TW201315737A

TW201315737A - 作為Ｖ１ａ拮抗劑之氧基－環己基－４Ｈ，６Ｈ－５－氧雜－２，３，１０ｂ－三氮雜－苯并［ｅ］薁

Info

Publication number: TW201315737A
Application number: TW101135168A
Authority: TW
Inventors: Cosimo Dolente; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2012-09-25
Publication date: 2013-04-16
Also published as: UA111623C2; CO6870036A2; ECSP14013271A; MX2014003643A; KR20140079790A; US8828989B2; EP2760871A1; NZ620653A; EP2760871B1; BR112014006945A2; IN2014CN02169A; EA024990B1; US20130079333A1; WO2013045373A1; PE20141397A1; CL2014000717A1; AR087999A1; CN103827121A; CA2844581A1; MA35535B1

Abstract

本發明提供作為V1a受體調節劑且具體而言是作為V1a受體拮抗劑之4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁、該等製備、含該等之醫藥組合物及該等作為藥劑之用途。本發明之活性化合物係作為作用在神經末梢及中樞之以下病況之治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。□

Description

作為V1a拮抗劑之氧基-環己基-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

本發明提供作為V1a受體調節劑且具體而言作為V1a受體拮抗劑之4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁、該等製備、含該等之醫藥組合物及該等作為藥劑之用途。本發明化合物可作為作用在神經末梢及中樞之以下病況之治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。

本發明提供式I化合物，其中取代基及變量係如下文及申請專利範圍中所述；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明化合物係V1a受體拮抗劑，其可用於治療抑鬱症。

升壓素係主要由下丘腦之室旁核產生的9胺基酸肽。在神經末梢中，升壓素係作為神經激素且會刺激血管收縮、糖原分解及抗利尿。

已知三種升壓素受體，其均屬於I類G-蛋白偶聯受體。 V1a受體表現於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸中，V1b或V3受體表現於腦及腦下腺中，V2受體表現於腎中，其中V2受體調節水重吸收並調介升壓素之抗利尿效應(Robben等人(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291,F257-70,「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」)。因此，在V2受體處具有活性之化合物可對血液內環境造成副作用。

催產素受體與升壓素受體家族有關且調介神經激素催產素在腦及末梢中之效應。據信催產素具有中樞抗焦慮效應(Neumann(2008).J Neuroendocrinol.20,858-65,「Brain oxytocin：a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males」)。因此，中樞催產素受體拮抗作用可能導致致焦慮效應，此視為不期望副作用。

在腦中，升壓素用作神經調質且在應激期間在杏仁核中會有所升高(Ebner等人(2002).Eur J Neurosci.15,384-8.,「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。已知應激性生活事件可引起嚴重抑鬱症及焦慮症(Kendler等人(2003).Arch Gen Psychiatry.60,789-96,「Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment,and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)且嚴重抑鬱及焦慮均具有極高共病，其中焦慮症經常早於嚴重抑鬱症發生(Regier等人 (1998).Br J Psychiatry增刊24-8，「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。V1a受體在腦中及尤其邊緣區域(如杏仁核、側間隔及海馬)中廣泛表現，其在焦慮症之調節中發揮重要作用。實際上，V1a基因敲除小鼠顯示在十字迷宮、開放區及明-暗盒中焦慮行為減少(Bielsky等人(2004).Neuropsychopharmacology.29,483-93,「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。在隔片中使用反義寡核苷酸注射來下調V1a受體亦可減少焦慮行為(Landgraf等人(1995).Regul Pept.59,229-39.,「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats」)。血管升壓素或V1a受體亦參與其他神經心理學病症：最近，遺傳研究將人類V1a受體之啟動子的序列多態性與自閉症系列病症聯繫起來(Yirmiya等人(2006).11,488-94,「Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills」)，顯示鼻內投與血管升壓素可影響人類男性之攻擊性(Thompson等人(2004).Psychoneuroendocrinology.29,35-48,「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)且發現在精神分裂症患者(Raskind等人(1987).Biol Psychiatry.22,453- 62,「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及患有強迫症之患者(Altemus等人(1992).Arch Gen Psychiatry.49,9-20,「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)中血管升壓素含量升高。

V1a受體亦藉由在孤束核中以中樞性方式調節血壓及心率來調介升壓素在腦中之心血管效應(Michelini及Morris(1999).Ann N Y Acad Sci.897,198-211,「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」)。在末梢中，V1a受體會誘導血管平滑肌收縮，且對V1a受體之慢性抑制會改進心肌梗塞大鼠中之血液動力學參數(Van Kerckhoven等人(2002).Eur J Pharmacol.449,135-41,「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。因此，預計具有經改進之血腦屏障滲透之V1a拮抗劑具有優勢。

升壓素V1a受體拮抗劑顯示可有效減少診所中之痛經(Brouard等人(2000).Bjog.107,614-9,「Effect of SR49059,an orally active V1a vasopressin receptor antagonist,in the prevention of dysmenorrhoea」)。V1a受體拮抗作用亦可殘餘治療女性性功能障礙(Aughton等人(2008).Br J Pharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253,「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。在最新研究中，V1a受體拮抗劑顯示在勃起功能障礙及早洩中具有治療作用(Gupta等人(2008).Br J Pharmacol.155,118-26,「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。

本發明之目的係式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、上述化合物之製備、含有其之藥劑以及上述化合物用於治療性及/或預防性治療與V1a受體之調節、且具體而言V1a受體拮抗作用相關之疾病及病症的用途。本發明之又一目的係提供V1a受體之選擇性抑制劑，此乃因預計V1a受體之選擇性會提供引起不期望脫靶相關副作用(例如上文所述)之低可能。

本發明化合物可作為末梢及中樞起作用之治療劑用於以下病況中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。關於本發明之特定適應症係焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為之治療。

不管所述術語係單獨出現抑或與其他基團組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義均適用。

術語「C_1-6-烷基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或具支鏈之烴基團，其具有單一或多個支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl，i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl，isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl，tert-butyl)、異戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基及諸如此類。特定「C_1-6-烷基」具有1至4個碳原子。具體基團係異丙基及第二丁基。

術語「鹵素-C_1-6-烷基」單獨或與其他基團組合指如本文所定義之C_1-6-烷基，其係由一或多個鹵素、具體而言1-5個鹵素、更具體而言1-3個鹵素(「鹵素-C_1-3-烷基」)、具體1個鹵素或3個鹵素取代。特定鹵素係氟。特定「鹵素-C_1-6-烷基」係氟-C_1-6-烷基。

術語「羥基-C_1-6-烷基」單獨或與其他基團組合指如本文所定義之C_1-6-烷基，其係由一或多個-OH、具體而言1-2個-OH、更具體而言1個-OH取代。

術語「C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基」單獨或與其他基團組合指如本文所定義之C_1-6-烷基，其係由一或多個如本文所定義之C_1-6-烷氧基、具體而言1-2個C_1-6-烷氧基、更具體而言1個C_1-6-烷氧基取代。

術語「氰基」單獨或與其他基團組合指N≡C-(NC-)。

術語「羥基」單獨或與其他基團組合指-OH。

術語「鹵素」單獨或與其他基團組合表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定「鹵素」係Cl及F。具體係Cl。

術語「芳基」單獨或與其他組合指含有6至14、具體而言6至10個碳原子之芳香族碳環基團且具有至少一個芳香族環或至少一個環係芳香族環之多個稠合環。「芳基」之實例包括苄基、聯苯基、茚滿基、萘基、苯基(Ph)及諸如此類。特定「芳基」係苯基。

術語「雜芳基」單獨或與其他基團組合指具有單一4至8員環或多個含有6至14、具體而言6至10個環原子且含有1、2或3個個別地選自N、O及S、具體而言N及O之雜原子的稠合環之芳香族碳環狀基團，該基團中至少一個雜環狀環係芳香族環。「雜芳基」之實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl，pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基及諸如此類。特定「雜芳基」係吡啶基及吡嗪基，具體係吡啶-2-基及吡嗪-2-基。

術語「C_1-6-烷氧基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或具支鏈之-O-C_1-6-烷基，其具有單一或多個支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(異丙氧基，i-propoxy)、正丁氧基、異丁氧基(i-butoxy，iso-butoxy)、 2-丁氧基(第二丁氧基)、第三丁氧基(t-butoxy，tert-butoxy)、異戊氧基(isopentyloxy，i-pentyloxy)及諸如此類。特定「C_1-6-烷氧基」具有1至4個碳原子(「C_1-4-烷氧基」)。

術語「鹵素-C_1-6-烷氧基」單獨或與其他基團組合指如本文所定義之C_1-6-烷氧基，其係由一或多個鹵素、具體而言氟取代。特定「鹵素-C_1-6-烷氧基」係氟-C_1-6-烷氧基。

術語「C_3-7-環烷基」表示具有3至6個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基團。二環意指由兩個具有一或多個共用碳原子之飽和碳環組成。特定C_3-6-環烷基係單環。單環環烷基之實例係環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚烷基或二環[2.2.2]辛烷基。「C_3-7-環烷基」之具體實例係環丙基。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸之鹽。與無機及有機酸形成之適宜鹽的實例係(但不限於)乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid，sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸及諸如此類。特定酸係甲酸、三氟乙酸及鹽酸。特定酸係鹽酸、三氟乙酸及富馬酸。

術語「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之輔助物質」係指諸如與調配物之其他成份相容之稀釋劑或賦形劑等載劑及輔助物質。

術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份的產物、以及直接或間接由組合指定量之指定成份產生的任何產物。具體而言，其涵蓋包含一或多種活性成份及可選載劑(其包含惰性成份)之產物、以及直接或間接由任何兩種或更多種成份之組合、複合或凝集、或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。

術語「半數最大抑制濃度「(IC₅₀)表示特定化合物在活體外達成對生物過程之50%抑制所需之濃度。可以對數方式將IC₅₀值轉化成pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中較高值表示功效以指數級增大。IC₅₀值並非絕對值，而是取決於實驗條件(例如所用濃度)。可使用Cheng-Prusoff等式將IC₅₀值轉化成絕對抑制常數(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑與受體之絕對結合親和力。使用競爭結合分析來量測抑制常數，且其等於在不存在競爭配體(例如放射性配體)情形下特定抑制劑佔據50%之受體時的濃度。可以對數方式將Ki值轉化成pKi值(-log Ki)，其中較高值表示功效以指數級增大。

術語「拮抗劑」表示減輕或防止另一化合物之作用的化合物，如以下中所定義：例如，Goodman and Gilman's「The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版」，第35頁，Macmillan Publ.Company,Canada,1985。具體而言，拮抗劑係指減弱激動劑之效應之化合物。「競爭性拮抗劑」與激動劑結合至受體之相同位點，但不活化受體，由此阻斷激動劑之作用。「非競爭性拮抗劑」結合至受體上之變構(非激動劑)位點以防止受體活化。「可逆拮抗劑」非共價結合至受體，因此可被「洗掉」。「不可逆拮抗劑」共價結合至受體且不可藉由競爭配體或洗滌而替代。

「治療有效量」意指在投與個體以治療疾病狀態時足以實現疾病狀態之該治療的量。「治療有效量」可根據化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而有所不同。

當提及變量時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式納入變量之廣泛定義以及較佳、更佳及最佳定義(若存在)。

當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意指在適當條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指定及/或期望產物。應瞭解，產生指定及/或期望產物之反應不必直接自最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終導致形成指定及/或期望產物。

術語「芳香族」表示如文獻中所定義之芳香性之習用概念，具體而言如IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught & A.Wilkinson(編輯).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中所定義。

術語「醫藥上可接受之賦形劑」表示任何無治療活性且無毒之成份，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、滲透性調節劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。

詳細地，本發明提供通式I之化合物其中R¹ 係鹵素，且R² 選自由以下組成之群：i)雜芳基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基-C_1-6-烷基；ii)芳基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基-C_1-6-烷基；iii)C_3-7-環烷基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基-C_1-6-烷基；及iv)C_1-6-烷基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基及C_1-6-烷氧基及鹵素-C_1-6-烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R¹係氯。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係選自由以下組成之群：未經取代之雜芳基、未經取代之芳基、未經取代之C_3-7-環烷基及未經取代之C_1-6-烷基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係選自吡啶基、吡嗪基、苯基、環戊基、異丙基及第二丁基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係選自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、苯基、環戊基、異丙基及第二丁基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係雜芳基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係吡啶基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係吡嗪基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係芳基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係苯基

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係C_3-7-環烷基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係環戊基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係C_1-6-烷基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係異丙基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其中R²係第二丁基。

本發明之一個實施例係式I化合物，其選自由以下組成之群：8-氯-1-(4-異丙氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，1-(4-第二丁氧基-環己基)-8-氯-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-環戊基氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，及8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一個實施例係式I化合物，其係8-氯-1-(4-異丙氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁。

本發明之一個實施例係式I化合物，其係1-(4-第二丁氧基-環己基)-8-氯-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁。

本發明之一個實施例係式I化合物，其係8-氯-1-(4-環戊基氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁。

本發明之一個實施例係式I化合物，其係8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

本發明之一個實施例係式I化合物，其係8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁。

本發明之一個實施例係式I化合物，其係8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁。

本發明之一個實施例係合成如本文所述式I化合物之方法，該方法包含使式II化合物與式III化合物反應成式I化合物其中R¹及R²係如本文所定義。

本發明之一個實施例係式I化合物，其可隨時藉由如本文所定義之方法製得。

本發明之一個實施例係式I化合物，其用作治療活性物質。

本發明之一個實施例係式I化合物，其作為治療活性物質用於治療性及/或預防性治療與V1a受體拮抗作用相關之疾病及病症。

本發明之一個實施例係式I化合物，其作為在末梢及中樞起作用之治療活性物質用於以下病況中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。

本發明一個實施例係包含如本文所述式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或醫藥上可接受之輔助物質之醫藥組合物。

本發明一個實施例提供式I化合物之用途，其用於製造用於作用在神經末梢及中樞之以下病況中之藥劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。

本發明一個實施例提供使用式I化合物之方法，該化合物作用在神經末梢及中樞之以下病況中：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為，該方法包含向人類或動物投與該式I化合物。

此外，本發明包括式I化合物之所有光學異構體，即非對映異構體、非對映異構體混合物、外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或互變異構體以及其溶劑合物。

式I化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。端視分子上各取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。每一不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將混合物中所有可能的光學異構體及非對映異構體及純淨或部分純化化合物者均包括於本發明內。本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等異構體形式。該等非對映異構體之個別合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地改良本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其可使用含有已知絕對構型之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析加以確定。若需要，可分離化合物之外消旋混合物以使各對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知之方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映異構體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離各非對映異構體。

具體而言，此適用於式I化合物之烷基環己基醚-首基(HG)，亦即

其中至少碳原子1及4係不對稱碳原子且R²可進一步包含不對稱碳原子。應理解，本發明包括首基之所有個別立體異構體及其混合物。

該等首基HG之實例係如下文所繪示，具體實例係HG-4。

應進一步理解，如本文所述之本發明所有實施例均可彼此加以組合。

在實施例中，若提供光學純對映異構體，則光學純對映異構體意指化合物含有>90重量%期望異構體、具體而言>95重量%期望異構體、更具體而言>99重量%期望異構體，該重量百分比係基於化合物之異構體之總重量。對掌性純或對掌性富集化合物可藉由對掌性選擇性合成或藉由對映異構體之分離製得。可對最終產物或者適宜中間體實施對映異構體之分離。

式I化合物可根據以下反應圖製得。起始材料有市售或可根據已知方法製得。除非另外指明，否則任何前文定義之殘基及變量將繼續具有前文定義之含義。

式I化合物可經由(例如)如下文反應圖中闡釋之多種合成途徑製得。本發明式I化合物之製備可以依序或收斂合成途徑實施。本發明化合物之合成示於以下反應圖中。實施所得產物之反應及純化所需之技能已為彼等熟習此項技術者所知。除非說明相反之情況，否則以下方法說明中所用之取代基及索引具有本文中上文給出之意義。

更詳細地，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件已為彼等熟習此項技術者已知。反應順序並不限於下述反應圖中所展示者，然而，端視起始材料及其各自反應性，可自由地改變反應步驟之順序。起始材料有市售或可藉由類似於下文給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製得。

在某一實施例中，本發明之式(I)化合物可根據包含以下步驟之方法製造：使式(II)化合物

與式(III)化合物反應

從而獲得式(I)化合物，其中R¹及R²係如本文針對式I所定義。

利用以下通用反應圖及程序A至G更詳細闡述該等方法。

反應圖1：通用反應圖A

式(I)化合物可藉由式(II)之醯肼衍生物與式(III)之硫內醯胺衍生物之熱縮合製得。式(II)化合物之合成概述於下文通用反應圖C-G中。式(III)化合物可遵循如下文所述通用反應圖B製得。下文藉由通用程序V進一步闡釋通用反應圖A。

反應圖2：通用反應圖B

式(III-1)之硫內醯胺衍生物可如下獲得：可在Schotten-Baumann條件(兩相水性鹼性條件，例如碳酸鈉水溶液(Na₂CO₃水溶液))下以定量產率將式(a)之2-胺基苄基醇醯化成式(b)之溴乙醯胺(BrCOCH₂Br)。於低溫下用第三丁醇鉀i(KOtBu)n 2-丙醇(2-PrOH)環化式(b)化合物，從而產生式(c)化合物。藉由用Lawesson試劑(2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物)或五氧化二磷於高溫下在適當溶劑(例如四氫呋喃(THF))中處理式(c)化合物獲得式(III)之硫內醯胺衍生物。

反應圖3：通用反應圖C

式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯衍生物可藉由如下還原酯化獲得：藉由業內已知之O-矽化方法、例如藉由在諸如咪唑或2,6-二甲基吡啶等鹼存在下在諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(CH₂l₂)等適宜溶劑中用甲矽烷基化試劑(例如三甲基甲矽烷基氯(TMSCl)或三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯(TMSOTf))處理將4-羥基-環己烷甲酸酯(IV)轉化為4-三甲基矽烷基氧基-環己烷甲酸酯(V)。在二氯甲烷及還原劑(例如三乙基矽烷(Et₃SiH))中用三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯連續處理4-三甲基矽烷基氧基-環己烷甲酸酯(V)及式(VI)之酮或醛，從而於室溫下產生式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯衍生物。式(VII-1)化合物通常以順式-及反式-異構體之混合物形式獲得，該混合物在一些情形下可層析分離以產生式(VII-1a)之純反式-4-烷氧基-環己烷甲酸酯及式(VII-1b)之順式-4-烷氧基-環己烷甲酸酯。下文藉由通用程序I進一步闡釋通用反應圖C。

反應圖4：通用反應圖D

或者，式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯衍生物可藉由如下還原酯化獲得：在二氯甲烷及還原劑(例如三乙基矽烷)中用三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯連續處理式(IX)之烷氧基-三甲基-矽烷及4-環己酮甲酸乙基酯(X)，從而產生式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯衍生物。式(VII-1)化合物通常以順式-及反式-異構體之混合物形式獲得，該混合物在一些情形下可層析分離以產生式(VII-1a)之純反式-4-烷氧基-環己烷甲酸酯及式(VII-1b)之順式-4-烷氧基-環己烷甲酸酯。式(IX)之烷氧基-三甲基-矽烷衍生物有市售或係藉由使用業內已知之O-矽化方法製得，例如藉由在諸如咪唑或2,6-二甲基吡啶等鹼存在下在諸如N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷等適宜溶劑中用甲矽烷基化試劑(例如三甲基甲矽烷基氯或三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯)處理通式(VIII)之醇製得。或者，式(IX)之烷氧基-三甲基-矽烷衍生物可藉由用三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯及2,6-二甲基吡啶在二氯甲烷中處理通式(VIII)之醇原位製得，而無需在用4-環己酮甲酸乙基酯(X)還原酯化步驟之前分離。下文藉由通用程序IIA及IIB進一步闡釋通用反應圖D。

反應圖5：通用反應圖E

在Mitsunobu條件(偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)及三苯基膦(PPh₃))下用式(XI)之酚衍生物酯化式(IV)之4-羥基-環己烷甲酸酯，從而在構型反轉下產生式(VII-2)之4-芳基氧基-環己烷甲酸酯。因此，自式(IV-a)之順式-4-羥基-環己烷甲酸酯獲得式(VII-2a)之反式-4-芳基氧基-環己烷甲酸酯，同時自式(IV-b)之反式-4-羥基-環己烷甲酸酯獲得式(VII-2b)之順式-4-芳基氧基-環己烷甲酸酯。下文藉由通用程序IIIA進一步闡釋通用反應圖E。

反應圖6：通用反應圖F

式(VII-3)化合物(式(VII)化合物，其中R²係雜芳基)可自式(IV)之4-羥基-環己烷甲酸酯及式(XII)之雜芳基氯在催化量或化學計量量之甲烷亞磺酸鈉及鹼(例如碳酸鉀(K₂CO₃))存在下在二甲基甲醯胺(DMF)中於120℃下製得或在自碘化亞銅(CuI)及1,10-菲咯啉形成之觸媒系統及鹼(例如碳酸銫(Cs₂CO₃))存在下在甲苯中於回流下製得。下文藉由通用程序IIIB及IIIC進一步闡釋通用反應圖F。

方案7：通用方案G

藉由在適當溶劑(如正丁醇(n-BuOH))中用水合肼加熱將式(VII)之4-烷氧基-或芳基氧基環己烷甲酸酯轉化為式(II)之醯肼衍生物。或者，可使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液(NaOH或KOH)與含醚溶劑(例如二噁烷)之雙相混合物將式(VII)之酯衍生物水解成式(XIII)之羧酸衍生物。式(II)之醯肼衍生物可藉由利用(例如)氯甲酸乙酯、亞硫醯氯、草醯氯或醯胺偶合試劑(如三乙胺(Et₃N))活化式(XIII)之酸中間體且隨後與肼偶合來獲得。下文藉由通用程序IV進一步闡釋通用反應圖G。

與酸形成之相應醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來獲得，例如，藉由將式I化合物溶於諸如二噁烷或THF等適宜溶劑中並添加適當量之相應酸。該等產物經常可藉由過濾或藉由層析來分離。式I化合物與鹼生成醫藥上可接受之鹽的轉化可藉由使用此鹼處理此化合物來實施。一種可能形成此鹽之方法係(例如)藉由將1/n當量之鹼性鹽(例如，M(OH)_n，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數量)添加至該化合物存於適宜溶劑(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)之溶液中並藉由蒸發或凍乾來去除該溶劑。特定鹽係鹽酸鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。

儘管該等製備未闡述於實例中，但式I化合物以及所有中間體產物均可根據類似方法或根據其中所述之方法來製備。起始材料有市售、為業內所習知或可藉由業內已知之方法或與其類似之方式來製備。

應瞭解，本發明之通式I化合物可在官能團上衍生化以提供能在活體內轉化回母化合物之衍生物。

藥理學測試

藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖出人類V1a受體。將編碼序列次選殖於表現載體中，經定序後確認經擴增序列之特性。為證實本發明化合物與人類V1a受體之親和性，實施結合研究。細胞膜係利用以下方案從經表現載體暫時轉染並在20公升發酵罐中生長之HEK293細胞製備的。

將50 g細胞重新懸浮於30 ml新製備之冰冷裂解緩衝液(50 mM HEPES，1 mM EDTA，10 mM MgCl₂，調節至pH=7.4+蛋白酶抑制劑之完全混合劑(Roche Diagnostics))中。用Polytron均質化1分鐘並以80%強度(Vibracell超音波器)在冰上超音波處理2×2分鐘。在4℃下將該製劑以500 g離心20分鐘，丟棄沉澱物並將上清液於4℃下以43,000 g (19,000 rpm)離心1小時。將沉澱物重新懸浮於12.5 ml裂解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖中並使用Polytron均質化1分鐘至2分鐘。藉由Bradford方法測定蛋白濃度並將等份試樣儲存於-80℃下直至使用。對於結合研究而言，在混合下將60 mg矽酸釔SPA珠粒(Amersham)與膜之等份試樣在結合緩衝液(50 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl₂、10 mM MgCl₂)中混合15分鐘。隨後依序向96孔板之每一孔中添加50 μl珠粒/膜混合物及50 μl 4 nM 3H-升壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測而言，向各孔中添加100 μl結合緩衝液，對於非特異性結合而言，添加100 μl 8.4 mM冷升壓素且對於測試化合物而言，添加100 μl存於2% DMSO中之一系列稀釋的每一化合物。將板在室溫下培育1小時，以1000 g離心1分鐘且利用Packard Top-Count計數。自每一孔減去非特異性結合計數並將數據標準化至設定於100%下之最大特異性結合。為計算IC 50，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線並使用Cheng-Prussoff等式計算Ki。

以下代表性數據顯示本發明化合物針對人類V1a受體之拮抗活性：

醫藥組合物

式I化合物及醫藥上可接受之鹽可作為治療活性物質(例如，呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實施或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施。

式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於生產醫藥製劑之醫藥惰性無機或有機載劑一起處理。可使用(例如)乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類作為錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之該等載劑。舉例而言，軟明膠膠囊之適宜載劑係植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之特性，在軟質明膠膠囊情形下通常不需要載劑。生產溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。

另外，醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，例如防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。

本發明亦提供含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑，與其生產方法一樣，該方法包含將一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(若期望)、一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起引入蓋侖氏(galenical)投與形式中。

劑量可在寬範圍內變化且當然應調節至各特定情形之個體需要。在經口投與情形下，成人用劑量可在每天約0.01 mg至約1000 mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。可以單一劑量或以分開劑量形式投與日劑量，且另外，在發現對此進行指示時，亦可超過上限。

以下實例闡釋本發明而不對其進行限制，而是僅用於代表本發明。醫藥製劑方便地含有約1-500 mg、具體而言1-100 mg式I化合物。本發明之組合物之實例係：

實例A

以常用方式製備具有以下組成之錠劑：

製備程序

1.將成份1、2、3及4混合並用純淨水製粒。

2.於50℃下乾燥顆粒。

3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。

4.添加成份5並混合3分鐘；於適宜壓製機上擠壓。

實例B-1

製備具有以下組成之膠囊：

製備程序

1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。

2.添加成份4及5並混合3分鐘。

3.裝入適宜膠囊中。

首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。

實例B-2

製備具有以下組成之軟明膠膠囊：

製備程序

將式I化合物溶解於其他成份之溫熔融物中並將該混合物填充至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填充之軟明膠膠囊。

實例C

製備具有以下組成之栓劑：

製備程序

將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；然後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。

實例D

製備具有以下組成之注射溶液：

製備程序

將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

實例E

製備具有以下組成之藥囊：

製備程序

將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮存於水中之混合物進行製粒。將該粒狀物與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填裝至藥囊中。

實驗部分

提供以下實例以闡釋本發明。不應將其視為限制本發明之範圍，而是僅代表本發明。

式(V)之中間體 順式/反式-4-三甲基矽烷基氧基-環己烷甲酸乙基酯(2：1)

於0℃至5℃下向順式/反式-4-經基環己烷甲酸乙基酯(2：1)(5.0 g,29 mmol)及咪唑(4.4 g,64 mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(90 ml)中之溶液中添加三甲基甲矽烷基氯(4.0 ml,32 mmol)。於室溫下攪拌1 h，之後分配在第三丁基甲基醚(300 ml)與水(150 ml)之間。分離各層。將有機層用兩份150-ml之水及一份50-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(6.7 g,94%)。MS m/e：245([M+H]⁺)。

式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯中間體 還原酯化 通用程序I：

於-78℃下向順式/反式-4-三甲基矽烷基氧基-環己烷甲酸乙基酯(2：1)存於二氯甲烷(0.1 M)中之溶液中連續添加式(VI)之酮或醛(0.85當量)及三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯(0.10當量)。將反應混合物攪拌1 h。在添加三乙基矽烷 (1當量)後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至室溫。繼續攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離各層。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯中間體。

通用程序IIA：

藉由於-78℃下向式(VIII)之醇衍生物(1當量)及2,6-二甲基吡啶(1當量)存於二氯甲烷(0.1 M)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯(1當量)原位形成式(IX)之烷氧基-三甲基-矽烷中間體。1 h後，連續添加式(X)之4-環己酮甲酸酯(0.85當量)及三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯(0.1當量)。將反應混合物攪拌1 h。在添加三乙基矽烷(2當量)後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至室溫。繼續攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離各層。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯中間體。

通用程序IIB：

將式(IX)之三甲基甲矽烷基氧基中間體(其有市售或可根據業內已知之方法製備)溶解於二氯甲烷(0.1 M)中。於-78℃下連續添加式(X)之4-環己酮甲酸酯(0.85當量)及三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯(0.1當量)。將反應混合物攪拌1 h。在添加三乙基矽烷(2當量)後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至室溫。繼續攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離各層。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-1)之4-烷氧基-環己烷甲酸酯中間體。

4-烷氧基-環己烷甲酸酯1 反式-4-異丙氧基-環己烷甲酸乙基酯

反式-4-異丙氧基-環己烷甲酸乙基酯係自丙酮根據通用程序I在藉由急驟管柱層析後以23%之產率以無色油形式獲得。MS m/e：214(M⁺)

4-烷氧基-環己烷甲酸酯2 (RS)-反式-4-第二丁氧基-環己烷甲酸乙基酯

(RS)-反式-4-第二丁氧基-環己烷甲酸乙基酯係自2-丁酮根據通用程序I在藉由急驟管柱層析後以22%之產率以無色油形式獲得。MS(EI)m/e：228(M⁺,1%),199([M-C₂H₅]⁺,6%),155([M-C₄H₉O]⁺,100%)

4-烷氧基-環己烷甲酸酯3 反式-4-環戊基氧基-環己烷甲酸乙基酯

反式-4-氯戊氧基-環己烷甲酸乙基酯係自環戊酮根據通用程序I在藉由急驟管柱層析後以22%之產率以無色油形式獲得。MS(EI)m/e：240(M⁺，1%),155[M-C₅H₉O]⁺,30%)

式(VII-2)及(VII-3)之4-芳基氧基-環己烷甲酸酯中間體 通用程序IIIA：Mitsunobu條件下之酯化

於0℃下向三苯基膦(1.2當量)存於無水四氫呋喃(0.1 M)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(1.2當量)。20分鐘後，於5℃下連續添加式(XI)之酚衍生物(1.2當量)及式(IV) 之4-羥基-環己烷甲酸酯存於四氫呋喃中之溶液(1-3 M)。在完全添加後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至室溫並攪拌3-18 h。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用一至兩份1 M氫氧化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液。用一至兩份乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-2)之4-芳基氧基-環己烷甲酸酯。

通用程序IIIB：甲烷亞磺酸鈉調介之芳基化

向式(IV)之4-羥基-環己烷甲酸酯(1當量)及式(XII)之雜芳基氯衍生物(1當量)存於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 M)中之溶液中連續添加甲烷亞磺酸鈉(85%，0.25-1當量)及碳酸鉀(1.5當量)。在完成添加後，將反應混合物於120℃下攪拌3-18 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配在第三丁基甲基醚與水之間。分離各層並用一至兩份第三丁基甲基醚萃取水層。將合併之有機層用一至兩份水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-3)之4-雜芳基氧基-環己烷甲酸酯。

通用程序IIIC：銅催化之芳基化

向碘化亞銅(0.1當量)、1,10-菲咯啉(0.2當量)及式(XII)之雜芳基氯衍生物(1當量)存於甲苯(2 M)中之混合物中添加式(IV)之4-羥基-環己烷甲酸酯(1當量)及碳酸銫(2當量)。將反應混合物於回流下加熱20 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離各層並用一至兩份乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一至兩份 0.5氯化氫水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(VII-3)之4-雜芳基氧基-環己烷甲酸酯。

4-芳基氧基-環己烷甲酸酯1 反式-4-苯氧基-環己烷甲酸甲基酯

標題化合物係自酚及反式-4-羥基-環己烷甲酸甲基酯根據通用程序IIIA以23%產率以無色油形式獲得。MS m/e：234(M⁺)。

4-芳基氧基-環己烷甲酸酯2 反式-4-(吡啶-2-基氧基)-環己烷甲酸甲基酯

標題化合物係自2-羥基吡啶及反式-4-羥基-環己烷甲酸甲基酯根據通用程序IIIA以36%產率以淺紅色固體形式獲得。MS m/e：236([M+H]⁺)。

4-芳基氧基-環己烷甲酸酯3 順式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-環己烷甲酸乙基酯(1：1)

標題化合物係自2-氯吡嗪及順式/反式-4-羥基-環己烷甲酸乙基酯(2：1)根據通用程序IIIB以15%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：251([M+H]⁺)。

式(II)之醯肼中間體 通用程序IV：自4-烷氧基-或4-芳基氧基-環己烷甲酸酯之醯肼形成

將式(VII)之4-烷氧基-或4-芳基氧基-環己烷甲酸酯(1當量)及水合肼(2-6當量)存於正丁醇(0.2-1 M)中之混合物在回流下加熱16-72 h。冷卻至室溫後，將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)與水之間。分離各層並用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，從而產生式(II)之粗製醯肼中間體，其經常可未經進一步純化即用於下一步驟。

醯肼1 反式-4-異丙氧基-環己烷甲酸醯肼

標題化合物係根據通用程序IV自反式-4-異丙基-環己烷甲酸乙基酯以70%產率以灰白色固體形式獲得。 MS m/e：201([M+H]⁺)

醯肼2 (RS)-反式-4-第二丁氧基-環己烷甲酸醯肼

標題化合物係根據通用程序IV自(RS)-反式-4-第二丁氧基-環己烷甲酸乙基酯以93%產率以白色固體形式獲得。 MS(EI)m/e：214(M+)

醯肼3 反式-4-環戊基氧基-環己烷甲酸醯肼

標題化合物係根據通用程序IV自反式-4-環戊基氧基-環己烷甲酸乙基酯以80%產率以白色固體形式獲得。 MS(EI)m/e：226(M⁺)

醯肼4 反式-4-苯氧基-環己烷甲酸醯肼

標題化合物係根據通用程序IV自反式-4-苯氧基-環己烷甲酸甲基酯以定量產率以白色固體形式獲得。 MS m/e：235([M+H]⁺)

醯肼5 反式-4-(吡啶-2-基氧基)-環己烷甲酸醯肼

標題化合物係根據通用程序IV自反式-4-(吡啶-2-基氧基)-環己烷甲酸甲基酯以96%產率以白色固體形式獲得。 MS m/e：236([M+H]⁺)

醯肼6 反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-環己烷甲酸醯肼

將順式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-環己烷甲酸乙基酯(1.11 g,4.41 mmol)及水合肼(0442 g,8.83 mmol)之混合物於120℃下加熱72 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配在乙酸乙酯(50 ml)與水(30 ml)之間。分離有機層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水(30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。在乙酸乙酯(5 ml)中研磨。藉由過濾收集沈澱並在真空中乾燥，從而產生白色固體狀粗製標題化合物(0.236 g,23%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/e：237([M+H]⁺)。

式(III)之硫內醯胺中間體 7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮 a)2-溴-N-(4-氯-2-(羥基甲基)苯基)乙醯胺

於0℃至5℃下向(2-胺基-5-氯苯基)甲醇(4.30 g,27.3 mmol)存於二氯甲烷(220 ml)中之溶液中添加2-溴乙醯溴(6.06 g,2.61 ml,30.0 mmol)。攪拌5分鐘，之後在約10分鐘期間逐滴添加2 M碳酸鈉水溶液(130 ml)。去除冷卻浴，繼續攪拌2 h。在真空中去除溶劑。用三份100-ml之乙酸乙酯萃取水性殘餘物。將合併之有機層用一份50-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺灰色固體狀標題化合物(7.30 g,96%)，其未經純化即用於下一步驟。MS m/e：276([M+H]⁺)。

b)7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-酮

於0℃至5℃下向2-溴-N-(4-氯-2-(羥基甲基)苯基)乙醯胺(3.60 g,12.9 mmol)存於2-丙醇(129 ml)中之懸浮液中以小份添加第三丁醇鉀(3.77 g,33.6 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘且隨後傾倒於冰/水(500 ml)上。藉由過濾沈積沈澱並用水洗滌。藉由用兩份50-ml之甲苯連續蒸發去除殘餘水，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(2.34 g,92%)。 MS m/e：196([M-H]^-)。

c)7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

於室溫下向7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-酮(3.01 g,15.2 mmol)存於四氫呋喃(102 ml)中之懸浮液中添加2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(3.45 g,8.53 mmol)。將反應混合物加熱回流4 h。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑並自熱乙醇使殘餘物結晶，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(1.96 g,60%)。MS m/e：211.6([M-H]^-)。

通用程序V：醯肼及硫內醯胺縮至三唑之縮合

將式(II)之醯肼衍生物(1-1.5當量)及式(III)之硫內醯胺(1當量)存於正丁醇(0.1-0.2 M)中之混合物加熱回流16-72 h。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由急驟層析純化殘餘物，從而產生式(I)化合物。

實例1 反式-8-氯-1-(4-異丙氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以57%產率以白色固體形式獲得。

醯肼：反式-4-異丙氧基-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：362([M+H]⁺)

實例2 反式-1-(4-第二丁氧基-環己基)-8-氯-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以63%產率以米白色固體形式獲得。

醯肼：(RS)-反式-4-第二丁氧基-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：376([M+H]⁺)

實例3 反式-8-氯-1-(4-環戊基氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以72%產率以米白色固體形式獲得。

醯肼：反式-4-環戊基氧基-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：388([M+H]⁺)

實例4 反式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以75%產率以白色固體形式獲得。

醯肼：反式-4-苯氧基-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：396([M+H]⁺)

實例5 反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以71%產率以米白色固體形式獲得。

醯肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：397([M+H]⁺)

實例6 反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁

標題化合物係使用通用程序V以37%產率以米白色固體形式獲得。

醯肼：反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-環己烷甲酸醯肼

硫內醯胺：7-氯-3,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-2(1H)-硫酮

MS m/e：398([M+H]⁺)

Claims

一種式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係鹵素，且R² 係選自由以下組成之群：i)雜芳基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基-C_1-6-烷基；ii)芳基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基-C_1-6-烷基；iii)C_3-7-環烷基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、鹵素-C_1-6-烷基、鹵素-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及羥基- C_1-6-烷基；及iv)C_1-6-烷基，其未經取代或經1至3個個別地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、氰基及C_1-6-烷氧基及鹵素-C_1-6-烷氧基。
如請求項1之化合物，其中R¹係氯。
如請求項1或2中任一項之化合物，其中R²係選自由以下組成之群：未經取代之雜芳基、未經取代之芳基、未經取代之C_3-7-環烷基及未經取代之C_1-6-烷基。
如請求項1或2中任一項之化合物，其中R²係選自吡啶基、吡嗪基、苯基、環戊基、異丙基及第二丁基。
如請求項1或2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：8-氯-1-(4-異丙氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，1-(4-第二丁氧基-環己基)-8-氯-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-環戊基氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，及8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-4H,6H-5-氧雜-2,3,10b-三氮雜-苯并[e]薁，或其醫藥上可接受之鹽。
一種製備如請求項1至5中任一項之式I化合物的方法，該方法包含使式II化合物與式III化合物反應成式I化合物其中R¹及R²係如請求項1至4中任一項中所定義。
如請求項1或2中任一項之式I化合物，其可隨時藉由如請求項6之方法製得。
如請求項1或2中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
如請求項1或2之式I化合物，其作為治療活性物質用於治療性及/或預防性治療與V1a受體拮抗作用相關之疾病及病症。
如請求項1或2之式I化合物，其係作為作用在神經末梢及中樞之以下病況之治療活性物質：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或醫藥上可接受之輔助物質。
一種如請求項1至5中任一項之式I化合物的用途，其用於製造作用在神經末梢及中樞之以下病況的藥劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、升壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症及攻擊性行為。