KR20170044184A

KR20170044184A - Ampk 활성화 작용을 갖는 아자인돌 유도체

Info

Publication number: KR20170044184A
Application number: KR1020177007807A
Authority: KR
Inventors: 유우스케 다무라; 유 히나타; 에이이치 고지마; 히로키 오자사
Original assignee: 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2014-08-27
Filing date: 2015-08-26
Publication date: 2017-04-24
Also published as: JPWO2016031842A1; WO2016031842A1; AU2015309863B2; EP3187498A4; MX2017002275A; US20170273955A1; CN107108605A; EP3187498A1; AU2015309863A1; RU2017107543A; JP6579550B2; RU2017107543A3; CA2959293A1; US9980948B2; AU2015309863A8

Abstract

AMPK 활성화제로서 유용한 화합물을 제공한다.
식:

(식 중 X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이며, R²는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴 등이며, R³은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴 등이며, R⁴는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐 등이다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

AMPK 활성화 작용을 갖는 아자인돌 유도체{AZAINDOLE DERIVATIVE HAVING AMPK-ACTIVATING EFFECT}

본 발명은 아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제(Adenosine monophosphate-activated protein kinase, 이하 AMPK라 한다) 활성화 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

AMPK는 AMP에 의해 활성화되는 세린·트레오닌 키나아제로서, 3개의 서브 유닛 α, β, γ를 갖고, 각 서브 유닛에는 복수의 아이소폼(α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3)이 존재한다.

AMPK는 생체 내의 에너지 센서로서, 간장에서의 당 신생 억제나 지방산 합성 저해, 골격근에서의 당 흡수 및 지방산 산화 항진 등의 다양한 생리 기능에 관여하고 있어, 당뇨병 치료약의 타깃 분자로서 주목받고 있다. 따라서, AMPK 활성화제는, 인슐린 비의존적인 혈당 저하나 지질 개선 작용을 갖는 인슐린 저항성 개선약으로서 당뇨병 치료에 대한 유효성이 기대되고 있다(비특허문헌 1).

특허문헌 1 내지 16, 19 및 20에는, AMPK 활성화 작용을 갖는 다양한 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물과 같은 아자인돌 유도체에 대해서는, 그 어느 것에도 개시되어 있지 않다.

특허문헌 17에는, AMPK 활성화 작용을 갖는 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있다.

특허문헌 18에는, AMPK 활성화 작용을 갖는 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있다.

국제 공개 제2010/036613호 공보 국제 공개 제2010/047982호 공보 국제 공개 제2010/051176호 공보 국제 공개 제2010/051206호 공보 국제 공개 제2011/106273호 공보 국제 공개 제2012/116145호 공보 국제 공개 제2012/033149호 공보 국제 공개 제2013/011932호 공보 국제 공개 제2014/069426호 공보 국제 공개 제2014/031441호 공보 국제 공개 제2014/031445호 공보 국제 공개 제2014/031468호 공보 국제 공개 제2014/031517호 공보 국제 공개 제2014/031465호 공보 국제 공개 제2014/031515호 공보 국제 공개 제2009/100130호 공보 국제 공개 제2014/133008호 공보 국제 공개 제2014/139388호 공보 국제 공개 제2015/007669호 공보 국제 공개 제2015/063011호 공보

Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009

본 발명의 목적은 우수한 AMPK 활성화제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구한 결과, AMPK 활성화 작용을 갖는 우수한 화합물의 합성에 성공했다.

본 발명은 이하에 관한 것이다.

(1)

식 (I):

(식 중

X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며,

R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이며,

R²는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,

R³은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,

R⁴는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

단, 이하에 표시되는 화합물:

를 제외한다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(2)

R¹이 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3)

R¹이 수소, 할로겐 또는 시아노인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4)

R¹이 수소이며, 또한 R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5)

R¹이 플루오로이며, 또한 R³이 클로로이거나, 또는 R¹이 브로모이며, 또한 R³이 클로로인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴인, 상기 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8)

R²가

(여기서, R^2a, R^2b, R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다)인, 상기 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9)

R^2a 또는 R^2e 중 적어도 어느 한쪽이 할로겐인, 상기 (8)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10)

R²가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴인, 상기 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11)

R²가

이며,

환 A가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 A는 환 B가 치환하고 있는 곳 이외의 임의의 위치에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,

환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 B는 Y 및 환 A가 치환하고 있는 곳 이외의 임의의 위치에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,

Y-가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)- 또는 R^OO-C(=O)-O-이며,

R^S 및 R^S ^'은 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴이며,

동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'은 당해 황 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,

R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,

R^N은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,

((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,

R^N'은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,

R^O는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (10)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12)

환 A가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 상기 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13)

환 B가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14)

Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-인, 상기 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15)

R²가

이며,

환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 B는 Y 이외에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,

Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)- 또는 R^OO-C(=O)-O-이며,

R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,

(16)

환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴인, 상기 (15)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(17)

Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-인 상기 (15) 또는 (16)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(18)

R³이 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일인, 상기 (1) 내지 (3), (6) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(19)

R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐인, 상기 (18)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(20)

X가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, a는 0 내지 7의 정수이다)인, 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(21)

R⁴가 수소인, 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(22)

R⁴가 할로겐인, 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(23)

상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(24)

아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (23)에 기재된 의약 조성물.

(25)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (23) 또는 (24)에 기재된 의약 조성물.

(26)

상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.

(27)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(28)

상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.

(29)

정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제 또는 팅크제인, 상기 (28)에 기재된 의약 조성물.

(30)

당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정(buccal tablet), 츄어블정, 구강 내 붕해정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (29)에 기재된 의약 조성물.

(31)

상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.

(32)

경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이(点耳) 또는 질내 투여를 위한, 상기 (31)에 기재된 의약 조성물.

(33)

주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제 또는 좌제인, 상기 (31) 또는 (32)에 기재된 의약 조성물.

(34)

상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.

(35)

상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약, 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약의 조합을 포함하는 의약 조성물.

(36)

상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약, 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 병용 요법을 위한 의약 조성물.

(1A)

식 (I):

(식 중

단, X가

이며, R¹이 수소이고, R²가

이며, R^2c가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, 또한 R³이 클로로인 화합물,

및 이하에 표시되는 화합물:

(2A)

R¹이 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3A)

R¹이 할로겐 또는 시아노인, 상기 (1A) 또는 (2A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4A)

R¹이 수소이며, 또한 R³이 플루오로 또는 시아노인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5A)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A) 내지 (4A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6A)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴인, 상기 (1A) 내지 (5A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7A)

R²가

(여기서, R^2a, R^2b, R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다)인, 상기 (6A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8A)

R^2a 또는 R^2e 중 적어도 어느 한쪽이 할로겐인, 상기 (7A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9A)

R³이 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일인, 상기 (1A) 내지 (8A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10A)

R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (9A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11A)

X가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, a는 0 내지 7의 정수이다)인, 상기 (1A) 내지 (10A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12A)

R⁴가 수소인, 상기 (1A) 내지 (11A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13A)

상기 (1A) 내지 (12A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(14A)

아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (13A)에 기재된 의약 조성물.

(15A)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (13A) 또는 (14A)에 기재된 의약 조성물.

(16A)

상기 (1A) 내지 (14A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.

(17A)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1A) 내지 (14A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(1B)

식 (I):

(식 중

단, X가

이며, R¹이 수소이고, R²가

이며, R^2c가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R³이 클로로이며, 또한, R⁴가 수소인 화합물,

및 이하에 표시되는 화합물:

(2B)

R¹이 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3B)

R¹이 할로겐 또는 시아노인, 상기 (1B) 또는 (2B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4B)

R¹이 수소이며, 또한 R³이 플루오로 또는 시아노인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5B)

R¹이 플루오로이며, 또한 R³이 클로로이거나, 또는 R¹이 브로모이며, 또한 R³이 클로로인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6B)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B) 내지 (5B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7B)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴인, 상기 (1B) 내지 (6B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8B)

R²가

(여기서, R^2a, R^2b, R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다)인, 상기 (7B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9B)

R^2a 또는 R^2e 중 적어도 어느 한쪽이 할로겐인, 상기 (8B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10B)

R³이 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일인, 상기 (1B) 내지 (9B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11B)

R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐인, 상기 (10B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12B)

X가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, a는 0 내지 7의 정수이다)인, 상기 (1B) 내지 (11B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13B)

R⁴가 수소인, 상기 (1B) 내지 (12B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14B)

R⁴가 할로겐인, 상기 (1B) 내지 (12B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15B)

상기 (1B) 내지 (14B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(16B)

아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (15B)에 기재된 의약 조성물.

(17B)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (15B) 또는 (16B)에 기재된 의약 조성물.

(18B)

상기 (1B) 내지 (16B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.

(19B)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1B) 내지 (16B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(1C)

식 (I):

(식 중

단, 이하에 표시되는 화합물:

(2C)

R¹이 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐인, 상기 (1C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3C)

R¹이 할로겐 또는 시아노인, 상기 (1C) 또는 (2C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4C)

R¹이 수소이며, 또한 R³이 플루오로 또는 시아노인, 상기 (1C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5C)

R¹이 플루오로이며, 또한 R³이 클로로이거나, 또는 R¹이 브로모이며, 또한 R³이 클로로인, 상기 (1C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6C)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1C) 내지 (5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7C)

R²가 치환 혹은 비치환된 아릴인, 상기 (1C) 내지 (6C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8C)

R²가

(여기서, R^2a, R^2b, R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다)인, 상기 (7C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9C)

R^2a 또는 R^2e 중 적어도 어느 한쪽이 할로겐인, 상기 (8C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10C)

R²가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴인, 상기 (6C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11C)

R²가

이며,

Y-가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N- 또는 ((R^N)N=)₂S(R^S)-이며,

R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,

R^N은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,

R^N'은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴인, 상기 (10C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12C)

환 A가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 상기 (11C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13C)

환 B가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 상기 (11C) 또는 (12C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14C)

Y가 R^SR^S'(O=)S=N- 또는 (R^N)N=S(=O)(R^S)-인, 상기 (10C) 내지 (13C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15C)

R²가

이며,

Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N- 또는 ((R^N)N=)₂S(R^S)-이며,

R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,

(16C)

환 B가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 상기 (15C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(17C)

Y가 R^SR^S'(O=)S=N- 또는 (R^N)N=S(=O)(R^S)-인 상기 (15C) 또는 (16C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(18C)

R³이 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일인, 상기 (1C) 내지 (17C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(19C)

R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐인, 상기 (18C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(20C)

X가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, a는 0 내지 7의 정수이다)인, 상기 (1C) 내지 (19C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(21C)

R⁴가 수소인, 상기 (1C) 내지 (20C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(22C)

R⁴가 할로겐인, 상기 (1C) 내지 (20C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(23C)

상기 (1C) 내지 (22C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(24C)

아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (23C)에 기재된 의약 조성물.

(25C)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (23C) 또는 (24C)에 기재된 의약 조성물.

(26C)

상기 (1C) 내지 (24C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.

(27C)

당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1C) 내지 (24C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

본 발명 화합물은 AMPK 활성화 작용을 가지므로, 본 발명 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 의약품, 특히 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다. 기타, 의약으로서의 유용성을 구비한 화합물이다. 여기서, 의약으로서의 유용성으로서는, 대사 안정성이 좋은 점, 약물 대사 효소의 유도도 적은 점, 다른 약제를 대사하는 약물 대사 효소의 저해도 작은 점, 경구 흡수성이 높은 화합물인 점, 클리어런스가 작은 점, 반감기가 약효를 발현하기 위하여 충분히 긴 점, 효소 활성이 강한 점, 최대 활성화율이 높은 점, 단백 결합률이 낮은 점, 표적 조직으로의 이행성이 높은 점, 용해성이 높은 점, 안전성이 높은 점, 에너지 소비 항진에 기초하는 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 점, 헤모글로빈 A_1C(HbA1c) 저하 작용을 갖는 점 또는 지방간 개선 작용을 갖는 점 등이 포함된다.

이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다. 또한, 본 명세서 중 각 용어는 단독으로 사용되고 있는 경우든, 또는 다른 용어와 일체가 되어 사용되고 있는 경우든 동일한 의의를 갖는다.

「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.

「알킬」이란, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 알킬인데, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다.

「알케닐」이란, 상기 「알킬」에 1개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 의미하고, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.

「알키닐」이란, 상기 「알킬」에 1개 또는 그 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 의미하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있다. 또한 이중 결합을 가져도 된다.

「시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 가교환식 탄화수소기, 스피로 탄화수소기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 가교환식 탄화수소기를 들 수 있다.

「가교환식 탄화수소기」란, 2개 이상의 환이 2개 또는 그 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 내지 8의 지방족환으로부터 수소를 1개 제거하여 생기는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[2.2.1.0]헵틸 등을 들 수 있다.

「스피로 탄화수소기」란, 2개의 탄화수소환이 1개의 탄소 원자를 공유하여 구성되어 있는 환으로부터 수소를 1개 제거하여 생기는 기를 포함한다. 구체적으로는 스피로[3.4]옥틸 등을 들 수 있다.

「시클로알케닐」이란, 탄소수 3 내지 10의 환상 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 시클로프로페닐(예를 들어, 1-시클로프로페닐), 시클로부테닐(예를 들어, 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐(예를 들어, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐(예를 들어, 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐(예를 들어, 1-시클로헵테닐), 시클로옥테닐(예를 들어, 1-시클로옥테닐) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이다. 시클로알케닐에는, 환 중에 불포화 결합을 갖는 가교환식 탄화수소기 및 스피로 탄화수소기도 포함한다.

「아릴」이란, 단환 방향족 탄화수소기(예: 페닐) 및 다환 방향족 탄화수소기(예: 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등)을 의미한다. 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸)을 들 수 있다.

「헤테로아릴」이란, 단환 방향족 복소환식기 및 축합 방향족 복소환식기를 의미한다.

「단환 방향족 복소환식기」란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1개 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 기를 의미한다.

「축합 방향족 복소환식기」는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1개 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 혹은 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 기를 의미한다.

「헤테로아릴」로서는, 예를 들어 푸릴(예: 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예: 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예: 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예: 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예: 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예: 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예: 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예: 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴(예: 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴(예: 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴(예: 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예: 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예: 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐(예: 3-푸라자닐), 피라지닐(예: 2-피라지닐), 옥사디아졸릴(예: 1, 3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴(예: 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐(예: 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤조이미다졸릴(예: 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴(예: 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐(예: 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸릴(예: 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴(예: 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐(예: 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴(예: 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐(예: 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐(예: 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴(예: 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐(예: 1-페나지닐, 2-페나지닐) 또는 페노티아지닐(예: 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 들 수 있다.

「헤테로사이클릴」이란, 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 1개 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그러한 환에 시클로알칸(5 내지 6원이 바람직하다), 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 적어도 1개 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 비방향족 복소환식기를 의미한다. 또한, 「비방향족 복소환식기」는, 비방향족이면, 포화이어도 되고 불포화이어도 된다. 바람직하게는 5 내지 8원환이다. 예를 들어, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-5-일 또는 이하의 기 등을 들 수 있다.

또한, 「헤테로사이클릴」은, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.

「아실」이란, 포르밀, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알케닐카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐을 의미한다. 「알킬카르보닐」, 「알케닐카르보닐」, 「시클로알킬카르보닐」, 「시클로알케닐카르보닐」, 「아릴카르보닐」, 「헤테로아릴카르보닐」, 「헤테로사이클릴카르보닐」의 「알킬」 부분, 「알케닐」 부분, 「시클로알킬」 부분, 「시클로알케닐」 부분, 「아릴」 부분, 「헤테로아릴」 부분, 「헤테로사이클릴」 부분은, 각각 상기 「알킬」, 「알케닐」, 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」, 「아릴」, 「헤테로아릴」, 「헤테로사이클릴」을 의미한다.

「알킬티오」, 「알킬술피닐」, 「알킬술포닐」, 「알킬옥시카르보닐」 및 「알킬옥시」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」을 의미한다.

「아릴옥시」, 「아릴티오」 및 「아릴술포닐」의 아릴 부분은, 상기 「아릴」을 의미한다.

「헤테로아릴옥시」, 「헤테로아릴티오」 및 「헤테로아릴술포닐」의 헤테로아릴 부분은, 상기 「헤테로아릴」을 의미한다.

「시클로알킬옥시」, 「시클로알킬티오」 및 「시클로알킬술포닐」의 시클로알킬 부분은, 상기 「시클로알킬」을 의미한다.

「시클로알케닐옥시」, 「시클로알케닐티오」 및 「시클로알케닐술포닐」의 시클로알케닐 부분은, 상기 「시클로알케닐」을 의미한다.

「헤테로사이클릴옥시」, 「헤테로사이클릴티오」 및 「헤테로사이클릴술포닐」의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 「헤테로사이클릴」을 의미한다.

「치환 알킬」, 「치환 알케닐」, 「치환 알키닐」, 「치환 아릴」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 시클로알킬」, 「치환 시클로알케닐」, 「치환 헤테로사이클릴」, 「치환 아실」, 「치환 카르바모일」, 「치환 알킬티오」, 「치환 알킬술피닐」, 「치환 알킬술포닐」, 「치환 알킬옥시카르보닐」, 「치환 알킬옥시」, 「치환 아릴옥시」, 「치환 헤테로아릴옥시」, 「치환 시클로알킬옥시」, 「치환 시클로알케닐옥시」, 「치환 헤테로사이클릴옥시」, 「치환 아릴티오」, 「치환헤테로아릴티오」, 「치환 시클로알킬티오」, 「치환 시클로알케닐티오」, 「치환 헤테로사이클릴티오」, 「치환 아릴술포닐」, 「치환헤테로아릴술포닐」, 「치환 시클로알킬술포닐」, 「치환 시클로알케닐술포닐」, 「치환 헤테로사이클릴술포닐」, 「치환 술파모일」, 「치환 아미노」, 「동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'이 당해 황 원자와 일체가 되어 형성하는 환」 또는 「((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N이 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 환」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, CF₃),

치환 혹은 비치환된 알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 치환 혹은 비치환된 아실아미노(치환기로서는, 히드록시). 예: 비닐),

치환 혹은 비치환된 알키닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 에티닐),

치환 혹은 비치환된 아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 히드록시알킬), 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 카르바모일(치환기로서는, R^SR^S'(O=)S=), 술파모일, 치환 혹은 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬옥시카르보닐, 카르바모일), 치환 혹은 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 디알킬아미노), 알킬술포닐, 알킬아미노술포닐, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-. 예: 페닐, 나프틸),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 아실, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-. 예: 시클로프로필, 시클로부틸),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 카르바모일(치환기로서는, R^SR^S'(O=)S=), 술파모일, 아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-. 예: 시클로프로페닐),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬(치환기로서는, 히드록시), 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 치환 혹은 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 알킬아미노술포닐, 알킬옥시카르보닐), 알킬술포닐, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S ^'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 치환 혹은 비치환된 아실(치환기로서는, 히드록시), 아릴옥시, 알킬술포닐, 알킬옥시카르보닐아미노, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-. 예: 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐),

치환 혹은 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 알킬), 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 알킬), 카르바모일, 술파모일, 치환 혹은 비치환된 아미노(치환기로서는, 치환 혹은 비치환된 아실(치환기로서는, 히드록시)), 알킬옥시, 알킬술포닐, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O-. 예: 메톡시, 에톡시),

치환 혹은 비치환된 알케닐옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 비닐옥시, 아릴옥시),

치환 혹은 비치환된 아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 페닐옥시),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 아릴알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 벤질),

치환 혹은 비치환된 아미노(예: 알킬아미노(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아릴아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아실아미노(예: 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아릴알킬아미노(예: 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 카르바모일아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 시클로알킬술포닐아미노, 시클로알케닐술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로사이클릴술포닐아미노),

치환 혹은 비치환된 카르바모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 알킬카르바모일(예: 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐에틸카르바모일, 디메틸아미노에틸카르바모일, 이소프로필 카르바모일, 히드록시에틸카르바모일), 알킬술포닐카르바모일, 헤테로아릴알킬카르바모일, 알킬옥시카르바모일),

치환 혹은 비치환된 카르바모일옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),

치환 혹은 비치환된 아실(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알케닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 포르밀, 아세틸),

치환 혹은 비치환된 알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메탄술포닐, 에탄술포닐),

치환 혹은 비치환된 아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 알킬티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 아릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 술파모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),

치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),

치환 혹은 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 알킬술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 아릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

니트로소,

아지드,

이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 머캅토,

포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 옥소, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O- 등을 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 1 내지 4개의 당해 치환기로 치환되어 있어도 된다.

「치환 카르바모일」, 「치환 술파모일」 또는 「치환 아미노」의 치환기로서는, 바람직하게는

치환 혹은 비치환된 알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, CF₃),

치환 혹은 비치환된 알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 비닐),

치환 혹은 비치환된 아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 페닐, 나프틸),

치환 혹은 비치환된 시클로알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 시클로프로필, 시클로부틸),

치환 혹은 비치환된 시클로알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 시클로프로페닐),

치환 혹은 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 아릴알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메톡시, 에톡시),

치환 혹은 비치환된 아실(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),

치환 혹은 비치환된 카르바모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),

할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알케닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐, 아미노, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)-, R^OO-C(=O)-O- 등을 들 수 있다.

「알킬아미노」, 「아릴알킬아미노」, 「알킬옥시카르보닐아미노」, 「알킬술포닐아미노」, 「알킬카르바모일」, 「알킬술포닐카르바모일」, 「헤테로아릴알킬카르바모일」, 「알킬옥시카르바모일」, 「아릴알킬」, 「디알킬아미노」 및 「히드록시알킬」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」을 의미한다.

「알케닐옥시」의 알케닐 부분은, 상기 「알케닐」을 의미한다.

「아릴알킬」, 「아릴아미노」, 「아릴알킬아미노」, 「아릴술포닐아미노」, 「아릴옥시카르보닐」 및 「아릴술피닐」의 아릴 부분은, 상기 「아릴」을 의미한다.

「헤테로아릴아미노」, 「헤테로아릴술포닐아미노」, 「헤테로아릴알킬카르바모일」, 「헤테로아릴옥시카르보닐」 및 「헤테로아릴술피닐」의 헤테로아릴 부분은, 상기 「헤테로아릴」을 의미한다.

「시클로알킬아미노」, 「시클로알킬술포닐아미노」, 「시클로알킬옥시카르보닐」 및 「시클로알킬술피닐」의 시클로알킬 부분은, 상기 「시클로알킬」을 의미한다.

「시클로알케닐아미노」, 「시클로알케닐술포닐아미노」, 「시클로알케닐옥시카르보닐」 및 「시클로알케닐술피닐」의 시클로알케닐 부분은, 상기 「시클로알케닐」을 의미한다.

「헤테로사이클릴아미노」, 「헤테로사이클릴술포닐아미노」, 「헤테로사이클릴옥시카르보닐」 및 「헤테로사이클릴술피닐」의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 「헤테로사이클릴」을 의미한다.

본 발명 화합물 중 이하의 형태의 화합물이 바람직하다.

X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

더욱 바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특히 바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다. 이 경우, 치환 혹은 비치환된 단환 또는 2환의 헤테로사이클릴이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 치환 혹은 비치환된 2환의 헤테로사이클릴이다.

예를 들어, 이하의 기를 들 수 있다.

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

바람직하게는, R⁵ 및 R⁶의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

더욱 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다.

특히 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소이다.

R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

해당 R⁷은 환 위의 결합 가능한 임의의 위치에 결합하고 있어도 된다.

a는 0 내지 7의 정수이다. 바람직하게는, 0 내지 4의 정수이다. 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다. 특히 바람직하게는 0이다.

R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이다.

바람직하게는, 수소, 할로겐 또는 시아노이다.

더욱 바람직하게는, 수소이다.

R²는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

더욱 바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특히 바람직하게는, 치환 혹은 비치환된 아릴이다.

가장 바람직하게는,

이다.

R^2a는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

바람직하게는, 수소 또는 할로겐이다.

R^2b는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

R^2d는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

R^2e는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

바람직하게는, 수소 또는 할로겐이다.

R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

환 A는, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이다.

바람직하게는, 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴이다.

더욱 바람직하게는, 치환 아릴이다.

환 B는, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이다.

바람직하게는, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이다.

Y는 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N ^')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)- 또는 R^OO-C(=O)-O-이다.

바람직하게는, R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-이다.

더욱 바람직하게는, R^SR^S'(O=)S=N-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-이다.

R^S 및 R^S ^'은 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴이다. 동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'은, 당해 황 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 된다.

바람직하게는, 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환된 알킬이다.

동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'이 당해 황 원자와 일체가 되어 형성하는 환으로서는, 해당 황 원자 이외에, 산소 원자, 질소 원자 및/또는 황 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함하고 있어도 되는 3 내지 15원의 포화 또는 불포화의 헤테로환을 의미한다. 비방향환이 바람직하고, 그러한 비방향환이 또한 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄로 가교되어 있어도 되고, 시클로알칸(5 내지 6원이 바람직하다)이나 벤젠환이 축합되어 있어도 된다. 예를 들어, 이하의 것을 들 수 있다.

R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이다.

R^N은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이다.

((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 된다.

바람직하게는, 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이다.

((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N이 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 환으로서는, 예를 들어 이하의 것을 들 수 있다.

R^N'은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이다.

바람직하게는, 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴이다.

R^O는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다.

R³은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.

바람직하게는, 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이다.

더욱 바람직하게는, 할로겐, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐이다.

바람직하게는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬이다.

더욱 바람직하게는, 수소 또는 할로겐이다.

식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 형태로서, 이하의 1) 내지 3)을 들 수 있다.

1) X가 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R¹이 시아노이고, R²가 치환 혹은 비치환된 아릴이고, R³이 할로겐이며, R⁴가 수소인 화합물,

2) X가 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R¹이 시아노이고, R²가 치환 혹은 비치환된 아릴이고, R³이 할로겐이며, R⁴가 수소인 화합물,

3) X가 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R¹이 수소이고, R²가 치환 혹은 비치환된 아릴이고, R³이 할로겐, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐이며, R⁴가 수소인 화합물.

본 발명의 식 (I)의 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는, 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다.

예를 들어, 식 (I)의 화합물은, 식 (I)의 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 식 (I)의 화합물의 그러한 「방사성 표지화」, 「방사성 표지체」 등은, 각각이 본 발명에 포함되어, 대사 약물 동태 연구 및 결합 검정에 있어서의 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 본 발명의 식 (I)의 화합물에 조립될 수 있는 동위체의 예로서는, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소가 포함된다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은, 당해 기술 분야에서 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 트리튬 표지 화합물은, 예를 들어 트리튬을 사용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해, 식 (I)의 특정한 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재 하에서, 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 식 (I)의 화합물이 적절하게 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함해도 된다. 다른 트리튬 표지 화합물을 제조하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)을 참조로 할 수 있다. ¹⁴C-표지 화합물은, ¹⁴C 탄소를 갖는 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 이하의 염이 포함된다.

염기성 염으로서, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 스트론튬염 등의 알칼리 토금속염; 베릴륨염, 마그네슘염; 아연염 등의 전이 금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염 또는 에틸렌디아민염 등의 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민, 베네타민염 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소퀴놀린염 등의 헤테로환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등이 포함된다.

산성염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 아스코르브산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산 등이 포함된다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물, 공결정 및 결정다형도 포함한다. 「용매화물」은, 예를 들어 식 (I)로 표시되는 화합물에 대하여, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 그들의 결정다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자와 형성하고 있어도 된다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.

식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 히드록실기를 갖는 경우는, 예를 들어 히드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐클로라이드, 적당한 술포닐 무수물 및 혼합 무수물을 반응시킴으로써 혹은 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어, CH₃COO-, C₂H₅COO-, tert-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, p-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃-, p-CH₃PhSO₃-을 들 수 있다.

「활성화」란 용어는, 본 발명 화합물이 AMPK의 작용을 활성화하는 것을 의미한다.

「제약상 허용되는」이란 용어는, 예방상 또는 치료상 유해하지 않은 것을 의미한다.

본 발명 화합물의 일반적 제조법을 이하에 예시한다. 또한, 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.

식 (I)로 표시되는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.

(식 중 각 기호는 상기와 동일한 의미이고, 식 (A-1)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물을 사용해도 되고, 공지의 화합물로부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸) 등을 들 수 있다)

제1 공정

식 (A-1)로 표시되는 화합물을 할로겐화하여, 식 (A-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), 포화 탄화수소류(예, 시클로헥산, 헥산 등), 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 케톤류(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등), 물 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등)을 사용할 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.

염기를 사용해도 되지만, 사용하지 않아도 된다. 염기로서 바람직하게는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 아미드(예, 리튬헥사메틸디실라지드 등) 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.

-78 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.

할로겐화제로서는, I₂, Br₂, NIS(N-요오도숙신이미드), NBS(N-브로모숙신이미드) 또는 NCS(N-클로로숙신이미드)를 사용하면 된다.

제2 공정

식 (A-2)로 표시되는 화합물로부터, 식 (A-3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.

염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다.

바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 나트륨, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등) 또는 피리딘 등을 사용하면 된다.

0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.

제3 공정

식 (A-3)으로 표시되는 화합물과, 식: H-O-X로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (A-4)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

식: H-O-X로 표시되는 화합물로서는, 예를 들어 페놀, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.

반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.

염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.

더욱 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 사용하면 된다.

0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.

(Hal이 브롬 또는 요오드인 경우)

울만 반응으로서 알려져 있는 반응 조건을 사용하여 행할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 사용하면 된다.

촉매로서는, 요오드화구리를 사용하면 된다.

실온 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.

제4 공정

식 (A-4)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 할로겐화탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 들 수 있다.

반응은, 염산, TFA(트리플루오로아세트산) 또는 TBAF(테트라부틸암모늄플루오라이드) 등의 존재 하에서, 0 내지 100℃에서 0.5 내지 168시간 반응시키면 된다.

치환기 R¹, R², R³ 및 R⁴의 도입은, 상기 제1 내지 제4 공정의 어느 공정에서든 행할 수 있다.

예를 들어, 치환기 R²는, 이하와 같이 하여 도입할 수 있다.

(식 중 각 기호는 상기와 동일한 의미이고, 식 (A-5)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물을 사용해도 되고, 공지의 화합물로부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸) 등을 들 수 있다)

제5 공정

식 (A-5)로 표시되는 화합물과, 식: R²-B(OH)₂로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시켜, 식 (A-6)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 또한, 식: R²-B(OH)₂로 표시되는 화합물에 대해서는, 보론산에스테르를 사용해도 된다.

용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등) 또는 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)을 사용하면 된다.

염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등)을 사용하면 된다.

반응은, 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(dba)₂ 등)와 포스핀 배위자(예: PPh₃, BINAP 등)의 존재 하에서, 사용하는 용매가 환류하는 온도에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.

마이크로웨이브를 사용하여 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 1시간 반응시키면 된다.

식: R²-B(OH)₂로 표시되는 화합물로서는, 예를 들어 페닐보론산 등을 들 수 있다.

식 (A-6)으로 표시되는 화합물 중 치환기 R²가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시인 화합물은, 식 (A-5)로 표시되는 화합물의 할로겐기를 보론산에스테르 경유로 수산기로 변환하고, 또한 미츠노부 반응 또는 각종 할라이드를 사용한 알킬화 반응에 의해 합성할 수 있다.

보론산에스테르로서는, 예를 들어 피나콜보론산에스테르 등을 들 수 있다.

식 (A-2)로 표시되는 화합물은, 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.

(식 중 각 기호는 상기와 동일한 의미이고, 식 (A-7)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물을 사용해도 되고, 공지의 화합물로부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐을 의미한다)

제6 공정

식 (A-7)로 표시되는 화합물과, 할로겐화제를 반응시켜, 식 (A-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있지만, 사용하지 않아도 된다.

할로겐화제로서는, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐, 술푸릴클로라이드 또는 디클로로트리페닐포스포란 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴클로라이드 또는 염화티오닐이다.

0℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.

본 발명 화합물의 각종 치환기는, (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS 등을 참고로 하여, 도입할 수 있다.

본 발명 화합물은, 우수한 AMPK 활성화 작용을 갖는다. 따라서, AMPK가 관여하는 질환, 특히 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 특히, 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군 및 비만의 치료 또는 예방에 있어서는 유용하다.

본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로든 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.

경구 투여는 통상법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제, 팅크제 등) 등의 통상 사용되고 있는 어느 제형으로 제조하여 투여해도 된다. 여기서, 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 츄어블정 또는 구강 내 붕해정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제이어도 된다.

비경구 투여는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 사용되는 어느 제형으로든 적합하게 투여할 수 있다. 여기서, 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀젼이어도 된다.

본 발명 화합물의 유효량으로 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또한, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경함으로써, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은, 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일 내지 23개월, 2세 내지 11세 또는 12세 내지 16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 뒤 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05 내지 100㎎/㎏/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005 내지 10㎎/㎏/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 1㎎/㎏/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여하면 된다.

본 발명 화합물은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, 인슐린 분비 촉진약(예를 들어, 술포닐요소(SU)약), 속효형 인슐린 분비 촉진약(예를 들어, 페닐알라닌 유도체약), 포도당 흡수 저해약(예를 들어, α 글루코시다아제 저해약(αGI약)), 인슐린 저항성 개선약(예를 들어, 비구아나이드계 약제(BG약), 티아졸리딘계 유도체(TZD약)), 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV(DPP-IV) 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT1) 저해약, 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT2) 저해약 등(이하, 병용 약제라고 약기한다)과 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 되고, 양쪽 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.

병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다.

이하에 실시예를 기재하고, 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

본 발명 화합물 및 그의 중간체의 NMR 스펙트럼 데이터를 나타냈다. 각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400㎒에서 행하고, CDCl₃, 중메탄올(MeOD) 또는 디메틸술폭시드(d6-DMSO)를 사용하여 측정했다.

LC/MS는 이하의 조건에서 측정했다.

(방법 A)

칼럼: 액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18(1.7㎛ i.d. 2.1×50㎜)(워터스(Waters))

유속: 0.8mL/분

UV 검출 파장: 254㎚

이동상: [A]는 0.1％ 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액

구배: 3.5분간 5％-100％ 용매 [B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지했다.

(방법 B)

칼럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(2.2㎛, i.d. 50×3.0㎜)(시마즈(Shimadzu))

유속: 1.6mL/분

UV 검출 파장: 254㎚

구배: 3분간 10％-100％ 용매 [B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지했다.

(방법 C)

칼럼: 액퀴티 UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7㎛ i.d. 2.1×50㎜)(워터스)

유속: 0.55mL/분

UV 검출 파장: 254㎚

구배: 3분간 5％-100％ 용매 [B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지했다.

또한, 실시예 중의 각 용어의 의미는 이하와 같다.

CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸

DMF: N,N-디메틸포름아미드

THF: 테트라히드로푸란

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐

POCl₃: 옥시염화인

PdCl₂(dtbpf): 1,1'-비스(디t부틸포스피노)페로센디클로로팔라듐

NCS: N-클로로숙신이미드

NBS: N-브로모숙신이미드

NIS: N-요오도숙신이미드

TFA: 트리플루오로아세트산

TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드

DIAD: 아조디카르복실산디이소프로필

UHP: 요소·과산화수소

mCPBA: 메타클로로과벤조산

HMPA: 헥사메틸인산트리아미드

DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘

MTBE: 메틸tert-부틸에테르

TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 자유 라디칼

MS4A: 분자체 4A

TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민

NFSI: N-플루오로벤젠술폰이미드

RuPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로라이드디클로로메탄 부가물

NMO: 4-메틸모르폴린N-옥시드

DMSO: 디메틸술폭시드

TBSCl: tert-부틸디메틸실릴클로라이드

X-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

DME: 1,2-디메톡시에탄

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

EDC·HCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트

실시예 1

화합물 1(1.70g, 8.81mmol)을 DMF(17mL)에 용해 후, t-부틸에틸말로네이트(3.34ml, 17.62mmol)를 첨가하고, 빙욕에서 냉각했다. 거기에 60％ NaH(705㎎, 17.62mmol)를 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액을 빙욕에서 냉각한 후에 2㏖/L의 염산 수용액(10ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 그 후, 유기층을 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 2(2.69g, 88.8％)를 얻었다.

화합물 2; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H, t, J=7.2㎐), 1.49(9H, s), 4.25-4.36(2H, m), 5.38(1H, s), 8.46(1H, s), 8.77(1H, s).

화합물 2(1.00g, 2.90mmol)를 클로로포름(5mL) 및 트리플루오로아세트산(5ml)에 용해하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액으로 중화했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 일부(500㎎)를 디클로로메탄(5ml)에 용해하고, UHP(385㎎, 4.09mmol) 및 트리플루오로아세트산의 무수물(0.383ml, 2.72mmol)을 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 포화의 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름에 의해 추출을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 3(0.417g, 76.4％)을 얻었다.

화합물 3; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.28(3H, t, J=7.2㎐), 4.21(2H, q, J=6.9㎐), 4.36(2H, s), 7.89(1H, s), 8.50(1H, s).

화합물 3(400㎎, 1.53mmol)에 옥시염화인(4ml) 및 테트라부틸암모늄클로라이드(427㎎, 1.53mmol)를 첨가하고, 70℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 얼음을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 4(210㎎, 49.2％)를 얻었다.

화합물 4; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.27(3H, t, J=6.9㎐), 4.19(2H, q, J=6.9㎐), 4.28(2H, s), 8.54(1H, s).

실시예 2

2,6-디플루오로페닐메탄올(14.202g, 99mmol)을 DMF(50ml)에 희석하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 NaH(3.58g, 90mmol)를 첨가하고, 0℃에서 3분간 교반을 행한 후, 실온 교반을 행했다. 반응액에 DMF(10ml)에 용해한 화합물 4(5000㎎, 17.92mmol)를 첨가하고, 실온 교반을 더 행했다. 반응액을 냉각하고, 2㏖/L의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 유기층을 수세하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 5(4.9053g, 70.8％)를 얻었다.

화합물 5; 방법 B

LC/MS 체류 시간(retention time)=2.49분(min).

MS(ESI) m/z=386.95(M+H)+.

화합물 5(4800㎎, 12.41mmol)를 THF(25ml) 및 메탄올(25ml)에 용해하고, 물(12.5ml)에 용해한 염화암모늄(3319㎎, 62.1mmol)을 첨가했다. 60℃로 승온하고, 철 분말(3466㎎, 62.1mmol)을 첨가하고, 60℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸 및 포화의 식염수를 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과한 후, 또한 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(45ml) 및 아세트산(3.55ml, 62.1mmol)을 첨가하고, 80 내지 90℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 현탁물을 여과 취출함으로써 화합물 6(3.0626g, 79.4％)을 얻었다.

화합물 6; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.81분.

MS(ESI) m/z=311.95(M+H)+.

화합물 6(2500㎎, 8.05mmol)에 1,2-디클로로에탄(25ml), 옥시염화인(1.495ml, 16.09mmol) 및 피리딘(976ml, 12.07㎛ol)을 첨가하고, 70℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 얼음을 첨가하여 미반응의 옥시염화인을 처리하고, 아세트산에틸에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 DMF(30ml)를 첨가하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 NaH(483㎎, 12.08mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(1.713ml, 9.66mmol)를 첨가하고, 실온 교반을 행했다. 반응 도중에 빙냉 하에서, 60％Wt의 NaH(241㎎, 6.04mmol)를 2회 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(514μl, 2.89mmol)를 3회 첨가했다. 반응 종료 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 유기층을 수세하고, 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 7(2.153g, 58.2％)을 얻었다.

화합물 7; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.19분.

MS(ESI) m/z=459.15(M+H)+.

화합물 7(250㎎, 0.544mmol)에 DMF(2.5ml) 및 NIS(147㎎, 0.653mmol)를 첨가하고, 실온으로부터 70℃로 승온하고, 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 8(226㎎)을 얻었다.

화합물 8; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.30분.

MS(ESI) m/z=585.15(M+H)+.

화합물 8(119㎎, 0.203mmol)에 DMF(1.5ml), 트리에틸아민(141μl, 1.017mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(28.5㎎, 0.041mmol) 및 물(1.0ml)을 첨가했다. 반응액을 일산화탄소 분위기 하에서, 80℃에서 가열 교반했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 9(105㎎)를 얻었다.

화합물 9; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.81분.

MS(ESI) m/z=503.10(M+H)+.

화합물 9(100㎎, 0.199mmol)에 THF(1ml)를 첨가하고, 빙냉 하에서 CDI(64.4㎎, 0.397mmol)를 더 첨가했다. 실온에서 교반을 행한 후, 반응액을 빙냉 하에서 28％의 암모니아 수용액(2ml)에 첨가하고, 0℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화의 식염수로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거함으로써 화합물 10(116㎎)을 얻었다.

화합물 10; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.70분.

MS(ESI) m/z=502.10(M+H)+.

화합물 10(91㎎, 0.181mmol)에 1,4-디옥산(1ml) 및 버제스 시약(Burgess reagent)(216㎎, 0.905mmol)을 첨가하고, 80℃ 내지 100℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화의 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 처리를 행하고, 또한 포화의 식염수로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 11(32.2㎎, 36.7％)을 얻었다.

화합물 11; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.02분.

MS(ESI) m/z=485.95(M+H)+.

화합물 12(83㎎, 0.318mmol)을 DMF(0.5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 NaH(11.56㎎, 0.289mmol)를 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반을 행했다. 그 후, 화합물 11(28㎎, 0.058mmol)을 DMF(1ml)에 용해한 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 0℃에서 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 수세를 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TFA(2ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-1-1)(16㎎, 59.7％)을 얻었다.

화합물 (I-1-1); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.85분.

MS(ESI) m/z=464.0(M+H)+.

실시예 3

화합물 6과 마찬가지의 방법으로, 화합물 4로부터 화합물 13을 합성했다.

화합물 13; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.21분.

MS(ESI) m/z=202.85(M+H)+.

화합물 7과 마찬가지의 방법으로, 화합물 13으로부터 화합물 14를 합성했다.

화합물 14; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.98분.

MS(ESI) m/z=352.65(M+H)+.

화합물 14(325㎎, 0.924mmol) 및 이소만니드(1350㎎, 9.24mmol)에 DMF(3.0ml)를 첨가하고, 60％Wt의 NaH(111㎎, 2.77mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 그 후 120℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 1㏖/L의 염산 수용액 및 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 15(285㎎, 66.8％)를 얻었다.

화합물 15; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.40분.

MS(ESI) m/z=461.05(M+H)+.

화합물 15(100㎎, 0.217mmol)에, 톨루엔(1.0ml), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.163ml, 0.325mmol), PdCl₂(dtbpf)(28.3㎎, 0.043mmol) 및 화합물 16(106㎎, 0.325mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액에 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매를 첨가하고, 포화의 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 17(51.8㎎, 38.3％)을 얻었다.

화합물 17; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.35분.

MS(ESI) m/z=624.20(M+H)+.

화합물 17(51㎎, 0.082mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-1-2)(21㎎, 52.0％)를 얻었다.

화합물 (I-1-2); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.29분.

MS(ESI) m/z=494.15(M+H)+.

실시예 4

화합물 11과 마찬가지의 방법으로, 화합물 14로부터 화합물 18을 합성했다.

화합물 18; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.84분.

MS(ESI) m/z=376.10(M+H)+.

화합물 18(975㎎, 2.59mmol)을 DMF(9.75ml)에 용해하고, 화합물 12(876㎎, 3.36mmol)를 첨가한 후, 빙냉 하에서 60％Wt의 NaH(135㎎, 3.36mmol)를 첨가하고, 0℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 포화의 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 19(1.282g, 82.5％)를 얻었다.

화합물 19; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.24분.

MS(ESI) m/z=600.10(M+H)+.

실시예 5

X-Phos(15.87㎎, 0.033mmol) 및 Pd₂(dba)₃(15.24㎎, 0.017mmol)에 톨루엔(1ml)을 첨가하고, 화합물 19(100㎎, 0.166mmol), 6-디플루오로페닐메탄아민(23.89μl, 0.200mmol) 및 나트륨tert-부톡시드(32.0㎎, 0.333mmol)를 더 첨가하고, 80℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 포화의 식염수를 첨가하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 20(16㎎, 13.6％)을 얻었다.

화합물 20; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.33분.

MS(ESI) m/z=707.25(M+H)+.

화합물 20(15㎎, 0.021mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-1-3)(6㎎, 61.1％)을 얻었다.

화합물 (I-1-3); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.79분.

MS(ESI) m/z=463.30(M+H)+.

실시예 6

화합물 4와 마찬가지의 방법으로, 화합물 21로부터 화합물 22를 합성했다.

화합물 22; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.10분.

MS(ESI) m/z=368.80(M-H)-.

화합물 6과 마찬가지의 방법으로, 화합물 22로부터 화합물 23을 합성했다.

화합물 23; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.29분.

MS(ESI) m/z=292.80(M-H)-.

화합물 7과 마찬가지의 방법으로, 화합물 23으로부터 화합물 24를 합성했다.

화합물 24; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.02분.

MS(ESI) m/z=444.95(M+H)+.

화합물 24(500㎎, 1.128mmol) 및 이소만니드(1649㎎, 11.28mmol)에 DMF(2.5ml)를 첨가하고, 60％Wt의 NaH(135㎎, 3.38mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 그 후 120℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액에 물 및 2㏖/L의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거함으로써 화합물 25(658㎎)를 얻었다.

화합물 25; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.44분.

MS(ESI) m/z=553.00(M+H)+.

화합물 25(1.128mmol) 및 이미다졸(115㎎, 1.692mmol)에 DMF(5ml)를 첨가하고, tert-부틸디메틸클로로실란(425㎎, 2.82mmol)을 첨가하여 실온 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물을 첨가하여 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 26(586.3㎎, 77.9％)을 얻었다.

화합물 26; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.37분.

MS(ESI) m/z=667.30(M+H)+.

화합물 9와 마찬가지의 방법으로, 화합물 26으로부터 화합물 27을 합성했다.

화합물 27; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.87분.

MS(ESI) m/z=585.25(M+H)+.

화합물 27(350㎎, 0.589mmol)을 THF(3.5ml)에 용해하고, CDI(145㎎, 0.897mmol)를 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응액을 빙냉 하에서 28％의 암모니아 수용액(4ml)에 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 식염수로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 피리딘(3.5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 무수물(169μl, 1.196mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 도중에, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 무수물(42μl, 0.299mmol)을 추가하고, 실온에서 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물을 첨가하여 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 28(223㎎, 65.9％)을 얻었다.

화합물 28; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.16분.

MS(ESI) m/z=566.20(M+H)+.

화합물 28(60㎎, 0.106mmol)에, 1,4-디옥산(0.6ml) 및 PdCl₂(dtbpf)(13.81㎎, 0.021mmol), 화합물 29(43.9㎎, 0.212mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.106ml, 0.212mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 135℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액에 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매를 첨가하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 30(41.1㎎, 56.0％)을 얻었다.

화합물 30; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.05분.

MS(ESI) m/z=693.20(M+H)+.

화합물 30(41㎎, 0.059mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-1-4)(19.2㎎, 72.4％)를 얻었다.

화합물 (I-1-4); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.05분.

MS(ESI) m/z=449.40(M+H)+.

실시예 7

화합물 15(500㎎, 1.084mmol)를 DMF(5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 NCS(159㎎, 1.192mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층의 수세 및 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 31(429.5㎎, 79.9％)을 얻었다.

화합물 31; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.58분.

MS(ESI) m/z=496.95(M+H)+.

화합물 31(150㎎, 0.217mmol)에, 톨루엔(1.5ml), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.190ml, 0.380mmol), PdCl₂(dtbpf)(33.0㎎, 0.051mmol) 및 화합물 16(124㎎, 0.380mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액에 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매를 첨가하고, 포화의 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 32(46㎎, 24.1％)를 얻었다.

화합물 32; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.20분.

MS(ESI) m/z=658.15(M+H)+.

화합물 (I-1-4)와 마찬가지의 방법으로, 화합물 32로부터 화합물 (I-1-5)를 합성했다.

화합물 (I-1-5); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.70분.

MS(ESI) m/z=528.05(M+H)+.

실시예 8

화합물 25와 마찬가지의 방법으로, 화합물 33으로부터 화합물 34를 합성했다.

화합물 34; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.26분.

MS(ESI) m/z=445.00(M+H)+.

화합물 32와 마찬가지의 방법으로, 화합물 34로부터 화합물 36을 합성했다.

화합물 36; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.42분.

MS(ESI) m/z=605.15(M+H)+.

화합물 (I-1-4)와 마찬가지의 방법으로, 화합물 36으로부터 화합물 (I-1-6)을 합성했다.

화합물 (I-1-6); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.43분.

MS(ESI) m/z=475.15(M+H)+.

실시예 9

화합물 19(40㎎, 0.067mmol)의 1,4-디옥산(0.4mL) 용액에, 화합물 37(15.8㎎, 0.080mmol), PdCl₂(dtbpf)₂(8.7㎎, 0.013mmol), 탄산칼륨(11.04㎎, 0.080mmol)을 순차 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 60℃에서 60분 가열 교반을 행했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 추출 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 38(37.6㎎, 0.052mmol, 78.6％)을 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 38; 방법 A

LC/MS 체류 시간=3.81분.

MS(ESI) m/z=718.3(M+H)+.

화합물 38(37.6㎎, 0.052mmol)의 디클로로메탄(0.38mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.36mL, 4.71mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 중조 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 추출 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (I-1-7)(12.7㎎, 0.052mmol, 51.2％)을 담황 백색 고체로서 얻었다.

화합물 (I-1-7); ¹H-NMR(DMSO-d6)δ:3.78(t, J=8.0Hz, 1H), 4.01(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.11(brd, J=4.0Hz, 2H), 4.34(t, J=4.0Hz, 1H), 4.91(t, J=4.0Hz, 1H), 5.09(d, J=8.0Hz, 1H), 5.41(brs, 1H), 7.39-7.43(m, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.75-7.84(m, 7H).

방법 A

LC/MS 체류 시간=2.23분.

MS(ESI) m/z=474.1(M+H)+.

실시예 10

화합물 39(4.52g, 12.7mmol)의 염화메틸렌(45ml) 용액에, 염화벤조일(4.42ml, 38.0mmol), 트리에틸아민(5.62ml, 40.6mmol) 및 DMAP(0.310g, 2.54mmol)를 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 THF(45ml)에 용해하고, TBAF의 THF 용액(1㏖/L solution, 25.4mL, 25.4mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조(粗)생성물(86g)을 그대로 다음 반응에 사용했다. 상기 조생성물(2.86g)의 염화메틸렌(30ml) 용액에, 염화트리틸(5.38g, 19.3mmol), 트리에틸아민(3.57ml, 25.7mmol) 및 DMAP(0.157g, 1.29mmol)를 실온 하에서 순차 첨가하고, 그대로 2시간 교반했다. 반응액을 농축한 잔사에 MeOH(30ml)를 첨가한 후, 2㏖/L의 수산화나트륨 수용액(19.3ml, 38.6mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거 후, 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 40(2.76g, 7.67mmol, 60％ in 4steps)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 40; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.77-1.80(m, 1H), 2.21-2.24(m, 1H), 3.06(dd, J=10.3, 3.3Hz, 1H), 3.40(d, J=10.0Hz, 1H), 3.57(dd, J=10.2, 2.9Hz, 1H), 3.71(dd, J=9.4, 3.4Hz, 1H), 4.00(d, J=9.3Hz, 1H), 4.12-4.17(m, 1H), 4.32(t, J=4.5Hz, 1H), 7.24-7.25(m, 3H), 7.30-7.33(m, 6H), 7.45-7.46(m, 6H).

실시예 11

화합물 41(3.50g, 9.81mmol) 및 브롬화벤질(2.69g, 15.7mmol)의 THF(35ml) 용액에, KOt-Bu(1.43g, 12.8mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 그대로 2시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, MTBE로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 42(3.28g, 7.34mmol, 75％)를 황색 액체로서 얻었다.

화합물 42; LC-MS: m/z=357 [M+H]+

화합물 42(3.28g, 7.34mmol)의 THF(33ml) 용액에, TBAF의 THF 용액(1㏖/L solution, 8.82ml, 8.82mmol)을 실온 하에서 첨가하고, 그대로 3시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 43(1.28g, 6.16mmol, 84％)을 무색 액체로서 얻었다.

화합물 43; LC-MS: m/z=209 [M+H]+

화합물 43(1.28g, 6.16mmol)의 염화메틸렌(25ml) 용액에 물(12.5ml)을 첨가하고, PhI(OAc)₂(4.36g, 13.5mmol) 및 TEMPO(0.192g, 1.23mmol)을 실온 하에서 순차 첨가하고 그대로 3시간 교반했다. 반응액을 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 ?칭 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 44(1.06g, 4.77mmol, 78％)를 황색 액체로서 얻었다.

화합물 44; LC-MS: m/z=223 [M+H]+

화합물 44(1.20g, 5.40mmol)의 메탄올(24ml) 용액에 염화티오닐(1.60g, 13.5mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 45(1.20g, 5.08mmol, 94％)를 황색 액체로서 얻었다.

화합물 45; LC-MS: m/z=237 [M+H]+

화합물 45(1.00g, 4.24mmol)의 THF(20ml) 용액에, 브롬화메틸마그네슘(3㏖/L solution in 2-Me-THF, 7.06ml, 21.2mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온 하에서 4시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 46(802㎎, 3.39mmol, 80％)을 황색 액체로서 얻었다.

화합물 46; LC-MS: m/z=146 [M-90]+

화합물 46(802㎎, 3.39mmol)의 MeOH(16ml) 및 아세트산에틸(16ml) 용액에, Pd/C(10％, 802㎎)를 첨가하고, 수소 가스 분위기 하에서, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 여과 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 화합물 47(442㎎, 3.02mmol, 89％)을 황색 액체로서 얻었다.

화합물 47; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.99-1.94(m, 1H), 2.23-2.16(m, 1H), 3.70(dd, J=3.6, 10.0Hz, 1H), 3.81(dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H), 3.94(d, J=9.2Hz, 1H), 4.33(t, J=4.4Hz, 1H).

실시예 12

화합물 48(4.62g, 26.5mmol)의 염화메틸렌(69ml) 용액에, 모르폴린(4.62ml, 53.0mmol), 트리에틸아민(7.35ml, 53.0mmol), MS4A(6.00g) 및 Cu(OAc)₂(7.22g, 39.7mmol)를 실온 하에서 순차 첨가하고, 그대로 2일간 교반했다. 반응액을 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 49(971㎎, 4.50mmol, 17％)를 황색 액체로서 얻었다.

화합물 49; 1H-NMR(CDCl₃)δ:3.15-3.16(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 6.44-6.47(m, 1H), 6.56-6.58(m, 1H), 6.65(s, 1H).

화합물 49(750㎎, 3.48mmol)의 아세토니트릴(7.5ml) 용액에, NBS(681㎎, 3.83mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 50(960㎎, 3.26mmol, 94％)을 무색 액체로서 얻었다.

화합물 50; 1H-NMR(CDCl₃)δ:3.13-3.15(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.78-6.78(m, 1H).

화합물 50(960㎎, 3.26mmol)의 THF(19ml) 용액에, n-BuLi(1.65M solution in Hexane, 2.17ml, 3.59mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 반응액에 화합물 51(0.988ml, 4.89mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 1.5시간에 걸쳐 서서히 실온까지 승온하고, 그대로 밤새 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 52(512㎎, 1.50mmol, 44％)를 백색 고체로서 얻었다.

화합물 52; 1H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(s, 13H), 3.16-3.17(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 6.38-6.41(m, 1H), 6.63-6.63(m, 1H).

실시예 13

화합물 53(800㎎, 3.08mmol)에 1,4-디옥산(10ml), 화합물 54(937㎎, 3.69mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(251㎎, 0.308mmol) 및 아세트산칼륨(906㎎, 9.23mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해 130℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 55(771㎎, 81.6％)를 얻었다.

실시예 14

화합물 14(1000㎎, 2.84mmol) 및 화합물 56(827㎎, 9.38mmol)을 DMF(5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 NaH(341㎎, 8.53mmol)를 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반을 행했다. 그 후, 화합물 11(28㎎, 0.058mmol)을 DMF(1ml)에 용해한 용액을 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온 교반을 행했다. 반응 종료 후에 2㏖/L의 염산 수용액으로 중화를 행하고, 아세트산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화를 행함으로써 화합물 57(594㎎, 51.8％)을 얻었다.

화합물 57; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.90분.

MS(ESI) m/z=403.10(M+H)+.

화합물 32와 마찬가지의 방법으로, 화합물 57로부터 화합물 59를 얻었다.

화합물 59; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.12분.

MS(ESI) m/z=597.20(M+H)+.

화합물 59(110㎎, 0.184mmol)를 THF(1ml) 및 메탄올(1ml)에 용해시켜, 2㏖/L의 수산화나트륨 수용액(0.5ml)을 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 2㏖/L의 염산 수용액으로 중화를 행하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하고 후처리를 행했다. 2㏖/L의 염산 수용액에 의해 중화를 행하고, 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-1-8)(20.8㎎, 25.7％)을 얻었다.

화합물 (I-1-8); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.56분.

MS(ESI) m/z=439.15(M+H)+.

실시예 15

화합물 7 내지 화합물 10과 마찬가지의 방법으로, 화합물 60으로부터 화합물 61을 합성했다.

화합물 61; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.40분.

MS(ESI) m/z=378.20(M+H)+.

화합물 61(149㎎, 0.395mmol)을 피리딘(0.5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 무수물(84μl, 0.593mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 도중에, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 무수물(84μl, 0.593mmol)을 추가하고, 실온에서 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물을 첨가하여 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 62(121.2㎎, 85.2％)를 얻었다.

화합물 62; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.74분.

MS(ESI) m/z=360.00(M+H)+.

화합물 62(115㎎, 0.319mmol) 및 화합물 12(125㎎, 0.479mmol)를 DMF(1.0ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 수소화나트륨(15.3㎎, 0.383mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 식염수를 첨가하여 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 63(246.9㎎)을 얻었다.

화합물 63; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.24분.

MS(ESI) m/z=584.15(M+H)+.

화합물 63(0.045mmol 상당)에, 1,4-디옥산(0.5ml), PdCl₂(dtbpf)(5.8㎎, 0.0089mmol), 화합물 29(18.6㎎, 0.090mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(44.9μl, 0.090mmol)을 첨가하고, 110℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 64(8.7㎎, 27.2％)를 얻었다.

화합물 64; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.32분.

MS(ESI) m/z=711.30(M+H)+.

화합물 64(8.7㎎, 0.012mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-1)(4.6㎎, 80.6％)을 얻었다.

화합물 (I-2-1); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.52분.

MS(ESI) m/z=467.15(M+H)+.

실시예 16

화합물 26(250㎎, 0.375mmol) 및 요오드화구리(214㎎, 1.124mmol)에 DMF(2.5ml)를 첨가하고, 불화칼륨(65.3㎎, 1.124mmol) 및 (트리메틸실릴)트리플루오로메탄(179μl, 1.124mmol)을 더 첨가하고, 밀폐 용기로 100℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트로 여과를 행했다. 얻어진 여과액에 물을 첨가하고, 다시 셀라이트 여과를 행했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 65(87㎎, 38.1％)를 얻었다.

화합물 65; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.33분.

MS(ESI) m/z=609.15(M+H)+.

화합물 65(50㎎, 0.082mmol)에, 1,4-디옥산(0.5ml), PdCl₂(dtbpf)(10.7㎎, 0.016mmol), 화합물 29(34.0㎎, 0.164mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(82μl, 0.164mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 135℃에서 가열 교반을 행했다. 또한 초기의 첨가량과 동일한 양의 PdCl₂(dtbpf), 화합물 29 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 황산마그네슘으로 건조 후, 여과를 행하고, 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 세정하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 66(47.6㎎, 78.8％)을 얻었다.

화합물 66; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.19분.

MS(ESI) m/z=736.25(M+H)+.

화합물 66(47㎎, 0.064mmol)에 TFA(2ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-2)(26.7㎎, 85.1％)를 얻었다.

화합물 (I-2-2); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.11분.

MS(ESI) m/z=492.15(M+H)+.

실시예 17

화합물 67(380㎎, 0.646mmol) 및 이미다졸(66㎎, 0.969mmol)을 DMF(4ml)에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(195㎎, 1.292mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 68(381.5㎎, 84.1％)을 얻었다.

화합물 68; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.12분.

MS(ESI) m/z=702.25(M+H)+.

화합물 68(100㎎, 0.142mmol)을 THF(1ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(23.6μl, 0.157mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(98μl, 0.157mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 5분 후에 NFSI(67.3㎎, 0.214mmol)를 THF(0.5ml)에 용해한 것을 첨가하고, 교반을 더 행했다. 반응액에 포화의 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 69(50.5㎎, 49.2％)를 얻었다.

화합물 69; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.39분.

MS(ESI) m/z=720.55(M+H)+.

화합물 69(50㎎, 0.069mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제를 행함으로써 화합물 (I-2-3)(13.5㎎, 40.9％)을 얻었다.

화합물 (I-2-3); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.26분.

MS(ESI) m/z=476.15(M+H)+.

실시예 18

화합물 68(100㎎, 0.142mmol)을 THF(1ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(70.8μl, 0.471mmol), n-부틸리튬의 헥산 용액(784μl, 1.256mmol) 및 헥사클로로에탄(404.8㎎, 1.712mmol)을 THF에 용해한 것을 첨가하고, 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 포화의 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 70(79.8㎎, 76.1％)을 얻었다.

화합물 70; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.47분.

MS(ESI) m/z=736.20(M+H)+.

화합물 70(79㎎, 0.107mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제를 행함으로써 화합물 (I-2-4)(3.4㎎, 6.4％)를 얻었다.

화합물 (I-2-4); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.36분.

MS(ESI) m/z=492.05(M+H)+.

실시예 19

화합물 67 내지 화합물 68과 마찬가지의 방법으로, 화합물 15로부터 화합물 71을 합성했다.

화합물 71; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.34min.

MS(ESI) m/z=576.80(M+H)+.

화합물 71(100㎎, 0.174mmol)을 THF(1ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(39.3μl, 0.261mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(163μl, 0.261mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 15분 후에 요오드화메틸(21.7μl, 0.347mmol)을 THF(0.1ml)에 용해한 것을 첨가하고, 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 포화의 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 72(88.8㎎, 86.7％)를 얻었다.

화합물 72; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.46분.

MS(ESI) m/z=589.25(M+H)+.

화합물 72(85㎎, 0.144mmol)에, 1,4-디옥산(0.5ml), PdCl₂(dtbpf)(18.8㎎, 0.029mmol), 화합물 29(38.8㎎, 0.187mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(94μl, 0.187mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 145℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 황산마그네슘으로 건조 후, 여과를 행하고, 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 세정하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 73(43.7㎎, 42.3％)을 얻었다.

화합물 73; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.93분.

MS(ESI) m/z=716.20(M+H)+.

화합물 73(43㎎, 0.060mmol)에 TFA(2ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-5)(21.0㎎, 74.1％)를 얻었다.

화합물 (I-2-5); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.18분.

MS(ESI) m/z=472.15(M+H)+.

실시예 20

화합물 71(100㎎, 0.174mmol)을 THF(1ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(28.8μl, 0.191mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(119μl, 0.191mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 15분 후에 메탄올-d4(750μl)를 첨가하고, 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거함으로써 화합물 74(97.6㎎, 97.4％)를 조생성물로서 얻었다.

화합물 74; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.35분.

MS(ESI) m/z=576.90(M+H)+.

화합물 72 내지 화합물 (I-2-5)와 마찬가지의 방법으로, 화합물 74로부터 화합물 (I-2-6)을 합성했다.

화합물 (I-2-6); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.09min.

MS(ESI) m/z=459.05(M+H)+.

실시예 21

화합물 68(400㎎, 0.569mmol)을 THF(4ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(284μl, 1.879mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(1174μl, 1.879mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 15분 후에 반응액에 이산화탄소를 불어 넣고, 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 포화의 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 75(272㎎, 64.0％)를 얻었다.

화합물 75; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.52분.

MS(ESI) m/z=746.30(M+H)+.

화합물 75(270㎎, 0.362mmol)를 THF(3ml)에 용해하고, CDI(292.5㎎, 1.8075mmol)를 첨가하여 50℃에서 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축함으로써 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 DMF(2ml)에 용해하고, CDI(409.5㎎, 2.5305mmol)를 첨가하여 110℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용액으로 추출을 행했다. 반응 종료 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용액으로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 THF(2ml)에 용해하고, 28％의 암모니아수(2ml)를 첨가하고, 밀폐 용기로 실온으로부터 서서히 승온해 가다가, 최종적으로는 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 110℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 76(84.7㎎, 41.1％)을 얻었다.

화합물 76; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.74분.

MS(ESI) m/z=745.25(M+H)+.

화합물 76(35㎎, 0.047mmol)을 피리딘(3.5ml)에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물(13μl, 0.094mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 도중에, 트리플루오로아세트산 무수물(13μl, 0.094mmol)을 추가하고, 실온에서 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물을 첨가하여 세정했다. 얻어진 잔사에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-7)(17.3㎎, 76.2％)을 얻었다.

화합물 (I-2-7); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.58분.

MS(ESI) m/z=483.15(M+H)+.

실시예 22

화합물 71(1000㎎, 1.737mmol)을 THF(5ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(393μl, 2.61mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(1629μl, 2.61mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 30분 후에 반응액에 트리메틸실릴클로라이드(444μl, 3.47mmol)를 첨가하고, 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 1N의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 77(850㎎, 75.5％)을 얻었다.

화합물 77; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.57분.

MS(ESI) m/z=647.10(M+H)+.

화합물 77(678㎎, 1.047mmol)을 THF(5ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, TMEDA(237μl, 1.57mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(981μl, 1.57mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 25분 후에 반응액에 NFSI(660㎎, 2.093mmol)를 THF(1.5ml)에 용해한 용액을 첨가하고, 교반을 더 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 1N의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 그 후, 반응액에 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(2ml) 및 메탄올(2ml)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 얻어진 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 78(613㎎, 98.7％)을 얻었다.

화합물 78; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.38분.

MS(ESI) m/z=593.10(M+H)+.

화합물 72 내지 화합물 73과 마찬가지의 방법으로, 화합물 78로부터 화합물 79를 합성했다.

화합물 79; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.38min.

MS(ESI) m/z=720.55(M+H)+.

화합물 79(96㎎, 0.133mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제를 행함으로써 화합물 (I-2-8)(24.5㎎, 38.6％)을 얻었다.

화합물 (I-2-8); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.38분.

MS(ESI) m/z=476.10(M+H)+.

실시예 23

화합물 68(75㎎, 0.107mmol)을 DMF(1ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, NBS(20.9㎎, 0.117mmol)를 첨가하고, -78℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 1㏖/L의 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, 메탄올로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제를 행한 후, 역상 크로마토그래피로 정제를 더 행함으로써 화합물 (I-2-9)(21.5㎎, 37.4％)를 얻었다.

화합물 (I-2-9); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.54분.

MS(ESI) m/z=537.85(M+H)+.

실시예 24

화합물 77 내지 화합물 78과 마찬가지의 방법으로, 화합물 65로부터 화합물 80을 합성했다.

화합물 80; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.36분.

MS(ESI) m/z=628.20(M+H)+.

화합물 80 내지 화합물 (I-2-8)과 마찬가지의 방법으로, 화합물 80으로부터 화합물 (I-2-10)을 합성했다.

화합물 (I-2-10); 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.54분.

MS(ESI) m/z=510.35(M+H)+.

실시예 25

화합물 4(50㎎, 0.179mmol)에, 1,4-디옥산(0.5ml), 트리메틸실릴클로라이드(45.8μl, 0.358mmol) 및 요오드화나트륨(134㎎, 0.896mmol)을 첨가하고, 실온으로부터 승온하여 70℃에서 가열 교반을 행했다. 다음에 화합물 4(169㎎, 0.606mmol)를 마찬가지의 조건에서 반응을 행하고, 상기한 반응액과 합하여 아세트산에틸을 첨가한 후에 여과를 행하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 그 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 81(191㎎, 65.6％)을 얻었다.

화합물 81; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.17분.

MS(ESI) m/z=370.65(M+H)+.

화합물 5 내지 화합물 7과 마찬가지의 방법으로, 화합물 81로부터 화합물 82를 합성했다.

화합물 82; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.04분.

MS(ESI) m/z=444.90(M+H)+.

화합물 82(1000㎎, 2.256mmol) 및 이소만니드(3298㎎, 22.56mmol)에 DMF(5ml)를 첨가하고, 60％Wt의 NaH(271㎎, 6.77mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 그 후 130℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 1㏖/L의 염산 수용액 및 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 83(967.3㎎, 77.5％)을 얻었다.

화합물 83; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.44분.

MS(ESI) m/z=553.05(M+H)+.

실시예 26

화합물 19(30.0㎎, 0.050mmol)의 디옥산(0.3ml) 용액에, 화합물 84(33.0㎎, 0.100mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(5.8㎎, 5.0㎛ol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.070ml, 0.140mmol)을 실온 하에서 순차 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 계속하여 반응액에 화합물 85(0.052ml, 0.500mmol)를 실온 하에서 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 86(12.7㎎, 0.018mmol, 35％)을 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 86; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.20분.

MS(EI) m/z=722.15(M+H)+.

화합물 86(12.7㎎, 0.018mmol)의 디클로로메탄(0.4ml) 용액에, TFA(0.4ml, 5.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-11)(3.7㎎, 7.7㎛ol, 44％)을 얻었다.

화합물 (I-2-11); 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.60분.

MS(EI) m/z=478.00(M+H)+

실시예 27

화합물 83(200㎎, 0.362mmol) 및 화합물 87(155㎎, 0.724mmol)의 디옥산-물(10:1, 2.2ml) 용액에, 탄산세슘(354㎎, 1.09mmol), RuPhos(67.5㎎, 0.145mmol) 및 아세트산팔라듐(16.2㎎, 0.072mmol)을 실온 하에서 순차 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 145℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물의 분리가 곤란하여, 화합물 88을 포함하는 조생성물(33.1㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(33.1㎎)의 디클로로메탄(0.4ml) 용액에, TFA(0.4ml, 5.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 (I-2-12)(4.4㎎, 10.9㎛ol, 3％ in 2steps)를 얻었다.

화합물 (I-2-12); 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.45분.

MS(EI) m/z=402.95(M+H)+

실시예 28

화합물 89(1.00g, 4.04mmol)의 메탄올(20ml) 용액에, 수소화붕소나트륨(306㎎, 8.08mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 그대로 1시간 교반을 행했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 THF(20ml)에 용해하고, KOt-Bu(1.43g, 12.8mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 91(376㎎, 1.77mmol, 44％ in 2steps)을 황색 액체로서 얻었다. 화합물 91(100㎎, 0.469mmol)에 디옥산(1ml), 화합물 54(179㎎, 0.704mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(38.3㎎, 0.047mmol) 및 아세트산칼륨(184㎎, 1.88mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 92(104㎎, 0.400mmol, 85％)를 얻었다.

화합물 92; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(s, 12H), 2.61-2.65(m, 1H), 3.00-3.08(m, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 4.82-4.84(m, 1H), 5.83(t, J=7.5Hz, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 2H), 7.84(d, J=7.9Hz, 2H).

실시예 29

화합물 93(500㎎, 2.75mmol)의 메탄올(2.75ml) 용액에, 2-아미노에탄올(0.831ml, 13.7mmol) 및 탄산나트륨(582㎎, 5.49mmol)을 첨가하고, 80℃에서 13시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 화합물 94를 포함하는 조생성물(91.7㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다. 상기 조생성물(91.7㎎)의 디옥산(1ml) 용액에, 화합물 54(154㎎, 0.606mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(33㎎, 0.040mmol) 및 아세트산칼륨(159㎎, 1.62mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 화합물 95를 포함하는 조생성물(104.6㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

화합물 95; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.83분.

MS(EI) m/z=274.05(M+H)+

실시예 30

화합물 96(150㎎, 0.607mmol)에 디옥산(1.5ml), 화합물 54(231㎎, 0.910mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(49.6㎎, 0.061mmol) 및 아세트산칼륨(238㎎, 2.43mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 97(105㎎, 0.356mmol, 59％)을 얻었다.

화합물 97; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(s, 2H), 2.28(s, 3H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.35-7.39(m, 5H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(s, 1H).

실시예 31

화합물 98(300㎎, 1.51mmol)에 디옥산(3ml), 화합물 54(574㎎, 2.26mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(123㎎, 0.151mmol) 및 아세트산칼륨(592㎎, 6.03mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 99(268㎎, 1.09mmol, 72％)를 얻었다.

화합물 99; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(s, 12H), 5.11-5.12(m, 4H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.67-7.75(m, 2H).

실시예 32

화합물 100(630㎎, 2.63mmol)의 THF-물(2:1, 11.7ml) 용액에, NMO(812㎎, 6.03mmol) 및 K₂OsO₄(255㎎, 0.693mmol)를 실온 하에서 순차 첨가하고, 그대로 4시간 교반을 행했다. 반응액을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 101(180㎎, 0.659mmol, 25％) 및 화합물 102(190㎎, 0.696mmol, 26％)를 각각 황색 액체로서 얻었다.

화합물 101; ¹H-NMR(DMSO-D₆)δ:1.62-1.68(m, 1H), 1.87-1.90(m, 1H), 3.58-3.62(m, 3H), 3.94(s, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.69-4.72(m, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H).

화합물 102; ¹H-NMR(DMSO-D₆)δ:1.67-1.72(m, 2H), 3.54-3.58(m, 2H), 3.70-3.72(m, 1H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.29-4.32(m, 1H), 4.46(d, J=4.3Hz, 1H), 4.65(d, J=6.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.6Hz, 2H), 7.50(d, J=7.8Hz, 2H).

실시예 33

화합물 101(180㎎, 0.659mmol)의 아세톤(2ml) 용액에, 2,2-디메톡시프로판(0.440ml, 3.59mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(13.7㎎, 0.072mmol)을 실온 하에서 첨가하고, 그대로 밤새 교반을 행했다. 반응액을 감압 하에서 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 103(83.1㎎, 0.265mmol, 40％)을 무색 액체로서 얻었다.

화합물 103; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.93(ddd, J=15.3, 11.8, 3.8Hz, 1H), 2.30(ddd, J=15.1, 2.5, 2.5Hz, 1H), 3.54(dd, J=11.5, 9.3Hz, 1H), 4.05(dd, J=11.5, 6.5Hz, 1H), 4.22(ddd, J=9.3, 6.5, 6.5Hz, 1H), 4.44-4.45(m, 1H), 4.59(dd, J=11.8, 2.5Hz, 1H), 7.22(d, J=8.5Hz, 2H), 7.47(d, J=8.9Hz, 2H).

화합물 103(79.8㎎, 0.255mmol)에 디옥산(1.5ml), 화합물 54(97㎎, 0.382mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(20.8㎎, 0.025mmol) 및 아세트산칼륨(100㎎, 1.02mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3.5시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 104(59.1㎎, 0.164mmol, 64％)를 얻었다.

화합물 104; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.34(s, 12H), 1.55-1.57(m, 6H), 1.93-2.00(m, 1H), 2.32(dt, J=15.1, 2.4Hz, 1H), 3.55(dd, J=11.7, 9.4Hz, 1H), 4.07(dd, J=11.5, 6.5Hz, 1H), 4.23(dt, J=10.7, 4.6Hz, 1H), 4.44-4.45(m, 1H), 4.65(dd, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 7.79(d, J=8.0Hz, 2H).

실시예 34

화합물 102(190㎎, 0.696mmol)의 아세톤(2ml) 용액에, 2,2-디메톡시프로판(0.440ml, 3.59mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(13.7㎎, 0.072mmol)을 실온 하에서 첨가하고, 그대로 밤새 교반을 행했다. 반응액을 감압 하에서 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 105(68.3㎎, 0.218mmol, 31％)를 무색 액체로서 얻었다.

화합물 105; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.75(ddd, J=13.3, 11.8, 10.0Hz, 1H), 2.11(ddd, J=13.4, 7.0, 1.9Hz, 1H), 3.91(dd, J=13.6, 2.5Hz, 1H), 4.09-4.10(m, 1H), 4.20(dd, J=11.8, 1.5Hz, 1H), 4.36(ddd, J=10.0, 6.5, 5.3Hz, 1H), 4.47(d, J=13.8Hz, 1H), 7.23(d, J=8.3Hz, 2H), 7.45-7.48(m, 2H).

화합물 105(62.5㎎, 0.200mmol)에 디옥산(1.5ml), 화합물 54(76㎎, 0.299mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(16.3㎎, 0.020mmol) 및 아세트산칼륨(78㎎, 0.798mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 106(62.6㎎, 0.174mmol, 87％)을 얻었다.

화합물 106; ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.34-1.35(m, 12H), 1.54-1.56(m, 6H), 1.73-1.82(m, 1H), 2.13(ddd, J=13.3, 6.9, 1.8Hz, 1H), 3.92(dd, J=13.7, 2.5Hz, 1H), 4.10-4.11(m, 1H), 4.25-4.26(m, 1H), 4.37(dt, J=10.9, 5.0Hz, 1H), 4.48(d, J=13.7Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9Hz, 2H), 7.79(d, J=8.0Hz, 2H).

실시예 35

화합물 19(50㎎, 0.083mmol)를 디옥산(500uL)에 용해 후, 화합물 107(25.7㎎, 0.100mmol), Pd(PPh₃)₄(19.24㎎, 0.017mmol), 탄산칼륨(potassium carbonate)(49.9μl, 0.100mmol)을 순서대로 첨가하고, 질소 분위기 하 110℃에서 7시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉 후 수세하고, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 108(34㎎, 58.0％)을 얻었다.

화합물 108: 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.29분.

MS(ESI) m/z=695.15(M+H)+.

화합물 108(30㎎, 0.043mmol)을 염화메틸렌(300uL)에 용해 후 TFA(300uL)를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 MeOH(1mL)로 희석한 것을, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)에 적하하고, 실온 하에서 30분 교반했다. 그 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (I-2-13)(15㎎, 63.6％)을 얻었다.

화합물 (I-2-13): 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.92분.

MS(ESI) m/z=546.95(M+H)+.

실시예 36

화합물 19(40㎎, 0.067mmol)를 디옥산(400uL)에 용해 후, 화합물 109(24.23㎎, 0.080mmol), Pd(PPh₃)₄(15.39㎎, 0.013mmol), 탄산칼륨(40.0μl, 0.080mmol)을 순서대로 첨가하고, 질소 분위기 하 110℃에서 3시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 110(32.4㎎, 65.6％)을 얻었다.

화합물 110: 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.07분.

MS(ESI) m/z=741.20(M+H)+.

화합물 110(30㎎, 0.040mmol)을 THF(600uL)에 용해 후 페놀(4.27μl, 0.049mmol), PPh₃(21.22㎎, 0.081mmol), DIAD(15.73μl, 0.081mmol)(2.85μl, 0.032mmol)를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 감압 농축에 의해 용매 증류 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 111을 정량적으로 얻었다(43㎎).

화합물 111: 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.45분.

MS(ESI) m/z=817.15(M+H)+.

화합물 111(40㎎, 0.049mmol)을 염화메틸렌(400uL)에 용해 후 TFA(400uL)를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 MeOH(1mL)로 희석한 것을, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)에 적하하고, 실온 하에서 30분 교반했다. 그 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (I-2-14)(8.1㎎, 28.9％)를 얻었다.

화합물 (I-2-14): 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.20분.

MS(ESI) m/z=573.05(M+H)+.

실시예 37

화합물 112(770㎎, 4.16mmol), 아세토페논(485uL, 4.16mmol)을 에탄올(7.5mL)에 용해 후, KOH(514㎎, 9.16mmol)를 물(5mL)에 용해한 수용액을 빙냉 하에서 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 발생한 침전을 여과 취출하고 수세 후, 감압 하에서 건조함으로써 화합물 113(1137㎎, 95.1％)을 얻었다.

화합물 113: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.49분.

MS(ESI) m/z=286.85(M+H)+.

화합물 113(730㎎, 2.54mmol))을 DMSO(7.3mL)에 용해 후, 화합물 114(671㎎, 3.05mmol), NaH(122㎎, 3.05mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온 하에서 1시간 교반했다. 수세 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 115(570.8㎎, 74.6％)를 얻었다.

화합물 115: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.55분.

MS(ESI) m/z=300.85(M+H)+.

화합물 115(94㎎, 0.312mmol)를 디옥산(940uL)에 용해 후, PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ 어덕트(adduct)(25.5㎎, 0.031mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(119㎎, 0.468mmol), KOAc(61.3㎎, 0.624mmol)를 첨가하고, 100℃ 하에서 2시간 가열 교반했다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 116(88.3㎎, 81.2％)을 얻었다.

화합물 116: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.70분.

MS(ESI) m/z=349.00(M+H)+.

실시예 38

화합물 34(20㎎, 0.045mmol)를 DMF(200μL)에 용해 후, 화합물 116(23.48㎎, 0.067mmol), PdCl₂(dtbpf)(5.86㎎, 8.99㎛ol), Cs₂CO₃(58.6㎎, 0.180mmol)을 순서대로 첨가하고, 질소 분위기 하 100℃에서 1.5시간 가열 교반했다. 그 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 117(16.5㎎, 58.2％)을 얻었다.

화합물 117: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.61분.

MS(ESI) m/z=631.10(M+H)+.

화합물 117(15㎎, 0.024mmol)을 염화메틸렌(150uL)에 용해 후 TFA(150uL)를 첨가하고, 실온 하에서 4시간 교반했다. 반응액을 MeOH(1mL)로 희석한 것을, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)에 적하하고, 실온 하에서 30분 교반했다. 그 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (I-2-15)(6.8㎎, 57.1％)를 얻었다.

화합물 (I-2-15): 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.70분.

MS(ESI) m/z=501.00(M+H)+.

실시예 39

화합물 118(155㎎, 0.697mmol)을 DMSO(1.55mL)에 용해 후, Et₃N(193uL, 1.393mmol), 디메틸아민(523uL, 1.045mmol)을 첨가하고, 봉관 중 150도 하에서 2시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉 후, 수세하고 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 119(124.8㎎, 77.5％)를 얻었다.

화합물 119: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.35분.

MS(ESI) m/z=230.80(M+H)+.

화합물 119(105㎎, 0.454mmol)를 THF(2.1mL)에 용해 후, n-BuLi(1.63 M, 335uL, 0.545mmol)를 -78℃ 하에서 첨가하고 15분간 교반했다. 계속하여 화합물 51(184uL, 0.909mmol)을 -78℃ 하에서 첨가하고, 1.5시간 교반했다. 원료 소실을 확인 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 120(58.6㎎, 46.4％)을 얻었다.

화합물 120: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.37분.

MS(ESI) m/z=279.00(M+H)+.

실시예 40

화합물 34(20㎎, 0.045mmol)를 디옥산(200uL)에 용해 후, PdCl₂(dtbpf)(5.86㎎, 8.99u㏖), 화합물 120(18.75㎎, 0.067mmol) 및 Cs₂CO₃(58.6㎎, 0.180mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에서 120℃에서 3시간 가열 교반했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 121(9.4㎎, 37.3％)을 얻었다.

화합물 121: 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.70분.

MS(ESI) m/z=561.10(M+H)+.

화합물 121(9㎎, 0.016mmol)을 염화메틸렌(90uL)에 용해 후 TFA(90uL)를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 MeOH(1mL)로 희석한 것을, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)에 적하하고, 실온 하에서 30분 교반했다. 그 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 (I-2-16)(3.2㎎, 46.3％)을 얻었다.

화합물 (I-2-16): 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.42분.

MS(ESI) m/z=431.00(M+H)+.

실시예 41

말론산디에틸(9.98g, 62.3mmol)을 DMF(50ml)로 희석하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 수소화나트륨(2.266g, 56.6mmol)을 첨가하고, 빙냉 하 및 실온에서 교반을 행했다. 그 후, 화합물 33(5.00g, 28.3mmol)을 DMF(5ml)에 용해한 것을 빙냉 하에서 반응액에 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 빙냉 하에서 아세트산에틸을 첨가하고, 2㏖/L의 염산 수용액 및 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 그 중 약 8할을 DMSO(50ml)에 희석하고, 물(0.5ml) 및 염화리튬(4.86g, 115mmol)을 더 첨가하고, 110℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 첨가하고, 불용물을 제거한 뒤, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 122(2.98g)를 얻었다.

화합물 122; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.65분.

MS(ESI) m/z=229.15(M+H)+.

화합물 122(1.00g, 4.38mmol)를 에탄올(10ml)에 희석하고, 10％의 Pd/C(200㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 셀라이트로 여과를 행하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 123(0.6966g, 80.2％)을 얻었다.

화합물 123; 방법 B

LC/MS 체류 시간=0.92분.

MS(ESI) m/z=199.25(M+H)+.

화합물 123(0.50g, 2.52mmol)을 DMF(5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 NBS(0.494g, 2.52mmol)를 첨가하고, 교반을 행했다. 반응 종료 후에 1㏖/L의 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 124(0.4418g)를 얻었다.

화합물 124; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.66분.

MS(ESI) m/z=229.00(M+H)+.

화합물 7과 마찬가지의 방법으로, 화합물 124로부터 화합물 125를 합성했다.

화합물 125; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.88분.

MS(ESI) m/z=379.00(M+H)+.

화합물 125(1.00g, 2.63mmol) 및 이소만니드(3.849g, 26.3mmol)에 DMF(6ml)를 첨가하고, 불화칼륨(0.459g, 7.90mmol), 18-크라운6-에테르(4.176g, 15.8mmol) 및 60％Wt의 수소화나트륨(0.316g, 7.90mmol)을 더 첨가하고 실온에서 5분간 교반했다. 그 후, 90℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실온 하에서 1㏖/L의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 126(0.724g, 56.2％)을 얻었다.

화합물 126; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.29분.

MS(ESI) m/z=489.10(M+H)+.

화합물 118(1.00g, 4.50mmol)을 DMSO(5ml)에 희석하고, 모르폴린(1.37ml, 15.73mmol)을 첨가하고, 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 127(2.98g)을 얻었다.

화합물 127; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.09분.

MS(ESI) m/z=275.05(M+H)+.

화합물 127(0.325g, 1.19mmol)에 질소 분위기 하에서 THF(3ml)를 첨가하고, -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.095ml, 1.785mmol)을 첨가했다. 그 후, 화합물 51(0.491ml, 2.38mmol)을 첨가하고 또한 -78℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 식염수로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 128(0.254g, 66.7％)을 얻었다.

화합물 128; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.16분.

MS(ESI) m/z=321.15(M+H)+.

화합물 128과 마찬가지의 방법으로, 화합물 129로부터 화합물 130을 합성했다.

화합물 130; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.32분.

MS(ESI) m/z=305.20(M+H)+.

화합물 131(1.00g, 6.13mmol) 및 (R)-3-피롤리디놀(1.175g, 13.49mmol)을 80℃에서 가열 교반했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사 및 이미다졸(0.835g, 12.26mmol)을 DMF(5ml)에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.848g, 12.26mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 132(1.5012g, 71.1％)를 얻었다.

화합물 132; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.14분.

MS(ESI) m/z=345.20(M+H)+.

화합물 132(0.515g, 1.494mmol)를 DMF(5ml)에 용해하고, 냉각 하에서 NBS(0.270g, 1.52mmol)를 첨가하고, 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 133(0.623g)을 얻었다.

화합물 133; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.18분.

MS(ESI) m/z=423.05(M+H)+.

화합물 133(100㎎, 0.236mmol)에 1,4-디옥산(1ml), 화합물 54(78㎎, 0.307mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(9.64㎎, 0.012mmol) 및 아세트산칼륨(69.5㎎, 0.709mmol)을 첨가하고, 110℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 134(26.9㎎, 24.2％)를 얻었다.

화합물 134; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.31분.

MS(ESI) m/z=471.10(M+H)+.

화합물 135(1.00g, 3.20mmol)의 1,4-디옥산(10ml) 용액에, 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.070ml, 0.140mmol)을 첨가하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.369g, 0.320mmol) 및 화합물 136(0.806g, 3.83mmol)을 더 첨가하고, 100℃에서 가열 교반했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 감압 농축을 행하고, 클로로포름에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 137(0.259g, 30.1％)을 얻었다.

화합물 134와 마찬가지의 방법으로, 화합물 137로부터 화합물 138을 합성했다.

화합물 126(500㎎, 1.022mmol)에, 1,4-디옥산(0.5ml), PdCl₂(dtbpf)(133㎎, 0.204mmol), 화합물 84(674㎎, 2.043mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.766ml, 1.532mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 145℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 139(202㎎, 32.3％)를 얻었다.

화합물 139; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.75분.

MS(ESI) m/z=613.00(M+H)+.

화합물 139(60㎎, 0.098mmol)에, 1,4-디옥산(0.6ml) 및 PdCl₂(dtbpf)(13.81㎎, 0.021mmol), 화합물 140(50.8㎎, 0.196mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.098ml, 0.196mmol)을 첨가하고, 60℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 141을 얻었다.

화합물 141; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.20분.

MS(ESI) m/z=665.10(M+H)+.

화합물 141(5㎎, 0.00594mmol)에 클로로포름(0.5ml) 및 TFA(0.5ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-1을 얻었다.

화합물 I-3-1; 방법 B

LC/MS 체류 시간=0.99분.

MS(ESI) m/z=553.45(M+H)+.

실시예 42

화합물 142(430㎎, 1.18mmol)의 1,4-디옥산(4.3ml) 용액에, 화합물 54(449㎎, 1.77mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(96.8㎎, 0.118mmol) 및 아세트산칼륨(463㎎, 4.72mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반을 행했다. 반응액을 여과 후, 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 143(411㎎, 0.999mmol, 85％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 143; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.90분.

MS(EI) m/z=412.20(M+H)+

화합물 144(30.0㎎, 0.067mmol)의 1,4-디옥산(0.6ml) 용액에, 화합물 143(41.6㎎, 0.101mmol), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.067ml, 0.135mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(8.8㎎, 0.013mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 130℃에서 30분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 145(26.1㎎, 0.038mmol, 56％)를 얻었다.

화합물 145; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.78분.

MS(EI) m/z=694.20(M+H)+

화합물 145(13.0㎎, 0.049mmol)의 염화메틸렌(0.26ml) 용액에, TFA(0.26ml, 3.37mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-2(4.4㎎, 9.5㎛ol, 51％)를 백색 고체로서 얻었다.

화합물 I-3-2; 방법 C

LC/MS 체류 시간=0.99분.

MS(EI) m/z=464.50(M+H)+

실시예 43

화합물 145(181㎎, 0.260mmol)의 DMF(1.8ml) 용액에, 이미다졸(26.6㎎, 0.391mmol) 및 TBSCl(58.9㎎, 0.391mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 146(190㎎, 0.235mmol, 90％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 146; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.52분.

MS(EI) m/z=808.60(M+H)+

화합물 146(190㎎, 0.235mmol)의 염화메틸렌(3.8ml) 용액에, TFA(1.9ml, 24.7mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 그대로 20분간 교반했다. 반응 종료 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 화합물 147(166㎎, 0.235mmol, 100％)을 얻었다.

화합물 147; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.50분.

MS(EI) m/z=708.30(M+H)+

화합물 147(41.0㎎, 0.058mmol)의 염화메틸렌(1mL) 용액에, 글리콜산(5.3㎎, 0.070mmol), HATU(28.7㎎, 0.070mmol) 및 트리에틸아민(0.032ml, 0.232mmol)을 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온으로 승온 후 2.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(50.7㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(50.7㎎)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-3(14.4㎎, 0.028mmol, 47％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 I-3-3; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.25분.

MS(EI) m/z=522.05(M+H)+

실시예 44

화합물 147(41.0㎎, 0.058mmol)의 염화메틸렌(1mL) 용액에, 메탄술포닐클로라이드(5.9μl, 0.075mmol) 및 트리에틸아민(0.040ml, 0.290mmol)을 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온으로 승온 후 1시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 148(40.9㎎, 0.052mmol, 90％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 148; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.13분.

MS(EI) m/z=786.25(M+H)+

화합물 148(40.9㎎, 0.052mmol)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-4(16.4㎎, 0.030mmol, 58％)를 백색 고체로서 얻었다.

화합물 I-3-4; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.40분.

MS(EI) m/z=542.05(M+H)+

실시예 45

화합물 147(41.0㎎, 0.058mmol)의 염화메틸렌(0.8mL) 용액에, 포르말린 수용액(37％, 6.5μl, 0.087mmol), 아세트산(6.6μl, 0.087mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로히드리드(24.6㎎, 0.116mmol)를 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사(40.6㎎)를 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 농축 잔사(40.6㎎)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-5(0.5㎎, 1.1㎛ol, 2％)를 얻었다.

화합물 I-3-5; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.00분.

MS(EI) m/z=478.00(M+H)+

실시예 46

화합물 149(200㎎, 0.695mmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에, 무수 아세트산(0.099ml, 1.05mmol) 및 트리에틸아민(0.193mmol, 1.39mmol)을 실온 하에서 첨가하고, 그대로 1.5시간 교반했다. 반응액을 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 150(229㎎, 0.695mmol, 100％)을 황색 액체로서 얻었다.

화합물 150; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.09분.

MS(EI) m/z=329.85(M+H)+

화합물 150(100㎎, 0.304mmol)의 1,4-디옥산(1ml) 용액에, 화합물 54(154㎎, 0.608mmol), X-phos(14.5㎎, 0.030mmol), Pd₂(dba)₃(13.9㎎, 0.015mmol) 및 아세트산칼륨(119㎎, 1.22mmol)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 151을 포함하는 조생성물(111.5㎎)은 그대로 다음 반응에 사용했다.

화합물 151; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.26분.

MS(EI) m/z=330.10(M+H)+

화합물 126(350㎎, 0.715mmol)의 1,4-디옥산(3.5ml) 용액에, 4-히드록시페닐 보론산(197㎎, 1.43mmol), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.537ml, 1.07mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(93.3㎎, 0.144mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 145℃에서 45분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭 후, 아세트산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 152(184.7㎎, 0.367mmol, 51％)를 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 152; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.83분.

MS(EI) m/z=503.10(M+H)+

화합물 152(30㎎, 0.060mmol)의 DMF(0.3ml) 용액에, 4-(3-클로로프로필)모르폴린(19.5㎎, 0.119mmol), 탄산세슘(38.9㎎, 0.119mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(39.7㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(39.7㎎)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-6(12.1㎎, 0.024mmol, 38％)을 얻었다.

화합물 I-3-6; 방법 C

LC/MS 체류 시간=0.90분.

MS(EI) m/z=500.00(M+H)+

실시예 47

화합물 152(30㎎, 0.060mmol)의 DMF(0.3ml) 용액에, 화합물 153(28.4㎎, 0.119mmol), 탄산세슘(38.9㎎, 0.119mmol)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(50.4㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(50.4㎎)의 염화메틸렌(1.0ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 그대로 30분간 교반했다. 반응 종료 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ?칭 후, 클로로포름에 의해 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 생성물의 염화메틸렌(1mL) 용액에, 글리콜산(5.01㎎, 0.066mmol), HATU(27.1㎎, 0.071mmol) 및 트리에틸아민(0.030ml, 0.219mmol)을 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온으로 승온 후 1.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 154(25.6㎎, 0.041mmol, 69％ in 3steps)를 황색 액체로서 얻었다.

화합물 154; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.87분.

MS(EI) m/z=618.15(M+H)+

화합물 154(25.6㎎, 0.041mmol)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-7(9.6㎎, 0.020mmol, 48％)을 얻었다.

화합물 I-3-7; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.09분.

MS(EI) m/z=488.05(M+H)+

실시예 48

화합물 126(70.0㎎, 0.143mmol)의 DMF(0.7ml) 용액에, 벤즈옥사졸(34.1㎎, 0.286mmol), 요오드화구리(5.5㎎, 0.029mmol), 1,10-페난트롤린(5.2㎎, 0.029mmol), 탄산세슘(186㎎, 0.572mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(28.3㎎, 0.043mmol)를 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 155(74.0㎎, 0.140mmol, 98％)를 얻었다.

화합물 155; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.32분.

MS(EI) m/z=528.10(M+H)+

화합물 155(74.0㎎, 0.140mmol)의 디클로로메탄(0.6ml) 용액에, TFA(0.6ml, 7.79mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-8(19.7㎎, 0.050mmol, 35％)을 얻었다.

화합물 I-3-8; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.48분.

MS(EI) m/z=397.95(M+H)+

실시예 49

화합물 156(236㎎, 0.663mmol)에 1,4-디옥산(2.4ml), 화합물 54(253㎎, 0.995mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(54.2㎎, 0.066mmol) 및 아세트산칼륨(260㎎, 2.65mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 교반을 행했다. 반응액을 여과 후, 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 157(241㎎, 0.599mmol, 90％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 157; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.73분.

MS(EI) m/z=403.05(M+H)+

화합물 126(50㎎, 0.102mmol)의 1,4-디옥산(0.5ml) 용액에, 화합물 157(61.7㎎, 0.153mmol), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.102ml, 0.204mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(13.3㎎, 0.020mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 145℃에서 30분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 158(28.5㎎, 0.049mmol, 48％)을 적색 액체로서 얻었다.

화합물 158; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.96분.

MS(EI) m/z=585.05(M+H)+

화합물 158(28.5㎎, 0.049mmol)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-9(9.9㎎, 0.022mmol, 45％)를 얻었다.

화합물 I-3-9; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.10분.

MS(EI) m/z=455.00(M+H)+

실시예 50

화합물 158(32.3㎎, 0.055mmol)의 염화메틸렌(1mL) 용액에, 아세트산(3.8㎍, 0.066mmol), HATU(27.2㎎, 0.072mmol) 및 트리에틸아민(0.031ml, 0.220mmol)을 빙냉 하에서 순차 첨가하고, 실온으로 승온 후 밤새 교반했다. 반응액에 메탄올 및 탄산칼륨을 첨가하여 여과한 후, 용매를 증류 제거한 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(14.9㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(14.9㎎)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-10(3.9㎎, 7.9㎛ol, 14％)을 황색 고체로서 얻었다.

화합물 I-3-10; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.30분.

MS(EI) m/z=497.05(M+H)+

실시예 51

화합물 126(100㎎, 0.204mmol)의 DMF(1.0ml) 용액에, 화합물 159(65.4㎎, 0.409mmol), 탄산세슘(266㎎, 0.817mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(26.6㎎, 0.041mmol)를 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(120㎎) 중 60㎎을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(60.0㎎)의 메탄올(2.0ml) 용액에, Pd/C(5％, 24.3㎎)를 첨가하고, 수소 가스(15psi) 분위기 하에서, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 화합물 160(39.5㎎, 0.075mmol, 74％)을 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 160; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.50분.

MS(EI) m/z=527.15(M+H)+

화합물 160(39.5㎎, 0.075mmol)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-11(17.7㎎, 0.045mmol, 60％)을 얻었다.

화합물 I-3-11; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.41분.

MS(EI) m/z=397.00(M+H)+

실시예 52

화합물 139(90.0㎎, 0.147mmol)의 1,4-디옥산(1.8ml) 용액에, 2,5-디브로모 피리딘(139㎎, 0.588mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(17.0㎎, 0.014mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.294ml, 0.588mmol)을 실온 하에서 순차 첨가하고, 80℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 161(76.6㎎, 0.119mmol, 81％)을 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 161; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.74분.

MS(EI) m/z=644.10(M+H)+

화합물 161(76.6㎎, 0.119mmol)의 1,4-디옥산(1.5ml) 용액에, 화합물 162(13.9㎎, 0.148mmol), NaOt-Bu(16.6㎎, 0.173mmol), 화합물 163(7.2㎎, 0.024mmol) 및 Pd₂(dba)₃(8.3㎎, 0.009mmol)를 실온 하에서 순차 첨가하고, 80℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 164(38.9㎎, 0.059mmol, 50％)를 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 164; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.91분.

MS(EI) m/z=655.15(M+H)+

화합물 164(38.9㎎, 0.059mmol)의 염화메틸렌(0.5ml) 용액에, TFA(0.5ml, 6.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-3-12(16.6㎎, 0.032mmol, 53％)를 얻었다.

화합물 I-3-12; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.11분.

MS(EI) m/z=524.95(M+H)+

실시예 53

화합물 165(2.98g, 12.73mmol)를 DME(89ml)로 희석하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 수소화나트륨(1.527g, 38.2mmol)을 첨가하고, 빙냉 하 및 실온에서 교반을 행했다. 그 후, 반응액을 빙냉하고, 요오드화메틸(3.98ml, 63.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 166(1.325g, 41.9％), 167(1.014g, 30.4％)및 168(0.1317g, 3.7％)을 얻었다.

화합물 166; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.15분.

MS(ESI) m/z=248.00(M+H)+.

화합물 167; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.28분.

MS(ESI) m/z=262.00(M+H)+.

화합물 168; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.43분.

MS(ESI) m/z=276.00(M+H)+.

화합물 139(40㎎, 0.065mmol)에, 1,4-디옥산(0.5ml) 및 PdCl₂(dtbpf)(12.77㎎, 0.020mmol), 화합물 166(32.4㎎, 0.131mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.0653ml, 0.131mmol)을 첨가하고, 60℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 169를 얻었다.

화합물 169; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.01분.

MS(ESI) m/z=654.10(M+H)+.

화합물 169(42.5㎎, 0.065mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 MeOH로 희석하고 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-4-1을 얻었다.

화합물 I-4-1; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.01분.

MS(ESI) m/z=524.25(M+H)+

화합물 I-4-1을 광학 분할 하고, 화합물 I-4-36 및 화합물 I-4-37을 얻었다.

화합물 I-4-36; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.02분.

MS(ESI) m/z=524.25(M+H)+

화합물 I-4-37; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.02분.

MS(ESI) m/z=524.25(M+H)+

실시예 54

화합물 135(2.00g, 6.39mmol) 및 화합물 170(2.174g, 7.03mmol)을 1,4-디옥산(20ml) 용액에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.739g, 0.639mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(4.79ml, 9.59mmol)을 첨가하고, 100℃에서 가열 교반했다. 반응 종료 후에 클로로포름비물을 첨가하고 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 클로로포름에 의해 추출했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 171을 얻었다.

화합물 171(2.353g, 6.39mmol)에 클로로포름(20ml) 및 TFA(5ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 희석하고 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액으로 중화를 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거함으로써 화합물 172를 얻었다.

화합물 172; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.00분.

MS(ESI) m/z=268.05(M+H)+.

화합물 172(1.714g, 6.39mmol), 화합물 173(0.535g, 7.03mmol) 및 HOBt(0.950g, 7.03mmol)를 DMF에 용해하고, 빙냉 후에 EDC·HCl(1.347g, 7.03mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸 및 1㏖/L의 염산 수용액을 첨가하고 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 174를 얻었다.

화합물 174; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.74분.

MS(ESI) m/z=327.95(M+H)+.

화합물 174(1.605g, 4.92mmol)의 DMF 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(0.964g, 6.40mmol) 및 이미다졸(0.435g, 6.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 175(0.856g, 39.5％)를 얻었다.

화합물 175; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.86분.

MS(ESI) m/z=441.90(M+H)+.

화합물 175(250㎎, 0.568mmol)에 1,4-디옥산(5ml), 화합물 54(173㎎, 0.681mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(69.5㎎, 0.085mmol) 및 아세트산칼륨(111㎎, 1.135mmol)을 첨가하고, 110℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 176(176㎎, 63.6％)을 얻었다.

화합물 176; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.92분.

MS(ESI) m/z=488.10(M+H)+.

화합물 126(115㎎, 0.235mmol) 및 화합물 176(172㎎, 0.352mmol)에, 1,4-디옥산(1ml)에 용해하고, PdCl₂(dtbpf)(45.9㎎, 0.070mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.176ml, 0.352mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액을 황산마그네슘으로 건조하고, 클로로포름으로 희석하여 여과를 행했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 177(0.0278g, 14.4％)을 얻었다.

화합물 177; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.62분.

MS(ESI) m/z=770.25(M+H)+.

화합물 177(27㎎, 0.035mmol)에 TFA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 MeOH로 희석하고 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화를 행했다. 클로로포름에 의해 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-4-2를 얻었다.

화합물 I-4-2; 방법 B

LC/MS 체류 시간=0.94분.

MS(ESI) m/z=526.2(M+H)+.

실시예 55

화합물 178(500㎎, 2.015mmol) 및 화합물 84(1995㎎, 6.05mmol)에, 1,4-디옥산(10ml)을 첨가하고, 80℃로 승온했다. 그 후, PdCl₂(dtbpf)(197㎎, 0.302mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(1.511ml, 3.02mmol)을 첨가하고, 80℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 클로로포름 및 포화의 식염수를 첨가하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 179(636mg, 85.0％)를 얻었다.

화합물 179; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.18분.

MS(ESI) m/z=372.25(M+H)+.

화합물 65(50㎎, 0.082mmol)에 1,4-디옥산(0.6ml), PdCl₂(dtbpf)(16.05㎎, 0.025mmol), 화합물 179(60.9㎎, 0.164mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.082ml, 0.164mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 180(0.0193g, 28.7％)을 얻었다.

화합물 180; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.13분.

MS(ESI) m/z=819.20(M+H)+.

화합물 I-4-3은 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 180으로부터 합성했다.

화합물 I-4-3; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.24분.

MS(ESI) m/z=574.5(M+H)+

실시예 56

화합물 126(1.81g, 3.70mmol)의 톨루엔(18ml) 용액에, 181(1.95g, 7.40mmol), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(3.70ml, 7.40mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(0.482g, 0.740mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 150℃에서 45분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 182(1.32g, 2.09mmol, 57％)를 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 182; 방법 C

LC/MS 체류 시간=2.71분.

MS(ESI) m/z=629.15(M+H)+.

화합물 182(1.32g, 2.09mmol)의 DMF(9.9ml) 용액에, 이미다졸(0.214g, 3.15mmol) 및 TBSCl(0.475㎎, 3.15mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 183(1.46g, 1.96mmol, 94％)을 적색 고체로서 얻었다.

화합물 183; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.39분.

MS(ESI) m/z=743.50(M+H)+.

화합물 183(1.46g, 1.96mmol)의 아세트산에틸(27ml) 용액에, Pd/C(5％, 0.418g)를 첨가하고, 수소 가스(15psi) 분위기 하에서, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 화합물 184를 주황색 고체로서 정량적으로 얻었다(1.30g, 1.99mmol).

화합물 184; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.04분.

MS(ESI) m/z=653.15(M+H)+.

화합물 184(300㎎, 0.460mmol)의 THF(3ml) 용액에, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(213㎎, 0.597mmol), 트리에틸아민(0.191ml, 1.38mmol) 및 DMAP(5.6㎎, 0.046mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 185(334g, 0.425mmol, 93％)를 백색 고체로서 얻었다.

화합물 185; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.35분.

MS(ESI) m/z=785.10(M+H)+.

화합물 185(130㎎, 0.166mmol)에 1,4-디옥산(1.3ml), 화합물 54(50.5㎎, 0.199mmol), PdCl₂(dtbpf)(21.59㎎, 0.033mmol) 및 아세트산칼륨(19.51㎎, 0.199mmol)을 첨가하고, 80℃에서 가열 교반을 행했다. 그 후, 화합물 166(82㎎, 0.331mmol)에 반응액을 첨가하고, 1,4-디옥산(0.5ml)으로 세정을 행했다. 그 후 PdCl₂(dtbpf)(21.59㎎, 0.033mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.166ml, 0.331mmol)을 첨가하고, 80℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 186(108mg, 81.1％)을 얻었다.

화합물 186; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.11분.

MS(ESI) m/z=804.40(M+H)+.

화합물 I-4-4는 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 186으로부터 합성했다.

화합물 I-4-4; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.21분.

MS(ESI) m/z=560.25(M+H)+.

실시예 57

화합물 187(0.700g, 3.41mmol)의 1,4-디옥산(5ml) 용액에, 화합물 188(0.861g, 4.10mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(0.223g, 0.341mmol)를 첨가하고, 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(2.561ml, 5.12mmol)을 더 첨가하고, 70℃에서 가열 교반했다. 반응 종료 후에 물을 첨가하고, 클로로포름에 의해 추출을 행하고, 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 189(0.667g, 93.8％)를 얻었다.

화합물 189; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.99분.

MS(ESI) m/z=209.35(M+H)+.

화합물 189(0.200g, 0.960mmol)에 질소 분위기 하에서 THF(2ml)를 첨가하고, -78℃로 냉각하고, TMEDA(0.217ml, 1.441mmol) 및 n-부틸리튬의 헥산 용액(0.929ml, 1.441mmol)을 첨가했다. 그 후, 화합물 190(0.392ml, 1.921mmol)을 첨가하고 또한 -78℃에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 1㏖/L의 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축에 의해 용매를 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 191을 얻었다.

화합물 193은 화합물 185와 마찬가지의 방법으로 화합물 126으로부터 합성했다.

화합물 193; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.36분.

MS(ESI) m/z=767.30(M+H)+.

화합물 194는 화합물 176과 마찬가지의 방법으로 화합물 178로부터 합성했다.

화합물 194; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.69분.

MS(ESI) m/z=296.35(M+H)+.

화합물 193(100㎎, 0.130mmol)에 1,4-디옥산(1ml), PdCl₂(dtbpf)(17.00㎎, 0.026mmol), 화합물 194(57.7㎎, 0.196mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.098ml, 0.196mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 150℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 195(49.8㎎, 48.6％)를 얻었다.

화합물 195; 방법 B

LC/MS 체류 시간=3.13분.

MS(ESI) m/z=786.50(M+H)+.

화합물 I-4-5는 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 195로부터 합성했다.

화합물 I-4-5; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.14분.

MS(ESI) m/z=542.2(M+H)+.

실시예 58

화합물 135(509㎎, 1.626mmol) 및 화합물 194(400㎎, 1.355mmol)에, 1,4-디옥산(10ml), PdCl₂(dtbpf)(88㎎, 0.135mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(1.016ml, 2.032mmol)을 첨가하고, 80℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여과액의 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 196(193mg, 40.2％)을 얻었다.

화합물 197은 화합물 176과 마찬가지의 방법으로 화합물 196으로부터 합성했다.

실시예 59

화합물 198(50.0㎎, 0.214mmol)을 질소 분위기화로 DMSO(0.5ml)에 용해하고, 분말상의 수산화칼륨(85％Wt, 28.2㎎, 0.427mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 그 후, 화합물 199(67.0㎎, 0.320mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여과액의 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 200을 얻었다.

화합물 200; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.71분.

MS(ESI) m/z=362.10(M+H)+.

실시예 60

화합물 201(782㎎, 3.22mmol), 탄산세슘(490㎎, 1.503mmol), 화합물 162(100㎎, 1.074mmol) 및 Xantphos(46.6㎎, 0.081mmol)에, 1,4-디옥산(3ml)을 첨가했다. Pd₂(dba)₃(24.58㎎, 0.027mmol)을 더 첨가하고, 105℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액의 감압 농축을 행했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 202(115mg, 43.1％)를 얻었다.

화합물 202; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.17분.

MS(ESI) m/z=254.95(M+H)+.

실시예 61

화합물 204(7.14g, 25.01mmol)를 DMSO(25ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 과염소산(70％Wt, 27ml, 291mmol)을 적하하고, 0℃에서 교반을 행했다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다.

별도의 반응 용기에 화합물 203(5.08g, 25.01mmol) 및 디클로로메탄(25ml)을 첨가하고, 먼저 얻어진 여과액을 빙냉 하에서 적하했다. 0℃에서 교반을 행한 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여, 석출된 화합물 205(8.87g, 84.8％)를 고체로서 얻었다.

화합물 205(8.87g, 21.20mmol)를 DMF(63ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 탄산나트륨(2.70g, 25.4mmol) 및 NCS(3.40g, 25.4mmol)를 첨가하고, 0℃에서 교반을 행했다. 그 후, 메틸아민의 에탄올 용액(7.92ml, 63.6mmol)을 첨가하고, 밤새 실온 교반을 행했다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 포화의 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 206(1.90g, 36.3％)을 얻었다.

실시예 62

화합물 207(3.00g, 15.87mmol)을 DMF(15ml)에 용해하고, 탄산세슘(3.56g, 17.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 그 후, 화합물 208(2.21g, 6.78mmol)을 DMF(3ml)로 희석한 용액을 반응액에 첨가하고, 실온 교반을 더 행했다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축함으로써 화합물 209(7.44g, 91.4％)를 얻었다.

화합물 209(7.42g, 43.1％Wt, 14.46mmol)를 클로로포름(22.26ml)에 희석하고, 빙냉한 후에, mCPBA(3.33g, 14.46mmol)를 클로로포름(22.26ml)에 용해한 것을 반응액에 첨가했다. 0℃ 내지 실온에서 교반을 행한 후, mCPBA(0.250g, 1.446mmol)를 추가하고, 밤새 실온 교반을 행했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산 마나트륨으로 건조하고, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 210(2.04g, 59.5％)을 얻었다.

화합물 210(4.00g, 16.87mmol) 및 아지화나트륨(1.207g, 18.56mmol)에 클로로포름(30ml)을 첨가하고, 황산(7.42ml, 135mmol)을 실온에서 적하했다. 적하 종료 후, 실온 및 45℃에서 교반을 행했다. 클로로포름과 황산의 층을 분리했다. 황산의 층은 물에 첨가한 후, 클로로포름에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 함께 포화의 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 211(3.50g, 77.4％)을 얻었다.

화합물 211(1.00g, 3.89mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해하고, 화합물 212(0.739㎎)를 디클로로메탄(5ml)에 희석한 것을 첨가하고, 환류했다. 실온으로 되돌린 후에, 반응액에 2㏖/L의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 213(0.534g, 50.6％)을 얻었다.

실시예 63

화합물 126(200㎎, 0.409mmol) 및 화합물 214(166㎎, 0.490mmol)에, DMF(2ml)를 첨가하고, 100℃로 승온했다. 그 후, PdCl₂(dtbpf)(26.6㎎, 0.041mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.306ml, 0.613mmol)을 첨가하고, 100℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 아세트산에틸을 첨가하고, 수세를 행했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 215(181mg, 71.4％)를 얻었다.

화합물 215; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.67분.

MS(ESI) m/z=621.35(M+H)+.

화합물 215(180㎎, 0.290mmol)를 THF(1.5ml)와 메탄올(1.5ml)의 혼합 용매에 용해하고, 2M의 수산화나트륨 수용액(0.290ml, 0.580mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 2㏖/L의 염산 수용액(0.290ml, 0.580mmol)으로 중화하고, 감압 농축 후에 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축함으로써 화합물 216을 얻었다.

화합물 216; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.20분.

MS(ESI) m/z=607.35(M+H)+.

화합물 216(90.2％Wt, 77.0㎎, 0.114mmol)을 DMF(0.7ml)에 용해하고, CDI(37.1㎎, 0.229mmol)를 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 28％의 암모니아 수용액(1.5ml)에 첨가하고 0℃에서 교반을 행했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 수세하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축함으로써 화합물 217 및 218의 혼합물을 얻었다.

화합물 I-4-6 및 I-4-7은 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 217 및 218의 혼합물로부터 합성했다.

화합물 I-4-6; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.03분.

MS(ESI) m/z=476.25(M+H)+.

화합물 I-4-7; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.06분.

MS(ESI) m/z=519.25(M+H)+.

실시예 64

화합물 219(100㎎, 0.409mmol)를 DMF(1ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 60％Wt의 수소화나트륨(19.24㎎, 0.481mmol)을 첨가하고, 화합물 220(58.0㎎, 0.481mmol)을 더 첨가했다. 빙냉 하에서 교반을 행한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 221(103mg, 77.0％)을 얻었다.

화합물 221; 방법 B

LC/MS 체류 시간=2.45분.

MS(ESI) m/z=335.10(M+H)+.

화합물 221(100㎎, 0.300mmol) 및 화합물 222(438㎎, 3.00mmol)에 DMF(1ml)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 불화칼륨(52.2㎎, 0.899mmol), 18-크라운6-에테르(475㎎, 1.799mmol) 및 60％Wt의 수소화나트륨(36.0㎎, 0.899mmol)을 더 첨가하고 실온에서 교반을 행했다. 그 후, 100℃에서 가열 교반을 행했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정을 행했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 223(99.0mg, 74.5％)을 얻었다.

화합물 223; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.77분.

MS(ESI) m/z=444.90(M+H)+.

실시예 65

화합물 225는 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 224로부터 합성했다.

화합물 224; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.41분.

MS(ESI) m/z=247.9(M+H)+.

화합물 226은 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 225로부터 합성했다.

화합물 225; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.24분.

MS(ESI) m/z=372.2(M+H)+.

실시예 66

화합물 216(117㎎, 0.193mmol)을 DMF(3ml)에 용해하고, HATU(88㎎, 0.231mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.084ml, 0.482mmol)을 첨가하고 실온에서 5분 교반을 행했다. 그 후, 반응액에 화합물 162(21.6㎎, 0.231mmol)를 첨가하여 실온에서 교반을 행했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 수세하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과를 행했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축함으로써 화합물 227(122㎎, 0.179mmol)을 얻었다.

화합물 227; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.25분.

MS(ESI) m/z=682.3(M+H)+.

화합물 I-4-8은 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 227로부터 합성했다.

화합물 I-4-8; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.26min.

MS(ESI) m/z=552.2(M+H)+.

실시예 67

화합물 139(72㎎, 0.118mmol)에, 1,4-디옥산(0.72ml) 및 Pd(PPh₃)₄(14㎎, 0.012mmol), 화합물 228(112㎎, 0.470mmol) 및 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.235ml, 0.470mmol)을 첨가하고, 90℃에서 가열 교반을 행했다. 반응 종료 후에 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 229를 얻었다.

화합물 229; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.79분.

MS(ESI) m/z=643.4(M+H)+.

화합물 230은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 229로부터 합성했다.

화합물 230; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.05분.

MS(ESI) m/z=656.5(M+H)+.

화합물 I-4-9는 화합물 I-4-2와 마찬가지의 방법으로 화합물 230으로부터 합성했다.

화합물 I-4-9; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.07분.

MS(ESI) m/z=526.2(M+H)+.

실시예 68

화합물 I-4-10은 화합물 I-4-9와 마찬가지의 방법으로 화합물 139로부터 합성했다.

화합물 I-4-10; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.21분.

MS(ESI) m/z=526.1(M+H)+.

실시예 69

화합물 234는 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 234; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.02분.

MS(ESI) m/z=310.2(M+H)+.

화합물 235는 화합물 176과 마찬가지의 방법으로 화합물 234로부터 합성했다.

화합물 235; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.19분.

MS(ESI) m/z=358.2(M+H)+.

실시예 70

화합물 237은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 237; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.58분.

MS(ESI) m/z=261.8(M+H)+.

화합물 238은 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 237로부터 합성했다.

화합물 238; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.35분.

MS(ESI) m/z=386.3(M+H)+.

실시예 71

화합물 240은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 240; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.75분.

MS(ESI) m/z=275.7(M+H)+.

화합물 241은 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 240으로부터 합성했다.

화합물 241; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.48분.

MS(ESI) m/z=400.1(M+H)+.

실시예 72

화합물 243은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 243; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.64분.

MS(ESI) m/z=273.8(M+H)+.

화합물 244는 화D에 기재된 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 243으로부터 합성했다.

화합물 244; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.40분.

MS(ESI) m/z=398.6(M+H)+.

실시예 73

화합물 246은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 246; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.62분.

MS(ESI) m/z=372.1(M+H)+.

화합물 247은 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 246으로부터 합성했다.

화합물 247; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.75분.

MS(ESI) m/z=420.5(M+H)+.

실시예 74

화합물 248은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 232로부터 합성했다.

화합물 248; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.60분.

MS(ESI) m/z=261.8(M+H)+.

실시예 75

화합물 250은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 232로부터 합성했다.

화합물 250; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.02분.

MS(ESI) m/z=309.8(M+H)+.

화합물 251은 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 250으로부터 합성했다.

화합물 251; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.19분.

MS(ESI) m/z=358.0(M+H)+.

실시예 76

화합물 253은 화합물 200과 마찬가지의 방법으로 화합물 252로부터 합성했다.

화합물 253; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.04분.

MS(ESI) m/z=340.1(M+H)+.

화합물 254는 화합물 179와 마찬가지의 방법으로 화합물 253으로부터 합성했다.

화합물 254; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.24분.

MS(ESI) m/z=388.2(M+H)+.

실시예 77

화합물 255(2.0g, 5.0mmol)에, 디클로로메탄(8ml) 및 TFA(7.7ml, 100mmol)를 첨가하고 실온에서 교반을 행했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해시켜, 포화 중조수로 중화를 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거함으로써 화합물 256을 얻었다.

화합물 256; 방법 A

LC/MS 체류 시간=1.51분.

MS(ESI) m/z=300.5(M+H)+.

화합물 256(250㎎, 0.84mmol)을 THF(2.5ml)에 용해하고, 빙냉 하에서 클로로포름산메틸(0.096ml, 1.25mmol) 및 피리딘(0.10ml, 1.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 행했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름에 의해 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 포화의 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 257을 얻었다.

화합물 257; 방법 A

LC/MS 체류 시간=2.49분.

MS(ESI) m/z=358.3(M+H)+.

실시예 78

화합물 258(100㎎, 0.127mmol)의 디옥산(1ml) 용액에, 화합물 178(56.4㎎, 0.191mmol), 2㏖/L의 탄산칼륨 수용액(0.127ml, 0.255mmol) 및 PdCl₂(dtbpf)(16.6㎎, 0.025mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 145℃에서 60분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 259(84.6㎎, 0.105mmol, 83％)를 적색 고체로서 얻었다.

화합물 259; 방법 C

LC/MS 체류 시간=3.13분.

MS(ESI) m/z=804.20(M+H)+.

화합물 259(84.6㎎, 0.105mmol)의 염화메틸렌(0.7ml) 용액에, TFA(0.7ml, 9.09mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 감압 농축에 의해 TFA를 증류 제거하고, MeOH로 희석하고, 탄산수소나트륨의 수용액에 첨가하여 중화했다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용액에 의해 목적물을 추출하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-4-11(22.1㎎, 0.039mmol, 38％)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 I-4-11; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.42분.

MS(ESI) m/z=560.00(M+H)+

실시예 79

디메틸술폰(1.88g, 19.9mmol)에 화합물 261(1.80g, 6.65mmol)을 130℃에서 첨가하고, 그대로 30분간 가열 교반을 행했다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 아세토니트릴(4ml)을 첨가한 후, 화합물 260(446㎎, 1.22mmol)의 아세토니트릴(2ml) 용액 및 DIPEA(1ml)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후에 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 행했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 시도했으나, 불순물과의 분리가 곤란하여, 얻어진 조생성물(260㎎)을 그대로 다음 반응에 사용했다.

상기 조생성물(260㎎)의 1,4-디옥산(2ml) 용액에, 화합물 54(302㎎, 1.19mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(64.7㎎, 0.079mmol) 및 아세트산칼륨(311㎎, 3.17mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 262(41.5㎎, 0.111mmol, 9％)를 갈색 고체로서 얻었다.

화합물 262; 방법 C

LC/MS 체류 시간=1.81분.

MS(ESI) m/z=376.10(M+H)+.

실시예 80

화합물 263(224㎎, 0.937mmol)에 1,4-디옥산(2.2ml), 화합물 54(357㎎, 1.41mmol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(77㎎, 0.094mmol) 및 아세트산칼륨(368㎎, 3.75mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 가열 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 264를 정량적으로 얻었다(270㎎, 0.942mmol).

화합물 264; 방법 B

LC/MS 체류 시간=1.74분.

MS(ESI) m/z=328.00(M+H)+.

이하에 나타낸 화합물도 마찬가지로 하여 합성했다. 각 화합물에 대해서는, NMR 또는 LC/MS의 측정 결과를 나타냈다.

AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법

(시험예 1)

50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-사아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨을 포함하는 완충액에 2시간 반응으로 약 10％의 전환율을 제공하는 양의 인간 AMPKα1β1γ1 효소(카르나 바이오 사이언스사제)를 첨가하고, DMSO에 용해한 화합물을 1％ DMSO 농도가 되도록 첨가하고, 10분간 정치했다.

그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-사아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3μM FL-펩티드(Peptide) 7(칼리퍼 라이프 사이언스사제)을 포함하는 기질 용액을 등량 첨가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가하고 반응을 정지시켰다.

인산화된 형광 기질을 검출하기 위하여 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용하여 형광 검출하는 측정기 칼리퍼 사이언스사제 랩칩(LabChip) EZ 리더(Reader) II에 반응액을 제공했다. 장치의 설정 조건은 압력을 -1.5 PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 십 타임(post sample buffer sip time)을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크 오더를 프로덕트 퍼스트(Poduct First)로 설정했다.

얻어진 기질과 생성물의 피크 높이로부터 전환율을 산출하고, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 대조군으로 하여, 화합물의 각 농도에서의 대조군에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 작성했다. 대조군(100％)에 대하여 150％를 나타내는 화합물 농도를 EC150값으로 하고, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 했다.

인간 AMPKα2β2γ1의 제조법

인간 AMPKβ2(NM_005399.3)와 인간 AMPKα2(NM_006252.3)의 전장 cDNA를 pET Duet-1 벡터의 MCS1, MCS2에 삽입하고, 인간 AMPKβ2와 인간 AMPKα2(5' 말단에 6xHis 태그 부가) 발현 플라스미드를 제작했다. 인간 AMPKγ1(NM_002733.3) 전장 cDNA를 pET28b(+)에 삽입한 발현 플라스미드와 합하여 BL21 코돈플러스(CodonPlus)(DE3)-RIL에 공도입하여, 발현 균주를 얻었다. 발현 균주를 TB 배지에서 배양 후, 0.5mM IPTG 유도하고, 25℃ 3시간 배양 후, 집균했다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수하여 히스트랩(Histrap) FF 칼럼(GE), 리소스(RESOUECE) Q 칼럼(GE)에 제공하고, 1.8L 배양액으로부터 3종의 서브 유닛을 포함하는 정제 시료 12.5㎎을 제조했다.

AMPK에 활성을 부여하기 위하여 사용하는 인간 CaMKK2의 제조법

인간 CAMKKβ 전장 cDNA(NM_172226.1)를 pGEX-6P-3에 삽입한 발현 벡터를 BL21 스타(Star)(DE3)에 도입했다. 발현 균주를 TB 배지에서 배양 후, 0.5mM IPTG유도하고, 25℃ 3시간 배양 후, 집균했다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수하여, GSTrapFF 칼럼(GE)에 제공하고, 720ml 배양액으로부터, 14㎎의 GST 융합 CAMKKβ를 제조했다.

AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법

(시험예 2)

대장균에서 제조된 인간 AMPKα2β2γ1은 인산화되어 있지 않아 활성을 나타내지 않기 때문에, 전처리로서 인산화 처리를 행했다.

2시간 반응으로 약 10％의 전환율을 제공하는 양의 인간 AMPKα2β2γ1과 1시간으로 AMPK에 충분히 활성을 부여할 수 있는 양의 CaMKK2를 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 5mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-사아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 1mM 디티오트레이톨, 0.2mM ATP를 포함하는 완충액 중에 혼합하고, 25℃에서 1 내지 1.5시간 정치하여, 충분히 AMPK의 인산화를 행했다.

다음으로 인산화 처리를 행한 효소액에 DMSO에 용해한 화합물을 1％ DMSO 농도가 되도록 첨가하고, 10분간 정치했다.

그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-사아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3μM FL-펩티드 7(칼리퍼 라이프 사이언스사제)을 포함하는 기질 용액을 등량 첨가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가하여 반응을 정지시켰다.

인산화된 형광 기질을 검출하기 위하여 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용하여 형광 검출하는 측정기 칼리퍼 사이언스사제 랩칩 EZ 리더 II에 반응액을 제공했다. 장치의 설정 조건은 압력을 -1.5 PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 십 타임을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크 오더를 프로덕트 퍼스트로 설정했다.

얻어진 기질과 생성물의 피크 높이로부터 전환율을 산출하여, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 대조군으로 하여, 화합물의 각 농도에서의 대조군에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 작성했다. 대조군(100％)에 대하여 150％를 나타내는 화합물 농도를 EC150값으로 하고, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 했다.

시험예 2의 결과를 이하에 나타낸다.

화합물 (I-1-1): EC150=330nM, Emax=660％

화합물 (I-1-4): EC150=8.3nM, Emax=849％

화합물 (I-1-6): EC150=2nM, Emax=647％

화합물 (I-1-7): EC150=59nM, Emax=805％

화합물 (I-1-8): EC150=4.1nM, Emax=338％

화합물 (I-1-10): EC150=1.8nM, Emax=751％

화합물 (I-1-11): EC150=3.9nM, Emax=770％

화합물 (I-1-12): EC150=23nM, Emax=779％

화합물 (I-1-15): EC150=53nM, Emax=680％

화합물 (I-1-16): EC150=810nM, Emax=204％

화합물 (I-1-18): EC150=22nM, Emax=776％

화합물 (I-1-20): EC150=2.9nM, Emax=746％

화합물 (I-1-23): EC150=11nM, Emax=341％

화합물 (I-1-25): EC150=11nM, Emax=768％

화합물 (I-1-37): EC150=6nM, Emax=859％

화합물 (I-1-38): EC150=1.5nM, Emax=841％

화합물 (I-1-39): EC150=5.3nM, Emax=788％

화합물 (I-1-43): EC150=98nM, Emax=302％

화합물 (I-1-45): EC150=13nM, Emax=718％

화합물 (I-1-50): EC150=2.4nM, Emax=827％

화합물 (I-1-55): EC150=54nM, Emax=689％

화합물 (I-1-58): EC150=3.8nM, Emax=836％

화합물 (I-1-62): EC150=5.7nM, Emax=851％

화합물 (I-1-63): EC150=6.3nM, Emax=791％

화합물 (I-2-2): EC150=38nM, Emax=511％

화합물 (I-2-3): EC150=6.9nM, Emax=508％

화합물 (I-2-6): EC150=3.7nM, Emax=578％

화합물 (I-2-7): EC150=36nM, Emax=322％

화합물 (I-2-8): EC150=8.9nM, Emax=447％

화합물 (I-2-9): EC150=66nM, Emax=395％

화합물 (I-2-10): EC150=49nM, Emax=506％

화합물 (I-2-11): EC150=40nM, Emax=867％

화합물 (I-2-19): EC150=1.6nM, Emax=916％

화합물 (I-2-28): EC150=57nM, Emax=446％

화합물 (I-2-33): EC150=2.5nM, Emax=511％

화합물 (I-2-34): EC150=20nM, Emax=495％

화합물 (I-2-42): EC150=48nM, Emax=481％

화합물 (I-2-45): EC150=19nM, Emax=492％

화합물 (I-2-46): EC150=77nM, Emax=510％

화합물 (I-2-57): EC150=10nM, Emax=484％

화합물 (I-2-61-a): EC150=6.4nM, Emax=442％

화합물 (I-2-61-b): EC150=6.4nM, Emax=442％

화합물 (I-2-68): EC150=26nM, Emax=382％

화합물 (I-2-69): EC150=58nM, Emax=521％

화합물 (I-2-70): EC150=38nM, Emax=511％

화합물 (I-2-71): EC150=89nM, Emax=446％

화합물 (I-2-78): EC150=7.1nM, Emax=490％

화합물 (I-3-4): EC150=30nM, Emax=568％

화합물 (I-3-6): EC150=74nM, Emax=475％

화합물 (I-3-10): EC150=7.9nM, Emax=391％

화합물 (I-3-12): EC150=4.2nM, Emax=396％

화합물 (I-3-14): EC150=150nM, Emax=430％

화합물 (I-3-17): EC150=40nM, Emax=492％

화합물 (I-3-19): EC150=120nM, Emax=543％

화합물 (I-3-23): EC150=5nM, Emax=510％

화합물 (I-3-24): EC150=340nM, Emax=315％

화합물 (I-3-25): EC150=6.6nM, Emax=493％

화합물 (I-3-27): EC150=12nM, Emax=633％

화합물 (I-3-28): EC150=87nM, Emax=430％

화합물 (I-3-31): EC150=55nM, Emax=505％

화합물 (I-3-39): EC150=200nM, Emax=491％

화합물 (I-3-40): EC150=0.91nM, Emax=491％

화합물 (I-3-41): EC150=31nM, Emax=500％

화합물 (I-3-43): EC150=0.84nM, Emax=538％

화합물 (I-4-1): EC150=1.4nM, Emax=496％

화합물 (I-4-5): EC150=3.2nM, Emax=510％

화합물 (I-4-6): EC150=1.1nM, Emax=464％

화합물 (I-4-8): EC150=1.8nM, Emax=577％

화합물 (I-4-10): EC150=21nM, Emax=428％

화합물 (I-4-11): EC150=3.5nM, Emax=440％

화합물 (I-4-17): EC150=2.9nM, Emax=511％

화합물 (I-4-18): EC150=9.5nM, Emax=598％

화합물 (I-4-31): EC150=3.1nM, Emax=674％

화합물 (I-4-34): EC150=4nM, Emax=431％

화합물 (I-4-35): EC150=10nM, Emax=447％

화합물 (I-4-36): EC150=2.3nM, Emax=510％

화합물 (I-4-37): EC150=1.5nM, Emax=502％

화합물 (I-4-39): EC150=1.9nM, Emax=479％

화합물 (I-4-41): EC150=1.4nM, Emax=441％

화합물 (I-4-43): EC150=1.3nM, Emax=453％

화합물 (I-4-44): EC150=1.6nM, Emax=518％

화합물 (I-4-53): EC150=10nM, Emax=509％

화합물 (I-4-56): EC150=5.8nM, Emax=396％

화합물 (I-4-58): EC150=4.3nM, Emax=486％

본 발명 화합물은, AMPKα1 삼량체 및/또는 AMPKα2 삼량체에 대하여 우수한 활성화 작용을 갖는다.

의약으로서의 유용성에 대해서는, 이하의 시험 등으로 조사할 수 있다.

CYP3A4 형광 MBI 시험

CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이며, 효소에 대장균 발현 CYP3A4를 사용하여, 7-벤질옥시트리플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화하여, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린(HFC)을 생성하는 반응을 지표로 하여 행했다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6㎛ol/L 7-BFC; 프리 반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리 반응 시 62.5p㏖/mL, 반응 시 6.25p㏖/mL(10배 희석 시); 피검 약물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20㎛ol/L (6점).

96 웰 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 피검 약물 용액을 상기한 프리 반응의 조성으로 첨가하고, 별도의 96 웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그의 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리 반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5㏖/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리 반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리 반응을 개시하고(프리 반응 있음), 소정 시간 프리 반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시시켰다. 소정의 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5㏖/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다(Ex=420㎚, Em=535㎚).

약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100％)으로 하여, 피검 약물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC₅₀을 산출했다. IC₅₀값의 차가 5μM 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μM 이하인 경우를 (-)로 했다.

CYP 저해 시험

시판되고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 사용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O 탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5㎛ol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100㎛ol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50㎛ol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5㎛ol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1㎛ol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2㎎ 단백질/mL; 피검 약물 농도, 1, 5, 10, 20㎛ol/L (4점).

96 웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mM Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 피검 약물을 상기 조성으로 첨가하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시하고, 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.

약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 대조군(100％)으로 하여, 피검 약물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC₅₀을 산출했다.

FAT 시험

동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium) TA 98주, TA 100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5％ 옥소이드 영양 브로스(Oxoid nutrient broth) No.2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양한다. TA 98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거하고, 9mL의 마이크로(Micro) F 완충액(K₂HPO₄: 3.5g/L, KH₂PO₄: 1g/L, (NH₄)₂SO₄: 1g/L, 시트르산삼나트륨 2수화물: 0.25g/L, MgSO₄·7H₂0: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 익스포져(Exposure) 배지(비오틴: 8㎍/mL, 히스티딘: 0.2㎍/mL, 글루코오스: 8㎎/mL을 포함하는 마이크로 F 완충액)에 첨가하고, TA 100주는 3.16mL 균액에 대하여 익스포져 배지 120mL에 첨가하여 시험균액을 제조한다. 피검 물질 DMSO 용액(최고 용량 50㎎/mL로부터 2배 공비로 8단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA 98주에 대해서는 50㎍/mL의 4-니트로퀴놀린-1-옥시드 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 0.25㎍/mL의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA 98주에 대하여 40㎍/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 20㎍/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험균액 498μL와 S9mix 90μL의 혼합액)을 혼화하여, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 피검 물질을 폭로한 균액 460μL를, 인디케이터(Indicator) 배지(비오틴: 8㎍/mL, 히스티딘: 0.2㎍/mL, 글루코오스: 8㎎/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5㎍/mL을 포함하는 마이크로 F 완충액) 2300μL에 혼화하고 50μL씩 마이크로 플레이트 48웰/용량에 분주하여, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은 pH 변화에 따라 자색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가한다.

용해성 시험

화합물의 용해도는, 1％ DMSO 첨가 조건 하에서 결정했다. DMSO에서 10mM 화합물 용액을 제조하고, 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2㏖/L 인산이수소 칼륨 시액 250mL에 0.2㏖/L NaOH 시액 118mL, 물을 첨가하여 1000mL로 했다) 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼합액을 흡인 여과했다. 여과액을 메탄올/물=1/1로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 사용하여 여과액 중 농도를 측정했다.

대사 안정성 시험

시판되고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 사용하여, 대상 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하고, 간에서 대사되는 정도를 평가했다.

인간 간 마이크로솜 0.5㎎ 단백질/mL을 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화칼륨, 10mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재 하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가하고, 혼합하여, 3000rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100％로 하여 계산했다. 또한, 가수분해 반응은 NADPH 비존재 하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mM UDP-글루쿠론산의 존재 하에서 반응을 행하여, 이후 동일한 조작을 실시했다.

hERG 시험

심전도 QT 간격 연장의 리스크 평가를 목적으로 하여, 휴먼 에테르-아-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene)(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 사용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K⁺ 전류(I_Kr)에 대한 작용을 검토한다.

전자동 패치 클램프 시스템(패치엑스프레스(PatchXpress) 7000A, 액손 인스트루먼츠 인크(Axon Instruments Inc.)을 사용하여, 홀 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막 전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 제공했을 때에 유발되는 I_Kr을 기록한다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피검 물질을 목적의 농도로 용해시킨 세포 외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH₂PO₄: 0.3mmol/L, CaCl₂·2H₂O: 1.8mmol/L, MgCl₂·6H₂O: 1mmol/L, 글루코오스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건 하에서, 10분간 세포에 적용시킨다. 얻어진 I_Kr로부터, 해석 소프트웨어(데이터엑스프레스(DataXpress) ver.1, 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여, 유지 막 전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절댓값을 계측한다. 또한, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하여, 매체 적용군(0.1％ 디메틸술폭시드 용액)과 비교하여, 피검 물질의 I_Kr에 대한 영향을 평가한다.

분말 용해도 시험

적당한 용기에 검체를 적량 넣고, JP-1액(염화나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 첨가하여 1000mL로 한다), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL을 첨가했다), 20mmol/L TCA(타우로콜산나트륨)/JP-2액(TCA 1.08g에 물을 첨가하여 100mL로 한다)을 200μL씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 용해한 경우에는, 적절히 원료 분말을 추가한다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕한다. 여과하고, 각 여과액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율은 필요에 따라 변경한다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 사용하여 정량을 행한다.

BA 시험

경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: 마우스 혹은 래트를 사용했다.

(2) 사육 조건: 마우스 및 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.

(3) 투여량, 군 분리의 설정: 경구 투여, 정맥 내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다(화합물마다 투여량 변경 있음).

경구 투여 1 내지 30㎎/㎏(n=2 내지 3)

정맥 내 투여 0.5 내지 10㎎/㎏(n=2 내지 3)

(4) 투여액의 제조: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여했다. 정맥 내 투여는 가용화하여 투여했다.

(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여했다. 정맥 내 투여는, 주사 바늘을 붙인 시린지에 의해 미정맥으로부터 투여했다.

(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하고, 혈장 중 약물 농도를 LC/MS/MS를 사용하여 측정했다.

(7) 통계 해석: 혈장 중 농도 추이에 대하여, 비선형 최소 제곱법 프로그램윈논린(WinNonlin)(등록 상표)을 사용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥 내 투여군의 AUC로부터 생체 이용률(BA)을 산출했다.

이하에 제제예를 기재한다.

제제예 1 정제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립(造粒)하고 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음에 스테아르산칼슘을 첨가하여 압축 성형하여 정제로 한다.

제제예 2 캡슐제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 균일하게 혼합하여 분말 또는 세립상으로 하여 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.

제제예 3 과립제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립(整粒)하고, 사별(篩別)하여 적당한 크기의 과립제로 한다.

제제예 4 구강 내 붕해정

본 발명 화합물 및 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 조립 후, 타정하여 구강 내 붕해정으로 한다.

제제예 5 드라이 시럽

본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 사별하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.

제제예 6 주사제

본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.

제제예 7 점적제

본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.

제제예 8 흡입제

본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고 미세하게 분쇄함으로써, 흡입제로 한다.

제제예 9 연고제

본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.

제제예 10 부착제

본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 부착제로 한다.

이상의 시험예에서 명백해진 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 AMPK 활성화 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 관한 화합물은 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 고혈압 치료약으로서 매우 유용하다.

Claims

식 (I):

(식 중
X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며,
R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이며,
R²는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,
R³은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,
R⁴는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.
단, 이하에 표시되는 화합물:

를 제외한다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 수소, 할로겐 또는 시아노인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 수소이며, 또한 R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 혹은 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 플루오로이며, 또한 R³이 클로로이거나, 또는 R¹이 브로모이며, 또한 R³이 클로로인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, R²가 치환 혹은 비치환된 아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제7항에 있어서, R²가

(여기서, R^2a, R^2b, R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R^2c는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이다)인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제8항에 있어서, R^2a 또는 R^2e 중 적어도 어느 한쪽이 할로겐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, R²가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항에 있어서, R²가

이며,
환 A가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 A는 환 B가 치환하고 있는 곳 이외의 임의의 위치에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,
환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 B는 Y 및 환 A가 치환하고 있는 곳 이외의 임의의 위치에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,
Y-가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)- 또는 R^OO-C(=O)-O-이며, R^S 및 R^S ^'은 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴이며,
동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'은 당해 황 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,
R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,
R^N은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,
((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,
R^N'은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,
R^O는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴
인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제11항에 있어서, 환 A가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제11항 또는 제12항에 있어서, 환 B가 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항에 있어서, R²가

이며,
환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴이고, 환 B는 Y 이외에 치환기를 더 갖고 있어도 되고,
Y-가 R^SR^S'(O=)S=N-, R^SR^S'(O=)S=N-R^2f-, R^SR^S'(O=)S=N-C(=O)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-, (R^N)N=S(=O)(R^S)-R^2f-, R^SR^S'(R^N'-N=)S=N-, ((R^N)N=)₂S(R^S)-, (R^NR^N')N-C(=O)-O-, R^OO-C(=O)-N(R^N)- 또는 R^OO-C(=O)-O-이며,
R^S 및 R^S ^'은 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 아릴 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴이며,
동일한 황 원자에 결합하고 있는 R^S 및 R^S ^'은 당해 황 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,
R^2f는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이며,
R^N은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,
((R^N)N=)₂S(R^S)-의 경우, R^N은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 치환 혹은 비치환된 환을 형성해도 되고,
R^N'은 수소, 시아노, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴카르보닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일이며,
R^O는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴
인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제15항에 있어서, 환 B가 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알케닐 또는 치환 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제15항 또는 제16항에 있어서, Y가 R^SR^S'(O=)S=N-, (R^N)N=S(=O)(R^S)- 또는 R^OO-C(=O)-N(R^N)-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐, 시아노, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 카르바모일인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제18항에 있어서, R³이 플루오로, 시아노 또는 치환 알킬이며, 해당 치환 알킬의 치환기는 할로겐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, R⁷은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며, a는 0 내지 7의 정수이다)인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 할로겐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제23항에 있어서, 아데노신일인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 의약 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.