TW200836737A - Improvements in or relating to medicinal compositions - Google Patents

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200836737 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含丁丙諾非（b u p r e η 〇 r p h i n e )合倂納曲酮 (naltrexone )之醫藥組成物；及其於製造此組成物與臨床 實務之用途，如作爲止痛劑。 【先前技術】 雖然類鴉片（opioids )特別有效於處理中等至嚴重疼痛 時，其使用被令人不舒服及潛在的危險副作用所限制，此等 副作用可包括鎭靜、呼吸抑制、噁心及腸胃道問題，因此已 致力於最小化副作用。 有很多類鴉片且某些產生較其他者更明顯的副作用，因 此，小心地選擇類鴉片使用於止痛組成物可自我降低副作用 之發生率及嚴重性。一特別合適之類鴉片爲丁丙諾非，其已 顯示具有激動劑（類嗎啡）及拮抗劑性質，而不會產生明顯 的生理依賴性。 對於其他鴉片類止痛劑而言，丁丙諾非（國際非私屬名 稱（International Non-proprietary Name)爲 N-環丙基甲基 -7[a]-[l- ( S )-羥基-1，2,2-三甲基-丙基]6，14 -內乙基橋 -6,7,8，14-四氫降奧列巴因（nororipavine))爲一種強效鸦片 類部分激動劑止痛劑，不會引起精神異常效果。然而，即使 因爲部分激動劑性質的直接結果，其在呼吸抑制之作用有限 度，丁丙諾非具有典型鴉片類激動劑之副作用，例如在一些 病患中會噁心及嘔吐、便秘及呼吸抑制。 經由合倂類鴉片治療與其他醫藥，亦已嘗試增加類鴉片 200836737 之止痛效果同時最小化副作用之發生率及嚴重性° 一種方法係添加非類鴉片止痛劑至類鴉片治療’此理論 依據爲較低程度之類鴉片應是達到抗傷害性感受 (antinociception)所需，因此可降低副作用。 另一方法爲與類鴉片激動劑共同投與低劑量之類鴉片 拮抗劑，一種此類骑片拮抗劑爲納曲酮（國際非私屬名稱爲 卜N-環丙基甲基_14_羥基降二氫嗎啡酮（morphinone))，其 爲一種純鴉片劑拮抗劑。納曲酮亦已知用於口服（5 〇mg/曰） 作爲於鴉片劑成癮以阻斷自我投與鴨片劑之效果的維持藥 物並有助於滅絕對藥物的渴望。 於GB 2167663A揭示一種非腸胃道或舌下型式之止痛 組成物，包含活性劑量之丁丙諾非及一定量之納曲酮證實經 非腸胃道投與足以排拒麻醉劑成癮但不足以危害丁丙諾非 之止痛作用。此非腸胃道劑量型式可包含丁丙諾非及納曲 酮，以1 2 : 1至3 : 1之重量比且舌下型式可包含丁丙諾非及納 曲酮以4: 1至1 : 1之比例。於GB-A-2 1 67663 A之試驗係於大 鼠。 於EP 1 242087A中，其揭示以低劑量納曲酮加強及改良 丁丙諾非之非腸胃道及舌下劑量型式。基於在大鼠之試驗， 宣稱以丁丙諾非對納曲酮爲12.5:1至22.5:1之重量比爲一 適合的比例，較佳爲1 5 : 1至2 0 : 1。 現已進行人類硏究且已產生以作爲類鴉片激動劑之丁 丙諾非及以作爲類鴉片拮抗劑之納曲酮之組合使用的新發 現。此等新發現擴大吾人了解可於人類中給予有效止痛之治 200836737 療劑量。 【發明內容】 依據本發明之第一態樣，其提供一種止痛組成物，爲非 腸胃道單位劑型或適合經由黏膜或皮膚遞送之單位劑型，此 含丁丙諾非及納曲酮含量之組成物爲被遞送或到達病患血 漿之丁丙諾非對納曲酮重量比範圍爲1 0 0 : 1至5 0 0 0 : 1之比 例。 咸信丁丙諾非之止痛作用經由相對少量之納曲酮而被 加強。 應了解本文使用之丁丙諾非及納曲酮一詞意圖涵蓋相 關之單體、醫藥化合物，諸如酯類、鹼類及鹽類，例如酸加 成鹽。特佳鹽類爲氫氯酸鹽。然而本文所指比例及重量係指 丁丙諾非及納曲酮本身，而非鹽類、鹼類或酯類。 非腸胃道一詞意圖包涵經由任何非透過消化道路徑之 方式投與此組成物。 黏膜或黏膜的一詞意圖包涵任何黏膜，包括口腔黏膜、 直腸黏膜、陰道黏膜及鼻腔黏膜。皮膚一詞代表非黏膜皮膚。 投與可經數分鐘，較佳爲經至少1分鐘期間，較佳至少 2分鐘，更佳至少3分鐘。較佳其經多至1 〇分鐘，更佳多至 7分鐘，較佳多至5分鐘。 經皮或經黏膜投與用單位劑型可例如爲錠劑、薄膜、噴 霧劑、貼片、擦劑組成物或菱形錠。將進一步描述於第二態 樣之投與，可包含遞送含丁丙諾非及納曲酮之藥劑，較佳以 此種之一形式。 200836737 經皮投與可涵括任何通過皮膚之投與模式。經黏膜投與 可涵括任何通過黏膜之投與模式，且投與位置可包括例如陰 道及直腸黏膜，且較佳爲口腔-鼻腔黏膜，例如鼻、咽喉、 頰及舌下位置。鼻及舌下投與爲特佳。 較佳於投與後60分鐘間完成丁丙諾非對納曲酮之界定 比例於本文意指投與完成後60分鐘間，即，較佳於投與完 成之60分鐘間之某時間，達成於血漿中經界定的醫藥比。 較佳組成物包含丁丙諾非及納曲酮以被遞送至或到達 病患血漿的丁丙諾非對納曲酮之重量比爲至少X : 1 ( X對 1)，其中X爲120，較佳爲140，較佳爲160。 較佳組成物包含丁丙諾非及納曲酮以被遞送至或到達 病患血漿的丁丙諾非對納曲酮之重量比爲不大於Y: 1 ( Y對 1)，其中Y爲1000，較佳爲500，較佳爲180。 此組成物可包含非腸胃道單位劑型且丁丙諾非對納曲 酮之比例於非腸胃道組成物中可爲實質上相同於應用時於 病患血漿中所產生者。如此，此非腸胃道劑型可包含丁丙諾 非及納曲酮以任何上述於血漿中之重量比的重量比。 於人類，如EP 1 242 08 7B所述，於缺乏加強作用下爲獲 得滿意的疼痛緩解要求每公斤體重約40 // g 丁丙諾非之劑量 爲適當的。如此於50至80 kg之典型體重，丁丙諾非劑量 可爲每日2mg至3.2mg之丁丙諾非。此可以4單位劑被方便 地投與。 於本發明組成物中爲有效所需之丁丙諾非之量係少於 無納曲酮加強效果作用所需之量。 200836737 重要地，當比較有或無納曲酮之加強效果之相等劑量的 丁丙諾非時，前者組成物（即，亦含納曲酮）達到的止痛之 強度及期間被顯著地增加。因此當與納曲酮組合時相同的止 痛劑效能可以較低的丁丙諾非劑量而達成。已提議於此治療 範圍間或超過此治療範圍可達到增加的止痛效果及/或可使 用降低濃度之丁丙諾非。 適當地，本發明之組成物（含納曲酮）之單位劑量含丁 丙諾非之量低於不含納曲酮之丁丙諾非的單位劑量中獲得 相等疼痛緩解所需劑量。 適當地，本發明之組成物每單位劑量包含至少1 0 // g 丁 丙諾非，較佳至少15pg，較佳至少·20μ§，更佳至少30μ§且 最佳至少40μ§。此等數値反應出本發明於低劑量達成止痛 之優點。 適當地，本發明之組成物可含有任何量之丁丙諾非，多 至習用臨床實務之上端。適當地，其每單位劑量可含多至 32mg 丁丙諾非，較佳地多至I6mg，較佳多至8mg，較佳多 至4mg，較佳多至2mg，較佳多至lmg，較佳多至600pg， 較佳多至400μ§，較佳多至200pg，較佳多至160μδ，較佳 多至1 0 0 pg。 適當地，依據本發明，每24小時投與病患每公斤體重 至少0.25pg之丁丙諾非。此量較佳爲至少〇.5μ§，較佳爲至 少1μ§，較佳爲至少1.5μ§且最佳爲至少2μ§。 適當地’依據本發明，每24小時投與病患每公斤（體 重）多至64 0pg之丁丙諾非。此量較佳爲多至3 20μ§，較佳 200836737 多至160pg，較佳多至80μ§，較佳多至40pg，較佳多至20μ§， 較佳多至16pg，較佳多至12pg。最佳此量爲不大於8pg。 適當地使用本發明之組成物，爲達到緩解疼痛之目的投 與丁丙諾非於病患之量爲每24小時至少40 μ2，較佳至少 60pg，較佳至少80gg，較佳至少120pg，最佳至少160pg。 適當地使用本發明之組成物，爲達到緩解疼痛之目的投 與丁丙諾非至病患之量爲多至32mg，較佳多至16mg，較佳 多至8mg，較佳多至4mg，較佳多至2mg，較佳多至lmg， 較佳多至800pg，較佳多至600pg，較佳多至400pg，較佳 多至200pg，較佳多至160μ§，較佳多至100μ2。 適當地，含納曲酮之組成物每單位劑量包含0.0 1 pg至 4pg之納曲酮，較佳爲0.05至1 .2pg，最佳爲0.1至〇.6pg。 適當地，投與納曲酮至病患之量爲每24小時每公斤體 重0.001至0·2μ2。較佳地，此量爲每24小時每公斤體重至 少0.002 pg，較佳爲至少0.0 04 pg。每24小時每公斤體重之 量較佳不大於 〇 . 1 μ g，較佳不大於 0 · 0 5 μ g，較佳不大於 0.03pg，較佳不大於〇.〇15pg，最佳不大於〇.〇〇7pg。 適當地，投與納曲酮每24小時之範圍爲〇. 1 pg至12pg， 較佳爲〇·2至5pg，較佳爲0.35至2.4pg，最佳爲0.5至1.5pg。 上列論及可被投與至病患之化合物的量爲指成人病患 有關的量。 不管投與之丁丙諾非及納曲酮的絕對量爲何，必須滿足 本文所述之丁丙諾非對納曲酮之比例之定義。 其較佳爲調配此組成物爲單位劑型，即，物理學上分離 -10- 200836737 的單位’曰適呈里之丁丙非及納曲酮，與醫藥上可接受的 稀釋劑及/或載劑一起。此等非腸胃道投與用單位劑型適合 爲安瓿型式。經由黏膜遞送可例如爲舌下錠、薄膜或菱形锭 之型式。 本發明之組成物可含有緩衝系統，例如有機酸及其鹽， 諸如檸檬酸及檸檬酸鈉。 爲舌下劑型之組成物適當地含有選自諸如乳糖、木糖 醇、右旋糖、蔗糖或其混合物之可溶性賦形劑。其亦可適當 地含有顆粒化及崩解劑，選自諸如殿粉之材料，結合劑諸如 普維酮（povidone )或羥基丙基甲基纖維素，及潤滑劑諸如 硬脂酸鎂。 意圖用於非腸胃道投與之組成物可包含丁丙諾非及納 曲酮於無菌水之等張溶液。經由使用右旋糖可方便地將此溶 液作成等張，且經由局壓鍋滅菌或經由通過膜過濾器滅菌。 此組成物可經肌肉內、皮內、腹腔內、靜脈內、動脈內、皮 下或經硬膜外路徑投與。 非腸胃道投與用組成物，或經由黏膜遞送，諸如舌下投 與，如上列詳細說明者，可經由彼等熟習此項技藝者已知之 製造技術而製備。 依據本發明第二態樣，其提供一種治療人類病患疼痛之 方法，此方法包含經由非腸胃道或皮膚或黏膜路徑投與人類 病患，以丁丙諾非對納曲酮被遞送至或到達病患血漿之重量 比爲1 0 0 ·· 1至5 0 0 0 : 1之範圍投與丁丙諾非及納曲酮。 丁丙諾非對納曲酮被遞送至或到達病患血漿之較佳比 -11- 200836737 例如上列定義於第一態樣者。 適當地，此方法包含經由黏膜遞送。此方法可包含以舌 下單位劑型遞送。 適當地，於加強丁丙諾非之止痛作用的目的上此方法包 含投與丁丙諾非及某量之納曲酮，特別是理想化丁丙諾非之 止痛作用與納曲酮呈現之抗濫用之間的平衡。應明瞭此平衡 係極爲重要的。此藥劑必須爲一強效止痛劑以達到其所欲功 能。同時於現今，打斷鴉片藥劑被成癮者濫用爲極重要的° ^ 咸信本發明於此等方面爲極有效的。 此方法並未排除分開投與丁丙諾非及/或納曲酮。然 而，適當地，此方法包含投與含丁丙諾非及納曲酮之組成物 至人類。適當地，此方法運用依據第一態樣之組成物。運用 " 上列所給與第一態樣有關定義於第二態樣，然而注意到丁丙 - 諾非及納曲酮原則上於第二態樣中可被分開投與。 適當地，此方法包含每日投與人類或動物每公斤體重 0.25pg至2(^g之丁丙諾非。 I 若單獨投與時，此方法可包含投與一劑可產生最小化或 無抗傷害性感受之丁丙諾非。此方法可包含投與人類如上述 與本發明第一態樣有關之丁丙諾非及納曲酮之量。 此方法可包含如描述於第一態樣之任何特徵。 依據本發明之第三態樣，其提供丁丙諾非及納曲酮於製 造治療疼痛之醫藥之用途，其中使用丁丙諾非及納曲酮之量 爲遞送此醫藥至病患或到達病患血漿之量爲100:1至5 000:1 之重量比。 •12- 200836737 此態樣適當地包含丁丙諾非之用途及納曲酮之用途，用 於製造治療疼痛之醫藥，其中丁丙諾非係用於其止痛效果， 但其量低於缺乏納曲酮時對抗所給病患之疼痛的止痛效果 所需之量。如此納曲酮係加強丁丙諾非之止痛效果。又，其 使此醫藥較不吸引醫藥成癮者。 依據第三態樣，丁丙諾非於製造醫藥之用途及納曲酮於 製造醫藥之用途可包含如第一或第二態樣所述之任何特徵。 適當地，丁丙諾非於製造醫藥之用途及納曲酮於製造醫 藥之用途包含製造含如第一態樣之組成物之醫藥。然而，並 未排除丁丙諾非及納曲酮於製造具2個劑量單位（分別含丁 丙諾非及納曲酮）之醫藥之用途。 【實施方式】 現將以實施例參照附隨之圖式的方式說明本發明，其 中： 第1圖包含顯示丁丙諾非之疼痛耐性及與納曲酮組合之 疼痛耐性結果之圖； 第2圖包含顯示丁丙諾非單獨之疼痛耐性結果之圖； 第3圖一比較圖。 方法 傷害性感受試驗（Nociceptive testing) 使用冷加壓試驗（cold pressor ( CP ) test )評價丁丙 諾非、丁丙諾非及納曲酮組合之抗傷害性感受。化合物形式 爲HC1鹽之丁丙諾非及爲HC1鹽之納曲酮。CP試驗利用2 個塑膠圓柱形容器，其一者塡充溫水，另一者塡充水及碎冰 -13- 200836737 之組合使成爲“雪泥狀”稠度。受試者將非主要使用的前臂及 手浸入溫水恰好2分鐘。於1分45秒，於浸潤的手臂充氣 血壓袖套至低於舒張血壓之2 OmmHg的壓力，於測定對冷的 反應，血壓袖套將血流作用減低到最小。於恰好2分鐘時， 將前臂由溫水移至冷水浴，於整個程序中覆蓋受試者眼睛以 最小化分心及時間的提示。於浸潤肢體於冷水浴時，要求受 試者指出當其第一次經歷疼痛（痛覺閾，CPTHR)，然後要 求其手臂留置不動浸潤直到其無法再忍受疼痛（痛覺耐性， CPTOL· ) 〇以秒記錄由浸潤於冰水中痛覺閾及痛覺耐性時 間。強給1 8 0秒未揭開的切斷，於由於凍僵而無法再精確評 價痛覺耐性時間。痛覺耐性（CPTOL )爲目前硏究中報告的 疼痛反應參數。 於相同環境進行本試驗傷害性感受試驗，以最小化背景 雜訊，可聽見的聲音及無可聽見滴嗒聲的鐘。週遭室溫及光 照一致。沒有一次實驗者與受試者（他/她）討論試驗性能， 或回答任何與平均痛覺耐性時間或任何先前結果有關的問 題。 篩選 基於如先前醫學條件及醫藥濫用之此等因子，依據包涵 及排除標準篩選測試前受試者。 試驗步驟 依據下列步驟測試適合的經篩選受試者。於到達試驗 日，受試者提供尿液樣本，測試有無醫藥濫用（類鴉片、類 毒麻脂（cannabinoids)、苯并二氮呼（benzodiazepines)及 4 200836737 擬交感神經胺類），於女性受試者，測試有無懷孕。於每一 手臂（高於非主要使用的手臂之CP浸潤線）上插入22 口徑 留置性靜脈導管於最可取得之前臂靜脈。公螺旋式接口（ luer lock)承接管注射位被附著於每一導管，使用一導管於試驗 日全日血液抽樣，另一者用於輸液。然後將參加者連接監視 器，其於試驗期間被設定爲連續監視生理參數。 於每一試驗日，受試者接受3 0分鐘未盲目的鹽水靜脈 輸液，隨後一次或以上3 0分鐘的醫藥（或安慰劑）輸液。 最初鹽水輸液之目的有2者：爲了建立是否於輸液過程本身 的反應可發生疼痛或生理參數之任何改變；及爲確保經由導 管進入靜脈無阻礙且輸液泵正確運作。 使用注射泵投與輸液，將醫藥及鹽水製備於30ml BD Plastipak注射器。輸液以每小時20ml的速率進行30分鐘。 每一注射器附著於最小化體積延伸組（150cm管，母螺旋式 接口，公螺旋式接口，0.5 mL/30 cm )。公螺旋式接口附著於 桿栓套管。延伸組以醫藥/鹽水啓動，插入注射位。於丁丙 諾非：拮抗劑比例硏究，同時投與BUP及拮抗劑。於同時 輸液此兩醫藥（經由一套管），附著具2注射位之Y型套管 延伸組於此導管，並插入桿栓套管（經由最少量體積延伸組 連接每一注射器）於每一注射位。 於每一試驗日之多數時刻上進行一段試驗期，每一段試 驗以下列所列順序測量：記錄噁心及鎭靜，取血液樣品，記 錄生理學參數（脈搏、氧飽和及血壓），完成傷害性感受試 驗（如上列之細節），及記錄呼吸（於CP之溫水組份期間記 -15- 200836737 數完整一分鐘之每分鐘呼吸次數）。 於每次試驗全日之所定間期上進行試驗期，此等如下： 1 ·輸液開始前；2 . 3 0分鐘鹽水輸液開始後2 0分鐘；3 . 3 0 分鐘醫藥輸液開始後20分鐘，及此（持續）醫藥輸液終止 後每小時。此係稱爲沖洗期。進行每次3 0分鐘輸液開始後 試驗期2 0分鐘之目的係使試驗完成的時間於開始隨後輸液 之前。 結果之比較 各條件間之基線値不同，CPTOL資料表示爲由基線之變 化百分比以比較與不同醫藥組合有關之效果。於每一條件每 一時間點之各參與者之反應表示爲依據下列方程式由基線 反應之變化百分比。數據表示爲於每一條件之後醫藥期上此 等値之平均（±SEM )。 後醫藥潛伏-基線潛伏χ1〇〇 基線潛伏 此提供CPTOL改變百分比之値。 實施例 實施例1 編入4位2 1至3 3歲健康高加索人參與者（2位男性，2 位女性）（平均土SEM，26.0±5.3歲）於此硏究，平均體重爲 74kg (±13.3’ 57至89kg之範圍）且於篩選之平均CPTOL 爲30·7秒（±6·9，25至39秒之範圍）。男性與女性間於年 齡（ρ = 0·782)或於篩選之CPTOL(p = 0.792)無明顯差異。 以IV輸液1 〇〇 :；[之比例投與丁丙諾非及納曲酮於受試 -16- 200836737 者，投與之丁丙諾非爲0.5 // g/kg體重之劑量。沖洗監測進 行4小時期間。CPTOL結果呈示於第1圖。未注意到引起擔 心的副作用。 實施例2-比較例 作爲比較例，於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及鹽 水（稱爲隨後爲“僅BUP”）於實施例1之相同受試者，以〇.5 # g/kg體重之劑量再次投與丁丙諾非且沖洗監測進行超過4 小時。CPTOL結果呈示於第1圖。 實施例3 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲1 3 3 : 1 之比例於實施例1之相同受試者，以0.5 // g/kg體重之劑量 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。CPTOL結果呈示 於第1圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例4 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲166:1 之比例於實施例1之相同受試者，以0.5 // g/kg體重之劑量 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。CPTOL結果呈示 於第1圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例5 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲200:1 之比例於實施例1之相同受試者，以0 · 5 // g/kg體重之劑量 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。CPTOL結果呈示 於第1圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例6 -17- 200836737 編入4位健康高加索人參與者（2位男性，2位女性）， 參予者之平均年齡爲23.3歲（1.89, 18至27歲），且CP TO L 篩選範圍爲27至37秒（32·3±2_5)，平均體重爲76.0kg (土 1 0.7，5 9至1 0 7 k g之範圍）。男性與女性受試者於年齡 項目無明顯差異（Ρ = 〇·312 )，然而，於篩選之CPTOL，與 男性相比，女性（3 6及3 7秒）高於男性（2 7及2 9秒） (ρ = 0·037) 〇 以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲200:1之比例於受 試者，以〇. 5 // g/kg體重之劑量投與丁丙諾非。沖洗監測進 行4小時期間。CPTOL結果呈示於第2圖，未注意到引起擔 心的副作用。 實施例7 -比較例 作爲比較例，於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及鹽 水（稱爲隨後爲“僅BUP”）於實施例6之相同受試者，以0.5 // g/kg體重之劑量再次投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時 期間。CPTOL結果呈示於第2圖。 實施例8 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲5 00:1 之比例於實施例6之相同受試者，以〇 · 5 // g/kg體重之劑量 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。CPTOL結果呈示 於第2圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例9 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲丨〇 〇 〇 : i 之比例於實施例6之相同受試者，以〇 · 5 # g/kg體重之劑量 -18- 200836737 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。C P TO L結果呈示 於第2圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例1 〇 於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納曲酮爲5000:1 之比例於實施例6之相同受試者，以0.5 // g/kg體重之劑量 投與丁丙諾非。沖洗監測進行4小時期間。C P TO L結果呈示 於第2圖，未注意到引起擔心的副作用。 實施例1至1 〇之比較 , 1 由實施例2、4及5計算由基線之CPTOL百分比改變， 結果示於第3圖，其可見丁丙諾非及納曲酮組合相較於僅丁 丙諾非之優點。 由實施例7及9計算由基線之CPTOL百分比改變，結 果示於第4圖，其可見丁丙諾非及納曲酮組合相較於僅丁丙 ' 諾非之顯著優點，特別是在早期。 實施例Π -丁丙諾非/納曲酮非腸胃道組成物 具下列組成物之非腸胃道調配物： mg/ml 爲HC1鹽之丁丙諾非 0.1 爲H C 1鹽之納曲酮 0.0006 無水右旋糖 50.0 氫氯酸 至 pH 4.0 注射用水 至 1.0 ml 依序攪拌溶解右旋糖、丁丙諾非氫氯酸鹽及納曲酮氫氯 酸鹽於約95 %分批量之注射用水。經添加0.1M氫氯酸調整 此溶液之酸度至pH 4.0，並製作溶液至注射用水之體積。將 此溶液通過過濾膜並轉移至含經滅菌2ml玻璃安瓿而含2ml -19- 200836737 此溶液。密封此安瓿並經高壓鍋滅菌此產物。 【圖式簡單說明】 第1圖包含顯示丁丙諾非之疼痛耐性及與納曲酮組合之 疼痛耐性之圖； 第2圖包含顯示丁丙諾非之疼痛耐性及與納曲酮組合之 疼痛耐性之圖； 第3圖包含比較圖；及 第4圖爲一比較圖。 k 【元件符號說明】 Μ 〇 \Ν -20-

Claims (1)

1. 200836737 十、申請專利範圍： 1 · 一種止痛組成物，爲非腸胃道單位劑型或適合經由黏膜 或皮膚遞送之單位劑型，此組成物包含丁丙諾非 (buprenorphine)及一定量之納曲酮(naltrexone ) » 以 被遞送或到達病患血漿之丁丙諾非對納曲酮之重量比爲 100:1至5000:1之範圍。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中丁丙諾非於單位 劑型之量爲10pg至8mg。 3 .如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中此組成物含 丁丙諾非及納曲酮之比例爲1 2 0 : 1至1 〇 〇 〇 : 1，較佳爲 140:1 至 500:1，更佳爲 150:1 至 180:1。 4 · 一種治療人類病患疼痛之方法，此方法包含經非腸胃道 或皮膚或黏膜路徑投與人類病患丁丙諾非及納曲酮，以 被遞送或到達病患血漿之丁丙諾非對納曲酮之重量比爲 100:1至5000:1之範圍。 5 . —種丁丙諾非及納曲酮於製造治療疼痛用醫藥之用途， 其中使用丁丙諾非及納曲酮之量爲此醫藥被遞送至病患 或到達病患血漿之丁丙諾非：納曲酮重量比爲100:1至 5 0 0 0 : 1之範圍。 6.如申請專利範圍第5或6項之方法或用途，其中丁丙諾 非之投與爲每24小時每公斤體重0.25至640 // g之範圍。 7 · —種組成物或方法或用途，其實質上如依據本發明前文 所述者。 -21 -