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JPWO2003082808A1 - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

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JPWO2003082808A1
JPWO2003082808A1 JP2003580277A JP2003580277A JPWO2003082808A1 JP WO2003082808 A1 JPWO2003082808 A1 JP WO2003082808A1 JP 2003580277 A JP2003580277 A JP 2003580277A JP 2003580277 A JP2003580277 A JP 2003580277A JP WO2003082808 A1 JPWO2003082808 A1 JP WO2003082808A1
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amino
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尚士 今▲崎▼
尚士 今▲崎▼
正史 北野
正史 北野
達也 藤林
達也 藤林
成宏 浅野
成宏 浅野
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

式（１）：［式中、Ｘは単結合または置換もしくは無置換の低級アルキレン基を、Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基等を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼの阻害およびＲｈｏキナーゼ阻害によるＮａ＋／Ｈ＋交換輸送系阻害等の二次的な作用によって病態が改善されると考えられる疾患、例えば高血圧症等の治療に有用である。

Description

技術分野
本発明は新規な置換ベンズアミド誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤（ＲＯＣＫ−ＩＩ阻害剤、ＲＯＣα阻害剤）に関する。
Ｒｈｏキナーゼは、血管収縮（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０−９９４，１９９７、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８７，１９５−２０００，２０００）、血小板凝集（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４６６，７０−７４，２０００、Ｂｌｏｏｄ，９４，１６６５−１６７２，１９９９）、気管支平滑筋収縮（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０，１１９０−１２００，１９９９）、血管平滑筋増殖・遊走（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８４，１１８６−１１９３，１９９９、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１５５，３２１−３２７，２００１）、内皮増殖・遊走（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６９，６３３−６４０，２０００）、ストレスファイバー形成（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２７５，１３０８−１３１１，１９９７、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５０，７９７−８０６，２０００）、心肥大（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．３５，３１３−３１８，２０００）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（ＥＭＢＯ Ｊ．，１７，４７１２−４７２２，１９９８）、ａｄｄｕｃｉｎ活性化（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，５５４２−５５４８，１９９８）、眼圧上昇（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．，４２，１３７−４４，２００１）、勃起不全（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，７，１１９−２２，２００１）早産、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管感染（国際公開ＷＯ９８／０６４３３）等に関与していることが知られている。
従って、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物は、Ｒｈｏキナーゼの阻害およびＲｈｏキナーゼ阻害によるＮａ＋／Ｈ＋交換輸送系阻害等の二次的な作用によって病態が改善されると考えられる疾患、例えば平滑筋弛緩作用に基づく高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息もしくは血小板凝集亢進による疾患（慢性動脈閉塞症、脳卒中）、細胞の過剰増殖・遊走・線維化（例えば線維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖、血管内皮細胞増殖など）抑制作用に基づく動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌等の疾患、および心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、また網膜症、緑内障、勃起不全等の治療薬として有用である。
背景技術
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、国際公開ＷＯ９８／０６４３３号公報、国際公開ＷＯ９９／６４０１１号公報、および国際公開ＷＯ００／５７９１４号公報に記載された化合物などが挙げられるが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上異なったものである。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有し、上記疾患の治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、次の［１］から［２２］の発明に関する。
［１］式（１）：
Figure 2003082808
［式中、Ｘは単結合または置換もしくは無置換の低級アルキレン基（該低級アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、またはベンゼン環またはシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を、１または複数、同一または異なって形成することができる）を表す。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一もしくは異なって飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
ｎおよびｍはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。
Ｒ５およびＲ７は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１０およびＲ１１は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上の置換もしくは無置換のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２または−ＯＲ９で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ１２は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
但し、以下の化合物を除く。
（ｉ）Ｘが式：−Ｏ−または−Ｓ−で表される基であり、Ｚが４位に置換基を有するピロリジン−３−イル、４位に置換基を有するピペリジン−３−イル、３位に置換基を有するピペリジン−４−イル、４位に置換基を有するホモピペリジン−３−イル、５位に置換基を有するホモピペリジン−４−イル、または３位に置換基を有するホモピペリジン−４−イルであって、当該置換基がオキソ基、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のアルキニルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルキニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアシルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、またはアルキルカルバモイルオキシ基である化合物。
（ｉｉ）Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚが式：
Figure 2003082808
で表される化合物（式中、ＲＯ水素原子、置換もしくは無置換のカルバモイル基、または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基を表す）。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［２］Ｘが式：−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−または−Ｏ−で表される基である、上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［３］Ｘが式：−Ｎ（Ｒ５）−で表される基である、上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［４］Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［５］Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方が飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［６］Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方が飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［７］Ｒ１およびＲ４、またはＲ３およびＲ２が、同一または異なって、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［８］Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［９］Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方がメトキシ基である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１０］Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方がフッ素原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１１］Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方がハロゲン原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［６］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１２］Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方が塩素原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［６］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１３］Ｒ１が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子であり、かつＲ４がハロゲン原子であるか、またはＲ３が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子であり、かつＲ２がハロゲン原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１４］Ｒ１がメトキシ基であり、かつＲ４が塩素原子であるか、またはＲ３がメトキシ基であり、かつＲ２が塩素原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１５］Ｒ１がフッ素原子であり、かつＲ４が塩素原子であるか、またはＲ３がフッ素原子であり、かつＲ２が塩素原子である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１６］Ｚが置換もしくは無置換の飽和単環式複素環基、または置換された飽和単環式炭化水素環基であり、ここで飽和単環式炭化水素環基の置換基は式：−Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２で表される基（式中、ＲＺ１およびＲＺ２は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）である、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１７］４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド、４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド、４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミド、または５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドである上記［１］記載の化合物、もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
［１８］［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
［１９］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
［２０］式（１）：
Figure 2003082808
［式中、Ｘは単結合または置換もしくは無置換の低級アルキレン基（該低級アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、またはベンゼン環またはシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を、１または複数、同一または異なって形成することができる）を表す。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一もしくは異なって飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
ｎおよびｍはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。
Ｒ５およびＲ７は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ１０およびＲ１１は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上の置換もしくは無置換のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２または−ＯＲ９で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ１２は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
但し、以下の化合物を除く。
Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚが４位に置換基を有するピロリジン−３−イルであって、当該置換基が水酸基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、またはアルキルカルバモイルオキシ基である化合物。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療剤。
［２１］治療を必要とする患者に、上記［２０］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療方法。
［２２］上記［２０］に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療剤の製造に於ける使用。
発明を実施するための最良の形態
本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基および飽和もしくは不飽和の多環式複素環基は、それぞれ以下に例示するそれぞれの飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環および飽和もしくは不飽和の多環式複素環の１個の水素原子が結合手に変わったものを意味する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼンなどの３〜８員の炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環としては、例えば、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、アセフェナントリレン、１，２−ジヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、ベンゾシクロオクテン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンなどの炭素原子数１６個以下の多環式炭化水素環が挙げられ、また、アダマンタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカン、ビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカ−２−エンなどの架橋を有する炭素原子数１２個以下の多環式炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式複素環としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、および１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ピロール、ピロリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどが挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、フラン、ピランなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チオフェン、ジヒドロジチイン、ジヒドロジチオンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、モルホリン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、チアゾリジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ジヒドロオキサチインなどが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式複素環としては、例えば１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環および１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環として例えば、インドール、イソインドール、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、プリン、プテリジン、フェナジン、カルボリニン、フェナントリジン、アクリジン、インドリン、イソインドリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロイミダゾピリジン、ベンズ［ｂ］アゼピン、ベンズ［ｃｄ］インドール、シクロヘプタ［ｃｄ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン、シクロヘキサ［ｂ］ピリジン、シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン、ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］［１］ベンズアゾシン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゾシン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、キヌクリジン、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、フェノキサジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンなどが挙げられ、好ましくはベンズオキサゾール、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１，４−ベンゾチアジン、フェノチアジンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチアゾール、１，４−ベンゾチアジンが挙げられる。
１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロメン、イソベンゾフラン、キサンテン、イソクロマン、クロマン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられ、好ましくはベンゾフラン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、１，４−ベンズオキサチイン、フェノキサチインなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾチイン、ベンゾチオピラン、チオクロマン、チアントレンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチオフェン、ベンゾチオピラン、チオクロマンが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、フェニル基、ナフチル基、複素環基、アロイル基、飽和複素環−カルボニル基、および複素芳香族アシル基の置換基としては、１つもしくは複数、同一または異なっていてよく、例えば水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、アラルキル基、フェニル基、ナフチル基、複素環基、アシル基、（当該アラルキル基、フェニル基、ナフチル基、複素環基、およびアシル基は、アルキル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、またはハロゲン原子で１または複数、同一もしくは異なって置換されていてもよい）、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＣＮ、−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、
Figure 2003082808
Figure 2003082808
Figure 2003082808
（Ａは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｎ（Ｒ２１）−を表し、
ｒは０、１または２の整数を表し、
Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素環基、またはアシル基を表し、環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和複素環を表す）で表される基が挙げられる。
Ｒ１３およびＲ１３ａは、互いに独立して、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、または飽和もしくは不飽和の複素環基を表す。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素環基、またはアシル基を表すか、またはＲ１５とＲ１６、またはＲ１７とＲ１８が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上の置換もしくは無置換のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３，−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４ａ，水酸基または−ＯＲ１４ｂで置換されていてもよい）を表す。
Ｒ１４、Ｒ１４ａまたはＲ１４ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、または飽和もしくは不飽和の複素環基を表す。
シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルカンカルボニル基の置換基としては、例えば１〜４個、同一もしくは異なったアルキル基、置換アルキル基、水酸基、または式：−ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３，−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３で表される基が挙げられる。
複素環基には飽和もしくは不飽和の複素環基が含まれ、飽和もしくは不飽和の複素環基には飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環基が含まれる。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。
シクロアルカン環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの３〜８員のシクロアルカン環が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６以下のアルキニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
置換アルキル基における置換基は、１または複数、同一または異なって置換することができ、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、フェニル基、ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素環基、オキソ基、チオキソ基、および式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６、−ＳＯ２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６、−Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６もしくは式：
Figure 2003082808
（Ｒ１９は前記と同じ意味を表し、環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和複素環基を表す。）で表される基が含まれる。
Ｒ３３、Ｒ３５、およびＲ３６としては、それぞれ前記Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６と同様の基が挙げられる。
そのような置換アルキル基としては、例えば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイルアルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、飽和３〜８員環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどの炭素原子数１〜３のポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルなどの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノエチル、などの炭素原子数１〜５のアミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどの炭素原子数１〜６のアルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどの炭素原子数２〜６のカルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどの炭素原子数３〜７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（フェニルまたはナフチル部分にＣ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、１−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの飽和３〜８員環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
置換アルケニル基、置換アルキニル基、または置換アルカノイル基に於ける置換基も上記置換アルキル基と同様の基が挙げられる。これらの基の置換基も、１または複数、同一または異なって置換することができる。
アラルキル基としては、フェニル基または多環式炭化水素環基で置換されたアルキル基が挙げられる。
Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、またはＲ３５とＲ３６が互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基のヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子が挙げられ、具体的には例えば窒素原子を１〜３個含む３〜８員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む３〜８員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
式：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａで表される基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基などの炭素原子数８以下のアルキルスルホニル基が挙げられ、式：−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基としては、上記の基のほか対応するアルキルスルフィニル基またはアルキルチオ基、またはスルホ基を挙げることができる。
低級アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の置換基としては、１または複数、同一または異なって、アルキル基、アラルキル基の他、前記置換アルキルの置換基と同様の基が挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルトリメチレン等の直鎖または分枝した炭素原子数１０以下のアルキレン基が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、アルキル基の結合部位に式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で表される基の酸素原子側が結合した基が挙げられる。
式：
Figure 2003082808
で表される基としては例えば、
Figure 2003082808
で表される基が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、そのスルホ基がアルキル基により置換されスルホン酸エステルとなった化合物が挙げられる。
また例えば、ホスホノ基を有する化合物であれば、そのホスホノ基が１つまたは２つのアルキル基により置換され、ホスホン酸モノエステルまたはホスホン酸ジエステルとなった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
（ａ）例えばカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
（ｂ）例えばスルホ基がアルコキシスルホニル基となった化合物についての例としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシスルホニル、メトキシメトキシスルホニル、エトキシメトキシスルホニル、２−メトキシエトキシスルホニル、２−メトキシエトキシメトキシスルホニル、ピバロイロキシメトキシスルホニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシスルホニルが挙げられる。
（ｃ）例えばホスホノ基がアルコキシホスホリル基となった化合物についての例としてはメトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、などの低級（例えば炭素数１〜６）（モノ−またはジ−）アルコキシホスホリルや、メトキシメトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、エトキシメトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、２−メトキシエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、２−メトキシエトキシメトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、ピバロイロキシメトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、ビス（メトキシメトキシ）ホスホリル、ビス（エトキシメトキシ）ホスホリル、ビス（２−メトキシエトキシ）ホスホリル、ビス（ピバロイロキシメトキシ）ホスホリル、などのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）（モノ−またはジ−）アルコキシホスホリルが挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、後述の実施例に記載した方法や次の方法により合成できる。
（Ａ） 式（１）におけるＸが式：−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基である化合物（式中、Ｘ１は前記Ｘのうちこの場合の式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のように特定の基で表される部分以外の部分を表す。Ｚは前記と同じ意味を表す。）は、例えば次のようにして合成することができる。
Figure 2003082808
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１は前記と同じ意味を表す。）
式（２）で表される化合物を、例えば縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式：ＺＣＯＯＨで表される化合物と反応させることにより、あるいは、塩基の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、対応する酸ハロゲン化物または酸無水物などと反応させることにより、式（１）におけるＸが式：−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基である化合物を製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，Ｖｏｌ．１，３５１（１９６２））などの縮合剤が用いられ、必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えることができる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸ブロミドが挙げられる。
（Ｂ） 式（１）における式：Ｚ−Ｘ−で表される基が式：Ｒｂ−Ｘ１−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨ−で表される基である化合物（式中、Ｒａは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｒｂが飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表し、Ｘ１が前記と同じ意味を表すか、またはＸ１が単結合を表し、ＲａおよびＲｂが一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。）は、例えば次のようにして合成することができる。
Figure 2003082808
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
式（２）で表される化合物を、例えば還元剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式：Ｒａ−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂで表される化合物と還元的アミノ化反応させることにより、式（１）においてＸが式：Ｒｂ−Ｘ１−ＣＨ（Ｒａ）ＮＨ−で表される基である、式（３）で表される化合物を製造することができる。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランなどの還元剤を用いることができる。またナトリウム、ナトリウムアマルガム、あるいは亜鉛−酸による還元や、鉛、白金を陰極とした電気還元も用いることができる。溶媒としては、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
（Ｃ） 式（１）におけるＸが式：−Ｘ１−Ｏ−で表される基（式中、−Ｘ１は前記と同じ意味を表す。）である化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
Figure 2003082808
（式中、Ｚ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
式（４）で表される化合物を、例えばトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式：Ｚ−Ｘ１−ＯＨで表される化合物と反応させることにより、式（１）におけるＸが式：−Ｘ１−Ｏ−で表される基である化合物を製造することができる。アゾジカルボン酸ジエチルと同様に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジアルキル、またはアゾジカルボン酸ジベンジルなどのアゾジカルボン酸ジアラルキル等を用いることも出来る。
（Ｄ） 式（１）における式：Ｚ−Ｘ−で表される基が式：Ｒｂ−Ｘ１−ＣＨ（Ｒａ）Ｎ（ＣＨ２Ｒｃ）−で表される基である化合物（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＸ１は前記と同じ意味を表す。Ｒｃは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。）は、例えば次のようにして合成することができる。
Figure 2003082808
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
式（３）で表される化合物を、例えば還元剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式：ＲｃＣ（＝Ｏ）Ｈで表される化合物と還元的アミノ化反応させることにより、式（１）において式：Ｚ−Ｘ−で表される基が式：Ｒｂ−Ｘ１−ＣＨ（Ｒａ）Ｎ（ＣＨ２Ｒｃ）−で表される基である化合物を製造することができる。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランなどの還元剤を用いることができる。またナトリウム、ナトリウムアマルガム、あるいは亜鉛−酸による還元や、鉛、白金を陰極とした電気還元も用いることができる。溶媒としては、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
（Ｅ） 式（１）で表される化合物はまた、例えば次のようにして合成することもできる。
Figure 2003082808
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＺは前記と同じ意味を表す。）
式（５）で表される化合物を、例えば縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、例えば塩化アンモニウムなどのアミンと反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，Ｖｏｌ．１，３５１（１９６２））などの縮合剤が用いられ、必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えることができる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
また式（１）で表される化合物は、例えば、相当するベンズニトリル化合物（式（１）に於けるアミド基がシアノ基である化合物を意味する）を原料化合物に用いて、硫酸溶媒中加熱下にて反応させること（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３４，２８１（１９９１）に記載の方法）、または水酸化カリウム存在下エタノール溶媒中加熱下にて反応させること（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７，６０５（１９９０）に記載の方法）などの方法により合成することも出来る。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボン酸基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ共著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができ、アミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式（１）で表される化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
以下に本発明を実施例および試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例及び試験例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例１
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−ニトロベンズアミドの合成
２−ニトロ安息香酸（２４５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（１ｍｌ）を加え、室温で１時間、５０℃で２時間、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた酸クロライドのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液を、０℃にて、ｐ−アミノベンズアミド・１／４水和物（１６９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に滴下し、室温で１時間攪拌した。次に、反応液に水を加えて析出した固体を濾過し、濾上物をメタノールで洗浄後乾燥し、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−ニトロベンズアミド（０．３４０ｇ，９９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）
実施例２
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−ニトロ安息香酸の代わりに、３−ジメチルアミノ安息香酸を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；２．９６（６Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ），７．８０−７．９２（５Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミド・塩酸塩の合成
（ａ） ３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミドの合成
実施例１で得たＮ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−ニトロベンズアミド（３２５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液に、１０％−パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧にて４時間攪拌し、接触還元を行なった。反応液を、テトラヒドロフラン／メタノール（２／１）混合溶液で溶解した後に、セライト濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／１０／１で溶出）で精製し、３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（４１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；５．３５（２Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．７９−７．９４（５Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒ）．
（ｂ） ３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミド・塩酸塩の合成
３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（４１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）／メタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に、室温にて４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加え攪拌した後に、析出した固体を濾取して乾燥し、３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミド・塩酸塩（２９４ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；７．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４
４−［（３−ニトロベンジル）アミノ］ベンズアミドの合成
ｐ−アミノベンズアミド・１／４水和物（４８９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に、室温にて３−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（１９９μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を加え、１４時間攪拌した。次に、反応液を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１で溶出）で精製し、４−［（３−ニトロベンジル）アミノ］ベンズアミド（１６８ｍｇ，１９％）を得た。
融点：１７８〜１８０℃
実施例５
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
３−メチルスルホニル安息香酸（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チオニル（７２９μｌ，８．０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後に、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、８０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた酸クロライドを、室温にて、ｐ−アミノベンズアミド・１／４水和物（３５１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１８μｌ，３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に加え、終夜攪拌した。次に、反応液を水に注ぎ得られた析出物を濾過し、更に酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５９２ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；３．２９（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６
４−アセチル−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ベンズアミドの合成 実施例１の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−ニトロ安息香酸の代わりに、ｐ−アセチル安息香酸を用いた。
融点：２８３〜２８４℃（分解）
実施例７
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
（ａ） エチル １−ベンジル−４−ピペリジンカルボキシレートの合成
エチル ４−ピペリジンカルボキシレート（１５．０ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、室温にて塩化ベンジル（１３．２ｍｌ，１１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．８ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１．５時間攪拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）で精製し、エチル １−ベンジル−４−ピペリジンカルボキシレート（１７．７ｇ，７５％）を得た。
（ｂ） １−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸の合成
エチル １−ベンジル−４−ピペリジンカルボキシレート（１６．１ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）／１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）混合溶液に、室温にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えて、終夜攪拌した。次に、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７とし、溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノールに懸濁した後に、濾過して得られた濾液を減圧濃縮して、１−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸（１３．６ｇ，９５％）を得た。
（ｃ） Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
１−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チオニル（７．３ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた酸クロライドの塩化メチレン（１３ｍｌ）溶液を、０℃にて、ｐ−アミノベンズアミド・１／４水和物（１．１７ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１３ｍｌ）懸濁液に滴下し、室温で終夜攪拌した。次に、反応懸濁液を濾過して得られた固体に、水を加え、更に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８とした。得られた懸濁液を濾過、乾燥し、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド（１．０５ｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６２−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（３Ｈ，ｍ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
実施例７で得たＮ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液に、ぎ酸アンモニウム（４００ｍｇ）、１０％−パラジウム／炭素（８０ｍｇ）を加え、５時間還流した。更に、ぎ酸アンモニウム（４００ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）、１Ｎ−塩酸（数滴）を加え、１．５時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド（２１４ｍｇ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８１（３Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド・塩酸塩の合成
実施例３（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８で得たＮ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．７５−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
１−ベンジル−４−ピペリドン（１．８９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）溶液に、室温にてｐ−アミノベンズアミド（１．２８ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、終夜攪拌した。反応終了後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、洗浄後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチル（２６ｍｌ）を加え、懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／１で溶出）で精製し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．８４ｇ，２７％）を得た。
融点：１９２〜１９３℃
実施例１１
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド・塩酸塩の合成
実施例１０で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（３０９ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ−塩酸／エーテル溶液（２．５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。懸濁液を濾過して得られた析出物を、メタノール（６ｍｌ）／水（７滴）混合溶媒から再結晶化し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド・塩酸塩（１１７ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．７７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．７５（５Ｈ，ｍ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（４Ｈ，ｍ），１０．９８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１２
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド・塩酸塩の合成
実施例１０で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、室温にてギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）、１０％−パラジウム／炭素（８０ｍｇ）を添加し、９時間還流させた。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残査のエタノール（６ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ−塩酸／エーテル溶液（３ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。懸濁液を濾過して得られた析出物を、メタノール（５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）混合溶媒から再結晶化し、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド・塩酸塩（１４３ｍｇ，３７％）を得た。
融点：２９２〜２９４℃（分解）
実施例１３
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキサミドの合成
（ａ） エチル １−ベンジル−３−ピペリジンカルボキシレートの合成
実施例７（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、エチル ３−ピペリジンカルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） １−ベンジル−３−ピペリジンカルボン酸の合成
実施例７（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、エチル １−ベンジル−３−ピペリジンカルボキシレートを原料に用いた。
（ｃ） Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキサミドの合成
１−ベンジル−３−ピペリジンカルボン酸（１．３７ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）溶液に、室温にてｐ−アミノベンズアミド（０．９２ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．７９ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（０．９３ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜攪拌した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出）で精製し、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキサミド（５５１ｍｇ，２６％）を得た。
融点：２１１〜２１２℃
実施例１４
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
実施例１３で得たＮ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）、１０％−パラジウム／炭素（８０ｍｇ）を添加し、４時間還流させた。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（２８２ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（３Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（４．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５３ｍｌ）懸濁液に、室温にて水酸化ナトリウム（１．２５ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の水（２３ｍｌ）溶液、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．８２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応終了後、水（９０ｍｌ）を注ぎ、ヘキサンで抽出した。水層に氷冷下にて２Ｎ−塩酸を加え中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（６．５８ｇ，９０％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−〔｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル〕シクロヘキシルカルバメートの合成
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（１．４６ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）溶液に、室温にてｐ−アミノベンズアミド（０．９２ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．７９ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（０．９３ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に濾過した。得られた固体を、更に水に懸濁させた後に、濾過して得られた固体を乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−〔｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル〕シクロヘキシルカルバメート（１．１１ｇ，４９％，ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物）を得た。
（ｃ） ４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−〔｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル〕シクロヘキシルカルバメート（２９０ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（３．４ｍｌ）を添加し、終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残査を、水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水溶液を濃縮する際に得られた析出物を濾過し、乾燥することにより、４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ベンズアミド（２９ｍｇ，収率：１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．０１−２．３６（ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９５−１０．０３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６
ｔｒａｎｓ−４−〔｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ〕ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を原料に用いた。
（ｂ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−〔｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル〕シクロヘキシル）メチルカルバメートの合成
実施例１５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸を原料に用いた。
（ｃ） ｔｒａｎｓ−４−〔｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ〕ベンズアミドの合成
実施例１５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−〔｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル〕シクロヘキシル）メチルカルバメートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．８２−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） １−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドの合成
ジイソプロピルアミン（１４．８ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１．５９Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（７．９８ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、３０分間攪拌した。次に、−７８℃にて２Ｍ−トリメチルシリルジアゾメタン（６．３４ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、３０分間攪拌した。更に、−７８℃にて１−ベンジル−４−ピペリドン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下し、−７８℃にて１時間、次いで室温にまで昇温し３０分間攪拌、更に２時間還流した。反応終了後、反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に、室温にてシリカゲル（１０ｇ）を加え、終夜攪拌した。次に、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１で溶出）で精製し、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１．１９ｇ，５５％）を得た。
（ｂ） ４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（ｃ） ４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９１（４Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例１８
４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、１−ベンジル−３−ピペリドン・塩酸塩・一水和物を用いた。
融点：１５８〜１６０℃
実施例１９
４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１８で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例２０
４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、１−ベンジル−３−ピロリドンを用いた。
融点：１６０〜１６２℃
実施例２１
４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例２０で得た４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例２２
４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートの合成
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（８．０６ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール懸濁液（１２２．５ｍｌ）に、室温において水酸化ナトリウム（２．９１ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）の水溶液（５２．５ｍｌ）を加えた後に、ジ−ｔ−ブチル ジカルボネート（１５．９ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温において終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ｎ−ヘキサンで抽出した。懸濁した有機層を濾過後、乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（２．７０ｇ）を白色固体として得た。また、水槽を１Ｎ−塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチルで溶出）で精製をすることにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１１．３ｇ）（併せて１４．０ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．０６−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソシクロヘキシルカルバメートの合成
塩化オキサリル（１．７ｍｌ，１９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、−６０℃でジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ，２８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、更に−６０℃において１０分間攪拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（２．５６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１４０ｍｌ）を３５分間かけて滴下し、−６０℃において４０分間攪拌した。トリエチルアミン（８．４ｍｌ，６０．３ｍｍｏｌ）を−６０℃において加えた後に、室温まで自然に昇温した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチルで溶出）で精製をすることにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソシクロヘキシルカルバメート（２．２３ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．０６−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソシクロヘキシルカルバメートを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１４−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３７（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．５７−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（ｄ） ４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシルカルバメート（１６７ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２．２ｍｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、濃縮することにより、４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（２３０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（３Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例２３
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いた。
融点：２０８〜２１０℃
実施例２４
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド・トリフロオロ酢酸塩の合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｐ−ヒドロキシベンズアミド（３４３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５０３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６５６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた後に、氷冷下にてエチル アゾジカルボキシレート（１．１５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６９ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（ｂ） ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド・トリフロオロ酢酸塩の合成
実施例２２（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．７４−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（４Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２５
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミドの合成
実施例２４で得た４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド・トリフロオロ酢酸塩（１２５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．０７６ｍｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。次に、反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／１で溶出）で精製し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（４４ｍｇ，３８％）を得た。
融点：１６６〜１６８℃
実施例２６
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１０で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（３０９ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、酢酸（０．２９ｍｌ，５．０７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．６７ｇ，８．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下にて添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３で溶出）で精製し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンズアミド（２４０ｍｇ，７４％）を得た。
融点：１８１〜１８３℃
実施例２７
４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例２６で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５４−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例２８
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） メチル ２−メトキシ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾエートの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、メチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾエートを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸の合成
メチル ２−メトキシ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾエート（８８５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）混合溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた後に、室温にて終夜攪拌した。さらに４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた後に、室温にて再度終夜攪拌した。反応終了後、氷冷下において１Ｎ−塩酸を加え中和し、混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール混合溶液に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１で溶出）で精製し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸（６９５ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３３−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（ｃ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸（２２１ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１８７ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１３２ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００／１で溶出）並びにプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９０／１０で展開）で精製し、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（５６ｍｇ，２５％）を得た。
融点：１５５〜１５７℃
実施例２９
２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例２８で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３４−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２１−６．２３（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
実施例３０
３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸の合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３３−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミドの合成
実施例２８（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸を原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ）．
（ｃ） ３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２３−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例３１
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチルベンズアミドの合成
（ａ） メチル ３−メチル−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾエートの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、メチル ４−アミノ−３−メチルベンゾエートを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）．
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸の合成
実施例２８（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、メチル ３−メチル−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾエートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ）．
（ｃ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチルベンズアミドの合成
実施例２８（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸を原料に用いた。
融点：１５６〜１５８℃
実施例３２
３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例３１で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチルベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５３−７．５７（３Ｈ，ｍ）．
実施例３３
４−［（１−ベンジルアゼパン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） １−ベンジル−４−アゼパノンの合成
１−ベンジル−４−ピペリドン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、−１５□にてＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレタン（１．３９ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を−５℃以下を保つように３０分間かけて滴下した。この間に、酸化バリウム（６５ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。−１５℃にて終夜撹拌後、濾過して得られた濾液を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えた。不溶物を濾別した後に、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、１−ベンジル−４−アゼパノン（６６２ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．８４（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７３（４Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ）．
（ｂ） ４−［（１−ベンジルアゼパン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、１−ベンジル−４−アゼパノンを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５８−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例３４
４−（アゼパン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例３３で得た４−［（１−ベンジルアゼパン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３９−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．８１（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．５２（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例３５
エチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
ｐ−アミノベンズアミド（９５３ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍｌ）溶液に、酢酸（２．０ｍｌ，３４．９ｍｍｏｌ）及びＮ−エトキシカルボニル−４−トロピノン（２．１１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した後に、氷水浴中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。次に、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、エチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４１９ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．０８（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例３６
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンズアミドの合成
（ａ） ベンジル ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンゾエートの合成
４−（４−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）ピペリジン・一塩酸塩（４７２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）懸濁液に、塩化ベンジル（１．０ｍｌ，８．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた後に、８０℃にて１７時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／酢酸エチル＝９／１で溶出）による精製を行い、ベンジル ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンゾエート（３５１ｍｇ，４９％）を得た。
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］安息香酸の合成
ベンジル ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンゾエート（３５１ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）を加え、還流条件下にて２．５時間攪拌した。反応終了後、冷却後１Ｎ−塩酸を加え中和し（ｐＨ７）、混合物を濃縮した。残渣をメタノールに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール＝１／１で展開）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］安息香酸（２６２ｍｇ，９５％）を得た。
（ｃ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンズアミドの合成
実施例２８（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］安息香酸を原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ）．
実施例３７
４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ベンズアミドの合成
実施例３６で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボニル］ベンズアミド（６０．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（６０．０ｍｇ）と１０％−パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を添加し、還流条件下にて４時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１００／２（１回）＆１００／１００／５（１回））を行い、４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ベンズアミド（６．０ｍｇ，１４％）と４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド（１４．８ｍｇ，３４％）をともに白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例３８
４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミドの合成
実施例３７と同様の方法にて掲題の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．００−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例３９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミドの合成
（ａ） ４−（ピペリジン−４−イルメチル）安息香酸・一塩酸塩の合成
４−（４−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）ピペリジン・一塩酸塩（８０９ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の水（５．５ｍｌ）と濃塩酸（０．５ｍｌ）の混合溶液に、１０％−パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下、７０℃にて７時間（２等量の水素を吸収するまで）攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮中に析出した固体を濾過後、乾燥し、４−（ピペリジン−４−イルメチル）安息香酸・一塩酸塩（４７２ｍｇ，６２％）を得た。
（ｂ） ベンジル ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゾエートの合成
実施例３６（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−（ピペリジン−４−イルメチル）安息香酸・一塩酸塩を原料に用いた。
（ｃ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸の合成
実施例３６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ベンジル ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゾエートを原料に用いた。
（ｄ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミドの合成
実施例２８（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸を原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１２−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例４０
４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例３９で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９４−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｂｒ），２．２６−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８６（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例４１
４−ピペラジン−１−イルベンズアミドの合成
（ａ） ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
４−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、１−ベンジルピペラジン（４．３ｍｌ，２４．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．６５ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、炭酸カリウムを濾別し、濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル）を行い、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４．９２ｇ，８７％）を得た。
（ｂ） ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（８３２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６ｍｌ）溶液を、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後に、懸濁液を濾過し、濾物として得るとともに、濾液からも酢酸エチルで抽出し、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８２３ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。
（ｃ） ４−ピペラジン−１−イルベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；２．７８−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１４（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例４２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（ａ） ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸の合成
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（８５８ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、酢酸（１．５ｍｌ，２６．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．５２ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した後に、氷水浴中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝９７／３で溶出）を行い、少量の不純物を伴う４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸（１．７０ｇ）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
少量の不純物を伴う４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸（１．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．４１ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（９９７ｍｇ，７．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５２６ｍｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／酢酸エチル＝５／１で溶出）及びプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／酢酸エチル＝５／１で展開）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５９８ｍｇ，二工程通算２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ）．
実施例４３
２−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２２（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例４２で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ）．
実施例４４
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ４−アミノ−２−クロロベンズアミドの合成
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（８５８ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．０７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．８８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（２．０３ｇ，０．１５．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍｌ，４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた析出物を濾別した。濾液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝５０／１で溶出）を行い、４−アミノ−２−クロロベンズアミド（６７３ｍｇ，７９％）を得た。
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−クロロベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、４−アミノ−２−クロロベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３０−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例４５
３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｐ−アミノベンズアミド（２．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（８．１２ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．３ｍｌ，４０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出、及びクロロホルム／酢酸エチル＝３／２で溶出）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７３ｇ，９０％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９５８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４０１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した後に、６０℃にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２で溶出）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９０ｍｇ，７５％）を得た。
（ｃ） ３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９．５ｍｌ）を加えた後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、濃縮して、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後に、濾液を濃縮して、３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（３８３ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｂｒ），２．５４−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４４（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４６
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４５で得た３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．０５２ｍｌ，０．５１２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４５ｍｌ，０．７８６ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール＝９／１で溶出）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−クロロベンズアミド（９６ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４７
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミドの合成
（ａ） ２−メチル−４−ニトロベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−５−ニトロトルエン（７．５６ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、シアン化銅（３．７６ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、１４５℃で５時間攪拌した。反応終了後、塩化第２鉄・６水和物（９．０ｇ）の１Ｎ−塩酸（６７ｍｌ）溶液に注ぎ、６０℃にて２０分間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／クロロホルム＝５／５で溶出）を行い、２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４．９２ｇ，８７％）を得た。
（ｂ） ４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの合成
２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（３．８０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍｌ）溶液に、塩化スズ・２水和物（１８．５ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄中に得られた析出物をセライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（２．８９ｇ，９４％）を得た。
（ｃ） ４−アミノ−２−メチルベンズアミドの合成
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（７９３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１２ｍｌ）溶液を、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後に、懸濁液を濾過し、濾物として得るとともに、濾液からも酢酸エチルで抽出し、４−アミノ−２−メチルベンズアミド（８８２ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。
（ｄ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、４−アミノ−２−メチルベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３３−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．３４（７Ｈ，ｍ）．
実施例４８
２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例４７で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１３−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３３−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．２３（３Ｈ，ｍ）．
実施例４９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシベンズアミドの合成
実施例２８で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（１．２０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３６ｍｌ）溶液に、１Ｍ−三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１０．６ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した後に、室温にて終夜攪拌した。更に、１Ｍ−三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（４．３ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷水浴中で水を滴下し、室温にてしばらく攪拌した。クロロホルムで抽出した際に生じた不溶物と、水層を濃縮して得た残渣について、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／０．１で溶出、及び酢酸エチル／メタノール＝１００／１．５で溶出）並びにプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／０．１で展開）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシベンズアミド（４３８ｍｇ，収率：３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例４９で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０２−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例５１
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ヒドロキシベンズアミドの合成
実施例４９の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例３０（ｂ）で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
３−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例５１で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ヒドロキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１８−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例５３
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−プロポキシベンズアミドの合成
実施例４９で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシベンズアミド（５５ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、１−ブロモプロパン（１６μｌ，１０．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた後に、７０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール＝９０／１０で溶出）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−プロポキシベンズアミド（４８ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．１８−６．２１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
実施例５４
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−プロポキシベンズアミドの合成
実施例５３で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−プロポキシベンズアミド（４５．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（４５．０ｍｇ）と１０％−パラジウム／炭素（１４ｍｇ）を添加し、還流条件下にて４時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／０．１で展開）を行い、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−プロポキシベンズアミド（１９．０ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１８−６．２０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
実施例５５
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシベンズアミドの合成
実施例４９で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシベンズアミド（９６．０ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ヨウ化イソプロピル（０．０３１ｍｌ，０．３１１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０１ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を加えて、７０□にて１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルとトルエンの（約１：１）混合液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール＝９０／１０で展開）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシベンズアミド（７１．２ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１８−６．２１（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例５６
２−イソプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例５４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例５５で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１８−６．２３（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例５７
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）とＳ−（トリフルオロメチル）−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウム トリフルオロメタンスルホネート（３２１ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後に、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出）とプレパラティブＴＬＣによる精製（酢酸エチル／メタノール＝１００／１．５で展開）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３１．６ｍｇ，１３％）を得た。
（ｂ） ４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例５８
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例５７で得た４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例５９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
（ａ） ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
３−トリフルオロメトキシアニリン（３．８４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）溶液を室温にて４０分間かけて滴下し、滴下終了後、終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／クロロホルム＝６／４）を行い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．９６ｇ，９１％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメートの合成
４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５１０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム（１９９ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）溶液と、ジ−ｔｅｒｔ−ジカルボナート（１．０９ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１ｍｌ）溶液を加えた後に、４日間攪拌した。反応終了後、懸濁した反応混合物を少量の水で濾過し、濾液を半分程度の量にまで濃縮し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５で溶出）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメート（６６６ｍｇ，９４％）を得た。
（ｃ） ４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメート（１．３０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液に、室温にてシアン化銅（９６６ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた後に、還流条件下にて４．５時間攪拌した。続いてシアン化銅（３２２ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた後に、還流条件下にて４時間攪拌した。更にシアン化銅（４８３ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を加えた後に、還流条件下にて１時間攪拌した。反応終了後、塩化第二鉄・６水和物（４．２４ｇ）の１Ｎ−塩酸溶液（３２ｍｌ）を加え、６０℃にて２０分間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３で溶出）を行い、４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２１４ｍｇ，２９％）を得た。
（ｄ） ４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４ｍｌ）溶液を、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷中に注ぎ、氷冷下にて１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にてしばらく攪拌した。得られた懸濁液を水で濾過し、少量の不純物を含む４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１６５ｍｇ）を得た。次いで濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物を、先の少量の不純物を含む４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１６５ｍｇ）とあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／酢酸エチル＝３／１で溶出）を行い、４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ，６９％）を得た。
（ｅ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例６０
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）で得た４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４４０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）溶液に、ｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジン カルボンキシレート（８１３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２３ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷下にて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出、及びクロロホルム／酢酸エチル＝５／１で溶出）を行い、少量の不純物を伴う混合物を（６９８ｍｇ）を得た。
続いて、この少量の不純物を伴う混合物（４８４ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．８ｍｌ）を加えた後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮した。
得られた残渣（２４１ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、１Ｎ−塩酸／ジエチルエーテル溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を滴下した後に、室温にて５時間攪拌した。得られた懸濁液をエタノールを用いて濾過し、濾物を乾燥して、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２１２ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例６１
２−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸の合成
２−ブロモ−４−ニトロトルエン（４．４１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、水（４０ｍｌ）を加え、７０℃に加熱し、過マンガン酸カリウム（１９．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を４０分間かけて添加し、８時間還流した。反応終了後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を氷冷下にて６Ｎ−塩酸で酸性にした。得られた懸濁液を濾過して、２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（１．６３ｇ）を得た。濾液に再び塩酸を加えた後に、酢酸エチルとクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（１．６１ｇ，総量３．２４ｇ，６６％）を得た。
（ｂ） ２−ブロモ−４−ニトロベンズアミドの合成
実施例４４（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−プロモ−４−ニトロ安息香酸を原料に用いた。
（ｃ） ４−アミノ−２−ブロモベンズアミドの合成
実施例４７（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−ブロモ−４−ニトロベンズアミドを原料に用いた。
（ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−ブロモフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−２−ブロモベンズアミドを用いた。
（ｅ） ２−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−ブロモフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
実施例６２
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−ブロモベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合部を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドの代わりに、実施例６１（ｃ）で得た４−アミノ−２−ブロモベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例６３
３−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−ブロモフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７９ｍｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を室温にて１５分間かけて（５分毎に１／４づつ）添加し、滴下終了後、２時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／酢酸エチル＝７／３で溶出）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−ブロモフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５９３ｍｇ，９５％）を得た。
（ｂ） ３−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−ブロモフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２７−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例６４
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ブロモベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例６３で得た３−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６５
２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ２−フルオロ−４−ニトロベンズアミドの合成
実施例４４（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合部を合成した。ただし、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を原料に用いた。
（ｂ） ４−アミノ−２−フルオロベンズアミドの合成
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（１．８４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、塩化スズ（７．８９ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件下にて４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた懸濁液をセライト濾過し、次いで濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝１００／１で溶出）を行い、４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．０６ｇ，６９％）を得た。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを用いた。
（ｄ） ２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合部を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２９−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例６６
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、実施例６５（ｂ）で得た４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．２Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例６７
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド・塩酸塩の合成
実施例１１の方法に準じて合成を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例６６で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドを原料に用いた。
実施例６８
３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の合成
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２．５０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の水（１９ｍｌ）懸濁液に、氷冷下にて二クロム酸ナトリウム（６．５０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、更に濃硫酸（１４．７ｍｌ）を６℃にて２時間かけて滴下した。滴下終了後、氷水浴を外し、室温になるまで２０分間放置した後に、加熱し、９０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応混合物に水（５０ｍｌ）を注ぎ、室温にてしばらく攪拌した。酢酸エチルで２回抽出した後に、有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。水層を６Ｎ−塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝８／２で溶出）を行い、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ，６８％）を得た。
（ｂ） ３−フルオロ−４−ニトロベンズアミドの合成
実施例４４（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を原料に用いた。
（ｃ） ４−アミノ−３−フルオロベンズアミドの合成
実施例６５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、３−フルオロ−４−ニトロベンズアミドを原料に用いた。
（ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−３−フルオロベンズアミドを用いた。
（ｅ） ３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例６９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、実施例６８（ｃ）で得た４−アミノ−３−フルオロベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），５．６５−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例７０
２−（メチルチオ）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ４−ブロモ−３−（メチルチオ）アニリンの合成
実施例５９（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、３−メチルメルカプトアニリンを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−（メチルチオ）フェニルカルバメートの合成
実施例５９（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−（メチルチオ）アニリンを原料に用いた。
（ｃ） ４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルの合成
実施例５９（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−（メチルチオ）フェニルカルバメートを原料に用いた。
（ｄ） ４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンズアミドを用いた。
（ｆ） ２−（メチルチオ）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２６−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例７１
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（メチルチオ）ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、実施例７０（ｄ）で得た４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３８（７Ｈ，ｍ）．
実施例７２
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−エトキシベンズアミドの合成
（ａ） ４−ブロモ−３−エトキシアニリンの合成
実施例５９（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｍ−フェネチジンを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−エトキシフェニルカルバメートの合成
実施例５９（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−エトキシアニリンを原料に用いた。
（ｃ） ４−アミノ−２−エトキシベンゾニトリルの合成
実施例５９（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−３−エトキシフェニルカルバメートを原料に用いた。
（ｄ） ４−アミノ−２−エトキシベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−アミノ−２−エトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｅ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−エトキシベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−２−エトキシベンズアミドを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−６．２１（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例７３
２−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例７２で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−エトキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１６−６．２３（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例７４
５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例６５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｂ） ４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって、４−アミノ−２−メトキシベンズアミドを用いた。
（ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートならびにｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後に、６０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）及びプレパラティブＴＬＣによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で２回展開）を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２６７ｍｇ，７０％）とｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ，１３％）を得た。
（ｅ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
実施例７５
５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド・二塩酸塩の合成
実施例７４で得た５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（３５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）との混合溶液に、室温にて１Ｎ−塩酸／エーテル溶液（３．１ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。懸濁液を濾過して得られた析出物を乾燥し、５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド・二塩酸塩（２０２ｍｇ，４６％）を得た。
実施例７６
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例７４で得た５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
実施例７７
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・二塩酸塩の合成
実施例１１の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例７６で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
実施例７８
３−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例７４（ｄ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−メトキシフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例７９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例７８で得た３−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例８０
４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、１−メチル−４−ピペリドンを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例８１
３−クロロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８０で得た４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４９−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例８２
３−クロロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド・二塩酸塩の合成
実施例１１の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８１で得た３−クロロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
実施例８３
３−ブロモ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例６３（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８０で得た４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例８４
２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
１−メチル−４−ピペリドン（０．４９ｍｌ，３．９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１４ｍｌ）溶液に、実施例６５（ｂ）で得た４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（３０８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２３ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷下にて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／１で溶出）を行い、２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（２８７ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３１−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例８５
４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） メチル ４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンゾエートの合成
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１２ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６５０ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（６．７３ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．７７ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、酢酸（７．５６ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）を）を０℃で加え室温で３８時間撹拌した。反応液を濃縮した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）により精製し、メチル ４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンゾエート（１６．４ｇ，９１％）を得た。
（ｂ）４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
メチル ４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンゾエート（１６ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液にホルムアミド（１１．６ｍｌ，２９４ｍｍｏｌ）、２８％ ナトリウムメトキシド／メタノール（５６．７ｇ，２９４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間半加熱撹拌した。４Ｎ−塩酸溶液で中和した後、溶媒を減圧留去した。反応液を酢酸エチルで抽出し後飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮した後、析出した固体をエーテル−ヘキサン及び少量のメタノールを用いてリパルプ洗浄し、４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンズアミド（１１．４ｇ）を得た。また、抽出時に析出した固体は別途濾取し、水、ジエチルエーテル−ヘキサン混合溶液及び、メタノールでリパルプ洗浄することで、４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンズアミド（１．２９ｇ，総量１２．７ｇ，８４％）を得た。
融点：１７５〜１７６℃
実施例８６
２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例８５で得た４−（ベンジルアミノ）−２−メトキシベンズアミド（４．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液にギ酸アンモニウム（４．５ｇ）、１０％パラジウム／炭素（４５０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濾過した後溶液を減圧濃縮し、４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの粗生成物を得た。同様の反応をもう１バッチ行い、得られた粗生成物をあわせてエタノール−ヘキサンで リパルプ洗浄し、４−アミノ−２−メトキシベンズアミド（５．６７ｇ，９７％）を得た。
（ｂ） ２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例７４（ｂ）もしくは実施例８６（ａ）で得た４−アミノ−２−メトキシベンズアミド（１５０ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に１−メチル−４−ピペリドン（０．２２ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０３ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間半撹拌した。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾駅を濃縮し、２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの粗生成物を得た。また、抽出の際に析出してきた固体を濾取し、２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（８７ｍｇ，３７％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４８２，３４４８，３２６６，３１５１，２９３９，１６３９，１５８９，１５７７，１３６１，１２１１，１１０３，１０９５ｃｍ−１．
実施例８７
５−クロロ−２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８６で得た２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５１−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．
実施例８８
５−クロロ−２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド・二塩酸塩の合成
実施例１１の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８７で得た５−クロロ−２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
実施例８９
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
パラホルムアルデヒド（６７０ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、実施例２８で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（３４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１５ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２９ｍｌ，５．０７ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して得られた粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（クロロホルム／メタノール＝９９／１で溶出）とプレパラティブＴＬＣによる精製（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／１で展開）を行い、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（１７０ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例９０
２−メトキシ−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８９で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例９１
２−メトキシ−４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例８９の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例８９で得た２−メトキシ−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５４−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例９２
３−クロロ−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例８９の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例４５（ｂ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） ３−クロロ−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５４−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３３−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例９３
２−メトキシ−４−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わって１−プロピル−４−ピペリドンを用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５０９，３４４８，３２５９，３１４７，２９５４，１６５０，１５７７，１３６９，１２０７，１１０３，１０８７ｃｍ−１．
実施例９４
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わってＮ−アセチル−４−ピペリドンを用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５２，３３１７，３１５５，２９４６，１６５０，１５８５，１５７３，１４２３，１３３４，１２０７ｃｍ−１．
実施例９５
４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例７４（ｂ）もしくは実施例８６（ａ）で得た４−アミノ−２−メトキシベンズアミド（１５０ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍｌ）溶液に１−ベンゾイル−４−ピペリドン（１８３ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５２ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、酢酸（０．１０３ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え室温で３１時間撹拌した。途中、１−ベンゾイル−４−ピペリドン（１８３ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５４ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）を更に加えた。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／１〜５０／１で溶出）により精製し、４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（９７ｍｇ，３０％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３３０９，２９３９，１６０４，１５７３，１４２３，１３３８，１２１１ｃｍ−１．
実施例９６
２−メトキシ−４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わって１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンを用いた。
融点：２１０〜２１２℃
実施例９７
２−メトキシ−４−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドの合成
（ａ） ８−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの合成
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン（１ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でベンゼンスルホニルクロリド（０．９３５ｍｌ，７．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食せ塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。ろ液を減圧濃縮し、８−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．９７ｇ，定量的）を得た。
（ｂ） １−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンの合成
８−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）−酢酸（１５ｍｌ）混合溶液に濃塩酸（４３ｍｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨ１１とした後析出した固体を濾過した。濾物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２．５／１で溶出）により精製し、１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（１．１４ｇ，７１％）を得た。
（ｃ） ２−メトキシ−４−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わって１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンを用いた。
融点：１６６〜１６８℃
実施例９８
４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わって１−ベンジル−３−ピペリドン 塩酸塩 水和物を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１６−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．０６−６．１７（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例９９
２−メトキシ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例９８で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４８，３３０１，２９３５，１６０８，１５７７，１５６２，１４２３，１３３４，１２１１，１１０３ｃｍ−１．
実施例１００
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートの合成
（ａ） １−ベンジル−４−アゼパノンの合成
１−ベンジル−４−ピペリドン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、−１５℃にてＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレタン（１．３９ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を、−５℃以下を保つように３０分間かけて滴下した。この間に、酸化バリウム（６５ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。−１５℃にて終夜撹拌後、濾過して得られた濾液を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えた。不溶物を濾別した後に、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、１−ベンジル−４−アゼパノン（６６２ｍｇ，３１％）を得た。
（ｂ） １−ベンジル−４−アゼパノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（５７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジエチルエチルエーテル（５ｍｌ）懸濁液に、０℃にて１−ベンジル−４−アゼパノン（６１０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８ｍｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に、水（０．０５７ｍｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１１４ｍｌ）、水（０．１７１ｍｌ）を加えた後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）で精製し、１−ベンジル−４−アゼパノール（５１６ｍｇ，８４％）を得た。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの合成
１−ベンジル−４−アゼパノール（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ぎ酸アンモニウム（９００ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）を加え、１時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０４ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１９時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（３３３ｍｇ，７０％）を得た。
（ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３５ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間半撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２．８０ｇ，８１％）を得た。
（ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートを用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６３，３３１３，２９３１，１６３５，１６０８，１５８１，１４１５，１１６０ｃｍ−１．
実施例１０１
４−（アゼパン−４−イルアミノ）−２−メトキシベンズアミド
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１００で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３３−１．６７（１２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．４９（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．１４−６．２２（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例１０２
４−［（１−ベンジルアゼパン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１０１で得た４−（アゼパン−４−イルアミノ）−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３３０９，２９３１，１６４６，１５７７，１５５８，１３３８，１２１１，１１０３ｃｍ−１．
実施例１０３
４−［（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例８６（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、１−メチル−４−ピペリドンに代わって８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを用いた。
融点：１３８〜１４０℃
実施例１０４
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１０３で得た４−［（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４８，３３１３，３１３１，２９３９，１６４３，１５８５，１３４２，１２１１，１０９９，８１７ｃｍ−１．
実施例１０５
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメート（５５６ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４９ｍｇ３．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．５ｍｇ，０．０２３５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−バイナフチル（４４．０ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を８０℃で３時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１で溶出）により精製し、さらにリパルプ洗浄を行うことでｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート（５６０ｍｇ，６９％）を得た。
（ｂ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート（２５０ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）に濃硫酸（４ｍｌ）を加え８０℃で１時間半撹拌した。反応液を氷にあけ、１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１で溶出）で精製し、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（８５ｍｇ，４５％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３３０１，２９２７，１６３５，１５８１，１５６２，１４２３，１３３８，１２１１，１１０３ｃｍ−１．
実施例１０６
４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（２．２３ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．０９ｍｍｏｌ，２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１４時間半撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５％硫酸水素カリウムでｐＨ４とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（３．１７ｇ，９３％）を得た。
（ｂ） ベンジル ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジイルビスカルバメートの合成
ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（３．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．０６ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．９２ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後８０℃で１時間半撹拌した。反応液にベンジルアルコール（１．５３ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ）を加え１９時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝４０／１、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）により精製することでベンジル ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジイルビスカルバメート（２．６ｇ，６１％）を得た。
（ｃ） ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートの合成
ベンジル ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジイルビスカルバメート（２．６ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２６０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメート（１．６ｇ，定量的）を得た。
（ｄ） ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わってｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｅ） ４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４０，３３１３，３１７４，２９２３，１６５０，１５６５，１４１９，１３３８，１２１１ｃｍ−１
実施例１０７
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５で得られた４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド（２００ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（０．０７７ｍｌ，０．７５９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１３ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ，０．９１０ｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．２５Ｎ−塩酸で抽出した後、水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とし、析出した固体を濾取し、更にジエチルエーテルでリパルプ洗浄を行うことで、４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド（１１０ｍｇ，４１％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４４，３３１７，３１６６，２９２７，１６５０，１５８１，１５６９，１４２３，１３４２，１２０７ｃｍ−１
実施例１０８
４−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−３−メチル−３メトキシフェニルカルバメートの合成
実施例７４で得た４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）混合溶液に水酸化ナトリウム（０．５６６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０９ｍｍｏｌ，１４．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４日間撹拌した。なお途中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．９ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．１８ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１で溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−３−メチル−３メトキシフェニルカルバメート（１．８７ｇ，５６％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）カルバメートの合成
氷冷下、水素化ナトリウム（７８．６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−３−メチル−３メトキシフェニルカルバメート（４７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミン（３４７ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液、よう化ナトリウム（約２０ｍｇ）を加え６０℃で６時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）カルバメート（７２０ｍｇ，９６％）を得た。
（ｃ） ４−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）カルバメートを原料に用いた。
融点：１５３〜１５５℃
実施例１０９
４−（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）カルバメートの合成
実施例１０８（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミンに代わってＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルベンジルアミンを用いた。
（ｂ） ４−（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）カルバメートを原料に用いた。
融点：１１６〜１１８℃
実施例１１０
４−｛［２−（ジベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−３−メトキシフェニル［２−（ジベンジルアミノ）エチル］カルバメートの合成
実施例１０８（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミンに代わってＮ−（２−クロロエチル）ジベンジルアミンを用いた。
（ｂ） ４−｛［２−（ジベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−３−メトキシフェニル［２−（ジベンジルアミノ）エチル］カルバメートを原料に用いた。
融点：１３６〜１３８℃
実施例１１１
４−アニリノ−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ４−アニリノ−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わってアニリンを用いた。
（ｂ） ４−アニリノ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−アニリノ−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：１９２〜１９４℃
実施例１１２
２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わって４−アミノピリジンを用いた。
（ｂ） ２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４０，３２５５，３１６６，１６５０，１５７７，１３３４，９９５ｃｍ−１
実施例１１３
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例７４（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１０５（ａ）で得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
融点：２００〜２０２℃
実施例１１４
４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例７４（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１０６（ｄ）で得られたｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３４１３，３１６６，２９２７，１６５０，１５８１，１４２３，１３５３，１２１１，１１１０ｃｍ−１
実施例１１５
５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例１１３で得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート（２．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸／ジオキサン（２０ｍｌ）を加え室温で１５時間半撹拌した。析出した固体を濾過した後、濾物を水に溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０〜１１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（１．４５ｇ，９９％）を得た。
（ｂ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリルの合成
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（０．０６４ｍｌ，０．８９３ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌した後、酢酸（０．１５３ｍｌ，２．６７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１〜クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１で溶出）で精製し、５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリル（１２４ｍｇ，４３％）を得た。
（ｃ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリルを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３４０９，３３１３，３１４７，２９３１，１６５４，１５８９，１４２３，１３６１，１２０７，１１１４，８０９ｃｍ−１
実施例１１６
５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例１１５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、プロピオンアルデヒドに代わってアセトンを用いた。
（ｂ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５５，３４０９，３３０１，３１５８，２９６９，１６５０，１５９２，１４２３，１３６５，１２１１，１１１０，８０９ｃｍ−１
実施例１１７
５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例１１５（ａ）で得た４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にホルムアルデヒド液（３６％，１４８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５５ｍｌ，４．４７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１で溶出）で精製し、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル（２２９ｍｇ，８３％）を得た。
（ｂ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：２０２〜２０３℃
実施例１１８
５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（シクロペンチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（シクロペンチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルの合成
実施例１１５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、プロピオンアルデヒドに代わってシクロペンタノンを用いた。
（ｂ） ５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（シクロペンチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（シクロペンチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：１６９〜１７１℃
実施例１１９
５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルの合成
実施例１１５（ａ）で得た４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に１，４−ジブロモブタン（０．１０６ｍｌ，０．８９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４６ｍｇ，１．７８６ｍｍｏｌ）を加え６０度で５時間加熱撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１で溶出）で精製し、５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルの粗生成物（１８８ｍｇ）を得た。
（ｂ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５９，３４１７，３１４３，２９４２，１６５４，１５８５，１４２７，１３６１，１２１４，１１１４，８０６ｃｍ−１
実施例１２０
５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
リチウムアルミニウムハイドライド（３．９８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）懸濁液に、水浴中１１〜１３℃にて、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメート（４．５０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、１０分間かけて加えた。室温にて３０分間攪拌した後に、加熱し還流条件下で６時間反応させた。反応終了後、氷冷下にて水（４ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）、水（１２ｍｌ）の順に注意深く滴下し、更に室温にて１５分間攪拌した。懸濁した混合物を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）、塩化メチレン（６０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を順に用いて濾過した。濾液を濃縮して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．４６ｇ，９１％）を得た。
（ｂ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシル（メチル）カルバメートの合成
ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．４８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液に、室温にてベンズアルデヒド（２．０ｍｌ，１９．７ｍｍｏｌ）を加えた後に、ディーンスタークトラップを用いたながら還流条件下で５時間攪拌した。室温まで冷やした後に、ジ−ｔｅｒｔ−ジカルボナート（４．４５ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）を加えて、終夜攪拌した。続いて、１Ｎ−硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルで２回抽出し、水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした後に、クロロホルムで２回抽出した。更に水層に食塩を加え、再びクロロホルムで抽出した。クロロホルム層をあわせて、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシル（メチル）カルバメート（３．８９ｇ，８８％）を得た。
（ｃ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル（メチル）カルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わってｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシル（メチル）カルバメートを用いた。
（ｄ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル（メチル）カルバメートの合成
実施例７４（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル（メチル）カルバメートを原料に用いた。
（ｅ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例１０５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル（メチル）カルバメートを原料に用いた。
融点：１８４〜１８６℃
実施例１２１
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例１０７の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドに代わって、実施例１１３で得た４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを原料に用いた。
融点：２０４〜２０６℃
実施例１２２
４−（アゼパン−４−イルアミノ）−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｃ） ４−（アゼパン−４−イルアミノ）−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２３
４−［（１−ベンジルアゼパン−４−イル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１２２で得た４−（アゼパン−４−イルアミノ）−３−クロロベンズアミドを原料に用いた。
融点：１７４〜１７５℃
実施例１２４
４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｃ） ３−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｄ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４６の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、３−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４２−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２５
ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルカルバメートとｐ−ブロモベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｃ） ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ：３３２９，３１７８，１６０１，１３９２，１１４５，１０３７ｃｍ−１ 実施例１０の方法に準じて反応を行い、以下に示す実施例１２６〜実施例１３０の化合物を合成した。ただし４−アミノ−２−メトキシベンズアミドと対応するアルデヒドおよびケトンを原料に用いた。
実施例１２６
４−（シクロヘキシルアミノ）−２−メトキシベンズアミド
融点：１５６〜１５９℃
実施例１２７
２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＩＲ：３３０９，３１６７，１６４３，１５８１，１３４２，１１０３，８０６ｃｍ−１
実施例１２８
２−メトキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド
融点：１８０〜１８３℃
実施例１２９
２−メトキシ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミド
ＩＲ：３３９８，３１６７，１６４７，１５８１，１３２６，１０２９ｃｍ−１
実施例１３０
２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＩＲ：１５８５，１３３４，１２１５，１０８４，８０６ｃｍ−１
実施例１３１
５−クロロ−２−メトキシ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１３０で得た２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
融点：２１８〜２２０℃
実施例１３２
２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） メチル ２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートと３−ブロモピリジンを原料に用いた。
（ｂ） ２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例８５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、メチル ２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートを原料に用いた。
融点：１６４〜１６６℃
実施例１３３
２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） メチル ２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾエートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートと２−ブロモピリジンを原料に用いた。
（ｂ） ２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例８５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、メチル ２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾエートを原料に用いた。
融点：２２６〜２２７℃
実施例１３４
４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ：１６５１，１５８９，１３７７，１２６５，１０３０，８１０ｃｍ−１
実施例１３５
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１５ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液にクロロギ酸ベンジル（１６．３ｍｌ、１１４．４８ｍｍｏｌ）を加え０℃で２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２２８．９ｍｌ，２２８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、ｔｒａｎｓ−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１１．９９ｇ，４１．１５ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
（ｂ） ベンジル ｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメートの合成
ｔｒａｎｓ−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１１ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３１ｍｌ，４５．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１１．４ｇ，４１．５２ｍｍｏｌ）を加え８時間半加熱還流した。反応液を濃縮し、析出した白色固体を濾過により除き、濾液に酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）により精製し、酢酸エチルで再結晶を行うことでベンジル ｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート（２．３５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ，１７％）を得た。
（ｃ） ベンジル （ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート 塩酸塩の合成
ベンジル ｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート（２．５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（２５ｍｌ）を加え室温で２０時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ベンジル （４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート 塩酸塩（１．８３ｇ，６．１５ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
（ｄ） ベンジル ｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ベンジル （ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメートを原料に用いた。
（ｅ） ４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ベンジル ｛４−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ：３３０５，１５６２，１３３８，１２１１，１０２６ｃｍ−１
実施例１３６
３−クロロ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニルカルバメートの合成
４−シアノアニリン（５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に炭酸ジｔ−ブチル（１１．１ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にてジメチルアミノピリジン（１．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を加え室温にて３日間放置した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニルカルバメート（５．７９ｇ，６３％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニル（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニルカルバメート（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（１２１ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に２−クロロエチルピロール塩酸塩（２３４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した後、６０℃に加熱して４時間加熱攪拌した。更に水素化ナトリウム（１２１ｍｇ）、２−クロロエチルピロール塩酸塩（２３４ｍｇ）を加えて６０℃にて２時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで２回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニル（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバメート（２５９ｍｇ）を得た。
（ｃ） ４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノフェニル（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバメートを原料に用いた。
（ｄ） ３−クロロ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６８（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ），７．６９（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例１３７
ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルの合成
４−ブロモベンゾニトリル（１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（７４７ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を９０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後酢酸エチル、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル（７０２ｍｇ，５９％）を得た。
（ｂ） ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｃ） ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３１〜１．４１（３Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６２（５Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｂｒｄ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１３８
ｔｒａｎｓ−４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−クロロベンズアミド １塩酸塩の合成
実施例１３７の方法に準じて反応を行ない、得られた化合物を実施例１１の方法に準じて塩酸塩化を行い掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１９〜１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６４〜１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８７〜１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０６〜２．０９（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例１３９
ｔｒａｎｓ−４−｛（３−アミノシクロヘキシル）アミノ｝−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｒａｎｓ−２−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
ｃｉｓ−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に０℃にてトリエチルアミン（５．７ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えたのち水層を酢酸エチルで抽出した後、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮残渣のＮ−メチルピロリジノン溶液にアジ化ナトリウム（４．０ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後水、ジエチルエーテルを加えた後水層をジエチルエーテルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮残渣のメタノール溶液にパラジウム／炭素（２．５ｇ）を加え水素雰囲気下にて４時間攪拌した。反応液をセライト濾過後濃縮することによりｔｒａｎｓ−２−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。
（ｂ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノシクロヘキシルカルバメートの合成
ｔｒａｎｓ−２−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのジクロロメタン溶液に炭酸ジｔ−ブチル（８．９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した白色固体を４０％メチルアミン−メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶かし、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、析出した白色固体を濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノシクロヘキシルカルバメート（２．０ｇ，ｃｉｓ−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから５工程で４８％）を得た。
（ｃ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
４−ブロモベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５１．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノシクロヘキシルカルバメート（６５５ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（３７４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を９０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後酢酸エチル、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート（３５４ｍｇ，４１％）を得た。
（ｄ） ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｅ） ｔｒａｎｓ−４−｛（３−アミノシクロヘキシル）アミノ｝−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３２〜１．７２（１０Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．８０（１Ｈ，ｄ）．
実施例１４０
４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルとｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
融点：１６６〜１６７℃
実施例１４１
４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４０（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
融点：１６０〜１６２℃
実施例１４２
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミドの合成
（ａ） ２−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニルアミン（３．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に無水フタル酸（２．７ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加し１１０℃にて３時間攪拌した。放冷後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃にて５時間攪拌した。放冷後、無水酢酸を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより２−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．２ｇ，８２％）を淡褐色粉末として得た。
（ｂ） ２−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
実施例３（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、２−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを原料に用いた。
（ｃ） ４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルの合成
２−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に濃塩酸（０．４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ，８３ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下し１０分間攪拌することによりジアゾニウム塩溶液を調製した。シアン化カリウム（３２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（３６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）に調製したジアゾニウム塩溶液を室温にて滴下した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水および飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（１１２ｍｇ，３８％）を淡褐色粉末として得た。
（ｄ） ４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルの合成
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および３５％ヒドラジン水溶液（１５５μＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて５時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水および飽和重曹水を添加し酢酸エチルで抽出した後（３回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、さらに残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ，７３％）を淡褐色粉末として得た。
（ｅ） ４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルの合成
４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に４８％ＨＢｒ水（１４０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を滴下し１０分間攪拌することによりジアゾニウム塩溶液を調製した。臭化第一銅（１７７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ水（５ｍＬ）に溶解し、調製したジアゾニウム塩溶液を室温にて滴下した後、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水および飽和重曹水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を５０％ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄することにより、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（３５ｍｇ，６３％）を白色粉末として得た。
（ｆ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルを原料に用いた。
（ｇ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：１５３〜１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（５Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４３
２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４１で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミドを原料に用いた。
融点：１９４〜１９６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ；１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４４
５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドの合成
（ａ） ５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）に４８％ＨＢＦ４水（１．６ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３４５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴下し２０分間攪拌した。析出した白色沈殿物を濾取することによりジアゾニウム塩（湿重量１．３ｇ）を単離した。本ジアゾニウム塩を酢酸（５０ｍＬ）に懸濁させ１００℃にて１時間攪拌した。室温にて１昼夜放置後、反応液に飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（３回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解後、氷冷下塩化チオニル（１ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、得られた結晶を５０％ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄することにより、５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（５１８ｍｇ，４８％）を暗褐色粉末として得た。
（ｂ） ５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドの合成
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（２２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（４０９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（４９０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和食塩水を注入し酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。本品のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌後、反応溶媒を減圧下留去することにより粗５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩を赤褐色油状物として得た。本品をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ホルムアミド（２００μＬ，５．０ｍｍｏｌ）および２５％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（９５０μＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加後８０℃にて３時間攪拌した。さらに本反応液にギ酸アンモニウム（２０ｇ）を添加し、１７０〜１８０℃にて６時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製することにより５−クロロ−４−［（１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−メトキシベンズアミド（１１２ｍｇ）を無色油状物として得た。本品（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化チオニル（１３０μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃まで昇温後２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：０．５）にて精製することにより５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２６ｍｇ，２６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ；１．４５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４５
５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート およびｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
イソプロパノール（２０ｍＬ）に実施例６５（ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１１５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し６０℃にて１時間攪拌した。放冷後、反応溶媒を減圧下留去し、残渣を分取ＴＬＣにて分離精製後、得られた粗結晶をジエチルエーテルにて洗浄することによりｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ，３２％）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ，１７％）を白色結晶性粉末として得た。
（ｂ） ５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ；１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例１４６
３−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４５（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ；１．３２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．４０（２Ｈ，ｂｒｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１４７
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの合成
２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．６３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて攪拌しながら４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．３３ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）を速やかに滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水および飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５０５ｍｇ，２４％）を得た。（無色針状晶）
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：２０１〜２０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４８
２，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４７（ｂ）で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンズアミドを原料に用いた。
融点：１６６〜１６８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．４０（１Ｈ，ｍ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４９
２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例１４０で得られた４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（１８０ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液にアセトン（０．０５２ｍｌ，０．７１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２２ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ，０．８５９ｍｏｌ）を加え室温で２０時間撹拌した。途中アセトン（０．０５２ｍｌ，０．７１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．７１６ｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．２５Ｎ−塩酸で抽出した後、水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムムで脱水し濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１で溶出）により精製し、２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド（１６０ｍｇ，７６％）を得た。
融点：１７４〜１７６℃
実施例１５０
２−フルオロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ２−フルオロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルに代わって４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを原料に、またｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わって４−ニトロアニリンを用いた。
（ｂ） ２−フルオロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンズアミドの合成
２−フルオロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（２９８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ），１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ），エタノール（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で８．５時間攪拌した。溶媒を留去し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残査固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２〜１：２で溶出）により精製し、２−フルオロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンズアミドを４５．８ｍｇ（褐色固体，０．１６６ｍｍｏｌ，１４％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１５８５，１３０４，１２６５，１１１１，８２９ｃｍ−１
実施例１５１
２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
（ａ） ２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルの合成
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（４１７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ），ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３８０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ），ピリジン（８ｍＬ）の混合物を５０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去し、水（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残査固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：２で溶出）により精製し、２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリルを８４．３ｍｇ（褐色固体，０．３６０ｍｍｏｌ，１２％）得た。
（ｂ） ２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド
２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル（１０５ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ），水酸化リチウム（３２．２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ），メタノール（２．５ｍＬ）の混合物に室温下３０％−過酸化水素水（０．３０ｍＬ），水（０．５０ｍＬ）を順に滴下し、室温下４時間攪拌した。１０％−チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、溶媒を留去した。残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残査固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１で溶出）により精製し、２−フルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドを７７．８ｍｇ（白色固体，０．３０８ｍｍｏｌ，６２％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２１，１６０１，１３６１，１０９８，８２９，７７１ｃｍ−１
実施例１５２
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１０の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｐ−アミノベンズアミドに代わって実施例６５（ｂ）で得た４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを原料に、また１−ベンジル−４−ピペリドンに代わってキヌクリジン−３−オンを用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１６６，１６０４，１３８１，１０９５，８１８ｃｍ−１
実施例１５３
４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例１０５（ａ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルに代わって４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを原料に、またｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートに代わってｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメートを用いた。
（ｂ） ４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３１，１６２０，１３７７，１０９１，８２５ｃｍ−１
実施例１５４
４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１５３（ａ）で得たｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１６，１６１２，１３６９，１１１１，９２２ｃｍ−１
実施例１５５
３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ピロリジノール（５ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１３．８ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え一晩放置した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９．２３ｇ，８６％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣をＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃にてアジ化ナトリウム（５２０．８ｍｇ，８．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後水、ジエチルエーテルを加え、ジエチルエーテルで２回抽出したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、アジド体を得た。
上のアジド体のメタノール溶液（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下にてパラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３６５．６ｍｇ，７３％）を得た。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
４−ブロモベンゾニトリル（３３０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３４．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（２４６．６ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧留去後、２−プロパノールを加えてリパルプ洗浄することによりｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２７４．４ｍｇ，５２％）を得た。
（ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｅ） ３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５８（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）．
実施例１５６
４−（アゼパン−３−イルアミノ）−３−クロロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例１５５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例１５５（ｃ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−シアノフェニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｄ） ４−（アゼパン−３−イルアミノ）−３−クロロベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］アゼパン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ）．
実施例１５７
３−クロロ−５−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−６−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４５（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例６８（ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを原料に用いた。
（ｂ） ３−クロロ−５−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−６−フルオロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートに塩酸−ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。析出物を濾取後シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−クロロ−５−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０５．５ｍｇ，４−アミノ−３−フルオロベンズアミドから３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．３６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８４，８．９９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０２，１４．０２Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５８
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル）カルバメートの合成
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２，６３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下攪拌しながらｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメート（１．５０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を速やかに滴下し室温に昇温後さらに３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水および飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄することによりｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル）カルバメート（１．１ｇ，５０％）を白色粉末として得た。
（ｂ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル）カルバメート（３５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し室温まで昇温後２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５７４μＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し１２時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水を添加し酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１８７ｍｇ，７１％）を無色油状物として得た。
（ｃ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドの合成
実施例４１（ｂ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５９
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
（ａ） ４−（［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルの合成
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ｃｉｓ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．２ｇ，３５ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水および飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製後さらにジエチルエーテルで洗浄することにより、４−（［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３．４ｇ，３２％）を白色粉末として得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルカルバメートの合成
４−（［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にメチルアミンのエタノール溶液（８０ｍＬ）を添加し室温で１時間攪拌後６０℃にて２時間攪拌した。放冷後反応溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した後、氷冷下攪拌しながらジ炭酸 ジｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで昇温し１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３〜１２％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により精製した。得られた残渣をさらにジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（２．１ｇ，６８％）を無色針状晶として得た。
（ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）シクロヘキシルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に２８％−ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．３ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を氷冷下添加しさらに３時間攪拌した。反応液を冷塩化アンモニウム水溶液に注入し酢酸エチルで抽出した後（２回）、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（１．３ｇ，８４％）を無色針状晶として得た。
（ｄ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−クロルコハク酸イミド（１．９３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加し５０℃にて４０分攪拌した。反応液を室温まで放冷しＮ−クロルコハク酸イミド（５８０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を追加し５０℃にてさらに１時間加熱攪拌した。放冷後反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）により精製し得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて洗浄することにより、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（６３５ｍｇ，７８％）を無色針状晶として得た。
（ｅ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（５１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（４０４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加し５０℃にて３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注入しアンモニア水を添加後、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を飽和食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルにて洗浄することにより、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（８８ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６０
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロヘキシル）カルバメートの合成
実施例１５９（ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（２１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に水酸化リチウム（４５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（３５６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加し室温にて８時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を注入し酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を飽和食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロヘキシル）カルバメート（２０１ｍｇ，９１％）を白色粉末として得た。
（ｂ）４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−２−フルオロベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル （ｔｒａｎｓ−４−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］シクロヘキシル）カルバメート（１９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホム：メタノール：アンモニア水＝２００：２０：１で溶出）により精製し、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−２−フルオロベンズアミド（１０１ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１０−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例１６１
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルの合成
実施例１５９（ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシルカルバメート（２４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に塩化スルフリル（２８８μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し５０℃にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液を注入し酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄することにより４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１１４ｍｇ，５９％）を白色粉末として得た。
（ｂ） ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５９（ｅ）の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを原料に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５０−７．６５（２Ｈ，ｂｒｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
実施例１６２
４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１５８（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
融点：２０９〜２１０℃
実施例１６３
４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロベンズアミドの合成
（ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−ブロモ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例６３（ａ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４０（ａ）で得たｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
（ｂ） ４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−４−［（２−ブロモ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートを原料に用いた。
融点：１７１〜１７３℃
実施例１６４
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
（ａ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンゾニトリルの合成
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．６４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えて氷冷し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．３６ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温として終夜攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加えてトルエン／酢酸エチル＝１／１で３回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して析出した固体をヘキサン／ジエチルエーテルにて懸濁洗浄し、固体を濾取、減圧乾燥することにより４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．７４９ｇ，８３％）を得た。
（ｂ） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
実施例５９（ｄ）の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンゾニトリルを原料に用いた。
融点：１９５〜１９７℃
実施例１６５
２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４の方法に準じて反応を行ない、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１６４で得た４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミドを原料に用いた。
融点：１８７．５〜１８９．５℃
実施例１６６
２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチル）ベンズアミドの合成
（ａ） ジエチル （４−シアノ−３−フルオロベンジル）ホスホネートの合成
窒素雰囲気下、室温において文献既知化合物である４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミド（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（１ｍｌ）加え、１２０℃とした。１時間後、反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル□クロロホルム／酢酸エチルで溶出）で精製し、ジエチル （４−シアノ−３−フルオロベンジル）ホスホネート（１２０．６ｍｇ，９５％）を得た。
（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
窒素雰囲気下、０℃においてジエチル （４−シアノ−３−フルオロベンジル）ホスホネート（５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、６０％−水素化ナトリウム（８．１ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、室温に昇温し、さらに２．５時間後、反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２．７ｍｇ，９０％）を得た。
（ｃ） ２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチル）ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、室温においてｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、６０℃とした。１時間後、反応溶液を氷に注ぎ、１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール□クロロホルム／メタノール（１％−アンモニア水）で溶出）で精製し、２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２．７ｍｇ，７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．９２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ．），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ．），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ）．
実施例１６７
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−ｔｒａｎｓ−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４１で得られた４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（１３０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、ジイソプロピリエチルアミン（２３８μｌ，１．３７ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミド（４８μｌ，０．４５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５ｍｇ，０．０９０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで５回共沸操作を行った後にクロロホルム−メタノールを加え、固形分を除去後濃縮した。メタノールに溶解し、分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｍ ｘ ２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ、４枚、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝２０：１：０．１で展開）により精製し、５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−ｔｒａｎｓ−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンズアミド（２３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。
融点：１６１−１６１℃
実施例１６８
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−ｔｒａｎｓ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンズアミドの合成
実施例１４１で得られた４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に、ジイソプロピリエチルアミン（３７μｌ，０．２１２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０μｌ，０．０６９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで５回共沸操作を行った後に、メタノールに溶解し、分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｍ ｘ ２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ、２枚、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝２０：１：０．１で展開）により精製し、５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−ｔｒａｎｓ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
融点：１５７−１５８℃
実施例１６９
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例１６７の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４５で得られた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
融点：１３０−１３２℃（分解）
実施例１７０
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドの合成
実施例１６８の方法に準じて反応を行い、掲題の化合物を合成した。ただし、実施例１４５で得られた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを原料に用いた。
融点：１７２−１７３℃
試験例１
Ｒｈｏキナーゼリン酸化阻害アッセイ
牛の脳抽出画分は、以下のように調製した。すなわち、牛の脳より灰白質を細切後、２倍量の免疫沈降用緩衝液（１０ｍＭ トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．５），１％ トリトン Ｘ−１００，０．５％ ＮＰ−４０，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ フッ化ナトリウム，１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ），１ｍＭ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ），０．２ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ））に懸濁し、ポリテトラフルオロエチレン製のポッター型ホモジェナイザーを用いて組織を破壊した。２００００ｇで１５分間の遠心を行った後、上清を回収し、さらに１０００００ｇ、６０分間の超遠心を行った。その上清を回収し、牛の脳抽出画分とした。
また、抗Ｒｈｏキナーゼ抗体固定化プレートを以下のように作製した。すなわち、二次抗体（抗ヤギＩｇＧ（Ｆｃ）抗体）をリン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳで１／３００（１μｌ抗体／３００μｌ ＰＢＳ）に希釈し、９６穴ＥＬＩＳＡプレートの各穴に１００μｌずつ添加した。室温で２時間の吸着を行った後、上清を取り除いた。その後、１００μｌのＰＢＳを添加後、上清を取り除いた（この洗浄操作を２回実施）。洗浄後、１００μｌのブロッキング緩衝液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．２５％牛血清アルブミン（脂肪酸フリー）／ＰＢＳ）を添加し、室温で１時間のブロッキングを行った。ブロッキング後、１００μｌのブロッキング緩衝液で洗浄を２回行い、ＰＢＳで１／２００（０．５μｌ（０．１μｇ）／１００μｌ）希釈された一次抗体（抗ＲＯＫＩＩ（Ｒｈｏキナーゼ）ペプチド抗体）を１００μｌ添加し、室温で２時間の吸着を行った。吸着後、１００μｌのブロッキング緩衝液で１回洗浄した。さらに１００μｌのブロッキング緩衝液を添加し、抗Ｒｈｏキナーゼ抗体固定化プレートとした。
上記プレートを用いて牛脳抽出画分からＲｈｏキナーゼを選択的に固定化し、Ｒｈｏキナーゼリン酸化アッセイを行なった。１．５ｍｇ／ｍｌに調製した牛の脳抽出液を抗体固定化プレートに１００μｌ添加し、４℃、１時間反応させることによって、Ｒｈｏキナーゼをプレートに固定化した。反応終了後、上清を捨て、１００μｌ免疫沈降用緩衝液で３回洗浄した。さらに１００μｌ緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄した。上清を除いたプレートに、上記の反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）を４０μｌ添加した。さらに化合物を含んだアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）緩衝液（０．１μＭ ＡＴＰ（６ｎＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含む），１０μｇヒストン（ＨＦ２Ａ））を調製し、その溶液１０μｌをプレートに加えることによって反応を開始した。反応は、室温４時間で行った。反応停止は、最終濃度７５ｍＭのリン酸溶液、５０μＭ ＡＴＰを添加することによって行った。反応終了後、ベータプレート１２０５（Ｗａｌｌａｃ社）専用のホスホセルロースフィルターに反応液を５０μｌスポットした。スポット終了後、そのフィルターを７５ｍＭのリン酸溶液１５０ｍｌで１０分間洗浄した。この洗浄操作を３回繰り返し行った。洗浄終了後、そのフィルターを乾燥させ、セロハンの袋で包み、液体シンチレーションカクテルを１０ｍｌ加えた。そのフィルターにトラップされたエネルギー量（β線放射能カウント数）をベータプレート１２０５で測定した。
Ｒｈｏキナーゼが含まれていないサンプルのカウント数をバックグランド（＝活性０％）とし、化合物が含まれていないサンプルのカウント数（Ｒｈｏキナーゼリン酸化活性）を活性率１００％とした。リン酸化反応を５０％阻害する化合物濃度をＲｈｏキナーゼのＩＣ５０値とした。
本試験により得られたＲｈｏキナーゼＩＣ５０値は、実施例１０の化合物が０．６２μｇ／ｍｌ、実施例１１３の化合物が０．００６５μｇ／ｍｌ、実施例１４１の化合物が０．００８２μｇ／ｍｌ、実施例１５８の化合物が０．００８０μｇ／ｍｌ、実施例１５９の化合物が０．００７３μｇ／ｍｌ、実施例１６２の化合物が０．００７１μｇ／ｍｌ、実施例１６３の化合物が０．００８２μｇ／ｍｌであった。
産業上の利用の可能性
本発明化合物はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼの阻害およびＲｈｏキナーゼ阻害によるＮａ＋／Ｈ＋交換輸送系阻害等の二次的な作用によって病態が改善されると考えられる疾患、例えば平滑筋弛緩作用に基づく高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息もしくは血小板凝集亢進による疾患（慢性動脈閉塞症、脳卒中）、細胞の過剰増殖・遊走・線維化（例えば線維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖、血管内皮細胞増殖など）抑制作用に基づく動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌等の疾患、および心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、また網膜症、緑内障、勃起不全等の治療薬として有用である。

Claims (22)

  1. 式（１）：
    Figure 2003082808
    ［式中、Ｘは単結合または置換もしくは無置換の低級アルキレン基（該低級アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、またはベンゼン環またはシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を、１または複数、同一または異なって形成することができる）を表す。
    Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一もしくは異なって飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
    ｎおよびｍはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。
    Ｒ５およびＲ７は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
    Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表す。
    Ｒ１０およびＲ１１は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上の置換もしくは無置換のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２または−ＯＲ９で置換されていてもよい）を表す。
    Ｒ１２は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
    但し、以下の化合物を除く。
    （ｉ）Ｘが式：−Ｏ−または−Ｓ−で表される基であり、Ｚが４位に置換基を有するピロリジン−３−イル、４位に置換基を有するピペリジン−３−イル、３位に置換基を有するピペリジン−４−イル、４位に置換基を有するホモピペリジン−３−イル、５位に置換基を有するホモピペリジン−４−イル、または３位に置換基を有するホモピペリジン−４−イルであって、当該置換基がオキソ基、水酸基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のアルキニルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルキニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアシルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、またはアルキルカルバモイルオキシ基である化合物。
    （ｉｉ）Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚが式：
    Figure 2003082808
    で表される化合物（式中、ＲＯは水素原子、置換もしくは無置換のカルバモイル基、または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基を表す）。］
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  2. Ｘが式：−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−または−Ｏ−で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  3. Ｘが式：−Ｎ（Ｒ５）−で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  4. Ｘが式：−Ｏ−で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  5. Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方が飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、請求項１、２、３または４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  6. Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方が飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、請求項１、２、３または４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  7. Ｒ１およびＲ４、またはＲ３およびＲ２が、同一または異なって、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、またはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基である、請求項１、２、３または４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  8. Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子である、請求項１、２、３、４、５または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  9. Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方がメトキシ基である、請求項１、２、３、４、５または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  10. Ｒ１もしくはＲ３の少なくとも一方がフッ素原子である、請求項１、２、３、４、５または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  11. Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方がハロゲン原子である、請求項１、２、３、４、６または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  12. Ｒ２もしくはＲ４の少なくとも一方が塩素原子である、請求項１、２、３、４、６または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  13. Ｒ１が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子であり、かつＲ４がハロゲン原子であるか、またはＲ３が式：−ＯＲ９で表される基またはハロゲン原子であり、かつＲ２がハロゲン原子である、請求項１、２、３、４または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  14. Ｒ１がメトキシ基であり、かつＲ４が塩素原子であるか、またはＲ３がメトキシ基であり、かつＲ２が塩素原子である、請求項１、２、３、４または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  15. Ｒ１がフッ素原子であり、かつＲ４が塩素原子であるか、またはＲ３がフッ素原子であり、かつＲ２が塩素原子である、請求項１、２、３、４または７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  16. Ｚが置換もしくは無置換の飽和単環式複素環基、または置換された飽和単環式炭化水素環基であり、ここで飽和単環式炭化水素環基の置換基は式：−Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２で表される基（式中、ＲＺ１およびＲＺ２は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  17. ４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド、４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド、５−クロロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド、４−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジフルオロベンズアミド、または５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドである請求項１記載の化合物、もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
  19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
  20. 式（１）：
    Figure 2003082808
    ［式中、Ｘは単結合または置換もしくは無置換の低級アルキレン基（該低級アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、またはベンゼン環またはシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を、１または複数、同一または異なって形成することができる）を表す。
    Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一もしくは異なって飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
    ｎおよびｍはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。
    Ｒ５およびＲ７は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２で表される基を表す。
    Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表す。
    Ｒ１０およびＲ１１は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上の置換もしくは無置換のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２または−ＯＲ９で置換されていてもよい）を表す。
    Ｒ１２は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）、または水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
    但し、以下の化合物を除く。
    Ｘが式：−Ｏ−で表される基であり、Ｚが４位に置換基を有するピロリジン−３−イルであって、当該置換基が水酸基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、またはアルキルカルバモイルオキシ基である化合物。］
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療剤。
  21. 治療を必要とする患者に、請求項２０に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療方法。
  22. 請求項２０に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、高血圧症、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、早産、喘息、脳卒中、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、前立腺肥大、糖尿病合併症、血管再狭窄、癌、心肥大、心不全、虚血性疾患、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、脳機能障害、細菌の消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障、または勃起不全の治療剤の製造に於ける使用。
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