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TW200403210A - Benzamide derivatives - Google Patents

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Publication number
TW200403210A
TW200403210A TW092107277A TW92107277A TW200403210A TW 200403210 A TW200403210 A TW 200403210A TW 092107277 A TW092107277 A TW 092107277A TW 92107277 A TW92107277 A TW 92107277A TW 200403210 A TW200403210 A TW 200403210A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
saturated
substituent
amino
synthesis
Prior art date
Application number
TW092107277A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuya Fujibayashi
Shigehiro Asano
Naonori Imazaki
Masafumi Kitano
Original Assignee
Sumitomo Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharma filed Critical Sumitomo Pharma
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Description

(1) 200403210 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃含有新穎的具有取代基之苯甲醯胺衍生物或 其藥物前體，或醫藥上容許之鹽類之Rho激酶阻礙劑（ ROCK-II阻礙劑、ROC α阻礙劑）有關。
Rho激酶已知和血管收縮（參考Nature，3 8 9，990-994, 1 997; Circ· Res·，87，1 95-200，2000 )，血小板凝聚（參 考 FEBS Lett” 466, 70-74, 2000; Blood, 94，1 665- 1 672, 1 999 )，支氣管示滑肌收縮（參考八!!!·】·！^“·。！！！^!· Biol· 20，1 1 90- 1 200，1 999 )，血管平滑肌增殖、游走（ Circ. Res·，84， 1 1 86- 1 1 93， 1 999; Atherosclerosis, 155,
321-327，2001);內皮增殖、遊走（Biochem. Biophys· Res. Commun.，2691 633-640，2000);壓力纖維形成（參 考 Science，2 7 5, 1 3 08- 1 3 1 1，1 997; J. Cell Biol. 150，797-806，2000):心臟肥大（參考 Hypertension，35，313-318, 2000 ) ; Na/H互換傳遞系活化（參考EMBO J·，17，4712- 4722，1998) ; Adducin活化（參考 J. Biol. Chem·，273, 5 542-5 5 4 8，1 998 );眼壓上升（參考11^65^〇01^1^1111〇1· Visual Sci·，42，1 3 7- 1 44，200 1 )，勃起不全（參考 Nature Medicine·，7，119-122，200 1 )，早產、網膜症、炎症、免 疫疾病、愛滋病、受精和受精卵之固定胎盤、骨質疏鬆症 、腦功能障礙、細菌之消化管感染（參考國際專利公告 WO 98/0643 3 )等有關。 因此，具有Rho激酶阻礙作用之化合物，對於被視爲 -6 - (2) (2)200403210
Rho激酶之阻礙以及Rho激酶之阻礙所致Na + /H +互換傳遞 系阻礙等之二次作用而能改善病情之疾病，例如平滑肌弛 緩作用所致高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦血管 攣縮、早產、氣喘或血小板凝聚亢進所致疾病（例如慢性 動脈閉塞症、腦中風）、細胞增殖過剩、遊走•纖維化（ 例如纖維母細胞增殖、平滑肌細胞增殖、腎小球膜細胞增 殖、血管內皮細胞增殖等）抑制作用所致動脈硬化症、肺 細胞纖維化症、肝纖維化症、肝不全、腎纖維化症、腎小 球體硬化症、腎不全、器官肥大症、攝護腺肥大症、糖尿 病合倂症、血管再狹窄、癌症等疾病、以及心臟肥大、心 不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、愛滋病、骨質 疏鬆症等之骨質疾病、腦功能障礙、細菌性消化器官感染 、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、或網膜症、綠內障、勃 起不全等之治療藥有益用途。 術 技 前 先 國際專利公開WO 9 8 /0643 3號公報，WO 99 /640 1 1號 公報以及WO 00/57914號公報等記載有具有Rho激酶阻礙 活性之化合物，但是這些化合物和本發明之化合物在構造 上不同。 【發明內容】 本發明擬解決問題在提供具有Rho激酶阻礙活性，可 供上述疾病之治療用有益化合物。 (3) 200403210 本發明硏九者爲達成上述目的積極努力硏究結果，發 現一般式（1)所示化合物或其藥物前體，或其醫藥上容 許之鹽類（下文中，必要時簡稱爲本發明化合物）具有優 異之Rho激酶阻礙活性。即，本發明乃下列至[2 2]項之 發明有關者。 [1 ] 一種一般式（1 )所示化合物或其藥物前體，或 其醫藥上容許之鹽類， 一般式（1 ) R1 Ο
[上式中’ X示單鍵結合或具有或不具有取代基之低級 伸烷基（該低級伸烷基之_CH2-基或式：-〇-、-s ( Ο ) n-
、-N(R5) -、-N(R6) c(=〇) ·、_c(=0) N(R6) —N (R6 ) S ( 0 ) 2-、-S ( 〇 ) 2n ( R6 )-或·c ( =〇 )所代表 基’或苯環或環烷基環（該環烷基環內之-CH2_基係由式
0- 、 -S- 、 -N ( R )-或-C ( =〇 )所代表基之一個或複 數個、相同或不同構造者所取代）之一個或複數個、相同 或不相同構造之基所取代，又，該低級伸烷基之任意相鄰 近之兩個碳原子可形成一個或複數個、相同或不同構造之 雙鍵結合或三鍵結合）， Z示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、 (4) 200403210 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或不具有 取代基），
R1、R2、R3和R4可爲相同或不同構造之飽和或不飽和 單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀碳化氫環基、飽 和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽和多環狀雜環基 (這些基可具有或不具有取代基）、或氫原子、鹵素原子 、硝基、氰基、羧基、可具有或不具有取代基之烷基、可 具有或不具有取代基之烯基、可具有或不具有取代基之炔 基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、可具有或不具 有取代基之醯基，或下式：-〇R9、-N(Ria) R11、-C(=〇 )N(R10) R11、-S(O) 2N(R10) R11 或- S(O) mR12 所 示之基， n和m分別獨立示0、1或2，
R5和R7可爲相同或不同構造，當複數存在時分別獨立 示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽 和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫 原子、可具有或不具有取代基之院基、可具有或不具有取 代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、或下 式所示基：-C(=0) N(R10) R11、-S(O) 2N(R1G) R11 或-S ( O ) mR12。 R6和R9可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別獨 立示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環 狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、飽和或不飽 -9- (5) (5)200403210 和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫 原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取 代基之釀基、或可具有或不具有取代基之烷氧基羰基。 R1()和R11可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別 獨立示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多 環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或 不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、 或氫原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具 有取代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、 或R1()或R11相互結合，和其所結合之氮原子一起形成環， 環中可含其他雜原子之飽和3〜8節環之環狀胺基（該環狀 胺基可由一個以上之具有或不具有取代基之烷基、-S (0 )mR12或-OR9所取代）， R12示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽 和或不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基 )、或氫原子、或具有或不具有取代基之烷基。 但是，不包括以下化合物。 (i ) X示-0·或-S-所代表基，Z係4-位置上具有取代 基之吡咯烷-3-基、4 -位置上具有取代基之六氫吡啶-3·基 、3 _位置上具有取代基之六氫吡啶-4-基、4-位置上具有取 代基之高六氫吡啶-3-基、5 -位置上具有取代基之高六氫 吡啶-4-基、或3-位置上具有取代基之高六吡啶-4-基，而 該取代基係氧基、羥基、有或無取代基之烷氧基、有或無 -10- (6) (6)200403210 取代基之烯氧基、有或無取代基之炔氧基、有或無取代基 之芳烷氧基、有或無取代基之以芳基所取代之烯氧基、有 或無取代之芳基所取代的炔氧基、有或無取代基之芳氧基 、有或無取代基之醯氧基、苯甲氧基羯基氧基、或烷基胺 基甲醯氧基之化合物， (ii) X示-Ο-所代表基，Z示式：
所代表化合物（式中，RG示氫原子，有或無取代基之胺基 甲醯基、或有或無取代基之硫代胺基甲醯基）。 [2] 如上述[1]項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類，其中Z示式：-N(R5) ·、·(：（=0) N(R6 )-、-CH2N (R5) -、·&lt;：Η2-或- Ο-所代表基。 [3] 如上述[1]項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類，其中X示式：-N ( R5 )-所代表基。 [4] 如上述[1]項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類，其中X示式：-〇-所代表基。 [5] 如上述[1]、[2]、[3]或[4]項之化合物或其藥物前 體’或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或R3之至少一方示飽 和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、或飽和或不 飽和之多環狀雜環基（這些基可有或無取代基）、或鹵素 原子、硝基、氰基、羧基、有或無取代基之烷基、有或無 取代基之烯基、有或無取代基之炔基、有或無取代基之烷 -11 - (7) (7)200403210 氧基羰基、有或無取代基之醯基、或式：-〇R9、-N(R10) rH'-C^O) N(R10) rU'-SCO) 2N(R10) R11 或·s (〇 ) m R 1 2所代表基。 [6] 如上述[1]、[2]、[3]或[4]項之化合物或其藥物前 體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至少一方示飽 和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、或飽和或不 飽和之多環狀雜環基（這些基可有或無取代基）、或鹵素 原子、硝基、氰基、羧基、有或無取代基之烷基、有或無 取代基之烯基、有或無取代基之炔基、有或無取代基之院 氧基羰基、有或無取代基之醯基、或式：-〇R9、-N(R10) R11、-C(=〇) n(R10) R11、-S(O) 2N(R10) R&quot;或-s (〇 ) mR12所代表基。 [7] 如上述[1]、[2]、[3]或[4]項之化合物或其藥物前 體’或其醫藥上容許之鹽類，其中R1和R4，或R3和R2，可 m相同或不同構造，示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基 '飽和或不飽和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單 胃狀雜環基、或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可 有或無取代基）、或鹵素原子、硝基、氰基、羧基、有或 #耳5代基之烷基、有或無取代基之烯基、有或無取代基之 '有或無取代基之烷氧基羰基、有或無取代基之醯基 、或式：-〇R9、-N(R1C)) R11、-C(=0) N ( R10 ) R11、-S (〇) 2N ( R】〇) Rii 或-S ( 0) mRu 所代表基。 [8] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[7]項之化合物 -12- (8) (8)200403210 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或R3之至 少一方係式：-〇R9所代表基或鹵素原子。 [9] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[7]項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或R3之至 少一方爲甲氧基者。 [10] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[7]項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或R3之至 少一方爲氟原子者。 [11] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]、[6]或[7]項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至 少一方爲鹵素原子者。 [12] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]、[6]或[7]項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至 少一方爲氯原子者。 [13] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]或[7]項之化合物或其 藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1係式：-〇R9所 代表基或鹵素原子，且R4爲鹵素原子，或R3係式：-〇R9所 代表基或鹵素原子，且R2示鹵素原子者。 [14] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]或[7]項之化合物或其 藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1爲甲氧基’旦 R4示氯原子，或R3爲甲氧基，且R2示氯原子者。 [15] 如上述[1]、[2]、[3]、[4]或[7]項之化合物或其 藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1爲氟原子’旦 R4示氯原子，或R3爲氟原子，且R2爲氯原子者。 -13- (9) (9)200403210 [1 6 ]如上述[1 ]〜[5 ]項中任意一項之化合物或其藥物 前體’或其醫藥上容許之鹽類，其中z係有或無取代基之 飽和單環狀雜環基，或有取代基之單環狀碳化氫環基，上 述飽和單環狀碳化氫環基之取代基係式：-N ( RZ! ) 所 代表基（式中，RZ1和RZ2可爲相同或不同構造，或當複數 個存在時’分別獨立示氫原子，有或無取代基之烷基，有 或無取代基之芳烷基）。 [17] 如上述Π]項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類’其中該化合物爲4-[反式-(4 -胺基環己基 )胺基]_2 -氟苯甲醯胺、4-[反式-(4 -胺基環己基）胺基]-5-氯-2·氟苯甲醯胺、5-氯-4-{[反式-4-(異丙胺基）環己 基]胺基卜2 -甲氧基苯甲醯胺、4_[反式-(4 -胺基環己基） 胺基]-2，5 -二氟苯甲醯胺、或5 -氯-2-氟- 4-(六氫吡啶- 4-基胺基）苯甲醯胺。 [18] —種醫藥品，其特徵爲含有如上述[ihuu項中 任意一項之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類 而成。 [19] 一種Rho激酶阻礙劑，其特徵爲含有上述 [1]〜[17]項中任意一項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類而成。 [2 0] —種局血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦 血管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖維化 症、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不全 、攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症、心 (10) 200403210 臟肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、愛 滋病、骨質疾病、腦功能障礙、細菌之消化器官感染、敗 血症、成人呼吸道窮迫症候群、網膜症、綠內障或勃起不 全等之治療劑，其特徵爲含有式（1)所示化合物或其藥 物前體，或其醫藥上容許之鹽類而成： 一般式（1 )
[上式中’ X示單鍵結合或具有或不具有取代基之低級 伸烷基（該低級伸烷基之-CH2-基或式：-〇_、-S ( Ο ) n-、-N(R5) -、-N(R6) C ( =0 ) -、-c(=0) N ( R6 )-’ -N(R6) S(O) 2-、-S(0) 2N(R6)-或-c(=0)所 代表基，或苯環或環烷基環（該環烷基環內之-CH2 -基係 由式：·〇_、_S-、_N(R7) ·或&lt;(=〇)所代表基之一個 或複數個、相同或不同構造者所取代）之一個或複數個、 相同或不相同構造之基所取代，又，該低級伸烷基之任意 相鄰近之兩個碳原子可形成一個或複數個、相同或不同構 造之雙鍵結合或三鍵結合）， Z示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或不具有 取代基）， •15- (11) (11)200403210 R1、R2、R3和R4可爲相同或不同構造之飽和或不飽和 單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀碳化氫環基、飽 和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽和多環狀雜環基 (追些基可具有或不具有取代基）、或氯原子、鹵素原子 、硝基、氰基 '羧基、可具有或不具有取代基之烷基、可 具有或不具有取代基之烯基、可具有或不具有取代基之炔 基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、可具有或不具 有取代基之醯基，或下式：-OR9、-N(R1()) R11、-C(=〇 )N ( R1。）R11、-S ( Ο ) 2N ( R1。）R11 或-S ( Ο ) mR12 所 示之基， n和m分別獨立示0、1或2， R5和R7可爲相同或不同構造，當複數存在時分別獨立 示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽 和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫 原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取 代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、或下 式所示基：-C(=0) N(R1G) R11、-S(O) 2N(R】。）R&quot; 或-S ( O ) mR〗2。 R6和R9可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別獨 立示飽和或不飽和單環狀碳化氫基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、飽和或不飽和 多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫原 子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取代 -16- (12) (12)200403210 基之醒基、或可具有或不具有取代基之院氧基鑛基。 R1G和R11可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別 獨立示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多 環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或 不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、 或氫原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具 有取代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、 或R1()或R11相互結合，和其所結合之氮原子一起形成環， 環中可含其他雜原子之飽和3〜8節環之環狀胺基（該環狀 胺基可由一個以上之具有或不具有取代基之烷基、-S (◦ )mR12或-OR9所取代）， R12示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽 和或不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基 )、或氫原子、或具有或不具有取代基之烷基。 但是不包括下列化合物。 X示式：-〇-所代表基，Z示4-位置有取代基之吡咯烷-3·基，當該取代基爲羥基、烷氧基、苯甲氧基羰基氧基、 或烷基胺基甲醯氧基之化合物。] [2 1] —種高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦 血管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖維化 症、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不全 、攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症、心 臟肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、愛 -17- (13) (13)200403210 滋病、骨質疾病、腦功能障礙、細菌之消化器官感染、敗 血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、綠內障、或勃起不 全等之治療方法，其特徵爲需要治療之病患者投與有效量 之上述[20]項之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之 鹽類而成之治療方法。 [22] —種製造高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症 、腦血管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖 維化症、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎 不全、攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症 、心臟肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病 、愛滋病、骨質疾病、腦功能障礙、細菌之消化器官感染 、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、綠內障或勃起 不全等之治療劑之用途，其特徵爲使用上述[2 0]項之化合 物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類。 【實施方式】 就本發明中之各種基說明如下。又，倘若沒有特別說 明，下述說明也包括當各種基爲其他基之一部分之情形。 飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環 狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基以及飽和或不 飽和多環狀雜環基，分別指以下所列舉之各個飽和或不飽 和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀碳化氫環、飽 和或不飽和單環狀雜環以及飽和或不飽和多環狀雜環之一 個氫原子變成結合鍵所造成之基。 -18- (14) (14)200403210 飽和或不飽和單環狀碳化氫環之例舉有環丙烷、環丁 烷 '環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環戊烯、環己烯 、環庚烯、環辛烯、苯等之3〜8節碳化氫環。 飽和或不飽和多環狀碳化氫環之例舉有茚、萘、葜、 勿、胞、菲、蒽、、危嫌菲、1，2 -二氫萘、6，7 -二氫-5H-本駢環庚嫌、苯駢環辛嫌、1，2，3，4 -四氫萘、十氫萘 '八氫-1Η-茚等之碳原子數爲16以下之多環狀碳化氫環， 又，金剛烷、二環[2，2，2]辛烷、二環[3，3，3]十一烷 、二環[2，2，2]辛-2-烯、二環[3，3，3]十一碳-2-烯等之 具有橋環之碳原子數爲12以下之多環狀碳化氫環也包括之 〇 飽和或不飽和單環狀雜環之例舉有含1〜4氮原子之3〜8 節環之不飽和單環狀雜環、含1〜4氮原子之3〜8節環之飽和 單環狀雜環、含1氧原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環、 含1〜2個硫原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環、含1〜3氮 原子和1〜2氧原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環、含」〜3 氮原子和1〜2氧原子之3〜8節環之飽和單環狀雜環、含1〜3 氮原子和1〜2硫原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環、含 1〜3氮原子和1〜2硫原子之3〜8節環之飽和單環狀雜環、以 及含1氧原子和1〜2硫原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環 等。 含有1〜4氮原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環之例舉 有哏咯、D[t咯啉、吡Π定、二氫吡U定、咪哩、D[t [I坐、咪D坐啉 、吡哄、嘧啶、嗒畊、三唑、四唑等。 -19- (15) 200403210 含有1〜4氮原子之3〜8節環之飽和單環狀雜環之例舉有 吡咯啶、六氫吡啶、咪唑啶、吡唑啶、六氫吡畊等。 含有1氧原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環之例舉有 呋喃、哌喃等。 含有1〜2硫原子之3〜8節環之不飽和單環狀雜環之例舉 有噻吩、二氫二硫英、二氫二硫酮等。
含有1〜3氮原子和1-2氧原子之3〜8節環之不飽和單環 狀雜環之例舉有鸣唑、鸣二唑、異噚唑等。 含有1〜3氮原子和1〜2氧原子之3〜8節環之飽和單環狀 雜環之例舉有嗎福啉、鸣唑啶等。 含有1〜3氮原子和1〜2硫原子之3〜8節環之不飽和單環 狀雜環之例舉有噻唑、異噻唑、噻二唑等。 含有1〜3氮原子和1〜2硫原子之3〜8節環之飽和單環狀 雜環之例舉有噻唑烷等。
含有1氧原子和1〜2硫原子之3〜8節環之不飽和單環狀 雜環之例舉有二氫鸣硫英等。 飽和或不飽和多環狀雜環之例舉有含1〜4氮原子之飽 和或不飽和稠雜環，含1〜3氮原子和1〜2氧原子之不飽和稠 雜環，含1〜3氮原子和1〜2硫原子之不飽和稠雜環，含1〜2 氧原子之不飽和稠雜環’含1氧原子和1〜2硫原子之不飽和 稠雜環以及含1〜2硫原子之不飽和稠雜環等。 含有1〜4氮原子之飽和或不飽和稠雜環之例舉有吲哚 、異吲哚、吲哚啉、喹啉、異喹啉、喹畊、吲唑、呔啡、 暸啶、喹喏啉、喹唑啉、哮啉、咔唑、嘌呤、喋啶、啡畊 -20- (16) 200403210
、咔啉、啡啶、吖啶、吲哚啉、異吲哚啉、1，2 -二氫異 口奎啉、苯駢咪唑、咪唑駢吡啶、苯駢三唑、四氫咪唑駢吡 啶、苯駢[b]吖庚因、苯駢[d]吲哚、環庚[cd]吲哚、吡咯 駢[3，2，l-ij] 口奎啉、環己[b]D[±啶、環庚[b]吼啶、吡咯駢 [1，2，3-de]D奎喏啉、吡咯駢[3，2，Ι-hi]吲哚、吡咯駢[3 ，2，l-jk][l]苯駢吖庚因、吡咯[3，2，l-kl][l]苯駢偶氮 辛因、吡咯駢[3，2，Ι-kl]苯駢[e][l，4]重氮辛因、1，2 ，3，4 -四氫喹啉、1，2，3，4 -四氫異喹啉、十氫喹啉、 十氫異喹啉、八氫吲哚、喂啶、1 -吖雙環[2，2，1 ]庚烷 、1-吖雙環[3，2，1]辛烷等。
含有1〜3氮原子和1〜2氧原子之不飽和稠雜環之例舉有 苯駢哼唑、苯駢哼二唑、啡鸣畊、吡咯駢[1，2，3 -de] [ 1 ，4]苯駢鸣哄、吡咯駢[2，l-c][l，4]苯駢哼D井、吡咯駢 [3，2，l-kl][e][4，1]鸣哄等，其中以苯駢哼唑、吡咯駢 [1，2，3-de][l，4]苯駢 Df 哄、吡咯駢[2，l-c][l，4]苯駢 哼哄、吡咯駢[3，2，l-kl]苯駢[e][4，1]哼畊等爲較佳。 含有1〜3氮原子和1〜2硫原子之不飽和稠雜環之例舉有 苯駢噻唑、苯駢噻二唑、1，4 -苯駢噻畊、啡噻D井等，其 中以苯駢噻唑、1，4 -苯駢噻畊爲較佳。 含有1〜2氧原子之不飽和稠雜環之例舉有苯駢呋喃、 二氫苯駢呋喃、晛烯、異苯駢呋喃、山、異晛、晛、苯駢 [b]氧庚英等，其中以苯駢呋喃、苯駢[b]氧庚英爲較佳。 含有1氧原子和1〜2硫原子之不飽和稠雜環之例舉有1 ，4-苯駢鸣噻英、啡鸣噻英等。 -21 - (17) (17)200403210 含有1〜2硫原子之不飽和稠雜環之例舉有苯駢噻吩、 苯駢噻英、苯駢噻哌喃、噻晛、噻嗯等，其中以苯駢噻吩 、苯駢噻哌喃、噻晛爲較佳。 飽和或不飽和之單環狀碳化氫環、飽和或不飽和之多 環狀碳化氫、飽和或不飽和之單環狀雜環基、以及飽和或 不飽和之多環狀雜環、苯基、萘基、雜環基、芳醯基、飽 和雜環-羰基以及雜芳醯基之取代基，可爲1個或數個，相 同或不同構造之基，例如氫原子、有或無取代基之烷基、 有或無取代基之烯基、有或無取代基之炔基、有或無取代 基之環烷基、有或無取代基之環烯基、芳烷基、苯基、萘 基、雜環基、醯基（上述芳烷基、苯基、萘基、雜環基和 醯基可具有1個或數個，相同或不同構造之烷基、烷氧基 、伸烷基二氧基或鹵素原子之取代基）、有或無取代基之 烷氧基羰基、羧基、鹵素原子、硝基、或式：-CN、 、-N(R15) R16、-C(=0) N(R】5) R16、-S(O) 2N( R15 ) R16、-S ( O ) nR13、 -22- 200403210 8 0/N160 人· 14 R1 .R8 \ 1 /N—R1/n!r π oaor14λ—r16 NIR ΉΙΟ /
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.OR 14a -S〇2* 又 又 16 Λ18 έ 乂 &quot;s°2^ 14a -so、, - S〇2、 ,Λν^17 -so-n VRl4a -s〇2.nXN/S〇2R13-s〇-n^r 又〆-扣2、义·〆' or14r18 so2R1^R18
s &quot;N Ϊ16 R18 &gt;16 Λ18 S〇2 x /R17 -S〇2^MAM.〇R14a ^ ^18 to S02R13 SO2R 、 -s^K^7 -S0-N^0Rl4a -s〇2.nXn/S〇2R13-^n^i 6r14r1 or14r18 、NT or14r18 ^so2r 13a S〇2R1 全R18、
N-R 19 (A示氧原子、-s(0) r-或- N(R: 示0 或 -24- (20) (20)200403210 2之整數， R19和R21分別獨立示氫原子、烷基、烯基、炔基、環 院基、苯基、萘基、飽和或不飽和之雜環基、或隨基、環 示3〜8節環之由1氮原子和碳原子而成飽和雜環）所代表之 基。 R13和Rl 3 a示互爲獨立之羥基、烷基、環烷基、苯基 、蔡基、或飽和或不飽和之雜環基。 R15、R16、R17和R18示互爲獨立之氫原子、烷基、芳 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、苯基、萘基、飽和 或不飽和之雜環基或醯基、或R15和R16、或R17和Ris相互 結合而和其所結合之氮原子一起成爲環中含有其他雜原子 之飽和3〜8節環之環狀胺基（該環狀胺基可由1個以上之有 或無取代羥基之烷基、-S ( Ο ) nR13、-N ( R14 ) R14a、經 基或-OR14b所取代）。 R14、11143或R14b示互爲獨立之氫原子、烷基、環烷基 、環烯基、苯基、萘基或飽和或不飽和之雜環基。 環烷基、環烯基和環烷基羰基之取代基，例如1〜4個 ’相问或不问構造之院基，具有取代基之院基、經基、或 式：-OR14、-S(O) nR13、-N(R15) R16、-C(=〇) N( R15 ) R16、-S ( O ) 2N ( R15 ) R16或-S ( O ) nR13 所代表 之基。 雜環基中包括飽和或不飽和之雜環基、飽和或不飽和 雜環基中包括飽和或不飽和之單環狀雜環基和飽和或不飽 和之多環狀雜環基。 -25- (21) 200403210 烷基之例舉有甲基、乙基、丙基、2·丙基、丁基、 丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基、庚 基、辛基等直鏈狀或支鏈狀之碳原子數爲8以下之烷基。 環烷基環之例舉有環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷 、環庚烷、環辛烷等3〜8節環之環烷基。 環烷基之例舉有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基等之3〜8節環烷基。
環烯基之例舉有1-環戊烯基、2_環戊烯基、3-環戊烯 基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基等之3〜8節環 之具有一個雙鍵結合之環烯基。 烯基之例舉有乙烯基、烯丙基、丙烯基、2 -丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子數爲6以下之烯基。 炔基之例舉有乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等碳 原子數爲6以下之炔基。 鹵素原子之例舉有碘、氟、氯和溴原子等。
醯基之例舉有甲醯基、乙醯基、丙醯基等之碳原子數 爲2〜6之烷醯基，例如環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷 羰基、環己烷羰基等之碳原子數爲4〜7之環烷羰基，例如 環戊烯羰基、環己烯羰基等之碳原子數爲3〜6之環烯羰基 ，例如苯甲醯基、甲苯醯基、萘醯基等之碳原子數爲6〜1〇 之芳醯基，例如2 -六氫吡啶基羰基、3 ·嗎福啉基羰基等之 含有1〜2個選擇自氮、氧、硫等雜原子之5或6節飽和雜環 而成，飽和雜環-羰基，例如呋喃甲醯基、噻吩甲醯基、 菸鹼醯基、異菸鹼醯基等之含有1〜2個選擇自氮、氧、硫 -26- (22) (22)200403210 等雜原子之5或6節之雜芳環而成雜芳醯基等。 具有取代基之k基中之取代基可爲】或複個，相同或 不同構造之鹵素原ί、經基、燒氧基、院氧基鑛基、環院 基、m基、@基、_基、$_、萘基、飽和或不飽和雜環 基、氧基、硫酮基、以及式4(=0)1^(1135)1136_ S02R33、-S02N ( R35) R36、A ( r35) r36、或式： ——A—CH N-R19
(R19所示和前述相同意義，環示3〜8節環之由1氮原 子和碳原子而成之飽和雜環基）所代;表之基。 R33 ' R35和R36分別示前述RU、r15和r16所示相同之 上述具有取代基之烷基，例如由碳原子數爲3〜6之環 烷基所取代之碳原子數爲1〜5之烷基、碳原子數爲1〜5之多 鹵烷基、碳原子數爲1〜6之羥基烷基、碳原子數爲2〜6之烷 氧基烷基、碳原子數爲2〜6之氰基烷基、碳原子數爲2〜6之 羧基烷基、碳原子數爲3〜8之烷氧基羰基烷基、碳原子數 爲3〜8之烷醯基烷基、碳原子數爲16以下之芳醯基烷基、 可具有取代基之苯基或萘基-C^5烷基、氮原子爲1或2個 0^-3烷基所取代之胺基甲醯基_Cl·3烷基、氮原子爲1或2 個匸^烷基或c7 = I1芳烷基所取代之胺基-Cl·5烷基、飽 和3〜8節環狀胺基-C!.3烷基等° 具有取代基之烷基的典型例舉有二氟甲基、二氟乙基 、三氯甲基等碳原子數爲1〜3之多氯烷基、羥基甲基、羥 -27- (23) (23)200403210 基乙基、卜羥基乙基等碳原子數爲1〜6之羥基院基、胺基 甲基、胺基乙基、胺基乙基等之碳原子數爲1〜5之肢基 烷基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等之碳原子 數爲1〜6之烷氧基烷基、羧基乙基、羧基丙基等之碳原子 數爲2〜6之羧基烷基、甲氧基羰基甲基、乙氧基鑛基甲基 、甲氧基羰基乙基等之碳原子數爲3〜7之烷氧基鑛基院基 、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、卜萘基、2_萘基等 之苯基或萘基- Ci_5院基（苯基或萘基部分可具有Cl·3太兀 基、鹵素原子、硝基、胺基、羥基、Cb3烷氧基等之取 代基）、胺基甲醯基甲基、胺基甲醯基乙基、二甲基胺基 甲醯基甲基等之氮原子爲1或二個匕^烷基所取代之胺基 甲醯基&lt;^3烷基、胺基乙基、胺基丙基、二甲胺基乙基 、二甲胺基丙基、二乙胺基乙基、N-甲基-N·苯甲胺基乙 基等之氮原子爲1或2個Ci.3院基或C7-11芳院基所取代之 胺基-c5烷基、1 -吡咯啶基乙基、六氫吡啶基乙基等之 飽和3〜8節環狀胺基烷基等。 具有取代基之烯基、具有取代基之炔基、或具有取代 基之烷醯基上之取代基也可爲上述具有取代基之烷基上之 丰目同取代基。這些基之取代基可由1或複數個、相同或不 同構造之取代基所取代。 男1 ί完基之例舉有由苯基或多環狀碳化氫環所取代之烷 基。 R10和R11、1115和R16 '尺】7和r18、或r35和R36可互相結 t而其所結合之氮原子形成環中可再含其他雜原子之飽 -28- (24) (24)200403210 和3〜8節環之環狀胺基上之雜原子之例舉有氧、氮、和 硫原子’具體言之，例如含有1〜3個氮原子之3〜8 f卩環基 或含1氮原子和1氧原子之3〜8節環基，更具體而言，例 如1 -吼略π定基、1 -六氫D[t B定基、1 ·六氫D[t啡基、嗎福啉基 、1-(4 -甲基）六氫吡哄基等。 式：-S(O) 2R12、-S(〇) 2R13、或- S(O) 211133所代 表之基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異 丙基磺醯基等之碳原子數爲8以下之烷基磺醯基等，式：-S (Ο ) mR12所代表之基，除上述之基以外，相對應之烷 基亞磺醯基或烷基硫基或磺酸基。 低級伸烷基、伸烯基或伸炔基之取代基可爲1或複數 個、相同或不同構造之烷基、芳烷基之外，也可採用上述 具有取代基之烷基上之取代基相同之基。 低級伸烷基之例舉有伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁 基、伸戊基、伸己基、2 -甲基伸丙基等之直鏈狀或岐鏈狀 碳原子數爲10以上之伸烷基。 烷氧基羰基之例舉有烷基之結合部位上結合以式： (=0)0-所代表之基之氧原子例者。
所代表之基，例如下式所示者： -29- (25) (25) 200403210 —〇Oh -SOh ·Οη
「藥物前體」乃指在體內容易加水分解而能再生式（ 1 )所示化合物者，例如具有羧基之化合物時，該羧基成 爲烷氧基羰基之化合物、成爲烷硫基羰基之化合物、或成 爲烷胺基羰基之化合物等。 又，例如具有胺基之化合物時，其胺基被烷醯基取代 成烷醯基胺基之化合物，被烷氧基羰基所取代烷氧基羰基 胺基之化合物，成爲醯氧基甲基胺基之化合物，或成爲羥 基胺之化合物等。 又，例如具有羥基之化合物時，其羥基爲上述醯基取 代成爲醯氧基之化合物，成爲磷酸酯之化合物，或成爲醯 氧基甲基氧基之化合物。 又，例如具有磺酸基時之化合物時，其磺醯基爲烷基 取代成磺酸酯之化合物。 又，例如具有膦酸基之化合物時，其膦酸基爲1或2個 烷基取代成膦酸單酯或膦酸二酯之化合物。 -30- (26) (26)200403210 該藥物前體化所用之烷基部分，例如上述烷基可供利 用，該烷基可具有取代基（例如碳原子數爲1〜6之烷氧基 等）。其較佳例舉如下： (a ) 例如羧基成爲烷氧基羰基之化合物之例舉有甲 氧基羰基、乙氧基羰基等之低級（例如C!_6)烷氧基羰基 、甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基甲氧 基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、三甲基乙醯氧基甲 氧基羰基等之烷氧基所取代之低級（例如C , _6 )烷氧基羰 基。 (b ) 例如磺酸基成爲烷氧基磺醯基之化合物之例 舉有甲氧基磺醯基、乙氧基磺醯基等之低級（例如C ! -6 ) 烷氧基磺醯基、甲氧基甲氧基磺醯基、乙氧基甲氧基磺醯 基、2·甲氧基乙氧基磺醯基、2-甲氧基乙氧基甲氧基磺醯 基、三甲基乙醯氧基甲氧基磺醯基等之烷氧基所取代之低 級（例如C 1 _ 6 )院氧基磺釀基。 (C ) 例如膦酸基成爲烷氧基磷醯基之化合物之例舉 有甲氧基（羥基）磷醯基、乙氧基（羥基）磷醯基、二甲 氧基磷醯基、二乙氧基磷醯基等之低級（例如C ! -6 )(單-或雙_)烷氧基磷醯基或甲氧基甲氧基（羥基）磷醯基、 乙氧基甲氧基（羥基）磷醯基、2_甲氧基乙氧基（羥基 ) 磷醯基、2-甲氧基乙氧基甲氧基（羥基）磷醯基、 三甲基乙醯氧基甲氧基（羥基）磷醯基、雙（甲氧基甲 氧基）磷醯基、雙（乙氧基甲氧基）磷醯基、雙（2-甲氧基乙氧基）磷醯基、雙（三甲基乙醯氧基甲氧基） -31 - (27) (27)200403210 磷醯基等之烷氧基所取代之低級（例如Cle6)(單-或雙-)j：完氧基碟醯基。 式（1 )所代表化合物或其藥物前體，必要時可做爲 醫藥上容許之鹽。該鹽類之例舉如和鹽酸、溴氫酸、硫酸 、憐酸等之礦酸所成鹽類；例如和甲酸、乙酸、富馬酸、 馬來酸、草酸、枸櫞酸、草果酸' 酒石酸、天冬胺酸、麩 胺酸等之有機羧酸所成鹽類；例如和甲磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、羥基苯磺酸、二羥基苯磺酸等之磺酸所成 之鹽類；以及例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽 等之鹼土類金屬鹽；胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考林鹽 、乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N，N，-二苯甲基乙二胺所成之 鹽等。 又，式（1)所示化合物或其藥物前體，或其醫藥上 容許之鹽類，可爲其無水物、水合物或溶劑化物。 本發明化合物做爲醫藥使用之際，可經口或非經口方 式投與之。即，按照一般採用之投與方式，例如粉末、顆 粒、錠劑、膠囊劑、糖漿劑、懸濁劑等之劑型經口投與， 或例如將其溶液、乳液、懸濁液之劑型以注射方式非經口 投與之。另外’也可用栓劑形態以直腸投與。上述適當之 投與劑型’例如可使用一般容許之載劑、賦形劑、黏結劑 、安定劑、稀釋劑調配在本發明化合物而製造之。以注射 劑型使用之際，例如可添加容許使用之緩衝劑、溶解輔助 劑、等張劑等。投與量和投與方法例如隨對象病患、症狀 、年齢、體重、投與形態而異，一般對成人而言，1日使 -32- (28) (28)200403210 用0·1〜2〇0〇mg，最好是使用i〜2〇〇mg，分成1次或數次（ 例如2〜4次）而投與之。 ^ ( 1 ) 所示化合物可由周知化合物採用周知方法 而合成之。例如可採用下列實施例所記載方法或下述方法 合成之。 (A) 式（1)中之X爲式：-X〗-C (=0) NH-所示之化 合物（式中，X1係前述X中，如上述式：-C(=0) NH -中特 定之基所代表部分以外之部分。Z和上述相同意義），例 如可按照下述方法合成之。
(式中，Z、R1、R2、R3、R4和X1示上述相同意羲。 ) 將式（2 )所示化合物，例如在縮合劑之共存下，+ 活性溶劑中，以室溫或加熱下，和式：ZCO OH所示化$ 物反應，或鹼之存在下，不活性溶劑中，以室溫或加熱下· ，和相對應之醯鹵化物或酸無水物等反應，而製成式（1 )中X示式i-XLC ( =0) NH-所代表之基之化合物。 縮合劑之例舉如二環己基碳化二亞胺（DCC )、二與 丙基碳化二亞胺（DIPC ) 、1-乙基-3- ( 3-二甲基胺基朽 基）碳化二亞胺（WSC)、苯駢三唑-1-基-三個（二甲| (29) 200403210 胺基）銹·六氟磷化物鹽（BOP )、二苯基膦醯二醯胺（ DPPA ) 、N，N-羰基二咪唑（參考 Angew. Chem. Int· Ed.
Engl. Vol. 1, 3 5 1 ( 1 9 6 2 ))等可供採用。必要時，尙可 添加例如Ν·羥基琥珀醯亞胺（HOSii ) 、1-羥基苯駢三唑 (HOBt ) 、3-羥基-4-氧基·3，4-二氫-1，2，3-苯駢三哄
(HOOBt )等添加劑。溶劑之例舉有苯、甲苯、二甲苯等 芳族碳化氫系溶劑、四氫呋喃、1，4-二噁烷等之醚系溶 劑、二氯甲院、氯仿、1，2 -二氯乙院等之鹵化碳化氫系 溶劑、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑、吡 啶等之鹼性溶劑、或上述之混合溶劑可供使用。鹼之例舉 有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等之 無機鹼類，以及三乙胺、吡啶等之有機鹼類可供採用。醯 鹵化物之例舉有醯氯或醯溴化物等。
(B) 式（1)中以式：Z-X-所示基爲式：R^X^CH ( Ra ) NH-所示基之化合物（式中，Ra示氫原子、或有或無 取代基之烷基、Rb示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、 飽和或不飽和之多環狀碳化氫環、飽和或不飽和之單環狀 雜環基、飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或 不具有取代基），X]示上述相同意義，或X1示單鍵結合， Ra和Rb合在一起，和其所結合之碳原子一起形成飽和或不 飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之多環狀碳化氫 環、飽和或不飽和之單環狀雜環基、飽和或不飽和之多環 狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基），例如可按照 下述方法合成之。 -34- (30) 200403210
義。）
將式（2 ) 所示化合物，例如在還原劑之共存下， 不活性溶劑中，以室溫或加熱下，和式：( =〇 ) Rb所示化合物藉還原性胺化反應，而製成式（1 )中，X 示式：Rb-X^CH ( Ra) NH·所代表之基之式（3)所示化 合物。
還原劑之例舉有三乙醯氧基氫化硼鈉、氫化鋰鋁、氰 基氫化硼鈉等之複合氫化物或乙硼烷等。又，可使用鈉、 鈉汞齊、或鋅-酸等還原，或以鉛、鉑爲陰極之電還原。 溶劑可使用例如甲醇或乙醇等醇類溶劑、四氫呋喃、i， 4-二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿、〗，厂二氯乙 院等鹵化碳化氫系溶劑或其混合、溶齊|J。 (CU⑴中X爲式:·χ1·〇-所代表之基（式中， 上述相同意義）之化“，例晌按照下述方法合成 之。 -35- (31) 200403210
(式中，Z、X1、R1、R2、R3和r4所示如同前述意義
將式（4 ) 所示化合物在例如三苯基膦和偶氮基二 羧酸二乙酯之共存下，不活性溶劑中，以室溫或加熱下， 和式：Ζ-Χ^ΟΗ所示化合物反應，而可製成式（！）中，X 爲式-所代表之基之化合物。另外，偶氮基二羧酸 二乙酯之外，也可採用偶氮基二羧酸二異丙酯等之偶氮基 二羧酸二烷酯或偶氮基二羧酸二苯甲酯等之偶氮基二羧酸 ~~~^方院醋。
(D) 式（1)中’式：Ζ-Χ-所代表之基爲式：以-乂1-CH ( Ra ) N ( CH2Re )-所示基之化合物（式中，、Rb以 及X1和前述相同意義。RC示氫原子、或有或無取代基之院 基、飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之 多環狀碳化氫環、飽和或不飽和之單環狀雜環基、飽和或 不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或無取代基），可 按照下列方法合成之。
Rc* -36· (3) (32) 200403210 (式中，、Rb、Rc、X1、R1、R2、113和 R4所示和上 述相同意義。） 將式（3 ) 所示化合物，例如在還原劑之共存下， 不活性溶劑中，以室溫或加熱下，和式：ReC ( =〇 ) Η所 示化合物進行還原性胺化反應而製成式（1 )中，式：Ζ-Χ-所示基爲式：R^f-CH ( Ra) N ( CH2Re)-所代表之基之 化合物。 還原劑之例舉二乙醯氧基氫化硼鈉、氫化鋰錕、氫化 硼鈉、氰基氫化硼鈉等之複合氫化物或乙硼烷等之還原劑 可供利用。又，可藉使用鈉、鈉汞齊或鋅-酸之還原，或 以鉛、鉑爲陰極之電還原等。溶劑可使用例如甲醇、乙醇 等之醇類、四氫呋喃、1，4·二噁烷等之醚系溶劑、二氯 甲院、氯仿、1，2 -二氯乙院等之鹵化碳化氫系溶劑、或 其混合溶劑等。 (E ) 式（1 ) 所示化合物，也可按照下述方法合 成之。
(式中，R1、R2、R3、R4、X和Z所示和前述相同意 義。） 將式（5 ) 所示化合物，例如在縮合劑之共存下， 不活性溶劑中，以室溫或加熱下，例如氯化銨等胺類反應 -37- (33) 200403210 ，而製成式（η 所示化合物。 縮合劑之例舉如二環己基碳化二亞胺（DCC )、二異 丙基碳化二亞胺（DIP C) 、1-乙基·3- (3·二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺（WSC)、苯駢三唑-1-基-三個（二甲基 胺基）鱗·六氟磷化物鹽（BOP )、二苯基膦醯二醯胺（ DPPA ) 、N，N-羰基二咪唑（參考 Angew. Chem. Int. Ed·
Engl. Vol. 1, 3 5 1 ( 1 9 6 2 ))等可供使用，必要時，尙可
添加例如N-羥基琥珀醯亞胺（HOSu ) 、：I-羥基苯駢三唑 (HOBt ) 、3-羥基-4-氧基-3，4-二氫-1，2，3·苯駢三畊 (HOOBt )等之添加劑。溶劑可使用如苯、甲苯、二甲苯 等芳族碳化氫系溶劑、四氫呋喃、1，4_二噁烷等之醚系 溶劑、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等之鹵化碳化氫 系溶劑、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑， 或其混合溶劑等。
又，式（1 ) 所示化合物，也可由例如相對應之苯 基腈化合物（即，式（1 )中之醯胺基爲氰基之化合物） 做爲原料化合物，在硫酸溶劑中加熱下反應（例如參考J. Med. C hem·，Vol· 34，281 (1991)所記載方法），或氫 氧化鉀之共存下，乙醇溶劑中加熱下反應（例如參考J. Heterocycl. Chem. Vol. 27，605 ( 1990)所記載方法）等 而合成之。 上述各製造過程中，各反應之原料化合物具有經基、 胺基或羧酸基等反應活性基時，必要時，需要反應部位以 位之基事先利用適當之保護基保護，然後分別實施反應、後 -38- (34) 200403210 或實施幾段反應過程後’除去保護基而得目的之化合物。 保護羥基、胺基、羧基等之保護基，可使用有機合成化學 領域中一般使用之保護基，其導入和去除也按照一般方法 進行即可（參考例如 Pr〇tective Groups in Organic Synthesis，T.W. Greene，P.G.M. Wuts共著，第 2版，John Wiley &amp; Sons, Inc· ( 1991)所記載方法）。
例如羥基之保護基可使用甲氧基甲基、四氫_喃基等 ，胺基之保護基可使用第三丁氧基羰基等。上述羥基之保 護基可在例如鹼、硫酸、乙酸等酸之存在下、在含水甲醇 、含水乙醇、含水四氫呋喃等溶劑中反應而去除、胺基之 保護基例如可在鹽酸、三氟乙酸等酸之存在下、含水四氫 呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等溶劑中反應而除去。
保護羧基之際，其保護形態之例舉如第三丁基酯、原 酸酯、醯胺等。該保護基之去除，例如第三丁基酯時，可 在鹽酸共存下、含水溶劑中反應而進行，原酸酯之際，例 如在含水甲醇、含水四氫呋喃、含水1，2 ·二甲氧基乙烷 等溶劑中以酸處理，繼用氫氧化鈉等鹼處理而行，醯胺之 際，例如在鹽酸、硫酸等酸之存在下，水、含水甲醇、含 水四氫呋喃等溶劑中反應而進行。 式（1 ) 所示化合物包含具有光學非對稱中心者， 因此可得其外消旋化合物，或使用光學活性之原料化合物 時，可得光學活性化合物。必要時，所得外消旋化合物利 用物理學或化學方法等周知方法分割爲光學對掌化合物。 其中以使用光學活性分割劑之反應，由外消旋化合物形成 -39· (35)200403210 非對映立彳 藉分離結e 本發I 發明不侷1 化合物，= 實施例1 N-[4-(胺 含有 2ml )溶浓 下攪拌1 °C下攪拌 口夫喃（2 m • 1 · 4 水 2.4 mm ο 1 ) 1 小時。 過濾物用 3-硝基苯E MS ： 實施例2 Ν-[4·(胺 成 按照 異構物。不同形態之非對映立體異構物，例如 等周知方法分離之。 藉以下實施例和試驗例更具體說明之，但是本 於其範圍內。又，下述實施例和試驗例中所示 一定按照IUPAC命名法命名。 基羰基）苯基]-3-硝基苯甲醯胺之合成 2 -硝基苯甲酸（ 245mg，1.46mmol)之甲苯（ 之中’0 °C下加入亞硫醯二氯（lml)，在室溫 小時，繼之，在5 0 °C下攪拌2小時，最後在8 0 2小時。減壓蒸餾去除溶劑，所得醯氯之四氫 1 )之懸濁液，在0 °C下滴加在對-胺基苯甲醯胺 合物（169mg，1.20mmol)和三乙胺（〇.33ml， 之四氫呋喃（2ml )之懸濁液中，在室溫下攪拌 繼之，加水在反應液中，過濾所析出之固體， 甲醇洗淨後乾燥，而得N_ [4-(胺基羰基）苯基卜 戸醯胺（〇 · 3 4 0 g，9 9 % ) 〇 m/z = 286 ( M+1 ) 基羰基）苯基]-3-(二甲基胺基）苯甲醯胺之合 實施例1所示方法進行反應，而合成標題之化合
-40- (36) (36)200403210 物，但是替代2-硝基苯甲酸，改用3·二甲基胺基苯甲酸。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 2·96 ( 6Η，s ) ，6.92 ( 1H， br ) ，7· 1 5-7.30 ( 3H，m ) ，8 · 3 2 ( 1Η，d d，J = 8 2， 8.2Hz ) ，7.80-7.92 (5H，m) ，10.31 (lH，s)。 實施例3 3 ·胺基-N-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺·鹽酸鹽之合成 (a) 3-胺基-N-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺之合成 含有實施例1所得N-[4-(胺基羰基）苯基]-3-硝基苯 甲醯胺（ 3 25mg，1.14mmol)之乙醇（5ml)懸濁液中， 加入10%之鈀/碳（3 0mg )，在氫氣流中，常溫常壓下攪 拌4小時而進行催化還原反應。反應液用四氫呋喃/甲醇 (2/1 )混合溶液溶解後，以矽藻土過濾之。減壓蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以四氫呋喃/甲醇/ 三乙胺=100/10/1洗提）而精製得3 -胺基_n_[4-(胺基羰基 )苯基]苯甲醯胺（411mg)。 1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 5·35 ( 2Η，br ) ，6.7 5 -6.7 8 ( 1H，m) ，7.05-7. 1 1 ( 2H，m ) ，7 · l 6 ( 1 H，t，J = 7 · 8 H z )，7.25 ( 1H，br) ，7.79-7.94 ( 5h，m ) ，10.28 ( 1H ，b r )。 (b ) 3 -胺基-N-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺•鹽酸 鹽之合成 含有3-胺基-N-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺（ -41 - 200403210 41 1 mg )之四氫呋喃（20ml ) /甲醇（10ml )之混合溶液， 在室溫下加入4N-鹽酸/1，4-二噁烷（lml )，攪拌後過濾 所析出固體，乾燥而得3-胺基-N-[4-(胺基羰基）苯基]苯 甲醯胺•鹽酸鹽（294mg，89%)。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) &lt;5 7 · 2 8 ( 1Η，br ) ’ 7·42 ( 1H，dd ，J=1.2，7.9Hz ) ’ 7.56 ( 1 H，t，J = 7 · 9 H z ) ，7.72-7.75 (1H，m) ，7.83 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，7.85 ( 2H，d，
J = 8.8Hz ) ，7.89 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.9 1 ( 1H，br ) ，10.58 ( 1H，br )。 實施例4 4·[ (3-硝基苯甲基）胺基]苯甲醯胺之合成 含有對-胺基苯甲醯胺· W4水合物（48 9mg， 3.47mmol )之1，2-二氯乙烷（15ml )溶液中，室溫下加 入 3 -硝基苯甲醒（ 500mg，3.31mmol)，乙酸（199 μΐ， 3.4 7 m m ο 1 )，三乙醯氧基氫化硼鈉（1.12g，5.29mmol) ，攪拌1 4小時。繼之，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶 液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸 餾去除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇 二50 /1洗提）而精製得4-[ ( 3-硝基苯甲基）胺基]苯甲醯 胺（1 6 8 m g，1 9 % ) ° 熔點：1 78〜1 80 t： 實施例5 •42- (38) (38)200403210 Ν·[4·(胺基羰基）苯基]-3-(甲磺醯基）苯甲醯胺之合成 含有3-甲磺醯基苯甲酸（ 500mg，2.50mm〇l)之甲苯 (5ml)溶液中，室溫下加入亞硫酸二氯（729 μΐ， 8.03mmol )，在80 °C下攪拌1小時之後，再加入N，N-二甲基甲醯胺（3滴），在80 °C下攪拌1小時。減壓蒸 餾去除溶劑，所得醯氯化物在室溫下加入在對-胺基苯甲 醯胺· 1/4水合物（351mg，2.50mmol)和三乙胺（418 μΐ ，3.00mmol )之二氯甲烷（20ml )懸濁液中，攪拌一夜。 其次，反應液注入水中，過濾所得析出物，再用乙酸乙酯 洗淨而得N-[4-(胺基羰基）苯基]-3-(甲磺醯基）苯甲醯 胺（5 9 2 m g，7 4 % )。 W-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 3·29 ( 3Η，s) ’ 7·29 ( 1Η，brs )’ 7.83 ( 1H，dd，J = 7 · 9，7 · 9 Η z ) ，7 · 8 6 ( 2 Η，d， J = 7.5Hz) ，7.88 ( 1H，d，J = 7.5Hz) ，7.91 ( 1H，brs) ，816 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，8.28 ( 1H，d，J = 7.9Hz )， 8.47 ( ih，s ) ，10.71 ( 1H，s )。 實施例6 4—=_基4-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1所示方法進行反應，而得標題之化合物 。但是替代2-硝基苯甲酸，改用對-乙醯基苯甲酸。 熔點：2 8 3〜2 8 4 °C (分解） (39) 200403210 N-[4-(胺基鑛基）苯基]_1·苯甲基六氫吼D定·4 -殘基醯胺 之合成 (a) 1-苯甲基-4-六氫吡啶羧酸乙酯之合成 含有4 -六氫吡啶羧酸乙酯（15.〇g，95.4mmol)之N， N -二甲基甲醯胺（5〇ml)溶液中’室溫下加入苯甲基氯（ 13.2ml，ll5mmol)，碳酸鉀（19.8g’ 143mmol) ’在 120 °C下攪拌1 ·5 小時。繼之’過濾反應懸濁液’減壓 蒸態去除溶劑，所得殘渣用砂膠管柱層析法（以己院/乙 酸乙酯=4/1洗提）精製，而得卜苯甲基-4-六氫吡啶羧酸乙 酯（1 7 · 7 g，7 5 % )。 (b ) 卜苯甲基-4-六氫吡啶羧酸之合成
含有1-苯甲基-4-六氫吡啶羧酸乙酯（16.lg， 65.1mmol)之四氫呋喃（70ml) /1，4-二噁烷（70ml)之 混合溶液中，室溫下加入4 N之氫氧化鈉水溶液（3 5 m 1 ) ，攪拌一夜。其次，加入2N之鹽酸調整爲pH7，減壓蒸餾 去除溶劑，殘渣懸濁在乙醇中之後’過濾所得濾液經減壓 濃縮，而得1-苯甲基-4-六氫吡啶羧酸（13.6g，95%)。 (c ) N-[4-(胺基羰基）苯基]-1-苯甲基六氫吡啶-4-羧 基醯胺之合成 含有1-苯甲基-4-六氫吡啶羧酸（2.19g，9.99mmol) 之甲苯（17ml )溶液中，室溫下加入亞硫酸二氯（7.3ml ，lOOmmol)，在室溫下攪拌20分鐘，然後在80 °C下攪 -44 - (40) 200403210 拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑’所得醯氯化物之二氯甲 烷（13ml )溶液，在〇 °C下滴加在對·胺基苯甲醯胺· W4 水合物（1.17g，8.32mmol)和三乙胺（2.3ml，16.5mmol )之二氯甲烷（13ml )之懸濁液中，室溫下攪拌一夜。繼 之，過濾反應懸濁液，所得固體中加水，再加入1 N之氫 氧化鈉水溶液，調整爲P Η 8。過濾所得懸濁液’乾燥而得 Ν-[4-(胺基羰基）苯基；1-1-苯甲基六氫吡啶-4-羧基醯胺 (1 · 0 5 g，3 1 % )。 ]H-NMR ( DMSO-cU ) ά ; 1 · 6 2 -1 · 7 2 ( 4 Η，m ) ，1·90- 1·97 ( 2Η，m) ，2.33 ( 1Η，m) ，2 · 8 3 · 2 · 8 7 ( 2 Η，m )
，3·45 ( 2H，s) ，7.22-7.3 2 ( 6H，m ) ，7.63 -7.65 ( 2H ，m) ，7.75-7.81 (3H，m) ，10.07(lH，s)。 實施例8 N-[4-(胺基羰基）苯基]六氫吡啶-4-羧基醯胺之合成
含有實施例7所得N-[4-(胺基羰基）苯基]-1·苯甲基 六氫吼卩定-4-殘基醯胺（ 400mg，1.19mmol)之乙醇（20ml )懸濁液中，加入甲酸銨（400mg ) ，：l 0%鈀/碳（80mg ) ，迴流5 小時，再加入甲酸銨（400mg ) ，10%鈀/碳（ 8 0mg ) ，IN鹽酸（數滴），迴流1 .5小時。用矽藻土過 濾反應液，濃縮濾液而得N-[4-(胺基羰基）苯基]六氫吡 啶-4-羧基醯胺（214mg，73% )。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 .4 3 - 1 .5 4 ( 2 Η，m ) » 1.64- 1·68 ( 2Η，m) ，2·02 ( 1Η，m) ，2 · 3 7 - 2 · 5 0 ( 2 Η，m ) -45- (41) 200403210 ，2·93-2·98 ( 2H，m ) ，7 · 2 〇 ( 1Η，b r s ) » 7.63-7.66 ( 2H，m) ，7.74-7.81 (3H，m) ，l〇.〇5(lH，s)。 實施例9 N-[4-(胺基羰基）苯基]苯甲醯胺六氫□啶-4 -羧基醯胺· 鹽酸鹽之合成
按照實施例3 ( b )所示方法進行反應’而合成得標題 之化合物。但是使用實施例8所得N-[4-(胺基羰基）苯基 ]苯甲醯胺六氫吡啶-4-羧基醯胺爲原料。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.75-1.98 (4H^ m) ，2·63_ 2·71 ( 1Η，m) ，2·85·2·96 ( 2Η，m ) ，3 · 3 0 - 3 · 3 3 ( 2 Η， m ) ，7.23 ( 1Η，brs ) ，7·66 ( 2H，d，J = 8.1Hz ) ，7.82 (2H，d，J = 8.1Hz) ，7.85(lH，brs) ，8.57(lH，br s ) ，8.88 ( 1H，br s ) ，10.35 ( 1H，s )。 實施例1 0 4-[(l -本甲基六氯D比卩定·4·基）胺基]苯甲薩胺之合成 含有1-苯甲基-4-六氫吡啶酮（1.89g，9.99mmol)之1 ，2 -二氯乙烷（40ml)溶液中，室溫下添加對·胺基苯甲 醯胺（1.28g，9.10mmol)，三乙醯氧基氫化硼鈉（3.28g ，14.5mmol)和乙酸（0.6ml，10.5mm〇l)，攪拌一夜。 反應結束後，加入1 N之氫氧化鈉水溶液，洗淨後用乙酸 乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。 減壓蒸餾去除溶劑’所得殘渣中加入乙酸乙酯（2 6 m 1 )並 -46- (42) (42)200403210 懸濁之。過濾懸濁液’所得固體用矽膠管柱層析法（以乙 酸乙酯/甲醇/丨洗提）精製，而得4-[(1-苯甲基六氫 吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺（〇.84g ’ 27% )。
熔點：192〜193 °C 實施例1 1 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺•鹽酸鹽之 合成 含有實施例10所得4-[(1-本甲基六氯卩比卩定-4-基）胺 基]苯甲醯胺（ 309mg，0.999mmol)之四氫呋喃（125ml )溶液中，室溫下加入IN鹽酸/乙醚溶液（2.5ml， 2.5 Ommol )，攪拌3 0分鐘。過濃懸濁液，所得析出物由 甲醇（6ml ) /水（7滴）之混合溶劑中再結晶化，而得4_[ (1-苯甲基六氫DltH定-4-基）胺基]苯甲醯胺·鹽酸鹽（ 1 1 7 m g，3 0%)。 JH-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 7 7 -1 · 9 1 ( 2 Η，m ) , 2.05- 2·09 ( 2Η，m) ，2 · 9 4 - 3 · 7 5 ( 5 Η，m ) ，4.2 5 - 4 · 2 9 ( 2 Η， s) ’ 6.58-6.67 ( 1Η ’ m) ’ 7.44-7.46 ( 3H，m) &gt; 7.62-7.67 ( 4H，m ) ，10.98 ( 1H，m )。 實施例1 2 4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺·鹽酸鹽之合成 含有實施例1〇所得4-[1-苯甲基六氫吡啶-4-基]胺基] 苯甲醯胺（ 400mg，1.19mmol)之乙醇（uml)溶液中， -47- (43) (43)200403210 室溫下加入甲酸銨（400mg) ，10°/〇鈀/碳（80mg)，迴流 9小時。反應結束後，用矽藻土過濾，濃縮濾液。所得 殘澄之乙醇（6ml )溶液，在室溫下加入1N鹽酸/乙醚溶 液（3ml，3.0 0mmol )，攪拌30 分鐘。過濾懸濁液所得 析出物，由甲醇（5ml ) /水（〇.5ml )之混合溶劑中再結 晶化處理，而得4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺•鹽 酸鹽（143mg，37%)。 熔點：292〜294 °C (分解） 實施例1 3 Ν_ [4·(胺基羰基）苯基]-1-苯甲基六氫吡啶-3-羧基醯胺 之合成 (a) 1_苯甲基-3-六氫吡啶羧酸乙酯之合成 按照實施例7 ( a )所示方法進行反應，而合成標題之 化合物。但是使用3-六氫吡啶羧酸乙酯爲原料化合物。 (b) 1-苯甲基-3-六氫吡啶羧酸之合成 按照實施例7 ( b )所示方法進行反應，而合成標題之 化合物，但使用；!-苯甲基-3 -六氫吡啶羧酸乙酯爲原料化 合物。 (c) N-[4-(胺基羰基）苯基]-1-苯甲基六氫吡啶-3-羧 酸醯胺之合成 含有1-苯甲基-3-六氫吡啶羧酸（1.37g，6.2 3mmol ) -48- (44) 200403210 之N，N-二甲基甲醯胺（28ml )溶液中’室溫下加入對-胺 基苯甲醯胺（〇.92g，6.54mmol ) ’ Η 乙胺（1.3ml， 9.33mmol ) ，1-乙基-3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 •鹽酸鹽（1.79g，9.34mmol)以及1-羥基苯駢三唑•一 水合物（〇.93mg，6.88mm〇1)，攪拌一夜。繼之，將反應 液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取之。有機層用 飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。溶劑經減壓蒸餾去 除，所得殘渣用矽膠管柱層析法（（以氯仿/甲醇=95 /5洗 提）精製，而得N-[4-(胺基羰基）苯基苯甲基六氫吡 啶-3-羧基醯胺（551 mg，26%)。 熔點：2 1 1〜2 1 2 °C 實施例1 4 N-[4-(胺基羰基）苯基]六氫吡啶-3-羧基醯胺之合成
含有實施例13所得之n-[4-(胺基羰基）苯基]-1-苯甲 基六氫吡啶-3_羧基醯胺（4〇〇nig，i.i9mmol)之乙醇（ 15ml)溶液中’加入甲酸銨（4〇〇mg) ，1〇%鈀/碳（8〇mg )’迴流4小時。反應結束後用矽藻土過濾，濃縮濾液 ’而得Ν-[4·(胺基鑛基）苯基]六氫吡啶-3-羧基醯胺（ 2 8 2 m g，9 6 % ) ° 】H-NMR ( DMSO-d6) 5 ; ι·33-1·37 ( 2H，m)，1.50-1.61 (2Η，m) ’ 1·84 ( 1Η，，2 3 9-2 43 ( 1 Η ’ 39m)， 2.5 5 -2.62 ( 1 H，m) ，2 81-2 8 5 ( 2H，m) ，2.98-3.02 (2H ’ m ) ’ 7.20 ( 1H，br s ) ，7.63 ( 2H，d， -49- (45) 200403210 J = 8.6Hz ) ，7.79(3H，m) ，10.14(lH，s)。 實施例1 5 N-{[ (4-胺基環己基）羰基]胺基}苯甲醯胺之合成 (a) 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸之合成
含有4-胺基環己烷羧酸（4.30g，30.0mmol)之第三 丁醇（53ml )之懸濁液中，室溫下加入氫氧化鈉（1 .2 5g ，31.3mmol)之水（23ml)溶液以及二第三丁基二碳酸酯 (6 · 8 2 g，3 1.2 m m ο 1 )，攪拌一夜。反應結束後，注入水 (90ml )，用己烷萃取之。水層中，冰冷下加入2N鹽酸 中和之後，用乙酸乙酯萃取之。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑，而得4-[(第 三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸（6.5 8g，90%)。 (b ) 4-[{[4_ (胺基羰基）苯基]胺基}羰基]環己基胺基
甲酸第三丁酯之合成 含有4_[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸（1.46g ，6.23mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（28ml)溶液中，室 溫下加入對·胺基苯甲醯胺（〇.92g，6.54mmol )，三乙胺 (1.3ml，9.33mmol) ，1•乙基-3- ( 3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺·鹽酸鹽（1.79g，9.34mmol )以及1-羥基苯 駢三卩坐•一水合物（〇.93g，6.88mmol)，攪拌一夜。反 應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後過濾之。所得固體懸濁 在水中後，過濾所得固體經乾燥而得4-[{[4-(胺基羰基） -50- (46) 200403210 苯基]胺基}羰基]環己基胺基甲酸第三丁酯（l.Ug，49% ，順式/反式異構混合物）。 (c) 4-{[ ( 4-胺基環己基）羰基]胺基}苯甲醯胺之合成
含有4-[{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}羰基]環己基胺 基甲酸第三丁酯（ 290mg，0.802mmol)之二氯甲烷（5ml )之懸濁液中，室溫下加入三氟乙酸（3.4ml )，攪拌一 夜。反應結束後，減壓蒸餾去除溶劑所得殘渣溶解於水中 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之。濃縮水溶液將所得析出 物經過濾，乾燥而得4-{[ ( 4_胺基環己基）羰基]胺基}苯 甲醯胺（2 9 m g，1 4 °/〇 )。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) ^ ; 1.01-2.36 (m) ，6·54 ( 1H，m )，7.20(lH，m) ，7.63-7.95(2H，m) ，7.79(lH，d ’ J = 8.6Hz) ，9.95-1 0·03 ( 1H，m )。 實施例1 6 反式-4-[{[4-(胺基甲基）環己基]羰基}胺基]苯甲醯 胺之合成 (a ) 反式-4-[{(第三丁氧基羰基）胺基}甲基]環己烷 羧酸之合成 按照實施例1 5 ( a )所示方法進行反應，而合成標題 之化合物。但是使用反式-4-(胺基甲基）環己基羧酸爲 原料化合物。 -51 - (47) 200403210 (b) 反式-(4-[{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}羰基] 環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例I 5 ( b )所示方法進行反應，而合成標題 之化合物。但是使用反式-4-{[(第三丁氧基羰基胺基] 甲基}環己烷羧酸爲原料化合物。
(c) 反式-4-[{[4_ (胺基甲基）環己基]羰基}胺基] 苯甲醯胺之合成 按照實施例1 5 ( c )所示方法進行反應，而合成標題 之化合物。但是使用反式-(4-[{[4-(胺基羰基）苯基]胺 基}羰基]環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 0 · 8 2 · 0 · 9 5 ( 2 Η，m ) ，1·20- 1·42(3Η，πι) ，1.74-1.85 (4H，m) ，2·16-2·40(2Η， m ) ，2.77-2.81 (1Η，m) ，7.19 ( 1H，m) ，7.64 (1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.79 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.80
(lH，m) ，10.01 (lH，s) 〇 實施例1 7 4-[(六氫吡啶-4-基甲基）胺基]苯甲醯胺之合成 (a) 1-苯甲基六氫吡啶-4-甲醛之合成 含有二異丙胺（14.8ml，106mmol )之四氫呋喃（ 20ml)溶液中，在-78 °C下以10分鐘滴加1.59M之正丁 基鋰（7.98ml，12.7 mmol)，攪拌30分鐘。繼之，在_78 °C下以5 分鐘滴加2 Μ之三甲基甲矽烷基重氮甲烷（ -52- (48) (48)200403210 6.34ml，12.7mmol)，再攪拌30 分鐘。再於-78 。(：下以 30 分鐘滴加含有1-苯甲基-4-六氫吡啶酮（2.〇g， 10·6 mmol)之四氫呋喃（20ml)溶液，在-78 °C下攪泮j 小時，然後升至室溫攪拌3 0分鐘，再迴流2小時。反應 結束後，反應液注入冰中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用 硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣之乙酸乙_ (200ml)溶液中，室溫下加入矽膠（10g)，攪拌一夜。 然後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯 仿/甲醇=5 0/1洗提）精製，而得卜苯甲基六氫吡啶-4-甲 醛（1 · 1 9 g，5 5 % ) ° (b ) 4-{[(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基]胺基}苯甲醯 胺之合成 按照實施例1〇所示方法進行反應，而得合成標題之 化合物。但是代替1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用1-苯甲基 六氫吡π定-4 ·甲醒。 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 1 6 -1 · 2 4 ( 2 Η， m ) ， 1.52 ( lH，m) ，1·67·1·72(2Η，π〇 ，：1.83-1.91 (2H，m)， 2.77-2.81 ( 2H，m) ，2.90-2.94 ( 2H，m) ，3·42 ( 2H， s ) ，6.17(lH，m) ，6.51(2H，d，J = 8.6Hz) ，6.80( 1H，m) ，7.22- 7.3 2 ( 5H，m ) ，7.48 ( 1H，m) ，7.60 (2H，d，J = 8.6Hz )。 (c) 4-[(六氫吡啶-4-基甲基）胺基]苯甲醯胺之合成 -53· (49) 200403210 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物，但是使用4-{[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基] 胺基}苯甲醯胺爲原料化合物。 JH-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 0 · 9 6 - 1 · 0 8 ( 2 Η，m ) ，1·58- 1·66 ( 3H，m) ，2 · 3 5 · 2 · 4 2 ( 2 Η，m ) ，2.8 7 - 2 · 9 1 ( 4 Η， m ) ，6.17( lH，m) ，6.51(2H，d，J = 8.6Hz) ，6.80( lH，m) ，7.49(lH，m) ，7.60(2H，d，J = 8.6Hz)。 實施例1 8 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-3-基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是代替苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用卜苯甲 基-3 ·六氫u定酮·鹽酸鹽•一水合物。
熔點：1 5 8〜1 6 0 °C
實施例1 9 4-(六氫吡啶-3-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例18所得之4-[ ( 1-苯甲基六氫吡 啶-3-基）胺基]苯甲醯胺的原料化合物。 h-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 3 0 · 1 · 4 2 ( 2 Η，m ) ，1·58 ( lH，m) ，1.89(lH，m) ，2.09(lH，m) ，2.21-2.28 (lH，m) ，2.39-2.45 (lH，m) ，2.75-2.79( lH，m) ，3.00-3.04(lH，m) ，3.41(lH，m) ，5.94(lH，d， -54- (50) 200403210 J = 8.6 Ηz ) ，6.53 ( 2 Η ? d，J = 8.6Hz ) ，6.80( 1 H » m ) ’ 7.49 (lH，m) ，7.60(2H，d，J = 8.6Hz)。 實施例2 0 4-[l-苯甲基吡咯啶-3-基]胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是代替1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用1-苯甲 基-3 ·吡咯烷酮。 熔點：160〜162 °C 實施例2 1 4-(吡咯啶-3-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例2 0所得之4 - [( 1 -苯甲基吡咯啶-3-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。
]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1 · 5 0 -1 · 5 6 ( 2 Η，m ) ，1.92- 2.03( lH，m) ，2.54-2.60 (lH，m) ，2.69-2.89 (2H， 1 )， 2.96-3.01 ( 1H， m ) ， 3·78 ( 1Η，m ) ，6.1 6 (1H， d，J = 6.8Hz )， 6·5 1 ( 2H，d， J = 8.8Hz ) ，6.83 (1H ，m ) ， 7.52 ( 1Η ， m )， 7.61 ( 2H ，d ， J = 8.8Hz )。 實施例2 2 4-[ (4-胺基環己基）胺基]苯甲醯胺•三氟乙酸鹽之合成 -55- (51) 200403210 (a) 4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯之合成
含有反式-4 -胺基環己醇（8.06g，70.0mmol)之第三 丁醇懸濁液（122.5ml )中，室溫下加入氫氧化鈉（2.91 g ，72.8mmol)之水溶液（52.5ml)之後，再加入二碳酸二 第三丁酯（15.9g，72.9mmol)，在室溫下攪拌一夜。反 應混合物加入水，用正己烷萃取之。懸濁之有機層過濾、 乾燥，而得4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯（2.70g)之 白色固體。又，用1N之鹽酸中和水層後，以乙酸乙酯萃 取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。減壓 蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙 酸乙酯洗提）精製，而得4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯 (Π.3g)(合倂而得 14.0g，93% )。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1 · 0 6 -1 · 2 0 ( 4 Η，m ) ，1 .35 ( 9Η，s) ，1.69-1.76 (4H，m) ，3.12-3.31 (2H，m)， 4.48(lH，s) ，6.64(lH，d，J = 7.5Hz)。
(b) 4-氧基環己基胺基甲酸第三丁酯之合成 含有草醯氯（1.7ml，19.5mmol)之二氯甲院溶液（ 30ml )中，-60 °C下以10 分鐘滴加二甲亞硕（2.0ml， 28.2mmol)之二氯甲烷溶液（6ml)，再在-60 °C下攪拌 1 〇分鐘。然後，用3 5分鐘滴加含有4 -羥基環己基胺基 甲酸第三丁酯（2.56g，11.9mmol)之二氯甲烷溶液（ 140ml)，在-60 °C下攪拌40 分鐘。在-60 °C下加入三 乙胺（8.4ml，60.3mmol)之後，自然升溫至室溫。反應 -56- (52) (52)200403210 混合物中加水，用氯仿萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液 和飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑 ’所得殘渣用砂膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙酯洗提） 精製，而得4 -氧基環己基胺基甲酸第三丁酯（2.23g，88% )° ]Η-ΝΜΚ ( DMSO-d6 ) δ ;1.06-1.20 (4H，m) ，：1·35(9Η ，s) ’ 1.69-1.76 (4Η，m) ，3.12-3.31 (2H，m) ，4·48 (1 Η，s ) ，6·64 ( 1Η，d，J = 7.5Hz )。 (c) 4-{ [4-(胺基羰基）苯基]胺基}環己基胺基甲酸第 三丁酯之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是代替1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用4-氧基環 己基胺基甲酸第三丁酯。 j-NMR ( DMSO-cU) (5 ; 1.14-1.29 ( 1H，m) ，1.3 7 ( s，9H，Boc ) ，1 ·57·1 .60 ( 1H，m ) ，：1.76 ( 1H，m )，1.92-1.98(lH，m) ，3.18(lH，m) ，3.36(1H， m) ，5.8 9-5.8 6 ( 1 H，m ) ，6 · 5 0 - 6.5 4 ( 2 H，d，J = 8 · 8 H z )，6.76-6.79 ( 1 H，m ) ，7.50 ( 1H，m) ，7·59-7·60 ( 2H，d，J = 8.8 H z)。 (d) 4-[(4-胺基環己基）胺基]苯甲醯胺•三氟乙酸鹽 之合成 含有4-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}環己基胺基甲酸 -57- (53) 200403210 第 二 丁 酯 ( 1 6 7 m g ，0.5 01mmo 1 ) 之二 氯 甲烷（4ml ) 縣 濁 液 中 ， 加 入 三氟乙 酸 (2.2ml ) ，室溫 L下攪拌一夜 ο 反 應 結 束 後 ， 濃 縮而得 4·[ (4-胺基 環 :己基 ) 胺基]苯甲 醯胺 • 二 氟 乙 酸 鹽 (23 0m g， 10 0%)。 lh [-NMR ( ：DMSO-d 6 ) (5 ； 1 · 1 5· 1 .45 ( 2H，m ) y 1.63- 1 . 7 1 ( 3H ， m ) ， ( 1 Η，m ) ， 3.2 1 -3 .30 ( 1H， η 1 ) 6. 54 -6. 57 ( 2H，d ，J = :8·7Ηζ ) y 6.84 ( 1 Η，m )， 7 • 50 ( lH’m) ，7.61-7.62(2H，d，J = 8.6Hz)。
實施例23 4-(四氫- 2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 0所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是替代1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用四氫-211-哌喃-4 -酮。 熔點：208〜210°(：。 實施例24 4-(六氫吡啶-4·基氧基）苯甲醯胺•三氟乙酸鹽之合成 (a) 4-[4-(胺基羰基）苯氧基]六氫吡啶羧酸第三丁 酯之合成 含有對·經基苯甲醯胺（ 343mg，2.50mmol)之四氫 呋喃（1 0 m 1 )溶液中，加入4 ·羥基-1 -六氫吡啶羧酸第三 丁酯（5 03 mg，2.50mmol )和三苯基膦（65 6mg， 2.50mmol)之後，在冰冷下添加偶氮二羧酸乙酯（ -58- (54) 200403210 ，2.50mmol)，在室溫下攪拌一夜。其次，濃縮反應物， 所得粗製物用矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇=99 /1 )精製， 而得4_ [4-(胺基羰基）苯氧基]六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯 (169mg，2 1%)。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1.39(s，9H) ^ 1.45 - 1.60 ( 1 Η ，m) ，1.8 9- 1.92 ( 1 H，m ) ，3 · 1 3 · 3 · 2 0 ( 2 H，m )，
3.62-3.69 ( 2H ^ m ) ，4 · 6 1 - 4.6 6 ( 1 H，m ) ，6.99 ( 2H， d，J = 8.8Hz) ，7.15(lH，m) ，7.80(lH，m) ，7.81( 2H，d，J = 8.8Hz )。 (b ) 4-(六氫吡啶-4-基氧基）苯甲醯胺•三氟乙酸鹽 之合成 按照實施例22 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4_ [4-(胺基羰基）苯氧基]六氫 吡啶-1 -羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 7 4 - 1 . 8 4 ( 2 Η，m ) ，2.07-2.11 (2H，m) ，3.05 -3.24 ( 4H，m ) ，4 · 6 5 - 4 · 7 5 ( 1 H，m )
，7.03 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.19 ( 1H，m) ，7.83 ( 3H ，m) ，8.55(lH，m)。 實施例2 5 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯胺之合成 含有實施例24所得4-(六氫吡啶-4-基氧基）苯甲醯 胺•三氟乙酸鹽（125mg，0.375mmol)之1，2-二氯乙烷 -59- (55) 200403210 (7ml )溶液中，力口入苯甲醛（0.076ml，0.748mm〇l )和 三乙醯氧基氫化硼鈉（169m g，0.7 5 0m mol )，在室溫下 攪拌一夜。然後，反應液注入1 N氫氧化鈉水溶液中，用 乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 乙酸乙酯/甲醇=100/1洗提）精製，而得4-[(1-苯甲基六 氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯胺（44mg，38% )。
熔點：1 66〜1 68 °C
實施例2 6 4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）（甲基）胺基]苯甲醯胺之 合成 含有實施例10所得4_[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺 基]苯甲醯胺（ 309mg，0.999mm〇l)之甲醇（6ml)溶液 中，冰冷下添加乙酸（0.29ml，5.07mmol)，仲甲醛（ 〇.67g，8.00mmol )以及氰基氫化硼鈉（314mg， 5 ·0 0πιπι〇1 )之後，室溫下攪拌〜夜。反應結束後，蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯稀釋，有機層用飽和食鹽水 洗淨’以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽 膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=97 /3洗提）精製，而得4-[ (1-苯甲基六氫吡啶_4-基）（甲基）胺基]苯甲醯胺（ 2 4 0 m g，7 4%)。
熔點：1 8 1〜1 8 3 °C -60- (56) (56)200403210 實施例2 7 4-[甲基（六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例26所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）（甲基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 j-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 · 5 4 - 1 · 6 6 ( 4 Η，m ) ，2·57- 2.66(2H，m) ，2.76(3H，s) ，2.99-3.03 (2H，m)， 3.7 5 -3.82 ( 1 H，m ) ，6 · 7 4 ( 2 H，d，J = 9 · 2 H z ) ，6.89 (lH，brs) ，7.60(lH，brs) ，7.70(2H，d， J = 9.0Hz )。 實施例2 8 4-[(l·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺之 合成 (a) 2-甲氧基-4-[( 1·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯 甲酸甲酯之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-甲氧 基苯甲酸甲酯。 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1 · 3 4 -1 · 4 4 ( 2 Η，m ) ，1.85- 1.88 (2H， m ) ，2.04 -2.11 ( 2H， m ) ，2.74-2. 78 ( 2H， m ) ，3.28 -3.32 (1H， m )，： 3.45 (2H ，s) ， 3· 64 ( 3H， s )， 3.7 1 (3H ，s )， 6.16 ( 1 H ’ 1 d， J = 8.6Hz ) 6 .16( 1H，s) ，6.34 ( 1 H，d，J = 7.7Hz ) ，7 · 21 - 7 · 3 4 ( 5 H，m (57) 200403210 )，7.52 ( 1H，d，J = 8.4Hz )。 (b ) 4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯 甲酸之合成
含有2-甲氧基- 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基苯 甲酸甲酯（ 885mg，2.50mmol)之四氫呋喃（4ml) /甲醇 (4 ml )混合液中，加入4N氫氧化鈉水溶液（2.5ml )，在 室溫下攪拌6小時。加入4N氫氧化鈉水溶液（lml )之後 ，在室溫下攪拌一夜。再加入4N氫氧化鈉水溶液（2ml ) 之後，再於室溫下攪拌一夜。反應結束後，冰冷下加入 1 N 鹽酸中和，濃縮混合物。殘渣用氯仿/甲醇混合液懸 濁，並過濾之。濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（ 以氯仿/甲醇=99 /1洗提）精製，而得4·[(卜苯甲基六氮 吡啶-4-基）胺基]-2·甲氧基苯甲酸（695 mg，82%)。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1 · 3 3 -1 · 4 4 ( 2 Η，m ) ^ 1 .85. 1.89 ( 2H，m) ，2 · 0 5 - 2 · 1 2 ( 2 H，m ) ，2 · 7 4 - 2 · 7 8 ( 2 H，
m ) ，3.32 ( 1H，m) ，3.46 ( 2H，s) ，3.73 ( 3H， s ) ，6.16 ( 1H，d，J = 8.0Hz ) ，6.17 ( 1H，s) ，6.3〇 (1 H，d，J = 7.7Hz ) ，7.22 -7.34 ( 5H，m ) ，7.53 ( ， d，J = 8.5 H z )。 (c ) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 含有4-[ ( 1_苯甲基六氫吡啶基）胺基]-2-甲氧基苯 •62· (58) 200403210 甲酸（221mg，0.649 mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（6ml )溶液中，加入b乙基-3- (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺·鹽酸鹽（187mg，0.975mmol) ，1·羥基苯駢三唑·
一水合物（132mg，0.977mmol)，二異丙基乙胺（〇.45ml ，2.58mmol)以及氯化錢（7〇mg，1.31mmol)，在室溫 下攪拌一夜。然後，注入反應液於飽和碳酸氫鈉水溶液中 ，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫 酸鎂乾燥之。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱曆 析法（以氯仿/甲醇=2 0 0 /1洗提）以及預製薄層層析法 (以氯仿/甲醇=90 /10展開）精製，而製得4-[ ( 1-苯甲基 六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺（56mg，25%) 熔點：1 5 5〜1 5 7 實施例2 9 2-甲氧基-4-(六氫吡啶-4·基胺基）苯甲醯胺之合成
按照實施例1 4所示方法進行反應’而合成得標題之 化合物。但是使用實施例28所得4-[(卜苯甲基六氫吡啶、 4-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1 · 3 4 -1 · 3 7 ( 2 Η，m ) ，1.88、 1·92 ( 3Η，m) ，2 · 6 8 - 2.7 5 ( 2 Η，m ) ，2 · 7 4 - 2 · 7 8 ( 2 Η， m ) ，3.34(lH，m) ，3.82(3H，s) ，6·21·6·23(3Η， m ) ，7.03(lH，brs) ，7.31(lH，brs) ，7·66(1Η， d，J = 9.2Hz )。 -63- (59) 200403210 實施例3 0 3-甲氧基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 苯甲 題之 •甲氧 1.85-2Η， ，s ) (1H ，d， 基苯 成得 •基） 1.84- 2H， ，s ) (a) 4-[ ( 1-苯甲六氫吡啶-4-基）胺基]-3-甲氧基 酸之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標 化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-3· 基苯甲酸。 】H-NMR ( DMSO-d6) 5 ; 1.33-1.44 ( 2H，m)， 1·89 ( 2H，m) ，2 · 0 5 - 2 · 1 2 ( 2 Η，m ) ，2.74-2.7 8 (
m ) ，3.32(lH，m) ，3.46(2H，s) ，3.73(3H ，6.16 ( 1H，d，J = 8.0Hz ) ，6.17 ( 1H，s) ，6.30
，d，J = 7.7Hz ) ，7·22·7_34 ( 5H，m ) ，7.53 ( 1H J = 8.5Hz )。 (b) 4-[ ( 1-苯甲基六氣D比D定-4-基）胺基]-3 -甲氧 甲醯胺之合成 按照實施例2 8 ( c ) 所示方法進行反應，而合 標題之化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4· 胺基]-3·甲氧基苯甲酸爲原料化合物。 j-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 · 4 3 -1 · 5 3 ( 2 Η，m )， 1.88 (2H，m) ，2.05-2.12 (2H，m) ，2.74-2.78 ( m ) ，3.31(lH，m) ，3.46(2H，s) ，3·80(3Η ，5·20 ( 1H，d，J = 8.3Hz ) ，6.59 ( 1H，d，J = 8.4Hz)， (60) 200403210 7.21-7.34 (6H，m) ，7.43(lH，dd，J = 1.8，8.4Hz)。 (c ) 3 -甲氧基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之 合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4·基）胺基]-3-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。
^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.23 - 1 .3 5 ( 2Η ^ m ) ，1.82-1.86 (3H ， m) ，2.50-2.59 (2H ，m )， 2.91-2.95 (2H， m ) ，3.34 ( 1H ，m ) ，3 • 80 ( 3H，s )，4.89 (1H， d， J = 8.3Hz )， 6.55 ( 1H， d，J: = 8.4Hz ) ，6.90 ( 1H，br s ) ，7.3 1 ( 1H，d，J=1.8Hz) ，7.38 ( 1H，dd，J=1 .7， 8.1Hz) ，7.62 ( 1 H，br s )。 實施例3 1 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-甲基苯甲醯胺之合 成 (a) 3-甲基-4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲 酸甲酯之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-3-甲基苯 甲酸甲酯。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1 · 5 0 - 1 .6 0 ( 2 Η，m ) ，1·85- 1.88 (2H，m) ，2.03-2.09 (2H，m) ，2.09(3H，s)， •65· (61) 200403210 2.78-2.82(2H，m) ，3.35(lH，m) ，3.47(2H，s)， 3.72(3H，s) ，5.16(lH，d，J = 7.9Hz) ，6.61(lH，d ，J = 8.8Hz ) ，7.2 1-7.34 ( 5H，m ) ，7.55 ( 1H，d， J=1.5Hz) ，7.52 ( lH，dd，J =1·8，8.6Hz)。 (b) 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-甲基苯甲 酸之合成
按照實施例2 8 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用3-甲基-4-[ ( 1_苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲酸甲酯爲原料化合物。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 5 2 - 1 · 5 9 ( 2 Η，m ) ， 1·85- 1.89 (2H，m) ，2.04-2.11 (2H，m) ，2.08(3H，s)， 2.78-2.81 (2H，m) ，3.32(lH，m) ，3.47(2H，s)， 5.07 ( 1H，d，J = 8.3Hz ) ，6.58 ( 1H，d，J = 8.8Hz)， 7.2 卜 7.34 ( 5H，m ) ，7.53 ( 1H，d) ，7.59 ( 1H，
dd )。 (c ) 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-甲基苯甲 醯胺之合成 按照實施例2 8 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基） 胺基]-3-甲基苯甲酸爲原料化合物。
熔點：1 5 6〜1 5 8 °C -66- (62) 200403210 實施例3 2 3-甲基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例3 1所得之4- [( 1 -苯甲基六氫吡 啶-4 -基）胺基]-3 -甲基苯甲醯胺爲原料化合物。 iH-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 4 4 - 1 · 5 5 ( 2 Η，m ) ^ 1.9 1- 1.95 (2H，m) ，2.09(3H，s) ，2·72-2·79(2Η，ηι)，
3 · 09-3 · 1 3 ( 2H，m ) ，3.46 ( 1H，m) ，4.97 ( 1H，d， J = 7.5Hz ) ，6.58 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，6.84 ( 1H，br s ) ，7.53-7.57 (3H，m)。 實施例3 3 4-[(l-苯甲基吖庚環-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成 (a) 卜苯甲基-4-吖庚環酮之合成
含有1-苯甲基-4-六氫卩比Π定酮（2.0g，10.6mmol)之甲 醇（4ml )溶液中，-15 °C下以30 分鐘時間並保持在-5 °C以下滴加N-甲基-N-亞硝基尿烷（1.39ml，10.8mmol ) 。其間每次以少量添加氧化鋇（65mg，0.423mmol)。 在-1 5 °C下攪拌一夜後，過濾所得濾液經減壓蒸餾，加入 二乙醚於殘渣中。濾除不溶性物後，濾液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液’用二乙醚萃取之。有機層以無水硫酸鎂乾燥 ’減壓蒸I留去除溶劑’殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/ 乙酸乙酯= 2/1洗提）精製，而得1-苯甲基_4_吖庚環酮（ 662mg，3 1%) 〇 -67- (63) (63)200403210 h-NMR ( CDC 1 3 ) δ ; 1.84 ( 2H，m) ，2.54 ( 2H，m) ，2.60(2H，m) ，2.73(4H，s) ，3.65(2H，s)， 7.25 ( 5H，m )。 (b ) 4-[ ( 1-苯甲基吖庚環-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是替代1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用卜苯甲 基-4-吖庚環酮。 1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 5 8 -1 · 9 1 ( 6 Η，m ) ，2.54- 2.57(4H，m) ，3.58-3.63(lH，m) ，3.63(2H，s)， 6.04 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，6.47 ( 2H，d，J = 8.6Hz )， 6.8 1 ( 1H，br s) ，7.22-7.3 2 ( 5 H，m ) ，7.49 ( lH.br s )，7.60 ( 2H，d，J = 8.4Hz )。 實施例3 4 4-(吖庚環-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例3 3所得之4 ·[( 1 ·苯甲基吖庚環-4-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 3 9 · 1 · 9 0 ( 6 Η，m ) ，2·64· 2.81(3H，m) ，3·50-3·52(1Η，ιη) ，6.03(lH，d， J = 7.7Hz ) ，6·47 ( 2H，d，J = 8.6Hz) ，6.8 1 ( 1H，br s ) ，7.45 ( 1H，m) ，7.60 ( 2H，d，J = 8.6Hz )。 •68- (64) 200403210 實施例3 5 3-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基卜8-吖二環[3 ·2·1]辛烷-8-羧 酸乙酯之合成
含有對-胺基苯甲醯胺（9 5 3 mg，7.00mm〇l )之甲醇 (4 2ml )溶液中，室溫下加入乙酸（2.0ml，34.9mmol ) 以及N -乙氧基鑛基-4-托品酬（2.11g，l〇.5mmol)之後’ 冰水槽中加入氰基氫化硼鈉（2.20g ’ 35.0mmol )，之後 在室溫下攪拌一夜。然後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用乙 酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。溶劑 經減壓蒸去除，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲 醇）精製，而得3-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}-8-吖二環 [3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（41911^，19%)。 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 : 1 · 1 8 ( 3 Η，t，J = 7.0Hz) ，1 .70- 1·87 ( 4H，m) ，2.06-2.08 ( 4Η，m ) ，3 · 5 8 - 3 .5 9 ( 1 Η， m ) ，4·04 ( 2H，q，J = 7.0Hz ) ，4 · 0 8 - 4.1 0 ( 2 H，m )，
6.14 ( 1H，d，J = 3.8Hz ) ，6.52 ( 2H，d，J = 8.8Hz)， 6.84 ( 1H，br s) ，7.53 ( 1H，m) ，7.63 ( 2H，d， J^8.4Hz )。 寘施例3 6 . 4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）羰基]苯甲醯胺之合成 (a) 4·[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4_基）羰基]苯甲酸苯甲酯 之合成 含有4- ( 4-羥基羰基苯甲醯基）六氫吡啶•一鹽酸鹽 -69- (65) (65)200403210 ( 472mg，1.75mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（9ml)之懸 濁液中，加入苯甲基氯（1.0ml，8.69mmol )和碳酸鉀（ 1.2 lg，8.7 5 mmol )之後，在80 °C下攪拌17小時。反應 結束後，過濾反應懸濁液，濃縮濾液，所得殘渣用乙酸乙 酯稀釋。用水洗淨後以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所 得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙酯=9 /1洗提 )精製，而得4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）羰基]苯甲酸 苯甲酯（351mg，49%)。 (b) 4-[(l-苯甲基六氫吡啶·〇基）羰基]苯甲酸之合成 含有4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4_基）羰基]苯甲酸苯甲 酯胺（351mg，0.849mmol)之乙醇（10ml)溶液中，加 入4N氫氧化鈉水溶液（2 · 1 ml )，迴流條件下攪拌2.5小 時。反應結束後，冷卻後加入1N鹽酸中和之（p Η 7 )， 然後濃縮混合物。殘澄懸濁於甲醇中，過濾之。濃縮濾液 所得粗製物用預製薄層層析法（以氯仿/甲醇=1/1展開） 精製’而得4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4_基）羰基]苯甲酸（ 262mg，9 5%)。 (c )4-[(卜苯甲基六氫吡啶_4_基）羰基]苯甲醯胺之合 成 按照實施例2 8 ( c )所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用‘[(丨-苯甲基六氫吡啶-4-基） 羰基]苯甲酸爲原料化合物。 -70- (66) 200403210 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 5 0 -1 · 6 2 ( 2 Η ， m ) ， 1.73- 1.76 (2H，m) ，2.07-2.14 (2H，m) ，2.81-2.88 (2H， m ) ，3.3 3 - 3.4 8 ( 1 H，m ) ，3.48 ( 2H，s) ，7.21-7.34 (5H，m) ，7.55 ( 1H，br s) ，7 · 9 4 - 8.0 2 ( 4 H，m )， 8. 1 3 ( 1H，m )。 實施例3 7
4-(六氫吡啶-4-基羰基）苯甲醯胺之合成
含有實施例36所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）羰 基]苯甲醯胺（60.0mg，0.186mm〇l)之乙醇（14ml)溶液 中，加入甲酸銨（60.0mg )和10%鈀/碳（15mg )，迴流 條件下攪拌4 小時。反應結束後，用矽藻土過濾，濃縮 濾液，所得粗製物用預製薄層層析法（以氯仿/甲醇/氨水 = 100 /100 /2 ( — 次），再用 100 /100 /5( — 次）展開） 精製，而得4-(六氫吡啶-4-基羰基）苯甲醯胺（6.0mg， 14% )和4-[羥基（六氫吡啶-4·基）甲基]苯甲醯胺（ 14.8mg，34%)之白色固體。 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 · 2 9 -1 · 4 5 ( 2 Η ， m ) ， 1.57- 1·68 ( 2H，m) ，2 · 6 0 · 2 · 6 4 ( 2 Η，m ) ，2 · 9 2 - 2 · 9 6 ( 2 Η， m ) ，3.4 5 - 3.5 3 ( 1 H，m ) ，4 · 1 0 - 4 · 1 4 ( 1 H，m ) ，7.54 (1H，br s ) ，7.95 - 8.02 ( 4H，m ) ，8.13 ( 1H，br s ) ° 實施例3 8 -71 - (67) 200403210 4_[羥基（六氫吡啶-4-基）甲基]苯甲醯胺之合成 按照實施例3 7所示相同方法合成得標題之化名 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 . 〇 〇 -1 · 2 2 ( 2 Η，m ) 1·66 ( 2Η ’ m) ，2 · 2 4 · 2 · 3 5 ( 2 Η，m ) ，2.72-2.90 m) ，4.27(lH，d，J = 6.4Hz) ，5.19(lH，brs) (1H，br s) ，7.3 1 ( 2H，d，J = 8.3Hz ) ，7.79 ( ，J = 8.3Hz ) ，7.89 ( 1H，br s )。 實施例3 9 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基]苯甲醯胺之合辰 (a) 4-(六氫吡啶-4-基甲基）苯甲酸•一鹽酸 成 含有4- ( 4-羥基羰基苯甲醯基）六氫吡啶•一 (809mg，3.00mmol)之水（5.5ml)和濃鹽酸（〇 之混合溶液中，加入1 〇 %鈀/碳（1 〇 m g )’氫氣流 °C下攪拌7小時（吸收2當量之氫氣爲止）。反 後，用矽藻土過濾，濃縮濾液，過濾濃縮中所析出 ，乾燥而得4-(六氫吡啶-4·基甲基）苯甲酸•一 (472mg，6 2%)。 (b ) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基]苯甲酸 合成 按照實施例3 6 ( a ) 所示方法進行反應’而合 題之化合物。但是使用4 -(六氫吡啶-4 -基）甲基 Γ物。 ，1.48-(2H， ，7.28 2H，d 鹽之合 鹽酸鹽 • 5ml) 中，70 應結束 固體後 鹽酸鹽 甲酯之 成得標 )苯甲 -72· (68) (68)200403210 酸•一鹽酸鹽爲原料化合物。 (c ) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基]苯甲酸之合 成 按照實施例3 6 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基） 苯甲酸苯甲酯爲原料化合物。 (d ) 4·[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）甲基]苯甲醯胺之合 成 按照實施例2 8 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是使用4_ [(卜苯甲基六氫吡啶-4-基）甲 基]苯甲酸爲原料化合物。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 . 1 2 -1 · 2 3 ( 2 Η，m ) ^ 1.47- 1.51 (3H，m) ，1.79-1.86 (2H，m) ，2.52-2.54 (2H， m ) ，2.72-2.76 ( 2H，m ) ，3.43 ( 2H，s) ，7.19-7.31 (8H，m) ，7.76 ( 2H，d，J = 8.3Hz ) ，7.88 ( 1H，br s ) ° 實施例4 0 4-(六氫吡啶-4-基甲基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例39所得之4-[ ( 1-苯甲基六氫吡 啶基）甲基]苯甲醯胺爲原料化合物。 •73- (69) (69)200403210 】H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 0 · 9 4 -1 · 0 7 ( 2 Η，m ) ，1·42- .56 (3H， m )， 1 .98 ( 1H，br )， 2.26- 2.38 (2H， a ) ，2.50 (2H， m ) ， 2.83-2.86 ( 2H， m ) ，7.20 (2H ，d，J = 8.3Hz )，7.26 ( 1H，br s )， 7.76 (2H， [，J = = 8.3Hz ) ，7.88 (1 H，br s) o 實施例4 1 4·六氫吡畊-卜基苯甲醯胺之合成 (a) 4- (4 -苯甲基六氫吡畊-1-基）苯甲腈之合成 含有4-氟苯甲腈（2.50g’ 20.4mmol)之Ν’ N-二甲基 甲醯胺（25ml )溶液中，加入卜苯甲基六氫D比哄（4.3ml ，24.2mmol)和碳酸鉀（5.65g，40.9mmol) ’在 120 °C 下攪拌1 8小時。反應結束後，濾除碳酸鉀’濾液注入水 中，用乙酸乙酯萃取’有機層用硫酸鎂脫水、過濾、之。濃 縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（己院/乙酸乙酯） 精製，4-(4-苯甲基六氫卩比畊-1-基）苯甲腈（4.92§，87°/〇 (b ) 4-(4 -苯甲基六氫吡畊-1·基）苯甲醯胺之合成 含有4-(4-苯甲基六氫吡哄-1·基）苯甲腈（832mg， 3.00mm〇I )之濃硫酸（6ml )溶液，在80 °C下攪拌1小 時。反應結束後，注入冰水中，加入4N氫氧化鈉水溶液 調整爲鹼性之後，過濾懸濁液而得過濾物，同時由濾液以 乙酸乙酯萃取，而得4- (4-苯甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯 -74· (70) (70)200403210 胺（82 3mg，93%)之白色固體。 (c ) 4 -六氫吡哄-1-基苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應’而合成得標題之 化合物。但是使用4- (4-苯甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯胺 爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 2.78-2.81 ( 4Η ^ m) &gt; 3.11- 3·14 ( 4H，m) ，6·89 ( 2Η，d，J = 9.0Hz ) ’ 6·99 ( 1H， brs) ，7.68(lH，brs) ，7.72(2H，d，J = 9.0Hz)。 實施例42 4_{[4-(胺基羰基）-3-氯苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯之合成 (a) 4_{[1·(第三丁氧基羰基）六氫吡啶·4·基]胺基}- 2-氯苯甲酸之合成 含有4-胺基-2-氯苯甲酸（ 8 5 8mg，5.00mmol)之甲醇 (3 0ml)溶液中，室溫下添加乙酸26.2mmol) 和4 -氧基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（丨·52^’ 7.48mmo1) 之後，在冰水槽中添加氰基氫化硼鈉（1 . 5 7 g ’ 2 5 · 0 m m 0 1 )之後，在室溫下攪拌一夜。反應結束後’蒸飽去除溶劑 所得殘渣用乙酸乙酯稀釋’用飽和食鹽水洗淨後’以硫酸 鎂脫水、過濾之。濃縮濾 '液所得粗製物用@膠管柱®析法 (以氯仿/甲醇=97 /3洗提）精製’而得伴有少量不'純物 之4-{[1_ (第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基]胺基卜2·氯苯 •75- (71) 200403210 甲酸（1 .70g )。 (b ) 4-{[4-(胺基羰基）-3-氯苯基]胺基}六氫吡啶-1- 羧酸第三丁酯之合成
含有伴有少量之不純物之{[1-(第三丁氧基羰基） 六氫吡啶-4·基]胺基卜2·氯苯甲酸（1.70g)之N，N-二甲 基甲醯胺（45ml)溶液中，加入1·乙基-3-(3 -二甲基胺基 丙基）碳化一亞胺·鹽酸鹽（1.41g，7.36mmol) ，1-經
基苯駢三唑•一水合物（ 997mg，7.38mmol)，二異丙基 乙胺（3.45ml，19.8mmol )以及氯化銨（526mg， 9.83mm〇l)，在室溫下攪拌一夜。反應結束後，注入飽和 碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水 洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物， 用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙酯=5/1洗提）和預製 薄層層析法（以氯仿/乙酸乙酯=5/1展開）精製，而得4-{[4-(胺基羰基）·3-氯苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（ 5 9 8mg，二工程計 23%)。 】H_NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.18·1·24 ( 2H，m ) ，1.39 ( 9H，s) ，1.82-1.85 (2H，m) ，2.90(2H，m) ，3·41· 3.45 ( 1H，m) ，3 · 8 2 · 3 · 8 7 ( 2 H，m ) ，6.13 ( 1H，d， J = 7.9Hz ) ，6.19 ( 4，dd，J-2.2，8·4Ηζ) ，6·59 ( 1H， d，J = 2.0Hz ) ，7.20 ( 1H，br s ) ，7.26 ( 1H，d， J = 8.4Hz) ，7.43(lH，m)。 •76- (72) (72)200403210 實施例4 3 2-氯-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺·三氟乙酸鹽之 合成 按照實施例22 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用實施例42所得{[4-(胺基羰基 )-3 -氯苯基]胺基}六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯爲原料化合 物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.44- 1.5 5 ( 2H ^ m) 5 1.95- 2.03 ( 2H，m) ，2 · 9 4 - 3 · 0 4 ( 2 Η，m ) ，3 · 2 7 · 3 · 3 5 ( 2 Η， m ) 5 3.51-3.60 ( 1H » m) ，6 · 5 4 ( 1H，d d，J = 2 · 2， 8·4Ηζ) ，6·62 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.18 ( 1H，m)， 7.27 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7·45 ( 1H，m)。 實施例44 4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-氯苯甲醯胺之合成 (a) 4 -胺基-2-氯苯甲醯胺之合成 含有4 -胺基-2-氯苯甲酸（858mg，5.00mmol)之N， N -二甲基甲醯胺（50ml)溶液中，加入氯化錢（i.〇7g， 20.0mmol ) ，1 ·乙基· 3 - ( 3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 •鹽酸鹽（2.88g，15.0mmol) ，1-羰基苯駢三唑•一水 合物（2.03g，15.0mmol )以及二異丙乙胺（7.0ml， 40.2mmol )，在室溫下攪拌一夜。反應結束後，注入飽和 碳酸氫鈉水溶液中，過濾所得析出物。濾液中加入氯化鈉 ，用乙酸乙酯和氯仿萃取之。有機層用硫酸鎂脫水、過濾 -77- (73) (73)200403210 之。濃縮濾液，所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/ 甲醇=5 0/1 洗提）精製，而得4-胺基-2-氯苯甲醯胺（ 6 7 3 m g，7 9 % )。 (b ) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-氯苯甲醯 胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-氯苯 甲醯胺。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.30-1.41 ( 2H，m) ，1.83- 1.86(2H，m) ，2.04-2.11 (2H，m) ，2.73-2.77 (2H， m ) ，3.24-3.30(lH，m) ，3.46(2H，s) ，6.11(1H， d，J = 7.9Hz ) ，6.49 ( 1H，dd，J = 2.2，8.7Hz ) ，6.56 (1H，d，J = 2.2Hz ) ，7.18 ( 1H，br s) ，7.2 1-7.34 (6H，m ) ，7.42 ( 1H，br s )。 實施例4 5 3-氯-4-(六氫吡啶-4_基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 4-{[4-(胺基羯基）苯基]胺基}六氣D(tD定-1-殘酸％ 三丁酯之合成 含有對-胺基苯甲醯胺（2.72g，20.0mmol )之1，2-二氯乙烷（80ml )溶液中，加入含4-氧基-1-六氫吡啶羧 酸第三丁酯（8.12g，39.9mmol)之 1，2·二氯乙烷（3ml )溶液，三乙醯氧基氫化硼鈉（11.3g，50.1mmol )以及 (74) (74)200403210 乙酸（2.3ml，40.29mmol)之後，室溫下攪拌一夜。反應 結束後，注入1 N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取， 有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之。濃 縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=95 /5 洗提，以及氯仿/乙酸乙酯=3/2洗提）精製，而得4-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（ 5 · 7 3 g，9 0 % )。 (b ) 4-{[4·(胺基羰基）-2_氯苯基]胺基}六氫吡啶-1- 羧酸第三丁酯之合成 含有4-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯（ 9 5 8mg，3.00mmol)之2-丙醇（25ml)溶液中 ，加入N·氯琥珀醯亞胺（401mg，3.00mmol )，室溫下攪 拌一夜之後，在60 °C下攪拌4小時。反應結束後，蒸餾 去除溶劑，殘渣用乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後用硫酸鎂乾 燥、過濾之。濃縮濾液，所得粗製物用矽膠管柱層析法（ 以己烷/乙酸乙酯=1/2洗提）精製，而得4-{[4-(胺基羰 基）-2-氯苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（ 790mg， 5 0%)。 (c ) 3 -氯-4-(六氫Dltu定-4-基胺基）苯甲醢胺之合成 含有4-{[4-(胺基羰基）-2·氯苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（ 850mg，2.40mmol)之二氯甲烷（15ml) 溶液中，加入三氟乙酸（9.5ml)之後，室溫下攪拌一夜 (75) (75)200403210 。反應結束後，濃縮，加入1N氫氧化鈉水溶液之後，用 乙酸乙酯和氯仿萃取。有機層用硫酸鎂脫水、過濾後，濃 縮濾液而得3-氯-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺（ 383mg，63%)。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 3 0 - 1 .4 2 ( 2 Η，m ) ，1·80- 1·84 ( 2H，m) ，2.02 ( 1Η，br) ，2 · 5 4 · 2 · 5 7 ( 2 H， m ) ，2.90-2.94 ( 2H，m ) ，3 · 4 卜 3 · 4 4 ( 1 H，m ) ，5.22 (1H，d，J = 8. 1Hz ) ，6.78 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.06 (1H，br s) ，7.66 ( 1H，dd，J = 2.0，8.6Hz ) ，7.72 (1H，br s) ，7.80 ( 1H，d，J = 2.0H)。 實施例4 6 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-氯苯甲醯胺之合成 含有實施例45所得3-氯-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯 甲酸胺（l〇〇mg，0.394mmol)之 1，2 -二氯乙垸（4ml) 溶液中，力□入苯甲醒（ 0.052ml，0.512mmol)，三乙醯氧 基氫化硼鈉（ 222mg，0.985mm〇l)以及乙酸（〇.〇45ml， 0.786mmol )之後，室溫下攪拌一夜。反應結束後，注入 1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂 脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物用預製薄層層析法（ 以氯仿/甲醇=9/1洗提）精製，而得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡 啶-4-基）胺基]·3-氯苯甲醯胺（96mg，71% )之白色固體 〇 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 5 0 -1 · 6 0 ( 2 Η，m ) ，1·84- -80- (76) 200403210 1·87 ( 2H，m) ，2 · 0 6 - 2 · 1 3 ( 2 Η，m ) ，2 · 7 5 · 2 · 7 9 ( 2 Η， m) ，3.41(lH，m) ，3..47(2H，s) ，5.26(lH，d， J = 8.3Hz ) ，6.78 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.05 ( 1H，br s ) ，7.21-7.34 ( 5H，m ) ，7.66 ( 1H，dd，J = 2.0，8.6Hz ) ，7.71 ( 1H ? br s) ，7.79 ( 1 H ? d，J = 2.0 H z )。 實施例4 7
4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4_基）胺基]-2-甲基苯甲醯胺之合 成 (a) 2-甲基-4·硝基苯甲腈之合成
含有 2-溴-5-硝基甲苯（7.56g，35.0mmol)之 N，N· 一《甲基甲醯（8ml)之懸濁液中，加入氰化銅（3.76g， 42.0mmol )，在145 °C下攪拌5小時。反應結束後，注 入在含有氯化亞鐵·6水合物（9.0g)之1N 鹽酸（67ml )溶液中，在60 °C下攪拌20分鐘之後，用乙酸乙酯萃 取，以水洗淨後，用硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得 粗製物用矽膠管柱層析法（以己烷/氯仿=5/5洗提），而 得2·甲基-4-硝基苯甲腈（4.92g，87%)。 (b) 4-胺基-2 ·甲基苯甲腈之合成 含有2·甲基-4·硝基苯甲腈（3.80g，23.4 mmol)之乙 醇（1 4 0 m 1 )溶液中，加入氯化錫•二水合物（1 8 · 5 g， 82.0mmol )，迴流條件下攪拌3 小時。反應結束後，蒸 餾去除溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉 -81 - (77) 200403210 水溶液洗淨。洗淨中所得析出物用矽藻土過濾後’濾液用 乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液而得4-胺基-2-甲基苯甲腈（2.89g，94%)。 (c ) 4-胺基-2-甲基苯甲醯胺之合成 含有4-胺基-2-甲基苯甲腈（ 793mg，6.00 mmol)之濃 硫酸（12ml )溶液，在80 °C下攪拌1小時。反應結束後 ，注入冰水中，加入4N氫氧化鈉水溶液調整爲鹼性之後 ，過濾懸濁液，從過濾物以及由濾液藉乙酸乙酯萃取，而 得4-胺基-2-甲基苯甲醯胺（8 82mg，98%)之白色固體。 (d) 4_[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2·甲基苯甲 醯胺之合成
按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-甲基 苯甲醯胺。 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1 · 3 0 -1 · 4 0 ( 2 Η，m ) ， 1.83- 1.87(2H，m) ，2.03-2.10(2H，m) ，2.29(3H，s)， 2.74-2.78 ( 2H，m) ，3.21-3.23 ( 1H，m) ，3.45 ( 2H， s) ，5.71 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，6 · 3 3 - 6 · 3 5 ( 2 H，m )， 6.81 ( 1H，br s) ，7.20-7.34 ( 7H，m ) 〇 〕 實施例4 8 2 -甲基-4-(六氫D比B定-4-基胺基）苯甲酿胺之合成 -82- (78) 200403210 按照實施例1 4所示方法進行味= a m反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例4 7所得4 r / _ ( b苯甲基六氫吡啶- 4-基）胺基]-2-甲基苯甲醯胺爲原料化合物。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ； 1」3」〇 、 .26 ( 2Η，m) ? 1.80- 1 .83 ( 2H，m ) ，2_30 ( 3H，s )，，广 ； 2·52-2·56 ( 2H， m )， J = 8. 1 Hz ) ，6.33- 7.2 0-7.23 ( 3 H， 2.90-2.94 ( 2H，m) ，5.71 (lH，d 6.35 ( 2H，m) ，6 · 8 0 ( 1H，b r s )
實施例4 9 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基卜2_羥基苯甲醯胺之合 成 含有實施例2 8所得4 - [( 1 ·苯甲基六氫吡啶-4 _基）胺 基]-2_甲氧基苯甲醯胺（1.20g，3.54mmol)之二氯甲院（ 3 6ml )溶液中，滴加1 Μ之三溴化硼 /二氯甲烷溶液（ 10.6ml，10.6mmol)之後，室溫下攪拌一夜。再加入iM 之三溴化硼 /二氯甲烷溶液（4 · 3 m 1，4 · 4 m m ο 1 )之後，再 於室溫下攪拌一夜。反應結束後，冰水浴槽中滴加水，然 後在室溫下攪拌一段時間。用氯仿萃取時所產生不溶性物 和濃縮水層所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇/氨 水=90 /10 /0.1 洗提，以及乙酸乙酯/甲醇=100 /1.5 洗提 )以及預製薄層層析法（以氯仿/甲醇/氨水=90 /10 /0.1展 開）精製，而得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-羥 基苯甲醯胺（43 8mg，38% )。 -83- (79) (79)200403210 】H-NMR ( DMSO-d6 ) ό ; 1 · 3 5 -1 · 3 8 ( 2 H，m ) ，1.82- 1.86 (2H，m) ，2.0.2-2.10 (2H，m) ，2.73-2.77 (2H， m ) ，3.22(lH，m) ，3.45(2H，brs) ，5·88(1Η， d，J = 2.0Hz ) ，6.05 ( 1H，dd，J = 2.2，8.8Hz) ，6.15 (1H，d，J = 7.7Hz ) ，7.22-7.3 1 ( 6H，m ) ，7.47 ( 1 H， d，J = 8.8Hz) ，7.82(lH，brs) ，13.31 (lH，s)。 實施例5 0 2-羥基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例49所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶· 4-基）胺基]-2-羥基苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 1 7 -1 · 2 5 ( 2 Η，m ) » 1.78-1.81 ( 2H，m) ，2.54 ( 2H，m ) ，2 · 8 8 - 2.9 2 ( 2 H， m ) ，3.22-3.24 ( 1 H，m ) ，4.35 ( 1H，m ) ，5.87 (lH，d，J=1.8Hz) ，6.02-6.05(lH，m) ，6.12(1H， d，J = 7.0Hz ) ，7.25 ( 1H，br s ) ，7.46 ( 1H，d， J=1 5 = 8.8Hz ) ，7.87 ( 1H，br s )。 實施例5 1 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]_3-羥基苯甲醯胺之合 成 按照實施例49所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例30 ( b )所得4-[ ( 1·苯甲基六氫 -84- (80) (80)200403210 吡啶-4-基）胺基]-3-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1 · 4 3 -1 · 4 6 ( 2 Η，m ) ，1·87- 1·90 ( 2H，m) ，2·14 ( 2Η，m) ，2 · 7 6 - 2 · 7 9 ( 2 Η， m ) ，3.28(lH，m) ，3.50(2H，brs) ，4.73(1H， d，J = 8.3Hz ) ，6.48 ( 1H，d，J = 8.3Hz ) ，6.79 ( 1H，br s ) ，7.18-7.35 (7H，m) ，7.49( 1H，br s ) ，9.43 (1 H，s )。 實施例5 2 3- 羥基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例51所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶- 4- 基）胺基]_3_羥基苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) ά ; 1 · 1 8 -1 · 2 8 ( 2 Η，m ) ，1·83· 1·86 ( 2Η，m) ，2 · 5 0 - 2 · 5 6 ( 2 Η，m ) ，2 · 8 9 - 2.9 3 ( 2 Η， m ) ，3.32(lH，m) ，4.75(lH，d，J = 8.3Hz) ，6.44( lH，d，J = 8.3Hz) ，6.74(lH，brs) ，7.15-7.18 (2H， m ) ，7.43 ( 1 H，br s )。 實施例5 3 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-丙氧基苯甲醯胺之 合成 含有實施例49所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺 基]-2·羥基苯甲醯胺（55mg，0.169 mmol)之N，N-二甲基 (81) (81)200403210 甲醯胺（4ml)溶液中，加入1-溴丙烷（16 μΐ，10.6mmol )和碳酸鉀（25mg，0.181mmol )之後，在70 °C下攪拌5 小時。反應結束後，注入水中用乙酸乙酯萃取，有機層用 硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物，用預製薄層 層析法（以氯仿/甲醇=90 /10洗提）精製，而得4_[ ( 1_ 苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-丙氧基苯甲醯胺（48mg， 7 8%)。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 0.98 ( 3Η，t，J = 7.3Hz )， 1.33-1.43 (2H，m) ，1.72-1.81 (2H，m) ，1.84-1.88 ( 2H，m) ，2.05-2.12 ( 2H，m ) ，2 · 7 4 · 2.7 8 ( 2 H，m )， 3.27 (lH，m) ，3.46(2H，s) ，3.99(3H，t，J = 7.3Hz )，6.1 1 ( 1 H，d，J = 7.9Hz ) ，6 · 1 8 - 6.2 1 ( 2 H，m )， 7.07(lH，brs) ，7·22-7·34(6Η，π〇 ，7.65(lH，d， J = 9.2Hz )。 實施例5 4 4-(六氫吡啶-4-基胺基）-2 ·丙氧基苯甲醯胺之合成 含有實施例53所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺 基]-2-丙氧基苯甲醯胺（45.0mg，0.122mmol)之乙醇（ 5 ml )溶液中，力P入甲酸銨（45.0mg )和10%鈀/碳（14mg )，迴流條件下攪拌4小時。反應結束後，用矽藻土過 濾，濃縮濾液所得粗製物，用預製薄層層析法（以氯仿/ 甲醇/氨水=90 /10 /0.1展開）精製，而得4·(六氫吡啶·4· 基胺基）-2-丙氧基苯甲醯胺（19.0mg，5 6% )。 •86· (82) (82)200403210 W-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 0.98 ( 3H，t，J = 7.3Hz )， 1.14-1.25 (2H，m) ，1.72-1.84 (4H，m) ，2.00 ( 1H， br s ) ，2·50·2·55 ( 2H，m ) ，2 · 8 9 · 2 · 9 3 ( 2 H，m )， 3.99 ( 2H，t，J = 6.4Hz ) ，6.10 (，d，J = 8. 1 Hz )， 6.18-6.20 ( 2H，m) ，7.07 ( 1H，br s) ，7·28 ( 1H，br s ) ，7.65 ( iH，d，J = 9.2Hz )。 實施例5 5 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2 ·異丙氧基苯甲醯胺 之合成 含有實施例49所得之4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基） 胺基]-2-羥基苯甲醯胺（96.0mg，0.295mmol)之N，N-二 甲基甲醯胺（5ml)溶液中，加入異丙基碘（0.031ml， 0.311mmol)和碳酸耙（lOlmg，0.310mmol)，在 70 °C 下攪拌1 8 小時。反應混合物注入水中，用乙酸乙酯和甲 苯（約1 :1 )混合液萃取，有機層用硫酸鎂脫水、過濾之 。濃縮濾液所得粗製物用預製薄層層析法（以氯仿/甲醇 =90 /10展開）精製，而得4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基） 胺基]-2 -異丙氧基苯甲醯胺（71.2mg，66%)。 1 H-NMR ( DMSO-cU ) 5 ; 1 .3 1 ( 6H，d，J = 6 · 1 Hz ) ’1.30- 1.39(2H，m) ，1.85-1.89(2H，m) ，2.05-2·12(2Η， m ) ，2·74·2·78 ( 2H，m ) ，3·28 ( 1H，br s ) ，3.46 ( 2H，s) ，4·62·4·69 ( 1H，m ) ，6.08 ( 1H，d ’ J = 8· 1Hz )，6·18·6·21 (2H，m) ，7.04 ( 1H，br s) ，7.23-7.32 -87- (83) (83)200403210 (6H，m) ，7·66 ( 1H，d，J = 8.6Hz )。 實施例5 6 2-異丙氧基-4·(六靈-4-基胺基）苯甲酿胺之合成 按照實施例54所示方法進行反應，而合成得標題之 化合物。但是使用實施例55所得4-[ ( u苯甲基六氫吼陡_ 4·基）胺基]-2-異丙氧基苯甲醯胺爲原料化△物。 1H-NMR ( DMS0-d6) 5 ; κ32 ( 6ii，d，J = 6 iHz)， 1.3 2 - 1.3 7 ( 2 H，m)，1.8 6- 1.90 ( 2H，m)，2 64-2 71 ( 2H，m)，3·0&quot;.05(2Η，m)，3·39-3 46 (ιη，h s) ，4.62-4.70 (lH’m)’6.16(lH，d，J=：75Hz)，618-6.23(2H，m)，7.06(lH，brs)，7.34(1H，brs)， 7.67 ( 1H，d，J = 8.4Hz )。 實施例5 7 4-(八氫吡D定-4-基胺基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺之合 成 (a) 4·{[4-(胺基羰基）-2-(三氟甲基）苯基]胺基}六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成 含有實施例45 ( a)所得之4-{[4-(胺基羰基）苯基] 月女基}六氫卩比陡-1-殘酸第三丁酯（ 208mg，〇.651mmol)之 N，二甲基甲醯胺（2ml )溶液中，加入4-二甲基胺基吡 啶（80mg，〇.655mmol)和 S-(三氟甲基）-3，7_二硝基 苯駢噻吩_ 三戴甲磺酸鹽（321mg，0.652mmol)，在室 -88- (84) (84)200403210 溫下攪拌一夜。反應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取之 後，有機層用硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物 用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=95 /5洗提）和預製薄 層層析法（以乙酸乙酯/甲醇二100 /1.5展開）精製’而得 4-{[4-(胺基羰基）-2-(三氟甲基）苯基]胺基}六氫口比 啶-1-羧酸第三丁酯（31.6mg，13%)。 (b ) 4-(六氫吡啶-4·基胺基）·3-(三氟甲基）苯甲酿 胺之合成 按照實施例45 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-{[4·(胺基羰基）-2·(三氟甲 基）苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物 〇 】H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 4 4 -1 · 5 4 ( 2 Η ， m ) ， 1·85· 1.92(2H，m) ，2.68-2.76 (2H，m) ，2.66(3H，s)， 3.03 -3.08 ( 2H，m) ，3.62 ( 1H，m) ，5·13 ( 1H，d， J = 7.9Hz ) ，6.96 ( 1H，d，J = 8.8 Hz ) ，7.15 ( 1H，br s) ’ 7.86 ( 1H，br s) ，7.92 ( 1H，dd，J=1.8，9.0Hz)， 7·98 ( 1H，d，J=1 .8Hz )。 實施例5 8 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）·胺基]·3_ (三氟甲基 )苯甲醯胺之合成 按照實施例4 6所示方法進行反應，而合成得標題之 -89- (85) (85)200403210 化合物。但是使用實施例57所得之4-(六氫吡啶-4-基胺 基）-3-(三氟甲基）苯甲醯胺爲原料化合物。 1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.51-1.61 (2Η» m) ^ 1.85- 1.88 (2H，m) ，2.09-2.16 (2H，m) ，2.72-2.75 (2H， m ) ，3.47(lH，m) ，3.47(2H，s) ，5.03(lH，d， J = 7.5Hz ) ’ 6.93 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7·14 ( 1H，br s ) ，7.2 卜 7.34 ( 5H，m ) ，7 · 8 4 ( 1H，b r s ) ，7.91 ( 1H， dd，J = 2.0，8.8Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.0Hz) 。 Φ 實施例5 9 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-(三氟甲氧基）苯 甲醯胺之合成 (a) 4-溴- 3-(三氟甲氧基）苯胺之合成 含有3-三氟甲氧基苯胺（3.84g，21.2mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（1 lml )溶液中，室溫下40分鐘滴加含有 N-溴化琥珀醯亞胺（3.78g，21.2mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺（1 1 ml )溶液，滴加完後攪拌一夜。反應結束後，反 應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂脫 水' 過濾之。濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以 己院/氯仿=6/4洗提）精製，而得4-溴- 3-(三氟甲氧基） 本胺（4.96g，9 1%)。 (b) 4-溴-3-(三氟甲氧基）苯基胺基甲酸第三丁酯之 合成 -90· (86) (86)200403210 含有4-溴·3_ (三氟甲氧基）苯胺（510mg，1.99mmol )之第三丁醇（2.5ml )溶液中，室溫下加入含有氫氧化 鈉（199mg，4.98mmol )之水（1 .5ml )溶液和含有二碳酸 二第三丁醋（l.〇9g，4.99mmol)第三丁醇（lml)溶液之 後，攪拌4日。反應結束後，懸濁之反應混合物用少量水 過濾，濃縮濾液至半量程度，所得殘渣用水洗淨，以乙酸 乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、 過濾之。濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以己烷 /乙酸乙酯=95 /5洗提）精製，而得4-溴- 3-(三氟甲氧基 )苯基胺基甲酸第三丁酯（666mg，94%)。 (c ) 4-胺基-2-(三氟甲氧基）苯甲腈之合成 含有4-溴- 3-(三氟甲氧基）苯基胺基甲酸第三丁酯 (1.30g，3.60mmol)之 N，N -二甲基甲醯胺（14ml)溶液 中，室溫下加入氰化銅（966mg，10.8mmol )之後，迴流 條件下攪拌4.5 小時。然後再加入氰化銅（3 22mg， 3.60mmol )之後，再於迴流條件下攪拌4小時。然後， 再加入氰化銅（4 8 3 mg，5.39mmol )之後’迴流條件下攪 拌1小時。反應結束後，加入氯化鐵•六水合物（4.24g )之IN鹽酸溶液（32ml )，在60 °C下攪拌20分鐘之 後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用水洗淨後’以硫酸鎂脫 水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以 己烷/乙酸乙酯=7/3洗提）精製，而得4-胺基-2-(三氟甲 氧基）苯甲腈（214mg，29%)。 • 91 - (87) 200403210 (d) 4 -胺基·2-(三氟甲氧基）苯甲酿胺之合成 含有4-胺基·2-(三氟甲氧基）苯甲腈（200mg， 0.989mmol )之濃硫酸（4ml )溶液，在80 °C下攪拌2 · 5 小時。反應結束後，反應混合物注入水中，冰冷下加入 1 ON 氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一段時間。所得懸濁 液用水過濾’而得含有少量不純物之4-胺基-2-(三氟甲 氧基）苯甲醯胺（165mg)。然後，用乙酸乙酯萃取濾液 ，有機層以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物和 先則之含少蕙不純物之4_胺基- 2-(三氟甲氧基）苯甲醯 胺（l65mg )合倂用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙酯 = 3/1洗提）精製，而得4-胺基_2_ (三氟甲氧基）苯甲醯 胺（1 50mg，6 9%)。 (e) 4·[(1-苯甲基六氫吡啶基）胺基]·2·(三氟甲 氧基）苯甲醯胺之合成 按照貫施例1 〇所不方法進行反應，而合成得標題之 化口物。但疋替代對-胺基苯甲醯胺，改用心胺基· 2 _ (三 氟甲氧基）苯甲醯胺。 iH-NMR ( DMS〇-d6) 5 ;1.32]·42 ( 2η ，&quot;Μ·” ，2·73-2·77 ( 2H，m ) s ) ， 6.37 ( 1H， d， (2Η，m ) ，2·04·2·1 1 ( 2H，m ) ，3.2(lH，m) ，3·46(2Η， J = 7.5Hz ) 8.8Hz )， ，6.47 ( 1H，br 7· 1 6 ( 1 H，br s ) s ) 6·54 ( 1H，dd， 22_7.34 ( 6H，m
-92- (88)200403210 (1H，d 實施例6 0 4 -( 六氫 合成 含有 甲醯胺（ 溶液中， 4.0 0 m m ο 1 和乙酸（ 應結束後 酯萃取之 過濾之。 仿/甲醇= 製，而得 繼之 二氯甲烷 室溫下攪 稀釋，以 、過濾後 含有 加入1N 攪拌5小 (六氫 ’ J==8.6Hz )。 D[t陡-4-基胺基）-2-(三氟甲氧基）苯甲醯胺之 實施例59(d)所得4·胺基·2·(三氟甲氧基）苯 44〇mg，2.00mmol )之 1，2·二氯乙烷（13ml) 加入4-氧基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（8i2mg， )’三乙醯氧基氫化硼鈉（1.13g，5.01mmol ) thmi，4.02mm()i )之後，室溫下攪拌一夜。反 ’冰冷下注入1 N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙 °有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、 Μ _濾液所得粗製物，用矽膠管柱層析法（以氯 98 /2洗提，以及氯仿/乙酸乙酯= 5/1洗提）精 伴有少量不純物之混合物（ 698mg)。 ’含有該伴有少量不純物之混合物（484mg )之 (8ml)溶液中，力□入三氟乙酸（4.8ml)之後， 拌一夜。反應結束後，濃縮所得殘渣用乙酸乙酯 1 N氫氧化鈉水溶液洗淨。有機層用硫酸鎂脫水 ’濃縮爐液。 所得殘渣（241mg )之乙醇溶液（3ml )中，滴 鹽酸/二乙醚溶液（2ml，2mmol)之後，室溫下 時。所得懸濁用乙醇過濾，乾燥過濾物，而得4-:啶·4·基胺基）-2-(三氟甲氧基）苯甲醯胺（ -93- (89) (89)200403210 212mg，2 8%) 〇 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1-53-1.63 ( 2H ^ m) » 1.99-2.03 ( 2H，m) ，2 · 9 7 - 2 · 9 9 ( 2 H，m ) ，3.2 4 _ 3 · 2 9 ( 2 H， m) ，3.59(lH，m) ，6.53(lH，m) ，6.61(lH，dd， J = 2.2，8.6Hz) ，7.21 ( 1H，br ，7·29 ㈠H，br s)， 7.44 ( 1H，d，J = 8.6Hz) ，8.89 ( 2H，br s)。 實施例6 1 2-溴-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 2-溴-4-硝基苯甲酸之合成 含有2 -溴-4-硝基甲苯（4.41g，2〇.0mmol)之吼11定（ 20ml )溶液中，加入水（40ml )，加熱至70 °C ，以4 0 分鐘添加過鍤酸鉀（l9.〇g，120mmol)，迴流8 小，時。 反應結束後，過濾所得懸濁液。濾液在冰冷下用6N鹽酸 調整爲酸性。過濾所得懸濁液，而得2-溴-4-硝基苯甲酸 (l-63g)。濾液中再加入鹽酸後，用乙酸乙酯和氯仿萃 取，有機層用硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液，而得2 · 溴-4 ·硝基苯甲酸（1 · 6 1 g，總量3.2 4 g，6 6 % )。 (b) 2-溴-4·硝基苯甲醯胺之合成 按照實施例44 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是使用2-溴-4-硝基苯甲酸爲原料化合物 -94- (90) (90)200403210 (c ) 4-胺基-2-溴苯甲醯胺之合成 按照實施例4 7 ( b ) 所不方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用2-溴-4-硝基苯甲醯胺爲原料化 合物。 (d) 4-{[4-(胺基鑛基）-3 -漠苯基]胺基}六氨D比陡-1- 羧酸第三丁酯之合成 按照實施例44 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得目 φ 的之化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-溴苯甲醯胺。 (e ) 2-溴- 4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是使用4-{[4-(胺基幾基）-3·溴苯基]胺 基}六氫吡啶-1 ·羧酸第三丁酯爲原料化合物。 實施例6 2 4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]_2-溴苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應’而合成得標題化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用實施例6 1 ( c ) 所得4-胺基-2-溴苯甲醯胺。 j-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.30-1 ·4〇 ( 2H，m ) ，1.82- 1.86(2H，m) ，2.04-2.11 (2H，m)，2.73-2.77 (2H， m ) ，3.24-3.28(lH，m) ，3.46(2H，s) ，6.05(1H， -95- (91) (91)200403210 d，j = 7.9Hz ) ，6.53 ( dd，J = 2.2，8.6Hz ) ，6.75 ( d， J = 2.2Hz ) ，7.14 ( 1H，br s) ，7 · 1 7 - 7 · 3 4 ( 6 H，m )， 7·49·7·54 (2H，m) ，7.43 ( 1H，br s) o 實施例63 3-溴-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a ) 4-{[4-(胺基羰基）·2·溴苯基]胺基}六氫吡啶-1- 羧酸第三丁酯之合成 含有實施例45 ( a )所得4-{ [4-(胺基羰基）苯基]胺 基}六氫卩比卩定-1-殘酸第三丁酯（50〇!1^，1.57111111〇1)之2-丙醇（10ml )溶液中，室溫下以15分鐘（每5分鐘添加 1/4)滴加N-溴琥拍醯亞胺（ 279mg，21.2mmol)，滴加 完後攪拌2小時。反應結束後，濃縮，所得殘渣用水洗 淨，以乙酸乙酯萃取之。有機層用硫酸鎂脫水、過濾之。 濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙 酯= 7/3洗提）精製，而得4-{[4-(胺基羰基）-2·溴苯基] 胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（5 93 mg，95%)。 (b) 3 -溴-4-(六氫D[tn定-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用4-{[4-(胺基羯基）-2 -溴苯基]胺基j 六氫吡啶· 1 -羧酸第三丁酯爲原料化合物。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ;1 .2 7- 1.40 ( 2H，m ) ，1.82-1.85 (2H，m ) ，2.49-2.5 8 ( 2H，m ) ，2 · 8 9 - 2 · 9 4 ( 2 Η， -96· (92) (92)200403210 m ) ，3.44-3.46 ( 1 H，m ) ，4.95 ( 1 H，d，J = 7 · 9 H z )， 6.76 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，7.05 ( 1H，br s) ，7.70 (1H，d，J = 9.9Hz ) ，7.71 ( 1H，br s) ，7.96 ( 1H， d，J=1 ·5Ηζ )。 實施例64 4-[(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-溴苯甲醯胺之合成 按照實施例46所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例63所得3-溴-4-(六氫吡啶-4-基胺 基）苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1.48-1.59 ( 2H，m) ，1·85- 1·89 ( 2Η，m) ，2 · 0 7 - 2 · 1 5 ( 2 Η，m ) ，2 · 7 3 - 2.7 7 ( 2 Η， m ) ，3_41(lH，m) ，3.47(2H，s) ，5.01(lH，d， J = 8. 1 Hz ) ，6.76 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.06 ( 1H，br s ) ，7.2 3 - 7.3 4 ( 5 H，m ) ，7.70 ( 1H，d，J = 8.8Hz )， 7.71(lH，brs) ，7.96(lH，d，J = 2.0Hz)。 實施例6 5 2-氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 2-氟·4-硝基苯甲醯胺之合成 按照實施例44 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是使用2-氟-4-硝基苯甲酸爲原料化合物 -97- (93) (93)200403210 (b) 4 -胺基-2_氟苯甲醯胺之合成 含有2-氟-4-硝基苯甲醯胺（1.84g，9.99mmol)之乙 醇（60ml) $谷液中’加入氣化錫（7.89g，35.0mmol)， 迴流條件下攪拌4小時。反應結束後，蒸餾去除溶劑， 所侍殘渣用乙酸乙酯稀釋’加入飽和碳酸氫納水溶液。所 得懸濁液用矽藻土過濾，然後用乙酸乙酯萃取濾液。有機 層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾 液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=1 00 n 洗提）精製’而得4 -胺基-2-氟苯甲醯胺（l.〇6g，69%) (c ) 4·{[4-((胺基羰基）-3-氟苯基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例4 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是替代對·胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-氟 苯甲醯胺。 (d) 2 -氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應’而合成得標 題化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基）-3-氟苯基]胺基} 六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.29- 1.40 ( 2Η ^ m) ^ 1.85- 1·92 ( 2H，m) ，2 · 6 9 - 2 · 7 7 ( 2 Η，m ) ，3 · 0 6 · 3 · 1 1 ( 2 Η， m ) ，3.3(lH，m) ，6.33(lH，dd，J = 2.0，15.0Hz)， -98- (94) (94)200403210 6.43 ( 1H，dd，J = 2.4， 8.8Hz ) ，6.46 ( 1H，d， =8. 1Hz ) ，7.00(lH，brs) ，7.18(lH，brs) ^ 7.51 (1 H，t，J = 8.8Hz )。 實施例66 4-[(卜苯甲基六氫吡啶·4·基）胺基]-2-氟苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用實施例65 ( b )所 得4-胺基-2-氟苯甲醯胺。 1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 3 2 -1 · 4 2 ( 2 Η，m ) ，1·84- 1.87 ( 2Η，m) ，2.04-2.1 1 ( 2Η » m ) ，2 · 7 3 - 2 · 7 8 ( 2 Η， m ) ，3.28-3.36(lH，m) ，3.46(2H，s) ，6·30(1Η， dd，J = 2.0，1 5.2Hz ) ，6.38 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，6.38 (1H，dd，J = 2.0，8.8Hz ) ，6.97 ( 1H，br s) ，7.15 (1H，br s) ，7.21-7.34 ( 5H，m ) ，7.49 ( 1H，t， J = 8.8Hz ) 〇 實施例67 4-[ ( l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-氟苯甲醯胺•鹽酸 鹽之合成 按照實施例11所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例66所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2_氟苯甲醯胺爲原料化合物。 -99- (95) 200403210 實施例6 8 3-氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 3 -氟-4-硝基苯甲酸之合成 含有3-氟-4-硝基甲苯（2.50g，16.0 mmol) 19ml )懸濁液中，冰冷下加入二鉻酸鈉（（ 21 .8mmol )，再於6 t：下以2 小時滴加濃硫酸（ )。滴加完後，除去冰水槽，放置20分鐘至升爲 後，加熱在90 °C攪拌2小時。反應結束後，冰冷 混合物注入水（5 0ml )中，在室溫下攪拌一段時間 酸乙酯萃取2次之後，有機層用2N氫氧化鈉水溶ί 次。水層用6Ν鹽酸調整爲酸性，用乙酸乙酯萃取 機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之 濾液所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇= 提）精製，而得3-氟-4-硝基苯甲酸（2.00g，68%) (b) 3 ·氟·4-硝基苯甲醯胺之合成 按照實施例44 ( a ) 所示方法進行反應，而合 題之化合物。但是使用3-氟·4-硝基苯甲酸爲原料 (c ) 4-胺基-3-氟苯甲醯胺之合成 按照實施例65 ( b ) 所示方法進行反應，而 標題之化合物。但是使用3-氟-4-硝基苯甲醯胺爲 合物。 之水（ • 50g， 14.7ml 室溫之 下反應 。用乙 泛洗淨3 之。有 。濃縮 8/2洗 成得標 化合物 合成得 原料化 -100- (96) (96)200403210 (d ) 4-{[4-(胺基羰基）-2-氟苯基]胺基}六氫吡啶-1- 羧酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-3-氟苯甲醯胺。 (e ) 3-氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基）-2-氟苯基] 胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 3 9 -1 · 5 0 ( 2 Η，m ) ，1·85- 1·98 ( 2H，m) ，2 · 6 7 - 2 · 7 4 ( 2 Η，m ) ，3 · 0 6 - 3 · 1 0 ( 2 Η， m ) ，5·78-5·80 ( 1Η，m ) ，6.7 4 - 6 · 8 0 ( 1 Η，m ) ，7·04 (1H，br s ) ，7.5 0-7.5 5 ( 2H，m ) ，7.66 ( 1H，br s ) ° 實施例69 4_[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-3-氟苯甲醯胺之 合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用實施例68 ( c ) 所得4-胺基-3-氟苯甲醯胺。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ;1.4 5 - 1.5 5 ( 2Η » m ) ,1.82-1.85 -101 - (97) (97)200403210 (2H，m ) ，2.02-2.09 ( 2H，m ) ，2 · 7 7 - 2 · 81 ( 2 H， m ) ，3.3(lH，m) ，3.46(2H，s) ，5.65-5.67(1H， m ) ，6.71-6.77 ( 1H，m ) ，7 · 0 2 ( 1 H，b r s ) ，7·21-7.34 ( 6H，m) ，7 · 4 9 - 7 · 5 4 ( 2 H，m ) ，7.65 ( 1H，br s ) ° 實施例7 0 2-(甲硫基）-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 4 -溴-3-(甲硫基）苯胺之合成 按照實施例5 9 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是使用3 -甲基氫硫基苯胺爲原料化合物。 (b) 4-溴_3-(甲硫基）苯基胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例5 9 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-溴-3-(甲硫基）苯胺爲原料 化合物。 (c ) 4 -胺基- 2-(甲硫基）苯甲睛之合成 按照實施例5 9 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-溴-3-(甲硫基）苯基胺基甲 酸第三丁酯爲原料化合物。 (d) 4 -胺基- 2-(甲硫基）苯甲釀胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 -102- (98) (98)200403210 標題之化合物。但是使用4-胺基-2-(甲硫基）苯甲腈爲 原料化合物。 (e) 4-{[4·(胺基鑛基）-3-(甲硫基）本基]胺基}六氣 吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題之化合物。但是替代對·胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-(甲硫基）苯甲醯胺。 (f) 2-(甲硫基）-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺 之合成 按照實施例45 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基）-3-(甲硫基）苯 基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.2 6 - 1 · 3 6 ( 2 Η，m ) ^ 1.87- 1.90 (2H，m) ，2.25(3H，s) ，2.65-2.72 (2H，m)， 3.02 -3.06 ( 2H ^ m ) ，3.3 ( 1H，m) ，6.06 ( 1H，d， J = 8.3Hz ) ，6.29 ( 1H，dd，J = 2.2，8.6Hz ) ，6.43 ( 1H， d，J = 2.0Hz) ，6.8(lH，brs) ，7.3(lH，brs) ^ 7.38 (1 H，d，J = 8.4Hz )。 實施例7 1 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-(甲硫基）苯甲醯 胺之合成 -103- (99) (99)200403210 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用實施例7〇 ( d )所 得4-(胺基-2-(甲硫基）苯甲醯胺。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 .3 2 -1 · 4 2 ( 2 Η，m ) ，1·85- 1.89 (2H，m) ，2.04-2.11 (2H，m) ，2.24(3H，s)， 2.74-2.7 8 ( 2H，m) ，3.2 8 -3.3 6 ( 1 H，m) ，3.46 ( 2H， s ) ，6.00 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，6.27 ( 1H，dd，J = 2.0， 8.6Hz ) ，6.4 1 ( 1H，d，J=1 .8Hz ) ，6.7 ( 1H，br s)， 7.21-7.38 ( 7H，m) 〇 實施例72 4_[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-乙氧基苯甲醯胺之 合成 (a) 4 -漠-3-乙氧基苯胺之合成 按照實施例5 9 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用間-乙氧基苯胺爲原料化合物。 (b ) 4-溴-3-乙氧基苯基胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例5 9 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-溴-3-乙氧基苯胺爲原料化合物 (c ) 4_胺基-2-乙氧基苯甲腈之合成 按照實施例5 9 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 -104- (100) (100)200403210 標題化合物。但是使用4 -溴-3 -乙氧基苯基胺基甲酸第^ 丁酯爲原料化合物。 (d) 4-胺基-2-乙氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-胺基-2-乙氧基苯甲腈爲原料化 合物。 (e ) 4-[ ( 1_苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2·乙氧基苯 甲醯胺之合成 按照實施例1 0所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-乙氧基 苯甲醯胺。 jH-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.37 ( 3Η，t，J = 7.0Hz )， 1 ·35·1 ·43 ( 2H，m ) ，1 · 8 5 -1 · 8 8 ( 2 H，m ) ，2·04-2·1ΐ (2H，m) ，2.73-2.77 ( 2H，m ) ，3.3 ( 1H，m) ，3.46 (2H，s ) ，4.08 ( 2H，q，J = 7.0Hz ) ，6.11 ( d， J = 7.9Hz’ 1H ) ，6.18-6.21 (2H，m) ，7.06 ( 1H，br s ) ，7.2 1-7.34 (6H，m) ，7.65 ( 1H，d，J = 9.0Hz) 〇 實施例73 2-乙氧基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例72所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶- 4- -105- (101) (101)200403210 基）胺基]-2-乙氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 JH-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ； 1 · 2 5 · 1 · 4 0 ( 2 Η，m ) ，1·38 (3H，t，J = 7.0Hz ) ，1 .86- 1 .90 ( 2H，m ) ，2.62-2.69 (2H，m ) ，3.00-3.04 ( 2H，m ) ，4.08 ( 2H，q， J = 7.0Hz ) ，6· 1 6-6.23 ( 3H，m ) ，7.07 ( 1H，br s)， 7.30(lH，brs) ，7.66(lH，d，J = 8.8Hz)。 實施例74 5-氯-2-甲氧基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 4 -胺基-2-甲氧基苯甲睛之合成 按照實施例65 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用2-甲氧基-4-硝基苯甲腈爲原料化 合物。 (b) 4-胺基-2_甲氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-胺基-2-甲氧基苯甲腈爲原料 化合物。 (c ) 4-{[4-(胺基羰基）-3-甲氧基苯基]胺基}六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是替代對-胺基苯甲醯胺，改用4-胺基-2-甲 氧基苯甲醯胺。 -106- (102) (102)200403210 (d ) 4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}六 氫吡啶-1-羧基第三丁酯以及4-{[4-(胺基羰基）_2_氯- 3-甲氧基苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成 含有4-{[4-(胺基羰基）·3·甲氧基苯基]胺基}六氫吡 Π定-1-殘酸第三丁醋（ 350mg，l.OOmmol)之2-丙醇（8ml )溶液中，室溫下加入N -氯琥珀醯亞胺（1 3 4 m g， 1 · Ο 0 m m ο 1 )之後，在6 0 °C下攪拌1小時。反應結束後， 濃縮，所得殘渣用水洗淨，以乙酸乙酯萃取。有機層用硫 酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液所得粗製物用矽膠管柱層析 法（以己烷/乙酸乙酯=1/1洗提）和預製薄層層析法（以 己烷/乙酸乙酯=1/1展開2次）精製，而得4-{[4·(胺基羰 基）-2 -氯-5-甲氧基苯基]胺基}六氫吡卩定-1-殘酸第三丁醋 (267mg，70%)和4-{[4-(胺基羰基）-2-氯·2·甲氧基苯 基]胺基}六氫吡啶· 1 -羧酸第三丁酯（5 1 m g，1 3 % )。 (e) 5-氯-2-甲氧基-4·(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺 之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-5-甲 氧基苯基]胺基}六氫吡啶-1·羧酸第三丁酯爲原料化合物 〇 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 4 5 -1 · 5 7 ( 2 Η，m ) ，1.91· 1.94(2H，m) ，2·71·2·78(2Η，ιη) ，3.07-3.11 (2H， -107- (103) 200403210 m ) ，3.61(lH，m) ，3.89(3H，s) ，5·4 J = 8.1Hz) ，6.36 ( 1H，s) ，7.27 ( 1H，br 1H，br s ) ，7.74 ( 1H，s )。 實施例7 5 5 -氯-2-甲氧基-4-(六氣吼卩定-4-基胺基）苯甲 酸鹽之合成 含有實施例74所得5-氯-2-甲氧基_4-(六 胺基）苯甲醯胺（ 3 5 0mg，1.23mmol)之乙j 甲醇（4ml )之混合溶液中，室溫下加入IN 液（3.1ml，3.1mmol)，攪拌30 分鐘。過濾 析出物經乾燥而得5-氯-2-甲氧基-4-(六氫吡 苯甲醯胺•二鹽酸鹽（202mg，46%)。 實施例76 4-[ ( 1-苯甲基六氣吼卩定-4-基）胺基]-5-氯-2· 醯胺之合成 按照實施例46所示方法進行反應，而合 合物。但是使用實施例74所得5-氯-2_甲氧基 啶-4-基胺基）苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 · 5 5 -1 · 6 2 ( 2 Η， 1·90 ( 2Η，m) ，2.09-2.1 6 ( 2Η，m ) ，2·75 m ) ，3.48(lH，m) ，3.48(2H，s)， s ) ，5.29 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，6.3 1 ( 1H， 1 ( 1H，d， s ) ，7.40 ( 醯胺•二鹽 氫哦Π定-4-基 i享（3 ml )和 鹽酸/乙醚溶 懸濁液所得 D定-4 -胺基） _甲氧基苯甲 •成得標題化 -4 -(六氫口比 m ) 5 1.87- -2.79 ( 2H， 3.88 ( 3H， s) ^ 7.21- -108- (104) 200403210 7.38(6H，m) ，7.38(lH，brs) ，7.72(lH，s)。 實施例7 7 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 醯胺·二鹽酸鹽之合成 按照實施例1 1所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例76所得4-[ ( 1-苯甲基六氬吡啶- 4-基）胺基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 實施例7 8 3-氯-2-甲氧基-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例45 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例74 ( d )所得4-{[4-(胺基 羰基）-2-氯-3-甲氧基苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯爲原料化合物。
^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 4 0 -1 · 5 1 ( 2 Η，m ) ，1.85-1.89 (2H，m ) ，2.63 -2.70 ( 2H，m ) ，3 · 01 - 3 · 0 5 ( 2 H， m ) ，3.47-3.50(lH，m) ，3.76(3H，s) ，5.40(1H， d，J = 8.3Hz) ，6.65 ( 1H，d，J = 9 · 2 Hz ) ，7.3 1 ( 1H，br s ) ，7.41(lH，brs) ，7.59(lH，d，J = 8.8Hz)。 實施例79 4-[ ( 1-苯甲基六氣吼D疋-4-基）胺基]-3 -氯-2-甲氧基苯甲 醯胺之合成 -109- (105) (105)200403210 按照實施例46所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例78所得3-氯-2-甲氧基-4·(六氫吡 啶-4-基胺基）苯甲醯胺爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.50·1·61 ( 2H，m) ，1.83- 1.86 ( 2H，m) ，2 · 0 5 - 2 · 1 2 ( 2 H，m ) ，2 · 7 5 · 2 · 7 9 ( 2 H， m ) ，3.36(lH，m) ，3.46(2H，s) ，3.76(3H，s) ，5.33 ( 1H，d，J = 8.1Hz) ，6.63 ( 1H，d，J = 9.0Hz)， 7.21-7.34(6H，m) ，7.40(lH，brs) ，7.58(lH，d， J = 8.8Hz )。 實施例8 0 4-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是替代1-苯甲基-4-六氫吡啶酮，改用1-甲基- 4-六氫批Π定酮。 j-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 3 1 -1 · 4 4 ( 2 Η，m ) ，1·83- 1.87(2H，m) ，1.95-2.02(2H，m) ，2.15(3H，s)， 2.69-2.72 ( 2H ^ m ) ，3 · 1 6 - 3 · 2 5 ( 1 H，m ) ，5.99 ( 1H， d，J = 7.9Hz) ，6.52 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，6.8 1 ( 1H，br s ) ，7.50 ( 1H，br s) ，7.60 ( 2H，d，J = 8.8Hz )。 實施例8 1 3 -氯-4-[(l -甲基六氣吼Π疋-4-基）胺基]苯甲釀胺之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 -110- (106) (106)200403210 標題化合物。但是使用實施例80所得4-[ ( 1-甲基六氫吡 啶-4-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 4 9 -1 · 6 1 ( 2 Η，m ) ^ 1.82- 1.85 (2H，m) ，1.97-2.04 (2H，m) ，2.15(3H，s)， 2.69-2.73 ( 2H，m) ，3.3 2-3.4 5 ( 1 H，m) ，5.26 ( 1H， d，J = 8.3Hz ) ，6.77 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.06 ( 1H，br s ) ，7.67 ( 1H，d，J=1 .8，8.8Hz ) ，7.7 1 ( 1H，br s ) ，7·80 ( 1H，d，J=1 ·8Ηζ )。 實施例8 2 3 ·氯-4-[ ( 1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺·二鹽酸 鹽之合成 按照實施例1 1所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例81所得3-氯-4-[ ( 1_甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 實施例8 3 3- 漠- 4·[ ( 1_甲基六氣吼D定-4-基）胺基]苯甲釀胺之合成 按照實施例63 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用實施例70所得4_[ ( 1-甲基六氫吡啶- 4- 基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1 · 4 8 -1 · 6 0 ( 2 Η，m ) ， 1.84- 1.89(2H，m) ，2.04-2.11 (2H，m) ，2.18(3H，s)， 2.69-2.73 ( 2H ^ m ) ，3.40 ( 1H，m) ，5.01 ( 1H，d， -111 - (107) (107)200403210 J = 7.9Hz ) ，6·76 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.05 ( 1H，br s ) ，7.7 1 ( 1H，dd，J = 2.0，8·6Ηζ ) ，7.73 ( 1H，br s )， 7.97 ( 1H，d，J = 2.0Hz )。 實施例84 2-氟- 4_[ ( 1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成 含有1-甲基-4-六氫吡啶酮（0.49ml，3.98mmol)之1 ，2-二氯乙烷（14ml )溶液中，加入實施例65 ( b )所得 4-胺基-2-氟苯甲醯胺（ 3 0 8mg，2.00mmol)，三乙醯氧基 氫化硼鈉（1.13g，5.01mmol )以及乙酸（0.23ml， 4.0 2mmol )之後，室溫下攪拌一夜。反應結束後，冰冷下 注入1 N氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。有機層 用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液 所得粗製物用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇/氨水=90 /10 /1洗提）精製，而得2-氟-4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基） 胺基]苯甲醯胺（ 287mg，57%)。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 3 1 -1 · 4 3 ( 2 Η，m ) ，1·82- 1.86(2H，m) ，1.92-2.03 (2H，m) ，2.15(3H，s)， 2.68-2.72 ( 2H，m) ，3.3 ( 1H，m) ，6.30 ( 1H，dd， J = 2.0，15.2Hz ) ，6.37 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，6.41 ( 1H， dd，J = 2.2，8·1Ηζ ) ，6.99 ( 1H，br s ) ，7.17 ( 1H，br s ) ，7.50 ( 1H，t，J = 8.8Hz )。 實施例8 5 -112- (108) (108)200403210 4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 (a) 4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯之合成 含有4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（12g，66.2 mmol) 之甲醇 （6 5 9ml )溶液中，力□入苯甲醛（6.73ml， 66.2mmol )，乙酸（3 · 7 7 m 1，6 6 · 2 m m ο 1 )，室溫下攪拌 30 分鐘之後，在〇 °C下加入乙酸（7.56ml，1 .3 2mmol )，氰 基氫化硼鈉（4 · 9 g，7 9 · 4 m m ο 1 )，室溫下攪拌3 8 小時。 濃縮反應液之後，注入1 N氫氧化鈉水溶液中，加入乙酸 乙酯萃取之。有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂脫 水、過濾之。減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管柱層析法 (以己烷/乙酸乙酯=2/1洗提）精製，而得4-(苯甲基胺 基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯（16.4g，91% )。 (b) 4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 含有4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯（16g， 58.9 mmol)之二甲基甲醯胺（300ml)溶液中，加入甲醯 胺（1 1 .6ml，2 94mmol ) ，2 8% 甲醇鈉 / 甲醇（5 6 · 7 g， 294mmol )，在70 °C下加熱攪拌1.5 小時。用4N 鹽酸 溶液中和之後，減壓蒸餾去除溶劑。反應液用乙酸乙酯萃 取之後，用飽和食鹽水洗淨，有機層以硫酸鎂脫水、過濾 之。減壓濃縮濾液之後，所析出固體使用乙醚-己烷和少 量之甲醇藉加壓濾器洗淨，而得4-(苯甲基胺基）-2-甲 氧基苯甲醯胺（11.4g )。又，萃取將所析出固體另加以 濾取，用水，二乙醚-己烷混合溶液以及甲醇藉加壓濾器 -113- (109) (109)200403210 洗淨，而得4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺（1.29g ’總量爲 1 2 · 7 g，8 4 % )。 熔點：1 7 5〜1 7 6 °C 實施例8 6 甲氧基-4-[ ( 1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合 成 (a) 4-胺基-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 含有實施例85所得4-(苯甲基胺基）-2-甲氧基苯甲 醯胺（4.5g，17.5mmol )之乙醇（45 0ml )溶液中，力口入 甲酸銨（4.5g ) ，：I 0%之鈀/碳（450mg )，加熱迴流3小 時。反應液過濾後，減壓濃縮濾液，而得4-胺基-2-甲氧 基苯甲醯胺之粗生成物。另外，再進行一批相同反應，合 倂所得粗生成物用乙醇-己烷混合液藉加壓濾液洗淨，而 得4-胺基-2-甲氧基苯甲醯胺（5.67g，97%)。
(b) 2-甲氧基- 4-[ ( 1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲 醯肢之合成 含有實施例74 ( b )或實施例86 ( a)所得4_胺基-2-甲 氧基苯甲醯胺（150mg，0.902mmol)之二氯乙烷溶液中 ，力□入1-甲基_4 -六氫D比B定酮（〇.22ml，1.80mmol)，乙酸 (0.103ml，1.80mmol)，三乙醯氧基氫化硼鈉（4 7 7 m g， 2.26mmol )，在室溫下攪拌14.5小時。反應液注入IN 氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫 -114- (110) 200403210 酸鎂脫水、過濾之。濃縮濾液，而得2-甲氧 基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之粗製物 析出固體經濾取，而得2-甲氧基-4-[ ( 1·甲3 基）胺基]苯甲醯胺（87mg，37% )。 IR ( neat ) :3482，3 448，3 266，3 15 1，293 9 ，1577，1361，12 11，1103，1095cm_1° 實施例8 7 5 -氣-2-甲氧基- 4- [ ( 1-甲基六氣D比卩定-4·基） 胺之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反I 標題之化合物。但是使用實施例86所得2-甲 甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ； 1 · 5 1 -1 · 6 3 ( 2 Η ， 1.88(2H，m) ，2.01-2.08 (2H，m) ，2·16
2.69-2.73 ( 2H，m) ，3.44-3.46 ( 1 H，m) s ) ，5.30 ( 1H，d，J = 8.3Hz ) ，6.3 1 ( 1H
(1H，br s ) ，7.39 ( 1H，br s ) ，7.73 ( 1H 實施例8 8 5-氯-2-甲氧基- 4-[ ( 1-甲基六氫吡啶-4-基） 胺•二鹽酸鹽之合成 按照實施例1 1所示方法進行反應，而1 合物。但是使用實施例87所得5-氯-2-甲氧基 基-4-[ ( 1-甲 。又，萃取將 丨六氫卩比D定-4 - ，1639， 1589 胺基]苯甲醯 S，而合成得 氧基-4-[(卜 合物。 m ) ^ 1.84- (3H，s )， ，3.89 ( 3H， ，s ) ， 7.28 ，S ) 〇 胺基]苯甲醯 ¥成得標題化 -4-[ ( 1·甲基 -115- (111) (111)200403210 六氫吼n定-4 _基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 實施例8 9 4-[(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）（甲基）胺基]-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 含有仲甲醒（ 670mg，8.00mmol)之甲醇（6ml)之 溶液中，加入實施例28所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基 )胺基]-2 -甲氧基苯甲醯胺（ 340mg，l.OOmmol)，氰基 氫化硼鈉（315mg，5.01mmol)以及乙酸（0.29ml， 5.07mmol )之後，在室溫下攪拌一夜。反應結束後，蒸餾 去除溶劑，所得殘渣中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸 乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水 、過濾之。濃縮濾液，所得粗製物用矽膠管柱層析法（以 氯仿/甲醇=99 /1洗提）以及預製薄層層析法（以氯仿/甲 醇/氨水=9 0 //10/1展開）精製，而得4-[ ( 1-苯甲基六氯 口比卩疋-4-基）（甲基）胺基]-2 -甲氧基苯甲釀胺（17〇!^， 4 9%)。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.57-1.60 ( 2Η ^ m) ，ΐ69· 1.80 (2H，m) ，2.07-2.14 (2H，m) ，2.80(3H，S)， 2.8 5 -2.8 9 ( 2H，m) ，3.48 ( 2H，s) ，3.67-3.75 ( iH， m) ，3.88 ( 3H，s) ，6.26 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，6 43 (1H，dd，J = 2 · 0，8 · 8 Hz ) ，7 · 10 ( 1H，brs ) ，7 23_ 7.36 ( 5H，m) ，7.72 ( 2H，d，J = 8.8Hz )。 •116- (112) (112)200403210 實施例9 0 2-甲氧基-4-[甲基（六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合 成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例89所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶- 4-基）（甲基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 . 6 2 - 1 · 8 0 ( 4 Η，m ) ，2·77- 2.84 (2H，m) ，2.79(3H，s) ，3.13-3.17 (2H，m)， 3.8 5 -3.9 6 ( 1 H，m ) ，3.89 ( 3H，s) ，6.30 ( 1H，d，
J = 2.2Hz ) ，6.47 ( 1H，d-d，J = 2.4，9.0Hz ) ，7.12 ( 1 H ，br s) ，7.37 ( 1H，br s) ，7.73 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) 實施例9 1 2-甲氧基-4-[甲（1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之 合成 按照實施例89所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例89所得2-甲氧基-4-[甲基（六氫吡 啶-4-基）胺基]苯甲醯胺爲原料化合物。 !H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 5 4 - 1 . 5 8 ( 2 Η，m ) ，1·69· 1.80(2H，m) ，2.00-2.07 (2H，m) ，2.17(3H，s)， 2.79 ( 3H，s) ，2.79-2.84 ( 2H，m ) ，3.62-3.70 ( 1 H， m ) ，3.89 ( 3H，s) ，6.26 ( 1H，d，J = 2.2Hz ) ，6.42 (1H，dd，J = 2.4，9.0Hz ) ，7.09 ( 1H，brs ) ， 7.36 -117- (113) (113)200403210
(1H，br s ) ，7.72 ( 1H，d，J = 9.〇H 實施例92 3-氯_4-[甲基（六氫吼啶_4_基）胺基]苯甲醯胺之合成 (a) 4-[[4-(胺基羰基）氯苯基](甲基）胺基]六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例8 9所不方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用貫施例4 5 ( b )所得4 _ { [ 4 _ (胺基羰基）· 2 -氯苯基]胺基}六氫D[t D定-1 -羧酸第三丁酯爲原料化合物。 (b) 3_氯-4_[甲基（六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之 合成 按照實施例4 5 ( c )所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用4-[[4-(胺基羰基）-；2 -氯苯基](甲 基）胺基]六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 5 4 -1 · 5 9 ( 4 Η，m ) ，2.18 ( 1Η，br s) ，2.3 3 -2.42 ( 2H ^ m ) ，2.66 ( 3H，s)， 2 · 9 3 - 2 · 9 7 ( 2 H，m ) ，3 · 2 1 - 3 · 2 6 ( 1 H，m ) ，7 · 1 6 ( 1 H， d，J = 8.6Hz ) ，7.28 ( 1H，br s) ，7.74 ( 1H，dd，J = 2.〇 ，8.6Hz ) ，7.87 ( 1H，d，J = 2.0Hz) ，7.89 ( 1H，br s ) 實施例93 2-甲氧基-4-[(l-丙基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合 (114) (114)200403210 成 按照實施例86 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代1·甲基-4-六氫吡啶酮，改用1-丙 基-4 -六氫吡啶酮。 IR ( neat ) :3 5 09，3 44 8，3 25 9，3147，2954，1 65 0，1577 ，1 3 69，1 207，1103，1 0 8 7(^-1 ° 實施例9 4 4-[(卜乙醯基六氫吡啶-4-基）胺基]-2甲氧基苯甲醯胺之 合成 按照實施例86 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是替代1-甲基-4-六氫吡啶酮，改用N-乙醯基-4_六氫吡啶酮。 IR ( neat ) :3 45 2，3317，3155，2946，1 650，1 5 8 5，1573 ，1423 ， 1334 ， 1207CHT1 °
實施例95 4-[ ( 1_苯甲醯基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 含有實施例74 ( b )或實施例86 ( a )所得4-胺基-2-甲 氧基苯甲醯胺（150mg，0.902mmol)之甲醇（7.5ml)溶 液中，加入1-苯甲醯基-4-六氫吡卩定酮（183mg， 0.902mmol )，乙酸（0 · 0 5 2 m 1，0 · 9 0 mm ο 1 )，室溫下攪拌 30 分鐘之後，再加入乙酸（〇.l〇3ml，1.8 Omml )，氰基 -119- (115) (115)200403210 氫化硼鈉（130mg，2.06mmol )，在室溫下攪拌31小時 。其中間再加入1-苯甲醯基-4-六氫吡啶酮（183 mg， 0.902mmol )，氰基氫化硼鈉（ 208mg，3.30mmol)，乙 酸（0.154ml，2.70mmol )。反應液注入1 N -氫氧化鈉水溶 液中，用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鎂脫水、過 濾後，減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以乙 酸乙酯/甲醇=100/1〜50/1洗提）精製，而得4·[(1-苯甲 醯基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺（97mg， 3 0%) 〇 IR ( neat ) :3 45 5，3 3 09，293 9，1 604，1 5 73，1 423，1338 ，1 2 1 1 c m -1。 實施例9 6 2-甲氧基- 4-{[l-(甲基磺醯基）六氫吡啶-4-基]胺基}苯甲 釀fee之合成 按照實施例86 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是替代1-甲基-4-六氫吡啶酮，改用1-( 甲基磺醯基）六氫吡啶-4-酮。 熔點：2 1 0〜2 1 2 °C 實施例97 2-甲氧基(苯基磺醯基）六氫吡啶-4-基]胺基}苯甲 醯胺之合成 (a) 8-(苯基磺醯基）-1，4-二氧基-8-吖螺[4.5]癸院 •120- (116) 200403210 之合成 含有1，4-二氧基-8-吖螺[4.5]癸烷（；^，6.98111111〇1) 之二氯甲烷（5ml )溶液中，加入三乙胺（145ml， 10.5mmol)之後，0 °C下加入含有苯磺醯氯（〇.935ml， 7.3 3mmol )之二氯甲烷（5ml )溶液，在〇 °C下攪拌1小 時。反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用乙酸乙酯萃 取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉脫水、 過濾之。減壓濃縮濾液，而得8 -(苯基磺醯基）-1，4 -二 氧基-8-吖螺[4.5]癸烷（1.97g，定量）。 (b ) 1-(苯基磺醯基）六氫吡啶-4-酮之合成
含有8-(苯基磺醯基）-1，4-二氧基-8-吖螺[4.5]癸烷 (1.9g，6.70mmol)之水（15ml)-乙醇（15ml)混合溶 液中，加入濃鹽酸（43mm )，在室溫下攪拌4小時。反 應液用氫氧化鈉水溶液中和，成爲PH 1 1之後’過濾所析 出固體。濾取物用矽膠管柱層析法（以己院7乙酸乙酯 = 3/1〜2.5/1洗提）精製，而得卜（苯基磺醯基）六氫吡 啶-4-酮（1.14g，71%)。 (c ) 2 -甲氧基_4-{[1-(苯基磺醯基）六氫吡啶-4 -基] 胺基}苯甲醯胺之合成 按照實施例8 6 ( b ) 所示方法進行反應’而合成得 標題之化合物。但是替代1-甲基-4-六氫吼0定酮，改用丨-( 苯基磺醯基）六氫吡啶-4-酮。 -121 - (117) (117)200403210 熔點：1 6 6〜1 6 8 °c 實施例9 8 4_[(1-苯甲基六氫吡啶-3-基）胺基]-甲氧基苯甲醯胺之 合成 按照實施例86 ( b ) 所示方法進行反應’而合成得 標題之化合物。但是替代1-甲基-4 -六氫吡啶酮，改用1 -苯 甲基-3-六氫吡啶酮鹽酸鹽水合物。 ^-HMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.16-1.24 ( 1 Η » m ) 5 1.52- 1.88 ( 4Η，m) ，2.00-2.06 ( 1 H，s ) ，2.6 5 - 2 · 6 9 ( 1 Η， m ) ，2.84-2.89 ( 1 H，m ) ’ 3 · 3 7 - 3 · 5 8 ( 3 H，m ) ，3.74 (3H，s) ，6·06-6·17(3Η，πι) ，7.01(lH，brs)， 7.21-7.31 (6H，m) ，7.61 ( 1H，d’ J = 8.6Hz)。 實施例9 9 2 -甲氧基-4·(六氫吡啶-3-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應’而合成得標題化 合物。但是使用實施例98所得4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶- 3-基）胺基]_2_甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 IR ( neat ) :3 44 8，3 3 0 1，293 5，1 60 8，1 5 77，1 5 62，1423 ，1 3 3 4，1211，1 103CHT1 ° 實施例100 4-{[4-(胺基鑛基）-3 -甲氧基苯基]胺基}d丫庚環竣酸第 -122- (118) (118)200403210 三丁酯之合成 (a) 卜苯甲基-4-吖庚環酮之合成 含有1-苯甲基-4-六氫D比D定酮（2.0g，10.6mmol)之甲 醇（4ml )溶液中，-1 5 °C下以3 0分鐘保持-5 °C以下情 形滴加N -甲基-N -亞硝基尿院（1.39ml，10.8mmol)，其 間，分批以少量加入氧化鋇（65mg，0.423mmol )。在-15 °C下攪拌一夜後，過濾而得濾液，減壓蒸餾溶劑，殘 渣中加入二乙醚。濾除不溶性物之後，濾液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取之。有機層用無水硫酸鎂乾 燥，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷 /乙酸乙酯=2/1洗提）精製，而得1-苯甲基-4-吖庚環酮（ 6 6 2 m g，3 1 % ) 〇 (b) 1-苯甲基-4-吖庚環醇之合成 含有氬化鋰錕（57mg，1.50mmol)之二乙醚（5ml) 懸濁液中，0 °C下加入含有1-苯甲基_4_吖庚環酮（610mg ，3.00mmol )之二乙醚（8ml )溶液，攪拌1小時。反應 液中加入水（0.05 7ml ) ，2N氫氧化鈉水溶液（0· 1 14ml ) ，水（0 · 1 7 1 ml )之後，用無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯 氯仿/甲醇=30 /1洗提）精製，而得1-苯甲基-4-吖 庚環醇（516mg，84%)。 (c ) 4·羥基吖庚環-1-羧酸第三丁酯之合成 -123- (119) (119)200403210 含有1-苯甲基-4-吖庚環醇（ 450mg，2.19mmol)之乙 醇（10ml )溶液中，加入甲酸銨（900mg ) ，10%鈀/碳（ 2 0 0mg )，迴流1小時。反應液用矽藻土過濾，濃縮濾液 ，所得殘渣之二氯甲烷（1 〇ml )溶液中，加入二碳酸二第 三丁酯（0.504ml，2.1 9mmol )，攪拌19 小時。反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然後加入水，用氯仿萃取之。 有機層用無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣用矽 膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯=2/1洗提）精製，而得 4_羥基吖庚環-1-羧酸第三丁酯（ 3 3 3 mg，70%)。 (d ) 4-哼吖庚環-1_羧酸第三丁酯之合成 含有4_羥基吖庚環-1·羧酸第三丁酯（3.5g，16.3mmol )之二甲亞硕（90ml )溶液中，加入三乙胺（35ml )，三 氧化硫吡陡複合物（20g，130mmol)，在室溫下攪拌3.5 小時。反應液注入水中’用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽 和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂脫水、過濾。濃縮濾液，所 得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯=4/ 1洗提） 精製，而得4-鸣吖庚環-1-羧酸第三丁酯（2.80g，81%) 〇 (e) 4_{[4_(胺基羰基）·3-甲氧基苯基]胺基}吖庚環_ 1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例86 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代1-甲基-4-六氫吡啶酮，改用4_鸣吖 -124 - (120) (120)200403210 庚環-卜羧酸第三丁酯。 IR(neat) :3463 ， 3313， 2931， 1635， 1608， 1581， 1415 ，1160cm·1。 實施例1 〇 1 4-(吖庚環-4-基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( C ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例100所得4-{[4-(胺基羰基 )-3 -甲氧基苯基]胺基}吖庚環-1-竣酸第三丁酯爲原料化 合物。 ^-NMR ( DMSO-d6) δ ； 1.3 3 - 1.67 ( 1 2H » m) » 1.76-1.87 (2H，m) ，1.93-2.02 ( 1H，m) ，3.17-3.49 (5H， m) ，3.81(3H，s) ，6.14-6.22(3H，m) ，7.03(1H， d，J = 2.3Hz) ，7·3 1 ( 1H，d，J = 2.3Hz ) ，7.66 ( 1H，d ，J = 9.0 H z ) o 實施例102 4-[(l-苯甲基d 丫庚環-4_基）胺基]_2_甲氧基苯甲醯胺之合 成 按照實施例4 6所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例1 〇 1所得4 -(吖庚環-4 -基胺基）-2 -甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。 IR ( neat) :3455 ， 3309 ， 2931 ， 1646 ， 1577 ， 1558 ， 1338 ，1211，1103cm·1。 125- (121) (121)200403210 實施例103 4-[ ( 8-苯甲基-8-吖雙環[3 ·2·1]辛烷-3-基）胺基]-2 -甲氧 基苯甲醯胺之合成 按照實施例86 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代1 -甲基-4 -六氫批Π定酮，改用8 -苯甲 基-8·吖雙環[3.2.1]辛烷-3_酮。 熔點：1 3 8〜1 4 0 °c 實施例104 4- (8-吖雙環[3.2.1]辛烷-3-基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例103所得4-[ ( 8-苯甲基-8-吖雙環 [3· 2.1]辛烷-3-基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物 〇 IR ( neat ) :3448，33 13，3 13 1，293 9，1 643，1 5 8 5， 1 342，1211，1 099，817cm·1。 實施例1 0 5 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺之合 成 (a) 反式-4-[(4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基胺 基甲酸第三丁酯之合成 -126- (122) (122)200403210 含有4-溴-2-甲氧基苯甲腈（ 500mg，2.35m mol)，反 式-4-胺基環己基胺基甲酸第二丁醋（ 556mg，2.59mmol) ，第三丁醇鈉（349mg，3.63mm〇1)，三個（二苯亞甲基 丙酮）二鈀（0) (21.5mg，0.0235mmol) ，2，2、雙（ 二苯基膦基）-1，1’-聯二萘（44.Omg，0.0707 mmol)之 甲苯（5 ml )溶液，在8 0 °C下攪拌3 · 5小時。反應液經 減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙 酯=3/1〜2/1洗提）精製，再藉加壓過濾洗淨而得反式-4-[ (4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯 ( 560mg，69%) 〇 (b ) 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯 胺之合成 加入濃硫酸（4ml )於反式-4-[ ( 4-氰基-3-甲氧基苯 基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯（ 250mg，0.723 mmol )，在8 0 °C下攪拌1 .5小時。反應液注入冰中，用1 ON 氫氧化鈉水溶液調整爲ρ Η 1 1之後，用乙酸乙酯萃取之。 有機層用無水硫酸鎂脫水、過濾之。減壓濃縮溶液，所得 殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇/氨水=100 /10 /1 洗提）精製，而得4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-2-甲 氧基苯甲醢胺（85mg，45%)。 IR ( neat ) :3 4 5 5，3 3 0 1，2927，1 63 5，1581，1 562，1423 ，1 3 3 8，1211，1 103cm-1 ° -127- (123) (123)200403210 實施例106 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺之合 成 (a ) 順式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸之 合成 順式-4-胺基環己烷羧酸（2g，13.9mmol )中，加入 氫氧化鈉（2.23g，55.8mmol)之水溶液（30ml) ，1，4- 二噁烷（30ml )之後，在0 °C下加入二碳酸二第三丁酯 (6.09mmol，27.9mmol)，室溫下攪拌14·5 小時，反應 液注入水中，用二乙醚萃取之。水層用5 %硫酸氫鉀調整 爲ΡΗ4之後，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水 洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之。減壓濃縮濾液，而得順 式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸（3.17g，93% (b ) 合成-環己烷-1，4_二基雙胺基甲酸苯甲酯第三丁 之合成 含順式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸（ 3.0g，12.3 mmol)之甲苯（90ml)溶液中，依序加入三乙 胺（2.06ml，14.8mmol)，二苯基磷醯基疊氮（2.92ml， 13.6mmol)之後，在80 °C下攪拌1.5小時。反應液中加 入苯甲醇（1.53ml，13.6mmol)，加熱迴流19小時。反 應液注入水中，用乙酸乙酯萃取之，合倂有機層用飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水、過濾之。減壓濃縮濾液， -128- (124) 200403210 所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/乙酸乙酯=4 0 烷/乙酸乙酯=4/1洗提）精製，而得反式-環己烷-基雙胺基甲酸苯甲酯第三丁酯（2.6g，61%)。 (c ) 順式-4-胺基環己烷胺基甲酸第三丁酯之合 含有反式-環己基-1，4 -二基雙胺基甲酸苯甲 丁酯（2.6g，7.46mmol)之乙醇（i〇ml)溶液中 1 〇 %鈀/碳（2 6 0 m g )，在氫氣流中室溫下攪拌8小 應液過濾後，濃縮濾液，而得順式-4-胺基環己烷 酸第三丁酯（1.6g，定量）。 (d) 順式-4-[(4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環 基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例1 〇 5、（ a ).所示方法進行反應，而 標題之化合物。但是替代反式-4 -胺基環己烷胺基 三丁酯，改用順式-4 -胺基環己烷胺基甲酸第三丁 料化合物。 (e ) 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]-2-甲氧基 胺之合成 按照實施例1 〇5 ( b ) 所示方法進行反應，而 標題之化合物。但是使用順式-4-[( 4-氰基-3-甲氧 )胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 IR ( neat ) :3440，33 13，3174，2923， 1 65 0， /1，己 I，4-二 成 酯第三 ，加入 時。反 胺基甲 己基胺 合成得 甲酸第 酯爲原 苯甲醯 合成得 基苯基 1 5 65 ， -129- (125) 200403210 1419 ， 1338 ， 1211cm 實施例107 4-{[反式-4-(苯甲胺基）環己基]胺基}_2-甲氧基苯甲醯 胺之合成
含有實施例105所得4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-2 -甲氧基苯甲醯胺（ 200mg，0.759mmol)之甲醇（10ml )溶液中，力□入苯甲醛（0.077ml，0.759mmol)，乙酸（ 0.13ml，2.2 8 mmol )，攪拌3 0分鐘後，加入氰基氫化硼 鈉（5 7mg，〇.9 10mmol )，在室溫下攪拌17 小時。反應 液注入1 N氫氧化鈉水溶液中之後，用乙酸乙酯萃取之。 有機層用〇 · 2 5 N鹽酸萃取之後，水層用1 N氫氧化鈉水溶 液調整爲pH 1 1，濾取所析出固體，再用二乙醚藉加壓過 濾洗淨，而得4-{[反式-4-(苯甲基胺基）環己基]胺基}-2-甲氧基苯甲醯胺（llOmg，41%)。
1R ( neat ) : 3 444，3 3 1 7，3 1 6 6，2 9 2 7，1 6 5 0，1 5 8 1， 1569 ， 1423 ， 1342 ， 1207cm*1 實施例1 〇 8 4- ({2-[苯甲基（甲基）胺基]乙基}胺基）-2-甲氧基苯甲 醯胺之合成 (a) 4-氰基-3-甲基-3-甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯之 合成 含有實施例74所得4-胺基-2-甲氧基苯甲腈（2g， -130- (126) (126)200403210 13.5mmol)之第三丁醇（l〇ml)和四氫咲喃（3ml)之混 合溶液中，加入含有氫氧化鈉（0.5 66g，14.2 mmol )之水 (6ml)溶液之後，滴加含有二碳酸二第三丁酯（3.09mg ，14.2mmol)之第三丁醇（2ml)溶液，在室溫下攪拌4日 。又，中途再加入二碳酸二第三丁酯（11.9g，54.5mmol )，氫氧化鈉（2.1 8g，54.5mmol )。反應液注入冰水中 ，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂脫水、過濾之。減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管 柱層析法（以己烷/乙酸乙酯=3/1〜2/1洗提）精製，而得 4-氰基·3_甲基-3-甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯（1.87g， 5 6%)。 (b) 2-[苯甲基（甲基）胺基]乙基（4-氰基-3-甲氧基苯 基）胺基甲酸第三丁酯之合成 冰冷下，加入二甲基甲醯胺（〇.5ml )於氫化鈉（ 78.6mg，1.96mmol)之後，滴加含有4·氰基-3-甲基-3-甲 氧基苯基胺基甲酸第三丁酯（ 470mg，1.8mmol)之二甲 基甲醯胺（1.5ml )。室溫下攪拌1小時之後，加入含有 N-(2-氯乙基）-N·甲基苯甲基胺（ 3 47mg，1.89mmol)之 二甲基甲醯胺（0.5ml )溶液，碘化鈉（約20mg )，在60 °C下攪拌6小時。反應液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取 之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂脫水、過濾之 。減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/ 乙酸乙酯=2/1洗提）精製，而得2-[苯甲基（甲基）胺基 -131 - (127) (127)200403210 ]乙基（4 -氰基-3 -甲氧基苯基）胺基甲酸第三丁酯 7 2 0 m g，9 6%)。 (c ) 4- ( [2-[苯甲基（甲基）胺基]乙基]胺基）·2·甲 氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇 5 ( b )所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用2-[苯甲基（甲基）胺基]乙基（4-氰 基-3-甲氧基苯基）胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。
熔點·· 1 5 3 〜1 5 5 °C 實施例109 4- ({3-[苯甲基（甲基）胺基]丙基}胺基）-2_甲氧基苯巾 釀之合成 (a) 3-[苯甲基（曱基）胺基]丙基（4-氰基-3-甲氧基苯 基）胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例1 〇8 ( b )所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是替代N- (2 -氯乙基）-Ν_甲基苯甲胺，改 用Ν·(3-氯丙基）-Ν-甲基苯甲胺。 (b) 4-({3-[苯甲基（甲基）胺基]丙基}胺基）_2_甲氧 基苯甲醯胺之合成 按照實施例1 05 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3-[苯甲基（甲基）胺基]丙基（4_ 氰基-3-甲氧基苯基）胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 -132- (128) (128)200403210 熔點：1 16〜1 18 °C 實施例1 1 〇 4-{[2-(二苯甲胺基）乙基]胺基}-2-甲氧基苯甲醯胺之合 成 (a) 4-氰基-3-甲氧基苯基[2-(二苯甲胺基）乙基]胺基 甲酸第三丁酯之合成 按照實施例1 08 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代N- ( 2-氯乙基）-N-甲基苯甲胺， 改用N- ( 2-氯乙基）二苯甲胺。 (b) 4-{[2-(二苯甲胺基）乙基]胺基}-2-甲氧基苯甲醯 胺之合成 按照實施例1 05 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題之化合物。但是使用4-氰基-3-甲氧基苯基[2-(二苯 甲胺基）乙基]胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。
熔點：1 3 6〜1 3 8 °C 實施例1 1 1 4_苯胺基-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 (a) 4_苯胺基甲氧基苯甲腈之合成 按照實施例1 〇5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代反式-4_胺基環己基胺基甲酸第三 丁酯，改用苯胺。 -133- (129) (129)200403210 (b) 4-苯胺基-2-甲氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例1 05 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用“苯胺基_2_甲氧基苯甲腈爲原料 化合物。 熔點·· 1 9 2 〜1 9 4 實施例11 2 2-甲氧基- 4-(吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 φ (a) 2·甲氧基_4-(吡啶-4-基胺基）苯甲腈之合成 按照實施例1 05 ( a )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代反式Id安基環己基胺基甲酸第三 丁酯，改用4 -胺基吡啶。 (b ) 2-甲氧基-4-(吡啶-4_基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 05 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用2-甲氧基(吡啶-4-基胺基）苯 ® 甲腈爲原料化合物。 IR ( neat) :3440，3 2 5 5，3166，1 6 5 0，1 5 77，1 3 3 4， 995cm'1 實施例1 1 3 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-5_氯-2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 -134- (130) (130)200403210 (a) 反式-4-[ ( 2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯基）胺基]環己 基胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例74 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例105 ( a )所得反式-4-[( 4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原 料化合物。 (b ) 4-[(反式_4_胺基環己基）胺基]-5-氯-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 按照實施例1 〇5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式-4-[( 2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯 基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 熔點：200〜202 °C 實施例1 1 4 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 (a) 順式- 4-[ (2-氯-4 ·氰基-5-甲氧基苯基）胺基]環己 基胺甲酸第三丁酯之合成 按照實施例74 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例106 ( d )所得順式-4-[( 4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基胺基甲酸爲原料化合物 •135- (131) (131)200403210 (b) 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]氯-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 按照實施例1 〇 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用順式-4 - [( 2 -氯-4 -氰基· 5 -甲氧基苯 基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 1R ( neat) :3 4 5 5，3413，3166，2927，1 650，1581， 1423 ， 1353 ， 1211， 1110cm'1 實施例1 1 5 5-氯-2-甲氧基- 4_{[反式-4-(丙胺基）環己基]胺基}苯甲 醯胺之合成 (a) 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基卜5-氯·2-甲氧基苯 甲腈之合成 含有實施例113所得反式-4-[( 2-氯·4_氰基-5-甲氧基 苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯（2.0g，5.26mmol )之二氯甲烷（20ml )溶液中，加入4N 鹽酸/二噁烷（ 20ml)，在室溫下攪拌15.5小時。過濾所析出固體後， 溶解過濾物於水中，以1N 氫氧化鈉水溶液調整爲 pH 10〜1 1，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉脫水、過濾之。減壓濃縮濾液，而得4 -[(反式-4 -胺基環己基）胺基]-5 -氣-2 -甲氧基苯甲腈（ 1 · 4 5 g，9 9%) ° (b) 5-氯-2-甲氧基-4-{[反式-4-(丙胺基）環己基]胺基 -136- (132) (132)200403210 }苯甲腈之合成 含有4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-5-氯-2_甲氧基 苯甲腈（250mg，0.893mmol)之甲醇（10ml)溶液中， 加入丙醛（〇.〇64ml，0.8 9 3 mmol )，攪拌15 分鐘之後， 加入乙醛（O.iSSmI，2.67mmol)，氰基氫化硼鈉（67mg ，1.07mmol)，在室溫下攪拌3 小時。反應液注入飽和 碳酸氫鈉水溶液之後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水、過濾之。減壓濃縮濾液 ，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=15 /1〜氯仿/ 甲醇/氨水=100 /10 /1洗提）精製，而得5-氯-2-甲氧基-4-{[反式-4-(丙胺基）環己基]胺基}苯甲腈（12 4mg， 4 3%)。 (c ) 5-氯-2-甲氧基-4-{[反式-4-(丙胺基）環己基]胺 基}苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用5-氯-2-甲氧基-4·{[反式-4-(丙胺 基）環己基]胺基}苯甲腈爲原料化合物。 IR ( neat ) :3 45 5，3 409，3313，3147，293 1，1 654，1589 ，1423 ， 1361 ， 1207 ， 1114， 809cm'1 實施例1 1 6 5-氯-4-{[反式-4-(異丙胺基）環己基]胺基卜2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 -137- (133) (133)200403210 (a) 5-氯-4-{[反式-4-(異丙胺基）環己基]胺基卜2_甲 氧基苯甲腈之合成 按照實施例1 1 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代丙醛，改用丙酮。 (b) 5-氯-4-{[反式-4-(異丙胺基）環己基]胺基卜2-甲 氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用5-氯_4_{[反式-4-(異丙胺基）環 己基]胺基}-2-甲氧基苯甲腈爲原料化合物。 IR ( neat) :3 45 5，3409，3 3 0 1，3158，2969，1 6 5 0，1 592 ，1423 ， 1365 ， 1211， 1110， 809cm·1 實施例Π 7 5-氯- 4-{[反式-4-(二甲胺基）環己基]胺基}-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 (a) 5-氯- 4-{[反式-4-(二甲胺基）環己基]胺基}-2-甲 氧基苯甲腈之合成 含有實施例115 ( a)所得4-[(反式-4_胺基環己基） 胺基]-5-氯-2-甲氧基苯甲腈（ 250mg，0.8 93mmol)之甲 醇（10ml )溶液中，加入甲醛溶液（36%，148mg， 1.78mmol )，乙酸（〇 . 2 5 5 ml，4 · 4 7 mm ο 1 )氰基氫化硼鈉 (123mg，1.96mmol)，在室溫下攪拌6小時半。反應液 注入飽和碳酸氫鈉水溶液中後，用乙酸乙酯萃取之。有機 -138- (134) (134)200403210 層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水、過濾之。減壓 濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=1 0 /1洗提）精製，而得5-氯-4-{[反式-4-(二甲胺基）環己 基]胺基}-2-甲氧基苯甲腈（ 229mg，83%)。 (b ) 5-氯-4-{[反式-4-(二甲胺基）環己基]胺基}-2-甲 氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用5-氯-4-{[反式-4-(二甲胺基）環 己基]胺基}-2-甲氧基苯甲腈爲原料化合物。 熔點：202〜203 °C 實施例1 1 8 5 -氯-4- {[反式-4-(環戊胺基）環己基]胺基卜2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 (a) 5-氯-4_{[反式-4-(環戊胺基）環己基]胺基卜2_甲 氧基苯甲腈之合成 按照實施例11 5 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代丙醛，改用環戊酮。 (b) 氯[反式-4·(環戊胺基）環己基]胺基卜2_甲 氧基苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用5_氯-4-{[反式_4-(環戊胺基）環 -139- (135) (135)200403210
己基]胺基}-2-甲氧基苯甲腈爲原料化合物。 熔點：169〜171 °C 實施例1 1 9 5-氯-2-甲氧基-4-[(反式-4-吼咯烷-1-基環己基）胺基]苯 甲醯胺之合成 (a ) 5-氯-2-甲氧基-4-[(反式-4·吡咯烷-1-基環己基） 胺基苯甲腈之合成 含有實施例115 ( 〇所得4-[(反式-4-胺基環己基） 胺基]-5-氯_2_甲氧基苯甲腈（ 25 0mg，0.8 93mmol)之二 甲基甲醯胺（5ml )溶液中，加入1，4-二溴丁烷（ 0.106ml，0.893mmol )，碳酸鉀（ 246mg，1 .786mmol ) ，在60 °C下加熱攪拌5小時。反應液中加入1 N氫氧化 鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水後過濾之 。減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以氯仿/ 甲醇=10/1洗提）精製，而得5-氯-2-甲氧基-4-[(反式-4-吡咯啶-1-基環己基）胺基]苯甲腈之粗製物（188mg ) (b) 5-氯-2-甲氧基- 4-[(反式-4-吡咯啶-1-基環己基） 胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用5-氯-2-甲氧基-4-[(反式-4-吡咯 啶-1-基環己基）胺基]苯甲腈爲原料化合物。 -140- (136) 200403210 IR ( neat ) :3 45 9，3417，3143，2942，1 654，1 5 8 5，1427 ，1361， 1214， 1114， 806cm·1 實施例1 2 0 5-氯-2-甲氧基-4-{[反式-4-(甲胺基）環己基]胺基苯甲醯 胺之合成 (a) 反式-N-甲基環己烷-1，4-二胺之合成
含有氫化鋰銘（3.98g，105mmol)之四氫D夫喃（ 135ml )懸濁液中，水浴中1 1〜13 t：下以10 分鐘加入含 有反式-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯（4.50g， 2 1.0mmol )之四氫呋喃（30ml )溶液。室溫下攪拌30 分 鐘之後，加熱在迴流條件下反應6小時。反應結束後， 冰冷下依序細心滴加水（4ml ) ，1N氫氧化鈉水溶液（
4ml )，水（12ml )，再於室溫下攪拌1 5分鐘。懸濁混 合物依序用四氫呋喃（60ml)，第三丁基甲基醚（60ml) ，二氯甲烷（60ml)，第三丁基甲基醚（60ml )，四氫呋 喃（60ml )過濾之。濃縮濾液，而得反式-N -甲基環己烷· 1，4 -二胺（2 · 4 6 g，9 1 % )。 (b) 反式-4-胺基環己基（甲基）胺基甲酸第三丁酯之 合成 含有反式_N-甲基環己院-1，4-二胺（2.48g， 19.3mmol)之甲苯（25ml)溶液中，室溫下加入苯甲醒（ 2.0ml，19.7 mmol )之後，使用丁和斯達克截留器在迴流 -141 - (137) (137)200403210 條件下攪拌5小時。冷卻至室溫之後，加入二碳酸二第 三丁酯（4.45ml，19.4mmol)，攪拌一夜。然後，加入IN 硫酸氫鉀水溶液（20ml )，室溫下攪拌7小時。反應結 束後，用二乙醚萃取2次，水層用1N氫氧化鈉水溶液調 整爲鹼性後，以氯仿萃取2次。水層中加入食鹽，再用氯 仿萃取之。合倂氯仿層，用硫酸鎂脫水、過濾，濃縮濾液 ，而得反式-4-胺基環己基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（ 3 · 8 9 G，8 8 % )。 (c ) 反式·4-[ ( 4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基（ 甲基）胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例1 〇5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代反式-4-胺基環己基胺基甲酸第三 丁酯，改用反式-4-胺基環己基（甲基）胺基甲酸第三丁 酯。 (d) 反式-4_[ ( 2-氯-4-氰基-5·甲氧基苯基）胺基]環己 基（甲基）胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例74 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式_4-[ (4-氰基-3-甲氧基苯基） 胺基]環己基（甲基）胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 (e) 5-氯-2-甲氧基-4-{[反式-4·(甲胺基）環己基]胺基 }苯甲醯胺之合成 -142- (138) (138)200403210 按照實施例1 0 5 ( b )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式_4_[(2_氯-4_氰基甲氧基苯 基）胺基]環己基（甲基）胺基甲酸第三丁酯爲原料化合 物。 熔點：1 8 4〜1 8 6 °C 實施例1 2 1 4·{[反式-4-(苯甲基胺基）環己基]胺基卜5-氯-2_甲氧基 苯甲醯胺之合成 按照實施例1 07所示方法進行反應，而合成得標題 化合物。但是替代4-[( 4_胺基環己基）胺基]甲氧基苯 甲醯胺，改用實施例113所得4-[(反式-4_胺基環己基）胺 基卜5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺爲原料化合物。
熔點：204〜206 °C 實施例1 2 2 4-(吖庚環-4-基胺基）-3-氯苯甲醯胺之合成 (Ο 4-{[4·(胺基擬基）苯基]胺基}吖庚環殘酸第三 丁酯之合成 按照實施例4 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用4 -氧基吖庚環-1-羧酸第三丁酯爲原 料化合物。 (b ) 4-{[4-(胺基羰基）-2-氯苯基]胺基}吖庚環-卜羧 -143- (139) 200403210 酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反 標題化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基） 庚環-1 -羧酸第三丁酯爲原料化合物。 (c ) 4-(吖庚環-4-基胺基）-3-氯苯甲鹿
fee照貫施例4 5 ( c ) 所不方法進行β 標題化合物。但是使用4-{[4-(胺基羰基〕 基}吖庚環-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1.45-1.61 ( 2H 1.83 (3H，m) ，1.83-1.92(lH，m) ，2· m ) ，3.72-3.85 (lH，m) ，5.54(lH，d 6.70 ( 1H，d，J-8.6Hz ) ，7.04 ( 1H，s) ，J=10.2Hz ) ，7·80 ( 1H，s) 〇 實施例1 2 3 4-[(l-苯甲基吖庚環-4-基）胺基]氯苯E 按照實施例4 6所示方法進行反應， 合物。但是使用實施例122所得4-(吖庚環 氯苯甲醯胺爲原料化合物。 熔點：174〜175 °C 實施例124 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-3-基）胺基]_3·氯 應，而合成得 苯基]胺基}吖 I胺之合成 :應，而合成得 -2 -氯苯基]胺 ’ m ) ，1_66· 66-2.93 ( 4Η， ，J = 8.6Hz )， ，7.68 ( 2H，d 1醯胺之合成 ί合成得標題化 -4-基胺基）-3- 甲醯胺之合成 -144- (140) 200403210 ;-{[4-(胺基鑛基）苯_ ，合成 a女基丨六氫吡啶_1_羧酸第 戶斤&gt;K方法進 ^灯反應，而合成得標 L 基 + (a ) 三丁酯之合成 按照實施例45 題化合物。但是使用3 -氧_ A R應’而合成得標 邊D比B疋-b竣酸第二匕 原料化合物。 ^弟一丁 i曰爲 氯本基]胺基}六氫吡啶· i (b ) 3-{[4- C胺基羰基 羧酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示 — 標題化合物。但是使用3·{[4:、法進行反應’而合成得 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合：羰基）*基]胺基}六 (C ) 3 -氯-4 -(六氫吡啶-3 -基胳其 绝妝基）本甲醯胺之合成 按照貫施例4 5 ( c )所不方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3 - {[ 4 -(胺基鑛基）-2 _氯苯基]胺 基}六氫吡啶-：!-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 (d ) 4·[(1-苯甲基六氫批卩定-3·基）胺基]-3 -氯苯甲醯 胺之合成 按照實施例4 6所示方法進行反應’而合成得標題化 合物。但是使用3 -氯-4 -(六氫吡啶-3 -基胺基）苯甲醯胺 爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) ό ； 1 · 4 2 -1 · 6 8 ( 4 Η，m ) ，2·29-2.60(4H，m) ，3.42-3.57(2H，m) ，3.70(lH，s)， -145, (141) (141)200403210 5.48 ( 1H，d，J = 8.8Hz) ，6.7 1 ( 1H，d，J=8.9Hz )， 7.05 ( 1H，s) ，7. 1 8-7.35 ( 5H，m ) ，7 · 6 3 - 7.7 6 ( 2 H， m ) ，7.81 ( 1H，s )。 實施例1 2 5 反式-4-[(4-胺基環己基）胺基]-3-氯苯甲醯胺之合成 (a) 反式-4-[ ( 4-氰基苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三 丁酯之合成 按照實施例1 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用反式-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁 酯和對-溴苯甲腈爲原料化合物。 (b ) 反式-4-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基]環己基胺基甲 酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式_4-[ (4-氰基苯基）胺基]環己 基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 (c ) 反式-4-[( 4-胺基環己基）胺基]-3-氯苯甲醯胺之 合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式_4-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基 ]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 IR:3329 ， 3178 ， 1601 ， 1392 ， 1145 ， 1037cm·1 -146- (142) (142)200403210 按照實施例1〇所示方法進行反應，合成得以下所示 實施例126〜實施例130之化合物。但是使用相對應於4-胺 基-2_甲氧基苯甲醯胺之醛和酮爲原料化合物。 實施例1 2 6
4-(環己基胺基）-2-甲氧基苯甲醯胺 熔點：1 5 6〜1 5 9 °C 實施例1 2 7 2-甲氧基- 4-(四氫- 2H-噻哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺 IR:3 3 09，3167，1 643，1581，1 342，1103，806cm·1 實施例1 2 8
2-甲氧基-4-[(吡啶-4-基甲基）胺基]苯甲醯胺 熔點：1 8 0〜1 8 3 °C 實施例129 2-甲氧基-4-[(吡啶-2-基甲基）胺基]苯甲醯胺 IR:3398， 3167， 1647， 1581， 1326， 1029cm·1 實施例1 3 0 2-甲氧基- 4-(四氫_2H-哌喃·4-基胺基）苯甲醯胺 IR:1585 ， 1334 ， 1215 ， 1084 ， 806cm-1 -147- (143) (143)200403210 實施例1 3 1 5-氯-2-甲氧基-4-(四氫- 2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺之 合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例130所得2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺爲原料化合物。
熔點：2 1 8〜2 2 0 °C 實施例1 3 2 2-甲氧基-4-(吡啶-3-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 2-甲氧基-4-(吡啶-3-基胺基）苯甲酸甲酯之合成 按照實施例1 〇 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4 -胺基環己基胺基甲酸第三丁酯以 及3-溴吡啶爲原料化合物。 (b) 2 -甲氧基- 4-( D比π定-3-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例8 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用2 ·甲氧基-4 - ( D[t u定-3 -基胺基）苯 甲酸甲酯爲原料化合物。
熔點：1 6 4〜1 6 6 °C 實施例1 3 3 2-甲氧基-4-(吡啶-2-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 2_甲氧基-4- ( D比B定-2-基胺基）苯甲酸甲醋之合成 -148- (144) (144)200403210 按照實施例1 〇 5 ( a )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4 -胺基環己基胺基甲酸第三丁酯以 及2-溴吡啶爲原料化合物。 (b ) 2-甲氧基-4-(吡啶-2-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例8 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用2-甲氧基-4-(吡啶-2_基胺基）苯 甲酸甲酯爲原料化合物。
熔點：226〜227 °C 實施例1 3 4 4-{[(反式-4-胺基環己基）甲基]胺基}-2·甲氧基苯甲醯 胺之合成 (a) 反式-4 ·{[ (4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]甲基}環 己基胺基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例1 〇 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式-4-(胺甲基）環己基胺基甲 酸第三丁酯爲原料化合物。 (b ) 4-{[(反式-4 -胺基環己基）甲基]胺基}-2 -甲氧基 苯甲醯胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式-4- {[( 4 -氰基-3 -甲氧基苯基 )胺基]甲基}環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 -149- (145) (145)200403210 IR: 1 65 1，1 5 8 9，1 3 77，1 265，1 03 0，8 10cm*1 實施例1 3 5 4-{[反式-4-(胺甲基）環己基]胺基卜2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 (a) 反式-4-({[(苯甲基氧基）羰基]胺基}甲基）環 己烷羧酸之合成 含有反式- 4-(胺甲基）環己烷羧酸（15g，9 5.4mmol )之二噁烷（30ml )懸濁液中，加入氯甲酸苯甲酯（ 1 6 · 3 m 1，1 1 4 · 4 8 m m ο 1 )，在0 °C下滴加氫氧化鈉水溶液（ 228.9ml，228.9mmol )，在室溫下攪拌1 8 小時。用1N 鹽酸中和之後，以乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉脫水、過濾之。濃縮濾液，所得殘渣 用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯=271〜1/1洗提）精 製，而得反式-4-({[(苯甲基氧基）羰基]胺基}甲基）環 己院殘酸（11.99g，15mmol，4 3%) ° (b ) {反式-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己基}甲基 胺基苯甲酸甲酯之合成 含有反式-4-({[苯甲基氧基]羰基}胺基）甲基）環己 烷羧酸（1 lg，3 7.75mmol )之第三丁醇（1 10ml )溶液中 ，加入三乙胺（6.3 lml，45 ·3 mmol )，二苯基磷醯基疊氮 化物（1 1.4g，41.52mmol )，加熱迴流8·5小時。濃縮反 應液，過濾除去所析出白色固體，濾液中加入乙酸乙酯和 -150- (146) (146)200403210 水而萃取之。濃縮有機層’所得殘渣用砂膠管柱層析法（ 以己院/乙酸乙酯=4/1〜3/1洗提）精製’再以乙酸乙酯再 結晶化，而得{反式[(第三丁氧基羰基）胺基]環己基} 甲基胺基甲酸苯甲酯（2.35g，6.58mmol，17%)。 (c ) (反式-4-胺基環己基）甲基胺基甲酸苯甲酯鹽 酸鹽之合成 含有{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己基}甲基胺基 甲酸苯甲酯（2.5g，6.89mmol)之四氫呋喃（25ml)溶液 中，加入4N鹽酸-二噁烷（25ml )，在室溫下攪拌20小 時。過濾所析出固體，而得（4-胺基環己基）甲基胺基甲 酸苯甲酯鹽酸鹽（1.83 g，6.15 mmol，89%)。 (d ) {反式-4-[ ( 4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基]環己基} 甲基胺基甲酸苯甲酯之合成 按照實施例1 〇 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用（反式-4 _胺基環己基）甲基胺基 甲酸苯甲酯爲原料化合物。 (e ) 4-{[反式-4-(胺甲基）環己基]胺基}_2_甲氧基苯 甲醯胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用{4-[ (4-氰基-3-甲氧基苯基）胺基 ]環己基}甲基胺基甲酸苯甲酯爲原料化合物。 (147) (147)200403210 IR.3305 ， 1562 ， 1338 ， 1211 ， 1026cm-1 實施例1 3 6 3-氯-4-[ (2-吡咯啶-1-基乙基）胺基]苯甲醯胺之合成 (a) 4 -氰基苯基胺基甲酸第三丁酯之合成 含有4 -氰基苯胺（5g，42.3mmol)之二氯甲院溶液（ 200ml)中，加入碳酸二第三丁酯（11.lg，50.8mmol)之 後’ 〇 C下加入一甲基胺基D比D定（l.〇g，8.5mmol)，在 室溫下放置3日。減壓蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層 析法精製，而得4_氰基苯基胺基甲酸第三丁酯（5.79g， 6 3%)。 (b ) 4 -氰基苯基（2_吡咯啶-1-基乙基）胺基甲酸第三 丁酯之合成 含有4-氰基苯基胺基甲酸第三丁酯（3 00mg， 1.3 7mmol )之N，N-二甲基甲醯胺溶液（i〇mi )，在〇 °c 下加入氫化鈉（121mg，3.02mmol )，室溫下攪拌1小時 。反應液中加入2-氯乙基吡咯 鹽酸鹽（234mg， 1 .37mmol )，攪拌3小時之後，加熱至6 0 °C，加熱攪拌 4 小時，再加入氫化鈉（1 2 1 mg ) ，2 -氯乙基吡咯鹽酸 鹽（234mg )，在60 °C下加熱攪拌2小時。反應液冷卻 後，加入水，飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯，水層用乙酸 乙酯萃取2次，以無水硫酸鎂脫水。殘渣用矽膠管柱層析 法精製，而得4-氰基苯基（2-吡咯啶-1-基乙基）胺基甲 -152- (148) (148)200403210 酸第三丁酯（25 9mg )。 (c ) 4-[ ( 2-吡咯啶-1-基乙基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-氰基苯基（2-吡咯啶-1-基乙基） 胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 (d ) 3-氯-4-[( 2-吡咯啶·1-基乙基）胺基]苯甲醯胺之 合成 按照實施例4 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4 - [( 2 -吡咯啶-1 -基乙基）胺基]苯 甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6) δ ； 1.68 ( 4H » br ) ，2.65 ( 2H，m )，3.25 ( 2H，m ) ，5.73 ( 1H，t) ，6.71 ( 1H，d， J = 8.6Hz ) ，7.07 ( 1H 5 br ) ，7.69 ( 2H，br t，J = 8.8Hz )，7.80 ( 1H，d，J=1 ·8Ηζ ) 〇 實施例1 3 7 順式-4-[ ( 2-胺基環己基）胺基]-3-氯苯甲醯胺之合成 含有4-溴苯甲腈（lg，5.56mmol)，三個（二亞苯甲 基丙酮）二 IG ( 〇 ) ( 5 0.9mg，0 · 0 6mmo 1 ) ， (+) -2 ? 2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘基（104mg，0.17mmol )，第三 丁醇鈉（7 4 7 m g，7 · 7 8 m m ο 1 )，順式-1，2 ·二胺 基環己烷（1.9g，16.7mmol)之甲苯溶液，在90 °C下攪 -153· (149) (149)200403210 拌4小時。反應液冷卻後，加入乙酸乙酯，水，飽和氯 化銨水溶液，水層用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂脫水。 殘渣用矽膠層析法精製，而得順式-4-[( 2-胺基環己基） 胺基]苯甲腈（7〇2mg，59% )。 (b ) 順式-4-[ ( 2-胺基環己基）胺基]苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用順式-4-[( 2-胺基環己基）胺基]苯 甲腈爲原料化合物。 (c ) 順式-4-[ ( 2-胺基環己基）胺基]-3-氯苯甲醯胺之 合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用順式-4 - [( 2 -胺基環己基）胺基]苯 甲醯胺爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.31 〜-1·41 (3H，m) ，1·52- 1·62 ( 5H，m) ，2 · 9 8 ( ι Η，b r d ) ，5.65 ( 1H，d， J = 7.9Hz ) ，6.74 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.04 ( 1H， br ) ，7.66 ( 1H，dd，J = 2.〇，8·6Ηζ) ，7·70 ( 1H， br ) ，7.80 ( 1H，d，J = 2.〇Hz )。 實施例1 3 8 反式-4-[ ( 2-胺基環己基）胺基]-3-氯苯甲醯胺-鹽酸鹽 之合成 -154· (150) (150)200403210 按照實施例1 3 7所示方法進行反應，而合成得化合 物，依據實施例1 1所示方法進行鹽酸鹽化處理，而合成得 標題之化合物。但是替代順式-i，2 -二胺基環己烷，改用 反式_1，2-二胺基環己烷。 1 Η - N M R ( D M S Ο _ d 6 ) δ ; 1 . i 9 〜！ 5 1 ( 4 Η，m )，1 · 6 4 〜 1.73 (2H，m) ，1.87 〜ι·90 ( 1H，m) ，2.06 〜2.09 (lH’m) ’3.27(ljj，br) ，5.62(lH，d， J = 9.9Hz ) ，6.92 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7·11 ( 1H， br ) ，7.70 ( 1H，dd，J=i .8，8.6Hz ) ，7.82 ( 1H，d， J = 2.0Hz ) ，8.00 ( br，2H ) 〇 實施例1 3 9 反式-4-{(3-胺基環己基）胺基卜3-氯苯甲醯胺之合成 (a ) 反式-2- ( 3-胺基環己基）-1H-異吲哚_1，3 ( 2H )-二酮之合成 含有順式_2· ( 3-羥基環己基）_1H-異吲哚_1，3 ( 2H )-二酮（5g，20.4mmol)之四氫呋喃溶液，在〇 °C下加 入三乙胺（5.7ml，40.8mmol )之後，加入甲磺醯氯（ 2.4ml，30.6mmol)，相同溫度下攪拌2小時。反應液中 加入水，乙酸乙酯之後，水層用乙酸乙酯萃取，混合有機 層用無水硫酸鎂脫水。濃縮殘渣之N -甲基吡咯二酮溶液中 ，加入疊氮化鈉（4.0g，61.2mmol)，在90 °C下攪拌2 小時。反應液冷卻後，加入水，二乙醚，水層用二乙醚萃 取後，以無水硫酸鎂脫水。 -155- (151) (151)200403210 濃縮殘渣之甲醇溶液中，加入鈀/碳（2.5g )，在氫 氣流中攪拌4小時。反應液用矽藻土過濾後濃縮而得反 式-2- ( 3-胺基環己基）-1H-異吲哚-1，3 ( 2H)-二酮。 (b) 反式-3-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯之合成 含有反式-2- ( 3-胺基環己基）-1H-異吲哚-1，3 ( 2H )-二酮之二氯甲烷溶液中，加入碳酸二第三丁酯（8.9g ，40.8mmol)，攪拌一夜，濃縮反應液。使用矽膠層析法 精製而得白色固體溶解於40%甲胺-甲醇溶液（100ml )中 ，在70 °C下攪拌2小時。反應濃縮後，加入乙酸乙酯， 過濾所析出白色固體，濃縮濾液。殘渣用矽膠層析法精製 ，而得反式-3-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯（2.0g，由順 式-2- ( 3-羥基環己基）-1H-異吲哚-1，3 ( 2H )-二酮起算 5工程之收率爲4 8 % )。 (c ) 反式-3-[(4_氰基苯基）胺基]環己基胺基甲酸第 三丁酯之合成 含有4 -溴苯甲腈（ 500mg，2.78mmol)，三個（二亞 苯甲基丙酮）二鈀（0) (25.4mg，0.03mmol) ， （+)- 2，2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘基（51.9mg， 0.08mmol )，反式-3-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯（ 655mg，3.0 6 m m ο 1 )，第三 丁醇鈉（ 374mg，3.89mmol) 之甲苯溶液，在90 °C下攪拌4小時。反應液在冷卻後， 加入乙酸乙酯，水，飽和氯化銨水溶液，水層用乙酸乙酯 -156- (152) (152)200403210 萃取，以無水硫酸鎂脫水。殘渣用矽膠層析法精製，而得 反式_3-[ ( 4-氰基苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯（ 354mg，4 1%)。 (d ) 反式-3-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基]環己基胺基甲 酸第三丁酯之合成 按照實施例4 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式_3_[ (4_氰基苯基）胺基]環己 基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 (e ) 反式-4-{ (3-胺基環己基）胺基卜3-氯苯甲醯胺之 合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應’而合成得 標題化合物。但是使用反式-3- [(2 -氯-氰基苯基）胺基 ]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 j-NMR ( DMSO-d6) 5 ; i·32 〜1·72 ( 10H，m) ，3·〇4 (lH，m) ，3·84(1Η，π〇 ，5.05(lH，d) ，6·77(ιη ，d) ，7.07 ( 1H，br) ，7.68 ( 1H，dd) ，7.72 ( 1H， br ) ，7.80 ( 1H，d )。 實施例1 4 0 4-[反式-(4-胺基環己基）胺基l·2·氟苯甲醯胺之合成 (a) 反式-4-[ ( 4-氰基-3-氟苯基）胺基]環己基胺基甲 酸第三丁酯之合成 • 157- (153) 200403210 按照實施例105 ( a)所示方法進行反應，而 標題化合物。但是使用4-溴-2-氟苯甲腈和反式_4 己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 (b) 4-[反式-(4-胺基環己基）胺基氟苯甲 合成 按照實施例5 9 ( d )所示方法進行反應，而 標題化合物。但是使用反式_4-[( 4·氰基-3 -氟苯基 ]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 熔點：1 6 6〜1 6 7 °C 實施例1 4 1 4-[反式-(4 -胺基環己基）胺基]-5 -氯-2 -氟苯甲醯 成 (a) 反式_4-[(2_氯-4-氰基-5-氟苯基）胺基]環 基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例4 5 ( b ) 所示方法進行反應，而 標題化合物。但是使用實施例1 4 0 ( a )所得反式― 氰基-3-氟苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲 合物。 (b ) 4-[反式-(4-胺基環己基）胺基卜5-氯-2-氟 胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而 合成得 •胺基環 醯胺之 合成得 )胺基 胺之合 己基胺 合成得 4-[ ( 4· 原料化 苯甲醯 合成得 -158- (154) 200403210 標題化合物。但是使用反式-4-[ ( 2-氯-4-氰基·5-氟苯基） 胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。
熔點：1 6 0〜1 6 2 °C 實施例142 4_[(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2-甲氧基-5-甲基苯 甲醯胺之合成 (a) 2- (5 -甲氧基-2 -甲基-4 -硝基本基）-1 Η -異卩引卩朵· 1 ，3 ( 2Η)-二酮之合成 含有5·甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基胺（3.0g， 16.5mmol)之乙酸（30ml)溶液中，加入無水酞酸（2.7g ，1 8 · 1 m m ο 1 )，在1 1 〇 °C下攪拌3小時。放置冷卻後， 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣溶解在無水乙酸（30ml )中 ，1 〇 〇 °C下攪拌5 4小時。放置冷卻後，減壓蒸餾去除無 水乙酸，所得殘渣用二乙醚洗淨而得2- ( 5-甲氧基甲 基-4 -硝基苯基）·1Η -異D引D朵-1，3(2H)-二酮（42g， 82%)之淡褐色粉末。 (b ) 2- ( 4·胺基-5-甲氧基-2·甲苯基）·1Η•異巧丨Q朵]，3 (2H)-二酮之合成 1H-異D引哚-1，
按照實施例： 題化合物。但是使用2 -( -159- (155) (155)200403210 (c ) 4- ( i，3-二氧基-1 ’ 3-二氫-2H-異吲哚-2-基）-2- 甲氧基-5-甲基苯甲腈之合成 在2- ( 4·胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基）-1H-異吲哚-1 ，3 (2H)-二酮（28〇nig，l.Ommol)中，添加濃鹽酸（ 0.4ml )和水（5 m 1 ) ’冰冷下滴加含有亞硝酸納（ 1.2mmol，83mg)之水溶液（2ml) ’攪拌分鐘而調製 重氮鐵鹽溶液。室溫下滴加上述調製好重氮鏺鹽溶液於含 有氰化鉀（ 325mg，5.〇mmol)和氰化亞銅（ 360mg’ 4.0mmol)之水溶液（5ml)中之後，在50 °C下攪拌2小 時。反應液中添加飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液’用 乙酸乙酯萃取二次之後’有機層用飽和食鹽水洗淨之。以 硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑’所得殘渣用矽膠層析 法（以己烷/乙酸乙酯=2/1 )精製，而得4- ( 1，3-二氧基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈（ 112mg，38%)之淡褐色粉末。 (d) 4·胺基-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈之合成 含有4- ( 1，3_二氧基-1，3-二氫·2Η-異吲哚-2-基）-2 -甲氧基_5_甲基苯甲腈（lOOmg，0.34mmol )之乙醇（ 10ml )溶液中，力□入四氫呋喃（5ml )和35%肼水溶液（ 155 μΐ ^ 1 .7mmol )，在室溫下攪拌5小時後，在50 °C下 攪拌1小時。反應液中添加飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉 水溶液，用乙酸乙酯萃取3次後，有機層用飽和食鹽水洗 淨之。以硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用 -160- (156) (156)200403210 矽膠層析法精製，再用二乙醚洗淨殘渣，而得4-胺基-2 _ 甲氧基-5-甲基苯甲腈（40mg，73%)之淡褐色粉末。 (e) 4 -溴-2-甲氧基甲基苯甲腈之合成 4-胺基·2-甲氧基-5-甲基苯甲腈（40mg，0.25mmol) 中，添加48%溴化氫水溶液（140 μΐ，1 .2mmol )和水（ lml) 5冰冷下，滴加含有亞硝酸鈉（2 0 m g，0 · 3 0 m m ο 1 ) 之水溶液（0 · 5 ml )，攪拌1 0分鐘而調製得重氮_鹽溶液 。溶解溴化亞銅（17711^，1.2111111〇1)於48%溴化氫水溶液 (5 ml )中，室溫下滴加先前調製之重氮鏺鹽溶液之後， 在5 0 °C下攪拌1小時。反應液中添加飽和食鹽水，用乙 酸乙酯萃取二次之後，有機層用飽和食鹽水和飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑，所 得殘渣用50%二乙醚-己烷洗淨，而得4-溴-2-甲氧基-5-甲 基苯甲腈（35mg，63%)之白色粉末。 (f ) 4-[ ( 1·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]·2-甲氧基- 5- 甲基苯甲腈之合成 按照實施例1 05 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈爲原 料化合物。 (g ) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2·甲氧基- 5- 甲基苯甲醯胺之合成 -161 - (157) 200403210 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而 標題化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4 基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈爲原料化合物。
熔點：1 5 3〜1 5 6 °C ]Η-ΝΜΚ ( CDC13 ) 5 ; 1 .5 0- 1 .70 ( 2H，m ) ，2· (5Η，m) ，2·22 ( 2Η，m) ，2 · 7 8 - 2.9 5 ( 2 Η， 3.40 ( 1Η，m ) ，3.55 ( 2H，s ) ，3 · 8 2 ( It J = 7.5Hz ) ，3.92 ( 3H，s ) ，5.53 ( 1H，br s ) (1H，s) ，7.25 -7.40 ( 5 H，m) ，7.57 ( 1H，b: 7 · 8 7 ( 1 H，s )。 實施例143 2-甲氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶·4-基胺基）苯甲酿 成
按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得 合物。但是使用實施例141所得4-[ ( 1-苯甲基六氫 基）胺基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲醯胺爲原料化合物 熔點：194〜196 °C 】H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ; 1·35 ( 2H，m) ，1· (2Η，m ) ，2.5 0-2.70 ( 2Η，m ) ，2.85-3.00 m ) ，2.30-3.50(lH，m) ，3.84(3H，s) ^ 4.91 d，7 = 7.9Hz ) ，6.16 ( 1H，s) ，7.02 ( 1H，br s ) ，7.33 ( 1H，br s ) ，7.52 ( 1H，s )。 合成得 -基）胺 00-2.14 m )， ，d ， ^ 6.11 • s )， 胺之合 標題化 口比D定· 4 - ο 76-1.90 (2Η， (1Η， -162- (158) (158)200403210 實施例144 5 -氯-2-甲氧基-4-(六氫D比卩定-4·基氧基）苯甲酿胺之合成 (a) 5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯之合成 4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸（l.〇g，5.0mm〇l)中， 添加48%四氟化氫化硼水溶液（！ 6ml，12 4mm〇1 )和水 (5ml) ’冰冷下滴加含有亞硝酸鈉（ 345mg，5.5mmol) 之水溶液’攪拌20分鐘。濾取所析出白色沈澱而分離重 氮鐵鹽（濕重爲1 · 3 g )。該重氮鐵鹽懸濁在乙酸（5 0 m 1 ) 中，1 00 °C下攪拌1小時。室溫下放置一晝夜之後，添 加飽和食鹽水於反應液，用乙酸乙酯萃取三次後，有機層 用飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑 。所得殘渣溶解於甲醇（20ml )之後，冰冷下滴加亞硫醯 二氯（1 m 1 )，升溫至室溫之後，攪拌一夜。減壓下濃縮 反應液，殘渣用矽膠層析法精製後，所得結晶用5 0 %二乙 醚-己烷洗淨，而得5 -氯-4 -羥基-2 -甲氧基苯甲酸甲酯（ 518mg，48%)之暗褐色粉末。 (b ) 5-氯-2-甲氧基-4-(六氫吡啶-4-氧基）苯甲醯胺之 合成 5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（220mg， l.Olmmol)中，加入甲苯（20ml) ’ 1-第三丁氧基幾基- 4-羥基六羥吡啶（4〇9mg，2.03mmol )和氰基亞甲基三正 丁基磷茂烷（490mg，2.03mmo1) ，100 °C下攪拌4小時 。放置冷卻後’反應中注入飽和食鹽水’用乙酸乙酯萃取 (159) (159)200403210 二次後，有機層用飽和食鹽水洗淨之。以硫酸鎂脫水後， 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠層析法精製，而得4-[2-氯-5·甲氧基-4-(甲氧基羰基）苯氧基]六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯（5 1 Omg )之淡褐色油狀物。該油狀物之二氯 甲烷（15ml )溶液在室溫下添加以三氟乙酸（l〇ml )，攪 拌1小時後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得粗製之5-氯-2-甲氧基-4-(六氫吡啶-4-基氧基苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽 之紅褐色油狀物。該油狀物溶解於N，N-二甲基甲醯胺（ 10ml )，添加以甲醛（200 μΐ，5.0mmol )和25%甲醇鈉· 甲醇溶液（950 μΐ，6.0mmol )之後，80 t：下攪拌3小時 。再添加甲酸銨（20g)於該反應液中，在170〜180 °C下 加熱攪拌6小時。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽 膠層析法（以氯仿/甲醇=99 /1洗提）精製，而得5-氯-4-[(1-甲醯基六氫吡啶-4-基）氧基]-2-甲氧基苯甲醯胺（ 112mg)之無色油狀物。含該油狀物（llOmg，0.35mmol )之甲醇（l〇ml )溶液中，冰冷下滴加亞硫醯二氯（130 μΐ，1.76mmol)，升溫至60 °C攪拌2小時。減壓下蒸餾 去除反應溶劑，所得殘渣用矽膠層析法（氯仿/甲醇/2 8 % 氨水=90 /10 /0.5)精製，而得5-氯-2·甲氧基-4·(六氫吡 啶-4-基氧基）苯甲醯胺（26mg ’ 26%)之白色粉末。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1.4 5 - 1.6 5 ( 2 Η，m ) ，1·78- 2.00 ( 2H，m) ，2.5 5-2.68 ( 2Η，m ) ，2.90-3 ·00 ( 2Η， m ) ，3.92(3H，s) ，4.74(lH，m) ，6.85(lH，s) ，7.45-7.60 ( 2H，brm ) ，7.82 ( 1H，s )。 -164 - (160) (160)200403210 實施例145 5-氯-2-氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a ) 4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-5-氟苯基]胺基}六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯和4-{ [4-(胺基羰基）-2-氯-3-氟苯基] 胺基}六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯之合成 異丙醇（20ml )中，加入實施例65 ( c )所得4_ { [4-(胺基羰基）-3 -氟苯基]胺基}六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯 ( 290mg，〇.86mmol)和 N-氯號拍醯亞胺（115mg， 0.86mmol )，在60 °C下攪拌1 小時。放置冷卻後，減壓 下蒸餾去除反應溶劑，殘渣用製備薄層層析法分離精製後 ，所得粗結晶用二乙醚洗淨，而得4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-5-氟苯基]胺基}六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯（102mg， 32%)和4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-3-氟苯基]胺基}胺基-1-羧酸第三丁酯（55mg，17%)之白色結晶性粉末。 (b ) 5 -氯-2_氟- 4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合 成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-{[4-(胺基擬基）-2 -氯-5-氟苯 基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 ； 1 · 3 0 · 1 · 4 5 ( 2 Η，m ) ，1.72- 1·85 ( 2H，m) ，2 · 5 0 · 2 · 6 0 ( 2 Η，m ) ，2 · 8 5 - 2 · 9 5 ( 2 Η， m ) 5 3.30-3.50 ( 1H ? m) ，5 · 5 5 ( 1 H，d，J = 7.9 Hz )， -165- (161) (161)200403210
6.63 ( 1H，d，J=14.2Hz ) ，7.22 ( 1H，br s) ，7.37 ( 1H ，br s ) ，7.6 1 ( 1H，d，J = 7.9Hz )。 實施例146 3_氯-2 -氟- 4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例4 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例145 ( a)所得4-{ [4-(胺基 羰基）-2-氯-3-氟苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯爲 原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 3 2 -1 · 5 0 ( 2 Η，m ) ，1·74- 1·88 ( 2H，m) ，2.5 0 - 2 · 6 2 ( 2 Η，m ) ，2 · 9 0 - 3 _ 0 0 ( 2 Η， m ) ，3·35-3·55 ( 1Η，m ) ，5·58 ( 1Η，d，J = 8.2Hz )， 6.66 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，7 · 2 5 - 7.4 0 ( 2 H，b rm ) ，7.5 1 (1H，t，J = 8 ·8Ηζ )。 實施例147 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2，6-二氟苯甲醯胺 之合成 (a) 4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]·2，6-二氟苯 甲腈之合成 含有2，4，6-三氟苯甲腈（l.Og，6_37mmol)之Ν， N-二甲基甲醯胺（5 ml)之溶液中，加入碳酸鉀（2.63g， 19.1mmol )，室溫下攪拌中快速滴加4 -胺基-1 -苯甲基六 氫吡Π定（1 . 3 3 m 1，6 · 3 7 m m ο 1 )，再攪拌1小時。反應液中 -166- (162) (162)200403210 添加飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取 =次’有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂脫水後，減壓 蒸飽去除溶劑，所得殘渣用矽膠層析法（20〜50%乙酸乙 酯-己烷）精製，而得4_[(丨_苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基 ]-2 ’ 6-二氟苯甲腈（5 0 5 mg，24%)(無色針狀晶）。 (b ) 4-[ ( ι·苯甲基六氫吡啶-4·基）胺基]·2，6-二氟苯 甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用( 1·苯甲基六氫吡啶-4-基）胺 基卜2 ’ 6-二氟苯甲腈爲原料化合物。 j-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ； 1 · 2 5 · 1 · 4 5 ( 2 Η，m ) ，1·75- 1.95 ( 2H，m) ，2 · 0 0 - 2 · 1 5 ( 2 Η，m ) ，2 · 6 8 - 2 · 8 0 ( 2 Η， m) ，3.16-3.30(lH，m) ，3.45(2H，s) ，6.20(2H， d，J=1 1 .7Hz ) ’ 6.38 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，7.20-7.3 5 ( 5H，m) ，7.40(lH，brs) ，7.60(lH，s)。 實施例148 2，6-二氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例147 ( b )所得4_[ ( 1-苯甲基六氫 吡啶-4-基）胺基]-2，6-二氟苯甲醯胺爲原料化合物。 熔點：166〜168 t： !H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ； 1.10-1.30 ( 2Η ^ m ) ，1.70- (163) (163)200403210 1.90 ( 2H，m) ，2.5 1-2·60 ( 2H，m ) ，2 · 8 5 - 3.0 0 ( 2 Η， m ) ，3.16-3·40 ( 1H，m) ，6.20 ( 2 H 5 d，J=11.7Hz)，
6.38 ( 1H，d，J = 8.0Hz ) ，7.40 ( 1H，br s) ，7.59 ( 1H ，s ) ° 實施例149 2-氟-4-{[反式-4-(異丙胺基）環己基]胺基}苯甲醯胺之 合成 含有實施例140所得4-[反式-(4-胺基環己基）胺基]-2-氟苯甲醯胺（180mg，0.716mmol )之甲醇（8ml )溶液 中，力口 入丙酮（〇.〇52ml，0.7 1 6mmol )，乙酸（0.122ml ，2.14mmol)，氰基氫化硼鈉（54mg，0.859mol)，室溫 下擾梓20 小時。中途再加入丙酮（〇.〇52ml，0.716mmol )，氰基氫化硼鈉（45mg，0.716mol)。反應液注入飽和 碳酸氫鈉水溶液之後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用 0 ·2 5N 鹽酸萃取後，水層用1N 氫氧化鈉水溶液調整爲 pHll，用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鈉脫水、 過濾後，減壓濃縮濾液，所得殘渣用矽膠層析法（以氯仿 /甲醇/氨水=100 /10 /1洗提）精製，而得2-氟·4-{[反式-4-(異丙胺基）環己基]胺基}苯甲醯胺（l60mg，76% ) 熔點：1 7 4〜1 7 6 °C 實施例1 5 0 -168- (164) (164)200403210 2 -氟- 4- [ ( 4 -硝基苯基）胺基]苯甲醯胺之合成 (a) 2_氟_4_[ ( 硝基苯基）胺基]苯甲腈之合成 按照實施例1 〇5 ( a )所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代4 -溴· 2 -甲氧基苯甲腈，改用4 -溴_ 2 -氟苯甲腈爲原料，又，替代反式-[胺基環己基胺基甲 酸第三丁酯，改用4-硝基苯胺。 (b) 2-氟-4·[ ( 硝基苯基）胺基]苯甲醯胺之合成 含有2 -氟-4-[(4 -硝基苯基）胺基]苯甲腈（ 298ing， 1 . 1 6mmol ) ，IN氫氧化鈉水溶液（3 · 5 m 1 )，乙醇（ 2 0ml )之混合物，在90 °C下攪拌8.5小時。蒸餾去除溶 劑，加入1N氫氧化鈉水溶液（30ml )，用乙酸乙酯（ 3 0ml )萃取3次。有機層用硫酸鎂脫水後，蒸餾去除溶劑 ，殘渣固體用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯=3/2〜1/2 洗提）精製，而得2 -氟-4 - [( 4 -硝基苯基）胺基]苯甲醯胺 45.8mg (褐色固體，〇.166mmol，14°/。）。 IR ( neat ) :1 5 8 5，1 3 04，1 265，1111，829cm-1 實施例1 5 1 2-氟-4-[反式-(4-羥基環己基）胺基]苯甲醯胺之合成 (〇 2-氟-4-[反式-(4-羥基環己基）胺基]苯甲腈之合 成 含有2，4 -二氟苯甲腈（417mg，3.00mmol)，反式· 4·胺基環己醇（ 380mg，3.30mmol)，卩比D定（8ml)之混 -169- (165) (165)200403210 合物在5 0 °C下攪拌5小時。蒸餾去除溶劑，加入水（ 3〇ml )，用乙酸乙酯（30ml )萃取3次。有機層用硫酸鎂 脫水後，蒸餾去除溶劑，殘渣固體用矽膠管柱層析法（以 己院/乙酸乙醋=2/1〜1/2洗提）精製，而得2 -氟-4-[反式· (4 -經基環己基）胺基]苯甲腈84.3g (褐色固體， 0.360mmol，12%) ° (b) 氟-4_[反式-(4-羥基環己基）胺基]苯甲醯胺之 合成 含有2 -氟-4-[反式-(4 -經基環己基）胺基]苯甲腈（ 105mg，0.448mmol )，氫氧化鋰（ 322mg，1.34mmol )， 甲醇（2.5ml )之混合物，在室溫下依序滴加30%過氧化氫 水溶液（〇.30ml )，水（0.50ml )，在室溫下攪拌4小時 。加入1 〇%硫代硫酸鈉水溶液停止反應，蒸餾去除溶劑。 殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液（2 0ml )，用乙酸乙酯（ 2 0ml )萃取二次。有機層用硫酸鎂脫水後，蒸餾去除溶劑 ，殘渣固體用矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇=30 /1洗提 )精製，而得2 -氟-4-[反式-(4 -羥基環己基）胺基]苯甲 醯胺（77.8mg，白色固體，0.308mmol，62%)。 IR ( neat) :3 3 2 1，1601，1361，1 098，829，771cm·1 實施例1 5 2 4- ( 1-吖二[2·2 ·2]辛烷-3-基胺基）-2-氟苯甲醯胺之合成 按照實施例1 〇所示方法進行反應，而合成得標題化 -170- (166) (166)200403210 合物。但是替代對·胺基苯甲醯胺，改用實施例65 ( b )所 得4-胺基-2-氟苯甲醯胺，又，代替卜苯甲基-4-六氫吡啶 酮改用喹寧環· 3 -酮。 IR ( neat ) :3166，1 604，13 8 1，1 09 5，818cm·1 實施例1 5 3 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]-2-氟苯甲醯胺之合成 (a) 順式_4-[ (4-氰基-3-氟苯基）胺基]環己基胺基甲 酸第三丁酯之合成 按照實施例1 〇 5 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是替代4-溴-2-甲氧基苯甲腈，改用4-溴一 2-氟苯甲腈爲原料化合物，又，代替反式-4-胺基環己基 胺基甲酸第三丁酯，改用順式-4-胺基環己基胺基甲酸第 三丁酯。 (b ) 4-[(順式-4-胺基環己基）胺基]-2-氟苯甲醯胺之 合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用順式-4_[ ( 4-氰基-3-氟苯基）胺基 ]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 IR ( neat ) :293 1，1 620，1 3 77，1091，825cm·1 實施例154 4-[(順式-4 -胺基環己基）胺基]_5_氯-2_氟苯甲釀胺之合 -171 - (167) 200403210 成 (a ) 順式· 4 _[ ( 2 -氯· 4 -氰基-5 -氟苯； 基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進 標題化合物。但是使用實施例1 5 3 ( a ) 氰基-3-氟苯基）胺基]環己基胺基甲酸 合物。 (b ) 4 -[(順式-4 -胺基環己基）胺基 胺之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進 標題化合物。但是使用順式_4-[ ( 2-氯-胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料 IR(neat) :2916， 1612， 1369， 1111， 實施例1 5 5 3-氯-4-(吡咯啶-3-基胺基）苯甲醯胺； (a) 3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯；^ 含有3-D比咯卩定酮（5g，57.4mmol) 5 0 ml )中，加入含有碳酸二第三丁酯 )之二氯甲烷溶液，放置一夜。減壓| 渣用矽膠層析法精製，而得3 _羥基吡 酯（9 · 2 3 g，8 6 % )。 i )胺基]環己基胺 行反應，而合成得 所得順式-4-[ ( 4- 第三丁酯爲原料化 ]_5_氯-2-氟苯甲醯 行反應，而合成得 4-氰基-5-氟苯基） 二合物。 9 2 2cm-1 :合成 合成 之二氯甲烷溶液（ (13.8g，63.1mmol 餾去除溶劑後，殘 &amp;啶-1 -羧酸第三丁 -172- (168) (168)200403210 (b ) 3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成 含有3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（5 00mg， 2.67mm〇l )之四氫呋喃溶液（20ml )中，0 。(：下加入三 乙胺（0.75ml，5.34mmol )，甲擴醯氯（0.31ml， 4.00mmol )，在同溫度下攪拌1 · 5小時。反應液中加入水 ，乙酸乙酯之後，用乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂脫水 之。濃縮得殘渣溶解於N-甲基吡咯啶酮（20ml )中，0 °C下加入環偶氮基鈉（ 520.8mg，8.01mmol)，在80 °C 下加熱攪拌3 小時。反應液冷卻至0 °C後，加入水、二 乙醚，用二乙醚萃取二次後，以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸 餾去除溶劑，而得疊氮化合物。 含有上述疊氮化物之甲醇溶液（50ml )，在氮氣流中 加入鈀/碳（25 0mg )之後，氫氣流中攪拌3小時。反應 液用矽藻土過濾後，減壓蒸餾去除濾液。殘渣用矽膠層析 法精製，而得3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（ 3 65.6mg， 7 3%)。 (c ) 3-[ ( 4-氰基苯基）胺基]Dth咯啶-1-羧酸第三丁酯之 合成 4-溴苯甲腈（ 330mg，1.83mmol)，三個（二亞苯甲 基丙酮）二 IE (16.8mg，0.03mmol) ，（+) -2，2’-雙（ 二苯基膦基）-1，1’-聯苯（34.2mg，0.08mmol )，第三 丁醇鈉（246.6mg，2.57mmol )中，加入含有3·胺基吡咯 Π定-1-竣酸第三丁酯（ 360mg，2.01mmol)之甲苯溶液（ -173- (169) 200403210 5 ml )，在80 GC下攪拌4小時。減壓蒸餘 、、田叹應液後，加 入2-丙醇藉加壓過濾洗淨，而得3-[ ( 4-氰| % 本基）胺基] 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（274.4mg，52% )。 -羧酸第三 而合成得 ]口比略π定-1 - (d ) 3-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基]吡略唆q 丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應， 標題化合物。但是使用3-[(4-^基苯基）胺基 羧酸第三丁酯爲原料化合物。 (e) 3_氯_4-(〇比咯[1定-3-基胺基）苯甲_胺之合成 按照貫施例4 1 ( b ) 所不方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基]吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 ·58 ( 1H，m ) ，2.05 ( 1H，m )，2.71(2H，m) ，2.90(lH，m) ，2.97(2H，m)， 3.92 ( 1H，m) ’ 5.45 ( 1H，d，J = 6.78Hz ) ，6.74 ( 1H， d，J = 8.80Hz ) ，7.08 ( 1H，br ) ，7.68 ( 1H，dd， J = 2.01，8.06Hz) ，7.73 ( 1H，br ) ，7.79 ( 1H，d， J=2.01Hz)。 實施例1 5 6 4-(吖庚環-3-基胺基）-3-氯苯甲醯胺之合成 (a) 3-胺基吖庚環4-羧酸第三丁酯之合成 -174- (170) (170)200403210 按照實施例1 5 5 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3 _羥基吖庚環-1 -羧酸第三丁酯爲 原料化合物。 (b ) 3-[ (4 -氰基苯基）胺基]吖庚環-1-羧酸第三丁酯之 合成 按照實施例1 5 5 ( c ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3 -胺基吖庚環-1 -羧酸第三丁酯爲 原料化合物。 (c ) 3-[ ( 2·氯-4·氰基苯基）胺基]吖庚環-1-羧酸第三 丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3-[ ( 4-氰基苯基）胺基]吖庚環-卜 羧酸第三丁酯爲原料化合物。 (d) 4_ (吖庚環-3-基胺基）-3-氯苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用3-[ ( 2-氯-4-氰基苯基）胺基]吖庚 環-1·羧酸第三丁酯爲原料化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1·52 ( 1Η，m) ，1.64- 1.8 7 ( 5H，m) ，2.8 8 -3.05 ( 4H，m ) ，3.89 ( 1H，br) ，5.67 (1H，d，J = 8.80Hz ) ，6.8 1 ( 1H，d，J = 8.62Hz ) ，7.10 (1H，br ) ，7.70 ( 1H，d，J = 8.62Hz ) ，7.76 ( 1H，br -175- (171) (171)200403210 )，7.82 ( 1H，d，J=1 ·29Ηζ )。 實施例1 5 7 3-氯-5-氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 (a) 4-{[4-(胺基羰基）-2-氯·6·氟苯基]胺基}六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯之合成 按照實施例45 ( b ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用實施例68 ( d )所得4-{[4-(胺基 羰基）-2-氟苯基]胺基}六氫吡啶·1-羧酸第三丁酯爲原料 化合物。 (b ) 3 -氯-5·氣-4·(六氣卩比卩疋-4-基胺基）本甲釀女之合 成 4-{[4-(胺基羰基）-2-氯-6-氟苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯中，加入鹽酸-二噁烷（25 ml)，攪拌一 夜。濾取析出物用矽膠層析法精製，而得3-氯-5-氟-4-( 六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺（ 5 05_5mg，由4-胺基-3-氟 苯甲醯胺起算收率爲34%)。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1.36 ( 2H，m) ，1·80 ( 2H，m )，2·94 ( 2Η，m) ，3·59 ( 1Η，m) ，4.77 ( 1H，dd， J=1.84，8.99Hz ) ，7.33 ( 1H，br ) ，7.58 ( 1H，dd， J = 2.02，14·02Ηζ) ，7.72 ( d，1H，J = 2.02Hz) ，7.88 ( 1H，br )。 -176- (172) (172)200403210 實施例1 5 8 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺 之合成 (a) (反式- 4- [(4 -氰基-2，5 -二氟苯基）胺基]環己基 )胺基甲酸第三丁酯之合成 含有2，4，5-三氟苯甲腈（l.Og，6.37mmol)之二甲 基甲醯胺（20ml )溶液中，加入碳酸鉀（2.63mg， 19.1mmol )，冰冷下攪拌中快速滴加含有反式· 4 -胺基環 己基胺基甲酸第三丁酯（1.50g，7.0mmol)二甲基甲醯胺 (1 0ml )溶液，升溫至室溫後再攪拌3小時。反應液中 添加飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取 二次後，有機層用飽和食鹽水洗淨之。以硫酸鎂脫水後， 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用二乙醚-己烷洗淨，而得 (反式-4-[(4-氰基-2，5-二氟苯基）胺基]環己基）胺基 甲酸第三丁酯（l.lg，50%)之白色粉末。 (b ) 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-5-氟-2-甲氧基苯 甲腈之合成 含有（反式- 4- [(4 -氰基-2’ 5_一氟苯基）胺基]環己 基）胺基甲酸第三丁酯（351mg，1 .Ommol )之二氯甲烷 (5 m 1 )中，冰冷下力□入三氟乙酸（5 m 1 )，升溫至室溫後 攪拌2小時。減壓下濃縮反應液後，加入含有四氫咲喃 (5 m 1 )和甲醇鈉之甲醇溶液（5 7 4 μ 1，1 〇 m m ο 1 )，加熱 迴流1 2小時。反應液中添加飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃 -177- (173) 200403210 取二次後，有機層用飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂脫 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠層析法精製， [(反式-4-胺基環己基）胺基]-5_氟-2-甲氧基苯 187mg，71%)之無色油狀物。 (c ) 4-[(反式-4-胺基環己基）胺基]-5-氟-2- 苯甲醯胺之合成 按照實施例4 1 ( b ) 所示方法進行反應，而 標題化合物。但是使用4-[(反式-4-胺基環己基） 5-氟-2·甲基苯甲腈爲原料化合物。
1 Η，N M R ( D M S 0 - d 6 ) (5 ; 1 · 1 〇 -1 · 4 0 ( 4 Η，m ) ，1 ·; 0-2.00 ( 6H，m) ，2·53 ( 1H，m) ，3.33 ( 1H， 3.86(3H，s) ，5.72(lH，m) ，6.30(lH，d，J )，7.24(lH，brs) ，7.35-7.50(2H，m)。 實施例1 5 9 4·[(反式·4 -胺基環己基）氧基-氯-2-甲氧基苯 之合成
(a) 4- ( [4- ( 1，3-二氧基-1，3-二氫- 2H-異吲 D )環己基]氧基）-2-氟苯甲腈之合成 含有2-氟-4-羥基苯甲腈（4〇g，29mm〇1 )之 喃（150ml )溶液中，加入順式-2- ( 4-羥基環己基 異吲哚-1，3 (2H)-二酮（7.2g，29mmol)和三苯 9.2g ’ 35mmol )，在冰冷下滴加偶氮羧酸二異〗 水後， 而得4- 甲腈（ 甲氧基 合成得 胺基]- = 7.3Hz 甲醯胺 杂-2 -基 四氫呋 )-1H- 基膦（ 写酯（ -178- (174) (174)200403210 8.3ml，3 5mmol )之後，升溫至室溫並攪拌一夜。反應液 中加入飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃 取二次後，有機層用飽和食鹽水洗淨之。以硫酸鎂脫水後 ，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠層析法精製，再用 二乙醚洗淨，而得4- ( [4- ( 1，3-二氧基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2·基）環己基]氧基）-2-氟苯甲腈（3.4g，32% ) 之白色粉末。 (b) 4-(4-氰基-3-氟苯氧基）環己基胺基甲酸第三丁 酯之合成 含有 4· ( [4- ( 1，3 -二氧基·1，3 -二氫- 2H-異吲哚- 2· 基）環己基]氧基）-2 -氟苯甲腈（3.3g，9.1mmol)之四氫 呋喃（20ml )中，加入含有甲胺之乙醇溶液（80mi )，室 溫下攪拌1小時後，6 0 °C下攪拌2小時。放置冷卻後， 減壓下蒸餾去除反應溶劑，殘渣溶解在四氫呋喃（100ml )之後，冰冷下攪拌中添加二碳酸二第三丁酯（2.2g， lOmmol)。升溫至室溫攪拌1小時後，減壓下濃縮反應 液，所得殘渣用矽膠層析法（以3〜1 2 %乙酸乙酯·己烷洗 提）精製。所得殘渣再用二乙醚-己烷洗淨，而得4- ( 4-氰基-3-氟苯氧基）環己基胺基甲酸第三丁酯（2.lg，68% )之無色針狀結晶。 (c ) 4-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基）環己基胺基甲酸第 三丁酯之合成 -179· (175) (175)200403210 含有4- (4-氰基-3-氟苯氧基）環己基胺基甲酸第三丁 酯（1.5g，4.5 mmol )之二甲基甲醯胺（60ml)中，冰冷 下添加28%甲醇鈉-甲醇溶液（1 .3ml，22.4mmol )，再攪 拌3小時。反應液注入冷氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯 萃取二次後，有機層用飽和食鹽水洗淨之。以硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用二乙醚-己烷洗淨， 而得4- (4-氰基-3-甲氧基苯氧基）環己基胺基甲酸第三丁 酯（1.3g，84%)之無色針狀結晶。 (d ) 4-[(反式_4_胺基環己基）氧基]-5-氯-2-甲氧基苯 甲腈之合成 含有4- (4-氰基-3-甲氧基苯氧基）環己基胺基甲酸第 三丁酯（l.〇g，2.9mmol )之2-丙醇（50ml )溶液中，室 溫下加入N-氯琥珀醯亞胺（1.93g，14.4mmol)，在5 0 °C 下攪拌40分鐘。反應液放置冷卻至室溫，再追加N-氯琥 珀醯亞胺（5 80mg，4.4mm〇l )，再於5 0 °C下加熱攪拌1 小時。放置冷卻後，減壓下濃縮反應液至乾涸，殘渣用矽 膠層析法（以氯仿/甲醇/氨水=1〇〇 /10 /1洗提）精製， 所得殘渣用氯仿-己烷洗淨，而得4-[(反式-4-胺基環己基 )氧基]-5-氯-2-甲氧基苯甲腈（63 5 mg，78% )之無色針 狀結晶。 (e) 4-[(反式-4 -胺基環己基）氧基]-5 -氣-2-甲氧基苯 甲醯胺之合成 -180- (176) (176)200403210 含有4-[(反式-4 -胺基環己基）氧基]-5 -氯-2-甲氧基 苯甲腈（ 200mg，0.71mmol)之甲醇（8ml)溶液中，加 入氫氧化鋰（5 lmg，2. lmmol ) ，30%過氧化氫水溶液（ 4 0 4 m g 5 3.5mmol)和水（2ml)，在50 C下擾泮3 小時 。反應液注入飽和食鹽水中，添加氨水係用乙酸乙酯萃取 二次。有機層用飽和食鹽水，5 %硫代硫酸鈉水溶液洗淨 ，以硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用甲 醇-二乙醚洗淨，而得4-[(反式-4-胺基環己基）氧基]-5_ 氯-2-甲氧基苯甲醯胺（88mg，41%)之白色粉末。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ; 1 · 1 0 -1 · 3 0 ( 2 Η，m ) ，1·35- 1.55(2H，m) ，1.70-1.85 (2H，m) ，1·95·2.10(2Η， m ) ，2.66(lH，m) ，3.92(3H，s) ，4.55(lH，m) ，6.83(lH，s) ，7.52(lH，brm) ，7.81(lH，s)。 實施例160 4-[(反式-4-胺基環己基）氧基]-2-氟苯甲醯胺之合成 (a) (反式- 4-[4-(胺基羰基）-3_氟苯氧基]環己基） 胺基甲酸第三丁酯之合成 含有實施例159(b)所得4- (4-氰基-3-氟苯氧基）環 己基胺基甲酸第三丁酯（210mg，0.63 mmol)之甲醇（ 5ml )溶液中，力D入氫氧化鋰（45mg，1 .9mmol ) ，30°/。過 氧化氫水溶液（3 5 6 m g，3 · 1 m m ο 1 )和水（2 m 1 )，在室溫 下攪拌8小時。反應液中注入飽和食鹽水，用乙酸乙酯 萃取二次，有機層用飽和食鹽水，5 %硫代硫酸鈉水溶液 -181 - (177) (177)200403210 洗淨，以硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣 用二乙醚-己烷洗淨，而得（反式-4-[4-(胺基羰基）-3 _ 氟苯氧基]環己基）胺基甲酸第三丁酯（201mg，91%)之 白色粉末。 (b ) 4·[(反式-4_胺基環己基）氧基]-2-氟苯甲醯胺之 合成 含有（反式-4-[4-(胺基羰基）-3-氟苯氧基]環己基 )胺基甲酸第三丁酯（195mg，0.55mmol )之二氯甲烷（ 8ml )中，加入三氟乙酸（8ml )，室溫下攪拌1小時。 減壓下濃縮反應液，所得殘渣用矽膠層析法（以氯仿/甲 醇/氨水=200/20 /1洗提）精製，而得4-[(反式-4-胺基環 己基）氧基]-2-氟苯甲醯胺（101 mg，72%)之白色粉末。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ; 1 · 1 0-1.45 ( 4H，m ) ^ 1.55( 2H，br s) ，1 ·70-1 · 80 ( 2H，m ) ，1 · 9 0 - 2 · 0 5 ( 2 Η，m ) ，2.60 ( 1H，m) ，4.35 ( 1H，m) ，6.7 0 - 6 · 9 5 ( 2 H，m )，7.41 (1H，br s ) ，7.47(1H，br s) ，7·62(1Η，t ，J = 8.6Hz )。 實施例1 6 1 4-[(反式-4-胺基環己基）氧基]-5-氯-2_氟苯甲醯胺之合 成 (a) 4_[(反式-4_胺基環己基）氧基]-5-氯-2-氟苯甲腈 之合成 -182- (178) (178)200403210 含有實施例159(b)所得4-(4-氰基-3_氟苯氧基）環 己基胺基甲酸第三丁酯（ 240mg，〇.72mmol)之乙酸（ 3ml)溶液中，加入硫醯氯（288 μΐ，3.6mmol)，在50 °C下攪拌1 0小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣中注入 1 0 %碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有機層用 飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑， 所得殘渣用矽膠層析法精製。所得結晶用二乙醚洗淨，而 得4-[(反式-4-胺基環己基）氧基]-5-氯-2-氟苯甲腈（ 114mg，59%)之白色粉末。 (b) 4-[(反式-4-胺基環己基）氧基]-5 -氯-2-氟苯甲醯 胺之合成 按照實施例1 5 9 ( e )所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用4 -[(反式· 4 -胺基環己基）氧基]_ 5 -氯-2_氟苯甲腈爲原料化合物。 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ； 1.10-1.50 ( 4Η，m) ，1.50- 1·90 ( 4H，m) ，1 .90-2.20 ( 2H，m ) ，2.65 ( 1H，m) ，4.48(lH，m) ，7.26(lH，d，j=;i2.8Hz) ，7.50-7.65 (2H，brm) ，7 · 6 9 ( 1 H，d，J = 7 · 7 pj z )。 實施例162 4-[反式-(4-胺基環己基）胺基μ2，5_二氟苯甲醯胺之合 成 按照實施例5 9 ( d )所示方法進行反應，而合成得 -183· (179) (179)200403210 標題化合物。但是使用實施例158 ( a)所得反式-4-[ ( 4-氰基-2，5-二氟苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲 原料化合物。 熔點：209〜210 °C 實施例163 4-[反式-(4-胺基環己基）胺基]-5-溴-2-氟苯甲醯胺之合 成 (a) 反式- 4- [( 2 -漠-4 -氰基-5-氟苯基）胺基]環己基胺 基甲酸第三丁酯之合成 按照實施例6 3 ( a ) 所示方法進行反應，而合成得標 題化合物。但是使用實施例140 ( a)所得反式-4_ [( 4_氰 基-3-氟苯基）胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合 物。 (b) 4-[反式-(4 -胺基環己基）胺基]-5 -溴-2-氟苯甲醯 月女之合成 按照實施例5 9 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用反式- 4- [(2 -漠-4-氛基氟苯基） 胺基]環己基胺基甲酸第三丁酯爲原料化合物。 熔點：1 7 1〜1 7 3 °C 實施例164 4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-2，5 -二氟苯甲醯胺 -184- (180) (180)200403210 之合成 (a) 4-[(l-苯甲基六氫吡啶-4·基）胺基]-2’ 5-二氟苯 甲腈之合成 含有2，4，5,三氟苯甲腈（l.OOg，6.4mmol)之Ν， N -二甲基甲醯胺（30ml)溶液中，添加碳酸鉀（2.64g， 19.1mmol )，冰冷後加入4 ·胺基-1 -苯甲基六氫吡啶（ 1 . 3 6 m 1，6.7 m m ο 1 )，慢慢升溫爲室溫並攪泮一夜。反應 液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液’用甲苯 /乙酸乙酯=1 /1 萃取三次，收集有機層用飽和食鹽水洗淨一次，以無水硫 酸鎂脫水之。蒸餾去除溶劑，所析出固體用己烷/二乙醚 懸濁洗淨，濾取固體’減壓乾燥而得4-[ ( 1-苯甲基六氫 吡啶-4-基）胺基]-2，5-二氟苯甲腈（1.74 9g，83%)。 (b ) 4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4·基）胺基]-2，5-二氟苯 甲醯胺之合成 按照實施例59 ( d ) 所示方法進行反應，而合成得 標題化合物。但是使用4-[ ( 1-苯甲基六氫吡啶-4-基）胺 基]-2，5 -二氟苯甲腈爲原料化合物。
熔點：1 9 5〜1 9 7 °C 實施例165 2，5-二氟-4-(六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成 按照實施例1 4所示方法進行反應，而合成得標題化 合物。但是使用實施例164所得4-[(卜苯甲基六氫吡啶-4_ -185- (181) (181)200403210
基）胺基卜2，5-二氟苯甲醯胺爲原料化合物。 熔點：1 8 7 · 5 〜1 8 9 · 5 °C 實施例166 ( 1，2，3，6 -四氫D比卩定-4-基甲基）苯甲醯胺之合 成 (a) (4-氰基-3-氟苯甲基）膦酸二乙酯之合成 氮氣流中，室溫下文獻中已知化合物之4-氰基-2-氟 苯甲基溴（100mg，0.467mmol)中，力卩入亞磷酸三乙酯 (1 )，加溫至120 °C。1小時後，減壓濃縮反應溶液 ’所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷/乙酸乙酯氯仿/ 乙酸乙酯洗提）精製，而得（4 -氰基-3-氟苯甲基）膦酸 二乙酯（1 2 0 · 6 m g，9 5 % )。 (b) 4- ( 4-氰基-3-氟亞苯甲基）六氫吡啶-丨-羧酸第三 丁酯之合成 氮氣流中，0 °C下含有（4 -氰基·3·氟苯甲基）膦酸 二乙酯（50mg，〇.184mmol)之四氫呋喃（lml)溶液中 ’加入6 0 %氫化鈉（8 · 1 m g，0 · 2 0 2 m m ο 1 ) 。5 分鐘後，加 入4-氧基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（40mg，〇.2〇2mm〇1) 。30分鐘後，升溫至室溫，再於2·5小時後，將反應溶 液注入水中’用乙酸乙酯萃取之。有機層用無水硫酸鎂脫 水，減壓濃縮所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己院/乙酸 乙酯洗提）精製’而得4- (4 -氰基-3-氟亞苯甲基）六氯口比 -186- (182) (182)200403210 啶-卜羧酸第Η 丁酯（52· 7mg，90% )。 (c ) 2 -氟- 4_(ι，2，3，6 -四氫吡啶·4 -基甲基）苯甲 醯胺之合成 氮氣流中，室溫下，4- (4 -氰基-3 -氟亞苯甲基）六氫 吡啶-卜羧酸第Η 丁酯（47mg，0.149mm〇l)中加入濃硫酸 (1 ml )，加溫至6〇艺。i小時後，將反應溶液注入水 中’以1 0N氫氧化鈉水溶液調整爲ρΗ 1 2，再用乙酸乙酯 萃取之。有機層用無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮所得殘渣用 矽膠管柱層析法（以氯仿/甲醇氯仿/甲醇（1 %氨水）洗 提）精製，而得2-氟- 4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲基 )苯甲醯胺（2 · 7 m g，7 · 8 % )。 ^-NMR ( CDC 1 a ) 5 ; 1.92 ( 2H，m) ，2.93 ( 2H，t， J = 5.7Hz) ，3·32 ( 2H，m) ，3·36 ( 2H，m) ，5.51 ( 1H ，m) ，5.82(lH，brs.) ，6.67(lH，brs.) ，6.99( 1H，d，J= 1 2.8 Hz ) ，7.1 1 ( 1 H，d，J = 8.2Hz ) ，8.04 ( 1H，dd，J = 8. 1，8.1Hz)。 實施例167 5-氯-2-氟-4- ( {4-反式-[(3 ’ 3，3·三氟丙基）胺基]環己 基}胺基）苯甲醯胺之合成 含有實施例1 4 1所得4 -[反式-(4 -胺基環己基）胺基]· 5 -氯-2-氟苯甲醯胺（130mg，〇.455mmol)之二甲基甲醯 胺溶液（3ml )中，加入二異丙基乙胺（238 μ1， -187- (183) (183)200403210 1 .37mmol ) ，3，3，3-三氟丙基醯胺（48 μΐ，0.453 mmol )，碘化鉀（15mg，〇.〇9〇4mmol)，在室溫下攪拌13 小 時。減壓下蒸餾去除溶劑，用甲苯共沸處理五次後，加入 氯仿-甲醇’除去固形物後濃縮之。用甲醇溶解，以製備 薄層砂膠管柱層析法（〇.5mm x20cm x20cm，4張，以 氯仿/甲醇/氨水=20 /1/0.1展開）精製，而得5-氯-2_氟-4-({4-反式-[(3，3，3-三氟丙基）胺基]環己基}胺基）苯 甲醯胺（23mg，1 3% )之白色固體。
熔點：1 6 0〜1 6 1 °C 實施例1 6 8 5-氯-2-氟-4-({4-反式-[(2，2，2-三氟乙基）胺基]環己 基}胺基）苯甲醯胺之合成 含有實施例141所得4-[反式-(4-胺基環己基）胺基]-5-氯-2_氟苯甲醯胺（2〇mg，0.070mmol)之二甲基甲醯胺 溶液（lml)中，加入二異丙基乙胺（37 μΐ，0.212mmol )，2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸鹽（10 μΐ， 〇-〇694mmol )，室溫下攪拌20小時。減壓下蒸餾去除溶 劑’用甲苯共沸處理五次之後，溶解於甲醇中，用製備薄 層砂膠管柱層析法（以〇.5mm X 2 0 cm x20 cm，2張， 氯仿/甲醇/氨水=20 /1/0.1展開）精製，而得5-氯-2-氟-4-({4-反式-[(2，2，2-三氟乙基）胺基]環己基}胺基）苯 甲醯胺（15mg，58%)之白色固體。
熔點：157〜15 8 °C -188- (184) (184)200403210 實施例1 6 9 5-氯-2-氟-4·{[1- (3，3，3-三氟丙基）六氫吡啶-4-基]胺 基}苯甲醯胺之合成 按照實施例1 67所示方法進行反應，而合成得標題 化合物。但是使用實施例145所得5_氯-2-氟-4-(六氫吡 啶-4-基胺基）苯甲醯胺爲原料化合物。 熔點：130〜132 °C (分解） 實施例1 7 0 5-氯-2-氟- 4-{[l - (2，2，2-三氟乙基）六氫吡啶-4-基]胺 基}苯甲醯胺之合成 按照實施例1 6 8所示方法進行反應，而合成得標題 化合物。但是使用實施例145所得5-氯-2 ·氟-4-(六氫吡 啶-4-基胺基）苯甲醯胺爲原料化合物。
熔點：1 7 2〜1 7 3 °C 試驗例1
Rho激酶磷酸化阻礙分析 按照下述方法調製牛腦萃取部分。即，自牛腦細切取 灰白質後，懸濁於2倍量之免疫沈降用緩衝液（1 OmM三 個羥甲基胺基甲烷（Tris) (pH7.5) ，1%多利屯X-100,
0.5% NP-40，150 mM氯化鈉，20 mM氯化鈉，1 mM 乙二 胺四乙酸（乙底酸），：I mM乙二醇雙（yS -胺基乙醚）-N -189- (185) (185)200403210 ，Ν，Ν，，Ν’-四乙酸（EGTA) ，0.2 mM氟苯基甲基磺醯 (PMSF ))中，使用聚四氟乙烯製陶瓶型均質機破壞其 組織，以2 0 0 0 0 g離心1 5 分鐘之後，回收上澄液，再用 1 0 0，0 0 0 g離心6 0分鐘。然後回收上澄液做爲牛腦萃取部 分。 又，按照下述方法調製抗Rho激酶抗體固定化板。即 ，用磷酸緩衝生理食鹽水（Phosphate-Buffered Saline: PBS 1 /3 00 ( 1 μΐ 抗體 /3 00 μΐ PBS )稀釋，在 9 6 洞之 Ε L I S A 板之各洞中各添加1 00 μΐ。在室溫下吸附2小時之後，除 去上澄液。然後，添加100 μΐ之PBS之後，除去上澄液（ 此洗淨操作實施2次）。洗淨後添加1 00 μΐ之封阻緩衝液 (0.05% Tween 20，0.25%牛血淸白蛋白（無脂肪酸） /PBS )，室溫下進行封阻1小時。封阻後，用100 μΐ之封 阻緩衝液洗淨2次，添加100 μΐ之以PBS稀釋爲1/200 ( 0·5 μ1(0·1μ§) /ΙΟΟμΙ)之一次抗體（抗 R〇KII(Rho 激酶 )肽抗體），在室溫下吸附2小時。吸附後用100 μΐ之封 阻緩衝液洗淨一次。再添加1 00 μΐ之封阻緩衝液，做爲抗 Rho激酶抗體固定化板。 利用上述固定化板，從牛腦萃取部分專一性固定Rho 激酶，而進行Rho激酶磷酸化分析。調製成i.5mg/ml之牛 腦萃取液以100 μΐ添加在抗體固定化板上，在40 °C下反應 1小時而將Rho激酶固定在板上。反應結束後，去除上澄 液，用1 0 0 μ 1免疫沈降用緩衝液洗淨3次。再用1 〇 〇 μ 1緩衝 液 A(50mMTris(pH7.5) ，l〇mM 二氯化鎂，i50mM 氯 •190- (186) 200403210
化鈉）洗淨3次。除去上澄液之板上，添加40 μΐ之上述反 應緩衝液（50 mM Tirs-HCl(pH7.5) ，2 mM 乙底酸，10 mM二氯化鎂）。再調製含有化合物之腺苷5’三磷酸（ATP )緩衝液（含 〇· 1 mM ATP ( 6 nM[ 7 -32P]ATP，10 pg組織 蛋白（HF2A))，將10μ1之該溶液l〇 μΐ添加在板後開始 反應。反應在室溫下進行4小時。添加最終濃度爲7 5 mM 之磷酸溶液，50 μΜ A TP而終止反應。反應結束後，使用 B板1 205 ( Walla公司製品）專用之磷酸纖維素濾器點滴 5〇μ1之反應液。點加完後，用75 mM之磷酸溶液150ml洗 淨該濾器1 0分鐘。重複該洗淨操作3次。洗淨好後，乾 燥該濾器，用玻璃紙袋包裝，加入1 〇ml之液體閃煉混合液 。使用B板1 205測定該濾器上所捕捉之能量（/5射線輻射 能計數）。
以不含Rho激酶之試料之計數爲指數（=活性0% )， 不含化合物之試料之計數（Rho激酶磷酸化活性）爲活性 率1〇〇%。阻礙磷酸化反應50%時之化合物濃度做爲Rho激 酶之IC5G値。 本試驗所得Rho激酶IC5G値，例如實施例10之化合物 爲0.62 gg/ml，實施例113之化合物爲0.0065 pg/ml，實施 例141之化合物爲〇.〇〇 82 pg/ml，實施例158之化合物爲 〇.〇〇80pg/m卜實施例159之化合物爲0.0073pg/ml，實施例 162之化合物爲〇.〇〇71Mg/ml，實施例163之化合物爲 0.0082pg/ml 〇 • 191 - (187) (187)200403210 產業上之利用可行性 本發明化合物具有Rho激酶阻礙作用’因此’藉Rho 激酶之阻礙以及由Rho激酶阻礙而發生Na+/H +互換傳遞系 阻礙之二次作用可改善其病情之疾病’例如平滑肌弛緩作 用爲因之高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦血管攣 縮、早產、氣喘或血小板凝聚亢進所造成疾病（慢性動脈 閉塞症、腦中風）、細胞之過剩增殖、遊走•纖維化（例 如纖維母細胞增殖、平滑肌細胞增殖、腎小球膜細胞增殖 、血管內皮細胞增殖等）抑制作用所致動脈硬化症、肺纖 維化症、肝不全、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不全 、器官肥大症、糖尿病合倂症、攝護腺肥大症、血管再狹 窄、癌症等疾病、以及心臟肥大、心不全、虛血性疾病、 炎症、自身免疫疾病、愛滋病、骨質疏鬆症等之骨質疾病 、腦功能障礙、細菌性消化器官感染、敗血症、成人呼吸 窮迫症候群、或網膜症、綠內障、勃起不全等之治療藥有 益用途。 -192·

Claims (1)

  1. (1) (1)200403210 拾、申請專利範圍 1· 一種一般式（1)所示化合物或其藥物前體，或其 醫藥上容許之鹽類， 一般式（1 )
    [上式中’ X不單鍵結合或具有或不具有取代基之低級 伸院基（該低級伸烷基之-c Η 2 _基係式：-0 -、- s ( Ο ) n -、-N(R5) ·、-n(R6) C(=〇) -、-c(=0) N(R6) —N (R6 ) S ( O ) 2-、-S ( 〇 ) 2n ( r6 )-或-C ( =0 )所代表 基’或苯環或環烷基環（該環烷基環內之-Ch2_基係由式 • -〇-、-S·、-N(R6)-或_c(=〇)所代表基之一個或複 數個、相同或不同構造者所取代）之一個或複數個、相同 或不相同構造之基所取代，又，該低級伸烷基之任意相鄰 近之兩個碳原子可形成一個或複數個、相同或不同構造之 雙鍵結合或三鍵結合）， Z示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或不具有 取代基）， -193- (2) (2)200403210 R1、R2、R3和R4可爲相同或不同構造之飽和或不飽和 單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀碳化氫環基、飽 和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽和多環狀雜環基 (這些基可具有或不具有取代基）、或氫原子、鹵素原子 、硝基、氰基、羧基、可具有或不具有取代基之院基、可 具有或不具有取代基之烯基、可具有或不具有取代基之炔 基、可具有或不具有取代基之院氧基幾基、可具有或不具 有取代基之醯基，或下式：-OR9、-N(R1G) Rii、-C(=〇 )N ( R1G) R11、-S ( Ο) 2N ( R1G) R11 或-S ( 0) mRi2 所 示之基， n和m分別獨立示0、1或2， R5和R7可爲相同或不同構造，當複數存在時分別獨立 示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽 和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫 原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取 代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、或下 式所示基：-C(=0) N(R1G) R11、-S(O) 2N(R10) R11 或-S ( Ο ) mR12， R6和R9可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別獨 立示飽和或不飽和單環狀碳化氫基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、飽和或不飽和 多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫原 子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取代 -194- (3) (3)200403210 ®之醱基、或可具有或不具有取代基之烷氧基羰基， R1Q和R11可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別 獨立示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多 環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或 不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、 或氫原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具 有取代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、 或R1G或R11相互結合，和其所結合之氮原子一起形成環， 環中可含其他雜原子之飽和3〜8節環之環狀胺基（該環狀 胺基可由一個以上之具有或不具有取代基之烷基、-S (〇 )mR12或-OR9所取代）， R12示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽 和或不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基 }、或氫原子 '或具有或不具有取代基之烷基。 但是，不包括以下化合物， (Ο X示-0-或-s-所代表基，Z係4·位置上具有取代 基之吼咯烷-3 ·基、4 -位置上具有取代基之六氫吡啶-3 _基 、3-位置上具有取代基之六氫吡啶-4_基、4-位置上具有取 代基之高六氫吡啶-3 -基、5 -位置上具有取代基之高六氫 比D定-4-基、或3_位置上具有取代基之高六吡啶-4-基，而 該取代基係氧基、羥基、有或無取代基之烷氧基、有或無 取代基之烯氧基、有或無取代基之炔氧基、有或無取代基 之芳院氧基、有或無取代基之以芳基所取代之烯氧基、有
    •195- (4) 200403210 或無取代基之芳基所取代的炔氧基、有或無取代 基、有或無取代基之醯氧基、苯甲氧基羰基氧基 胺基甲醯氧基之化合物， (ii) X示-〇-所代表基，Z示式： —&lt;^N-R° 所代表化合物（式中，RG示氫原子，有或無取代 甲醯基、或有或無取代基之硫代胺基甲醯基）。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥 其醫藥上容許之鹽類，其中Z示式：-N ( R5 )-、 N ( R6) -、-CH2N ( R5 ) -、-CH2-或-0-所代表基 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥物 其醫藥上容許之鹽類，其中X示式：-N ( R5 )-所竹 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥物 其醫藥上容許之鹽類，其中X示式：-〇-所代表基。 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R] 少一方示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可有或 )、或鹵素原子、硝基、氰基、羧基、有或無取 基、有或無取代基之嫌基、有或無取代基之炔基 基之芳氧 、或烷基 基之胺基 前體，或 -C ( =0 ) 〇 前體，或 )表基。 前體，或 之化合物 1或R3之至 和或不飽 雜環基、 無取代基 代基之烷 、有或無 -196- (5) (5)200403210 取代基之烷氧基羰基、有或無取代基之醯基、或式：-OR9 、-N(R10) R11、-C(=0) N(R10) R11、-S(〇) 2N( R10) R11 或-S ( 0) mR12 所代表基。 6 .如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至 少一方示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可有或無取代基 )、或鹵素原子、硝基、氰基、羧基、有或無取代基之烷 基、有或無取代基之烯基、有或無取代基之炔基、有或無 取代基之氧烷基羰基、有或無取代基之醯基、或式：-OR9 、-N ( R10) R11、-C ( =0 ) N ( R10 ) R11、-S ( Ο) 2N ( R1G) R11 或-S ( O) mR12 所代表基。 7 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1和R4，或 R3和R2，可爲相同或不同構造，示飽和或不飽和之單環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和之多環狀碳化氫環基、飽和或 不飽和之單環狀雜環基、或飽和或不飽和之多環狀雜環基 (這些基可有或無取代基）、或鹵素原子、硝基、氰基、 羧基、有或無取代基之烷基、有或無取代基之烯基、有或 無取代基之炔基、有或無取代基之烷氧基羰基、有或無取 代基之醯基、或式：-〇R9、-N(R1G) R11、-C(=0) N( R10 ) R11、-S ( Ο ) 2N ( R10 ) R11 或-S ( Ο ) mR12 所代表 基。 -197- (6) (6)200403210 8·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項或第7項之 %或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或 R；tS少〜方係式：-〇R9所代表基或鹵素原子。 9 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項或第7項之 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1或 R3之至少〜方爲甲氧基者。 1 G ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項或第7項 t ft合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中Ri 或R3之至少一方爲氟原子者。 1 1 .如申請專利範圍第1、2、3、4、6或7項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至 少一方爲鹵素原子者。 12·如申請專利範圍第1、2、3、4、6或7項之化合物 或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R2或R4之至 少一'方爲氯原子者。 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項或第7項 之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1 係式：-OR9所代表基或鹵素原子，且R4爲鹵素原子，或R3 係式：-OR9所代表基或鹵素原子，且R2示鹵素原子者。 1 4 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項或第7項 之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1 爲甲氧基，且R4示氯原子，或R3爲甲氧基，且R2示氯原子 者。 1 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項或第7項 &gt;198- (7) (7)200403210 之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中R1 爲氣原子’且r4示氯原子，或R3爲氟原子，且R2爲氯原子 者。 1 6 ·如申請專利範圍第1項至第〗5項中任一項之化合 物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類，其中z係有或 無取代基之飽和單環狀雜環基，或有取代基之單環狀碳化 氫環基’上述飽和單環狀碳化氫環基之取代基係式：_N( RZ1 ) RZ2所代表基（式中，rZ% rU可爲相同或不同構造 ’或虽複數個存在時，分別獨立示氫原子，有或無取代基 之烷基，有或無取代基之芳烷基）。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥物前體， 或其醫藥上容許之鹽類，其中該化合物爲4-[反式-(4-胺 基環己基）胺基]-2-氟苯甲醯胺、4-[反式-(4-胺基環己 基）胺基]-5-氯-2-氟苯甲醯胺、5-氯-4-{[反式-4-(異丙 胺基）環己基]胺基卜2-甲氧基苯甲醯胺、4-[反式-(4-胺 基環己基）胺基]-2，5 -二氟苯甲酸胺、或5 -氯-2-氟-4-( 六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺。 18. —種醫藥，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項 至第17項中任一項之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容 許之鹽類而成。 19. 一種Rho激酶阻礙劑，其特徵爲含有如申請專利 範圍第1項至第1 7項中任一項之化合物或其藥物前體，或 其醫藥上容許之鹽類而成。 2 0. —種高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦血 -199- (8) 200403210 管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖維化症 、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不全、 攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症、心臟 肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、愛滋 病、骨質疾病、腦功能障礙、細菌之消化器官感染、·敗 血症、成人呼吸道窮迫症候群、網膜症、綠內障或勃起不 全等之治療劑，其特徵爲含有式（1)所示化合物或其藥 物前體，或其醫藥上容許之鹽類而成： 一般式（1 )
    [上式中’ X示單鍵結合或具有或不具有取代基之低級 伸院基（該低級伸烷基之_ c Η 2 -基係式：· 〇 -、- S ( Ο ) n - 、-N(R5) -、-n(R6) c(=0) -、-c(=0) N(R6) —N (R6) s ( 0 ) 2-、-s ( 0 ) 2N ( r6 )-或-c ( =〇 )所代表 基’或苯環或環院基環（該環烷基環內之-CH2-基係由式 ·-〇-、I、-N ( R7) ·或_C ( =〇) ·所代表基之一個或複 數個、相同或不同構造者所取代）之一個或複數個、相同 或不相同構造之基所取代，又，該低級伸烷基之任意相鄰 近之兩個碳原子可形成一個或複數個、相同或不同構造之 _ -200- (9) (9)200403210 雙鍵結合或三鍵結合）， Z示飽和或不飽和之單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和之多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和之單環狀雜環基、 或飽和或不飽和之多環狀雜環基（這些基可具有或不具有 取代基）， R1、R2、R3和R4可爲相同或不同構造之飽和或不飽和 單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀碳化氫環基、飽 和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽和多環狀雜環基 (這些基可具有或不具有取代基）、或氫原子、鹵素原子 、硝基、氰基、羧基、可具有或不具有取代基之烷基、可 具有或不具有取代基之烯基、可具有或不具有取代基之炔 基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、可具有或不具 有取代基之醯基，或下式：-〇R9、-N(R1G) R11、-C(=〇 )N ( R10) R11、-S ( Ο) 2N ( R10) R11 或-S ( 0) mR12 所 不之基， n和m分別獨立示〇、1或2， R5和R7可爲相同或不同構造，當複數存在時分別獨立 不飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或不飽 和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫 原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取 代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、或下 式所示基：-C(=0) N(R1G) R11、-S(O) 2N(R1G) R1! 或-S ( Ο ) mR12， -201 - (10) (10)200403210 R6和R9可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別獨 立示飽和或不飽和單環狀碳化氫基、飽和或不飽和多環狀 碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、飽和或不飽和 多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、或氫原 子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具有取代 基之醯基、或可具有或不具有取代基之烷氧基羰基， R1Q和R11可爲相同或不同構造，當複數個存在將分別 獨立示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽和多 環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽和或 不幽和多狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基）、 或氫原子、可具有或不具有取代基之烷基、可具有或不具 有取代基之醯基、可具有或不具有取代基之烷氧基羰基、 或R1G或R11相互結合，和其所結合之氮原子一起形成環， 環中可含其他雜原子之飽和3〜8節環之環狀胺基（該環狀 胺基可由一個以上之具有或不具有取代基之烷基、-s(〇 )mR12或-OR9所取代）， R12示飽和或不飽和單環狀碳化氫環基、飽和或不飽 和多環狀碳化氫環基、飽和或不飽和單環狀雜環基、或飽 和或不飽和多環狀雜環基（這些基可具有或不具有取代基 )、或氫原子、或具有或不具有取代基之烷基， 但是不包括下列化合物， X示式：-Ο -所代表基，Z示4 -位置有取代基之吡咯烷· 3 -基，當該取代基爲羥基、烷氧基、苯甲氧基羰基氧基、 或烷基胺基甲醯氧基之化合物。] -202- (11) (11)200403210 2 1 . —種高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、腦血 管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖維化症 、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不全、 攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症、心臟 肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、愛滋 病、骨質疾病、腦功能障礙、消化器官之細菌感染、敗血 症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、綠內障、或勃起不全 等之治療方法，其特徵爲需要組份之病患者投與有效量之 如申請專利範圍第20項之化合物或其藥物前體，或其醫藥 上容許之鹽類而成之治療方法。 22· —種製造高血壓症、末梢循環系障礙、狹心症、 腦血管攣縮、早產、氣喘、腦中風、動脈硬化症、肺纖維 化症、肝纖維化症、腎纖維化症、腎小球體硬化症、腎不 全、攝護腺肥大症、糖尿病合倂症、血管再狹窄、癌症、 心臟肥大、心不全、虛血性疾病、炎症、自身免疫疾病、 愛滋病、骨質疾病、腦功能障礙、細菌之消化器官感染、 敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、綠內障或勃起不 全等之治療劑的用途，其特徵爲使用如申請專利範圍第20 項之化合物或其藥物前體，或其醫藥上容許之鹽類。 - 203- 200403210 陸、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： R1〇
    ⑴
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