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TW201343636A - 苯基三唑衍生物 - Google Patents

苯基三唑衍生物 Download PDF

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TW201343636A
TW201343636A TW101150539A TW101150539A TW201343636A TW 201343636 A TW201343636 A TW 201343636A TW 101150539 A TW101150539 A TW 101150539A TW 101150539 A TW101150539 A TW 101150539A TW 201343636 A TW201343636 A TW 201343636A
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TW
Taiwan
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compound
alkyl group
reaction
cycloalkyl
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TW101150539A
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English (en)
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中村年男
增田誠治
Original Assignee
大正製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種對於認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症(attention-deficit hyperactivity disorder)、精神分裂症(Schizophrenia)、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症(hyperlipidemia)、嗜睡症(narcolepsy)、特異性嗜睡症(idiopathic hypersomnia)、行為引發性睡眠不足症候群(behaviorally induced insufficient sleep syndrome)、睡眠呼吸暫停症候群(sleep apnea syndrome)、晝夜節律(circadian rhythm)障礙、異睡症(parasomnia)、睡眠節律運動障礙(sleep related rhythmic movement disorder)、失眠症(insomnia)、憂鬱症、或過敏性鼻炎等疾病之預防或治療有用之新穎化合物或其醫藥上容許之鹽。具體而言，本發明提供以下述式(I)表示之苯基三唑衍生物或其醫藥上容許之鹽：□[式(I)中，環P表示以下述式(II)或(III)表示之基，□Q表示以下述式(A)或(B)表示之基]，□

Description

苯基三唑衍生物
本發明係關於新穎之苯基三唑衍生物及其醫藥用途，尤其是關於組織胺H3受體相關疾病之預防或治療藥。
組織胺在肥胖細胞、肺、肝臟、及胃黏膜等平常係儲存於細胞顆粒內，受到在細胞表面之抗體結合抗原等之外部刺激而朝細胞外釋出。例如，肥胖細胞之表面抗體受到自外部進入之抗原刺激時，組織胺自肥胖細胞釋出，刺激血管或平滑肌上存在之組織胺H1(H1)受體而引起過敏反應。又，自胃黏膜上之ECL細胞(腸嗜鉻樣細胞(enterochromaffin-like cell))釋出之組織胺刺激胃壁細胞上之組織胺H2(H2)受體，而刺激胃酸分泌。基於該等事實，已進行H1受體拮抗物質或H2受體拮抗物質作為過敏疾病治療藥、或胃潰瘍治療藥之開發，目前廣泛使用作為醫藥品。
再者，已清楚了解組織胺會作用於作為神經傳導物質的存在於中樞神經及末梢神經之組織胺受體(組織胺H3(H3)受體)，而發揮各種生理功能。該受體於1999年經轉殖，其基因序列及胺基酸序列雖已確定，但與H1受體及H2受體之胺基酸序列相同性分別為低如22%及21.4%(參照非專利文獻1)。H3受體存在於突觸前膜(presynaptic membrane)中，顯示作為控制組織胺之合 成與游離之自體受體功能(參照非專利文獻2)。另外，已明瞭H3受體控制組織胺之釋出，同時亦控制乙醯膽鹼、血清素(serotonin)、多巴胺(dopamin)、去甲腎上腺素(noradrenaline)之其他神經傳導物質之釋出(參照非專利文獻3)。再者，已教示H3受體在激動劑不存在下具有活性，該活性可利用作為逆激動劑之化合物而受到抑制。該等事實提示H3受體拮抗物質或逆激動物質可增大由H3受体所控制之神經傳達物質之釋出，而可成為與釋出異常關聯之各種疾病之治療劑。
實際使用動物模型之實驗結果，顯示H3受體拮抗物質或逆激動物質有利用作為阿茲海默氏疾病(Alzheimer's disease)(參照非專利文獻4及5)、注意力不足．過動症(參照非專利文獻6)、精神分裂症(參照非專利文獻7)、癲癇(epilepsy)、中樞性痙孿等之治療藥之可能性。
又，H3受體顯示與攝食行為相關(參照非專利文獻8)，故H3受體拮抗物質或逆激動劑之適應症亦推定為肥胖、糖尿病、高血脂症等之代謝系統疾病。
又，組織胺顯示可調節腦內晝夜節律，有保持覺醒與睡眠平衡之角色(參照非專利文獻9及10)，故H3受體拮抗物質或逆激動劑之適應症亦推定為嗜睡症、睡眠呼吸暫停症候群、晝夜節律障礙、憂鬱症等之伴隨睡眠障礙之疾病。
再者，已顯示H3受體存在於鼻黏膜之交感神經中， 已報導藉由併用H3受體拮抗物質及H1受體拮抗物質可顯著改善鼻塞(參照非專利文獻11)。此表示H3受體拮抗物質或逆激動劑單獨使用或與H1受體拮抗物質併有可用於過敏性鼻炎等之治療之可能性。
關於H3受體拮抗物質或逆激動劑，已歸納於複數評論(review)中(參照非專利文獻12~15)，可參照該等。早期雖有大量報導將組織胺本身作為前導化合物(lead compound)之咪唑系化合物，但顯示有藥物代謝酶細胞色素P450(CYP)之抑制作用等之顧慮，迄今尚未被開發作為醫藥品。
直至最近，非咪唑系之H3受體拮抗物質或逆激動物質之文獻及專利(參照專利文獻1~10)已有大量報導。
且，吡唑環等之具有五員芳香環之組織胺H3受體拮抗物質已被報導(參照專利文獻11~15)。然而，關於具有本發明揭示之構造之化合物則未有報告。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2005097751國際公開公報
[專利文獻2]WO2005097778國際公開公報
[專利文獻3]WO2005118547國際公開公報
[專利文獻4]WO2006014136國際公開公報
[專利文獻5]WO2006045416國際公開公報
[專利文獻6]WO2006046131國際公開公報
[專利文獻7]WO2006059778國際公開公報
[專利文獻8]WO2006061193國際公開公報
[專利文獻9]WO2006107661國際公開公報
[專利文獻10]WO2006103057國際公開公報
[專利文獻11]WO2006103045國際公開公報
[專利文獻12]WO2007094962國際公開公報
[專利文獻13]WO2008072724國際公開公報
[專利文獻14]WO2009063953國際公開公報
[專利文獻15]WO2002012190國際公開公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Lovenberg T. W.等人Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999
[非專利文獻2]Arrang J-M.等人Nature, 302, 832-837, 1983
[非專利文獻3]Brown R. E.等人Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001
[非專利文獻4]Huang Y-W.等人Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004
[非專利文獻5]Komater V. A.等人Behavioural Brain Research, 159, 295-300,2005
[非專利文獻6]Passani M. B.等人Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000
[非專利文獻7]Fox G. B.等人J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005
[非專利文獻8]Hancock A. A.等人Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197
[非專利文獻9]Huang Z-L等人Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006
[非專利文獻10]Babier A. J.等人Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004
[非專利文獻11]McLeod R. L.等人Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999
[非專利文獻12]Schwartz J. C.等人Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986
[非專利文獻13]Passani M. B.等人Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004
[非專利文獻14]Leurs R.等人Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005
[非專利文獻15]Leurs R.等人Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005
本發明之目的係提供一種對於組織胺向組織胺H3受體之結合具有強力阻礙作用，可用於肇因於組織胺H3受體之障礙例如認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症(attention-deficit hyperactivity disorder)、精神分裂症(Schizophrenia)、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症(hyperlipidemia)、嗜睡症(narcolepsy)、特 異性嗜睡症(idiopathic hypersomnia)、行為引發性睡眠不足症候群(behaviorally induced insufficient sleep syndrome)、睡眠呼吸暫停症候群(sleep apnea syndrome)、晝夜節律(circadian rhythm)障礙、異睡症(parasomnia)、睡眠節律運動障礙(sleep related rhythmic movement disorder)、失眠症(insomnia)、憂鬱症、或過敏性鼻炎等疾病之預防或治療之新穎化合物或其醫藥上容許之鹽。
本發明人等基於上述目的而進行積極研究之結果，發現具有苯基三唑骨架之化合物(以下稱為「苯基三唑衍生物」)對於組織胺向組織胺H3受體之結合具有強力阻礙活性，因而完成本發明。
以下，詳細說明本發明。本發明之樣態(以下，化合物之樣態稱為「本發明化合物」)為以下所示者。
亦即，本發明係
(1)一種以式(I)表示之化合物或其醫藥上容許之鹽， [式(I)中，環P表示以下述式(II)或(III)表示之 基， Q表示以下述式(A)或(B)表示之基，
R1表示氫原子、鹵原子或C1~C6烷基，R2表示氫原子、羥基、氰基、羧基、C1~C6烷基、C2~C7烷醯基、C1~C6烷基磺醯基(其中該C1~C6烷基、C2~C7烷醯基或C1~C6烷基磺醯基亦可經自鹵原子、羥基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基、C2~C7烷氧基羰基(其中該C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基或C2~C7烷氧基羰基亦可經自鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、-(CH2)n-C(=O)NR1AR1B或-S(=O)2NR2AR2B，R1A及R1B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成 3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)，n表示0或1，R2A及R2B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R2A及R2B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)，R3為氫原子或C1~C6烷基，R4表示C1~C6烷基(該C1~C6烷基亦可經1或2個C3~C7環烷基取代)或C3~C7環烷基(該C3~C7環烷基可經1或2個C1~C6烷基取代)，R5及R6為相同或不同，且表示C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R5及R6可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經1或2個C1~C6烷基取代)](但，N,N-二甲基-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]丙烷-1-胺除外)。
(2)如(1)項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環P為式(II)： (式中，R2及R3係如(1)項之定義)。
(3)如(1)或(2)項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Q為式(A)： (式中，R4係如(1)項之定義)。
(4)如(1)~(3)項中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1為氫原子。
(5)如(1)~(4)項中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R2表示C1~C6烷基(其中該C1~C6烷基可經自羥基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基(其中該C1~C6烷氧基或C3~C7環烷基可經自羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、或-C(=O)NR1AR1B，R1A及R1B可相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)。
(6)如(1)~(5)項中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R3為氫原子。
(7)如(1)~(6)項中任一項所記載之化合物或其 醫藥上容許之鹽，其中R4為C3~C7環烷基。
(8)一種醫藥，其含有如(1)~(7)項中任一項所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(9)如(8)項所記載之醫藥，其係組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑(inverse agonists)。
(10)如(8)或(9)項所記載之醫藥，其係認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症、嗜睡症、特異性嗜睡症、行為引發性睡眠不足症候群、睡眠呼吸暫停症候群、晝夜節律障礙、異睡症、睡眠節律運動障礙、失眠症、憂鬱症、或過敏性鼻炎之預防劑或治療劑。
本發明之化合物具有優異之組織胺H3受體拮抗作用。
本說明書中所用之用語係如下定義。
本發明中，所謂「鹵原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂「C1~C6烷基」係表示碳數1~6個之直鏈狀或分支狀之烷基，且表示例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基等之基。
所謂「C3~C7環烷基」係表示例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等之基。
所謂「C1~C6烷氧基」係表示碳數1~6個之直鏈狀或分支狀之烷氧基，且表示例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基或正己氧基等之基。
所謂「C2~C7烷醯基」係表示鍵結有碳數1~6個之烷基之羰基，且表示例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、4,4-二甲基戊醯基或庚醯基等之基。
所謂「C2~C7烷氧基羰基」係表示鍵結有碳數1~6個之直鏈狀或分支狀之烷氧基之羰基，且表示例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基或正己氧基羰基等之基。
所謂「C1~C6烷基磺醯基」係表示具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支鏈狀之烷基磺醯基，且表示例如甲基磺醯基、正丙基磺醯基、異丁基磺醯基、正己基磺醯基等之基。
所謂「與鄰接之氮原子一起相互鍵結形成3~7員飽和雜環」係表示包含前述氮原子，進而可包含由O、N及S選出之一個雜原子之由3~7個環構成原子所構成之飽和之 單環或螺環，列舉為例如1-氮丙啶基(aziridinyl)、1-吖丁啶基(azetidinyl)、1-吡咯烷基、哌啶基、1-氮雜環庚基或嗎啉基等。
本發明化合物之較佳樣態顯示如下。
本發明之式(I)化合物之較佳一樣態係環P為式(II)。
(式中，R2表示氫原子、羥基、氰基、羧基、C1~C6烷基、C2~C7烷醯基、C1~C6烷基磺醯基(其中該C1~C6烷基、C2~C7烷醯基或C1~C6烷基磺醯基亦可經自鹵原子、羥基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基、C2~C7烷氧基羰基(其中該C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基或C2~C7烷氧基羰基亦可經自鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、-(CH2)n-C(=O)NR1AR1B或-S(=O)2NR2AR2B，R1A及R1B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)， n表示0或1，R2A及R2B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R2A及R2B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)，R3為氫原子或C1~C6烷基)。
式(II)中之R2較好為C1~C6烷基(但該C1~C6烷基亦可以由羥基及C1~C6烷氧基所組成群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基(但該C1~C6烷氧基或C3~C7環烷基亦可以由羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成群組選出之1~3個基取代)、或-C(=O)NR1AR1B，R1A及R1B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)。
式(II)中之R3較好為氫原子。
本發明之式(I)之化合物之較佳一樣態係Q為式(A)。
(式中，R4表示C1~C6烷基(該C1~C6烷基亦可經1 或2個C3~C7環烷基取代)或C3~C7環烷基(該C3~C7環烷基可經1或2個C1~C6烷基取代))。
式(A)中之R4較好為C3~C7環烷基，更好為環丁基。
本發明之式(I)之化合物之較佳一樣態係R1為氫原子。
本發明之化合物之期望藥效描述(profile)舉例為藥效優異、體內動態優異(經口吸收性良好．對特定組織無累積性)、顯示作為醫藥品之優異物性、低毒性等。本發明之較佳化合物由於對作為控制藥物之腦移行性之外運轉運蛋白的P-糖蛋白質之基質的辨識性低，故期待具有優異之腦內移行性。
本發明中，所謂醫藥上容許之鹽包含例如與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機酸之鹽，與乙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖酸、麩胺酸(glutamic acid)、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸(mandelic acid)、半乳糖二酸(galactaric acid)、萘-2-磺酸等有機酸之鹽，與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子等之一種或複數種金屬離子之鹽，與氨、精胺酸、離胺酸、二次乙基二胺、膽鹼、二乙基胺、4-苯基環己基胺、2-胺基乙醇、二苄基伸乙二胺(benzathine)等胺之鹽。
本發明之化合物亦可以各種溶劑合物存在。且，就作為醫藥之適用性方面而言亦有時為水合物。
本發明之化合物包含鏡像異構物、非鏡像異構物、平衡化合物、該等之任意比例之混合物、消旋體等之全部形態。各異構物可藉由使用習知方法，例如使用光學活性起始物質或中間產物、於中間產物或最終產物之製造中之光學選擇性反應或非鏡像選擇性反應、或中間產物或最終產物之製造中使用層析分離等而獲得。
本發明之化合物亦包含將一個以上之氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、鹵原子等取代為成放射性同位素或安定同位素之化合物。該等標記化合物可使用於例如代謝或藥物動態研究、作為受體之配位體之生物學分析等。
本發明之化合物或其醫藥上容許之鹽可與一種或兩種以上之醫藥上容許之擔體、賦形劑或稀釋劑組合作成醫藥製劑。上述擔體、賦形劑及稀釋劑包含例如水、乳糖、右旋葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、樹脂、明膠、海藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯咯啶酮、對羥基苯甲酸烷酯、黏土、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等各種油等。
又，可藉由於上述之擔體、賦形劑或稀釋劑中視需要混合一般使用之增量劑、結合劑、崩解劑、pH調整劑、溶解劑等添加劑，以常用之製劑技術調製為錠劑、丸劑、 膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等之經口或非經口用醫藥。本發明之化合物對於成人患者可以1次投藥量為0.001~500mg以每天一次或分成數次，經口或非經口投與。又，該投藥量可依據治療對象之疾病種類、患者年齡、體重、症狀等而適當增減。
含有本發明之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥可使用作為組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑。
又，含有本發明之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥可用作認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症、嗜睡症、特異性嗜睡症、行為引發性睡眠不足症候群、睡眠呼吸暫停症候群、晝夜節律障礙、異睡症、睡眠節律運動障礙、失眠症、憂鬱症或過敏性鼻炎之預防劑或治療劑。
本發明之化合物可藉習知之有機化學方法製造。依據下述之反應式進行之方法為本發明化合物之製造方法之例示，但並不限於該等。下述反應式1~4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1A、R1B、n係與前述同義。另外，X、Y1、Y2及Y3為相同或不同，表示氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子或甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等有機磺醯氧基等之脫離基、或羥基。
以下，針對以反應式1表示之本發明之化合物之製造 方法加以說明。該製造步驟為由化合物(1)製造本發明之化合物(IA)之步驟。
(反應式1)
(步驟1a)
步驟1a為藉由偶合反應使化合物(1)與化合物(2)縮合獲得化合物(3)之步驟。化合物(1)及(2)為公知化合物，為可由公知化合物輕易合成之化合物。
Y1為鹵原子或有機磺醯氧基等脫離基時，該偶合反應可藉由在鹼存在下或不存在下，於溶劑中或無溶劑下進行酚之羥基的烷基化之一般方法實施。另，視需要可添加例如碘化鉀、溴化鈉等添加劑。本反應中使用之鹼列舉為例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼類；第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機鹼類。本反應中使用之溶劑列舉為例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯 等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈、水或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為15℃~150℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~16小時。
Y1為羥基時，該偶合反應列舉為光延(Mitsunobu)反應，例如三苯基膦、三丁基膦等有機磷化合物與偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二第三丁酯等偶氮化合物組合之試藥，或氰基甲基三丁基磷烷(cyano-methyl-tributyl-phosphorane)等磷內鎓試藥之存在下，於溶劑中進行之方法。本反應所用之溶劑列舉為例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~150℃，較好為15℃~100℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~16小時。
(步驟2a)
步驟2a為將化合物(3)轉化成疊氮化合物(4)之步驟。該轉化反應可以在疊氮化鈉、觸媒及其配位體存在下於溶劑中進行反應之一般方法而實施，例如可依循 (Liang等人Synlett,2005年，14卷，2209-2213頁)所記載之方法或以其為準之方法進行。另外，本反應較好在鹼存在下實施。本反應中使用之觸媒列舉為銅觸媒，更具體而言為銅(0)、碘化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、溴化銅(I)、硫酸銅(II)等。本反應中使用之配位體為使用銅觸媒之反應中一般使用之配位體，列舉為例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、2-胺基吡啶、1,10-啡啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉、2-羥基苯甲醛肟、乙二醇、三苯基膦、三-第三丁基膦等。本反應中使用之鹼列舉為例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉、碳酸銫、抗壞血酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、甲氧化鈉、氫氧化四丁基銨等。本反應中使用之溶劑列舉為例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為40℃~150℃，反應時間通常為30分鐘~24小時，較好為30分鐘~6小時。
(步驟3a)
步驟3a為藉由化合物(4)與化合物(5)之加成環化反應製造本發明化合物(IA)之步驟。化合物(5)為 公知化合物或為可由公知化合物輕易合成之化合物。該反應可藉由在溶劑中或無溶劑下進行反應之一般方法實施。例如，可依循(Synthesis,2011年，223-228頁)中所記載之方法或以其為準之方法實施。另，本反應可在觸媒、配位體及鹼存在下進行。本反應所用之觸媒列舉為銅觸媒，更具體而言為銅(0)、碘化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、溴化銅(I)、硫酸銅(II)等。本反應中使用之配位體為使用銅觸媒之反應中一般使用之配位體，列舉為例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、2-胺基吡啶、1,10-菲啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啉、2-羥基苯甲醛肟、乙二醇、三苯基膦、三-第三丁基膦等。本反應中使用之鹼列舉為例如碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鈉、碳酸銫、抗壞血酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、甲氧化鈉、氫氧化四丁基銨等。本反應中使用之溶劑列舉為例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為40℃~150℃，反應時間通常為30分鐘~48小時，較好為30分鐘~6小時。
化合物(IA-2)可由本發明之化合物(IA-1)依循反應式2所示之方法製造。
(反應式2)
(步驟4a)
步驟4a為藉由使本發明化合物(IA-1)之乙氧基羰基水解而轉變成羧酸，獲得R2=羧基之本發明化合物(6)之步驟。該水解反應可藉由一般之酯水解反應實施，例如可在強酸存在下於溶劑中或無溶劑下反應之方法、在鹼存在下於溶劑中反應之方法等、依循(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，John Wiley and Sons公司)所記載之方法或以其為準之方法實施。本反應中之反應溫度通常為0℃~120℃，較好為15℃~80℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~12小時。
(步驟5a)
步驟5a為藉由偶合反應使羧酸化合物(6)與胺化合物(7)縮合，獲得本發明之化合物(IA-2)之步驟。化 合物(7)為公知化合物或為可由公知化合物輕易合成之化合物。該偶合反應可藉由一般之羧酸之醯胺化之方法實施，列舉為例如將羧酸導入於羧醯氯或羧醯溴等羧醯鹵中後，與胺反應之方法；使由羧酸與氯碳酸酯等獲得之混合酸酐與胺反應之方法；將羧酸導入1-苯并三唑酯或琥珀醯亞胺酯等活性酯後與胺反應之方法；使羧酸在脫水縮合劑存在下與胺反應之方法等。該等反應全部可在鹼存在下或不存在下，於溶劑中進行。本反應所用之脫水縮合劑列舉為例如3-(3-二甲胺基丙基)-1-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺、二苯基磷醯胺、羰基二咪唑等，且可視需要使用1-羥基苯并三唑、羥基琥珀醯亞胺等活性化劑。本反應中使用之鹼列舉為例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。本反應所用之溶劑列舉為例如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈、水或該等之混合溶劑，該等中以甲苯、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺較佳。本反應中之反應溫度通常為0℃~120℃，較好為15℃~40℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~12小時。
(步驟6a)
步驟6a為藉由本發明之化合物(IA-1)與胺化合物 (7)之酯-醯胺交換反應獲得化合物(IA-2)之步驟。該等反應全部可在鹼之存在下或不存在下，於無溶劑或在溶劑中進行。且，可視需要添加例如氯化鋁、甲氧化鈉等添加劑。本反應所用之溶劑列舉為例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈、水或該等之混合溶劑，該等中以甲苯、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺較佳。本反應中之反應溫度通常為0℃~120℃，較好為40℃~120℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~12小時。
以下，針對以反應式3表示之本發明化合物之製造方法加以說明。該製造步驟為由化合物(1)製造本發明之化合物(IB)之步驟。
(反應式3)
(步驟1b)
步驟1b為藉由化合物(1)與化合物(8)之偶合反應獲得化合物(9)之步驟。化合物(8)為公知化合物或為可由公知化合物輕易合成之化合物。該偶合反應可以與步驟1a相同之方法實施。
(步驟2b)
步驟2b為由化合物(9)獲得化合物(10)之步驟。該反應可以與步驟2a相同之方法實施。
(步驟3b)
步驟3b為藉由化合物(10)與化合物(5)之環化加成反應獲得化合物(IB)之步驟。該反應可以與步驟3a相同之方法實施。
以下，針對反應式4中所示之本發明化合物之製造方法加以說明。該製造步驟為由化合物(1B-1)製造本發明之化合物(IB-2)之步驟。
(反應式4)
(步驟4b)
步驟4b為藉由水解將化合物(IB-1)之乙氧基羰基轉變為羧酸，獲得R2=羧基之本發明化合物(11)之步驟。該反應可以與步驟4a相同之方法實施。
(步驟5b)
步驟5b為藉由偶合反應使羧酸化合物(ll)與胺化合物(7)縮合，獲得本發明之化合物(IB-2)之步驟。該反應可以與步驟5a相同之方法實施。
(步驟6b)
步驟6b為藉由本發明之化合物(IB-1)與胺化合物(7)之酯-醯胺交換反應，獲得化合物(IB-2)之步驟。該反應可以與步驟6a相同之方法實施。
以下，針對以反應式5表示之本發明化合物之製造方法加以說明。該製造步驟為由化合物(12)製造本發明化合物(IC)之步驟。
(反應式5)
步驟7為由化合物(12)與化合物(13)獲得化合物(14)之步驟。化合物(12)及化合物(13)為公知化合物或為可由公知化合物輕易合成之化合物。該反應可藉由一般之芳香族親核取代反應實施，例如可依循(Journal of Medicinal Chemistry,2008年，51卷，6889頁)所記載之方法或以該方法為準之方法實施。本反應所用之條件列舉為在鹼存在下或不存在下，於溶劑中或無溶劑下反應之方法。所用之鹼列舉為例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼類；第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機鹼類。本反應所用之溶劑列舉為例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈、水或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為15℃~150℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~16小時。
步驟8為由化合物(14)獲得化合物(15)之步驟。該反應可藉由在溶劑中，以還原反應之條件使化合物 (14)反應而實施，例如可依循(Journal of American Chemical Society,1944年，66卷，1442頁)中所記載之方法或以該方法為準之方法實施。本反應所用之還原反應條件為例如在常壓或加壓下之氫氣環境下，添加雷尼鎳或鈀碳等觸媒而反應之方法，與氫化鋰鋁、硼氫化鈉等金屬氫錯化合物反應之方法，在乙酸或氯化銨等酸之存在下，與鐵(0)、氯化鋅(II)或氯化錫(II)反應之方法或該等條件之組合等。本反應所用之溶劑列舉為例如甲醇、乙醇等醇類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為15℃~150℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~16小時。
步驟9為由化合物(15)獲得化合物(16)之步驟。該反應可藉由一般之重氮化反應實施，例如可藉由(Journal of Organic Chemistry,2005年，70卷，1050頁)中所記載之方法或以該等方法為準之方法實施。本反應所用之條件列舉為在酸存在下，於溶劑中或無溶劑下，使亞硝酸鈉等之亞硝酸鹽類、或亞硝酸異戊酯等亞硝酸酯類與化合物(15)反應之方法。使用之酸列舉為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，及三氟化硼、三甲基鋁、氯化鋁等路易斯酸。本反應所用之溶劑列舉為例如水；甲 醇、乙醇等醇類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為-10℃~200℃，較好為-10℃~50℃，反應時間通常為15分鐘~48小時，較好為15分鐘~5小時。
步驟10為自化合物(16)獲得化合物(IC)之步驟。該反應可藉由重氮化合物(16)與異腈化合物(17)之環化反應實施。本反應所用之條件列舉為在鹼存在下或不存在下，於溶劑中或無溶劑下進行。使用之鹼列舉為例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼類；第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物類；乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。本反應所用之溶劑列舉為例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸圜等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或該等之混合溶劑。本反應中之反應溫度通常為0℃~200℃，較好為15℃~150℃，反應時間通常為1~48小時，較好為1~16小時。
以下，針對反應式6中所示之本發明之化合物之製造方法加以說明。該製造步驟為自化合物(1C)製造本發明之化合物(IC-1)之步驟。
(反應式6)
(步驟11)
步驟11為藉由水解將化合物(IC)之乙氧羰基轉變為羧酸，獲得本發明之化合物(18)之步驟。該反應可藉由與步驟4a相同之方法實施。
(步驟12)
步驟5b為藉由偶合反應使羧酸化合物(18)與胺化合物(7)縮合，獲得本發明化合物(IC-1)之步驟。該反應可以與步驟5a相同之方法實施。
(步驟13)
步驟13係藉由本發明之化合物(IC)與胺化合物之酯-醯胺交換反應，獲得化合物(IC-1)之步驟。該反應可以與步驟6a相同之方法實施。
[實施例]
以下列示實施例及試驗例具體說明本發明，但本發明 並不受限於該等。
實施例中記載之各儀器數據係藉以下之測定儀器測定。
MS光譜：micromass Platform LC或micromass GCT
NMR光譜：[1H-NMR]600MHz：JNM-ECA600(日本電子)
(實施例1)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物編號1)之製造
使1-環丁基-4-(4-碘苯氧基)哌啶(1.0g，可依循WO2008072703所記載之方法合成)、疊氮化鈉(0.32g)、N,N’-二甲基乙二胺(0.049g)、碘化銅(0.053g)、抗壞血酸鈉(0.027g)、乙醇(9.0ml)及水(1.0ml)之混合液在70℃攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫，添加水，以氯仿萃取。減壓下濃縮有機層。獲得以重氮化合物為主成分之混合物(0.83g)。
MS(ESI pos.)m/z：273[M+H]+
在密封管中使殘留物(0.80g)、丙酸乙酯(576mg)、碘化銅(55.9mg)、抗壞血酸鈉(116mg)之甲苯(5.0mL)懸浮液於70℃攪拌。將飽和碳氫鈉水溶液添加於 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(NH型矽膠，溶離溶劑：正己烷/乙酸乙酯=80/20~20/80)純化，獲得無色固體之標題化合物(0.271g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(t,J=7.22 Hz,3 H)1.64-1.77(m,2 H)1.80-1.95(m,4 H)1.98-2.09(m,4 H)2.12-2.26(m,2 H)2.63(br.s.,2 H)2.75(t,J=7.64 Hz,1 H)4.39(br.s.,1 H)4.47(q,J=7.16 Hz,2 H)7.01-7.06(m,2 H)7.60-7.65(m,2 H)8.41(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：371[M+H]+
以與實施例1所示之方法相同之方法製造以下表1所示之化合物(化合物編號2~7)。
(實施例2)
(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物編號8)之製造
在密封管中使實施例1中合成之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(0.070g)及吡咯烷(2.0mL)之混合物在90℃攪拌5小時。將反應混合物放冷至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(NH型矽膠，溶離溶劑：正己烷/乙酸乙酯=80/20~0/100)純化，獲得無色固體之標題化合物(0.022g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.64-1.77(m,2 H)1.80-1.98(m,6 H)1.98-2.10(m,6 H)2.19(br.s.,2 H)2.64(br.s.,2 H)2.75(d,J=7.84 Hz,1 H)3.70(t,J=7.02 Hz,2 H)4.18(t,J=6.81 Hz,2 H)4.39(br.s.,1 H)7.00-7.06(m,2 H)7.59-7.66(m,2 H)8.45(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：396[M+H]+
以與實施例2所示之方法相同之方法製造以下表2-1及表2-2所示之化合物(化合物編號9~16)。
(實施例3)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸鹽酸鹽(化合物編號17)之製造
將實施例1中製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(0.27g)及濃鹽酸(1.0mL)之混合液在100℃攪拌5小時。反應混合物經減壓濃縮後，於殘留物中添加四氫呋喃(1.0mL)且在0℃攪拌後，過濾析出物，獲得無色固體之標題化合物(0.27g)。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62-1.83(m,2 H)1.87-2.00(m,1 H)2.02-2.11(m,1 H)2.12-2.22(m,3 H)2.26(d,J=13.21 Hz,1 H)2.30-2.42(m,2 H)2.80-3.01(m,2 H)3.19-3.28(m,1 H)3.56-3.67(m,1 H)3.69-3.80(m,1 H)4.62-4.92(m,1 H)7.17-7.28(m,2 H)7.82-7.97(m,2 H)9.30(s,1 H)10.85(br.s.,1 H)13.29(br.s.,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：343[M+H]+
(實施例4)
吖丁啶-1-基(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(化合物編號18)之製造
將實施例3中製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(0.10g)、吖丁啶鹽酸鹽(0.037g)、1-{3-(二甲胺基)丙基}-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.076g)、1-羥基苯并三唑水合物(0.061g)及三乙胺(0.11mL)添加於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中成為懸浮液，在室溫攪拌16小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(溶離溶 劑：氯仿/甲醇=100/0~95/5)純化。所得固體以二異丙基醚洗淨，獲得無色固體之標題化合物(0.058g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.64-1.77(m,2 H)1.88(d,J=9.50 Hz,4 H)1.96-2.26(m,6 H)2.39-2.47(m,2 H)2.64(br.s.,2 H)2.75(br.s.,1 H)4.22-4.29(m,2 H)4.39(br.s.,1 H)4.80(t,J=7.64 Hz,2 H)7.00-7.05(m,2 H)7.62(d,J=9.08 Hz,2 H)8.42(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：382[M+H]+
(實施例5)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物編號19)之製造
以與實施例4相同之手法，使用甲基胺鹽酸鹽代替吖丁啶鹽酸鹽，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.62-1.78(m,2 H)1.81-1.94(m,4 H)1.99-2.10(m,4 H)2.12-2.24(m,2 H)2.58-2.69(m,2 H)2.70-2.80(m,1 H)3.05(d,J=5.37 Hz,3 H)4.39(br.s.,1 H)7.02-7.06(m,2 H)7.18(br.s.,1 H)7.61(d,J=9.08 Hz,2 H)8.39(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：356[M+H]+
(實施例6)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物編號20)之製造
以與實施例4相同之手法，使用氨水代替吖丁啶鹽酸鹽，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.62-2.27(m,12 H)2.56-2.82(m,3 H)4.40(br.s.,1 H)5.60(br.s.,1 H)7.00-7.12(m,3 H)7.59-7.65(m,2 H)8.42(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：342[M+H]+
(實施例7)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(化合物編號21)之製造
將實施例6中製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(0.1g)添加於N,N-二 甲基甲醯胺(1.0mL)中成為溶液，在冰冷下滴加亞硫醯氯(0.348g)，邊升溫至室溫邊攪拌3小時。於反應混合物中添加水及乙醇，過濾析出之結晶。自乙醇使所得粗結晶再結晶，獲得無色結晶之標題化合物(0.060g)。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.63-1.82(m,2 H)1.82-1.95(m,1 H)2.04-2.14(m,2 H)2.14-2.23(m,2 H)2.23-2.36(m,2 H)2.82-3.02(m,2 H)3.19-3.49(m,2 H)3.58-3.81(m,1 H)4.64-4.94(m,1 H)7.21-7.32(m,2 H)7.78-7.91(m,2 H)9.65(s,1 H)10.42(br.s.,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：324[M+H]+
(實施例8)
(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(化合物編號22)之製造
以與實施例1相同之方法，使用2-丙-1-醇代替丙酸乙酯獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.44-2.27(m,12 H)2.61(d,J=12.39 Hz,2 H)2.71-2.83(m,1 H)4.30-4.43(m,1 H)4.87(d,J=6.19 Hz,2 H)6.93-7.05(m,2 H)7.48-7.64(m,2 H)7.87(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：329[M+H]+
(實施例9)
1-環丁基-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基]哌啶(化合物編號23)之製造
使1-環丁基-4-(4-碘苯氧基)哌啶(0.1g，可依循WO2008072703所記載之方法合成)、疊氮化鈉(0.033g)、N,N’-二甲基乙二胺(4.9mg)、碘化銅(5.3mg)、抗壞血酸鈉(2.3mg)、乙醇(0.9mL)及水(0.1mL)之混合液在70℃攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫，添加碳酸鉀(58mg)、乙炔基三甲基矽烷(33mg)，在70℃攪拌4小時。反應混合物放冷至室溫，添加氨水且以乙酸乙酯萃取後，所得有機層依序以氨水、飽和食鹽水洗淨。減壓下濃縮有機層。所得殘留物以矽膠管柱層析(NH型矽膠，溶離溶劑：氯仿)純化。所得固體以二異丙基醚洗淨，獲得無色固體之標題化合物(0.050g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.46-2.41(m,11 H)2.53-2.91(m,4 H)4.30-4.51(m,1 H)7.00-7.05(m,2 H)7.62(d,J=9.08 Hz,2 H)7.83(d,J=0.83 Hz,1 H)7.90(d,J=0.83 Hz,1 H)；MS(ESI pos.)m/z： 299[M+H]+
(實施例10)
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物編號24)之製造
以與實施例1相同之手法，使用(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯啶(可依循WO2009063953中所記載之方法合成)代替1-環丁基-4-(4-碘苯氧基)吡咯啶，獲得黃色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 0.91-1.02(m,3 H)1.25-1.37(m,4 H)1.52-2.24(m,8 H)2.87(dt,J=11.97,8.05 Hz,1 H)3.06(td,J=8.46,2.48 Hz,1 H)3.91-4.06(m,2 H)4.35(q,J=7.02 Hz,2 H)6.86-6.96(m,2 H)7.45-7.57(m,2 H)8.29(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：359[M+H]+
(實施例11)
(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)(嗎福啉-4-基)甲酮(化合物編號25)之製造
以與實施例4相同之手法，使用嗎福啉代替吖丁啶鹽酸鹽，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.57-2.32(m,12 H)2.58-2.83(m,3 H)3.77-3.86(m,6 H)4.35-4.46(m,3 H)7.01-7.07(m,2 H)7.60-7.65(m,2 H)8.43(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：412[M+H]+
(實施例12)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N,N-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物編號26)之製造
以與實施例4相同之手法，使用二甲基胺(2.0M THF溶液)代替吖丁啶鹽酸鹽，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.63-2.29(m,12 H)2.57-2.80(m,3 H)3.16(s,3 H)3.60(s,3 H)4.34-4.43(m,1 H)7.01-7.05(m,2 H)7.63(d,J=9.08 Hz,2 H)8.41(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：370[M+H]+
(實施例13)
1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物編號27)之製造
以與實施例1相同之手法，使用1-(第三丁基)-4-(4-碘苯氧基)哌啶(可依循WO2008072724中所記載之方法合成)代替1-環丁基-4-(4-碘苯氧基)哌啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.03-1.19(m,9 H)1.45(t,J=7.22 Hz,3 H)1.86(br.s.,2 H)2.06(d,J=6.61 Hz,2 H)2.46(br.s.,2 H)2.90(br.s.,2 H)4.37(br.s.,1 H)4.48(q,J=7.16 Hz,2 H)6.95-7.11(m,2 H)7.55-7.69(m,2 H)8.42(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：373[M+H]+
(實施例14)
(1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號28)之製造
以與實施例2相同之手法，使用實施例13中製造之1-[4-(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基苯基]三唑-4-羧酸乙酯代替1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.00(s,9 H)1.49-1.63(m,2 H)1.75-1.84(m,2 H)1.87-1.98(m,4 H)2.25-2.34(m,2 H)2.76-2.84(m,2 H)3.46-3.51(m,2 H)3.87-3.92(m,2 H)4.33-4.44(m,1 H)7.11(d,J=9.08 Hz,2 H)7.81(d,J=9.08 Hz,2 H)9.11(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：398[M+H]+
(實施例15)
吖丁啶-1-基(1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(化合物編號29)之製造
以與實施例14相同之手法，使用吖丁啶代替吡咯啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 0.99(s,9 H)1.48-1.61(m,2 H)1.86-1.97(m,2 H)2.29(d,J=7.43 Hz,4 H)2.73-2.85(m,2 H)4.01-4.05(m,2 H)4.31-4.41(m,1 H)4.53-4.58(m,2 H)7.10(d,J=9.08 Hz,2 H)7.79(d,J=9.08 Hz,2 H)9.12(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：384[M+H]+
(實施例16)
1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物編號30)之製造
以與實施例16相同之手法，使用甲基胺(9.8M甲醇溶液)代替吡咯啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 0.96(s,9 H)1.52(d,J=9.08 Hz,2 H)1.89(br.s.,2 H)2.27(br.s.,2 H)2.73(d,J=4.54 Hz,3 H)2.75-2.82(m,2 H)4.30-4.41(m,1 H)7.07(d,J=9.08 Hz,2 H)7.76(d,J=9.08 Hz,2 H)8.50(d,J=4.54 Hz,1 H)9.07(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：358[M+H]+
(實施例17)
1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺(化合物編號31)之製造
使實施例13中製造之1-[4-(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基苯基]三唑-4-羧酸乙酯(0.30g)、6N之氫氧化鈉水溶液(0.40mL)及乙醇(2.0mL)之混合液在60℃攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，在減壓下濃縮。於殘留物中添加1-{3-(二甲胺基)丙基}-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.31g)、1-羥基苯并三唑水合物(0.25g)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)成為懸浮液，在室溫攪拌16小時。添加28%氨水溶液(0.2mL)且在室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加水，過濾析出物。使該粗結晶自乙醇再結晶，獲得無色固體標題化合物(0.086g)。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.00(s,9 H)1.50-1.62(m,2 H)1.89-1.98(m,2 H)2.24-2.32(m,2 H)2.74-2.85(m,2 H)4.32-4.45(m,1 H)7.11(d,J=9.50 Hz,2 H)7.56(br.s,1/2 H)7.78(d,J=9.08 Hz,2 H)7.93(br.s,1/2 H)9.08(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：344[M+H]+
(實施例18)
1-{4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(化合物編號32)之製造
以與實施例7相同之手法，使用1-[4-(1-第三丁基哌啶-4-基)氧基苯基]三唑-4-羧醯胺代替1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.09(br.s.,9 H)1.83(br.s.,2 H)2.02(br.s.,2 H)2.43(br.s.,2 H)2.87(br.s.,2 H)4.27-4.42(m,1 H)6.99-7.09(m,2 H)7.58(d,J=9.08 Hz,2 H)8.30(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：326[M+H]+
(實施例19)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(化合物編號33)之製造
在氫氣環境下，混合1-環丁基-4-(4-硝基苯氧基) 哌啶(5.5g，可依循Journal of Medicinal Chemistry 2008年，51卷，6889頁中所記載之方法合成)、5%鈀-碳(0.55g)及甲醇(55mL)，成為懸浮液，且在室溫攪拌4小時。反應混合物以Celite(註冊商標)過濾。減壓下濃縮濾液。於殘留物中添加1N鹽酸水溶液(4.9mL)，成為溶液。在冰冷下於該溶液中滴加亞硝酸鈉(125mg)、水(0.52mL)之混合溶液，攪拌20分鐘。在冰冷下將該反應混合物滴加於氰基乙酸乙酯(1.8g)、乙酸鈉(12.1g)、甲醇(87.0mL)及水(11.0mL)之混合液中且攪拌1小時。於反應混合物中添加水，減壓下濃縮後，以氯仿萃取。減壓下濃縮有機層。所得殘留物以矽膠管柱層析(NH型矽膠，溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯)=88/12~0/10)純化。獲得褐色油狀之標題化合物(1.7g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.40(t,J=7.22 Hz,3 H)1.57-1.70(m,2 H)1.74-1.88(m,4 H)1.91-2.04(m,4 H)2.12(br.s.,2 H)2.57(br.s.,2 H)2.69(t,J=7.64 Hz,1 H)4.32(br.s.,1 H)4.44-4.49(m,2 H)6.91-7.01(m,2 H)7.52-7.62(m,2 H)8.43(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：371[M+H]+
(實施例20)
(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物編號34)之製造
以與實施例2相同之手法，使用實施例19中製造之1-[4-(1-環丁基哌啶-4-基)氧基苯基]-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯代替1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.62-1.74(m,2 H)1.79-2.08(m,12 H)2.16(d,J=2.89 Hz,2 H)2.62(br.s.,2 H)2.69-2.78(m,1 H)3.72(t,J=6.81 Hz,2 H)3.92(t,J=6.61 Hz,2 H)4.35(br.s.,1 H)6.95-7.05(m,2 H)7.51-7.61(m,2 H)8.44(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：396[M+H]+
(實施例21)
吖丁啶-1-基(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮(化合物編號35)之製造
以與實施例20相同之手法，使用吖丁啶代替吡咯啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.53-1.77(m,2 H)1.81-1.94(m,4 H)1.97-2.08(m,4 H)2.17(br.s.,2 H)2.30-2.41(m,2 H)2.62(br.s.,2 H)2.74(t,J=7.84 Hz,1 H)4.27(t,J=7.84 Hz,2 H)4.36(br.s.,1 H)4.66(t,J=7.64 Hz,2 H)6.99(d,J=8.26 Hz,2 H)7.57(d,J=9.08 Hz,2 H)8.43(d,J=0.83 Hz,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：382[M+H]+
(實施例22)
(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號36)之製造
以與實施例20相同之手法，使用哌啶代替吡咯啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.55-1.73(m,8 H)1.79-1.94(m,4 H)1.97-2.08(m,4 H)2.16(br.s.,2 H)2.62(br.s.,2 H)2.74(t,J=7.84 Hz,1 H)3.68(d,J=5.78 Hz,2 H)3.75(t,J=4.95 Hz,2 H)4.35(br.s.,1 H)6.91-7.05(m,2 H)7.49-7.61(m,2 H)8.43(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：410[M+H]+
(實施例23)
N-第三丁基-1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺(化合物編號37)之製造
以與實施例20相同之手法，使用第三丁基胺代替吡咯啶，獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.42(s,9 H)1.54-1.67(m,2 H)1.70-1.86(m,4 H)1.89-2.01(m,4 H)2.06-2.13(m,2 H)2.46-2.58(m,2 H)2.61-2.71(m,1 H)4.20-4.34(m,1 H)6.92(d,J=9.08 Hz,3 H)7.52(d,J=9.08 Hz,2 H)8.31(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：398[M+H]+
(實施例24)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鹽酸鹽(化合物編號38)之製造
將實施例19製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(0.60g)及濃鹽酸 (6.0mL)之混合液在100℃攪拌5小時。反應混合物放冷至室溫後，減壓下濃縮。將四氫呋喃(2.0mL)添加於殘留物中，在冰冷下攪拌30分鐘。過濾析出物。獲得無色固體之標題化合物。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.63-1.74(m,2 H)1.75-1.82(m,2 H)1.84-1.92(m,2 H)1.92-1.99(m,2 H)2.00-2.17(m,4 H)2.72(t,J=7.79 Hz,1 H)2.77-2.84(m,2 H)2.98-3.05(m,2 H)4.22(br.s.,1 H)6.31(d,J=9.17 Hz,1 H)6.60(dd,J=8.71,2.75 Hz,1 H)6.78(d,J=2.75 Hz,1 H)6.86(d,J=8.71 Hz,1 H)7.44(dd,J=8.71,2.75 Hz,1 H)8.04(d,J=2.75 Hz,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：343[M+H]+
(實施例25)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺(化合物編號39)之製造
添加實施例24中製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鹽酸鹽(0.30g)、1-{3-(二甲胺基)丙基}-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.23g)、1-羥基苯并三唑水合物(0.18g)、三乙胺(0.16g)及N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)成為懸浮液，在 室溫攪拌30分鐘。於反應混合液中添加氨(0.23mL，7M甲醇溶液)且在室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加水，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(NH型矽膠，溶離溶劑：乙酸乙酯)純化，獲得無色固體之標題化合物(0.093g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.54-1.66(m,2 H)1.70-1.85(m,4 H)1.96(br.s.,4 H)2.05-2.16(m,2 H)2.48-2.59(m,2 H)2.62-2.72(m,1 H)4.23-4.34(m,1 H)5.51-5.62(m,1 H)6.86-6.96(m,3 H)7.52(d,J=9.08 Hz,2 H)8.37(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：342[M+H]+
(實施例26)
1-(1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酮鹽酸鹽(化合物編號40)之製造
添加實施例24中製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鹽酸鹽(0.40g)、1-{3-(二甲胺基)丙基}-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.24g)、1-羥基苯并三唑水合物(0.16g)、三乙胺(0.21g)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.12g)及N,N-二 甲基甲醯胺(5.0mL)成為懸浮液，在室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶離溶劑：氯仿/甲醇=10/0~9/1)純化。獲得無色固體之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺(0.33g)。MS(ESI pos.)m/z：386[M+H]+
在-78℃下將甲基鋰(0.52mL，1.0M之二乙醚溶液)滴加於1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺(0.10g)之四氫呋喃(3.0mL)溶液中，攪拌2小時後，升溫至室溫且攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(溶離溶劑：氯仿/甲醇=10/0~9/1)純化。將所得非晶質固體溶解於乙酸乙酯(2.0mL)中後，滴加鹽酸(1.0mL，4M乙酸乙酯溶液)，在室溫攪拌10分鐘。減壓下濃縮該反應混合物，獲得無色固體之標題化合物(12.0mg)。
1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.65-1.80(m,2 H)2.04-2.40(m,8 H)2.62(s,3 H)2.83-2.99(m,3 H)3.20-3.26(m,1 H)3.39-3.45(m,1 H)3.71-3.80(m,1 H)7.23(dd,J=18.58,9.08 Hz,2 H)7.84(dd,J=11.15,9.08 Hz,2 H)9.34(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：341[M+H]+
(實施例27)
1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(化合物編號41)之製造
在冰冷下將亞硫醯氯(0.21g)添加於實施例25製造之1-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺(0.060g)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)溶液中，在室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，減壓下濃縮。殘留物以製備性薄層層析(preparative layer plates)(NH型矽膠，溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得無色固體之標題化合物(0.025g)。
1H NMR(600 MHz，氯仿-d)d ppm 1.61-1.74(m,2 H)1.77-1.91(m,4 H)1.95-2.06(m,4 H)2.07-2.21(m,2 H)2.54-2.63(m,2 H)2.67-2.77(m,1 H)4.32-4.40(m,1 H)7.00(d,J=9.08 Hz,2 H)7.52(d,J=9.08 Hz,2 H)8.47(s,1 H)；MS(ESI pos.)m/z：324[M+H]+
(試驗例1：大鼠H3受體結合試驗)
將自大鼠摘出之前額葉皮層(prefrontal cortex)，使 用鐵氟龍(註冊商標)均質器，在含蛋白質分解酵素抑制劑(完全不含EDTA，Roche Diagnostics)及5mM EDTA之50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中均質化。將該均質物以48,000×g離心分離15分鐘。去除上清液，將沉澱物打散於含5mM EDTA之50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中，再以48,000×g離心分離15分鐘。去除上清液，將沉澱物打散於含5mM EDTA之50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中，作成膜部分(membrane fraction)。將膜部分(最終反應液中之蛋白質量75μg)、N-α-甲基[3H]組胺(Perkin Elmer，終濃度0.75nM)及試驗藥物混合，於室溫反應1小時。反應結束後，將反應混合物以0.3%聚伸乙亞胺處理，抽吸過濾至96孔GF/C過濾盤中，以含5mM EDTA之50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)洗淨過濾器5次。洗淨後，使過濾器乾燥，添加閃爍劑(scintillator)，以Top Count(Perkin Elmer)測定過濾器上之殘存放射活性。
在10μM硫丙脒胺(thioperamide)存在下之殘存放射活性設為非特異結合，將與硫丙脒胺不存在下之殘存放射活性之差設為特異結合。以DMSO溶解及稀釋試驗化合物，由在各濃度存在下之殘存放射活性所得之用量反應曲線，求得特異結合50%受抑制之試驗藥物濃度(IC50)。實施例化合物之IC50值示於下表3。
(試驗例2：[35S]GTP-γ-S結合試驗)
將自大鼠摘出之前額葉皮層，使用鐵氟龍(註冊商標)均質器，在含2.5mM氯化鈣二水合物之30mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中均質化。將該均質物以48,000×g離心分離15分鐘。去除上清液，將沉澱物打散於含2.5mM氯化鈣二水合物之30mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中，再以48,000×g離心分離15分鐘。去除上清液，將沉澱物打散於含2.5mM氯化鈣二水合物之30mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中，於37℃培育30分鐘後，以48,000×g離心分離15分鐘。去除上清液，將沉澱物打散於含100mM氯化鈉、10mM氯化鎂之20mM HEPES緩衝 液(pH7.4)中，作成膜部分。將膜部分(最終反應液中之蛋白質量20μg)、GDP(終濃度300μM)、腺苷脫胺酶(adenosine deaminase)(終濃度1U/mL)、R-(-)-α-甲基組胺(終濃度300nM)及試驗藥物混合，於30℃反應20分鐘。反應結束後，再添加[35S]GTP-γ-S(終濃度0.3nM)，接著繼續反應90分鐘。反應結束後，將反應混合物抽吸過濾至96孔GF/C過濾盤中，以含100mM氯化鈉、10mM氯化鎂之20mM HEPES緩衝液(pH7.4)洗淨過濾器3次。洗淨後，使過濾器乾燥，添加閃爍劑，以Top Count(Perkin Elmer)測定過濾器上之殘存放射活性。
在R-(-)-α-甲基組胺不存在下之殘存放射活性設為非特異結合，將與R-(-)-α-甲基組胺存在下之殘存放射活性之差設為特異結合。以DMSO溶解及稀釋試驗化合物，由在各濃度存在下之殘存放射活性所得之用量反應曲線，求得特異結合50%受抑制之試驗藥物濃度(IC50)。其結果，本發明之化合物8顯示IC50 100nM以下之活性。
試驗例3：大鼠體內動態試驗
使用SD大鼠，單次經口投與3mg/kg之化合物8、19及22，確認於投與1小時後之朝血漿．腦．腦脊髓液之組織分佈。定量係使用高速液體層析儀/串聯質量分析計API4000(LC-MS/MS，AB Scientics)進行。其結果，化 合物8之腦/血漿運行比為3.0，腦脊髓液/血漿運行比為0.2，腦內濃度為45.7ng/g，腦脊髓液濃度為2.9ng/mL。化合物19之腦/血漿運行比為4.4，腦脊髓液/血漿運行比為0.7，腦內濃度為820ng/g，腦脊髓液濃度為134ng/mL。化合物22之腦/血漿運行比為1.5，腦脊髓液/血漿運行比為0.5，腦內濃度為209ng/g，腦脊髓液濃度為67.6ng/mL。
試驗例4：P-糖蛋白質基質辨識性試驗
Transwell上，培養LLC-GA5-COL300細胞(源自豬腎來源培養腎上皮細胞株LLC-PK1之人類MDR1表現株)。於剛要實驗前，置換為漢氏平衡之鹽溶液(HBSS)供於試驗。將調整為終濃度10μM之評價化合物溶液添加於LLC-GA5-COL300細胞之供體(Donor)側一定時間後，自受體側採取一定量。利用LC-MS/MS測定樣品中化合物濃度。由朝向受體側之化合物之累積透過量，分別算出頂點(Apical)→基底(Basal)及基底→頂點之膜透過係數(×10-6cm/sec)，由其比(雙向滲透比(Efflux Ratio))評價P-糖蛋白基質辨識性。實施例化合物之流出量比值示於表4。
[產業上之可利用性]
由本發明，可提供具有對組織胺H3受體之強力結合抑制作用，而可用於預防或治療起因於組織胺H3受體之障礙，例如認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症、嗜睡症、特異性嗜睡症、行為引發性睡眠不足症候群、睡眠呼吸暫停症候群、晝夜節律障礙、異睡症、睡眠節律運動障礙、失眠症、憂鬱症、或過敏性鼻炎等疾病之醫藥品，認為大有助於醫藥品產業之發展。

Claims (10)

  1. 一種以式(I)表示之化合物或其醫藥上容許之鹽， [式(I)中，環P表示以下述式(II)或(III)表示之基， Q表示以下述式(A)或(B)表示之基， R1表示氫原子、鹵原子或C1~C6烷基，R2表示氫原子、羥基、氰基、羧基、C1~C6烷基、C2~C7烷醯基、C1~C6烷基磺醯基(其中該C1~C6烷基、C2~C7烷醯基或C1~C6烷基磺醯基亦可經自鹵原子、羥基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基、C2~C7烷氧基羰基(其中該 C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基或C2~C7烷氧基羰基亦可經自鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、-(CH2)n-C(=O)NR1AR1B或-S(=O)2NR2AR2B，R1A及R1B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)，n表示0或1，R2A及R2B為相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R2A及R2B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)，R3為氫原子或C1~C6烷基，R4表示C1~C6烷基(該C1~C6烷基亦可經1或2個C3~C7環烷基取代)或C3~C7環烷基(該C3~C7環烷基可經1或2個C1~C6烷基取代)，R5及R6為相同或不同，且表示C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R5及R6可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經1或2個C1~C6烷基取代)](但，N,N-二甲基-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯 氧基]丙烷-1-胺除外)。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環P為式(II)： (式中，R2及R3係如請求項1之定義)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Q為式(A)： (式中，R4係如請求項1之定義)。
  4. 如請求項1~3中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1為氫原子。
  5. 如請求項1~4中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R2表示C1~C6烷基(其中該C1~C6烷基可經自羥基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基(其中該C1~C6烷氧基或C3~C7環烷基可經自羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基所組成之群組選出之1~3個基取代)、或-C(=O)NR1AR1B， R1A及R1B可相同或不同，且表示氫原子、C1~C6烷基或C3~C7環烷基，或R1A及R1B可與鄰接之氮原子一起彼此鍵結形成3~7員之飽和雜環(該飽和雜環可經自鹵原子及C1~C6烷基所組成之群組選出之1或2個基取代)。
  6. 如請求項1~5中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R3為氫原子。
  7. 如請求項1~6中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R4為C3~C7環烷基。
  8. 一種醫藥，其含有如請求項1~7中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  9. 如請求項8之醫藥，其係組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑(inverse agonists)。
  10. 如請求項8或9之醫藥，其係認知症、阿茲海默症、注意力不足．過動症(attention-deficit hyperactivity disorder)、精神分裂症(Schizophrenia)、癲癇、中樞性痙孿、肥胖、糖尿病、高血脂症(hyperlipidemia)、嗜睡症(narcolepsy)、特異性嗜睡症(idiopathic hypersomnia)、行為引發性睡眠不足症候群(behaviorally induced insufficient sleep syndrome)、睡眠呼吸暫停症候群(sleep apnea syndrome)、晝夜節律(circadian rhythm)障礙、異睡症(parasomnia)、睡眠節律運動障礙(sleep related rhythmic movement disorder)、失眠症(insomnia)、憂鬱症、或過敏性鼻炎之預防劑或治療劑。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3378858A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-26 Bioprojet Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0302893A3 (en) 2000-08-08 2006-04-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines and pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2003022821A1 (fr) * 2001-09-06 2003-03-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'heterocycle presentant une activite inhibitrice de l'enzyme de production du 20-hete
JP2004010514A (ja) * 2002-06-05 2004-01-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1972914A (zh) 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
GB0408083D0 (en) 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
EP1805166B1 (en) 2004-10-19 2011-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Quinoline derivatives
WO2006046131A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Pfizer Products Inc. Tetralin histamine-3 receptor antagonists
EP1820797A4 (en) 2004-12-01 2009-10-28 Banyu Pharma Co Ltd SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
JP2008523006A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 グラクソ グループ リミテッド インデニル誘導体および神経学的障害の治療のためのそれらの使用
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
MX2007012110A (es) 2005-04-01 2007-11-21 Lilly Co Eli Agentes del receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
JP2009521448A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
CA2641441A1 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Athersys, Inc. Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders
WO2008072703A1 (ja) 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ビフェニルアミド誘導体
US20100113776A1 (en) * 2006-12-14 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrazole derivative
WO2009063953A1 (ja) 2007-11-13 2009-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピラゾール誘導体

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