BR112014020556B1

BR112014020556B1 - processo para a preparação de n-metóxi-[1-metil-2-feniletil]amidas do ácido 3-difluorometil-1-metil-1h-pirazol-4-carboxílico substituídas com fenila

Info

Publication number: BR112014020556B1
Application number: BR112014020556A
Authority: BR
Inventors: Stierli Daniel; Walter Harald; Zeller Martin; Rommel Michael; Georg Hanreich Reinhard; Vettiger Thomas; Smejkal Tomas
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2013-02-26
Publication date: 2019-11-26
Also published as: IL233937A0; ES2558586T3; EP2819997A1; KR20140138154A; US9051272B2; CN104144914A; CA2863467C; CN104144914B; MX2014009948A; MX347564B; TWI491594B; WO2013127764A1; AU2013225123A1; EP2819997B1; JP2015508794A; US20150018562A1; CA2863467A1; KR102031809B1; ZA201405823B; PL2819997T3

Abstract

resumo patente de invenção: "processo para a preparação de n-metóxi-[1-metil-2-feniletil]amidas do ácido 3-difluorometil-1-metil-1h-pirazol-4-carboxílico substituídas com fenila". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (i), em que r1, r2 e r3 são como definidos na reivindicação 1, cujo processo compreende a) adicionar um composto da fórmula (ii), na presença de um solvente orgânico inerte a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula (iii) (r4-o-n=o (iii)), em que r4 é alquila c1-c8, um composto da fórmula (iv), e um solvente orgânico inerte; b) reagir o composto resultante da fórmula (v), com h2n-o-ch3 para formar o composto da fórmula (vii), c) reduzir o composto da fórmula (vii) para formar o composto da fórmula (viii), d) e reagir o composto da fórmula (viii) com um composto da fórmula (ix), em que r* é halogênio, hidróxi ou alcóxi c1-6, para formar o composto da fórmula (i). (i) (ii) (iv) (v), (vii) (viii), (ix),

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de carboxamidas, em particular para a preparação de metóxi-[1-metil-2-fenil-etil]-amidas do ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico substituídas com fenila.

[002] As metóxi-[1-metil-2-fenil-etil]-amidas do ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico substituídas com fenila e suas propriedades microbicidas são descritas, por exemplo, em WO 2010/063700.

[003] É conhecido de WO 2010/063700 como preparar metóxi-[1metil-2-fenil-etil]-amidas do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico substituídas com fenil (Ia) de acordo com o esquema reacional 1 começando com o ácido benzoico 2,4,6-trissubstituído da fórmula IVa disponível comercialmente. Esse material de partida é muito caro, particularmente quando R significa cloro, e o processo conhecido é portanto menos apropriado para a produção em larga escala de metóxi-[1-metil-2-fenil-etil]-amidas do ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico. Outra desvantagem desse processo da técnica anterior é o número significativo de etapas reacionais, fazendo com que esse processo não seja econômico.

[004] A síntese do composto da fórmula IIa, o qual pode ser reagido com o derivado de pirazol correspondente a derivados de metóxi-[1-metil-2-fenil-etil]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (Ia), é descrita no esquema 1.

As etapas reacionais reveladas são as seguintes:

(Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa) e (IXa);

(Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (Xa) e (IXa);

2/17 (Va), (Xia), (XIla), (Xa) e (IXa) ou (Va), (Xia), (Xlla), (Villa) e (IXa).

[005] Esquema reacional 1: processo da técnica anterior (R é um substituinte orgânico):

[006] O objetivo da presente invenção é, portanto prover um novo processo para a produção de [007] metóxi-[1-metil-2-fenil-etil]-amidas do ácido 3-difluorometil-

1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico substituídas com fenila que evite as desvantagens do processo conhecido e torne possível preparar tais compostos com altos rendimentos e boa qualidade de um modo economicamente vantajoso com menos etapas reacionais.

[008] Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação do composto da fórmula I

3/17

CH₃

I ³

CH₃ / ³

R,

em que [009] R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila C1-C6;

[0010] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C₆, alquenila C2-C₆, alquinila C₃-C₆, cicloalquila(C₃-C₆)-alquinila(C₃-C₆), halofenóxi, halofenil-alquinila(C₃-C₆), C(alquila C₁-C4)=NO-alquila(C₁-C4), haloalquila C1-C₆, [0011] haloalcóxi C1-C₆, haloalquenila C2-C₆ ou haloalquenilóxi C2C₃; e [0012] R₃ é hidrogênio, halogênio ou alquila C1-C₆;

[0013] cujo processo compreende

a) adicionar um composto da fórmula II ^R3 nh₂ ^R2 (II), [0014] em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos para a fórmula I, na presença de um solvente orgânico inerte, a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula III [0015] R4-O-N=O (III), [0016] em que R4 é alquila C1-C8, um composto da fórmula (IV) ³ (IV), [0017] [0018] e um solvente orgânico inerte;

b) reagir o composto resultante da fórmula V

4/17

(V), [0019] em que R1, R₂ e R₃ possuem as definições descritas para fórmula I, com O-metil-hidroxilamina da fórmula VI [0020] [0021]

H₂N-O-CH₃ (VI), para formar o composto da fórmula VII [0022] fórmula I;

[0023] composto da fórmula VIII

em que R1, R2 e R₃ possuem as definições descritas para

c) reduzir o composto da fórmula VII para formar

.CH₃

O ³ [0024] fórmula I (VIII), em que R1, R2 e R3 possuem as definições descritas para [0025] d) e reagir o composto da fórmula VIII com um composto da fórmula IX

(IX), [0026] em que R* é halogênio, hidróxi ou alcóxi C_1-6, para formar o composto da fórmula I.

5/17 [0027] a) WO 00/34229 descreve um processo para a preparação de uma cetona da fórmula V por diazotização de uma anilina da fórmula II e reação do sal de diazônio resultante com acetato de isopropenila da fórmula IV. Uma desvantagem desse processo é o acúmulo, na mistura reacional, do sal de diazônio muito reativo. Em geral, os sais de diazônio são sensíveis a agentes físicos, tais como calor, luz, choque, eletricidade estática e desidratação, que podem conduzir a decomposições e explosões rápidas e descontroladas.

[0028] Uma desvantagem adicional é o fato de serem necessários 2 equipamentos diferentes para realizar as reações.

[0029] O processo de acordo com a invenção emprega material de partida facilmente acessível, sem a necessidade de isolamento ou acúmulo de sal de diazônio e é, portanto, especialmente adequado para a preparação em larga escala de um composto da fórmula I.

[0030] O composto da fórmula V pode ser preferencialmente preparado mediante uma reação em uma única etapa, adicionando a anilina da fórmula II a uma mistura de acetato de isopropenila da fórmula IV, um nitrito orgânico da fórmula III e um solvente. Em compostos preferenciais da fórmula III, R4 é alquila C4-C7. Um nitrito preferencial é nitrito de terc-butila e nitrito de terc-amila.

[0031] A mistura de acetato de isopropenila da fórmula IV, um nitrito orgânico da fórmula III e um solvente pode adicionalmente conter um composto de cobre, que pode ser vantajoso para aumentar o rendimento e/ou qualidade do produto. Compostos de cobre preferenciais são CuO, CuCl2 ou CuSO4. A quantidade dos compostos de cobre é preferencialmente 1-20 % molar relativamente à anilina da fórmula II. Para a reação é vantajosa uma temperatura de -10 °C até 50 °C. Para essa etapa do processo não é necessário isolamento ou acúmulo do sal de diazônio. Vantajosamente, o mesmo solvente é usado para a anilina da fórmula II e a mistura de acetato de

6/17 isopropenila da fórmula IV, e o nitrito orgânico da fórmula III. Solventes orgânicos inertes adequados são, por exemplo, cetonas, por exemplo, acetona, metiletilcetona (MEK) ou nitrilas, por exemplo, acetonitrila. Solventes preferenciais são acetona e acetonitrila. A reação sem o uso de cobre pode ser mais vantajosa em termos do meio ambiente, pois resíduos de cobre podem ser evitados. Por conseguinte, essa variante do processo representa uma das modalidades de realização preferidas da presente invenção.

[0032] Os compostos da fórmula II e III são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Alguns compostos da fórmula II estão disponíveis no mercado, por exemplo, o composto da fórmula II em que R1, R₂ e R₃ são cloros. O acetato de isopropenila da fórmula IV também está disponível no mercado.

[0033] b) O composto da fórmula VII pode ser preparado preferencialmente por uma reação de uma única etapa adicionando um sal de O-metil-hidroxilamina; preferencialmente o sal cloridrato na forma de uma solução aquosa ao composto da fórmula V em um solvente inerte tal como metanol ou etanol. Uma temperatura vantajosa para essa reação é 10 a 90°C; preferencia lmente 40 a 60°C. O composto da fórmula VII pode ser adicionalmente purificado por extração em um solvente adequado como hexano, metilciclohexano ou tolueno.

[0034] c) O composto da fórmula VIII pode ser obtido por redução a partir do composto da fórmula VII por tratamento com um reagente de borano tal como cianoboro-hidreto de sódio, complexos de borano, por exemplo, complexos de borano com aminas orgânicas, tal como complexos de borano com trietilamina, trimetilamina, piridina ou 5-etil-

2-metilpiridina em um solvente apropriado tal como um ácido orgânico como ácido acético, ou tal como um álcool orgânico como metanol,

7/17 etanol ou isopropanol e, opcionalmente, na presença de um ácido forte, tal como cloreto de hidrogênio ou ácido sulfúrico.

[0035] O composto da fórmula VIII pode também ser preparado por hidrogenação de um composto da fórmula VII na presença de um catalisador contendo um metal de transição tal como Pt em um solvente apropriado e na presença de pelo menos 1 mol equivalente de um ácido forte tal como cloreto de hidrogênio ou ácido sulfúrico em um solvente tal como um álcool orgânico como metanol ou ácido acético. As temperaturas apropriadas incluem -10 a 60°C, preferencialmente -10 a 30°C, e uma pressão de hidrogênio de 0 a 0,1 MPa; preferencialmente 0,3 a 0,5 MPa, em particular 0,1 a 3 MPa, preferencialmente 0,2 a 1 MPa.

[0036] d) O composto da fórmula I é preparado por reação de um composto da fórmula VII com um composto da fórmula (IX) com um excesso do composto da fórmula IX, vantajosamente numa razão de 1:1 a 1:1,2. R* é preferencialmente cloro. A reação é vantajosamente realizada em um solvente inerte na presença de uma base. Tais solventes apropriados são, por exemplo, diclorometano, xileno, tolueno ou acetato de etila, preferencialmente xileno. As bases apropriadas são, por exemplo, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina ou piridina, e as bases particularmente preferidas são hidróxido de sódio e trietilamina.

[0037] O processo de acordo com a invenção é particularmente adequado para a produção de compostos da fórmula I, em que pelo menos um de R1, R₂ e R₃ é diferente de hidrogênio. O processo de acordo com a invenção é particularmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I, em que pelo menos um de R1, R2 e R3 é halogênio.

[0038] Podem ser vantajosamente preparados compostos adicionais da fórmula I, em que R1, R2 e R3 são halogênio, em especial

8/17

R1, R₂ e R₃ são cloro.

[0039] Os compostos da fórmula V que podem ser vantajosamente preparados como intermediários para o processo de acordo com a presente invenção são descritos na Tabela 1.

[0040] Tabela 1: Compostos preferenciais da fórmula V

R

O ^R2

CH₃

R ³ ^R1 (V).

N.°	R1	R2	R3
1,01	Cl	Cl	Cl
1,02	Cl	H	Cl
1,03	Cl	Cl	H
1,04	Cl	Br	Cl
1,05	Br	Br	Br
1,06	H	Cl	H
1,07	H	Br	H
1,08	H	CF3	H

Exemplos de preparação:

Exemplo P1: Preparação de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona (composto CAS1228284-86-3):

Cl

O ch₃Cl ³ [0041] A um balão de sulfonação de 1,5 l equipado com agitação mecânica, funil de esfriamento, funil de gotejamento e termômetro, sob nitrogênio à temperatura ambiente, cheio com acetona (240 ml), adicionaram-se acetato de isopropenila (66 ml, 0,60 mol), nitrito de terc-butila (40 ml, 0,30 mol) e sulfato cúprico pentahidratado (2,5 g, 0,001 mol). A suspensão verde claro-azul resultante é agitada por 15

9/17 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,4,6-tricloroanilina (40 g, 0,20 mol), dissolvida em acetona (320 ml), foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 2 horas. Durante a adição foi observada formação de bolhas, a temperatura aumentou para 30 °C e a mistura ficou verde. Uma hora após a adição obteve-se uma solução âmbar. A mistura foi agitada por 6 horas. O estado completado da reação foi confirmado por GC-MS. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida, para remover a maior parte da acetona, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml) e lavado com ácido clorídrico 1 M (2x300 ml), água (2x300 ml), solução de carbonato de potássio (300 ml) seguida de água (300 ml). As camadas aquosas básicas combinadas foram novamente extraídas com acetato de etila (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida, dando origem a 1(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona bruta (53 g) na forma de um óleo marrom-escuro. O material bruto foi dissolvido de novo em acetato de etila (200 ml) e foi lavado com hidróxido de sódio 1 M (300 ml), ácido clorídrico 1 M (100 ml) e água (200 ml). As camadas orgânicas foram secas e evaporadas, dando origem a 49 g de um óleo marrom-escuro de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona bruta que cristalizou.

[0042] ¹H RMN (400 MHz, CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H, CH3 ), 4,05 (s,

2H, CH₂), 7,34 (s, 2H, Ar-H)

Exemplo P2: Preparação de 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-propan-2 ona:

[0043] A um frasco com três tubuladuras de 50 ml equipado com agitação mecânica, funil de esfriamento, funil de gotejamento e termômetro, sob nitrogênio à temperatura ambiente, cheio com

10/17 acetonitrila (10 ml), adicionaram-se óxido cuproso (1,5 g, 0,018 mol), acetato de isopropenila (13,6 ml, 0,125 mol) e nitrito de terc-butila (1,7 ml, 0,0125 mol). A suspensão vermelha resultante é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 4-bromo-2,6dicloroanilina (2,0 g, 0,0083 mol), dissolvida em acetonitrila (15 ml), foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 20 minutos. Durante a adição foi observada formação de bolhas. A mistura foi agitada a 40 °C por 20 horas. A mistura vermelha bruta foi passada através de celite, para remover partículas sólidas, e foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a um sólido marrom. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (120 ml) e foi lavado com água (2 x 50 ml) e solução salina (40 ml). As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida, dando origem a

1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-propan-2-ona bruta (2,3 g) na forma de um óleo marrom-escuro.

[0044] ¹H RMN (400 MHz, CDCl₃): δ 2,25 (s, 3H, CH3 ), 4,06 (s,

2H, CH2), 7,50 (s, 2H, Ar-H)

Exemplo P3: Preparação de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona:

[0045] A um frasco com três tubuladuras de 50 ml equipado com agitação, funil de esfriamento, funil de gotejamento e termômetro, sob nitrogênio à temperatura ambiente, cheio com acetonitrila (20 ml), acetato de isopropenila (31 g, 0,31 mol) e nitrito de terc-amila (3,6 g, 0,031 mol). A suspensão resultante é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,4,6-tricloroanilina (4,0 g, 0,020 mol), dissolvida em acetonitrila (20 ml), foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 25 minutos. Durante a adição exotérmica foi observada a formação de bolhas. A mistura foi agitada a

11/17 °C por 1 hora. Os voláteis foram removidos por d estilação a 55 °C e 11mbar. Foi adicionado diclorometano (50 ml) ao resíduo e o resíduo foi lavado com água (20 ml). A fase aquosa foi extraída com uma porção adicional de diclorometano (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram então concentradas sob pressão reduzida para produzir 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-propan-2-ona bruta (6,7g, 34,8%

GC; rendimento de 48%) na forma de um óleo marrom-escuro.

Exemplo P4: Preparação de O-metil-oxima da 1-(2,4,6-triclorofenil) propan-2-ona (composto CAS 1228284-89-6):

[0046] A uma solução misturada de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2ona bruta preparada conforme descrito no exemplo P1 (12 g, 0,050 mol), em metanol (100 ml), adicionou-se piridina (6,8 ml, 0,084 mol), seguida por cloridrato de O-metil-hidroxilamina (6,70 g, 0,080 mol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo despejado em ácido clorídrico 1N (300 ml) que foi extraído com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir uma mistura E/Z de O-metil-oxima da 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona bruta (12,3 g, 92%), que foi usada na próxima etapa de redução.

Exemplo P5: Preparação de O-metil-oxima da 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona (composto CAS 1228284-89-6):

12/17

H₃C „O

Cl

N

Cl

Cl [0047] A 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona (273 g, 1,118 mol) foi ressuspendida em metanol (544 g) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi então aquecida sob agitação a uma temperatura de 50°C (a maior parte do sólido é diss olvida). Cloridrato de 0-metil-hidroxilamina foi então adicionado na forma de uma solução de 30% em água (358 g, 1,286 mol) dentro de 30 a 60 minutos, mantendo a temperatura entre 50 e 52°C. Du rante o curso de adição de cloridrato de 0-metil-hidroxilamina, a massa reacional tornou-se um sistema de duas fases (líquido-líquido). Após a adição do cloridrato de 0-metil-hidroxilamina, o pH foi ajustado para 4 a 5 com adição lenta de NaOH 30% (264 g 1,981 mol). A mistura foi então agitada durante 1 a 2 horas a uma temperatura de 50 a 52°C para permitir que a reação procedesse até terminar. 0 pH foi subsequentemente ajustado para 7 a 8 com a adição de Na0H 30% (8,5 g, 0,064 mol).

[0048] 0 produto se separou da massa reacional como uma camada inferior oleosa com um rendimento aproximado de 95% como uma mistura de isômeros E/Z 2:1.

[0049] 0 produto pode ser opcionalmente extraído com um solvente apropriado (por exemplo, hexano, metilciclohexano, tolueno). Dependendo das exigências de qualidade, a fase orgânica resultante pode ser lavada com água para remover o cloreto de sódio residual.

[0050] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 1,51 (s, 3H, isômero minoritário), 1,82 (s, 3H, isômero majoritário), 3,62 (s, 3H, isômero majoritário), 3,74 (s, 2H, isômero majoritário), 3,80 (s, 3H, isômero minoritário), 3,89 (s, 2H, isômero minoritário), 7,64 (s, 2H, isômero

13/17 majoritário), 7,70 (s, 2H, isômero minoritário).

Exemplo P6: Preparação de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-hidroxilamina (composto CAS 1228284-78-3):

a) Cianoboro-hidreto de sódio:

[0051] A uma solução misturada de O-metil-oxima da 1-(2,4,6triclorofenil)-propan-2-ona bruta preparada como descrito no exemplo P4 (12,3 g, 0,046 mol), em ácido acético (120 ml), adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (6,1 g, 0,097 mol) aos poucos a uma temperatura de 12 a 15 °C. A massa reacional foi ag itada à temperatura ambiente durante 18 horas. TLC confirmou o término da reação, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno realizado duas vezes). O resíduo resultante foi despejado em uma solução de hidróxido de sódio 1 N (150 ml) e extraído com diclorometano (2x100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x 100 ml) e subsequentemente seca sobre sulfato de sódio anidro previamente à evaporação do solvente para produzir O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina bruta (12,3 g, 100%).

[0052] ¹H RMN (400MHz, CDCl₃): δ 0,91-0,93 (d, 3H), 2,72-2,77 (dd, 1H), 2,98-3,03(dd, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,15 (s, 2H).

b) Trietilaminoborano.

[0053] À O-metil-oxima da 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona preparada como descrito no exemplo P4 (53,9 g; ensaio 99%; 0,20 mol), em metanol (100 g), adicionou-se o gás cloreto de hidrogênio (22,0 g; 0,60 mol), enquanto a temperatura interna era mantida de 20 a

14/17 °C por resfriamento externo. Uma suspensão incol or foi obtida. A mistura reacional foi esfriada a 15 °C e trietilami noborano (o complexo borano-trietilamina; 27,6 g; ensaio 96%; 0,23 mol) foi dosado durante 60 minutos mantendo a temperatura interna a 15 °C. A massa reacional foi agitada por mais 2 horas permitindo-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Posteriormente, praticamente nenhum material de partida pode ser detectado por HPLC. A mistura reacional foi então adicionada a água (126 g) preaquecida (85 °C) durante 30 minutos. Um fluxo constante de gás se desenvolveu; ao mesmo tempo em que o solvente foi destilado. Continuou-se aquecendo e a temperatura foi mantida de 85 a 90 °C for mais 1 hora. Finalmente, o gás não era mais produzido. A mistura resultante foi resfriada a uma temperatura de 20 a 25 °C. Hidróxid o de sódio (solução aquosa de 30%; 56,5 g; 0,42 mol) foi adicionado cuidadosamente de modo a atingir um pH de 7,2 a 7,7. A mistura resultante foi extraída com éter terc-butil metílico (125 ml). Permitiu-se que as fases se separassem. A fase aquosa (inferior) foi removida. A fase orgânica (superior) foi lavada com água (2 x 100 g) e evaporada. O-Metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina bruta (53,9 g; ensaio 97,8%; rendimento 98,0%) foi obtida na forma de um óleo límpido.

c) Pt/H2 [0054] À O-metil-oxima da 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona preparada como descrito no exemplo P3 (54,2 g; ensaio 98,4%; 0,20 mol), em ácido acético (115 g; 1,92 mol), adicionou-se ácido sulfúrico (22,5 g; ensaio 96%; 0,22 mol) a uma taxa que permitisse que a mistura fosse mantida a uma temperatura de 20 a 23 °C. Platina em carvão (5,9 g; Evonik F101 N/W 5%, umedecida com água; ensaio 2,32% de Pt) foi adicionada. A mistura resultante foi transferida para uma autoclave que foi então vedada e pressurizada com hidrogênio

15/17 (0,8 MPa). O agitador da autoclave foi iniciado e a pressão de hidrogênio é mantida a 0,8 MPa. Quando o hidrogênio não é mais consumido (normalmente após 5 horas), a hidrogenação foi interrompida parando a agitação. A pressão foi liberada e a atmosfera dentro da autoclave foi trocada por nitrogênio. A mistura de hidrogenação foi filtrada para remover o catalisador heterogêneo. Ao filtrado foi adicionada água (220 g) e um sensor de pH foi montado. Hidróxido de sódio aquoso (304 g; ensaio 30%; 2,28 mol) foi adicionado até o pH ficar acima de 9. A mistura resultante foi extraída com éter terc-butil metílico (300 ml). Permitiu-se que as fases se separassem. A fase aquosa (inferior) foi separada e descartada. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 250 g) e evaporada até secar. O-Metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina bruta (53,0 g; ensaio 93,7%; rendimento 92,4%) foi obtida na forma de um óleo límpido.

Exemplo P7: Preparação de metóxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto CAS1228284-64-7):

Variante a):

[0055] A uma solução de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-hidroxilamina (12,3 g, 0,046 mol) preparada como descrito no exemplo P5a, em diclorometano (120 ml), adicionou-se trietilamina (7,7 ml, 0,055 mol) seguida por adição gota-a-gota de uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (9,1 g, 0,046 mol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C. Após adição completa do cloreto ácido, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5

16/17 horas. Quando TLC confirmou que a reação havia terminado, a massa reacional foi lavada com HCL 1 N (100 ml), seguido por NaOH 1 N (100 ml), depois água (2x 100 ml), e finalmente com solução salina (50 ml), antes de secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente. A massa bruta resultante, 20,5 g de um óleo marrom-escuro pegajoso, foi purificada por cromatografia em coluna usando sílica gel com uma malha de 60 a 120 μ e o produto coletado com 40% de acetato de etila em hexano como eluente para produzir metóxi-[1-metil-2-(2,4,6triclorofenil)-etil]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico (7,9 g, 41%) na forma de um sólido quase branco. p.f.: 110 a 112^oC [0056] ¹H RMN (400MHz, CDCl₃): δ 1,38-1,39 (d, 3H), 3,20-3,26 (dd, 1H), 3,32-3,37 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,88-4,93 (m, 1H), 7,02-7,29 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,81 (s, 1H) [0057] MS [M+H]⁺ 426/428/430

Variante b):

[0058] A uma solução de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-hidroxilamina (12,3 g, 0,046 mol) preparada como descrito no exemplo P5a, em xileno (90 g), adicionou-se trietilamina (5,6 g, 0,055 mol) seguida por adição de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carbonila (40,1 g, 0,046 mol) a 70 °C durante 2 horas. Após adição completa do cloreto ácido, a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A solução foi lavada duas vezes com água e os voláteis foram removidos da camada orgânica sob pressão reduzida. A massa bruta resultante, 23,6 g (óleo marrom-escuro pegajoso), foi purificada por cristalização a partir de uma mistura de 16 g de xileno e 36 g de metilciclohexeno para produzir metóxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (17,0 g, 91,5%) na forma de um sólido quase branco. p.f.: 115 a 116°C.

17/17

Variante c):

[0059] A uma solução de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-hidroxilamina (3,92 g, 0,014 mol) preparada como descrito no exemplo P5a, em xileno (30 g), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (30%, 2,3 g, 0,017 mol) paralelamente à adição de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (3,2 g, 0,046 mol) dissolvido em xileno (10 g) a 56 °C durante 2 horas. Após adição completa do cloreto ácido, a mistura foi agitada a 56°C durante 2 horas. A solução foi lavada duas vezes com água (10 e 5 g) e os voláteis foram removidos da camada orgânica sob pressão reduzida. A massa bruta resultante, 7,4 g (óleo marrom-escuro pegajoso), foi purificada por cristalização a partir de uma mistura de xileno (7 g) e metilciclohexeno (14 g) para produzir metóxi-[1-metil-2-(2,4,6triclorofenil)-etil]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico (5,3 g, 87,8%) na forma de um sólido quase branco. p.f.: 115 a 116^oC.

Claims

1. Processo para a preparação do composto da fórmula I

caracterizado pelo fato de que

Ri é hidrogênio, halogênio ou alquila C-i-Ce;

R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila(C3-C6)-alquinila(C3-C6), halofenóxi, halofenil-alquinila(C3-C6), C(alquila Ci-C4)=NO-alquila(Ci-C4), haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquenilóxi C2-C6; e

R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila C-i-Ce;

cujo processo compreende

a) adicionar um composto da fórmula II

R₃

em que R1, R2 e R3 possuem as definições descritas para a fórmula I, na presença de acetona, metiletilcetona ou acetonitrila como solvente orgânico inerte, a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula III

R4-O-N=O (III), em que R4 é alquila C-i-Cs, um composto da fórmula (IV)

e um solvente cetona ou nitrila orgânico inerte

Petição 870190083422, de 26/08/2019, pág. 8/10

2/3

b) reagir o composto resultante da fórmula V

(V), em que Ri, R2 e R3 possuem as definições descritas para a fórmula I, com

O-metil-hidroxilamina da fórmula VI

H2N-O-CH3 (VI), para formar o composto da fórmula VII

(VII), em que R1, R2 e R3 possuem as definições descritas para a fórmula I;

c) reduzir o composto da fórmula VII para formar o composto da fórmula

VIII

(VIII), em que R1, R2 e R3 possuem as definições descritas para a fórmula I

d) e reagir o composto da fórmula VIII com um composto da fórmula IX

(IX).

em que R* é halogênio, hidróxi ou alcóxi C1-6, para formar o composto da fórmula I.

Petição 870190083422, de 26/08/2019, pág. 9/10

3/3

2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2 e R3 é diferente de hidrogênio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2 e R3 é halogênio.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são cloro.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila C4-C7.