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TW200838551A - Methods for treating hypercholesterolemia - Google Patents

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Publication number
TW200838551A
TW200838551A TW096145015A TW96145015A TW200838551A TW 200838551 A TW200838551 A TW 200838551A TW 096145015 A TW096145015 A TW 096145015A TW 96145015 A TW96145015 A TW 96145015A TW 200838551 A TW200838551 A TW 200838551A
Authority
TW
Taiwan
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seq
compound
doc
modified
cholesterol
Prior art date
Application number
TW096145015A
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English (en)
Inventor
Susan M Freier
Rosanne M Crooke
Mark J Graham
Kristina Lemonidis Tarbet
Sanjay Bhanot
Diane Tribble
Andrew T Watt
Original Assignee
Isis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharmaceuticals Inc filed Critical Isis Pharmaceuticals Inc
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Description

200838551 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供用於降低具有高LDL-C含量之個體中之LDL-C含量的方法。該等方法更適用於治療高膽固醇血症及降 低患越心病之風險。 【先前技術】 動脈粥樣硬化症為可引起冠心病（CHD)之動脈變性之複 雜多基因病。在西方社會中，由動脈粥樣硬化症引起之併 發症為最普遍的死亡原因^ CHD之若干風險因素已得到確 認且包括高含量之低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C)、低含量 之高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)、吸煙、高血壓、年齡及 早期CHD之家族史。若大量臨床資料及流行病學研究指明 降低LDL-C對預防有害的冠狀動脈事件有益，則藥理學介 入治療及預防CHD之主要目標係降低LDL-C。 在患有體染色體顯性高膽固醇血症（ADH)之個體中，高 LDL-C含量係與編碼LDL-受體（LDL-R)、脂蛋白元B(apoB) 或前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/西布曲明9型（PCSK9)之 基因中之突變有關（Abifadel等人，Nat. Genet·，2003, 34:154-156)。PCSK9基因（亦稱作 FH3 ; NARC1 ; NARC-1 ;及HCHOLA3)係位於位置1ρ32·3處之染色體1中。 PCSK9被鑑定為與ADH相關之第三基因座，同時發現 PCSK9 中之獲得功能突變（gain-of-function mutations)與高 LDL-C含量有關。ΑροΒ-100參與富集三酸甘油酯之月旨蛋白 之細胞内組裝及分泌且為LDL-R之配位體。提出PCSK9可 126689.doc 200838551 降低肝中LDL-R之表現量。所減少之LDL-R表現引起含有 apoB-1 00之循環脂蛋白之肝攝取率降低，此又會引起高膽 固醇。 高脂蛋白血（FH)起因於LDL-R中數百種不同突變，且表 現型特徵為血漿中高含量LDL-C以及腱、皮膚及動脈中 LDL-C之沈積，從而引起早發心血管疾病。LDL-R中之同 型突變及異型突變與FH有關。同樣，PCSK9之配位體結合 域中之異型突變及同型突變與FH表現型有關。此基因中之 突變與體染色體顯性FH之第三種形式相關。 在PCSK9遺傳不足的小鼠中，觀測到明顯增強之LDL-R 表現及經提高之血漿LDL清除率。反之，小鼠中野生型 PCSK9或某些PCSK9突變型之過度表現會引起LDL-R表現 減少及LDL-C含量升高。 【發明内容】 本文中提供用於治療高膽固醇血症及/或動脈粥樣硬化 症之方法，以及用於降低高LDL-C含量及CHD風險之方 法。高膽固醇血症治療方法包含將靶向PCSK9核酸之反義 化合物投與個體。在該等方法中，靶向PCSK9核酸之反義 化合物可靶向如GENBANK®寄存第ΝΜ_174936·2號、 GENBANK®寄存第NT—032977.8號之核苷酸25475000至 25504000或GENBANK®寄存第AK124635.1號所示之序 列。 用於治療及/或預防動脈粥樣硬化症之方法包含將乾向 PCSK9核酸之反義化合物投與個體。用於降低LDL-C含量 I26689.doc 200838551 之方法包含將靶向PCSK9核酸之反義化合物投與個體。用 於降低CHD風險之方法包含將靶向PCSK9核酸之反義化合 物投與個體。該等方法可包含投與治療有效量之靶向 PCSK9核酸之反義化合物。 本發明提供降低具有高LDL-C含量之個體中之LDL-C含 量的方法，該方法包含將治療有效量之靶向PCSK9核酸之 反義寡核苷酸投與該個體，從而降低LDL-C含量。本發明 亦提供降低個體中之LDL-C含量的方法，該方法包含選擇 • 具有高LDL-C含量之個體；及將治療有效量之靶向PCSK9 核酸之反義化合物投與該個體；及另外監測LDL-膽固醇含 量。本發明進一步提供治療個體之動脈粥樣硬化症的方 法，該方法包含選擇經診斷患有動脈粥樣硬化症之個體； 將治療有效量之靶向PCSK9核酸之反義化合物投與該個 體；及監測動脈粥樣硬化症。本發明亦提供降低冠心病風 險之方法，該方法包含選擇具有高LDL-C含量及冠心病之 一或多種其他適應症的個體；將治療有效量之靶向PCSK9 _ 核酸之反義化合物投與該個體；及監測LDL-C含量。本發 明另外提供治療高膽固醇血症之方法，該方法包含將治療 有效量之靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸投與經診斷患有 高膽固醇血症之個體，從而降低膽固醇含量。 在所提供之任何方法中，PCSK9核酸可為SEQ ID NO: 1 中所示之序列。因此該反義化合物可靶向如SEQ ID NO: 1 中所示之PCSK9核酸。 本文中所提供之任何方法可進一步包含監測LDL-C含 126689.doc 200838551 S個體呈現100 mg/dL以上、130 mg/dL以上、160 mg/dL以上或190 mg/dL以上之LDL-C含量時，可選擇該個 體投與乾向PCSK9核酸之反義化合物。靶向PCSK9核酸之 反義化合物之投與可使LDL-C含量降至190 mg/dL以下、 160 mg/dL以下、13〇 mg/dL以下或 1〇〇 mg/dL以下。 在上述任何方法中，反義化合物投與可包含非經腸投 與。非經腸投與可進一步包含皮下或靜脈内投與。 在本文中所提供之任何方法中，反義化合物與SEQ ID NO: 1可具有至少8〇%、至少9〇%或至少％%互補性。或 者，該反義化合物與SEQIDN〇: !可具有1〇〇%互補性。 本文中所提供且用於所述任何方法中之反義化合物可具 有8至80個次單元之長度、12至50個次單元之長度、12至
反義化合物可為反義寡核苷
在所提供之任何方法中， 酸。此外， 間隙片段， 間隙聚合體反義寡核普酸可包含具有十 間隙片段’該間隙片段位於具有：個2，· I26689.doc 200838551 片段之間。間隙聚合體反義寡核苷酸可為包含具有十四個 2’-去氧核苷酸之間隙片段的更寬間隙反義寡核苷酸，該間 隙片段位於具有三個2’-MOE核苷酸之侧翼片段之間。 在所提供之任何方法中，反義化合物可具有至少一個經 修飾之核苷間鍵結。此外，各核苷間鍵結可為硫代磷酸酯 核苷間鍵結。各胞嘧啶可為5-甲基胞嘧啶。 本文中亦提供靶向PCSK9核酸之反義化合物。本文中進 一步提供靶向PCSK9核酸之反義募核苷酸。該等反義化合 物（包括反義寡核苷酸）可靶向PCSK9核酸，該等PCSK9核 酸包括如GENBANK⑧寄存第ΝΜ_174936·2號、 GENBANK®寄存第NT—032977.8號之核苷酸25475000至 25504000或GENBANK®寄存第AK124635.1號中所示之序 列。該等反義化合物（包括反義寡核苷酸）可與PCSK9核酸 具有至少70%、至少80%、至少90%或至少95%之互補性。 該等反義化合物（包括反義募核苷酸）可與PCSK9核酸具有 99%的互補性。該等反義化合物（包括反義募核苷酸）可與 PCSK9核酸具有100%的互補性。對於所提供之任何反義化 合物（包括反義募核苷酸），PCSK9核酸可為SEQ ID NO: 1 中所示之序列。 乾向PCSK9核酸之反義化合物可具有8至80個次單元之 長度、12至50個次單元之長度、12至30個次單元之長度、 15至30個次早元之長度、18至24個次單元之長度、19至22 個次單元之長度或20個次單元之長度。靶向PcsK9核酸之 反義券核苷酸可具有8至80個次單元之長度、12至50個次 126689.doc -10- 200838551 單元之長度、12至30個次單元之長度、15至3〇個次單元之 長度、18至24個次單元之長度、19至22個次單元之長度或 20個次單元之長度0 又^
此外，該反義化合物可為間隙聚合體反義寡核苷酸。間 隙聚合體反義寡核苷酸可包含具有十個去氧核苷酸之間 隙片段，該間隙片段位於具有五個2，-M〇E核苷酸之側翼片 段之間。間隙聚合體反義寡核苷酸可為包含具有十四個 去氧核苷酸之間隙片段的更寬間隙反義寡核苷酸，該間隙 片段位於具有三個2*-MOE核苷酸之側翼片段之間。 靶向PCSK9核酸之反義化合物（包括反義寡核苷酸）可具 有至少一個經修飾之核苷間鍵結。此外，各核苷間鍵結可 為硫代磷酸酯核苷間鍵結。各胞嘧啶可為5_甲基胞嘧啶。 靶向PCSK9核酸之反義化合物（包括反義寡核苦酸）可具 有至少-個經修飾之核普。在某些實施例中，經修飾之核 苦為經糖修飾之核苦。在某些該等實施例中，該等經糖修 飾之核苷可進一步包含天然或經修飾之雜環鹼部分及/或 天然或經修飾之核㈣鍵結’且可包括與該糖修飾無關之 其他修飾。在某些實施例中，經糖修飾之核苷為L經修飾 之核普4中該糖環係在天然核糖或2，·去氧核糖之2，碳處 經修飾。 在某些實施例中，2,修飾核苷呈右p I 丹有 2 、2，-〇ϋίΙ2(2- OMe)或2|-Q(CH2)2_qCH3(2，_0_曱氧基乙基或2，臟)取代 基。 在某些實施例中 2’-修飾核苦具有雙環糖 部分。在某些 126689.doc 11 200838551 该等κ施例中，該雙環糖立 邛刀為具有α構型之D糖。在某些 该專貝施例中，該雙環糖部八 、 4刀為具有β構型之D糖。在某些 該等實施例中，該雙環糖部分為具有α構型之⑽。在苹I 该4貫施例中，該雙環糖部分為具有β構型之L糖。
山在某些實施例中，該雙環糖部分包含位於2、碳原子與4、 火原子之間的橋基。在某些該等實施例中，該橋基包含1 至8個鍵^雙基。在某些實施例中，該雙環糖部分包含1至 4個鍵^雙基。在某些實施例+，該雙環糖部分包含2個或 3個鍵聯雙基。在某些實施例中，該雙環糖部分包含2個鍵 ‘雙基。在某些實施例中，鍵聯雙基係選自：_〇_、、 -N(R1). . -C(R1)(R2). > -C(Rl) = c(Rl)- ^ -C(R1) = N- ^ -C(-NR1)〜、_Si(Rl)(R2)-、-S( = 〇)2-、-S( = 0)-、-C(=〇)_ 及-C〇S)-;其中R1及r2各自獨立地為H、羥基、C1_C12 烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C5-C2〇芳 基、經取代之C5-C20芳基、雜環基團、經取代之雜環基 團、雜芳基、經取代之雜芳基、C5-C7脂環基、經取代之 C5 — C7脂環基、鹵素、經取代之氧基（-〇-)、胺基、經取代 之胺基、疊氮基、羧基、經取代之羧基、醯基、經取代之 醯基、CN、硫醇、經取代之硫醇、磺醯基（S(=0)2-H)、經 取代之續酿基、績基（S( = 0)-H)或經取代之績基；且各取 代基獨立地為鹵素、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷 基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、 經取代之C2-C12炔基、胺基、經取代之胺基、醯基、經取 I26689.doc -12- 200838551 代之醯基、C卜Cl 2胺基烷基、Cl-C 12胺基烷氧基、經取 代之C1-C12胺基烷基、經取代之C1-C12胺基烷氧基或保 護基。 在有些實施例中，該雙環糖部分經由選自以下基團中之 雙基橋接於2’碳原子與4,碳原子之間：-〇-((^2#-、-0-
CH2-、-0-CH2CH2-、-O-CH(烷基）-、-NH-(CH2)p-、 -N(烧基）-(CH2)p-、-〇-CH(烷基）-、-(CH(烷基））-(CH2)p-、-NH-0-(CH2)p-、-N(烷基）-〇-(CH2)p-或-0-N(烷基）-(CH2)p-，其中p為1、2、3、4或5且各烷基可進一步經取 代。在某些實施例中，p為1、2或3。 在一態樣中，該等橋接各自獨立地為_[c(R1)(R2)]n-、 -[C(Rl)(R2)]n-0-、-C(RlR2)-N(Rl)-〇-或-C(RlR2)-0- N(R1)-。在另一態樣，該等橋接各自獨立地為^-^扣）^ 2f、4’-(CH2)2-2’、4，-CH2-〇-2,、4，-(CH2)2-0-2,、4，-CH2-0-N(R 1)-2 及 4’-CH2-N(R l)-〇-2其中各 ri獨立地為心 保護基或C1-C12烷基。 定義 除非另有定義’否則本文中所使用之全部技術及科學術 語具有的含義㈣習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義 及技術。標準技術可用於化學合成 備、調配及傳遞以及受檢者之治療。 相.除非另外提供具體定義，否則本文中所述之用於分 析化子、合成有機化學以及醫藥及藥物化學之命名以及程 序及技術為此項技術中所熟知且常用之彼等命名以及程序 、化學分析、醫藥製 某些該等技術及程序 126689.doc -13- 200838551 可見於例如：Stanley Crooke 之"Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications·’’， Boca Raton: Taylor & Francis Group, 2008 ； Sangvi及 Cook 所編之"Carbohydrate Modifications in Antisense Research "， American Chemical Society，Washington D.C·，1994 ;及 "Remington’s Pharmaceutical Sciences，’’ Mack Publishing Co·，Easton，Pa·，第18版，1990 ;且該等文獻以引用方式 併入本文中以用於任何目的。若准許，則本文之完整揭示 内容中所述及之全部專利、專利申請案、已公開申請案及 公開案、GENBANK序列、網址及其他已公開資料以引用 方式全文併入本文中，除非另有說明。GENB ANK®寄存 號中之所有序列以及其相關序列及有關該等序列之結構資 料（包括可見於序列資料庫（諸如National Center for Biotechnology Information(NCBI))中之基因組織及結構成 分及SNP資訊）以引用方式全文併入本文中。若本文中之術 語存在複數種定義，則以此部分中之彼等術語為準。應瞭 解，在提及URL或其他該等標識符或地址之情況下，該等 標識符可修改且特定資訊可在網際網路上傳遞，但等效資 訊可藉由搜尋網際網路來獲得。提及其係證明該資訊之可 得性及公開傳播性。 π醫藥組合物”意謂適於投與個體之物質之混合物。舉例 而言’醫藥組合物可包含反義募核苷酸及無菌水溶液。 ’’投與”意謂向個體提供藥劑，且包括（但不限於）醫學專 門投與式投與及自投與式投與。 126689.doc 14 200838551 思謂送供醫治或治療的人類或非人類動物 犬只取/视。 持續時間”意謂活性或搴株姓病Μ 士 . ^件持續的時段。在某些實施例 ，治療持料間為各劑量藥劑之投與時段。 ”非經腸投與”意謂經由注射或輪注投與。非經腸投鱼包 括(但不限於)皮下投與、靜脈内投與或肌内投與。、 Π皮下投與Π意謂僅在皮膚下轳盥 及價下投與。靜脈内投與”意謂投 與靜脈内。
"劑量，，意謂以單次投與所提供之藥劑之特定數量。在某 些實施例中’一定劑量可以兩次或兩次以上之快速注射、 錠劑或注射投與。舉例而言，在某些實施例中，在需要皮 下投與之情況下，單次注射不易提供所要劑量需要的量。 在，等實施财’可使料次或兩次以上的注射達成所要 劑量。在某些實施例中，―定劑量可以兩次或兩次以上注 射投與’以將個體之注射部位反應降至最小。 二給藥單元"意謂提供藥劑之形式。在某些實施例中，給 二_為3有、.二凍乾之反義募核苷酸的藥瓶。在某些實施 例二’給藥單元為含有經復水之反義募核皆酸的藥瓶。 二樂劑"意謂當投與個體時可提供治療益處的物質。舉例 而言’在某些實施例中，“PCSK9之反義寡核*酸為藥 劑。 /、 +稀釋劑"意謂組合物中無藥理學活十生、但為醫藥學上所 需或所要的成分。舉例而言’在注射之藥物中，稀釋劑可 為液體，例如生理鹽水溶液。 ”活性醫藥成分"意謂醫藥組合物中提供所要效果的物 126689.doc -15- 200838551 質。 ”醫藥學上可接受之載劑”意謂不干擾寡核苷酸之結構的 介質或稀釋劑。該等載劑中之某些載劑能使醫藥組合物調 配為例如受檢者經口可攝入之錠劑、丸劑、糖衣丸、膠 囊、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液及口含劑。 ’’治療有效量”意謂可為個體提供治療益處之藥劑之量。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物之治療有 效量為使個體中之LDL-C減少的量。 _ ’’高膽固醇血症’’意謂以高血清膽固醇為特徵的病狀。 π南脂血症π意謂以局血清脂質為特徵的病狀。 ”高甘油三酯血症”意謂以高三酸甘油酯含量為特徵的病 狀。 ’’非家族性高膽固醇血症”意謂並非單基因突變所致之以 高膽固醇為特徵的病狀。 ’’多基因性高膽固醇血症’’意謂因多種遺傳因素之影響所 致之以高膽固醇為特徵的病狀。在某些實施例中，多基因 ® 性高膽固醇血症可因膳食性攝取脂質而加重。 ”家族性高膽固醇血症（FH)”意謂體染色體顯性代謝病 症，其特徵為LDL-受體（LDL-R)基因突變、明顯高之LDL· C及動脈粥樣硬化症之過早發作。當個體滿足以下標準中 之一或多者時可診斷為家族性高膽固醇血症：遺傳測試證 明2個LDL-受體基因突變；遺傳測試證明1個LDL-受體基 因突變；大於500 mg/dL之不加熱血清LDL-膽固醇之記錄 史；10歲之前存在腱黃瘤及/或皮膚黃瘤；或雙親記錄有 126689.doc -16- 200838551 高血清LDL-膽固醇，在降脂療法之前，與異型家族性高膽 固醇血症一致。 ’’同型家族性高膽固醇血症”或nHoFH”意謂以母系LDL-R 基因突變與父系LDL-R基因突變為特徵的病狀。 ”異型家族性高膽固醇血症’’或"HeFH”意謂以母系LDL-R 基因突變或父系LDL-R基因突變為特徵的病狀。 ”混合性血脂異常’’意謂以高血清膽固醇及高血清三酸甘 油酯為特徵的病狀。 ’’糖尿病性血脂異常”或”伴隨血脂異常之II型糖尿病”意 謂以II型糖尿病、低HDL-C、高血清三酸甘油酿及高小密 度LDL顆粒為特徵的病狀。 "CHD風險等效因素”意謂具有患冠心病之高風險之臨床 動脈粥樣硬化病之適應症，且包括臨床冠心病、症狀性頸 動脈疾病、周圍動脈疾病及/或腹主動脈瘤。 ”代謝性症候群”意謂以因代謝所致之一群脂質及非脂質 心血管風險因素為特徵的病狀。在某些實施例中，代謝性 症候群係藉由以下因素中之任意3者之存在來鑑別：男性 腰圍大於102 cm或女性腰圍大於88 cm;至少150 mg/dL之 血清三酸甘油酯；男性HDL-C小於40 mg/dL或女性HDL-C 小於50 mg/dL ;至少130/85 mmHg之血壓；及至少110 mg/dL之空腹葡萄糖。 ’’非酒精性脂肪肝病（NAFLD)"意謂以脂肪性肝炎為特 徵、非因飲酒過度（例如每日消耗酒精逾20 g)所致之病 狀。在某些實施例中，NAFLD與抗胰島素症及代謝性症候 126689.doc -17- 200838551 群有關。 ”非酒精性脂肪性肝炎（NASH)，，意謂以肝炎及肝中脂肪及 纖維組織之積聚為特徵、非因飲酒過度所致之病狀。 NASH為NAFLD之極端形式。 主要風險因素意謂促成患冠心病之高風險的因素且包 括（但不限於）吸煙、高血壓、低HDL-C、冠心病家族史及 年齡。 ” CHD風險因素”意謂CHd風險等效因素及主要風險因 素。 ’’冠心病（CHD)"意謂向心臟供應血液及氧的小血管窄 化’此通常為動脈粥樣硬化症之結果。 ”減小之冠心病風險”意謂個體發展成冠心病之可能性減 小。在某些實施例中，冠心病風險之減小係藉由一或多種 CHD風險因素之改善（例如LDL-C含量降低）來量測。 ’’動脈粥樣硬化症”意謂影響大動脈及中動脈的動脈硬化 且特徵為存在脂肪沈積。脂肪沈積稱作”動脈粥樣化”或，， 動脈粥樣斑”，其主要由膽固醇及其他脂肪、鈣及疤痕組 織組成，且損傷動脈之内層。 π冠心病史”意謂在個體或個體家族成員之病史中存在臨 床明顯冠心病。 ，早期發作型冠心病"意謂在5〇歲之前診斷有冠心病。 ”抑制素（statin)不耐受性個體”意謂由於抑制素治療而經 歷肌酸激酶增加、肝功能測試異常、肌肉酸痛或中樞神經 系統副作用中之一或多者的個體。 126689.doc -18- 200838551 。舉例而言，降脂療法 IDL_C、非 HDL-C、 之一或多者之濃度的降 功效"意謂產生所要效果的能力 之功效可為LDL-C、VLDL_C、 AP〇B、脂蛋白（a)或三酸甘油酯申 低0 可接受之安全分布丨，意謂在臨床 作用之模式。 了度内之副 田J作用思谓因治療所致之除所|% 要效果之外的生理反 應在某些實施例中，副作用白赵丁
匕括（仁不限於）注射部位反 應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝中毒 樞神經系統異常及肌病。舉例 ， ’ 一 _ 羋例而a，血清中轉胺酶含量升 :可指示肝中毒或肝功能異常。舉例而言，膽紅素增加可 4曰示肝中毒或肝功能異常。 ’’注射部位反應"意謂個體之注射部位處之皮膚發炎或異 $發紅。 ”個體順應性"意謂個體依附於推薦療法或指定療法。 k月曰療法’’意謂為減少個體中之一或多種脂質而提供給 個體的冶療方案。在某些實施例中，提供降脂療法以減少 個體中之 APoB、總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、 非HDL-C、三酸甘油酯 多者。 小密度LDL顆粒及Lp(a)中之一或 ’’降脂藥劑”意謂為達成個體中之脂質降低而提供給個體 的藥劑。舉例而言，在某些實施例中，向個體提供降脂藥 劑以減少ApoB、LDL-C、總膽固醇及三酸甘油酯中之_ 多者。 3 126689.doc -19- 200838551 ”LDL-C標靶”意謂降脂療法後所要之LDL-C含量。 π順應"意謂個體依附推薦療法。 ”推薦療法"意謂醫學專業人員所推薦之用於治療、改善 或預防疾病之治療方案。 低LDL-受體活性"意谓局不足以維持血流中ldl-C之臨 床上可接受之含量的LDL_受體活性。 ”心血管結果"意謂存在主要的不利心血管事件。 ’’經改善之心血管結果”意謂主要不利心血管事件或其風 _ 險之出現率減少。主要不利心血管事件之實例包括（但不 限於）死亡、再梗塞、中風、心原性休克、肺水腫、心跳 驟停及房性心律失常。 "心血管結果之替代標記”意謂心血管事件或其風險之間 接指標。舉例而言，心血管結果之替代標記包括頸動脈内 膜中膜厚度（CIMT)。心血管結果之替代標記之另一實例包 括動脈粥樣化尺寸。動脈粥樣化尺寸可藉由血管内超音波 (IVUS)測定。 曰’ 籲 ’’增加之HDL_C"意謂一段時間後，個體中之血清出^/ 增加。 一或多種血清脂質 "脂質降低”意謂一段時間後，個體中 減少。 種 ，•王 > π…仅興调體。該等兩 或兩種以上藥劑可處於單一醫藥組合物中或可 醫藥組合物中。該等兩種或兩種以上藥劑中之每者“ 由相同或不同投與途徑投與。共投與包括::二可:: 126689.doc -20- 200838551 與0 伴隨投與"係指兩種筚密丨在 — 网裡榮4隹问一治療時間段内、以兩者 之藥理學效應同時頻現於*去φ Τ "、貝兄及心耆中之任何方式投與。伴隨投
與不需要兩種藥劑以策_ ^ ^ Λθ A 卡y从早酉樂組合物、以相同劑型或藉由 相同投與途徑投與。 ’’治療性之生活方式改轡”咅峭匕 Λ又文^明曰在降低膽固醇及減少患 心臟病之風險的膳食及峰、、 旦 膽R夂生活方式改變，且包括每曰總熱 量、總脂肪、飽和脂肪、多不飽和脂肪、單不飽和脂肪、 Ή匕口⑯i白質、膽固醇、不溶性纖維之飲食攝入量 推薦以及身體活動之推薦。 ”抑制素”意謂抑制HMG-Γη A、W js & 別 U 原酶之活性的藥劑。 HMG-CoA运原酶抑制密丨|丨’音士田 阿I利d思明經由酶hmg-c〇a還原酶 之抑制而起作用的藥劑。 ”膽固醇吸收抑制劑”咅褶永生丨 ㈤μ明抑制自膳食中所獲取之外源性 膽固醇之吸收的藥劑。 LDL·析離術π意謂一種析離 々啊離術形式，藉由該分離術可將 LDL-C自血液中移除〇】畜音 ^ ’、 吊’將個體血液自靜脈移除，且 分離成紅血球及血漿。將LDL-c自a將由、♦山％ ^ u目血漿中濾出後，再使血 聚及紅血球返回個體。 ”ΜΤΡ抑制劑”意謂抑制酿與* 丨市粒體三酸甘油酯轉移蛋白質 的藥劑。 π低密度脂蛋白-膽固醇（Ldt rv，立^田/ 并（LDL-C)意謂低密度脂蛋白顆粒 中所運載之膽固醇。血清（式 、 β (或血漿）中LDL-C之濃度通常以 mg/dL· 或 nmol/L 置化。"血清 pi,, n f aLDL-C及”血漿⑶!^"分別意 126689.doc -21 - 200838551 謂血清及血漿中之LDL-C。 "極低密度脂蛋白-膽固醇（VLDL-C)”意謂與極低密度脂 蛋白顆粒關聯的膽固醇。血清（或血漿）中VLDL-C之濃度 通常以mg/dL或nmol/L量化。”血清VLDL-C”及"血漿 VLDL-C”分別意謂血清或血漿中之VLDL-C。 ”中等低密度脂蛋白-膽固醇（IDL-C)"意謂與中等密度脂 蛋白關聯之膽固醇。血清（或血漿）中IDL-C之濃度通常以 mg/mL或nmol/L量化。”血清IDL-C”及，’血漿IDL-C，’分別意 φ 謂血清或血漿中之IDL-C。 "非高密度脂蛋白-膽固醇（非HDL-C)n意謂與除高密度脂 蛋白外之脂蛋白關聯之膽固醇且包括（但不限於）LDL-C、 VLDL-C及 IDL-C。 ”高密度脂蛋白-C(HDL-C)"意謂與高密度脂蛋白顆粒關 聯的膽固醇。血清（或血漿）中HDL-C之濃度通常以mg/dL 或nmol/L量化。”血清HDL-C”及’’血漿HDL-C”分別意謂血 清及血漿中之HDL-C。 • ’’總膽固醇’’意謂所有類型之膽固醇，包括（但不限 於）LDL-C、HDL-C、IDL-C及VLDL-C。血清（或血漿）中總 膽固醇之濃度通常以mg/dL或nmol/L量化。 π脂蛋白（a)"或"Lp(a)"意謂包含LDL-C、脂蛋白元（a)顆粒 及脂蛋白元B-100顆粒的脂蛋白顆粒。 ’’ApoAl”意謂血清中之脂蛋白元-A1蛋白。血清中ApoAl 之濃度通常以mg/dL或nmol/L量化。 ”ΑροΒ··ΑροΑ1比率”意謂ΑροΒ濃度與ApoAl濃度之比 126689.doc -22- 200838551 率。 "含有ΑροΒ之脂蛋白”意謂具有脂蛋白元B作為其蛋白質 組分的任何脂蛋白，且應瞭解可包括LDL、VLDL、IDL及 脂蛋白（a)。 ’’小LDL顆粒”意謂LDL顆粒之亞類，其特徵為比其他 LDL顆粒尺寸更小、更密。在某些實施例中，中等LDL顆 粒的直徑為23-27 nm。在某些實施例中，大LDL顆粒的直 徑為21.2-23 nm。在某些實施例中，小LDL顆粒的直徑為 • 18-21.2 nm。在某些實施例中，粒徑係藉由核磁共振分析 量測。 ’’小VLDL顆粒”意謂VLDL顆粒之亞類，其特徵為比其他 VI^DL·顆粒尺寸更小、更密。在某些實施例中，大VLDL·顆 粒的直徑大於60 nm。在某些實施例中，中等VLDL顆粒的 直徑為35-60 nm。在某些實施例中，小VLDL顆粒的直徑 為27-3 5 nm。在某些實施例中，粒徑係藉由核磁共振分析 量測。 ® "三酸甘油酯”意謂作為甘油之三酯的脂質。”血清三酸 甘油酯π意謂存在於血清中之三酸甘油酯。π肝三酸甘油酯 ”意謂存在於肝組織中之三酸甘油酯。 ’’血清脂質”意謂血清中之贍固醇及三酸甘油酯。 ”高總贍固醇”意謂推薦降脂療法療法之個體中總膽固醇 之濃度，且包括（但不限於）”高LDL-Cn、π高VLDL-C”、”高 IDL-C”及π高非HDL-C，，。在某些實施例中，小於200 mg/dL、200-239 mg/dL及大於240 mg/dL之總膽固醇濃度 126689.doc -23 - 200838551 可分別視為理想總膽固醇濃度、高邊界總膽固醇濃度及高 總膽固醇濃度。在某些實施例中，100 mg/dL、100-129 mg/dL、130-159 mg/dL、160-189 mg/dL及大於 190 mg/dL 之LDL-C濃度分別視為最佳LDL-C濃度、接近最佳LDL-C 濃度/超過最佳LDL-C濃度、高邊界LDL-C濃度、高LDL-C 濃度及極高LDL-C濃度。 ”高三酸甘油酯”意謂推薦降脂療法之血清或肝中三酸甘 油酯之濃度，且包括"高血清三酸甘油酯”及"高肝三酸甘 油酯’’。在某些實施例中，150-199 mg/dL、200-499 mg/dL 及大於或等於500 mg/dL之血清三酸甘油酯濃度分別視為 高邊界血清三酸甘油酯濃度、高血清三酸甘油酯濃度及極 高血清三酸甘油醋濃度。 ”高小LDL顆粒”意謂推薦降脂療法之個體中之小LDL顆 粒之濃度。 "高小VLDL顆粒”意謂推薦降脂療法之個體中小VLDL顆 粒之濃度。 ”高脂蛋白（a)”意謂推薦降脂療法之個體中之脂蛋白（a) 之濃度。 ’’低HDL-C”意謂推薦降脂療法之個體中之HDL-C之濃 度。在某些實施例中，當低HDL-C與高非HDL-C及/或高三 酸甘油酯同時存在時，推薦降脂療法。在某些實施例中， 小於40 mg/dL之HDL-C濃度視為低HDL-C濃度。在某些實 施例中，小於50 mg/dL之HDL-C濃度視為低HDL-C濃度。 πΑροΒ”意謂脂蛋白元B-100蛋白。血清（或血漿）中ΑροΒ 126689.doc -24- 200838551 之濃度通常以mg/dL或nmol/L量化。”血清八？〇6”及”血漿 ΑροΒ"分別意謂血清及血漿中之ΑροΒ。 "LDL/HDL比率”意謂LDL-C與HDL-C之比率。 ”氧化LDL”或"Ox-LDL-C”意謂暴露於自由基後被氧化的 LDL-C。 ”具有高LDL-C含量之個體"意謂已由醫學專業人員（例如 醫師）根據醫學專業所認可之準則鑑定為具有接近或高於 推薦治療性介入之含量之LDL-C含量的個體。該個體亦可 視為’’需要治療”以降低LDL-C含量。 ”具有高ap〇B-100含量之個體”意謂根據醫學專業人員所 認可之準則已鑑定為具有接近或低於推薦治療性介入之含 量之apoB-100含量的個體。該個體亦可視為”需要治療”以 降低apoB-100含量。 ”高LDL-C含量之治療”意謂將靶向PCSK9核酸之反義化 合物投與具有高LDL-C含量之個體中。 ”動脈粥樣硬化症之治療’’意謂將靶向PCSK9核酸之反義 化合物投與基於醫師評價患有或可能會患有動脈粥樣硬化 症的個體。”動脈粥樣硬化症之預防”意謂將靶向PCSK9核 酸之反義化合物投與基於醫師評價易患動脈粥樣硬化症之 個體。 "靶核酸”、n_RNA”、”靶RNA轉錄物”及”核酸標靶”皆 意謂能夠被反義化合物把向的任何核酸。 "PCSK9核酸’丨意謂編碼PCSK9的任何核酸。舉例而言， 在某些實施例中，PCSK9核酸包括（但不限於）編碼PCSK9 126689.doc -25- 200838551 之DNA序列、自編碼PCSK9之DNA所轉錄之RNA序列及編 碼 PCSK9 之 mRNA 序歹。"PCSK9 mRNA"意謂編碼 PCSK9 蛋白的mRNA。 ”靶向”意謂設計及選擇與靶核酸特異性雜交且誘發所要 效應之反義化合物的方法。 ”被靶向’’意謂具有容許反義化合物與靶核酸特異性雜交 以誘發所要效應的核鹼基序列。在某些實施例中，所要效 應為靶核酸之減少。在某些該等實施例中，所要效應為 PCSK9 mRNA之減少。 π反義抑制’’意謂，與反義化合物不存在下之靶核酸含量 相比，在與乾核酸互補之反義化合物之存在下之把核酸含 量減少。 ”靶區域’’意謂一或多種反義化合物所靶向之靶核酸之片 段。 ”靶片段”意謂反義化合物所靶向之靶核酸之核苷酸之序 列。"5’靶點”係指靶片段之5’-端核苷酸。"1靶點”係指靶 片段之3 ’ -端核苷酸。 ”活性靶區域”意謂一或多種活性反義化合物所靶向之靶 區域。”活性反義化合物π意謂可降低靶核酸含量之反義化 合物。 ”雜交”意謂互補核酸分子之黏接。在某些實施例中，互 補核酸分子包括（但不限於）反義化合物及核酸標靶。在某 些該等實施例中，互補核酸分子包括（但不限於）反義募核 苷酸及核酸標靶。 126689.doc -26- 200838551 "嚴袼雜交條件”意謂核酸分子（諸如反義化合物）與靶核 酸序歹j進行# 3C之條件，但在該條件下與其他序列雜交之 數量極小。 ”可特異性雜交”意謂與靶核酸雜交以誘發所要效應、而 對非輕核酸壬現極小效應或無效的反義化合物。 ’’互補”意謂第一核酸之核鹼基與第二核酸之核鹼基之間 的配對能力。
完全互補”意謂第一核酸之各核鹼基能夠與第二核酸之 各核鹼基配對。在某些實施例中，第一核酸為反義化合物 且靶：酸為第二核酸。在某些該等實施例中，反義寡核苷 酸為第一核酸且靶核酸為第二核酸。 非互補核驗基，，意謂第_核酸中不能與乾核酸之對應核 鹼基配對的核鹼基。，，錯配”意謂第一核酸之核鹼基不能與 靶核酸之對應核鹼基配對。 "部分"意m核酸中確定數量之鄰接（亦#鍵聯）核鹼 基。在某些實施例中’部分為靶核酸中確定數量之鄰接核 驗基。在某些實施例中，部分為反義化合物中確定數量之 鄰接核鹼基。 "募聚化合物"意謂鍵聯單體次單元之聚合體，其能夠與 RNA分子之至少一區域雜交。 "反義化合物"意謂能夠經由氫鍵作用與乾核酸雜交的笑 聚化合物。 η 各鍵聯核苷可彼此 募核苷酸”意謂鍵聯核苦之聚合體 獨立地經修飾或不經修飾。 126689.doc -27- 200838551 ”券核著”意謂核苷間鍵結不含有磷原子的寡核苷酸。 π未經修飾之核苷酸”意謂由天然存在之核鹼基、糖部分 及核苷間鍵結組成的核苷酸。在某些實施例中，未經修飾 之核苷酸為RNA核苷酸（亦即j3_D_核糖核苷）或DNA核苷酸 (β-D-去氧核糖核苷）。 π反義寡核苦酸"意謂具有容許與靶核酸之對應區域雜交 之核鹼基序列的單股募核苷酸。 ’’基兀”意謂反義化合物中未經修飾及經修飾之核苷之型 樣。 ’·嵌合型反義化合物”意謂具有至少2個化學相異區域（各 區域具有複數個次單元）的反義化合物。”間隙聚合體”意謂 一種反義化合物，其中具有複數個核苷酸且有利於 R N a s e Η分裂的内部位置位於具有一或多個核苷酸之外部 區域之間，#亥或該等核苷酸在化學上與内冑H域之核普不 同間隙片段’’意謂組成間隙聚合體之内部區域的複數個 h苷酸側翼片段”意謂間隙聚合體之外部區域。 ”寬間隙”意謂反義化合物具有12個或12個以上鄰接2，_去 氧㈣核脊酸的間隙片段，該等2、去氧核糖核苦酸位於具 有一至六個核*酸（具有經修飾之糖部分）之5,側翼片段旬， 側翼片段之間。 /、3 核苷”意謂與糖鍵聯之核鹼基。 分。*…月肊夠與另-核酸之鹼基配對的雜環鹼基部 ”核苦酸，，意謂具㈣酸喊團之核苦，該魏_基團與 126689.doc -28- 200838551 核苷中之糖部分共價鍵結。 ”核鹼基序列”意謂鄰接核鹼基之順序，其獨立於任何 糖、鍵結及/或核鹼基修飾。 ’’經修飾之核苷酸”意謂獨立地具有經修飾之糖部分、經 修飾之核普間鍵結或經修飾之核鹼基的核苷酸。 "經修飾之核苷"意謂獨立地具有經修飾之糖部分或經修 飾之核驗基的核普酸。 "鄰接核鹼基”意謂彼此間緊鄰的核鹼基。
"經修飾之寡核苷酸"意謂包含經修飾之核苷間鍵結、經 修飾之糖及/或經修飾之核鹼基的寡核苷酸。 "單股經修飾之募核苷酸”意謂不與互補股雜交之經修飾 之养核普酸。 松甘间蟪踣”係指核苷之間之化學鍵。 鍵聯核苷”意謂鍵合在一起的鄰接核苷。 G T U) ’该等去氧核糖藉由磷酸酯鍵聯以形成核苷 酸0
鍵如去氧核苷”意謂經去氧核糖取代之核酸鹼基（A —^ ^ ^ mi 一 SS m. ^ ° '經修飾之核苷間鍵结”咅士田 、 凝、〇忍明天然存在之核苷間鍵之取代 及/或任何改變。在草此彳主 一二^况下，經修飾之核苷間鍵結係 指磷酸二酯核苷間鍵。 π硫代鱗酸醋鍵結”咅福妨过 ^ w明核苷之間之鍵結，其中磷酸二酯 鍵藉由用硫原子置換非橋氧 乳原子中之一者而加以修飾。硫 代磷酸酷鍵結為經㈣之核μ鍵結。 126689.doc -29- 200838551 ”經修飾之糖部分"意謂天然糖部分之取代及/或任何改 變。為本揭示案起見，”天然糖部分”為可見於DNA (2’-H) 或RNA (2f-OH)中之糖部分。 ”經修飾之糖’’係指天然糖之取代及/或任何改變。 ”雙環糖"意謂藉由使兩個非孿位環原子橋接而加以修飾 之呋喃醯基環。雙環糖為經修飾之糖。 ’’經修飾之核驗基π意謂除腺嘌呤、胞嘧唆、鳥嘌呤、胸 苷或尿嘧啶外的任何核鹼基。”未經修飾之核鹼基”意謂嘌 吟鹼基腺σ票呤（Α)及鳥嗓呤（G)，以及嘴σ定驗基胸腺嘴咬 (Τ)、胞嘧啶（C)及尿嘧啶（U) 〇 ’’經修飾之糖部分”意謂天然糖部分具有取代且/或任何改 變的糖部分。 ”天然糖部分”意謂可見於DNA (2’-Η)或RNA (2’-ΟΗ)中的 糖部分。 ”2^0-甲氧基乙基糖部分”意謂具有2’-0(CH2)2-0CH3(2’-〇-甲氧基乙基或2’-MOE)取代基之2’-經取代之呋喃醯基 環。 ”2^0-甲氧基乙基核苷酸”意謂包含經2’-0-曱氧基乙基修 飾之糖部分的核苷酸。 甲氧基乙基”係指呋喃醯基環之Γ位置經Ο-甲氧基-乙基修飾。經2’-0-甲氧基乙基修飾之糖為修飾糖。 ”雙環核酸糖部分’’意謂藉由使兩個非孿位環原子橋接而 加以修飾之σ夫喃醯基環。 ”5-甲基胞嘧啶”意謂經由甲基與5’位置連接而修飾的胞 1266S9.doc -30- 200838551 ϋ密咬。5 -曱基胞嘴咬為經修飾之核驗基。 ”前藥”意謂以非活性形式製備之治療劑，該非活性形式 可在内源酶或其他化學品及/或條件之作用下、在體内或 其細胞内轉化為活性形式（亦即藥物）。 ”醫藥學上可接受之鹽”意謂反義化合物之生理學上及醫 藥學上可接受之鹽，亦即保持親本寡核苷酸之所要生物活 性且不會產生非所要毒物學效應之鹽。 π鹽π係指反義化合物之生理學上及醫藥學上可接受之 鹽，亦即保持親本寡核苷酸之所要生物活性且不會產生非 所要毒物學效應之鹽。 ”治癒’’意謂恢復健康或對疾病進行處方治療之方法或過 程。 "減緩進展"意謂減极該疾病之進展。 π帽結構π或’’末端帽部分’’意謂已合併在反義化合物之末 端的化學修飾。 ’’ISIS 301012”意謂為具有序列 ’’GCCTCAGTCTGCTTCGCACC" (SEQ ID NO: 457)之反義募核苷酸的降脂藥劑，其中各核苷 間鍵結為硫代磷酸酯核苷間鍵結，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧 啶，核苷酸6-15為2’-去氧核苷酸，且核苷酸1-5及16-20為 2’-0-曱氧基乙基核苷酸。 概述 高含量之LDL-膽固醇（HDL-C)被認為是冠心病（CHD)之 主要獨立風險因素。即使在用現有降膽固醇藥劑進行侵入 性治療以降低LDL-膽固醇（LDL-C)含量的個體中，冠狀動 126689.doc -31 - 200838551 脈事件仍然存在，且高LDL-C含量仍為該等個體之冠心病 之主要風險因素。此外，很多經歷降LDL療法的個體未達 成其靶LDL-C含量，且因而仍處於CHD之風險中。因此， 需要其他降LDL-C藥劑。 本文中所提供之反義化合物及方法可用於治療高膽固醇 血症。高膽固醇血症之治療包括產生臨床上所要結果之治 療性方案。舉例而言，本文中所提供之反義化合物及方法 可用於治療高膽固醇，諸如高LDL-C。此外，在呈現CHD 之一或多種風險因素之個體中，本文中所提供之反義化合 物及方法可用於降低CHD之風險。此外，本文中所提供之 反義化合物及方法可用於治療及/或預防動脈粥樣硬化 症。 如本文中所說明，將靶向PCSK9之反義寡核苷酸投與餵 食高脂肪性膳食之動物（高脂血症之實驗模型），形成 PCSK9之反義抑制、LDL-R之上調、LDL-C含量之降低及 肝三酸甘油酯之減少。從而說明，在高脂血症之實驗模型 中，PCSK9之反義抑制作用會導致LDL-C含量降低。因 此，本文中提供經由投與靶向PCSK9核酸之反義化合物來 降低LDL-C含量的治療方法。LDL-C含量升高可視為CHD 之風險因素，且亦與動脈粥樣硬化症相關。因此，本文中 亦提供降低CHD風險之方法及預防及/或治療動脈粥樣硬 化症之方法。本文中亦提供治療以高肝三酸甘油酯為特徵 之病狀（諸如肝性脂肪變性）之方法。 某些適應症 126689.doc -32- 200838551 在某些實施例中，本發明提供治療個體之方法，其包含 投與本發明之一或多種醫藥組合物。在某些實施例中，該 個體具有高膽固醇血症、混合性血脂異常、動脈粥樣硬化 症、患動脈粥樣硬化症之風險、冠心病、冠心病史、早期 發作型冠心病、冠心病之一或多種風險因素、II型糖尿 病、伴隨血脂異常之II型糖尿病、血脂異常、高甘油三酯 血症、高脂金症、高脂肪酸血症、肝性脂肪變性、非酒精 性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。 降脂療法準則由美國國家膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program ; NCEP)之成人治療組 III(Adult Treatment Panel III ; ATP III)制定於 2001年，且 於 2004 年更新（Grundy 等人，Circulation，2004，110，227-239)。該等準則包括通常在空腹9至12小時後獲取完整脂 蛋白分布，用於LDL-C、總膽固醇及HDL-C含量之測定。 根據最近所制定之準則，130-159 mg/dL、160-189 mg/dL 及大於或等於190 mg/dL之LDL-C含量可分別視為高邊界 LDL-C含量、高LDL-C含量及極高LDL-C含量。200-239 mg/dL及大於或等於240 mg/dL之總膽固醇含量可分別視為 高邊界總膽固醇含量及高總膽固醇含量。小於40 mg/dL之 HDL-C含量可視為低HDL-C含量。 在某些實施例中，個體鑑別為需要降脂療法。在某些該 等實施例中，根據美國膽固醇教育計劃（NCEP)之成人治療 組III(ATP III)制定於2001年且更新於2004年之準則 (Grirndy等人，Circulation，2004，110, 227-239)，個體鑑別 126689.doc -33 - 200838551 為需要降脂療法。在某些該等實施例中，需要降脂療法之 個體具有高於190 mg/dL之LDL-C。在某些該等實施例 中，需要降脂療法之個體具有高於160 mg/dL之LDL-C。 在某些該等實施例中，需要降脂療法之個體具有高於i 3 〇 mg/dL之LDL-C。在某些該等實施例中，需要降脂療法之 個體具有高於100 mg/dL之LDL-C。在某些該等實施例 中’需要降脂療法之個體應使LDL-C維持在160 mg/dL# 下。在某些該等實施例中，需要降脂療法之個體應使1^〇1^
C維持在130 mg/dL以下。在某些該等實施例中，需要降脂 療法之個體應使LDL-C維持在1〇〇 mg/dL以下。在某此該 等實施例中，個體應使LDL-C維持在70 mg/dL以下。
在某些實施例中，本發明提供減少個體中之ApoB的方 法。在某些實施例中，本發明提供減少個體中之含Ap〇B 脂蛋白的方法。在某些實施例中，本發明提供減少個體中 之LDL-C的方法。在某些實施例中，本發明提供減少個體 中之VLDL-C的方法。在某些實施例巾，本發明提供減少 個體中之IDL-C的方法。在草此眚絲加士 . 你未二κ &例中，本發明提供減 少個體中之非HDL-C的方法。a甘4^ 幻万清。在某些實施例中，本發明提 供減少個體中之Lp(a)的方法。 在某些實施例中，本發明 油酯的方法。在某些實施例 肝二酸甘油酯的方法。在某 少個體中之〇X-LDL-C的方 提供減少個體中之小LDL顆 本發明提供減少個體中之小 提供減少個體中之血清三酸甘 中，本發明提供減少個體中之 些實施例中，本發明提供減 法。在某些實施例中，本發明 粒的方法。在某些實施例中， 126689.doc •34- 200838551 VLDL顆粒的方法。在某些實施例中，本發明提供減少個 體中之磷脂的方法。在某些實施例中，本發明提供減少個 體中之氧化磷脂的方法。 在某些實施例中，本發明所提供之方法不會降低HDL-C。 在某些實施例中，本發明所提供之方法不會引起脂質積聚 於肝中。 在一實施例中，降低LDL-C含量之方法或治療高膽固醇 血症之方法為將治療有效量之靶向PCSK9核酸之反義化合 _ 物投與罹患高LDL-C含量之個體。在另一實施例中，降低 LDL-C含量之方法包含選擇需要降低LDL-C含量之個體及 將治療有效量之靶向PCSK9核酸之反義化合物投與該個 體。在另一實施例中，降低冠心病風險之方法包括選擇具 有高LDL_C含量及冠心病風險之一或多種其他適應症的個 體，及將治療有效量之靶向PCSK9核酸之反義化合物投與 該個體。 在其他實施例中，LDL-C含量為100-129 mg/dL、130至 • 159 mg/dL、160-189 mg/dL或大於或等於 190 mg/dL。 在一實施例中，在投與治療有效量之靶向PCSK9核酸之 反義化合物的同時，監測個體血清中之LDL-C含量，以判 定個體對投與反義化合物之反應。個體對投與反義化合物 之反應由醫師用於判定治療性介入之量及持續時間。 在一實施例中，投與靶向PCSK9核酸之反義化合物可使 LDL-C含量降至 190 mg/dL以下、160 mg/dL以下、130 mg/dL以下或100 mg/dL以下。在另一實施例中，投與乾向 126689.doc -35- 200838551 PCSK9核酸之反義化合物可使LDL-C降低至少15%、至少 25%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少90%或至少95%。 具有高LDL-C含量之個體亦可呈現低HDL-C含量及/或高 總膽固醇含量。因此，在一實施例中，將治療有效量之靶 向PCSK9核酸之反義化合物投與具有高LDL-C含量、亦具 有低HDL-C含量及/或高總膽固醇含量的個體。 具有高LDL-C含量之個體亦可呈現高三酸甘油酯含量。 φ 因此，在一實施例中，將治療有效量之革巴向PCSK9核酸之 反義化合物投與具有高LDL-C含量且亦具有高三酸甘油酯 含量的個體。 動脈粥樣硬化症可導致冠心病、中風或周圍血管疾病。 高LDL-C含量可視為動脈粥樣硬化症之發展及進展中之風 險因素。因此，在一實施例中，將治療有效量之靶向 pcsk：9核酸t反義化合物才曼與患有動m粥樣石更4匕症之個 體。在另一實施例中，將治療有效量之乾向PCSK9核酸之 ® 反義化合物投與易患動脈粥樣硬化症之個體。動脈粥樣硬 化症經由常規成像技術（諸如揭示頸動脈内膜中膜厚度的 超音波成像技術）直接評估。因此，動脈粥樣硬化症之治 療及/或預防進一步包括經由常規成像技術監測動脈粥樣 硬化症。在一實施例中，如動脈之頸動脈内膜中膜厚度減 少之結果顯示，投與靶向PCSK9核酸之反義化合物可減輕 動脈粥樣硬化症之嚴重程度。 膽固醇、脂蛋白及三嚴甘油酯之量測係利用自個體所收 126689.doc -36- 200838551 集之金清或金漿達成。獲取血清或血漿樣本之方法為常規 方法，製備供分析膽固醇、三酸甘油酯及其他血清標記之 血清樣本的方法亦為常規方法。 在或多或少需要侵入性降LDL療法之情況下，醫師可對 個體判定治療性介入之必要。本文中之實施方法可適用於 由NCEP或制定醫師用於治療本文中所列舉之任何疾病或 病狀、用於判定冠心病風險及診斷代謝性症候群之準則的 其他實體所提供之任何變動準則。 # 在一實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物之投與為 非經腸投與。非經腸投與可為靜脈内或皮下投與。因此， 在另一實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物之投與為 靜脈内或皮下投與。投與可包括多次劑量之靶向PCSK9核 酸之反義化合物。 在某些實施例中，包含靶向PCSK9之反義化合物的醫藥 組合物可供治療之用。在某些實施例中，該治療為減少個 體中之 LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非 HDL-C、 ^ Lp(a)、血清三酸甘油S旨、肝三酸甘油SI、Ox-LDL-C、小 LDL顆粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂。在某些實施例 中，該治療為以下病症之治療：高膽固醇血症、混合性血 脂異常、動脈粥樣硬化症、患動脈粥樣硬化症之風險、冠 心病、冠心病史、早期發作型冠心病、冠心病之一或多種 風險因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之II型糖尿病、血 脂異常、高甘油三S旨血症、高脂血症、高脂肪酸灰症、肝 性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。 126689.doc -37- 200838551 在其他實施例中，該治療為降低CHD風險。在某些實施例 中，該治療為預防動脈粥樣硬化症。在某些實施例中，該 治療為預防冠心病。 在某些實施例中，包含靶向PCSK9之反義化合物的醫藥 組合物係用於製備用於減少個體中之以下者之藥物：[01 C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非 HDL-C、Lp(a)、血清三 酸甘油自旨、肝三酸甘油醋、Ox-LDL-C、小LDL顆粒、小 VLDL、磷月旨或氧化磷月旨。在某些實施例中，包含靶向 PCKS9之反義化合物的醫藥組合物係用於製備供降低冠心 病風險之用的藥物。在某些實施例中，靶向PCSK9之反義 化合物係用於製備供治療以下病症之用的藥物：高膽固醇 血症、混合性血脂異常、動脈粥樣硬化症、患動脈粥樣硬 化症之風險、冠心病、冠心病史、早期發作型冠心病、冠 心病之一或多種風險因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之 II型糖尿病、血脂異常、高甘油三酯血症、高脂血症、高 脂肪酸血症、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒 精性脂肪肝病。 某些組合療法 在某些實施例中，本發明之一或多種醫藥組合物可與一 或多種其他藥劑共投與。在某些實施例中，一或多種其他 藥劑設計成治療與本發明之一或多種醫藥組合物相同疾病 或病狀。在某些實施例中，一或多種其他藥劑設計成可治 療與本發明之一或多種醫藥組合物不同的疾病或病狀。在 某些實施例中，該等一或多種其他藥劑設計成可治療本發 126689.doc -38 - 200838551 明之-或多種醫藥組合物之不良作用。在某些實施例中， 本發明之一或多種醫藥組合物係與另一種藥劑共投與以治 療其他藥劑之不良作用。在某些實施例中，本發明之一戈 多種醫藥組合物與一或多種其他藥劑同時投與。在某此= 施例中，本發明之-或多種醫藥組合物與一或多種其= 劑在不同時間投與。在某些實施例中，本發明之_或多種 醫藥組合物與一或多種其他藥劑一起製成單一調配物:在 某些實施例中，本發明之一或多種醫藥組合物與一或多種 其他藥劑分開製備。 在某些實施例中’可與本發明之醫藥組合物共投與之藥 劑包括降脂藥劑。在某些該等實施例中，可與本發明之醫 藥組合物共投與之藥劑包括（但不限於）阿托伐他= (atorvastatm)、辛伐他奸（simvastatin)、羅蘇伐他汀 (聊灿叫及依澤替米貝（ezetimibe)。纟某些該等實施 例中，降脂藥劑係在本發明之醫藥組合物投與之前投與。 在某些該等實施例中，降月旨藥劑係在本發明之醫藥組合物 技’、之後技與。在某些該等實施例中降脂藥劑係與本發
明之醫藥組合物同時投盥。在 X 、在某些該寺實施例中，降脂藥 劑共投與之劑量鱼[I备肖t蕴如丨, d里，、降舳樂劑早獨投與時所投與之劑量相 :。在某些該等實施例中’降脂藥劑共投與之劑量比降脂 樂劑單獨投與時所投盥之判景 η t ^里低。在某些該等實施例中， ^月曰樂刻共投與之劑量比降脂藥劑單獨投與時所投與之劑 置大。 在某些實施例中’共投與之降脂藥劑為hmg_C〇a還原 126689.doc -39· 200838551 酶抑制劑。在某些該等實施例中，_心a還原酶抑制 劑為抑制素。在某些該等實施例中，抑制素係選自阿托伐 幻丁、辛伐他汀、普伐mpravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)及羅蘇伐他汀。 在某些實施例中’共投與之降脂藥劑為膽固醇吸收抑制 劑。在某些該等實施例中’膽固醇吸收抑制劑為依澤替米 貝。 在某些實施例中，共投與之降脂藥劑為共調配之hmg_ ♦ CoA還原酶抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。在某些該等實施 例中，共調配之降脂藥劑為依澤替米貝/辛伐他汀。 在某些實施例中，纟投與之降脂藥劑為微粒體三酸甘油 酯轉移蛋白抑制劑（MTP抑制劑）。 在某些實施例中，共投與之降脂藥劑為靶向Ap〇B之寡 核苷酸。 在某些實施例中，共投與之藥劑為膽汁酸螯合劑。在某 些該等實施例中，膽汁酸螯合劑係選自消膽胺 攀（cho1鄉請ine)、考來替潑（colestip〇1)及考來維俞 (colesevelam) ° 在某些實施例中，共投與之藥劑為菸鹼酸。在某些該等 實施例中，菸鹼酸係選自速釋型菸鹼酸、延長釋放型於驗 酸及持續釋放型於鹼酸。 在某些實施例中，共投與之藥劑為纖維酸（fibric acid)。 在某些該等實施例中，纖維酸係選自吉非貝齊 (gemfibrozil)、非諾貝特（fenofibrate)、氣貝特（cl〇fibrate)、 126689.doc -40· 200838551 苯紮貝特（bezafibmte)及環丙貝特（cipr〇fibrate)。 可與本叙明之i樂組合物共投與之藥劑之其他實例包括 (但不限於）··皮質類固醇，包括（但不限於）潑尼松 (prednisone);免疫球蛋白，包括（但不限於）靜脈内免疫球 蛋白（ivig);止痛藥（例如乙醯胺苯酚（acetamin〇phen));消 炎劑，包括（但不限於）非類固醇消炎藥（例如布洛芬 (ibuprofen)、COX-丨抑制劑及c〇X-2抑制劑）；水揚酸鹽，· 抗生素；抗病毒劑；抗真菌劑；抗糖尿病藥劑（例如雙胍 _ (blgUanide)、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、磺醯脲及噻唑 啶二酮（thiazolidenedione));腎上腺素能調節劑；利尿 劑；激素（例如促脂肪合成類固醇、雄激素、雌激素、抑 鈣素、孕激素、生長抑素及曱狀腺激素）；免疫調節劑； 肌肉鬆弛藥；抗組織胺；骨質疏鬆症藥劑（例如雙膦酸 鹽、抑鈣素及雌激素）；前列腺素；抗腫瘤藥劑；心理治 療藥劑；鎮靜劑；毒橡（poison 〇ak)或毒漆樹（p〇is〇n 籲 sumac)產物；抗體；及疫苗。 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可配合降脂療法 投與。在某些該等實施例中，降脂療法為治療性生活方式 改變。在某些該等實施例中，降脂療法為[〇1析離術。 反義化合物 寡聚化合物包括（但不限於）寡核苷酸、募核苷、募核苷 酸類似物、募核苦酸模擬物、反義化合物、反義募核普酸 及siRNA。募聚化合物可”反義"於靶核酸，意謂能夠經由 氫鍵作用與靶核酸雜交。 126689.doc -41 - 200838551 在某些實施例中，反義化合物具有當以5,至3,方向書寫 時包含所靶向之靶核酸之靶片段之反向互補序列的核驗基 序列。在某些該等實施例中，反義寡核苷酸具有當以5，至 3’方向書寫時包含所靶向之靶核酸之靶片段之反向互補序 列的核驗基序列。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有8 至80、12至50、12至30或15至30個次單元之長度。換而言 之，反義化合物具有8至80、12至50、12至30或15至30個 • 鍵聯次單元。在某些該等實施例中，反義化合物具有12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29或30個次單元之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有 12至30個核苷酸之長度。在某些該等實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義寡核皆酸具有12、13、14、15、16、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26 、 27 、 28 、 29 或3 0個核苷酸之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有15 至30個次單兀之長度。換而言之，反義化合物具有15至3〇 個鍵聯次單元。在某些該等實施例中，反義化合物具有 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29或3 0個次單元之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有 15至30個核苷酸之長度。在某些該等實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義募核苦酸具有15、16、17、18、19、 126689.doc -42- 200838551 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 3 0個核苷酸 之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有18 至24個次單元之長度。換而言之，反義化合物具有18至24 個鍵聯次單元。在一實施例中，反義化合物具有1 8、19、 20、21、22、23或24個次單元之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義募核苷酸具有 1 8至24個核苷酸之長度。在某些該等實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有18、19、20、21、22、23 或24個核苷酸之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有19 至22個次單元之長度。換而言之，反義化合物具有19至22 個鍵聯次單元。此包括具有19、20、21或22個次單元長度 之反義化合物。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有 19至22個核苷酸之長度。在某些該等實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有19、20、21或22個核苷酸 之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有20 個次單元之長度。在某些該等實施例中，反義化合物具有 20個鍵聯次單元之長度。 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸具有 20個核苷酸之長度。在某些該等實施例中，靶向PCSK9核 酸之反義寡核苷酸具有20個鍵聯核苷酸之長度。 126689.doc -43 - 200838551
在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物靶向本文中所鑑別之區域。在某些 實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物可靶向SEQ ID NO: 1中之以下核苷酸區域：294-317、406-440、406-526 、 410-436 、 410-499 、 446-526 、 545-581 、 591-619 、 591-704、591-743、595-622、600-626、600-639、600-670 、 601-628 、 602-628 、 603-630 、 611-636 、 620-647 、 638-665、648-674、657-684、705-743、782-810、821_ 859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909、860-917、869-895、878-905、888-909、923-952 、 960-1034 、 960-1173 、 960-986 、 967-991 、 970- 1023、970-1064、970-1117、970-996、977-1004、985-1011、989_1016、992-1019、997-1024、997-1024、998-1025、999-1026、1000-1027、1001-1028、1002-1029、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005-1029 、 1006-1029 、 1007-1034、1036-1061、1045-1072、1076-1096、1088-1115、 1098-1 123 > 1200^1251 ^ 1210-1237 > 1219-1245 ^ 1228-1251 、 1273-1444 、 1295-1316 、 1318-1345 、 1328-1354 、 1337-1361、1344-1371、1354-1377、1380-1406、1389-1416 、 1400-1426 、 1409-1434 、 1465〜1491 、 1465-1602 、 1474-1499 ^ 1482^1519 > 1513-1540 ^ 1523-1549 ^ 1526-1602 、 1526-1624 、 1532-1558 、 1541-1568 、 1552-1579 、 126689.doc -44 - 200838551 1560-1587、 1561-1589、1564-1591 、 1565-1592、 1566-1592 、 1567-1592 、 1570-1597 、 1571-1599 、 1605-1706 、 1628-1706、1640-1666、1672-1698、1681-1706、1735-1761 、 1735-1765 、 1740-1765 、 1849-1876 、 1849-1879 、 1850-1877 、 1851-1877 、 1852-1878 、 1852-1879 、 1853-1879 、 1854-1879 、 1905-1955 、 1915-1942 、 1916-1943 、 1917-1944 、 1918-1945 、 1919-1946 、 1920-1939 、 1920-1947 、 1921-1948 、 1922-1949 、 1923-1950 、 1924-1951 、
1925-1952 、 1926-1952 、 1927-1952 、 1928-1955 、 1962- 2059 、 2040-2126 、 2100-2126 、 2100-2139 、 2100-2206 、 2101-2126 、 2305-2332 、 2305-2354 、 2306-2333 、 2307-2334 、 2308-2334 、 2309-2334 、 2310-2334 > 2410-2434 、 2504-2528 ^ 2509-2528 、 2582-2625 、 2606-2668 ' 2828-2855 、 2832-2851 、 2900-2927 、 2900-2929 、 2902-2927 、 2983-3007 、 2983-3013 、 3227-3252 、 3227-3456 、 3472-3496或3543-3569 〇 在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物靶向SEQ ID NO·· 1中之以下核苷酸 區域：294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、 446-526、545-581、591-619、591-704、591 -743、595-622 > 600-626、600-639、600-670 ^ 601-628、602-628、 603-630、61 1-636、620-647、638-665、648-674 > 657- 126689.doc -45- 200838551 684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942、860-887、860-899、860-909、860-917、869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952 、 960-1034 、 960-1173 、960-986、967-991 、970-1023 、970-1064 、970-1117、970-996、977-1004、985-101 1 、989-1016、992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、 998-1025 、 999-1026 、 1000- 1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005-1029、1006-1029、1007-1034、1036-1061、1045-
1072、1076-1096、1088-1 1 15、1098-1123、1200-1251、 1210-1237、 1219-1245 、 1228-1251 、 1273-1444、 1295-1316 、 1318-1345 、 1328-1354 、 1337-1361 、 1344-1371 、 1354-1377、1380-1406、1389-1416、1400-1426、1409-1434 、 1465-1491 、 1465-1602 、 1474-1499 、 1482-1519 、 15 13-1540、 1523-1549、 1526-1602、 1526-1624、 1532-1558 、 1541-1568 、 1552-1579 、 1560-1587 、 1561-1589 、 1564-1591 、 1565-1592、 1566-1592、 1567-1592、 1570· 1597 、 1571-1599 、 1605-1706 、 1628-1706 、 1640-1666 、 1672-1698、1681-1706、1735-1761、1735-1765、1740-1765 、 1849-1876 、 1849-1879 、 1850-1877 、 1851-1877 、 1852-1878 、 1852-1879 、 1853-1879 、 1854-1879 、 1905-1955 、 1915-1942 、 1916-1943 、 1917-1944 、 1918-1945 、 1919-1946 、 1920-1939 、 1920-1947 、 1921-1948 、 1922-1949、1923-1950、1924-1951、1925-1952、1926-1952、 1927-1952、 1928-1955、 1962-2059、2040-2126、2100- 126689.doc -46- 200838551 2126、2100-2139、2100-2206、2101-2126、2305-2332、 2305-2354 、 2306-2333 、 2307-2334 、 2308-2334 、 2309-2334 、 2310-2334、 2410-2434 > 2504-2528 、 2509-2528 、 2582-2625 、 2606-2668 、 2828-2855 、 2832-2851 、 2900-2927 、 2900-2929 、 2902-2927 、 2983-3007 、 2983-3013 、 3227-3252 、 3227-3456 、 3472-3496或3543-3569 °
在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物可靶向 SEQ ID NO: 2中之以下核苷酸區域：2274-2400、2274-2575 、 2433-2570 > 2433-2579 、 2549-2575 、 2552-2579 、 2585-2638 、2605-2638、3056-3075 、4150-5159、4306- 4325 、 5590-5618 、 5667-5686 、 6444-6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528-6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537-6563 、 6538-6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、 6541-6567 、 6542_6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967、9099-9118、9099-9168、9130-9168、9207-9233、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681- 13700 、 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 > 14397- 14423 、 14441-14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675- 14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 126689.doc -47- 200838551 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925- 14951 ^ 14934-14963 - 14946-14973 ^ 14979-14998 ^ 15254-15280 > 15254-15328 ^ 15264-15290 - 15279-15305 ^ 15291-15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297- 15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339- 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、
17267-17286 、 18377-18427 、 18561-18580 、 18591- 18618 、 18591-18646 、 18591_18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746 、 19203- 20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 > 19982-20009 > 19992-20016 、 20016- 20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 > 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624- 20759 、 20629-20804 、 20633-20660 、 20635-20781 - 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680- 20706 、 20683-20781 、 20689-20715 > 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719· 20746、20720-20747、20721 -20748、20722-20749、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 > 20785- 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 、 21127-21152 、 21181-21209 、 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692- 126689.doc •48- 200838551 21719 、 22000-22227 、 22096-22115 > 22096-22223 、 22096-22311 ^ 22133-22160 ^ 22133-22163 ^ 22134- 22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199- 22227 > 22200-22227 、 22201-22228 > 22202-22229 、 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206- 22233 > 22207-22234 〜22208-22235 ^ 22209-22236 > 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-
22239 > 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-24134 、 24095-24121 ' 24858-24877 、 24907-24926 、 25413- 25432 、 25994-26013 、 26112-26139 、 26112-26161 、 26112-27303 > 26113-26140 - 26114-26141 > 26115- 26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 ^ 26120-26141 ^ 26132-26151 > 26142- 26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 ' 26707-26734 > 26707- 26736 、 26790-26820 、 27034-27263 、 27279-27303 或 27350-27376 。 在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物靶向SEQ ID NO : 2中之以下核苷酸 區域：2274-2400 、 2274-2575 、 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575、2552-2579、2585-2638、2605-2638、3056- -49- 126689.doc 200838551 3075、4150-5159、4306-4325 > 5590-5618、5667-5686 > 6444-6463、6482-6518、6492-6518、6528-6555、6528-6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537-6563 、 6538-6565 、6539-6565、6540-6567、6541-6567、6542-
6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621、6596-6623、6652-6671、7099-7118、7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746-13779 、 13816- 13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441-14460 、 14494- 14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 > 14877- 14912 - 14877-14915 - 14877-14973 - 14916-14943 - 14916-14973 > 14925-14951 - 14934-14963 > 14946-14973 - 14979- 14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 、 15279-15305 、 15291-15318 、 15292-15319 、 15293- 15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299- 15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339-15366 、 15358-15490 、 16134- 16153 、 16668-16687 、 17267-17286 、 18377-18427 、 18561-18580 、 18591-18618 、 18591-18646 、 18591- 126689.doc -50- 200838551 18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746 、 19203-20080 、 19931-19952 、 19954- 19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 、 20025-20052 、 20036- 20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 ' 20624-20759 、 20629-20804 > 20633- 20660 、 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680-20706 > 20683-20781 、 20689-
20715 、 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719-20746 、 20720-20747 、 20721- 20748 、 20722-20749 、 20727-20752 > 20735-20759 > 20762-21014、20785-21014、21082-21107、21082-21152 > 21091-21114 > 21118-21144 > 21127-21152 > 21181-21209 、 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096- 22115 、 22096-22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 ^ 22134-22161 ^ 22135-22162 > 22136- 22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201- 22228 、 22202-22229 、 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 > 22207-22234 、 22208- 22235 、 22209-22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 - 22292-22311 、 23985- 24054 、 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 126689.doc -51 - 200838551 24907-24926 ^ 25413-25432 > 25994-26013 > 26112- 26139 、 26112-26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 > 26115-26141 - 26116-26141 - 26117. 26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、
26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 2631K 26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034· 27263 ' 27279-27303或27350-27376 〇 # 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物可靶向 SEQ ID NO: 3中之以下核苷酸區域：220-253、290-321、 377-419 ^ 451-615 ^ 653-672 > 741-760 > 871-897 > 915-934、968_1017、1075-1124、1075-1174、1144-1174、 1275-1302 ^ 1315-1341 > 1351-1389 ^ 1351-1447 > 1365- 1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399-1425 、 1408-1435、1420-1447、1453-1482、1490-1516、1490動 1564 、 1500-1526 、 1515-1541 、 1527_1553 、 1527-1554 、 ® 1528-1554 - 1529-1555 ^ 1529-1556 - 1530-1556 - 1530- 1557 、 1531-1557 、 1532-1558 、 1533-1559 、 1534-1559 、 1535-1559 - 1536-1559 > 1537-1564 ^ 1566-1602 - 1566-1681 、 1606-1626 、 1618-1645 、 1626-1653 、 1684-1703 、 1730-1781 > 1740-1767 > 1749-1775 ^ 1758-1781 > 1820-1847 、 1820-1877 、 1822-2198 、 1830-1856 、 1839-1865 、 1840-1867 、 1898-1924 、 1898-2035 、 1903-2127 、 1907-1934、1911-1938、1946-1971、1954-1980、1959-2035、 126689doc -52- 200838551 1959-2057、1963-1988、1967-2035、1972-1999、1982-2008、1991-2018 > 1993-2019 ' 1995-2022 > 1996-2023、 1997-2024、 1998-2025、1999-2025 、2000-2025、2009-2035、2038-2139、2061-2139 > 2073-2099 > 2078-2104、 2105-2131、2112-2139、2168-2198、2170-2177、2245-2284 > 2295-2394 > 2355-2381 、 2355-2394 ^ 2405-2461 、 2560-2587、2560-2609、2561-2588、2562-2589、2563-2589、2564-2589、2565-2589、2566-2589、2567-2589、
2568-2589、2665-2689、2759-2783 、2837-2880、2904- 2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268 、 3482-3711或3727-3751或3798-3824 〇 在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物靶向SEQ ID NO: 3中之以下核苷酸 區域：220-253、290-321、377-419、451-615、653-672、 741-760 、 871-897 、 915-934 、 968_1017 、 1075-1124 、 1075-1174 ^ 1144-1174 > 1275-1302 ^ 1315-1341 > 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 - 1399-1425 - 1408-1435 - 1420-1447 - 1453-1482 、 1490-1516 、 1490-1564 、 1500-1526 、 1515·1541 、 1527-1553 > 1527-1554 ^ 1528-1554 > 1529-1555 - 1529-1556 、 1530-1556 、 1530-1557 、 1531-1557 、 1532-1558 、 1533-1559、1534-1559、1535-1559、1536-1559、1537- 126689.doc -53- 200838551 1564 、 1566-1602 、 1566-1681 、 1606-1626 、 1618-1645 、 1626-1653 、 1684-1703 、 1730-1781 、 1740-1767 、 1749-1775 、 1758-1781 、 1820-1847 、 1820-1877 、 1822-2198 、 1830-1856、1839-1865、1840·1867、1898-1924、1898-2035 、 1903-2127 、 1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980、 1959-2035、 1959-2057、 1963-1988、 1967-2035 、 1972-1999 、 1982-2008 、 1991-2018 、 1993-2019 、 1995-2022、 1996-2023、1997-2024、 1998-2025、 1999-
2025 、 2000-2025 、 2009-2035 、 2038-2139 、 2061-2139 、 2073-2099 、 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355-2381 、 2355-2394 、 2405-2461 - 2560-2587 〜2560-2609 ^ 2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564-2589 、 2565-2589 、 2566-2589 、 2567-2589 、 2568-2589 、 2665-2689 、 2759-2783 、 2837-2880 、 2904-2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268 、 3482-3711 ，或3727-3751 ，或3798-3824 ° 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物可靶向 SEQ ID NO: 1中之以下核苷酸區域：320-405、441-445、 527-544、582-590、744-781、811-820、918-922、953-959、1034-1036、1152-1 153、1174-1199、1251-1272、 1445-1464 、 1603-1604 、 1625-1627 、 1707-1734 、 1766-1811 、 1832-1848 、 1880-1904 、 1956-1961 、 1982-1939 、 2030-2039、2060-2099、2140-2149、2170-2186、2207- 126689.doc •54- 200838551 2304 、 2355-2409 、 2435-2503 、 2529-2581 、 2626-2648 、 2669-2749、2770-2827 ^ 2856-2876 > 2891-2899 > 2930-2982、3014-3226、3253-3436、3457-3471、3497-3542 °
在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中’該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物輕向SEQ ID NO: 1中之以下核苷酸 區域：320-405、441-445、527-544、582-590、744-781、 811-820 、 918-922 、 953-959 、 1034-1036 、 1152-1153 、 1174-1199 - 1251-1272 - 1445-1464 ^ 1603-1604 > 1625-1627 、 1707-1734 、 1766-1811 、 1832-1848 、 1880-1904 、 1956-1961 、 1982-1939 、 2030-2039 、 2060-2099 、 2140-2149 、 2170-2186 、 2207-2304 、 2355-2409 、 2435-2503 、 2529-2581 、 2626-2648 、 2669-2749 > 2770-2827 、 2856-2876 、 2891-2899 、 2930-2982 、 3014-3226 、 3253-3436 、 3457-3471 、 3497-3542 ° 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之縮短或截短反義化 合物可具有單個缺失5’端之次單元（5’截短型）或單個缺失3’ 端之次單元（3’截短型）。靶向PCSK9核酸之縮短或截短反 義化合物可具有反義化合物之兩個缺失5’端之次單元，或 可具有反義化合物之兩個缺失3 ’端之次單元。或者，缺失 核苦可分配於整個反義化合物中，例如分配於具有一個缺 失5’端之梭苷及一個缺失3’端之核苷的反義化合物中。 當加長反義化合物中存在另一單個次單元時，該另一次 126689.doc -55- 200838551 早兀了位於反義化合物之5， ^众 %及j為。當存在兩個或兩個 上的他次單元時，所添加 又_人早70可彼此鄰近於例如 具有兩個添加至反義化合物 一 〇鳊（5添加）或3’端（3,添加） 之-人單元的反義化合物中。哎. 及者所添加之次單元可分配 在整個反義化合物中，命| ‘目士 物甲例如具有一個添加至5，端之次單元 及一個添加至3,端之次單元的反義化合物。
可增加或減少反義化合物（諸如反義寡核苷酸）之長度， 及/或引入錯配鹼基而不失去活性。舉例而言，w〇〇lf等人 (Pr〇C· Natl· Acad· Sci· USA 89:7305-7309, 1992)在卵母細 胞注射模型中對一系列具有13_25個核鹼基長度之反義寡 核苷酸測試其誘導靶RNA分裂的能力。靠近反義寡核苷酸 末端具有8或11個錯配鹼基之長度為25個核鹼基之反義寡 核苷酸能夠引導靶mRNA之特異性分裂，儘管引導分裂之 私度比不含錯配之反義养核脊酸小。類似地，乾特異性分 裂係使用13個核鹼基反義寡核苷酸（包括具有1或3個錯配 之彼等募核苷酸）達成。
Gautschi等人（J· Natl. Cancer Inst· 93:463-471，2001 年 3 月）證明與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA 具有3個錯配之募核苷酸在活體外及在活體内減少bcl-2與 bcl-xL之表現的能力。此外，此募核苷酸證明具有活體内 之強抗腫瘤活性。
Maher及 Dolnick(Nuc· Acid· Res. 16:3341-3358，1988)在 兔網織紅細胞檢定中對一系列具有14個核鹼基之串列反義 寡核苷酸及具有28個及42個核鹼基之反義募核苷酸（包含 126689.doc -56- 200838551 該等串列反義募核苷酸中之兩者或三者之序列）分別測古式 其阻止人類DHFR之轉譯的能力。三種僅具有14個核驗基 之反義募核苷酸中每一者單獨能夠抑制轉譯，儘管抑制程 度比具有28或42個核驗基之反義募核苦酸更緩和。 PCT/US2007/068404描述將經化學修飾之高親和力核普 酸併入具有約8 -16個核驗基長度之短反義化合物中，且今 等化合物可用於減少動物中之靶RN A，從而增強效能及改 良治療指數。 _ 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物為短反 義化合物。在某些實施例中，該等短反義化合物為募核苷 酸化合物。在某些實施例中，該等短反義化合物具有約8 至16個、較佳9至15個、更佳9至14個、更佳10至14個核苷 酸之長度且在每一側包含藉由側翼所側接之間隙區域，其 中每一側翼獨立地由1至3個核苷酸組成。較佳基元包括 (但不限於）選自 3-10-3、2-10-3、2-10-2、l-10-i、2-8-2、 1-8-1、3-6_3或l6·1之側翼-去氧間隙-側翼基元。 靶向PCSK9核酸之反義化合物可活體外合成且不包括生 物來源之反義組合物，或設計遺傳载體構築體以引導反義 分子之活體内合成。 在某些實施例中’反義化合物可靶向？(：81^9核酸中不含 有單核苦酸多態性（SNP)之區域。在某些實施例中，反義 化合物可乾向PCSK9核酸中含有單核$酸多態性（sNp)的 區域。單核芽酸多態性係指因單核苦酸變化或存在兩種或 兩種以上替代序列（例如其可為基因之不同等位形式）所致 126689.doc -57- 200838551 之多態現象。多態現象可包含一或多個鹼基改變，包括例 如插入、重複或缺失。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸 之反義募核苷酸在以下位置與§Νρ重疊：428、432、 449、996、1011、1044、1317、1565、1617、1618、 1671 ' 1711 ' 1722、1836、1911。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸中含有一或多個SNp之區域的本文中所提供之 化a物έ有適當的驗基取代、插入、重複或缺失以使得該 化合物與經改變之PCSK9核酸序列完全互補。
反義化合物基元 在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有以 型樣或基元排列之經化學修飾之次單元，以賦予反義化合 物以下特生·諸#增強之抑制活性、肖強之對於乾核酸之 結合親和性，或抵抗活體内核酸酶降解。 嵌合型反義化合物通常含有至少一個經修飾之區域以便 賦予以下特性：增強之抗核酸酶降解性、增強之細胞攝 入、增強之對於靶核酸之結合親和性及/或增強之抑制活 合型反義化合物之第二區域可作為分裂舰:職 雙股體中之RNA股之細胞内切核酸酶RNase H之底物。 具有間隙聚合體基元的反義化合物可視為嵌合型反義化 合物。在間隙聚合體中，有利於⑽⑽ :核苦酸的内部位置位於具有在化學上與該内部區 :冋之複數個核苦酸的外部區域之間。在具有間隙聚合 之反義寡核《之情況下，間以段—般用作内切 一分裂之底物，而側翼片段包含經修錦之核苦。間隙 126689.doc -58- 200838551 聚合體之區域藉由組成各不同 別。用於辨別間隙聚合體之區域的糖刀之類型來辨 施例中可包括㈣核糖核去氧型在有些實 核物等2，-修倚核普尤其可包括2，__及=、2’-修傅 雙環糖修#之核⑽等經雙環糖修飾 及經 ，2)心橋之彼等物，其中，= ί有
t:同區域包含一致的糖部分。側翼-間隙-側翼基元常描 dY-z" ’其中"X"表示5,側翼區域之長度，"γ"表示間 隙區域之長度，且”Z"表示3,侧翼區域之長度。 在有些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有寬 間隙基元。在其他實施例中，靶向PCSK9核酸之反義募核 苷酸具有寬間隙基元。 本文中所述之寬間隙反義寡核苷酸可具有多種側翼-間 隙-侧翼基元，其選自：1-16-1、2-15-1、1-15-2、1-14-3 - 3-14-1 > 2-14-2 - 1-13-4 > 4-13-1 - 2-13-3 > 3-13-2 - 1- 12_5、5_12_1、2-12-4、4_12-2、3-12_3、1-11-6、6-Π-1、 2-1K5、5-1 卜2、3-11-4、4-11师3、1-17-1、2-16-1、卜16-2、1-15-3、3-15-1、2-15-2、1-14-4、4-14-1、2-14-3、3-14_2、1-13-5、5-13-1、2-13-4、4編13-2、3-13-3、1-12-6、6-12-1、2-12-5、5-12-2、3-12-4、4-12-3、1-11-7、7-1K1、2-1 卜6、6-11-2、3-11-5、5-11-3、4-11-4、1-18-1、 1-17-2 X 2-17-1 ' 1-16-3 > 1-16-3 . 2-16-2 ^ 1-15-4 ' 4-15-1 N 2*15-3 ^ 3-15-2 - 1-14-5 > 5-14-1 - 2-14-4 - 4-14-2 - 3-14-3、1-13-6、6-13-1、2-13-5、5-13-2、3-13-4、4-13- 126689.doc -59- 200838551 3、 1-12-7、7-12-1、2-12-6、6-12-2、3-12-5、5-12-3、4- 12-4、1-11-8、8-11-1、2-11-7、7-11-2、3-11-6、6-11-3、 4- 11-5、5-11-4、1-18-1、1-17-2、2-17-1、1-16-3、3-16- 1、 2-16-2、1-15-4、4-15-1、2-15-3、3-15-2、1-14-5、2-14-4、4-14-2、3-14-3、1-13-6、6-13-1、2-13-5、5-13- 2、 3-13-4、4-13-3、1-12-7、7-12-1、2-12-6、6-12_2、3-
12- 5 、 5-12-3 、 4-12-4 、 1-11-8 、 8-11-1 、 2·11-7 、 7-11-2 、 3-11-6 - 6-11-3 > 4-11-5 - 5-11-4 > 1-19-1 - 1-18-2 - 2-18-1 、 1-17-3 、 3-17-1 、 2-17-2 、 1-16-4 、 4-16-1 、 2-16_3、3-16-2、1-15-5、2-15-4、4-15-2、3-15-3、1-14-6、6-14-1、2-14-5、5-14-2、3-14-4、4-14-3、1-13-7、7·13-1、2- 13- 6、6-13-2、3-13-5、5-13-3、4-13·4、1-12-8、8-12· 1、2-12-7、7-12-2、3-12-6、6-12-3、4-12-5、5-12-4、2· 11- 8、8-11-2、3-11-7、7-11-3、4-11-6、6-11-4、5-11-5、 1-20-1、1-19-2、2-19-1、1-18-3、3-18-1、2-18-2、1-17- 4、 4-17-1、2-17-3、3-17-2、1-16_5、2-16_4、4-16-2、3- 16- 3、1-15-6、6-15-1、2-15-5、5-15-2、3-15-4、4-15- 3、 1-14-7、7·14-1、2-14-6、6-14-2、3-14-5、5-14-3、4- 14- 4、1-13-8、8-13-1、2·13-7、7-13-2、3-13-6、6-13-3 、 4-13-5 、 5-13-4 、 2-12-8 、 8-12-2、3-12-7、7-12-3、4- 12- 6、6-12-4、5-12-5、3-11-8、8-11-3、4-11-7、7-11-4、 5- 11-6 - 6-11-5 > 1-21-1 - 1-20>2 - 2-20-1 > 1-20-3 > 3-19-1、2-19-2、1-18-4、4-18-1、2-18-3、3-18-2、1-17-5、2- 17- 4、4-17-2、3-17-3、1-16-6、6-16-1、2-16-5、5-16- 126689.doc -60· 200838551 2 、 3-16-4
14'6 ' 6-14^3 . 4-14-5 ^ 5-14-4 > 2-13-8 > 8^3.2 ^ 3-7 13~3 n λ ^ M3-6、6-13-4、5-13-5、l-12-l〇、1〇_12- ·12-8、8-12-3、4-12-7、7·ΐ2·4、5- ΜΚ8、8-11-4、5-11-7、7_ll-5、6.116、,, 2-21-1 、 1-21-3 、 3-20-1 、 2-20-2 、】194 、 4-19-1 、 2、19、3 、 I·19· 18_3、1一i7-6、 3 、 I-I6-7 、 15-5、5-15_3、 2、 13- 1 、 2-12-9 、 9_12、2 、 12-6 、 6·12·5 、 1-22-1 、 i-2l、2 、 3-19-2、1-18-5、2-18-4、4-18·2、3- 、2-17-5、5-17-2、3-17-4、4-17_ ^16'1 ^ 2-16-6 ^ 6-16-2 ^ 3-16-5 ^ 5^16.3 . 4. 16-4 > 1-15^R ^ ^ ^ 3、4i55、^-15-^5-7、7各2'3·15_6、6_15· 、4、2-14-8、8-14-2、3-14-7、7-14-3、4- 14-6、6-14-4、 >14-5、3-i3_8、8-13-3、4·13 4、 5-13-6 、6 7·13 > 4-12-8 12-6 > 5-11-8 >
8-12-4 、 5-12-7 、 7-12巧、6-11-5、6-11-7或7-11-6。在某此較伟眚你 例中，寬間隙美_ a 干一罕又4土只施 您疋包括（但不限於）2-13-5、3-14-3、3-14-4 間隙聚合體基元。 在一實施例申 $ / ^ 乾向PCSK9核酸之寬間隙反義募核苷酸 具有位於具有二 〜個經化學修飾之核苷之側翼片段之間、具 有十四個2、去4 , 氣核糖核苷酸的間隙片段。在一實施例中， 4化學修飾包含2匕糖修飾。在另一實施例中，該化學修飾 包含2’-MOE糖修飾。 在一實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物具有5-10- 5間隙聚合體基元。 126689.doc -61 - 200838551 乾核酸、靶區域及核苷酸序列 編碼PCSK9之核苷酸序列包括（但不限於）以下： GENBANK®寄存第ΝΜ_174936·2號，2003年6月1曰首次寄 存於GENBANK⑧，且以SEQ ID NO: 1併入本文中； GENBANK®寄存第NT—032977.8號之核苷酸25475000至 25 504000，2006年2月26日首次寄存於GENBANK®，且以 SEQ ID NO: 2併入本文中；及GENBANK®寄存第 AK124635.1號，2003年9月8曰首次寄存於GENBANK⑧，
且以SEQ ID NO: 3併入本文中。 應瞭解該等核苷酸序列之某些部分可共有一致序列。舉 例而5，SEQ ID Μ〇· 1之部分與SEQ m Ν〇· 2之部分一 致，SEQ ID NO· 1之部分與SEq Ι〇 3之部分一致；且 SEQ ID NO: 2之部分與SEQ m N〇: 3之部分一致。因此， 乾向SEQ ID N〇: 1之反義化合物亦可乾向SEQ ID NO: 2及/ 或SEQ ID NO : 3 ; 向SEQ ID N〇: 2之反義化合物亦可輕 向 SEQ ID N〇. 1 及 ^SEQ ID No: 3 ;且把向 SEQ ID NO: 3 之反義化口物亦可靶向SEq ID N〇: !及/或SEQ 2。 該等反義化合物之實例展示於以下表中。 在某些實施例中 $ n π人 T 反義化合物靶向具有GENBANK®寄 存第 NM—174936 2 觫 & 2號（2003年6月1首次寄存於 GENBANK®，且以代八ΤΤΛ… 乂 SEQ ID NO: 1併入本文中）之序列的 PCSK9核酸。在草此巧隹本从 #呆些该荨實施例中，反義募核苷酸靶向 SEQ ID NO: 1。a 甘 α 斗姑& 在某些该專實施例中，靶向SEQ ID NO: 1 之反義寡核*酸與SEQNO: i為至少9G%互補。在某些 126689.doc -62- 200838551 該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之反義寡核苷酸與SEQ ID NO: 1為至少95%互補。在某些該等實施例中，靶向 SEQ ID NO·· 1之反義募核苷酸與SEQ ID NO: 1為100°/〇互 補。在某些實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之反義寡核苷酸 包含選自表1中所示之核苷酸序列的核苷酸序列。 表1 :靶向NM_174936.2(SEQ ID NO: 1)之核苷酸序列
SEQ ID NO SEQ ID NO: 1之5’靶點 SEQ ID NO: 1 之3’靶點 序列(5^3’） 4 135 154 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 5 242 261 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 159 294 313 GCCTGGAGCTGACGGTGCCC 160 298 317 GACCGCCTGGAGCTGACGGT 6 300 319 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 162 406 425 AAGGCTAGCACCAGCTCCTC 163 407 426 CAAGGCTAGCACCAGCTCCT 164 408 427 GCAAGGCTAGCACCAGCTCC 165 409 428 CGCAAGGCTAGCACCAGCTC 7 410 429 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 166 411 430 AACGCAAGGCTAGCACCAGC 167 412 431 GAACGCAAGGCTAGCACCAG 168 413 432 GGAACGCAAGGCTAGCACCA 169 414 433 CGGAACGCAAGGCTAGCACC 8 417 436 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 170 421 440 TCCTCCTCGGAACGCAAGGC 171 446 465 GTGCTCGGGTGCTTCGGCCA 172 466 485 TGGAAGGTGGCTGTGGTTCC 9 480 499 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 173 482 501 ATCCTTGGCGCAGCGGTGGA 174 484 503 GGATCCTTGGCGCAGCGGTG 175 488 507 CCACGGATCCTTGGCGCAGC 176 507 526 CGTAGGTGCCAGGCAACCTC 177 545 564 TGACTGCGAGAGGTGGGTCT 178 555 574 CAGTGCGCTCTGACTGCGAG 179 557 576 GGCAGTGCGCTCTGACTGCG 180 559 578 CGGGCAGTGCGCTCTGACTG 10 561 580 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 181 562 581 CGGCGGGCAGTGCGCTCTGA 182 591 610 ATCCCCGGCGGGCAGCCTGG 183 595 614 AGGTATCCCCGGCGGGCAGC 184 597 616 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 185 598 617 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 186 599 618 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 126689.doc -63- 200838551
11 600 619 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 187 601 620 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 188 602 621 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 189 603 622 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 190 604 623 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 191 605 624 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 12 606 625 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 192 607 626 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 193 609 628 GCAGGATCTTGGTGAGGTAT 194 611 630 ATGCAGGATCTTGGTGAGGT 195 613 632 ACATGCAGGATCTTGGTGAG 13 615 634 AGACATGCAGGATCTTGGTG 196 617 636 GAAGACATGCAGGATCTTGG 14 620 639 ATGGAAGACATGCAGGATCT 197 628 647 AGAAGGCCATGGAAGACATG 198 638 657 GAAGCCAGGAAGAAGGCCAT 15 646 665 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 199 648 667 TCTTCACCAGGAAGCCAGGA 16 651 670 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 200 653 672 ACTCATCTTCACCAGGAAGC 201 655 674 CCACTCATCTTCACCAGGAA 202 657 676 CGCCACTCATCTTCACCAGG 203 659 678 GTCGCCACTCATCTTCACCA 204 661 680 AGGTCGCCACTCATCTTCAC 205 663 682 GCAGGTCGCCACTCATCTTC 206 665 684 CAGCAGGTCGCCACTCATCT 207 667 686 TCCAGCAGGTCGCCACTCAT 208 685 704 GGCAACTTCAAGGCCAGCTC 17 705 724 CCTCGATGTAGTCGACATGG 209 724 743 GCAAAGACAGAGGAG 丁 CCTC 210 782 801 TTCATCCGCCCGGTACCGTG 211 784 803 TATTCATCCGCCCGGTACCG 18 785 804 GTATTCATCCGCCCGGTACC 212 787 806 TGGTATTCATCCGCCCGGTA 213 789 808 GCTGGTATTCATCCGCCCGG 214 791 810 GGGCTGGTATTCATCCGCCC 215 821 840 ATACACCTCCACCAGGCTGC 216 832 851 GTGTCTAGGAGATACACCTC 19 835 854 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 217 837 856 TGCTGGTGTCTAGGAGATAC 20 840 859 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 21 860 879 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 218 862 881 TCGATTTCCCGGTGGTCACT 219 863 882 CTCGATTTCCCGGTGGTCAC 220 864 883 CCTCGATTTCCCGGTGGTCA 221 865 884 CCCTCGATTTCCCGGTGGTC 22 866 885 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 222 867 886 TGCCCTCGATTTCCCGGTGG 223 868 887 CTGCCCTCGATTTCCCGGTG 224 869 888 CCTGCCCTCGATTTCCCGGT 126689.doc -64- 200838551
225 870 889 CCCTGCCCTCGATTTCCCGG 226 874 893 ATGACCCTGCCCTCGATTTC 227 876 895 CCATGACCCTGCCCTCGATT 228 878 897 GACCATGACCCTGCCCTCGA 23 880 899 GTGACCATGACCCTGCCCTC 229 882 901 CGGTGACCATGACCCTGCCC 230 884 903 GTCGGTGACCATGACCCTGC 231 886 905 AAGTCGGTGACCATGACCCT 232 888 907 CGAAGTCGGTGACCATGACC 24 890 909 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 233 898 917 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 25 923 942 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 234 933 952 TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG 235 960 979 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 236 963 982 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 237 967 986 CCTGCCAGGTGGGTGCCATG 26 970 989 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 238 972 991 CCACCCCTGCCAGGTGGGTG 27 975 994 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 239 977 996 GCTGACCACCCCTGCCAGGT 240 985 1004 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 241 989 1008 GGCATCCCGGCCGCTGACCA 242 992 1011 GCCGGCATCCCGGCCGCTGA 243 997 1016 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 244 998 1017 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 245 999 1018 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 246 1000 1019 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 247 1001 1020 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 248 1002 1021 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 249 1003 1022 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 28 1004 1023 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 447 1004 1023 ACCCTTGGTCACGCCGGCAT 250 1005 1024 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 251 1006 1025 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 252 1007 1026 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 253 1008 1027 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 254 1009 1028 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 255 1010 1029 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 256 1015 1034 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 257 1036 1055 CAGTTGAGCACGCGCAGGCT 258 1038 1057 GGCAGTTGAGCACGCGCAGG 29 1040 1059 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 259 1042 1061 CCTTGGCAGTTGAGCACGCG 30 1045 1064 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 260 1047 1066 CCTTCCCTTGGCAGTTGAGC 261 1051 1070 GTGCCCTTCCCTTGGCAGTT 262 1053 1072 CCGTGCCCTTCCCTTGGCAG 263 1064 1083 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 264 1076 1095 CAGGCCTATGAGGGTGCCGC 31 1077 1096 CCAGGCCTATGAGGGTGCCG 126689.doc -65- 200838551
458 1079 1092 GCCTATGAGGGTGC 459 1084 1097 TCCAGGCCTATGAG 265 1088 1107 CCGAATAAACTCCAGGCCTA 266 1096 1115 TGGCTTTTCCGAATAAACTC 32 1098 1117 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 267 1100 1119 CAGCTGGCTTTTCCGAATAA 268 1102 1121 ACCAGCTGGCTTTTCCGAAT 269 1104 1123 GGACCAGCTGGCTTTTCCGA 270 1108 1127 GGCTGGACCAGCTGGCTTTT 271 1119 1138 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 272 1132 1151 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 273 1154 1173 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 274 1200 1219 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 33 1210 1229 GTGACCAGCACGACCCCAGC 275 1212 1231 CGGTGACCAGCACGACCCCA 276 1214 1233 AGCGGTGACCAGCACGACCC 277 1216 1235 GCAGCGGTGACCAGCACGAC 278 1218 1237 CGGCAGCGGTGACCAGCACG 279 1219 1238 CCGGCAGCGGTGACCAGCAC 280 1222 1241 TTGCCGGCAGCGGTGACCAG 281 1224 1243 AGTTGCCGGCAGCGGTGACC 282 1226 1245 GAAGTTGCCGGCAGCGGTGA 283 1228 1247 CGGAAGTTGCCGGCAGCGGT 284 1230 1249 CCCGGAAGTTGCCGGCAGCG 285 1232 1251 GTCCCGGAAGTTGCCGGCAG 286 1273 1292 ATGACCTCGGGAGCTGAGGC 287 1283 1302 CCCAACTGTGATGACCTCGG 288 1295 1314 GGCATTGGTGGCCCCAACTG 149 1297 1316 TGGGCATTGGTGGCCCCAAC 289 1305 1324 GCTGGTCTTGGGCATTGGTG 290 1318 1337 CCCAGGGTCACCGGCTGGTC 291 1320 1339 TCCCCAGGGTCACCGGCTGG 292 1322 1341 AGTCCCCAGGGTCACCGGCT 293 1324 1343 AAAGTCCCCAGGGTCACCGG 34 1326 1345 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 294 1328 1347 CCCCAAAGTCCCCAGGGTCA 128 1330 1349 GTCCCCAAAGTCCCCAGGGT 295 1333 1352 TTGGTCCCCAAAGTCCCCAG 35 1335 1354 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 296 1337 1356 AAAGTTGGTCCCCAAAGTCC 36 1340 1359 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 297 1342 1361 CGGCCAAAGTTGGTCCCCAA 298 1344 1363 AGCGGCCAAAGTTGGTCCCC 299 1346 1365 ACAGCGGCCAAAGTTGGTCC 300 1348 1367 ACACAGCGGCCAAAGTTGGT 301 1350 1369 CCACACAGCGGCCAAAGTTG 37 1352 1371 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 302 1354 1373 AGGTCCACACAGCGGCCAAA 303 1356 1375 AGAGGTCCACACAGCGGCCA 304 1358 1377 AAAGAGGTCCACACAGCGGC 126689.doc -66- 200838551
38 1361 1380 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 305 1380 1399 CAATGATGTCCTCCCCTGGG 306 1387 1406 GAGGCACCAATGATGTCCTC 39 1389 1408 TGGAGGCACCAATGATGTCC 307 1391 1410 GCTGGAGGCACCAATGArGT 308 1393 1412 TCGCTGGAGGCACCAATGAT 309 1395 1414 AGTCGCTGGAGGCACCAATG 310 1397 1416 GCAGTCGCTGGAGGCACCAA 40 1400 1419 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 311 1402 1421 GTGCTGCAGTCGCTGGAGGC 312 1404 1423 AGGTGCTGCAGTCGCTGGAG 313 1406 1425 GCAGGTGCTGCAGTCGCTGG 314 1407 1426 AGCAGGTGCTGCAGTCGCTG 315 1409 1428 AAAGCAGGTGCTGCAGTCGC 41 1411 1430 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 316 1413 1432 ACACAAAGCAGGTGCTGCAG 317 1415 1434 TGACACAAAGCAGGTGCTGC 318 1425 1444 TCCCACTCTGTGACACAAAG 101 1465 1484 ATGGCTGCAATGCCAGCCAC 319 1467 1486 TCATGGCTGCAATGCCAGCC 42 1470 1489 GCATCATGGCTGCAATGCCA 320 1472 1491 CAGCATCATGGCTGCAATGC 321 1474 1493 GACAGCATCATGGCTGCAAT 322 1476 1495 CAGACAGCATCATGGCTGCA 43 1478 1497 GGCAGACAGCATCATGGCTG 323 1480 1499 TCGGCAGACAGCATCATGGC 324 1482 1501 GCTCGGCAGACAGCATCATG 325 1484 1503 CGGCTCGGCAGACAGCATCA 326 1486 1505 TCCGGCTCGGCAGACAGCAT 327 1500 1519 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 328 1513 1532 CTCTGCCTCAACTCGGCCAG 329 1515 1534 GTCTCTGCCTCAACTCGGCC 330 1517 1536 CAGTCTCTGCCTCAACTCGG 331 1519 1538 ATCAGTCTCTGCCTCAACTC 332 1521 1540 GGATCAGTCTCTGCCTCAAC 333 1523 1542 GTGGATCAGTCTCTGCCTCA 334 1525 1544 AAGTGGATCAGTCTCTGCCT 44 1526 1545 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 335 1528 1547 GAGAAGTGGATCAGTCTCTG 336 1530 1549 CAGAGAAGTGGATCAGTCTC 337 1532 1551 GGCAGAGAAGTGGATCAGTC 45 1534 1553 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 338 1536 1555 CTTTGGCAGAGAAGTGGATC 46 1539 1558 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 339 1541 1560 GACATCTTTGGCAGAGAAGT 340 1543 1562 ATGACATCTTTGGCAGAGAA 47 1545 1564 TGATGACATCTTTGGCAGAG 341 1547 1566 ATTGATGACATCTTTGGCAG 342 1549 1568 TCATTGATGACATCTTTGGC 48 1552 1571 GCCTCATTGATGACATCTTT 126689.doc -67- 200838551
343 1554 1573 AGGCCTCATTGATGACATCT 344 1556 1575 CCAGGCCTCATTGATGACAT 345 1558 1577 AACCAGGCCTCATTGATGAC 346 1560 1579 GGAACCAGGCCTCATTGATG 347 1561 1580 GGGAACCAGGCCTCATTGAT 348 1562 1581 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 349 1563 1582 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 49 1564 1583 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 49 1564 1583 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 350 1565 1584 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 351 1566 1585 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 352 1567 1586 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 353 1568 1587 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 50 1569 1588 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 354 1570 1589 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 355 1571 1590 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 356 1572 1591 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 357 1573 1592 CGCTGGTCCTCAGGGAACCA 87 1576 1595 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 358 1578 1597 GTACCCGCTGGTCCTCAGGG 359 1580 1599 CAGTACCCGCTGGTCCTCAG 51 1583 1602 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 119 1605 1624 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 360 1628 1647 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 52 1640 1659 AAACAGCTGCCAACCTGCCC 361 1642 1661 CAAAACAGCTGCCAACCTGC 53 1645 1664 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 362 1647 1666 TCCTGCAAAACAGCTGCCAA 363 1649 1668 AGTCCTGCAAAACAGCTGCC 364 1660 1679 GCTGACCATACAGTCCTGCA 365 1672 1691 GGCCCCGAGTGTGCTGACCA 54 1675 1694 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 366 1677 1696 GTGTAGGCCCCGAGTGTGCT 367 1679 1698 CCGTGTAGGCCCCGAGTGTG 368 1681 1700 ATCCGTGTAGGCCCCGAGTG 369 1683 1702 CCATCCGTGTAGGCCCCGAG 370 1685 1704 GGCCATCCGTGTAGGCCCCG 371 1687 1706 GTGGCCATCCGTGTAGGCCC 372 1735 1754 CTGGAGCAGCTCAGCAGCTC 460 1735 1748 CAGCTCAGCAGCTC 373 1737 1756 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 55 1740 1759 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 374 1742 1761 GGAGAAACTGGAGCAGCTCA 375 1744 1763 CTGGAGAAACTGGAGCAGCT 56 1746 1765 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 57 1812 1831 CGTTGTGGGCCCGGCAGACC 376 1849 1868 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 377 1850 1869 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 378 1851 1870 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 379 1852 1871 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 126689.doc -68- 200838551
380 1853 1872 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 381 1854 1873 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 382 1855 1874 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 383 1856 1875 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 384 1857 1876 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 58 1858 1877 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 385 1859 1878 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 386 1860 1879 GTAGCAGGCAGCACCTGGCA 387 1905 1924 TGGCCTCAGCTGGTGGAGCT 388 1915 1934 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 389 1916 1935 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 390 1917 1936 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 391 1918 1937 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 392 1919 1938 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 59 1920 1939 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 59 1920 1939 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 393 1921 1940 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 394 1922 1941 GACACGGGTCCCCATGCTGG 395 1923 1942 GGACACGGGTCCCCATGCTG 396 1924 1943 TGGACACGGGTCCCCATGCT 397 1925 1944 GTGGACACGGGTCCCCATGC 398 1926 1945 AGTGGACACGGGTCCCCATG 399 1927 1946 CAGTGGACACGGGTCCCCAr 400 1928 1947 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 401 1929 1948 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 402 1930 1949 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 403 1931 1950 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 404 1932 1951 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 405 1933 1952 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 406 1936 1955 TGTTGGTGGCAGTGGACACG 407 1962 1981 AGCTGCAGCCTGTGAGGACG 408 1990 2009 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 409 2010 2029 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410 2040 2059 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 60 2100 2119 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 411 2101 2120 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 412 2102 2121 GACTTTGCATTCCAGACCTG 413 2103 2122 TGACTTTGCATTCCAGACCT 414 2104 2123 TTGACTTTGCATTCCAGACC 61 2105 2124 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 415 2107 2126 TCCTTGACTTTGCATTCCAG 416 2120 2139 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 417 2150 2169 GCAGGCCACGGTCACCTGCT 418 2187 2206 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 419 2305 2324 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 420 2306 2325 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 421 2307 2326 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 422 2308 2327 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 423 2309 2328 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 62 2310 2329 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 126689.doc -69- 200838551
424 2311 2330 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 425 2312 2331 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 426 2313 2332 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 427 2314 2333 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 428 2315 2334 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 429 2325 2344 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 430 2335 2354 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 154 2410 2429 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 63 2415 2434 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 64 2504 2523 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 65 2509 2528 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 122 2582 2601 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 66 2597 2616 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 67 2606 2625 AATGGTGAAATGCCCCACAG 153 2649 2668 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 68 2750 2769 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 431 2828 2847 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 432 2829 2848 GATGAGGGCCATCAGCACCT 433 2830 2849 AGATGAGGGCCATCAGCACC 434 2831 2850 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 69 2832 2851 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 435 2833 2852 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 436 2834 2853 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 437 2835 2854 GCTGGAGATGAGGGCCATCA 438 2836 2855 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 461 2877 2890 TTAATCAGGGAGCC 70 2900 2919 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 439 2902 2921 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 440 2903 2922 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 441 2904 2923 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 442 2905 2924 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 71 2906 2925 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 443 2907 2926 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 444 2908 2927 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 445 2909 2928 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 446 2910 2929 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 72 2983 3002 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 73 2988 3007 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 135 2994 3013 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 112 3227 3246 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 74 3233 3252 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 75 3437 3456 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 76 3472 3491 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 77 3477 3496 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 78 3543 3562 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 99 3550 3569 ATAAATATCTTCAAGTTACA 126689.doc 70- 200838551 在某些實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向PCSK9核 酸。在某些該等實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向 SEQ ID NO: 1。在某些該等實施例中，表1中所說明之核 苷酸序列具有5-10-5間隙聚合體基元。表2說明具有5-10-5 基元、靶向SEQ ID NO: 1的間隙聚合體反義化合物，其中 間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片段包含含有2T-0-曱氧基乙基糖修飾的核苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯， 且胞核苷（cytidine)為5-甲基胞核苷。 表2 :具有5-10·5基元、靶向SEQ ID NO: 1的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQ ED NO SEQ ED NO: 1 之 5’靶點 SEQ ID NO:l 之 31 巴點 錯配 序列(5’-3’） 395149 5-10-5 4 135 154 0 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 395150 5-10-5 5 242 261 0 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 395151 5-10-5 6 300 319 0 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 395152 5-10-5 7 410 429 0 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 399793 5-10-5 8 417 436 0 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 395153 5-10-5 9 480 499 0 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 395154 5-10-5 10 561 580 0 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 395155 5-10-5 11 600 619 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 399794 5-10-5 12 606 625 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 399795 5-10-5 13 615 634 0 AGACATGCAGGATCTTGGTG 395156 5-10-5 14 620 639 0 ATGGAAGACATGCAGGATCT 395157 5-10-5 15 646 665 0 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 399796 5-10-5 16 651 670 0 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 395158 5-10-5 17 705 724 0 CCTCGATGTAGTCGACATGG 395159 5-10-5 18 785 804 0 GTATTCATCCGCCCGGTACC 395160 5-10-5 19 835 854 0 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 399797 5-10-5 20 840 859 0 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 395161 5-10-5 21 860 879 0 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 399798 5-10-5 22 866 885 0 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 399799 5-10-5 23 880 899 0 GTGACCATGACCCTGCCCTC 395162 5-10-5 24 890 909 0 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 395163 5-10-5 25 923 942 0 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 395164 5-10-5 26 970 989 0 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 399800 5-10-5 27 975 994 0 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 395165 5-10-5 28 1004 1023 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 395166 5-10-5 29 1040 1059 0 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA
-71 - 126689.doc 200838551
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410749 5-10-5 197 628 647 0 AGAAGGCCATGGAAGACATG 410750 5-10-5 198 638 657 0 GAAGCCAGGAAGAAGGCCAT 410751 5-10-5 208 685 704 0 GGCAACTTCAAGGCCAGCTC 410752 5-10-5 209 724 743 0 GCAAAGACAGAGGAGTCCTC 410753 5-10-5 215 821 840 0 ATACACCTCCACCAGGCTGC 410754 5-10-5 233 898 917 0 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 410755 5-10-5 234 933 952 0 TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG 410756 5-10-5 235 960 979 0 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 410757 5-10-5 240 985 1004 0 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 410758 5-10-5 256 1015 1034 0 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 410759 5-10-5 263 1064 1083 0 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 410760 5-10-5 265 1088 1107 0 CCGAATAAACTCCAGGCCTA 410761 5-10-5 271 1119 1138 0 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 410762 5-10-5 272 1132 1151 0 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 410763 5-10-5 273 1154 1173 0 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 410764 5-10-5 274 1200 1219 0 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 410765 5-10-5 286 1273 1292 0 ATGACCTCGGGAGCTGAGGC 410766 5-10-5 287 1283 1302 0 CCCAACTGTGATGACCTCGG 410767 5-10-5 289 1305 1324 0 GCTGGTCTTGGGCATTGGTG 410768 5-10-5 305 1380 1399 0 CAATGATGTCCTCCCCTGGG 410769 5-10-5 318 1425 1444 0 TCCCACTCTGTGACACAAAG 410770 5-10-5 327 1500 1519 0 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 410771 5-10-5 360 1628 1647 0 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 410772 5-10-5 364 1660 1679 0 GCTGACCATACAGTCCTGCA 410773 5-10-5 387 1905 1924 0 TGGCCTCAGCTGGTGGAGCT 410774 5-10-5 406 1936 1955 0 TGTTGGTGGCAGTGGACACG 410775 5-10-5 407 1962 1981 0 AGCTGCAGCCTGTGAGGACG 410776 5-10-5 408 1990 2009 0 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 410777 5-10-5 409 2010 2029 0 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410778 5-10-5 410 2040 2059 0 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 410779 5-10-5 416 2120 2139 0 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 410780 5-10-5 417 2150 2169 0 GCAGGCCACGGTCACCTGCT 410781 5-10-5 418 2187 2206 0 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 410782 5-10-5 429 2325 2344 0 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 410783 5-10-5 430 2335 2354 0 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 1。在某些該等實施例中，表1中所說明之核苷酸序列具有 3-14-3寬間隙基元。表3說明具有3-14-3基元、靶向SEQ ID NO: 1的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核苷 酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷酸。 核苷間鍵結為硫代填酸酯，且胞核苷為5 -甲基胞核苦。 -78- 126689.doc 200838551 表3 :具有3-14-3基元、靶向SEQ ID NO: 1的間隙聚合艎 反義化合物
Isis No 基元 SEQ ID NO SEQ Π) 撒1之 5$巴點 SEQ ED NO: 1 之 3’乾點 錯配 序列(5f-3’） 399871 3-14-3 4 135 154 0 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 399872 3-14-3 5 242 261 0 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 399873 3-14-3 6 300 319 0 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 399874 3-14-3 7 410 429 0 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 399949 3-14-3 8 417 436 0 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 399875 3-14-3 9 480 499 0 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 399876 3-14-3 10 561 580 0 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 399877 3-14-3 11 600 619 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 399950 3-14-3 12 606 625 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 399951 3-14-3 13 615 634 0 AGACATGCAGGATCTTGGTG 399878 3-14-3 14 620 639 0 ATGGAAGACATGCAGGATCT 399879 3-14-3 15 646 665 0 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 399952 3-14-3 16 651 670 0 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 399880 3-14-3 17 705 724 0 CCTCGATGTAGTCGACATGG 399881 3-14-3 18 785 804 0 GTATTCATCCGCCCGGTACC 399882 3-14-3 19 835 854 0 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 399953 3-14-3 20 840 859 0 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 399883 3-14-3 21 860 879 0 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 399954 3-14-3 22 866 885 0 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 399955 3-14-3 23 880 899 0 GTGACCATGACCCTGCCCTC 399884 3-14-3 24 890 909 0 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 399885 3-14-3 25 923 942 0 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 399886 3-14-3 26 970 989 0 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 399956 3-14-3 27 975 994 0 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 399887 3-14-3 28 1004 1023 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 399888 3-14-3 29 1040 1059 0 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 399957 3-14-3 30 1045 1064 0 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 399889 3-14-3 31 1077 1096 0 CCAGGCCTATGAGGGTGCCG 399890 3-14-3 32 1098 1117 0 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 399891 3-14-3 33 1210 1229 0 GTGACCAGCACGACCCCAGC 399892 3-14-3 149 1297 1316 0 TGGGCATTGGTGGCCCCAAC 399893 3-14-3 34 1326 1345 0 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 399894 3-14-3 128 1330 1349 0 GTCCCCAAAGTCCCCAGGGT 399958 3-14-3 35 1335 1354 0 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 399895 3-14-3 36 1340 1359 0 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 399959 3-14-3 37 1352 1371 0 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 399896 3-14-3 38 1361 1380 0 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 399897 3-14-3 39 1389 1408 0 TGGAGGCACCAATGATGTCC 399960 3-14-3 40 1400 1419 0 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 399961 3-14-3 41 1411 1430 0 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 399898 3-14-3 101 1465 1484 0 ATGGCTGCAATGCCAGCCAC 399962 3-14-3 42 1470 1489 0 GCATCATGGCTGCAATGCCA 399963 3-14-3 43 1478 1497 0 GGCAGACAGCATCATGGCTG 399964 3-14-3 44 1526 1545 0 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 399899 3-14-3 45 1534 1553 0 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 126689.doc -79- 200838551
399965 3-14-3 46 1539 1558 0 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 399966 3-14-3 47 1545 1564 0 TGATGACATCTTTGGCAGAG 399967 3-14-3 48 1552 1571 0 GCCTCATTGATGACATCTTT 399968 3-14-3 49 1564 1583 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 399900 3-14-3 50 1569 1588 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 399901 3-14-3 87 1576 1595 0 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 399969 3-14-3 51 1583 1602 0 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 399902 3-14-3 119 1605 1624 0 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 399903 3-14-3 52 1640 1659 0 AAACAGCTGCCAACCTGCCC 399970 3-14-3 53 1645 1664 0 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 399904 3-14-3 54 1675 1694 0 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 399971 3-14-3 55 1740 1759 0 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 399972 3-14-3 56 1746 1765 0 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 399905 3-14-3 57 1812 1831 0 CGTTGTGGGCCCGGCAGACC 399906 3-14-3 58 1858 1877 0 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 399907 3-14-3 59 1920 1939 0 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 399908 3-14-3 60 2100 2119 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 399973 3-14-3 61 2105 2124 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 399909 3-14-3 62 2310 2329 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 399910 3-14-3 154 2410 2429 0 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 399974 3-14-3 63 2415 2434 0 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 399911 3-14-3 64 2504 2523 0 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 399975 3-14-3 65 2509 2528 0 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 399976 3-14-3 122 2582 2601 0 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 399912 3-14-3 66 2597 2616 0 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 399913 3-14-3 67 2606 2625 0 AATGGTGAAATGCCCCACAG 399914 3-14-3 153 2649 2668 0 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 399915 3-14-3 68 2750 2769 0 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 399916 3-14-3 69 2832 2851 0 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 399917 3-14-3 70 2900 2919 0 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 399977 3-14-3 71 2906 2925 0 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 399918 3-14-3 72 2983 3002 0 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 399978 3-14-3 73 2988 3007 0 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 399979 3-14-3 135 2994 3013 0 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 399919 3-14-3 112 3227 3246 0 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 399980 3-14-3 74 3233 3252 0 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 399920 3-14-3 75 3437 3456 0 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 399921 3-14-3 76 3472 3491 0 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 399981 3-14-3 77 3477 3496 0 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 399922 3-14-3 78 3543 3562 0 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 399982 3-14-3 99 3550 3569 0 ATAAATATCTTCAAGTTACA 410574 3-14-3 184 597 616 0 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 410575 3-14-3 185 598 617 0 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 410576 3-14-3 186 599 618 0 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 410577 3-14-3 187 601 620 0 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 410578 3-14-3 188 602 621 0 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 410579 3-14-3 189 603 622 0 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 410580 3-14-3 190 604 623 0 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 410581 3-14-3 191 605 624 0 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 410582 3-14-3 192 607 626 0 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 405604 3-14-3 236 963 982 0 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 410583 3-14-3 243 997 1016 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410584 3-14-3 244 998 1017 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 410585 3-14-3 245 999 1018 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 126689.doc -80- 200838551
410586 3-14-3 246 1000 1019 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410587 3-14-3 247 1001 1020 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410588 3-14-3 248 1002 1021 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410589 3-14-3 249 1003 1022 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 410590 3-14-3 250 1005 1024 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410591 3-14-3 251 1006 1025 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410592 3-14-3 252 1007 1026 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410593 3-14-3 253 1008 1027 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410594 3-14-3 254 1009 1028 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 410595 3-14-3 255 1010 1029 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410596 3-14-3 348 1562 1581 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410597 3-14-3 349 1563 1582 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410598 3-14-3 350 1565 1584 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 410599 3-14-3 351 1566 1585 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410600 3-14-3 352 1567 1586 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410601 3-14-3 353 1568 1587 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410602 3-14-3 354 1570 1589 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410603 3-14-3 355 1571 1590 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410604 3-14-3 356 1572 1591 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 405641 3-14-3 373 1737 1756 0 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 410605 3-14-3 376 1849 1868 0 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 410606 3-14-3 377 1850 1869 0 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 410607 3-14-3 378 1851 1870 0 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 410608 3-14-3 379 1852 1871 0 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 410609 3-14-3 380 1853 1872 0 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 410610 3-14-3 381 1854 1873 0 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 410611 3-14-3 382 1855 1874 0 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 410612 3-14-3 383 1856 1875 0 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 410613 3-14-3 384 1857 1876 0 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 410614 3-14-3 385 1859 1878 0 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 410615 3-14-3 388 1915 1934 0 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 410616 3-14-3 389 1916 1935 0 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 410617 3-14-3 390 1917 1936 0 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 410618 3-14-3 391 1918 1937 0 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 410619 3-14-3 392 1919 1938 0 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 410620 3-14-3 393 1921 1940 0 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 410621 3-14-3 394 1922 1941 0 GACACGGGTCCCCATGCTGG 410622 3-14-3 395 1923 1942 0 GGACACGGGTCCCCATGCTG 410623 3-14-3 396 1924 1943 0 TGGACACGGGTCCCCATGCT 410624 3-14-3 397 1925 1944 0 GTGGACACGGGTCCCCATGC 410625 3-14-3 398 1926 1945 0 AGTGGACACGGGTCCCCATG 410626 3-14-3 399 1927 1946 0 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 410627 3-14-3 400 1928 1947 0 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 410628 3-14-3 401 1929 1948 0 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 410629 3-14-3 402 1930 1949 0 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 410630 3-14-3 403 1931 1950 0 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 410631 3-14-3 404 1932 1951 0 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 410632 3-14-3 405 1933 1952 0 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 410633 3-14-3 411 2101 2120 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410634 3-14-3 412 2102 2121 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410635 3-14-3 413 2103 2122 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410636 3-14-3 414 2104 2123 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410637 3-14-3 419 2305 2324 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410638 3-14-3 420 2306 2325 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 126689.doc -81 - 200838551
410639 3-14-3 421 2307 2326 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410640 3-14-3 422 2308 2327 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410641 3-14-3 423 2309 2328 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410642 3-14-3 424 2311 2330 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410643 3-14-3 425 2312 2331 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410644 3-14-3 426 2313 2332 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410645 3-14-3 427 2314 2333 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410646 3-14-3 428 2315 2334 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 1。 在某些該等實施例中，表1中所說明之核苷酸序列具有2-13-5寬間隙基元。表4說明具有2-13-5基元、靶向SEQ ID NO: 1的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核 苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷 酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-甲基胞核 苷。 表4 :具有2-13-5基元、靶向SEQ ID NO: 1的間隙聚合體 反義化合物
Isis 編號 基元 SEQ IDNO SEQID NO: 1 之 5* 起始位點 SEQID NO: 1 之3’ 起始位點 錯配 序列(5’至;T) 410647 2-13-5 184 597 616 0 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 410648 2-13-5 185 598 617 0 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 410649 2-13-5 186 599 618 0 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 410650 2-13-5 11 600 619 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 410651 2-13-5 187 601 620 0 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 410652 2-13-5 188 602 621 0 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 410653 2-13-5 189 603 622 0 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 410654 2-13-5 190 604 623 0 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 410655 2-13-5 191 605 624 0 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 410656 2-13-5 12 606 625 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 410657 2-13-5 192 607 626 0 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 410658 2-13-5 243 997 1016 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410659 2-13-5 244 998 1017 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 410660 2-13-5 245 999 1018 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 410661 2-13-5 246 1000 1019 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410662 2-13-5 247 1001 1020 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410663 2-13-5 248 1002 1021 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410664 2-13-5 249 1003 1022 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 126689.doc -82- 200838551
410665 2-13-5 28 1004 1023 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 410666 2-13-5 250 1005 1024 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410667 2-13-5 251 1006 1025 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410668 2-13-5 252 1007 1026 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410669 2-13-5 253 1008 1027 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410670 2-13-5 254 1009 1028 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 410671 2-13-5 255 1010 1029 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410672 2-13-5 348 1562 1581 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410673 2-13-5 349 1563 1582 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410674 2-13-5 49 1564 1583 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 410675 2-13-5 350 1565 1584 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 410676 2-13-5 351 1566 1585 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410677 2-13-5 352 1567 1586 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410678 2-13-5 353 1568 1587 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410679 2-13-5 50 1569 1588 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 410680 2-13-5 354 1570 1589 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410681 2-13-5 355 1571 1590 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410682 2-13-5 356 1572 1591 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 410683 2-13-5 376 1849 1868 0 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 410684 2-13-5 377 1850 1869 0 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 410685 2-13-5 378 1851 1870 0 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 410686 2-13-5 379 1852 1871 0 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 410687 2-13-5 380 1853 1872 0 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 410688 2-13-5 381 1854 1873 0 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 410689 2-13-5 382 1855 1874 0 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 410690 2-13-5 383 1856 1875 0 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 410691 2-13-5 384 1857 1876 0 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 410692 2-13-5 58 1858 1877 0 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 410693 2-13-5 385 1859 1878 0 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 410694 2-13-5 388 1915 1934 0 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 410695 2-13-5 389 1916 1935 0 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 410696 2-13-5 390 1917 1936 0 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 410697 2-13-5 391 1918 1937 0 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 410698 2-13-5 392 1919 1938 0 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 410699 2-13-5 59 1920 1939 0 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 410700 2-13-5 393 192 ϊ 1940 0 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 410701 2-13-5 394 1922 1941 0 GACACGGGTCCCCATGCTGG 410702 2-13-5 395 1923 1942 0 GGACACGGGTCCCCATGCTG 410703 2-13-5 396 1924 1943 0 TGGACACGGGTCCCCATGCT 410704 2-13-5 397 1925 1944 0 GTGGACACGGGTCCCCATGC 410705 2-13-5 398 1926 1945 0 AGTGGACACGGGTCCCCATG 410706 2-13-5 399 1927 1946 0 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 410707 2-13-5 400 1928 1947 0 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 410708 2-13-5 401 1929 1948 0 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 410709 2-13-5 402 1930 1949 0 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 410710 2-13-5 403 1931 1950 0 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 410711 2-13-5 404 1932 1951 0 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 410712 2-13-5 405 1933 1952 0 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 410713 2-13-5 60 2100 2119 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 410714 2-13-5 411 2101 2120 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410715 2-13-5 412 2102 2121 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410716 2-13-5 413 2103 2122 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410717 2-13-5 414 2104 2123 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410718 2-13-5 61 2105 2124 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC I26689.doc -83- 200838551
410719 2-13-5 419 2305 2324 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410720 2-13-5 420 2306 2325 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410721 2-13-5 421 2307 2326 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410722 2-13-5 422 2308 2327 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410723 2-13-5 423 2309 2328 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410724 2-13-5 62 2310 2329 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 410725 2-13-5 424 2311 2330 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410726 2-13-5 425 2312 2331 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410727 2-13-5 426 2313 2332 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410728 2-13-5 427 2314 2333 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410729 2-13-5 428 2315 2334 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 1。 在某些該等實施例中，表1中所說明之核苷酸序列具有3-13-4寬間隙基元。表5說明具有3_ 13-4基元、靶向SEQ ID NO: 1的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核 苷酸且各侧翼片段包含含有2’-0_甲氧基乙基糖修飾的核苷 酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-曱基胞核 苷。 表5 ··具有3-13-4基元、靶向SEQ ID NO: 1的間隙聚合體 反義化合物
寡核 皆酸 基元 SEQ ID NO: ;5!起始 位點 3’起始 位點 錯 酉己 寡核苷酸序列 405526 3-13-4 236 963 982 0 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 405557 3-13-4 50 1569 1588 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 405564 3-13-4 373 1737 1756 0 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 以下實施例闡述PCSK9核酸之靶區域。亦說明靶向靶區 域之反義化合物之實例。應瞭解各SEQ ID NO中所示之序 列獨立於對糖部分、核苷間鍵結或核鹼基之任何修飾。因 此，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含對糖部 分、核苷間鍵結或核鹼基之一或多個修飾。由Isis編號 -84- 126689.doc 200838551 (Isis No)描述之反義化合物指示核鹼基序列與基元之組 合0
在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列之化合物靶向SEQ ID NO: 1中之以下核苷酸 區域：294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、 446-526、545-581、591-619、591-704、591-743、595-622 、 600-626 ^ 600-639 、 600-670 、 601-628 、 602-628 、 603-630、611-636 > 620-647、638-665 、648-674、657- 684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942、860-887、860-899、860-909、860-917、869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952 、 960-1034 、 960-1173 、 960-986 、 967-991 、970-1023 、970-1064 、970-1117、970-996、977-1004、985-1011 、989-1016、992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005-1029 、 1006-1029 、 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072、1076-1096、1088-1 1 15、1098-1123、1200-1251、 1210-1237 、 1219-1245 、 1228-1251 、 1273-1444 、 1295-1316 、 1318-1345 、 1328-1354 、 1337-1361 、 1344-1371 、 1354-1377、1380-1406、1389-1416、1400-1426、1409-1434 、 1465-1491 、 1465-1602 、 1474-1499 、 1482-1519 、 1513-1540、 1523-1549、1526-1602、1526-1624、1532- 126689.doc -85- 200838551 1558 、 1541-1568 、 1552-1579 、 1560-1587 、 1561-1589 、 1 564-1591 ^ 1565-1592 > 1566-1592 > 1567-1592 > 1570-1597 、 1571-1599 、 1605-1706 、 1628-1706 、 1640-1666 、 1672-1698 > 1681-1706 ^ 1735-1761 ^ 1735-1765 > 1740-1765 、 1849-1876 、 1849-1879 、 1850-1877 、 1851-1877 、
1 852-1878 > 1852-1879 ' 1853-1879 - 1854-1879 ^ 1905-1955 、 1915-1942 、 1916-1943 、 1917-1944 、 1918-1945 、 1919-1946 > 1920-1939 ^ 1920-1947 - 1921-1948 > 1922-1949 、 1923_1950 、 1924-1951 、 1925-1952 、 1926-1952 、 1927-1952 > 1928^1955 ^ 1962-2059 ^ 2040-2126 > 2100-2126 、 2100-2139 、 2100-2206 、 2101-2126 、 2305-2332 、 2305-2354 - 2306-2333 > 2307-2334 - 2308-2334 - 2309-2334 、 2310-2334 、 2410-2434 、 2504-2528 、 2509-2528 、 2582-2625 ^ 2606-2668 - 2828-2855 - 2832-2851 > 2900-2927 、 2900-2929 、 2902-2927 、 2983-3007 、 2983-3013 、 3227-3252 、 3227-3456 、 3472-3496或3543-3569 。 在某些實施例中，靶區域為SEq ID NO: 1之核苷酸294-3 17 °在某些實施例中，反義化合物靶向SEq id NO: 1之 核苦酸294-3 17。在某些實施例中，靶向pcsK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 159或160之核苷酸序列。 在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸294-3 17的反義化合物係選自ISIS第41〇742號或第405999號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸406- 440。在草此每丄 2 /、二A知例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 126689.doc -86 - 200838551 核苷酸406-440。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 / 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 7、8、162、163、164、 165、166、167、168、169或170之核苷酸序歹U。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸406-440之反義 化合物係選自ISIS第405861號、第405862號、第405863 號、第 405864號、第 395 152 號、第 399874號、第 405865 號、第 405866號、第 405867號、第 405868 號、第 399793 號、第399949號或第410743號。 • 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸406-526。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸406-526。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 7、8、9、162、163、 164 、 165 、 166 、 167 、 168 、 169 、 170 、 171 、 172 、 173 、 174、175或176的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸406-526的反義化合物係選自ISIS 第 405861號、第 405862號、第 405863號、第 405864號、第 • 395152號、第 399874號、第 405865 號、第 405866號、第 405867號、第 405868 號、第 399793 號、第 399950 號、第 410743 號、第 410744號、第 410745 號、第 395153 號、第 399875號、第406000號、第406001號、第406002號或第 410746號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸410-436。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸410-436。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 126689.doc 87 200838551 義化合物包含選自SEQ ID NO: 7、8、166、167、168、 169或169之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸410-436的反義化合物係選自ISIS第 395152號、第 399874號、第 405865 號、第 405866號、第 405867號、第 405868號或第 399793號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸410-499。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸41 0-499。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 7、8、9、166、167、 169、170、171或172的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸410-499的反義化合物係 選自ISIS第3 95152號、第399874號、第405865號、第 405866號、第 405867號、第 405868號、第 399793號、第 399949號、第 410743 號、第 410744號、第 410745 號、第 395153號或第 399875號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸446-5 26。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸446-526。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 9、171、172、173、174、 175或176之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸446-526的反義化合物係選自ISIS第 410744號、第 410745 號、第 395153 號、第 399875 號、第 406000號、第 406001號、第 406002號或第 410746號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸545- 126689.doc -88- 200838551 581。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸545-581。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 10、177、178、179、180 或1 8 1之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸545-581的反義化合物係選自ISIS第410747 號、第 406003 號、第 406004號、第 406005 號、第 395154 號、第399876號或第406006號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核普酸591 -619。在某些實施例中，反義化合物乾向处卩10^0:1之 核苷酸591-619。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: Π、182、183、184、185 或1 86的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸591-619的反義化合物係選自ISIS第410748 號、第 406007號、第 410529號、第 410574號、第 410647 號、第 410530 號、第 410575 號、第 410648 號、第 410531 號、第 410576號、第 410649號、第 395155號、第 399877號 或第410650號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸591-7〇4。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸591-704。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、13、14、15、 16 、 182 、 183 、 184 、 185 、 186 、 187 、 188 、 189 、 190 、 191 、 192 、 193 、 194 、 195 、 196 、 197 、 198 、 199 、 200 、 201、202、203、204、205、206、207 或 208 的核苷酸序 126689.doc -89- 200838551 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 591-7〇4的反義化合物係選自ISIS第410748號、第406007 號、第 410529號、第 410574號、第 410647號、第 410530 號、第 410575 號、第 410648號、第 410531 號、第 410576 號、第 410649 號、第 395 155 號、第 399877 號、第 410650 號、第 410532 號、第 410577 號、第 410651 號、第 406008 號、第 410578 號、第 410652 號、第 410533 號、第 410579 號、第 410653 號、第 406009號、第 410580 號、第 410654 號、第 410534 號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794 號、第399950號、第410656號或第410751號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸591-743。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸591-743。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、13、14、15、 16、17、182、183、184、185、186、187、188、189、 190 、 191 、 192 、 193 、 194 、 195 、 196 、 197 、 198 、 199 、 200 、 201 、 202 、 203 、 204 、 205 、 206 、 207 、 208或209的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸591-743的反義化合物係選自ISIS第410748號、第 406007號、第 410529號、第 410574號、第 410647號、第 410530號、第 410575 號、第 410648號、第 410531號、第 410576號、第 410649號、第 395 155 號、第 399877號、第 410650號、第 410532號、第 410577號、第 410651 號、第 406008 號、第 410578號、第 410652號、第 410533 號、第 126689.doc 90- 200838551 410579號、第 410653 號、第 406009號、第 410580號、第 410654號、第 410534號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號或第 410752號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸595-622。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸595-622。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、183、184、185、 186、187、188或189的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸595-622的反義化合物係 選自ISIS第406007號、第4105 29號、第4105 74號、第 410647號、第 410530號、第 410575 號、第 410648號、第 410531 號、第 410576號、第 410649號、第 395155 號、第 399877號、第 410650號、第 410532號、第 410577號、第 410651 號、第 406008 號、第 410578 號、第 410652號、第 410533號、第 410579 號或第 410653號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸600-626。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸600-626。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 11、12、87、188、189、 190、191或1 92的核苷酸序歹》j。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸600-626的反義化合物係選自ISIS 第 3951 55號、第 399877號、第 410650號、第 410532號、第 410577號、第 410651 號、第 406008號、第 410578 號、第 410652號、第 410533 號、第 410579號、第 410653 號、第 126689.doc -91 - 200838551 406009號、第 410580號、第 410654號、第 410534號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號、第 410535號、第 410582號或第 410657 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸600-639。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸600-639。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、13、14、187、 188、189、190、191、192、193、194、195 或 196 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸600-639的反義化合物係選自ISIS第395 155號、第399877 號、第 410650 號、第 410532 號、第 410577 號、第 410651 號、第 406008 號、第 410578 號、第 410652 號、第 410533 號、第 410579 號、第 410653 號、第 406009 號、第 410580 號、第 410654 號、第 410534 號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號、第 410535 號、第 410582號、第 410657號、第 406010號、第 406011 號、第 406012號、第 399795 號、第 399951 號、第 406013 號、第395 1 56號或第399878號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸600-670。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸600-670。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO : 11、12、13、14、15、 16 、 187 、 188 、 189 、 190 、 191 、 192 、 193 、 194 、 195 、 196、197、198或199的核苷酸序列。在某些該等實施例 126689.doc -92- 200838551 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸600-670的反義化合物係 選自ISIS第395155號、第399877號、第410650號、第 410532 號、第 410577號、第 410651 號、第 406008號、第 410578 號、第 410652號、第 410533 號、第 410579號、第 410653 號、第 406009號、第 410580號、第 410654號、第 410534號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950 號、第 410656號、第 410535 號、第 410582號、第 410657 號、第 406010號、第 40601 1 號、第 406012號、第 _ 399795 號、第 399951 號、第 406013 號、第 395156 號、第 399878號或第 399952號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸60卜 628。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID N〇: 1之 核苷酸60 1-628。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、187、188、I89、 190、191、192或193的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸601-628的反義化合物係 ® 選自ISIS第4105 32號、第4105 77號、第410651號、第 406008號、第 410578 號、第 410652號、第 410533 號、第 410579號、第 410653 號、第 406009號、第 410580 號、第 410654號、第 410534 號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號、第 410535 號、第 410582號、第 410657 號或第 406010號。 在某些實施例中，靶區域為.SEQ ID NO: 1之核苷酸602-628。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: it 126689.doc -93- 200838551 核苷酸602-628。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、188、189、190、 191、 192或193的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸602-628的反義化合物係選自ISIS 第 406008號、第 410578號、第 410652號、第 410533號、第 410579號、第 410653 號、第 406009號、第 410580號、第 410654號、第 410534號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號、第 410535 號、第 φ 410582號、第 410657號或第 406010號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸603-630。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸603-630。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO? 12、189、190、191、 192、 1 93或1 94的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸603-630的反義化合物係選自ISIS 第 410533號、第 410579號、第 410653號、第 406009號、第 ® 410580號、第 410654號、第 410534號、第 410581 號、第 410655 號、第 399794號、第 399950號、第 410656號、第 410535號、第410582號、第410657號、第406010號或第 406011號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸611-636。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸611-636。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反義 化合物包含選自SEQ ID NO: 13、194、195或196之核苷酸 126689.doc -94- 200838551 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 611-636的反義化合物係選自ISIS第406011號、第406012 號、第399795號、第399951號或第406013號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸620-647。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸620-647。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO) 14或197之核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸620-647 的反義化合物係選自ISIS第395 1 56號、第399878號或第 410749號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸638-665。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸63 8-665。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 15或198之核苷酸序列。在 // 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸638-665 的反義化合物係選自ISIS第41 0750號、第395 157號或第 399879號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸648-674。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸648-674。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 16、199、200或201的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸648-674的反義化合物係選自ISIS第406014號、第399796 號、第399952號、第406015號或第406016號。 126689.doc -95- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸657-684。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸657-684。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 202、203、204、205或206 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1 之核苷酸657-684的反義化合物係選自ISIS第410730號、第 406017號、第 406018號、第 406019號或第 406020號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸705-# 743。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 1 核苷酸705-743。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 丨 義化合物包含選自SEQ ID NO: 17或209之核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸705-743 的反義化合物係選自ISIS第395 158號、第399880號或第 410752號。 在某些實施例中，革巴區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸782-8 1 0。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 1之 ® 核苷酸782-810。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 18、210、211、212、213 、 ' 或214的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸782-8 10的反義化合物係選自ISIS第406021 號、第 406022號、第 395159 號、第 399881 號、第 406023 號、第406024號或第410732號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸82卜 859。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID NO: 1之 126689.doc -96- 200838551 核苷酸821-859。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、215、216或217的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸821-859的反義化合物係選自ISIS第41 0753號、第 406025 號、第 395160 號、第 399882號、第 406026號、第 399797號或第 399953號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸835-859。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 1之 核苷酸835-859。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20或217的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 835-859的反義化合物係選自ISIS第395 160號、第399882 號、第406026號、第399797號或第399953號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸835-917。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸835-917。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、21、22、23、 24、217、218、219、220 ' 221、222、223、224、225、 226、227、228、229、23 0、231、232 或 233 的核苷酸序 歹》J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 835-917的反義化合物係選自ISIS第395 160號、第399882 號、第 406026號、第 399797號、第 399953 號、第 395161 號、第 399883 號、第 405869 號、第 405870 號、第 405871 號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873 126689.doc -97- 200838551 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027 號、第 406028號、第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733 號、第 406032 號、第395162號、第399884號或第410754號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸835-942。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸835-942。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、21、22、23、 24、25、217、218、219、220、221、222、223 ' 224、 225、226、227、228、229、23 0、231、23 2 或 233 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NCh 1之核苷 酸83 5-942的反義化合物係選自ISIS第395 160號、第399882 號、第 406026 號、第 399797 號、第 399953 號、第 395161 號、第 399883 號、第 405869號、第 405870號、第 4〇5871 號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876 號、第 406027 號、第 406028 號、第 406029 號、第 399799 號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733 號、第 406032 號、第 395162號、第 399884號、第 410754號、第 395 163 號 或第399885號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸860-8 87。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 1之 核苷酸860-887。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 21、22、218、219、220、 -98- 126689.doc 200838551 221、222或223的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸860-887的反義化合物係選自ISIS 第 395161號、第 399883號、第 405869號、第 4〇5870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873號或第 405874號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸860-899。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸860-899。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 21、22、23、218、219、 220 ' 221、222、223、224、225、226 ' 227 或 228 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，乾向SEQ ID NO: 1之核苷 酸860-899的反義化合物係選自ISIS第395 161號、第399883 號、第 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872 號、第 399798號、第 399954號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876 號、第 406027 號、第 406028 號、第406029號、第399799號或第399955號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸860-909。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 1之 核苷酸860-909。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 ' 義化合物包含選自 SEQ ID NOi 21、22、23、24、218、 219 、 220 、 221 、 222 ' 223 、 224 、 225 、 226 ' 227 ' 228 〜 229、230、23 1或232的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸860-909的反義化合物係 選自ISIS第395161號、第399883號、第405869號、第 126689.doc -99- 200838551 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798 號、第 399954號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027號、第 406028號、第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733號、第 406032號、第 395162號或第 399884號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸860-917。在某些實施例中，反義化合物輕向SEQ ID NO: 1之 核苷酸860-917。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 φ i 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 21、22、23、24、218、 V * 219 、 220 、 221 、 222 、 223 、 224 、 225 、 226 、 227 、 228 、 229、230、231、232或233的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，革巴向SEQ ID NO: 1之核苷酸860-917的反義化合 物係選自ISIS第3951 61號、第399883號、第405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798 號、第 399954號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027號、第 406028號、第 406029號、第 _ 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733號、第406032號、第395162號、第399884號或第 410754號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸869-895。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸869-895。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 224、225、226或227之核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核 126689.doc -100- 200838551 苷酸869-895的反義化合物係選自ISIS第405875號、.第 405876號、第 406027號或第 406028號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸878-905。在某些實施例中，反義化合物輕向SEQ ID NO: 1之 核苷酸878-905。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 23、228、229、23 0或231 之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1 之核苷酸878-905的反義化合物係選自ISIS第406029號、第 399799號、第399955號、第406030號、第406031號或第 410733 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸888-909。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸888-909。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 /義化合物包含選自SEQ ID NO: 24或23 2之核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸888-909 的反義化合物係選自ISIS第406032號、第3951 62號或第 399884 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NCh 1之核苷酸923-952。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸923-952。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO丨25或234之核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸923-952 的反義化合物係選自ISIS第395163號、第399885號或第 410755號。 126689.doc -101 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸960-1034。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸960-1034。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 26、27、28、23 5、23 6、 237 ' 238 、 239 、 240 、 24卜 242 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248 、 249 、 250 、 251 、 252 、 253 、 254 、 255或256的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸960-1034的反義化合物係選自ISIS第41 0756號、第 405526號、第 405604號、第 406033號、第 395164號、第 399886 號、第 406034號、第 399800號、第 399956號、第 406035 號、第 410757 號、第 406036號、第 406037號、第 410536 號、第 410583 號、第 410658 號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878 號、第 410587 號、第 410662號、第 405879號、第 410588號、第 410663號、第 405880或第 410758號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸960-1173。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸960-1173。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NO: 26、27、28、23 5、236、 237 、 238 、 239 、 240 、 241 、 242 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248 、 249 、 250 、 251 、 252 、 253 、 254 、 255 、 256 、 257 、 258 ' 259 、 260 、 261 、 262 、 263 、 264 、 265 、 266 、 267、268、269、270、271、272或273之核苷酸序歹)卜在 -102- 126689.doc 200838551 某些該等實施’例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸960-11 73 的反義化合物係選自ISIS第41 0756號、第405526號、第 405604號、第 406033 號、第 395164號、第 399886號、第 406034號、第 399800號、第 399956號、第 406035 號、第 410757號、第 406036號、第 406037號、第 410536號、第 410583 號、第 410658號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663號、第 405880 或第 410763 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸960-986。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 1之 核苷酸960-986。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NCh 23 5、236或237的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 960-986的反義化合物係選自ISIS第41 0756號、第405526 號、第405604號或第406033號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸967-991。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸967-991。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 237或238的核苷酸序列。 在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸967-991的反義化合物係選自ISIS第406033號或第4〇6034號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸970- 126689.doc -103- 200838551 1023。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸970-1023。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自 SEQ ID NCX· 26、27、28、23 8、23 9、 240 、 24卜 242 ' 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248或249的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 1之 核苷酸970-1023的反義化合物係選自ISIS第395 164號、第 399886號、第 406034號、第 399800號、第 399956號、第 406035 號、第 410757號、第 406036號、第 406037號、第 410536號、第 410583 號、第 410658 號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878 號、第 410587號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880號、第 410589號、第 410664號、第 395165號、第 399887 或第 410665 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸970-1064。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸970-1064。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 26、27、28、29、30、 238 、 239 、 240 、 241 、 242 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248、149、250、251、252、253、254、’ 255、256、257、 25 8、25 9、260、261、262或263之核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸970-1064的反義 化合物係選自ISIS第395164號、第399886號、第406034 號、第 399800號、第 399956號、第 406035 號、第 410757 126689.doc -104- 200838551 號、第 406036號、第 406037號、第 410536號、第 410583 號、第 410658 號、第 410537 號、第 410584 號、第 410659 號、第 406038 號、第 410585 號、第 410660 號、第 405877 號、第 410586 號、第 410661 號、第 405878 號、第 410587 號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880號、第 410589號、第 410664號、第 395165 號、第399887或第399957號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸970-1117。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸970-1117。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 26、27、28、29、30、 31、32、238、239、240、241、242、243 ' 244、245、 246 、 247 、 248 、 149 、 250 、 251 、 252 、 253 、 254 、 255 、 256 、 257 ' 258 ' 259 、 260 ' 261 、 262 、 263 、 264 、 265或 266之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸970-1117的反義化合物係選自ISIS第395164 號、第 399886號、第 406034號、第 399800號、第 399956 號、第 406035 號、第 410757 號、第 406036 號、第 406037 號、第 410536 號、第 410583 號、第 410658 號、第 410537 號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662號、第 405879 號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589 號、第 410664號、第 395165號、第 399887 或第 399890號。 126689.doc -105- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸970-996。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸970_996。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 26、27或238的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 970-996的反義化合物係選自ISIS第395164號、第399886 號、第406034號、第399800號、第399956號或第406035 號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸977- 1004。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸977-1004。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 239或240之核苷酸序列。 在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸977-1004的反義化合物係選自ISIS第406035號或第41 0757號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸985-1011。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 籲 核苷酸985-101 1。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 夕義化合物包含選自SEQ ID NO! 240、241或242的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 985_1011的反義化合物係選自ISIS第410757號、第406036 號或第406037號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸989-1016。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸989-1016。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 126689.doc -106- 200838551 義化合物包含選自SEQ ID NO: 241、242或243的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 989-1016的反義化合物係選自iSIS第406036號、第406037 號、第410536號、第410583號或第410658號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸992-1019。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸992-1019。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 242、243、244、245或246 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1 之核苷酸992-1019的反義化合物係選自ISIS第406037號、 第 410536號、第 410583號、第 410658號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號或第 410661 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸997-1024。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 1之 核苷酸997-1024。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 243、244、245、246、 247、248、249或250的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸997-1024的反義化合物係 選自ISIS第410536號、第410583號、第410658號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880號、第 126689.doc -107- 200838551 410589號、第 410664號、第 395 165 號、第 399887號、第 409126號、第410665號、第405881號、第410590號或第 410666 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸997-1024。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸997-1024。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 243、244、245、246、 247、248、249或250的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸997-1024的反義化合物係 選自ISIS第410536號、第410583號、第410658號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878 號、第 410587 號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589號、第 410664號、第 395165 號、第 399887 號、第 409126號、第410665號、第405881號、第410590號或第 41 0 6 6 6 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO、· 1之核苷酸998-1025。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸998-1025。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、244、245、246、 247、248、249、250或251的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸998-1025的反義化合 物係選自ISIS第410537號、第410584號、第410659號、第 126689.doc -108- 200838551 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662號、第 405879號、第 410588號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589號、第 410664號、第 395165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590號、第 410666號、第 405882號、第 410591號或第 410667號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸999-1 026。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 1之 核苷酸999-1026。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、245、246、247、 248、249、250、251或252的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸999-1026的反義化合 物係選自ISIS第406038號、第410585號、第410660號、第 405877號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587 號、第 410662號、第 405879號、第 410588號、第 410663 號、第 405880號、第 410589號、第 410664號、第 395 165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590號、第 410666號、第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405833號、第 410592 號或第 410668 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1000-1027。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1000-1027。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、246、247、 248、249、25 0、251、252或253的核苷酸序列。在某些該 126689.doc -109- 200838551 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1000-1027的反 義化合物係選自ISIS第405877號、第410586號、第410661 號、第 405878 號、第 410587 號、第 410662號、第 405879 號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589 號、第 410664號、第 395165 號、第 399887號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590號、第 410666號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405833 號、第 410592 號、第410668號、第405884號、第410593號或第410669 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1001-1028。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1001-1028。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、247、248、 249、25 0、251、252、25 3或254的核苷酸序歹》J。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1001-1028的反 義化合物係選自ISIS第405878號、第410587號、第410662 號、第 405879 號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589號、第 410664號、第 395.165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666 號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405833 號、第 410592號、第 410668號、第 405884號、第 410593 號、第410669號、第410538號、第410594號或第410670 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 126689.doc -110- 200838551 1 002-1029。在某些實施例中，反義化合物靶向^()10 NO: 1之核苷酸1002-1029。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、248、249、 250、 251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1002-1029的反 義化合物係選自ISIS第405879號、第410588號、第410663 號、第 405880 號、第 410589 號、第 410664號、第 395165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666 號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405833 號、第 410592 號、第 410668 號、第 405884 號、第 410593 號、第 410669 號、第 410538 號、第 410594 號、第410670號、第410539號、第410595號或第410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1003-1029。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1003-1029。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、249、250、 251、 252、253、254或255的核苷酸序歹ij。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1003-1029的反義化 合物係選自ISIS第405880號、第4105 89號、第410664號、 第 395165號、第 399887號、第 409126號、第 410665號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666號、第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 410592號、第 410668號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 126689.doc -111 - 200838551 410538號、第 410594號、第 410670號、第 410539號、第 410595號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1004- 1029。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1004-1029。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、250、251、 252、 253、254或255的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸1004-1029的反義化合物 係選自ISIS第395 165號、第399887號、第409126號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590號、第 410666號、第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 410592號、第 410668 號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 410538 號、第 410594號、第 410670號、第 410539號、第 410595 號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1005- 1029。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1005-1029。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 250、251、252、 253、 254或255的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸1005-1029的反義化合物係選自 ISIS 第 410665 號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666 號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405883 號、第 410592 號、第 410668 號、第 405884 號、第 410593 號、第 410669 號、第 410538 號、第 410594 號、第 410670 126689.doc -112- 200838551 號、第410539號、第410595號或第410671號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1006- 1029。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1006-1029。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 251、252、253、 254或255的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1006-1029的反義化合物係選自ISIS第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 • 410592號、第 410668 號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 410538 號、第 410594號、第 410670號、第 410539號、第 410595 號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸
1007- 1034。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1007-1034。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 252、25 3、254、 255或256的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ® ID NO: 1之核苷酸1007-1034的反義化合物係選自ISIS第 405883號、第 410592號、第 410668號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 410538 號、第 410594號、第 410670號、第410539號、第410595號、第410671號或第 410758號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1036-1061。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1036-1061。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -113 - 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 29、25 7、25 8或 259的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1036-1061的反義化合物係選自ISIS第 406039號、第406040號、第395166號、第399888號或第 406041 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1045-1072。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1045-1072。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 30、260、261或 262的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1045-1072的反義化合物係選自ISIS第 399801號、第399957號、第406042號、第406043號或第 406044號。 在某些實施例中，革巴區域為SEQ ID NO: 1之核皆酸 1076-1096。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1076-1096。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 31或264的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 1076-1096的反義化合物係選自ISIS第408642號、第395167 號或第399889號。 在某些實施例中，輕區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 108 8-11 15。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 1之核苷酸1088-1115。在某些實施例中，把向PC SK9 核酸之反義化合物包含選自S^Q ID NO: 265或266的核苷 126689.doc -114- 200838551 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸1088-1 115的反義化合物係選自ISIS第41 0760號或第 406045 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1098-1123。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1098-1123。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 32、267、268或 269的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1098-1123的反義化合物係選自ISIS第 395168號、第399890號、第405909號、第405910號或第 405911號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1200-1251。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1200-1251。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、274、275、 276 、 277 、 278 、 279 、 280 、 281 、 282 、 283 、 284或285之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸1200-1251的反義化合物係選自ISIS第41 0764號、第 395169號、第 399891 號、第 405913 號、第 405914號、第 405915 號、第 405916號、第 410734號、第 405917號、第 405918號、第405919號、第405920號、第405921號或第 405922號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1210-1237。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID I26689.doc -115- 200838551 NO: 1之核苷酸1210-1237。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、275、276、 277或278的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1210-1237的反義化合物係選自ISIS第 395169 號、第 399891 號、第 405913 號、第 405914號、第 405915號或第405916號。 丨 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1219-1245。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID # NO: 1之核苷酸1219-1245。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 279、280、281或 282的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1219-1245的反義化合物係選自ISIS第 410734號、第 405917號、第 405918號或第 405919 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 1之核苷酸 1228-1251。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID. NO·. 1之核苷酸1228-1251。在某些實施例中，靶向PCSK9 ^ 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 283、284或285的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸1228-1251的反義化合物係選自ISIS第405920號、第 405921號或第 405922號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1273-1444。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1273-1444。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 34、35、36、 126689.doc -116- 200838551 37 、 38 、 39 、 40 、 41 、 286 、 287 、 288 、 289 、 290 、 291 、 292 、 293 、 294 、 295 、 296 、 297 、 298 、 299 、 300 、 301 、 302 、 303 、 304 、 305 、 306 、 307 、 308 、 309 、 310 、 311 、 3 12、3 13、3 14、3 1 5、3 16、3 1 6 或 3 1 8 之核苷酸序歹° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1273-1444的反義化合物係選自ISIS第410765號、第410766號、 第 405923號、第 395170號、第 399892號、第 410767號、第 405924號、第 410735號、第 405925 號、第 405926號、第 395171 號、第 399893 號、第 405927號、第 395172號、第 399894號、第 405928 號、第 399802號、第 399958 號、第 405929號、第 395173 號、第 399895 號、第 405930號、第 405931 號、第 405932號、第 405933 號、第 405934號、第 399803 號、第 399959號、第 405935 號、第 410736號、第 405936號、第 395174 號或第 410769號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1295-13 16。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 1之核苷酸1295-13 16。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 149或288的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸1295-1316的反義化合物係選自ISIS第405923號、第 395170號或第 399892號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1318-1345。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸13 18-1345。在某些實施例中’輕向PCSK9 -117- 126689.doc 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 34、290、291、 292或293的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸131 8-1345的反義化合物係選自ISIS第 405924號、第 410735 號、第 405925 號、第 405926號、第 395171號或第 399893號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 13 28-1354。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1328-1354。在某些實施例中，靶向PCSK9 φ 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 35、128、294或 295的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1328-1354的反義化合物係選自ISIS第 405927 號、第 395172號、第 399894號、第 405928號、第 399802號或第 399958號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 1之核苷酸 1337-1361。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1337-1361。在某些實施例中，靶向PCSK9 ® 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 36、296或297的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸1337-1 361的反義化合物係選自ISIS第405929號、第 395173號、第 399895 號或第 405930 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1344-1371。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1344-1371。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 37、298、299、 126689.doc -118- 200838551 300或301的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1344-1371的反義化合物係選自ISIS第 405931 號、第 405932號、第 405933號、第 405934號、第 399803號或第 399959號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 13 54-1377。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1354-1377。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 302、3 03或3 04的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸1354-1377的反義化合物係選自ISIS第40593 5號、第 410736號或第 405936號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 13 80-1406。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1380-1406。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 305或306的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸1380-1406的反義化合物係選自ISIS第410768號或第 405937號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1389_1416。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1389-1416。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 39、307、308、 3 09或3 10的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1389-1416的反義化合物係選自ISIS第 126689.doc -119- 200838551 395175 號、第 399897號、第 405938 號、第 405939號、第 405940號或第 405941 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1400-1426。在某些實施例中，反義化合物萆巴向SEQ ID NO: 1之核苷酸1400-1426。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 40、311、312、 3 13或314的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1400-1426的反義化合物係選自ISIS第 參 399804號、第 399960號、第 405942號、第 405943 號、第 410737號或第 405944號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1409-1434。在某些實施例中，反義化合物靶向8丑〇10 NO: 1之核苷酸1409-1434。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 41、315、3 16或 3 1 7之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1409-1434的反義化合物係選自ISIS第 ⑩ 405945號、第399805號、第399961號、第405946號或第 405947號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1465-1491。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1465-1491。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 42、101、319或 320的核苷酸序列。在某些該等實施例，靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸1465-1491的反義化合物係選自ISIS第395176 126689.doc -120- 200838551 號、第 399898號、第 405948號、第 399806號、第 399962號 或第405949號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1465-1602。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1465-1602。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 42、43、44、 45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、 321 、 322 、 323 、 324 、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331 、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 ' 351 、 352、353、354、355、356、357、358 或 359 之核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 1465-1602的反義化合物係選自ISIS第395 176號、第399898 號、第 405948號、第 399806號、第 399962號、第 405949 號、第 405950 號、第 405951 號、第 399807 號、第 399963 號、第405952號、第 410738號、第405953號、第 405954 號、第 410770 號、第 405955 號、第 405956 號、第 405957 號、第405958號、第 405959號、第 405960號、第 405961 號、第 399808 號、第 399964 號、第 405962 號、第 410739 號、第 405963 號、第 395177號、第 399899號、第 405964 號、第399809號、第399965號或第399969號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1474-1499。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1474-1499。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc • 121 - 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、321、322或 323的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸M74-1499的反義化合物係選自ISIS第 405950號、第405951號、第399807號、第399963號或第 405952號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1482_1519。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1482-1519。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 324、325、326或 327的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1482-1519的反義化合物係選自ISIS第 410738號、第 4〇5953號、第 405954 號或第 410770 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 I5 13-1 540。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1513-1540。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 328、329、330、 331或332的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向seq ID NO: 1之核普酸1513-1540的反義化合物係選自ISIS第 405955號、第405956號、第4〇5957號、第4〇5958號或第 405959號。
在某些實施例中’靶區域為SEq m NO: 1之核苷酸 1523-1549。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1523-1549。在某些實施例中，靶向pcSK9 核酸之反義化合物包含選自SEq ID NO: 44、333、334、 126689.doc -122- 200838551 3 3 5或3 3 6的核苷酸序列。在某些該等實施例中，革巴向SEq ID NO: 1之核普酸1523_1549的反義化合物係選自isiS第 405960號、第 405961 號、第 399808號、第 399964號、第 405962號或第 410739號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核：g：酸 1526-1602。在某些實施例中，反義化合物輕向seq id NO: 1之核苷酸1526-1602。在某些實施例中，靶向PcsK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、45、46、 47 、 48 、 49 、 50 、 51 、 87 、 335 ' 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 、 351、352、353、354、355、356、357、358 或 359 之核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸1526-1602的反義化合物係選自ISIS第399808號、第 399964號、第 405962號、第 410739號、第 405963 號、第 395177 號、第 399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號、第 405968號、第 39981 1 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 410596號、第 410672號、第 405888號、第 410597號、第 410673 號、第 399812號、第 399968號、第 410674號或第 399969號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苦酸 1526-1624。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1526-1624。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -123- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、45、46、 47 、 48 、 49 、 50 、 51 、 87 、 119 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 、 351 、 352 、 353 、 354 、 355 、 356 、 357 、 358或359之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸1526-1624的反義化合物係選自ISIS第399808號、第 399964號、第 405962號、第 410739號、第 405963 號、第 395177 號、第 399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號、第 405968號、第 399811 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 410596號、第 410672號、第 405888 號、第 410597號、第 410673 號、第 399812號、第 399968號、第 410674號或第 399902號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1 532-1558。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1532-1558。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 45、46、337或 338之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1532-1558的反義化合物係選自ISIS第 405963 號、第 395177號、第 399899號、第 405964號、第 399809號或第 399965號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1541-1568。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -124- 200838551 NO: 1之核苷酸154卜1568。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 47、340、341或 342的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1541-1568的反義化合物係選自ISIS第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號或第 405968號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1552-1579。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1552-1579。在某些實施例中，革巴向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 48、343、344、 3 45或346的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1552-1579的反義化合物係選自ISIS第 39981 1 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號或第 405885號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 15 60-1587。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷薇1560-15 87。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO : 49、346、347、 348、349、3 50、351、352或353的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1560-15 87的反 義化合物係選自ISIS第405 885號、第405886號、第405887 號、第 410596號、第 410672號、第 405888號、第 410597 號、第 410673 號、第 399812號、第 399968號、第 410674 號、第 405889 號、第 410598 號、第 410675 號、第 405890 126689.doc -125- 200838551 號、第 410599 號、第 410676 號、第 405891 號、第 410600 號、第410677號、第405892號、第410601號或第410678 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1 561-1 589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1561-1589。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、346、 3 47、348、3 49、3 50、351、352、3 53 或 354 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 1561-1 589的反義化合物係選自ISIS第405886號、第405887 號、第 410596 號、第 410672 號、第 405888 號、第 410597 號、第 410673 號、第 399812號、第 399968 號、第 410674 號、第 405889號、第 410598 號、第 410675 號、第 405890 號、第 410599號、第 410676號、第 405891 號、第 410600 號、第410677號、第 405892號、第410601號、第410678 號、第 395178 號、第 399900 號、第 405557 號、第 410679 號、第408653號、第410602號或第410680號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1564-1591。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1564-1591。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、350、 351、352、353、354、3 55或3 56的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1564-1591的反 義化合物係選自ISIS第399812號、第399968號、第410674 126689.doc -126- 200838551 號、第 405889號、第 410598號、第 410675 號、第 405890 號、第 410599號、第 410676號、第 405891 號、第 410600 號、第 410677 號、第 405892 號、第 410601 號、第 410678 號、第 395178 號、第 399900 號、第 405557 號、第 410679 號、第 408653 號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603號、第 410681號、第 410540號、第 410604號 或第410682號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1565- 1592。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1565-1592。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、350、351、 352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1565-1592的反 義化合物係選自ISIS第405889號、第41 0598號、第410675 號、第 405890 號、第 410599 號、第 410676 號、第 405891 號、第 410600號、第 410677 號、第 405892號、第 410601 號、第 410678 號、第 395178 號、第 399900 號、第 405557 號、第 410679 號、第 408653 號、第 410602 號、第 410680 號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540 號、第410604號、第410682號或第405972號。， 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1566- 1592。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1566-1592。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、351、352、 126689.doc -127- 200838551 3 53、3 54、3 55、356或357的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1566-1592的反義化 合物係選自ISIS第405890號、第410599號、第41 0676號、 第 405891號、第 410600號、第 410677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678號、第 395178 號、第 399900號、第 405557號、第 410679號、第 408653號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540號、第 410604號、第 410682號或第 405972號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1567-1592。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1567-1592。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、352、353、 3 54、3 55、356或357的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1567-1592的反義化合物 係選自ISIS第405891號、第410600號、第41 0677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678號、第 395178 號、第 w 399900號、第 405557 號、第 410679號、第 408653 號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681號、第410540號、第410604號、第410682號或第 405972號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1570-1597。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1570-1597。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 354、355、356、 126689.doc -128- 200838551 3 57或358的核苦酸序列。在某些該專實施例中，輕向j§eQ ID NO: 1之核苷酸1570-1597的反義化合物係選自1818第 408653 號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540號、第 41〇6〇4號、第 410682號、第 405972號或第 405973 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ l£) NO: 1之核苷酸 1571-1599。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1571-1599。在某些實施例中，輕向pcSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 87、356、357、 3 58或359的核苷酸序列。在某些該等實施例中，輕向SEq ID NCh 1之核苷酸1571-1599的反義化合物係選自1818第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540號、第 410604號、第 410682號、第 405972號、第 395179 號、第 399901號、第 405973 號或第 405974 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1605-1706。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1605-1706。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、54、 119 、 360 、 361 、 362 、 363 、 364 、 365 、 366 、 367 、 368 、 369、370或371之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸1605-1706的反義化合物係選自 ISIS 第 395180 號、第 399902 號、第 410771 號、第 395181 號、第 399903 號、第 405975 號、第 399814號、第 399970 號、第 405976 號、第 405977號、第 410772號、第 405978 126689.doc -129- 200838551 號、第 395182 號、第 399904 號、第 405979 號、第 405980 號、第405981號、第410741號、第405982號或第405983 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1628-1706。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1628-1706。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、54、 360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、 370或371之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1628-1706的反義化合物係選自ISIS第 410771 號、第 395181 號、第 399903 號、第 405975 號、第 399814號、第 399970號、第 405976號、第 405977號、第 410772號、第 405978 號、第 395 182 號、第 399904號、第 405979號、第 405980號、第 405981 號、第 410741 號、第 405982號或第 405983號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1640-1666。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID NO: 1之核苷酸1640· 1666。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、361或 362之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1640-1666的反義化合物係選自ISIS第 395181 號、第 399903 號、第 405975 號、第 399814號、第 399970號或第 405976號。 在某些實施例中，乾區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 126689.doc •130- 200838551 1672-1698。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1672-1698。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 54、365、366或 3 67的核苷酸序列。在某些該等實施例中’靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1672-1698的反義化合物係選自ISIS第 405978號、第395182號、第399904號、第405979號或第 405980號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苦酸 1681-1706。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID NO: 1之核苷酸1681-1706。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 368、369、370或 371的核苷酸序列。在某些該等實施例中’乾向SEQ ID NO: 1之核苷酸1681-1706的反義化合物係選自KIS第 405981號、第 410741號、第 405982 號或第 405983 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 173 5-1761。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 1之核苷酸1735-1761。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、372、373或 3 74的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1735-1761的反義化合物係選自ISIS第 405984號、第 405564號、第 405641 號、第 405985 號、第 399815號、第 399971 號或第 405986 號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1735-1765。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID 126689.doc -131 - 200838551 NO: 1之核苷酸1735-1765。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、56、372、 3 73、3 74或3 75的核苦酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸1735-1765的反義化合物係選自 ISIS 第 405984號、第 405564 號、第 405641 號、第 405985 號、第 399815 號、第 399971 號、第 405986號、第 405987 號、第399816號或第399972號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1740-1765。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1740-1765。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、56、374或 3 75的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1740-1765的反義化合物係選自ISIS第 399815 號、第 399971 號、第 405986號、第 405987 號、第 399816號或第 399972號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1849-1876。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸1849-1876。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 3 76、3 77、378、 3 79、380、381、382、383或384的核苷酸序歹ij。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1849-1876的反 義化合物係選自ISIS第410541號、第410605號、第410683 號、第 410542號、第 410606號、第 410684號、第 410543 號、第 410607 號、第 410685 號、第 410544 號、第 410608 126689.doc -132- 200838551 號、第 410686號、第 410545 號、第 410609號、第 410687 號、第 405988號、第 410610號、第 410688 號、第 410546 號、第 410611號、第 410689 號、第 405989號、第 410612 號、第410690號、第41 0547號、第410613號或第410691 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1849-1879。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1849-1879。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、376、377、 3 78、379、3 80、381、382、383、384、3 85 或 386 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷 酸1849-1879的反義化合物係選自ISIS第410541號、第 410605 號、第 410683 號、第 410542號、第 410606號、第 410684號、第 410543 號、第 410607號、第 410685 號、第 410544號、第 410608 號、第 410686號、第 410545 號、第 410609號、第 410687號、第 405988號、第 410610號、第 410688 號、第 410546號、第 410611號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690號、第 410547號、第 410613 號、第 395184號、第 410691 號、第 399906號、第 410692號、第 410548號、第 410614 號或第 405990 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1850_1877。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1850-1877。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、377、378、 126689.doc •133- 200838551 3 79、3 80、381、3 82、3 83或384的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1850-1 877的反 義化合物係選自ISIS第410542號、第410606號、第410684 號、第 410543 號、第 410607 號、第 410685 號、第 410544 號、第 410608號、第 410686號、第 410545 號、第 410609 號、第 410687 號、第 405988 號、第 410610 號、第 410688 號、第 410546號、第 410611號、第 410689 號、第 405989 號、第 410612號、第 410690號、第 410547 號、第 410613 號、第395184號、第410691號、第399906號或第410692 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1851-1877。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ NO: 1之核苷酸1851-1877。在某些實施例中’靶向pCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、378、379、 380、381、382、3 83或384的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，乾向SEQ ID NO: 1之核苷酸l851·1 877的反義化 合物係選自ISIS第410543號、第410607號、第410685號、 第 410544號、第 410608號、第 410686號、第 410545號、第 410609號、第 410687號、第 405988號、第 410610號、第 410688號、第 410546號、第 410611號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690號、第 410547號、第 410613號、第395184號、第410691號、第399906號或第 410692號。 在某些實施例中，輕區域為SEQ NO: 1之核替酸 126689.doc -134- 200838551 1 852-1878。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1852-1878。在某些實施例中，乾向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、379、3 80、 3 81、382、383、384或385的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1852-1878的反義化 合物係選自ISIS第410544號、第410608號、第410686號、 第 410545號、第 410609號、第 410687號、第 405988號、第 410610號、第 410688號、第 410546號、第 410611號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690號、第 410547號、第 410613 號、第 395184號、第 410691 號、第 399906號、第410692號、第410548號、第410614號或第 410693號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1 852-1879。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1852-1879。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、379、380、 381、382、3 83、3 84、3 85或3 86的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1852-1879的反 義化合物係選自ISIS第410544號、第410608號、第410686 號、第 410545 號、第 410609號、第 410687號、第 405988 號、第 410610號、第 410688號、第 410546號、第 410611 號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690 號、第 410547 號、第 410613 號、第 395184 號、第 410691 號、第 399906號、第 410692號、第 410548 號、第 410614 -135- 126689.doc 200838551 號、第410693號或第405990號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1 853-1879。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·. 1之核苷酸1853-1879。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、380、381、 3 82、3 83、3 84、3 85或386的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1853-1879的反義化 合物係選自ISIS第410545號、第410609號、第410687號、 Φ 第 405988號、第 410610號、第 410688號、第 410546號、第 410611號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690號、第 410547號、第 410613 號、第 395184號、第 410691 號、第 399906號、第 410692號、第 410548號、第 410614號、第 410693 號或第 405990 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1854-1879。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1854-1879。在某些實施例中，靶向PCSK9 參 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、381、382、 3 83、3 84、3 85或386的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1854-1879的反義化合物 係選自ISIS第405988號、第410610號、第410688號、第 410546號、第 410611號、第 410689號、第 405989號、第 410612號、第 410690號、第 410547號、第 410613 號、第 395184號、第 410691 號、第 399906號、第 410692號、第 410548號、第 410614號、第 410693 號或第 405990號。 126689.doc -136- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 19〇5-1955。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1905-1955。在某些實施例中，乾向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、387、388、 389 、 390 、 391 、 392 、 393 、 394 、 395 、 396 、 397 、 398 、 399、400、401、402、403、404、405 或 406 之核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 1905-1955的反義化合物係選自ISIS第410773號、第410549 號、第 410615 號、第 410694 號、第 410550 號、第 410616 號、第 410695 號、第 410551 號、第 410617 號、第 410696 號、第 410552 號、第 410618 號、第 410697 號、第 410553 號、第 410619 號、第 410698 號、第 3951 85 號、第 399907 號、第 410699號、第 410554號、第 410620號、第 410700 號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622號、第 410702號、第 405992號、第 410623 號、第410703號、第410556號或第410774號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1915-1942。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1915-1942。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、3 88、3 89、 3 90、391、392、393、394或395的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸19 15-1942的反 義化合物係選自ISIS第410549號、第41061 5號、第410694 號、第 410550 號、第 410616號、第 410695 號、第 410551 126689.doc -137- 200838551 號、第 410617 號、第 410696 號、第 410552 號、第 410618 號、第 410697號、第 410553 號、第 410619號、第 410698 號、第 395185 號、第 399907 號、第 410699 號、第 410554 號、第 410620 號、第 410700 號、第 405991 號、第 410621 號、第410701號、第410555號、第41 0622號或第410702 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1916- 1943。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1916-1943。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、389、390、 391、392、393、3 94、395或396的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1916-1943的反 義化合物係選自ISIS第410550號、第410616號、第410695 號、第 41055 1 號、第 410617號、第 410696號、第 410552 號、第 410618號、第 410697號、第 410553 號、第 410619 號、第 410698 號、第 3951 85 號、第 399907 號、第 410699 號、第 410554 號、第 410620 號、第 410700 號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622 號、第410702號、第405992號、第410623號或第410703 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1917- 1944。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1917-1944。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、390、391、 126689.doc -138- 200838551 392、393、394、395、396或397的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1917-1944的反 義化合物係選自ISIS第410551號、第410617號、第410696 號、第 410552號、第 410618號、第 410697號、第 410553 號、第 410619 號、第 410698 號、第 395185 號、第 399907 號、第 410699號、第 410554號、第 410620號、第 410700 號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622號、第 410702號、第 405992號、第 410623 號、第410703號、第410556號、第410624號或第410704 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1918-1945。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸191 8-1945。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、391、392、 3 93、394、395、396、397或3 98的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1918-1945的反 義化合物係選自ISIS第410552號、第41061 8號、第410697 號、第 410553 號、第 410619號、第 410698號、第 395185 號、第 399907 號、第 410699 號、第 410554 號、第 410620 號、第 410700號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622號、第 4,10702號、第 405992 號、第 410623 號、第 410703 號、第 410556 號、第 410624 號、第410704號、第405993號、第410625號或第410705 號0 126689.doc -139- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1919- 1946。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸1919-1946。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、392、393、 3 94、3 95、3 96、397或3 99的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1919-1946的反義化 合物係選自ISIS第410553號、第410619號、第410698號、 第 395 1 85號、第 399907號、第 410699號、第 410554號、第 410620號、第 410700號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622號、第 410702號、第 405992號、第 410623 號、第 410703 號、第 410556 號、第 410624號、第 410704號、第 405993 號、第 410625 號、第 410705號、第 410557號、第 410626 號或第 410706號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1920- 1939。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1920-1939。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59的核苷酸序 歹》]。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 1920-1939的反義化合物係選自ISIS第3 95 1 85號、第399907 號或第410699號。 - 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 1之核苷酸 1920-1947。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1920-1947。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、393、394、 126689.doc -140- 200838551 395、3 96、3 97、3 98、399或400的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1920-1947的反 義化合物係選自ISIS第395 185號、第399907號、第410699 號、第 410554 號、第 410620 號、第 410700 號、第 405991 號、第 410621 號、第 410701 號、第 410555 號、第 410622 號、第 410702 號、第 405992 號、第 410623 號、第 410703 號、第 410556 號、第 410624 號、第 410704 號、第 405993 號、第 410625 號、第 410705 號、第 410557號、第 410626 號、第410706號、第405944號、第410627號或第410707 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1921-1948。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1921-1948。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 393、394、395、 3 96、397、3 98、399、400或401的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1921-1948的反 義化合物係選自ISIS第41 0554號、第410620號、第410700 號、第 405991號、第 410621號、第 410701號、第 410555 號、第410622號、第 410702號、第 405992號、第 410623 號、第410703號、第410556號、第 410624號、第 410704 號、第405993號、第 410625號、第 410705號、第 410557 號、第410626號、第 410706號、第 405944號、第 410627 號、第410707號、第410558號、第410628號或第41〇708 號0 -141 - 126689.doc 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1922- 1949。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1922_1949。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 394、395、396、 3 97、398、3 99、400、401或402的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1922-1949的反 義化合物係選自1SIS第405991號、第410621號、第410701 號、第 410555 號、第 410622號、第 410702號、第 405992 號、第 410623 號、第 410703 號、第 410556 號、第 410624 號、第 410704 號、第 405993 號、第 410625 號、第 410705 號、第 410557 號、第 410626號、第 410706號、第 405944 號、第 410627號、第 410707號、第 410558 號、第 410628 號、第410708號、第405995號、第410629號或第410709 號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1923- 1950。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1923-1950。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 395、396、397、 3 98、3 99、400、401、402或403的核苷酉复序歹，J °在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1923-1950的反 義化合物係選自ISIS第4!〇555號、第41〇622號、第41〇7〇2 號、第 405992號、第 410623 號、第 410703 號、第 410556 號、第410624號、第 410704號、第 405993號、第410625 號、第410705號、第410557號、第 410626號、第 410706 126689.doc -142- 200838551 號、第 405944號、第 410627號、第 410707號、第 410558 號、第 410628號、第 410708號、第 405995 號、第 410629 號、第410709號、第410559號、第410630號或第410710 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1924- 1951。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1924-1951。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 396、397、398、 399、 400、401、402、403或404的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1924-1951的反 義化合物係選自ISIS第405992號、第410623號、第410703 號、第 410556 號、第 410624 號、第 410704 號、第 405993 號、第 410625 號、第 410705 號、第 410557 號、第 410626 號、第 410706號、第 405994號、第 410627 號、第 410707 號、第 410558 號、第 410628號、第 410708 號、第 405995 號、第 410629號、第 410709號、第 410559號、第 410630 號、第410710號、第 410560號、第 410631 號或 410711 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1925- 1952。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1.之核苷酸1925-1952。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 397、398、399、 400、 401、402、403、404或405的核苷酸序歹。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1925-1 952的反 義化合物係選自ISIS第410556號、第41 0624號、第410704 126689.doc -143- 200838551 號、第 405993 號、第 410625 號、第 410705 號、第 410557 號、第 410626 號、第 410706 號、第 405994 號、第 410627 號、第 410707號、第 410558 號、第 410628號、第 410708 號、第 405995 號、第 410629號、第 410709號、第 410559 號、第 410630號、第 410710號、第 410560號、第 410631 號、第410711號、第410561號、第410632號或第410712 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1926- 1952。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1926-1952。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 3 98、3 99、400、 401、402、403、404或405的核苷酸序歹》J。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1926-1952的反義化 合物係選自ISIS第405993號、第41 0625號、第41 0705號、 第 410557號、第 410626號、第 410706號、第 405994號、第 410627號、第 410707號、第 410558 號、第 410628 號、第 410708號、第 405995 號、第 410629號、第 410709號、第 410559號、第 410630號、第 410710號、第 410560號、第 410631號、第410711號、第410561號、第410632號或第 410712號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 1927- 1952。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1927-1952。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 399、400、401、 I26689.doc -144 - 200838551 402、 403、404或405的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1927-1952的反義化合物 係選自ISIS第41 0557號、第410626號、第410706號、第 405994號、第 410627號、第 410707號、第 410558 號、第 410628號、第 410708 號、第 405995 號、第 410629號、第 410709號、第 410559號、第 410630號、第 410710號、第 410560號、第 410631 號、第 410711號、第 410561 號、第 410632號或第 410712號。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 1之核苷酸 1928-1955。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1928-1955。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 400、401、402、 403、 404、405或406的核苷酸序歹J。在某些該等實施例 .中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1928-1955的反義化合物 係選自ISIS第405994號、第41 0627號、第410707號、第 410558 號、第 410628號、第 410708號、第 405995 號、第 ® 410629號、第 410709號、第 410559號、第 410630號、第 410710號、第 410560號、第 410631 號、第 410711號、第 410561號、第 410632號、第 410712 號或第 410774號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 1之核苷酸 1962-2059。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸1962-2059。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 407、408、409或 4 1 0的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID 126689.doc -145- 200838551 NO: 1之核苷酸1962-2059的反義化合物係選自ISIS第 410775號、第 410776號、第 410777號或第 410778 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2040-2126。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2040-2126。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、410、 411、 412、413、414或415的核苷酸序歹》J。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2040-2126的反義化 合物係選自ISIS第410778號、第395 186號、第399908號、 第 410713號、第 410562號、第 410633號、第 410714號、第 405996號、第 410634號、第 410715 號、第 410563 號、第 410635 號、第 410716號、第 410564號、第 410636號、第 410717號、第399817號、第399973號、第410718號或第 405997號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2100-2126。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸21 00-2126。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、411、 412、 413、414或415的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2100-2126的反義化合物 係選自ISIS第395 186號、第399908號、第41 0713號、第 410562號、第 410633 號、第 410714號、第 405996號、第 410634號、第 410715號、第 410563 號、第 410635 號、第 410716號、第 410564號、第 410636號、第 410717號、第 126689.doc -146- 200838551 399817號、第 399973號、第 410718 號或第 405997 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 21004139。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2100-2139。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、411、 412、413、414、415或416的核苷酸序歹*J。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2100-2139的反義化 合物係選自ISIS第395 186號、第399908號、第41 0713號、 _ 第 410562號、第 410633號、第 410714號、第 405996號、第 410634號、第 410715號、第 410563 號、第 410635號、第 410716號、第 410564號、第 410636號、第 410717號、第 399817號、第399973號、第410718號、第405997號或第 410779號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2100-2206。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸21 00-2206。在某些實施例中，靶向PCSK9 籲 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、411、 412、413、414、415、416、417 或 418的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO:· 1之核苷酸2100-2206的反義化合物係選自ISIS第3951 86號、第399908號、· 第 410713號、第 410562號、第 410633號、第 410714號、第 405996號、第 410634號、第 410715 號、第 410563 號、第 410635 號、第 410716號、第 410564號、第 410636號、第 410717號、第 399817號、第 399973 號、第 410718號、第 126689.doc -147- 200838551 405997號、第 405997號、第 410780 號或第 410781 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苦酸 2 1 01-2126。在某些實施例中，反義化合物粗向SEQ ID NO: 1之核苦酸2101-2126。在某些實施例中，乾向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 61、411、412、 413、414或415的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸2101-2126的反義化合物係選自 ISIS 第 410562 號、第 410633 號、第 410714 號、第 405996 號、第 410634號、第 410715 號、第 410563 號、第 410635 號、第 410716號、第 410564號、第 410636號、第 410717 號、第399817號、第399973號、第410718號或第405997 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2305-2332。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2305-2332。在某些實施例中’靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、420、 421、422、423、424、425或426的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2305-2332的反 義化合物係選自ISIS第4105 65號、第410637號、第410719 號、第 410566號、第 410638號、第 410720號、第 410567 號、第 410639 號、第 410721 號、第 410568 號、第 410640 號、第410722號、第 410569號、第 410641號、第 410723 號、第 395187 號、第 399909號、第 410724號、第 410570 號、第410642號、第 410725號、第410571號、第 410643 -148- 126689.doc 200838551 號、第410726號、第405998號、第410644號或第410727 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2305- 2354。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2305-2354。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、420、 421 、 422 、 423 、 424 、 425 、 426 、 427 、 428 、 429或430的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之 核苷酸23 05-2354的反義化合物係選自ISIS第41 05 65號、第 410637號、第 410719號、第 410566號、第 410638號、第 410720號、第 410567號、第 410639號、第 410721 號、第 410568號、第 410640號、第 410722號、第 410569號、第 410641 號、第 410723 號、第 395 1 87 號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573號、第 410646 號或第 410783 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2306- 2333。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2306-2333。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、420、421、 422、423、424 ' 425、426或427的核苷酸序歹4。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2306-2333的反 義化合物係選自ISIS第410566號、第410638號、第410720 126689.doc -149- 200838551 號、第 410567 號、第 410639 號、第 410721 號、第 410568 號、第 410640號、第 410722號、第 410569號、第 410641 號、第 410723 號、第 395187號、第 399909號、第 410724 號、第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 41.0643 號、第 410726號、第 405998 號、第 410644 號、第410727號、第410572號、第410645號或第410728 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2307- 2334。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2307-2334。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 62、421、422、 423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2307-2334的反 義化合物係選自ISIS第41 05 67號、第41 0639號、第410721 號、第 410568 號、第 410640號、第 410722號、第 410569 號、第 410641 號、第 410723 號、第 395187 號、第 399909 號、第 410724 號、第 410570 號、第 410642 號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405998 號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第410728號、第410573號、第410646號或第410729 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2308- 2334。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2308-2334。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -150- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、422、423、 424、 425、426、427或428的核苷酸序歹d。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2308-2334的反義化 合物係選自ISIS第41 0568號、第410640號、第41 0722號、 第 410569號、第 410641號、第 410723號、第 395 1 87號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 41 0725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405998 號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645號、第410728號、第410573號、第410646號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2309- 2334。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸23 09-23 34。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、423、424、 425、 426、427或428的核苷酸序歹U。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO·· 1之核苷酸2309-2334的反義化合物 係選自ISIS第41 0569號、第410641號、第410723號、第 395187號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573 號、第 410646號或第 410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸
2310- 2334。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -151 - 200838551 >1〇:1之核苷酸23 10-2334。在某些實施例中，靶向？〇8尺9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、424、425、 426、427或428的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸23 10-2334的反義化合物係選自 ISIS 第 3951 87號、第 399909 號、第 410724 號、第 410570 號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405998號、第 410644號、第 410727 號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573 號、第410646號或第410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2410-2434。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2410-2434。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 63或154的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 2410-2434的反義化合物係選自ISIS第395 188號、第3999 10 號、第3998 18號或第399974號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2504-2528。在某些實施例中，反義化合物輕向SEQ ID NO: 1之核苷酸2504-2528。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 64或65之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 1之核苦.酸 2504-2528的反義化合物係選自ISIS第395 189號、第399911 號、第399819號或第399975號。 ， 在某些實施例中，鞋區域為SEQ ID NO: 1之核苦酸 126689.doc -152- 200838551 2509-2528。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2509-2528。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 65的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 2509-2528的反義化合物係選自ISIS第3998 19號或第399975 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2582-2625。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2582-2625。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 66、67或122的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核 苷酸25 82-2625的反義化合物係選自ISIS第399820號、第 399976號、第395190號、第399912號、第395191號或第 399913號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2606-2668。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2606-2668。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 67或153的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 2606-2668的反義化合物係選自ISIS第395 191號、第399913 號、第395192號或第399914號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2828-2855。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2828-2855。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -153- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 69、431、432、 433、434、43 5、43 6、437或438的核苷酸序歹》J。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2828-2855的反 義化合物係選自ISIS第405893號、第405894號、第405895 號、第 405896號、第 395194號、第 399916號、第 405897 號、第405898號、第405899號或第405900號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2832-2851。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID φ NO·· 1之核苷酸2832-2851。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 69的核苷酸序 歹》J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 2 832-2851的反義化合物係選自ISIS第395 194號或第399916 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2900-2927。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2900-2927。在某些實施例中，靶向PCSK9 ® 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 70、71、439、 440、441、442、443或444的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2900-2927的反義化 合物係選自ISIS第395 195號、第399917號、第405901號、 第 405902號、第 405903號、第 405904號、第 399821號、第 399977號、第 405905號或第 405906號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2900-2929。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -154- 200838551 NO: 1之核苷酸2900-2929。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 70、71、439、 440、 441、442、443、444、446 或 446 的核苷酸序歹。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2900-2929的反義化合物係選自ISIS第395195號、第399917號、 第 405901號、第 405902號、第 405903號、第 405904號、第 399821 號、第 399977 號、第 405905 號、第 405906 號、第 405907號或第 405908號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2902-2927。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2902-2927。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 71、439、440、 441、 442、443或444的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2902-2927的反義化合物 係選自ISIS第405901號、第405902號、第405903號、第 405904號、第399821號、第399977號、第405905號或第 ⑩ 405906號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2983-3007。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID >^0:1之核苷酸2983-3007。在某些實施例中，靶向？08〖9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 72或73的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 2983-3 007的反義化合物係選自ISIS第395 196號、第399918 號、第399822號或第399978號。 126689.doc -155- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 2983-3013。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸2983-3013。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 72、73或135的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核 苷酸2983-30 13的反義化合物係選自ISIS第395 196號、第 399918號、第399822號、第399978號、第399823號或第 399979號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 3227-3252。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸3227-3252。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 74或112的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 3227-3252的反義化合物係選自ISIS第395 197號、第399919 號、第399824號或第399980號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 3227-3456。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸3227-3456。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 74、75或112的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核 苷酸3227-3456的反義化合物係選自ISIS第395197號、第 399919號、第399824號、第399980號、第395198號或第 399920號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 126689.doc -156- 200838551 3472-3496。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸3472-3496。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 76或77的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 3472-3496的反義化合物係選自ISIS第395 199號、第399921 號、第399825號或第399981號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 1之核苷酸 3543-3569。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸3543-35 69。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 78或99的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸 3 543-3 569的反義化合物係選自ISIS第395200號、第399922 號、第399826號或第399982號。 在某些實施例中，反義化合物靶向具有GENB ANK®寄 存第NT_032977.8號（2006年2月26日首次寄存於 GENBANK®，且以SEQ ID NO: 2併入本文中）之核苷酸 25475000至25504000之序列的PCSK9核酸。在某些該等實 施例中，反義寡核苷酸靶向SEQ ID NO: 2。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之反義寡核苷酸與SEQ ID NO·· 2為至少90%互補。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之反義寡核苷酸與SEQ ID NO: 2為至少95%互補。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之反義寡核苷酸與 SEQ ID NO: 1為100%互補。在某些該等實施例中，反義募 核苷酸包含選自表6中所示之核苷酸序列的核苷酸序列。 I26689.doc -157- 200838551 表6 :靶向NT_032977.8(SEQ ID NO : 2)之反義序列
SEQIDNO SEQIDNO: 2 之5’起始位點 SEQIDNO: 2 之T起始位點 序列(5(至3) 4 2274 2293 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 5 2381 2400 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 159 2433 2452 GCCTGGAGCTGACGGTGCCC 160 2437 2456 GACCGCCTGGAGCTGACGGT 6 2439 2458 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 162 2545 2564 AAGGCTAGCACCAGCTCCTC 163 2546 2565 CAAGGCTAGCACCAGCTCCT 164 2547 2566 GCAAGGCTAGCACCAGCTCC 165 2548 2567 CGCAAGGCTAGCACCAGCTC 7 2549 2568 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 166 2550 2569 AACGCAAGGCTAGCACCAGC 167 2551 2570 GAACGCAAGGCTAGCACCAG 168 2552 2571 GGAACGCAAGGCTAGCACCA 169 2553 2572 CGGAACGCAAGGCTAGCACC 8 2556 2575 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 170 2560 2579 TCCTCCTCGGAACGCAAGGC 171 2585 2604 GTGCTCGGGTGCTTCGGCCA 172 2605 2624 TGGAAGGTGGCTGTGGTTCC 9 一 2619 2638 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 107 3056 3075 CCCACTATAATGGCAAGCCC 80 4306 4325 AACCCAGTTCTAATGCACCT 106 5140 5159 CCAGTCAGAGTAGAACAGAG 102 ^ 5590 5609 ATGTGCAGAGATCAATCACA 121 5599 5618 GGAGCCTACATGTGCAGAGA 94 5667 5686 AGCATGGCACCAGCATCTGC 176 6444 6463 CGTAGGTGCCAGGCAACCTC 177 6482 6501 TGACTGCGAGAGGTGGGTCT 178 6492 6511 CAGTGCGCTCTGACTGCGAG 179 6494 6513 GGCAGTGCGCTCTGACTGCG 180 6496 6515 CGGGCAGTGCGCTCTGACTG 10 6498 6517 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 181 6499 6518 CGGCGGGCAGTGCGCTCTGA 182 6528 6547 ATCCCCGGCGGGCAGCCTGG 183 6532 6551 AGGTATCCCCGGCGGGCAGC 184 6534 6553 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 185 6535 6554 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 186 6536 6555 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 11 6537 6556 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 187 — 6538 6557 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 188 6539 6558 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 189 6540 6559 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 190 6541 6560 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 191 — 6542 6561 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 12 6543 6562 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 126689.doc -158- 200838551
192 6544 6563 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 193 6546 6565 GCAGGATCTTGGTGAGGTAT 194 6548 6567 ATGCAGGATCTTGGTGAGGT 195 6550 6569 ACATGCAGGATCTTGGTGAG 13 6552 6571 AGACATGCAGGATCTTGGTG 196 6554 6573 GAAGACATGCAGGATCTTGG 14 6557 6576 ATGGAAGACATGCAGGATCT 197 6565 6584 AGAAGGCCATGGAAGACATG 198 6575 6594 GAAGCCAGGAAGAAGGCCAT 15 6583 6602 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 199 6585 6604 TCTTCACCAGGAAGCCAGGA 16 6588 6607 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 200 6590 6609 ACTCATCTTCACCAGGAAGC 201 6592 6611 CCACTCATCTTCACCAGGAA 202 6594 6613 CGCCACTCATCTTCACCAGG 203 6596 6615 GTCGCCACTCATCTTCACCA 204 6598 6617 AGGTCGCCACTCATCTTCAC 205 6600 6619 GCAGGTCGCCACTCATCTTC 206 6602 6621 CAGCAGGTCGCCACTCATCT 207 6604 6623 TCCAGCAGGTCGCCACTCAT 108 6652 6671 CCCAGCCCTATCAGGAAGTG 144 7099 7118 TGACATCCAGGAGGGAGGAG 91 7556 7575 AGACTGATGGAAGGCATTGA 131 7565 7584 GTGTTGAGCAGACTGATGGA 145 8836 8855 TGACATCTTGTCTGGGAGCC 90 8948 8967 AGACTAGGAGCCTGAGTTTT 125 9099 9118 GGCCTGCAGAAGCCAGAGAG 17 9130 9149 CCTCGATGTAGTCGACATGG 209 9149 9168 GCAAAGACAGAGGAGTCCTC 210 9207 9226 TTCATCCGCCCGGTACCGTG 211 9209 9228 TATTCATCCGCCCGGTACCG 18 9210 9229 GTATTCATCCGCCCGGTACC 212 9212 9231 TGGTATTCATCCGCCCGGTA 213 9214 9233 GCTGGTATTCATCCGCCCGG 214 9216 9235 GGGCTGGTATTCATCCGCCC 148 10252 10271 TGGCAGCAACTCAGACATAT 127 10633 10652 GGTGGTAATTTGTCACAGCA 84 11308 11327 AAGGTCACACAGTTAAGAGT 79 11472 11491 AAATGCAGGGCTAAAATCAC 88 12715 12734 ACTGGATACATTGGCAGACA 111 12928 12947 CTAGAGGAACCACTAGATAT 85 13681 13700 ACAAATTCCCAGACTCAGCA 100 13746 13765 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA 116 13760 13779 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 129 13816 13835 GTGCCATCTGAACAGCACCT 117 13828 13847 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 81 13903 13922 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 110 13926 13945 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 152 13977 13996 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 83 13986 14005 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 126689.doc -159- 200838551
140 13998 14017 TCAGCCAGGCCAAAGGAAGA 137 14112 14131 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 136 14122 14141 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 132 14179 14198 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 139 14267 14286 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 92 14397 14416 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 142 14404 14423 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 113 14441 14460 GAATAACAGTGATGTCTGGC 138 14494 14513 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 98 14524 14543 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 96 14601 14620 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 124 14631 14650 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 82 14670 14689 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 133 14675 14694 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 103 14681 14700 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 155 14801 14820 CTTATAGTTAACACACAGAA 156 14809 14828 AAGTCAACCTTATAGTTAAC 215 14877 14896 ATACACCTCCACCAGGCTGC 216 14888 14907 GTGTCTAGGAGATACACCTC 19 14891 14910 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 217 14893 14912 TGCTGGTGTCTAGGAGATAC 20 14896 14915 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 21 14916 14935 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 218 14918 14937 TCGATTTCCCGGTGGTCACT 219 14919 14938 CTCGATTTCCCGGTGGTCAC 220 14920 14939 CCTCGATTTCCCGGTGGTCA 221 14921 14940 CCCTCGATTTCCCGGTGGTC 22 14922 14941 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 222 14923 14942 TGCCCTCGATTTCCCGGTGG 223 14924 14943 CTGCCCTCGATTTCCCGGTG 224 14925 14944 CCTGCCCTCGATTTCCCGGT 225 14926 14945 CCCTGCCCTCGATTTCCCGG 226 14930 14949 ATGACCCTGCCCTCGATTTC 227 14932 14951 CCATGACCCTGCCCTCGATT 228 14934 14953 GACCATGACCCTGCCCTCGA 23 14936 14955 GTGACCATGACCCTGCCCTC 229 14938 14957 CGGTGACCATGACCCTGCCC 230 14940 14959 GTCGGTGACCATGACCCTGC 231 14942 14961 AAGTCGGTGACCATGACCCT 232 14944 14963 CGAAGTCGGTGACCATGACC 24 14946 14965 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 233 14954 14973 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 25 14979 14998 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 235 15254 15273 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 236 15257 15276 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 237 15261 15280 CCTGCCAGGTGGGTGCCATG 26 15264 15283 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 238 15266 15285 CCACCCCTGCCAGGTGGGTG 27 15269 15288 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 239 15271 15290 GCTGACCACCCCTGCCAGGT 126689.doc -160 - 200838551
240 15279 15298 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 241 15283 15302 GGCATCCCGGCCGCTGACCA 242 15286 15305 GCCGGCATCCCGGCCGCTGA 243 15291 15310 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 244 15292 15311 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 245 15293 15312 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 246 15294 15313 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 247 15295 15314 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 248 15296 15315 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 249 15297 15316 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 28 15298 15317 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 447 15298 15317 ACCCTTGGTCACGCCGGCAT 250 15299 15318 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 251 15300 15319 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 252 15301 15320 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 253 15302 15321 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 254 15303 15322 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 255 15304 15323 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 256 15309 15328 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 257 15330 15349 CAGTTGAGCACGCGCAGGCT 258 15332 15351 GGCAGTTGAGCACGCGCAGG 29 15334 15353 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 259 15336 15355 CCTTGGCAGTTGAGCACGCG 30 15339 15358 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 260 15341 15360 CCTTCCCTTGGCAGTTGAGC 261 15345 15364 GTGCCCTTCCCTTGGCAGTT 262 15347 15366 CCGTGCCCTTCCCTTGGCAG 263 15358 15377 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 86 15471 15490 ACAGCATTCTTGGTTAGGAG 97 16134 16153 AGTCAAGCTGCTGCCCAGAG 120 16668 16687 GCTAGTTATTAAGCACCTGC 150 17267 17286 TGTGAGCTCTGGCCCAGTGG 115 18377 18396 GAGTAAGGCAGGTTACTCTC 134 18408 18427 TAGATGTGACTAACATTTAA 157 18561 18580 AGGAACAAAGCCAAGGTCAC 266 18591 18610 TGGCTTTTCCGAATAAACTC 32 18593 18612 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 267 18595 18614 CAGCTGGCTTTTCCGAATAA 268 18597 18616 ACCAGCTGGCTTTTCCGAAT 269 18599 18618 GGACCAGCTGGCTTTTCCGA 270 18603 18622 GGCTGGACCAGCTGGCTTTT 271 18614 18633 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 272 18627 18646 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 273 18649 18668 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 274 18695 18714 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 33 18705 18724 GTGACCAGCACGACCCCAGC 275 18707 18726 CGGTGACCAGCACGACCCCA 276 18709 18728 AGCGGTGACCAGCACGACCC 277 18711 18730 GCAGCGGTGACCAGCACGAC 278 18713 18732 CGGCAGCGGTGACCAGCACG 126689.doc -161 - 200838551
279 18714 18733 CCGGCAGCGGTGACCAGCAC 280 18717 18736 TTGCCGGCAGCGGTGACCAG 281 18719 18738 AGTTGCCGGCAGCGGTGACC 282 18721 18740 GAAGTTGCCGGCAGCGGTGA 283 18723 18742 CGGAAGTTGCCGGCAGCGGT 284 18725 18744 CCCGGAAGTTGCCGGCAGCG 285 18727 18746 GTCCCGGAAGTTGCCGGCAG 105 19203 19222 CACATTAGCCTTGCTCAAGT 151 19913 19932 TGTGATGACCTGGAAAGGTG 288 19931 19950 GGCATTGGTGGCCCCAACTG 149 19933 19952 TGGGCATTGGTGGCCCCAAC 289 19941 19960 GCTGGTCTTGGGCATTGGTG 290 19954 19973 CCCAGGGTCACCGGCTGGTC 291 19956 19975 TCCCCAGGGTCACCGGCTGG 292 19958 19977 AGTCCCCAGGGTCACCGGCT 293 19960 19979 AAAGTCCCCAGGGTCACCGG 34 19962 19981 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 294 19964 19983 CCCCAAAGTCCCCAGGGTCA 128 19966 19985 GTCCCCAAAGTCCCCAGGGT 295 19969 19988 TTGGTCCCCAAAGTCCCCAG 35 19971 19990 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 296 19973 19992 AAAGTTGGTCCCCAAAGTCC 36 19976 19995 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 297 19978 19997 CGGCCAAAGTTGGTCCCCAA 298 19980 19999 AGCGGCCAAAGTTGGTCCCC 299 19982 20001 ACAGCGGCCAAAGTTGGTCC 300 19984 20003 ACACAGCGGCCAAAGTTGGT 301 19986 20005 CCACACAGCGGCCAAAGTTG 37 19988 20007 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 302 19990 20009 AGGTCCACACAGCGGCCAAA 303 19992 20011 AGAGGTCCACACAGCGGCCA 304 19994 20013 AAAGAGGTCCACACAGCGGC 38 19997 20016 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 305 20016 20035 CAATGATGTCCTCCCCTGGG 306 20023 20042 GAGGCACCAATGATGTCCTC 39 20025 20044 TGGAGGCACCAATGATGTCC 307 20027 20046 GCTGGAGGCACCAATGATGT 308 20029 20048 TCGCTGGAGGCACCAATGAT 309 20031 20050 AGTCGCTGGAGGCACCAATG 310 20033 20052 GCAGTCGCTGGAGGCACCAA 40 20036 20055 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 311 20038 20057 GTGCTGCAGTCGCTGGAGGC 312 20040 20059 AGGTGCTGCAGTCGCTGGAG 313 20042 20061 GCAGGTGCTGCAGTCGCTGG 314 20043 20062 AGCAGGTGCTGCAGTCGCTG 315 20045 20064 AAAGCAGGTGCTGCAGTCGC 41 20047 20066 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 316 20049 20068 ACACAAAGCAGGTGCTGCAG 317 20051 20070 TGACACAAAGCAGGTGCTGC 318 20061 20080 TCCCACTCTGTGACACAAAG 126689.doc -162- 200838551
158 20100 20119 GTGGTGACTTACCAGCCACG 109 20188 20207 CCCCTGCACAGAGCCTGGCA 141 20624 20643 TCATGGCTGCAATGCCTGGT 320 20629 20648 CAGCATCATGGCTGCAATGC 321 20631 20650 GACAGCATCATGGCTGCAAT 322 20633 20652 CAGACAGCATCATGGCTGCA 43 20635 20654 GGCAGACAGCATCATGGCTG 323 20637 20656 TCGGCAGACAGCATCATGGC 324 20639 20658 GCTCGGCAGACAGCATCATG 325 20641 20660 CGGCTCGGCAGACAGCATCA 326 20643 20662 TCCGGCTCGGCAGACAGCAT 327 20657 20676 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 328 20670 20689 CTCTGCCTCAACTCGGCCAG 329 20672 20691 GTCTCTGCCTCAACTCGGCC 330 20674 20693 CAGTCTCTGCCTCAACTCGG 331 20676 20695 ATCAGTCTCTGCCTCAACTC 332 20678 20697 GGATCAGTCTCTGCCTCAAC 333 20680 20699 GTGGATCAGTCTCTGCCTCA 334 20682 20701 AAGTGGATCAGTCTCTGCCT 44 20683 20702 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 335 20685 20704 GAGAAGTGGATCAGTCTCTG 336 20687 20706 CAGAGAAGTGGATCAGTCTC 337 20689 20708 GGCAGAGAAGTGGATCAGTC 45 20691 ’20710 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 338 20693 20712 CTTTGGCAGAGAAGTGGATC 46 20696 20715 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 339 20698 20717 GACATCTTTGGCAGAGAAGT 340 20700 20719 ATGACATCTTTGGCAGAGAA 47 20702 20721 TGATGACATCTTTGGCAGAG 341 20704 20723 ATTGATGACATCTTTGGCAG 342 20706 20725 TCATTGATGACATCTTTGGC 48 20709 20728 GCCTCATTGATGACATCTTT 343 20711 20730 AGGCCTCATTGATGACATCT 344 20713 20732 CCAGGCCTCATTGATGACAT 345 20715 20734 AACCAGGCCTCATTGATGAC 346 20717 20736 GGAACCAGGCCTCATTGATG 347 20718 20737 GGGAACCAGGCCTCATTGAT 348 20719 20738 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 349 20720 20739 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 49 20721 20740 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 350 20722 20741 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 351 20723 20742 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 352 20724 20743 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 353 20725 20744 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 50 20726 20745 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 354 20727 20746 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 355 20728 20747 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 356 20729 20748 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 357 20730 20749 CGCTGGTCCTCAGGGAACCA 87 20733 20752 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 126689.doc -163- 200838551
358 20735 20754 GTACCCGCTGGTCCTCAGGG 359 20737 20756 CAGTACCCGCTGGTCCTCAG 51 20740 20759 GGTCAGmCCCGCTGGTCCT 119 20762 20781 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 360 20785 20804 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 93 20995 21014 AGAGAGGAGGGCTTAAAGAA 95 21082 21101 AGCTGCCAACCTGCAAAAAG 361 21088 21107 CAAAACAGCTGCCAACCTGC 53 21091 21110 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 362 21093 21112 TCCTGCAAAACAGCTGCCAA 363 21095 21114 AGTCCTGCAAAACAGCTGCC 364 21106 21125 GCTGACCATACAGTCCTGCA 365 21118 21137 GGCCCCGAGTGTGCTGACCA 54 21121 21140 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 366 21123 21142 GTGTAGGCCCCGAGTGTGCT 367 21125 21144 CCGTGTAGGCCCCGAGTGTG 368 21127 21146 ATCCGTGTAGGCCCCGAGTG 369 21129 21148 CCATCCGTGTAGGCCCCGAG 370 21131 21150 GGCCATCCGTGTAGGCCCCG 371 21133 21152 GTGGCCATCCGTGTAGGCCC 372 21181 21200 CTGGAGCAGCTCAGCAGCTC 460 21181 21194 CAGCTCAGCAGCTC 373 21183 21202 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 55 21186 21205 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 374 21188 21207 GGAGAAACTGGAGCAGCTCA 375 21190 21209 CTGGAGAAACTGGAGCAGCT 56 21192 21211 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 143 21481 21500 TGAAAATCCATCCAGCACTG 89 21589 21608 AGAACCATGGAGCACCTGAG 448 21692 21711 CTGCCCTTCCACCAAAATGC 449 21693 21712 ACTGCCCTTCCACCAAAATG 450 21694 21713 CACTGCCCTTCCACCAAAAT 451 21695 21714 GCACTGCCCTTCCACCAAAA 123 21696 21715 GGCACTGCCCTTCCACCAAA 452 21697 21716 GGGCACTGCCCTTCCACCAA 453 21698 21717 TGGGCACTGCCCTTCCACCA 454 21699 21718 CTGGGCACTGCCCTTCCACC 455 21700 21719 GCTGGGCACTGCCCTTCCAC 57 22096 22115 CGTTGTGGGCCCGGCAGACC 376 22133 22152 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 377 22134 22153 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 378 22135 22154 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 379 22136 22155 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 380 22137 22156 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 381 22138 22157 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 382 22139 22158 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 383 22140 22159 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 384 22141 22160 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 58 22142 22161 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 385 22143 22162 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 126689.doc -164- 200838551
386 22144 22163 GTAGCAGGCAGCACCTGGCA 387 22189 22208 TGGCCTCAGCTGGTGGAGCT 388 22199 22218 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 389 22200 22219 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 390 22201 22220 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 391 22202 22221 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 392 22203 22222 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 59 22204 22223 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 393 22205 22224 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 394 22206 22225 GACACGGGTCCCCATGCTGG 395 22207 22226 GGACACGGGTCCCCATGCTG 396 22208 22227 TGGACACGGGTCCCCATGCT 397 22209 22228 GTGGACACGGGTCCCCATGC 398 22210 22229 AGTGGACACGGGTCCCCATG 399 22211 22230 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 400 22212 22231 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 401 22213 22232 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 402 22214 22233 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 403 22215 22234 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 404 22216 22235 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 405 22217 22236 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 406 22220 22239 TGTTGGTGGCAGTGGACACG 126 22292 22311 GGTGCATAAGGAGAAAGAGA 408 23985 24004 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 409 24005 24024 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410 24035 24054 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 60 24095 24114 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 411 24096 24115 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 412 24097 24116 GACTTTGCATTCCAGACCTG 413 24098 24117 TGACTTTGCATTCCAGACCT 414 24099 24118 TTGACTTTGCATTCCAGACC 61 24100 24119 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 415 24102 24121 TCCTTGACTTTGCATTCCAG 416 24115 24134 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 147 24858 24877 TGAGTTCATTTAAGAGTGGA 118 24907 24926 GCACCATCCAGACCAGAATC 114 25413 25432 GAGAGGTTCAGATCCAGGCC 418 25994 26013 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 419 26112 26131 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 420 26113 26132 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 421 26114 26133 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 422 26115 26134 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 423 26116 26135 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 62 26117 26136 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 424 26118 26137 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 425 26119 26138 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 426 26120 26139 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 427 26121 26140 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 428 26122 26141 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 429 26132 26151 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 126689.doc -165- 200838551
430 26142 26161 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 154 26217 26236 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 63 26222 26241 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 64 26311 26330 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 65 26316 26335 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 122 26389 26408 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 66 26404 26423 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 67 26413 26432 AATGGTGAAATGCCCCACAG 153 26456 26475 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 68 26557 26576 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 431 26635 26654 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 432 26636 26655 GATGAGGGCCATCAGCACCT 433 26637 26656 AGATGAGGGCCATCAGCACC 434 26638 26657 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 69 26639 26658 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 435 26640 26659 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 436 26641 26660 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 437 26642 26661 GCTGGAGATGAGGGCCATCA 438 26643 26662 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 461 26684 26697 TTAATCAGGGAGCC 70 26707 26726 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 439 26709 26728 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 440 26710 26729 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 441 26711 26730 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 442 26712 26731 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 71 26713 26732 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 443 26714 26733 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 444 26715 26734 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 445 26716 '26735 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 446 26717 26736 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 72 26790 26809 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 73 26795 26814 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 135 26801 26820 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 112 27034 27053 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 74 27040 27059 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 75 27244 27263 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 76 27279 27298 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 77 27284 27303 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 78 27350 27369 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 99 27357 27376 ATAAATATCTTCAAGTTACA 在某些實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向PCSK9核 酸。在某些該等實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向 SEQ ID NO: 2。在某些該等實施例中，表6中所說明之核 苷酸序列具有5-10-5間隙聚合體基元。表7說明具有5-10-5 126689.doc -166- 200838551 基元、靶向SEQ ID NO: 2的間隙聚合體反義化合物，其中 間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯， 且胞核苷為5-曱基胞核苷。 表7 :具有5-10-5基元、靶向SEQ ID NO: 2的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQ ID NO SEQ ID NO:2 之 5f靶點 SEQ ID NO: 2之 3’靶點 錯配 序列(54’） 395149 5-10-5 4 2274 2293 0 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 395150 5-10-5 5 2381 2400 0 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 395151 5-10-5 6 2439 2458 0 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 395152 5-10-5 7 2549 2568 0 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 399793 5-10-5 8 2556 2575 0 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 395153 5-10-5 9 2619 2638 0 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 399837 5-10-5 107 3056 3075 0 CCCACTATAATGGCAAGCCC 399838 5-10-5 80 4306 4325 0 AACCCAGTTCTAATGCACCT 399839 5-10-5 106 5140 5159 0 CCAGTCAGAGTAGAACAGAG 395221 5-10-5 102 5590 5609 0 ATGTGCAGAGATCAATCACA 399840 5-10-5 121 5599 5618 0 GGAGCCTACATGTGCAGAGA 399841 5-10-5 94 5667 5686 0 AGCATGGCACCAGCATCTGC 395154 5-10-5 10 6498 6517 0 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 395155 5-10-5 11 6537 6556 1 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 399794 5-10-5 12 6543 6562 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 399795 5-10-5 13 6552 6571 ο Ί AGACATGCAGGATCTTGGTG 395156 5-10-5 14 6557 6576 0 — ATGGAAGACATGCAGGATCT 395157 5-10-5 15 6583 6602 0 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 399796 5-10-5 16 6588 6607 0 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 399842 5-10-5 108 6652 6671 0 CCCAGCCCTATCAGGAAGTG 399843 5-10 - 5 144 7099 7118 0 TGACATCCAGGAGGGAGGAG 399844 5-10-5 91 7556 7575 0 AGACTGATGGAAGGCATTGA 399845 5-10-5 131 7565 7584 0 GTGTTGAGCAGACTGATGGA 399846 5-10-5 145 8836 8855 0 TGACATCTTGTCTGGGAGCC 399847 5-10-5 90 8948 8967 0 AGACTAGGAGCCTGAGTTTT 399848 5-10-5 125 9099 9118 0 GGCCTGCAGAAGCCAGAGAG 395158 5-10-5 17 9130 9149 0 CCTCGATGTAGTCGACATGG 395159 5-10-5 18 9210 9229 0 GTATTCATCCGCCCGGTACC 399849 5-10-5 148 10252 10271 0 TGGCAGCAACTCAGACATAT 395222 5-10-5 127 10633 10652 0 GGTGGTAATTTGTCACAGCA 395223 5-10-5 84 11308 11327 0 AAGGTCACACAGTTAAGAGT 399850 5-10-5 79 11472 · 11491 0 AAATGCAGGGCTAAAATCAC 399851 5-10-5 88 12715 12734 0 ACTGGATACATTGGCAGACA 399852 5-10-5 111 12928 12947 0 CTAGAGGAACCACTAGATAT 395201 5-10-5 85 13681 13700 0 ACAAATTCCCAGACTCAGCA 399827 5-10>5 100 13746 13765 0 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA -167- 126689.doc 200838551
399828 5-10-5 116 13760 13779 0 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 395202 5-10-5 129 13816 13835 0 GTGCCATCTGAACAGCACCT 399829 5-10-5 117 13828 13847 0 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 399830 5-10-5 81 13903 13922 0 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 395203 5-10-5 110 13926 13945 0 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 395204 5-10-5 152 13977 13996 0 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 399831 5-10-5 83 13986 14005 0 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 395205 5-10-5 140 13998 14017 0 TCAGCCAGGCCAAAGGAAGA 399832 5-10-5 137 14112 14131 0 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 395206 5-10-5 136 14122 14141 0 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 395207 5-10-5 132 14179 14198 0 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 395208 5-10-5 139 14267 14286 0 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 399833 5-10-5 92 14397 14416 0 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 395209 5-10-5 142 14404 14423 0 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 395210 5-10-5 113 14441 14460 0 GAATAACAGTGATGTCTGGC 395211 5-10-5 138 14494 14513 0 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 395212 5-10-5 98 14524 14543 0 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 395213 5-10-5 96 14601 14620 0 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 395214 5-10-5 124 14631 14650 0 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 399834 5-10-5 82 14670 14689 0 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 395215 5-10-5 133 14675 14694 0 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 395216 5-10-5 103 14681 14700 0 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 395217 5-10-5 155 14801 14820 0 CTTATAGTTAACACACAGAA 399835 5-10-5 156 14809 14828 0 AAGTCAACCTTATAGTTAAC 395160 5-10-5 19 14891 14910 0 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 399797 5-10-5 20 14896 14915 0 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 395161 5-10-5 21 14916 14935 0 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 399798 5-10-5 22 14922 14941 0 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 399799 5-10-5 23 14936 14955 0 GTGACCATGACCCTGCCCTC 395162 5-10-5 24 14946 14965 0 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 395163 5-10-5 25 14979 14998 0 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 395164 5-10-5 26 15264 15283 0 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 399800 5-10-5 27 15269 15288 0 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 395165 5-10-5 28 15298 15317 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 395166 5-10-5 29 15334 15353 0 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 399801 5-10-5 30 15339 15358 0 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 399853 5-10-5 86 15471 15490 0 ACAGCATTCTTGGTTAGGAG 399854 5-10-5 97 16134 16153 0 AGTCAAGCTGCTGCCCAGAG 399855 5-10-5 120 16668 16687 0 GCTAGTTATTAAGCACCTGC 399856 5-10-5 150 17267 17286 0 TGTGAGCTCTGGCCCAGTGG 399857 5-10-5 115 18377 18396 0 GAGTAAGGCAGGTTACTCTC 399858 5-10-5 134 18408 18427 0 TAGATGTGACTAACATTTAA 395224 5-10-5 157 18561 18580 0 AGGAACAAAGCCAAGGTCAC 395168 5-10-5 32 18593 18612 0 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 395169 5-10-5 33 18705 18724 0 GTGACCAGCACGACCCCAGC 399859 5-10-5 105 19203 19222 0 CACATTAGCCTTGCTCAAGT 399860 5-10-5 151 19913 19932 0 TGTGATGACCTGGAAAGGTG 395170 5-10-5 149 19933 19952 0 TGGGCATTGGTGGCCCCAAC 395171 5-10-5 34 19962 19981 0 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 395172 5-10-5 128 19966 19985 0 GTCCCCAAAGTCCCCAGGGT 399802 5-10-5 35 19971 19990 0 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 395173 5-10-5 36 19976 19995 0 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 399803 5-10-5 37 19988 20007 0 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 395174 5-10-5 38 19997 20016 0 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 126689.doc -168- 200838551
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410550 5-10-5 389 22200 22219 0 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 410551 5-10-5 390 22201 22220 0 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 410552 5-10-5 391 22202 22221 0 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 410553 540-5 392 22203 22222 0 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 410554 5-10-5 393 22205 22224 0 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 410555 5-10-5 395 22207 22226 0 GGACACGGGTCCCCATGCTG 410556 5-10-5 397 22209 22228 0 GTGGACACGGGTCCCCATGC 410557 5-10-5 399 22211 22230 0 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 410558 5-10-5 401 22213 22232 0 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 410559 5-10-5 403 22215 22234 0 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 410560 5-10-5 404 22216 22235 0 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 410561 5-10-5 405 22217 22236 0 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 410562 5-10-5 411 24096 24115 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410563 5-10-5 413 24098 24117 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410564 5-10-5 414 24099 24118 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410565 5-10-5 419 26112 26131 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410566 5-10-5 420 26113 26132 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410567 5-10-5 421 26114 26133 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410568 5-10-5 422 26115 26134 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410569 5-10-5 423 26116 26135 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410570 5-10-5 424 26118 26137 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410571 5-10-5 425 26119 26138 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410572 5-10-5 427 26121 26140 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410573 5-10-5 428 26122 26141 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 410730 5-10-5 202 6594 6613 0 CGCCACTCATCTTCACCAGG 410731 5-10-5 207 6604 6623 0 TCCAGCAGGTCGCCACTCAT 410732 5-10-5 214 9216 9235 0 GGGCTGGTATTCATCCGCCC 410733 5-10-5 231 14942 14961 0 AAGTCGGTGACCATGACCCT 410734 5-10-5 279 18714 18733 0 CCGGCAGCGGTGACCAGCAC 410735 5-10-5 291 19956 19975 0 TCCCCAGGGTCACCGGCTGG 410736 5-10-5 303 19992 20011 0 AGAGGTCCACACAGCGGCCA 410737 5-10-5 313 20042 20061 0 GCAGGTGCTGCAGTCGCTGG 410738 5-10-5 324 20639 20658 0 GCTCGGCAGACAGCATCATG 410739 5-10-5 336 20687 20706 0 CAGAGAAGTGGATCAGTCTC 410740 5-10-5 345 20715 20734 0 AACCAGGCCTCATTGATGAC 410741 5-10-5 369 21129 21148 0 CCATCCGTGTAGGCCCCGAG 410742 5-10-5 159 2433 2452 0 GCCTGGAGCTGACGGTGCCC 410743 5-10-5 170 2560 2579 0 TCCTCCTCGGAACGCAAGGC 410744 5-10-5 171 2585 2604 0 GTGCTCGGGTGCTTCGGCCA 410745 5-10-5 172 2605 2624 0 TGGAAGGTGGCTGTGGTTCC 410746 5-10-5 176 6444 6463 0 CGTAGGTGCCAGGCAACCTC 410747 5-10-5 177 6482 6501 0 TGACTGCGAGAGGTGGGTCT 410748 5-10-5 182 6528 6547 0 ATCCCCGGCGGGCAGCCTGG 410749 5-10-5 197 6565 6584 0 AGAAGGCCATGGAAGACATG 410750 5-10-5 198 6575 6594 0 GAAGCCAGGAAGAAGGCCAT 410752 5-10-5 209 9149 9168 0 GCAAAGACAGAGGAGTCCTC 410753 5-10-5 215 14877 14896 0 ATACACCTCCACCAGGCTGC 410754 5-10-5 233 14954 14973 0 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 410756 5-10-5 235 15254 15273 0 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 410757 5-10-5 240 15279 15298 0 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 410758 5-10-5 256 15309 15328 0 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 410759 5-10-5 263 15358 15377 0 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 410761 5-10-5 271 18614 18633 0 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 410762 5-10-5 272 18627 18646 0 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 126689.doc -174- 200838551
410763 5-10-5 273 18649 18668 0 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 410764 5-10-5 274 18695 18714 0 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 410767 5-10-5 289 19941 19960 0 GCTGGTCTTGGGCATTGGTG 410768 5-10-5 305 20016 20035 0 CAATGATGTCCTCCCCTGGG 410769 5-10-5 318 20061 20080 0 TCCCACTCTGTGACACAAAG 410770 5-10-5 327 20657 20676 0 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 410771 5-10-5 360 20785 20804 0 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 410772 5-10-5 364 21106 21125 0 GCTGACCATACAGTCCTGCA 410773 5-10-5 387 22189 22208 0 TGGCCTCAGCTGGTGGAGCT 410774 5-10-5 406 22220 22239 0 TGTTGGTGGCAGTGGACACG 410776 5-10-5 408 23985 24004 0 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 410777 5-10-5 409 24005 24024 0 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410778 5-10-5 410 24035 24054 0 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 410779 5-10-5 416 24115 24134 0 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 410781 5-10-5 418 25994 26013 0 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 410782 5-10-5 429 26132 26151 0 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 410783 5-10-5 430 26142 26161 0 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 2。在某些該等實施例中，表6中所說明之核苷酸序列具有 3-14-3寬間隙基元。表8說明具有3-14-3基元、靶向SEQ ID NO: 2的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2f-去氧核 苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷 酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5_甲基胞核 發。 表8 ··具有3-14-3基元、靶向SEQ ID NO: 2的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQ ID NO SEQ ID NO: 2之 5'靶點 SEQID NO: 2之 3'靶點 錯配 序列(5’-3f) 399871 3-14-3 4 2274 2293 0 GCGCGGAATCCTGGCTGGGA 399872 3-14-3 5 2381 2400 0 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 399873 3-14-3 6 2439 2458 0 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 399874 3-14-3 7 2549 2568 0 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 399875 3-14-3 9 2619^ 2638 ο 1 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 399876 3-14-3 10 6498 6517 1 0 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 399877 3-14-3 11 6537 6556 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 399878 3-14-3 14 6557 6576 0 ATGGAAGACATGCAGGATCT 399879 3-14-3 15 6583 6602 0 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 126689.doc -175- 200838551
399880 3-14-3 17 9130 9149 0 CCTCGATGTAGTCGACATGG 399881 3-14-3 18 9210 9229 0 GTATTCATCCGCCCGGTACC 399882 3-14-3 19 14891 14910 0 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 399883 3-14-3 21 14916 14935 0 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 399884 3-14-3 24 14946 14965 0 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 399885 3-14-3 25 14979 14998 0 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 399886 3-14-3 26 15264 15283 0 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 399887 3-14-3 28 15298 15317 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 399888 3-14-3 29 15334 15353 0 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 399890 3-14-3 32 18593 18612 0 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 399891 3-14-3 33 18705 18724 0 GTGACCAGCACGACCCCAGC 399892 3-14-3 149 19933 19952 0 TGGGCATTGGTGGCCCCAAC 399893 3-14-3 34 19962 19981 0 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 399894 3-14-3 128 19966 19985 0 GTCCCCAAAGTCCCCAGGGT 399895 3-14-3 36 19976 19995 0 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 399896 3-14-3 38 19997 20016 0 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 399897 3-14-3 39 20025 20044 0 TGGAGGCACCAATGATGTCC 399899 3-14-3 45 20691 20710 0 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 399900 3-14-3 50 20726 20745 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 399901 3-14-3 87 20733 20752 0 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 399902 3-14-3 119 20762 20781 0 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 399904 3-14-3 54 21121 21140 0 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 399905 3-14-3 57 22096 22115 0 CGTTGTGGGCCCGGCAGACC 399906 3-14-3 58 22142 22161 0 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 399907 3-14-3 59 22204 22223 0 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 399908 3-14-3 60 24095 24114 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 399909 3-14-3 62 26117 26136 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 399910 3-14-3 154 26217 26236 0 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 399911 3-14-3 64 26311 26330 0 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 399912 3-14-3 66 26404 26423 0 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 399913 3-14-3 67 26413 26432 0 AATGGTGAAATGCCCCACAG 399914 3-14-3 153 26456 26475 0 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 399915 3-14-3 68 26557 26576 0 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 399916 3-14-3 69 26639 26658 0 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 399917 3-14-3 70 26707 26726 0 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 399918 3-14-3 72 26790 26809 0 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 399919 3-14-3 112 27034 27053 0 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 399920 3-14-3 75 27244 27263 0 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 399921 3-14-3 76 27279 27298 0 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 399922 3-14-3 78 27350 27369 0 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 399923 3-14-3 85 13681 13700 0 ACAAATTCCCAGACTCAGCA 399924 3-14-3 129 13816 13835 0 GTGCCATCTGAACAGCACCT 399925 3-14-3 110 13926 13945 0 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 399926 3-14-3 152 13977 13996 0 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 399927 3-14-3 140 13998 14017 0 TCAGCCAGGCCAAAGGAAGA 399928 3-14-3 136 14122 14141 0 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 399929 3-14-3 132 14179 14198 0 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 399930 3-14-3 139 14267 14286 0 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 399931 3-14-3 142 14404 14423 0 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 399932 3-14-3 113 14441 14460 0 GAATAACAGTGATGTCTGGC 399933 3-14-3 138 14494 14513 0 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 399934 3-14-3 98 14524 14543 0 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 399935 3-14-3 96 14601 14620 0 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 399936 3-14-3 124 14631 14650 0 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 126689.doc -176- 200838551
399937 3-14-3 133 14675 14694 0 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 399938 3-14-3 103 14681 14700 0 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 399939 3-14-3 155 14801 14820 0 CTTATAGTTAACACACAGAA 399943 3-14-3 102 5590 5609 0 ATGTGCAGAGATCAATCACA 399944 3-14-3 127 10633 10652 0 GGTGGTAATTTGTCACAGCA 399945 3-14-3 84 11308 11327 0 AAGGTCACACAGTTAAGAGT 399946 3-14-3 157 18561 18580 0 AGGAACAAAGCCAAGGTCAC 399947 3-14-3 126 22292 22311 0 GGTGCATAAGGAGAAAGAGA 399948 3-14-3 147 24858 24877 0 TGAGTTCATTTAAGAGTGGA 399949 3-14-3 8 2556 2575 0 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 399950 3-14-3 12 6543 6562 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 399951 3-14-3 13 6552 6571 0 AGACATGCAGGATCTTGGTG 399952 3-14-3 16 6588 6607 0 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 399953 3-14-3 20 14896 14915 0 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 399954 3-14-3 22 14922 14941 0 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 399955 3-14-3 23 14936 14955 0 GTGACCATGACCCTGCCCTC 399956 3-14-3 27 15269 15288 0 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 399957 3-14-3 30 15339 15358 0 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 399958 3-14-3 35 19971 19990 0 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 399959 3-14-3 37 19988 20007 0 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 399960 3-14-3 40 20036 20055 0 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 399961 3-14-3 41 20047 20066 0 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 399963 3-14-3 43 20635 20654 0 GGCAGACAGCATCATGGCTG 399964 3-14-3 44 20683 20702 0 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 399965 3-14-3 46 20696 20715 0 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 399966 3-14-3 47 20702 20721 0 TGATGACATCTTTGGCAGAG 399967 3-14-3 48 20709 20728 0 GCCTCATTGATGACATCTTT 399968 3-14-3 49 20721 20740 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 399969 3-14-3 51 20740 20759 0 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 399970 3-14-3 53 21091 21110 0 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 399971 3-14-3 55 21186 21205 0 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 399972 3-14-3 56 21192 21211 0 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 399973 3-14-3 61 24100 24119 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 399974 3-14-3 63 26222 26241 0 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 399975 3-14-3 65 26316 26335 0 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 399976 3-14-3 122 26389 26408 0 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 399977 3-14-3 71 26713 26732 0 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 399978 3-14-3 73 26795 26814 0 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 399979 3-14-3 135 26801 26820 0 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 399980 3-14-3 74 27040 27059 0 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 399981 3-14-3 77 27284 27303 0 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 399982 3-14-3 99 27357 27376 0 ATAAATATCTTCAAGTTACA 399983 3-14-3 100 13746 13765 0 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA 399984 3-14-3 116 13760 13779 0 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 399985 3-14-3 117 13828 13847 0 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 399986 3-14-3 81 13903 13922 0 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 399987 3-14-3 83 13986 14005 0 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 399988 3-14-3 137 14112 14131 0 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 399989 3-14-3 92 14397 14416 0 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 399990 3-14-3 82 14670 14689 0 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 399991 3-14-3 156 14809 14828 0 AAGTCAACCTTATAGTTAAC 399993 3-14-3 107 3056 3075 0 CCCACTATAATGGCAAGCCC 399994 3-14-3 80 4306 4325 0 AACCCAGTTCTAATGCACCT 399995 3-14-3 106 5140 5159 0 CCAGTCAGAGTAGAACAGAG 126689.doc •177- 200838551
399996 3-14-3 121 5599 5618 0 GGAGCCTACATGTGCAGAGA 399997 3-14-3 94 5667 5686 0 AGCATGGCACCAGCATCTGC 399998 3-14-3 108 6652 6671 0 CCCAGCCCTATCAGGAAGTG 399999 3-14-3 144 7099 7118 0 TGACATCCAGGAGGGAGGAG 400000 3-14-3 91 7556 7575 0 AGACTGATGGAAGGCATTGA 400001 3-14-3 131 7565 7584 0 GTGTTGAGCAGACTGATGGA 400002 3-14-3 145 8836 8855 0 TGACATCTTGTCTGGGAGCC 400003 3-14-3 90 8948 8967 0 AGACTAGGAGCCTGAGTTTT 400004 3-14-3 125 9099 9118 0 GGCCTGCAGAAGCCAGAGAG 400005 3-14-3 148 10252 10271 0 TGGCAGCAACTCAGACATAT 400006 3-14-3 79 11472 11491 0 AAATGCAGGGCTAAAATCAC 40 ⑽ 07 3-14-3 88 12715 12734 0 ACTGGATACATTGGCAGACA 400008 3-14-3 111 12928 12947 0 CTAGAGGAACCACTAGATAT 400009 3-14-3 86 15471 15490 0 ACAGCATTCTTGGTTAGGAG 400010 3-14-3 97 16134 16153 0 AGTCAAGCTGCTGCCCAGAG 400011 3-14-3 120 16668 16687 0 GCTAGTTATTAAGCACCTGC 400012 3-14-3 150 17267 17286 0 TGTGAGCTCTGGCCCAGTGG 400013 3-14-3 115 18377 18396 0 GAGTAAGGCAGGTTACTCTC 400014 3-14-3 134 18408 18427 0 TAGATGTGACTAACATTTAA 400015 3-14-3 105 19203 19222 0 CACATTAGCCTTGCTCAAGT 400016 3-14-3 151 19913 19932 0 TGTGATGACCTGGAAAGGTG 400017 3-14-3 158 20100 20119 0 GTGGTGACTTACCAGCCACG 400018 3-14-3 109 20188 20207 0 CCCCTGCACAGAGCCTGGCA 400019 3-14-3 141 20624 20643 0 TCATGGCTGCAATGCCTGGT 400020 3-14-3 93 20995 21014 0 AGAGAGGAGGGCTTAAAGAA 400021 3-14-3 95 21082 21101 0 AGCTGCCAACCTGCAAAAAG 400022 3-14-3 143 21481 21500 0 TGAAAATCCATCCAGCACTG 400023 3-14-3 89 21589 21608 0 AGAACCATGGAGCACCTGAG 400024 3-14-3 123 21696 21715 0 GGCACTGCCCTTCCACCAAA 400025 3-14-3 118 24907 24926 0 GCACCATCCAGACCAGAATC 400026 3-14-3 114 25413 25432 0 GAGAGGTTCAGATCCAGGCC 405604 3-14-3 236 15257 15276 0 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 405641 3-14-3 373 21183 21202 0 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 410574 3-14-3 184 6534 6553 0 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 410575 3-14-3 185 6535 6554 0 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 410576 3-14-3 186 6536 6555 0 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 410577 3-14-3 187 6538 6557 0 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 410578 3-14-3 188 6539 6558 0 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 410579 3-14-3 189 6540 6559 0 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 410580 3-14-3 190 6541 6560 0 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 410581 3-14-3 191 6542 6561 0 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 410582 3-14-3 192 6544 6563 0 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 410583 3-14-3 243 15291 15310 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410584 3-14-3 244 15292 15311 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 410585 3-14-3 245 15293 15312 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 410586 3-14-3 246 15294 15313 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410587 3-14-3 247 15295 15314 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410588 3-14-3 248 15296 15315 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410589 3-14-3 249 15297 15316 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 410590 3-14-3 250 15299 15318 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410591 3-14-3 251 15300 15319 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410592 3-14-3 252 15301 15320 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410593 3-14-3 253 15302 15321 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410594 3-14-3 254 15303 15322 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 126689.doc -178- 200838551
410595 3-14-3 255 15304 15323 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410596 3-14-3 348 20719 20738 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410597 3-14-3 349 20720 20739 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410598 3-14-3 350 20722 20741 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 410599 3-14-3 351 20723 20742 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410600 3-14-3 352 20724 20743 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410601 344-3 353 20725 20744 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410602 3-14-3 354 20727 20746 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410603 3-14-3 355 20728 20747 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410604 3-14-3 356 20729 20748 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 410605 3-14-3 376 22133 22152 0 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 410606 3-14-3 377 22134 22153 0 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 410607 3-14-3 378 22135 22154 0 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 410608 3-14-3 379 22136 22155 0 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 410609 3-14-3 380 22137 22156 0 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 410610 3-14-3 381 22138 22157 0 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 410611 3-14-3 382 22139 22158 0 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 410612 3-14-3 383 22140 22159 0 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 410613 3-14-3 384 22141 22160 0 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 410614 344-3 385 22143 22162 0 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 410615 3-14-3 388 22199 22218 0 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 410616 3-14-3 389 22200 22219 0 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 410617 3-14-3 390 22201 22220 0 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 410618 3-14-3 391 22202 22221 0 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 410619 3-14-3 392 22203 22222 0 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 410620 3-14-3 393 22205 22224 0 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 410621 3-14-3 394 22206 22225 0 GACACGGGTCCCCATGCTGG 410622 3-14-3 395 22207 22226 0 GGACACGGGTCCCCATGCTG 410623 3-14-3 396 22208 22227 0 TGGACACGGGTCCCCATGCT 410624 3-14-3 397 22209 22228 0 GTGGACACGGGTCCCCATGC 410625 3-14-3 398 22210 22229 0 AGTGGACACGGGTCCCCATG 410626 3-14-3 399 22211 22230 0 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 410627 3-14-3 400 22212 22231 0 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 410628 3-14-3 401 22213 22232 0 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 410629 3-14-3 402 22214 22233 0 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 410630 3-14-3 403 22215 22234 0 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 410631 3-14-3 404 22216 22235 0 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 410632 3-14-3 405 22217 22236 0 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 410633 3-14-3 411 24096 24115 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410634 3-14-3 412 24097 24116 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410635 3-14-3 413 24098 24117 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410636 3-14-3 414 24099 24118 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410637 3-14-3 419 26112 26131 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410638 3-14-3 420 26113 26132 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410639 3-14-3 421 26114 26133 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410640 3-14-3 422 26115 26134 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410641 3-14-3 423 26116 26135 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410642 3-14-3 424 26118 26137 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410643 3-14-3 425 26119 26138 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410644 3-14-3 426 26120 26139 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410645 3-14-3 427 26121 26140 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410646 3-14-3 428 26122 26141 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 126689.doc -179- 200838551 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 2。在某些該等實施例中，表6中所說明之核苷酸序列具有 2-13-5寬間隙基元。表9說明具有2-13-5基元、靶向SEQ ID NO: 2的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核 苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷 酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-甲基胞核苷。 表9 :具有2-13-5基元、靶向SEQ ID NCh 2的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQ ID NO SEQ ID NO: 2之 5’靶點 SEQ ID NO: 2之 3'靶點 錯配 序列(5^30 410647 2-13-5 184 6534 6553 0 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 410648 2-13-5 185 6535 6554 0 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 410649 2-13-5 186 6536 6555 0 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 410650 2-13-5 11 6537 6556 0 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 410651 2-13-5 187 6538 6557 0 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 410652 2-13-5 188 6539 6558 0 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 410653 2-13-5 189 6540 6559 0 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 410654 2-13-5 190 6541 6560 0 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 410655 2-13-5 191 6542 6561 0 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 410656 2-13-5 12 6543 6562 0 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 410657 2-13-5 192 6544 6563 0 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 410658 2-13-5 243 15291 15310 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410659 2-13-5 244 15292 15311 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 410660 2-13-5 245 15293 15312 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 410661 2-13-5 246 15294 15313 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410662 2-13-5 247 15295 15314 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410663 2-13-5 248 15296 15315 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410664 2-13-5 249 15297 15316 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 410665 2-13-5 28 15298 15317 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 410666 2-13-5 250 15299 15318 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410667 2-13-5 251 15300 15319 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410668 2-13-5 252 15301 15320 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410669 2-13-5 253 15302 15321 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410670 2-13-5 254 15303 15322 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 410671 2-13-5 255 15304 15323 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410672 2-13-5 348 20719 20738 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410673 2-13-5 349 20720 20739 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410674 2-13-5 49 20721 20740 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 410675 2-13-5 350 20722 20741 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT
-180 - 126689.doc 200838551
410676 2-13-5 351 20723 20742 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410677 2-13-5 352 20724 20743 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410678 2-13-5 353 20725 20744 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410679 2-13-5 50 20726 20745 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 410680 2-13-5 354 20727 20746 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410681 2-13-5 355 20728 20747 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410682 2-13-5 356 20729 20748 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 410683 2-13-5 376 22133 22152 0 CACCTGGCAATGGCGTAGAC 410684 2-13-5 377 22134 22153 0 GCACCTGGCAATGGCGTAGA 410685 2-13-5 378 22135 22154 0 AGCACCTGGCAATGGCGTAG 410686 2-13-5 379 22136 22155 0 CAGCACCTGGCAATGGCGTA 410687 2-13-5 380 22137 22156 0 GCAGCACCTGGCAATGGCGT 410688 2-13-5 381 22138 22157 0 GGCAGCACCTGGCAATGGCG 410689 2-13-5 382 22139 22158 0 AGGCAGCACCTGGCAATGGC 410690 2-13-5 383 22140 22159 0 CAGGCAGCACCTGGCAATGG 410691 2-13-5 384 22141 22160 0 GCAGGCAGCACCTGGCAATG 410692 2-13-5 58 22142 22161 0 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 410693 2-13-5 385 22143 22162 0 TAGCAGGCAGCACCTGGCAA 410694 2-13-5 388 22199 22218 0 GTCCCCATGCTGGCCTCAGC 410695 2-13-5 389 22200 22219 0 GGTCCCCATGCTGGCCTCAG 410696 2-13-5 390 22201 22220 0 GGGTCCCCATGCTGGCCTCA 410697 2-13-5 391 22202 22221 0 CGGGTCCCCATGCTGGCCTC 410698 2-13-5 392 22203 22222 0 ACGGGTCCCCATGCTGGCCT 410699 2-13-5 59 22204 22223 0 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 410700 2-13-5 393 22205 22224 0 ACACGGGTCCCCATGCTGGC 410701 2-13-5 394 22206 22225 0 GACACGGGTCCCCATGCTGG 410702 2-13-5 395 22207 22226 0 GGACACGGGTCCCCATGCTG 410703 2-13-5 396 22208 22227 0 TGGACACGGGTCCCCATGCT 410704 2-13-5 397 22209 22228 0 GTGGACACGGGTCCCCATGC 410705 2-13-5 398 22210 22229 0 AGTGGACACGGGTCCCCATG 410706 2-13-5 399 22211 22230 0 CAGTGGACACGGGTCCCCAT 410707 2-13-5 400 22212 22231 0 GCAGTGGACACGGGTCCCCA 410708 2-13-5 401 22213 22232 0 GGCAGTGGACACGGGTCCCC 410709 2-13-5 402 22214 22233 0 TGGCAGTGGACACGGGTCCC 410710 2-13-5 403 22215 22234 0 GTGGCAGTGGACACGGGTCC 410711 2-13-5 404 22216 22235 0 GGTGGCAGTGGACACGGGTC 410712 2-13-5 405 22217 22236 0 TGGTGGCAGTGGACACGGGT 410713 2-13-5 60 24095 24114 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 410714 2-13-5 411 24096 24115 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410715 2-13-5 412 24097 24116 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410716 2-13-5 413 24098 24117 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410717 2-13-5 414 24099 24118 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410718 2-13-5 61 24100 24119 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 410719 2-13-5 419 26112 26131 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410720 2-13-5 420 26113 26132 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410721 2-13-5 421 26114 26133 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410722 2-13-5 422 26115 26134 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410723 2-13-5 423 26116 26135 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410724 2-13-5 62 26117 26136 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 410725 2-13-5 424 26118 26137 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410726 2-13-5 425 26119 26138 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410727 2-13-5 426 26120 26139 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410728 2-13-5 427 26121 26140 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410729 2-13-5 428 26122 26141 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 126689.doc -181 - 200838551 在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 2。在某些該等實施例中，表6中所說明之核苷酸序列具有 3-13-4寬間隙基元。表10說明具有3-13-4基元、靶向SEQ ID NO: 2的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧 核苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核 苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-甲基胞核 苷。 φ 表10 :具有3-13-4基元、靶向SEQ ID NO: 2的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQ Π) NO SEQ ID NO: 2之 5'靶點 SEQ ID NO: 2之 3無點 錯配 序列(5’-3’） 405526 3-13-4 236 15257 15276 0 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 405557 3-13-4 50 20726 20745 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 405564 3-13-4 373 21183 21202 0 AACTGGAGCAGGTCAGCAGC 以下實施例闡述PCSK9核酸之靶區域。亦說明靶向靶區 域之反義化合物之實例。應瞭解各SEQ ID NO中所示之序 列獨立於對糖部分、核苷間鍵結或核鹼基之任何修飾。因 此，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含對糖部 分、核苷間鍵結或核鹼基之一或多個修飾。由Isis編號 (Isis No)描述之反義化合物指示核驗基序列與基元之組 合。 在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 126689.doc -182- 200838551 苷酸核心序列的化合物靶向SEQ ID NO· 2中之以下核苷酸 區域：2274-2400 、 2274-2575 、 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575 、 2552-2579 、 2585-2638、 2605-2638 、 3056-3075 、 4150-5159、 4306-4325 、 5590-5618、 5667-5686 、 6444-6463 、6482-6518、6492-6518、6528-6555 、6528-6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537-6563、 6538-6565 、6539-6565 、6540-6567、6541-6567、6542-6569、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、
6594-6621 、6596-6623 、6652-6671 、7099-71 18、7556- 7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235、 9209-9235 、 10252- 10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746-13779 、 13816- 13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441-14460 、 14494- 14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 、 14877- 14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-14963 、 14946· 14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264- 15290 ^ 15279-15305 - 15291-15318 ^ 15292-15319 > 15293- 15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-15323 、 15298-15323、 15299- 15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 126689.doc -183 - 200838551 15330-15490 、 15339-15366 、 15358-15490 、 16134- 16153 、 16668-16687 、 17267-17286 、 18377-18427 、 18561-18580 > 18591-18618 、 18591-18646 、 18591- 18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746 、 19203-20080 、 19931-19952 、 19954- 19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 ' 20016-20042 > 20025-20052 、 20036- 20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、
20624-20650 、 20624-20759 ' 20629-20804 > 20633- 20660 、 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 > 20680-20706 〜20683-20781 ^ 20689- 20715 、 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719-20746 、 20720-20747 、 20721- 20748 、 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 > 20762-21014 > 20785-21014 - 21082-21107 > 21082- 21152 > 21091-21114 ^ 21118-21144 > 21127-21152 > 21181-21209 、 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096- 22115 、 22096-22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 ^ 22134-22161 ^ 22135-22162 > 22136- 22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201- 22228 、 22202-22229 - 22203-22230 、 22204-22231 > 22205-22232 > 22206-22233 、 22207-22234 > 22208- 126689.doc -184- 200838551 22235 、 22209-22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985- 24054 、 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112- 26139 、 26112-26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 ^ 26117- 26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120·26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311- 26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034- 27263 、 27279-27303或27350-27376 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2274-2400。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2274-2400。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 4或5的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 2274-2400的反義化合物係選自ISIS第395 149號、第399871 號、第395150號或第399872號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2274-2575。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2274-2575。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 4、5、6、7、8、 159、160、162、163、164、165、166、167、168或 169之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 -185- 126689.doc 200838551 核苷酸2274-2575的反義化合物係選自1318第395149號、第 399871 號、第 395150號、第 399872號、第 410742號、第 405999號、第 395 15 1 號、第 399873 號、第 405861 號、第 405862號、第 405863 號、第 405864號、第 395152 號、第 399874號、第 405865 號、第 405866號、第 405867號、第 405868號、第 399793號或第 399949號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2433-2570。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸2433-2570。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 6、7、159、 160、162、163、164、165、166 或 167 之核苦酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2433-2570的反義化合物係選自ISIS第395151號、第3951 52號、 第 399873號、第 399874號、第 405861號、第 405862號、第 405863 號、第 405864號、第 405865 號、第 405866 號、第 405999號或第 410742號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2433-2579。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2433-2579。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 6、7、8、159、 160 、 162 、 163 、 164 ' 165 、 166 、 167 、 168 > 169或170之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸2433-2579的反義化合物係選自ISIS第395 151號、第 395152 號、第 399793 號、第 399873 號、第 399874 號、第 126689.doc -186- 200838551 399949號、第 405861 號、第 405862號、第 4〇5863 號、第 405864號、第 405865 號、第 4〇5866號、第 405867號、第 405868號、第 405999號、第 410742號或第 410743號。 在某些實施例中，祀區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2549-2575。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2549-25 75。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 7、8、166、 1 67、168或1 69的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸2549-2575的反義化合物係選自 ISIS 第 395152 號、第 399793 號、第 399874 號、第 399949 號、第405865號、第405866號、第405867號或第405868 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2552-2579。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2552-25 79。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 8、168、169或 170的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2552-2579的反義化合物係選自ISIS第 399793號、第399949號、第405867號、第405868號或第 410743號 。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2585-2638。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2585-2638。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 9、m或172的核 126689.doc -187- 200838551 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核 苷酸25854638的反義化合物係選自ISIS第395 153號、第 399875號、第 410744 號或第 410745 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2605-2638。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2605-2638。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 8、168或169的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核 φ 苷酸2605-2638的反義化合物係選自ISIS第41 0745號、第 395153號或第 399875號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 3056-3075。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸3056-3075。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 107的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 3 056-3 075的反義化合物係選自ISIS第399837號或第399993 響" 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 4150-5159。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸41 50-5 159。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 106的核苷酸序 歹,j。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 4150-5 159的反義化合物係選自ISIS第399839號或第399995 號。 126689.doc -188 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 4306-4325。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸4306-4325。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 80的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 430643 25的反義化合物係選自ISIS第39983 8號或第399994 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 • 5590-5618。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸5590-5618。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 102或121的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸5590-5618的反義化合物係選自ISIS第395221號、第 399840號、第 399943號或第 399996號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 5667-5686。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID • NO: 2之核苷酸5667-5686。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 94的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 5667-5686的反義化合物係選自ISIS第399841號或第399997 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6444-6463。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6444-6463。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -189- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 176的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 6444-6463的反義化合物係選自ISIS第410746號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6482-6518。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6482-6518。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 10、177、178、 1 79、180或1 81的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 瞻向SEQ ID NO·· 2之核苷酸6482-6518的反義化合物係選自 ISIS 第 395154 號、第 399876 號、第 406003 號、第 406004 號、第 406005號、第 406006或 410747號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6492-65 1 8。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 1^0:2之核苷酸6492-6518。在某些實施例中，靶向？081：9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 10、178、179、 1 80或1 8 1的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ 春 ID NO: 2之核苷酸6492_6518的反義化合物係選自ISIS第 395154 號、第 399876號、第 406003 號、第 406004號、第 406005號或第 406006號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6528-6555。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6528-65 55。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 182、183、184、
1 85或1 86的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ 126689.doc -190- 200838551 ID NO·· 2之核苷酸6528-6555的反義化合物係選自ISIS第 406007號、第 410529號、第 410530號、第 410531 號、第 410574號、第 410575 號、第 410576號、第 410647號、第 410648號、第 410649 號或第 410748號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6528-6623。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6528-6623。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、13、 13、14、15、16、182、183、184、185、186、187、 188 、 189 、 190 、 191 、 192 、 192、 193 、 194 、 195 、 196 、 197 、 198 、 199 、 200 、 201 、 202 、 203 、 204 、 205 、 2061 207的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6528-6623的反義化合物係選自ISIS第 395155 號、第 395 156號、第 395 157 號、第 399794號、第 399795 號、第 399796號、第 399877號、第 399878 號、第 399879號、第 399950號、第 399951 號、第 399952號、第 406007號、第 406008 號、第 406009號、第 406010號、第 406011 號、第 406012號、第 406013 號、第 406014號、第 406015 號、第 406016 號、第 406017號、第 406018 號、第 406019號、第 406020號、第 410529號、第 410530號、第 410531 號、第 410532號、第 410533 號、第 410534號、第 410535 號、第 410574號、第 410575 號、第 410576號、第 410577號、第 410578號、第 410579號、第 410580號、第 410581 號、第 410582號、第 410647號、第 410648號、第 126689.doc 191 - 200838551 410649號、第 410650號、第 410651 號、第 410652號、第 410653 號、第 410654號、第 410655 號、第 410656號、第 410657 號、第 410730號、第 410731 號、第 410748號、第 410749號或第 410750號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 6534- 6561。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID NO: 2之核苷酸6534·6561。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、184、185、 _ 186、187、188、189、190或191的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，革巴向SEQ ID NO: 2之核香酸6534-6561的反 義化合物係選自ISIS第395 155號、第399877號、第406008 號、第 406009號、第 410529號、第 410530號、第 410531 號、第 410532號、第 410533 號、第 410534號、第 410574 號、第 410575 號、第 410576號、第 410577 號、第 410578 號、第 410579號、第 410580號、第 410581 號、第 410647 號、第 410648號、第 410649號、第 410650號、第 410651 ® 號、第 410652號、第 410653 號、第 410654號或第 410655 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6535- 6562。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸65 3 5-6562。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、185、 186、187、188、189、190或191的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，輕向SEQ ID NO: 2之核苷酸6535-6562的反 126689.doc -192- 200838551 義化合物係選自ISIS第395 155號、第399794號、第399877 號、第 399950號、第 406008號、第 406009號、第 410530 號、第 410531 號、第 410532號、第 410533 號、第 410534 號、第 410575 號、第 410576 號、第 410577 號、第 410578 號、第 410579號、第 410580號、第 410581 號、第 410648 號、第 410649號、第 410650號、第 410651 號、第 410652 號、第410653號、第410654號、第410655號或第410656 號。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 6536- 6563。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6536-6563。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、186、 187、188、189、190、191或192的核苷酸序歹，J。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6536-6563的反 義化合物係選自ISIS第395 155號、第399794號、第399877 號、第 399950 號、第 406008 號、第 406009 號、第 410531 ❿ 號、第 410532號、第 410533 號、第 410534號、第 410535 號、第 410576號、第 410577 號、第 410578 號、第 410579 號、第 410580號、第 410581 號、第 410582號、第 410649 號、第 410650號、第 410651 號、第 410652號、第 410653 號、第410654號、第410655號、第410656號或第410657 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸
6537- 6563。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -193- 200838551 NO: 2之核苷酸6537-6563。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 11、12、187、 188、 189、190、191或192的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6537-65 63的反義化 合物係選自ISIS第395 155號、第399794號、第399877號、 第 399950號、第 406008號、第 406009號、第 410532號、第 410533 號、第 410534號、第 410535 號、第 410577號、第 410578號、第 410579號、第 410580 號、第 410581 號、第 _ 410582號、第 410650號、第 410651 號、第 410652號、第 410653號、第410654號、第410655號、第410656號或第 410657 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6538-6565。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 2之核苷酸6538-6565。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、187、188、 189、 190、191、192或193的核苷酸序列。在某些該等實 W 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6538-6565的反義化 合物係選自ISIS第399794號、第399950號、第4〇6008號、 第 406009號、第 406010號、第 410532號、第 410533號、第 410534號、第 410535 號、第 410577 號、第 410578號、第 410579號、第 410580號、第 410581 號、第 410582號、第 410651 號、第 410652號、第 410653 號、第 410654號、第 410655號、第 410656號或第 410657號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -194- 200838551 6539- 6565。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6539-6565。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、188、189、 190、 191、192或193的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6539-6565的反義化合物 係選自ISIS第399794號、第399950號、第406008號、第 406009號、第 406010號、第 410533 號、第 410534號、第 410535 號、第 410578 號、第 410579號、第 410580號、第 _ 410581 號、第 410582號、第 410652號、第 410653 號、第 410654號、第 410655號、第 410656號或第 410657號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6540- 6567。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6540·6567。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、189、190、 191、 192、193或194的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6540-6567的反義化合物 ® 係選自ISIS第399794號、第399950號、第406009號、第 406010號、第 406011 號、第 410533 號、第 410534號、第 410535 號、第 410579號、第 410580 號、第 410581 號、第 410582號、第 410653 號、第 410654號、第 410655 號、第 410656號或第 410657號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6541- 6567。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6541-6567。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -195- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、190、191、 192、 193或194的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO·· 2之核苷酸6541-6567的反義化合物係選自 ISIS 第 399794號、第 399950 號、第 406009 號、第 406010 號、第 406011 號、第 410534號、第 410535 號、第 410580 號、第 410581 號、第 410582號、第 410654號、第 410655 號、第410656號或第410657號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 瞻 6542-6569。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6542-6569。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 12、191、192、 193、 194或195的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸6542-6569的反義化合物係選自 ISIS 第 399794 號、第 399950 號、第 406010 號、第 406011 號、第 406012號、第 410534號、第 410535 號、第 410581 號、第410582號、第410655號、第410656號或第410657 ® 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6546-6573。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6546-65 73。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 13、193、194、 195或196之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6546-6573的反義化合物係選自ISIS第 399795 號、第 399951 號、第 406010號、第 406011 號、第 126689.doc -196- 200838551 406012號或第 406013號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6557-6584。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸65 57-65 84。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 14、197或198之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸65 57-65 84的反義化合物係選自ISIS第3951 56號、第 399878號、第 410749號或第 410750號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6575-6602。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸65 75-6602。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 15或198之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 6575-6602的反義化合物係選自ISIS第395 157號、第399879 號或第410750號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 W 6585-6611。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6585-6611。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 16、199、200或 201的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6585-6611的反義化合物係選自ISIS第 399796號、第399952號、第406014號、第406015號或第 406016號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -197- 200838551 6594-6621。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6594-6621。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 202、203、204、 205或206的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6594-6621的反義化合物係選自ISIS第 406017號、第406018號、第406019號、第406020號或第 410730號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6596-6623。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6596-6623。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 203、204、205、 206或207的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6596-6623的反義化合物係選自ISIS第 406017號、第406018號、第406019號、第4〇6〇2〇號或第 410731號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 6652-6671。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸6652-6671。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 108的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 6652-6671的反義化合物係選自ISIS第399842號或第399998 號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 7099-7118。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -198 - 200838551 NO: 2之核苷酸7099-7118。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 114的核普酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 7099-7118的反義化合物係選自ISIS第3 99843號或第399999 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 7556}·7584。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 1^0:2之核苷酸75 56-75 84。在某些實施例中，靶向？€81^9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 91或131的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 7556-75 84的反義化合物係選自ISIS第399844號、第399845 號、第400000號或第400001號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 2之核苦酸 8836-8855。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸883 6-88 55。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 145的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 8836-8855的反義化合物係選自ISIS第399846號或第400002 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核普酸 8948-8967。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸8948-8967。在某些實施例中’把向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 90的核苦酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苦酸 126689.doc -199- 200838551 8948-8967的反義化合物係選自ISIS第399847號或第400003 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 9099-9118。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9099-9118。在某些實施例中，乾向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 125的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 9099-9118的反義化合物係選自ISIS第3 99848號或第400004 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 9099-9168。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9099-9168。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 17、125或209之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸9099-9168的反義化合物係選自ISIS第3 95 15 8號、第 399848號、第 399880號、第 400004號或第 410752號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 9130-9168。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NCh2之核苷酸9130-9168。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 17的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 9130-9168的反義化合物係選自ISIS第395 158號或第399880 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -200- 200838551 9207-9233。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9207-9233。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 18、210、211、 2 12或213的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9207-9233的反義化合物係選自ISIS第 395159號、第 399881 號、第 406021 號、第 406022號、第 406023號或第 406024號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 # 9207-9235。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9207-9235。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 18、210、211、 212、213或214的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸9207-9235的反義化合物係選自 ISIS 第 395159 號、第 399881 號、第 406021 號、第 406022 號、第406023號、第406024號或第410732號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 W 9209-9235。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9209-9235。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 18、211、212、 213或214的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸9209-9235的反義化合物係選自ISIS第 395159號、第 399881 號、第 406022號、第 406023 號、第 406024號或第 410732號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -201 - 200838551 10252-10271。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸10252-10271。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 148的核苷 酸序列。在某些該等實施例中.，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸10252-10271的反義化合物係選自ISIS第399849號或第 400005號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1063 3-10652。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID # NO: 2之核苷酸10633-10652。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 127的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷 酸10252-10271的反義化合物係選自ISIS第395222號或第 399944號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 11308-11491。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸11308-11491。在某些實施例中，靶向 ’ PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 79或84的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸11308-11491的反義化合物係選自ISIS第395223號、 第399850號、第399945號或第400006號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 12715-12734。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸12715-12734。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 88的核苷 126689.doc -202- 200838551 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸12715-12734的反義化合物係選自ISIS第399851號或第 400007 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 12928-12947。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸12928·12947。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 111的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸12928-12947的反義化合物係選自ISIS第399852號或第 400008號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 13681-13700。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸13681-13700。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NCh 85的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸13681-13700的反義化合物係選自ISIS第395201號或第 399923號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 13746-13779。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸13746-13779。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 100或116 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸13746-13779的反義化合物係選自ISIS第399827 號、第399828號、第399983號或第399984號。 126689.doc -203 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 13816-13847。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸13816-13847。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 117或129 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID N0: 2 之核苷酸13746-13779的反義化合物係選自ISIS第395202 號、第399829號、第399924號或第399985號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 13 903-13945。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸13903-13945。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 81或110的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸13903-13945的反義化合物係選自ISIS第395203號、 第399830號、第399925號或第399986號。 在某些實施例中，乾區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 13 977-14141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸13977-14141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 83、136、 137、140或152的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸13977-14141的反義化合物係選 自 ISIS 第 395204號、第 395205號、第 395206號、第 399831 號、第 399832 號、第 399926 號、第 399927 號、第 399928 號、第399987號或第399988號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 I26689.doc -204- 200838551 14179-14198。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14179-14198。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 132的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸14179-14198的反義化合物係選自ISIS第395207號或第 399929E ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14267-14286。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14267-14286。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 139的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸14267-14286的反義化合物係選自ISIS第395208號或第 399930號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14397-14423。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14397-14423。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 92或142的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸14397-14423的反義化合物係選自ISIS第395209號、 第399833號、第399931號或第399989號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14441-14460。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14441-14460。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 113的核苷 126689.doc -205 - 200838551 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸14441-14460的反義化合物係選自ISIS第395210號或第 399932號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14494-14513。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14494-14513。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 138的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷 酸14494-14513的反義化合物係選自ISIS第395211號或第 399933 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14494-14543。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14494-14543。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 98或138之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，輕向SEQ ID NO: 2之 核苷酸14494-14543的反義化合物係選自ISIS第395211號、 第395212號、第399933號或第399934號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14524-14543。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14524-14543。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 98的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸14524-14543的反義化合物係選自ISIS第395212號或第 399934號。 126689.doc -206- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14601-14650。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14601-1465〇。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 96或124之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸1460卜14650的反義化合物係選自ISIS第395213號、 第395214號、第399935號或第399936號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14670-14700。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14670-14700。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 82、103或 133的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14670-14700的反義化合物係選自ISIS第 395215 號、第 395216號、第 399834號、第 399937號、第 399938號或第 399990號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14675-14700。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14675-14700。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 103或133 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14675-14700的反義化合物係選自ISIS第395215 號、第395216號、第399937號或第399938號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14801-14828。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -207- 200838551 NO: 2之核苷酸14801-14828。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 155或156 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14801-14828的反義化合物係選自ISIS第395217 號、第399835號、第399939號或第399991號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之14877-14912。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14877-14912。在某些實施例中，靶向PCSK9核 酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、215、216或217 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14877-14912的反義化合物係選自ISIS第395160 號、第399882號、第406025號、第4〇6〇26號或第410753 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之14877-14915。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14877-14915。在某些實施例中，靶向PCSK9核 酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、215、216 或217的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14877-14915的反義化合物係選自ISIS第 395160號、第 399797號、第 399882號、第 399953 號、第 406025號、第 406026號或第 410753號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之14877-14973。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸14877-14973。在某些實施例中，靶向PCSK9核 126689.doc -208 - 200838551 酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、21、22、 23、24、215、216、217 ' 218、219、220、221、222、 223 、 224 、 225 ' 226 、 227 、 228 、 229 ' 230 、 23卜 232或 233的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14877-14973的反義化合物係選自ISIS第 395160號、第 395161 號、第 395162號、第 399797號、第 399798號、第 399799號、第 399882號、第 399883 號、第 399884號、第 399953 號、第 399954號、第 399955 號、第 # 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406025 號、第 406026號、第 406027號、第 406028號、第 406029號、第 406030號、第 406031 號、第 406032號、第 410733號、第 410753號或第 410754 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14916-14943。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14916-14943。在某些實施例中，靶向 W PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 21、22、 218、219、220、221、222或223的核苷酸序歹》J。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14916-14943的 反義化合物係選自ISIS第395161號、第399798號、第 399883 號、第 399954號、第 405869號、第 405870號、第 405871號、第 405872號、第 405873號或第 405874號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14916-14973。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -209- 200838551 NO: 2之核苷酸14916-14973。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 21、22、 23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、 226、227、228、229、230、231、232 或 223 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，輕向SEQ ID NO: 2之核苷酸 14916-14973的反義化合物係選自ISIS第395161號、第 395162號、第 399798 號、第 399799號、第 399883 號、第 399884號、第 399954號、第 399955 號、第 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027號、第 406028 號、第 406029號、第 406030號、第 406031 號、第 406032號、第 410733 號或第 410754 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14925-14951。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14925-14951。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 224、 225、226或227之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸14925-14951的反義化合物係選 自 ISIS 第 405875 號、第 405876號、第 406027號或第 406028 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14934_14963。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苦酸14934-14963。在某些實施例中，乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 23、228、 126689.doc -210- 200838551 229、23 0、231或232之核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14934-14963的反義化合 物係選自ISIS第399799號、第399955號、第406029號、第 406030號、第 406031號、第 406032 號或第 410733 號。 在某些實施例中，耙區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14946-14973。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14946-14973。在某些實施例中，靶向 ?08〖9核酸之反義化合物包含選自8£()1〇1^〇:24或23 3之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸14946-14973的反義化合物係選自ISIS第395162號、 第399884號或第410754號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 14979-14998。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸14979-14998。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 25的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸14979-14998的反義化合物係選自ISIS第395 163號或第 399885號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15254-15280。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸1 5254-15280。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 235、236 或237的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15254-15280的反義化合物係選自ISIS第 126689.doc -211 - 200838551 405526號、第 405604號、第 406033 號或第 410756號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 5254-15328。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15254-15328。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 26、27、 28 、 235 、 236 、 237 、 238 、 239 ' 240 、 241 、 242 、 243 、 243 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248 、 249 、 250 、 251 、 2 52、253、254、25 5、256或447的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15254-15328的 反義化合物係選自ISIS第395 164號、第395165號、第 399800 號、第 399886號、第 399887 號、第 399956號、第 405526號、第 405604號、第 405877 號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 406033 號、第 406034號、第 406035 號、第 406036號、第 406037號、第 406038號、第 409126號、第 410536號、第 410537號、第 410538 號、第 410539號、第 410583 號、第 410584號、第 410585 號、第 410586號、第 410587號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410658 號、第 410659號、第 410660號、第 410661 號、第 410662 號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666 號、第 410667號、第 410668 號、第 410669號、第 410670 號、第 410671 號、第 410756號、第 410757 或第 410758 號。 -212- 126689.doc 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 264-15290。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15264-15290。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO、26、27、 238或239的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15264-1 5290的反義化合物係選自ISIS第 395164號、第 399800號、第 399886號、第 399956號、第 406034號或第 406035號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15279-15305。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15279-15305。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 240、241 或242的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1之核苷酸15279-15305的反義化合物係選自ISIS第 406036號、第 406037 號或第 410757號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 • 15291-15318。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15291-15318。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、243、 244、245、246、247、248 ' 249 ' 250 或 447的核苷酸序 歹，J。·在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 15291-15318的反義化合物係選自ISIS第395165號、第 399887號、第 405877號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 406038號、第 409126號、第 126689.doc -213- 200838551 410536號、第 410537 號、第 410583 號、第 410584號、第 410585 號、第 410586號、第 410587號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410658 號、第 410659號、第 410660號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號或第 410666號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15292-15319。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15292-15319。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、244、 245、 246、247、248、249、25 0 或 447的核苷酸序歹。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15292-15319的反義化合物係選自ISIS第395165號、第399887 號、第 405877 號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 406038 號、第 409126 號、第 410537 號、第 410584號、第 410585 號、第 410586號、第 410587 號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410659 號、第 410660號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第410664號、第410665號或第410666號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 293-15320。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15293-15320。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、245、 246、 247、248、249、25 0、251、252 或 447 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc •214- 200838551 15293- 15320的反義化合物係選自ISIS第395 165號、第 399887號、第 405877號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 406038號、第 409126號、第 410585 號、第 410586號、第 410587號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592 號、第 410660號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667 號或第 410668 號。 Φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15294- 15321。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15294-15321。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、246、 247、248、249、250、251、252、253 或 447 的核苷酸序 歹J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 15294-15321的反義化合物係選自ISIS第395165號、第 399887號、第 405877號、第 405878號、第 405879號、第 ^ 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410586號、第 410587 號、第 410588號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410661號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667號、第 410668 號或第 410669 號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15294-15321。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -215- 200838551 NO: 2之核苷酸15294-15321。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、246、 247、 248、249、250、251、252、25 3 或 447 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 5294-15321的反義化合物係選自ISIS第395165號、第 399887號、第 405877 號、第 405878 號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410586號、第 410587號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667號、第 410668號或第 410669 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 295-15322。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15295-15322。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、247、 248、 249、250、250、251、25 2、25 3、25 4 或 447 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸15295· 15322的反義化合物係選自ISIS第395 165號、第 399887號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410538號、第 410587號、第 410588號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410662號、第 410663 號、第 126689.doc -216- 200838551 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667 號、第 410668號、第 410669 號或第 410670 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15296-153 23。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15296-15323。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、248、 249、25 0、251、252、253、254、25 5 或 447 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 296-153 23的反義化合物係選自ISIS第395165號、第 399887 號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410538 號、第 410539號、第 410588號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667號、第 410668 號、第 410669號、第 410670號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 297-153 23。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15297_15323。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、249、 25 0、251、252、25 3、25 4、25 5 或 447的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15297-15323的反義化合物係選自ISIS第395165號、第399887 號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 126689.doc -217- 200838551 號、第 405884號、第 409126號、第 410538 號、第 410539 號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592 號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410664 號、第 410665 號、第 410666號、第 410667 號、第 410668 號、第410669號、第410670號或第410671號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 298-15323。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15298-15323。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、250、 251、252、253、254、25 5或447的核苷酸序歹U。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15298-15323的 反義化合物係選自ISIS第395165號、第399887號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410538號、第 410539號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410665 號、第 410666號、第 410667號、第 410668號、第 410669號、第 410670 號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15 299-153 23。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15299-15323。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 250、 251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15299-15323的反義 化合物係選自ISIS第405881號、第405882號、第405883 126689.doc -218- 200838551 號、第 405884號、第 410538 號、第 410539號、第 410590 號、第 410591 號、第 410592 號、第 410593 號、第 410594 號、第 410595 號、第 410666號、第 410667號、第 410668 號、第410669號、第410670號或第410671號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15300- 153 23。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15300-15323。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 251、 # 252、253、254或255的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15300-15323的反義化合 物係選自ISIS第405882號、第405883號、第405884號、第 410538 號、第 410539號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410667號、第 410668號、第 410669號、第 410670 號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15301- 15328。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID ® NO: 2之核苷酸15301-15328。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 252、 25 3、254、25 5或256的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15301-15328的反義化合 物係選自ISIS第405883號、第405884號、第410538號、第 410539號、第 410592號、第 410593 號、第 410594號、第 410595 號、第 410668號、第 410669號、第 410670號、第 410671號或第 410758號。 126689.doc -219- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 5330-153 55。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15330-15355。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 29、257、 258或259的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15330-15355的反義化合物係選自ISIS第 395166號、第399888號、第406039號、第406040號或第 406041 號。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 5330-15490。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15330-15490。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 29、30、 86、25 7、25 8、25 9、260、261、262 或 263 的核苷酸序 歹|J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 15330-15490的反義化合物係選自ISIS第395 166號、第 399801 號、第 399853 號、第 399888號、第 399957號、第 ® 400009號、第 406039號、第 406040號、第 406041 號、第 406042號、第 4〇6043號、第 406044號或第 410759號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 15339_153 66。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15339-15366。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 30、260、 261或262的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15339-15366的反義化合物係選自ISIS第 126689.doc -220- 200838551 399801號、第399957號、第406042號、第406043號或第 406044號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 535 8-15490。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸15358-15490。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 86或263之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸1535 8-15490的反義化合物係選自ISIS第3 99853號、 第400009號或第410759號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1613 4-16153。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸16134-16153。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 97的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸16134-16153的反義化合物係選自ISIS第399854號或第 400010號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 16668-16687。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核皆酸16668-16687。在某些實施例中，革巴向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 120的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸16668-16687的反義化合物係選自ISIS第399855號或第 400011 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -221 - 200838551 17267-17286。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸17267-17286。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 150的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸17267-17286的反義化合物係選自ISIS第399856號或第 400012號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 183 77-18427。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18377-18427。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 115或134 之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸18377-18427的反義化合物係選自ISIS第399857 號、第399858號、第400013號或第400014號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 18 561-1 85 80。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18561-18580。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 157的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸17267-17286的反義化合物係選自ISIS第395224號或第 399946號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 18 591-18618。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18591-18618。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 32、266、 126689.doc -222- 200838551 267、268或269的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸18591-18618的反義化合物係選 自 ISIS 第 395168號、第 399890號、第 405909號、第 405910 號、第405911號或第406045號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 8 591-18646。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18591-18646。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 32、32、 266、 267、268、269、270、271 或 272 的核苷酸序歹丨J。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18591-1 8646的反義化合物係選自ISIS第395 168號、第399890 號、第405909號、第405910號、第 405911號、第 405912 號、第406045號、第410761號或第410762號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 8591-18668。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核皆酸18591-18668。在某些實施例中，乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 32、266、 267、 268、269、270、271、272 或 273 的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18591-18668的反義化合物係選自ISIS第395168號、第399890 號、第 405909號、第 405910號、第 405911 號、第 405912 號、第406045號、第410761號、第410762號或第410763 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -223 - 200838551 18695-18746。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18695-18746。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、274、 275 、 276 、 277 、 278 、 279 、 280 、 281 、 282 、 283 、 284或 285之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18695· 18746的反義化合物係選自ISIS第 395169號、第 399891 號、第 405913 號、第 405914號、第 405915 號、第 405916號、第 405917號、第 405918 號、第 405919號、第 405920號、第 405921 號、第 405922號、第 410734號或第 410764號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 18705-18730。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18705-18730。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、275、 276或277的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18705-18730的反義化合物係選自ISIS第 395169號、第399891號、第405913號、第405914號或第 405915號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 18709-18736。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18709-18736。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 276、 277、278、279或280的核苷酸序歹。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18709-18736的反義化合 126689.doc -224- 200838551 物係選自ISIS第405914號、第405915號、第405916號、第 405917號或第 410734號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 1 8719-18746。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18719-18746。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 281、 2 82、283、284或285的核苷酸序歹ij。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸18719-18746的反義化合 物係選自ISIS第405918號、第405919號、第405920號、第 405921號或第 405922號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19203-20080。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19203-20080。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 34、35、 36 、 37 、 38 、 39 、 40 、 41 、 105 、 128 、 149 、 151 、 288 、 289 、 290 、 291 、 292 、 293 、 294 、 295 、 296 、 297 、 298 、 299 、 300 、 301 、 302 、 303 、 304 、 305 、 306 、 307 、 308 、 309、 310、 311 、 312、 313 、 314、 315、 316、 317或318之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸19203-20080的反義化合物係選自ISIS第395 170號、 第 395 171 號、第 395172號、第 395173號、第 395174號、第 395175 號、第 399802號、第 399803 號、第 399804號、第 399805 號、第 399859號、第 399860號、第 399892號、第 399893 號、第 399894號、第 399895 號、第 399896號、第 126689.doc -225 - 200838551 399897號、第 399958 號、第 399959號、第 399960號、第 399961 號、第 400015 號、第 400016號、第 405923 號、第 405924號、第 405925 號、第 405926號、第 405927號、第 405928號、第 405929號、第 405930號、第 405931 號、第 405932號、第 405933 號、第 405934號、第 405935 號、第 405936號、第 405937 號、第 405938號、第 405939號、第 405940號、第 405941 號、第 405942號、第 405943 號、第 405944號、第 405945 號、第 405946號、第 405947號、第 410735 號、第 410736 號、第 410737號、第 410767號、第 410768號或第 410769號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19931-19952。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19931 _ 19952。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 149或188 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2 之核苷酸1993卜19952的反義化合物係選自ISIS第395170 號、第399892號或第405923號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19954-19981。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19954-19981。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 34、290、 291、292或293的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸19954-19981的反義化合物係選 自 ISIS 第 395 171 號、第 399893 號、第 405924號、第 405925 126689.doc -226- 200838551 號、第405926號或第410735號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19964-19990。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19964-19990。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 35、128、 128、294或295的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 1之核苷酸19964· 19990的反義化合物係選 自 ISIS 第 395172號、第 399802號、第 399894號、第 399958 號、第405927號或第405928號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19973-19999。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苦酸19973-19999。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 36、296、 297或298的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19973-19999的反義化合物係選自ISIS第 395 173號、第399895號、第405929號、第405930號或第 405931號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19982-20009。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19982-20009。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO· 37、299、 300、301或302的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸19982-20009的反義化合物係選 自 ISIS 第 399803 號、第 399959號、第 405932號、第 405933 126689.doc -227- 200838551 號、第405934號或第405935號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 19992-20016。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQID NO: 2之核苷酸19992-20016。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 38、303或 3 04的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸19992-20016的反義化合物係選自ISIS第 395174號、第 399896號、第 405936號或第 410736號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20016-20042。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20016-20042。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 305或306 的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 1 之核苷酸20016-20042的反義化合物係選自ISIS第405937號 或第410768號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20025-20052。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸20025-20052。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 39、307、 308、309或310的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸20025-20052的反義化合物係選 自 ISIS 第 3 95 175號、第 399897號、第 405938號、第 405939 號、第405940號或第405941號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -228· 200838551 2003 6-20062。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20036-20062。在某些實施例中’靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 40、311、 3 12、3 13或3 14的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸20036-20062的反義化合物係選 自 ISIS 第 399804號、第 399960號、第 405942號、第 405943 號、第405944號或第410737號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20045-20070。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ NO: 2之核苷酸20045-20070。在某些實施例中’乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 41、315、
316或3 17之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20045-20070的反義化合物係選自lSlS第 4 % 399805 號、第 399961 號、第 405945 號、第 405946號狄 405947號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核4 ' 20100-20119。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ IP NO·· 2之核苷酸20100-20119。在某些實施例中，犯θ PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 158的核替 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核# 酸201 00-2〇119的反義化合物係選自ISIS第399 861號成第 400017號。，
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核替& 20188-20207。在某些實施例中，反義化合物靶向SBQ IP 126689.doc -229- 200838551 NO: 2之核苷酸201 88-20207。在某些實施例中，輕向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 109的核皆 酸序列。在某些該等實施例中，向SEQ ID NO: 2之核苷 酸20188-20207的反義化合物係選自ISIS第399862號或第 400018號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苦酸 20624-20650。在某些實施例中，反義化合物輕向SEq ID NO: 2之核苷酸20624-20650。在某些實施例中，乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 141、320 或321的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEq id NO: 2之核苷酸2〇624_2〇65〇的反義化合物係選自ISIS第 399863號、第 400019號、第 405949號或第 405950號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20624-20759。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20624-20759。在某些實施例中，乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、44、 45、46、47、48、49、50、51、87、141、320、321、 322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 ' 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 ' 350 、 351 、 3 52、3 53、3 54、3 55、3 56、3 57、358 或 359之核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 20624-20759的反義化合物係選自ISIS第395177號、第 395178號、第 395179號、第 399807號、第 399808 號、第 126689.doc -230- 200838551 399809號、第 399810號、第 399811 號、第 399812號、第 399813 號、第 399863 號、第 399899號、第 399900號、第 3 99901 號、第 399963 號、第 399964 號、第 399965 號、第 399966號、第 399967 號、第 399968號、第 399969號、第 400019號、第 405557 號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 405888 號、第 4〇5889號、第 4〇5890號、第 405891 號、第 405892號、第 405949號、第 405950號、第 405951 號、第 405952號、第 405953 號、第 405954號、第 405955 號、第 405956號、第 405957號、第 405958 號、第 405959號、第 405960號、第 405961 號、第 405962號、第 405963 號、第 405964號、第 405965號、第 405966號、第 405967號、第 405968 號、第 405969號、第 405970號、第 405971 號、第 405972號、第 405973 號、第 405974號、第 408653 號、第 410540號、第 410596號、第 410597號、第 410598號、第 410599號、第 410600號、第 410601 號、第 410602號、第 410603 號、第 410604號、第 410672號、第 410673 號、第 410674 號、第 410675 號、第 410676號、第 410677號、第 410678 號、第 410679號、第 410680號、第 410681 號、第 410682號、第 410738號、第 410739號、第 410740號或第 410770號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20629-20804。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20629-20804。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、44、 126689.doc -231 - 200838551 45、46、47、48、49、50、51、87、119、320、321、 322 > 323 ' 324 、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331 、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 、 351 、 352 、 353 、 354 、 355 、 356 、 356 、 357 、 358 、 359或360之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸20629-20804的反義化合物係選自ISIS第395 177號、 第 395178號、第 395179號、第 395180號、第 399807號、第 399808號、第 399809號、第 399810號、第 399811 號、第 399812號、第 399813 號、第 399899號、第 399900號、第 399901 號、第 399902號、第 399963 號、第 399964號、第 399965 號、第 399966號、第 399967號、第 399968號、第 399969號、第 405557號、第 4〇5885號、第 4〇5886號、第 405887 號、第 405888 號、第 405889號、第 405890號、第 405891 號、第 405892號、第 405949號、第 405950號、第 405951 號、第 405952號、第 405953 號、第 405954號、第 405955 號、第 405956號、第 405957號、第 405958號、第 405959號、第 405960號、第 405961 號、第 405962號、第 405963 號、第 405964號、第 405965 號、第 405966號、第 405967號、第 405968號、第 405969號、第 405970號、第 405971 號、第 405972號、第 405973 號、第 405974號、第 408653 號、第 410540號、第 410596號、第 410597號、第 410598號、第 410599號、第 410600號、第 410601 號、第 410602 號、第 410603 號、第 410604號、第 410672 號、第 126689.doc 232- 200838551 410673 號、第 410674號、第 410675 號、第 410676號、第 410677 號、第 410678 號、第 410679 篆、第 410680號、第 410681 號、第 410682號、第 410738號、第 410739號、第 410740號、第 410770 號或第 410771 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20633-20660。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20633-20660。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、322、 323、324或325的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸20633-20660的反義化合物係選 自 ISIS 第 399807號、第 399963 號、第 405951 號、第 405952 號、第405953號或第410738號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20635-20781。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20635-20781。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、44、 45、46、47、48、49、50、51、87、119、323、324、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331 、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 、 351 、 352 、 353 、 354 、 355、356、357、358或359之核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20635-20781的反義 化合物係選自ISIS第395 177號、第395 178號、第395179 號、第 395180號、第 399807 號、第 399808 號、第 399809 126689.doc -233 - 200838551 號、第 399810號、第 399811 號、第 399812號、第 399813 號、第 399899號、第 399900號、第 399901 號、第 399902 號、第 399963 號、第 399964號、第 399965 號、第 399966 號、第 399967 號、第 399968 號、第 399969 號、第 405557 號、第 405885 號、第 405886 號、第 405887 號、第 405888 號、第 405889號、第 405890號、第 405891 號、第 405892 號、第 4Ό5952 號、第 405953 號、第 405954 號、第 405955 號、第 405956 號、第 405957 號、第 405958 號、第 405959 號、第 405960 號、第 405961 號、第 405962 號、第 405963 號、第 405964 號、第 405965 號、第 405966 號、第 405967 號、第 405968號、第 405969號、第 405970號、第 405971 號、第405972號、第 405973號、第405974號、第 408653 號、第410540號、第410596號、第410597號、第410598 號、第410599號、第 410600號、第 410601號、第 410602 號、第410603號、第 410604號、第 410672號、第 410673 號、第410674號、第410675號、第 410676號、第410677 號、第410678號、第 410679號、第410680號、第 410681 號、第 410682號、第 410738號、第 410739號、第 410740號 或第410770號。 在某些實施例中，輕區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20643-20662。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20643-20662。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 326的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，乾向SEQ ID N0: 2之核苷 126689.doc -234- 200838551 酸20643-20662的反義化合物係選自ISIS第405954號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20657-20676。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20657-20676。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 327的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸20657-20676的反義化合物係選自ISIS第410770號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 20670-20697。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20670-20697。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 328 > 3 29、330、331或332的核苷酸序歹。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20670-20697的反義化合 物係選自ISIS第405955號、第405956號、第405957號、第 405958號或第 405959號。 在某些實施例中，輕區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20680-20706。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20680-20706。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、333、 3 34、33 5或336的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸20680-20706的反義化合物係選 自 ISIS第 399808號、第 399964號、第 405960號、第 405961 號、第405962或第410739號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -235- 200838551 2 0683-20781。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20683-20781。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、45、 46 、 47 、 48 、 49 、 50 、 51 、 87 、 119 、 335 、 336 、 337 、 338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、 348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、 3 58或3 59之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20683-20781的反義化合物係選自ISIS第 395177號、第 395178號、第 395179號、第 395180號、第 399808 號、第 399809號、第 399810號、第 399811 號、第 399812號、第 399813 號、第 399899號、第 399900號、第 399901 號、第 399902號、第 399964號、第 399965 號、第 399966號、第 399967號、第 399968號、第 399969號、第 405557號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 405888號、第 405889號、第 405890號、第 405891 號、第 405892號、第 405962號、第 405963 號、第 405964號、第 405965 號、第 405966號、第 405967號、第 405968號、第 405969號、第 405970號、第 405971 號、第 405972號、第 405973 號、第 405974號、第 408653 號、第 410540號、第 410596號、第 410597號、第 410598號、第 410599號、第 410600號、第 410601 號、第 410602 號、第 410603 號、第 410604號、第 410672號、第 410673 號、第 410674號、第 410675 號、第 410676號、第 410677號、第 410678 號、第 410679號、第 410680號、第 410681 號、第 410682號、第 126689.doc -236- 200838551 410739號或第 410740號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20689-20715。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20689-20715。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 45、46、 3 37或33 8之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20689-20715的反義化合物係選自ISIS第 395177號、第 399809號、第 399899號、第 399965 號、第 φ 405963號或第 405964號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20698-20725。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20698-20725。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 47、47、 3 39、3 40、341或342的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20698-20725的反義化合 物係選自ISIS第3998 10號、第399966號、第405965號、第 _ 405966號、第 405967號或第 405968號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20709-20736。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20709-20736。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 48、48、 343、344、3 45或3 46的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20709-20736的反義化合 物係選自ISIS第399811號、第399967號、第405885號、第 126689.doc •237- 200838551 405969號、第 405970號或第 410740號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20717- 20744。在某些實施例中，反義化合物靶向SEq ID NO: 2之核苷酸20717-20744。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、346、 347、348、349、350、351、352 或 3 53 的核苷酸序列 ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2071 Τ-Μ744 的反義 化合物 係選自 ISIS 第 399812號 、第 399968 號、第 405885 號、第 405886 號、第 405887 號、第 405888 號、第 405889號、第 405890號、第 405891 號、第 405892 號、第 410596號、第 410597號、第 410598 號、第 410599 號、第410600號、第 410601號、第410672號、第 410673 號、第 410674號、第 410675號、第 410676號、第 410677號 或第410678號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20718- 20745。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20718-20745。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、 3 47、348、349、350、351、352 或 3 53的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸20718-20745的反義化合物係選自ISIS第395 178號、第399812 號、第 399900 號、第 399968 號、第 405557 號、第 405886 號、第 405887號、第 405888號、第 405889號、第 405890 號、第 405891 號、第 405892號、第 410596號、第 410597 126689.doc -238- 200838551 號、第 410598 號、第 410599號、第 410600號、第 410601 號、第 410672號、第 410673 號、第 410674號、第 410675 號、第410676號、第410677號、第410678號或第410679 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20719- 20746。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20719-20746。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、 3 48、349、350、351、352、353 或 354的核苷酸序歹丨J ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20719-20746的反義化合物係選自ISIS第395 178號、第399812 號、第 399900號、第 399968 號、第 405557 號、第 405887 號、第 405888 號、第 405889號、第 405890號、第 405891 號、第405892號、第408653號、第 410596號、第 410597 號、第410598號、第 410599號、第 410600號、第 410601 號、第410602號、第 410672號、第 410673號、第 410674 號、第410675號、第410676號、第 410677號、第 410678 號、第410679號或第410680號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20720- 20747。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20720-20747。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、 349、350、351、352、3 53、354或3 55的核苷酸序歹丨卜在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20720- 126689.doc -239- 200838551 20747的反義化合物係選自ISIS第395 178號、第399812 號、第 399900號、第 399968 號、第 405557號、第 405888 號、第 405889 號、第 405890號、第 405891 號、第 405892 號、第 405971 號、第 408653 號、第 410597 號、第 410598 號、第 410599 號、第 410600 號、第 410601 號、第 410602 號、第 410603 號、第 410673 號、第 410674 號、第 410675 號、第 410676 號、第 410677 號、第 410678 號、第 410679 號、第410680號或第410681號。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20721- 20748 〇在某些實施例中，反義化合物輕向SEQ ID NCh 2之核苷酸20721-20748。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、 350、351、352、353、3 54、355 或 356的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2072卜 20748的反義化合物係選自ISIS第395 178號、第399812 號、第 399900號、第 399968 號、第 405557號、第 405889 春 號、第 405890號、第 405891 號、第 4〇5892號、第 4〇5971 號、第 408653 號、第 410540 號、第 410598 號、第 410599 號、第 410600號、第 410601 號、第 410602號、第 410603 號、第 410604 號、第 410674 號、第 410675 號、第 410676 號、第 410677 號、第 410678 號、第 410679 號、第 410680 號、第410681號或第410682號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸
20722- 20749。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -240- 200838551 NO: 2之核苷酸20722-20749。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、350、 351、352、3 53、354、3 55、356或 357的核苷酸序歹丨J ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20722-20749的反義化合物係選自ISIS第395178號、第399900 號、第 405557 號、第 405889 號、第 405890 號、第 405891 號、第405892號、第 405971號、第 405972號、第 408653 號、第410540號、第 410598號、第 410599號、第 410600 φ 號、第 410601 號、第 410602號、第 410603 號、第 410604 號、第410675號、第 410676號、第 410677號、第 410678 號、第41 0679號、第41 0680號、第410681號或第410682 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 20727-20752。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20727-20752。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 87、354、 _ 355、356或357的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸20727-20752的反義化合物係選 自 ISIS第 395179號、第 399901號、第 405971號、第 405972 號、第 408653 號、第 410540 號、第 410602 號、第 410603 號、第410604號、第410680號、第410681號或第410682 號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2073 5-20759。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -241 - 200838551 NO·. 2之核苷酸20735-20759。在某些實施例中，靶向 ?€8〖9核酸之反義化合物包含選自8£(^10>10:51、35 8或 3 59的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20735-20759的反義化合物係選自ISIS第 399813號、第 399969號、第 405973號或第 405974號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2 0762-21014。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20762-21014。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 93、119或 3 60的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸20762-21014的反義化合物係選自ISIS第 395180號、第399864號、第399902號、第4〇0020號或第 410771號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2078 5-21014。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苦酸20785-21014。在某些實施例中，把向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 93或360的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸20785-21014的反義化合物係選自ISIS第399864號、 第400020號或第410771號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21082-21107。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21082-21107。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 95或361的 126689.doc -242- 200838551 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸21 082-2 11 07的反義化合物係選自ISIS第399865號、 第400021號或第405975號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21082-21152。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21082-21152。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 53、54、 95 、 361 、 362 、 363 、 364 、 365 、 366 、 367 、 368 、 369 、 3 70或371之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21082-211 52的反義化合物係選自ISIS第 395182號、第 399814號、第 399865 號、第 399904號、第 399970號、第 400021 號、第 405975 號、第 405976號、第 405977號、第 405978 號、第 405979號、第 405980號、第 4〇5981號、第405982號、第405983號、第410741號或第 410772號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21091-21114。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21091-21114。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 53、362或 3 63之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21091-21114的反義化合物係選自ISIS第 399814號、第 399970號、第 405976號或第 405977號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21118-21144。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -243- 200838551 NO: 2之核苷酸21118-21144。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 54、365、 3 66或367的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向8丑(） ID NO: 2之核苷酸21118-21144的反義化合物係選自ISIS第 395 182號、第399904號、第405978號、第405979號或第 405980?虎 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2112/7-21152。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21127-21152。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 368、 369、3 70或371的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸21127-211 52的反義化合物係選自 ISIS 第 405981 號、第 405982 號、第 405983 號或第 410741 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21181-21209。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21181-21209。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、372、 3 73、374或3 75的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸21181-21209的反義化合物係選 自 ISIS 第 399815 號、第 399971 號、第 405 564號、第 405641 號、第405984號、第405985號、第405986號或第405987 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -244 - 200838551 21181-21211。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21181-21211。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 55、56、 3 72、3 73、374或3 75的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21181-21211的反義化合物 係選自ISIS第399815號、第399816號、第399971號、第 399972 號、第 405564 號、第 405641 號、第 405984號、第 405985號、第 405986 號或第 405987號。 _ 在某些實施例中，輕區域為SEQ ID NO: 2之核普酸 21183-21211。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21183-21211。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、56、 3 73、3 74或3 75的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 2之核苷酸21183-21211的反義化合物係選自 ISIS 第 399815 號、第 399816 號、第 399971 號、第 399972 號、第 405564號、第 405641號、第 405985號、第 405986號 ®或第405987號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21481-21500。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21481-21500。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 143的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，輕向SEQ ID NO: 2之核苷 酸21481-21500的反義化合物係選自ISIS第399866號或第 400022號。 126689.doc -245- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21589_21608。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21589-21608。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 89的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸21589-21608的反義化合物係選自ISIS第399867號或第 400023號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 21692-21719。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸21692-21719。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 123、 448、449、45 0、451、45 2、45 3、454 或 455 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 21692- 21719的反義化合物係選自ISIS第399868號、第 400024號、第 406478號、第 406479號、第 406480號、第 406481號、第406482號、第406483號、第406484號或第 406485號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22000-22227。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22000-22227。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、389、 390 ' 391、392、393、394、395 或 396的核苷酸序歹4。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22000-22227的反義化合物係選自ISIS第395185號、第399907 126689.doc -246- 200838551 號、第 405991 號、第 405992號、第 410550號、第 410551 號、第 410552 號、第 410553 號、第 410554 號、第 410555 號、第 410616 號、第 410617號、第 410618號、第 410619 號、第 410620 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410695 號、第 410696 號、第 410697 號、第 410698 號、第 410699號、第 410700號、第 410701號、第 410702號 或第410703號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22096-22115。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22096-22115。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 57的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸22096-221 15的反義化合物係選自ISIS第395 183號或第 399905號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22096-22223。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22096-22223。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 57、58、 59 、 376 、 377 、 378 、 379 、 380 、 381 、 382 、 383 、 384 、 3 85、3 86、3 87、3 88、3 89、390、391 或 392之核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22096-22223的反義化合物係選自ISIS第395 1 83號、第 395184號、第 395 185 號、第 399905 號、第 399906號、第 399907號、第 405988 號、第 405989號、第 405990號、第 126689.doc -247- 200838551 410541號、 第 410542號、 第 410543號、 第 410544號、 第 410545號、 第 410546號、 第 410547號、 第 410548號、 第 410549號、 第 410550號、 第 410551號、 第 410552號、 第 410553號、 第 410605號、 第 410606號、 第 410607號、 第 410608號、 第 410609號、 第 410610號、 第 410611號、 第 410612號、 第 410613號、 第 410614號、 第 410615號、 第 410616號、 第 410617號、 第 410618號、 第 410619號、 第 410683號、 第 410684號、 第 410685號、 第 410686號、 第 410687號、 第 410688號、 第 410689號、 第 410690號、 第 410691號、 第 410692號、 第 410693號、 第 410694號、 第 410695號、 第 410696號、 第 410697號、 第 410698號、 第 410699 號或第 410773 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22096-223 11。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22096-22311。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 57、58、 59 、 126 、 126 、 376 、 377 、 378 、 379 、 380 、 381 、 382 、 383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、 393 、 394 、 395 、 396 、 397 、 398 、 399 、 400 、 401 、 401 、 401 、 402 、 402 、 402 、 403 、 403 、 403 、 404 、 404 、 404 、 405、405、405或406之核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22096-22311的反義化合 物係選自ISIS第3951 83號、第395 184號、第395 185號、第 395225 號、第 399905 號、第 399906號、第 399907號、第 126689.doc -248- 200838551 399947號、第 405988號、第 405989號、 405991 號、第 405992 號、第 4〇5993 號、 405995 號、第 410541 號、第 410542 號、 410544號、第 410545 號、第 410546號、 410548 號、第 410549 號、第 410550 號、 410552號、第 410553號、第 410554號、 410556號、第 410557號、第 410558號、 410560號、第 410561號 '第 410605號、 410607 號、第 410608 號、第 410609 號、 410611號、第 410612 號、第 410613 號、 410615 號、第 410616 號、第 410617 號、 410619 號、第 410620 號、第 410621 號、 410623號、第 410624號、第 410625號、 410627 號、第 410628 號、第 410629 號、 410631 號、第 410632 號、第 410683 號、 410685 號、第 410686 號、第 410687 號、 410689號、第 410690號、第 410691 號、 410693 號、第 410694 號、第 410695 號、 410697 號、第 410698 號、第 410699 號、 410701 號、第 410702 號、第 410703 號、 410705 號、第 410706 號、第 410707 號、 410709 號、第 410710號、第 410711 號、 410773號或第 410774號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID 第405990號、第 第405994號、第 第410543號、第 第410547號、第 第410551號、第 第410555號、第 第410559號、第 第410606號、第 第410610號、第 第410614號、第 第410618號、第 第410622號、第 第410626號、第 第410630號、第 第410684號、第 第410688號、第 第410692號、第 第410696號、第 第410700號、第 第410704號、第 第410708號、第 第410712號、第 NO: 2之核苷酸 126689.doc -249- 200838551 22133-22160。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸22133-22160。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 376、 3 77、3 78、3 79、3 80、381、3 82、383 或 384 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 2213 3-22160的反義化合物係選自ISIS第405988號、第 405989號、第 410541 號、第 410542號、第 410543 號、第 410544號、第 410545 號、第 410546號、第 410547號、第 410605 號、第 410606號、第 410607 號、第 410608 號、第 410609 號、第 410610號、第 410611號、第 410612 號、第 410613 號、第 410683 號、第 410684號、第 410685 號、第 410686號、第 410687號、第 410688 號、第 410689號、第 410690號或第 410691 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22133-22163。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22133-22163。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、376、 377 、 378 、 379 、 380 、 381 、 382 ' 383 、 384 、 385或386的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸2213 3-22163的反義化合物係選自ISIS第3 95 184號、 第 399906號、第 405988號、第 405989號、第 405990號、第 410541 號、第 410542號、第 410543 號、第 410544號、第 410545 號、第 410546號、第 410547號、第 410548 號、第 410605 號、第 410606號、第 410607號、第 410608 號、第 126689.doc • 250 - 200838551 410609號、第 410610 號、第 410611號、第 410612 號、第 410613 號、第 410614號、第 410683 號、第 410684號、第 410685 號、第 410686號、第 410687號、第 410688號、第 410689號、第410690號、第410691號、第410692號或第 410693號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22134- 22161。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22134-22161。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、377、 3 78、379、380、381、382、383 或 384的核苷酸序列 ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22134-22161的反義化合物係選自ISIS第395 1 84號、第399906 號、第 405988 號、第 405989 號、第 410542 號、第 410543 號、第 410544 號、第 410545 號、第 410546 號、第 410547 號、第 410606號、第 410607 號、第 410608號、第 410609 號、第410610號、第 410611號、第 410612號、第410613 號、第 410684號、第 410685 號、第 410686號、第 410687 號、第 410688號、第 410689號、第 410690號、第 410691 號 或第410692號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22135- 22162。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22135-22162。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、378、 3 79、380、381、382、3 83、3 84 或 3 85 的核苷酸序歹。在 126689.doc -251 - 200838551 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22135-22162的反義化合物係選自ISIS第3951 84號、第399906 號、第 405988 號、第 405989 號、第 410543 號、第 410544 號、第 410545 號、第 410546 號、第 410547 號、第 410548 號、第 410607號、第 410608號、第 410609號、第 410610 號、第 410611號、第 410612 號、第 410613 號、第 410614 號、第 410685 號、第 410686號、第 410687 號、第 410688 號、第 410689號、第 410690號、第 410691號、第 410692號 或第410693號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22136-22163。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸Ml 36-22163。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、379、 380、381、3 82、383、384、385 或 386的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22 136-22163的反義化合物係選自ISIS第395 184號、第399906 號、第405988號、第 405989號、第 405990號、第 410544 號、第 410545 號、第 410546號、第 410547號、第 410548 號、第 410608 號、第 410609 號、第 410610 號、第 410611 號、第 410612 號、第 410613 號、第 410614 號、第 410686 號、第 410687號、第 410688號、第 410689 號、第 410690 號、第410691號、第410692號或第410693號。
在某些實施例中，革巴區域為SEQ ID NO: 2之核苦酸 2213 7-22163。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -252- 200838551 NO: 2之核苷酸22137-22163。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、380、 381、382、383、384、385或386的核苷酸序歹|J。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22137-22163的 反義化合物係選自ISIS第395 184號、第399906號、第 405988 號、第 405989號、第 405990號、第 410545 號、第 410546號、第 410547號、第 410548號、第 410609號、第 410610 號、第 410611號、第 410612 號、第 410613 號、第 410614號、第 410687號、第 410688號、第 410689號、第 410690號、第 410691號、第 410692 號或第 410693 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2213 8-22163。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22138-22163。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 58、381、 3 82、3 83、3 84、3 85或3 86的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22138-221 63的反義 化合物係選自ISIS第395 184號、第399906號、第405988 號、第 405989號、第 405990號、第 410546號、第 410547 號、第 41 0548 號、第 41 0610號、第 41 0611號、第 410612 號、第410613號、第 410614號、第 410688號、第410689 號、第410690號、第410691號、第410692號或第410693 號。
在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22189-22239。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ 126689.doc •253- 200838551 NO: 2之核苷酸22189-22239。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、387、 388 、 389 、 390 、 391 、 392 、 393 、 394 、 395 、 396 、 397 、 398、399、400、401、402、403、404 ' 405 或 406 之核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸22189-22239的反義化合物係選自ISIS第395 185號、第 399907號、第 405991 號、第 405992號、第 405993 號、第 405994號、第 405995 號、第 410549號、第 410550號、第 _ 410551 號、第 410552號、第 410553 號、第 410554號、第 410555 號、第 410556號、第 410557 號、第 410558 號、第 410559號、第 410560號、第 410561 號、第 410615 號、第 410616號、第 410617 號、第 410618 號、第 410619 號、第 410620號、第 410621 號、第 410622號、第 410623 號、第 410624號、第 410625 號、第 410626號、第 410627號、第 410628 號、第 410629號、第 410630號、第 410631 號、第 410632號、第 410694號、第 410695 號、第 410696號、第 W 410697號、第 410698 號、第 410699號、第 410700號、第 410701 號、第 410702號、第 410703 號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號、第 410708 號、第 410709 號、第 410710 號、第 410711號、第 410712號、第 410773號或第 410774號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22199-22226。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22199-22226。在某些實施例中，靶向 126689.doc -254- 200838551 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、388、 3 89、390、391、392、3 93、394 或 395的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22199-22226的反義化合物係選自ISIS第395 185號、第399907 號、第 405991 號、第 410549 號、第 410550 號、第 410551 號、第 410552 號、第 410553 號、第 410554 號、第 410555 號、第 410615 號、第 410616 號、第 410617 號、第 410618 號、第 410619號、第 410620 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410694號、第 410695 號、第 410696號、第 410697 號、第 410698號、第 410699號、第 410700號、第 410701 號 或第410702號。 在某些實施例中，乾區域為SEQ ID N0: 2之核苷酸 22199-22227。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 2之核苷酸22199-22227。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、388、 389、390、391、392、393、394、395 或 396 的核苦酸序 列。在某些該等實施例中，祀向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22199-22227的反義化合物係選自ISIS第395185號、第 399907號、第 405991 號、第 405992號、第 410549號、第 410550號、第 410551 號、第 410552號、第 410553 號、第 410554號、第 410555 號、第 410615 號、第 410616號、第 410617號、第 410618 號、第 410619 號、第 410620 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410694號、第 410695 號、第 410696號、第 410697號、第 410698號、第 126689.doc -255 - 200838551 410699號、第410700號、第410701號、第410702號或第 410703號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22200- 22227。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22200-22227。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、389、 3 90、391、392、393、394、395 或 396 的核苷酸序歹丨J 〇 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22200-22227的反義化合物係選自ISIS第395 185號、第399907 號、第 405991 號、第 405992號、第 410550號、第 410551 號、第410552號、第 410553號、第410554號、第 410555 號、第410616號、第 410617號、第410618號、第 410619 號、第410620號、第 410621號、第 410622號、第 410623 號、第410695號、第 410696號、第 410697號、第 410698 號、第 410699號、第 410700號、第 410701號、第 410702號 或第410703號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22201- 22228。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22201-22228。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、390、 391、392、393、394、395、396 或 397的核苷酸序歹4。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22201-22228的反義化合物係選自ISIS第395185號、第399907 號、第 405991 號、第 405992 號、第 410551 號、第 410552 126689.doc -256- 200838551 號、第 410553 號、第 410554 號、第 410555 號、第 410556 號、第 410617 號、第 410618 號、第 410619 號、第 410620 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410624 號、第 410696 號、第 410697 號、第 410698 號、第 410699 號、第 410700號、第 410701號、第 410702號、第 410703 號 或第410704號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22202- 22229。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22202-22229。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、391、 3 92、393、3 94、3 95、3 96、397 或 398 的核苷酸序歹丨J。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22202-22229的反義化合物係選自ISIS第3951 85號、第399907 號、第 405991 號、第 405992號、第 405993 號、第 410552 號、第410553號、第410554號、第 410555號、第 410556 號、第 410618 號、第 410619 號、第 410620 號、第 410621 號、第410622號、第410623號、第410624號、第 410625 號、第 410697 號、第 410698 號、第 410699 號、第 410700 號、第 410701號、第 410702號、第 410703號、第 410704號 或第410705號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22203- 22230 〇在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22203-2223〇。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、392、 126689.doc -257- 200838551 3 93、394、3 95、396、3 97、3 98 或 3 99的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22203-22230的反義化合物係選自ISIS第395185號、第399907 號、第 405991 號、第 405992號、第 405993 號、第 410553 號、第 410554號、第 410555 號、第 410556號、第 410557 號、第 410619號、第 410620號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410624 號、第 410625 號、第 410626 號、第 410698 號、第 410699 號、第 410700 號、第 410701 _ 號、第 410702號、第 410703號、第 410704號、第 410705號 或第410706號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22204-2223 1。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22204-2223 1。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 59、393、 3 94、3 95、3 96、397、398、399 或 400 的核苷酸序歹丨J ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸22204-® 2223 1的反義化合物係選自ISIS第3951 85號、第399907 號、第 405991 號、第 405992號、第 405993 號、第 405994 號、第 410554 號、第 410555 號、第 410556 號、第 410557 號、第 410620 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410624 號、第 410625 號、第 410626 號、第 410627 號、第 410699號、第 410700號、第 410701 號、第 410702 號、第 410703號、第 410704號、第 410705號、第 410706號 或第410707號。 126689.doc -258 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22205-22232。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22205-22232。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 393、 3 94、395、396、397、3 98、399、400 或 401 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22205- 22232的反義化合物係選自ISIS第405991號、第 405992號、第 405993 號、第 405994號、第 410554號、第 410555 號、第 410556號、第 410557號、第 410558 號、第 410620號、第 410621 號、第 410622號、第 410623 號、第 410624號、第 410625 號、第 410626號、第 410627號、第 410628號、第 410700號、第 410701 號、第 410702號、第 410703 號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號或第 410708號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22206- 22233。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22206-22233。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 394、 3 95、3 96、3 97、398、399、400、401 或 402 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22206-22233的反義化合物係選自ISIS第4〇5991號、第 405992號、第 405993 號、第 405994號、第 405995 號、第 410555 號、第 410556號、第 410557號、第 410558 號、第 410621 號、第 410622 號、第 410623 號、第 410624號、第 126689.doc -259- 200838551 410625 號、第 410626號、第 410627號、第 410628號、第 410629號、第 410701 號、第 410702號、第 410703 號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號、第 410708號或第 410709號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22207-22234。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22207-22234。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 395、 396、397、398、399、400、401、402 或 403 的核苷酸序 歹，J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22207- 22234的反義化合物係選自ISIS第405992號、第 405993 號、第 405994號、第 405995 號、第 410555 號、第 410556號、第 410557 號、第 410558 號、第 410559號、第 410622號、第 410623 號、第 410624號、第 410625 號、第 410626號、第 410627 號、第 410628號、第 410629號、第 410630號、第 410702號、第 410703 號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號、第 410708號、第 410709號或第 410710號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22208- 22235。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22208-22235。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 396、 3 97、398、399、400、401、402 ' 403 或 404 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -260- 200838551 22208- 22235的反義化合物係選自ISIS第405992號、第 405993 號、第 405994號、第 405995 號、第 410556號、第 410557號、第 410558 號、第 410559號、第 410560號、第 410623 號、第 410624 號、第 410625 號、第 410626 號、第 410627號、第 410628 號、第 410629號、第 410630號、第 410631 號、第 410703 號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號、第 410708 號、第 410709號、第 410710號或第 410711 號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22209- 22236。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22209-22236。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 397、 3 98、3 99、400、401、402、403、404 或 405 的核苷酸序 歹4。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22209- 22236的反義化合物係選自ISIS第405993號、第 405994號、第 405995 號、第 410556 號、第 410557號、第 ^ 410558號、第 410559 號、第 410560號、第 410561 號、第 410624號、第 410625 號、第 410626號、第 410627號、第 410628號、第 410629號、第 410630號、第 410631 號、第 410632號、第 410704號、第 410705 號、第 410706號、第 410707 號、第 410708 號、第 410709 號、第 410710號、第 410711號或第 410712號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸
22210- 22236。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -261 - 200838551 NO: 2之核苷酸22210-22236。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 398、 3 99、400、401、402、403、404或 405 的核苷酸序歹。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22210-22236的反義化合物係選自ISIS第405993號、第405994 號、第 405995 號、第 410557 號、第 410558 號、第 410559 號、第 410560號、第 410561 號、第 410625 號、第 410626 號、第 410627 號、第 410628 號、第 410629 號、第 410630 號、第 410631 號、第 410632 號、第 410705 號、第 410706 號、第 410707號、第 410708 號、第 410709號、第 410710 號、第410711號或第410712號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 2之核苷酸 22210-22239。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22210-22239。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 398 > 399、400、401、402、403、404、405 或 405 的核苷酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸 22210-22239的反義化合物係選自ISIS第405993號、第 405994號、第 405995 號、第 410557號、第 410558 號、第 410559號、第 410560號、第 410561 號、第 410625 號、第 410626號、第 410627號、第 410628號、第 410629號、第 410630號、第 410631號、第 410632號、第 410705 號、第 410706號、第 410707號、第 410708號、第 410709號、第 410710號、第 410711號、第 410712號或第 410774號。 126689.doc -262 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22211- 2223 6。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22211-22236。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 399、 400、 401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2221 1-22236的 反義化合物係選自ISIS第405994號、第405995號、第 410557號、第 410558 號、第 410559號、第 410560號、第 410561 號、第 410626號、第 410627號、第 410628 號、第 410629號、第 410630號、第 410631 號、第 410632號、第 410706號、第 410707號、第 410708 號、第 410709號、第 410710號、第 410711 號或第 410712 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22212- 22239。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22212-22239。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 400、 401、 402、403、404、405或406的核苷酸序歹，J °在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸22212-22239的 反義化合物係選自ISIS第405994號、第405995號、第 410558號、第 410559號、第 410560號、第 410561 號、第 410627號、第 410628號、第 410629號、第 410630號、第 410631 號、第 410632號、第 410707號、第 410708號、第 410709號、第410710號、第410711號、第410712號或第 410774號 〇 126689.doc -263 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 22292-223 11。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2：2292_22311。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 126的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸22292-22311的反義化合物係選自ISIS第395225號或第 399947 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 23 985-24054。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸23985-24054。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 408、409 或410的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸23985-24054的反義化合物係選自ISIS第 410776號、第 410777 號或第 410778 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 2403 5-24134。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24035-24134。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、 410、411、412、413、414、415或 416的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24035-24134的反義化合物係選自ISIS第395 186號、第399817 號、第 399908 號、第 399973 號、第 405996 號、第 405997 號、第 410562號、第 410563 號、第 410564號、第 410633 號、第 410634號、第 410635 號、第 410636號、第 410713 126689.doc -264- 200838551 號、第 410714 號、第 410715 號、第 410716 號、第 410717 號、第410718號、第410778號或第410779號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 24095-24121。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24095-24121。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、 411、412、413、414或415的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24095-24121的反義 化合物係選自ISIS第395 186號、第399817號、第399908 號、第 399973 號、第 405996號、第 405997號、第 410562 號、第 410563 號、第 410564 號、第 410633 號、第 410634 號、第 410635 號、第 410636 號、第 410713 號、第 410714 號、第410715號、第410716號、第410717號或第410718 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 24858-24877。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24858-24877。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 147的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸248 5 8-24877的反義化合物係選自ISIS第395226號或第 399948號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 24907-24926。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸24907-24926。在某些實施例中，靶向 126689.doc -265 - 200838551 卩€81^9核酸之反義化合物包含選自8£(^10>10:118的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸24907-24926的反義化合物係選自ISIS第399869號或第 400025號 ° 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2 5413-25432。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸25413-25432。在某些實施例中，把向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 114的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸25413-25432的反義化合物係選自ISIS第399870號或第 400026號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2 5994-26013。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苦酸25994-26013。在某些實施例中，革巴向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQIDNO:418的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸25994-26013的反義化合物係選自ISIS第41 0781號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2611246139。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-26139。在某些實施例中，乾向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、 420、421、422、423、424、425 或 426的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-26139的反義化合物係選自ISIS第395 187號、第399909 126689.doc -266- 200838551 號、第 405998 號、第 410565 號、第 410566 號、第 410567 號、第 410568 號、第 410569 號、第 410570 號、第 410571 號、第 410637 號、第 410638 號、第 410639 號、第 410640 號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644 號、第 410719 號、第 410720 號、第 410721 號、第 410722 號、第410723號、第 410724號、第 410725號、第 410726號 或第410727號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26112-26161。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-26161。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、 420、421、422、423、424、425、426、427、428、429$ 430的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-26161的反義化合物係選自ISIS第 395 187 號、第 399909號、第 405998 號、第 410565 號、第 410566號、第 410567號、第 410568 號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572 號、第 410573 號、第 410637號、第 410638 號、第 410639 號、第 410640號、第 410641 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646號、第 410719號、第 410720號、第 410721 號、第 410722號、第 410723 號、第 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 410727號、第 410728 號、第 410729號、第 410782號或第 410783號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -267 - 200838551 26112-27303。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-27303。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、63、 64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、 76、77、112、122、135、153、154、419、420、421、 422 、 423 、 424 、 425 、 426 、 427 、 428 、 429 、 430 、 431 、 432 、 433 、 434 、 435 、 436 、 437 、 438 、 439 、 440 、 441 、 442、443、444、445或446之核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26112-27303的反義 化合物係選自ISIS第395 187號、第395 188號、第395189 號、第 395190 號、第 395191 號、第 395192號、第 395193 號、第 395194號、第 395195 號、第 395196號、第 395197 號、第 395198 號、第 395199號、第 399818 號、第 399819 號、第 399820號、第 399821 號、第 399822號、第 399823 號、第 399824號、第 399825 號、第 399909號、第 399910 號、第 39991 1 號、第 399912 號、第 399913 號、第 399914 號、第 399915 號、第 399916 號、第 399917 號、第 399918 號、第 399919號、第 399920號、第 399921 號、第 399974 號、第399975號、第39的76號、第399977號、第3999M 號、第 399979號、第 399980號、第 399981 號、第 405893 號、第405894號、第405895號、第 405896號、第 405897 號、第 405898號、第 405899 號、第 405900號、第 405901 號、第 405902號、第 405903 號、第 405904號、第 405905 號、第 405906號、第 405907 號、第 405908號、第 405998 126689.doc -268- 200838551 號、第 410565 號、第 410566號、第 410567號、第 410568 號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572 號、第 410573 號、第 410637號、第 410638號、第 410639 號、第 410640號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646號、第 410719 號、第 410720號、第 410721 號、第 410722號、第 410723 號、第 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 410727 號、第410728號、第410729號、第410782號或第410783 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26113-26140。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸261 13-26140。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、420、 421、422、423、424、425、426 或 427的核苷酸序歹。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26113-26140的反義化合物係選自ISIS第395 1 87號、第399909 號、第 405998 號、第 410566 號、第 410567 號、第 410568 號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572 號、第 410638號、第 410639號、第 410640號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644 號、第 410645 號、第 410720 號、第 410721 號、第 410722 號、第 410723 號、第 410724號、第 410725號、第 410726號、第 410727號 或第410728號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -269 - 200838551 26114- 26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸261 14-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NCh 62、421、 422、 423、424、425、426、427 或 248 的核苷酸序歹丨J ° 在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26114-26141的反義化合物係選自ISIS第395 1 87號、第399909 號、第 405998號、第 410567號、第 410568 號、第 410569 號、第 410570號、第 410571 號、第 410572號、第 410573 號、第 410639號、第 410640號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646 號、第 410721 號、第 410722號、第 410723 號、第 410724 號、第 410725號、第 410726號、第 410727號、第 410728號 或第410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 26115- 26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26115-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、422、 423、 424、425、426、427或248的核苷酸序歹丨卜在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26115-26141的 反義化合物係選自ISIS第395187號、第399909號、第 405998號、第 410568號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572號、第 410573 號、第 410640號、第 410641 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646 號、第 410722 號、第 410723 號、第 126689.doc -270- 200838551 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 410727號、第 410728號或第 410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26116- 26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26116-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、423、 424、 425、426、427或428的核苷酸序歹*J。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26116-26141的反義 化合物係選自ISIS第395 1 87號、第399909號、第405998 號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572 號、第 410573 號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644 號、第 410645 號、第 410646 號、第 410723 號、第 410724號、第 410725號、第 410726號、第 410727號 或第410728號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26117- 26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26117-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、424、 425、 426、427或428的核苷酸序歹。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NCh 2之核苷酸26117-26141的反義化合 物係選自ISIS第395 187號、第399909號、第405998號、第 410570號、第 410571 號、第 410572號、第 410573 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646號、第 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 126689.doc -271 - 200838551 410727號、第 410728號或第 410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26117-26475。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26117-26475。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、63、 64、65、66、67、122、153、154、424、425、426、 427、428、429或430的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸26117-26475的反義化合 物係選自ISIS第395 187號、第395 188號、第395 189號、第 395190號、第 395191 號、第 395 192號、第 399818 號、第 399819號、第 399820號、第 399909號、第 399910號、第 39991 1 號、第 399912號、第 399913 號、第 399914號、第 399974號、第 399975 號、第 399976號、第 405998 號、第 410570號、第 410571 號、第 410572號、第 410573 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646號、第 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 410727號、第410728號、第410729號、第410782號或第 410783號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26118-26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26118-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 424、 425、426、427或428的核苷酸序歹》]。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26118-26141的反義化合 126689.doc -272- 200838551 物係選自ISIS第405998號、第410570號、第410571號、第 410572號、第 410573 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644 號、第 410645 號、第 410646號、第 410725 號、第 410726號、第 410727號、第 410728號或第 410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26120-26141。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26120-26141。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 426 > 427 # 或428的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26120-26141的反義化合物係選自ISIS第 405998號、第 410572號、第 410573 號、第 410644號、第 410645號、第410646號、第410727號、第410728號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26132-26151。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NCh 2之核苷酸26132-26151。在某些實施例中，靶向 • PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 429的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 酸2613 2-26151的反義化合物係選自ISIS第410782號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26142-26161。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26142-26161。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 430的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷 126689. doc -273 - 200838551 酸26142-261 61的反義化合物係選自ISIS第41 0783號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26217-26241。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸26217-26241。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 63或154的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸262 17-26241的反義化合物係選自ISIS第3 95 188號、 第399818號或第399910號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26311-26335。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸26311-26335。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 64或65之 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸263 1 1-26335的反義化合物係選自ISIS第3 95 189號、 第399819號、第399911號或第399975號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26389-26432。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸26389-26432。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 66、67或 1 22的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26389-26432的反義化合物係選自ISIS第 395190號、第 395191 號、第 399820號、第 399912號、第 399913號或第 399976號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 126689.doc -274- 200838551 26456-26576。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26456-26576。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 68或153的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸26456-26576的反義化合物係選自ISIS第395 192號、 第395193號、第399914號或第399915號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26635-26662。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26635-26662。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 69、431、 43 2、43 3、434、43 5、43 6、437 或 438 的核苷酸序歹丨J。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26635-26662的反義化合物係選自ISIS第395 194號、第399916 號、第405893號、第 405894號、第 405895號、第 405896 號、第405897號、第405898號、第405899號或第405900 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 2之核苷酸 26707-26734。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26707-26734。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 70、71、 43 9、440、441、442、443或444的核苷酸序歹ij 。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26707-26734的 反義化合物係選自ISIS第395195號、第399821號、第 399917號、第 399977號、第 405901 號、第 405902號、第 126689.doc -275 - 200838551 405903號、第 405904號、第 405905號或第 405906號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 26707-26736。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26707-26736。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 70、71、 439、440、441、442、443、444、445 或 446 的核皆酸序 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸 26707-26736的反義化合物係選自ISIS第395195號、第 399821 號、第 399917號、第 399977號、第 405901 號、第 405902號、第 405903 號、第 405904號、第 405905 號、第 405906號、第 405907號或第 405908號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 2 6790-26820。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26790-26820。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 72、73或 1 35的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸26790-26820的反義化合物係選自ISIS第 395196號、第 399822號、第 399823 號、第 399918 號、第 399978號或第 399979號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 27034-27263。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸27034-27263。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 74、75或 112的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID 126689.doc -276- 200838551 NO: 2之核苷酸27034_27263的反義化合物係選自ISIS第 395197號、第 395198號、第 399824號、第 399919號、第 399920或第 399980號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 27279-27303。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 2之核苷酸27279-27303。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 76或77的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸27279-273 03的反義化合物係選自ISIS第395 199號、 第399825號、第399921號或第399981號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 2之核苷酸 273 5 0-27376。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 2之核苷酸2735〇_27376。在某些實施例中，靶向 PCSK9核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 78或99的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之 核苷酸273 50-273 76的反義化合物係選自ISIS第395200號、 第399826號、第399922號或第399982號。
在某些實施例中，反義化合物靶向具有GENB ANK®寄 存第AK124635.1號（2003年9月8日首次寄存於 GENBANK®，且以SEQ ID NO: 3併入本文中）之序列的 PCSK9核酸。在某些該等實施例中，反義募核苷酸靶向 SEQ ID NO: 3。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3 之反義募核苷酸與SEQ ID NO·· 3為至少90%互補。在某些 該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之反義寡核苷酸與SEQ 126689.doc •277- 200838551 ID NO: 3為至少95%互補。在某些該等實施例中，靶向 SEQ ID NO: 3之反義寡核苷酸與SEQ ID NO: 3為100%互 補。在某些該等實施例中，反義募核苷酸包含選自表11中 所示之核苷酸序列的核苷酸序列。 表11 :靶向AK124635.1(SEQ ID NO: 3)之核苷酸序列
SEQ ID NO SEQ ID NO: 3之^乾點 SEQ ID NO: 3之Υ靶點 序列(5^3) 85 155 174 ACAAATTCCCAGACTCAGCA 100 220 239 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA 116 234 253 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 129 290 309 GTGCCATCTGAACAGCACCT 117 302 321 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 81 377 396 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 110 400 419 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 152 451 470 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 83 460 479 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 140 472 491 TCAGCCAGGCCAAAGGAAGA 137 586 605 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 136 596 615 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 132 653 672 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 139 741 760 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 92 871 890 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 142 878 897 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 113 915 934 GAATAACAGTGATGTCTGGC 138 968 987 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 98 998 1017 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 96 1075 1094 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 124 1105 1124 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 82 1144 1163 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 133 1149 1168 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 103 1155 1174 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 155 1275 1294 CTTATAGTTAACACACAGAA 156 1283 1302 AAGTCAACCTTATAGTTAAC 146 1315 1334 TGACATTTGTGGGAGAGGAG 161 1322 1341 TCCAAGGTGACATTTGTGGG 215 1351 1370 ATACACCTCCACCAGGCTGC 216 1362 1381 GTGTCTAGGAGATACACCTC 19 1365 1384 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 217 1367 1386 TGCTGGTGTCTAGGAGATAC 20 1370 1389 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 21 1390 1409 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 218 1392 1411 TCGATTTCCCGGTGGTCACT 219 1393 1412 CTCGATTTCCCGGTGGTCAC 126689.doc -278- 200838551
220 1394 1413 CCTCGATTTCCCGGTGGTCA 221 1395 1414 CCCTCGATTTCCCGGTGGTC 22 1396 1415 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 222 1397 1416 TGCCCTCGATTTCCCGGTGG 223 1398 1417 CTGCCCTCGATTTCCCGGTG 224 1399 1418 CCTGCCCTCGATTTCCCGGT 225 1400 1419 CCCTGCCCTCGATTTCCCGG 226 1404 1423 ATGACCCTGCCCTCGATTTC 227 1406 1425 CCATGACCCTGCCCTCGATT 228 1408 1427 GACCATGACCCTGCCCTCGA 23 1410 1429 GTGACCATGACCCTGCCCTC 229 1412 1431 CGGTGACCATGACCCTGCCC 230 1414 1433 GTCGGTGACCATGACCCTGC 231 1416 1435 AAGTCGGTGACCATGACCCT 232 1418 1437 CGAAGTCGGTGACCATGACC 24 1420 1439 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 233 1428 1447 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 25 1453 1472 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 234 1463 1482 TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG 235 1490 1509 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 236 1493 1512 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 237 1497 1516 CCTGCCAGGTGGGTGCCATG 26 1500 1519 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 238 1502 1521 CCACCCCTGCCAGGTGGGTG 27 1505 1524 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 239 1507 1526 GCTGACCACCCCTGCCAGGT 240 1515 1534 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 241 1519 1538 GGCATCCCGGCCGCTGACCA 242 1522 1541 GCCGGCATCCCGGCCGCTGA 243 1527 1546 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 244 1528 1547 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 245 1529 1548 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 246 1530 1549 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 247 1531 1550 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 248 1532 1551 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 249 1533 1552 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 28 1534 1553 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 447 1534 1553 ACCCTTGGTCACGCCGGCAT 250 1535 1554 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 251 1536 1555 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 252 1537 1556 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 253 1538 1557 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 254 1539 1558 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 255 1540 1559 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 256 1545 1564 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 257 1566 1585 CAGTTGAGCACGCGCAGGCT 258 1568 1587 GGCAGTTGAGCACGCGCAGG 29 1570 1589 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 259 1572 1591 CCTTGGCAGTTGAGCACGCG 30 1575 1594 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 126689.doc -279- 200838551
260 1577 1596 CCTTCCCTTGGCAGTTGAGC 261 1581 1600 GTGCCCTTCCCTTGGCAGTT 262 1583 1602 CCGTGCCCTTCCCTTGGCAG 263 1594 1613 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 264 1606 1625 CAGGCCTATGAGGGTGCCGC 31 1607 1626 CCAGGCCTATGAGGGTGCCG 458 1609 1622 GCCTATGAGGGTGC 459 1614 1627 TCCAGGCCTATGAG 265 1618 1637 CCGAATAAACTCCAGGCCTA 266 1626 1645 TGGCTTTTCCGAATAAACTC 32 1628 1647 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 267 1630 1649 CAGCTGGCTTTTCCGAATAA 268 1632 1651 ACCAGCTGGCTTTTCCGAAT 269 1634 1653 GGACCAGCTGGCTTTTCCGA 270 1638 1657 GGCTGGACCAGCTGGCTTTT 271 1649 1668 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 272 1662 1681 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 273 1684 1703 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 274 1730 1749 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 33 1740 1759 GTGACCAGCACGACCCCAGC 275 1742 1761 CGGTGACCAGCACGACCCCA 276 1744 1763 AGCGGTGACCAGCACGACCC 277 1746 1765 GCAGCGGTGACCAGCACGAC 278 1748 1767 CGGCAGCGGTGACCAGCACG 279 1749 1768 CCGGCAGCGGTGACCAGCAC 280 1752 1771 TTGCCGGCAGCGGTGACCAG 281 1754 1773 AGTTGCCGGCAGCGGTGACC 282 1756 1775 GAAGTTGCCGGCAGCGGTGA 283 1758 1777 CGGAAGTTGCCGGCAGCGGT 284 1760 1779 CCCGGAAGTTGCCGGCAGCG 285 1762 1781 GTCCCGGAAGTTGCCGGCAG 306 1820 1839 GAGGCACCAATGATGTCCTC 39 1822 1841 TGGAGGCACCAATGATGTCC 307 1824 1843 GCTGGAGGCACCAATGATGT 308 1826 1845 TCGCTGGAGGCACCAATGAT 309 1828 1847 AGTCGCTGGAGGCACCAATG 310 1830 1849 GCAGTCGCTGGAGGCACCAA 40 1833 1852 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 311 1835 1854 GTGCTGCAGTCGCTGGAGGC 312 1837 1856 AGGTGCTGCAGTCGCTGGAG 313 1839 1858 GCAGGTGCTGCAGTCGCTGG 314 1840 1859 AGCAGGTGCTGCAGTCGCTG 315 1842 1861 AAAGCAGGTGCTGCAGTCGC 41 1844 1863 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 316 1846 1865 ACACAAAGCAGGTGCTGCAG 317 1848 1867 TGACACAAAGCAGGTGCTGC 318 1858 1877 TCCCACTCTGTGACACAAAG 101 1898 1917 ATGGCTGCAATGCCAGCCAC 319 1900 1919 TCATGGCTGCAATGCCAGCC 42 1903 1922 GCATCATGGCTGCAATGCCA I26689.doc -280- 200838551
320 1905 1924 CAGCATCATGGCTGCAATGC 321 1907 1926 GACAGCATCATGGCTGCAAT 322 1909 1928 CAGACAGCATCATGGCTGCA 43 1911 1930 GGCAGACAGCATCATGGCTG 323 1913 1932 TCGGCAGACAGCATCATGGC 324 1915 1934 GCTCGGCAGACAGCATCATG 325 1917 1936 CGGCTCGGCAGACAGCATCA 326 1919 1938 TCCGGCTCGGCAGACAGCAT 327 1933 1952 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 328 1946 1965 CTCTGCCTCAACTCGGCCAG 329 1948 1967 GTCTCTGCCTCAACTCGGCC 330 1950 1969 CAGTCTCTGCCTCAACTCGG 331 1952 1971 ATCAGTCTCTGCCTCAACTC 332 1954 1973 GGATCAGTCTCTGCCTCAAC 333 1956 1975 GTGGATCAGTCTCTGCCTCA 334 1958 1977 AAGTGGATCAGTCTCTGCCT 44 1959 1978 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 335 1961 1980 GAGAAGTGGATCAGTCTCTG 336 1963 1982 CAGAGAAGTGGATCAGTCTC 337 1965 1984 GGCAGAGAAGTGGATCAGTC 45 1967 1986 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 338 1969 1988 CTTTGGCAGAGAAGTGGATC 46 1972 1991 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 339 1974 1993 GACATCTTTGGCAGAGAAGT 340 1976 1995 ATGACATCTTTGGCAGAGAA 47 1978 1997 TGATGACATCTTTGGCAGAG 341 1980 1999 ATTGATGACATCTTTGGCAG 342 1982 2001 TCATTGATGACATCTTTGGC 48 1985 2004 GCCTCATTGATGACATCTTT 343 1987 2006 AGGCCTCATTGATGACATCT 344 1989 2008 CCAGGCCTCATTGATGACAT 345 1991 2010 AACCAGGCCTCATTGATGAC 346 1993 2012 GGAACCAGGCCTCATTGATG 347 1994 2013 GGGAACCAGGCCTCATTGAT 348 1995 2014 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 349 1996 2015 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 49 1997 2016 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 350 1998 2017 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 351 1999 2018 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 352 2000 2019 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 353 2001 2020 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 50 2002 2021 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 354 2003 2022 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 355 2004 2023 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 356 2005 2024 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 357 2006 2025 CGCTGGTCCTCAGGGAACCA 87 2009 2028 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 358 2011 2030 GTACCCGCTGGTCCTCAGGG 359 2013 2032 CAGTACCCGCTGGTCCTCAG 51 2016 2035 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 126689.doc -281 - 200838551
119 2038 2057 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 360 2061 2080 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 52 2073 2092 AAACAGCTGCCAACCTGCCC 361 2075 2094 CAAAACAGCTGCCAACCTGC 53 2078 2097 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 362 2080 2099 TCCTGCAAAACAGCTGCCAA 363 2082 2101 AGTCCTGCAAAACAGCTGCC 104 2085 2104 CACAGTCCTGCAAAACAGCT 130 2095 2114 GTGCTGACCACACAGTCCTG 365 2105 2124 GGCCCCGAGTGTGCTGACCA 54 2108 2127 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 366 2110 2129 GTGTAGGCCCCGAGTGTGCT 367 2112 2131 CCGTGTAGGCCCCGAGTGTG 368 2114 2133 ATCCGTGTAGGCCCCGAGTG 369 2116 2135 CCATCCGTGTAGGCCCCGAG 370 2118 2137 GGCCATCCGTGTAGGCCCCG 371 2120 2139 GTGGCCATCCGTGTAGGCCC 372 2168 2187 CTGGAGCAGCTCAGCAGCTC 460 2168 2181 CAGCTCAGCAGCTC 373 2170 2189 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 55 2173 2192 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 374 2175 2194 GGAGAAACTGGAGCAGCTCA 375 2177 2196 CTGGAGAAACTGGAGCAGCT 56 2179 2198 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 408 2245 2264 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 409 2265 2284 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410 2295 2314 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 60 2355 2374 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 411 2356 2375 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 412 2357 2376 GACTTTGCATTCCAGACCTG 413 2358 2377 TGACTTTGCATTCCAGACCT 414 2359 2378 TTGACTTTGCATTCCAGACC 61 2360 2379 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 415 2362 2381 TCCTTGACTTTGCATTCCAG 416 2375 2394 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 417 2405 2424 GCAGGCCACGGTCACCTGCT 418 2442 2461 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 419 2560 2579 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 420 2561 2580 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 421 2562 2581 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 422 2563 2582 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 423 2564 2583 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 62 2565 2584 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 424 2566 2585 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 425 2567 2586 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 426 2568 2587 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 427 2569 2588 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 428 2570 2589 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 429 2580 2599 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 430 2590 2609 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 126689.doc -282 - 200838551
154 2665 2684 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 63 2670 2689 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 64 2759 2778 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC • 65 2764 2783 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 122 2837 2856 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 66 2852 2871 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 67 2861 2880 AATGGTGAAATGCCCCACAG 153 2904 2923 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 68 3005 3024 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 431 3083 3102 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 432 3084 3103 GATGAGGGCCATCAGCACCT 433 3085 3104 AGATGAGGGCCATCAGCACC 434 3086 3105 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 69 3087 3106 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 435 3088 3107 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 436 3089 3108 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 437 3090 3109 GCTGGAGATGAGGGCCATCA 438 3091 3110 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 461 3132 3145 TTAATCAGGGAGCC 70 3155 3174 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 439 3157 3176 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 440 3158 3177 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 441 3159 3178 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 442 3160 3179 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 71 3161 3180 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 443 3162 3181 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 444 3163 3182 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 445 3164 3183 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 446 3165 3184 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 72 3238 3257 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 73 3243 3262 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 135 3249 3268 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 112 3482 3501 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 74 3488 3507 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 75 3692 3711 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 76 3727 3746 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 77 3732 3751 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 78 3798 3817 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 99 3805 3824 ATAAATATCTTCAAGTTACA 在某些實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向PCSK9核 酸。在某些該等實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向 SEQ ID NO: 3。在某些該等實施例中，表11中所說明之核 苷酸序列具有5-10-5間隙聚合體基元。表12說明具有5-1 Ο- ΐ 26689.doc -283 - 200838551 5基元、靶向SEQ ID NO·. 3的間隙聚合體反義化合物，其 中間隙片段包含去氧核苷酸且各側翼片段包含含有2’_ 〇-甲氧基乙基糖修飾的核苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸 酯，且胞核苷為5-甲基胞核苷。 表12 :具有5-10-5基元、靶向SEQ ID NO: 3的間隙聚合體 反義化合物
Isis No 基元 SEQID NO SEQBD NO: 3 之 5’靶點 SEQID NO: 3之 3’靶點 錯配 序列(5^3’） 395201 5-10-5 85 155 174 0 ACAAATTCCCAGACTCAGCA 399827 5-10-5 100 220 239 0 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA 399828 5-10-5 116 234 253 0 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 395202 5-10-5 129 290 309 0 GTGCCATCTGAACAGCACCT 399829 5-10-5 117 302 321 0 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 399830 5-10-5 81 377 396 0 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 395203 5-10-5 110 400 419 0 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 395204 5-10-5 152 451 470 0 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 399831 5-10-5 83 460 479 0 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 395205 5-10-5 140 472 491 0 TCAGCCAGGCCAAAGGAAGA 399832 5-10-5 137 586 605 0 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 395206 5-10-5 136 596 615 0 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 395207 5-10-5 132 653 672 0 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 395208 5-10-5 139 741 760 0 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 399833 5-10-5 92 871 890 0 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 395209 5-10-5 142 878 897 0 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 395210 5-10-5 113 915 934 0 GAATAACAGTGATGTCTGGC 395211 5-10-5 138 968 987 0 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 395212 5-10-5 98 998 1017 0 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 395213 5-10-5 96 1075 1094 0 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 395214 5-10-5 124 1105 1124 0 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 399834 5-10-5 82 1144 1163 0 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 395215 5-10-5 133 1149 1168 0 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 395216 5-10-5 103 1155 1174 0 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 395217 5-10-5 155 1275 1294 0 CTTATAGTTAACACACAGAA 399835 5-10-5 156 1283 1302 0 AAGTCAACCTTATAGTTAAC 395218 5-10-5 146 1315 1334 0 TGACATTTGTGGGAGAGGAG 395219 5-10-5 161 1322 1341 0 TCCAAGGTGACATTTGTGGG 395160 5-10-5 19 1365 1384 0 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 399797 5-10-5 20 1370 1389 0 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 395161 5-10-5 21 1390 1409 0 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 399798 5-10-5 22 1396 1415 0 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 399799 5-10-5 23 1410 1429 0 GTGACCATGACCCTGCCCTC 395162 5-10-5 24 1420 1439 0 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 395163 5-10-5 25 1453 1472 0 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 126689.doc -284 - 200838551
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410738 5-10-5 324 1915 1934 0 GCTCGGCAGACAGCATCATG 410739 5-10-5 336 1963 1982 0 CAGAGAAGTGGATCAGTCTC 410740 5-10-5 345 1991 2010 0 AACCAGGCCTCATTGATGAC 410741 5-10-5 369 2116 2135 0 CCATCCGTGTAGGCCCCGAG 410753 5-10-5 215 1351 1370 0 ATACACCTCCACCAGGCTGC 410754 5-10-5 233 1428 1447 0 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 410755 5-10-5 234 1463 1482 0 TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG 410756 5-10-5 235 1490 1509 0 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 410757 5-10-5 240 1515 1534 0 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 410758 5-10-5 256 1545 1564 0 CGCATGCTGGCACCCTTGGC 410759 5-10-5 263 1594 1613 0 GGTGCCGCTAACCGTGCCCT 410760 5-10-5 265 1618 1637 0 CCGAATAAACTCCAGGCCTA 410761 5-10-5 271 1649 1668 0 GTGGCCCCACAGGCTGGACC 410762 5-10-5 272 1662 1681 0 AGCAGCACCACCAGTGGCCC 410763 5-10-5 273 1684 1703 0 GCTGTACCCACCCGCCAGGG 410764 5-10-5 274 1730 1749 0 CGACCCCAGCCCTCGCCAGG 410769 5-10-5 318 1858 1877 0 TCCCACTCTGTGACACAAAG 410770 5-10-5 327 1933 1952 0 CGGCCAGGGTGAGCTCCGGC 410771 5-10-5 360 2061 2080 0 ACCTGCCCCATGGGTGCTGG 410776 5-10-5 408 2245 2264 0 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 410777 5-10-5 409 2265 2284 0 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 410778 5-10-5 410 2295 2314 0 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 410779 5-10-5 416 2375 2394 0 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 410780 5-10-5 417 2405 2424 0 GCAGGCCACGGTCACCTGCT 410781 5-10-5 418 2442 2461 0 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 410782 5-10-5 429 2580 2599 0 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 410783 5-10-5 430 2590 2609 0 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG
在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 3。在某些該等實施例中，表11中所說明之核苷酸序列具 有3-14-3寬間隙基元。表13說明具有3-14_3基元、靶向 SEQ ID NO: 3的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾 的核苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-甲基 胞核_。 表13 :具有3-14-3基元、靶向SEQ ID NO: 3的間隙聚合體 反義化合物 -289- 126689.doc 200838551
126689.doc -290- 200838551
399965 3-14-3 46 1972 1991 0 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 399966 3-14-3 47 1978 1997 0 TGATGACATCTTTGGCAGAG 399967 3-14-3 48 1985 2004 0 GCCTCATTGATGACATCTTT 399968 3-14-3 49 1997 2016 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 399900 3-14-3 50 2002 2021 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 399901 3-14-3 87 2009 2028 0 ACCCGCTGGTCCTCAGGGAA 399969 3-14-3 51 2016 2035 0 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 399902 3-14-3 119 2038 2057 0 GCAGGGCGGCCACCAGGTTG 399903 3-14-3 52 2073 2092 0 AAACAGCTGCCAACCTGCCC 399970 3-14-3 53 2078 2097 0 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 399942 3-14-3 104 2085 2104 0 CACAGTCCTGCAAAACAGCT 399992 3-14-3 130 2095 2114 0 GTGCTGACCACACAGTCCTG 399904 3-14-3 54 2108 2127 0 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 399971 3-14-3 55 2173 2192 0 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 399972 3-14-3 56 2179 2198 0 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 399908 3-14-3 60 2355 2374 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 399973 3-14-3 61 2360 2379 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 399909 3-14-3 62 2565 2584 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 399910 3-14-3 154 2665 2684 0 TTTTAAAGCTCAGCCCCAGC 399974 3-14-3 63 2670 2689 0 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 399911 3-14-3 64 2759 2778 0 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 399975 3-14-3 65 2764 2783 0 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 399976 3-14-3 122 2837 2856 0 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 399912 3-14-3 66 2852 2871 0 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 399913 3-14-3 67 2861 2880 0 AATGGTGAAATGCCCCACAG 399914 3-14-3 153 2904 2923 0 TTGGGAGCAGCTGGCAGCAC 399915 3-14-3 68 3005 3024 0 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 399916 3-14-3 69 3087 3106 0 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 399917 3-14-3 70 3155 3174 0 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 399977 3-14-3 71 3161 3180 0 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 399918 3-14-3 72 3238 3257 0 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 399978 3-14-3 73 3243 3262 0 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 399979 3-14-3 135 3249 3268 0 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 399919 3-14-3 112 3482 3501 0 GAAGAGGCTTGGCTTCAGAG 399980 3-14-3 74 3488 3507 0 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 399920 3-14-3 75 3692 3711 0 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 399921 3-14-3 76 3727 3746 0 AAAGATAAATGTCTGCTTGC 399981 3-14-3 77 3732 3751 0 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 399922 3-14-3 78 3798 3817 0 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 399982 3-14-3 99 3805 3824 0 ATAAATATCTTCAAGTTACA 405604 3-14-3 236 1493 1512 0 CCAGGTGGGTGCCATGACTG 405641 3-14-3 373 2170 2189 0 AACTGGAGCAGCTCAGCAGC 410583 3-14-3 243 1527 1546 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410584 3-14-3 244 1528 1547 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 410585 3-14-3 245 1529 1548 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 410586 3-14-3 246 1530 1549 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410587 3-14-3 247 1531 1550 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410588 3-14-3 248 1532 1551 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410589 3-14-3 249 1533 1552 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 410590 3-14-3 250 1535 1554 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410591 3-14-3 251 1536 1555 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410592 3-14-3 252 1537 1556 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410593 3-14-3 253 1538 1557 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410594 3-14-3 254 1539 1558 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 126689.doc -291 - 200838551
410595 3-14-3 255 1540 1559 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410596 3-14-3 348 1995 2014 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410597 3-14-3 349 1996 2015 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410598 3-14-3 350 1998 2017 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 410599 3-14-3 351 1999 2018 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410600 3-14-3 352 2000 2019 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410601 3-14-3 353 2001 2020 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410602 3-14-3 354 2003 2022 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410603 3-14-3 355 2004 2023 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410604 3-14-3 356 2005 2024 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 410633 3-14-3 411 2356 2375 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410634 3-14-3 412 2357 2376 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410635 3-14-3 413 2358 2377 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410636 3-14-3 414 2359 2378 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410637 3-14-3 419 2560 2579 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410638 3-14-3 420 2561 2580 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410639 3-14-3 421 2562 2581 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410640 3-14-3 422 2563 2582 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410641 3-14-3 423 2564 2583 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410642 3-14-3 424 2566 2585 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410643 3-14-3 425 2567 2586 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410644 3-14-3 426 2568 2587 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410645 3-14-3 427 2569 2588 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410646 3-14-3 428 2570 2589 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA
在某些實施例中，寬間隙反義化合物靶向PCSK9核酸。 在某些該等實施例中，寬間隙反義化合物靶向SEQ ID NO: 3。在某些該等實施例中，表11中所說明之核苷酸序列具 有2-13-5寬間隙基元。表14說明具有2-13-5基元、靶向 SEQ ID NO: 3的寬間隙反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片段包含含有甲氧基乙基糖修飾 的核苷酸。核苷間鍵結為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-曱基 胞核苦。 表14 :具有2-13-5基元、靶向SEQ ID NO: 3的間隙聚合體 反義化合物
ISIS No 基元 SEQ ED NO SEQID NO: 3 之 5'靶點 SEQ ID NO: 3 之 3'靶點 錯配 序列(5^) 410658 2-13-5 243 1527 1546 0 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 410659 2-13-5 244 1528 1547 0 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 126689.doc -292- 200838551
410660 2-13-5 245 1529 1548 0 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 410661 2-13-5 246 1530 1549 0 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 410662 2-13-5 247 1531 1550 0 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 410663 2-13-5 248 1532 1551 0 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 410664 2-13-5 249 1533 1552 0 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 410665 2-13-5 28 1534 1553 0 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 410666 2-13-5 250 1535 1554 0 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 410667 2-13-5 251 1536 1555 0 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 410668 2-13-5 252 1537 1556 0 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 410669 2-13-5 253 1538 1557 0 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 410670 2-13-5 254 1539 1558 0 CTGGCACCCTTGGCCACGCC 410671 2-13-5 255 1540 1559 0 GCTGGCACCCTTGGCCACGC 410672 2-13-5 348 1995 2014 0 AGGGAACCAGGCCTCATTGA 410673 2-13-5 349 1996 2015 0 CAGGGAACCAGGCCTCATTG 410674 2-13-5 49 1997 2016 0 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 410675 2-13-5 350 1998 2017 0 CTCAGGGAACCAGGCCTCAT 410676 2-13-5 351 1999 2018 0 CCTCAGGGAACCAGGCCTCA 410677 2-13-5 352 2000 2019 0 TCCTCAGGGAACCAGGCCTC 410678 2-13-5 353 2001 2020 0 GTCCTCAGGGAACCAGGCCT 410679 2-13-5 50 2002 2021 0 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 410680 2-13-5 354 2003 2022 0 TGGTCCTCAGGGAACCAGGC 410681 2-13-5 355 2004 2023 0 CTGGTCCTCAGGGAACCAGG 410682 2-13-5 356 2005 2024 0 GCTGGTCCTCAGGGAACCAG 410713 2-13-5 60 2355 2374 0 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 4107141 2-13-5 411 2356 2375 0 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 410715 2-13-5 412 2357 2376 0 GACTTTGCATTCCAGACCTG 410716 2-13-5 413 2358 2377 0 TGACTTTGCATTCCAGACCT 410717 2-13-5 414 2359 2378 0 TTGACTTTGCATTCCAGACC 410718 2-13-5 61 2360 2379 0 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 410719 2-13-5 419 2560 2579 0 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 410720 2-13-5 420 2561 2580 0 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 410721 2-13-5 421 2562 2581 0 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 410722 2-13-5 422 2563 2582 0 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 410723 2-13-5 423 2564 2583 0 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 410724 2-13-5 62 2565 2584 0 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 410725 2-13-5 424 2566 2585 0 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 410726 2-13-5 425 2567 2586 0 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 410727 2-13-5 426 2568 2587 0 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 410728 2-13-5 427 2569 2588 0 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 410729 2-13-5 428 2570 2589 0 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 以下實施例闡述PCSK9核酸之靶區域。亦說明靶向靶區 域之反義化合物之實例。應瞭解各SEQ ID NO中所示之序 列獨立於對糖部分、核苷間鍵結或核鹼基之任何修飾。因 此，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含對糖部 分、核苷間鍵結或核鹼基之一或多個修飾。由Isis編號 -293- 126689.doc 200838551 (Isis No)描述之反義化合物指示核鹼基序列與基元之組 合。
在某些實施例中，反義化合物靶向PCSK9核酸中之一區 段。在某些實施例中，該等化合物共同含有至少一個8核 苷酸核心序列。在某些實施例中，該等共有至少一個8核 苷酸核心序列的化合物靶向SEQ ID NO: 3中之以下核苷酸 區域：220-253、290-321、377-419、451-615、653-672、 741-760 、 871-897 、 915-934 、 968-1017 、 1075-1124 、 1075-1174 、 1144-1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 135卜 1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 - 1399-1425 > 1408-1435 > 1420-1447 - 1453-1482 、 1490-1516 、 1490-1564 、 1500-1526 、 1515-1541 、 1527-1553 - 1527-1554 - 1528-1554 - 1529-1555 - 1529-1556 、 1530-1556 、 1530-1557 、 1531-1557 、 1532-1558 、 1533-1559 ^ 1534-1559 ^ 1535-1559 ^ 1536-1559 ' 1537-1564 、 1566-1602 、 1566-1681 、 1606-1626 、 1618-1645 、 1626-1653 、 1684-1703 、 1730-1781 、 1740-1767 、 1749- 1775 、 1758-1781 、 1820-1847 、 1820-1877 、 1822-2198 、 1830-1856 、 1839-1865 、 1840-1867 、 1898-1924 、 1898-2035 、 1903-2127 、 1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-2057 、 1963-1988 、 1967-2035 、 1972-1999 、 1982-2008 、 1991-2018 、 1993-2019 、 1995-2022 、 1996-2023 、 1997-2024 、 1998-2025 、 1999-2025 、 2000-2025 、 2009-2035 、 2038-2139 、 2061-2139 、 126689.doc -294- 200838551 2073-2099 、 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168· 2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355-2381 > 2355-2394、2405-2461 、2560-2587、2560-2609、2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564-2589 、 2565-2589 、 2566-2589、2567-2589、2568-2589、2665-2689、2759-2783 > 2837-2880 > 2904-2923、3005-3024、3005-3174、 3083-3110 、 3155·3184 、 3238-3268 、 3482-3711 或 3727-3751 ，或3798-3824 。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸290_ 321。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸290-321。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 117或129的核苷酸序列。 在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸290-321的反義化合物係選自ISIS第3952〇2號、第399924號、 第399829號或第399985號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸220-® 253。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 3之 核苷酸220-253。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 100或116的核苷酸序列。 在某些該等實施例中，把向SEQ ID NO: 3之核苷酸220-253的反義化合物係選自ISIS第399827號、第399983號、 第399828號或第399984號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸377-419。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 3之 126689.doc -295 - 200838551 核苷酸377-419。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 81或110的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸377-419 的反義化合物係選自ISIS第399830號、第399986號、第 395203號或第 399925號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸451-615。在某些實施例中，反義化合物粗向SEQ ID NO: 3之 核苷酸45 1-615。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 φ 義化合物包含選自SEQ ID NO: 152、140、137或136的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，輕向SEQ ID NO: 3之核 苷酸451-615的反義化合物係選自ISIS第3952〇4號、第 399926號、第 399831 號、第 399987號、第 395205 號、第 399927號、第399832號、第399988號、第395206號或第 399928號。 在某些實施例中，乾區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸653-672。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之 ⑩ 核苷酸653-672。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 132的核苷酸序列。在某些 該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸653-672的反 義化合物係選自ISIS第3 95207號或第399929號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸741-760。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之 核苷酸741-760。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 139的核苷酸序列。在某些 126689.doc -296- 200838551 該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸741-760的反 義化合物係選自ISIS第395208號或第399930號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸871-897。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸871-897。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 92或142的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸871-897 的反義化合物係選自ISIS第399833號、第399989號、第 395209號或第 399931 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸915-934。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸915-934。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 113的核苷酸序列。在某些 該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸915-934的反 義化合物係選自ISIS第395210號或第399932號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸968-1017。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸968-1017。在某些實施例中，靶向PCSK9核酸之反 義化合物包含選自SEQ ID NO: 98或138之核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸968-1017 的反義化合物係選自ISIS第395211號、第399933號、第 395212號或第 399934號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1075-1124。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -297- 200838551 NO: 3之核苷酸1075-1 124。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 96或124之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 1075-1 124的反義化合物係選自ISIS第3 95213號、第399935 號、第395214號或第399936號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1075-1174。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1075-1174。在某些實施例中，靶向PCSK9 _ 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 82、96、103、 124或133的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1075-1174的反義化合物係選自ISIS第 395213 號、第 399935 號、第 395214號、第 399936號、第 399834號、第 399990號、第 395215 號、第 399937號、第 395216號或第 399938號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1144-1174。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID ® NO: 3之核苷酸1144-1174。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 82、133或103的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸1144-1174的反義化合物係選自ISIS第399834號、第 399990號、第395215號、第399937號、第395216號或第 399938號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1275-1302。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -298- 200838551 NO: 3之核苷酸1275-1302。在某些實施例中，轉向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 155或156的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷 酸1275-13 02的反義化合物係選自ISIS第395217號、第 399939號、第 399835號或第 399991 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1315-1341。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸13 15-1341。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 146或161的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷 酸1315-1341的反義化合物係選自ISIS第395218號、第 399940號、第 395219號或第 399941號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 13 15-1389。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸135 1-1389。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 215、216、19、 21 7或20的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸135 1-1389的反義化合物係選自ISIS第 410753 號、第 406025 號、第 395160號、第 399882號、第 406026號、第 399797號或第 399953號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1351-1447。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸135 1-1447。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 215、216、19、 126689.doc -299- 200838551 217、20、21、218、219、220、221、22,222、223、 224 、 225 、 226 、 227 、 228 、 23 、 229 、 230 、 231 、 232 、 24或233的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1351-1447的反義化合物係選自ISIS第 410753 號、第 406025 號、第 395160號、第 399882號、第 406026號、第 399797號、第 399953 號、第 395161 號、第 399883 號、第 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027號、第 406028 號、第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030 號、第 406031 號、第 410733 號、第 406032號、第 395162號、第 399884 號或第 410754 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 13 65-1439。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1365-1439。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 19、20、21、 22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、 224、225、226、227、228、229、230、231 或 232 的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷 酸1365-1439的反義化合物係選自ISIS第395 160號、第 399882號、第 406026號、第 399797號、第 399953 號、第 395161 號、第 399883 號、第 405869號、第 405870號、第 405871號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 126689.doc •300- 200838551 406027號、第 406028號、第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733 號、第 406032號、第 395162號或第 399884號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 13 90-1417。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1390-1417。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 21、218、219、 220、221、22、222或223的核苷酸序列。在某些該等實施 例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1390-1417的反義化合 物係選自ISIS第395 161號、第399883號、第4〇5 869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798 號、第 399954號、第 405873號或第 405874號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1390_1429。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1390-1429。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 21、22、23、 217 、 218 、 219 、 220 、 221 、 222 、 223 、 224 、 225 、 226 、 227或228的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1390-1429的反義化合物係選自ISIS第 395160號、第 399882號、第 406026號、第 399797號、第 399953 號、第 395161號、第 399883 號、第 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798 號、第 399954號、第 405873 號、第 405874號、第 405875 號、第 405876號、第 406027號、第 406028號、第 406029號、第 126689.doc -301 - 200838551 399799或 399955號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1390-1439。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1390-1439。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 21、22、23、 24、217、218、219、220、221、222、223、224、225 ' 226、227、228 ' 229、230 ' 231 或 232的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1390-1439的反義化合物係選自ISIS第39516〇號、第399882號、 第 406026號、第 399797號、第 399953號、第 395161號、第 399883 號、第 405869號、第 405870號、第 405871 號、第 405872號、第 399798號、第 399954號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876 號、第 406027號、第 406028 號、第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031 號、第 410733 號、第 406032號、第 395162或399884號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 13 99-1425。在某些實施例中，反義化合物把向SEQ ID NO: 3之核苷酸1399-1425。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 224、225、226或 227之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1399-1425的反義化合物係選自ISIS第 405875號、第 405876號、第 406027號或第 406028號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 -302- 126689.doc 200838551 1408-1435。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1408-1435。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 228、23、229、 230或231之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1408-1435的反義化合物係選自ISIS第 406029號、第 399799號、第 399955 號、第 406030號、第 406031號或第 410733 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1420-1447。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1420-1447。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 24或233之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 142〇-1447的反義化合物係選自1818第395162號、第399884 號或第410754號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1453-1482。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1453-1482。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 25或234之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 1453-1482的反義化合物係選自ISIS第395 163號、第399885 號或第410755號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1490-1516。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1490-1516。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc •303 - 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 235、236或237的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸1490-1 5 16的反義化合物係選自ISIS第410756號、第 405604號或第 406033 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1490-1564。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1490-1564。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 23 5、236、23 7、 26、238、27、239、240、241、242、243、244、245、 246、247、248、249、447 ' 28、250、251、252、253、 254、25 5或256的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 3之核苷酸1490-1564的反義化合物係選自 ISIS 第 410756 號、第 405604 號、第 406033 號、第 395164 號、第 399886 號、第 406034 號、第 399800 號、第 399956 號、第 406035 號、第 410757號、第 406036號、第 406037 號、第 410536號、第 410583 號、第 410658號、第 410537 號、第 410584號、第 410659號、第 406038 號、第 410585 號、第 410660 號、第 405877 號、第 410586 號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662號、第 405879 號、第 410588號、第 410663號、第 405880號、第 410589號 或第410758號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1500-1526。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1500-1526。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -304- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 26、23 8、27或 239的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1500-1526的反義化合物係選自ISIS第 395164號、第 399886號、第 406034號、第 399800號、第 399956號或第 406035號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1515-1541。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1515-1541。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 240、241或242的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸15 15-1541的反義化合物係選自ISIS第3 998 86號、第 406034號、第 399800號、第 399956號或第 406035號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 3之核苷酸 1 527-15 53。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1527-1553。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 243、244、245、 246、247、248、447、28或249的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1527-1553的反 義化合物係選自ISIS第410536號、第41 〇583號、第410658 號、第 410537 號、第 410584 號、第 410659 號、第 406038 號、第 410585 號、第 410660號、第 405877號、第 410586 號、第 410661 號、第 405878號、第 410587號、第 410662 號、第 405879號、第 410588號、第 410663 號、第 405880 號、第 410589號、第 410664號、第 395165號、第 399887號 126689.doc -305 - 200838551 或第410665號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1527-15 54。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1527-1554。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 243、244、245、 246、 247、248、249、447、28或250的核苦酸序歹U 。在某 些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1527-1554 的反義化合物係選自ISIS第41 0536號、第410583號、第 • 410658 號、第 410537號、第 410584號、第 410659號、第 406038號、第 410585 號、第 410660號、第 405877 號、第 410586號、第 410661 號、第 405878 號、第 410587 號、第 410662號、第 405879號、第 410588號、第 410663 號、第 405880號、第 410589號、第 410664號、第 395165 號、第 399887號、第405881號、第410590號、第410666號或第 410665號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 ® 15 28-1554。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1528-1554。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 244、245、246、 247、 248、249、447、28或250的核苷酸序歹，j 。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1528-1554的反 義化合物係選自ISIS第410537號、第410584號、第410659 號、第 406038 號、第 410585 號、第 410660 號、第 405877 號、第 410586號、第 410661 號、第 405878號、第 410587 126689.doc -306- 200838551 號、第 410662號、第 405879號、第 410588 號、第 410663 號、第 405880號、第 410589 號、第 410664 號、第 395165 號、第399887號、第409126號、第410665號或第405881 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1 529-15 55。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1529-1555。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 245、246、247、 248、249、447、28、25 0或251的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1529-1555的反 義化合物係選自ISIS第406038號、第395 165號、第399887 號、第 405877 號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 405882 號、第 409126 號、第 410585 號、第 410586 號、第 410587 號、第 410588 號、第 410589 號、第 410590 號、第 410591 號、第 410660 號、第 410661 號、第 410662 號、第 410663 號、第 410664 號、第 410665 號、第410666號、第410667號或第410667號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1529-1556。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1529-1556。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 245、246、247、 248、249、447、28、250、251或252的核苷酸序列。在某 些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1529-1556 的反義化合物係選自ISIS第406038號、第395 1 65號、 126689.doc -307- 200838551 第 399887號、第 405877號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881號、第 405882號、第 405883 號、第 409126號、第 410585 號、第 410586號、第 410587號、第 410588號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410660號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667號或第 410668號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1530-15 56。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1530-1556。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 246、247、248、 249、447、28、25 0、251或252的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1530· 1556的反 義化合物係選自ISIS第406038號、第395 165號、第399887 號、第 405877 號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 405882號、第 405883號、第 409126 號、第 410585 號、第 410586號、第 410587號、第 410588 號、第 410589 號、第 410590 號、第 410591 號、第 410592 號、第 410660號、第 410661 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664號、第 410665 號、第 410666號、第 410667 號、第405884號、第410593號、第410669號或第410668 號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1530-15 57。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -308 - 200838551 NO: 3之核苷酸1530-1557。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、246、247、 248、 249、250、251、252、253 或 447的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1530-15 57的反義化合物係選自ISIS第395 165號、第399887號、 第 405877號、第 405878號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 409126號、第 410586 號、第 410587號、第 410588號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410661 號、第 410662 號、第 410663 號、第 410664 號、第 410665 號、第 410666號、第 410667 號、第 410668號或第 410669號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1531-1557。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸153 1-1557。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、247、248、 249、 250、251、252、25 3或447的核苷酸序歹。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸153 1-1 557的反 義化合物係選自ISIS第395165號、第399887號、第405 878 號、第 405879號、第 405880號、第 405881 號、第 405882 號、第 405883 號、第 405884 號、第 409126 號、第 410587 號、第 410588 號、第 410589號、第 410590號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410662號、第 410663 號、第 410664 號、第 410665 號、第 410666 號、第 410667 126689.doc -309- 200838551 號、第410668號或第410669號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1 532-1558。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1532-1558。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、248、249、 25 0、251、252、253、254或447的核苷酸序歹。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1532-1558的反 義化合物係選自ISIS第405879號、第41〇588號、第41〇663 ⑩ 號、第 405880號、第 410589號、第 410664號、第 395165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405883 號、第 410592號、第 410668號、第 405884 號、第 410593號、第 410669號、第 410538號、第 410594號 或第410670號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1533-1559。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 馨 NO: 3之核苷酸1533-1559。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、249、250、 251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1533-1559的反 義化合物係選自ISIS第405880號、第410589號、第410664 號、第 395165 號、第 399887 號、第 410665 號、第 405881 號、第 410590 號、第 410666 號、第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405883 號、第 410592 號、第 410668 126689.doc -310- 200838551 號、第 405884 號、第 410593 號、第 410669 號、第 410538 號、第 410594號、第 410670號、第 410539號、第 410595號 或第410671號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1 5 34-1559。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1534-1559。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 28、250、251、 2 52、253、254、25 5或447的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1534-1559的反義化 合物係選自ISIS第3 95 165號、第3998 87號、第410665號、 第 405881 號、第 410590號、第 410666號、第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 410592號、第 410668號、第 405884 號、第 410593 號、第 410669號、第 410538號、第 410594號、第 410670 號或第 410671 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1 535-1559。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1535-1559。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 250、251、252、 253、254、255或447的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1535-1 559的反義化合物 係選自ISIS第405881號、第41 0590號、第41 0666號、第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 410592號、第 410668號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 410538號、第 410594 號或第 410671 號。 126689.doc -311 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苦酸 1 53 6-1 5 59。在某些實施例中，反義化合物輕向seq id NO: 3之核苷酸1536-1559。在某些實施例中，乾向pcSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 251、252、253、 2 5 4或2 5 5的核苦酸序列。在某些該等實施例中，革巴向g e q ID NO: 3之核苦酸1 5 3 6-1 5 59的反義化合物係選自][sIS第 405882號、第 410591 號、第 410667號、第 405883 號、第 410592號、第 410668號、第 405884號、第 410593 號、第 410669號、第 410538 號、第 410594號、第 410670號、第 410539號、第 410595 號或第 410671 號。 在某些實施例中，I巴區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1537-1564。在某些實施例中，反義化合物萆巴向SEQ ID NO: 3之核苦酸1 53 7-1 564。在某些實施例中，萆巴向pcSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 251、252、253、 254、25 5或256的核苷酸序列。在某些該等實施例中，乾 向SEQ ID NO: 3之核苷酸1537-1564的反義化合物係選自 ISIS 第 405882 號、第 410591 號、第 410667 號、第 405883 號、第 410592號、第 410668 號、第 405884 號、第 410593 號、第 410669 號、第 410538 號、第 410594 號、第 410670 號、第410539號、第410595號、第410671號或第410758 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1566-1602。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1566-1602。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -312- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 29、30、31、 32、25 7、25 8、259、260、261或262的核苷酸序歹丨卜在某 些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1566-1602 的反義化合物係選自ISIS第395 166號、第395 167號、第 395168號、第 399801號、第 399888號、第 399889號、第 399890號、第 399957號、第 405909號、第 405910號、第 405911 號、第 405912號、第 406039號、第 406040號、第 406041號、第 406042號、第 406043號或第 406044號。 φ 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1566-1681。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1566-1681。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 29、30、31、 32 、 257 、 258 、 259 、 260 、 261 、 262 、 263 、 264 、 265 、 266、267、268、269、270、271 或 272 的核苷酸序歹》j。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1566-1681的反義化合物係選自ISIS第395 166號、第395 167號、 ® 第 395168號、第 399801號、第 399888號、第 399889號、第 399890號、第 399957號、第 405909號、第 405910號、第 405911 號、第 405912號、第 406039號、第 406040號、第 406041 號、第 406042號、第 406043 號、第 406044號、第 406045 號、第 408642號、第 410759號、第 410760號、第 410761號或第 410762號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1606-1626。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -313 - 200838551 NO: 3之核苷酸1606-1626。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 264或31的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 1606· 1626的反義化合物係選自ISIS第408642號、第395167 號或第399889號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1618-1645。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1618-1645。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 265或266的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷 酸1618-1645的反義化合物係選自ISIS第4 1〇760號或第 406045號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1626-1653。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1626-1653。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 32、266、267、 268或269的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1626-1653的反義化合物係選自ISIS第 395168 號、第 399890號、第 405909號、第 405910號、第 405911號或第 406045號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1684-1703。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1684-1703。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 273的核苷酸序 -314- 126689.doc 200838551 列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 1684-1703的反義化合物係選自ISIS第41 0763號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1730-1781。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1730-1781。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、33、274、 275 、 276 、 277 、 278 、 279 、 280 、 281 、 282 、 283 、 284或 285之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1730-1781的反義化合物係選自ISIS第 395169號、第 399891 號、第 405913 號、第 405914號、第 405915 號、第 405916號、第 405917號、第 405918號、第 405919號、第 405920號、第 405921 號、第 405922號、第 410734號或第 410764號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1740-1767。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1740-1767。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 33、275、276、 277或278的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1740-1767的反義化合物係選自ISIS第 395169號、第 399891號、第 405913 號、第 405914號、第 405915號或第 405916號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1749-1775。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1749-1775。在某些實施例中，靶向PCSK9 126689.doc -315- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 279、280、281或 282的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1749-1775的反義化合物係選自ISIS第 410734號、第 405917號、第 405918號或第 405919 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 175 8-1781。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1758-1781。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 283、284或285的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸175 8-1781的反義化合物係選自ISIS第405920號、第 405921號或第 405922號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1820-1847。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1820-1847。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 39、306、307、 3 08或309的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1820-1847的反義化合物係選自ISIS第 395175 號、第 399897號、第 405937 號、第 405938 號、第 405939號或第 405940號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1820-1877。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1820-1877。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 39、40、41、 306、3 07、3 08、3 09、310、311、312、313、314、315、 126689.doc -316- 200838551 3 16、3 17或318的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 3之核苷酸1820-1877的反義化合物係選自 ISIS 第 395175 號、第 399804 號、第 399805 號、第 399897 號、第 399960 號、第 399961 號、第 405937 號、第 405938 號、第 405939號、第 405940號、第 405941 號、第 405942 號、第 405943 號、第 405944 號、第 405945 號、第 405946 號、第405947號、第410737號或第410769號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1 822-2198。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1822-2198。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 39、307、308、 309、310、40、311、312、313、314、315、41、41、 316 、 317 、 318 、 101 、 319 、 42 、 320 、 321 、 322 、 43 、 323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、 333、334、44、335、336、337、45、338、46、339、 340 、 47 、 341 、 342 、 48 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 3 或366之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1822-2198的反義化合物係選自ISIS第 395175 號、第 399897號、第 405938號、第 405939號、第 405940號、第 405941 號、第 399804號、第 399960號、第 405942號、第 405943 號、第 410737號、第 405944號、第 405945 號、第 399805 號、第 399961 號、第 405946號、第 405947號、第 410769號、第 395176號、第 399898 號、第 405948號、第 399806號、第 399962號、第 405949號、第 126689.doc -317- 200838551 405950號、第 405951 號、第 399807號、第 399963 號、第 405952號、第410738號、第405953號、第405954號或第 405979號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1830-1856。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1830-1856。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 40、310、311或 3 1 2的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1830-1856的反義化合物係選自ISIS第 399804號、第399960號、第405941號、第405942號或第 405943號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 3之核苷酸 1839- 1865。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1839-1865。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 41、313、314、 3 15或3 16之核苷酸序列。在某些諄等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1839-1865的反義化合物係選自ISIS第 399805 號、第 399961 號、第 405944號、第 405945 號、第 405946號或第 410737號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸
1840- 1867。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1840-1867。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 314、315、316或 3 17之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID 126689.doc -318- 200838551 NO: 3之核苷酸1840-1867的反義化合物係選自ISIS第 399961 號、第 405944號、第 405945號、第 405946號、第 410737號或第 405947號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1898-1924。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1898-1924。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 42、101、3 19或 320的核苷酸序列。在某些該等實施例，靶向SEQ ID NO·· φ 3之核苷酸1898-1924的反義化合物係選自ISIS第395 176 號、第 399898號、第 405948號、第 399806號、第 399962 號、第405949號或第405949號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1898-2035。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1898-2035。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 42、43、44、 45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、 • 321 、 322 、 323 、 324 、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331 、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 348 、 348 、 349、349、349、350、350、350、351、351、351、3或 359之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1898-2035的反義化合物係選自ISIS第 395176號、第 395177號、第 395 178 號、第 395179 號、第 399806號、第 399807號、第 399808 號、第 399809號、第 126689.doc -319- 200838551 399810 號、第 39981 1 號、第 399812號、第 399813 號、第 399898 號、第 399899號、第 399900號、第 399901 號、第 399962號、第 399963 號、第 399964號、第；399965 號、第 399966 號、第 399967號、第 399968號、第 399969號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 405888 號、第 405889號、第405890號、第405891號、第405892號或第 410770號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1903-2127。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1903-2127。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 42、320、321、 322 、 43 、 323 、 324 、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331、332、333、334、44、335、336、337、45、338、 46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、 346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、 354 、 355 、 356 、 357 、 87 、 358 、 359 、 51 、 119 、 360或54 之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3 之核苷酸1903-2127的反義化合物係選自ISIS第3 99806號、 第 399962號、第 405949號、第 4〇5950號、第 40S951號、第 399807號、第 399963 號、第 405952號、第 410738 號、第 405953 號、第 405954號、第 410770號、第 405955 號、第 405956號、第 405957號、第 405958 號、第 405959 號、第 405960號、第 405961 號、第 399808號、第 399964號、第 405962號、第 410739號、第 405963 號、第 395177號、第 126689.doc -320- 200838551 399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965號、第 405966號、第 399810 號或第 399967 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1907-1934。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1907-1934。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、321、322、 3 23或324的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1907-1934的反義化合物係選自ISIS第 405950號、第 40595 1 號、第 399807號、第 399963 號、第 405952號或第 410738號。 在某些實施例中’輕區域為SEQ ID NO: 3之核普酸 1911-1938。在某些實施例中’反義化合物革巴向SEQ ID NO: 3之核苷酸191 1-1938。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 43、323、324、 3 25或326的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸191 1-1938的反義化合物係選自ISIS第 399807號、第 399963 號、第 405952 號、第 410738 號、第 405953號或第 405954號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1946-1971。在某些實施例中，反義化合物革巴向SEQ ID NO: 3之核苷酸1946-1971。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 328、329、330或 33 1的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1946-1971的反義化合物係選自ISIS第 126689.doc -321 - 200838551 405955號、第 405956號、第 405957號或第 405958 號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1954-1980。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1954-1980。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、332、333、 334或335的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1954-1980的反義化合物係選自ISIS第 405959 號、第 405960 號、第-405961 號、第 399808 號、第 399964號或第 405962。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1959-2035。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1959-2035。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 44、335、336、 337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 49 、 350 、 351 、 352 、 353 、 50 、 354 、 355 、 356 、 357 、 87 、 358 、 359或51 之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3 之核苷酸1959-2035的反義化合物係選自ISIS第399808號、 第 399964號、第 405962號、第 410739號、第 405963號、第 395177號、第 399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號、第 405968 號、第 399811 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號、第 405885 號、第 405886號、第 405887號、第 410596號、第 126689.doc -322- 200838551 410672號、第 405888號、第 410597號、第 41〇673 號、第 399812號、第 399968號、第 410674號或第 399969號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ m N〇: 3之核苷酸 1959-2〇57。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ m NO: 3之核苦酸1959-2057。在某些實施例中，起向ρ。sk9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID 44、、3%、 337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 49 、 350 、 351 、 352 、 353 、 50 、 354 、 355 、 356 、 357 、 87 、 358 、 359 、 51 或119之核苷酸序列。在某些該等實施例中，把向SEQ ID NO: 3之核苷酸1959-2057的反義化合物係選自isis第 399808 號、第 399964號、第 405962號、第 410739號、第 405963 號、第 395177 號、第 399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號、第 405968號、第 39981 1 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號、第 405885 號、第 405886號、第 4058δ7號、第 410596號、第 410672號、第 405888 號、第 410597號、第 410673號、第399812號、第399968號、第410674號或第 399902號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1963-1988。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1963-1988。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 45、336、337或 126689.doc -323 - 200838551 338之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1963-1988的反義化合物係選自ISIS第 410739號、第405963號、第395177號、第399899號或第 405964號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1967-2035。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1967-2035。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 45、338、46、 339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、 347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、 355、356、357、87、358、3 59或51之核苷酸序列。在某 些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1967-2035 的反義化合物係選自ISIS第395177號、第399899號、第 405964號、第 399809號、第 399965 號、第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號、第 405967號、第 405968 號、第 39981 1 號、第 399967號、第 405969號、第 405970號、第 410740號、第 405885 號、第 405886號、第 405887 號、第 410596號、第 410672號、第 405888 號、第 410597 號、第 410673 號 '第 399812號、第 399968 號、第 410674號、第 405889號、第 410598號、第 410675 號、第 405890號、第 410599號或第 399969 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 3之核苷酸 1972-1999。在某些實施例中，反義化合物乾向SEQ ID NO: 3之核苷酸1972-1999。在某些實施例中，靶向PCSK9 I26689.doc -324- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 46、47、339、 340或341的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1972-1999的反義化合物係選自ISIS第 399809號、第 399965 號、第 405965 號、第 405966號、第 399810號、第 399966號或第 405967 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1982-2008。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1982-2008。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 48、342、343或 344的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1982-2008的反義化合物係選自ISIS第 405968號、第399811號、第399967號、第405969號或第 405970號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1991-2018。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1991-2018。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 49、345、346、 347、348、349、3 50或351的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1991-2018的反義化 合物係選自ISIS第399812號、第399968號、第405885號、 第 405886號、第 4〇5887號、第 4〇5888號、第 4〇5889號、第 405890號、第 410596號、第 410597號、第 410598 號、第 410599號、第 410672號、第 410673 號、第 410674號、第 410675號、第 410676 號或第 410740 號。 126689.doc -325 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1993-2019。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1993-2019。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、346、347、 348、349、3 50或354的核苷酸序歹。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1993-2019的反義化合物 係選自ISIS第405885號、第405887號、第410596號、第 410672號、第 405888號、第 410597號、第 410673 號、第 399812號、第 399968號、第 410674號、第 405889號、第 410598 號、第 410675 號、第 405890號、第 410599號、第 410676號、第 405891號、第 410600號或第 410677 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1995-2022。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1995-2022。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 348、349、350、 351、352、353、50或351的核苷酸序列。在某些該等實施 例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1995-2022的反義化合 物係選自ISIS第405887號、第41 0596號、第410672號、第 405888 號、第 410597號、第 410673 號、第 399812號、第 399968 號、第 410674號、第 405889 號、第 410598 號、第 410675 號、第 405890號、第 410599號、第 410676號、第 405891 號、第 410600號、第 405892號、第 410601 號、第 410678號、第 395178 號、第 399900號、第 410679號、第 408653號、第 410602 號或第 410680 號。 126689.doc -326- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 3之核苷酸 1996- 2023。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1996-2023。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、349、 3 50、351、352、353、354或355的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1996-2023的反 義化合物係選自ISIS第395 178號、第399812號、第399900 號、第 399968號、第 405888 號、第 405889號、第 405890 號、第 405891 號、第 405892號、第 405971 號、第 408653 號、第 410597號、第 410598 號、第 410599號、第 410600 號、第 410601 號、第 410602號、第 410603 號、第 410673 號、第 410674號、第 410675 號、第 410676號、第 410677 號、第410678號、第410679號、第410680號或第410681 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1997- 2024。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1997-2024。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 49、50、350、 351、352、353、354、35 5或356的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸1997-2024的反 義化合物係選自ISIS第3998 12號、第399968號、第410674 號、第 405889 號、第 410598 號、第 410675 號、第 405890 號、第 410599號、第 410676號、第 405891 號、第 410600 號、第 410677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678 126689.doc -327- 200838551 號、第 395178號、第 399900號、第 410679號、第 408653 號、第 410602 號、第 410680 號、第 405971 號、第 410603 號、第410681號、第410540號、第410604號或第410682 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1998- 2025。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1998-2025。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、350、351、 3 52、3 53、3 54、355、356或357的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1998-2025的反 義化合物係選自ISIS第405889號、第41〇598號、第41〇675 號、第 405890 號、第 410599 號、第 41〇676 號、第 4〇5891 號、第 410600號、第 410677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678 號、第 395178 號、第 399900號、第 410679 號、第 408653 號、第 410602 號、第 410680 號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540號、第 410604 號、第410682號或第405972號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 1999- 2025。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1999-2025。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 50、351、352、 353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸1999-2025的反義化 合物係選自ISIS第405889號、第410598號、第410675號、 126689.doc -328- 200838551 第 405890號、第 410599號、第 410676號、第 4〇5891號 '第 410600號、第 410677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678 號、第 395178 號、第 399900號、第 410679號、第 408653 號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681號、第 410540號、第 410604號、第 410682號或第 405972號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2000-2025。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2000-2025。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 351、352、353、 3 54、3 55、3 56或3 57的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2000-2025的反義化合物 係選自ISIS第405890號、第410599號、第410676號、第 405891 號、第 410600號、第 410677號、第 405892號、第 410601 號、第 410678號、第 395178號、第 399900號、第 410679號、第 408653 號、第 410602號、第 410680號、第 405971 號、第 410603 號、第 410681 號、第 410540號、第 410604號、第 410682 號或第 405972 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2009-2035。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2009-2035。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 51、87、358或 3 59的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2009-2035的反義化合物係選自ISIS第 126689.doc -329- 200838551 395179號、第 399813 號、第 399901 號、第 399969號、第 405973號或第 405974號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO.· 3之核苷酸 2038-2139。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2038-2139。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、54、 104、119、130、360、361、362、363、365、366、367、 368、3 69、3 70或371之核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2038-2139的反義化合物 係選自ISIS第395 180號、第395 181號、第395 182號、第 395220號、第 399814號、第 399836號、第 399902號、第 399903 號、第 399904號、第 399942號、第 399970號、第 399992號、第 405975 號、第 405976號、第 405977號、第 405978號、第 405979號、第 405980號、第 405981 號、第 405982號、第 405983號、第 410741 號或第 410771 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2061-2139。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2061-2139。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、54、 104、130、360、361、362、363 ' 365、366、367、368、 3 69、370或371之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 3之核苷酸2061-2139的反義化合物係選自 ISIS 第 395181 號、第 395182 號、第 395220 號、第 399814 號、第 399836號、第 399903 號、第 399904號、第 399942 126689.doc •330- 200838551 號、第 399970號、第 399992號、第 405975 號、第 405976 號、第 405977號、第 405978 號、第 405979號、第 405980 號、第 405981 號、第 405982號、第 405983號、第 410741 號 或第410771號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2073-2099。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2073-2099。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 52、53、361或 3 62之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2073-2099的反義化合物係選自ISIS第 395181 號、第 399814號、第 399903 號、第 399970號、第 405975號或第 405976號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2078-2104。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2078-2 104。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 53、104、3 62或 3 63之核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2078-2104的反義化合物係選自ISIS第 395220號、第 399814號、第 399942號、第 399970號、第 405976號或第 405977號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2105-2131。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2105-2131。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 54、365、366或 126689.doc •331 - 200838551 367的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2105-2131的反義化合物係選自ISIS第 395182號、第399904號、第405978號、第405979號或第 405980號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2112-2139。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2112-2139。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 367、368、369、 3 70或371的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2112-2 139的反義化合物係選自ISIS第 405980號、第405981號、第410741號、第405982號或第 405983號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 3之核苷酸 2168-2198。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸21 68-2198。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 55、56、372、 3 73、3 74或3 75的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶 向SEQ ID NO: 3之核苷酸2168-2198的反義化合物係選自 ISIS 第 399815 號、第 399816 號、第 399971 號、第 399972 號、第 405641號、第 405984號、第 405985號、第 405986號 或第405987號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2170-2177。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 1^〇:3之核苷酸2170-2177。在某些實施例中，靶向？€8尺9 126689.doc -332- 200838551 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 55、373、374或 375的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2170-2177的反義化合物係選自ISIS第 399815 號、第 399971 號、第 405641號、第 405985 號、第 405986號或第 405987號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2245_2284。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2245-2284。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 408或409的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷 酸2245-2284的反義化合物係選自ISIS第4 10776號或第 410777號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2295-2394。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2295-2394。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、410、 411、412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2295-2394的反 義化合物係選自ISIS第395 1 86號、第399817號、第399908 號、第 399973 號、第 405996 號、第 405997 號、第 410562 號、第 410563 號、第 410564 號、第 410633 號、第 410634 號、第 410635 號、第 410636號、第 410713號、第 410714 號、第 410715 號、第 410716 號、第 410717 號、第 410718 號、第410778號或第410779號。 126689.doc -333 - 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核：〇:酸 2355-2381。在某些實施例中，反義化合物把向ID ]^0:3之核苷酸2355-2381。在某些實施例中，|&向？(^；^9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、411、 412、413、414或415的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2355-2381的反義化合物 係選自ISIS第395 186號、第399817號、第399908號、第 399973 號、第 405996號、第 405997號、第 410562號、第 410563 號、第 410564號、第 410633 號、第 410634號、第 410635 號、第 410636號、第 410713 號、第 410714號、第 410715號、第 410716號、第 410717 號或第 410718 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2355-2394。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸23 55-2394。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 60、61、411、 412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些該等實 施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2355-2394的反義化 合物係選自ISIS第395 186號、第399817號、第399908號、 第 399973號、第 405996號、第 405997號、第 410562號、第 410563 號、第 410564號、第 410633 號、第 410634號、第 410635 號、第 410636號、第 410713 號、第 410714號、第 410715號、第410716號、第410717號、第410718號或第 410779號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 126689.doc - 334- 200838551 2405-2461。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸2405-2461。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 417或418的核苷 酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷 酸2405-2461的反義化合物係選自ISIS第410780號或第 410781號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2560-2587。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2560-2587。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、420、 421、422、423、424、425或426的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2560-25 87的反 義化合物係選自ISIS第395 1 87號、第399909號、第405998 號、第 410565 號、第 410566號、第 410567號、第 410568 號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410637 號、第 410638 號、第 410639 號、第 410640 號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644 號、第 410719 號、第 410720號、第 410721 號、第 410722號、第 410723 號、第410724號、第410725號、第410726號或第410727 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 3之核苷酸 2560-2609。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸25 60-2609。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、419、420、 126689.doc - 335 - 200838551 421 、 422 、 423 、 424 、 425 、 426 、 427 、 428 、 429或430的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸2560-2609的反義化合物係選自ISIS第395 187號、第 399909號、第 405998號、第 410565 號、第 410566號、第 410567號、第 410568號、第 410569號、第 410570號、第 410571 號、第 410572號、第 410573 號、第 410637號、第 410638號、第 410639號、第 410640號、第 410641 號、第 410642號、第 410643 號、第 410644號、第 410645 號、第 410646號、第 410719號、第 410720號、第 410721 號、第 410722號、第 410723 號、第 410724號、第 410725 號、第 410726號、第 410727號、第 410728 號或第 410783 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2561-25 88。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2561-2588。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 420、421、422、 423、424、425、426、427或62的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸25 61-25 88的反 義化合物係選自ISIS第41 0566號、第41 0638號、第410720 號、第 410567 號、第 410639 號、第 410721 號、第 410568 號、第 410640 號、第 410722 號、第 410569 號、第 410641 號、第 410723 號、第 3951 87 號、第 399909號、第 410724 號、第 410570 號、第 410642 號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405988 號、第 405998 號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645號 126689.doc -336- 200838551 或第410728號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2562- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2562-25 89。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 62、421、422、 423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些該 等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2562-2589的反 義化合物係選自ISIS第395 187號、第399909號、第405998 號、第 410567號、第 410568 號、第 410569號、第 410570 號、第 410571 號、第 410572 號、第 410573 號、第 410639 號、第 410640號、第 410641 號、第 410642 號、第 410643 號、第 410644 號、第 410645 號、第 410646 號、第 410721 號、第 410722 號、第 410723 號、第 410724 號、第 410725 號、第410726號、第410727號、第410728號或第410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2563- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2563-2589。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 422、423、424、 425、426、427、428或62的核苷酸序歹ij。在某些該等實施 例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2563-2589的反義化合 物係選自ISIS第41 0568號、第41 0640號、第410722號、第 410569號、第 410641 號、第 410723 號、第 395187 號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 126689.doc -337- 200838551 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405988號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728 號、第 410573 號、第 410646號或第 410729號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2564- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2564-25 89。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 423、424、425、 426、 427、428或62的核苷酸序列。在某些該等實施例 中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2564-2589的反義化合物 係選自ISIS第410569號、第410641號、第410723號、第 395187 號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405988號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573號、第 410646 號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2565- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID ]^0:3之核苷酸25 65-25 89。在某些實施例中，靶向？081^9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 424、425、426、 427、 428或62的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向 SEQ ID NO: 3之核苷酸2565-25 89的反義化合物係選自ISIS 第 395187號、第 399909號、第 410724號、第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 126689.doc - 338 - 200838551 410726號、第 405988號、第 405998 號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573號、第 410646 號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2566- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸25 66-25 89。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO·· 424、425、426、 427或428的核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2566-2589的反義化合物係選自ISIS第 410570號、第 410642號、第 410725 號、第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405988 號、第 405998 號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645 號、第 410728號、第 410573號、第 410646 號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·· 3之核苷酸 2567- 2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸25 67-25 89。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 425、426、427或 428的核皆酸序歹》J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2567-2589的反義化合物係選自ISIS第 410571 號、第 410643 號、第 410726號、第 405988 號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645號、第410728號、第410573號、第410646號或第 410729 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO·. 3之梭苷酸 126689.doc - 339- 200838551 2568-2589。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2568-25 89。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 426、427或428的 核苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之 核苷酸2568-2589的反義化合物係選自ISIS第405988號、第 405998號、第 410644號、第 410727號、第 410572號、第 410645號、第410728號、第410573號、第410646號或第 410729號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2665-2689。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2665-2689。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 63或154的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 2665-2689的反義化合物係選自ISIS第395 188號、第399910 號、第399818號或第399974號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 • 2759-2783。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸2759-2783。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 64或65之核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 2759-2783的反義化合物係選自ISIS第395 189號、第399911 號、第399819號或第399975號。
在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2837-2880。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID 126689.doc -340- 200838551 NO: 3之核苷酸2837-2880。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 66、67或122的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 2之核 苷酸283 7-2880的反義化合物係選自ISIS第399820號、第 399976號、第395190號、第399912號、第395191號或第 399913號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 2904-2923。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID Φ NO: 3之核苷酸2904-2923。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 153的核苷酸序 歹》J。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 2904-2923的反義化合物係選自ISIS第395 192號或第399914 號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3005-3024。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3005-3024。在某些實施例中，靶向PCSK9 ® 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 68的核苷酸序列。在 某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3005-3024 的反義化合物係選自ISIS第395 193號或第399915號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3 005-3174。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO·· 3之核苷酸3005-3 174。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 68、431、432、 433、43 4、69、43 5、436、43 7、43 8 或 70 的核苷酸序歹丨J 〇 126689.doc -341 - 200838551 在某些該等實施例中，革巴向SEQ N〇: 3之核苷酸3005-3 174的反義化合物係選自ISIS第395 193號、第39991 5號、 第 405893號、第 405894號、第 405895號、第 405896號、第 395194號、第 399916號、第 405897號、第 405898號、第 405899號、第 405900號、第 395195 號或第 399917 號。 在某些實施例中，把區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3 083-3 1 10。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3083-3110。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 69、69、431、 432、43 3、434、43 5、43 6、43 7或438的核苷酸序歹丨卜在 某些該等實施例中，革巴向SEQ ID NO: 3之核苷酸3083-3 110的反義化合物係選自ISIS第395 194號、第3的916號、 第 405893號、第 405894號、第 405895號、第 405896號、第 405897號、第 405898號、第 405899號或第 405900號。 在某些實施例中，革巴區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3 155·3184。在某些實施例中，反義化合物把向8五(）10 NO: 3之核苷酸3 155-3 184。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 70、71、439、 440、441、442、443、444、445 或 446 的核苷酸序歹丨J 〇 在 某些該等實施例中，把向SEQ ID N0: 3之核苷酸3155_ 3 184的反義化合物係選自ISIS第395 195號、第399821號、 第 399917號、第 399977號、第 405901號、第 405902號、第 405903 號、第 405904號、第 405905 號、第 405906號、第 405907號或第 405908號。 126689.doc -342- 200838551 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3238-3268。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸323 8-3268。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 72、73或135的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核 苷酸323 8-3268的反義化合物係選自ISIS第395 196號、第 399822號、第399823號、第399918號、第399978號或第 399979號。 # 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3482-371 1。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3482-3711。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 74、75或112的核 苷酸序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核 苷酸3482-3711的反義化合物係選自ISIS第395197號、第 395198 號、第 399824 號、第 399919 號、第 399920 或第 399980號。 • 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 3727-3751。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3727-3751。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 76或77的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 3 727-3 751的反義化合物係選自ISIS第395199號、第399921 號、第399825號或第399981號。 在某些實施例中，靶區域為SEQ ID NO: 3之核苷酸 126689.doc -343 - 200838551 3798-3824。在某些實施例中，反義化合物靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸3798-3824。在某些實施例中，靶向PCSK9 核酸之反義化合物包含選自SEQ ID NO: 78或99的核苷酸 序列。在某些該等實施例中，靶向SEQ ID NO: 3之核苷酸 3798-3824的反義化合物係選自ISIS第395200號、第399922 號、第399826號或第399982號。 在某些實施例中，短間隙聚合體反義化合物靶向PCSK9 核酸。在某些該等實施例中，間隙聚合體反義化合物靶向 # SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及 /或 SEQ ID NO: 3。在某些 該等實施例中，表14.1中所說明之核苷酸序列具有2-10-2 間隙聚合體基元。表14.1說明具有2-10-2基元、靶向SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2 及 /或 SEQ ID NO: 3的間隙聚合體 反義化合物，其中間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片 段包含含有2’-0-甲氧基乙基糖修飾的核苷酸。核苷間鍵結 為硫代磷酸酯，且胞核苷為5-曱基胞核苷。 表 14.1 :具有 2-10_2基元、靶向 SEQ ID NO: 1、SEQ ID ® NO: 2及/或SEQ ID NO: 3的間隙聚合體反義化合物 靶SEQ ID NO ISIS NO 基元 寡核苷酸序列 SEQ ID NO: 1 之 5’靶點 SEQ ID NO:l 之 3%點 SEQ Π) NO 1 406539 2-10-2 GCCTATGAGGGTGC 1079 1092 458 1 406540 2-10-2 TCCAGGCCTATGAG 1084 1097 459 I 406551 2-10-2 CAGCTCAGCAGCTC 1735 1748 460 1 406595 2-10-2 TTAATCAGGGAGCC 2877 2890 461 2 406551 2-10-2 CAGCTCAGCAGCTC 21181 21194 460 2 406595 2-10-2 TTAATCAGGGAGCC 26684 26697 461 3 406539 2-10-2 GCCTATGAGGGTGC 1609 1622 458 3 406540 2-10-2 TCCAGGCCTATGAG 1614 1627 459 3 406551 2-10-2 CAGCTCAGCAGCTC 2168 2181 460 3 406595 2-10-2 TTAATCAGGGAGCC 3132 3145 461 126689.doc -344- 200838551 在某個實施例中，與20個核苦酸之化合物相比，短反義 〇物八有更強之政能。在某個實施例中，該短反義化合 物與20個核芽酸之化合㈣向相同區域。在某個實施例 中’與含有短反義化合物之序列的2〇個核苷酸化合物相 比，短反義化合物具有更強之效能。 在某些實施例中，所要效應為減少mRNA靶核酸量。在 其他實施例中，所要效應為減少乾核酸所編碼之蛋白質的 量或減少與靶核酸相關之表現型改變。 貝
在一實施例中，㈣域為核酸之結構確定區域。舉例而 言，靶區域可包含3，UTR、5，UTR、外顯子、内含子、編 碼區、轉譯起始區、轉譯終止區或其他確定核酸區域。在 其他實施例中’靶區域可包含自該靶區域内之 5,乾點至該無區域内之另一拓片段之3,乾點的序列。又 起向包括確定至少—個與反義化合物雜交之革巴片段 使得所要效應出現。乾區域可含有一或多個 域内多個乾片段可重疊。或者，其可不重 = 中，靶區域内之Η p & “也例 於。^ 又絲㈣上相隔不超I㈣個核皆 义—實施例中，革巴區域内之革巴片段在乾核酸上相p 的。 在為知例中，靶片段為鄰接 1¾的革巴片段可見於5,Utr、維 ,.,?5 _ 、，扁碼區、3’UTR、0 + 或外顯子内。含有起始密碼 内占子 適當的乾片段。 、止4碼子的W段亦為 適當乾片段之確定可包括將乾 鹱之序列與整個基因組 126689.doc -345- 200838551 中之其他序列進行比較。舉例而言，可利用BLAST演算法 鑑別不同核酸之間的相似區域。此比較可防止選擇以非特 異方式與除選定靶核酸以外之序列（亦即非靶序列或脫靶 序列）雜交的反義化合物序列。 反義化合物之活性（例如，如定義為把核酸量之減少百 分比）在活性靶區域内可存在變化。在一實施例中， PCSK9 mRNA含量之減少係表示PCSK9表現受抑制。 PCSK9蛋白之量之減少亦表示靶mRNA表現受抑制。此 • 外，表現型變化表示PCSK9表現受抑制。舉例而言，LDL- C量之減少表示PCSK9表現受抑制。 雜交 舉例而言，雜交可存在於本文中所揭示之反義化合物與 PCSK9核酸之間。最普遍的雜交機制涉及核酸分子之互補 性核驗基之間的氫鍵鍵結（Watson-Crick、Hoogsteen或反 向Hoogsteen氫鍵鍵結）。 雜交可在不同條件下發生。嚴格條件視序列而定且依待 ® 雜交之核酸分子之性質及組成判定。 判定序列是否與靶核酸可特異性雜交的方法已熟知於此 項技術中。在一實施例中，本文中所提供之反義化合物可 與PCSK9核酸特異性雜交。 互補性 當反義化合物中有足夠數量之核鹼基可與靶核酸之對應 核鹼基氫鍵鍵結時，反義化合物與靶核酸彼此間互補，使 得發生所要效應（例如反義抑制靶核酸，諸如PCSK9核 126689.doc -346- 200838551
基，與PCSK9核酸之間可允許存在非互補核驗 ^^ 1條件為反義化合物仍能夠與靶核酸特里性雜 反義化，物可與Ρ_核酸之一或多個片段雜 仔f入片段或鄰接片段不參與雜交事件(例如環結 構、錯配或髮夹結構）。 在有些實施例中’本文中所提供之反義化合物盘PCSK9 核酸為至少7〇%、至少75%、至少嶋、至少8外、至少 ㈣、至少95%、至少_、至少97%、至少98%或至少 99%互補。反義化合物與乾核酸之互補百分比可利用常規 方法測定。 、 、在/、他貝知例中’本文中所提供之反義化合物與靶核酸 為完全互補（亦即1〇〇%互補）。舉例而言，反義化合物可與 PCSK9核酸完全互補。如本文中所使用，”完全互補”意謂 反義化合物之每個核鹼基能夠與靶核酸之對應核鹼基準確 地進行驗基配對。 非互補核鹼基可位於反義化合物之5，端或3，端。或者， 該或該等非互補核驗基可位於反義化合物之内部位置。當 存在兩個或兩個以上的非互補核驗基時，其可鄰接（亦即 鍵聯）或非鄰接。在一實施例中，非互補核鹼基位於間隙 聚合體反義寡核苷酸之側翼片段中。 在一實施例中，長度多達20個核鹼基之反義化合物包含 相對於靶核酸（諸如PCSK9核酸）不超過4個、不超過3個、 不超過2個或不超過1個非互補核驗基。 126689.doc -347- 200838551 在另一實施例中，長度多達30個核鹼基之反義化合物包 έ相對於乾核酸（諸如PCSK9核酸）不超過6個、不超過$ 個、不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個非互 補核鹼基。 本文中所誕供之反義化合物亦包括與乾核酸之一部分互 補的彼等物。如本文中所使用，”部分”係指靶核酸之區域 或片段内的確定數量之鄰接（亦即鍵聯）核鹼基。"部分，，亦 可指反義化合物中確定數量之鄰接核鹼基。在一實施例 中，反義化合物與靶片段中之至少一個8核鹼基部分互 補。在另一實施例中，反義化合物與靶片段中之至少一個 12核鹼基部分互補。在又一實施例中，反義化合物與靶片 段中之至少一個1 5核鹼基部分互補。 一致性 本文中所提供之反義化合物亦可與特定核苷酸序列seq ID NO或特定isls編號所示之化合物具有確定百分比的一致 性。如本文中所使用，若反義化合物與本文中所揭示之序 列若具有相同的核鹼基配對能力，則其為一致。舉例而 言，在所揭示之DNA序列中含有尿嘧啶替代胸苷的RNa可 視為與該DNA序列一致，因為尿嘧啶與胸苷皆可與腺嘌呤 配對。亦涵蓋本文中所述之反義化合物之縮短型及加長型 以及相對於本文中所提供之反義化合物具有不一致鹼基的 化合物。不一致鹼基可彼此間相鄰或分布於整個反義化合 物中。反義化合物之一致性百分比係相對於其所比較之序 列、根據驗基配對一致之驗基的數目計算。 126689.doc -348- 200838551 在一實施例中，反義化合物與本文中所揭示之一或多種 反義化合物為至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、 至少90%、至少95%或100%—致。 修飾 核苦為鹼基-糖組合。核苷中之核鹼基（亦已知為鹼基）一 般為雜環鹼基部分。核苷酸為進一步包括與核苷中之糖部 分共價鍵聯之填酸基的核苷。對於包括戊吱喃醣基糖的彼 等核苷而言，磷酸基可與糖之2’、3'或5,羥基部分鍵聯。募 核苷酸經由相鄰核苷彼此間共價鍵聯而形成，以形成線性 聚合體募核苷酸。在寡核苷酸結構内，磷酸基通常稱為形 成寡核苷酸之核苷間鍵結。 對反義化合物之修飾包含對核苷間鍵結、糖部分或核鹼 基之取代或修改。經修飾之反義化合物通常因其所要特性 (諸如細胞攝入增強、對核酸標靶之親和力增強、在核酸 酶存在下之穩定性增強或抑制活性增強）而優於天然形 式。 亦可利用經化學修飾之核苷增強縮短型或截短型反義募 核苷酸對其乾核酸之結合親和性。因此，用具有該等經化 學修飾之核苦的較短反義化合物通常可得到同等結果。 經修飾之核苷間鍵結 RN A及DN A之天然存在之核苦間鍵結為3 ’至5 ’碟酸二酉旨 鍵結。具有一或多個經修飾（亦即非天然存在）之核苦間鍵 結的反義化合物通常因其所要特性（諸如細胞攝入增強、 對革巴核酸之親和性增強及在核酸酶存在下穩定性增強）從 126689.doc -349- 200838551 而優於具有天然存在之核苷 用0 間鍵結的反義化合物 而被選 具有經修飾之核芽間鍵結的募核苦 …π田崎原千之 核苷間鍵結以及不具有磷原子之核苷間 甘间鍵結。典型的含磷 核苷間鍵結包括（但不限於）磷酸二酯、碟 Μ ®夂二酯、膦酸甲 酉曰、胺基填酸醋及硫代鱗酸g旨。含破错姓 3 %鍵結及不含磷鍵結之 製備方法已熟知。
在-實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物包含一或 多個經修飾之核#間鍵結。在有些實施例中，經修.核 苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。在1#者 人 八他灵施例中，反義化合 物中之各核苷間鍵結為硫代填酸酯核苦間鍵於。 經修飾之糖部分 革巴向PCSK9核酸之反義化合物可含有一或多個具有經修 飾之糖部分的核苷酸。糖修飾可將核酸酶穩定性、結合親 和性或某些其他有益的生物特性賦予反義化合物。核;中 之呋喃醯基糖環可以多種方式修飾，該等方式包括（但不 限於添加取代基，尤其在2,位置；使兩個非孿位環原子 橋接，以形成雙環核酸（ΒΝΑ);及用諸如_s_、_n(r)_ 或-C(R〗）(R2)之原子或基團取代4W立置處之環氧。修飾糖 包括（但不限於）：經取代之糖，尤其具有],^、^-〇CH2(2i-OMe)或 2’-0(CH2)2_OCH3(2，_〇_ 甲氧基乙基或 a MOE)取代基之2，_經取代之糖；及具有4，_(cH2)n_〇_2，橋（其 中n=l或n=2)之雙環修飾糖（BNA)，包括a_L_亞甲氧基（4,· (：Η2·0-2’)ΒΝΑ、β-D-亞甲氧基（4，-CH2_0_2l)BNA及伸乙氧 126689.doc -350- 200838551 基（4 -(CHO^ODBNA。雙環修飾糖亦包括（6，s)_6，甲基 BNA、胺氧基（4，_CH2_〇_n(r)_2，)bna、氧胺基^/如 N(R)〜〇-2’)BNA，其中R獨立地為H、保護基或c】_c〗2烷 基。2’位置處之取代基亦可選自烯丙基、胺基、疊氮基、 硫基、0-烯丙基、0_Cl-Cl〇烷基、〇CF3、〇(CH2)2SCH3、 〇(CH2)2-〇-N(Rm)(Rn)及 ，其中各
Rm及Rn獨立地為H或經取代或未經取代烷基。在 某些實施例中，該等BNA修飾核苷酸為高親和性核苷酸， 且其併入反義化合物内可增強效能並提高治療指數。修飾 糖之製備方法已熟知於熟習此項技術者。 在具有經修飾之糖部分的核苷酸中，保留可與適當核酸 標乾雜交的核鹼基部分（天然、經修飾或其組合）。 在一實施例中，靶向PCSK9核酸之反義化合物包含一或 多個具有經修飾之糖部分的核苷酸。在一適當實施例中， 經修飾之糖部分為2’_m〇E。在其他實施例中，經2/-ΜΟΈ 修飾之核苷酸以間隙聚合體基元排列。 經修飾之核鹼基 核鹼基（或鹼基)修飾或取代不僅在結構上可與天然存在 之核驗基或未經修飾之合成核鹼基區別開，而且在功能上 可與其互換。天然核鹼基與經修飾之核鹼基皆能夠參與氫 鍵鍵結。該等核鹼基修飾可將核酸酶穩定性、結合親和性 或某些其他有益生物特性賦予反義化合物。經修飾之核驗 基包括合成及天然核驗基，諸如5_甲基胞嘧。定（5_me_c)。 某些核鹼基取代（包括5·甲基胞嘧啶取代）尤其可用於增強 126689.doc -351 - 200838551 反義化合物對靶核酸之結合親和力。舉例而言，業已證明 5-曱基胞嘧啶取代可使核酸雙股體穩定性增加0.6-1.2°C (Sanghvi， Y.S.， Crooke， S.T.及 Lebleu， Β·編，
Antisense Research and Applications, CRC Press， Boca Raton，1993，第 276-278 頁）。 其他未經修飾之核驗基包括5 -經甲基胞嘴咬、黃ϋ票呤、 次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌吟及鳥嘌呤之6-甲基及其 他烧基衍生物、腺嘌吟及鳥嘌呤之2 -丙基及其他烧基衍生 物、2_硫尿喂咬、2-硫胸，咬及2-硫胞嘴咬、5 -齒代尿, σ定及5-鹵代胞。密咬、續σ定驗基之5-丙炔基（-C = C-CH3)尿嘴 咬及5-丙炔基胞喂咬及其他快基衍生物、6-偶氮基尿嘴 啶、6-偶氮基胞嘧啶及6-偶氮基胸腺嘧啶、5-尿嘧啶（假尿 。密咬）、4 -硫尿嘴咬；8 - ii基、8 -胺基、8 -硫醇、8 -硫烧 基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵基（尤 其5-溴）、5_三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶； 7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基-腺嘌 呤、8-氮雜鳥嘌吟及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤及7-去 氮腺嗓σ令及3 -去氮鳥噪呤及3 -去氮腺嗓呤。 雜環鹼基部分亦可包括嘌呤或嘧啶鹼基置換為其他雜環 的彼等部分，舉例而言7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺 基吡啶及2-吡啶酮。尤其可用於增強反義化合物之結合親 和性的核鹼基包括5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及Ν-2、 Ν-6及0-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔 基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。 126689.doc - 352- 200838551 在實施例中，靶向PCSK9核酸之反/ 夕加，一〜 汉義化合物包含一或 夕個經修飾之核鹼基。在 ^ ^ 力貝她例中，靶向PCSK9核酸 ::隙反義寡㈣酸包含一或多個經修飾之核鹼基。在 ::貝施例中’經修飾之核驗基為5甲基胞㈣。在其他 貝施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 用於調配醫藥組合物之組成及方法 反f寡核普酸可與醫藥學上可接受之活性物質及/或惰 性物質混合以製備醫蘿人
"”，、、口物或调配物。用於調配醫藥組 Ϊ物之組成及方法視多種標準而定，包括（但不限於）投與 返仏、疾病程度或待投與之劑量。 广二CSK9核酸之反義化合物可藉由將反義化合物與適 田之西樂學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合 物中。醫藥學上可接受之稀釋劑包括磷酸鹽緩衝鹽水 (PBSPPBS為適用於非經腸傳遞之組合物中的稀釋劑。因 此’在-實施例中，本文中所述之方法中使用含有無向 PCSK9核酸之反義化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫 樂組合物。在一實施例中’該醫藥學上可接受之稀釋劑為 觸。在其他實施财，該反義化合物為反義募核普酸。 包含反義化合物之醫藥組合物包含任何醫藥學上可接受 之鹽、醋或該等醋之鹽，或投與動物（包括人類）後能夠（直 Μ&代謝物或其殘餘物的其他任何募 核苦酸。因此’舉例而言’亦揭示反義化合物之醫藥學上 可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽及1 他生物等效物。適當的醫藥學上可接受之鹽包括(但不限 126689.doc - 353 - 200838551 於)鈉鹽及鉀鹽。 前藥可包括合併在反義化合物 口初（鸲或兩端的其他核 甘’其在體内藉由内源核酸酶分 刀滅以形成活性反義化合 物0 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物包含—或多種寡 核苷酸及-或多種賦形劑。在某些該等實施例中，賦形劑 選自水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉
酶、硬脂酸鎂、滑石粉、矽酸、黏石織、羥甲基纖維素及 聚乙稀σ比略咬酮。 ，在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係利用已知技術 製備，該等技術包括（但不限於）混合、溶解、造粒、製 丸、水磨、乳化、封裝、捕集或製錠方法。 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物為液體(例如懸 浮液、酏劑及/或溶液）。在某些該等實施例中，液體醫藥 組合物係使用此項技術中已知之成分製備，該等成分包括 (但不限於）水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色 劑。 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物為固體(例如散 劑、錠劑及/或膠囊）。在某些該等實施例中，包含一或多 種募核苦酸的固體醫藥組合物係使用此項技術中已知之成 分製備’該等成分包括（但不限於）殺粉、糖、稀釋劑、粒 化劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。 在某些實施例中’本發明之醫藥組合物係調配為儲槽製 劑。某些該等儲槽製劑通常比非儲槽製劑起作用時間更 126689.doc -354- 200838551 長在某些實施例中，兮望制七〆* m ^ . μ寺衣背彳係藉由植入（例如座T々 肌内植入）或藉由肌内注 皮下或 製劑係使用適當聚合物 j ^儲槽 中之乳液)或離子交換樹Ύ接又之油 溶鹽）製備。 飞以锨令何生物（例如微 在某些實施例申，本發較 傳遞系統之實例包括“θ …5物包含傳遞系統。 备 —不限於）微脂粒及乳液。某此傳# 系統可用於製備某此醫筚 卡二傳遞 έ疏水性化合物之彼等物。 括包 機溶劑，諸如二甲亞硬。[A例中，使用某些有 在某些實施例中’本發明之醫藥組合物包 計成將本發明之一或多 ’種故 的組織特異性傳遞分子。 “員型 藥組合物包括塗有％織特里Μ 某些貝施例中，醫 土有組織特異性抗體的微脂粒。 在^些實施例中，本發明之醫藥組合物包含輔溶劑季 、:。某些該等辅溶劑系統包含例如节醇、非極性 劑、水可混溶性有機聚合物及水 箄輔、玄南丨备试飞m 在某些κ施例中’該 寻輔岭以統可用於疏水性化合 制每如去邊早兩岭劑糸統之非限 界面活性劑聚山梨醇㈣·ΤΜ.及65% w/v聚 300的無水乙醇溶液。 ^ ^ 料甘〜 Λ寺輔岭劑糸統之比例在不明顯改 、一解性及毒性特性的情況下可廣為不同。此外，輔容 ㈣分之一致性可改變，例如，可使用其他界面活性劑替 代聚山梨醇醋8。·™·",乙二醇之分數大小可不同；例如 126689.doc -355 - 200838551 :乙之其他生物相容性聚合物可置換聚乙二 私，且其他糖或多糖可取代右旋糖。 系施例中’本發明之醫藥組合物包含持續釋放楚 物之本釋放型系統之非限制實例為固體疏水性聚合 :::=:基質。在某些實施例中，持續釋放型系統可 釋放/貝而疋，在數小時、數日、數週或數月期間内 在=實施例中’本發明之醫藥組合物製備成可經口投 舁。在某些該等實施例中，醫華 邊条、、且口物係糟由將一或多種 刀核皆S夂與一或多種醫藥學為 予上T接又之载劑組合來調配。 载劑能夠使醫藥組合物調配為鍵劑、丸劑、糖衣 ;、：：：液體、凝膠、糖浆、膏劑、懸浮液及類似劑 用之=者經口攝入。在某些實施例中’用於經口使 用之醫藥組合物係蕪由Η交 、、曰人 、、9 、养核苷酸與一或多種固體賦形劑 /吧3來氣传。適當的科ί 的賦形劑包括（但不限於）：填充劑，諸 包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製 劑’诸如玉米卿伞乂 ，十 、 膠、…乃、μ夕殿粉、米殿粉、馬鈴薯殿粉、明 :、κ夕、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基 纖維素納及/或臂r、降^ A細。比σ各啶酮（PVP)。在某些實施例中， 言=合物視需要加以研磨且視需要添加助劑。在某些實施 Γ ’形成醫藥組合物以獲得鍵劑或糖衣丸核心。在竿此 實施例中，添如山^ π示二 、、朋~劑（例如交聯聚乙烯吡咯啶_、瓊 脂，或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉)。 在某二貝苑例中，提供具有包衣之糖衣丸核心。在某些 126689.doc -356- 200838551 該等實施例中，可使用經濃縮之糖溶液 阿拉伯膠、滑石粉、聚……：要了：有 膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶： 糖衣丸包衣中。 了m顏料添加至鍵劑或 梦二二把例中’用於經口投與之醫藥組合物為由明膠 =: 入型勝囊。某些該等配合-插入型踢囊包含
入 糸"h、或夕種填充劑（諸如乳糖）、黏 ^^殿粉）及/或潤滑劑（諸如滑石粉或硬脂酸⑹及視 2穩定劑之混合物。在某些實施例中，用於經口投與之 醫樂組合物為由明膠及增塑劑（諸如甘油或山梨糖醇）製成 ㈣密封膠囊。在某些軟勝囊中，本發明之一或多種藥劑 可洛於或懸浮於適當液體（諸如脂肪油、液體石壤或液體 聚乙二醇）中。此外，可添加穩定劑。 在某些實施例中，醫藥組合物製備成可經頰投與。某些 該等醫藥組合物為以習知方式調配之錠劑或口含劑。 /在某些實施例中，醫藥組合物製備成可藉由注射（例如 靜脈内、皮下、肌内注射等）投與。在某些該等實施例 中’ W藥組合物包含載劑且調配於水溶液中，諸如水或生 理相容性緩衝劑’諸如亨克氏溶液（Hanks，s S〇luti〇4、林 格氏溶液（Ringer’s soluti〇n)或生理鹽水緩衝劑。在某些實 施例中，包括其他成分（例如有助於溶解或用作防腐劑的 成分）。在某些實施例中，可注射懸浮液係使用適當液體 載劑、懸浮劑及類似物製備。注射用之某些醫藥組合物係 126689.doc • 357- 200838551 =劑型（例如安瓶或多劑量容器）存在。注射用之某些 商樂組合物可為油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液 且可含有調配藥劑’諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 適用於供注射用之醫藥組合物中之某些溶劑包括（但不限 於)親油性溶劑及脂肪油，諸如芝麻油、合成脂肪酸醋(諸 士油k乙^或二酸甘油)，及微脂粒。水性注射懸浮液 可含有增強懸浮液之黏性的彼等物質，諸如羧甲基纖唯辛 納'山梨_或葡聚糖。視需要，該等懸浮液亦可=3 當的穩定劑及/或增強藥劑之溶解性的藥劑以容許製備高 濃度溶液。 在某些實施例中，醫藥組合物製備成可經黏膜投與。在 某些該等實施例中，調配物中使用適於滲透障壁之滲透 劑。該等滲透劑一般已知於此項技術中。 在某些實施例中，醫藥組合物製備成可藉由吸入投與。 用於吸入之某些該等醫藥組合物係以氣溶膠噴霧之形式製 備於壓縮包或噴霧器中。某些該等醫藥組合物包含推進 劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二 氧化碳或其他適當氣體。在使用壓縮氣溶膠之某些實施例 中，劑Ϊ單位可用傳遞計量量之閥來判定。在某些實施例 中，可調配為膠囊及濾筒供吸入器或吹入器之用。某些該 等調配物包含本發明之藥劑與適當粉末基質（諸如乳糖或 澱粉）的粉末混合物。 在某些實施例中，醫藥組合物製備成可經直腸投與，諸 如栓劑或保留灌腸劑。某些該等醫藥組合物包含已知成 126689.doc -358- 200838551 分，諸如可可脂及/或其他甘油酯。 在某些實施例中’醫藥組合物製備成可局部投與。某些 該等醫藥組合物包含溫和的增濕基質，諸如軟膏劑或乳膏 劑。例不性適當軟膏基質包括(但不限於)礦脂、礦脂外加 揮毛〖生♦矽氧、羊毛脂及油包水乳液，諸如購自
Beiersdorf(Cincmnati，Ohio)之 Eucerin.TM.。例示性適當乳 賞基質包括（但不限於）Nivea TM.乳膏劑（可購自 Beiersd〇rf(Cincinnati，〇hi〇))、冷霜（usp)、p卿_
Cream.™.(可購自 Johnson & J〇hns〇n(New BnmSWick， N.J·))、親水性軟膏劑（USP)及Lubriderm TM (可購自
Pfizer(Morris Plains，n.J·))。 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物包含治療有效量 之寡核苦酸。在某些實施例中，治療有效量足以預防、減 緩或改善疾病之症狀或延長所治療之受檢者之存活期。治 療有效量的判定係在熟習此項技術者之能力範圍内。 在某些實施例中，本發明之一或多種寡核苷酸係調配為 月if藥。在某些實施例中，前藥在活體内投與後，化學轉化 為募核苷酸之生物學上、醫藥學上或治療上更具活性之形 式。在某些實施例中，前藥因其比相應活性形式更易投與 而適用。舉例而言，在某些情況下，前藥之生物可利用性 (例如經由經口投與）可比相應活性形式更強。在某些情況 下’前藥可具有比相應活性形式更高之溶解性。在某也實 施例中，前藥比相應活性形式更難溶於水。在某些情況 下’該等前藥具有穿越細胞膜的優良傳遞性，其中水溶性 126689.doc -359- 200838551 不利於移動性。在某些實施例中，前藥為酯。在某些該等 實施例中，該酯可在投與後代謝性地水解為羧酸。在某些 情況下，含有羧酸之化合物為相應活性形式。在某些實施 例中，前藥包含結合酸基之短肽（多胺基酸）。在某些該等 實施例中，投與後，肽分裂以形成相應活性形式。 在某些實施例中，前藥係藉由修飾醫藥學上之活性化合 物以使得活體内投與後重新生成活性化合物來製備。前藥 經設計可改變藥物之代謝穩定性或傳輸特性，遮蔽副作用
或毒性，改良藥的味道或改變藥物之其他特性或性質。熟 習此項技術者獲知醫藥學上之活性化合物後，可藉由對藥 效學過程及活體内藥物代謝之瞭解，設計該化合物之前藥 (參見例如 Nogrady (1985) Medicinal Chemistry a Biochemical Approach，Oxford University Press，New Y0rk，第 388-392頁）。 在某些實施例中，包含本發明之一或多種藥劑的醫藥組 合物可用於治療哺乳動物及尤其人類受檢者之病狀或病 症。適當的投與途徑包括(但不限於)經口、經直腸、經黏 膜、腸内、經腸、局部、栓劑、經由吸入、鞘内、心室 内、腹膜内]内、眼内及非經腸(例如靜脈内、肌内至 髓内及皮下)投與途徑。在某些實施例中，勒内投 成局部暴露而非全身性暴露。舉例而t，醫藥电 接注射於希望得到效應之區域（例 在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係以劑量單 形式(二如錠劑、膠囊、大丸劑等)投與。在某 中，δ亥等醫藥組合物包含選自以 《歹j Μ里之劑量的募核苷 126689.doc -360-
200838551 酸：25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、 mg、270 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、 mg、3 95 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、 mg ^ 455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg ^ 55 ^ 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510 540 570 600 630 660 690 ^ 720 .750 126689.doc -361 - 200838551 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg 及 800 mg。在某些該等實 施例中，本發明之醫藥組合物包含選自以下劑量之劑量的 寡核苷酸：25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg及80Ό mg。在某些實施例中，醫藥組合物包 含選自 50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg及400 mg之劑量的募核皆酸。在某些實施例中，該劑量 可以如下範圍内之間隔時間投與：每日一次以上、每曰一 次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五 次、每週六次、每月一次至每三個月一次，只要維持所要 效應所需要。 在另一態樣中，藥劑為經適當稀釋劑（例如無菌注射用 水）復水之無菌凍乾寡核苷酸。復水產物可稀釋於生理鹽 水中之後以皮下注射或以靜脈内輸注方式投與。凍乾藥品 係由募核苷酸組成，將該募核苷酸製備於注射用水中，在 製備期間用酸或鹼調整至pH 7.0-9.0且接著凍乾。凍乾寡 核苷酸可為25-800 mg募核苷酸。應瞭解此涵蓋25、50、 75 、 100 、 125 、 150 、 175 、 200 、 225 、 250 、 275 、 300 、 325 、 350 、 375 、 425 、 450 、 475 、 500 、 525 、 550 、 575 、 600、625、650、675、700、725、750、775及 800 mg凍乾 寡核苷酸。凍乾藥品可包裝於2 mL的I型透明玻璃瓶（經硫 酸銨處理）中，用溴化丁基橡膠蓋塞緊且用FLIP-OFF®鋁 頂封密封。在一實施例中，凍乾藥劑包含ISIS 301012。 126689.doc •362- 200838551 本發明之組合物另外可含有以此項技術既定之用量、習 知存在於醫藥組合物中的其他輔助組分。因此，舉例而 言，該等組合物可含有其他相容的醫藥活性物質，諸如止 癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有適用於實 際上調配本發明之組合物之多種劑型的其他物質，諸如染 料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增祠劑及穩定 劑。然而，該等物質當添加時不應對本發明組合物中之各 、、、刀之生物活〖生產生不當干擾。該等調配物可經滅菌且需 要時可與助劑（例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、 乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/ 或芳香物質及類似物）混合，該等助劑不應與調配物中之 寡核苷酸發生有害的相互作用。 共輛反義化合物 反義化合物可與一或多個增強所得反義寡核苷酸之活 生細胞分布或細胞攝入的部分或共軛物共價鍵聯。典型 共軛基團包括膽固醇部分及脂質部分。其他共輛基團包括 反水化b物、磷脂、生物素、啡嗓（phenazine)、葉酸酯、 菲啶（phenanthridine)、蒽醌、吖啶（acridine)、螢光素、若 丹明（rhodamine)、香豆素及染料。 反義化合物亦可經修飾以具有一或多個穩定基團，該等 %定基團通常與反義化合物之一端或兩端連接以增強諸如 核酸酶穩定性之特性。穩定基團中包括帽結構。該等末端 多倚了保u蔓具有末端核酸之反義化合物不被外切核酸酶降 解且可有助於傳遞且/或定位於細胞内。此帽可存在於 126689.doc -363 - 200838551 5’_端（5’-帽）或存在於3’-端（3’-帽），或可存在於兩端。帽結構 已熟知於此項技術中且包括例如倒置去氧非鹼基帽。可用 於對反義化合物之一端或兩端封端以賦予核酸酶穩定性的 其他3’及5’-穩定基團包括揭示於WO 03/004602(2003年1月 16曰）中之彼等基團。 細胞培養及反義化合物處理 反義化合物對PCSK9核酸之含量、活性或表現的作用可 以多種細胞類型、在活體外加以測試。用於該等分析之細 胞類型可購自商業供應商（例如美國菌種保存中心 (American Type Culture Collection)，Manassus，VA ； Zen-Bio, Inc.? Research Triangle Park, NC » Clonetics Corporation, Walkersville，MD)，且使用市購試劑（例如 Invitrogen Life Technologies，Carlsbad, CA)、根據供應商說明書培養細 胞。說明性細胞類型包括（但不限於）HepG2細胞、HepB3 細胞及原代肝細胞。 活體外測試反義寡核苷酸 本文中描述用反義寡核苷酸處理細胞之方法，該方法經 適當修改可用於用其他反義化合物處理。 一般而言，當細胞在培養中達成約60-80%長滿時，將該 等細胞用反義寡核苷酸處理。 一種常用於將反義寡核苷酸引入培養細胞的試劑包括陽 離子性脂質轉染試劑 LIPOFECTIN®(Invitrogen，Carlsbad， CA)。將反義募核苷酸與OPTI-MEM® 1中之LIPOFECTIN® (Invitrogen，Carlsbad，CA)混合以使反義寡核苷酸達成所要 126689.doc •364- 200838551 最終濃度及每100 nM反義募核苷酸通常在2至12 pg/mL範 圍内之LIPOFECTIN®濃度。 用於將反義募核苷酸引入培養細胞内之另一種試劑包括 LIPOFECTAMINE®(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義募 核苷酸與OPTI-MEM® 1還原血清培養基中之 LIPOFECTAMINE®(Invitrogen，Carlsbad，CA)混合以使反 義寡核苷酸達成所要最終濃度及每100 nM反義寡核苷酸通 常在2至12 pg/mL範圍内之LIPOFECTAMINE®濃度。 將細胞藉由常規方法用反義募核苷酸處理。通常在反義 寡核苷酸處理後16-24小時採集細胞，此時藉由此項技術 中已知且本文中所述之方法量測靶核酸之RN A或蛋白質含 量。一般而言，當處理以多次重複實驗執行時，數據以多 次重複處理之平均值呈現。 所用反義寡核苷酸之濃度因細胞株而異。判定用於特定 細胞株之最佳反義募核苷酸濃度的方法已熟知於此項技術 中。反義寡核苷酸通常以1 nM至300 nM範圍内之濃度使 用。 RNA分離 可對全部細胞RNA或poly(A)+mRNA執行RNA分析。 RNA分離方法已熟知於此項技術中。RNA係利用此項技術 中熟知之方法製備，例如使用TRIZOL®試劑（Irwitrogen， Carlsbad，CA)、根據製造商推薦方案製備。 對靶含量或表現之抑制之分析 PCSK9核酸之含量或表現之抑制可以此項技術中已知之 126689.doc -365 - 200838551 多種方式檢定。舉例而言，靶核酸含量可藉由例如北方墨 點分析法、競爭性聚合酶鏈反應法（PCR)或定量即時PCR 加以測定。可對全部細胞RNA或poly(A)+mRNA執行RNA 分析。RN A分離方法已熟知於此項技術中。北方墨點分析 法在此項技術中亦為常規分析法。定量即時PCR可方便地 使用市購ABI PRISM⑧7600、7700或7900序列偵測系統 (可購自 PE-Applied Biosystems，Foster City，CA，且根據 製造商說明書使用）達成。 革巴RNA含量之定量即時PCR分析 靶RNA含量之量化可使用ABI PRISM® 7600、7700或 7900序列積測系統（PE-Applied Biosystems，Foster City， CA)、根據製造商說明書、藉由定量即時PCR達成。定量 即時PCR之方法已熟知於此項技術中。 即時PCR之前，使所分離之RNA經受逆轉錄酶（RT)反 應，產生互補DNA(cDNA)，接著用作即時PCR擴增之底 物。RT及即時PCR反應係依序執行於同一樣本孔中。RT及 即時 PCR試劑獲自 Invitrogen(Carlsbad，CA)。RT、即時-PCR反應可藉由熟習此項技術者熟知之方法執行。 利用表現恆定之基因（諸如GAPDH)之表現量，或藉由使 用 RIBOGREEN⑧（Invetrogen，Inc. Carlsbad, CA)將全部 RNA量化，來將藉由即時PCR所獲得之基因（或RNA)標靶 數量歸一化。GAPDH表現可藉由即時PCR、藉由與標靶同 時多路操作或分開操作加以量化。全部RNA係使用 RIBOGREEN® RNA量化試劑（Invetrogen，Inc. Eugene，OR) 126689.doc -366- 200838551 加以量化。RIBOGREEN⑧之RNA量化方法揭示於Jones， L，J·等人（Analytical Biochemistry，1998，265，368-374)中。 使用 CYTOFLUOR® 4000儀器（PE Applied Biosystems)量測 RIBOGREEN ⑧榮光。 探針及引子設計成可與PCSK9核酸雜交。即時PCR探針 及引子的設計方法已熟知於此項技術中且可包括使用軟 體，諸如 PRIMER EXPRESS® 軟體（Applied Biosystems， Foster City，CA) 〇 分析蛋白質含量 PCSK9核酸之反義抑制可藉由量測PCSK9蛋白質含量來 評價。PCSK9之蛋白質含量可以此項技術中熟知之多種方 式評價或測定，諸如免疫沈澱法、西方墨點分析法（免疫 墨點法）、酶聯免疫吸附檢定斤1^18八）、定量蛋白質檢定、 蛋白質活性檢定（例如卡斯蛋白酶活性檢定）、免疫組織化 學、免疫細胞化學或螢光激活細胞分選術（FACS)。針對標 靶之抗體可加以鑑別且可獲自多種來源，諸如抗體之 MSRS 目錄（Aerie Corporation，Birmingham，MI)，或可經由 此項技術中熟知之習知單株或多株抗體的產生方法製備。 適用於偵測人類及大鼠PCSK9的抗體可市購。 活體内測試反義化合物 反義化合物（例如反義寡核苷酸）可於動物中測試以評價 其抑制PCSK9之表現及產生表現型變化的能力，諸如LDL-C降低。測試可於正常動物中或於實驗性疾病模型中執 行。用於投與動物的反義募核苷酸係調配於醫藥學上可接 126689.doc -367- 200838551 受之稀釋劑（諸如磷酸鹽緩衝鹽水）中。投與包括非經腸投 與途徑，諸如腹膜内、靜脈内及皮下投與途徑。反義寡核 苷酸劑量及給藥頻率之計算係在熟習此項技術者之能力範 圍内，且視諸如投與途徑及動物體重之因素而定。用反義 寡核苷酸處理一段時間後，將RNA自多種組織中分離且量 測PCSK9核酸表現之變化。亦可量測PCSK9蛋白質含量之 變化。 動脈粥樣硬化症之動物模型 【實施方式】 非限制性揭示内容且以引用方式併入 以下實例僅用於說明所提供之方法、反義寡核苷酸及組 合物且不希望對其構成限制。本申請案中所述之各參考文 獻、GENB ANK®寄存編號及類似者以引用方式全文併入 本文中。 實例 實例1 :反義抑制人類A549細胞之PCSK9 活體外測試靶向PCSK9核酸之反義募核苷酸對PCSK9 mRNA之影響。將96孔板中以每孑L 4000個細胞之密度培養 之A549細胞用60 nM反義寡核苷酸處理。處理約24小時 後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述，藉由定量即 時PCR量測PCSK9 mRNA含量。PCSK9 mRNA含量係根據 如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。結果係以 相對於未處理過之對照細胞的PCSK9之抑制百分比形式呈 現。呈現PCSK9表現至少30°/〇抑制的反義寡核苷酸展示於 126689.doc -368 - 200838551 表15中。 基元行指示各反義募核苷酸之侧翼-間隙-側翼基元。反 義募核苷酸設計為5-10-5間隙聚合體，或設計為3-14-3間 隙聚合體，其中間隙片段包含2’-去氧核苷酸且各側翼片段 包含2’-MOE核苷酸。如表15中所說明，單核鹼基序列可表 示為5-10-5基元以及3-14-3基元。”5’靶點’’指示反義募核苷 酸所靶向之指定GENBANK寄存號上之5’-端核苷酸。 表15 :反義抑制人類細胞（細胞類型A549)中之PCSK9
IsisNo SEQ ID NO 5’靶點 靶核酸 序列 基元 抑制％ 395150 5 242 NM 174936.2 GAGGAGACCTAGAGGCCGTG 5-10-5 57 395151 6 300 NM 174936.2 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 5-10-5 77 395152 7 410 NM 174936.2 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 5-10-5 81 395153 9 480 NM 174936.2 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 5-10-5 51 395154 10 561 NM 174936.2 GGCGGGCAGTGCGCTCTGAC 5-10-5 40 395155 11 600 NM 174936.2 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 5-10-5 79 395156 14 620 NM 174936.2 ATGGAAGACATGCAGGATCT 5-10-5 75 395157 15 646 NM 174936.2 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 5-10-5 72 395158 17 705 NM 174936.2 CCTCGATGTAGTCGACATGG 5-10-5 61 395159 18 785 NM 174936.2 GTATTCATCCGCCCGGTACC 5-10-5 35 395160 19 835 NM 174936.2 CTGGTGTCTAGGAGATACAC 5-10-5 47 395161 21 860 NM 174936.2 GATTTCCCGGTGGTCACTCT 5-10-5 70 395162 24 890 NM 174936.2 CTCGAAGTCGGTGACCATGA 5-10-5 52 395163 25 923 NM 174936.2 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 5-10-5 73 395164 26 970 NM 174936.2 ACCCCTGCCAGGTGGGTGCC 5-10-5 69 395165 28 1004 NM 174936.2^ ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 5-10-5 81 395166 29 1040 NM 174936.2 TTGGCAGTTGAGCACGCGCA 5-10-5 65 395167 31 1077 NM 174936.2 CCAGGCCTATGAGGGTGCCG 5-10-5 34 395168 32 1098 NM 174936.2 GCTGGCTTTTCCGAATAAAC 5-10-5 69 395169 33 1210 NM 174936.2 GTGACCAGCACGACCCCAGC 5-10-5 61 395171 34 1326 NM 174936.2 CCAAAGTCCCCAGGGTCACC 5-10-5 38 395173 36 1340 NM 174936.2 GCCAAAGTTGGTCCCCAAAG 5-10-5 64 395174 38 1361 NM 174936.2 GGCAAAGAGGTCCACACAGC 5-10-5 72 395175 39 1389 NM.. 174936.2 TGGAGGCACCAATGATGTCC 5-10-5 41 395177 45 1534 NM 174936.2 TTGGCAGAGAAGTGGATCAG 5-10-5 41 395178 50 1569 NM 174936.2 GGTCCTCAGGGAACCAGGCC 5-10-5 67 395181 52 1640 NM 174936.2 AAACAGCTGCCAACCTGCCC 5-10-5 37 395182 54 1675 NM 174936.2 GTAGGCCCCGAGTGTGCTGA 5-10-5 51 395183 57 1812 NM 174936.2 CGTTGTGGGCCCGGCAGACC 5-10-5 74 395184 58 1858 NM 174936.2 AGCAGGCAGCACCTGGCAAT 5-10-5 61 395185 59 1920 NM 174936.2 CACGGGTCCCCATGCTGGCC 5-10-5 73 395186 60 2100 NM 174936.2 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 5-10-5 83 -369- 126689.doc 200838551
395187 62 2310 NM 174936.2 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 5-10-5 80 395189 64 2504 NM 174936.2 TCAAGGGCCAGGCCAGCAGC 5-10-5 65 395190 66 2597 NM 174936.2 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 5-10-5 60 395191 67 2606 NM 174936.2 AATGGTGAAATGCCCCACAG 5-10-5 76 395193 68 2750 NM 174936.2 CATGGGAAGAATCCTGCCTC 5-10-5 48 395194 69 2832 NM 174936.2 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 5-10-5 64 395195 70 2900 NM 174936.2 TAGATGCCATCCAGAAAGCT 5-10-5 44 395196 72 2983 NM 174936.2 GGCATAGAGCAGAGTAAAGG 5-10-5 39 395198 75 3437 NM 174936.2 GCTCAAGGAGGGACAGTTGT 5-10-5 73 395199 76 3472 NM 174936.2 AAAGATAAATG 丁 CTGCTTGC 5-10-5 83 395200 78 3543 NM 174936.2 TCTTCAAGTTACAAAAGCAA 5-10-5 40 395202 129 13816 NT 032977.8 GTGCCATCTGAACAGCACCT 5-10-5 36 395203 110 13926 NT 032977.8 CCTGGAACCCCTGCAGCCAG 5-10-5 64 395204 152 13977 NT 032977.8 TTCAGGCAGGTTGCTGCTAG 5-10-5 55 395206 136 14122 NT 032977.8 TAGGAGAAAGTAGGGAGAGC 5-10-5 45 395207 132 14179 NT 032977.8 TAAAAGCTGCAAGAGACTCA 5-10-5 49 395208 139 14267 NT 032977.8 TCAGAGAAAACAGTCACCGA 5-10-5 56 395209 142 14404 NT 032977.8 TCATTTTAGAGACAGGAAGC 5-10-5 73 395210 113 14441 NT 032977.8 GAATAACAGTGATGTCTGGC 5-10-5 82 395211 138 14494 NT 032977.8 TCACAGCTCACCGAGTCTGC 5-10-5 60 395212 98 14524 NT 032977.8 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 5-10-5 50 395213 96 14601 NT 032977.8 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 5-10-5 57 395214 124 14631 NT 032977.8 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 5-10-5 50 395215 133 14675 NT 032977.8 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 5-10-5 60 395216 103 14681 NT 032977.8 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 5-10-5 51 395218 146 1315 AK124635.1 TGACATTTGTGGGAGAGGAG 5-10-5 35 395220 104 2085 AK124635.1 CACAGTCCTGCAAAACAGCT 5-10-5 54 395221 102 5590 NT 032977.8 ATGTGCAGAGATCAATCACA 5-10-5 69 395222 127 10633 NT 032977.8 GGTGGTAATTTGTCACAGCA 5-10-5 64 395223 84 11308 NT 032977.8 AAGGTCACACAGTTAAGAGT 5-10-5 55 395226 147 24858 NT 032977.8 TGAGTTCATTTAAGAGTGGA 5-10-5 42 399793 8 417 NM 174936.2 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 5-10-5 71 399794 12 606 NM 174936.2 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 5-10-5 42 399795 13 615 NM 174936.2 AGACATGCAGGATCTTGGTG 5-10-5 54 399796 16 651 NM —174936.2 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 5-10-5 50 399797 20 840 NM 174936.2 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 5-10-5 38 399798 22 866 NM 174936.2 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 5-10-5 54 399799 23 880 NM 174936.2 GTGACCATGACCCTGCCCTC 5-10-5 75 399800 27 975 NM_ 174936.2 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 5-10-5 67 399801 30 1045 NM 174936.2 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 5-10-5 79 399802 35 1335 NM 174936.2 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 5-10-5 71 399803 37 1352 NM 174936.2 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 5-10-5 63 399804 40 1400 NM 174936.2 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 5-10-5 46 399805 41 1411 NM 174936.2 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 5-10-5 46 399806 42 1470 NM 174936.2 GCATCATGGCTGCAATGCCA 5-10-5 85 399807 43 1478 NM 174936.2 GGCAGACAGCATCATGGCTG 5-10-5 71 399808 44 1526 NM_174936.2 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 5-10-5 38 399809 46 1539 NM 174936.2 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 5-10-5 53 399810 47 1545 NM 174936.2 TGATGACATCTTTGGCAGAG 5-10-5 63 399811 48 1552 NM 174936.2 GCCTCATTGATGACATCTTT 5-10-5 61 399812 49 1564 NM 174936.2 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 5-10-5 46 399813 51 1583 NM 174936.2 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 5-10-5 72 399814 53 1645 NM 174936.2 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 5-10-5 88 399815 55 1740 NM 174936.2 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 5-10-5 38 126689.doc -370- 200838551
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399934 98 14524 NT 032977.8 AGTGTAAAATAAAGCCCCTA 3-14-3 79 399935 96 14601 NT—032977.8 AGGACCCAAGTCATCCTGCT 3-14-3 89 399936 124 14631 NT 032977.8 GGCCATCAGCTGGCAATGCT 3-14-3 70 399937 133 14675 NT—032977.8 TAGACAAGGAAAGGGAGGCC 3-14-3 78 399938 103 14681 NT 032977.8 ATTTCATAGACAAGGAAAGG 3-14-3 67 399940 146 1315 AK124635.1 TGACATTTGTGGGAGAGGAG 3-14-3 35 399942 104 2085 AK124635.1 CACAGTCCTGCAAAACAGCT 3-14-3 75 399943 102 5590 NT 032977.8 ATGTGCAGAGATCAATCACA 3-14-3 64 399944 127 10633 NT 032977.8 GGTGGTAATTTGTCACAGCA 3-14-3 73 399945 84 11308 NT 032977.8 AAGGTCACACAGTTAAGAGT 3-14-3 89 399947 126 22292 NT—032977.8 GGTGCATAAGGAGAAAGAGA 3-14-3 70 399948 147 24858 NT 032977.8 TGAGTTCATTTAAGAGTGGA 3-14-3 46 399949 8 417 NM 174936.2 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 3-14-3 74 399950 12 606 NM_174936.2 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 3-14-3 68 399951 13 615 NM 174936.2 AGACATGCAGGATCTTGGTG 3-14-3 67 399952 16 651 NM_174936.2 TCATCTTCACCAGGAAGCCA 3-14-3 74 399953 20 840 NM—174936.2 GTATGCTGGTGTCTAGGAGA 3-14-3 59 399954 22 866 NM—174936.2 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 3-14-3 83 399955 23 880 NM 174936.2 GTGACCATGACCCTGCCCTC 3-14-3 62 399956 27 975 NM—174936.2 TGACCACCCCTGCCAGGTGG 3-14-3 78 399957 30 1045 NM 174936.2 TTCCCTTGGCAGTTGAGCAC 3-14-3 82 399958 35 1335 NM_ 174936.2 AGTTGGTCCCCAAAGTCCCC 3-14-3 78 399959 37 1352 NM—174936.2 GTCCACACAGCGGCCAAAGT 3-14-3 89 399960 40 1400 NM 174936.2 GCTGCAGTCGCTGGAGGCAC 3-14-3 64 399961 41 1411 NM—174936.2 ACAAAGCAGGTGCTGCAGTC 3-14-3 63 399962 42 1470 NM. 174936.2 GCATCATGGCTGCAATGCCA 3-14-3 68 399963 43 1478 NM 174936.2 GGCAGACAGCATCATGGCTG 3-14-3 70 399964 44 1526 NM 174936.2 GAAGTGGATCAGTCTCTGCC 3-14-3 70 399965 46 1539 NM 174936.2 CATCTTTGGCAGAGAAGTGG 3-14-3 49 399966 47 1545 NM 174936.2 TGATGACATCTTTGGCAGAG 3-14-3 78 399967 48 1552 NM 174936.2 GCCTCATTGATGACATCTTT 3-14-3 82 399968 49 1564 NM 174936.2 TCAGGGAACCAGGCCTCATT 3-14-3 71 399969 51 1583 NM 174936.2 GGTCAGTACCCGCTGGTCCT 3-14-3 82 399970 53 1645 NM 174936.2 CTGCAAAACAGCTGCCAACC 3-14-3 74 399971 55 1740 NM 174936.2 AGAAACTGGAGCAGCTCAGC 3-14-3 48 399972 56 1746 NM 174936.2 TCCTGGAGAAACTGGAGCAG 3-14-3 63 399973 61 2105 NM 174936.2 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 3-14-3 74 399974 63 2415 NM 174936.2 AACCATTTTAAAGCTCAGCC 3-14-3 71 399975 65 2509 NM 174936.2 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 3-14-3 91 399976 122 2582 NM 174936.2 GGAGGGAGCTTCCTGGCACC 3-14-3 67 399977 71 2906 NM 174936.2 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 3-14-3 89 399978 73 2988 NM 174936.2 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 3-14-3 80 399979 135 2994 NM 174936.2 TAGCACAGCCTGGCATAGAG 3-14-3 83 399980 74 3233 NM 174936.2 AAGTAAGAAGAGGCTTGGCT 3-14-3 50 399981 77 3477 NM 174936.2 ACCCAAAAGATAAATGTCTG 3-14-3 55 399982 99 3550 NM 174936.2 ATAAATATCTTCAAGTTACA 3-14-3 36 399983 100 13746 NT 032977.8 ATCTCAGGACAGGTGAGCAA 3-14-3 96 399984 116 13760 NT 032977.8 GAGTAGAGATTCTCATCTCA 3-14-3 71 399985 117 13828 NT 032977.8 GAGTCTTCTGAAGTGCCATC 3-14-3 76 399986 81 13903 NT 032977.8 AAGCAGGGCCTCAGGTGGAA 3-14-3 68 399987 83 13986 NT 032977.8 AAGGAAGACTTCAGGCAGGT 3-14-3 59 399988 137 14112 NT 032977.8 TAGGGAGAGCTCACAGATGC 3-14-3 31 399989 92 14397 NT 032977.8 AGAGACAGGAAGCTGCAGCT 3-14-3 65 399990 82 14670 NT 032977.8 AAGGAAAGGGAGGCCTAGAG 3-14-3 59 126689.doc •373 - 200838551
399992 130 2095 AK124635.1 GTGCTGACCACACAGTCCTG 3-14-3 94 399993 107 3056 NT 032977.8 CCCACTATAATGGCAAGCCC 3-14-3 76 399994 80 4306 NT 032977.8 AACCCAGTTCTAATGCACCT 3-14-3 82 399995 106 5140 NT—032977.8 CCAGTCAGAGTAGAACAGAG 3-14-3 74 399996 121 5599 NT 032977.8 GGAGCCTACATGTGCAGAGA 3-14-3 65 399997 94 5667 NT—032977.8 AGCATGGCACCAGCATCTGC 3-14-3 77 399998 108 6652 NT_032977.8 CCCAGCCCTATCAGGAAGTG 3-14-3 78 399999 144 7099 NT 032977.8 TGACATCCAGGAGGGAGGAG 3-14-3 43 400000 91 7556 NT 032977.8 AGACTGATGGAAGGCATTGA 3-14-3 84 400001 131 7565 NT 032977.8 GTGTTGAGCAGACTGATGGA 3-14-3 73 400002 145 8836 NT—032977.8 TGACATCTTGTCTGGGAGCC 3-14-3 82 400003 90 8948 NT 032977.8 AGACTAGGAGCCTGAGTTTT 3-14-3 48 400004 125 9099 NT 032977.8 GGCCTGCAGAAGCCAGAGAG 3-14-3 45 400005 148 10252 NT—032977.8 TGGCAGCAACTCAGACATAT 3-14-3 73 400006 79 11472 NT 032977.8 AAATGCAGGGCTAAAATCAC 3-14-3 78 400007 88 12715 NT 032977.8 ACTGGATACATTGGCAGACA 3-14-3 77 400008 111 12928 NT 032977.8 CTAGAGGAACCACTAGATAT 3-14-3 78 400009 86 15471 NT 032977.8 ACAGCATTCTTGGTTAGGAG 3-14-3 73 400010 97 16134 NT_032977.8 AGTCAAGCTGCTGCCCAGAG 3-14-3 74 400011 120 16668 NT_032977.8 GCTAGTTATTAAGCACCTGC 3-14-3 75 400012 150 17267 NT. 032977.8 TGTGAGCTCTGGCCCAGTGG 3-14-3 64 400013 115 18377 NT 032977.8 GAGTAAGGCAGGTTACTCTC 3-14-3 88 400014 134 18408 NT_032977.8 TAGATGTGACTAACATTTAA 3-14-3 58 400015 105 19203 NT 032977.8 CACATTAGCCTTGCTCAAGT 3-14-3 89 400018 109 20188 NT 032977.8 CCCCTGCACAGAGCCTGGCA 3-14-3 62 400019 141 20624 NT 032977.8 TCATGGCTGCAATGCCTGGT 3-14-3 47 400020 93 20995 NT 032977.8 AGAGAGGAGGGCTTAAAGAA 3-14-3 66 400021 95 21082 NT—032977.8 AGCTGCCAACCTGCAAAAAG 3-14-3 61 400022 143 21481 NT 032977.8 TGAAAATCCATCCAGCACTG 3-14-3 90 400023 89 21589 NT 032977.8 AGAACCATGGAGCACCTGAG 3-14-3 83 400024 123 21696 NT 032977.8 GGCACTGCCCTTCCACCAAA 3-14-3 79 400025 118 24907 NT 032977.8 GCACCATCCAGACCAGAATC 3-14-3 78 400026 114 25413 NT 032977.8 GAGAGGTTCAGATCCAGGCC 3-14-3 81 具有以下ISIS編號的反義寡核苷酸呈現PCSK9 mRNA含 量之至少80%抑制 399821 、 399827 > 399889 、 399891 、 399920 、 399924 、 399977 、 399983 、 :399806 、 399814 ' 399836 、 399837 、 399906 - 399907 > 399935 、 399945 、 399992 - 400000 、 399817 、 399819 、 399854 、 399867 、 399908 、 399913 、 399959 、 399975 、 400013 、 400015 、 400022及400023。該等反義寡核苷酸所靶向之靶片段為活 性靶片段。該等反義寡核苷酸所靶向之靶區域為活性靶區 域0 374- 126689.doc 200838551 ISIS第 399814號、第 399819號、第 399836號、第 399891 號、第 399906 號、第 399907 號、第 399913 號、第 399935 號、第 399945 號、第 399959號、第 399975 號、第 399977 號、第399983號、第 399992號、第 400013號、第 400015號 及第400022號各自呈現PCSK9 mRNA含量之至少85%抑 制。 ISIS 第 399836號、第 399891 號、第 399906號、第 399907 號、第 399913號、第 399975號、第 399983號、第 399992號 及第400022號各自呈現PCSK9 mRNA含量之至少90%抑 制。 實例2 :反義抑制HepG2細胞中之人類PCSK9 測試反義寡核苷酸在經培養之HepG2細胞中抑制PCSK9 mRNA之表現的能力。將96孔板中以每孔10000個細胞之密 度培養之HepG2細胞用1500 nM反義募核苷酸處理。處理 約24小時後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述，藉 由定量即時PCR量測PCSK9 mRNA含量。PCSK9 mRNA含 量係根據如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。 結果係以相對於未處理過之對照細胞的PCSK9之抑制百分 比形式呈現。
Isis 第 399819號、第 395149號、第 395 150 號、第 395151 號、第 395152 號、第 395153 號、第 395154 號、第 395155 號、第 395156 號、第 395157 號、第 395158 號、第 395161 號、第 395162 號、第 395163 號、第 395164 號、第 395165 號、第 395166 號、第 395167 號、第 395168 號、第 395172 126689.doc -375 -
200838551 號、第 395173 號、第 395174 號、第 395178 號、 號、第 395182 號、第 395183 號、第 395185 號、 號、第 395187 號、第 395189 號、第 395190 號、 號、第 395193 號、第 395194 號、第 395195 號、 號、第 395199 號、第 395203 號、第 395207 號、 號、第 39521 1 號、第 395213 號、第 395214 號、 號、第 395222 號、第 399793 號、第 399794 號、 號、第 399798 號、第 399801 號、第 399803 號、 號、第 399806 號、第 399807 號、第 399812 號、 號、第 399814號、第 399816號、第 399817號、 號、第 399821 號、第 399822 號、第 399823 號、 號、第399828號、第399829號、第399833號 號、第399836號、第399837號、第399841號 號、第399846號、第399848號、第399849號 號、第399852號、第399854號、第399855號 號、第399857號、第399862號、第399865號 號、第399868號、第399872號、第399873號 號、第399875號、第399876號、第399877號 號、第399880號、第399883號、第399884號 號、第399886號、第399887號、第399888號 號、第399890號、第399891號、第399892號 號、第399895號、第399896號、第399900號 號、第399902號、第399904號、第399905號 號、第399907號、第399908號、第399909號 第 395179 第 395186 第 395191 第 395198 第 395210 第 395221 第 399795 第 399804 第 399813 第 399820 第 399827 第 399834 第 399844 第 399851 第 399856 第 399867 第 399874 第 399879 第 399885 第 399889 第 399894 、第 399901 、第 399906 、第 399911 126689.doc -376- 200838551 號、第 399912號、第 399913 號、第 399915 號、第 399916 號、第 399918號、第 399920號、第 399921 號、第 399924 號、第 399925 號、第 399929號、第 399931 號、第 399935 號、第 399936 號、第 399937 號、第 399943 號、第 399944 號、第 399945 號、第 399949 號、第 399950 號、第 399954 號、第 399957號、第 399959號、第 399960號、第 399962 號、第 399963 號、第 399966 號、第 399967 號、第 399968 號、第 399969 號、第 399970 號、第 399972 號、第 399973 號、第 399975 號、第 399976 號、第 399977 號、第 399978 號、第 399979 號、第 399983 號、第 399984 號、第 399985 號、第 399986號、第 399989號、第 399990號、第 399992 號、第 399996 號、第 399997 號、第 399998 號、第 400000 號、第 400001 號、第 400002號、第 400004號、第 400005 號、第 400007號、第 400008號、第 400009號、第 400010 號、第400012號、第400013號、第 400015號、第 400018 號、第 400021 號、第 400023號、第 400〇24號、第 400〇25號 及第400026在此實驗中各自使PCSK9抑制至少70%。該等 反義寡核苷酸所靶向之靶片段為活性靶片段。該等反義寡 核苷酸所靶向之靶區域為活性靶區域。
Isis 第 399819號、第 395150號、第 395152號、第 395153 號、第 395154號、第 395155 號、第 395156 號、第 395158 號、第 395163 號、第 395164 號、第 395165 號、第 395166 號、第 395167 號、第 395 168 號、第 395173 號、第 395178 號、第 395 1 83 號、第 395 1 85 號、第 395186 號、第 395 187 126689.doc -377 - 200838551 號、第 395189 號、第 395190 號、第 395193 號、第 395194 號、第 395199號、第 395203 號、第 395210號、第 395213 號、第 395214號、第 399793 號、第 399798號、第 399801 號、第 399804 號、第 399806號、第 399813 號、第 399816 號、第 399820 號、第 399821 號、第 399822號、第 399836 號、第 399849號、第 399856號、第 399857號、第 399862 號、第 399868 號、第 399875 號、第 399877號、第 399880 號、第 399885 號、第 399886號、第 399887號、第 399888 馨 號、第 399889 號、第 399890號、第 399894號、第 399896 號、第 399900號、第 399901 號、第 399904 號、第 399905 號、第 399906 號、第 399907 號、第 39991 1 號、第 399912 號、第 399916 號、第 399920號、第 399925 號、第 399935 號、第 399936 號、第 399937號、第 399945 號、第 399954 號、第 399957 號、第 399959號、第 399960號、第 399962 號、第 399968 號、第 399969 號、第 399973 號、第 399976 號、第 399977號、第 399978號、第 399989號、第 399992 ^ 號、第 400002 號、第 400004號、第 400007號、第 400012 號、第400013號、第400023號及第400024號在此實驗中各 自使PCSK9抑制至少80%。
Isis 第 399819號、第 395 152號、第 395 153 號、第 395155 號、第 395156 號、第 395158 號、第 395163 號、第 395164 號、第 395165 號、第 395166號、第 395168 號、第 395178 號、第 395183 號、第 395 1 85 號、第 395187號、第 395189 號、第 395190 號、第 395194 號、第 395199 號、第 395203 126689.doc -378 - 200838551 號、第 395214 號、第 399793 號、第 399804 號、第 399813 號、第 399821 號、第 399822 號、第 399836 號、第 399856 號、第 399868 號、第 399877 號、第 399887 號、第 399888 號、第 399890號、第 399900號、第 399904號、第 399905 號、第 399907號、第 39991 1 號、第 399912號、第 399916 號、第 399925 號、第 399936號、第 399954號、第 399960 號、第 399962號、第 399969號、第 399976號、第 399977 號、第 399978 號、第 399989 號、第 399992 號、第 400012 號、第4〇〇〇13號、第4〇0023號及第400024號在此實驗中各 自使PCSK9抑制至少85%。
Isis 第 399819號、第 395165 號、第 395183 號、第 395185 號、第 399868 號、第 399900號、第 399907號、第 399911 號、第 399912號、第 399916號、第 399936號、第 399969號 及第400024號在此實驗中各自使PCSK9抑制至少90%。 實例3:人類PSCK9(HepB3細胞）之反義抑制 活體外測試靶向PCSK9核酸之反義募核苷酸對PCSK9 mRNA之影響。將96孔板中以每孔4000個細胞之密度培養 之HepB3細胞用75 nM反義募核苷酸處理。處理約24小時 後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述，藉由定量即 時PCR量測PCSK9 mRNA含量。PCSK9 mRNA含量係根據 如藉由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。結果係以 相對於未處理過之對照細胞的 PCSK9之抑制百分比形式 呈現。呈現PCSK9表現之至少30%抑制的反義寡核苷酸展 示於表16、17及18中。 126689.doc -379 - 200838551 基元行指示各反義寡核苷酸之侧翼-間隙-側翼基元。反 義募核苷酸設計為5-10-5間隙聚合體，或設計為3-14-3間 隙聚合體，或2-1 3-5間隙聚合體，其中間隙片段包含2’-去 氧核苷酸且各側翼片段包含2’-MOE核苷酸。如表16、17及 18中所說明，單核鹼基序列可表示為5-10-5基元以及3-14-3基元以及2-13-5基元。”5’靶點”指示反義寡核苷酸所靶向 之指定GENBANK寄存號之5’-端核苷酸。 表16 :靶向SEQ ID NO: 1、反義抑制人類細胞（HepB3)中 之PCSK9
Isis編號 SEQ ID NO: 1 之 5,靶點 SEQ ID NO: 1 之 3'靶點 序列5’-3’ 基元 抑制％ SEQID NO 410742 294 313 GCCTGGAGCTGACGGTGCCC 5-10-5 75.1 159 405999 298 317 GACCGCCTGGAGCTGACGGT 5-10-5 70.3 160 395151 300 319 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 5-10-5 57.3 6 405861 406 425 AAGGCTAGCACCAGCTCCTC 5-10-5 90.5 162 405862 407 426 CAAGGCTAGCACCAGCTCCT 5-10-5 92.3 163 405863 408 427 GCAAGGCTAGCACCAGCTCC 5-10-5 82.6 164 405864 409 428 CGCAAGGCTAGCACCAGCTC 5-10-5 91.8 165 395152 410 429 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 5-10-5 93.3 7 405865 411 430 AACGCAAGGCTAGCACCAGC 5-10-5 84.6 166 405866 412 431 GAACGCAAGGCTAGCACCAG 5-10-5 81.8 167 405867 413 432 GGAACGCAAGGCTAGCACCA 5-10-5 74.0 168 405868 414 433 CGGAACGCAAGGCTAGCACC 5-10-5 76.8 169 399793 417 436 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 5-10-5 77.9 8 410743 421 440 TCCTCCTCGGAACGCAAGGC 5-10-5 76.7 170 410744 446 465 GTGCTCGGGTGCTTCGGCCA 5-10-5 76.9 171 410745 466 485 TGGAAGGTGGCTGTGGTTCC 5-10-5 41.7 172 395153 480 499 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 5-10-5 81.1 9 406000 482 501 ATCCTTGGCGCAGCGGTGGA 5-10-5 79.1 173 406001 484 503 GGATCCTTGGCGCAGCGGTG 5-10-5 63,1 174 406002 488 507 CCACGGATCCTTGGCGCAGC 5-10-5 80.8 175 410746 507 526 CGTAGGTGCCAGGCAACCTC 5-10-5 44.8 176 410747 545 564 TGACTGCGAGAGGTGGGTCT 5-10-5 NA 177 406003 555 574 CAGTGCGCTCTGACTGCGAG 5-10-5 84.2 178 406004 557 576 GGCAGTGCGCTCTGACTGCG 5-10-5 56.4 179 406005 559 578 CGGGCAGTGCGCTCTGACTG 5-10-5 83.4 180 406006 562 581 CGGCGGGCAGTGCGCTCTGA 5-10-5 71.0 181 410748 591 610 ATCCCCGGCGGGCAGCCTGG 5-10-5 56.0 182 406007 595 614 AGGTATCCCCGGCGGGCAGC 5-10-5 76.3 183 410574 597 616 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 3-14-3 69.1 184 410529 597 616 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 5-10-5 77.4 184 410647 597 616 TGAGGTATCCCCGGCGGGCA 2-13-5 90.7 184 410575 598 617 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 3-14-3 71.5 185 410648 598 617 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 2-13-5 82.8 185 126689.doc -380- 200838551
410530 598 617 GTGAGGTATCCCCGGCGGGC 5-10-5 83.2 185 410649 599 618 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 2-13-5 53.5 186 410576 599 618 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 3-14-3 56.2 186 410531 599 618 GGTGAGGTATCCCCGGCGGG 5-10-5 63.6 186 410650 600 619 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 2-13-5 86.1 11 399877 600 619 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 3-14-3 92.6 11 395155 600 619 TGGTGAGGTATCCCCGGCGG 5-10-5 92.7 11 410577 601 620 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 3-14-3 62.4 187 410532 601 620 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 5-10-5 63.5 187 410651 601 620 TTGGTGAGGTATCCCCGGCG 2-13-5 75.5 187 410652 602 621 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 2-13-5 81.2 188 410578 602 621 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 3-14-3 83.3 188 406008 602 621 CTTGGTGAGGTATCCCCGGC 5-10-5 95.2 188 410653 603 622 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 2-13-5 68.9 189 410579 603 622 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 3-14-3 74.0 189 410533 603 622 TCTTGGTGAGGTATCCCCGG 5-10-5 79.0 189 410580 604 623 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 3-14-3 62.3 190 410654 604 623 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 2-13-5 65.2 190 406009 604 623 ATCTTGGTGAGGTATCCCCG 5-10-5 90.7 190 410534 605 624 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 5-10-5 59.8 191 410581 605 624 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 3-14-3 72.9 191 410655 605 624 GATCTTGGTGAGGTATCCCC 2-13-5 77.4 191 399794 606 625 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 5-10-5 56.5 12 410656 606 625 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 2-13-5 68.0 12 399950 606 625 GGATCTTGGTGAGGTATCCC 3-14-3 74.4 12 410535 607 626 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 5-10-5 65.7 192 410582 607 626 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 3-14-3 69.5 192 410657 607 626 AGGATCTTGGTGAGGTATCC 2-13-5 73.1 192 406010 609 628 GCAGGATCTTGGTGAGGTAT 5-10-5 56.9 193 406011 611 630 ATGCAGGATCTTGGTGAGGT 5-10-5 70.7 194 406012 613 632 ACATGCAGGATCTTGGTGAG 5-10-5 69.1 195 406013 617 636 GAAGACATGCAGGATCTTGG 5-10-5 77.4 196 395156 620 639 ATGGAAGACATGCAGGATCT 5-10-5 76.7 14 410749 628 647 AGAAGGCCATGGAAGACATG 5-10-5 59.4 197 410750 638 657 GAAGCCAGGAAGAAGGCCAT 5-10-5 57.5 198 399879 646 665 TTCACCAGGAAGCCAGGAAG 3-14-3 91.9 15 406014 648 667 TCTTCACCAGGAAGCCAGGA 5-10-5 94.0 199 406015 653 672 ACTCATCTTCACCAGGAAGC 5-10-5 78.8 200 406016 655 674 CCACTCATCTTCACCAGGAA 5-10-5 87.2 201 410730 657 676 CGCCACTCATCTTCACCAGG 5-10-5 85.4 202 406017 659 678 GTCGCCACTCATCTTCACCA 5-10-5 76.3 203 406018 661 680 AGGTCGCCACTCATCTTCAC 5-10-5 63.2 204 406019 663 682 GCAGGTCGCCACTCATCTTC 5-10-5 68.1 205 406020 665 684 CAGCAGGTCGCCACTCATCT 5-10-5 83.7 206 410731 667 686 TCCAGCAGGTCGCCACTCAT 5-10-5 72.9 207 410751 685 704 GGCAACTTCAAGGCCAGCTC 5-10-5 84.6 208 395158 705 724 CCTCGATGTAGTCGACATGG 5-10-5 93.9 17 410752 724 743 GCAAAGACAGAGGAGTCCTC 5-10-5 76.3 209 406021 782 801 TTCATCCGCCCGGTACCGTG 5-10-5 79.6 210 406022 784 803 TATTCATCCGCCCGGTACCG 5-10-5 78.7 211 406023 787 806 TGGTATTCATCCGCCCGGTA 5-10-5 92.5 212 406024 789 808 GCTGGTATTCATCCGCCCGG 5-10-5 69.7 213 410732 791 810 GGGCTGGTATTCATCCGCCC 5-10-5 30.4 214 410753 821 840 ATACACCTCCACCAGGCTGC 5-10-5 72.8 215 406025 832 851 GTGTCTAGGAGATACACCTC 5-10-5 74.2 216 406026 837 856 TGCTGGTGTCTAGGAGATAC 5-10-5 80.5 217 405869 862 881 TCGATTTCCCGGTGGTCACT 5-10-5 87.6 218 405870 863 882 CTCGATTTCCCGGTGGTCAC 5-10-5 83.3 219 405871 864 883 CCTCGATTTCCCGGTGGTCA 5-10-5 87.0 220 126689.doc -381 - 200838551
405872 865 884 CCCTCGATTTCCCGGTGGTC 5-10-5 88.2 221 399798 866 885 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 5-10-5 84.3 22 399954 866 885 GCCCTCGATTTCCCGGTGGT 3-14-3 90.3 22 405873 867 886 TGCCCTCGATTTCCCGGTGG 5-10-5 90.0 222 405874 868 887 CTGCCCTCGATTTCCCGGTG 5-10-5 91.4 223 405875 869 888 CCTGCCCTCGATTTCCCGGT 5-10-5 93.5 224 405876 870 889 CCCTGCCCTCGATTTCCCGG 5-10-5 90.1 225 406027 874 893 ATGACCCTGCCCTCGATTTC 5-10-5 73.9 226 406028 876 895 CCATGACCCTGCCCTCGATT 5-10-5 92.3 227 406029 878 897 GACCATGACCCTGCCCTCGA 5-10-5 91.4 228 406030 882 901 CGGTGACCATGACCCTGCCC 5-10-5 95.6 229 406031 884 903 GTCGGTGACCATGACCCTGC 5-10-5 89.6 230 410733 886 905 AAGTCGGTGACCATGACCCT 5-10-5 65.7 231 406032 888 907 CGAAGTCGGTGACCATGACC 5-10-5 88.5 232 410754 898 917 GGCACATTCTCGAAGTCGGT 5-10-5 80.1 233 395163 923 942 GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT 5-10-5 83.9 25 410755 933 952 TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG 5-10-5 NA 234 410756 960 979 GGTGGGTGCCATGACTGTCA 5-10-5 67.1 235 406033 967 986 CCTGCCAGGTGGGTGCCATG 5-10-5 91.2 237 406034 972 991 CCACCCCTGCCAGGTGGGTG 5-10-5 59.3 238 406035 977 996 GCTGACCACCCCTGCCAGGT 5-10-5 91.7 239 410757 985 1004 TCCCGGCCGCTGACCACCCC 5-10-5 88.9 240 406036 989 1008 GGCATCCCGGCCGCTGACCA 5-10-5 84.0 241 406037 992 1011 GCCGGCATCCCGGCCGCTGA 5-10-5 55.9 242 410536 997 1016 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 5-10-5 63.7 243 410658 997 1016 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 2-13-5 82.0 243 410583 997 1016 GCCACGCCGGCATCCCGGCC 3-14-3 87.3 243 410537 998 1017 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 5-10-5 58.5 244 410659 998 1017 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 2-13-5 73.7 244 410584 998 1017 GGCCACGCCGGCATCCCGGC 3-14-3 79.5 244 410660 999 1018 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 2-13-5 63.0 245 410585 999 1018 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 3-14-3 73.2 245 406038 999 1018 TGGCCACGCCGGCATCCCGG 5-10-5 86.3 245 410661 1000 1019 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 2-13-5 53.3 246 410586 1000 1019 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 3-14-3 60.3 246 405877 1000 1019 TTGGCCACGCCGGCATCCCG 5-10-5 83.2 246 410587 1001 1020 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 3-14-3 63.2 247 410662 1001 1020 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 2-13-5 67.3 247 405878 1001 1020 CTTGGCCACGCCGGCATCCC 5-10-5 91.4 247 410588 1002 1021 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 3-14-3 65.3 248 410663 1002 1021 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 2-13-5 67.9 248 405879 1002 1021 CCTTGGCCACGCCGGCATCC 5-10-5 94.1 248 410589 1003 1022 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 3-14-3 80.1 249 410664 1003 1022 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 2-13-5 81.9 249 405880 1003 1022 CCCTTGGCCACGCCGGCATC 5-10-5 93.5 249 410665 1004 1023 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 2-13-5 78,7 28 3998B7 1004 1023 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 3-14-3 91.9 28 395165 1004 1023 ACCCTTGGCCACGCCGGCAT 5-10-5 96.7 28 410590 1005 1024 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 3-14-3 82.2 250 410666 1005 1024 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 2-13-5 82.7 250 405881 1005 1024 CACCCTTGGCCACGCCGGCA 5-10-5 98.3 250 410667 1006 1025 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 2-13-5 84.7 251 410591 1006 1025 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 3-14-3 86.3 251 405882 1006 1025 GCACCCTTGGCCACGCCGGC 5-10-5 91.6 251 410668 1007 1026 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 2-13-5 91.4 252 405883 1007 1026 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 5-10-5 92.5 252 410592 1007 1026 GGCACCCTTGGCCACGCCGG 3-14-3 93.4 252 410669 1008 1027 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 2-13-5 69.0 253 410593 1008 1027 TGGCACCCTTGGCCACGCCG 3-14-3 88.8 253 126689.doc -382- 200838551
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410640 2308 2327 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 3-14-3 57.7 422 410722 2308 2327 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 2-13-5 59.2 422 410569 2309 2328 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 5-10-5 57.7 423 410641 2309 2328 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 3-14-3 66.1 423 410723 2309 2328 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 2-13-5 81.1 423 399909 2310 2329 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 3-14-3 69.9 62 410724 2310 2329 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 2-13-5 87.4 62 395187 2310 2329 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 5-10-5 92.7 62 410642 2311 2330 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 3-14-3 70.4 424 410725 2311 2330 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 2-13-5 75.6 424 410570 2311 2330 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 5-10-5 78.3 424 410571 2312 2331 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 5-10-5 52.8 425 410643 2312 2331 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 3-14-3 59.8 425 410726 2312 2331 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 2-13-5 69.8 425 410644 2313 2332 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 3-14-3 59.0 426 410727 2313 2332 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 2-13-5 68.3 426 405998 2313 2332 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 5-10-5 75.6 426 410572 2314 2333 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 5-10-5 40.9 427 410728 2314 2333 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 2-13-5 56.4 427 410645 2314 2333 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 3-14-3 70.2 427 410729 2315 2334 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 2-13-5 67.7 428 410573 2315 2334 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 5-10-5 71.8 428 410646 2315 2334 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 3-14-3 72.8 428 410782 2325 2344 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 5-10-5 43.2 429 410783 2335 2354 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 5-10-5 63.7 430 399819 2509 2528 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 5-10-5 93.4 65 399912 2597 2616 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 3-14-3 84.3 66 405893 2828 2847 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 5-10-5 93.9 431 405894 2829 2848 GATGAGGGCCATCAGCACCT 5-10-5 93.9 432 405895 2830 2849 AGATGAGGGCCATCAGCACC 5-10-5 91.8 433 405896 2831 2850 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 5-10-5 88.5 434 395194 2832 2851 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 5-10-5 90.0 69 399916 2832 2851 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 3-14-3 94.5 69 405897 2833 2852 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 5-10-5 85.1 435 405898 2834 2853 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 5-10-5 86.9 436 405899 2835 2854 GCTGGAGATGAGGGCCATCA 5-10-5 91.5 437 405900 2836 2855 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 5-10-5 83.7 438 405901 2902 2921 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 5-10-5 88.4 439 405902 2903 2922 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 5-10-5 89.3 440 405903 2904 2923 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 5-10-5 92.6 441 405904 2905 2924 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 5-10-5 90.4 442 399821 2906 2925 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 5-10-5 91.7 71 405905 2907 2926 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 5-10-5 90.7 443 405906 2908 2927 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 5-10-5 93.3 444 405907 2909 2928 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 5-10-5 90.2 445 405908 2910 2929 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 5-10-5 83.3 446 399978 2988 3007 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 3-14-3 96.4 73 呈現PCSK9 mRNA含量之小於30%抑制的反義募核苷酸 用’’NA”標記。 具有以下ISIS編號的反義募核苷酸呈現PCSK9 mRNA含 量之至少80%抑制：395 152號、第395153號、第395 155 - 388 - 126689.doc 200838551 號、第 395158 號、第 395163 號、第 395 165 號、第 395166 號、第 395168 號、第 395173 號、第 395181 號、第 395183 號、第 395185 號、第 395186號、第 395187 號、第 395194 號、第 399798 號、第 399801 號、第 399804 號、第 399806 號、第 399817號、第 399819號、第 399821 號、第 399877 號、第 399879 號、第 399887 號、第 399888 號、第 399891 號、第 399895 號、第 399900 號、第 399904 號、第 399905 號、第 399906號、第 399907號、第 399912號、第 399916 號、第 399954 號、第 399960 號、第 399962 號、第 399967 號、第 399968 號、第 399969 號、第 399973 號、第 399978 號、第 405861 號、第 405862號、第 405863 號、第 405864 號、第 405865 號、第 405866 號、第 405869 號、第 405870 號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874 號、第405875號、第 405876號、第 405877號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 405882 號、第405883號、第 405884號、第405889號、第405890 號、第405891號、第 405893號、第 405894號、第 405895 號、第 405896號、第 405897號、第 405898號、第 405899 號、第 405900號、第 405901 號、第 405902號、第 405903 號、第 405904號、第 405905 號、第 405906號、第 405907 號、第 405908 號、第 405909 號、第 405910 號、第 405911 號、第405913號、第 405914號、第 405915號、第 405916 號、第 405920號、第 405921 號、第 405922號、第 405923 號、第 405924 號、第 405925 號、第 405926 號、第 405927 126689.doc -389- 200838551
號、第 405928號、第 405929號、第 405930號、第 405931 號、第 405932 號、第 405934 號、第 405935 號、第 405936 號、第 405940 號、第 405941 號、第 405943 號、第 405944 號、第405949號、第405952號、第 405953號、第 405954 號、第 405955 號、第 405956號、第 405958 號、第 405959 號、第 405960 號、第 405961 號、第 405973 號、第 405974 號、第 405976 號、第 405977 號、第 405978 號、第 405979 號、第 405980 號、第 405982 號、第 405984 號、第 405987 號、第 405988 號、第 405989 號、第 405990 號、第 405991 號、第405992號、第405993號、第 405994號、第 405995 號、第405996號、第405997號、第 406002號、第 406003 號、第 406005 號、第 406008 號、第 406009號、第 406014 號、第 406016 號、第 406020 號、第 406023 號、第 406026 號、第 406028號、第 406029號、第 406030號、第 406031 號、第 406032 號、第 406033 號、第 406035 號、第 406036 號、第 406038 號、第 406039 號、第 406040 號、第 406041 號、第 406042 號、第 406043 號、第 406044 號、第 406045 號、第 410530 號、第 410556 號、第 410558 號、第 410562 號、第 410578 號、第 410583 號、第 410589號、第 410590 號、第 410591 號、第 410592 號、第 410593 號、第 410595 號、第 410609號、第 410611號、第 410616號、第 410617 號、第 410618 號、第 410619 號、第 410624號、第 410628 號、第 410633 號、第 410634號、第 410647號、第 410648 號、第 410650 號、第 410652 號、第 410658 號、第 410664 126689.doc -390- 200838551 號、第 410666 號、第 410667 號、第 410668 號、第 410671 號、第 410677 號、第 410686 號、第 410688 號、第 410689 號、第 410693 號、第 410695 號、第 410696 號、第 410697 號、第 410698 號、第 410700 號、第 410701 號、第 410702 號、第 410713 號、第 410714 號、第 410715 號、第 410716 號、第 410723 號、第 410724 號、第 410730 號、第 410751 號、第 410754號、第 410757 號、第 410759號、第 410760 號、第410769號及第410772號。該等反義寡核苷酸所靶向 之靶片段為活性靶片段。該等反義寡核苷酸所靶向之靶區 域為活性靶區域。 ISIS 第 395152號、第 395 1 55號、第 395 158號、第 395165 號、第 395166號、第 395 168 號、第 395173 號、第 395181 號、第 395183 號、第 395185 號、第 395186 號、第 395187 號、第 395 194號、第 399801 號、第 399817號、第 399819 號、第 399821 號、第 399877號、第 399879號、第 399887 號、第 399888 號、第 399891 號、第 399900 號、第 399904 號、第 399905 號、第 399906 號、第 399907 號、第 399916 號、 第 399954號、 第 399962號、 第 399969號、 第 399978 號、 第 405861號、 第 405862號、 第 405864號、 第 405869 號、 第 405871號、 第 405872號、 第 405873號、 第 405874 號、 第 405875號、 第 405876號、 第 405878號、 第 405879 號、 第 405880號、 第 405881 號、 第 405882號、 第 405883 號、 第 405884號、 第 405890號、 第 405891號、 第 405893 號、 第 405894號、 第 405895號、 第 405896號、 第 405897 126689.doc -391 - 200838551 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 • 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 ⑩號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 第 405898號、 第 405903號、 第 405907號、 第 405914號、 第 405921號、 第 405925號、 第 405929號、 第 405934號、 第 405952號、 第 405956號、 第 405974號、 第 405980號、 第 405989號、 第 405993號、 第 405997號、 第 406016號、 第 406030號、 第 406035號、 第 406041號、 第 406045號、 第 410591號、 第 410617號、 第 410650號、 第 410695號、 第 405899號、 第 405904號、 第 405910號、 第 405915號、 第 405922號、 第 405926號、 第 405930號、 第 405935號、 第 405953號、 第 405959號、 第 405977號、 第 405982號、 第 405990號、 第 405994號、 第 406008號、 第 406023號、 第 406031號、 第 406038號、 第 406042號、 第 410558號、 第 410592號、 第 410618號、 第 410668號、 第 410696號、 第 405901號、 第 405905號、 第 405911號、 第 405916號、 第 405923號、 第 405927號、 第 405931號、 第 405936號、 第 405954號、 第 405960號、 第 405978號、 第405987號 第405991號 第405995號 第406009號 第406028號 第406032號 第406039號 第406043號 第410562號 第410593號 第410628號 第410677號 第410697號 第 405902 第 405906 第 405913 第 405920 第 405924 第 405928 第 405932 第 405941 第 405955 第 405961 第 405979 第 405988 ►第 405992 .第 405996 ‘第 406014 ‘第 406029 、第 406033 、第 406040 、第 406044 、第 410583 、第 410611 、第 410647 、第 410688 、第 410698 I26689.doc -392- 200838551 號、第 410702 號、第 410716 號、第 410724 號、 號、第410757號、第410760號及第410772號 PCSK9 mRNA含量之至少85%抑制。 ISIS 第 395152號、第 395 1 55 號、第 395 1 58號、 號、第 395166 號、第 395168 號、第 395173 號、 號、第 395 185 號、第 395186 號、第 395187 號、 號、第 399801 號、第 399817 號、第 399819 號、 號、第 399877 號、第 399879 號、第 399887 號、 號、第 399891 號、第 399900 號、第 399904 號、 號、第 399906號、第 399907號、第 399916號、 號、第 399969號、第 399978 號、第 405861 號、 號、第 405864 號、第 405873 號、第 405874 號、 號、第 405876號、第 405878號、第 405879號、 號、第 405881 號、第 405882 號、第 405883 號、 號、第 405891 號、第 405893 號、第 405894 號、 號、第 405899 號、第 405903 號、第 405904 號、 號、第 405906 號、第 405907 號、第 405910 號、 號、第 405914 號、第 405916 號、第 405923 號、 號、第 405925 號、第 405926 號、第 405927 號、 號、第 405930 號、第 405932 號、第 405934 號、 號、第 405941 號、第 405953 號、第 405955 號、 號、第 405959 號、第 405960 號、第 405978 號、 號、第 405990 號、第 405991 號、第 405994 號、 號、第 405996 號、第 405997 號、第 406008 號、 第 410730 各自呈現 第 395165 第 395183 第 395194 第 399821 第 399888 第 399905 第 399954 第 405862 第 405875 第 405880 第 405884 % 405895 第 405905 % 405913 第 405924 第 405928 第 405936 第 405956 第 405988 第 405995 第 406009 126689.doc -393 - 200838551 號、第406014號 號、第406030號 號、第406040號 第406044號 第406023號 第406033號 第406041號 第410592號 第 406028號、第 406029 第 406035號、第 406039 第 406042號、第 406043 第 410647號、第 410668
號、 號、第410760號及第410772號各自呈現？08〖9 1111^八含量 之至少90%抑制。 第395166號 第405891號 第405990號 第406030號 ISIS第 395165號 號、第405881號 第405988號 第406008號 第399801號 第405959號 第405994號 第406040號 第 399978 第 405978 第 405997 第 406041 號 號號、第406044號及第410760號各自呈現PCSK9 mRNA含量 之至少95%抑制。表17 ··靶向SEQ ID NO·· 2、反義抑制人類細胞（HepB3)中 之PCSK9
Isis編號 SEQ ID NO: 2之 5,耙點 SEQID NO: 2之 3’靶點 序列5’-3’ 基元 抑制％ SEQID NO: 410742 2433 2452 GCCTGGAGCTGACGGTGCCC 5-10-5 75.1 159 405999 2437 2456 GACCGCCTGGAGCTGACGGT 5-10-5 70.3 160 395151 2439 2458 AGGACCGCCTGGAGCTGACG 5-10-5 57.3 6 405861 2545 2564 AAGGCTAGCACCAGCTCCTC 5-10-5 90.5 162 405862 2546 2565 CAAGGCTAGCACCAGCTCCT 5-10-5 92.3 163 405863 2547 2566 GCAAGGCTAGCACCAGCTCC 5-10-5 82.6 164 405864 2548 2567 CGCAAGGCTAGCACCAGCTC 5-10-5 91.8 165 395152 2549 2568 ACGCAAGGCTAGCACCAGCT 5-10-5 93.3 7 405865 2550 2569 AACGCAAGGCTAGCACCAGC 5-10-5 84.6 166 405866 2551 2570 GAACGCAAGGCTAGCACCAG 5-10-5 81.8 167 405867 2552 2571 1 GGAACGCAAGGCTAGCACCA 5-10-5 74.0 168 405868 2553 2572 —1 CGGAACGCAAGGCTAGCACC 5-10-5 76.8 169 399793 2556 2575 CCTCGGAACGCAAGGCTAGC 5-10-5 77.9 8 410743 2560 2579 TCCTCCTCGGAACGCAAGGC 5-10-5 76.7 170 410744 2585 2604 GTGCTCGGGTGCTTCGGCCA 5-10-5 76.9 171 410745 2605 2624 TGGAAGGTGGCTGTGGTTCC 5-10-5 41.7 172 395153 2619 2638 CCTTGGCGCAGCGGTGGAAG 5-10-5 81.1 9 410746 6444 6463 CGTAGGTGCCAGGCAACCTC 5-10-5 44.8 176 410747 6482 6501 TGACTGCGAGAGGTGGGTCT 5-10-5 NA 177 406003 6492 6511 CAGTGCGCTCTGACTGCGAG 5-10-5 84.2 178 126689.doc -394- 200838551
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410567 26114 26133 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 5-10-5 72.1 421 410568 26115 26134 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 5-10-5 54.2 422 410640 26115 26134 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 3-14-3 57.7 422 410722 26115 26134 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 2-13-5 59.2 422 410569 26116 26135 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 5-10-5 57.7 423 410641 26116 26135 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 3-14-3 66.1 423 410723 26116 26135 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 2-13-5 81.1 423 399909 26117 26136 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 3-14-3 69.9 62 410724 26117 26136 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 2-13-5 87.4 62 395187 26117 26136 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 5-10-5 92.7 62 410642 26118 26137 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 3-14-3 70.4 424 410725 26118 26137 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 2-13-5 75.6 424 410570 26118 26137 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 5-10-5 78.3 424 410571 26119 26138 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 5-10-5 52.8 425 410643 26119 26138 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 3-14-3 59.8 425 410726 26119 26138 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 2-13-5 69.8 425 410644 26120 26139 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 3-14-3 59.0 426 410727 26120 26139 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 2-13-5 68,3 426 405998 26120 26139 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 5-10-5 75.6 426 410572 26121 卜 26140 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 5-10-5 ^40.9 427 410728 26121 26140 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 2-13-5 56.4 427 410645 26121 26140 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 3-14-3 70.2 427 410729 26122 26141 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 2-13-5 67.7 428 410573 26122 26141 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 5-10-5 71.8 428 410646 26122 26141 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 3-14-3 72.8 428 410782 26132 26151 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 5-10-5 43.2 429 410783 26142 26161 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 5-10-5 63.7 430 399819 26316 26335 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 5-10-5 93.4 65 399912 26404 26423 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 3-14-3 84.3 66 405893 26635 26654 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 5-10-5 93.9 431 405894 26636 26655 GATGAGGGCCATCAGCACCT 5-10-5 93.9 432 405895 26637 26656 AGATGAGGGCCATCAGCACC 5-10-5 91.8 433 405896 26638 26657 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 5-10-5 88.5 434 395194 26639 26658 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 5-10-5 90.0 69 399916 26639 26658 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 3-14-3 94.5 69 405897 26640 26659 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 5-10-5 85.1 435 405898 26641 26660 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 5-10-5 86.9 436 405899 26642 26661 GCTGGAGATGAGGGCCATCA 5-10-5 91.5 437 405900 26643 26662 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 5-10-5 83.7 438 405901 26709 26728 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 5-10-5 88.4 439 405902 26710 26729 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 5-10-5 89.3 440 405903 26711 26730 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 5-10-5 92.6 441 405904 26712 26731 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 5-10-5 90.4 442 399821 26713 26732 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 5-10-5 91.7 71 405905 26714 26733 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 5-10-5 90.7 443 405906 26715 26734 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 5-10-5 93.3 444 405907 26716 26735 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 5-10-5 90.2 445 405908 26717 26736 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 5-10-5 83.3 446 399978 26795 26814 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 3-14-3 96.4 73 呈現PCSK9 mRNA含量之小於30%抑制的反義寡核苷酸 用1’NA”標記。 具有以下ISIS編號的反義募核苷酸呈現PCSK9 mRNA含 -402- 126689.doc 200838551 量之至少80%抑制·· 395152號、第395 153號、第395155 號、第 395158 號、第 395163 號、第 395165 號、第 395166 號、第 395168 號、第 395173 號、第 395183 號、第 395185 號、第 395186號、第 395187號、第 395194號、第 399798 號、第 399801 號、第 399804號、第 399817 號、第 399819 號、第 399821 號、第 399868 號、第 399877號、第 399879 號、第 399887 號、第 399888 號、第 399891 號、第 399895 號、第 399900號、第 399904號、第 399905 號、第 399906 號、第 399907號、第 399912號、第 399916號、第 399935 號、第 399936號、第 399954號、第 399960號、第 399967 號、第 399968 號、第 399969 號、第 399973 號、第 399978 號、第405861號、第 405862號、第 405863號、第 405864 號、第 405865 號、第 405866號、第 405869號、第 405870 號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876 號、第 405877 號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 405882 號、第 405883 號、第 405884 號、第 405889 號、第 405890 號、第 405891 號、第 405893 號、第 405894 號、第 405895 號、第 405896號、第 405897號、第 405898 號、第 405899 號、第 405900 號、第 405901 號、第 405902 號、第 405903 號、第 405904 號、第 405905 號、第 405906 號、第 405907 號、第 405908 號、第 405909 號、第 405910 號、第 405911 號、第 405913 號、第 405914 號、第 405915 號、第 405916 號、第 405920 號、第 405921 號、第 405922 號、第 405923 126689.doc -403- 200838551 號、第 405926 號、第 405930 號、第 405935 號、第 405943 號、第 405953 號、第 405958 號、第 405973 號、第 405978 號、第 405984 號、第 405990 號、第 405994 號、第 406003 號、第 406014 號、第 406026 號、第 406031 號、第 406036 號、第 406041 號、第 406045 號、第 410562 號、第 410590 號、第 410595 號、第 410617 號、第 410628 號、第 410648 號、第 405924 號、第 405928 號、第 405932 號、第 405940 號、第 405949 號、第 405955 號、第 405960 號、第 405976 號、第 405980 號、第 405988 號、第 405992 號、第 405996 號、第 406008 號、第 406020 號、第 406029 號、第 406033 號、第 406039 號、第 406043 號、第 410556 號、第 410583 號、第 410592 號、第 410611 號、第 410619 號、第 410634 號、第 405925 號、第 405929 號、第 405934 號、第 405941 號、第 405952 號、第 405956 號、第 405961 號、第 405977 號、第 405982 號、第 405989 號、第 405993 號、第 405997 號、第 406009 號、第 406023 號、第 406030 號、第 406035 號、第 406040 號、第 406044 號、第 410558 號、第 410589 號、第 410593 號、第 410616 號、第 410624 號、第 410647 號、第 405927 號、第 405931 號、第 405936 號、第 405944 號、第 405954 號、第 405959 號、第 405974 號、第 405979 號、第 405987 號、第 405991 號、第 405995 號、第 406005 號、第 406016 號、第 406028 號、第 406032 號、第 406038 號、第 406042 號、第 410530 號、第 410578 號、第 410591 號、第 410609 號、第 410618 號、第 410633 號、第 410650 126689.doc -404- 200838551 號、第 410652 號、第 410658 號、第 410664 號、第 410666 號、第 410667 號、第 410668 號、第 410671 號、第 410677 號、第 410686號、第 410688 號、第 410689號、第 410693 號、第 410695 號、第 410696 號、第 410697 號、第 410698 號、第 410700 號、第 410701 號、第 410702 號、第 410713 號、第 410714 號、第 410715 號、第 410716 號、第 410723 號、第 410724號、第 410730號、第 410754號、第 410757 號、第410759號、第410769號及第410772號。該等反義募 核苷酸所靶向之靶片段為活性靶片段。該等反義募核苷酸 所靶向之靶區域為活性靶區域。 ISIS 第 3951 52號、第 395 155 號、第 395 158號、第 395165 號、第 395166 號、第 395 168 號、第 395173 號、第 395183 號、第 395185 號、第 395186 號、第 395187 號、第 395194 號、第 399801 號、第 399817號、第 399819號、第 399821 號、第 399868號、第 399877號、第 399879號、第 399887 號、第 399888 號、第 399891 號、第 399900號、第 399904 號、第 399905 號、第 399906 號、第 399907 號、第 399916 號、第 399936 號、第 399954 號、第 399969 號、第 399978 號、第 405861 號、第 405862號、第 405864號、第 405869 號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880號、第 405881 號、第 405882號、第 405883 號、第 405884號、第 405890號、第 405891 號、第 405893 號、第 405894 號、第 405895 號、第 405896 號、第 405897 126689.doc -405- 200838551 號、第405898號、第 405899號、第 405901號、第 405902 號、第405903號、第 405904號、第405905號、第 405906 號、第405907號、第405910號、第 405911號、第 405913 號、第405914號、第 405915號、第 405916號、第 405920 號、第 405921 號、第 405922號、第 405923 號、第 405924 號、第 405925 號、第 405926 號、第 405927 號、第 405928 號、第 405929 號、第 405930 號、第 405931 號、第 405932 號、第 405934號、第 405935 號、第 405936號、第 405941 號、第 405952 號、第 405953 號、第 405954 號、第 405955 號、第 405956 號、第 405959 號、第 405960 號、第 405961 號、第405974號、第 405977號、第 405978號、第 405979 號、第405980號、第 405982號、第 405987號、第 405988 號、第 405989號、第 405990號、第 405991 號、第 405992 號、第 405993 號、第 405994號、第 405995 號、第 4〇5996 號、第 405997號、第 406008 號、第 406009號、第 406014 號、第 406016號、第 406023 號、第 406028號、第 406029 號、第 406030號、第 406031號、第 406032號、第 406033 號、第 406035 號、第 406038 號、第 406039 號、第 406040 號、第 406041 號、第 406042號、第 406043 號、第 406044 號、第 406045 號、第 410558 號、第 410562 號、第 410583 號、第 410591 號、第 410592號、第 410593 號、第 410611 號、第 410617 號、第 410618 號、第 410628 號、第 410647 號、第 410650號、第 410668 號、第 410677號、第 410688 號、第 410695 號、第 410696號、第 410697 號、第 410698 126689.doc -406- 200838551 號、第410702號、第410716號、第410724號 號、第410757號及第410772號各自呈現PCSK9 之至少85%抑制。 ISIS 第 395152號、第 395155 號、第 395 1 58 號 號、第395166號、第395 168號、第395 173號 號、第395185號、第395186號、第395187號 號、第399817號、第399819號、第399821號 號、第399879號、第399887號、第399888號 號、第399900號、第399904號、第399905號 號、第399907號、第399916號、第399969號 號、第405862號、第405864號、第405874號 號、第405878號、第405879號、第405880號 號、第405882號、第405883號、第405884號 號、第405893號、第405894號、第405895號 號、第405903號、第405906號、第405910號 號、第405916號、第405923號、第405924號 號、第405926號、第405927號、第405930號 號、第405936號、第405953號、第405955號 號、第405959號、第405978號、第405988號 號、第405991號、第405994號、第405995號 號、第405997號、第406008號、第406014號 號、第406028號、第406029號、第406030號 號、第406035號、第406039號、第406040號 號、第406042號、第406043號、第406044號 、第 410730 mRNA含量 、第 395165 、第 395183 、第 399801 、第 399877 、第 399891 、第 399906 、第 399978 、第 405875 、第 405881 、第 405891 、第 405899 、第 405913 、第 405925 、第 405934 、第 405956 、第 405990 、第 405996 、第 406023 、第 406033 、第 406041 、第 410592 126689.doc -407- 200838551 號、第410647號、第410668號及第410772號各自呈現 PCSK9 mRNA含量之至少90%抑制。 ISIS 第 395165 號、第 395166號、第 399801 號、第 399978 號、第405881號 號、第405988號 第 405891號、第 405959號、第 405978 第 405990號、第 405994號、第 405997 號、第 406008號、第 406030號、第 406040號、第 4Ό6041 號 及第406044號各自呈現PCSK9 mRNA含量之至少95°/〇抑
表18 :靶向SEQ ID NO: 3、反義抑制人類細胞（HepB3)中 之PCSK9
Isis編號 399935 399936 410753 406025 406026 405869 405870 405871 405872 399798
399954 405873 405874 405875 405876 406027 406028 406029 406030 406031 410733 406032 410754 395163 410755 410756 406033 406034 406035 410757 SEQID NO: 3之 5’靶點 1075 1105 1351 1362 1367 1392 1393 1394 1395 1396 1396 1397 1398 1399 1400 1404 1406 1408 1412 1414 1416 1418 1428 1453 1463 1490 1497 1502 1507 1515 SEQl^ 序列y-3’
AGGACCCAAGTCATCCTGCT
GGCCATCAGCTGGCAATGCT
ATACACCTCCACCAGGCTGC
GTGTCTAGGAGATACACCTC
TGCTGGTGTCTAGGAGATAC
TCGATTTCCCGGTGGTCACT
CTCGATTTCCCGGTGGTCAC
CCTCGATTTCCCGGTGGTCA
CCCTCGATTTCCCGGTGGTC
GCCCTCGATTTCCCGGTGGT
GCCCTCGATTTCCCGGTGGT
TGCCCTCGATTTCCCGGTGG
CTGCCCTCGATTTCCCGGTG
CCTGCCCTCGATTTCCCGGT
CCCTGCCCTCGATTTCCCGG
ATGACCCTGCCCTCGATTTC
CCATGACCCTGCCCTCGATT
GACCATGACCCTGCCCTCGA
CGGTGACCATGACCCTGCCC
GTCGGTGACCATGACCCTGC
AAGTCGGTGACCATGACCCT
CGAAGTCGGTGACCATGACC
GGCACATTCTCGAAGTCGGT
GTGGAAGCGGGTCCCGTCCT
TGGCCTGTCTGTGGAAGCGG
GGTGGGTGCCATGACTGTCA
CCTGCCAGGTGGGTGCCATG
CCACCCCTGCCAGGTGGGTG
GCTGACCACCCCTGCCAGGT
TCCCGGCCGCTGACCACCCC 基元 3-14-3 3-14-3 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 3-14-3 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-l〇-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5 5-10-5ΤΤδΤ 5-10-5 5-10-5 抑制％ 81.1 89.0 72.8 74.2 80.5 87.6 83.3 87.0 88.2 84.3 90.3 90.0 91.4 93.5 90.1 73.9 92.3 91.4 95.6 89.6 65.7 88.5 80.1 83.9
_ΝΑITT ~9h2 "59T 91.7 88.9 SEQ ID NO: 96 124 215 216 217 218 219 220 221 22 22 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 25 234 235 237 238 239 240 126689.doc -408- 200838551
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405986 2175 2194 GGAGAAACTGGAGCAGCTCA 5-10-5 75.6 374 405987 2177 2196 CTGGAGAAACTGGAGCAGCT 5-10-5 88.0 375 410776 2245 2264 GTGCCAAGGTCCTCCACCTC 5-10-5 77.3 408 410777 2265 2284 TCAGCACAGGCGGCTTGTGG 5-10-5 40.0 409 410778 2295 2314 CCACGCACTGGTTGGGCTGA 5-10-5 52.7 410 399908 2355 2374 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 3-14-3 74.9 60 410713 2355 2374 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 2-13-5 84.9 60 395186 2355 2374 CTTTGCATTCCAGACCTGGG 5-10-5 93.7 60 410714 2356 2375 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 2-13-5 82.4 411 410633 2356 2375 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 3-14-3 83.8 411 410562 2356 2375 ACTTTGCATTCCAGACCTGG 5-10-5 87.3 411 410715 2357 2376 GACTTTGCATTCCAGACCTG 2-13-5 80.5 412 410634 2357 2376 GACTTTGCATTCCAGACCTG 3-14-3 81.8 412 405996 2357 2376 GACTTTGCATTCCAGACCTG 5-10-5 91.0 412 410563 2358 2377 TGACTTTGCATTCCAGACCT 5-10-5 75.4 413 410635 2358 2377 TGACTTTGCATTCCAGACCT 3-14-3 75.9 413 410716 2358 2377 TGACTTTGCATTCCAGACCT 2-13-5 88.3 413 410636 2359 2378 TTGACTTTGCATTCCAGACC 3-14-3 61.3 414 410564 2359 2378 TTGACTTTGCATTCCAGACC 5-10-5 71.3 414 410717 2359 2378 TTGACTTTGCATTCCAGACC 2-13-5 76.7 414 410718 2360 2379 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 2-13-5 55.8 61 399973 2360 2379 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 3-14-3 82.1 61 399817 2360 2379 CTTGACTTTGCATTCCAGAC 5-10-5 93.6 61 405997 2362 2381 TCCTTGACTTTGCATTCCAG 5-10-5 95.6 415 410779 2375 2394 CGGGATTCCATGCTCCTTGA 5-10-5 79.7 416 410780 2405 2424 GCAGGCCACGGTCACCTGCT 5-10-5 60.9 417 410781 2442 2461 GGAGGGCACTGCAGCCAGTC 5-10-5 66.0 418 410719 2560 2579 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 2-13-5 61.0 419 410637 2560 2579 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 3-14-3 66.0 419 410565 2560 2579 CAGATGGCAACGGCTGTCAC 5-10-5 71.6 419 410638 2561 2580 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 3-14-3 71.9 420 410720 2561 2580 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 2-13-5 75.1 420 410566 2561 2580 GCAGATGGCAACGGCTGTCA 5-10-5 77.7 420 410639 2562 2581 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 3-14-3 67.7 421 410721 2562 2581 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 2-13-5 68.8 421 410567 2562 2581 AGCAGATGGCAACGGCTGTC 5-10-5 72.1 421 410568 2563 2582 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 5-10-5 54.2 422 410640 2563 2582 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 3-14-3 57.7 422 410722 2563 2582 CAGCAGATGGCAACGGCTGT 2-13-5 59.2 422 410569 2564 2583 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 5-10-5 57.7 423 410641 2564 2583 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 3-14-3 66.1 423 410723 2564 2583 GCAGCAGATGGCAACGGCTG 2-13-5 81.1 423 399909 2565 2584 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 3-14-3 69.9 62 410724 2565 2584 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 2-13-5 87.4 62 395187 2565 2584 GGCAGCAGATGGCAACGGCT 5-10-5 92.7 62 410642 2566 2585 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 3-14-3 70.4 424 410725 2566 2585 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 2-13-5 75.6 424 410570 2566 2585 CGGCAGCAGATGGCAACGGC 5-10-5 78.3 424 410571 2567 2586 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 5-10-5 52.8 425 410643 2567 2586 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 3-14-3 59.8 425 410726 2567 2586 CCGGCAGCAGATGGCAACGG 2-13-5 69.8 425 410644 2568 2587 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 3-14-3 59.0 426 410727 2568 2587 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 2-13-5 68.3 426 405998 2568 2587 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 5-10-5 75.6 426 405988 2568 2587 TCCGGCAGCAGATGGCAACG 5-10-5 84.5 426 410572 2569 2588 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 5-10-5 40.9 427 410728 2569 2588 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 2-13-5 56.4 427 410645 2569 2588 CTCCGGCAGCAGATGGCAAC 3-14-3 70.2 427 410729 2570 2589 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 2-13-5 67.7 428 126689.doc -412- 200838551 410573 2570 2589 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 5-10-5 71.8 428 410646 2570 2589 GCTCCGGCAGCAGATGGCAA 3-14-3 72.8 428 410782 2580 2599 CCAGGTGCCGGCTCCGGCAG 5-10-5 43.2 429 410783 2590 2609 GAGGCCTGCGCCAGGTGCCG 5-10-5 63.7 430 399819 2764 2783 CCCACTCAAGGGCCAGGCCA 5-10-5 93.4 65 399912 2852 2871 ATGCCCCACAGTGAGGGAGG 3-14-3 84.3 66 405893 3083 3102 ATGAGGGCCATCAGCACCTT 5-10-5 93.9 431 405894 3084 3103 GATGAGGGCCATCAGCACCT 5-10-5 93.9 432 405895 3085 3104 AGATGAGGGCCATCAGCACC 5-10-5 91.8 433 405896 3086 3105 GAGATGAGGGCCATCAGCAC 5-10-5 88.5 434 395194 3087 3106 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 5-10-5 90.0 69 399916 3087 3106 GGAGATGAGGGCCATCAGCA 3-14-3 94.5 69 405897 3088 3107 TGGAGATGAGGGCCATCAGC 5-10-5 85.1 435 405898 3089 3108 CTGGAGATGAGGGCCATCAG 5-10-5 86.9 436 405899 3090 3Ϊ09~~ GCTGGAGATGAGGGCCATCA 5-10-5 91.5 437 405900 3091 3110 AGCTGGAGATGAGGGCCATC 5-10-5 83.7 438 405901 3157 3176 GCTAGATGCCATCCAGAAAG 5-10-5 88.4 439 405902 3158 3177 GGCTAGATGCCATCCAGAAA 5-10-5 89.3 440 405903 3159 3178 TGGCTAGATGCCATCCAGAA 5-10-5 92.6 441 405904 3160 3179 CTGGCTAGATGCCATCCAGA 5-10-5 90.4 442 399821 3161 3180 TCTGGCTAGATGCCATCCAG 5-10-5 91.7 71 405905 3162 3181 CTCTGGCTAGATGCCATCCA 5-10-5 90.7 443 405906 3163 3182 CCTCTGGCTAGATGCCATCC 5-10-5 93.3 444 405907 3164 3183 GCCTCTGGCTAGATGCCATC 5-10-5 90.2 445 405908 3165 3184 AGCCTCTGGCTAGATGCCAT 5-10-5 83.3 446 399978 3243 3262 AGCCTGGCATAGAGCAGAGT 3-14-3 96.4 73
呈現PCSK9 mRNA含量之小於30%抑制的反義寡核苷酸 用” NA”標記。 具有以下ISIS編號的反義寡核苷酸呈現PCSK9 mRNA含 量之至少80%抑 制 ·· 395163 號、 第 395165號、 第 395166 號、 第395168號 第 395181號、 第 395186號、 第 395187 號、 第395194號 第 399798號、 第 399801號、 第 399804 號、 第399806號 、 第 399817號、 第 399819號、 第 399821 號、 第399887號 、 第 399888號、 第 399891號、 第 399900 號、 第399904號 Λ 第 399912號、 第 399916號、 第 399935 號、 第399936號 第 399954號、 第 399960號、 第 399962 號、 第399967號 第 399968號、 第 399969號、 第 399973 號、 第399978號 第 399992號、 第 405869號、 第 405870 號、 第405871號 第 405872號、 第 405873號、 第 405874 •413- 126689.doc 200838551 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 ⑩號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 號、 第 405875號、 第 405879號、 第 405883號、 第 405891號、 第 405896號、 第 405900號、 第 405904號、 第 405908號、 第 405913號、 第 405920號、 第 405941號、 第 405952號、 第 405956號、 第 405961號、 第 405977號、 第 405982號、 第 405996號、 第 406029號、 第 406033號、 第 406039號、 第 406043號、 第 410583號、 第 410592號、 第 410634號、 第 405876號、 第 405880號、 第 405884號、 第 405893號、 第 405897號、 第 405901號、 第 405905號、 第 405909號、 第 405914號、 第 405921號、 第 405943號、 第 405953號、 第 405958號、 第 405973號、 第 405978號、 第 405984號、 第 405997號、 第 406030號、 第 406035號、 第 406040號、 第 406044號、 第 410589號、 第 410593號、 第 410658號、 第 405877號、 第 405881號、 第 405889號、 第 405894號、 第 405898號、 第 405902號、 第 405906號、 第 405910號、 第 405915號、 第 405922號、 第405944號 第405954號 第405959號 第405974號 第405979號 第405987號 第406026號 第406031號 第406036號 第406(M1號 第406〇45號 第410590號 第410595號 第410664號 % 405878 第 405882 第 405890 % 405895 第 405899 第 405903 第 405907 第 405911 第 405916 第 405940 第 405949 第 405955 第 405960 第 405976 第 405980 第 405988 第 406028 第 406032 第 406038 第 406042 、第 410562 、第 410591 、第 410633 、第 410666 126689.doc -414- 200838551 號、第 410667 號、第 410668 號、第 410671 號、第 410677 號、第 410713 號、第 410714 號、第 410715 號、第 410716 號、第 410723 號、第 410724號、第 410754號、第 410757 號、第410759號、第410760號及第410769號。該等反義募 核苷酸所靶向之靶片段為活性靶片段。該等反義寡核苷酸 所靶向之靶區域為活性靶區域。 ISIS 第 395165號、第 395166號、第 395168號、第 395181 號、第 395186 號、第 395187 號、第 395194 號、第 399801 號、第 399817號、第 399819號、第 399821 號、第 399887 號、第 399888 號、第 399891 號、第 399900號、第 399904 號、第 399916 號、第 399936 號、第 399954 號、第 399962 號、第 399969 號、第 399978 號、第 399992 號、第 405869 號、第 405871 號、第 405872號、第 405873 號、第 405874 號、第 405875 號、第 405876 號、第 405878 號、第 405879 號、第 405880 號、第 405881 號、第 405882 號、第 405883 號、第405884號、第405890號、第405891號、第405893 號、第405894號、第 405895號、第 405896號、第 405897 號、第 405898號、第 405899號、第 405901 號、第 405902 號、第405903號、第 4〇5904號、第 405905號、第 405906 號、第405907號、第 405910號、第 405911號、第405913 號、第 405914 號、第 405915 號、第 405916 號、第 405920 號、第 405921 號、第 405922號、第 405941 號、第 405952 號、第 405953 號、第 405954號、第 405955 號、第 405956 號、第 405959號、第 405960號、第 405961 號、第 405974 126689.doc -415- 200838551 號、第405977號、第405978號、第4〇5979號 號、第405982號、第405987號、第405996號 號、第406028號、第406029號、第4〇6〇3〇號 號、第406032號、第406033號、第4〇6〇35號 號、第406039號、第406040號、第406041號 號、第406043號、第406044號、第406045號 號、第410583號、第410591號、第410592號 號、第410668號、第410677號、第410716號 號、第410757號及第410760號各自呈現PCSK9 之至少85%抑制。 ISIS 第 395 165號、第 395166號、第 395168號 號、第395 187號、第395194號、第399801號 號、第399819號、第399821號、第399887號 號、第399891號、第399900號、第399904號 號、第399954號、第399969號、第399978號 號、第405873號、第405874號、第405875號 號、第405878號、第405879號、第405880號 號、第405882號、第405883號、第4〇5884號 號、第405893號、第405894號、第4〇5895號 號、第405903號、第405904號、第405905號 號、第405907號、第405910號、第405913號 號、第405916號、第405941號、第405953號 號、第405956號、第405959號、第405960號 號、第405996號、第405997號、第406028號 、第 405980 、第 405997 、第 406031 、第 406038 、第 406042 、第 410562 、第 410593 、第 410724 mRNA含量 、% 395186 、第 399817 、第 399888 、第 399916 、第 399992 、第 405876 、第 405881 、第 405891 、第 405899 、第 405906 、第 405914 、第 405955 、第 405978 、第 406029 126689.doc -416- 200838551 號、第 406030號、第 406033 號、第 406035 號、第 406039 號、第 406040 號、第 406041 號、第 406042 號、第 406043 號、第406044號、第410592號、第410668號及第410760號 各自呈現PCSK9 mRNA含量之至少90%抑制。 ISIS第 395165號、第 395166號、第 399801號、第 399978 號、第 405881號、第 405891 號、第 405959 號、第 405978 號、第 405997號、第 406030號、第 406040號、第 406041 號、第406044號及第410760號各自呈現PCSK9 mRNA含量 之至少95%抑制。 實例4 :劑量反應實驗：反義抑制HepG2細胞中之人類 PSCK9 靶向PCSK9之反義寡核苷酸係以各種劑量、於HepG2細 胞中加以測試。將細胞以每孔10,000個細胞之密度塗覆且 用如表19及20中所示之nM濃度之反義寡核苷酸處理。處 理約24小時後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述， 藉由定量即時PCR量測PCSK9 mRNA含量。使用兩組不同 的人類PCSK9引子探針量測mRNA含量。引子探針組2740 之結果展示於表19中，且使用引子探針組2823所量測到的 mRNA含量展示於表20中。PCSK9 mRNA含量係根據如藉 由RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。結果係以相對 於未處理過之對照細胞的PCSK9之抑制百分比形式呈現。 如表19及20中所說明，PCSK9 mRNA含量以劑量依賴性方 式減少。 表19 : HepG2細胞中PCSK9之反義抑制，引子探針組2740 126689.doc -417- 200838551
Isis編號 6.25 nM 12.5 nM 25.0 nM 50.0 nM 100.0 nM 200.0 nM 399819 93 113 84 71 26 12 395185 81 64 50 35 24 13 399916 65 56 41 18 20 25 399907 68 66 42 26 30 25 399954 71 63 38 22 16 15 395165 71 67 47 29 21 10 399936 65 51 31 20 30 28 399793 61 57 44 31 39 15 399969 57 54 40 27 25 19 395152 75 58 58 49 24 28 表20 : HepG2細胞中PCSK9之反義抑制，引子探針組2823
Isis編號 6.25 nM 12.5 nM 25.0 nM 50.0 nM 100.0 nM 200.0 nM 399819 80 264 87 85 34 15 395185 86 66 57 45 29 22 399916 75 47 45 20 30 45 399907 67 72 47 29 31 32 399954 59 50 35 17 22 27 395165 74 54 41 37 26 22 399936 62 41 33 32 28 42 399793 62 51 38 36 44 27 399969 73 40 58 28 29 35 395152 78 53 64 49 22 35
實例5 :劑量反應實驗：反義抑制HepB3細胞中之人類 PSCK9 靶向PCSK9之反義募核苷酸係以各種劑量、於HepB3細 胞中加以測試。將細胞以每孔4,500個細胞之密度塗覆且 用如表21中所示之nM濃度之反義募核苷酸處理。處理約 24小時後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述，藉由 定量即時PCR量測PCSK9 mRNA含量。使用兩組不同的人 類PCSK9引子探針量測mRNA含量。弓1子探針組2740之結 果展示於表21中。PCSK9 mRNA含量係根據如藉由 RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。結果係以相對於 126689.doc -418- 200838551 未處理過之對照細胞的PCSK9之抑制百分比形式呈現。如 表21中所說明，PCSK9 mRNA含量以劑量依賴性方式減 少〇 表21 : HepB3細胞中PCSK9之反義抑制，引子探針組2740
Isis編號 2.78 nM 8.33 nM 25.0 nM 75.0 nM 399819 127.5 85.0 36.1 21.9 405891 133.7 111.4 40.2 27.2 406008 144.6 108.3 49.9 17.7 395186 124.4 106.4 42.2 30.7 395185 150.7 106.6 53.6 38.1 405994 141.9 101.2 49,3 30.8 405988 148.1 117.4 47.8 25.2 406033 138.1 109.9 62.4 35.3 395187 133.0 115.6 59.9 31.6 405995 124.1 109.2 57.8 42.9 406023 130.0 103.5 67.1 28.0 399900 131.2 95.7 81.1 30.9 301012 121.2 100.1 63.8 49.6 395165 113.2 86.9 41.6 13.3 405879 124.6 88.8 44.1 13.1 405991 100.6 101.4 95.9 41.0 405923 130.4 115.0 68.9 35.1 395152 143.8 98.6 61.3 59.0 405881 100.7 77.4 50.2 4.5 141923 131.4 131.9 144.0 167.3 實例6 :劑量反應實驗：反義抑制希拉細胞（HeLa cells)中 之人類PSCK9 靶向PCSK9之反義寡核苷酸係以各種劑量、於希拉細胞 中加以測試。將細胞以每孔5,000個細胞之密度塗覆且用 如表22中所示之nM濃度之反義寡核苷酸處理。處理約24 小時後，將RNA自細胞中分離，且如本文中所述，藉由定 量即時PCR量測PCSK9 mRNA含量。使用兩組不同的人類 PCSK9引子探針量測mRNA含量。弓|子探針組2740之結果 展示於表22中。PCSK9 mRNA含量係根據如藉由 126689.doc •419- 200838551 RIBOGREEN®所量測之總RNA含量調整。結果係以相對於 未處理過之對照細胞的PCSK9之抑制百分比形式呈現。如 表22中所說明，PCSK9 mRNA含量以劑量依賴性方式減 少〇 表22:希拉細胞中PCSK9之反義抑制，引子探針組2740
Isis編號 2.963 nM 8.8889 nM 26.6667 nM 80.0 nM 399819 57 32 16 14 405891 57 46 17 18 406008 45 27 11 5.3 395186 40 28 11 6.6 395185 53 32 21 17 405994 48 34 20 13 405988 44 32 12 7.3 406033 61 42 25 12 395187 42 35 12 6.6 405995 54 39 21 15 406023 76 46 25 6.2 399900 85 48 23 6.4 301012 121 109 76 65 395165 61 30 10 2 405879 64 32 9.7 1 405991 64 35 24 10 405923 71 45 22 5 395152 73 34 13 3.1 405881 58 33 19 2.8 141923 122 118 131 140
實例7 :原代肝細胞中PSCK9之反義抑制 對靶向PCSK9之反義寡核苷酸測試反義抑制人類原代肝 細胞中之PCSK9。人類原代肝細胞購自商業供應商且根據 常規培養程序培養。將細胞用10 nM、25 nM、50 nM、 150 nM或3 00 nM反義募核苷酸處理24小時，之後分離 RNA，且藉由如本文中所述之即時PCR量測PCSK9 mRNA 〇 於人類原代肝細胞中測試之反義寡核苷酸為Isis 126689.doc -420 - 200838551 395152 、 395155 、 395165 、 395185 、 399819 、 399821 、 3 99916、399954、399978及399992。反義寡核苷酸以劑量 依賴性方式抑制人類原代肝細胞中之PCSK9。 將猴原代肝細胞類似地用1 〇 nM、25 nM、5 0 nM、1 5 0 ηΜ或300 ηΜ濃度之靶向PCSK9之反義寡核苷酸處理。於 猴原代肝細胞中所測試之反義寡核苷酸為Isis 395152、 395155、395165、395 185、399819、399821、399916、 3 99954、3 99978及399992。該等反義募核苷酸中之每一者 與猴PCSK9核酸完全互補。反義寡核苷酸以劑量依賴性方 式抑制猴原代肝細胞中之PCSK9。 實例8 :原代肝細胞中PSCK9之其他反義抑制 對靶向PCSK9之反義募核苷酸測試反義抑制人類原代肝 細胞中之PCSK9。人類原代肝細胞購自商業供應商且根據 常規培養程序培養。將細胞用10 nM、25 nM、50 nM、 150 nM或300 nM反義寡核苷酸處理24小時，之後分離 RNA，且藉由如本文中所述之即時PCR量測PCSK9 mRNA 〇 於人類原代肝細胞中所測試的反義寡核苷酸為Isis 395165、395 185、395186、395 187、405879、405881、 405 891、40598 8、405 994 及 406008。反義寡核苷酸如表 23 中所示以劑量依賴性方式抑制人類原代肝細胞中之 PCSK9。 表23 :人類原代肝細胞中人類PCSK9 mRNA表現之劑量依 賴性減少 126689.doc • 421- 200838551
Isis編號 10nM 25 nM 50 nM 150 nM 300 nM 395165 16.2 20.2 22.5 48.7 76 395185 15.7 25.5 52.6 42.9 74.5 395186 19.9 21 34.4 58.3 123.8 395187 21.1 17.4 29.7 43.5 98.7 405879 47.7 48.4 64.9 176.6 119.2 405881 79.3 22.3 49.5 115.3 222.4 405891 48.7 86.9 73.9 138.7 169.9 405988 43.8 43.9 67.8 105.4 85.2 405994 10.5 24.6 43.5 83.3 95.7 406008 32.4 41.7 116 101.7 155 實例9 :反義抑制犬原代肝細胞中之PSCK9
對靶向PCSK9之反義寡核苷酸測試反義抑制人類犬原代 肝細胞中之PCSK9。人類犬原代肝細胞購自商業供應商且根 據常規培養程序培養。將細胞用10 nM、25 nM、50 nM、 150 ηΜ或300 ηΜ反義寡核苷酸處理24小時，之後分離 RNA，且藉由如本文中所述之即時PCR量測PCSK9 mRNA。 於人類原代肝細胞中所測試的反義募核苷酸為Isis 395165 、 395185 、 395186 、 395187 、 405879 、 405881 、 405891、405988、405994及406008。反義募核苷酸如表24中 所示以劑量依賴性方式抑制人類原代肝細胞中之PCSK9。 表24:犬原代肝細胞中之劑量依賴性PCSK9mRNA的抑制
Isis編號 ΙΟηΜ 25 nM 50 nM 150 nM 300 nM 395165 36.3 29.9 14.9 8.6 3.2 395185 65.0 31.9 35.1 16.6 12.0 395186 65,8 42.3 21.6 23.3 16.7 395187 61.3 32.9 13.2 7.7 9.02 405879 24.3 21.9 7.7 7.1 3.0 405881 75.0 33.5 26.5 11.2 4.9 405891 52.4 24.8 11.2 10.8 6.7 405988 59.4 23.7 22.5 10.7 8.2 405994 64.8 52.7 22.2 7.9 6.5 406008 56.3 28.2 26.5 13.4 13.3 126689.doc -422- 200838551 實例10 ··活體外反義抑制小鼠PCSK9 反義募核苷酸設計成靶向鼠PCSK9，且評價其減少原代 小鼠肝細胞中PCSK9 mRNA之能力。 將原代小鼠肝細胞用50 nM、150 nM或300 nM劑量之反 義寡核苷酸處理24小時。RNA係使用QIAGEN® RNeasy分 離套組分離且使用市購試劑（Invitrogen，Carlsbad，CA)使其 經受定量即時PCR。PCSK9 mRNA含量係使用小鼠PCSK9 引子探針組量測，且歸一化為G3PDH mRNA含量及/或 RIBOGREEN®含量。 ISIS 3 94814(GAGCAACTTCGGAGGCAGC ，SEQ ID NO : 45 6)經鑑定為小鼠PCSK9之強抑制劑。用原代小鼠肝 細胞培育24小時後，ISISISIS 394814在25 nM之濃度下使 PCSK9 mRNA含量減少50%(亦即25 nM之IC50)。觀測到對 所培養之細胞存活力無影響。 實例11 ··高脂肪饋食小鼠的高脂血症之動物模型中PCSK9 之反義抑制 治療 通常使用饋食高脂肪膳食之C57BL/6小鼠作為高脂血·症 之動物模型以及動脈粥樣硬化症之動物模型。因此，為評 價PCSK9反義抑制在活體内對血清脂質含量的影響，在饋 食高脂肪膳食之C57BL/6小鼠中對ISIS 3948 14進行評價。 自Jackson Laboratory獲得4-5週齡C57BL/6小鼠，且以由 60%脂肪組成之膳食供養。5隻小鼠之治療組各係如下： ISIS 394814治療組；生理鹽水治療對照組；及與任何已知 126689.doc •423 - 200838551 基因序列不互補之募核苷酸（iSIS 141923)治療對照組。寡 核普酸或生理鹽水係腹膜内投與6週時間，每週兩次；募 核普酸劑量為50 mg/kg。治療期之後，收集全血用於分析 血清參數，且收集全肝用於RNA分析、蛋白質分析及組織 學評價。統計分析包括對實驗樣本（ISIS 3948 14)與對照樣 本（生理鹽水或對照募核苷酸）進行非參數性雙尾t_檢定比 較。 RNA分析 分離肝RNA用於PCSK9、LDL-受體及脂蛋白元b mRNA 含量之即時PCR分析。用ISIS 394814治療使得PCSK9 mRNA含量降低92%,而經ISIS 141923治療或經生理鹽水 治療之小鼠中之PCSK9 mRNA含量未觀測到明顯降低。 PCSK9表現之反義抑制對肝LDL-受體或肝脂蛋白元B mRNA含量的影響不明顯。 蛋白質分析 執行免疫墨點法以評價PCSK9反義抑制對LDL-受體蛋白 質及脂蛋白元B含量的影響。使自小鼠肝中所分離之蛋白 質經受電泳，轉移至聚偏二氟乙烯膜上，且隨後用抗小鼠 LDL-受體抗體及清道夫受體Bl(SR-Bl)抗體探測。使小鼠 血漿類似地經受電泳，且使用抗小鼠脂蛋白元B抗體經受 免疫墨點法。使用與過氧化酶共軛之第二抗體偵測第一抗 體。使用ECL外加西方墨點偵測套組（Amersham Biosciences，UK)顯現蛋白質帶，且使用ImageQuantTM分析 軟體（MolecularDynamics，Santa Clara，CA)量化。 126689.doc -424- 200838551 儘官LDL-文體mRNA含量不受明顯影響，但pcSK9之反 義抑制使得肝LDL-受體蛋白質之含量相對於丨4丨923治療對 照組增加約2倍。未觀測到SR-Bl蛋白質變化。此外，相對 於141923治療對照組’血清ap〇B_1〇〇含量明顯降低5〇0/〇。 相對於141923治療對照組，血清ap〇B-48含量明顯增加約3 倍。相對於141923治療對照組，未觀測到蛋白質有 明顯變化。 亦量測RNA編輯酶apobec-1之mRNA含量。Apobec-Ι係 鼠肝及鼠腸中產生apoB-48之RNA編輯的原因。人類 apobec-Ι僅受表現於腸細胞中，因此該等細胞為人類中 apoB-48之來源。PCSK9之反義抑制使得氣肝ap〇bec-l mRNA含量與生理鹽水治療對照組相比增加約2.7倍。 金清脂質分析 總膽固醇、LDL-C、HDL-C、游離膽固醇、三酸甘油 酯、葡萄糖、酮類、轉胺酶及磷脂之血漿濃度係使用自動 臨床化學分析儀（Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY) 量測。血清脂蛋白及膽固醇分布量測係使用Beckman System Gold 126 HPLC系統、507e製冷自動取樣器、126 光電二極體陣列偵測器（Beckman Instruments，Fullerton， CA)及 Superose 6 HR 10/30 管柱（Pfizer，Chicago，IL)、如 Crooke 等人（>Lipid Res·，2005，46，872-884)所述加以執 行。HDL、LDL及VLDL溶離份係以505 nm波長量測且用 膽固醇校準套組（Sigma)核實。 投與ISIS 394814使得總膽固醇（生理鹽水：183 126689.doc -425- 200838551 mg/dL土18 ; ISIS 141923 : 194 mg/dL±14 ; ISIS 394814 : 8 7 mg/dL±19，ρ<0·0Ό5)減少 52%，且使得 LDL-C(生理鹽 水：22 mg/dL土4 ; ISIS 141923 ： 25 mg/dL±2 ； ISIS 3 94814 : 14 mg/dL±2，ρ<〇·005)降低 36%。血清游離膽固 醇減少 25%(生理鹽水：41 mg/dL±10 ; ISIS 141923 : 58 mg/dL土3 ; ISIS 394814 : 31 mg/dL±5，ρ<0·005)，且磷脂 減少 54%(生理鹽水：354 mg/dL土29 ; ISIS 141923 : 383 mg/dL±21，ISIS 39耸814 : 169 mg/dL±35，ρ<0·0001) 〇 HDL-C 亦減少約 54%(生理鹽水：183 mg/dL±18 ; ISIS 141923 : 194 mg/dL土 14 ; ISIS 394814 : 87 mg/dL土 19 ; ρ<0·0001)。HPLC分布證明LDL及HDL脂質類別減少。 肝三酸甘油酯分析 肝三酸甘油酯含量係根據常規實驗程序（例如根據Desai 等人，Diabetes，2001，50:2287-2295所述之程序）量測。 反義抑制PCSK9 6週使肝三酸甘油酯含量相對於生理鹽 水對照組減少約65%(ρ=0·01)。未觀測到141923治療後肝 三酸甘油酯含量之統計上顯著之變化。 因此，一實施例為經由投與靶向PCSK9核酸之反義募核 苷酸來降低LDL-C含量的方法。另一實施例包括經由投與 靶向PCSK9核酸之反義寡核苷酸來降低總膽固醇的方法。 另一實施例為藉由投與靶向PCSK9靶核酸之反義募核苷酸 來降低肝三酸甘油醋。 實例12 : LDL-R不足/apoB_100動物中PCSK9之反義抑制 LDL-受體（LDL-R)不足/apoB-100動物不表現LDL-R基因 126689.doc -426- 200838551 而僅表現apoB之apoB-100形式。將PCSK9反義寡核苷酸投 與LDL-R不足/apoB-100小鼠，以評價PCSK9之反義抑制在 缺乏LDL-R之情況下之影響。將4-5週齡小鼠以標準小鼠膳 食供養。5隻小鼠之治療組各係如下·· ISIS 394814治療 組；生理鹽水治療對照組；及與任何已知基因序列不互補 之寡核苷酸（ISIS 141923)治療對照組。腹膜内投與寡核苷 酸或生理鹽水6週時間，每週兩次；寡核苷酸劑量為50 mg/kg(總共1〇〇 mg/kg/wk)。如C57B1/6研究所述，執行肝 mRNA之即時PCR及血清分析。 PCSK9之反義抑制相對於生理鹽水對照組使肝PCSK9 mRNA減少約90%。然而，未觀測到血清膽固醇減少。在 該等小鼠中，肝三酸甘油酯含量不受PCKS9之反義抑制之 影響。觀測到肝apobecl mRNA含量增加80%(相對於生理 鹽水對照組）。該等數據說明，經由PCSK9反義抑制減少 膽固醇及肝三酸甘油酯需要功能性LDL-R。 實例13 :反義抑制小鼠原代肝細胞中之PSCK9 對靶向PCSK9之反義寡核苷酸測試反義抑制小鼠原代肝 細胞中之PCSK9。小鼠原代肝細胞購自商業供應商且根據 常規培養程序培養。將細胞用6·25 ηΜ、12·5 nM、25 nM、50 nM、100 nM或200 nM反義募核苷酸處理24小時’ 之後分離RNA，且藉由如本文中所述之即時PCR量測 PCSK9 mRNA。
於人類原代肝細胞中所測試的反義募核苷酸為1S1S 395165、395185、395186、395 187、405879、405881、 126689.doc -427- 200838551 405891、405988、405994及406008。反義寡核苷酸如表 25 中所示以劑量依賴性方式抑制人類原代肝細胞中之 PCSK9。 表25 :小鼠原代肝細胞中之劑量依賴性PCSK9 mRNA抑制
ISIS編號 6.25 nM 12.5 nM 25.0 nM 50.0 nM 100.0 nM 200.0 nM 395165 95.2 94.9 81.7 66.3 57.5 29.9 395185 109.2 100 90.5 81.2 64.7 35.8 395186 101.9 91.5 77.8 59.1 39.5 13.7 395187 102.4 96.1 83.9 66.4 40 15.3 405879 107.3 97.5 87.8 76.6 63 43.1 405881 104.8 102.1 98.1 84.9 68.7 48.9 405891 104.9 103.3 101.5 88.9 79.6 49.5 405988 97.3 101.1 91.7 82.3 61.2 34.8 405994 110.2 101 111.6 94.4 80.1 57.7 406008 99.5 91.3 83.9 73.7 61.8 39.4 157700 97.8 98.3 96.2 94.3 83.2 76.4 141923 84.3 80 79.9 77.3 98.8 64.2
126689.doc •428-

Claims (1)

  1. 200838551 十、申請專利範圍： 1· 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之募核 苦酸由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含由 至少8個與SEQ ID ΝΟ··1下示位置等長之部分互補之鄰接 核鹼基組成之部分：294-317、406-440、406-526、410_ 436、410-499、446-526、545-581、591-619、591-704、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 、 600-670 、 601-
    628、602-628、603-630、61 1-636、620-647、638-665、 648-674、657-684、705-743、782-810、821-859、835- 859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909 、 860-917、869-895、878-905、888-909、923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991、970-1023、970-1064 、 970-1117 、 970-996 、 977-1004 、 985-1011 、 989- 1016 、 992-1019 ' 997-1024 、 997-1024 、 998-1025 、 999- 1026 、1000-1027 1001-1028 、 1002-1029 、 1003- 1029 、1004-1029 1005-1029 、 1006-1029 、 1007- 1034 、1036-1061 、 1045-1072、 1076-1096、 1088-1115、 1098-1123 、 1200-1251 、1210-1237 、1219-1245 、 1228- 1251 、1273-1444 1295-1316 、 1318-1345 、 1328- 1354 、1337-1361 1344-1371 、 1354-1377 、 1380- 1406 、1389-1416 1400-1426 、 1409-1434 、 1465- 1491 、1465-1602 % 1474-1499 、 1482-1519 、 1513- 1540 、1523-1549 % 1526-1602 、 1526-1624 、 1532- 1558 、1541-1568 > 1552-1579 、 1560-1587 、 1561- 126689.doc 200838551 1589 、 1564-1591 Λ 1565-1592 、 1566-1592 1567- 1592 1570-1597 Λ 1571-1599 1605-1706 、 1628- 1706 、 1640-1666 X 1672-1698 、 1681-1706 1735- 1761 1735-1765 X 1740-1765 1849-1876 1849- 1879 1850-1877 > 1851-1877 、 1852-1878 1852- 1879 、 1853-1879 1854-1879 1905-1955 1915- 1942 X 1916-1943 1917-1944 、 1918-1945 1919- 1946 V 1920-1939 、 1920-1947 1921-1948 X 1922- 1949 1923-1950 \ 1924-1951 1925-1952 1926- 1952 1927-1952 \ 1928-1955 1962-2059 % 2040- 2126 2100-2126 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 、 2305-2332 、 2305-2354 2306-2333 2307- 2334 % 2308-2334 、 2309-2334 % 2310-2334 2410- 2434 % 2504-2528 \ 2509-2528 2582-2625 、 2606- 2668 、 2828-2855 \ 2832-2851 2900-2927 2900- 2929 Λ 2902-2927 、 2983-3007 2983-3013 \ 3227-
    3 252、3227-345 6、3472-3 496 或 3 543-3 5 69，且其中該經 修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 2. 如請求項1之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO·· 1為至少95%互補。 3. 如請求項2之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1 為 100%互補。 4. 如請求項1之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在SEQ 126689.doc -2- 200838551
    ID NO: 1下示位置内與之雜交：294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、 591-704 > 591-743 > 595-622 ^ 600-626 ^ 600-639 > 600-670 ' 601-628、602-628 ' 603-630、611-636、620-647 ' 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909 、 860-917 、 869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991、970-1023、970-1064、970-1117、970-996、977-1004、985-1011 ^ 989-1016 ^ 992-1019 - 997-1024 > 997-1024 > 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 ^ 1004-1029 ^ 1005-1029 ^ 1006-1029 ^ 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098·1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、 1228- 1251 1273-1444 1295-1316 1318-1345 > 1328- 13 54 1337-1361 、 1344-1371 % 1354-1377 、. 1380- 1406 1389-1416 1400-1426 1409-1434 1465- 1491 、 1465-1602 、. 1474-1499 1482-1519 1513- 1540 1523-1549 1526-1602 1526-1624 1532- 1558 1541-1568 % 1552-1579 1560-1587 Λ 1561- 1589 X 1564-1591 > 1565-1592 1566-1592 X 1567- 1592 1570-1597 1571-1599 1605-1706 1628- 1706 1640-1666 1672-1698 1681-1706 1735- 1761 1735-1765 1740-1765 1849-1876 1849- 126689.doc 200838551 1879 > 1850-1877 1851-1877 1852-1878 Λ 1852- 1879 1853-1879 > 1854-1879 1905-1955 % 1915- 1942 1916-1943 1917-1944 Λ 1918-1945 Λ 1919- 1946 1920-1939 % 1920-1947 Λ 1921-1948 X 1922- 1949 1923-1950 % 1924-1951 % 1925-1952 Ν 1926- 1952 1927-1952 1928-1955 1962-2059 2040- 2126 \ 2100-2126 2100-2139 Λ 2100-2206 2101- 2126 V 2305-2332 > 2305-2354 Ν 2306-2333 2307- 2334 2308-2334 2309-2334 2310-2334 X 2410- 2434 Λ 2504-2528 2509-2528 2582-2625 X 2606- 2668 2828-2855 Λ 2832-2851 2900-2927 2900- 2929 2902-2927 2983-3007 Λ 2983-3013 3227-
    3252、3227-3456、3472-3496 或 3543-3569，且該經修飾 之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少90%互 補。 5.如請求項2之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在SEQ ID NO: 1下示位置内與之雜交：294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、 591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 、 600-670 、 601-628 ' 602-628 、 603-630 、 611-636 、 620-647 、 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909 、 860-917 、 869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991、970- 126689.doc -4- 200838551 1023、970-1064、970-1117、970-996、977-1004、985-1011 ^ 989-1016 > 992-1019 > 997-1024 > 997-1024 > 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 > 1004-1029 > 1005-1029 > 1006-1029 ^ 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、
    1098-1123 、 1200-1251 、1210-1237 、1219-1245 Ν 1228- 1251 1273-1444 1295-1316 1318-1345 X 1328- 1354 Λ 1337-1361 、 1344-1371 1354-1377 X 1380- 1406 1389-1416 1400-1426 Λ 1409-1434 1465- 1491 1465-1602 1474-1499 1482-1519 1513- 1540 、 1523-1549 1526-1602 1526-1624 X 1532- 1558 1541-1568 1552-1579 1560-1587 1561- 1589 Λ 1564-1591 1565-1592 1566-1592 1567- 1592 1570-1597 、 1571-1599 Λ 1605-1706 1628- 1706 1640-1666 1672-1698 1681-1706 1735- 1761 Λ 1735-1765 、 1740-1765 1849-1876 1849- 1879 Λ 1850-1877 、 1851-1877 1852-1878 % 1852- 1879 1853-1879 x 1854-1879 X 1905-1955 、 1915- 1942 N 1916-1943 x 1917-1944 Ν 1918-1945 1919- 1946 Λ 1920-1939 % 1920-1947 1921-1948 1922- 1949 、 1923-1950 1924-1951 Λ 1925-1952 1926- 1952 1927-1952 % 1928-1955 1962-2059 2040- 2126 2100-2126 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 2305-2332 2305-2354 2306-2333 、 2307- 126689.doc 200838551 2334、 2308-2334 、 2309-2334 、 2310-2334 > 2410- 2434、 2504-2528 、 2509-2528 、 2582-2625 、 2606- 2668、 2828-2855 、 2832-2851 、 2900-2927 ^ 2900- 2929 、 2902-2927 、 2983-3007 、 2983-3013 > 3227- 3 252、3227-3456、3472-3 496 或 3 543-3 5 69，且其中該經 修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。
    6_如請求項3之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在SEQ ID NO: 1下示位置内與之雜交·· 294-317、406-440、406- 526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、 591-704 、 591-743 、 595-622 > 600-626 、 600-639 ^ 600-670、601-628、602-628、603-630、61 1-636、620-647、 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 > 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909、 860-917 、 869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952、960-1034、960-1173 、960-986、967-991 、970-1023、970-1064、970-1117、970-996、977-1004、985· 1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005-1029 、 1006-1029 、 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、 1228- 1251 ^ 1273-1444 ^ 1295-1316 > 1318-1345 > 1328- 1354 、 1337-1361 、 1344-1371 、 1354-1377 、 1380- 126689.doc -6- 200838551
    1406 1389-1416 1400-1426 Λ 1409-1434 Ν 1465- 1491 、 1465-1602 1474-1499 V 1482-1519 、 1513- 1540 1523-1549 1526-1602 、 1526-1624 1532- 1558 1541-1568 、 1552-1579 > 1560-1587 1561- 1589 1564-1591 1565-1592 Λ 1566-1592 1567- 1592 、 1570-1597 、 1571-1599 1605-1706 X 1628- 1706 1640-1666 1672-1698 1681-1706 1735- 1761 1735-1765 \ 1740-1765 、 1849-1876 、 1849- 1879 1850-1877 1851-1877 1852-1878 1852- 1879 、 1853-1879 1854-1879 Λ 1905-1955 1915- 1942 1916-1943 1917-1944 、 1918-1945 % 1919- 1946 1920-1939 、 1920-1947 1921-1948 X 1922- 1949 N 1923-1950 、 1924-1951 、 1925-1952 1926- 1952 X 1927-1952 1928-1955 1962-2059 2040- 2126 X 2100-2126 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 X 2305-2332 Λ 2305-2354 Λ 2306-2333 Λ 2307- 2334 Λ 2308-2334 2309-2334 2310-2334 2410- 2434 2504-2528 > 2509-2528 Λ 2582-2625 Λ 2606- 2668 2828-2855 2832-2851 Λ 2900-2927 2900- 2929 2902-2927 2983-3007 Ν 2983-3013 3227- 3252、3 227-345 6、3472-3 496 或 3 543-3 5 69，且其中該經 修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 7. 一種包含經修飾之募核苷酸的化合物，該經修飾之募核 126689.doc -7- 200838551
    苷酸由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含由 至少8個與SEQ ID NO: 1下示位置等長之部分完全互補之 鄰接核鹼基組成之部分：294-3 17、406-440、406-526、 410-436 > 410-499 - 446-526 > 545-581 > 591-619 - 591-704、591-743、595-622、600-626、600-639、600-670、 601-628、602-628、603-630、611-636、620-647、638-665、648-674、657-684、705_743、782-810、821-859、 835-859 - 835-917 - 835-942 - 860-887 - 860-899 > 860-909、860-917、869-895、878-905、888-909、923-952、 960-1034 、 960-1173 、 960-986 、 967-991 、 970-1023 、 970-1064 、 970-1117 、 970-996 、 977-1004 、 985-1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、1001-1028 、1002-1029 、 1003- 1029 > 1004-1029 1005-1029 、 1006-1029 、 1007- 1034 、1036-1061 、 1045-1072 、 1076_1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、1210-1237 、1219-1245 、 1228- 1251 、1273-1444 1295-1316 、 1318-1345 、 1328- 1354 、1337-1361 1344-1371 、 1354-1377 、 1380- 1406 、1389-1416 、 1400-1426 、 1409-1434 、 1465- 1491 、1465-1602 % 1474-1499 、 1482-1519、 1513 - 1540 > 1523-1549 1526-1602 > 1526-1624 、 1532- 1558 、1541-1568 1552-1579 、 1560-1587 、 1561- 1589 、1564-1591 1565-1592 、 1566-1592 、 1567- 1592 、1570-1597 1571-1599 、 1605-1706 、 1628- 126689.doc 200838551 1706 % 1640-1666 1672-1698 1681-1706 1735- 1761 1735-1765 Λ 1740-1765 1849-1876 1849- 1879 Λ 1850-1877 1851-1877 1852-1878 1852- 1879 1853-1879 1854-1879 Λ 1905-1955 Ν 1915- 1942 Λ 1916-1943 1917-1944 Λ 1918-1945 、 1919- 1946 1920-1939 、 1920-1947 Λ 1921-1948 Λ 1922- 1949 、 1923-1950 Λ 1924-1951 Λ 1925-1952 1926- 1952 1927-1952 1928-1955 、 1962-2059 > 2040- 2126 2100-2126 V 2100-2139 、. 2100-2206 2101- 2126 2305-2332 2305-2354 2306-2333 、 2307- 2334 Λ 2308-2334 、 2309-2334 2310-2334 Ή 2410- 2434 Ν 2504-2528 、 2509-2528 % 2582-2625 2606- 2668 Λ 2828-2855 2832-2851 2900-2927 2900- 2929 > 2902-2927 2983-3007 2983-3013 3227-
    3252、3 227-3456、3472-3496 或 3 543-3 5 69，且其中該經 修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 8. 如請求項7之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NOM為至少95%互補。 9. 如請求項7之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1 為 100%互補。 10·如請求項7之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在SEQ ID NO: 1下示位置内與之雜交：294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、 126689.doc -9- 200838551 591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 ' 600-670、601-628、602-628、603-630、611-636、620-647、 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 ' 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909、860-917、869-895、878-905、888-909、923-952 、960-1034 、960-1 173 、960-986 、967-991 、970-1023、970-1064、970-1117、970-996、977-1004、985-
    1011 ^ 989-1016 ' 992-1019 > 997-1024 > 997-1024 > 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029、1004-1029、1005-1029、1006·1029、1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、 1228- 1251 V 1273-1444 1295-1316 > 1318-1345 1328- 1354 1337-1361 > 1344-1371 1354-1377 1380- 1406 Λ 1389-1416 1400-1426 1409-1434 1465- 1491 1465-1602 1474-1499 1482-1519 、 1513- 1540 Λ 1523-1549 1526-1602 Ν 1526-1624 1532- 1558 1541-1568 1552-1579 1560-1587 1561- 1589 1564-1591 1565-1592 1566-1592 > 1567- 1592 Λ 1570-1597 1571-1599 1605-1706 1628- 1706 % 1640-1666 Λ 1672-1698 X 1681-1706 1735- 1761 1735-1765 X 1740-1765 Λ 1849-1876 1849- 1879 、 1850-1877 、 1851 -1877 1852-1878 1852- 1879 、 1853-1879 > 1854-1879 1905-1955 1915- 126689.doc -10- 200838551 1942 1916-1943 1917-1944 Λ 1918-1945 Λ 1919- 1946 1920-1939 Λ 1920-1947 X 1921-1948 1922- 1949 Λ 1923-1950 、 1924-1951 X 1925-1952 1926- 1952 1927-1952 1928-1955 X 1962-2059 2040- 2126 2100-2126 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 Λ 2305-2332 2305-2354 Λ 2306-2333 2307- 2334 Λ 2308-2334 X 2309-2334 2310-2334 2410- 2434 2504-2528 X 2509-2528 X 2582-2625 X 2606- 2668 2828-2855 Λ 2832-2851 X 2900-2927 X 2900- 2929 2902-2927 X 2983-3007 2983-3013 3227-
    3 252、3 227-345 6、3472-3496 或 3 543-3 5 69，且其中該經 修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 11.如請求項8之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在SEQ ID NO: 1下示位置内與之雜交：294-317、406_440、406-526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、 591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 、 600-670 、 601-628 、 602-628 、 603-630 、 611-636 、 620-647 、 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 > 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909 > 860-917 、 869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991、970-1023 、 970-1064 、 970-1117 〜970-996 、 977-1004 、 985-1011 、 989·1016 、 992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、 998- 126689.doc -11 - 200838551 1025 ^ 999-1026 ^ 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005-1029 、 1006-1029 、 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、
    1098-1 123、1200-1251、1210-1237、1219-1245、1228- 1251 、 1273-1444 1295-1316 1318-1345 1328- 1354 1337-1361 1344-1371 、 1354-1377 Λ 1380- 1406 \ 1389-1416 1400-1426 1409-1434 1465- 1491 \ 1465-1602 1474-1499 Λ 1482-1519 1513- 1540 \ 1523-1549 1526-1602 Ή 1526-1624 1532- 1558 \ 1541-1568 % 1552-1579 1560-1587 1561- 1589 Λ 1564-1591 1565-1592 > 1566-1592 1567- 1592 1570-1597 1571-1599 、 1605-1706 1628- 1706 1640-1666 % 1672-1698 1681-1706 1735- 1761 X 1735-1765 ν 1740-1765 1849-1876 1849- 1879 1850-1877 χ 1851-1877 X 1852-1878 1852- 1879 1853-1879 、 1854-1879 1905-1955 、 1915- 1942 > 1916-1943 > 1917-1944 1918-1945 1919- 1946 1920-1939 > 1920-1947 1921-1948 1922- 1949 、 1923-1950 1924-1951 Λ 1925-1952 1926- 1952 1927-1952 1928-1955 X 1962-2059 2040- 2126 2100-2126 、 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 2305-2332 2305-2354 2306-2333 2307- 2334 2308-2334 、 2309-2334 2310-2334 V 2410- 2434 X 2504-2528 X 2509-2528 2582-2625 \ 2606- 126689.doc 12- 200838551 2668 、 2828-2855 、 2832-2851 、 2900-2927 、 2900-2929、2902-2927、2983-3007、2983-3013、3227-3252、3227-3456、3472-3496 或 3543-3569，且其中該經 修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 12.如請求項9之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在SEQ ID NO: 1下示位置内與之雜交：294-317、406-440、406- 526、410-436、410-499、446-526、545-581、591-619、
    591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 、 600- 670、601-628、602-628 ' 603-630、61 1-636 ' 620-647 ' 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 、 782-810 、 821-859、835-859、835-917、835-942、860-887、860-899、 860-909、860-917、869-895、878-905、888-909、923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991、970-1023、970-1064、970-1117 > 970-996、977-1004、985-1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024 ' 997-1024 、 998-1025 、 999-1026 、 1000-1027 、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 - 1004-1029 - 1005-1029 - 1006-1029 > 1007-1034 、 1036-1061 、 1045-1072 、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、1210-1237 、1219-1245 、 1228- 1251 、 1273-1444 、 1295-1316 、 1318-1345 、 1328- 1354、 1337-1361 、 1344-1371 、 1354-1377 、 1380- 1406、 1389-1416 、 1400-1426 、 1409-1434 、 1465- 1491 、 1465-1602 、 1474-1499 、 1482-1519 、 1513- 126689.doc -13- 200838551
    1540 Λ 1523-1549 1526-1602 1526-1624 1532- 1558 Λ 1541-1568 1552-1579 % 1560-1587 \ 1561- 1589 \ 1564-1591 1565-1592 1566-1592 Ν 1567- 1592 1570-1597 1571-1599 1605-1706 Λ 1628- 1706 > 1640-1666 1672-1698 1681-1706 Λ 1735- 1761 \ 1735-1765 Λ 1740-1765 Λ 1849-1876 Λ 1849- 1879 Λ 1850-1877 1851-1877 1852-1878 \ 1 852- 1879 1853-1879 1854-1879 1905-1955 1915- 1942 \ 1916-1943 、 1917-1944 Λ 1918-1945 \ 1919- 1946 、 1920-1939 Λ 1920-1947 1921-1948 > 1922- 1949 1923-1950 1924-1951 1925-1952 1926- 1952 、 1927-1952 1928-1955 、 1962-2059 、 2040- 2126 Λ 2100-2126 Λ 2100-2139 2100-2206 2101- 2126 、 2305-2332 X 2305-2354 2306-2333 Ν 2307- 2334 Λ 2308-2334 2309-2334 Λ 2310-2334 、 2410- 2434 Λ 2504-2528 Λ 2509-2528 2582-2625 > 2606- 2668 2828-2855 Λ 2832-2851 2900-2927 2900- 2929 、 2902-2927 Λ 2983-3007 Λ 2983-3013 3227- 3252 \ 3227-3456 、 3472-3496 或 3543-3569，且其 中該經 修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1為至少 90%互補。 13·如請求項1之化合物，其係由單股經修飾之寡核苷酸組 成。 14·如請求項13之化合物，其中至少一個核苷間鍵結為硫代 126689.doc -14- 200838551 墙酸龍核苷間鍵結。 15·如請求们之化合物’其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酷 核苷間鍵結。 16·如明求項15之化合物’其中至少—個核皆包含經修飾之 糖。 諸 if? TS 1，t ·· * .. /、中至少一個經修飾之糖為雙環 17. 如請求項16之化合物 糖。 其中至少一個經修飾之糖包含2，_ 其中至少一個核苷包含經修飾之 18. 如請求項17之化合物 〇-曱氧基乙基。 19·如請求項15之化合物 核鹼基。 20·如請求項19之化合物，苴中 '、甲。哀、、、二修飾之核鹼基為5-甲其 胞哺σ定。 土 21 ·如請求項1之化合物，豆中 /、干3經修飾之募核苷酸包含： 由鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由鍵聯核苷組成的5,側翼片段；及 由鍵聯核苷組成的3 ’側翼片段； 其中該間隙片段位於該5，側置 片段與該3,側翼片段之 22 塌“則翼片段中之各核苦包含經修飾之糖。 :未項21之化合物，其中該經修錦之寡核《包含. 由十個鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； · 由五個鍵聯核苷組成的5,側翼片段·及 由五個鍵聯核苷組成的3,側翼片段· 其申該間隙片段位於該5，側置 異片段與該3,側翼片段之 126689.doc • 15 - 200838551 間，其中各側翼片段中之各核苷包含2’-〇-甲氧基乙基 糖；且其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。 2 3 ·如請求項21之反義化合物，其中該反義化合物為由以下 片段組成的嵌合型寡核苷酸： 由10至18個鍵聯2’-去氧核苷組成的間隙片段； 由1至5個鍵聯核苷組成的5’側翼片段；及 由1至5個鍵聯核苷組成的3’側翼片段； 其中該51側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核苷，該 3’侧翼片段中之各核苷為經糠修飾之核苷，且各核苷間 鍵結為硫代構酸酯核苦間鍵結。 24. 如請求項2之化合物，其中該經修飾之募核苷酸係由20 個鍵聯核苷組成。 25. —種包含經修飾之募核苷酸或其鹽及醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑的組合物，該經修飾之募核苷酸係由12至 30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含選自SEQ ID ΝΟ:1下示位置核鹼基序列之至少8個鄰接核鹼基：294-317、406-440 ' 406-526、410-436、410-499、446-526、 545-581 、 591-619 、 591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626、600-639、600-670、601-628、602-628、603-630、 611-636、620-647、638-665、648-674、657-684、705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 - 860-899 - 860-909 - 860-917 > 869-895 - 878-905、888-909、923-952、960-1034、960-1173、960-986、967-991 ' 970-1023 ' 970-1064 〜970-1117 - 970- 126689.doc -16- 200838551 996 、 977-1004 、 985-1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024、997-1024、998-1025、999-1026、1000-1027、
    1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005- 1029 Λ 1006-1029 % 1007-1034 X 1036-1061 Λ 1045- 1072、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、1228-1251 、1273-1444 X 1295- 1316 1318-1345 % 1328-1354 X 1337-1361 Ν 1344- 1371 、 1354-1377 1380-1406 X 1389-1416 X 1400- 1426 1409-1434 1465-1491 1465-1602 X 1474- 1499 、 1482-1519 1513-1540 1523-1549 Λ 1526- 1602 % 1526-1624 1532-1558 1541-1568 X 1552- 1579 1560-1587 1561-1589 1564-1591 Λ 1565- 1592 1566-1592 λ 1567-1592 1570-1597 Ν 1571- 1599 > 1605-1706 1628-1706 1640-1666 Λ 1672- 1698 1681-1706 Λ 1735-1761 Λ 1735-1765 1740- 1765 1849-1876 1849-1879 、. 1850-1877 1851- 1877 1852-1878 1852-1879 X 1853-1879 、 1854· 1879 1905-1955 1915-1942 Λ 1916-1943 1917- 1944 λ 1918-1945 1919-1946 Λ 1920-1939 X 1920- 1947 1921-1948 1922-1949 1923-1950 % 1924- 1951 1925-1952 1926-1952 Ή 1927-1952 1928- 1955 % 1962-2059 、. 2040-2126 2100-2126 2100- 2139 Ν 2100-2206 2101-2126 2305-2332 Λ 2305- 2354 2306-2333 2307-2334 2308-2334 2309- 126689.doc -17- 200838551 2334、 2310-2334 、 2410-2434 、 2504-2528 、 2509- 2528、 2582-2625 、 2606-2668 、 2828-2855 、 2832- 2851 、 2900-2927 、 2900-2929 ^ 2902-2927 - 2983- 3007 、 2983-3013 、 3227-3252 、 3227-3456 、 3472-3496 及3543-3569 。 26. 如請求項25之組合物，其中該經修飾之寡核苷酸為單股 寡核苦酸。 27. 如請求項25之組合物，其中該經修飾之募核苷酸係由20 個鍵聯核苷組成。 28. —種包含將經修飾之募核苷酸投與動物的方法，該經修 飾之募核苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基 序列包含由至少8個與SEQ ID ΝΟ·.1下示位置等長之部分 互補之鄰接核鹼基組成之部分：SEQ ID NO: 1之294-317、406-440、406-526、410-436、410-499、446-526、 545-581 > 591-619 、 591-704 、 591-743 、 595-622 > 600-626 、 600-639 \ 600-670 、 601-628 、 602-628 、 603-630 、 611-636 、 620-647 、 638-665 、 648-674 、 657-684 、 705-743 、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 > 860-909 、 860-917 、 869-895 、 878-905、888-909、923-952、960-1034、960-1 173、960-986、967-991 、970-1023、970-1064、970-1117、970-996 、 977-1004 、 985-1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024、997-1024、998-1025、999-1026、1000-1027、 1001-1028 、 1002-1029 、 1003-1029 、 1004-1029 、 1005- 126689.doc -18- 200838551
    1029 1006-1029 1007-1034 、 1036-1061 X 1045- 1072、 1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、1228-1251 、1273-1444 1295- 1316 > 1318-1345 X 1328-1354 1337-1361 1344- 1371 1354-1377 1380-1406 1389-1416 1400- 1426 Λ 1409-1434 1465-1491 > 1465-1602 Λ 1474- 1499 Λ 1482-1519 Ν 1513-1540 1523-1549 1526- 1602 1526-1624 、 1532-1558 1541-1568 1552- 1579 1560-1587 % 1561-1589 1564-1591 1565- 1592 1566-1592 1567-1592 1570-1597 % 1571- 1599 X 1605-1706 1628-1706 V 1640-1666 、 1672- 1698 1681-1706 1735-1761 1735-1765 1740- 1765 1849-1876 X 1849-1879 > 1850-1877 1851- 1877 1852-1878 X 1852-1879 1853-1879 1854- 1879 1905-1955 1915-1942 Λ 1916-1943 > 1917- 1944 1918-1945 Λ 1919-1946 > 1920-1939 1920- 1947 1921-1948 1922-1949 1923-1950 1924- 1951 1925-1952 、 1926-1952 \ 1927-1952 1928- 1955 、 1962-2059 Λ 2040-2126 X 2100-2126 X 2100- 2139 2100-2206 Λ 2101-2126 2305-2332 X 2305- 2354 2306-2333 > 2307-2334 2308-2334 2309- 2334 2310-2334 2410-2434 X 2504-2528 X 2509- 2528 2582-2625 2606-2668 X 2828-2855 X 2832- 2851 Λ 2900-2927 、 2900-2929 2902-2927 2983- 126689.doc -19- 200838551 3007 ^ 2983-3013 . 3227-3252 ^ 3227-3456 ^ 3472-3496 或3543-3569，且其中該經修錦之寡核苦酸之核驗基序列 與SEQ ID NO: 1為至少9〇%互補。 29·如請求項28之方法，其中該動物為人類。 3〇·如請求項29之方法，其中投與該化合物可減緩以下病症 之進展且/或改善以下病症··高膽固醇血症、多基因性高 膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、早期發作型冠 心病、II型糖尿病、伴隨血脂異常之_糖尿病、肝性 月曰肪欠|± 酉精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、 高甘油三醋血症、高脂肪酸血症、高脂血症、代謝性症 候群、動脈粥樣硬化症，或改善心血管結果或其任何組 合0 31·如請求項28之方法，其包含將該化合物與至少另一療法 共投與。 32·如明求項3丨之方法，其中該化合物與該另一療法可伴隨 投與。 33.如請求項31之方法，其中該化合物與該另一療法係在相 同調配物中投與。 34·如請求項31之方法，其中該另一療法為降脂療法。 35·如明求項34之方法，其中該降脂療法為治療性生活方式 變化、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、 MTP抑制劑、以Ap〇B為標靶之反義化合物，或其任何組 合。 36·如請求項35之方法，其中該11乂(3<〇八還原酶抑制劑係選 126689.doc -20- 200838551 自阿托伐他；丁（atorvastatin)、羅蘇伐他汀（r_vas⑽η) 或辛伐他 >丁（simvastatin)。 月求項3 5之方法’其中§亥膽固醇吸收抑制劑為依澤替 米貝（ezetimibe)。 38. 如請求項35之方法，其中該另—降脂療法包含為辛伐他 汀的HMG-CoA還原酶抑制劑及為依澤替米貝的膽固醇吸 收抑制劑。 39. 如請求項35之方法，其中該反義化合物為簡3〇1〇12。 40. 如請求項28之方法，其中該投與為非經腸投與。 女明长員40之方法，其中該非經腸投與包含皮下投與或 靜脈内投與。 42. 如請求項28之方法，其中該投與包含經口投與。 43. —種包含將治療有效量之包含經修飾之寡核苷酸的組合 物投與患有以下病症之人類的方法：高膽固醇血症、多 基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、急性 訄心症、早期發作型冠心病、„型糖尿病、伴隨血脂異 系之II聖糖尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝 炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三g旨血症、高脂肪酸血 症、尚脂血症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高 Ap〇B、同膽固醇、高LDL·膽固醇、高VLDL-膽固醇或 高非-HDL膽固醇，該經修飾之寡核苷酸係由^至川個鍵 聯核苷組成，且其核鹼基序列包含至少8個鄰接核鹼基 且與SEQ ID NO: 1下示位置等長之部分互補·· 294-317、 406-440 、 406—526 、 410-436 、 410-499 、 446-526 、 545- 126689.doc -21 - 200838551 581 、 591-619 、 591-704 、 591-743 、 595-622 、 600-626 、 600-639 、 600-670 、 601-628 、 602-628 ^ 603-630 、 611-636、620-647、638-665、648-674、657-684、705-743、 782-810 、 821-859 、 835-859 、 835-917 、 835-942 、 860-887 、 860-899 、 860-909 、 860-917 、 869-895 、 878-905 、 888-909 、 923-952 、 960-1034 、 960-1173 、 960-986 、 967-991 、 970-1023 、 970-1064 、 970-1117 、 970-996 、
    977-1004 、 985-1011 、 989-1016 、 992-1019 、 997-1024 、 997-1024 、998-1025 、999-1026 、 1000-1027 1001- 1028 、 1002-1029 、 1003-1029 1004-1029 1005- 1029 1006-1029 1007-1034 Λ 1036-1061 1045- 1072 、1076-1096 、 1088-1115 、 1098-1123 、 1200-1251 、 1210-1237 、 1219-1245 、1228-1251 、1273-1444 1295- 1316 % 1318-1345 1328-1354 X 1337-1361 1344- 1371 % 1354-1377 、 1380-1406 Λ 1389-1416 1400- 1426 1409-1434 、 1465-1491 1465-1602 > 1474- 1499 1482-1519 Λ 1513-1540 X 1523-1549 1526- 1602 、 1526-1624 1532-1558 Λ 1541-1568 1552- 1579 X 1560-1587 1561-1589 、 1564-1591 、 1565- 1592 x 1566-1592 1567-1592 \ 1570-1597 1571- 1599 Λ 1605-1706 X 1628-1706 1640-1666 > 1672- 1698 Λ 1681-1706 Ν 1735-1761 1735-1765 1740- 1765 X 1849-1876 1849-1879 1850-1877 Λ 1851- 1877 1852-1878 、 1852-1879 1853-1879 、 1854- 126689.doc -22- 200838551 1879 1905-1955 1915-1942 1916-1943 、 1917- 1944 1918-1945 % 1919-1946 1920-1939 > 1920- 1947 、 1921-1948 V 1922-1949 1923-1950 、 1924- 1951 Λ 1925-1952 λ 1926-1952 Λ 1927-1952 \ 1928- 1955 Λ 1962-2059 Λ 2040-2126 > 2100-2126 \ 2100- 2139 、 2100-2206 Λ 2101-2126 、 2305-2332 2305- 2354 2306-2333 2307-2334 2308-2334 、 2309- 2334 、 2310-2334 Λ 2410-2434 、 2504-2528 、 2509- 2528 2582-2625 、 2606-2668 X 2828-2855 2832- 2851 X 2900-2927 2900-2929 X 2902-2927 2983-
    3007、2983-3013、3227-3252、3227-3456、3472-3496 或3 543-3 5 69，且其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列 與SEQ ID NO: 1為至少90%互補。 44.如請求項28之方法，其中該動物患有高膽固醇血症、多 基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、冠 心病、急性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一或 多種風險因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之II型糠尿 病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂 肪肝病、高甘油三自旨血症、高脂肪酸血症、高脂血症、 代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高ΑροΒ或高膽固醇、 高LDL-膽固醇、高VLDL-膽固醇、高IDL-膽固醇，或高 非-HDL膽固醇。 45.如請求項44之方法，其中該高LDL-膽固醇含量比靶含量 高，其為至少 1〇〇 mg/dL、130 mg/dL、160 mg/dL或 190 126689.doc •23- 200838551 mg/dL 〇 46·如請求項44之方法，其中將該化合物投與該動物可減少 LDL-膽固醇含量。 47.如明求項46之方法，其中投與該化合物導致lDL_膽固醇 3里比乾含量低，其為低於至少190 mg/dL、160 mg/dL、130 mg/dL或 100 mg/dL。 48·如請求項44之方法，其中該或該等風險因素係選自年 齡、吸煙、高血壓、低HDL_膽固醇及早發冠心病家族 史。 49. 如明求項44之方法，其中該動物在降脂療法後未達到 LDL-膽固醇靶含量，不順應所推薦之療法，經歷療法之 田1J作用’或其任何組合。 50. 如請求項49之方法，其中該降脂療法為抑制素。 51. 如請求項49之方法，其中該降脂療法為依澤替米貝。 5:如請求項28之方法，其中投藥導致以下者之減少： Ap〇B、LDL-膽固醇、慨·膽固醇、“⑷、小·顆 =、小VLDL·顆粒、非HDL_膽固醇、肝三酸甘油醋含 直、血清三酸甘油酯、血清磷脂或其任何組合。 53, 如请求項52之方法，其中該八㈣減彡幅度為至少1〇%、 至少15%、至少2〇%、至少25%、至少3〇%、至少训、 至少40%、至少45%、至少5〇%、 夕55 /〇、至少6〇%、 > 65%、至少 7〇%、至少 75%、 夕80%、至少85%、 至V 9〇%、至少95%或至少100%。 54. 如„求項53之方法，其中該Ap〇B減少幅度係介於與 126689.doc -24- 200838551 80%之間、介於2〇%與7〇%之間、介於3〇%與6〇%之間或 介於30%與7〇%之間。 55·如請求項52之方法，其中該LDL-膽固醇減少幅度為至少 10/。至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少 35%、至少4〇%、至少45%、至少5〇%、至少乃％、至少 60〇/❽、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少 85%、至少90%、至少95%或至少100%。 56·如請求項52之方法，其中該vLDL_膽固醇減少幅度為至 少10%、至少15〇/〇、至少2〇%、至少25%、至少3〇%、至 少35%、至少4〇%、至少45%、至少5〇%、至少55%、至 少6〇%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少100%。 57.
    如明求項52之方法，其中該Lp(a)減少幅度為至少1 〇〇/0、 至少15%、至少2〇%、至少25〇/。、至少3〇%、至少35%、 至少4〇%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、 至少65°/〇、至少70%、至少75%、至少8〇%、至少85〇/〇、 至少9〇%、至少95%或至少100%。 58. 如請求項52之方法，其中該小LDL-顆粒減少幅度為至少 10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少 35%、至少4〇%、至少45。/〇、至少50%、至少55%、至少 60/〇、至少65%、至少70%、至少75°/〇、至少80%、至少 85%、至少90%、至少95%或至少1〇〇%。 59·如請泉項52之方法，其中該小VLDL-顆粒減少幅度為至 少1〇%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至 126689.doc -25- 200838551 Aj 350/ 0、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至 ^ 6〇<)/°、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至 /b 35°/ °、至少90%、至少95%或至少100%。 6 〇 如言♦韦, • & x員52之方法，其中該非HDL-膽固醇減少幅度為至 少1〇%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至 少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至 少60〇/〇、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少1〇〇〇/0。 61 ·如請求項52之方法，其中該肝三酸甘油酯含量降低幅度 為至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少 55〇/〇、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。 62·如請求項52之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清三 酸甘油S旨減少至少10%、至少15%、至少20%、至少 25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少 、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少 75%、至少8〇%、至少85%、至少、至少％%或至少 100% 〇 63·如凊求項52之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清磷 月曰減少至少10%、至少15%、至少2〇%、至少25%、至少 30/。、至少35%、至少4〇%、至少、至少、至少 55/〇、至少6〇%、至少65%、至少、至少乃％、至少 80%、至少85%、至少9〇%、至少％%或至少⑽％。 126689.doc -26- 200838551 64·如請求項52或53之方法，其中該血清磷脂為血清氧化磷 脂。 65·如請求項28之方法，其中投藥使得冠心病風險降低，或 減緩、阻止或預防動脈粥樣硬化症之進展，或其任何組 合。 66·如請求項28之方法，其中投藥使得人類之心血管效果改 善。 67·如請求項66之方法，其中該心企管效果改善為頸動脈内 膜中膜厚度改善、動脈粥樣化厚度改善、HDL-膽固醇增 加，或其任何組合。 68. 如請求項28之方法，其中投藥可改善肝性脂肪變性，引 起脂質降低，改善LDL/HDL比例，或其任何組合。 69. —種包含經修飾之募核苷酸的化合物，該經修飾之寡核 苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含 由至少8個與SEQ ID ΝΟ··2下示位置等長之部分互補之鄰 接核鹼基組成之部分：2274-2400、2274-2575、2433- 2570 ^ 2433-2579 、 2549-2575 、 2552-2579 、 2585- 2638、 2605-2638 、 3056-3075 > 4150-5159 、 4306- 4325 > 5590-5618 、 5667-5686 、 6444-6463 、 6482- 6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528-6623 、 6534- 6561 > 6535-6562 ^ 6536-6563 、 6537-6563 、 6538- 6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、 6541-6567 、 6542- 6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 - 6652-6671 、 7099-7118 、 7556- 126689.doc -27- 200838551 7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 - 13681-13700 ^ 13746-13779 - 13816- 13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 > 14397-14423 > 14441-14460 ^ 14494- 14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 、 14877-
    14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 ^ 14925-14951 ^ 14934-14963 > 14946- 14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 > 15279-15305 > 15291-15318 - 15292- 15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 > 15296-15323 ^ 15297-15323 > 15298- 15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 - 15330-15490 ^ 15339-15366 ^ 15358- 15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 、 18377-18427 > 18561-18580 ^ 18591-18618 ^ 18591- 18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 > 18719-18746 ^ 19203-20080 ^ 19931- 19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 、 20025- 20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-20759 > 20629- 126689.doc -28- 200838551 20804 、 20633-20660 、 20635-20781 > 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680-20706 、 20683-20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 ' 20717-20744 、 20718-20745 、 20719-20746 、 20720- 20747 ' 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 、 20785-21014 、 21082- 21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 、 21127-21152 > 21181-21209 > 21181-21211 ^ 21183-
    21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096-22115 > 22096-22223 、 22096- 22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 ^ 22136-22163 ^ 22137-22163 ^ 22138- 22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 ' 22201-22228 ^ 22202-22229 、 22203- 22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 - 22208-22235 - 22209-22236 、 22210- 22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 - 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-24134 、 24095- 24121 > 24858-24877 > 24907-24926 > 25413-25432 > 25994-26013 > 26112-26139 - 26112-26161 ^ 26112- 27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 - 26117-26141 > 26117-26475 - 26118- 26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 、 26456- 126689.doc -29- 200838551 26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 -26790-26820 、 27034-27263 、 27279-27303 或 27350- 27376，且其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 70. 如請求項69之化合物，其中該經修飾之募核苷酸與SEQ ID NO: 2為至少95%互補。 71. 如請求項70之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 2為 100%互補。 ® 72.如請求項69之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 2下示位置内與之雜交 ：2274-2400 、 2274- 2575 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575 、 2552- 2579 2585-2638 、 2605-2638 、 3056-3075 、 4150- 5159 > 4306-4325 、 5590-5618 、 5667-5686 、 6444- 6463 > 6482-6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528- 6623 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537- 6563 6538-6565 ^ 6539-6565 、 6540-6567 、 6541- 6567 > 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575- 6602 、 6585-6611 、 6594-662卜 6596-6623 、 6652-667卜 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 > 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 - 12928-12947 > 13681-13700 ^ 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441- 126689.doc -30- 200838551 14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 、 15279-15305 、 15291- 15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-
    15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 > 15330-15355 > 15330-15490 ^ 15339- 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 ^ 18377-18427 ^ 18561-18580 > 18591- 18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746、19203- 20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016- 20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624- 20759 > 20629-20804 、 20633-20660 - 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 > 20680- 20706 > 20683-20781 、 20689-20715 > 20698-20725 、 20709-20736 > 20717-20744 、 20718-20745 ' 20719- 20746 、 20720-20747 、 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 、 20785- 126689.doc -31 - 200838551 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 > 21127-21152 - 21181-21209 > 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096-22115 、 22096-22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202-
    22229 、 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 > 22207-22234 > 22208-22235 、 22209- 22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 ' 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 > 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112-26139 、 26112-26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 - 26790-26820 、 27034-27263 、 27279- 27303或273 50-27376，且其中該經修飾之募核苷酸之核 鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 73.如請求項70之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 2下示位置内與之雜交：2274-2400、2274- 126689.doc -32- 200838551 2575、 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575 、 2552- 2579、 2585-2638 、 2605-2638 ^ 3056-3075 、 4150- 5159、 4306-4325 、 5590-5618 、 5667-5686 、 6444- 6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528- 6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537- 6563、 6538-6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、 6541- 6567 ^ 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575- 6602、6585-661 卜 6594-6621、6596-6623、6652-6671、
    7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099- 9118 、 9099-9168 、 9130-9168 > 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 ^ 12928-12947 ^ 13681-13700 > 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441- 14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801- 14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 、 15279-15305 、 15291- 15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 ^ 15295-15322 > 15296-15323 - 15297- 15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339- 126689.doc -33- 200838551 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 ^ 18377-18427 ^ 18561-18580 ^ 18591- 18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746 、 19203- 20080 、 1993卜19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016- 20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-
    20759 、 20629-20804 〜20633-20660 ' 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680- 20706 、 20683-20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 ^ 20717-20744 > 20718-20745 ^ 20719- 20746 、 20720-20747 、 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 > 20735-20759 ^ 20762-21014 ^ 20785- 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 ^ 21127-21152 > 21181-21209 > 21181- 21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 ^ 22000-22227 > 22096-22115 > 22096- 22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 ^ 22135-22162 ^ 22136-22163 ^ 22137- 22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202- 22229 ^ 22203-22230 ' 22204-22231 ^ 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 ' 22208-22235 、 22209- 126689.doc -34- 200838551 22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035- 24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 ^ 25994-26013 > 26112-26139 > 26112- 26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117- 26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389- 26432 、 26456-26576 、 26635-26662 ' 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034-27263 、 27279- 27303或273 50-273 76，且其中該經修飾之寡核苷酸之核 鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 74.如請求項7 1之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 2下示位置内與之雜交： 2274-2400 、 2274- 2575 Λ 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575 、 2552- 2579 2585-2638 、 2605-2638 、 3056-3075 、 4150- 5159 4306-4325 > 5590-5618 、 5667-5686 、 6444- 6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528- 6623 % 6534-6561 、 6535-6562 > 6536-6563 、 6537- 6563 Ν 6538-6565 ^ 6539-6565 ^ 6540-6567 、 6541- 6567 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575- 6602 、 6585-661卜 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168” 9207-9233 、 9207-9235 、 126689.doc -35- 200838551 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441-14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-
    14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 、 15279-15305 、 15291-15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339- 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267·17286 、 18377-18427 、 18561-18580 、 18591· 18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 > 18709-18736 ^ 18719-18746 > 19203- 20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-20759 \ 20629-20804 、 20633-20660 - 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680- 126689.doc -36- 200838551 20706 、 20683-20781 、 20689-20715 > 20698-20725 ^ 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719- 20746 、 20720-20747 ^ 20721-20748 > 20722-20749 、 20727-20752 ^ 20735-20759 ^ 20762-21014 > 20785- 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 > 21127-21152 > 21181-21209 ^ 21181- 21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096-22115 、 22096-
    22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202- 22229 ^ 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 -22206-22233 、 22207-22234 、 22208-22235 、 22209- 22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035- 24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112-26139 、 26112· 26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389· 26432 、 26456-26576 > 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034-27263 、 27279- 126689.doc -37- 200838551 27303或273 50-273 76，且其中該經修飾之寡核苷酸之核 鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 75· —種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核 苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含 至少8個與SEQ ID NO·· 2下示位置核鹼基等長之部分完全 互補之鄰接核鹼基之部分：2274-2400、2274-2575、 2433-2570 、 2433-2579 ^ 2549-2575 、 2552-2579 、 2585- 2638、 2605-2638 > 3056-3075 、 4150-5159 、 4306- 4325 、 5590-5618 、 5667-5686 > 6444-6463 、 6482- 6518、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528-6623 、 6534- 6561 、 6535-6562 > 6536-6563 > 6537-6563 、 6538- 6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、 6541-6567 、 6542-
    6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252- 10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 - 13681-13700 ^ 13746-13779 - 13816- 13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286、14397-14423、14441·14460、14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 、 14670-14700 ^ 14675-14700 ^ 14801-14828 ^ 14877- 14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-14963 、 14946- 126689.doc -38- 200838551 14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 > 15279-15305 > 15291-15318 ^ 15292- 15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 > 15296-15323 ^ 15297-15323 ^ 15298- 15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339-15366 、 15358- 15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 、 18377-18427 ^ 18561-18580 ^ 18591-18618 ^ 18591-
    18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 、 18709-18736 、 18719-18746 、 19203-20080 、 1993卜 19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 、 20025- 20052 ^ 20036-20062 、 20045-20070 > 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-20759 、 20629- 20804 、 20633-20660 、 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680-20706 、 20683- 20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719-20746 、 20720- 20747 、 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 、 20785-21014 、 21082胃 21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 、 21127-21152 > 21181-21209 ^ 21181-21211 > 21183- 21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 > 22096-22115 ^ 22096-22223 ' 22096- 126689.doc -39· 200838551 22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137-22163 、 22138-22163 > 22189-22239 、 22199-22226 ^ 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202-22229 ^ 22203-22230 、 22204-22231 ' 22205-22232 、 22206-22233 > 22207-22234 、 22208-22235 、 22209-22236 、 22210- 22236 、 22210-22239 、 22211-22236 〜22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-24134 、 24095-
    24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 > 25994-26013 、 26112-26139 、 26112-26161 、 26112嶋 27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 ^ 26117-26141 > 26117-26475 ^ 26118- 26141 、 26120-26141 、 26132_26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 、 26456- 26576 ^ 26635-26662 ' 26707-26734 > 26707-26736 > 26790-26820 、 27034-27263 、 27279-27303 或 27350· 27376，且其中該經修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 76. 如請求項75之化合物，其中該經修飾之募核苷酸與SEQ ID NO: 2為至少95%互補。 77. 如請求項75之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 2為 100%互補。 78. 如請求項75之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 2下示位置内與之雜交：2274-2400、2274- 126689.doc -40- 200838551 2575、 2433-2570 、 2433-2579 、 2549-2575 、 2552- 2579、 2585-2638 、 2605-2638 、 3056-3075 、 4150- 5159、 4306-4325 ^ 5590-5618 、 5667-5686 、 6444- 6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528-6555 、 6528- 6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-6563 、 6537- 6563 、 6538-6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、 6541- 6567 、 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575- 6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、
    7099-7118 、 7556-7584、 8836-8855 、 8948-8967 、 9099- 9118 、 9099、9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 > 11308-11491 > 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746- 13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 、 14267-14286 、 14397-14423 、 14441-14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 1460卜14650 、 14670-14700 、 14675-14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934-14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 、 15264-15290 、 15279-15305 、 15291-15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339- 126689.doc •41 - 200838551 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 > 18377-18427 > 18561-18580 ^ 18591- 18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 ^ 18709-18736 > 18719-18746 ^ 19203- 20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016- 20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-
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    6602 > 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 〜6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 > 8948-8967 > 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746- 13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 - 14267-14286 > 14397-14423 ^ 14441- 14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 ^ 14670-14700 ^ 14675-14700 ^ 14801- 14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 ^ 14916-14973 - 14925-14951 ^ 14934- 14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 > 15264-15290 ^ 15279-15305 > 15291- •46· 126689.doc 200838551 15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、15295-15322、15296-15323 、15297- 15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 ^ 15330-15355 ^ 15330-15490 ^ 15339- 15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 ^ 18377-18427 - 18561-18580 > 18591- 18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 187.05-18730 - 18709-18736 > 18719-18746 > 19203-
    20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016- 20042 、 20025-20052 、 20036-20062 ' 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624- 20759 、 20629-20804 ' 20633-20660 、 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 、 20670-20697 、 20680- 20706 、 20683-20781 、 20689-20715 ' 20698-20725 > 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719、 20746 > 20720-20747 、 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 > 20735-20759 > 20762-21014 > 20785- 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 ^ 21127-21152 > 21181-21209 ^ 21181- 21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 > 22000-22227 - 22096-22115 > 22096- 22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137- 126689.doc -47- 200838551 22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202- 22229 > 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 、 22208-22235 、 22209- 22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112-26139 、 26112-
    26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 > 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034-27263 、 27279-27303或273 50-273 76，且其中該經修飾之募核苷酸之核 鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 8 1 ·如請求項69之化合物，其係由單股經修飾之寡核苷酸組 成。 82. 如請求項8 1之化合物，其中至少一個核苷間鍵結為硫代 磷酸酯核苷間鍵結。 83. 如請求項69之化合物，其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯 核苷間鍵結。 8 4 ·如請求項8 3之化合物，其中至少一個核苦包含經修飾之 糖0 126689.doc -48- 200838551 〃中至夕個經修飾之糖為雙環 85.如請求項84之化合物 糖。 86·如請求項85之化合物 0 一曱氧基乙基。 87·如請求項83之化合物 核驗基。 其中至少1經㈣之糖包含2'-,、中至少個核苷包含經修飾之 88·如請求項87之化合物 胞嚷σ定。
    89.如凊未項69之化合物，其中該經修飾之寡核芽酸包含： 由鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由鍵聯核苷組成的5,側翼片段；及 由鍵聯核苷組成的3,側翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3，側翼片段之 1且其中各側翼片段中之各核苷包含經修飾之糖。
    其中該經修，之核鹼基為5_甲基 90·如1求項89之化合物’其中該經修飾之寡核苦酸包含： 由十個鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由五個鍵聯核苷組成的5,側翼片段；及 由五個鍵聯核苷組成的3，側翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3,側翼片段之 間’其中各側翼片段中之各核苷包含2，-〇-甲氧基乙基 糖；且其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。 91·如請求項89之反義化合物，其中該反義化合物為由以下 片段組成的嵌合型寡核苷酸： 由10至18個鍵聯2，_去氧核苷組成的間隙片段； 126689.doc -49- 200838551 由1至5個鍵聯核苷組成的5’側翼片段；及 由1至5個键聯核苷組成的3’侧翼片段； 其中該5’側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核苷，該 3’側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核苷，且各核苷間 鍵結為硫代磷酸酯核苷間鍵結。 92·如請求項70之化合物，其中該經修飾之募核苷酸係由20 個鍵聯核苦組成。 93. —種包含經修飾之寡核苷酸或其鹽及醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑的組合物，該經修飾之寡核苷酸係由12至 30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含選自SEQ ID NO: 2下示位置核鹼基序列之至少8個鄰接核鹼基：之 2274-2400 、 2274-2575 、 2433-2570 > 2433-2579 、 2549-2575 、 2552-2579 、 2585-2638 、 2605-2638 、 3056- 3075 ^ 4150-5159 - 4306-4325 > 5590-5618 ^ 5667- 5686 、 6444-6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528- 6555 、 6528-6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536-
    6563 、 6537-6563 、 6538-6565 、 6539-6565 、 6540- 6567 、 6541-6567 、 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 、 8948-8967、9099-9118、9099-9168、9130-9168、9207-9233、 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681· 13700 、 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 -50- 126689.doc 200838551 13977-14141 - 14179-14198 - 14267-14286 > 14397- 14423 、 14441-14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 - 14601-14650 > 14670-14700 > 14675- 14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916·14943 、 14916-14973 、 14925· 14951 、 14934-14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 ^ 15254-15328 - 15264-15290 ^ 15279- 15305 、 15291-15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、
    15294-15321 ^ 15294-15321 ^ 15295-15322 ^ 15296- 15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 ^ 15301-15328 - 15330-15355 > 15330- 15490 、 15339-15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 ^ 17267-17286 ^ 18377-18427 ' 18561- 18580 、 18591-18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705_18730 、 18709-18736 、18719- 18746 、 19203-20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992- 20016 - 20016-20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624- 20650 〜20624-20759 - 20629-20804 ' 20633-20660 、 20635-20781 、 20643-20662 、 20657-20676 ' 20670- 20697 、 20680-20706 、 20683-20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718- 20745 、 20719-20746 、 20720-20747 、 20721-20748 、 126689.doc -51 - 200838551 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 ' 20762- 21014 、 20785-21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 - 21118-21144 ^ 21127-21152 ^ 21181- 21209 、 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 ^ 21692-21719 > 22000-22227 ^ 22096- 22115 、 22096-22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 > 22134-22161 > 22135-22162 > 22136-
    22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 - 22201- 22228 、 22202-22229 > 22203-22230 ' 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 、 22208- 22235 、 22209-22236 、 22210-22236 、 22210-22239 > 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 - 23985- 24054 、 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112義 26139 、 26112-26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 ^ 26115-26141 ^ 26116-26141 ^ 26117- 26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311- 26335 、 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034- 27263 、 27279-27303及27350-27376 。 94.如請求項93之組合物，其中該經修飾乏募核苷酸為單股 寡核苷酸。 126689.doc -52- 200838551 95. 如請求項93之組合物，其中該經修飾之募核苷酸係由20 個鍵聯核苦組成。 96. —種包含將經修飾之募核苷酸投與動物的方法，該經修 飾之募核苷酸係由12至3 0個鍵聯核苷組成，且其核鹼基 序列包含由至少8個鄰接核鹼基組成且與SEQ ID NO: 2下 示位 置 等長之部 分 互補之部分 ：2274-2400 、2274- 2575 2433-2570 > 2433-2579 、 2549-2575 、2552- 2579 2585-2638 % 2605-2638 、 3056-3075 、4150- 5159 4306-4325 5590-5618 、 5667-5686 、6444- 6463 6482-6518 、. 6492-6518 、 6528-6555 、6528- 6623 X 6534-6561 6535-6562 、 6536-6563 -6537- 6563 6538-6565 、 6539-6565 、 6540-6567 、6541- 6567 6542-6569 6546-6573 、 6557-6584 、6575-
    6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 、 7099-7118 、 7556-7584 、 8836-8855 > 8948-8967 、 9099-9118 、 9099-9168 、 9130-9168 、 9207-9233 、 9207-9235 、 9209-9235 ^ 10252-10271 、 10633-10652 > 11308-11491 、 12715-12734 > 12928-12947 > 13681-13700 ^ 13746- 13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 、 14179-14198 - 14267-14286 - 14397-14423 - 14441- 14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 、 14601-14650 > 14670-14700 ^ 14675-14700 > 14801- 14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 、 14916-14943 、 14916-14973 、 14925-14951 、 14934- 126689.doc -53- 200838551 14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 、 15254-15328 ^ 15264-15290 ^ 15279-15305 ^ 15291- 15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 、 15294-15321 、 15295-15322 、 15296-15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 、 15301-15328 、 15330-15355 、 15330-15490 、 15339- 15366 、 15358-15490 、 16134·16153 、 16668-16687 、 17267-17286 ^ 18377-18427 - 18561-18580 - 18591-
    18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 、 18705-18730 ^ 18709-18736 ^ 18719-18746 ^ 19203- 20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 、 20025-20052 、 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 、 20624-20759 、 20629-20804 、 20633-20660 、 20635-20781 、 20643-20662 > 20657-20676 ^ 20670-20697 、 20680- 20706 、 20683-20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 、 20717-20744 、 20718-20745 、 20719- 20746 、 20720-20747 、 20721-20748 、 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 > 20785- 21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 、 21118-21144 > 21127-21152 ^ 21181-21209 > 21181- 21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096-22115 、 22096- 126689.doc -54- 200838551 22223 、 22096-22311 、 22133-22160 、 22133-22163 、 22134-22161 、 22135-22162 、 22136-22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 ' 22201-22228 、 22202- 22229 、 22203-22230 、 22204-22231 、 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 、 22208-22235 、 22209- 22236 、 22210-22236 、 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-
    24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 > 25994-26013 > 26112-26139 > 26112- 26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 > 26389-26432 、 26456-26576 、 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 ' 26790-26820 、 27034-27263 、 27279-27303或273 50-27376，且其中該經修飾之募核苷酸之核 鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互補。 9 7 ·如請求項9 6之方法，其中該動物為人類。 98.如請求項97之方法，其中投與該化合物可減緩以下病症 之進展且/或改善以下病症：高膽固醇血症、多基因性高 膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、急性冠心症、 早期發作型冠心病、II型糖尿病、伴隨血脂異常之II型 糖尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精 126689.doc •55- 200838551 果或其任何組合。 99·如請求項96之方法 共投與。 100.如請求項99之方法 投與。 性脂肪肝病、高甘油三醋血症、高脂肪酸血症、高脂血 症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症，或改善心血管效 其包含將該化合物與至少另一療法 其中该化合物與該另一療法可伴隨
    101·如請求項99之方法 同調配物中投與。 其中該化合物與該另一療法係在相 1〇2.如請求項99之方法，其中該另—療法為降脂療法。 103.如=求項102之方法，其中該降脂療法為治療性生活方 式變化、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、 MTP抑制劑、以Ap〇B為標靶之反義化合物，或其任何組 合0 104.:請求項103之方法，其中該_心A還原酶抑制劑係 選自阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀。 敝如請求項103之方法，其中該膽固醇吸收抑制劑為依澤 替米貝。 胤如請求項103之方法，其中該另—降脂療法包含為辛伐 他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑及為依澤替米貝的膽固醇 吸收抑制劑。 107. 如請求項103之方法，其中該反義化合物為_ 301012〇 108. 如請求項96之方法，其中該投與為非經腸投與。 126689.doc -56- 200838551 109.如請求項1 08之方法，其中該非經腸投與包含皮下投與 或靜脈内投與。 110·如請求項96之方法，其中該投與包含經口投與。 111· 一種包含將治療有效量之包含經修飾之寡核苷酸的組合 物投與患有以下病症之人類的方法：高膽固醇血症、多 基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、急性 冠心症、早期發作型冠心病、II型糖尿病、伴隨血脂異 常之II型糖尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝 炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血 症、高脂血症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高 ΑροΒ、高膽固醇、高LDL-膽固醇、高VLDL-膽固醇或 高非-HDL膽固醇，該經修飾之寡核苷酸係由12至30個鍵 聯核苷組成，且其核鹼基序列包含至少8個鄰接核鹼基 且與SEQ ID NO: 2下示位置等長之部分互補：2274- 2400、 2274-2575 > 2433-2570 、 2433-2579 、 2549- 2575、 2552-2579 、 2585-2638 、 2605-2638 、 3056- 3075、 4150-5159 、 4306-4325 、 5590-5618 、 5667- 5686、 6444-6463 、 6482-6518 、 6492-6518 、 6528- 6555 、 6528-6623 、 6534-6561 、 6535-6562 、 6536- 6563 、 6537-6563 、 6538-6565 、 6539-6565 、 6540- 6567 > 6541-6567 、 6542-6569 、 6546-6573 、 6557-
    6584 、 6575-6602 、 6585-6611 、 6594-6621 、 6596-6623 、 6652-6671 - 7099-7118 - 7556-7584 ^ 8836-8855 - 8948-8967、9099-9118、9099-9168、9130-9168、9207-9233、 126689.doc -57- 200838551 9207-9235 、 9209-9235 、 10252-10271 、 10633-10652 、 11308-11491 、 12715-12734 、 12928-12947 、 13681-13700 、 13746-13779 、 13816-13847 、 13903-13945 、 13977-14141 ^ 14179-14198 ^ 14267-14286 > 14397- 14423 、 14441-14460 、 14494-14513 、 14494-14543 、 14524-14543 ^ 14601-14650 > 14670-14700 ^ 14675- 14700 、 14801-14828 、 14877-14912 、 14877-14915 、 14877-14973 ^ 14916-14943 ^ 14916-14973 ^ 14925-
    14951 、 14934-14963 、 14946-14973 、 14979-14998 、 15254-15280 > 15254-15328 ^ 15264-15290 ' 15279- 15305 、 15291-15318 、 15292-15319 、 15293-15320 、 15294-15321 > 15294-15321 > 15295-15322 ^ 15296- 15323 、 15297-15323 、 15298-15323 、 15299-15323 、 15300-15323 ^ 15301-15328 ^ 15330-15355 ^ 15330- 15490 、 15339-15366 、 15358-15490 、 16134-16153 、 16668-16687 、 17267-17286 、 18377-18427 、 18561-18580 、 18591-18618 、 18591-18646 、 18591-18668 、 18695-18746 ^ 18705-18730 ^ 18709-18736 > 18719-18746 、 19203-20080 、 19931-19952 、 19954-19981 、 19964-19990 、 19973-19999 、 19982-20009 、 19992-20016 、 20016-20042 > 20025-20052 ^ 20036-20062 、 20045-20070 、 20100-20119 、 20188-20207 、 20624-20650 > 20624-20759 、 20629-20804 、 20633-20660 、 20635-20781 、 20643-20662 > 20657-20676 ^ 20670- 126689.doc -58- 200838551 20697 、 20680-20706 〜20683-20781 、 20689-20715 、 20698-20725 、 20709-20736 > 20717-20744 、 20718-20745 、 20719-20746 > 20720-20747 、 20721-20748 ^ 20722-20749 、 20727-20752 、 20735-20759 、 20762-21014 、 20785-21014 、 21082-21107 、 21082-21152 、 21091-21114 ^ 21118-21144 ^ 21127-21152 > 21181- 21209 、 21181-21211 、 21183-21211 、 21481-21500 、 21589-21608 、 21692-21719 、 22000-22227 、 22096-
    22115 、 22096-22223 、 22096-22311 ' 22133-22160 、 22133-22163 > 22134-22161 ^ 22135-22162 ^ 22136- 22163 、 22137-22163 、 22138-22163 、 22189-22239 、 22199-22226 、 22199-22227 、 22200-22227 、 22201-22228 、 22202-22229 ^ 22203-22230 ^ 22204-22231 > 22205-22232 、 22206-22233 、 22207-22234 、 22208-22235 、 22209-22236 、 22210-22236 > 22210-22239 、 22211-22236 、 22212-22239 、 22292-22311 、 23985-24054 、 24035-24134 、 24095-24121 、 24858-24877 、 24907-24926 、 25413-25432 、 25994-26013 、 26112-26139 、 26112-26161 、 26112-27303 、 26113-26140 、 26114-26141 、 26115-26141 、 26116-26141 、 26117-26141 、 26117-26475 、 26118-26141 、 26120-26141 、 26132-26151 、 26142-26161 、 26217-26241 、 26311-26335 、 26389-26432 > 26456-26576 ' 26635-26662 、 26707-26734 、 26707-26736 、 26790-26820 、 27034- 126689.doc -59- 200838551 27263、27279-27303 或 27350-27376，且其中該經修飾之 寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 2為至少90%互 補。 112·如請求項96之方法，其中該動物患有高膽固醇血症、多 基因性鬲膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、冠 心病、急性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一或 多種風險因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之π型糖尿 病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂 肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高脂血症、 代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高ΑροΒ或高膽固醇、 高LDL-膽固醇、高VLDL_膽固醇、高mL_膽固醇，或高 非-HDL膽固醇。 113·如請求項1丨2之方法，其中該高LDL-膽固醇含量比靶含 星南’其為至少 100 mg/dL、130 mg/dL、160 mg/dL 或 190 mg/dL。 114·如請求項112之方法，其中將該化合物投與該動物可減 少LDL-膽固醇含量。 115·如請求項114之方法，其中投與該化合物導致LDL-膽固 醇S里比乾含置低’其為低於至少19〇 mg/dL、160 mg/dL、13〇 mg/dL或 100 mg/dL。 116.如明求項11 2之方法，其中該或該等風險因素係選自年 齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇及早發冠心病家族 史。 ' 117·如請求項112之方法，其中該動物在降脂療法後未達到 126689.doc 200838551 LDL-膽固醇靶含量，不順應 副作用，或其任何組合。 療去，經歷療法之 118·如凊求項117之方法，其中該降脂療法為抑制 119·如請求項117之方法，其中該降脂療法為# 12\如請求項96之方法，其中投藥導致以下者之減少。： r、咖·膽固醇、VLDL·膽固醇、Lp(a)
    1、：，顆粒、非HDL-膽固醇、肝三酸甘油醋含 里血4二酸甘油酯、血清磷脂或其任何組合。 121.如巧求項12〇之方法，其中該Ap〇B減少幅度為至少 贈。、至少15%、至少20%、至少25%、至少3〇%、至少 35%、至少4〇%、至少45%、至少50%、至少55%、至少 60/。、至少65%、至少70%、至少75%、至少8〇%、至少 85%、至少90%、至少95%或至少100%。 122·如明求項121之方法，其中該AP〇B減少幅度係介於1〇% 與80%之間、介於20%與7〇%之間、介於3〇%與6〇%之間 或介於30%與70%之間。 123·如請求項120之方法，其中該LDL-膽固醇減少幅度為至 少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至 少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至 少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少100%。 124·如請求項120之方法，其中該VLDL-膽固醇減少幅度為至 少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至 少35%、至少4〇%、至少45%、至少50%、至少55%、至 126689.doc -61 · 200838551 少60%、至少65%、至少7〇%、至少75%、至少、 85%、至少9〇%、至少％%或至少ι〇〇0/〇。 125.如請求項12〇之方法，其中該Lp(a)減少幅度為至+ 10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少3〇%、 35%、至少4〇%、至少45%、至少5〇%、至少55%、 ϋ少 6〇%、至少65%、至少70%、至少75。/0、至少8〇%、 85%、至少90%、至少95%或至少loo%。
    126·如請求項120之方法，其中該小LDL-顆粒減少幅度為至 少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、 、至 少35%、至少4〇。/0、至少45%、至少50%、至少55%、 0 '至 少60%、至少65%、至少7〇%、至少75〇/〇、至少8〇%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少1〇〇〇/0。 127·如請求項ι2〇之方法，其中該小VLDL-顆粒減少幅度為至 少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至 少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至 少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少8〇%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少1〇〇〇/0。 128·如請求項12〇之方法，其中該非HDL-膽固醇減少幅度為 至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、 至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、 至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、 至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。 129·如請求項120之方法，其中該肝三酸甘油酯含量降低幅 度為至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 126689.doc -62- 200838551 30%、至少35%、至少4〇%、至少45〇/。、至少5〇0/〇、至少 55%、至少60%、至少65%、至少7〇%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少9〇%、至少％%或至少1〇〇%。 130·如請求項12〇之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清 三酸甘油酯減少至少10%、至少15%、至少20%、至少 25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少 50/。、至少55%、至少60%、至少65°/。、至少70%、至少 75/〇、至少8〇〇/〇、至少μ%、至少9〇〇/0、至少95%或至少 100% 〇 131.如請求項12〇之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清 石粦脂減少至少10%、至少15%、至少2〇〇〆。、至少25%、至 少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至 少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85%、至少9〇%、至少％%或至少ι〇〇0/〇。 132·如請求項12〇或131之方法，其中該血清磷脂為血清氧化 磷脂。 133·如請求項96之方法，其中投藥使得冠心病風險降低，或 減緩、阻止或預防動脈粥樣硬化症之進展，或其任何組 合。 月求項9 6之方法’其中投藥使得人類之心血管效果改 善。 135·如明求項134之方法，其中該心血管效果改善為頸動脈 内膜中膜厚度改善、動脈粥樣化厚度改善、HDL_膽固醇 增加’或其任何組合。 126689.doc -63 - 200838551 136·如請求項96之方法，其中投藥可改善肝性脂肪變性，引 起脂質降低，改善LDL/HDL比例，或其任何組合。 137. —種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核 皆k係由12至3 0個鍵聯核苦組成，且其核驗基序列包含 由至少8個鄰接核驗基組成且與SEQIDNO: 3下示位置等 長之部分互補之部分：220-253、290-321、377_419、 451-615 > 653-672 - 741-760 > 871-897 - 915-934 > 968- 1017、 1075-1124、 1075-1174、 1144-1174、 1275-1302、 1315-1341 、 1351-1389 、1351-1447 、1365_1439 、 1390- 1417 、 1390-1429 1390-1439 1399-1425 、 1408- 1435 X 1420-1447 1453-1482 1490-1516 、 1490- 1564 X 1500-1526 1515-1541 1527-1553 、 1527- 1554 1528-1554 1529-1555 1529-1556 、 1530- 1556 、 1530-1557 1531-1557 1532-1558 、 1 533- 1559 1534-1559 1535-1559 1536-1559 、 1537- 1564 1566-1602 1566-1681 1606-1626 > 1618- 1645 1626-1653 1684-1703 1730-1781 、 1740- 1767 1749-1775 1758-1781 1820-1847 、 1820- 1877 1822-2198 1830-1856 1839-1865 、 1840- 1867 1898-1924 1898-2035 1903-2127 、 1907-
    1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-2057 > 1963-1988 - 1967-2035 - 1972-1999 - 1982-2008 ^ 1991-2018 > 1993-2019 - 1995-2022 ^ 1996- 2023 、 1997-2024 、 1998-2025 、 1999-2025 、 2000- 126689.doc • 64- 200838551 2025、2009-2035、2038-2139、2061-2139、2073· 2099、2078-2104、2105-2131、2112-2139、2168-2198、 2170-2177 〜2245-2284 - 2295-2394 \ 2355-2381 、 2355- 2394、 2405-2461 、 2560-2587 、 2560-2609 、 2561- 2588、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564-2589 、 2565- 2589、 2566-2589 、 2567-2589 > 2568-2589 、 2665- 2689 ^ 2759-2783 、 2837-2880 、 2904-2923 、 3005- 3024、3005-3174、3083-3110、3155-3184、3238-3268、 3482-3711、3727-3 751 或 3798-3824，且其中該經修飾之 募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO·· 3為至少90%互 補。 138. 如請求項137之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 3為至少95%互補。 139. 如請求項138之化合物，其中該經修飾之募核苷酸與SEQ ID NO: 3 為 100% 互補。 140. 如請求項137之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在 SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290-321、377-419、451-615、653-672、741-760、871-897、 915-934 > 968-1017 > 1075-1124 - 1075-1174 - 1144- 1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 - 1390-1417 - 1390-1429 - 1390-1439 - 1399-1425、1408-1435、1420-1447、1453-1482、1490 -1516 、 1490-1564 、 1500-1526 、 1515-1541 、 1527· 1 553 、 1527-1554 、 1528-1554 、 1529-1555 、 1529- 126689.doc -65- 200838551
    1556 、1530-1556 、 1530-1557 Λ 1531-1557 、 1532- 1558 、1533-1559 、 1534-1559 Λ 1535-1559 > 1536- 1559 、1537-1564 、 1566-1602 1566-1681 > 1606- 1626 、1618-1645 、 1626-1653 1684-1703 、 1730- 1781 、1740-1767 、 1749-1775 1758-1781 、 1820- 1847 、：1820-1877、 1822-2198 1830-1856 、 1839- 1865 、1840-1867 、 1898-1924 % 1898-2035 、 1903- 2127 、1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 > 1959-2057 、1963-1988 ^ 1967-2035 、 1972- 1999 、1982-2008 、 1991-2018 Ν 1993-2019 、 1995- 2022 、1996-2023 、 1997-2024 1998-2025 、 1999- 2025 > 2000-2025 、 2009-2035 2038-2139 、 2061- 2139 、2073-2099 、 2078-2104 ' 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-217: ，、2245-2284 、2295-2394 、 2355- 2381 、2355-2394 、 2405-2461 2560-2587 、 2560- 2609 、2561-2588 、 2562-2589 2563-2589 、 2564- 2589 、2565-2589 、 2566-2589 2567-2589 、 2568- 2589 、2665-2689 、 2759-2783 2837-2880 、 2904- 2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-3711、3727-3751 或 3798-3824，且其中 該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至 少90%互補。 141.如請求項13 8之化合物，其中該經修飾之寡核苦酸僅在 SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290- 126689.doc -66- 200838551 321、377-419、451-615、653-672、741-760、871-897、 915-934 > 968-1017 > 1075-1124 ^ 1075-1174 - 1144-1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399- 1425 、 1408-1435 1420-1447 1453-1482 1490- 1516 1490-1564 1500-1526 % 1515-1541 1527- 1553 1527-1554 1528-1554 > 1529-1555 1529- 1556 % 1530-1556 1530-1557 1531-1557 1532- 1558 1533-1559 1534-1559 1535-1559 1536- 1559 、 1537-1564 X 1566-1602 、 1566-1681 Λ 1606- 1626 1618-1645 1626-1653 、 1684-1703 1730- 1781 1740-1767 1749-1775 1758-1781 Λ 1820- 1847 、 1820-1877 1822-2198 1830-1856 1839- 1865 1840-1867 1898-1924 1898-2035 % 1903-
    2127 、 1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-2057 、 1963-1988 、 1967-2035 、 1972- 1999 - 1982-2008 ^ 1991-2018 > 1993-2019 ^ 1995-2022 > 1996-2023 ^ 1997-2024 > 1998-2025 > 1999-2025、2000-2025、2009-2035、2038-2139、2061-2139 、 2073-2099 、 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355- 2381 、 2355-2394 、 2405-2461 、 2560-2587 、 2560- 2609、 2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564- 2589 、 2565-2589 、 2566-2589 、 2567-2589 、 2568- 126689.doc -67- 200838551 2589、2665-2689、2759-2783、2837-2880 ^ 2904-2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-3711、3727-3751 或 3798-3824内雜交， 且其中該經修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至少90%互補。 142·如請求項1 3 9之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在
    SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290-321、377-419 ' 451-615、653-672、741-760、871-897、 915-934 、 968-1017 、 1075-1124 、 1075-1174 、 1144- 1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399- 1425 Λ 1408-1435 % 1420-1447 1453-1482 、 1490- 1516 1490-1564 1500-1526 % 1515-1541 、 1527- 1553 、 1527-1554 、 1528-1554 、 1529-1555 、 1529- 1556 1530-1556 1530-1557 λ 1531-1557 、 1532- 1558 、 1533-1559 1534-1559 1535-1559 、 1536- 1559 1537-1564 1566-1602 1566-1681 、 1606- 1626 \ 1618-1645 Λ 1626-1653 、 1684-1703 、 1730- 1781 1740-1767 1749-1775 1758-1781 、 1820- 1847 、 1820-1877 1822-2198 1830-1856 、 1839- 1865 1840-1867 > 1898-1924 > 1898-2035 、 1903- 2127 > 1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-2057 、 1963-1988 〜1967-2035 、 1972- 1999 1982-2008 1991-2018 Ν 1993-2019 、 1995- 126689.doc -68- 200838551 2022、1996-2023 、1997-2024、1998-2025 - 1999、 2025 、 2000-2025 、 2009-2035 、 2038-2139 > 2061-2139 > 2073-2099 、 2078-2104 〜2105-213卜 2112-2139 、 2168-2198 > 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355_ 2381 、 2355-2394 、 2405-2461 ' 2560-2587 、 2560· 2609 > 2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564- 2589、 2565-2589 、 2566-2589 > 2567-2589 、 2568- 2589 、 2665-2689 > 2759-2783 、 2837-2880 、 2904- 2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-3 711、3727-375 1 或 3798-3824内雜交， 且其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至少90%互補。 143· —種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之募核 苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含 與SEQ ID NO: 3下示位置等長之部分完全互補之至少8個 鄰接核鹼基之部分：220-253、290-321、377-419、451_ 615 > 653-672 - 741-760 - 871-897 - 915-934 > 968- 1017、 1075-1124、 1075-1174、 1144-1174、 1275-1302、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390- 1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399-1425 、 1408- 1435 、 1420-1447 、 1453-1482 、 1490-1516 、 1490- 1564 、 1500-1526 、 1515-1541 、 1527-1553 、 1527- 1554 、 1528-1554 、 1529-1555 、 1529-1556 、 1530- 1556、 1530-1557 、 1531-1557 、 1532-1558 > 1533- 126689.doc -69 - 200838551 1559 、1534-1559 1535-1559 1536-1559 、 1537- 15 64 、1566_1602 1566-1681 1606-1626 、 1618- 1645 、1626-1653 Λ 1684-1703 1730-1781 、 1740- 1767 、1749-1775 1758-1781 1820-1847 、 1820- 1877 ^ 1822-2198 1830*1856 、 1839-1865 、 1840- 1867 、1898-1924 1898-2035 、 1903-2127 、 1907- 1934 、1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-2057 、 1963-1988 ;、1967-2035 、1972-1999 、 1982- 2008 、1991-2018 1993-2019 1995-2022 、 1996- 2023 、1997-2024 % 1998-2025 、 1999-2025 、 2000- 2025 、2009-2035 2038-2139 2061-2139 、 2073- 2099、2078-2104、2105-213 卜 2112-2139、2168-2198、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355-2381 、 2355- 2394、 2405-2461 、 2560-2587 、 2560-2609 、 2561- 2588、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564-2589 、 2565- 2589、 2566-2589 、 2567-2589 、 2568-2589 、 2665- 2689 > 2759-2783 、 2837-2880 、 2904-2923 ' 3005-
    3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268 、 3482-3711、3727-3751 或 379 8_3824，且其中該經修飾之 寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至少90%互 補。 144·如請求項143之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 3為至少95%互補。 145.如請求項143之化合物，其中該經修飾之募核苷酸與SEQ 126689.doc -70- 200838551 ID NO: 3 為 100%互補。 146.如請求項143之化合物，其中該經修飾之募核苷酸僅在 SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290-321、377-419、451-615、653_672、741-760、871-897、 915-934 > 968-1017 ^ 1075-1124 > 1075-1174 ^ 1144-1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、
    1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399- 1425 % 1408-1435 1420-1447 、 1453-1482 1490- 1516 1490-1564 、 1500-1526 Λ 1515-1541 、 1527- 1553 1527-1554 Λ 1528-1554 1529-1555 、 1529- 1556 1530-1556 1530-1557 1531-1557 Λ 1532- 1558 % 1533-1559 、 1534-1559 Λ 1535-1559 1536- 1559 1537-1564 1566-1602 1566-1681 1606- 1626 1618-1645 1626-1653 1684-1703 > 1730- 1781 1740-1767 1749-1775 1758-1781 、 1820- 1847 1820-1877 、 1822-2198 1830-1856 1839- 1865 1840-1867 1898-1924 1898-2035 1903- 2127 、 1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035、1959-2057、1963-1988、1967-2035、1972-1999 - 1982-2008 > 1991-2018 - 1993-2019 - 1995-2022 - 1996-2023 > 1997-2024 - 1998-2025 - 1999-2025、2000-2025、2009-2035、2038-2139、2061-2139 、 2073-2099 、 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355- 126689.doc -71 - 200838551 2381 \ 2355-2394 > 2405-2461 ' 2560-2587 、 2560- 2609 、2561-2588 > 2562-2589 > 2563-2589 、 2564- 2589 、2565-2589 、2566-2589 > 2567-2589 、 2568- 2589 ^ 2665-2689 、2759-2783 、 2837-2880 、 2904- 2923 、3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-3711、3727-3751 或 3798-3824，且其中 該經修飾之募核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至 少90%互補。 147·如請求項144之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290- 321、377-419、451-615、653-672、741-760、871-897、 915-934 > 968-1017 > 1075-1124 > 1075-1174 ^ 1144-1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390-1417 、 1390-1429 、 1390-1439 、 1399-
    1425 % 1408-1435 1420-1447 1453-1482 Ν 1490- 1516 X 1490-1564 % 1500-1526 1515-1541 1527- 1553 Λ 1527-1554 1528-1554 Λ 1529-1555 1529- 1556 、 1530-1556 \ 1530-1557 > 1531-1557 1532- 1558 1533-1559 、 1534-1559 1535-1559 1536- 1559 1537-1564 1566-1602 、 1566-1681 1606- 1626 1618-1645 1626-1653 1684-1703 1730- 1781 1740-1767 X 1749-1775 Λ 1758-1781 、 1820- 1847 1820-1877 Λ 1822-2198 X 1830-1856 1839- 1865 1840-1867 Λ 1898-1924 Λ 1898-2035 1903- 126689.doc -72- 200838551 2127、1907-1934、1911-1938、1946-1971、1954-1980、 1959-2035 、 1959-2057 、 1963-1988 、 1967·2035 、 1972- 1999 、 1982-2008 、 1991-2018 、 1993-2019 、 1995- 2022 - 1996-2023 、 1997-2024 、 1998-2025 、 1999- 2025 、 2000-2025 、 2009-2035 、 2038-2139 、 2061- 2139 、 2073-2099 、 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355- 2381 、 2355-2394 、 2405-2461 、 2560-2587 、 2560- 2609 > 2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564- 2589、 2565-2589 、 2566-2589 、 2567-2589 、 2568- 2589 、 2665-2689 〜 2759-2783 、 2837-2880 、 2904- 2923、3005-3024、3005-3174、3083-3110、3 155-3 184、
    3238-3268、3482-3711、3727-3751 或 3798-3824，且其中 該經修飾之寡核苷酸之核驗基序列與SEQ ID NO: 3為至 少90%互補。 148.如請求項145之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸僅在 SEQ ID NO: 3下示位置内與之雜交：220-253、290-321、377-419、451-615、653-672、741-760、871-897、 915-934、968-1017、1075·1124、1075-1174、ΐΐ44-1174 、 1275-1302 、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439、Π90-1417、1390-1429、1390-1439、1399- 1425、 1408-1435 > 1420-1447 、 1453-1482 、 1490- 1516、 1490-1564 、 1500-1526 、 1515-1541 、 1527- 1553 、 1527-1554 、 1528-1554 、 1529-1555 、 1529- 126689.doc -73 - 200838551
    1556 > 1530-1556 λ 1530-1557 1531-1557、 1532- 1558 、1533-1559 1534-1559 % 1535-1559 、 1536- 1559 、1537-1564 Λ 1566-1602 1566-1681 、 1606- 1626 、1618-1645 1626-1653 1684-1703 、 1730 - 1781 、1740-1767 、 1749-1775 、 1758-1781 、 1820- 1847 、1820-1877 1822-2198 \ 1830-1856 、 1839- 1865 、1840-1867 1898-1924 Λ 1898-2035 、 1903- 2127 、1907-1934 、 1911-1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 、 1959-205。 〖、1963-1988 -1967-2035 ^ 1972- 1999 、1982-2008 1991-2018 1993-2019 、 1995- 2022 、1996-2023 1997-2024 1998-2025 、 1999- 2025 > 2000-2025 、 2009-2035 2038-2139 、 2061- 2139 、2073-2099 ' 2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、2295-2394 、 2355- 2381 、2355-2394 2405-2461 2560-2587 、 2560- 2609 、2561-2588 、 2562-2589 2563-2589 、 2564- 2589 、2565-2589 2566-2589 2567-2589 > 2568- 2589 、2665-2689 \ 2759-2783 2837-2880 、 2904- 2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-371 1、3727-3751 或 3798-3824，且其中 該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至 少90%互補。 149.如請求項137之化合物，其係由單股經修飾之募核苷酸 組成。 126689.doc -74- 200838551 150·如請求項149之化合物 代磷酸酯核苷間鍵結。 151·如請求項137之化合物 酷核苷間鍵結。 152·如請求項151之化合物 之糖。 153·如請求項152之化合物 環糖。 154·如請求項！ 53之化合物 甲氧基乙基。 155.如請求項ι51之化合物 之核鹼基。 156·如請求項155之化合物 胞哺咬。 其中至少一個核苷間鍵結為硫 其中各核苷間鍵結為硫代磷酸 其中至少一個核苷包含經修飾 其中至少一個經修飾之糖為雙 其中至少一個經修飾之糖包含 其中至少一個核苷包含經修飾 其中該經修飾之核鹼基為5_甲基 月长項137之化合物，其中該經修飾之寡核苦酸 含： 由鐽聯去氧核苷組成的間隙片段； 由鍵聯核苷組成的51側翼片段；及 由鍵聯核苷組成的3，側翼片段； 其中该間隙片段位於該5,側翼片段與該3，側翼片段之 間且其中各側翼片段中之各核苷包含經修飾之糖。 158·如明求項！ 57之化合物，其中該經修飾之寡核普酸包 含： 由十個鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 126689.doc -75- 200838551 由五個鍵聯核苷組成的5,側翼片段；及 由五個鍵聯核苷組成的3,側翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3ί側翼片段之 間，其中各側翼片段中之各核苷包含2，_〇_甲氧基乙美 糖，且其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。 士明求項1 57之反義化合物’其中該反義化合物為由以 下片段組成的嵌合型募核苷酸： 由10至18個鍵聯2’-去氧核苷組成的間隙片段； 由1至5個鍵聯核苷組成的5，側翼片段；及 由1至5個鍵聯核苷組成的3,側翼片段； 其中該5’側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核普，該 3側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核苷，且各核苷間 鍵結為硫代磷酸酯核苷間鍵結。 160·如請求項13 7之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由 2 0個鍵聯核苦組成。 161· —種包含經修飾之募核苷酸或其鹽及醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑的組合物，該經修飾之寡核苷酸係由i 2至 30個鍵聯核苷組成，且其核驗基序列包含選自SEq ID NO: 3下示位置核鹼基序列之至少8個鍵聯核鹼基：220_ 253、290_321、377-419、451-615、653-672、741-760、 871雜897、915-934、968-1017、1075-1 124、1075-1174、 1144-1174 > 1275-1302 - 1315-1341 - 1351-1389 ^ 1351« 1447 > 1365-1439 ^ 1390-1417 ^ 1390-1429 ^ 1390-1439 > 1399-1425 > 1408-1435 > 1420-1447 > 1453- I26689.doc -76- 200838551
    1482 、1490-1516 、 1490-1564 1500-1526 、 1515- 1541 、1527-1553 1527-1554 Λ 1528-1554 、 1529- 1555 、1529-1556 1530-1556 1530-1557 、 1531- 1557 、1532-1558 > 1533-1559 、 1534-1559 > 1535- 1559 、1536-1559 、 1537-1564 Λ 1566-1602 、 1566- 1681 、1606-1626 \ 1618-1645 Ν 1626-1653 、 1684- 1703 、1730-1781 \ 1740-1767 1749-1775 、 1758- 1781 、1820-1847 1820-1877 1822-2198 、 1830- 1856 、1839-1865 1840-1867 Λ 1898-1924 、 1898- 2035 、1903-2127 、 1907-1934 、 1911 -1938 、 1946-1971 、 1954-1980 、 1959-2035 ;、1959-2057 、1963-1988 、 1967- 2035 、1972-1999 % 1982-2008 1991-2018 、 1993- 2019 、1995-2022 Ν 1996-2023 1997-2024 ^ 1998- 2025 、1999-2025 2000-2025 2009-2035 、 2038- 2139 > 2061-2139 2073-2099 2078-2104 、 2105- 2131 、2112-2139 、 2168-2198 > 2170-2177 ^ 2245-2284 > 2295-2394 > 2355-2381 卜 2355-2394 、2405-2461 、 2560- 2587 > 2560-2609 % 2561-2588 2562-2589 、 2563- 2589 、2564-2589 % 2565-2589 Λ 2566-2589 、 2567- 2589 、2568-2589 2665-2689 2759-2783 、 2837- 2880 、 2904-2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268 、 3482-3711 、 3727-3751或 3798- 3824 〇 162.如請求項161之組合物，其中該經修飾之寡核苷酸為單 126689.doc -77- 200838551 股募核苷酸。 163·如請求項1 61之組合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由 20個鍵聯核苷組成。 164· —種包含將經修飾之募核苷酸投與動物的方法，該經修 飾之募核苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基 序列包含由至少8個鄰接核鹼基組成且與SEQ ID NO: 3下 示位置等長之部分互補之部分：220-253、290-321、 377-419 、 451-615 ^ 653-672 、 741-760 、 871-897 - 915« 934、968-1017、1075-1124、1075-1174、1144-1174、 1275-1302、1315-1341、1351-1389、1351-1447、1365- 1439 、 1390-1417 1390-1429 1390-1439 Λ 1399- 1425 1408-1435 Λ 1420-1447 1453-1482 、 1490- 1516 1490-1564 Ν 1500-1526 X 1515-1541 > 1527- 1553 1527-1554 Ν 1528-1554 X 1529-1555 X 1529- 1556 X 1530-1556 Λ 1530-1557 X 1531-1557 X 1532- 1558 X 1533-1559 Ν 1534-1559 1535-1559 1536- 1559 % 1537-1564 1566-1602 、 1566-1681 % 1606- 1626 Λ 1618-1645 1626-1653 Λ 1684-1703 X 1730- 1781 、 1740-1767 Ν 1749-1775 、 1758-1781 、 1820- 1847 1820-1877 1822-2198 Ν 1830-1856 Λ 1839- 1865 Λ 1840-1867 、. 1898-1924 1898-2035 X 1903- 2127、1907-1934、1911-1938、1946-1971、1954-1980、 1959-2035 - 1959-2057 - 1963-1988 - 1967-2035 > 1972-1999 、 1982-2008 、 1991-2018 、 1993-2019 、 1995- 126689.doc -78- 200838551 2022 > 1996-2023 ^ 1997-2024 > 1998-2025 > 1999-2025 ^ 2000-2025 ^ 2009-2035 > 2038-2139 ^ 2061-2139、2073-2099、2078-2104、2105-2131、2112-2139、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 、 2295-2394 、 2355- 2381 、 2355-2394 、 2405-2461 、 2560-2587 、 2560- 2609 〜 2561-2588 、 2562-2589 、 2563-2589 、 2564- 2589、 2565-2589 、 2566-2589 、 2567-2589 、 2568- 2589 、 2665-2689 、 2759-2783 、 2837-2880 、 2904- 2923 、 3005-3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268、3482-3711、3727-3751 或 3798-3824，且其中 該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至 少90%互補。 165.如請求項164之方法，其中該動物為人類。 166·如請求項1 65之方法，其中投與該化合物可減緩以下病 症之進展且/或改善以下病症：高膽固醇血症、多基因性 高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、急性冠心 症、早期發作型冠心病、II型糖尿病、伴隨血脂異常之 II型糖尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非 酒精性脂肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高 脂血症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症，或改善心血 管效果或其任何組合。 167·如請求項164之方法，其包含將該化合物與至少另一療 法共投與。 168.如請求項167之方法，其中該化合物與該另一療法可伴 126689.doc -79- 200838551 隨投與。 敵如請求項167之方法，其中該化合物與 … 相同調配物中投與。 μ 療法係在 如請求項167之方法，其中該 171.如請求項17〇之方车甘+ 黡法為卜知療法。 ♦貝170之方法，其中該降脂 式變化、HMG-CoA#;^i m台療性生活方 逖原S#抑制劑、膽固醇 MTP抑制劑、以吁次收抑制劑、 合。 —之反義化合物，或其任何組 172·如請求項ι71之方法，1 選自阿托找#、 ^厂 0 A還原酶抑制劑係 '自打托伐他叮、羅蘇伐他汀或辛伐他汀。 173·如請求項1 71之方法，苴由 替米貝。 方法其中该膽固醇吸收抑制劑為依澤 m.如請求項171之方法，其中該另—降脂療法包含為辛伐 =的H—還原酶抑制劑及為依澤替米貝的膽 吸收抑制劑。 吁 175.如請求項171之方法，直中兮 3〇ι〇ΐ2。 ，、u反義化合物為ISIS 176·如請求項164之方法’其中該投與為非經腸投與。 177. 如:月求項176之方法，其中該非經腸投與包含皮下投與 或靜脈内投與。 〃 178. 如請求項164之方法，其中該投與包含經口投與。 179· 一種包含將治療有效量之包含經修飾之寡核苷酸的組合 物投與患有以下病症之人類的方法：高膽固醇血症、多 基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、早期 126689.doc •80- 200838551
    發作型冠心病、η型糖尿病、伴隨血脂異常之π型糖尿 病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂 肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高脂血症、 代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高Αρ〇Β、高膽固醇、 咼LDL-膽固醇、高VLDL-膽固醇或高非—HDL膽固醇， 該經修飾之寡核苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其 核驗基序列包含至少8個鄰接核鹼基且與SEQ ID NO: 3下 示位置等長之部分互補：220-253、290-321、377-419、 451-615 ^ 653-672 > 741-760 - 871-897 - 915-934 - 968-1017、 1075-1124、 1075-1174、 1144_1174、 1275-1302、 1315-1341 、 1351-1389 、 1351-1447 、 1365-1439 、 1390- 1417 、 1390-1429 1390-1439 Λ 1399-1425 1408- 1435 1420-1447 1453-1482 、 1490-1516 1490- 1564 、 1500-1526 1515-1541 、 1527-1553 1527- 1554 1528-1554 1529-1555 1529-1556 1530- 1556 1530-1557 1531-1557 X 1532-1558 Λ 1533- 1559 1534-1559 1535-1559 X 1536-1559 X 1537- 1564 1566-1602 1566-1681 X 1606-1626 1618- 1645 1626-1653 1684-1703 、 1730-1781 1740- 1767 % 1749-1775 % 1758-1781 1820-1847 、 1820- 1877 、 1822-2198 1830-1856 1839-1865 1840- 1867 X 1898-1924 Λ 1898-2035 1903-2127 1907- 1934、191 1-1938、1946-1971、1954-1980、1959-2035、 1959-2057 、 1963-1988 、 1967-2035 、 1972-1999 、 1982- 126689.doc -81 " 200838551 2008 、1991-2018 、 1993-2019 、 1995-2022 、 1996- 2023 > 1997-2024 1998-2025 、 1999-2025 、 2000- 2025 、2009-2035 2038-2139 、 2061-2139 、 2073- 2099 、2078-2104 、 2105-2131 、 2112-2139 、 2168-2198 、 2170-2177 、 2245-2284 .、2295-2394 、2355-2381 > 2355- 2394 ^ 2405-2461 2560-2587 、 2560-2609 、 2561- 2588 、2562-2589 2563-2589 、 2564-2589 、 2565- 2589 > 2566-2589 Λ 2567-2589 、 2568-2589 、 2665- 2689 、2759-2783 2837-2880 > 2904-2923 、 3005-
    3024 、 3005-3174 、 3083-3110 、 3155-3184 、 3238-3268 、 34 82-3711、3727-3751 或 3798-3 824，且其中該經修飾之 寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 3為至少90%互 補。 180.如請求項164之方法，其中該動物患有高膽固醇血症、 多基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、 冠心病、急性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一 或多種風險因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之II型糖 尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性 脂肪肝病、高甘油三醋血症、高脂肪酸血症、高脂企 症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高ΑροΒ高膽固 醇、高LDL-膽固醇、高VLDL·膽固醇、高IDL-膽固醇或 高非-HDL膽固醇。 181·如請求項180之方法，其中該高LDL-膽固醇含量比靶含 量高，其為至少 100 mg/dL、130 mg/dL、160 mg/dL 或 126689.doc -82- 200838551 190 mg/dL 〇 182.如請求項⑽之方法，其中將該化合物投與該動物可減 少LDL-膽固醇含量。 183·如明求項182之方法，其中投與該化合物導致ldl_膽固 醇合里比靶含量低，其低於至少19〇 mg/dL、L mg/dL、130 mg/dL·或 1〇〇 mg/dL·。 184.如明求項1 80之方法，其中該或該等風險因素係選自年 齡、吸煙、高血壓、低HDL_膽固醇及早發冠心病家族 史。 、 185·如請求項180之方法，其中該動物在降脂療法後未達到 LDL-膽固醇靶含量，不順應所推薦之療法，經歷療法之 副作用，或其任何組合。 186♦如請求項1 85之方法，其中該降脂療法為抑制素。 187·如請求項1 85之方法，其中該降脂療法為依澤替米貝。 188·如請求項ι64之方法，其中投藥導致以下者之減少： ApoB、LDL_膽固醇、VLDL-膽固醇、Lp(a)、小 ldl, 粒、小VLDL_顆粒、非HDL-膽固醇、肝三酸甘油醋含 里、jk清三酸甘油1旨、血清填脂或其任何組合。 189·如請求項ι88之方法，其中該ApoB減少幅度為至少 10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少3〇%、至少 35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少 60%、至少65%、至少70%、至少乃％、至少80%、至少 85%、至少90%、至少95%或至少100%。 190·如請求項189之方法，其中該ap〇B減少幅度係介於1〇% 126689.doc -83- 200838551 與8〇%之間、介於2〇%與70%之間、介於30%與60%之間 或介於3〇%與70%之間。 191 ·如晴求項1 8 8之方、去 10% 少35% 少60% 少85% 至少15%、 至少40%、 至少65%、 至少90%、 ’其中該LDL-膽固醇減少幅度為至 至少20%、至少25%、至少30%、至 至少45%、至少50%、至少55%、至 至少70%、至少75%、至少80%、至 至少95%或至少100%。
    192.如清求項1 8 §之方 θ去，其中該VLDL-膽固醇減少幅度為至 少10%、至少15%、 I 少35%、至少40%、 少60%、至少65%、 少85%、至少90%、 至少20%、至少25%、至少30°/。、至 至少45%、至少50%、至少55%、至 至少70%、至少75%、至少80%、至
    至少95%或至少100%。 193·如請求項188之太、^ 万法，其中該Lp(a)減少幅度為至少 10%、至少 l5y 0、至少20%、至少25%、至少30%、至小 35¾、至少 4〇^/ ^ 〇、至少45%、至少50%、至少55%、至/lx 60〇/〇、至少 65〇/ 夕 至少70%、至少75%、至少80%、至"丨、 85%、至少 90〇/ ^ 0、至少95%或至少100%。 194·如請求項ι88之方法 少 10%、至少 15〇/。、 少35%、至少4〇%、 少60%、至少65%、 少 85%、至少 9〇0/。、 ’其中該小LDL-顆粒減少幅度為至 至少20%、至少25%、至少30%、s 至少45%、至少50%、至少55%、= 至少70%、至少75%、至少80%、艺 至少95%或至少100%。 195·如請求項ι88之方法 少 10%、至少 15〇/。、 ，其中該小VLDL-顆粒減少幅度為至 至少20%、至少25%、至少30%、s 126689.doc • 84 - 200838551 少3 5%、至少4〇%、至少45%、至少5〇%、至少、至 少60〇/〇、至少65%、至少、至少75%、至少、至 少85°/°、至少90%、至少95%或至少1〇〇%。 196·如請求項188之方法，其中該非HDL-膽固醇減少幅度為 至少1〇°/0、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、 至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、 至少6〇。/〇、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、 至少85。/◦、至少9〇%、至少95%或至少100%。 197·如請求項188之方法，其中該肝三酸甘油酯含量降低幅 度為至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少 55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少90%、至少95。/()或至少1〇〇%。 198·如明求項1 88之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清 二酸甘油酯減少至少10%、至少丨5〇/。、至少20%、至少 25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少 50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少 75%、至少80%、至少85%、至少9〇〇/〇、至少95%或至少 100% 〇 月求項1 8 8之方法，其中投與該醫藥組合物導致血清 磷脂減少至少10%、至少1$%、至少2〇%、至少25%、至 乂 3〇/(>、至少35%、至少40。/〇、至少45%、至少50%、至 夕55/°、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85%、至少9〇%、至少95%或至少100%。 126689.doc -85- 200838551 200·如請求項188或199之 鱗脂。 2〇1·如請求項ι64之方法，其中投 ^ ^ ^ 、 又糸便侍訄心病風險降低， 或減緩、阻止或預防動脈粥樣硬化症之進展，或其任何 組合。 202.如請求項164之方法，其中投藥使得人類之心血管效果 改善。 203·如明求項202之方法，其中該心血管效果改善為頸動脈 内膜中膜厚度改善、動脈粥樣化厚度改善、HDL_膽固醇 增加’或其任何組合。 204.如請求項164之方法，其中投藥可改善肝性脂肪變性， 引起脂質降低，改善LDL/HDL比例，或其任何組合。 205· —種包含經修飾之募核苦酸的化合物，該經修飾之募核 苷酸係由12至30個鍵聯核苷組成，且其核鹼基序列包含 選自SEQ ID NOs: 4-457中所述之核鹼基序列之至少12個 鄰接核鹼基。 206.如請求項205之化合物，其係由單股經修飾之寡核苦酸 組成。 207·如請求項206之化合物，其中該經修飾之募核苦酸之核 鹼基序列與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為80%互補。 208·如請求項206之化合物，其中該經修飾之募核普酸之核 鹼基序列與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為85%互補。 126689.doc -86- 200838551 209·如請求項206之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核 鹼基序列與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為90%互補。 210•如請求項206之化合物，其中該經修飾之募核苷酸之核 鹼基序列與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為95%互補。 211. 如請求項206之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核 鹼基序列與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為99%互補。 212. 如請求項206之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之核 鹼基序列舆選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之核酸序列之編 碼人類PCSK9之核酸序列為100%互補。 213. 如請求項206之化合物，其中至少一嗰核苷間鍵結為硫 代磷酸酯核苷間鍵結。 214. 如請求項213之化合物，其中各核苷間鍵結為硫代磷酸 酯核苷間鍵結。 215. 如請求項206之化合物，其中至少一個核苷包含經修飾 之糖。 216. 如請求項2 1 5之化合物，其中至少一個經修飾之糖為雙 環糖。 217. 如請求項2 1 5之化合物，其中至少一個經修飾之糖包含 2’-0-曱氧基乙基。 218. 如請求項206之化合物，其中至少一個核苷包含經修飾 之核驗基。 126689.doc -87- 200838551 219.如請求項218之化合物，其中該經修錦之核驗基為％甲基 胞嘴u定。 220·如請求項2〇5之化合物，1中哕 丹甲忑經修飾之募核苷酸包 含： 由鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由鍵聯核苷組成的5 ’側翼片段；及 由鍵聯核皆組成的3 ’側翼片段；
    間，且各側翼片段中 221·如请求項220之化合 含·· 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3，側翼片段之 之各核苷包含經修飾之糖。 物，其中該經修飾之寡核苷酸包 由十個鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由五個鍵聯核苷組成的5,側翼片段；及 由五個鍵聯核苷組成的3,侧翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3，側翼片段之 間，其中各側翼片段中之各核苷包含2，-〇_甲氧基乙基 糖，且其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。 222.如請求項220之反義化合物，其中該反義化合物為由以 下片^又組成的嵌合型募核苷酸： 由10至1 8個鍵聯2,_去氧核苷組成的間隙片段 由1至5個鍵聯核苷組成的5，側翼片段；及 之核苷，該 且各核苷間 由1至5個鍵聯核苷組成的3,側翼片段； 其中該5’侧翼片段中之各核苷為經糖修飾 3側翼片段中之各核苷為經糖修飾之核苷， 126689.doc -88- 200838551 鍵結為硫代碟酸g旨核苦間鍵結。 223. 如請求項2〇6之化合物，其中該經修飾之寡核普酸係由 20個鍵聯核苷組成。 224. -種包含經修飾之募核#酸或其鹽&醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑的組合物，該經修飾之募核苷酸係由12至 3〇個鍵聯核絲成，且其核驗基序列包含選自seqidn〇s: 4-457中所述之核驗基序狀至少12個鄰接核驗基。 225. 如請求項224之組合物，其中該經修飾之募核苷酸為單 股养核苦酸。 226·如明求項224之組合物，其中該經修飾之募核苷酸係由 20個鍵聯核苷組成。 227· -種包含豸包含經修飾之寡核#酸的化合物投與動物的 方法A經修飾之养核苷酸係由12至3 0個鍵聯核苷組 成，且其核鹼基序列包含選自SEQ ID NOs: 4-457中所述 之核鹼基序列之至少12個鄰接核鹼基。 228·如請求項227之方法，其中該動物為人類。 229·如請求項228之方法，纟中投與該j匕合物可減緩以下病 症之進展且/或改善以下病症：高膽固醇血症、多基因性 咼膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病、急性冠心 症、早期發作型冠心病、II型糖尿病、伴隨血脂異常之 Π型糖尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非 酒精性脂肪肝病、高甘油三醋血症、高脂肪酸血症、高 脂血症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症，或可改善心 血管效果，或其任何組合。 126689.doc -89- 200838551 230·如請求項228之方法， 法共投與。 231·如請求項230之方法， 隨投與。 其包含將該化合物與至少另一療 其中該化合物與該另一療法可伴 232.如請求項230之 丹化合物與該另
    相同調配物中投與。 233·如請求項230之方法，並 /、T。亥另一療法為降脂療法。 234.如請求項233之方、、表 , 4 ，/、中該降脂療法為治療性生活方 式變化、HMG-CoA還庙紿谷…♦，么 疋原_抑制劑、膽固醇吸收抑制 MTP抑制劑、以Ap〇B a #盆 墓 人。 p為軚靶之反義化合物，或其任何組 235. 如請求項234之方法，其中該hmg_c〇a還原酶抑制 選自阿托伐他汀、羅蘇伐他、汀或辛伐他、;丁。 236. 如請求項234之方法’其中該膽固醇吸收抑制劑替米貝。 劑係 依澤
    237.如請求項234之方法 301012。 其中該反義化合物為ISIS 238.如請求項227之方法，其中該投與為非經腸投與。 239·如請求項228之方法’其中該非經腸投與包含皮下投與 或靜脈内投與。 μ 240·如請求項227之方法，其中該投與包含經口投與。 241·如請求項227之方法，其中該動物患有高膽固醇血症、 多基因性鬲膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、 冠心病、急性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一 126689.doc -90- 200838551 或多種風險因素、ιι型糖尿病、伴隨血脂異常之n型糖 尿病、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性 脂肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高脂血 症、代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高Ap〇B、高膽固 醇、向LDL-膽固醇、高VLDL-膽固醇、高[DL-膽固醇或 高非_HDL膽固醇，或其任何組合。 242.如請求項241之方法，其中該高LDL_膽固醇含量比靶含 量高，其為至少100 mg/dL、至少130 mg/dL、至少160 mg/dL或至少 190 mg/dL。 243·如請求項241之方法，其中該或該等風險因素係選自年 齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇及早發冠心病家族 史。 244·如請求項227之方法，其中該動物在降脂療法後未達到 LDL-膽固醇靶含量，不順應所推薦之療法，經歷療法之 副作用，或其任何組合。 245.如請求項244之方法，其中該降脂療法為抑制素或依澤 替米貝。 246·如請求項227之方法，其中投藥導致以下者之減少： ApoB、LDL-膽固醇、VLDL·膽固醇、Lp(a)、小⑶^顆 粒、小VLDL·顆粒、非HDL-膽固醇、肝三酸甘油酯含 i、企清二酸甘油酯、血清填脂或其任何組合。 247.如請求項246之方法，其中投與該化合物引起£131_膽固 醇含量降低至靶含量以下，其為低於至少19〇 mg/dL、至 少 160 mg/dL、至少 130 mg/dL或至少 1〇〇 mg/dL。 126689.doc -91 - 200838551 248·如請求項247之方法，其中該降低幅度為至少1 〇%、至少 15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少 40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少 65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少 90%、至少95%或至少100%。 249. 如請求項248之方法，其中該降低幅度係介於1〇%與80〇/〇 之間、介於20%與70%之間、介於30%與60%之間或介於 30%與70%之間。 250. 如請求項246之方法，其中該血清磷脂為血清氧化磷 脂。 251·如請求項229之方法，其中該心血管效果改善為頸動脈 内膜中膜厚度改善、動脈粥樣化厚度改善、HDL-膽固醇 增加’或其任何組合。 251如請求項^^以丨中任一項之方法，其包含每日、每2 曰、母3曰、每4曰、每5曰、每ό曰或每7曰投與該醫藥 組合物。 253·如請求項227-251中任一項之方法，其包含每週、每2 週、每3週或每4週投與該醫藥組合物。 254·如請求項227_251中任一項之方法，其包含每個月、每2 個月、每3個月、每4個月或每6個月投與該醫藥組合 物。 255·如請求項227_251中任一項之方法，其中該劑量為以、 35 、 40 、 45 、 50 、 55 、 60 、 65 、 70 、 75 、 80 、 85 、 95 、 100 、 105 、 110 、 115 、 12〇 、 125 、 130 、 135 、 126689.doc -92- 200838551 140、145、150、155、160、165、170、175、180、 185、190、195、200、205、210、215、220、225、 230、235、240、245、250、255、260、265、270、 270、280、285、290、295、300、305、310、315、 320、325、330、335、340、345、350、355、360、 365、370、375、380、385、390、3 95、400、405、 410 ^ 415、420、425、430 ' 435、440、445 、450、 455 、460、465、470、475、480、485、490、495、
    500、505、510、515、520、525、530、535、540、 545、550、555、560 > 565、570、575、580、585、 590、595、600、605、610、615、620、625、630、 635 、640、645、650、655、660、665、670、675、 680、685、690、695、700、705、710、715、720、 725、730、735、740、745、750、755、760、765 > 770、775、780、785、790、795 或 800 mg ° 256·如請求項227-251中任一項之方法，其中該劑量為100、 105、110、115、120、125、130、135、140、145、 150、155、160、165、170、175、180、185、190、 195、200、205、210、215、220、225、230、235、 240 > 245 > 250、255、260、265、270、270 - 280、 285、290、295 或 300 mg 〇 257·如請求項227-251中任一項之方法，其中該劑量為100、 125、150、175、200、225、250、275、300、325、 350、375 或 400 mg 〇 126689.doc -93- 200838551 258·如請求項227-251中任一項之方法，其中該醫藥組合物包 含約 50 mg/ml、約 75 mg/ml、約 1〇〇 mg/mi、約 125 mg/ml、約 150 mg/ml、約 175 mg/ml、約 200 mg/ml、約 225 mg/ml或約250 mg/ml濃度之反義寡核苷酸。 259· —種抑制人類細胞或組織中PCSK9之表現的方法，該方 法包含使該等細胞或組織與包含經修飾之寡核苷酸的化 合物接觸，該經修飾之募核苷酸係由12至3〇個靶向編碼 人類PCSK9之核酸分子之鍵聯核苷組成。 260. —種治療以下病症之方法：高膽固醇血症、多基因性高 膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、冠心病、急 性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一或多種風險 因素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之Η型糖尿病、肝性 脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、 高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高脂血症、代謝性症 候群、尚ΑροΒ、高膽固醇、高ldl·膽固醇、高VLDL-膽固醇、咼LDL-膽固醇、動脈粥樣硬化症、高非HD]L膽 固醇或其任何組合，該方法為將包含經修飾之募核苷酸 的化合物投與患有以下病症之人類：高膽固醇血症、多 基因性高膽固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、冠 心病、急性冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一或 夕種風險因素、11型糖尿病、伴隨血脂異常之II型糖尿 病肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂 肪肝病、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高脂血症、 代謝性症候群、動脈粥樣硬化症、高Ap〇B、高膽固醇、 126689.doc •94- 200838551 高LDL-膽固醇、高VLDL-膽固醇、高ILDL-膽固醇、高 非HDL膽固醇或其任何組合，該經修飾之寡核苷酸係由 12至30個靶向編碼人類PCSK9之核酸分子之鍵聯核苷組 成。 261.如請求項259之方法，其中治療可導致減緩以下病症之 進展且/或改善以下病症··高膽固醇血症、多基因性高膽 固醇血症、混合性血脂異常、冠心病史、冠心病、急性 冠心症、早期發作型冠心病、冠心病之一或多種風險因 素、II型糖尿病、伴隨血脂異常之II型糖尿病、肝性脂 肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高 甘油三S旨血症、高脂肪酸金症、高脂血症、代謝性症候 群、高ΑροΒ、高膽固醇、高LDL-膽固醇、高VLDL-膽 固醇、高IDL-膽固醇、動脈粥樣硬化症、高非-HDL膽固 醇，或其任何組合。
    262. 如請求項259方法，其中該化合物與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之編碼人類PCSK9的核酸序列為80%互補。 263. 如請求項259方法，其中該化合物與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之編碼人類PCSK9的核酸序列為85%互補。 264. 如請求項259方法，其中該化合物與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之編碼人類PCSK9的核酸序列為90%互補。 265·如請求項259方法，其中該化合物與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之編碼人類PCSK9的核酸序列為95%互補。 266.如請求項259方法，其中該化合物與選自SEQ ID NOs: 1-3中所述之編碼人類PCSK9的核酸序列為99%互補。 126689.doc -95- 200838551 267·如晴求項259方法，其中該化合物與選自seq ID NOs， 3中所述編碼人類PCSK9的核酸序列為loo%互補。 268·如請求項259方法，其中該化合物係由單股經修飾之募 核苦酸組成。 269·如請求項259之化合物，其中該化合物包含至少一個硫 代磷酸酯核苷間鍵結。 270·如請求項269之化合物，其中該化合物中之各核苷間鍵 結為硫代填酸S旨核苦間鍵結。 _ 271·如請求項259之方法， 272·如請求項271之方法， 273·如請求項272之方法 乙基。 其中該化合物包含經修飾之糖。 其中該經修飾之糖為雙環糖。 其中該經修飾之糖為2，_〇_甲氧基 274·如請求項259之方法，其中該化合物中之至少一個核苷 包含經修飾之核鹼基。 275. 如請求項274之方法，其中該經修飾之核鹼基為％甲基胞 tr密唆。 276. 如請求項259之方法，其中該經修飾之寡核普酸包含： 由鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 由鍵聯核苷組成的5’側翼片段；及 由鍵聯核苷組成的3!側翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3，側翼片段之 間，且其中各侧翼片段中之各核苦包含經修飾之糖。 277. 如請求項259之方法，其中該經修韩之寡㈣酸包含： 由十個鍵聯去氧核苷組成的間隙片段； 126689.doc -96- 200838551 由五個鍵聯核苷組成的側翼片段；及 由五個鍵聯核苷組成的3,側翼片段； 其中該間隙片段位於該5,側翼片段與該3,側翼片段之 間’其中各側翼片段中之各核苷包含2,_〇_甲氧基乙基 糖；且其中各核苷間鍵結為硫代磷酸酯鍵結。 278.如請求項259之方法，其中該經修飾之寡核苷酸係由2〇 個鍵聯核苷組成。 279·如請求項259之方法’其中該投與為非經腸投與。 280. 如請求項259之方法’其中該非經腸投與包含皮下投與 或靜脈内投與。 281. 如請求項259之方法，其中該投與為經口投與。 126689.doc -97- 200838551 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    126689.doc
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