TW200838569A - Stabilized donepezil-containing patch preparation - Google Patents

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200838569 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含多奈哌奇之貼附製劑。 【先前技術】 作為驗性藥物之多奈哌奇，具有乙醯膽鹼酯酶抑制作 用’係用作抗阿茲海默氏癡呆症（Alzheimer，s dementia) 藥。阿茲海默氏癡呆症患者中高齡者較多，而高齡者中難

以咽下經口劑者亦較多。又，對於阿茲海默氏癡呆症正在 發病之患者，亦存在難以服用經口劑之情形。於如上情形 時，經皮非經口投與多奈哌奇較為有用。 已眾所周知有用於經皮非經口投與多奈哌奇的含多奈哌 奇之貼附製劑，例如記载於日本專利特開平丨丨仙㈣號 公報（專利文獻1)、wo 2003/032960號小冊子（專利文獻2) 以及WO 2006/082728號小冊子（專利文獻3)等中。 疋於本申明案之發明者等人之研究中，遇到製作含 多奈旅奇之貼附製劑後，製劑中之多奈娘奇的有效量 性顯著減少之問題。即，可▲ 〇 口於貼附製劑中（黏著劑芦 ^成多奈㈣之類似物質，故需針對此問題找出解決曰方

法。然而’用於非經口投與之貼附製劑的藥物存在環境I 經^投與製劑的樂物存在環境大不相同’並且於具有片狀 形恶之情形等時易受周圍環境（氧氣）等之影變 調配入經口投與製劑中所使用二口此即使 ^几乳化劑€穩定劑）， 亦未必可使多奈*奇穩定，反 質的生成量增大之情形。 吏夕示派可之類似物 127161.doc 200838569 再者’於專利文獻2及3中有於黏著劑層中可視需要而使 用生育盼以及該等之醋衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂 酸醋、去甲二氫愈創木酸、二丁基經基甲苯（贿）、丁其 輕基苯甲_等抗氧化劑的記载，但並無實際調配有抗氧: 劑之製_的記载’對抗氧化劑於製财之有效性並未充 分驗證’且未見到抗氧化劑對多奈旅奇之穩定化作用。

又，於日本專利特開2〇〇〇_136134號公報（專利文獻句中 圮載有.可藉由於含有多奈哌奇之經口投與用組合物中添 加亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉（偏亞硫酸氫鈉）了 半胱胺酸、擰檬酸、依地酸鈉（乙二胺四乙酸二鈉）、抗壞 血酸以及異抗壞血酸（eryth〇rbic acid)等抗氧化劑，而抑制 類似物質之增加。但該文獻係提出液劑、糖漿劑等經口投 與製劑者，並未指導抗氧化劑於貼附製劑中之應用。 [專利文獻1]日本專利特開平11-315016號公報 [專利文獻2] WO 2003/032960號小冊子 [專利文獻3] WO 2006/082728號小冊子 [專利文獻4]日本專利特開2000· 136134號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 鑒於上述情況，本發明之課題在於降低多奈娘奇貼附製 劑中多奈哌奇之類似物質的生成量。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人，就降低多奈哌奇貼附製劑中可見較大量 的多奈哌奇之特定類似物質之生成量的觀點進行潛心_ 127I61.doc 200838569 究，結果發現一種可有效抑制該類似物質之生成量的穩定 劑’又，藉由選擇更好之穩定劑，而意外發現甚至可減少 類似物質之總生成量的預料外之效果，從而完成本發明。 即，本發明如下所述。 (1) 一種貼附製劑，其於支持體之至少單面具有包含黏 著劑、多奈旅奇及穩定劑之黏著劑層； 該穩定劑含有自以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞 血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半胱胺 酸、乙醯半胱胺酸、2-酼基苯幷咪唑、3(2)-第三丁基-4-羥 基本甲鱗、2,6 -一弟二丁基-4-甲基苯紛、四[3-(3f，5，-二第 二丁基-4’-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3_巯基-丨，]-丙二 醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、氫醌、羥甲亞磺酸 金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸 金屬鹽所組成之群中選擇之i種或2種以上。 (2) 如上述（1)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自以 抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、 乙一胺四乙酸或者其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、 2-巯基苯幷咪唑、2,6-二第三丁基·‘曱基苯酚、四[3_ (3，5 ·一第二丁基·羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3_巯基一 1，2-丙二醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、羥甲亞磺 酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬冑、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫 酸金屬鹽所組成之群中選擇之1種或2種以上。 ()如上述（1)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自以 抗裒血g文或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、 127161.doc 200838569 乙二胺四.乙酸或者其全屬 屬鹽、2-臧基苯幷咪唑、2,6-二第 三丁基-4-甲基苯酚、四一 L (3，5 -一第三丁基-4，_羥基苯基） 丙酸]季戊四醇酯、生育 月紛乙、芸香苷、亞硫酸金屬 鹽以及硫代硫酸金屬鹽 所組成之群中選擇之1種或2種以 上0 附製劑’其中該穩定劑含有自以 _、異抗壞血酸或者其金屬鹽、 (4)如上述（1)所述之貼 抗壞企酸或者其金屬鹽或 乙二胺四乙酸或者其全屬 0

/、I屬鹽、2_酼基苯幷咪唑、3(2)-第三 丁基_4_經基苯甲_、-_ ’ 一弟二丁基-4-曱基苯齡、四[3- (3j-一第三丁基·4，_羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育酚 乙i日κ香苦 ' 撕皮素、氣酉昆以及硫代硫酸金屬鹽所組 成之群中選擇之1種或2種以上。 (5)如上述⑴所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自以 抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、 乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、2_巯基苯幷咪唑、2,6-二第 三丁基-4·甲基苯酚、四[3_(3，，5，_二第三丁基_4，·羥基苯基） 丙酸]季戊四醇酯、生育酚乙酸酯、芸香苷以及硫代硫酸 金屬鹽所組成之群中選擇之丨種或2種以上。 (6)如上述（1)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自以 抗裘血SiL或者其金屬鹽或g旨、異抗壞血酸或者其金屬鹽、 2-巯基苯幷咪唑、2,6_二第三丁基-4_甲基苯酚、羥甲亞磺 酸金屬鹽、芸香苷以及偏重亞硫酸金屬鹽所組成之化合物 群中選擇之1種或2種以上。 (7)如上述（1)所述之貼附製劑，其中該穩定劑係抗壞血 127161.doc 200838569 或者抗壞金酸 酸或者其金屬鹽或酯與偏重亞硫酸金屬鹽 或者其金屬鹽或酯與2-巯基苯幷咪唑。 ()如上述⑴所述之貼附製劑，其中該穩㈣含有自以 抗壞血酸或者其金屬鹽或g|、以基苯幷μ、偏重亞炉 酸金屬鹽以及亞硫酸金屬鹽所組成之群中選擇之i種或2種 以上。 W -種貼附製劑，其於支持體之至少單面具有包含多 奈哌奇之黏著劑層，且該黏著劑層係藉由將含有黏著劑、 多奈哌奇及穩定劑之調合物製成膜而獲得者； 該穩定劑含有自以抗壞血酸或者其金屬鹽或醋、異抗壞 血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半耽胺 酸、乙醯半胱胺酸、2-疏基苯幷味唑、3(2)_第三丁基_4_經 基苯甲醚、2,6-二第三丁基_4·甲基苯酚、四[3_(3,，5，_二第 三丁基-41-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、％巯基-丨二-丙二

醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、氫醌、羥曱亞磺酸 金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸 金屬鹽所組成之群中選擇之1種或2種以上。 (10)如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬 鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺 酸、2-巯基苯幷咪唑、2,6-二第三丁基甲基苯酚、四[3_ (3’，5’_二第三丁基-41-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3_巯基_ 1，2-丙一醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、羥甲亞磺 酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫 127161.doc -10 - 200838569 酸金屬鹽所組成之群中選擇之丨種或2種以上。 (11) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或醋、異抗壞血酸或者其金屬 鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、2_巯基苯幷咪唑、2,6_ 二第三丁基-4-甲基苯酚、四[3_(3，，5，_二第三丁基_4,_羥基 苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育酚乙酸醋、芸香苷、亞硫酸 金屬鹽以及硫代硫酸金屬鹽所組成之群中選擇之丨種或^種 以上。 (12) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬 鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、2_巯基苯幷咪唑、3(2)_ 第三丁基-4-羥基苯甲醚、2,6•二第三丁基_‘甲基苯酚、四 [3-(3’，5’_二第三丁基-4，_羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育 齡乙I自曰石香苷、槲皮素、氫酿以及硫代硫酸金屬鹽所 組成之群中選擇之1種或2種以上。 (13) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬 鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、2_巯基苯幷咪唑、2,6_ 二第三丁基_本曱基苯酚、四[3·(3，，5，-二第三丁基_4乂羥基 苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育酚乙酸酯、芸香苷以及硫代 硫酸金屬鹽所組成之群中選擇之1種或2種以上。 (14) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬 鹽、2_巯基笨幷咪唑、2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚、羥甲 127161.doc -11- 200838569 亞石頁酸金屬鹽、芸香苷以及偏重亞硫酸金屬鹽所組成之化 合物群中選擇之1種或2種以上。 (15) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑係抗壞 血酸或者其金屬鹽或酯與偏重亞硫酸金屬鹽，或者抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯與2-酼基苯幷咪唑。 (16) 如上述（9)所述之貼附製劑，其中該穩定劑含有自 以抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、2-酼基苯幷咪唑、偏重亞 硫酸金屬鹽以及亞硫酸金屬鹽所組成之群中選擇之1種或2 種以上。 (17) —種貼附製劑中之多奈哌奇之穩定化方法，其包 括使自以抗壞jk酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其 金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半 胱胺酸、2-M基苯幷咪唑、3(2)_第三丁基-4_羥基苯甲醚、 2,6-二第三丁基_4_甲基苯酚、四[3兴3，，5，-二第三丁基_4，-羥 基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3-巯基-1，2-丙二醇、生育紛乙 酸酯、芸香苷、槲皮素、氫醌、羥甲亞磺酸金屬鹽、偏重 亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸金屬鹽所組成 之群中選擇之1種或2種以上，於黏著劑之存在下與多奈哌 奇共存。 [發明之效果] 根據本發明’可使製劑中多奈哌奇之特定類似物質的生 成量切實減少，因此可製成安全且穩定性高之含多奈哌奇 之貼附製劑。 又，於更好之癌樣中，不僅可減少特定類似物質之生成 127161.doc • 12 - 200838569 里’亦可降低類似物質之總生成量，因此可製成安全且穩 定性極向之含多奈哌奇之貼附製劑。 並且’藉由將特定之2種穩定劑組合使用，可使製劑中 夕不派可之特定類似物質的生成量切實減少，因此可製成 安全且穩定性高之含多奈哌奇之貼附製劑。

又，於更好之態樣中，藉由將2種以上之穩定劑組合， 與由該等穩定劑單獨獲得之類似物質之生成量的算術平均 值相比較，類似物質之生成量進一步受到抑制（即加倍抑 制）口此’並不需要大量使用穩定劑，即可高效獲得安 全且穩定性高之含多奈哌奇之貼附製劑。 【實施方式】 以下，利用本發明之較好的實施形態來說明本發明。 本發明之貼附製劑包括支持體、形成於支持體之至少單 面上的黏著劑層，該黏著劑層至少含有多奈哌奇 以及穩定劑。 θ 广此處所明「多奈哌奇」，係指不僅包括2，卜苄基哌 啶基）曱基]_5,6_二甲氧基小茚酮（游離體 benZylpiperidin七。巧⑽ 亦包括其於藥學上所容許之鹽及酯的概念。 入，所謂1穩定劑 丨、外、Y <黏者劑層 中以及形成黏著劑層時所使用之材料的調合物中，具有口 抑制多奈料之類似物質生成（或者降低該類似物i之I 成量）之作用的化合物。 、 於本發明中 多奈哌奇可為多奈哌奇（游離體）、其於藥 127161.doc -13- 200838569 學上所容許之鹽或酸中的任一者，就經皮吸收性之觀點而 言’較好的是黏著劑層含有多奈料（游離體）之構成。 本發明之貼附製劑可用作抗阿兹海默氏癡呆症藥。又， 作為其他用途，可列舉：抗腦企管性療呆症、預防偏頭痛 等。 ▲於本發明之貼附製劑中’以黏著劑層之總重量為基準 計’黏著劑層中之多奈娘奇之比例較好的是㈣重量 更好的是3〜20重量％夕益网 ^ , 里里/〇之耗圍。於比例小於工重 時，無法期待其釋放出對治療有^ θ 1之^ ®奵，口療有效之量，又，若超過3〇重 量％’則有治療效果有限並且於經濟性上不利之虞。 本發明中所使用之釋定南丨么〜 么“ t疋j為特定之穩定劑，係自以抗壞 血酸或者其金屬鹽或酯（較好 璁甘“ 又好的疋鈉鹽、棕櫚酸酯）、異抗 壞血i或者其金屬鹽（較好 甘人碎從 別孤J乙一胺四乙酸或者 其金屬鹽（較好的是鈣二鈉趟、 本胁舱舻〇 ^ ^ 现四鈉鹽）、半胱胺酸、乙醯 峻、26·1-τΛ )_第三丁基_4·經基苯甲 ,,，厂弟二丁基_4_甲基苯紛、四[3化5，_二第三丁基_ 4-羥基本基）丙酸j季戊四醇酯、辭 土 酚乙酸酯、芸香苷、槲 〃…，-丙二醇、生育 (較好的是鈉鹽)、偏重亞/ ^、羥甲亞磺酸金屬鹽 麗/ 偏重亞硫酸么J®日签/ ,, 全屬踐^鈐拉从9 孟屬鹽（例如鈉鹽）、亞硫酸 孟屬鹽（較好的是鈉鹽）、以 鹽）所組成之群中選擇，“屬鹽（較好的是納 種以上。 該等可使用1種，或者組合使用2 於上述中，作為金屬蹿，彻1 鹽、鎖鹽等。作為酉旨，:列舉：納鹽、鉀鹽、鈣 牛·才示櫚酸酯、硬脂酸酯、肉 127161.doc 14 200838569 豆蔻酸酯等。 穩定劑必須包含於貼 貼附1劑之黏著劑層中。穩定劑之曹 量比例只要對黏著劑芦 重 ^ …層之物性無不良影響，則無特別限 定。於穩定劑之比例的上 J的上限值之較好的例子中，基於黏菩 劑層之總重量（即，黏尊节丨成 舶者 p黏者劑層形成中所使用之調合物 形分總重量），政始詈其4 ”、、、心里右超過5重量％，則有黏著劑層之接 著性等物性降低之可沾地— ⑷㈢炙接 - 犯性’右低於0 0005重量％， 法獲得充分之穩定化效果 百…、 心π欢果的可能性。因此，上限值之較 的例子為5重量。/。、3重晋 0 J I里/〇、2重量％、丨重量％、〇 0/〇、0.5重量％、〇 3重旦。/ 丁 ·重里 ^ θ •重里/〇 ,下限值之較好的例子為0.0005

重量％、0.001重蕃％、Α Π1车曰 D 里。0.01重 、0.02重量％、0 0 %、〇·05重量％、0.1重量％、0.2重量％。 更具體而言，基於黏著劑層之總重量(黏著劑層形成中 所使用之调合物的固形分總重量），#總量 重量％，更好的是。3重量％，更好：： 0·01〜1重里❶/〇，更好的是〇 01〜〇 91重量％，更好的曰 0·01〜0_7重量％，更好的是〇 〇2 疋 至里/〇，更好的Β 〇·02〜〇·5重量％，最好的是0·03〜0.3重量％。 疋 本發明中所謂多奈艰奇之類似物f，係指於含有多 奇之黏著劑層中可見較多量之來自多奈娘奇之物謹 奈哌奇相關而生成之物質；於不含多奈哌 厂 4 i勒署劑層Φ 未見之物質），具體而言，意指於以 x t , 义耳知例所記載之 为析條件來分析本發明之貼附製劑時， ^ ψ每日手間12.8分綠 時檢測出之類似物質（以下稱為「類似物 1 貝1」）以及滯留時 127161.doc -15- 200838569 間3，9分鐘時檢測出之類似物質（以下稱為「類似物質 2」）。本發明係將至少抑制該特定類似物質}及/或類似物 質2之生成作為主要課題，藉由使特定穩定劑1種或2種以 上包含於黏著劑層中，可達成該課題。 上述穩定劑中，就有效降低多奈哌奇之類似物質丨的生 成量之觀點而言，較好的是抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、 異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、 半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2_巯基苯幷咪唑、2,6_二第三 丁基_4_甲基苯酚、四[3·(3，，5，·二第三丁基_4，-羥基苯基）丙 酸]季戊四醇S旨、3-巯基丙二醇、生育酚乙酸醋、芸 香苷、槲皮素、羥甲亞磺酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽' 亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸金屬鹽，該等可使用〗種，或 者組合使用2種以上。 再者，存在即使類似物質〗之生成受到抑制，但其他類 似物質之生成增加，結果造成類似物質之總生成量增加的 情形。然而，本發明者等人發現，於選擇某種穩定劑之情 形時，不僅可降低類似物質丨之生成量，亦可降低類似物 質之總生成量。 作為如此之穩定劑，較好的是抗壞血酸或者其金屬鹽或 酉曰異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬 鹽、2-魏基苯幷咪唑、2,6_二第三丁基_4-甲基苯酚、四r (3，5_ 一第二丁基_4’_羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育酚 乙酉夂酉曰石香苷、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸金屬，該等 可使用1種，或者組合使用2種以上。 、 127161.doc -16- 200838569 上述穩定劑中’就有效降低多奈哌奇之類似物質2的生 成量之觀點而言，較好的是抗壞血酸或者其金屬鹽或酯、 異抗壞金酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、 2-现基苯幷咪唑、3(2)_第三丁基羥基苯甲醚、2,6_二第 一丁基_4·甲基苯酚、四[3-(3，，5，·二第三丁基-4，_羥基苯基） 丙酸]季戊四醇酉旨、生育紛乙酸_、芸香苦、難素、氮 醌以及硫代硫酸金屬鹽，該等可使用丨種，或者組合使用2 種以上。

又，存在即使類似物質2之生成受到抑制，但其他類似 物貝之生成增加’結果造成類似物質之總生成量增加的情 I °然而’本發明者等人發現’於選擇某種穩定劑之情形 時不僅可降低類似物質2之生成量，亦可降低類似物質 之總生成量。 作為如此之％疋劑’較好的是抗壞血酸或者其金屬鹽或 酯、異抗壞a酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬 鹽、2-疏基苯幷喃嗤、2,6•二第三丁基_4•甲基苯紛、四少 (3’，5·-二第三丁基_4，_羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育酚 乙酸醋、芸香普以及硫代硫酸金屬鹽，該等可使用】種， 或者組合使用2種以上。 如上所述，於本發明中穩定劑可使用丨種，或者组合使 用2種以上，尤其是在藉由將抗壞血酸或者其金屬鹽二旨 (以下亦將該等總稱為「抗壞血酸類」），肖自下述穩定劑 群⑷中選擇之至少！種以上之穩定劑組合，可減少抗壞也 酸或者其金屬鹽或酯之使用量的方面有利。 127161.doc -17- 200838569 穩定劑群（A):異抗壞血酸或者金屬鹽、2-疏基笨幷口米 唑、2,6-二第三丁基-4-曱基苯酚、羥曱亞磺酸金屬鹽、^ 香苷、偏重亞硫酸金屬鹽。 再者，自穩定劑群（A)中選擇之穩定劑，就可加倍抑制 類似物質1之生成量的觀點而言，較好的是自以2_綺基苯 幷咪唑、2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚、羥甲亞磺駿金屬鹽 以及偏重亞硫酸金屬鹽所組成之群中選擇者。 作為抗壞血酸類與其他穩定劑之組合之尤其好的態樣， 可列舉抗壞血酸類與2-巯基苯幷咪唑之組合，若2該能 樣，則不僅可加倍抑制類似物質i，亦可加倍抑制總= 物質之生成量。又’可列舉抗壞血酸類與經甲亞磺酸金 鹽之組合、以及抗壞血酸類與偏重亞硫酸金屬帛之組合， 若為該等中之任—態樣，則可加倍減少類似物質:似 物質2以及總類似物質之生成量。 、 於上述抗壞血酸類與其他穩定劑之組合的態樣 之重量比（抗壞血酸類：其他穩定劑）較好的是_ =，更好的是Π)·· Η = 二過100: 1且抗壞血酸類之比率較高之情形時著 層之黏著物性降低之可能性，於超過1:10。且二二 劑之比率較高之情形時， /、他疋 的可能性。 存在"、、法獲得良好之穩^化效果 於本發明之貼附製劑 劑，#I枯 作為黏著劑層中所含之黏著 J並無特別限定，例如U者 氧橡膠、聚異戊-烯椽瑕“.丙稀I系黏著劑；聚石夕 丄細橡膠、聚異丁稀橡 12716】.doc 200838569 烯橡膠、苯乙埽-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等橡膠系黏著劑；聚矽 乳系黏著劑’·聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚乙酸乙烯酯等 乙烯系高分子黏著劑等。 橡膠系黏著劑大多不具有反應性高之官能基，其中所含 之夕奈哌可可較穩定地存在，類似物質之生成率亦較低。 作為如此之橡膠系黏著劑，較好的是使用聚異丁烯、苯乙 烯-二烯·苯乙烯嵌段共聚物[例如苯乙浠_丁二烯-苯乙烯嵌 段共聚物陶)、|乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS)等]等’該等可使们種，或者混合使用2種以上。 丙烯I系黏著劑可根據共聚合之單體的種類或比率來控 制黏著特性或藥物溶解度等，自由度較高，但另―方面， 存在其聚合物鏈上具有與多奈派奇具有反應性之官能基的 f月形又，存在黏著劑中殘存之單體或聚合起始劑會與多 奈娘奇反應之情形，故有多奈㈣之有效量減少之顧慮。 因此，本發明於使用有丙烯酸系黏著劑之貼附製劑中，可 尤其有利地實施。 作為本發明t丙烯酸系黏著齊卜可列舉含有（甲基）丙稀 酸烧基醋之丙烯酸系黏著劑，較好的是以（甲基）丙稀酸烧 基醋為主成分（主要結構單元）之丙稀酸系黏著劑。此處所 謂「（甲基）丙烯酸」’意指丙稀酸或甲基丙烯酸。就交聯 處理之容易度'對人類皮膚之貼附、藥物溶解之操作性等 觀點而言’尤其好的是作為主成分之（甲基）丙職烧基醋 (第1單體成分）與具有可參與交聯反應之官能基的乙婦單體 127161.doc •19- 200838569 (第2單體成分）之共聚物、或者上述單體與該等以外之其他 單體（第3單體成分）進一步共聚合而成之共聚物。 作為上述（曱基）丙烯酸烧基酯（第1單體成分）的例子，可 列舉·燒基之碳數為1〜18之直鏈狀、支鏈狀或環狀烧基 (例如甲基、乙基 '丙基、丁基、戊基、己基、環己基、 庚基、辛基、2_乙基己基、壬基、癸基、十一烧基、十二 烧基、十三烷基等）的（曱基）丙烯酸烷基酯等，較好的是烧 基之碳數為4〜18之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基（例如丁 基、戊基、己基、環己基、庚基、辛基、2_乙基己基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等）的（甲基）丙 烯酸烷基酯。進而，為於常溫下賦予黏著性，更適合的是 使用可降低聚合物之玻璃轉移溫度的單體成分，因此更好 的是烧基之碳數為4〜8之直鏈狀、支鏈狀或環狀烧基（例如 丁基、戊基、己基、環己基、庚基、辛基、2_乙基己基 等，較好的是丁基、乙基己基、環己基，尤其好的是2_ 乙基己基）的（甲基）丙婦酸貌基醋。具體而言，更好的是丙 稀酸丁酯、丙烯酸2-乙某p萨、田甘 ^ 〇暴己酉曰、甲基丙烯酸2-乙基己酯、 1 婦酸環己醋、甲基丙稀酸環己醋等，其中最好的是丙婦 2乙基己醋。該等⑽）丙婦酸燒基醋m單體成分）可 使用1種，或者組合使用2種以上。 單於上述具有可參與交聯反應之宫能基的乙烯 m)中，作為可參與交聯反應之官能基，可 歹j舉·羥基、羧基、乙烯 .^ 丞等較好的是羥基及羧基。作 為該早體（第2單體成分）之且俨 作 ;具體例’可列舉··（f基）丙稀酸 127161.doc -20 - 200838569 罗二土乙酉曰（甲基）丙稀酸基丙酯、（甲基）丙烯酸、亞曱 基丁二酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲基反丁烯二 酸、甲基順丁烯二酸、戊烯二酸等。該等中，就易於獲得 之觀點而言，較好的是丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羥基 . 乙酯（尤其是丙烯酸2_羥基乙酯），最好的是丙烯酸。該等 單體（第2單體成分）可使用1種，或者組合使用2種以上。 又上述其他單體（第3單體成分）主要可用於調整黏著 刈層之凝集力或調整多奈哌奇之溶解性釋放性等。作為 _ ㉟單體(第3單體成分)，例如可列舉：乙酸乙烯酯、丙酸乙 烯酯等乙烯酯類；甲基乙烯醚、乙基乙烯醚等乙烯醚類； N-乙烯基-2·吡咯烷酮、N_乙烯基己内醯胺等乙烯醯胺 颂，（甲基）丙烯酸甲氧基乙酯、（甲基）丙稀酸乙氧基乙 酯、（甲基）丙烯酸四氫呋喃甲酯等（甲基）丙烯酸烷氧基 酉曰，（甲基）丙烯酸羥基丙酯、丙烯酸羥基曱酯等含羥基 之單體（因用作第3單體成分，故無交聯點”（甲基）丙烯醯 0 胺、二甲基（曱基）丙烯醯胺、Ν-丁基（甲基）丙烯醯胺、Ν_ 羥甲基（甲基）丙烯醯胺等具有醯胺基之（甲基）丙烯酸衍生 物；（甲基）丙烯酸胺基乙酯、（甲基）丙烯酸二甲基胺基乙 • 酯、（甲基）丙烯酸第三丁基胺基乙酯等（甲基）丙烯酸胺基 炫基醋；甲氧基乙二醇（甲基）丙烯酸酯、甲氧基二乙二醇 (甲基）丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇（甲基）丙烯酸酯、甲氧 基聚丙二醇（甲基）丙烯酸酯等烷氧基烷二醇（甲基）丙烯酸 酯，（甲基）丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、（甲基）丙 烯酸磺丙酯、（甲基）丙埽醯氧基萘磺酸、丙烯醯胺基甲磺 127161.doc 200838569 酸等具有磺酸基之單體；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙 烯基哌嗪、乙烯基吼咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯 基嗎啉等含乙烯基之單體等。該等中，較好的是乙烯酯 類、乙烯醯胺類，乙稀酯類中較好的是乙酸乙稀酯，乙嫦 醯胺類中較好的是N-乙烯基-2-吡咯烷酮。該等單體（第3單 體成分）可使用1種，或者組合使用2種以上。 於該丙烯酸系黏著劑為（曱基）丙烯酸烷基酯（第i單體成 分）、與具有可參與交聯反應之官能基的乙烯單體（第2單體 成分）之共聚物的情形時，（甲基)丙烯酸烷基酯與具有可參 與交聯反應之官能基的乙烯單體較妤的是以（甲基）丙烯酸 烧基_ :具有可參與交聯反應之官能基的乙烯單體 =99〜85 : 1〜15之重量比加以調配而使其共聚合，更好的是 99〜90 : 1〜1〇之重量比。 又，於該丙烯酸系黏著劑為（甲基）丙烯酸烷基酯（第1單 體成分）、與具有可參與交聯反應之官能基的乙烯單體（第2 單體成分）、與該等以外之其他單體（第3單體成分）的共聚 物之情形時，（甲基)丙烯酸烷基酯、與具有可參與交聯反 應之官能基的乙烯單體、與該等以外之其他單體較好的是 以（甲基）丙烯酸烷基酯：具有可參與交聯反應之官能基的 乙稀單體：該等以外之其他單體=40〜94 : 1〜15 : 5〜50之重 量比加以調配而使其共聚合，更好的是5〇〜89 ··丨〜⑺： 10〜40之重量比。 —承。反應若可以本身公知之方法進行，則並無特別限 定’例如可列舉如下方法：添加聚合起始劑（例如過氧^ 127161.doc -22- 200838569 苯甲醯、偶氮雙異丁腈等），於溶劑（例如乙酸乙酯等）中於 50〜70°C下使上述單體反應5〜48小時。 作為本發明中之尤其好的丙烯酸系黏著劑，例如有丙婦 酸2-乙基己酯/丙烯酸/N_乙烯基比略烧酮之共聚物、丙 烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羥基乙酯/乙酸乙烯酯之共聚 物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸之共聚物等，更好的是丙烯 酸2-乙基己酯/丙烯酸/Ν-乙烯基吡咯烷酮之共聚物。

又，本發明之丙烯酸系黏著劑之玻璃轉移溫度根據共聚 ^组成而有所不同’就作為貼附製劑之黏著性的觀點而 3，通常較好的是_100〜_10它，更好的是〜_2〇它。 於本發明之貼附製劑中，就對黏著劑層賦予柔軟感、減 輕由自皮膚上剝離貼附製劑時之皮膚接著力所引起之疼痛 或皮膚刺激性等觀點而古，开伯私# 士， 规.而。可使黏者劑層中含有液狀成 5^、黏者d層之相③性之觀點而t，較好的是有機液 狀成p於包含有機液狀成分之本發明之貼附製劑中，由 =機液狀成分之種類不同，存在與多奈Μ進行化學反 應荨’降低多奈哌奇之穩定性的可能性 抑制該穩定性降低之方面而言，本發明於勺人’就可有效 分之貼附製劑中，可尤其有利地實施。ι3有機液狀成 作為該有機液狀成分，若為其 現出可塑化作用，且與上述構成=於至溫下為液狀，表 溶者，則可無特別限制地使用，較黏=聚合物相 之經皮吸收性、保存穩定性者。又疋了“多奈派奇 多奈娘奇於黏著劑中之溶解性乃、可為了進一步提高 °周配入該有機液狀成 127161.doc • 23 - 200838569 分。作為上述有機液狀成分，可列舉：脂肪酸烷基酯[例 如碳數為1〜4之低價一元醇與碳數為12〜16之飽和或不飽和 脂肪酸之酯等];碳數為8〜1〇之飽和或不飽和脂肪酸[例如 羊脂酸（辛酸、C8)、天竺葵酸（壬酸、C9)、羊蠟酸（癸酸、 C10)、月桂酸（C12)等];乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、

乙一醇、丙二醇、聚丙二醇等二醇類；撖欖油、蓖麻 油、角鯊烯、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、二甲基 癸基亞砜、癸基甲基亞颯、二甲基亞砜、〕甲基甲醯胺、 二曱基乙醯胺、二甲基月桂醯胺、十二烷基吡咯烷酮、異 山梨糖醇、油醇等有機溶劑；液狀界面活性劑；己二酸二 異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等塑化劑類；液體 石躐等烴類等。又，亦可列| ··乙氧基化硬脂醇、甘油醋 (於室溫下為液狀者）、肉豆蔻酸十三烷基醋、冰甲基吡咯 烧酮、油酸乙酉旨、油酸、己二酸二異丙醋、掠搁酸辛醋、 1，3-丙二醇、甘油等。該等巾，就製劑之穩定性等觀點而 口权好的疋知肪酸燒基酯、飽和脂肪酸、烴類、有機溶 劑，更好的是脂肪酸燒基酉旨。料有機液狀成分可單獨使 用任一者，或者使用2種以上之組合。 又’於使用㈣㈣黏著劑料黏著社情形時，有機 液狀成分於上述中，就與丙烯酸系黏著劑之相溶性等觀點 而言，較好的是脂肪酸烷基酯，更好的是碳數為1〜4之低 價一=醇與碳數為12〜16之飽和或不飽和脂肪酸之酯。此 處，碳數為12〜16之飽和或不飽和脂肪酸中，車交好的是飽 和脂肪酸，又，碳數為1〜4之低價一元醇可為直鏈亦可為 127161.doc -24- 200838569 支鏈。作為碳數為12〜16之脂肪酸之較好的例子，可列 舉：月桂酸（C12)、肉豆蔻酸（C14)、棕櫚酸（C16)等，作為 碳數為1〜4之低價一元醇之較好的例子，可列舉··異丙 醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為尤其好之脂肪酸烷基酯之 具體例’可列舉：肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸 異丙酯等。

再者於使用月曰肪酸烧基S旨之情形時，就提高多奈旅奇 之經皮吸收性之觀點而言，亦可將碳數為8〜1〇之脂肪酸及/ 或甘油與脂肪酸烷基酯併用。 於本發明中’有機液狀成分之調配量相對於上述黏著劑 100重里份，較好的是1〇〜16〇重量份，更好的是4〇〜15〇重 量份。調配量小於10重量份時，因黏著劑層之可塑化不充 刀，故存在無法獲得良好之柔軟感，或者無法充分獲得皮 膚刺激性之降低效果的情形；相反，超過160重量份時， 即使制黏著劑所具有之凝集力亦無法將有機液狀成分保 持於黏著劑巾’其會渗出至黏著劑層表面且使黏著力變得 過小’並且於貼附使㈣，使製劑自皮膚面脫落之可能性 於本發明之貼附製劑中，如上所述，可以公知之化學交 =處理（例如使用有交聯劑之交聯處理等）或物理交聯處理 等)等對黏著心· 各外線照射之交聯處理 4 交聯處理’該交聯處理可利用本領 化風進打之方法進行。於本發明之貼附製劑中，由於 理交聯處理’存在製劑之製造步驟中或保存中之 127161.doc -25- 200838569 多奈哌奇的穩定性降低（類似物

XjY __ 、t生成里增加）的可台 14。因此，本發明於對黏著# 劑中，叮+、甘士 考月I層只施有交聯處理之貼附製 可尤“利地實施。再者，就難以對多奈哌 不良影響之觀點而言，交 學交聯處理。 乂聯處理較好的是使用交聯劑之化 為=1=❹交聯劑之化學交聯處理之情形時，交聯劑若 :不會由於多奈派奇而抑制交聯形成之交聯 別限制，例如可列羸·渦_儿^ “、、行 虱化物（例如過氧化苯甲醯（BPO) 、金屬氧化物⑽如切㈣鎂等）、多官能性異氛酸醋 /物、有機金屬化合物（例如丙胺酸錯、丙胺酸辞、乙 酸鋅、甘胺酸銨鋅、鈦化合物等）、金屬醇化物（例如欽酸 四乙酉曰、鈦酸四異丙醋、異丙醇銘、第二丁醇紹等）、以 及金屬螯合物（例如二丙氧基雙（乙酸丙酉同酸）鈦、四辛二醇 鈦、異丙醇銘、乙醯乙酸乙_基二異丙氧基銘、三(乙醯 ^酉夂乙酉曰基）紹、二（乙龜丙酮基）銘等）。該等中，就可於 "丁、辰可之存在下有效形成交聯之觀點而言，較好的是過 氧化物孟屬氧化物、有機金屬化合物、金屬醇化物、金 :螯合物，更好的是金屬醇化物、金屬螯合物；就易於獲 侍適度之父聯密度的交聯結構之觀點而言，最好的是金屬 螯口物。X，於金屬螯合物中，尤其好的是乙酿乙酸乙醋 基一異丙氧基鋁。該等交聯劑可使用丨種，或者組合使用2 種以上。 一又％ d之凋配罝根據交聯劑或黏著劑之種類而有所不 同，通常相對於黏著劑100重量份，交聯劑之調配量為 127161.doc -26· 200838569 0:1〜〇·6重量份，較好的是0.15〜0 5重量份。若少於〇1重量 份，則存在交聯點過少而無法對黏著劑層賦予充分之凝集 力剝離時，有表現出由凝集破壞引起之黏著劑殘留或較 強之皮膚刺激之虞；若多於〇·6重量份，則存在凝集力較 大而無法獲得充分之皮膚接著力的情形。X，存在由未反 應之交聯劑殘留而引起皮膚刺激之虞。 化學父聯處理例如可藉由添加交聯劑後，經由加熱至交 聯反應溫度以上而進行保存之步驟即熟成步驟而實施，此 時之加熱溫度可根據交聯劑之種類而適當選擇，較好的是 60〜90 c ’更好的是60〜8(rc。作為加熱時間，較好的是 12〜96小時，更好的是24〜72小時。 於本發明之貼附製劑中，、經交聯處理之黏I劑層可含有 多奈哌奇以及金屬氯化物。由於黏著劑層含有金屬氯化 ，，故於將貼附製劑貼附於人皮膚上之狀態了，可減輕黏 著劑層之凝集力降低’於剝離黏著劑層時變得難以產生凝 集破壞。 作為該金屬氯化物，並無特別限定，可列舉：納、卸等 鹼金屬之氯化物；約、鎮等鹼土金屬之氯化物；氯化銘、 氯化亞錫、氯化鐵等。就安全性以及抑制黏著劑層之凝集 力降低之能力優異之方面而言，較好的是氣化鈉、氣化 鈣、虱化!呂、氯化亞錫、氯化鐵，更好的是氯化鈉、氣化 約’尤其好的是氯化納。該等可單獨使用任一者，亦可併 用2種以上作為金屬氯化物之調配量，相對於黏著劑⑽ 重量份，較好的是(U〜20重量份，更好的是丨〜15重量份， 127161.doc -27· 200838569 最好的是3〜10重量份。於該調配量小於Q i重量份之㈣ 時，存在抑制黏t劑層之凝集力％低的效果變得不充二^ 情形；相反，於超過20重量份之情形時，雖有抑制^之 但無法均句地分散㈣著劑（黏著性聚合物）中，而 產生外觀不良。

於本發明中’金屬氣化物可於黏著劑層之形成過程中， 以含有金屬之無機鹼中和鹽酸多奈哌奇而產生作為該含 有金屬之無錢’可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氣Z 舞、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸納、碳酸钟等 鹼金屬或鹼土金屬之無機鹼等，就難以產生副產物之觀點 而言’較好的是驗金屬紐土金屬之氫氧化物，更好的是 氫氧化鈉、氫氧㈣、氫氧化鎂，尤其好的是氫氧化納。 於本發明之貼附製劑中，黏著劑層之厚度較好的是 20〜300 μηι，更好的是30〜3〇〇 μϊη，最好的是5〇〜3〇〇 _。 若黏著劑層之厚度小於20 μηι，則有難以獲得充分之黏著 力、難以含有有效量之多奈娘奇之貞；若㈣劑層之厚度 超過300 μηι，則有塗佈困難之虞。 本發明之貼附製劑包括支持體及黏著劑層，較好的是具 備離型膜。即，本發明之貼附製劑具有於支持體之至少單 面積層有上述黏著劑層之結構，黏著劑層之黏著面（與黏 著劑層之積層於支持體之面相反之面）較好的是以離型膜 加以覆盍保護直至使用之前。又，亦可將聚矽氧系、氟 系、蠟等之背面處理劑塗佈於支持體上，不使用離型膜而 製成捲狀形態。 127161.doc •28- 200838569 支持體並無特別限定，較好的是黏著劑層中之多奈派奇 不會通過支持體而自其背面損失，使比例降低者(即，對 多奈派奇具有不透過性之材料)，又，於如後所述使黏著 劑層中包含有機液狀成分之態樣的情形時，較好的是多太 旅奇與有機液狀成分不會通過支持體而自背面損失，使: 等之比例降低者(即’對有機液狀成分及多奈哌奇具有不 透過性之材料）。 八體、而σ ，可列舉·聚酯（例如聚對苯二甲酸乙二酯 (PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯·乙酸 乙烯醋共聚物、聚四氟乙稀、離子聚合物樹脂等之單獨 膜’金屬箱，或將自該等中選擇之2種以上之膜積層而成 ^層壓膜等。該等巾，作為支持體，較好的是為提高與黏 著劑層之接著性（固著性）而將支持體製成由上述材質構成 之無孔性膜與下述多孔性膜之層壓膜，且於多孔性膜側形 成黏著劑層。 作為該多孔性膜，若為與黏著劑層之固著性提高者，則 並無特別限定，例如可列舉··紙、織布、不織布（例如聚 酯（例如聚對苯二甲酸乙二酯（PET)等）不織布等）、對上述 之膜（例如聚酯、尼龍、Saran(商品名）、聚乙烯、聚丙 烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氣乙烯、乙烯·丙烯酸乙 酿共聚物、聚四氟乙烤、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二酯等 之單獨膜以及將該等之丨種或2種以上之膜積層而成之層壓 膜等）進行機械穿孔處理而成之膜等，就支持體之柔軟性 而έ ’尤其好的是紙、織布、不織布（例如聚酯不織布、 127161.doc .29- 200838569 聚對苯二甲酸乙二醋不織布等)。若考慮到固著性提高以 及黏著劑層之柔軟性1多孔性狀厚度通常為10〜500 _;於如硬膏型或膠帶型之較薄的貼附製劑之情形時， 通常士卜200 μΓη左右。於織布或不織布之情形時，自固著 力k馬之方面考慮，較好的早胺 野的疋將該等之單位面積重量設為 5〜30 g/m2 〇

本發明之貼附製劑的支持體之厚度並無特別限^，較好 的是2〜200叫’更好的是1〇〜5〇师。若小於〕叫則有自 體支持性等操作性降低之傾向；^超過·叫，則有產生 不諧調感（粗糙感）且追隨性降低之傾向。 作為離型膜，並益aa pH ^ ι …、特別限制，可使用中所周知之離型 膜。具體而言，作為錐刑腊 … 膜’可列舉··於離型膜用基材之 表面形成有包含剝離處理劑之剝離處理劑層的離型膜、其 本身之_性高之塑膠m述剝離性高之塑膠膜之 =材於離型膜用基材之表面形成剝離層之構成的離型膜 Λ。離型膜之義面可僅為基材之單面，亦可為兩面。 ^ 述離型膜中，作為剝離處理劑並無特別限制，例如 雜」牛I長鏈燒基之聚合物、聚⑪氧聚合物（聚碎氧系剝 w)、I系聚合物（I系剝離劑）等剝離劑。作為離型膜用 =:例如可列舉··聚對苯二甲酸乙二醋(PET)膜、聚醯 ' K丙埽膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯（pet除 膜日等^膠臈或於該等膜上蒸鍍有金屬之金屬蒸鑛塑膠 由、本、、氏西洋紙、牛皮紙、玻璃紙、優質紙等紙類； 不4布、布等纖維質材料所製成之基材，·金屬箔等。 127161.doc -30 - 200838569 又，作為其本身之剝離性高之塑膠膜，例如除聚乙婦 (低密度聚乙烯、線狀低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯_丙 烯共聚物等乙烯_α_烯烴共聚物（嵌段共聚物或無規共聚物） 以外，可使用由包含該等之混合物的聚烯烴系樹脂所製成 之聚烯烴系膜，·鐵氟龍（註冊商標）製膜等。 再者’上述離型膜用基材之表面上所形成之剝離層，可 藉由將上述剝離性高之塑膠膜之素材層壓或塗佈於上述離 型膜用基材上而形成。

逋常為 作為離型膜之厚度（整體厚度），並無特別限定 200 μιη以下，較好的是25〜1〇〇 μηι 〇 於本奄明中，貼附製劑之製法並無特別限定，作為一實 把恶樣’本發明之貼附製劑可藉由將至少含有黏著劑、多 奈派奇以及穩定劑之調合物製成膜，形成含有多奈娘奇之 黏者劑層而製造…本發明亦關於-種含多奈哌奇之貼 附製劑之製造方法，其係“腺人士 #夕τ π 了之貼 « . ^ ^ a將3有黏著劑、多奈哌奇以 簞而卜沾人裏成膜而形成設置於支持體之至少 早面上的έ有多奈哌奇之 n Pi m t.1 ^々 者J層。又，本發明係關於一 種貼附製劑中之多奈哌 存在下使上了的氡疋化方法，其係於黏著劑之 畀在下使上述穩定化劑與多奈哌。 於該實施態樣中，因藉 、 對多夺哌卉而灭^ < 、黏考劑層形成用調合物中針 了夕不辰可而添加穩定劑， 用之調合物時起，可每 版傷形成黏著劑層所使 3只現多奈听* ^ 類似物質之生成。 ’、x可之穩定化，而充分抑制 具體而言 例如可列舉如下方法 使黏著劑、多奈旅奇 127161.doc -31 - 200838569 、及穩s d等/容解或者分散於溶劑中加以調合 =或分散液塗佈於支持體之至少單面上，進行= ^膜，藉此使黏著劍層形成於支持體之表面上，繼而設

或4=或者，例如藉由如下方法而製造：將上述溶液 或刀放液塗佈於保護用離型膜之至少單面上，進行乾贤而 製成臈，藉此使黏著劑層形成於離型膜 L 支持體接著於黏著劑層。 “使 使上述黏著劑等溶解或者分散之溶劑中，例如： 乙酸乙酉旨、甲菜、 本己烷2_丙醇、甲醇、乙醇、水等。 又，亦可於添加交聯劑後，使用該等來調整黏度。 再者，於黏著劑層交聯之情形時，進行化：交聯處理 4 ’較好的是於上述溶液或分散液中添加交聯劑。 黏著劑層交聯之情形時，為對成膜後之黏著劑層 」 聯，較好的是進行保存（老化處理（熟成㈣））。2 理(熟成步驟)通常係藉由將上述溶液或分散液塗佈二 而製成膜後（形成黏著劑層後），將所獲得之黏著劑= 6〇〜9(TC(較好的是60〜80。〇之加熱下放置12，小亡 (較好的疋24〜72小時左右）而進行。此間，多去/ $

與穩定劑共存可實現穩定化，而抑制類似物質之生藉由 本發明之貼附製劑之形狀並無限定，例如包括、。 狀:矩陣型：儲存型、包膜緩釋型等。帶狀或者I狀容片易 文％境尤其疋乳之影響，因此本發明之穩定化六文果有I ^本發明之貼附㈣之投與量根據所使用’之黏著:或 有機液狀成分之種類或夏、患者之年祭、 一 7、體重、症狀等而 127161.doc -32· 200838569 有所不同，通常對於成人，較好的是將含有多奈哌奇或者 孤酉文夕奈派奇2〜150 mg之貼附製劑於皮膚5〜12〇 cm2貼附 1〜7日左右。 [實施例] 以下，列舉實施例來更具體地說明本發明。再者，於記 载中只要無特別說明，則「份」意指「重量份」。 實施例1〜I9以及比較例1〜6 於h性氣體環境下，使75份之丙烯酸2-乙基己g旨、22份 之N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份之丙烯酸以及〇·2份之偶氮雙 異丁腈’於乙酸乙酯中，於60。〇下進行溶液聚合，而獲得 黏著劑Α之乙酸乙酯溶液（黏著劑固形分：28〇/〇)。 繼而，使上述黏著劑A之乙酸乙酯溶液含有下述表2中所 示之穩定劑，混合下述表1之調配組成，以乙酸乙酯調整 黏度而獲得塗佈液。將其以乾燥後成為厚60 μιη之方式塗 佈於聚對苯二甲酸乙二酯（PET)離型膜上，進行乾燥，於 其上貼附PET支持體而獲得貼附製劑，之後，於7(rc下保 存4 8小時’獲得實施例1〜19以及比較例1〜6之經保存之貼 附製劑。 [表1] 黏著劑A 40份 肉豆蔻酸異丙酯 50份 鹽酸多奈哌奇 8.3份 氫氧化鈉 0.8份 乙醯乙酸乙酯基二異丙氧基鋁 0·2份 穩定劑 1.0份或0份(比較例1) 127161.doc -33- 200838569 (類似物質之比例的測定） 以甲醇對實施例以及比較例之貼附製劑進行萃取，將該 萃取液於如下條件下進行HPLC分析。 (HPLC條件） HPLC-管柱：inertsil(註冊商標）〇dS-2(4.6 mm I.D.X15 cm、5 μηι)(3χ Sciences公司製造

管柱溫度：35°C 流動相：1-癸磺酸鈉水溶液/乙腈/7〇%過氣酸=650/35〇/ι (體積比） 相對於流動相整體，1-癸磺酸鈉濃度為丨〇 mM。 流速：1.4 mL/min 檢測：UV(271 nm) 滯留時間：多奈哌奇為11·〇分鐘、類似物質1為12 8分 鐘、類似物質2為3.9分鐘 將實施例1〜19以及比較例1〜6之經保存之貼附製劑的黏 著劑層中的多奈旅奇之類似物質i、類似物質2以及總類似 物之HPLC波峰面積相對於多奈哌奇之HpLC波峰面積的面 積比’分別作為多奈哌奇之類似物質1之比例、多奈派奇 之類似物質2之比例、以及多奈哌奇之總類似物之比例而 示於表2。 12716Ldoc -34- 200838569

[表2] 穩定劑 類似物質1 之比例 類似物質2 之比例 總類似物 質之比例 實施例1 L(+)-抗壞血酸 0.5% 0.0% 0.6% 實施例2 棕櫚酸L-抗壞血酯 0.3% 0.1% 0.5% 實施例3 D(-)-異抗壞血酸 0.3% 0.0% 0.5% 實施例4 一水合異抗壞血酸納 0.5% 0.1% 0.9% 實施例5 二水合乙二胺-N，N，N’，N’·四乙酸 1弓贝)二銅鹽 0.7% 0.1% 1.1% 實施例6 L-半胱胺酸 0.2% 1.3% 4.5% 實施例7 2-巯基苯幷咪唑 nd 0.0% 0.6% 實施例8 3(2)-第三丁基斗甲基苯甲醚 3.4% 0.1% 6.7% 實施例9 2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚 0.4% 0.0% 0.7% 實施例10 四[3-(3’，5f-二第三丁基-4’-羥基苯 基)丙酸]季戊四醇酯 0.6% 0.0% 1.0% 實施例11 3-巯基-1，2-丙二醇 0.7% 2.5% 5.5% 實施例12 (zh)-a-生育酚乙酸酯 1.0% 0.1% 1.5% 實施例13 芸香苷 0.3% 0.0% 0.5% 實施例14 槲皮素二水合物 0.3% 0.0% 16.1% 實施例15 氫醌 5.0% 0.1% 9.5% 實施例16 二水合羥甲亞磺酸鈉 nd 0.8% 3.8% 實施例17 偏亞硫酸鼠納 nd 1.0% 3.6% 實施例18 亞硫酸鈉 0.1% 0.4% 1.3% 實施例19 硫代硫酸鈉 nd 0.1% 0.4% 比較例1 無 1.2% 0.2% 1.9% 比較例2 沒食子酸丙酯 2.1% 0.2% 4.2% 比較例3 1，3-丁二醇 1.4% 0.2% 2.2% 比較例4 (±)-a-生育酚 27.0% 1.1% 67.9% 比較例5 1H-苯幷三唑 1.4% 0.3% 2.1% 比較例6 次亞磷酸 1.3% 0.2% 1.9% 註）表中之nd表示未檢測到。 如表2所明示，與比較例1相比，調配有特定穩定劑之實 施例1〜19之類似物質1、類似物質2以及總類似物質的比例 127161.doc -35- 200838569 中的任一比例獲得改善。即，實施例卜7、9〜14以及i6〜i9 的類似物質1之比例較低。又，實施例丨“、7〜1〇、i2〜b 以及19的類似物質2之比例較低。又，實施例卜5、7、 9〜1 〇、12〜13、以及1 8〜19的總類似物質之比例較小。 於比較例2〜6中，儘管添加有一般之穩定劑，但均未確 認類似物質之生成抑制效果，與不含穩定劑之比較例1相 比，類似物質1以及類似物質2中之至少一個比例增大， 又，總類似物質之比例亦增大。尤其於使用有（士)生育

酚之比較例4中，與未添加穩定劑之比較例〗相比，類似I 質1約生成22.5倍，總類似物質約生成35·7倍。該情況表 不，即使為一般之穩定劑，亦會抑制含多奈哌奇之貼附製 劑的穩定化。 實施例20〜24 於實施例1中，除將L0份之L(+)·抗壞血酸（以下稱為 抗裘血自欠」更換為〇·5份之抗壞血酸以及0·5份之d(-)-異 抗壞血酸（以下稱為「異抗壞血酸」）以外，以與實施例1相 同之方式獲得實施例2〇之經保存之貼附製劑。又，同樣地 ;灵施例2 〇中’除將〇 · 5份之抗壞jk酸以及〇 · 5份之異抗壞 血酸更換為表3中所述之穩定劑之組合（每個分別為〇·5份） 以外，以與實施例2〇相同之方式獲得實施例以〜以之經保 存之貼附製劑。以與上述相同之方式對該等貼附製劑進行 分析。 127161.doc -36- 200838569 [表3] \ 穩定劑 類似物質1 之比例 類似物質2 之比例 總類似物 質之比例 實施例20 L(+)•抗壞血酸/0(·)_異抗壞血酸 0.6% (0.40%) 0.1% (〇%) 0.8% (0.55%) 實施例21 L(+)·抗壞血酸/2-酼基苯幷咪唑 0.0% (0.25%) nd (〇%) 0.1% (0.60%) 實施例22 L(+)-抗壞血酸/2,6-二第三丁基-4-曱基苯酚 0.4% (0.45%) 0.1% (〇%) 0.8% (0.65%) 實施例23 L(+)-抗壞血酸/二水合羥甲亞磺 酸鈉 nd (0.25%) 0.0% (0.40%) 0.7% (2.2%) 實施例24 L(+)·抗壞血酸/芸香普 0.7% (0.40%) 0.1% (〇%) 1.1% (0.60%) 註1)表中之nd表示未檢測到。 註2)類似物質1之比例、類似物質2之比例以及總類似物質 之比例的列之括弧内的數值，表示各實施例中所組合之穩 定劑之，表3中之類似物質之比例的算術平均值。再者， 計算算術平均時表3中之nd為0%。 如表3所明示，於實施例20〜24中，類似物質1之比例、 類似物質2之比例以及總類似物質之比例中之至少一者較 表2之比較例1有所降低。尤其於實施例21〜23中類似物質1 之比例加倍降低；於實施例21中不僅類似物質1之比例， 總類似物質之比例亦加倍降低；於實施例23中不僅類似物 質1及2之比例，總類似物質之比例亦加倍降低。

實施例A〜E 於實施例1中，除將1.0份之抗壞血酸更換為0.99份之抗 壞血酸以及0.01份之偏亞硫酸氫鈉以外，以與實施例1相 同之方式獲得實施例A之經保存之貼附製劑。同樣地，除 127161.doc -37- 200838569 如表4所述改變該等穩定劑之調配量以外，以與實施例A相 同之方式獲得實施例B〜I之經保存之貼附製劑。 以與上述相同之方式分析該等貼附製劑。又，以如下基 準對黏著劑層之黏著物性進行官能評價。 ◎具有非常良好之黏著物性 〇具有良好之黏著物性 ^ △黏著物性稍有降低，但在容許範圍内 其結果示於表4。 ⑩ [表4] \ L(+)·抗壞血酸*/偏亞硫酸氫 鈉 類似物質 1之比例 類似物質 2之比例 總類似物 質之比例 黏著 物性 實施例A 0.99 份（9.99%)/0.01 份（100 : 1) 0.1% 0.0% 0.2% Δ 實施例B 0.91 份(0.91%)/0.09份(10 ·· 1) 0.1% 0.0% 0.3% △ * 實施例C 0·50 份(0.50%)/0.50 份(1 : 1) 0.0% 0.0% 0.2% 〇 實施例D 0.09 份(0·09%)/0.91 份(1 : 10) Nd 0.0% 0.2% ◎ 實施例E 0.01 份(0.01%)/0.99 份 (1 ： 100) Nd 0.4% 2.1% ◎ 實施例17 (前述） 0 份(0%)/1 份 nd 1.0% 3.6% ◎ 實施例F 0.50 份(0.50%)/0.50 份(1 : 1) 0.0% 0.0% 0.2% 〇 實施例G 0.10份(0.10%)/0.50份(1 : 5) nd 0.0% 0.2% ◎ 實施例Η 0.05 份(0·05%)/0·50 份 (1 : 10) nd 0.0% 0.2% ◎ 實施例I 0.02 份(0·02%)/0.50 份 (1 : 25) nd 0.0% 0.4% ◎ 參考例 實施例1與實施例Π (均為前述)之算術平均值 0.25% 0.25% 2.1% 註1)括弧内之％表示黏著劑層基於總重量的抗壞血酸之重 量％。 127161.doc -38- 200838569 註2) *實施例B之黏著物性優於實施例a之黏著物性。 根據實施例1之結果可知，抗壞血酸尤其會抑制類似物 質2之生成。 如表4之結果所明示，於實施例A〜D中，類似物質2之生 成受到抑制。但是，若以黏著劑層總重量基準計，將抗壞 血酸減少至〇·〇1重量％，則類似物質2之生成會增加。參照 表4，若於以黏著劑層總重量基準計含有〇〇2重量％之抗壞 血酸的情形時，則類似物質2之生成受到抑制。另一方 面，根據表4可知，若以黏著劑層總重量基準計含有接近 於1重量％之抗壞血酸，則黏著物性稍有降低，於含有〇·5 重量％之情形時上述情況獲得改善，於含有〇1重量％之情 形打上述情況進一步獲得改善。又，實施例£與實施例Ρ 相比穩定化效果高，實施例C與實施例β相比黏著物性良 好，實施例Β與實施例Α相比黏著物性良好，因此，抗壞 血酸：偏亞硫酸氫鈉之重量比較好的是1〇〇 : U : 1〇〇， 更好的是10 : 1〜1 : 100，最好的是1 : 1〜1 : 100。進而， 實施例F與參考例相比，各成分之生成量均獲得顯著抑 制，因此，表現出良好之加倍穩定化效果。 又根據表4之結果’相對於黏著劑層之總重量（即，形 成黏著刈層蚪所使用之調合物的固形分總重量），抗壞血 S义為0·01〜9.99重量％以及偏亞硫酸氫鹽為〇〇1〜999重量％ 之調配比例、更好的是抗壞血酸為〇 〜9·的重量％以及偏 亞硫酸風鹽為〇·01〜991重量％，於此情％時，可明確地確 認穩定化效果。進而，根據表4之結果，就穩定化效果之 127161.doc -39- 200838569 觀點而言，抗壞血酸：偏亞硫酸氫鈉之重量比較好的是 1 : 100〜100 : 1，更好的是1 : 10〜100 : 1，最好的是1 : 25〜100 : 1 。

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Claims (1)

1. 200838569 十、申請專利範圍： 1. • 一種貼附製劑，其係於支持體之至少單面具有含有黏著 劑、多奈哌奇（donepezil)以及穩定劑之黏著劑層者； 該穩定劑含有選自抗壞血酸或者其金屬鹽或醋、異抗 壞血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半 胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2-巯基苯幷咪唾、3(2)_第三丁 基-4-羥基苯曱醚、2,6-二第三丁基_4_甲基苯酚、四[3_ (3’，5’-二第三丁基-4’·羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3•巯 基-1，2-丙二醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、氫 醌、羥曱亞磺酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金 屬鹽以及硫代硫酸金屬鹽所組成之群中之丨種或2種以 上。 2. 如請求項1之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2_ • 巯基苯幷咪唑、2,6-二第三丁基_4_甲基苯酚、四[3_ (3’，5，-二第三丁基-4，-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、％巯 基-1，2-丙二醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、羥甲 亞石頁酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及 硫代硫酸金屬鹽所組成之群中之丨種或2種以上。 ' 3. 如請求項1之貼附製劑，其中該穩㈣含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、2-巯基苯幷咪唑、2,6_二第二 丁基-4-甲基苯紛、四-楚 U，5·一弟二丁基4，·羥基苯基） 127161.doc 200838569 丙酸]季戍四醇酯、生育酚乙酸酯、芸香苷、亞硫酸金屬 鹽以及硫代硫酸金屬鹽所組成之群中之1種或2種以上。 4.如請求項1之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、2·酼基苯幷咪唑、3(2)-第三丁 基-4·經基苯甲醚、2,6_二第三丁基·4_甲基苯酚、四[3_ (3’，5’_二第三丁基_4’·羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育 紛乙酸醋、芸香苷、槲皮素、氫醌以及硫代硫酸金屬鹽 _ 所組成之群中之1種或2種以上。 5·如請求項1之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、2-酼基苯幷咪唑、2,6-二第三 丁基-4-甲基苯酚、四二第三丁基·4，_羥基苯基） 丙酸]季戊四醇酯、生育酚乙酸酯、芸香苷以及硫代硫酸 金屬鹽所組成之群中之1種或2種以上。 φ 6·如請求項1之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 &或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、2-魏 基苯幷咪唑、2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚、羥甲亞磺酸 • 金屬鹽、芸香苷以及偏重亞硫酸金屬鹽所組成之化合物 群中之1種或2種以上。 7·如請求項〗之貼附製劑，其中該穩定劑係抗壞血酸或者 其金屬鹽或酯與偏重亞硫酸金屬鹽，或者抗壞血酸或者 其金屬鹽或酯與2-M基苯幷咪唑。 8.如請求項丨之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 127161.doc 200838569 酸或者其金屬鹽或酯、2-巯基苯幷咪唑、偏重亞硫酸金 屬鹽以及亞硫酸金屬鹽所組成之群中之丨種或2種以上。 9· 一種貼附製劑，其係於支持體之至少單面具有含有多奈 哌奇之黏著劑層者，且該黏著劑層係藉由將含有黏著 劑、多奈哌奇以及穩定劑之調合物製成膜而獲得； 該穩定劑含有選自抗壞血酸或者其金屬鹽或醋、異抗 壞血酸或者其金屬鹽、乙二胺四乙酸或者其金屬鹽、半 胱胺酸、乙醯半胱胺酸、巯基苯幷咪唑、第三丁 基-心經基苯甲驗、2,6_二第三丁基·‘甲基苯盼、四屮 第一丁基-C基笨基）丙酸]季戊四醇酯、3_疏 基-1，丙二醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、氫 • ·、’甲亞〜k金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金 屬麗X及硫代硫酸金屬鹽所組成之群中之1種或2種以 上0 10.求項9之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 φ I或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 一 騃或者其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2_ 幷未唑、2,6-二第三丁基_4·甲基苯酚、四 (3’，5、二楚一 ， 美丨—弟二丁基-4’-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、3-巯 1 1 :’厶丙二醇、生育酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、羥 护 灸屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽以及 '氣峻金屬鹽所組成之群中之1種或2種以上。 11 ·如請衣箱0 酸或者 附製劑’其中該穩定劑含有選自抗壞血 其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 127161.doc 200838569 胺四乙酸或者其金屬鹽、2邊基笨幷咪哇、2,6_二第三 丁基+甲基苯紛、四[3-(3，，5，-二第三丁基_4，經基苯基） 丙酸]季戊四醇醋、生育紛乙酸醋、芸㈣、亞硫酸金屬 鹽以及硫代硫酸金屬鹽所組成之群中之i種或2種以上。 12.如請求項9之貼附製劑’其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或8旨、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、2·疏基苯幷嗦嗤、3⑺-第三丁 基领基苯甲喊、2,6.二第三丁基+甲基苯盼、四[3_ (3’，5'_二第三丁基-4'-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯、生育 酚乙酸酯、芸香苷、槲皮素、氫醌以及硫代硫酸金屬鹽 所組成之群中之1種或2種以上。 13·:請求項9之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、乙二 胺四乙酸或者其金屬鹽、2-酼基苯幷咪唑、2,6_二第三 丁基拉甲基苯酚、四[3_(3，，5，-二第三丁基_4，_羥基苯基） 丙酉文]李戊四醇酯、生育酚乙酸酯、芸香苷以及硫代硫酸 金屬鹽所組成之群中之1種或2種以上。 14·如明求項9之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或酯、異抗壞血酸或者其金屬鹽、2-巯 基苯幷咪唑、2,6_二第三丁基_4•甲基苯酚、羥甲亞磺酸 、’ 風、云香苷以及偏重亞硫酸金屬鹽所組成之化合物 群中之1種或2種以上。 15·如明求項9之貼附製劑，其中該穩定劑係抗壞血酸或者 八至屬鹽或酯與偏重亞硫酸金屬鹽，或者抗壞血酸或者 127161.doc 200838569

   其金屬鹽或酯與2-M基苯幷咪唑。 16.如請求項9之貼附製劑，其中該穩定劑含有選自抗壞血 酸或者其金屬鹽或醋、2 - Μ基苯幷味唆、偏重亞硫酸金 屬鹽以及亞硫酸金屬鹽所組成之群中之1種或2種以上。 127161.doc 200838569 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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