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TW201348209A - 羧醯胺之製備方法 - Google Patents

羧醯胺之製備方法 Download PDF

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TW201348209A
TW201348209A TW102106650A TW102106650A TW201348209A TW 201348209 A TW201348209 A TW 201348209A TW 102106650 A TW102106650 A TW 102106650A TW 102106650 A TW102106650 A TW 102106650A TW 201348209 A TW201348209 A TW 201348209A
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Martin Zeller
Thomas Vettiger
Tomas Smejkal
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Syngenta Participations Ag
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Abstract

本發明涉及一種用於製備具有式(I)之化合物之方法□其中R1、R2、和R3係如申請專利範圍第1項中所定義的，該方法包括：a)在惰性有機溶劑的存在下，將具有式II的化合物□添加至以下混合物中，該混合物包含具有式III(R4-O-N=O(III))的有機亞硝酸鹽，其中R4係C1-C8烷基，具有式IV的化合物，□以及惰性有機溶劑；b)使所得的具有式V的化合物□與H2N-O-CH3發生反應生成具有式VII的化合物，□c)使具有式VII的化合物還原成具有式VIII的化合物□d)並且使具有式VIII的化合物與具有式IX的化合物□其中R*係鹵素、羥基或C1-6烷氧基發生反應以生成具有式I的化合物。

Description

羧醯胺之製備方法
本發明涉及用於製備羧醯胺之方法，特別涉及苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺的製備。
苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺以及它們的殺微生物特性描述於例如WO 2010/063700中。
從WO 2010/063700已知的是：根據反應流程1從可商購的具有式IVa的2,4,6-三取代的苯甲酸製備苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺(Ia)。這種起始材料係非常昂貴的(特別是如果R表示氯時)，並且因此該已知之方法不太適用於3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺的大規模生產。該先前技術之方法的另一缺點係顯著的反應步驟數，使得該方法不經濟。
具有式IIa的化合物的合成描述於流程1中，具有式IIa的化合物可以與對應的吡唑衍生物發生反應生成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺衍生物(Ia)。
所披露的反應步驟如下：a)(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)和(IXa)；b)(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Xa)和(IXa)； c)(Va)、(XIa)、(XIIa)、(Xa)和(IXa)或d)(Va)、(XIa)、(XIIa)、(VIIIa)和(IXa)。
因此本發明的目的係提供用於生產苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-醯胺的新穎方法，該方法避免了該已知方法的缺點並且使之有可能以經濟上有利的方式用更少的反應步驟高產優質地製備所述化合物。
因此，根據本發明，提供了用於製備具有式I的化合物之方法
其中R1係氫、鹵素或C1-C6烷基；R2係氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基-C3-C6炔基、鹵代苯氧基、鹵代苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)=NO-C1-C4烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6鹵代烯基或C2-C6鹵代烯氧基；並且R3係氫、鹵素或C1-C6烷基；該方法包括：a)在惰性有機溶劑的存在下，將具有式II的化合物
其中R1、R2以及R3具有如在式I下所描述的含義，添加至以下混合物中，該混合物包含具有式III的有機亞硝酸鹽R4-O-N=O (III)，其中R4係C1-C8烷基，具有式IV的化合物 以及惰性有機溶劑； b)使該所得具有式V的化合物，
其中R1、R2以及R3具有如在式I下所描述的含義，與具有式VI的O-甲基-羥胺發生反應；H2N-O-CH3 (VI)生成具有式VII的化合物，
其中R1、R2以及R3具有如在式I下所描述的含義；c)使具有式VII的化合物還原至具有式VIII的化合物
其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含義d)並且使該具有式VIII的化合物與具有式IX的化合物(其中R*係鹵素、羥基或C1-6烷氧基)發生反應 以生成具有式I的化合物。
a)WO 00/34229描述了用於製備具有式V的酮之方法，該製備係通過使具有式II的苯胺重氮化並且使所得重氮鹽與具有式IV的乙酸異丙烯酯發生反應來進行。該方法的缺點係非常活潑的重氮鹽在反應混合物中的積聚。總體上重氮鹽對物理因素是敏感的，這些物理因素例如是可以導致快速的、不可控制的分解以及爆炸的熱、光、衝擊、靜電以及脫水。
另外的缺點係需要2個不同設備來進行這些反應。
根據本發明之方法使用容易可得的起始材料而無需對重氮鹽進行分離或積聚，並且因此尤其適用於具有式I的化合物的大規模製備。
較佳地是具有式V的化合物可以通過一鍋法製備，該一鍋法係將具有式II的苯胺添加至具有式IV的乙酸異戊烯酯(isoprenylacetate)、具有式III的有機亞硝酸鹽以及溶劑的混合物中來進行。在具有式III的較佳的化合物中，R4係C4-C7烷基。較佳的亞硝酸鹽係叔丁基亞硝酸鹽以及叔戊基亞硝酸鹽。
具有式IV的乙酸異戊烯酯、具有式III的有機亞硝酸鹽以及溶劑的混合物可以另外包含銅化合物，該銅化合物可以有利於提高產物的產量和/或品質。較佳的銅化合物係CuO、CuCl2或CuSO4。相對於具有式II的苯胺，這些銅化合物的量較佳地是1 mol%-20 mol%。對於該反應有利的溫度係 -10℃至50℃。對於該方法步驟不要求對重氮鹽進行分離或積聚。有利的是使用相同的溶劑用於具有式II的苯胺，以及具有式IV的乙酸異戊烯酯與具有式III的有機亞硝酸鹽的混合物中。適合的惰性有機溶劑例如是酮(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK))或腈類(例如乙睛)。較佳的溶劑係丙酮以及乙腈。不使用銅的反應在環境上可以是更有利的，這係因為可以避免銅廢棄物。因此，該方法變體代表本發明的較佳實施方式的其中之一。
具有式II和III的化合物係已知的或者可以根據本領域中熟知方法製備。一些具有式II的化合物係可商購的，例如具有式II的化合物(其中R1、R2和R3係氯)。具有式IV的乙酸異戊烯酯也是可商購的。
b)較佳地是，具有式VII的化合物可以通過一鍋法製備，該一鍋法係將O-甲基-羥胺的鹽(較佳地是作為水性溶液的鹽酸鹽)添加至在惰性溶劑(例如甲醇或乙醇)中的具有式V的化合物中來進行。對於該反應有利的溫度係10℃-90℃，較佳地是40℃-60℃。具有式VII的化合物進而可以通過將其萃取入適合的溶劑(例如己烷、甲基環己烷或甲苯)中來純化。
c)具有式VIII的化合物可以通過從具有式VII的化合物還原來得到，該還原係通過在適合的溶劑(例如像乙酸的有機酸，像甲醇、乙醇或異丙醇的有機醇)中、並且可任選地在強酸(例如鹽酸或硫酸)的存在下用硼烷試劑處理來進行，該硼烷試劑例如氰基硼氫化鈉、硼烷的複合物(例如硼烷與有機胺的複合物，如硼烷與三乙胺、三甲胺、吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶的複合物)。
具有式VIII的化合物還可以通過在適合溶劑中在包含過渡金屬(例如Pt)的催化劑的存在下、並且在溶劑(例如有機醇，像甲醇或乙酸)中在至 少1 mol當量的強酸(例如鹽酸或硫酸)的存在下使具有式VII的化合物發生氫化來製備。適合的溫度包括-10℃至60℃、較佳地是-10℃至30℃，並且氫氣壓力係0-0.1 MPa、較佳地是0.3-0.5 MPa、特別是0.1-3 MPa、較佳地是0.2-1 MPa。
d)具有式I的化合物係通過使具有式VII的化合物與過量的具有式IX的化合物(有利的是在1：1至1：1.2的比例內)發生反應來製備。R*較佳地是氯。該反應有利地在鹼的存在下在惰性溶劑中進行。此類適合的溶劑例如是二氯甲烷、二甲苯、甲苯或乙酸乙酯，較佳地是二甲苯。適合的鹼例如是碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺或吡啶，尤其較佳的鹼係氫氧化鈉以及三乙胺。
根據本發明之方法尤其適用於生產具有式I的化合物的，其中R1、R2以及R3中的至少一者與氫不同。根據本發明之方法尤其適用於製備具有式I的化合物的，其中R1、R2以及R3中的至少一者係鹵素。
具有式I的另外的化合物可以有利地製備，其中R1、R2以及R3係鹵素，尤其R1、R2以及R3係氯。
在表1中描述了具有式V的化合物，這種具有式V的化合物可以有利地製備為用於根據本發明之方法的中間體。
製備實施例： 實施例P1：1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(化合物CAS1228284-86-3)的製備
向在氮氣下環境溫度中的配備有機械攪拌、冷卻漏斗、滴液漏斗以及溫度計的裝有丙酮(240 ml)的1.5 l磺化燒瓶中添加乙酸異丙烯酯(66 ml，0.60 mol)、亞硝酸叔丁酯(40 ml，0.30 mol)以及五水合硫酸銅(2.5 g，0.001 mol)。將所得淡綠-藍色懸浮液在環境溫度下攪拌15 min。經2小時的時間逐滴加入溶解於丙酮(320 ml)中的2,4,6-三氯苯胺(40 g，0.20 mol)的溶液。在添加過程中，觀察到了鼓泡，溫度上升至30℃並且該混合物變為綠 色。在添加1小時後，得到琥珀色溶液。將混合物攪拌6小時。通過GC-MS確認反應的完成。將粗混合物在減壓下進行濃縮以除去大部分丙酮，並且將殘餘物溶解在乙酸乙酯(300 ml)中並且用1 M的鹽酸(2 x 300 ml)、水(2 x 300 ml)、碳酸鉀溶液(300 ml)進行洗滌，之後用水(300 ml)進行洗滌。將合併的鹼性水溶液用乙酸乙酯(150 ml)反萃取。將合併的有機物用硫酸鈉進行乾燥，並且將這些有機物在減壓下進行濃縮以給出粗的呈深褐色油狀物的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(53 g)。將粗產物再溶解在乙酸乙酯(200 ml)中並且用1 M氫氧化鈉(300 ml)、1 M鹽酸(100 ml)以及水(200 ml)進行洗滌。將有機層進行乾燥並且蒸發以給出49 g呈深褐色油狀物(結晶化)的粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.26(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2),7.34(s,2H,Ar-H)
實施例P2：1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮的製備：
向在氮氣下環境溫度中的配備有機械攪拌、冷卻漏斗、滴液漏斗以及溫度計的裝有乙腈(10 ml)的50 ml三頸燒瓶中添加氧化亞銅(1.5 g，0.018 mol)、乙酸異丙烯酯(13.6 ml，0.125 mol)以及亞硝酸叔丁酯(1.7 ml，0.0125 mol)。將所得紅色懸浮液在環境溫度下攪拌15 min。經20分鐘的時間逐滴加入溶解於乙睛(15 ml)中的4-溴-2,6-二氯苯胺(2.0 g，0.0083 mol)的溶液。在添加過程中，觀察到了鼓泡。將該混合物在40℃攪拌20小時。將該 紅色粗混合物通過矽藻土以除去固體顆粒並且在減壓下進行濃縮以給出棕色固體。將殘餘物溶解於二氯甲烷(120 ml)中並且用水(2 x 50 ml)和鹽水(40 ml)進行洗滌。將有機物用硫酸鈉進行乾燥，並且在減壓下進行濃縮以給出粗的呈深褐色油狀物的1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮(2.3 g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.25(s,3H,CH3),4.06(s,2H,CH2),7.50(s,2H,Ar-H)
實施例P3：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮的製備
在氮氣下環境溫度中的配備有攪拌、冷卻漏斗、滴液漏斗以及溫度計的50 ml三頸燒瓶中裝入乙腈(20 ml)、乙酸異丙烯酯(31 g，0.31 mol)以及亞硝酸叔戊酯(3.6 g，0.031 mol)。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌15 min。經25分鐘的時間逐滴加入溶解於乙睛(20 ml)中的2,4,6-三氯苯胺(4.0 g，0.020 mol)的溶液。在放熱的添加過程中，觀察到了鼓泡。將該混合物在40℃攪拌1小時。揮發物在55℃和11毫巴下餾出。將該殘餘物用二氯甲烷(50ml)吸收並且用水(20ml)進行洗滌。將水相用另外部分的二氯甲烷(30ml)進行萃取。然後將合併的有機相在減壓下進行濃縮以給出粗的呈深褐色油狀物的1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮(6.7 g，34.8% GC；48%產率)。
實施例P4：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(化合物CAS 1228284-89-6)的製備：
向如實施例P1中所述製備的粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(12 g，0.050 mol)於甲醇(100 mL)中的攪拌溶液中添加吡啶(6.8 ml，0.084 mol)，之後添加O-甲基-羥胺鹽酸鹽(6.70 g，0.080 mol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。將甲醇在減壓下除去，並且將殘餘物傾倒在1 N鹽酸(300 ml)中，將其用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。將有機物進行合併，用鹽水進行洗滌，用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並在減壓下進行蒸發以給出粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟E/Z-混合物(12.3 g，92%)，吸收該混合物用於下一還原步驟中。
實施例P5：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(化合物CAS 1228284-89-6)的製備：
在環境溫度下將1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(273 g，1.118 mol)懸浮在甲醇(544 g)中。然後將所得懸浮液在攪拌下加熱至50℃的溫度(大部分的固體溶解)。然後在30-60 min之內添加O-甲基-羥胺鹽酸鹽於水中的30%的溶液(358 g，1.286 mol)，將溫度維持在50℃-52℃之間。在O-甲基-羥胺鹽酸鹽添加過程中，該反應物質轉變為兩相系統(液-液)。在添加O-甲基-羥胺鹽酸鹽結束時，通過緩慢添加30% NaOH(264 g，1.981 mol)將 pH調整為4-5。然後將該混合物在50℃-52℃攪拌1-2小時以允許該反應完成。隨後通過添加30% NaOH(8.5 g，0.064 mol)將pH調整至7-8。
將產物以大約95%的產率從反應物質分離而作為下部油層，產物為E/Z-異構物2：1的混合物。
可任選地該產物可以用適合的溶劑(例如己烷、甲基環己烷、甲苯)進行萃取。取決於品質要求，可以用水洗滌所得有機相以除去殘餘氯化鈉。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 1.51(s,3H，次要異構物)，1.82(s,3H，主要異構物)，3.62(s,3H，主要異構物)，3.74(s,2H，主要異構物)，3.80(s,3H，次要異構物)，3.89(s,2H，次要異構物)，7.64(s,2H，主要異構物)，7.70(s,2H，次要異構物)。
實施例P6：O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-羥胺(化合物CAS 1228284-78-3)的製備：
氰基硼氫化鈉：在12℃至15℃，向如實施例P4中所述製備的粗1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(12.3 g，0.046 mol)於乙酸(120 ml)中的攪拌的溶液中分部分添加氰基硼氫化鈉(6.1 g，0.097 mol)。將反應物質在環境溫度下攪拌18小時。TCL確認反應的完成，然後在減壓下將該溶劑蒸發(用甲苯共蒸發兩次)。將所得殘餘物傾倒入1 N氫氧化鈉溶液(150 ml)中並且用二氯甲烷(2 x 100 ml)萃取。在蒸發溶劑之前，將合併的有機層用水(2 x 100 ml)進行洗滌之後用無水硫酸鈉進行乾燥以給出粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(12.3 g，100%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 0.91-0.93(d,3H),2.72-2.77(dd,1H),2.98-3.03(dd,1H),3.25-3.30(m,1H),3.93(s,3H),7.15(s,2H)。
b)三乙胺基硼烷。
向在甲醇(100 g)中的如實施例P4中所述製備的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(53.9 g；測定99%；0.20 mol)添加氯化氫氣體(22.0 g；0.60 mol)，而通過外部冷卻使內部溫度維持在20℃-30℃。得到無色懸浮液。將該反應混合物冷卻至15℃，並且經60 min、在內部溫度維持在15℃下將三乙胺基硼烷(硼烷三乙胺複合物；27.6 g；測定96%；0.23 mol)配入其中。將反應物質再攪拌2小時允許將該混合物加溫至環境溫度。此後幾乎沒有起始材料可以被HPLC檢測到。然後經30 min將反應混合物添加至預熱的(85℃)水(126 g)中。穩定的氣流放出；同時溶劑餾出。繼續加熱並將溫度維持在85℃-90℃再持續1小時。最終氣體不再產生。將所得混合物冷卻至20℃-25℃。為了將pH成為7.2-7.7，小心添加氫氧化鈉(30%水溶液；56.5 g；0.42 mol)。將所得混合物用甲基叔丁基醚(125 ml)進行萃取。允許相分離。分離出(下層的)水相。將(上層的)有機相用水(2 x 100 g)進行洗滌並進行蒸發。得到呈清澈油狀物的粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(53.9 g；測定97.8%；產率98.0%)。
c)Pt/H2
向在乙酸(115 g；1.92 mol)中的如實施例P3中所述製備的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(54.2 g；測定98.4%；0.20 mol)以可以使混 合物保持在20℃-23℃的這樣的速度添加硫酸(22.5 g；測定96%；0.22 mol)。添加鉑炭(5.9 g；Evonik F101 N/W 5%，水濕；測定2.32% Pt)。將所得混合物轉移至高壓釜中，然後將該高壓釜密封並用氫氣(0.8 MPa)加壓。啟動該高壓釜的攪拌器並且將氫氣壓維持在0.8 MPa。當沒有更多的氫氣被消耗時(通常在5小時之後)，通過停止攪動來中斷氫化作用。將壓力釋放並且將在高壓釜中的氣氛改變為氮氣。為了除去異相催化劑將該氫化混合物進行過濾。向該濾液中添加水(220 g)並且安裝pH-探針。添加水性氫氧化鈉(304 g；測定30%；2.28 mol)直到pH係9以上。將所得混合物用甲基叔丁基醚(300 ml)進行萃取。允許相分離。分離並棄掉(下層的)水相。將有機相用水(2 x 250 g)進行洗滌並且進行蒸發至乾燥。得到呈清澈油狀物的粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(53.0 g；測定93.7%；產率92.4%)。
實施例P7：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-醯胺(化合物CAS1228284-64-7)的製備：
變體a)：向如實施例P5a中所述製備的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(12.3 g，0.046 mol)於二氯甲烷(120 ml)中的溶液添加三乙胺(7.7 ml，0.055 mol)，之後在0℃逐滴添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(9.1 g，0.046 mol)於二氯甲烷(10 ml)中的溶液。在完成醯基氯 的添加後，將該混合物在環境溫度攪拌5小時。當TLC確認反應完成時，在用硫酸鈉進行乾燥並將溶劑進行蒸發之前，將反應物質用1 N HCl(100 ml)、之後用1N NaOH(100 ml)、然後用水(2 x 100 ml)並且最終用鹽水溶液(50 ml)進行洗滌。將所得20.5 g的呈粘的深褐色油狀物的粗物質通過使用60-120 μ目矽膠的管柱層析來純化，並且以己烷中為40%的乙酸乙酯作為洗提液收集產物以給出呈灰白色固體狀的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-醯胺(7.9 g，41%)。m.p：110℃-112℃
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.38-1.39(d,3H),3.20-3.26(dd,1H),3.32-3.37(dd,1H),3.70(s,3H),3.97(s,3H),4.88-4.93(m,1H),7.02-7.29(t,1H),7.27(s,2H),7.81(s,1H)
MS[M+H]+ 426/428/430
變體b)：向如實施例P5a中所述製備的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(12.3 g，0.046 mol)於二甲苯(90 g)中的溶液添加三乙胺(5.6 g，0.055 mol)，之後經2小時在70℃添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(40.1 g，0.046 mol)。在完成醯基氯的添加後，將該混合物在70℃攪拌2小時。將溶液用水洗滌兩次並且將揮發物在減壓下從有機層除去。將所得23.6 g的粗物質(呈粘的深褐色油狀物)通過從16 g二甲苯和36 g甲基環己烯的混合物中結晶來純化以給出呈灰白色固體狀的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-醯胺(17.0 g，91.5%)。m.p：115℃-116℃。
變體c)：經2小時在56℃向如實施例P5a中所述製備的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥胺(3.92 g，0.014 mol)於二甲苯(30 g)中的溶液添加氫氧化鈉水溶液(30%，2.3 g，0.017 mol)，平行地添加溶解在二甲苯(10 g)中的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(3.2 g，0.046 mol)。在完成醯基氯的添加後，將該混合物在56℃攪拌2小時。將溶液用水洗滌兩次(10 g和5 g)並且將揮發物在減壓下從有機層除去。將所得7.4 g的粗物質(呈粘的深褐色油狀物)通過從二甲苯(7 g)和甲基環己烯(14 g)的混合物中結晶來純化以給出呈灰白色固體狀的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-醯胺(5.3 g，87.8%)。m.p：115℃-116℃。

Claims (5)

  1. 一種用於製備具有以下式I的化合物之方法 其中R1係氫、鹵素或C1-C6烷基；R2係氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基-C3-C6炔基、鹵代苯氧基、鹵代苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)=NO-C1-C4烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6鹵代烯基或C2-C6鹵代烯氧基；並且R3係氫、鹵素或C1-C6烷基；該方法包括：a)在惰性有機溶劑的存在下，將具有式II的化合物 其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含義，添加至以下混合物中，該混合物包含具有式III的有機亞硝酸鹽R4-O-N=O (III)其中R4係C1-C8烷基，具有式IV的化合物 以及惰性有機溶劑； b)使該所得具有式V的化合物， 其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含義，與具有式VI的O-甲基-羥胺發生反應H2N-O-CH3 (VI)以生成具有式VII的化合物， 其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含義；c)使該具有式VII的化合物還原至具有式VIII的化合物 其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含義；d)並且使該具有式VIII的化合物與具有式IX的化合物(其中R*係鹵素、羥基或C1-6烷氧基)發生反應 以生成具有式I的化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法，其中R1、R2和R3中的至少一者與氫不同。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法，其中R1、R2和R3中的至少一個係鹵素。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法，其中R1、R2和R3係氯。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法，其中R係C4-C7烷基。
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