、NC-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-3-烷基-、C3-7-環烷基-C(=O)-、雜環基、雜環基-CH2-、雜環基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、 芳基-C(=O)-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-及雜芳基-C(=O)-，且RN’選自H、NC-、C1-4-烷基-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-，其中任何烷基、環烷基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代，且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代，且其中RN’選自H、NC-、C1-4-烷基、C3-7-環烷基、芳基-C1-3-烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-，其中任何烷基及環烷基視情況經1至3個獨立地選自F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代，且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代，且其中RS及RS’獨立地選自C1-4-烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-3-烷基-、雜環基、雜環基-C1-3-烷基-、芳基、芳基-CH2-、雜芳基及雜芳基-C1-3-烷基-其中任何烷基、環烷基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代，且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2之基團取代， 或RS及RS’與該等基團連接之S原子一起形成含有0至1個選自-NRN”-及O之雜原子，視情況經1至3個獨立地選自F、HO-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-之基團取代之5-7員飽和單環系統，且其中RN”選自H、H3C-、H5C2-及環丙基；含有-S(=O)(=N-RN)-基團，視情況經1至3個獨立地選自F、HO-、NC-、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-之基團取代之飽和或部分不飽和雜環基，其中RN係如上文所提及來定義；其中若未另外指定，則上文所提及之任何雜環基表示飽和或部分不飽和單環或二環稠合、橋接或螺接基團，其具有5至12個環成員原子，且其中4至11個環成員係C原子且1至3個環成員係選自N及NRN”之雜原子，或1或2個環成員係選自N及NRN”之雜原子且1個環成員選自O及S(=O)r，其中r=0、1或2，或1個環成員係N且2個環成員獨立地選自O及S(=O)r，其中r=0、1或2，且前提係不形成O-O、S-S或S-O鍵，其中1個連接至環成員N原子之CH2環成員視情況由-C(=O)-基團置換，且其中RN”係如上文所提及來定義；其中上文所提及之任何伸芳基表示二價芳基；其中上文所提及之任何伸雜芳基表示二價雜芳基；其中若未另外指定，則上文所提及之任何芳基表示含有6個碳原子之碳環芳香族單環基團，其可進一步稠合至可係芳香族飽和或不飽和基團之第二5或6員碳環基團；其中若未另外指定，則上文所提及之任何雜芳基表示 四唑基，5員雜芳香族環，其含有1個選自NRN”、O及S之環成員，或1個N及1個選自NRN”、O及S之環成員，或1個NRN”、O或S及2個N；其中RN”係如上文所提及來定義，或含有1至3個N原子之6員雜芳香族環；且其中在上文所提及之任何定義中且若未另外指定，則任何烷基或子基可為直鏈或具支鏈，其同種型、互變異構物、立體異構物、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽，具體而言其與無機或有機酸或鹼之生理上可接受之鹽，或其組合。
表述「視情況經1或多個F原子取代」意指，各別基團或子部分中無或一個至最多連續所有鍵結至碳原子之H原子可經F原子置換，較佳1至5個H原子或更佳1至3個H原子可經F原子置換。
定義內使用之延長部分-Gn意欲標識各別取代基之種類n。舉例而言，R1-G1定義取代基R1之種類1。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明之一或多種通式I化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽，以及視情況一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療有需要之患者之藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況之方法，其特徵在於向該患者投與通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療有需要之患者之代謝疾病或病症、例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖症之方法，其特徵在於向該患者投與治療有效量之通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於如上文及下文所述之治療方法之藥劑。
根據本發明之另一態樣，提供通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如上文及下文所述之治療方法中。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療患者之藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者投與治療有效量之通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種其他治療劑之組合之步驟。
在另一態樣中，本發明係關於通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合之用途，其用於治療藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，以及視情況一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
熟習此項技術者根據如上文及下文所述之說明書及實驗部分可瞭解本發明之其他態樣。
除非另外陳述，否則基團、殘基及取代基、尤其R1、R2、X及Y係如上文及下文中所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。本發明化合物之個別基團及取代基之一些較佳含義將在下文中給出。該等定義中之任一者及每一者可彼此組合。
R 1 ：
R 1 -G1：
基團R1較佳選自如上文所定義之群R1-G1。
R 1 -G2：
根據一個實施例，基團R1選自由以下組成之群R1-G2：
R 1 -G3：
根據一個實施例，基團R1選自由以下組成之群R1-G3：
R 1 -G4：
根據實施例R1-G4，基團R1係
R 2 ：
R 2 -G1：
基團R2較佳選自如上文所定義之群R2-G1。
R 2 -G2：
在另一實施例中，基團R2選自由F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C-O-組成之群R2-G2。
R 2 -G3：
在另一實施例中，基團R2選自由Cl、H3C-及F4C-組成之群R2- G3。
R 2 -G4：
在另一實施例中，基團R2選自由Cl及H3C-組成之群R2-G4。
X：
X-G1：
基團X較佳選自如上文所定義之群X-G1。
X-G2：
在另一實施例中，基團X選自由鍵、二價六氫吡啶基、二價六氫吡基、伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基組成之群X-G2，其中該二價六氫吡啶基及六氫吡基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代，且其中該等伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基視情況經F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代。
X-G3：
在另一實施例中，基團X選自由鍵、二價六氫吡基、伸苯基及伸吡啶基組成之群X-G3，該等基團係經由對位鍵結且視情況經F或H3C-取代。
X-G4：
在另一實施例中，基團X選自由鍵、二價六氫吡基及伸苯基組成之群X-G4，該兩個基團係經由對位鍵結。
X-G5：
在另一實施例中，基團X選自由伸吡啶基及伸嘧啶基組成之群X-G5，該兩個基團係經由對位鍵結。
Y：
Y-G1：
基團Y較佳選自如上文所定義之群Y-G1。
Y-G2a：
在另一實施例中，基團Y選自由環己基、環己烯基、六氫吡啶基、苯基、吡啶基及嘧啶基組成之群Y-G2a，該等基團必須經選自RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-烷基-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N=)S=N-之基團取代，其中RN、RN’以及RS及RS’係如在Y-G1下所提及來定義，且其中該等環己基、環己烯基、六氫吡啶基及六氫吡基視情況經F、H3C-及H3C-O-取代，且其中該等苯基、吡啶基及嘧啶基視情況經F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代。
Y-G2b：
在另一實施例中，基團Y選自由視情況經F、H3C-及H3C-O-取代之飽和或部分不飽和單環5-7員環系統組成之群Y-G2b，其中1個環成員必須為-S(=O)(=N-RN)-基團且視情況1個環成員係-NRN”-基團，其中RN及RN”係如在Y-G1下所提及來定義。
Y-G3a：
在另一實施例中，基團Y選自由環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基組成之群Y-G3a，該等基團必須經選自RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N=)S=N-之基團取代，其中RN選自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-且RN’係H，其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、環丙基、四氫吡喃基、苯基及吡啶基，或連接在一起之RS及RS’選自-(CH2)4-、- (CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且其中在Y或RS及RS’下提及之任何環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代。
Y-G3b：
在另一實施例中，基團Y選自由以下組成之群Y-G3b： 其中RN選自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-及F3C-C(=O)-。
Y-G4a：
根據實施例Y-G4a，基團Y係苯基或吡啶基，該兩個基團必須經選自以下之基團取代：
Y-G4b：
根據實施例Y-G4b，基團Y係
Y-G5a：
在另一實施例中，基團Y選自由具有8至10個環成員原子且其中6至8個環成員係C原子且1或2個環成員係選自N及NRN'’之雜原子之二環稠合部分不飽和雜環基組成之群Y-G5a，其中作為二環稠合雜環基之一部分之不飽和環成員(較佳苯基或吡啶基環)必須經選自RSRS’(O=)S=N-或RSRS’(O=)S=N-CH2-之基團取代，其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-及(H3C)2CH-，RN選自H、NC-及H3C-，且其中RN”選自H、H3C-及H5C2-。
Y-G5b：
在另一實施例中，基團Y選自由以下組成之群Y-G5b：具有8至10個環成員原子且其中6至8個環成員係C原子且1個環成員係選自N及NRN”之雜原子且1個CH2環成員經-S(=O)(=N-RN)-基團置換之二環稠合或橋接飽和雜環基，其中RN選自H、NC-及H3C-，且其中RN”選自H、H3C-及H5C2-。
Y-G6：
根據實施例Y-G6，基團Y係吡基或嗒基，該兩個基團必須經選自以下之基團取代：RSRS’(O=)S=N-或RSRS’(O=)S=N-CH2-，其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-及(H3C)2CH-，RN選自H、NC-及H3C-。
本發明之較佳子類實施例(E)之實例闡述於下表中，其中每一實施例之每一取代基係根據上文中闡述之定義來定義，且其中式I之所有其他取代基係根據下文中闡述之定義來定義：
根據實施例E-21，彼等式I化合物較佳，其中R1選自由以下組成之群：
R2選自由Cl及H3C-組成之群；X選自由鍵、二價六氫吡基、伸苯基及伸吡啶基組成之群，該等基團係經由對位鍵結且視情況經F或H3C-取代；Y選自由環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基組成之群，該等基團必須經選自RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N=)S=N-之基團取代，其中RN選自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-且RN’係H，且其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、環丙基、四氫吡喃基、苯基及吡啶基，或連接在一起之RS及RS’選自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且其中在Y或RS及RS’下提及之任何環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代，及其醫藥上可接受之鹽。
根據實施例E-24，彼等式I化合物較佳，其中 R1選自由以下組成之群：
R2選自由Cl及H3C-組成之群；X選自由鍵、二價六氫吡基、伸苯基及伸吡啶基組成之群，該等基團係經由對位鍵結且視情況經F或H3C-取代；Y選自由以下組成之群：
其中RN選自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-及F3C-C(=O)-，及其醫藥上可接受之鹽。
尤佳化合物(包括其互變異構物及立體異構物、其鹽或其任何溶劑合物或水合物)闡述於下文實驗部分中。
本發明化合物及其中間體可使用熟習此項技術者已知且闡述於有機合成文獻中之合成方法來獲得。較佳地，化合物係以類似於下文更全面解釋(具體而言如實驗部分中所述)之製備方法來獲得。在一些情形中，可改變實施反應方案時採用之順序。亦可使用熟習此項技術者已知但本文未詳細闡述之該等反應之變化形式。熟習此項技術者在研究下文方案後將瞭解用於製備本發明化合物之一般方法。起始化合物可自市場購得或可藉由文獻或本文中闡述之方法來製備，或可以類似或相似的方式來製備。在實施反應之前，可使用習用保護基團來保護化合物中之任何相應官能基。該等保護基團可在反應順序內之適宜階段使用熟習此項技術者熟知之方法再次裂解。
本發明化合物I較佳係自帶有受保護咪唑并吡啶-氮(方案1)之前體 1獲得；R1、R2、X及Y具有如上文及下文所定義之含義。有利地在過渡金屬、較佳碳載鈀存在下，在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷等溶劑中，使用氫裂解苄基保護基團。在苯環上帶有給電子基團(例如甲氧基)之苄基亦可在諸如H2SO4、CF3CO2H、MeSO3等酸性條件下移除。胺基乙縮醛衍生物可在諸如HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等酸性條件下在諸如二氯甲烷、水、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶劑中在-10℃至100℃下裂解。除了在酸性條件下裂解以外，帶有Si(CH3)3基團之胺基乙縮醛衍生物亦可在氟化四丁基銨存在下裂解。
PG1=CH2-苯基，其中苯基視情況經一個或兩個OCH3基團取代；CH2-O-C1-3-烷基，其中烷基視情況經Si(CH3)3取代
Y’=Y或Y-PG2
Y內磺醯亞胺或磺醯二亞胺部分之N原子可經適宜保護基團PG2(例如第三丁氧基羰基、乙醯基或2,2,2-三氟乙醯基)保護。保護基團PG2係與PG1一起在一個反應步驟中或在另一去保護步驟中移除，端視PG1及PG2之性質而定。第三丁氧基-羰基-保護基團可在諸如HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3H、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等酸性條件下在諸如二氯甲烷、水、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶劑中在-10℃至100℃下下裂解。三氟乙醯基-保護基團可在諸如NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等鹼性條件下在諸如水、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶劑中在-10℃至50℃下裂解。
化合物1可自咪唑并吡啶衍生物2及酸衍生物3製備(方案2)；R1、R2、X及Y’具有上文及下文中所定義之含義。
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
PG1=如方案1中所定義
反應較佳係用鈀衍生觸媒(例如[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)-CH2Cl2-錯合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2))在鹼(例如碳酸鈉)存在下在水與四氫呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲醯胺之混合物中在40℃至120℃下進行。
或者，化合物1可以逐步方法藉由使用與針對方案2所述基本上相同之反應條件將X及Y’依序連接至咪唑并吡啶來製備(方案3)；R1、R2、X及Y’具有上文及下文中所定義之含義。
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
PG1=如方案1中所定義
若Y’表示經由N原子連接至X之含N雜環基部分，則中間體5(方案3)可直接與含N雜環Y’偶合以形成碳-氮鍵。反應較佳係用鈀衍生觸媒(例如2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯基乙酸鈀(II))在鹼(例如第三丁氧化鈉)存在下在第三丁醇鈉與甲苯之混合物中在40℃至120℃下進行。
帶有經由氮連接至芳基或雜芳基Y”之磺醯亞胺或磺醯二亞胺之化合物1’可自鹵素化合物9經由直接偶合磺醯亞胺或磺醯二亞胺來製備(方案4)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及RS’具有上文及下文中所定義之含義。
PG1=如方案1中所定義
Hal=Cl、Br、I
A=O、NRN’
(RS)(RS’)S(=A)=N-Y”表示Y
偶合反應較佳係用鈀衍生觸媒及適宜配體(例如乙酸鈀(II)(2mg)及2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)基2-(二-第三丁基膦基)聯苯基、或乙酸鈀(II)及外消旋2,2'-雙-(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)在鹼(例如Cs2CO3或第三丁氧化鈉)存在下在諸如1,4-二噁烷或甲苯等適宜溶劑中在40℃至120℃下進行。
帶有經由氮連接至Y'''上之羰基之磺醯亞胺之化合物1”可經由相應羧酸衍生物10與磺醯亞胺之反應來製備(方案5)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及RS’具有上文及下文中所定義之含義。
PG1=如方案1中所定義
(RS)(RS’)S(=O)=N-Y'''表示Y
反應較佳係用偶合劑(例如1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽、(苯并三氮-1-基氧基)-叁(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基1)-叁(吡咯啶基)-鏻六氟磷酸鹽或1-乙基-(3-(3-二甲基胺基)丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽)在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶或4-(N,N-二甲基胺基)吡啶)存在下在諸如N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷等適宜溶劑中在0℃至120℃下進行。
前體9及10可使用與針對方案2所述基本上相同之反應條件，藉由相應芳基-或雜芳基酸衍生物11及12與中間體5之反應來製備(方案6)；R1、R2及X具有上文及下文中所定義之含義。
方案6
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
PG1=如方案1中所定義
若X表示經由N原子連接至咪唑并吡啶之含N雜環基部分(例如六氫吡基)，則其可與咪唑并吡啶衍生物2直接偶合以形成碳-氮鍵。然後中間體13可經由第二N原子與中間體8偶合以產生化合物1'''(方案7)；R1、R2及Y’具有上文及下文中所定義之含義。
Hal=Cl、Br、I
PG1=如方案1中所定義
偶合反應較佳係用鈀衍生觸媒及適宜配體(例如叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)或二氯雙(三-鄰甲苯基膦)-鈀(II)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP))在鹼 (例如碳酸銫)存在下在1,4-二噁烷或甲苯中在40℃至150℃下進行。
其中Y表示Y-PG2之化合物1可自化合物14製備(方案8)；R1、R2及X具有上文及下文中所定義之含義。
PG1=如方案1中所定義
YIV=Y，其含有磺醯亞胺之呈硫醚或亞碸部分之形式之前體基團。
可藉由兩步式程序將YIV中之硫醚官能基轉換為受PG2保護之磺醯亞胺基團。第一步係氧化為亞碸官能基，其係藉由用二氯甲烷中之間-氯-過苯甲酸(MCPBA)、甲醇/水中之偏過碘酸鈉氧化，或優先藉由用六氟-異丙醇中之H2O2氧化來實施。第二步係將亞碸氧化為磺醯亞胺，其係優先藉由與PhI(CH3COO)2及CF3C(O)NH2在MgO及Rh觸媒(例如[Rh(CH3COO)2]2)存在下在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中在0℃至60℃下反應來實施，其產生受保護為三氟乙醯胺之磺醯亞胺。
三氟乙醯基-保護基團可在諸如NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等鹼性條件下在諸如水、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶劑中在-10℃至50℃下裂解，以產生游離磺醯亞胺，其可與(tBuO-C(O))2O(BOC酸酐)或與PhCH2O-C(O)Cl在鹼(如NaH、KH、NEt3、(iPr)2Net或吡啶，但優先為NaH)存在下在如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或其混合物等溶劑中在-10℃至90℃下反應，產生苄基氧基-羰基-或第三丁氧基-羰基-保護的磺醯亞胺。
所存在之合成途徑可依賴於保護基團之使用。舉例而言，所存在之潛在反應性基團(例如羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞 胺基)可在反應期間經習用保護基團保護，該等保護基團在反應後再次裂解。用於各別官能基之適宜保護基團及其移除為熟習此項技術者所熟知且闡述於有機合成文獻中。
如下文所提及，可將通式I化合物拆分為其鏡像異構物及/或非鏡像異構物。因此，例如，可將順式/反式混合物拆分為其順式及反式異構物且可將外消旋化合物分離為其鏡像異構物。
可藉由(例如)層析將順式/反式混合物拆分為其順式及反式異構物。以外消旋物形式存在之通式I化合物可藉由本身已為人所知之方法分離為其光學鏡像體，且通式I化合物之非鏡像異構混合物可藉由利用其不同物理-化學性質使用本身已為人所知之方法(例如層析及/或分段結晶)拆分為其非鏡像異構物；若其後獲得之化合物係外消旋物，則可將其拆分為鏡像異構物，如下文所提及。
較佳藉由在對掌性相上管柱層析或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質反應來拆分外消旋物，該光學活性物質與外消旋化合物形成鹽或諸如酯或醯胺等衍生物。鹼性化合物可與鏡像異構純之酸形成鹽，且酸性化合物可與鏡像異構純之鹼形成鹽。非鏡像異構衍生物係與鏡像異構純之輔助化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成。由此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構混合物之分離可藉由利用其不同物理-化學性質(例如溶解度差異)來達成；游離鏡像體可藉由適宜試劑之作用自純非鏡像異構鹽或衍生物釋放。常用於此一目的之光學活性酸以及適合用作輔助殘基之光學活性醇為熟習此項技術者已知。
如上文所提及，式I化合物可轉化為鹽，尤其對於醫藥用途轉化為醫藥上可接受之鹽。如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。
本發明化合物亦可有利地使用下文實例中所述之方法來獲得，該等方法亦可與熟習此項技術者自文獻中獲知之方法組合用於此目 的。
術語及定義
應給予本文中未明確定義之術語以熟習此項技術者根據揭示內容及上下文會給予之含義。然而，除非指定相反含義，否則如說明書中所用之以下術語具有所指示含義且遵守以下慣例。
術語「本發明化合物」、「式(I)化合物」、「本發明化合物」等表示本發明之式(I)化合物，包括其互變異構物、立體異構物及其混合物及其鹽，具體而言其醫藥上可接受之鹽，及該等化合物之溶劑合物及水合物，包括其該等互變異構物、立體異構物及鹽之溶劑合物及水合物。
術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」包涵防治性(即預防性)或治療性(即治癒性及/或姑息性)治療。因此，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」包涵對已發生該病況、具體而言呈顯性形式之患者之治療性治療。治療性治療可係對症治療以減輕特定適應症之症狀，或係病因治療以逆轉或部分逆轉適應症之病況或停止或減慢疾病之進展。因此，本發明組合物及方法可用作(例如)經一段時間之治療性治療以及用於長期療法。另外，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」包含預防性治療，即治療具有發生上文所提及病況之風險之患者，由此降低該風險。
在本發明涉及需要治療之患者時，其主要係關於對哺乳動物、具體而言人類之治療。
術語「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防具體疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除具體疾病和病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述具體疾病或病況之一或多種症狀發作之量。
除非另外指示，否則如本文所用術語「經調節」或「調節 (modulating)」或「調節(modulate)」係指用一或多種本發明化合物活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)。
除非另外指示，否則如本文所用術語「經介導」或「介導(mediating)」或「介導(mediate)」係指(i)治療，包括預防具體疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除具體疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述具體疾病或病況之一或多種症狀發作。
如本文所用術語「經取代」意指，指定原子、基團或部分上之任何一或多個氫經選自指示基團者置換，前提係不超過該原子之正常化合價，且該取代產生可接受之穩定化合物。
在下文所定義之基團(group)、基團(radical)或部分中，碳原子數通常在基團前指明，例如C1-6烷基意指具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個子基之基團，最後命名之子基係基團連接點，例如取代基「芳基-C1-3-烷基-」意指鍵結至C1-3-烷基-基團之芳基，該C1-3-烷基-基團鍵結至核心或鍵結至該取代基所連接之基團。
若本發明化合物係以化學名稱形式來描述或描述為化學式，則在出現任何不一致時，以化學式為准。
可在子式中使用星號來指示如所定義連接至核心分子之鍵。
取代基之原子編號始於距離核心或距離取代基所連接之基團最近之原子。
舉例而言，術語「3-羧基丙基-基團」代表以下取代基：
其中羧基連接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」基團代表以下基團：
可在子式中使用星號來指示如所定義連接至核心分子之鍵。
除非明確指示，否則在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物，以及不同比例之分離鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或前述任一形式之混合物(倘若存在該等異構物及鏡像異構物)，以及其鹽(包括醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。
片語「醫藥上可接受的」在本文中用以指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸且無過大毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。
除了上文所提及之酸之(例如)可用於純化或分離本發明化合物之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦係本發明之一部分。
術語鹵素一般表示氟、氯、溴及碘。
單獨或與另一基團組合之其中n係1至n之整數之術語「C1-n-烷基」表示具有1至n個C原子之非環飽和具支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-4-烷基包涵基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-及H3C-C(CH3)2-。
溶解度
本發明化合物之水性溶解度係藉由比較溶於緩衝液中之量與在乙腈/水(1/1)溶液中之量來確定。自10mM DMSO原液開始，分別用乙腈/水(1/1)或緩衝液稀釋多個等份試樣。在振盪24h後，過濾溶液並藉由LC-UV分析。比較溶解於緩衝液中之量與在乙腈溶液中之量。
在2.5%之DMSO濃度下溶解度通常量測為0.001至0.125mg/ml。若超過90%之化合物溶於緩衝液中，則用「>」標記該值。
血漿蛋白質結合
使用平衡透析(ED)技術來測定測試化合物與血漿蛋白質(人類、大鼠、小鼠)之活體外分段結合之近似值：
培育
使用特氟綸(Teflon)透析單元或RED裝置。每一單元由藉由超薄半透膜(截止值5-10kDa，高滲透性)隔開之供給室及接收室組成。
在DMSO中製備每一測試化合物之原液。將測試化合物摻加至血漿(抗凝劑EDTA)中然後將其轉移至供給室中，同時將透析緩衝液(含 有聚葡萄糖之PBS，pH 7.4)分配至接收室中。
對於以下物種，PBS中之聚葡萄糖(白色念珠菌(Leuconostoc ssp)，MW約40000，編號31389,Fluka)濃度[g/L]為：
人類：40g/L緩衝液
大鼠：37g/L緩衝液
小鼠：32g/L緩衝液。
培育在旋轉及37℃下進行長達6小時(標準3h)。在透析期後，使用HPLC-MS/MS分析兩種透析物之等份試樣。
計算：
根據下式計算結合百分比：結合%=(Cp-Cb/Cp)×100
Cp=血漿濃度
Cb=緩衝液濃度
根據下式計算游離百分比：游離%=100-結合%
對於以下物種，PBS中之聚葡萄糖(白色念珠菌，MW約40000，編號31389,Fluka)濃度[g/L]為：
人類：40g/L緩衝液
大鼠：37g/L緩衝液
小鼠：32g/L緩衝液
藥理學活性
本發明化合物之活性可使用以下活體外AMPK活化分析來顯示：
活化AMPK複合物1(含有α1β1γ1)得自桿狀病毒表現系統。將編碼AMPK α1之基因選殖至pACG2T載體(BD Biosciences)中以獲得N-末端麩胱甘肽S轉移酶(GST)-融合蛋白。將編碼AMPK β1及γ1之基因選殖至p2Bac雙重多選殖位點載體(Invitrogen)中，其中β1在p10啟動子之控制下且γ1在PH啟動子之控制下。在Sf9細胞中用AcPNV BacMagic-3 DNA(EMD Millipore)個別共轉染含有AMPK之轉移載體，且在5天後收穫重組桿狀病毒，之後在Sf9細胞中進行3輪病毒原液擴增。藉由用重組α1病毒及重組β1/γ1病毒在27℃下共感染72h，在High Five 5細胞中表現AMPK(α1β1γ1)。藉由離心收穫細胞，且在含有10%甘油及蛋白酶抑制劑混合劑(Roche)之PBS中藉由3個冷凍/解凍循環進行溶解。在離心後，藉由固定麩胱甘肽(GE Healthcare)捕獲上清液中之AMPK a1b1g1，用PBS洗去雜質且用含有20mM還原麩胱甘肽之PBS溶析AMPK α1β1γ1。然後將蛋白質緩衝液與含有10%甘油之PBS交換並藉由UV吸光度測定蛋白質濃度。
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以連續稀釋液或單一劑量濃度測試化合物。連續化合物稀釋液係在100% DMSO中自動製備。分析中之最終DMSO濃度係0.1%。
化合物原液係100% DMSO中之10mM。化合物係在室溫下溶解。
在384孔板中，將分析緩衝液中之1.25μl測試化合物與1.25μl AMPK及1.25μl肽(最終濃度為1μM)及1.25μl ATP(最終濃度為30μM)混合，肽及ATP二者皆溶於分析緩衝液中。在此步驟後係60min 之培育時間。然後添加5μl ADP Glo試劑。此後培育40min。然後混合10μl激酶檢測試劑。將板密封且在30min培育期後，在Envision讀數器中量測發光信號。所有培育步驟皆係在室溫下完成。
分析緩衝液：
20mM HEPES pH 7.0,0.025% BSA,15mM MgCl2,0.01% Brij
每一分析微量滴定板含有具有媒劑對照(水中之0.1% DMSO)而非化合物作為低信號之參考(100% CTL，低信號)之孔，以及具有AMP之連續稀釋液(最終30μM)作為高信號之參考之孔。
所生成之發光信號與所產生之ADP濃度成正比且與AMPK活性相關。藉由計算在測試化合物存在下AMPK之ATP消耗與在無化合物AMPK存在下之ATP消耗相比之百分比來實施數據分析。
(RLU(樣品)/RLU(低對照))* 100[RLU=相對發光單位]
AMPK酶活化劑產生高於100% CTL之值。
用XlFIT軟體使用4參數對數模型或S形劑量反應模型基於劑量反應曲線計算EC50值。
本發明化合物之EC50值通常在約0.1nM至約10μM範圍內，較佳小於1μM，更佳小於100nM。
本發明化合物之EC50值顯示於下表中。化合物編號對應於實驗部分中實例之編號。
鑒於其調節AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性、具體而言激動劑活性之能力，本發明通式I化合物(包括其相應鹽)在理論上適於治療所有彼等可受影響或藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況。
因此，本發明係關於作為藥劑之通式I化合物。
此外，本發明係關於本發明之通式I化合物或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防患者、較佳人類之藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療哺乳動物之藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者、較佳人類投與治療有效量之本發明之化合物或醫藥組合物之步驟。
藉由AMP活化蛋白激酶(AMPK)之激動劑介導之疾病及病況包涵代謝疾病或病況。根據一個態樣，本發明之化合物及醫藥組合物尤其適於治療糖尿病，尤其2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病之併發症(例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)、代謝酸中毒或酮病、反應性低血糖、高胰島素血症、葡萄糖代謝病症、胰島素抗性、代謝症候群、不同來源之異常血脂症、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
本發明之化合物及醫藥組合物亦適於預防β細胞變性，例如胰臟β細胞細胞凋亡或壞死。本發明之化合物及醫藥組合物亦適於改良或恢復胰臟細胞之功能性，且亦適於增加胰臟β細胞之數目及大小。
因此，根據另一態樣，本發明係關於本發明之式I化合物及醫藥組合物，其用於預防患者之代謝疾病、延遲、減慢該等代謝疾病之進展及/或治療該等代謝疾病，尤其改良血糖控制及/或β細胞功能。
在另一態樣中，本發明係關於本發明之式I化合物及醫藥組合物，其用於預防2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病之併發症及相關病理病況、延遲、減慢該等疾病之進展及/或治療該等疾病。
另外，本發明之化合物及醫藥組合物適用於以下治療過程中之一或多者： - 用於預防代謝疾病、延遲、減慢該等代謝疾病之進展或治療該等代謝疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抗性、高血糖症、高血脂症、高膽固醇血症、異常血脂症、症候群X、代謝症候群、肥胖症、高血壓、慢性全身發炎、視網膜病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙或骨相關疾病(例如骨質疏鬆症、類風濕性關節炎或骨關節炎)；- 用於改良血糖控制及/或降低空腹血糖、餐後血糖及/或糖基化血紅素HbA1c；- 用於預防葡萄糖耐量瓦解、胰島素抗性及/或2型糖尿病之代謝症候群、延遲、減慢或逆轉該等疾病之進展；- 用於預防選自糖尿病之併發症(例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)之病況或疾病、延遲、減慢該病況或疾病之進展或治療該病況或疾病；- 用於降低體重或預防增重或幫助減輕體重；- 用於預防或治療胰臟β細胞變性及/或改良及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性；- 用於維持及/或改良胰島素敏感性及/或預防或治療高胰島素血症及/或胰島素抗性。
具體而言，本發明之化合物及醫藥組合物適於治療肥胖症、糖尿病(包含1型及2型糖尿病、較佳2型糖尿病)及/或糖尿病之併發症(例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)。
本發明化合物最適於治療2型糖尿病。
通式I化合物每天可施用之劑量範圍通常係0.001至10mg/kg患者體重，例如0.01至8mg/kg體重。每一劑量單位可便捷地含有0.1至1000mg，例如0.5至500mg。
當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重度。在任一情形中，化合物或組合物將以基於患者之獨特狀況容許遞送治療有效量之劑量及方式來投與。
本發明之化合物、組合物(包括與一或多種其他治療劑之任何組合)可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或舌下途徑來投與。在可能之投與方法中，經口或靜脈內投與較佳。
醫藥組合物
用於投與視情況與一或多種其他治療劑組合之式I化合物之適宜製劑將為熟習此項技術者所知，且包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、糖錠劑、溶液、糖漿、酏劑、小藥囊、注射物、吸入劑及粉劑等。經口調配物、尤其諸如錠劑或膠囊等固體形式較佳。醫藥活性化合物之含量有利地在作為整體之組合物之0.1wt.-%至90wt.-%、例如1wt.-%至70wt.-%範圍內。
適宜錠劑可藉由(例如)混合一或多種式I化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)來獲得。錠劑亦可由若干層組成。熟習此項技術者基於其專業知識將熟知適於期望製劑之具體賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳者係彼等適於所期望具體調配物及投與方法者。本發明之製劑或調配物可使用本身為熟習此項技術者所熟知之方法來製備，例如藉由混合或組合至少一種本發明之式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑來製備。
組合療法
本發明化合物可進一步與一或多種、較佳一種其他治療劑組合。根據一個實施例，其他治療劑選自可用於治療上文所述、具體而言與代謝疾病或病況(例如糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、高血 壓、高脂血症)相關之疾病或病況之治療劑之群。適於該等組合之其他治療劑具體而言包括彼等(例如)加強一或多種活性物質對所提及適應症中之一者之治療效應者及/或容許減少一或多種活性物質之劑量者。
因此，本發明化合物可與一或多種選自由以下組成之群之其他治療劑組合：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
抗糖尿病劑係(例如)二甲雙胍、磺脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或澱粉素及澱粉素類似物、溴隱亭速釋片(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他適宜組合配偶體係蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑、影響肝中失調葡萄糖產生之物質，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、肝糖磷酸化酶之抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、肝糖合酶激酶或丙酮酸去氫激酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡萄糖激酶活化劑。一或多種降脂劑亦適合作為組合配偶體，例如HMG-CoA-還原酶抑制劑、纖維酸(fibrate)、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑(例如膽汁酸結合物質(例如回腸膽汁酸轉運抑制劑)、MTP抑制劑或HDL升高化合物(例如CETP抑制劑或ABC1調節劑))。
用於治療超重及/或肥胖症之治療劑係(例如)大麻素1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-激動劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體激動劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之治療劑係例如A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、Ca-拮抗劑、中樞作用抗高血壓劑、α-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性 肽鏈內切酶抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他藥劑或其組合。血管收縮肽II受體拮抗劑較佳用於治療或預防高血壓及糖尿病之併發症，其通常與諸如氫氯噻等利尿劑組合。
上文所提及組合配偶體之劑量通常係正常推薦最低劑量之1/5至最高正常推薦劑量之1/1。
較佳地，本發明化合物及/或包含本發明化合物之醫藥組合物視情況與一或多種其他治療劑之組合係結合運動及/或飲食來投與。
因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與上文及下文所述一或多種其他治療劑組合之用途，其用於治療可由AMP活化之蛋白激酶(AMPK)活化所影響或介導之疾病或病況，特別是如上文及下文所述之疾病或病況。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療患者之藉由AMP活化之蛋白激酶(AMPK)活化所介導之疾病或病況之方法，其包括向需要該治療之患者(較佳人類)投與治療有效量之本發明化合物與治療有效量之上文及下文中所述一或多種其他治療劑組合之步驟。
本發明化合物與其他治療劑組合之使用可同時或在交錯時間進行。
本發明化合物及一或多種其他治療劑二者可一起存在於一個調配物(例如錠劑或膠囊)中或分開存在於兩個相同或不同調配物(例如呈所謂的部分套組(kit-of-parts))中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及上文及下文所述一或多種其他治療劑，視情況與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
由以下更詳細的實例可瞭解本發明之其他特徵及優點，該等實例係以實例方式闡釋本發明之原理。
實例
前言：
通常，已獲得所製備化合物之1H-NMR及/或質譜。Rf值係使用Merck矽膠60 F254板及254nm之UV光測定。
術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用並指定約20℃之溫度。
用於表徵產物之分析型HPLC參數(TFA表示三氟乙酸且FA表示甲酸)：
以下實例意欲闡釋本發明且不限制本發明：
中間體1
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：6-氯-5-碘-2-(甲基磺醯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將6-氯-5-碘-2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(製備參見WO 2012116145；1.5g)及三乙胺(875μL)溶於四氫呋喃(12mL)中，冷卻至0℃並用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(SEM-Cl；890μL)處理。將混合物攪拌30分鐘，同時升溫至室溫。然後在飽和NH4Cl水溶液與乙酸乙酯之間分配混合物。用水及鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4)後，在真空中蒸發溶劑以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=1.22min；質譜(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將(3R,3aR,6R,6aR)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1.84g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中並用1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU；1.9mL)處理。逐滴添加6-氯-5-碘-2-(甲基磺醯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.05g)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌2小時。在水與乙酸乙酯之間分配混合物並用鹽水洗滌有機相並乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發 溶劑且在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯80：20→0：100)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體2
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
用氬將(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(300mg)、4-溴苯基酸(120mg)、Na2CO3(2M水溶液，810μL)及1,4-二噁烷(4mL)之混合物吹掃5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)-CH2Cl2-錯合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(30mg)並將混合物在90℃下攪拌3h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯40：60→20：80)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=582[M+H]+。
步驟2：N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
將裝填有攪拌棒、(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(292mg)、S,S-二甲基磺醯亞胺(58mg)、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(30mg)、第三丁氧化鈉(69mg)及1,4-二噁烷(4mL)之微波小瓶用氬吹掃3分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(35mg)，密封小瓶，並將混合物在80℃下攪拌2h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物並用乙酸乙酯沖洗該墊。在真空中濃縮合併濾液且在矽膠上層析殘留物[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/甲醇中之7M氨50：48：2)98：2→90：10]以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=595[M+H]+。
中間體3
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4'-溴-4-聯苯基酸製備。LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=658 [M+H]+。
步驟2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法2)：tR=0.31min；質譜(ESI+)：m/z=671[M+H]+。
中間體4
4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基二甲基碸亞胺
步驟1：4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-羧基苯基酸製備。LC(方法1)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=548[M+H]+。
步驟2：4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基二甲基碸亞胺
將4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸(95mg)、N,N-二異丙基乙胺(75μL)及1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(79mg)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在室溫下攪拌5min。添加S,S-二甲基磺醯亞胺(19mg)且將混合物在室溫下攪拌過夜。用冰冷水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。LC(方法1)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=623[M+H]+。
中間體5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-(N-乙醯基亞胺基)-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將裝填有(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(100mg)、S-(N-乙醯基亞胺基)-S-側氧基-硫嗎啉三氟乙酸鹽(60mg)、第三丁氧化鈉(25mg)、第三丁醇鈉(400mg)及甲苯(2mL)之微波小瓶用氬吹掃3分鐘。添加2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯基乙酸鈀(II)(4mg)，密封小瓶，且在微波爐中將混合物加熱至140℃並保持15 min。在冷卻至室溫後，用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。LC(方法1)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=678[M+H]+。
中間體6
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亞胺基-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體5所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-甲基亞胺基-S-側氧基-硫嗎啉三氟乙酸鹽製備。LC(方法1)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=650[M+H]+。
中間體7
N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-羰基-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-甲酸
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-羧基苯基酸製備。LC(方法1)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=624[M+H]+。
步驟2：N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-羰基-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-甲酸及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=699[M+H]+。
中間體8
S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-碸亞胺
步驟1：N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)硫亞胺
將4-溴茴香硫醚(3.75g)、氰胺(1.01g)、第三丁氧化鉀(2.49g)及N-溴琥珀醯亞胺(4.93g)於甲醇(75mL)中之混合物在室溫及氬氣氛下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘留物與乙酸乙酯一起研磨並過濾出沈澱物，用少量乙酸乙酯及第三丁基甲基醚洗滌，且乾燥以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=243[M+H]+。
步驟2：N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺醯亞胺
將3-氯過氧苯甲酸(4.75g)及碳酸鉀(7.61g)添加至N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)硫亞胺(4.46g)及乙醇(100mL)之冰冷卻混合物中。移除冰/水浴並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘留物與乙酸乙酯(20mL)一起研磨並過濾出沈澱物，用少量乙酸乙酯及第三丁基甲基醚洗滌，且乾燥以產生標題化合物。在真空中濃縮母液且在矽膠上層析殘留物(二氯甲烷/甲醇98：2→95：5)以產生另一批標題化合物。LC(方法1)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=259[M+H]+。
步驟3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼(borolan)-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
用氬將(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(490mg)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼基](640mg)、乙酸鉀(413mg)及1,4-二噁烷(15mL)之混合物吹掃5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)-CH2Cl2-錯合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(69mg)並將混合物在80℃下攪拌20h。添加更多PdCl2(dppf)xCH2Cl2並將混合物在90℃下攪拌6h直至轉化完成。在真空中濃縮反應混合物並在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯30：70→0：100)以產生標題化合物。LC(方法2)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=630[M+H]+。
步驟4：S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=682[M+H]+。
中間體9
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-側氧基-四氫-1λ4-噻吩-1-亞基胺基)-聯苯-4-基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-四亞甲基碸亞胺(22mg)、Cs2CO3(79mg)及甲苯(2mL)之混合物用氬吹掃5分鐘。添加乙酸鈀(II)(2mg)及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos,6mg)並將混合物在110℃及氬氣氛下攪拌12h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物並用乙酸乙酯沖洗該墊。在真空中濃縮合併濾液並藉由HPLC在反相上純化殘留物以產生標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=697[M+H]+。
中間體10
(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(S)-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法3)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=657[M+H]+。
中間體11
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺醯亞胺
將三氟乙酸酐(1.26g)添加至N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺醯亞胺(518mg)及二氯甲烷(35mL)之冰冷卻混合物中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1.5h。在真空中蒸發溶劑並將殘留物溶於甲醇(14mL)中，添加K2CO3(1.38g)，且將所得混合物在室溫下攪拌1.5天。在真空中濃縮反應混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(二氯甲烷/甲醇98：2→95：5)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=234[M+H]+。
步驟2：S-(4-溴苯基)-N,S-二甲基-磺醯亞胺
將氫化鈉(55-60%，於礦物油中，54mg)添加至於1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中之S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺醯亞胺(97mg)中且將所得混合物在室溫下攪拌5min。添加碘甲烷(294mg)並將反應混合物在室溫下攪拌6h。添加更多碘甲烷(50μL)並將反應混合物攪拌過夜。在真 空中濃縮混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(二氯甲烷/甲醇98：2)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.69min；質譜(ESI+)：m/z=248[M+H]+。
步驟3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-(4-溴苯基)-N,S-二甲基-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=671[M+H]+。
中間體12
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二乙基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二乙基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=699[M+H]+。
中間體13
(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(R)-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法3)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=657[M+H]+。
中間體14
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-乙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-乙基-S-甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=685[M+H]+。
中間體15
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(3-溴苯基)-S,S-二甲基磺醯亞胺
將微波小瓶中之1-溴-3-碘-苯(250μL)、S,S-二甲基磺醯亞胺(219mg)及Cs2CO3(895mg)於1,4-二噁烷(12mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(35mg)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos,85mg)，密封小瓶，且將混合物在105℃下攪拌3小時。使用甲醇作為溶析劑，經矽藻土過濾產物混合物。在真空中濃縮濾液並藉由HPLC在反相上純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法4)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=248[M+H]+。
步驟2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧 基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(3-溴苯基)-S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法3)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=671[M+H]+。
中間體16
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-環丙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-環丙基-S-甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=698[M+H]+。
中間體17
(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)- 3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及(S)-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=685[M+H]+。
中間體18
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基-磺醯二亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=671[M+H]+。
中間體19
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-異丙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-聯苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-異丙基-S-甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=700[M+H]+。
中間體20
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體21
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(四氫-2H-吡喃-4-基)-磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4- [6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及S-甲基-S-(四氫-2H-吡喃-4-基)-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=693[M+H]+。
中間體22
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-側氧基-4λ6-[1,4]氧硫雜環己烷-4-亞基)-苯甲醯胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及4-亞胺基-1,4-氧硫雜環己烷-4-氧化物製備。LC(方法1)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=665[M+H]+。
中間體23
N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺醯亞胺
將微波小瓶中之2,5-二溴-吡啶(200mg)、S,S-二甲基磺醯亞胺(83mg)及Cs2CO3(385mg)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加乙酸鈀(II)(9.5mg)及外消旋2,2'-雙-(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(42mg)，密封小瓶，且將混合物加熱至130℃並保持30分鐘。使用乙酸乙酯作為溶析劑，經矽藻土過濾產物混合物。在真空中濃縮濾液且將殘留物與與第三丁基甲基醚一起研磨。過濾出沈澱物並乾燥以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.58min；質譜(ESI+)：m/z=249[M+H]+。
步驟2：N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(5-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體24
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：S-(4-溴苯基)-N-第三丁氧基羰基-S-甲基-磺醯亞胺
將氫化鈉(55-60%，於礦物油中，54mg)添加至在冰浴中冷卻之四氫呋喃(5mL)中之S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺醯亞胺(210mg)中，且將所得混合物攪拌30min。添加二碳酸二-第三丁基酯(392mg)並將反應混合物攪拌20分鐘。移除冰浴並將混合物在室溫下攪拌4h。用水及少量檸檬酸稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯70：30→50：50)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=334[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧 基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-(4-溴苯基)-N-第三丁氧基羰基-S-甲基-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=757[M+H]+。
中間體25
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-苯甲醯胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及1-側氧基-1-亞胺基-1-硫代環己烷製備。LC(方法1)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=663[M+H]+。
中間體26
(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體4(步驟2)所述之程序自4- [6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及(R)-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=685[M+H]+。
中間體27
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-甲基-S-(吡啶-4-基)-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.33min；質譜(ESI+)：m/z=658[M+H]+。
中間體28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：2-溴-5-甲基亞磺醯基-吡啶
將2-溴-5-甲基硫基-吡啶(8.67g)、過碘酸鈉(12.72g)、濃乙酸(115mL)及水(30μL)之混合物在室溫下攪拌2h。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用硫代硫酸鈉(10%水溶液)、碳酸鉀(10%水溶液)及鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。LC(方法3)：tR=0.57min；質譜(ESI+)：m/z=220[M+H]+。
步驟2：2-(4-溴-苯基)-5-甲基亞磺醯基-吡啶
將2-溴-5-甲基亞磺醯基-吡啶(1.50g)及4-溴苯酸(1.20g)、Na2CO3(2M水溶液，8.18mL)及1,4-二噁烷(15mL)之混合物用氬吹掃5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)-CH2Cl2-錯合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(223mg)並將混合物在80℃下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物且在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯50：50→0：100)以產生標題化合物。LC(方法3)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=296[M+H]+。
步驟3：2-(4-溴苯基)-5-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺 基)吡啶
將2-(4-溴-苯基)-5-甲基亞磺醯基-吡啶(500mg)、2,2,2-三氟乙醯胺(382mg)、二乙酸碘苯(815mg)、氧化鎂(272mg)、乙酸銠(II)二聚體(19mg)及K2CO3(1.17g)於二氯甲烷(25mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。反經由矽藻土墊過濾反應混合物。用水及鹽水洗滌濾液，經MgSO4乾燥，並在真空下濃縮。在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯70：30→0：100)以產生標題化合物。LC(方法3)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=407[M+H]+。
步驟4：2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基磺醯亞胺基)吡啶
將2-(4-溴苯基)-5-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基)吡啶(478mg)及K2CO3(800mg)於甲醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌1h。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。LC(方法3)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
步驟5：2-(4-溴苯基)-5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)吡啶
標題化合物係遵循類似於針對中間體24(步驟1)所述之程序自2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基-磺醯亞胺基)吡啶製備。LC(方法3)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=411[M+H]+。
步驟6：5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)吡啶
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序自2-(4-溴苯基)-5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)吡啶製備。LC(方法1)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=459[M+H]+。
步驟7：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)吡啶製備。LC(方法2)：tR=0.55min；質譜(ESI+)：m/z=758[M+H]+。
中間體29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：2-(4-溴苯基)-5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶
標題化合物係遵循類似於針對中間體11(步驟2)所述之程序自2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基-磺醯亞胺基)吡啶製備。LC(方法3)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=325[M+H]+。
步驟2：5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)吡啶
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序自2- (4-溴苯基)-5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶製備。LC(方法3)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=373[M+H]+。
步驟3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)吡啶製備。LC(方法3)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體30
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：5,6-二氯-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮
將硫光氣(4.0mL)逐滴添加至5,6-二氯-吡啶-2,3-二胺(9.18g)及三乙胺(14.4mL)於四氫呋喃(170mL)中之冰冷卻混合物中。在1h後，移除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌1h。添加乙酸乙酯(500mL)及鹽酸(1N,200mL)。分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應步驟中。LC(方法1)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=220[M+H]+。
步驟2：5,6-二氯-2-甲基硫基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將5,6-二氯-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(10.57g)及KOH(3.30g)於乙醇(170mL)中之混合物在室溫下攪拌30min。添加碘甲烷(3.30mL)並將反應混合物在室溫下攪拌3h。用鹽酸(1N)酸化反應混合物並過濾出沈澱物，用水沖洗，且在乾燥器中乾燥以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應步驟中。LC(方法1)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=234[M+H]+。
步驟3：5,6-二氯-2-甲基磺醯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將過硫酸氫鉀複合鹽(Oxone)(20.06g)添加至水(50mL)與乙腈(50mL)之混合物中之5,6-二氯-2-甲基硫基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.82g)中且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，用KHSO4水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應步驟中。LC(方法1)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=266[M+H]+。
步驟4：5,6-二氯-2-甲基磺醯基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
標題化合物係遵循類似於針對中間體1(步驟1)所述之程序自5,6-二氯-2-甲基磺醯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶製備。LC(方法1)：tR=1.21min；質譜(ESI+)：m/z=396[M+H]+。
步驟5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體1(步驟2)所述之程序自5,6-二氯-2-甲基磺醯基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶製備。LC(方法1)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=462[M+H]+。
中間體31
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)苯基)六氫吡 -1-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-六氫吡-1-基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(400mg)、六氫吡(373mg)及碳酸銫(564mg)於1,4-二噁烷(8mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,62mg)並將混合物在80℃下攪拌過夜。用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/甲醇中之7M氨50：48：2)84：16→60：40]以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.84min；質譜(ESI+)：m/z=512[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)苯基)六氫吡-1-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-六氫吡-1-基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(50mg)及碳酸銫(32mg)於甲苯中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(2mg)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP,5mg)且在微波爐中將混合物加熱至150℃並保持40min。在真空中濃縮反應混合物並藉由HPLC純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=679[M+H]+。
中間體32
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,5-二溴吡啶製備。質譜(ESI+)：m/z=659,661[M+H]+。
步驟2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體33
N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基甲基]-胺基甲酸第三丁基酯
將1-溴-4-碘-苯(1.32g)、六氫吡啶-4-基甲基-胺基甲酸第三丁基酯(1.00g)及Cs2CO3(2.28g)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(90mg)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos,216mg)。將混合物在110℃下攪拌過夜且隨後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用NH4Cl水溶液(10%)洗滌。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯93：7→70：30)以產生標題化合物。LC(方法4)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=369,371[M+H]+。
步驟2：C-[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基]-甲胺
標題化合物係在室溫下藉由用二氯甲烷中之三氟乙酸處理自[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基甲基]-胺基甲酸第三丁基酯製備。LC(方法4)：tR=0.63min；質譜(ESI+)：m/z=269,271[M+H]+。
步驟3：N-[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基甲基]-S,S-二甲基碸亞胺
將二甲碸(285mg)加熱至130℃，逐份添加4-溴重氮苯四氟硼酸鹽(272mg)，且將所得混合物在130℃下攪拌30min。使混合物冷卻至室溫並溶於乙腈(2mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.19mL)及C-[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基]-甲胺(300mg)且將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。用乙腈(2mL)稀釋混合物，用三氟乙酸酸化，過濾並藉由HPLC在反相上純化以產生標題化合物。LC(方法4)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
步驟4：N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-六氫吡啶-4-基甲基}-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序自N-[1-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-基甲基]-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法5)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
步驟5：N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係藉由使用雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)作為觸媒，使用K2CO3作為鹼且使用乙醇/水作為溶劑，使3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇與N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-六氫吡啶-4-基甲基}-S,S-二甲基碸亞胺進行鈴木(Suzuki)偶合來製備。LC(方法4)：tR= 0.83min；質譜(ESI+)：m/z=692[M+H]+。
中間體34
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-溴吡啶-5-酸製備。LC(方法6)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=583,585[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-溴-苯酸製備。LC(方法4)：tR=1.30min；質譜(ESI+)：m/z=661,663[M+H]+。
步驟3：N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法5)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體35
2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在氬氣氛下將第三丁基-氯-二甲基-矽烷(430mg)添加至3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.05g)及咪唑(260mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)中之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯及飽和NH4Cl水溶液。分離有機層， 用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空下濃縮。在矽膠上層析殘留物(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)以產生標題化合物。LC(方法2)：tR=1.23min；質譜(ESI+)：m/z=668[M+H]+。
中間體36
N-(順式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己烷基)-(甲基)氧離子基-λ 4 -亞硫基])-2,2,2-三氟-乙醯胺
步驟1：反式-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-環己醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序使用雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)作為觸媒，自反式-4-(4-溴-苯基)-環己醇製備。LC(方法1)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=303[M+H]+。
步驟2：反式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己醇
標題化合物係由使用雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)-二氯鈀(II)作為觸媒，K2CO3作為鹼，及乙醇/水作為溶劑，使2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與反式-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-環己醇進行鈴木偶合來製備。LC(方法2)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=716[M+H]+。
步驟3：順式-硫乙酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己基酯
在氬氣氛下將甲磺醯氯(38μl)逐滴添加至反式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己醇(313mg)及三乙胺(80μl)於二氯甲烷(3.00mL)中之冰冷卻混合物中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加二氯甲烷並分離有機相，用水及鹽水洗，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯99：1→50：50)純化。將甲磺酸鹽溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)中，添加硫乙酸鉀(66mg)，且混合物在70℃攪拌過夜。添加乙酸乙酯並分離有機相，用水及鹽水洗，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。殘留物在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)，產生標題化合物。LC(方法2)：tR=1.32min；質譜(ESI+)：m/z=774[M+H]+。
步驟4：順式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲基硫基-環己 基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將順式-硫乙酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己基酯(114mg)、K2CO3(62mg)及碘甲烷(30μl)於甲醇(2.00mL)中之混合物在室溫及氬氣氛下攪拌2h。在真空中濃縮混合物並將乙酸乙酯添加至殘留物中。分離有機相，用水及鹽水洗，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮，產生標題化合物。LC(方法2)：tR=1.35min；質譜(ESI+)：m/z=746[M+H]+。
步驟5：順式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲烷亞磺醯基-環己基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將過氧化氫水溶液(35%,17μl)添加至順式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲基硫基-環己基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(63mg)於六氟異丙醇(1mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1h，用Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液驟冷，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮以產生標題化合物。LC(方法2)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=762[M+H]+。
步驟6：N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己烷基)-(甲基)氧離子基-λ4-亞硫基])-2,2,2-三氟-乙醯胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自順式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲烷亞磺醯基-環己基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶製備。LC(方法2)：tR=1.20min。
中間體37
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-溴-2-碘嘧啶製備。LC(方法1)：tR=1.28min；質譜(ESI+)：m/z=660,662[M+H]+。
步驟2：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.03min； 質譜(ESI+)：m/z=673[M+H]+。
中間體38
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
在氬氣氛下將氫化鉀(105mg)添加至S,S-二甲基磺醯亞胺(34mg)及四丁基溴化銨(6mg)於四氫呋喃(2mL)中之冰冷卻混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌1h。添加2-溴-6-溴甲基-吡啶(101mg)，使混合物升溫至室溫過夜並用水驟冷。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(二氯甲烷/乙酸甲酯99：1→90：10)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.62min；質譜(ESI+)：m/z=264,266[M+H]+。
步驟2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體39及40
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺及N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-溴-吡啶-4-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三-甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-溴-吡啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,4-二溴吡啶製備。
異構物39.1：LC(方法1)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=659,661[M+H]+。
異構物40.1：LC(方法1)：tR=1.25min；質譜(ESI+)：m/z=659,661[M+H]+。
步驟2：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-溴-吡啶-4-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(異構物39.1)及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
步驟3：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-溴-吡啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(異構物40.1)及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體41
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯 -3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(3-溴-苄基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體38(步驟1)所述之程序自1-溴-3-溴甲基-苯及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=262,264[M+H]+。
步驟2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(3-溴-苄基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=685[M+H]+。
中間體42
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡 -2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-吡-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,5-二溴-吡製備。LC(方法1)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=660,662[M+H]+。
步驟2：N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-吡-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=673[M+H]+。
中間體43
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ 6 -噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼製備。LC(方法1)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=602[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體36(步驟5)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=618[M+H]+。
步驟3：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=729[M+H]+。
中間體44
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：1-溴-3-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基)-苯
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自1-溴-3-甲基亞磺醯基-苯製備。LC(方法4)：tR=1.23min；質譜(ESI+)：m/z=330,332[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S- 甲基-磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及1-溴-3-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基)-苯製備。LC(方法6)：tR=0.81min；質譜(ESI+)：m/z=753[M+H]+。
中間體45
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序自N-(4-溴苯基)-S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質 譜(ESI+)：m/z=296[M+H]+。
步驟2：N-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-S,S-二甲基碸亞胺及5-溴-2-碘嘧啶製備。LC(方法1)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=326,328[M+H]+。
步驟3：2-(N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)-苯基)-嘧啶-5-酸
標題化合物係遵循類似於針對中間體8(步驟3)所述之程序自N-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-S,S-二甲基碸亞胺製備。游離酸係在該等條件下直接形成。LC(方法1)：tR=0.63min；質譜(ESI+)：m/z=292[M+H]+。
步驟4：N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)-苯基)-嘧啶-5-酸製備。LC(方法1)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=673[M+H]+。
中間體46
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：5-[N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)]-1,3-二氫異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
標題化合物係遵循類似於針對中間體9所述之程序自5-溴-1,3-二氫異吲哚-2-甲酸第三丁基酯及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
步驟2：N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺鹽酸鹽
標題化合物係藉由在60℃下用1,4-二噁烷中之HCl(4N)處理自5-[N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)]-1,3-二氫異吲哚-2-甲酸第三丁基酯製備。LC(方法4)：tR=0.10min；質譜(ESI+)：m/z=211[M+H]+。
步驟3：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
將(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(300mg)、N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺鹽酸鹽(164mg)及Cs2CO3(590mg)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos,17mg)及乙酸鈀(II)(8mg)且將混合物在105℃及氬氣氛下攪拌過夜。添加更多RuPhos(25mg)及乙酸鈀(II)(10mg)且將混合物在105℃及氬氣氛下再 攪拌一夜。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法4)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=712[M+H]+。
中間體47
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：2-[N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)]-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁基酯
標題化合物係遵循類似於針對中間體23(步驟1)所述之程序使用甲苯作為溶劑自2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁基酯及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=312[M+H]+。
步驟2：N-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺鹽酸鹽
標題化合物係藉由在100℃下用1,4-二噁烷中之HCl(4N)處理自2-[N-(二甲基氧離子基-λ4-亞硫基)]-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁基酯製備。LC(方法4)：tR=0.10min；質譜(ESI+)：m/z= 212[M+H]+。
步驟3：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體46(步驟3)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺鹽酸鹽製備。LC(方法4)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=713[M+H]+。
中間體48
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(4-溴-苄基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體38(步驟1)所述之程序自4-溴苄基-溴化物及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=262,264[M+H]+。
步驟2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(4-溴-苄基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=685[M+H]+。
中間體49
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體38(步驟1)所述之程序自2-溴-4-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.54min；質譜(ESI+)：m/z=263,265[M+H]+。
步驟2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體50
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(6-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺醯亞胺
將微波小瓶中之2,6-二溴-吡啶(300mg)、S,S-二甲基磺醯亞胺(118mg)、外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(24mg)及第三丁氧化鈉(122mg)於甲苯(6mL)中之混合物用氬吹掃5分鐘。添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(22mg)，密封小瓶，且將混合物加熱至120℃並保持30分鐘。使用二乙醚作為溶析劑經矽藻土過濾產物混合物。在真空中濃縮濾液且將殘留物與甲苯/己烷一起研磨。過濾出沈澱物並乾燥以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=249, 251[M+H]+。
步驟2：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=672[M+H]+。
中間體51
N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體38(步驟1)所述之程序自2-溴-5-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.57min；質譜(ESI+)：m/z=263,265[M+H]+。
步驟2：N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：2-氯-5-甲基亞磺醯基-嘧啶
將2-氯-5-甲基硫基-嘧啶(264mg)、偏過碘酸鈉(487mg)、甲醇(12mL)及水(3mL)之混合物在40℃下攪拌6h。添加更多偏過碘酸鈉(150 mg)並將反應混合物在30℃下攪拌過夜。用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併萃取物，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。LC(方法1)：tR=0.25min；質譜(ESI+)：m/z=177[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-甲烷亞磺醯基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟2)所述之程序使用乙醇作為溶劑自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-氯-5-甲基亞磺醯基-嘧啶製備。LC(方法1)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=644[M+H]+。
步驟3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-甲烷亞磺醯基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=755[M+H]+。
中間體53
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-咯 -3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(6-氯-嗒-3-基-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體15(步驟1)所述之程序使用第三丁氧化鈉代替碳酸銫自3,6-二溴-嗒及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法7)：tR=0.59min；質譜(ESI+)：m/z=250,252[M+H]+。
步驟2：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嗒-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序使用乙醇作為溶劑自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-嗒-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=673[M+H]+。
中間體54
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體38(步驟1)所述之程序自5-溴-2-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.59min；質譜(ESI+)：m/z=263,265[M+H]+。
步驟2：N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基甲基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：1-溴-4-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基甲基)-苯
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自1-溴-4-甲烷亞磺醯基甲基-苯製備。LC(方法1)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=345[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基甲基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及1-溴-4-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基甲基)-苯製備。LC(方法1)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=767[M+H]+。
中間體56
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
步驟1：N-(4-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
將S,S-二甲基磺醯亞胺(359mg)、第三丁氧化鉀(425mg)及二噁烷(6mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物在氬氣氛及0℃下在冰浴中攪拌1h。添加溶於四氫呋喃中之4-溴-2-溴甲基-吡啶(792mg)，移除冰浴並將所得混合物在室溫下攪拌4h。用乙酸乙酯(50ml)及水(20mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水相且將合併有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法5)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=263,265[M+H]+。
步驟2：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(4-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=686[M+H]+。
中間體57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)
步驟1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟1)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=602[M+H]+。
步驟2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(四氫-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係藉由在室溫下在四氫呋喃中在炭載鈀(10%)存在下氫化(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇來製備。
LC(方法1)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=604[M+H]+。
步驟3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-側氧基-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體36(步驟5)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(四氫-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=620[M+H]+。
步驟4：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-側氧基-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=731[M+H]+。
步驟5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫- 1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)
標題化合物係藉由在室溫下用甲醇中之碳酸鉀處理自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟-乙醯胺製備。非鏡像異構物可藉由矽膠層析分離(乙酸乙酯/甲醇95：5→80：20)
非鏡像異構物1：LC(方法1)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=635[M+H]+。
非鏡像異構物2：LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=635[M+H]+。
中間體58
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺
標題化合物係遵循類似於針對中間體2(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基-磺醯二亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=594[M+H]+。
中間體59
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ 6 -噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步驟1：5-苄基-六氫-噻吩并[3,4-c]吡咯
將1-苄基-3,4-二(甲基磺醯基氧基)甲基吡咯啶(6.00g)、硫化鈉(1.61g)、Aliquat-336(1.29g)、甲苯及水之混合物在90℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取水相並用水及鹽水洗滌合併有機相，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(乙酸乙酯/環己烷50：50→100：0)以產生標題化合物。LC(方法4)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=220[M+H]+。
步驟2：5-苄基氧基羰基-六氫-噻吩并[3,4-c]吡咯
將氯甲酸苄基酯(2.72g)逐滴添加至5-苄基-六氫-噻吩并[3,4-c]吡咯(1.00g)於二氯甲烷中之冰冷卻溶液中。將所得混合物在室溫下攪 拌過夜，在真空中濃縮，用乙腈稀釋，用氫氧化銨溶液鹼化並過濾。藉由反相HPLC純化濾液以產生標題化合物。LC(方法5)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=264[M+H]+。
步驟3：2-側氧基-六氫-2λ4-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
標題化合物係藉由在室溫下用甲醇及水混合物中之偏過碘酸鈉氧化5-苄基氧基羰基-六氫-噻吩并[3,4-c]吡咯來製備。LC(方法5)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=280[M+H]+。
步驟4：2-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基亞胺基)-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
標題化合物係遵循類似於針對中間體28(步驟3)所述之程序自2-側氧基-六氫-2λ4-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯製備。LC(方法5)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=391[M+H]+。
步驟5：2-亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
標題化合物係藉由在室溫下用甲醇中之碳酸鉀處理自2-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基亞胺基)-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯製備。LC(方法5)：tR=0.75min；質譜(ESI+)：m/z=295[M+H]+。
步驟6：2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
標題化合物係遵循類似於針對中間體11(步驟2)所述之程序自2-亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯製備。LC(方法5)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=309[M+H]+。
步驟7：甲基-(2-側氧基-八氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-亞基)-胺氫溴酸鹽
標題化合物係藉由在室溫下用乙酸中之氫溴酸處理自2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯製備。LC(方 法5)：tR=0.14min；質譜(ESI+)：m/z=175[M+H]+。
步驟8：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對中間體46(步驟2)所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及甲基-(2-側氧基-八氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-亞基)-胺氫溴酸鹽製備。LC(方法5)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=676[M+H]+。
實例1
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)}-S,S-二甲基碸亞胺
將N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基碸亞胺(60mg)及KHSO4(2M水溶液，45μL)在甲酸(1.2mL)中之混合物在60℃下攪拌2h。將混合物在冰浴中冷卻至0℃並藉由添加NaOH(10M水溶液)將pH調節至11。添加四氫呋喃(3mL)並將混合物在室溫下攪拌1h。添加鹽酸(4N)直至pH達到6。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。在真空中蒸發溶劑並藉由HPLC在反相上純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=465[M+H]+。
實例2
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例3
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=493[M+H]+。
實例4
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-亞胺基-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-(N-乙醯基亞胺基)-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亞胺基-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氫基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亞胺基-S-側氧基-硫嗎啉-4-基)-苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=520[M+H]+。
實例6
N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-羰基-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯基-4-羰基-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+H]+。
實例7
S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=552[M+H]+。
實例8
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-側氧基-四氫-1λ4-噻吩-1-亞基胺基)-聯苯-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-側氧基-四氫-1λ4-噻吩-1-亞基胺基)-聯苯-4-基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=567[M+H]+。
實例9
(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺製備。LC(方法3)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例10
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例11
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二乙基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二乙基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+H]+。
實例12
(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基碸亞胺製備。LC(方法3)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例13
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-乙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-乙基-S-甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例14
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法3)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例15
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-環丙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-環丙基-S-甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=567[M+H]+。
實例16
(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例17
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例18
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-異丙基-S-甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基)-S-異丙基-S-甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+H]+。
實例19
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例20
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(四氫-2H-吡喃-4-基)-磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-(四氫-2H-吡喃-4-基)-磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=563[M+H]+。
實例21
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-側氧基-4λ6-[1,4]氧硫雜環己烷-4-亞基)-苯甲醯胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-側氧基-4λ6-[1,4]氧硫雜環己烷-4-亞基)-苯甲醯胺製備。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=535[M+H]+。
實例22
N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例23
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(S-甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例24
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-苯甲醯胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-苯甲醯胺製備。LC(方法1)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例25
(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯基-S-甲基-S-苯基磺醯亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例26
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=528[M+H]+。
實例27
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-第三丁氧基羰基-S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=528[M+H]+。
實例28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)苯基)六氫吡 -1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)苯基)六氫吡-1-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=549[M+H]+。
實例30
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例31
N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=562[M+H]+。
實例32
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例33
順式-(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-[4-{4-(S-甲基磺醯亞胺基)-環己基}-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-環己烷基)-(甲基)氧離子基-λ4-亞硫基])-2,2,2-三氟-乙醯胺製備。LC(方法1)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例34
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
實例35
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.75min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例36
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例37
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例38
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
將N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺(47mg)、甲醇(50μL)及三氟乙酸(94μL)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在45℃下攪拌過夜。用二氯甲烷(25mL)稀釋混合物，用2N Na2CO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘留物以產生標題化合物。LC(方法5)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例39
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡 -2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
實例40
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ6-噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟-乙醯胺製備。LC(方法1)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=503[M+H]+。
實例41
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(S-甲基磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法4)：tR=0.81min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例42
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
實例43
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法5)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=582[M+H]+。
實例44
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法5)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=583[M+H]+。
實例45
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)聯苯-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法5)：tR=0.70min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例46
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法3)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例47
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法3)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
實例48
N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.70min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例49
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(S-甲基磺醯亞胺基)嘧啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
將(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基磺醯亞胺基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(238mg)及三氟乙酸(2mL)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，添加甲醇(5mL)及2N Na2CO3水溶液(0.50mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2天並在真空中濃縮。在矽膠上層析殘留物(二氯甲烷/甲醇95：5→60：40)以產生標題化合物。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=529[M+H]+。
實例50
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基 氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嗒 -3-基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嗒-3-基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
實例51
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(S-甲基磺醯亞胺基甲基)聯苯-4-基)- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺基甲基)聯苯-4-基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例53
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例38所述之程序自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基碸亞胺製備。LC(方法4)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=556[M+H]+。
實例54
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃- 3-醇(非鏡像異構物1)
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非鏡像異構物1)製備。LC(方法1)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+H]+。
實例55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非鏡像異構物2)
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非鏡像異構物2)製備。LC(方法1)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+H]+。
實例56
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺
標題化合物係遵循類似於針對實例1所述之程序自N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺醯二亞胺製備。LC(方法1)：tR=0.67min；質譜(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
實例57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ 6 -噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
標題化合物係藉由在50℃下用甲苯中之三氟乙酸處理自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亞胺基-2-側氧基-六氫-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇製備。LC(方法4)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=546[M+H]+。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物 其中R1 選自由以下組成之群：C3-10-環烷基及雜環基，該兩個基團視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及HO-C1-4-烷基-，其中雜環基表示具有5至10個環成員原子且其中1或2個非鄰位環成員係O原子之飽和單-、二-或螺環系統；R2 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-，其中任何烷基及子基視情況經1或多個F原子取代；X 選自由以下組成之群：鍵、二價雜環基、伸芳基及伸雜芳基，其中雜環基表示含有1或2個N原子、視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之飽和單環5至7員環系統：F、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-，且其中該等伸芳基及伸雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-；Y 選自由以下組成之群：C5-7-環烷基、C5-7-環烯基、雜環基、芳基及雜芳基，該等基團必須經選自以下之基團取代：RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-烷基-、RSRS’(O=)S=N- C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N=)S=N-，其中該等C5-7-環烷基、C5-7-環烯基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-，且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-，且其中RN選自H、NC-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-3-烷基-、C3-7-環烷基-C(=O)-、雜環基、雜環基-CH2-、雜環基-C(=O)-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、芳基-C(=O)-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-及雜芳基-C(=O)-，且RN’選自H、NC-、C1-4-烷基-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-，其中任何烷基、環烷基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-，且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-，且其中RN’選自H、NC-、C1-4-烷基、C3-7-環烷基、芳基-C1-3-烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-3-烷基-，其中任何烷基及環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-， 且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-，且其中RS及RS’獨立地選自C1-4-烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-3-烷基-、雜環基、雜環基-C1-3-烷基-、芳基、芳基-CH2-、雜芳基及雜芳基-C1-3-烷基-其中任何烷基、環烷基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-，且其中任何芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2，或RS及RS’與該等基團連接之S原子一起形成含有0至1個選自-NRN”-及O之雜原子、視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之5至7員飽和單環系統：F、HO-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(=O)2-，且其中RN”選自H、H3C-、H5C2-及環丙基；含有-S(=O)(=N-RN)-基團、視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之飽和或部分不飽和雜環基：F、HO-、NC-、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-，其中RN係如上文所提及定義；其中若未另外指定，則上文所提及之任何雜環基表示飽和或部分不飽和單環或二環稠合、橋接或螺基團，其具有5至12個環 成員原子，其中4至11個環成員係C原子且1至3個環成員係選自N及NRN”之雜原子，或1或2個環成員係選自N及NRN”之雜原子且1個環成員選自O及S(=O)r，其中r=0、1或2，或1個環成員係N且2個環成員獨立地選自O及S(=O)r，其中r=0、1或2，但不形成O-O、S-S或S-O鍵，其中1個連接至環成員N原子之CH2環成員視情況由-C(=O)-基團置換，且其中RN”係如上文所提及定義；其中上文所提及之任何伸芳基表示二價芳基；其中上文所提及之任何伸雜芳基表示二價雜芳基；其中若未另外指定，則上文所提及之任何芳基表示含有6個碳原子之碳環芳香族單環基團，其可進一步稠合至可為芳香族飽和或不飽和之第二5或6員碳環基團；其中若未另外指定，則上文所提及之任何雜芳基表示四唑基，5員雜芳香族環，其含有1個選自NRN”、O及S之環成員，或1個N及1個選自NRN”、O及S之環成員，或1個NRN”、O或S及2個N，其中RN”係如上文所提及定義，或含有1至3個N原子之6員雜芳香族環；且其中在上文所提及之任何定義中且若未另外指定，則任何烷基或子基可為直鏈或具支鏈，或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1選自由以下組成之群： R2係如請求項1中所定義；X選自由以下組成之群：鍵、二價六氫吡啶基、二價六氫吡基、伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基，其中該二價六氫吡啶基及六氫吡基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代，且其中該等伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基視情況經F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；且Y選自由以下組成之群：環己基、環己烯基、六氫吡啶基、苯基、吡啶基及嘧啶基，該等基團必須經選自以下之基團取代：RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-烷基-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N=)S=N-，其中RN、RN’及RS及RS’係如請求項1中所提及定義，且其中該等環己基、環己烯基、六氫吡啶基及六氫吡基視情況經F、H3C-及H3C-O-取代，且其中該等苯基、吡啶基及嘧啶基視情況經F、Cl、Br、NC- 、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1選自由以下組成之群： R2係如請求項1中所定義；且X選自由以下組成之群：鍵、二價六氫吡啶基、二價六氫吡基、伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基，其中該二價六氫吡啶基及六氫吡基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代，且其中該等伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸嗒基視情況經F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；且Y選自由以下組成之群：視情況經F、H3C-及H3C-O-取代之飽和或部分不飽和單環5至7員環系統，其中1個環成員必須為-S(=O)(=N-RN)-基團且視情況1個環成員係-NRN”-基團，其中RN及RN”係如請求項1中所定義；或其鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1選自由以下組成之群： R2選自由以下組成之群：F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C-O-；X係如請求項1中所定義；且Y選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基，該等基團必須經選自以下之基團取代：RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N=)S=N-，其中RN選自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-且RN’係H，其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、環丙基、四氫吡喃基、苯基及吡啶基，或連接在一起之RS及RS’選自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且其中在Y或RS及RS’下所提及之任何環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代；或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1選自由以下組成之群： R2選自由以下組成之群：F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C- O-；X係如請求項1中所定義；且Y選自由以下組成之群： 其中RN選自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-及F3C-C(=O)-；或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1選自由以下組成之群： R2選自由Cl及H3C-組成之群；X選自由以下組成之群：鍵、二價六氫吡基、伸苯基及伸吡啶基，該等基團係經對位鍵結且視情況經F或H3C-取代；且Y選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基，該等基團必須經選自以下之基團取代：RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N=)S=N-，其中RN選自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-且RN’係H，其中RS及RS’獨立地選自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、環丙基、四氫吡喃基、苯基及吡啶基，或連接在一起之RS及RS’選自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且 其中在Y或RS及RS’下所提及之任何環己基、六氫吡啶基、苯基及吡啶基視情況經F、H3C-或H3C-O-取代；或其鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1選自由以下組成之群： R2選自由Cl及H3C-組成之群；X選自由以下組成之群：鍵、二價六氫吡基、伸苯基及伸吡啶基，該等基團係經對位鍵結且視情況經F或H3C-取代；且Y選自由以下組成之群： 其中RN選自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-及F3C-C(=O)-；或其鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療可藉由調節AMP活化之蛋白激酶(AMPK)之功能影響之疾病或病況，特別是用於預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更特定而言2型糖尿病，及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症。
  10. 一種如請求項1之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物或其一或 多種醫藥上可接受之鹽，視情況與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
  12. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療可藉由調節AMP活化之蛋白激酶(AMPK)之功能影響之疾病或病況，特別是用於預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更特定而言2型糖尿病，及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症之藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，視情況與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其包含一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種選自由以下組成之群之其他治療劑：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
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