TW200400187A - Peptidic thrombin inhibitor compound - Google Patents

Description

2*00400187 身* 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種下式n 仆入从* 式⑴所示之新賴凝血酶抑胸 ,,.. )義、水合物、溶劑合物、及1 構物，該化合物對血柃报# 及異 投藥： 對血㈣成具有良好的抑制效果且可經口

⑴ ， 式中 ’A 表示- CHCOP1 -μ., 2co2R ，其中R1代表氫、κ c3 CrW兀基、（^c『芳基烧基、或芳土基 B 表『H、〇H、R2、0R2、〇C(0)H2、〇(：（〇)ΝΗιιΓ、 〇C(〇)〇R / C(°)〇R2 ^ C(〇)R2 , C(0)NHR2 . C(〇)NR2 . 〇P(〇)(〇R。2、或 C(0)〇(CHR，m〇C(0)R5， 其中 • R】&B不同時為氫， 、$ R彼此獨立地表不硝基；或表示未經取代或經 : 素^基及焼氧基所成組群之取代基單一取 、夕取代之C]-C6_烷基；或表示（cHdrC^Cr環烷基、 (CH2 v雜芳基、或（CH2)n-雜環（n = 0、1、2、3)(苴中雜芳義 或雜環係指具有一個或兩個選自氮、氧及硫所成組群之二 原子的 5或 6 吕：rs、· _4·、士一丄 — 貝展），或表不未經取代或經選自鹵素、經基 及C]-C6-烷氧基所成組群之取代基單一取代至多取代之笨 基；或表* c5-c,j基必'_烧基、C5_Ci〇_芳基、或 92374 6 200400187 烷基-n(r4)2， m表示1、2、3或4之整數， R。表不氫或C】-C6-烷基，以及 R4表示氫或C】-C3-烷基。 本發明也關明一種製備如定義於前之式（1)化合物之 方夬 種組成物含有式（1)化合物作為活性成份而用於治 療及/或預防與凝血酶抑制機制相關之多種疾病，與式G) 化合物之治療方法。 【先前技術】 惟 般已知/旋血係一系列複雜酶反應的結果。該系列反 應中之最終步驟係將凝血酶原轉化為活性凝血酶。如此產 生的；旋血西每、、壬1\ / » , 維蛋-，:小板，並將血纖維蛋白原轉化為血纖 也〜寺單體將自發性地聚合成血纖維蛋白聚合 “而該凝血酶可活化第XIII因子，結果使第則因子 物交聯成不溶性血纖維蛋白。此外，凝血酶可活化 應進。 昂ν因子及第xm因子，以更促使凝血反 劑:：可期待將凝血酶之抑制劑當作有效之抗凝血 釋定5 S由抑制血小板之簇集和血纖維蛋白之形成與 …預防及治療各種血栓之形成。 月于素為目前最普遍使 性係钬^上 文用之汪射用抗旋血劑，肝素的活 、又、！由與抗凝血酶士人 而定。 B §之、、、° 5而間接地抑制凝血酶的機制 有由於不對抑制動脈血栓形成之低效果，且又具 點。此外二低穩定性而在治療期間須小心觀察患者之缺 為最普遍使用之口服製劑形式的抗凝血劑之 92374 7 200400187 香豆素為維生素κ依賴性之絲胺酸蛋白酶的拮抗劑。然 而’香丑素具有在從開始投予的特定期間(6小時至、 時）内變得有效，且亦由於非所欲 < rq血而須小心觀窣击 等之缺點。 規不心者 ，般強調將低分子量之凝血酶抑制劑用作為抑制血栓 形成之治療劑，且目前已進行了許多研究(美國專利第 4/58，192^;美國專利第4取⑹號；Bi⑽emistryl984 23 第 85 至 90 頁；J. Med. Chem. 1990 年，33 ,第 1 729 頁 ’ Ch.CUlati〇n 1994 年 ’ 9〇，第 ί-加頁；w〇 93/ 11152，WO 94/29336 ; J· Med. Chem. 1997 年，40，第 1565 頁）。 此外W〇00/3 9124已公開一種新筹員之凝血酶抑制 劑，該凝血酶抑制劑可經口投藥，且當經口投藥時，會以 尚濃度吸收至血液中。 曰 在不斷研究w〇〇0/39124所揭示之凝血酶抑制劑期 間然而，本發明人發現當該藥物經口投藥時，該等抑制 劑於食物攝食之前顯示出高的吸收性與治療效果，但於攝 :之後則大幅的降低生物可利用$。因此，本發明人經銳 思研究以改善并Pw v 一 此項問過，亚發展出一種WO 00/39124所揭 不之，合物的有效的前驅藥物，然後完成本發明。 &•今亦已確認本發明之前驅藥物係有助於美國專利第 ::965,692號所述之生物可利用率的增加。亦即，於對狗之 物動力V及胰蛋白酶抑制實驗中，當與W〇 〇〇/39 j 之母體藥物相幸交，本發明前驅藥物顯示出類似之生物可利 92374 8 200400187 用率，但奸a 一亚郑胰蛋白酶抑制活 低抑制胰I, 由於本發明化a从人 秀東白酶的效果，所以經口 化。物會降 可降低由抑制胃 ·^活性凝血酶抑制 引致之包含力π 白酶或其他絲胺酸m 匕3 4化不良的可能副 义史白酶所 .驅藥物形式，該前驅藥物本身並：二：明之化合物為前 脈投予後於身體中進行代 -活性，但經口或經靜 劑。因此，可& #/ 而形成活性凝血酶抑制 可降低個體間或個體内 叫制 異，以解決-漿濃度從太高(出血)至太：物 時間的間隔決定上的困難，並降低副：:血“，成)之治療《 【發明内容】 "乍$。 本發明之目的係提供一種 藥上可接受的踐、水入物、一下式⑴所不之化合物、其醫 .,,, ° /谷劑合物、及異構物，該化合 ' 枝形成具有良好的抑制纟 w丨刺双呆且可經口投藥··

式中，^表示-CH2C〇2R】，其中尺】代表氫、CV(V烷基 c3-cv壤烷基、芳基·CrC6_烧基、或C5_c『芳基 B 表示 Η、〇H、R2、0R2、〇c(〇)R2、〇(：⑼nhr2、 〇C(〇)〇R、C(0)0R2、c(0)R2、C(0)NHR2、C(0)NR22、 〇P(〇）（〇R:)2、或 C(0)〇（CHR4)m〇C(〇）R5， 其中 R1及B不同時為氫， R及R5彼此獨立地表示硝基；或表示未經取代或經 9 92374 200400187 厂羥土及Κγ烷氧基所成組群之取代基單 多&此> ^ ^ 从石々 1 1，儿孔签m成組群之取代基單一取 a !多取 〇 > r p ^ (CH , ^ r 6^元基；或表示（CH2)n-C3-CV環烷基、 或雜产^基、或（CH2)n·雜環（n = G、1、2、3)(其中雜芳基 原子二糸指具有一個或兩個選自t、氧及硫所成組群之雜 及c Γ5 & 6貝環）；或表示未經取代或經選自鹵素、經基 λ·烷氧基所成組群之取代基單-取代至多取代之苯 巷，或表示C r 烧基-N(R4)2:方1々统基、芳基、或C厂C6- m表示1、2、3或4之整數， ^表示氫或烷基，以及 R4表示氫或cvcv烷基。 使用於Γ!明所示？化合物的取代基定義中，當單獨 土 5方、例如烷氧基”複合詞中之“烷基”一 同#指直鏈或支鏈庐其 異丁某、^^ 基包含例如曱基、乙基、異丙基、 ""丁基且纟兀基之碳數可增加至任何熟悉與 本發明有關之技藝者所能預期之程度。 於本發明式（1)所示之化八

. σ物中’較佳者包含式中之A 表不- CH2C〇？R】，J1中R】技 产 —一中R代表鼠或c,-c6_烷基者。 於本發明式（1)所示之化人 ^ ^ ^ 化〇物中，較佳者亦包含式中之 Β 表示 H、〇H、C(0)〇r2、〇c(〇)r2、c(〇)r2 r2' :⑼叫:〇P(Q)(⑽)2、或 c(〇)〇(cHR4)m〇c(〇)R5，其 中R2及R5彼此獨立地砉+去 地表不未經取代或經選自鹵素、羥基 及cvc广完氧基所成組群之取代基單_取代至多取代之 3彳7,元基、（cha·雜芳基、 92374 ]0 200400187 或（CH2)n-雜環（n二〇、！、2、3)(其中雜芳基或雜環係指具有 一個或兩個選自氮、氧及硫所成組群之雜原子的$哎6員 環）；或表示未經取代或經選自鹵素及烷氧基所成組 群之取代基單一取代至多取代之苯基；或表示c^c】G_芳基 -CVCV烷基或C「C6-烷基·N(R4)2，m表示i、2、3或4之 整數，R3表示C]-CV烷基，以及R4表示氫或^…厂烷基者。 特佳者包含式中之A表示-CH/O#】，其中R】代表 氫、乙基、或第三丁基，B表示H、〇H、c(〇）〇R2、〇c(⑺r2、_ C(〇)R2、C(〇)NHR2、C(〇)NR22、OP(〇)(〇R3)2、或 c(〇)c) (CHR4)m0C(0)R5，其中R2及R5彼此獨立地表示曱基、乙 基、異丙基、異丁基、第三丁基、或新戊基，各基係未經 取代或經選自氟基、氯基、羥基及甲氧基所成組群之取代 基單一取代至多取代；或表示（CH2)n-CVcv環烷基（n = 〇、 1、2、3)、咪唑、（(^^嗎啉、或cH2•吼啶；或表示未經 取代或經選自氟基及甲氧基所成組群之取代基單一取代至 多取代之苯基；或表示苯曱基或-(ChVN(CHA，⑴表示籲 1、2、3或4之整數，R3表示乙基，以及R4表示氫或曱基 者。 本發明式（1 )所示之化合物的典型實例包含下列諸 式：

Et〇2CCH^D^pa-Pr〇-NH-CH2>5^(2-amd)-thioph. OH ； H02CCH2^.Dpa.Pr〇.NH.CH^5^(2 amd) thi〇ph 〇H ; Et02CCH2 t)-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph ； π 92374 200400187

Et02CCH2>D-Dpa-Pro-NH-CH2-5^(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CC13 ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5~(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CC]3 ; /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CC13 ; /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)>thioph-C(0) 〇CH2CH3 ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH3 ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH3 ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Ph ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Ph ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2/Pr ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2/Pr ； /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2/Pr ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph~C(0) 0CH(CH3)0C(0)CH3 ； ]2 92374 200400187

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 0CH(CH3)0C(0)CH3 ； iBu02CCH2^D-Dpa-Pro-NH-CH2-5>(2-amd)-thioph-C(0) 0CH(CH3)0C(0)CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2OCH3 ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2OCH3 ； ( H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OPh-4-F ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OPh-4-F ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC (〇）CH3 ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2>amd)-thioph-C(0) 〇CH2CF3 ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CF3 ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5~(2-amd)-thioph-C(0) OPh-4-OCH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2F ;

Et02CCH2>D>Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2F ; ]3 92374 200400187

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2〇C(〇）CH3 ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyh ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5~(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyh ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2Cyh ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2Cyh ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) -1 m i d e ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2-Mor ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2-3-Pyr ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) NHCH2CH2OH ；

Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇） N(CH2CH2OH)2 ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2N(CH3)2 ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH^CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Cypr ； ]4 92374 200400187

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2>5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Cypen ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) CH2iBu ；

Et〇2CCH2_D-Dpa-Pi，o-NH-CH2,5-(2-amd)-thioph-C(〇） OCyh ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyb ;

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH>CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) CH3 ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) CH2CH3 ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) /Pr ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC (O)zPr ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC (0)CH2CH3 ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph>OC (Ο)ίΒυ ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OP(0) (〇CH2CH3)2 ;以及

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2*-amd)-thioph-C(0) NHCH2/Pr。 ]5 92374 200400187 上述典型實例中之特佳化合物包含下列諸式： Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5^(2-amd)-thioph- OH ；

Et02CCH2-D^Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2/Pr ；

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)^thioph-OC (〇）CH3 ;

Et02CCH2»D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Cyh ；

Et02CCH2-D^pa-Pr〇.NH.CH2.5-(2^amd)^thioph.C(0) 〇CH2CH2Cyh;

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd).thioph-C(0) 〇CH2-3-Pyr ;以及

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph-C(0) CH3。 本發明式（1)所示之化合物亦可形成醫藥上可接受的 鹽。該鹽包括含醫藥上可接受的陰離子之無毒性酸加成 鹽，例如無機酸（如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫漠酸、氫 碘酸等）鹽；_有機羧酸（如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、 氯乙i义一氟乙酸、葡糖酸、苯曱酸、乳酸、延胡索酸、 j來酸寺）鹽，或磺酸（如曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、 蔡續酸等）鹽。 此外本舍明式（1 )所示之化合物亦可予以製備，其特 徵為： 92374 16 200400187 (a)下式（2)所示之化合物：

(2) (式中，B之定義如同前述，P代表胺基之保護基，較佳為 第三丁氧羰基（boc))係與HC1氣體於溶劑中反應，以獲得 下式（3)所示之化合物：

(式中，B之定義如同前述），然後於鹼及催化劑之存在下， 使如此獲得之式（3 )所示之化合物與下式（4)所示之化合物 於溶劑中反應： A-L (4) (式中，A之定義如同前述，且L代表離去基，較佳為鹵素）， 以獲得式（1)所示之化合物，或者 下式（la)或（lb)所示之化合物：

(式中，A之定義如同前述）係於鹼之存在下與碳酸酯、酸 ]7 92374 200400187 酐、或鹵化物於溶劑中反應，以獲得下式（〗c)所示之化合 物：

，N—B* 0 U ^ do) 式中’B，代表除Η及OH以外之B，B具有烷基或酿基。 因此，本發明之另一目的係提供上述式（丨）所示之化合 物之製備方法。 至於上述（a)方法中之鹼及催化劑的較佳實例，可分別 列舉二異丙基乙胺（DIPEA)及碘化鈉（Nal)，並可列舉二氯 甲烷作為溶劑。反應完成之後，可將淬冷劑，例如較佳為 六亞曱基四胺（hexamine)，添加至反應溶液中以移除未反 應之反應物’藉此來抑制如將兩個A基導入胺基之副反 應。 將B’基導入式（la)或 所不之化合物之碳酸酯、酸 酐、或鹵化物可為X-B，、 ^ . , v ± B 、R〇C〇B’、或 XCOB’之 形式（其中X代表鹵素，而 成之後將鹵基、§交gf A ^元基），且於取代反應完 义酐基或酯基移除。 上述方法之特定實例係 中，而其中所用之缩官&、田逑於下列反應流程圖1及2 圬將說明如下 TEA :三乙胺 卜。 MDC :二氯曱烷 DIPEA ·二異丙基乙胺 hexamine :六亞审 f 92374 18 200400187 [製備方法1] 化合物（9)及化合物（1〇)可依據w〇〇〇/391 24中所述之 方法來製備。接者，可以各種反應物使化合物（1G)N-烧基 化’然後與羥胺反應，以獲得例如化合物（12)之偕胺肟化 合物。化合物（1 2)本身可為前驅藥物，亦可用作為製備其 他刖驅樂物用之原材料。亦即，可使化合物（丨2)進行各種 烷化或醯化反應，以獲得化合物（13)。另一情形下，可將 化合物（1 2)之偕胺肟轉化為脒，該脒再經烷化或醯化，以 獲得化合物（15)。此外，化合物（14)之保護基可利用HC1 氣體來移除，並可將所得化合物（丨6)烷化或醯化，以獲得 化合物（17)。本文所述及之烷基（R】及B，）、碳酸酯、酸酐（混 合酸酐）等將更具體地說明於下述實施例中。於下述反應流 程圖中’ B ’ X係指烧基或驢基鹵’而烧基係指包含如前述 直鍵或支鍵元基之曱基、乙基、異丙基、異丁基、及第三 丁基。 ]9 92374 200400187 反應流程圖1

phyplV^

l-ch3-co2-r' 二異兩基乙胺於 R、〇2C CN六亞甲基四胺* 3 單丹趄-],5-戍二胺 (monodansvl cadaverive^

14 6Ν·珐酸

[製備方法2] 將製備方法1製得之化合物（9)與羥胺反應，以獲得偕 胺肟化合物，化合物（1 8)，然後利用多種方法使該化合物 烷化或醯化，以獲得化合物（1 9)。接者，將胺基的保護基 (Boc)移除（該保護基可利用習知方法，例如與HC1氣體反 應、氫化反應、或使用三氟乙酸（TFA)之反應，予以移除）， 然後可將該胺化合物烷化或醯化，以獲得化合物（1 3)。 20 92374 200400187 反應流程_圖2 -乙胺/乙醇

羥胺1鲅 9 ~ΓΓ~~—^ ^ -N—〇H碳酸酯或酸酐或鹵化物等 有機;容劑/鹼

1 ·鹽酸在單丹醯1，5-戊二胺中 13 早丹酿1，5-戍二胺 可將依據本發明之方法製得之式⑴所示之化合物轉 化成其鹽。反應完成之後’可利用習知例如層析、再結晶 等之工作（work-up)方法將產物單離與純化。 :、乂而’本發明化合物繫’ 一 &衣備方法亚非侷限於上述者， 而是可輕易地視需要將本說 π曰4白知技蟄中所述之各種 合成万法結合而作屮g., 出&擇。熟悉此項技藝者可輕易地作出 此項結合。 上述本發明之擊傷 中。惟應瞭解該等更具體地說明於下述實施例 [醫藥用途] e 1非用以限制本發明之範疇。 由於本發明化合物可於 有藥理活性之化人私 身巾進仃代^乍用而形成具 本發明化合物對凝“士 ώ 勿頗為有用。扣別疋， 代謝作用而形成〜 一"生，但可於身體中進行 實施例。 °…旋血酶抑制劑’如下述用實驗說明之 本發明化合物對 4身不具活性，而顯示出如下 92374 2] 200400187 述貫驗1所測^> > 7、』疋之1 β m或 古 酶之凝固時間（TJ1。4 L 河勺Ι(^5〇(50%抑制濃度）凝血 ν ) 如此，於兩φ 4 發明化合物變得有用…:：要抑制凝血酶的狀態下本 良等副作用。 而此抑制如胃腸道出血、消化不 種疾病的治抑制機制有關之各 為活性成分之' 、成物，该組成物包括作

刀之式（】）所不之化合物。 更具體而言，本發明孫古 含人41夕看“‘ 有關-種治療及/或預防治療包 3人類之重力物的血液及屠匕 之組成物。 裎形成及局凝血狀態用 包合爷几疋a π』 饮你血栓栓塞疾病 ……抵抗現象，例如因子v_突變、以及先天或 ^之抗凝血酶ΠΙ、蛋白C'蛋白S、肝素辅因子„的不 ::其他已知與高凝血狀態與血栓检塞疾病有關之症狀包 、各循環抗磷脂抗體（狼瘡抗凝血因子）、同型半胱胺酸血 症、肝素引發之血小板減少及纖維蛋白分解的缺陷。因此， 本發明化合物可用於治療及/或預防治療該等症狀。 本發明化合物可進一步用於治療出現了非所欲之過量 凝血酶而並無南凝血狀態病徵之症狀，例如神經退化性疾 病（如，阿茲海默氏症）。 可述及之特別疾病包含靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈 血栓形成（例如心肌梗塞、不穩定的心絞痛、血栓形成為主 之腦中風、及周邊動脈栓塞）、以及通常來自動脈纖維性专員 動期間之心房或透壁性心肌梗塞後的左心室之系統性检 92374 22 200400187

此外，可期待本發明 術、血栓溶解及冠狀動脈 及預防一般顯微手術和血 性。 化合物具有預防血管擴張成形 繞道手術之後的再閉塞發生；以 管手術後的再血栓形成等的利用 進/利用II則包含治療及/或預防治療由細菌 性創傷、中毒或其他機制所引發之散播性血h凝血/ 當血液在身體中與外物(例如血管移植體、血管引流“ 管導管、機械及生物的人 ., 卞 八工辦Μ、或任何其他醫藥裝置 表面接觸時之抗凝血治療· ^ I，以及§血液在身體外與醫 置接觸時（例如使用心肺機4 ^ 〒俄：¾血液透析機之心血管外 術期間）之抗凝血治療。 除對凝血作用之效果、k , b 文果U外，已知减血酶可活化大量的 細胞，例如嗜中性細胞 匕緘維原細胞、内皮細胞、及平滑 肌細胞。因此，本發明外人 + ¾月化合物亦可用於治療及/或預防治療 原發性與成人呼吸困雞、片总 Μ . Λ u難症候群、以放射線或化學療法治療 後之肺纖維化、敗血性休克、敗血症、炎症反應，炎症反 應包含但不限於，急性或慢性動脈粥狀硬化(例如冠狀動脈 '病大細動脈疾病、周邊動脈疾病、再灌注損傷、及經 皮腔内血管成形術後之動脈再狹窄）。 本發明化合物可抑制騰蛋白酶及/或凝血酶之化合物 亦可用於治療胰腺炎。 若考慮凝血酶抑制機制與上述各種疾病之關聯性，則 本發明化合物可特別用大α 用方~療及/或預防治療抗磷脂抗 92374 23 200400187 體、同至半胱月女g曼血症、肝素引發之血小板減少、靜脈血 检形成、肺才王基、動脈血检形成、心肌梗塞、不穩定的心 、、人痛 # ^成為主因之腦中風、周邊動脈栓塞、系統性 检基、敗血性休克、及胰腺炎；及預防再閉塞；及預防再 血栓形成。 又方面本發明係提供一種需要抑制凝血酶之症狀 的治療方法，該方法包括將治療有效量之 (υ所示田之化合物、其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、及兴構物投予患有該症狀或受該症狀影響之病人。本 發明化合物-般可經口、經頰、經直腸、經皮、經鼻、經 軋官、經支乳官、經注射途徑、或經吸入而投予。 ▲本發明化合物亦可與任何具有不同作用機制之抗凝血 劑-起共投予’例如抗血小板劑(乙醯水揚酸、噻氯匹定 (tlci〇p油ne)、克維匹多（cl〇pid〇grei))、血栓素受體及/或 ，成酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、前列環素米爾提 片J(piostacyclln minetlcs卜石粦酸酷水解酶抑制劑、adp_受 體拮抗劑、以及凝血酶受體拮抗劑。 本發明化合物可進一步與血栓溶解劑（例如組織血漿 f白原活化劑(天然或合成))、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、 異型鏈激酶、血聚蛋白原活化劑複合物（AspA〇、及動物 唾腺血漿蛋白原活化劑等—起組合/或共投予，以治療血检 性疾病，特別是心肌梗塞。 另一方面，本發明係提供-種醫藥配方，該醫藥配方 包含與醫藥上可接受的輔劑、稀釋劑、或載劑相混合之如 92314 24 200400187 ^述疋義的式⑴所示之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、 水合物、溶劑合物、或異構物。 活性化合物可端視欲治瘆忘 T 而口縻之病人的病症及投予途徑而 1同劑量投予。本發明化合物 劑量在經口投藥時為約0.001至100 且母曰 非叙田 主】〇〇笔克/公斤體重，而在 、’：月腸投藥時為約〇.001至50毫克/公斤體重。 本發明化合物於經口投華及非 善藥物動力性質之優…= 後具有改 或油性… 射劑，例如注射用之無菌水性 、由!生懸子液可根據已知步 劑、—、於…… 心且I刀放劑、濕潤 或^净劑而製備。可用於f備、、ίW 任格氏、、夜姊TR., 衣備左射劑之溶劑包含水、 無菌固定^ )及等㈣Μ溶液，且亦可將 何包含單1Χΐ%〇ΐΙ)合宜地用作為溶劑或懸浮介質。任 的。：甘油醋之無刺激性固定油均可用於此種目 例如油酸之脂肪酸亦可作為注射之用5^ 用夕m撼▲丨 对了 <用 至於經口投犖 劑等= = =_、㈣、“、粉劑、顆粒

為宜。固體製劑可藉由心丸:W 至少-種選自由非活性稀釋劑(:：…性化合物與 ^ n w评例如庶糖、乳糠 滑潤劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑、及：…、 劑混合而成。 4 σ d所成鮮組之載 本發明式（])所示之化合物值音 、 之後即顯示ii; & i 4 4 ' 备徵為於攝食 傻不出改善之生物可利用率。 本發明化合物展玉見出 〜4可知’ 3犯4者之]00倍。。生物可利用率達約W〇0〇/

9221A 25 200400187 卜’本發明化合物具有本身 枣身對，旋血酉母、胰蛋白酶、 及其他絲胺酸蛋白_甘又θ、工& 昭 、、， 史白_亚不具活性之特性。該化合物於胃 這中仍保持非活性（嗜炎异奋 士义 (°月蒼見貝馬致1及貫驗2)。因此，可使用 本發明化合物而兀合# a y , , t 」1更用 不g產生例如由抑制胰蛋白酶 血及消化不良之可能副作用，該“致之出 身具活性之抗凝血劑而引發。 本 ^ 此汁’使用本發明化人榀π 避免與凝血酶抑制劑之非妳 田 。可 |市J d之非I~月投樂有關之局部 此，本發明化合物亦可具有有用之藥理 習知化八物更Λ右崎 ^ 貝’例如較其他 白夕化口物更為有效、毒性更低、作用較長、 圍之活性、副作用較少、吸收更容 -耽 實驗3)。 之市理性質（請參見 【實施方式】 本發明=下列實，例及實驗進—步具體說明如下。 准應瞭解该等貫施例及貫驗係用於說明 何方式限制本發明之範疇。 Χ 而非在任 下列實施例之命名中所用之縮寫及名詞為：

Boc :第三丁氧羰基

Br :溴基

Bu : 丁基 iBu ··第三丁基 C1 :氯基 Cyb :環丁基 Cyh ··環己基 Cypr :環丙基 92374 26 200400187

Cypen :環戊基 Dpa :二笨丙胺酸 Et :乙基 F :氟基

Imid : 口米 口坐 /Pr :異丙基 Μοι· ·•嗎啉 Ph :苯基 Pro :脯胺酸 Pyi·:吡啶 thioph :噻吩 起始化合物之合成 下列起始化合物係參照IPA WO 00/39124及韓國專利 申請案第1 0-2001 -001 7840號中所揭示之方法而製得。 Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph ? Boc-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph ^ H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph ^ iBu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph ^ /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2^amd)-thioph ^ Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph，以及 5-胺曱基噻吩-2-腈鹽酸鹽。 實施例1

Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5 -（2-amd)-thioph-OH 之製備 27 92374 200400187 0 ο νη2 a)Et〇2CCHrD-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph 之製 備 D Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph(20 克， 40·4〇毫莫耳）溶解於二氯甲烷（6〇毫升）中，並於5r下將 鲁石典化銅〇.21克，8.08毫莫耳）及漠乙酸乙酉旨（927克，161.6 耄莫耳）添加至其中。然後滴加二異丙基乙胺（13.05克， 101.0耄莫耳）且同時維持在1(rc或更低之溫度下。將該反 應溶液攪拌約9小時，接著添加六亞曱基四胺（16.99克， 1 2 1.2愛莫耳），並將該混合物再攪拌約1 〇小時。該反應溶 液以水（60毫升）、2%鹽酸水溶液、及5%碳酸氫鈉水溶液 (30爱升）洗淨。將溶劑蒸餾移除而獲得作為殘留物之標題 化合物。

# b)Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OH 之製備 將由步驟a)製得之化合物溶解於乙醇（1 8 〇毫升）中， 並於5°(3至10°(：下將羥胺鹽酸鹽（1〇.39克，149.5毫莫耳） 添加至其中。然後添加三乙胺（1 3 · 9 0克，1 3 7 · 4毫莫耳）且 同時維持在1 CTC或更低之溫度下。利用HPLC來確認反應 之完成後，將反應溶劑（乙醇）蒸發移除，然後殘留物以二 氣甲/水萃取。有機層以氣化納水溶液洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥後，經過濾而獲得作為殘留物之標題化合物。將所 28 92374 200400187 取得之化合物溶解於乙醇（1 80毫升）中，並進行回流。然後 過濾所得固體而獲得產率為4 0 %之純標題化合物（1 6.2毫 莫耳，9.33克）。 h-NMR (400MHz，CDCb) δ 8.65 (寬，1H)，8.22 (t，1H)，7.43 (d，2H)，7.36 (t，2H)，7·30〜7.08 (m, 6H)，7·01 (d，1H)5 6·83 (d5 1H)，4.90 (s，2H)，4.59 (dd，1H)，4.52 (dd5 1H)，4.36 (d，1H)，4.28 (m5 2H)，4.08 (m，2H)，3·35 (m，3H)，2.74 (dd，1H)，1.98 (m，2H)， 1.81 (m, 1H), 1.36 (m5 2H), 1.22 (t3 3H) LC-MS; [M+H]=578 實施例2 H〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-〇H 之 製備

將由實施例]之步驟b)製得之化合物（1克，1 ·73毫莫 耳）溶解於乙腈（10毫升）中，並於室溫下進行攪拌。然後於 室溫下將1Ν氫氧化鈉水溶液（10毫升）滴加至其中。30分 鐘之後，利用HPLC來確認反應之完成後，並終止反應。 在減壓下蒸餾出乙腈，且以1 Ν鹽酸水溶液將反應溶液調 整成pH值為6。然後過濾所得固體而獲得產率為94%之標 題化合物（900毫克，1.64毫莫耳）。 'H^NMR (400MHz, DMSO-4) δ 9.57 ( % ，1H)，8 41 (t，1H)，7.49〜7.05 (m5 11H)，6.84 (d，1H)，5.84 (s，2H)，4.41 (m5 2H)，4.26 (dd，1H)，4.12 (d，1H)，3.93 (m，1H)， 3.00 (ηι，1H)，1.73 (m，1H)，1.58 (m，2H)，1.35 (m5 1H) LOMS; [M+H]=550 29 92374 200400187 實施例3

Et〇2CCH2-D-DPa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd：Mhi〇ph 之製 備 、 〇 ο νη2 將由實施例1之步驟b)製得之化合物（4.26克，7 37 _ 毫莫耳）溶解於曱醇（2 1克）中，並將反應溶液之溫度降低至 5°C。然後將乙酸酐（0·75克，7·38毫莫耳）滴加至其中。3〇 分鐘之後，利用HPLC來確認反應之完成。將反應溶液加 溫至室溫，並添加5%鈀/碳（0·89克）。在氫冒泡下將反應 /谷液攪拌約1 8小時，以完成反應。過濾反應溶液並進行蒸 餾以移除溶劑，殘留物經管柱層析（5〇%乙酸乙酯/己烷）純 化而獲得產率為85.0%之標題化合物（6·26毫莫耳，3.52 克）。 • lH-NMR (500MHz，CDCh) δ 8.12 (寬，ΙΗ)，7.43 (d，2H), r36 (t, 2Η)， 730-7.12 (m, 6H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d3 1H), 4.85 (s, 2H), 4.52 (dd5 1H)5 4.50 (dd, 1H)! 4 32 (d，1H)，4 25 (m，2H)，4.08 (m，2H)，3 31 (m，3H)，2.72 (dd，1H)，2 01 (m，2H)，1.78 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.22 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=562 實施例4

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CC]3之製備 92374 30 200400187

a) 2，2，2 -二氯乙基碳酸心硝苯酉旨之製備 將氯曱酸三氯乙酯（3 ·2克，ΐ5·〇毫莫耳）及4-硝基酚（2 克，14.4毫莫耳）溶解於二氯曱烷（2〇毫升）中，並於ye下 擾拌5亥混合物’且緩慢地滴加三乙胺（丨· 6克，1 5 · $毫莫 耳）。於〇 c下攪拌該混合物，並依序以水（5·0毫升）、1N 氫氧化納水溶液（5·〇毫升）、及氯化鈉水溶液（5 〇毫升）洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾並於減壓下蒸餾。殘留物 經官柱層析（100%氯仿）純化而獲得產率為75 〇%之標題化 合物（3.4克，10.8毫莫耳）。

b) Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C (〇）〇CH2CC13之製備 將由貫施例3製得之化合物（5 0 〇毫克，〇. 7 3 4毫莫耳） 溶解於二曱基曱酸胺（1 〇毫升）中，並添加步驟a)製得之化 合物（230耄克，0.734毫莫耳）。接著將碳酸鉀（224毫克， 1 ·69毫莫耳）添加至其中，然後於〇°C下將該混合物攪拌1〇 分鐘後加溫至室溫。利用HPLC來確認反應完成之後，該 反應溶液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）、水（2〇毫 升）、及飽和氯化鈉水溶液（20毫升）洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，過濾並於減壓下蒸餾。殘留物經管柱層析（5〇%乙酸 乙酯/己烷）純化而獲得產率為75.0%之標題化合物（492毫 克，0.668毫莫耳）。 92374 3] 200400187 】H-NMR (400MHz，DMS〇）S 9·15 (寬，1H)，8 37 (t，1H)，7.85 (d，1H)，7.43 (d，2H)，7.27 (t, 2H)，7.25 〜7.08 (m，6H)，6.98 (d，1H)，4.S5 (s，2H)，4.42 (ddd，2H)，4.36 (m，1H)，4.13 (d，1H)，4.03 (q，2H)，3.97 (dd，1H)，3·51 (m，1H)，3.02 (q，1H)，1.83 (m，1H)， 1-61 (m, 2H), 1.35 (m5 1H) LC-MS; [M+H]=736 實施例5 H02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2"5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CC13之製備

(500笔克，0.73耄莫耳）及峻酸鉀（12〇毫克，〇·87毫莫耳） 添加至四氫呋喃（2·5毫升）/水（2·5毫升）之混合物中，並於 〇。(：下以1 〇分鐘時間將由實施例4之步驟a)製得之化合物 (230耄克，0.73宅莫耳）緩慢地添加至其中。於〇它下將該 • 混合物攪拌1 5分鐘，並加溫至室溫，然後攪拌4小時，以 完成反應。該反應溶液中之溶劑藉由蒸發而完全移除，殘 留物以-亂曱笔升）稀釋。以Q 5N鹽酸水溶液將該混 合物之PH值σ周正成4至5而使反應物轉移至有機層。將 該有機層中之反應物維持於固態，然後過濾而獲得產率為 27.7%之標題化合物(14〇毫克，〇.2〇毫莫耳）。 92374 32 200400187 !H NMR (400MHz, CDCI3) δ 9 23 (bs, 2H), 8 06 (t, 1H), 7.99 (d? 1H), 7.47-7.18 (m, 12H), 6 78 (d, 1H), 4.77 (s5 2H), 4 60 (m, 1H), 4 39 (m, 1H), 4.32 (m, 2H)? 4.16 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.98 (m5 1H), 1.73 (m5 1H), 1.32 (m, 1H) LC-MS; [M+H]=710 實施例6 /tBu〇2CCH2*"D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 0CH2CC13之製備

將 /Bu〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph (3 60毫克，0.554毫莫耳）添加至二曱基曱醯胺（7·2毫升） 中’並將由實施例4之步驟a)製得之化合物（丨74毫克， 0 · 5 5 4宅莫耳）添加至其中。添加碳酸_(11 $毫克，〇 · 8 3 1 毫莫耳）後，於0°C下將所得混合物攪拌1 5分鐘，然後於 室溫下攪拌5小時。利用HPLC來確認反應完成之後，溶 劑藉由蒸發而完全移除，殘留物經管柱層析（5 〇%乙酸乙酿 /己烷）純化而獲得產率為78.0%之標題化合物（33 1毫克， 0.432毫莫耳）。 4-NMR(400MHz, CDC13) δ 9.31 (寬，】H)，8 04 (m，1H)，7.60〜7.】0 (m， 10H), 6 94 (d, 1H), 4.81 (dd7 2H), 4 55 (qd, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.10 (m, 1H)； 3.25 (m5 3H), 2 66 (m, lH),2 07 (m, 1H), 1 67 (m, 2H)? ].40 (s5 9H), 1.25 (m5 2H) LC-MS; [M+H]=764 實施例7 92374 200400187 iBu02CCH2-D.Dpa.pr〇.NH.CH2.5.(^amd) thi〇ph C(〇) 〇CH2CH3之製備

1 3 · 7 9毫莫耳）依實施例4中 a) 4 -石肖苯基碳酸乙自旨之製備 使氯曱酸乙酯（1.33毫升，1: • 之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為67%之標題化 合物（1.97克，9.34毫莫耳）。

b) iBu02CCH2-D-Dpa.Pro-NH-CH2-5.(2-amd)-thioph-C (0)0CH2CH3 之製備 使步驟a)製得之化合物（i43毫克，0.678毫莫耳）依實 施例6的相同步驟進行反應而獲得產率為40%之標題化合 物（178毫克，0.269毫莫耳）。 iNMR (400MHz，CDC13) δ 7.75 (t，1H)，7.44 (d，1H)，7.15 〜7·41 (m，10H)， 6.92 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.29 (m, 2H)? 4.20 (m, 3H)? 3 25 (m, 3H); 2.68 (m, 1H), 2.14 (m, _ 1H), 1.75 (m, 1H), 1.34 〜Ml (m，12H) LC>MS; [M+H]=662 實施例8

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH3之製備

使實施例7之步驟a)製得之化合物依實施例4中之步 34 92374 200400187 驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為60%之標題化合 物。 iH-NMR (400MHz，CDC13) δ 7.95 (t，1H)，7.47 (d，1H)，7.13〜7.41 (m，10H)， 6.95 (d，1H)，4,55 (ddd，2H)，4.24 (m，4H)，4.05 (m，2H)，3·77 (m5 1H)，3.32 (m，3H)，2.75 (m，1H)，2.12 (m，1H)，1.87 (m，1H)，1.75 (m，1H)，1.41 (m，2H)，1.35 (t，3H)，1.23 (t，3H) LC^MS; [M+H]=634 實施例9 H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH3之製備

使實施例7之步驟a)製得之化合物（62毫克，0.294毫 莫耳）依實施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為60% 之標題化合物（108毫克，0.17毫莫耳）。 'H-NMR (400MHz, DMSO-r/c) δ 9.0 (br, 1H), 8.47 (t? 1H), 7.78 (d, 1H), 6 97 〜7.46 (m, 10H), 6.76 (d，1H)，4.30〜4.46 (m, 3H)，3.91 〜4.10 (m，5H)，1.71 (m，1H), 1 59(m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.18 (t,3H) LC-MS; [M+H]=607 貫施例1 0 H02CCH2-D-Dpa-Pro«NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Ph之製備

a) 4-硝笨基碳酸苯曱酯之製備 35 92374 200400187 使氯曱酸苯曱酯（1.99毫升，13.97毫莫耳）依實施例4 中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為6 〇%之標題 化合物（2.3克，8.42毫莫耳）。 b)H02CCH2~D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇) OCH2Ph之製備 使步驟a)製得之化合物（248毫克，0.906毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為76%之標題化合 物（459毫克）。 -NMR (400MHz，DMSO-為）S 8.S5 (寬，1H)，8.27 (t，1H)，7.60 (d，1H)， 7.40〜6.90 (m，15H)，6·76 (d，1H)，4.85 (s，2H)，4.21 (ddd5 2H)，4.19 (m，IH)，3.90 (d，1H)， 3 71 (dd, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)? 1.38 (m, 2H)? 1.08 (m, 1H) LC-MS; [M+H]=668 實施例1 1

Et〇2CCH2~D-Dps-Pro~NH-CH2~5-(2-anici)-thioph-C(0) 〇CH2Ph之製備

Ph、^Ph

使實施例10之步驟a)製得之化合物（80.2毫克，0.294 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為59%之標題化合物（121毫克，0.174毫莫耳）。 W-NMR (400MHz，CDC13) S 7.91 (m，1H)，7.13 〜7.46 (m5 16H)，6.93 (d，1H)， 5.17 (s, 2H), 4.55 (ddd, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.00 (m5 2H), 3.29 (m, 3H)} 2.67 (m, 1H), 2.10 (m，1H)，1.87 (m，1H)，1·70 (m，2H)，1.39 (m9 1H)，U8 (t，3H) LC-MS; [M+H]=696 36 92374 200400187 實施例1 2 H02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5.(2^amd).thioph-C(0) OCH2/Pr之製備

a) 4-硝苯基碳酸異丁酯之製備 使氯曱酸異丁酯（2·〇毫升，15.42毫莫耳）依實施例4籲 中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為6〇%之標題 化合物（2.21克，9.25毫莫耳）。

b) H02CCH2-D.Dpa^Pr〇-NH-CH2-5-(2.amd)-thioph-C (〇）OCH2/Pr之製備 使步驟a)製得之化合物（220毫克，0.937毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為6 7 %之標題化合 物（400毫克，0·580毫莫耳）。 !H-NMR (400MHz5 DMSO-r/6) δ 9 010 (br, 2Η), 8.479 (t, 1H, J=6 0Hz)? 7.806 φ (d, 1H，J=4Hz), 7 473 (d，2H，7=7·6Ηζ)，7.298 (t，2H，>7·2Ηζ)，7·226 〜7.124 (m，6H)， 6 985 (d，1H，J=3 6Hz)，4.485 〜4.299 (m，3H)，4.125 (d，1H5 J=10 4Hz)，3 942 (dd，1H， >5 6Hz，6.8Hz)，3.781 (d，1H，J=6.8Hz)，3.559 〜3.503 (m，1H)，3.045 〜2.986 (m，1H)， 1.930〜1.846 (m，1H)5 1.749〜1.703 (m，1H)，】·632 〜1.578 (m，2H)，1.365 〜1.307 (m， 1H), 0.900 (d，6H，J=6.8Hz) LOMS; [M+H]=634 實施例13

Et02CCH2-D-Dpa-Pro~NH-CH2-5^(2-amd)-thioph^C(0) 〇CH2 /P!•之製備 37 92374 200400187

使實施例12之步驟a)製得之化合物（96毫克，0.401 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為47 %之標題化合物（1〇〇毫克，0.151毫莫耳）。 'H^NMR (400MHz, DMSO-r/d) δ 9.010 (br, 2Η), 8.448 (t5 1H), 7.805 (d, 1H), 7 458 (d, 2H), 7,291 (t, 2H)，7 221 〜7·131 (m，6H)，6.980 (d, ]H)，4.479〜4.314 (m，3H)， 4.] ]4 (d，1H)，3.935 (d，2H)，3.995〜3.924 (m，1H)，3.779 (d，2H)，3.523〜3.469 (m, 1H)， 3.035〜2·945 (η' 1H), 2.095〜2.102 (m，1H)，1.934〜1.876 (η' 1H)，1.798〜1.689 (m， 出)，1.621 〜1.534 (m，2H)，1.395 〜1·295 (m，1H)，1.151(t，3H)，0.S98(d，6H) LC-MS; [M+H]=662 實施例1 4 iBu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph-C(0) 〇CH2 /Pr之製備

使實施例12之步驟a)製得之化合物（3 60毫克，1.5 ；l 毫莫耳）依實施例6的相同步驟進行反應而獲得產率為 24%之標題化合物（250毫克，莫耳）。 38 92374 200400187 'H-NMR (400MHz, DMS0^6) δ 9.012 (br, 2H)? 8.449 (t, 1H, 7=5.2Hz), 7.806 (d, 1H, J=3.2Hz)，7.456 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.295 (t，2H，J=7.4Hz)，7.217 〜7.132 (m，6H), 6.989 (d, ]H, J=2.8Hz)，4.468 〜4.329 (m，3H)5 4.103 (d, 1H，/=10.4Hz)，4.035 (q, 1H， >3·6Ηζ), 3 779 (d，2H，J=6 4Hz)，3.532〜3.477 (m，1H)，3.229 (s，2H), 3.021 〜2.954 (m， 】H)，1.984 (b，1H)，1.926 〜1.862 (m，1H)，1.752〜1.669 (m5 1H)，1.638 〜1.502 (m，2H), 1 366 (m? 10H), 0.898 (d, 6H, J=6.4Hz) LC-MS; [M+H]=690 實施例1 5 H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH>CH2-5-(2-amd)-thioph-C(O) 〇CH(CH3) oc(o)ch3 之製備

a) 乙酸l-{[(4-硝基苯氧基）羰基]氧基}乙酯之製備 依與JMC，1 999年，42(19)，第3994頁中所述相同 之步驟獲得產率為90%之標題化合物（1.05克，3.90毫莫 耳）。 b) H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇CH(CH3) 〇C(〇）CH3之製備 使步驟a)製得之化合物（116毫克，0.37毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為69%之標題化合 物（180毫克）。 39 92374 200400187 !H NMR (400MHz，CDC13) δ 9 .16 (bs，2H)，8.59 (t，1H，J=5.8Hz)，7.86 (d，1H， J二4,0Hz)，7.47 (d，2H，J=7.6Hz)，7·30 (t，2H，J=7.6Hz)，7.22〜7.13 (m，8H)，7.00 (d，1H， J=3.6Hz), 6.72 (q, 1H, J=5.2Hz), 4.38 (m, 3H), 4.12 (d, 1H, J=10.4Hz), 3.93 (dd, 1H, Jl=7.6Hz, J2=4.4Hz), 3.53 (m, 1H), 3.11 (s5 2H), 3.00 (m9 1H), 2.02 (s? 3H), 1.70 (m, 1H)? 1.61 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=5.2Hz), 1.34 (m, 1H) LC-MS; [M+H]=664 實施例1 6

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH(CH3) OC(〇）CH3 之製備

使實施例15之步驟a)製得之化合物（230毫克，〇·85 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為28%之標題化合物（140毫克）。 W-NIMR (400MHz，DMS0-A) δ 9.169 (b, 2H), 8.464 (t? 1H), 7.861 (d, 1H), 7.461 (d，2H), 7.294 (t, 2H), 7.223 〜7.134 (m，6H)，6.997 (d，1H)，6.717 (q，1H)， 4 481 〜4.326 (m, 3H), 4-117 (d，1H)，4.038 (q，2H)，3.930 (q，1H)，3.529 〜3·475 (m，1H)， 3.033 〜2 975 (m，]H), 2.021 (s，4H)，厂749〜1.588 (m，3H)，1.420 (d，3H)，1.364 〜1.276 (m, 1H), 1.152(1, 3H) LC-MS, [M+H]=692 實施例1 7 /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 0CH(CH3) 0C(0)CH3 之製備

使實施例15之步驟a)製得之化合物（380毫克’ 1.52 92374 40 200400187 毫莫耳）依實施例6的相同步驟進行反應而獲得產率為 48%之標題化合物（180毫克，0.73毫莫耳）。 iH-NMR (400MHz，DMSO-⑹ δ 9.182 (b，2H)，8.467 (t，1H)，7.888 (d，1H)， 7.463 (d，2H)，7.301 (t，2H)，7.225 〜7.137 (m，6H)，7.000 (d，1H)，6.723 (q，1H)， 4.483 〜4.336 (m，3H)，4.110 (d，1H)，3.924 (q，IH)5 3.559〜3.483 (m，1H)，3·233 (t，2H) 3.028〜2.968 (in，1H)，2.025 (s，4H)，1.747〜1.518 (m3 3H)，1.425 (d，3H), 1.370 (m， 10H) ’ TOF MS ES+: [M+H]=742 實施例1 8 H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2〇CH3之製備

a) 4 -硝苯基碳酸2 -曱氧基乙醋之製備 將氯曱酸4-硝基苯酯（4.03克，20·0毫莫耳）溶解於二 氯曱烷（20毫升）中，並於下將溶解於二氯曱烷〇 5毫升）_ 之2-曱氧基乙醇（1.52克，20.0毫莫耳）與三乙胺（2 〇2克， 2 0.0毫莫耳）緩慢地滴加至其中。反應完成之後，該反應混 合物依序以水（2 0毫升）、氯化鈉水溶液（丨〇毫升）、及5 % 碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸館而獲得 產率為37%之標題化合物。 H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.29 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.44 (td, 2H) 3 7] (td, 2H), 3.45 (s5 3H) b) H02CCH2>D^Dpa-Pr〇-NH-CH2^5~(2-amd)-thioph> 92374 41 200400187 C(〇）OCH2CH2OCH3 之製備 使步驟a)製得之化合物（219毫克，0.906毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為65%之標題化合 物（376毫克）。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.03 (s5 2Η)? 8.52 (t, 1Η), 7.82 (d5 1H), 7.50〜7.10 (m, 10H)，6.99(d，1H), 4.43 (m，2H)，4.34 (dd，1H)，4.11 (m，3H), 3.94 (t，1H)， 3.26 (d, 6H)，3.01 (q，]H)，1.73 (m，1H)，1.60 (m，2H)，1.35 (m，1H) LOMS; [M+H]=636 實施例1 9

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(O) 〇CH2CH2〇CH3之製備

使實施例18之步驟a)製得之化合物（177毫克，0.734 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為50%之標題化合物（242毫克）。 'H-NMR (400MHz, DMSO-rfd) δ 9.03 (s5 2H), 8.47 (t, 1H), 7.82 (d, 1H)? 7.50 〜7.00 (m，10H)，6.98 (d5 1H)，4.45 (dd，1H)，4.38 (m，2H)，4.11 (m，3H)，4.04 (q，2H)， 3.95 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.05 (m5 1H), 1.73 (m, 1H)3 1.58 (m,2H)} 1.35 (m, 1H), 1.15(1, 3H) LC-MS; [M+H]-664 實施例20 H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇Ph-4-F之製備 42 92374 200400187

a) 雙（4-氟苯基）碳酸酯之製備 將4-氟驗（4.0克，35.68毫莫耳）與三光氣（1.77克，5.95 毫兵耳）〉谷角午於一氣曱烧（4 〇笔升）中，於〇 下將三乙胺 (3.61克，35.68毫莫耳）緩慢地滴加至其中。1〇分鐘之後， 確認反應已完成。然後該反應混合物依序以水（4〇毫升）、鲁 及氯化鈉水溶液（20毫升）洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，蒸 I留而獲付產率為95 %之標題化合物（4.24克，16.9毫莫耳）。 1H NMR (400MHz，CDC13) δ 7.24 (m, 4Η), 7.10 (t, 4H) b) H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph.C(0) 〇Ph-4-F之製備 使步驟a)製得之化合物（240毫克，0.937毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為6 〇 %之標題化合 物（3 80毫克，0.565毫莫耳）。 _ 'H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.161 (d5 2H)? 8.513 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.883 (d，]H，J=4Hz)，7.474 (d，2H5 J=7.6Hz)，7 316 (t5 2H，J=7.0Hz)，7.298〜7.140 (m，10HX 7.019 (d，1H，>4.0Hz)，4.504〜4.316 (m，3H)，4.128 (d，IH，J=10.4 Hz)，3.944 (t，1H， J=6.4Hz)，3.580〜3.509 (m，1Η)，3·023 (dd，lH，J=7.2Hz，16.8Hz)，1.774〜1.707 (m，1H)， 1.612 (q，2H，J=6.4Hz)，1 ·377 〜1.399 (m，1H) LC/MS; [M+HH72 實施例2 1

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(O) 〇Ph-4-F之製備 43 92374 200400187

使實施例20之步驟a)製得之化合物（96毫克，0.401 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為47%之標題化合物（100毫克，0.151毫莫耳）。 ^^NMR (400MHz, DMSO-r/6) δ 9.010 (br, 2Η), 8.476 (t, 1H, 7=6.0Hz), 7.881 (d, 1 H, >3 6Hz), 7.459 (d，2H，J=6.SHz)，7.293 (t，2H, J=7.6Hz), 7.224〜7·]47 (m，10H)， 7014 (d，]H, >3·6Ηζ)，4.493 〜4 332 (m，3H)，4.117 (d，1H，J=]0.4Hz)，4.035 (m，2H)， 3 943 (dd, ]H，>5.2Hz，7.8Hz)，3.509〜3.438 (m，1H), 3.042 〜2.984 (m, 1H)， 2.071 〜2.016 (m，1H)，1.750〜1.704 (m，1H)，1.623 〜1 567 (m，2H)，1.361 〜1·305 (m， 1H), 1.152 (t,3H,J=6.8Hz) LC-MS; [M+H]=700 實施例22

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-〇C (o)ch3之製備

將實施例1之步驟b)製得之化合物（200毫克，0.346 毫莫耳）溶解於曱醇（2·2毫升）中並於〇°C下攪拌。將乙酸酐 (3 8 ·5毫克，0.377毫莫耳）添加至其中，然後於〇t下將所 得混合物攪拌1 〇分鐘。在減壓下蒸餾出溶劑。殘留物以二 氯曱烧（50毫升）稀釋，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 笔升）、水（20毫升）、及氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗淨，以無 92374 44 200400187 水硫酸鈉乾燥後，過濾並於減壓下蒸餾而獲得產率為9 7 % 之標題化合物（210毫克，0.339毫莫耳）。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.88 (t，1H)，7」5〜7.40 (m，I1H)，6.S9 (d，1H)， 5.13 (br, 2H), 4.52 (ddd, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.04 (m5 2H), 3.31 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2 22 (s, 3H), 2 09 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m5 1H), 1 22 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=620 實施例23 H〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)*-thioph-C(0) OCH2CF3之製備

a) 4-硝苯基2,2,2-三氟乙基碳酸酯之製備 使2,2,2-三氟乙醇（2.0克，20·0毫莫耳）依實施例18 中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為3 8 %之標題 化合物（2.0克）。 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.28 (m5 2Η), 7.41 (m, 2H), 4.63 (m, 2H) b) H02CCH2^D-DPa-pi*〇^NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CF3之製備 使步驟a)製得之化合物（240毫克，0.906毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為5 5 %之標題化合 物（330毫克）。 45 92374 200400187 'H-NMR (400MHz，DMS〇〇 δ 9.38 (寬，1H)，9.12 (broad，1H)，8.57 (t5 1H)，7.91 (ci，1H)，7·50 〜7.05 (m，10H)，7.02 (d，1H)，4·67 (q，3H)，4.50 (dd，1H)，4.41 (d， 3H), 4 34 (dd, 1H), 4 13 (d? 2H), 3.93 (m, 2H), 3.00 (m5 2H)? 2.09 (s5 1H), 1.85 (m, 1H)5 1 73 (m, 2H), 1.33 (m, 1H) LC-MS; [M+H]=660 實施例2 4

Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇） OCH2CF3之製備

使貫施例2 3之步驟a)製得之化合物（i 9 5毫克，ο · 7 3 4 笔莫耳）依貫施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為4〇%之標題化合物（2〇〇毫克）。 丫。成 iH-NMR (400MHz，DMS〇〇 δ 9.H (寬，1H)，8 87 扣喊 m)5 8 26 (s， 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40^6.90 (m, 9H), 6.78 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.18 (m, 3H), 3.88 (d5

1H)，3.80 (d, 2H), 3.71 (s，1H)，2.78 (m，1H)，1.82 (m，1H)，149 (m，m)，13S ㈣ 2H)， 1.10 (m, 1H), 0.95 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=688 實施例25 、（2-amd) - thioph-C(O)

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2 OPh-4-OCH3 之製備

OMe a)雙（4_曱氧基笨基）碳酸酯之製備 92374 46 200400187 使4 -曱氧基酚（1 · 0克，4.9 6毫莫耳）依實施例2 〇中之 步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為3 7%之標題化合 物（500毫克，1.82毫莫耳）。 iH NMR (400MHz，CDC13) δ 6.99 (d, 4H), 6.70 (d5 4H), 3.60 (s, 6H) b)Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2 - amd)-thioph- C(〇）OPh-4-〇CH3之製備 使步驟a)製得之化合物（80.5毫克，0.294毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為3 8%鲁 之標題化合物（80毫克，0.112毫莫耳）。 !H NMR (400MHz，CDCb) δ 7·98 (t，1Η)，7.52 (d，1Η)，7·18 〜7.27 (m，10Η)， 7.]0 (d, 2H)，6.98 (d，IH)，6.91 (d，2H)，4·61 (ddd，2H)，4.27 (m，3H)，4·07 (m，2H)，3·81 (s， 3H), 3.34 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=712 實施例2 6 H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2CH2F之製備

a ) 4 -石肖苯基碳酸2 -氟乙基SI之製備 使2-氟乙醇（4.0克，19.84毫莫耳）依實施例18中之步 驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為46.9%之標題化合 物（2·13克，9.3毫莫耳）。 !HNMR (400MHz, CDC13) δ 8 30 (d, 2Η), 7.41 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.66 (m5 ]H),4 58 (m, IH), 4.51 (m, IH) 47 92374 200400187 b)H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2F之製備 使步驟a)製得之化合物（208毫克，0.906毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為66%之標題化合 物（371毫克）。 ]H-NMR (400MHz, DMSO^/6) δ 9.08 (s, 2Η), 8 55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7 50〜7·10 (m, 10H)，7.00 (d，1H)，4 67 (d, IH)，4 57 (d，1H)，4 48 〜4·02 (m，6H)，3 93 (m， 1H), 3.00(m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.08 (q, 1H) LC-MS; [M+H]=624 實施例27

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2CH2F之製備

使實施例2 6之步驟a)製得之化合物（i 2 3毫克，0 · 5 3 7 耄莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為60.2%之標題化合物（2 10毫克，0.322毫莫耳）。 ]H NMR (400MHz，CDC13) δ 7.92 (t，1H)，7.44 (d，1H)，7.20〜7.39 (m，10H)， 6.94(d，lH),4.73(m，lH)，4 60〜4 70 (m，2H)，4.44〜4.5〇(m，1H)，4 38 (di52H)，4 24 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.〇7 (m? ih), 1.69 (m? 2H), 1.35 (m, 1H), 1 22 (t, 3H) LOMS, [M+H]=652 實施例2 8

Et02CCH2-D-Dpa-Pio-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH20C(0)CH3之製備 92374 48 200400187

a) 乙酸{[(4-硝基苯氧基）羰基]氧基}曱酯之製備 使氯曱酸乙醯氧基甲酯（5 00毫克，3·28毫莫耳）依實 施例1 5中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為 86%之標題化合物（720毫克，2·82毫莫耳）。 b) Et02CCH2-D-Dpa>pr〇-NH-CH2-5-(2-amd).thioph- C(〇）OCH2OC(〇）CH3之製備 使步驟a)製得之化合物（200毫克，0_78毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為67〇/〇 之標題化合物（3 76毫克，0.52毫莫耳）。 W-NMR (400MHz，DMS〇‘）δ 9,20 (b，2H)，8.46 (t，1H)，7.85 (d，1H)，7.46 (d，2H)，7.29 (t，2H)，7.20 (m，6H)，6.99 (d，1H)，6·72 (s，2H)，4.40 (m，3H)，4.12 (d，1H)， 4.04 (q5 2H), 3.93 (q，1H)，3.50 (m，1H)，3.00 (m，1H)，2.02 (s，4H)，1.60 (m，3H)，1.32 (m， 1H)，1.15 (t，3H) LC-MS; [M+H]=678 實施例29 H02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)^thioph-C(0) 〇CH2Cyh之製備

a) 4-硝苯基碳酸環己基曱酯之製備 使環己基曱醇（2·28克，20·0毫莫耳）依實施例1 8中之 步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為89%之標題化合 49 92374 200400187 物（4·97 克）。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.27 (m} 2Η), 7.38 (m5 2H), 4.10 (d, 2H), 1.79 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 1.06 (m, 2H) b)H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyh之製備 使步驟a)製得之化合物（262毫克，0.937毫莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為75%之標題化合 物（476毫克）。 !H-NMR (400MHz5 DMSO-^) δ 8.36 (t，1Η)，7.61 (d，1Η)，7.29 (d，2Η)，7·11 (t， 2H)，7.02 〜6.85 (m，6H), 4.50 (m，1H)，4.15 (ddd，2H)，4.02 (d，1H)，3.70 (t，lH)，3.58 (d， 2H), 2·79 (m，1H), 1.47’(m，5H)，1.40 (m，4H)，1.08 (m，1HX 0.95 (m，3H)，0.73 (m，2H) LC-MS; [M+H]=674 實施例3 0

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyh之製備

Ph、/Ph 使實施例29之步驟a)製得之化合物（293毫克，1.05 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為41%之標題化合物（300毫克）。 ^l-NMR (400MHz, DMSO-r/6) δ 9.04 (s, 2Η), 8.48 (t, 1H)? 7.83 (d, 1H), 7.46 (d，2H), 7.30 (U 2H)，7.23 〜7 11 (m, 6H)，6.98 (d，1H)，4.41 (ddd，2H)，4 37 (m，1H)，4.12 ((UH)，4 04 (m, 3H)，3.94(dd，1H)，3 8] (d，2H)，3.34(d，lH)，3.00(c]，1H)，1.68 (m，6H)， 1 6] (m, 3H)，】34 (m，1H)，1 17 (m，7H)，0.96 (m，2H) LC-MS; [M+H]=702 50 92374 200400187 實施例3 1 H02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5.(2>amd).thioph-C(0) 〇CH2CH2Cyh之製備

a) 4-罐苯基碳酸環己基乙酯之製備 使2-¾己基乙醇（2 56克，2〇 〇毫莫耳）依實施例18 _ 中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為88%之標題 化合物（5.17克）。 NMR (400MHz5 CDC13) 8.27 (m, 2H), 7.38 (m> 2H)5 4.33 (t5 2H), 1.69 (m? 7H)，】.45 (m, 1H)，1.20 (m，3H)，0.99 (m，2H) b) H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH^CH2-5^(2^amd)-thioph.C(0) 〇CH2CH2Cyh之製備 使步驟a)製得之化合物（275毫克，〇·937亳莫耳）依實 施例5的相同步驟進行反應而獲得產率為8 4 %之標題化合修 物（540毫克）。 h-NMR (400MHz，DMS〇-"6) δ 8 86 (寬，；[Η), 8·43 (t 1Η) 7 61 (d 1Η) 7·32 (d，2H), 7.16 (t，2H)，7.07 〜6·93 (m，6H)，6.76 (d，1H)，4.60 (m，1H)，4.19 (m，3H)， 4.] 1 (m, 1H), 3 79 (t, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.79 (m, 1H)5 1.42 (m, 8H)? 1.25 (q? 2H), 1 08 (m5 2H), 0 94 (m, 3H), 0.66 (q, 2H) . LC-MS, [M+H]=688 實施例32

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5~(2>amd)-thi〇ph.C(0) 〇CH2CH2Cyh之製備 92374 51 200400187

使實施例3 1之步驟a)製得之化合物（308毫克，1 ·05 毫莫耳）依實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲 得產率為48%之標題化合物（362毫克）。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.04 (s，2Η)，8·47 (t，1Η)，7·82 (d，1Η)，7·45 (d，2H)5 7·29 (t，2H)，7.25 〜7.08 (m5 6H)，4.40 (ddd，2H)，4·38 (m，1H)，4.11 (d，1H)，4.02 (m，4H)5 3.94 (dd，1H)，3.00 (m，1H)，1_65 (m，8H)，1·48 机 2H)，1.33 (m，2H)，1.15 (m, 6H)，0.90 (m，2H) LC-MS; [M+H]=716 實施例3 3

Et02CCH2-D-Dpa^Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) -Imid之製備

使羰基二咪唑（290毫克，1.79毫莫耳）依實施例4中 之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為6丨％之標題化 合物（713毫克，1.09毫莫耳）。 ]H NMR (400MHz5 CDC13) δ 9 74 (br, 1Η), 8.38 (s5 1H), 8.03 (t, 1H), 7.60 (d,

叫，7.58 (d，1H)，7·17〜7.40 (m，l〇H)，7.03 (s，1H)，6·96 (d，1H)，4.53 (ddd，2H)，4 25 (m， 3H)，4.0(3 (m，2H)，3.35 (m，3H)，2.73 (m，1H)，2.11 (m，1H)，1.78 (ni，2H)，1.32 (m，1HX 1.20(t，3H) LC-MS; [M+H]=656 實施例3 4

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 52 92374 200400187 OCH2CH2-Mor 之製備

a) 4 -石肖苯基碳酸2 -嗎琳-4 _基乙酿之製備 使4-(2-羥乙基）嗎啉（65 1毫克，4.96毫莫耳）依實施例 1 8中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得產率為9 7 %之標 題化合物（1.43克）。 鲁 !Η NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.32 (m, 2Η)5 7.56 (m5 2Η), 4 35 (t, 2Η)? 3.58 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2 47 (m5 4H) b) Et〇2CCH2-D-Dpa-Pr〇~NH-CH2*-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇CH2CH2-M〇r之製備 使步驟a)製得之化合物（586毫克，1.98毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為5 4 % 之標題化合物（7 67毫克）。 W-NMR (400MHz，DMSO-A) δ 8.99 (寬，2H)，8.45 (t，1H)，7.81 (d，1H)， · 7.46 (d, 2H), 7.29 (t，2H)，7 21 (d，4H)，7.17 (m，4H)，6.98 (d，1H)，4·41 (ddd，2H)，4.11 (t， 2H)，4 07 (d，1H)，4Ό3 (m，2H)，3.94 (dd，1H)，3 57 (ί，4H)，3.50 (m，1H)，3 31 (m，1H)， 3.00 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.60 (m5 2H), 1.34 (m, 1H)5 1.15 (t5 3H), 1.10 (m, 1H) LC-MS; [M+Na]=741 實施例3 5

Et02CCH2»D-Dpa-Pro^NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH厂3-Pyr之製備 53 92374 200400187

a) 1H-咪唑-1-羧酸3-吡啶基甲酯之製備

將Μ比咬甲醇（4克，36.65 «莫耳）添加至四氫咲喃（4〇 毫升)中，並於〇t下予以攪拌。將溶解於四氫呋喃㈣毫 升）中之魏基二味哇（5.941，36·65毫莫耳）緩慢地滴加至 上述混合物中，並同時進行攪拌。在減壓下蒸餾出溶劑後， 於乙醚中攪拌殘留物而獲得產率為32·8%之標題化合物 (2.5克，12.02毫莫耳）。 ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.72 (s5 1Η)? 8.65 (d5 1Η), 8.13 (s, 1H)? 7.78 (d5 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (m5 1H), 7.06 (d, 1H), 5.42 (s, 2H) b)Et02CCH2^D.Dpa-Pro-.NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph· C(〇）OCH2-3-Pyr 之製備 使步驟a)製得之化合物（370毫克，1.78毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為63 % 之標題化合物（780毫克，1.11毫莫耳）。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1Η), 8.54 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.77 (d? lH)，7.45(d，lH)，7.20〜7.39(m，U)H)，6.94(d，lH)，5.19(s，2H)，4.54(ddd52H)，4 25 (m5 3H), 4.02 (m, 2H), 3.29 (m? 3H), 2.71 (m? 1H)? 2.12 (m? 1H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.19 (t, 3H) LOMS; [M+H]=697 實施例3 6

Et02CCH2-D-Dpa>Pro-NH«CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) NHCH2CH2OH 之製備 54 92374 200400187

n-v^〇h 將實施例33製得之化合物（200毫克，〇·3 1毫莫耳）溶 解於二氯曱烷（3毫升）中，並予以攪拌。添加乙醇胺（1 5微 升，〇·46毫莫耳），且將該混合物於回流下攪拌約12小時。 減壓下蒸餾出溶劑，然後殘留物經管柱層析（1 〇%甲醇/二氯 曱少元）純化而獲得產率為5 6 · 7 %之4示喊化合物（11 4毫克， 0.18毫莫耳）。 JH NMR (400MHz, CDC13) δ 7 93 (d，1Η)，7.15 〜7·41 (m，1〇Η)，6·89 (d，1Η)， 4.51 (ddd, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.08 ] 75 (m, 1H), 1 35 (m, 1H), 1.23 (t? 3H) LC>MS; [M+H]=649 實施例3 7

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) N(CH2CH2OH)2 之製備

將貝鉍例33製得之化合物（196毫克，〇·3〇毫莫耳）溶 解於氯仿（1毫升）中，並予以攪拌。添 宅克，0.60毫莫耳）及三乙胺（6〇微升， 該混合物於回流下攪拌一夜。減壓下者 留物經管柱層析（石夕膠，Me : 。添加2,2-二乙醇胺（6〇 6〇微升，〇·36毫莫耳），且將 減壓下蒸餾出氯仿，然後殘 Me〇H=l〇: 1)純化而獲得產 92374 55 200400187 率為5 9 %之標題化合物（〗2 3毫克，0 · 1 8毫莫耳）。 】H-NMR (400MHz，DMSO〇 δ 8.43 (t，1H)，7.67 (d，1H)，7.13 〜7.34 (m， 1 OH), 6·93 (d，]H)，4·69 (m，2H)，4.35 (m，3H), 4.10 (m，1H), 4.01 (m，2H)，3·93 (m，1H)， 3.50 (m，6H)，2 95 (m，1H)，2.05 (m，1H)，1.61 (m，3H)，1.29 (m，1H)，1.14 (t，3H) LC-MS; [M+H]=693 實施例3 8

Et02CCH2-D-Dpa>Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(0) 〇CH2CH2N(CH3)2 之製備

a) 1H-咪唑-3-羧酸2气二曱基胺基）乙酯之製備 使N，N-二甲基乙醇胺（2·〇克，22·44毫莫耳）依實施例 3 5中之步驟a)的相同步驟進行反應而獲得標題化合物，然 後將該標題化合物用於製備下列化合物而無需再進一步純 化。 _ b)Et02CCH2-D-Dpa.Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph- C(〇）OCH2CH2N(CH3)2 之製備 使步驟a )製得之化合物（3 〇 〇毫克，混合物，過量）依 實施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為 4 0%之標題化合物（239毫克，0.354毫莫耳）。 NMR (400MHz，CDC13) δ 7.90 (t，1H)，7.44 (d，1H)，7.15〜7.41 (m，10H)， 6.94 (d5 1H)，4.50 (ddd，2H)，4.24 (m，4H)，4·04 (m，2H)，3·31 (m，3H)，2.64 (m，1H)，2.29 (s., 6H)，2.10 (m，1H)，1·74 (m，1H)，1.42 (m，1H)，1.21 (t，3H) LC-MS; [M+H]=677 實施例39 92374 56 200400187

Et02CCH2~D.Dpa-Pr〇^NH-CH2.5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cypr之製備

a) 4-石肖苯基碳酸環丙基曱酯之製備 將雙（4_石肖笨基）碳酸酯（3.1克，10.19毫莫耳）及環丙基 甲醇（2.0克’ 27.7毫莫耳）溶解於二氯甲烷中，並滴加三乙 胺（1.5克’ 10.19毫莫耳）。反應經確認完成之後，將混合 物經石夕膠管柱層析（洗提液：乙酸乙酯/正己烷=丨/9)純化而 獲得產率為51%之標題化合物（124克，5·23毫莫耳）。 b) Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Cypr 之製備 使步驟a)製得之化合物pi 1毫克，〇·891毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為5 6% 之標題化合物（328毫克，0.497毫莫耳）。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 7·93 (t，1Η)，7.47 (d，1Η)，7.16 〜7.42 (m，10Η)， 6.96 (d, 1H), 4.50 (ddd, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.71 (m，1H)，2.11 (m，1H)，1.74 (ni，2H)，1.44 (m，1H)，1.23 (t，3H)，0·57 (m，2H)，0·33 (m， 1H) LOMS; [M+H]=660 實施例40

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCH2Cypen之製備

57 92374 200400187 a) 4-硝苯基碳酸環戊基曱酯之製備 使又（4 -硝笨基）碳酸酯（4 · 〇克，丨3 ·丨4毫莫耳）及環戊基 曱酉子（2.80克，27·96毫莫耳）依實施例39中之步驟a)的相 同步驟進行反應而獲得產率為45%之標題化合物（156 克，5 · 89毫莫耳）。 b) Et02CCH2-D-Dpa^Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thi〇ph- C(〇）〇CH2Cypen之製備 籲 使步驟a)製得之化合物（23 4毫克，0 · 8 9 1毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為62〇/〇 之標題化合物（379毫克，〇·55ΐ毫莫耳）。 ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.93 (t, 1Η), 7.46 (d, 1H), 7.17^7.42 (m, 10H), 6.95 (d, 1H), 4.55 (ddd, 2H), 4.26 (m5 3H), 4.05 (m5 4H), 3.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m，1H)，1.21 〜].82(m，14H) LC-MS; [M+H]=688 實施例4 1 • Et〇2CCH2-D-Dpa.pr〇.NH^CH2-5-(2-amd)-thioph.C(0) CH2rBu之製備

a)特戍酸4 -石肖苯基酯之製備 將第二丁基乙醯氯（1毫升，7.20毫莫耳）及4 -硝基酉分 (1克，6.99毫莫耳）溶解於二氯曱烷（2〇毫升）中，並於〇 C下予以授掉。將二乙胺（1毫升，7,2 1毫莫耳）缓慢地滴 加至其中，並攪拌2小時。該反應混合物以水（5毫升）、]n 58 92374 200400187 氫氧化鈉水溶液（5毫升）、及氯化鈉水溶液（5毫升）洗淨， 以熙水;酸鈉乾燥後，過濾並於減壓下蒸鶴而獲得產率為 69·2%之標題化合物（ι·2克，4.98毫莫耳）。 !H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8 28 (d5 2Η)5 7.28 (d5 2Η), 2.49 (s, 2H)5 U6 (s, b)Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(〇）CH2?Bia之製備 使步驟a)製得之化合物（215毫克，〇.891毫莫耳）依實鲁 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為4〇0/〇 之標題化合物（237毫克，0.359毫莫耳）。 'H NMR (400MHz5 CDC13) δ 7.92 (t, 1H), 7.20^7.39 (m, 11H)? 6.95 (d3 1H), 4.55 (ddd，2H)，4.25 (m, 3H)，4.04 (m，2H)，3.30 (m，3H)，2.67 (m，1H)，2.35 (s，2H)，2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.21 (t, 3H)? 1.06 (s5 9H) LC-MS; [M+H]=660 實施例4 2

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) OCyh之製備 _

a) 4-硝苯基碳酸環己酯之製備 使雙（4-硝苯基）碳酸酯（1·57克，5.15毫莫耳）及環己醇 (1克，9.98毫莫耳）依實施例39中之步驟a)的相同步驟進 行反應而獲得產率為84%之標題化合物（1.24克，4.34毫莫 耳）。 b) Et02CCH2-D-Dpa-P r〇-NH>CH2> 5-(2-am d)-thioph- 59 92374 200400187 C(0)0Cyh之製備 使步驟a)製得之化合物（234毫克，〇·891毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為61% 之才示通化合物（375宅克，0.545毫莫耳）。 'H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.91 (t5 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16-7.42 (m5 l〇H), 6.92 (cl, IH), 4.64 (m, 2H), 4.52 (ddd5 2H), 4.25 (m, 3H), 4 05 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1 H)，2.10 (m, 1H)，1.98 (m，2H)，1.25〜1·81 (m, 8H), 1.24 (t，3H) LC-MS; [M+H]=688 實施例4 3

Et02CCH2-D.Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) 〇CH2Cyb之製備

a) 4-硝苯基碳酸環丁基曱酯之製備 # 使環丁基曱醇（1.63克，18·9毫莫耳）及氯甲酸4-硝苯 酯（3.80克，18.9毫莫耳）依實施例4中之步驟a)的相同步 驟進行反應而獲得產率為74%之標題化合物（3.51克）。 ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 8·27 (m，2H)，7·39 (m，2H)，4·27 (d，2H)，2.75 (hep5 ]Η)，2· 13 (m, 2Η)，1.95 (id，2Η)，1.87 (m，2Η) b) Et02CCH2-D.Dpa-Pro^NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)〇CH2Cyb之製備 使步驟a)製得之化合物（143毫克，0.569毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的柄同步驟進行反應而獲得產率為73 % 92374 60 200400187 之標題化合物（282晕克）。 'H-NMR (400MHz，DMSO·⑹ δ 9.01 (broad，2H)，8·49 (t，1H)，7.80 (d，1H)， 7.29 (t, 2H), 7 18 (m, 8H), 6.98 (d, 1H), 4 39 (dd, dd, dd, 3H), 4 11 (d5 2H), 4 05 (q, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 2H),3.00 (dd, 1H),2.58 (hep5 1H),2.01 (m, 3H), 1 84(m,2H), L73 (m, 3H), 1.60 (m?2H), 1.33 (m, 1H), 1.15 (t,3H) LC-MS; [M+H]=674 實施例44

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)

CH3之製備

a)乙酸4-硝苯酯之製備 將乙酸酐（1.0克，16.65毫莫耳）溶解於二氯曱烷（30 毫升）中，並將三乙胺（2.03克，20.06毫莫耳）添加至其中， 使該混合物冷卻至〇。〇。添加1 -乙基_ 3 - (3 -二曱基胺丙基） 碳二亞胺（3.84克，20.06毫莫耳），並攪拌1〇分鐘。攪拌籲 之後，添加4 -硝基酚（2 · 3 2克，1 6 · 6 8毫莫耳），於0。(：至1 0 C下將該混合物攪拌2小時。反應經確認完成之後，該反 應混合物依序以水（3 0毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 〇毫 升）、及氯化鈉水溶液（1 5毫升）洗淨，並以無水硫酸鈉乾 燥。溶劑藉由蒸發而移除，殘留物經管柱層析（乙酸乙酯/ 己烧/二氯曱院=1 / 9 /1)純化而獲得產率為5 0 %之標題化合 物（1·5克，8.3毫莫耳）。 'Η NMR (400MHz, CDCI3) δ 8 30 (m, 2H)5 7 44 (m5 2H), 2.33 (s5 3H) 61 92374 200400187 b)Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)>thioph-C(〇）CH3之製備 使步驟a)製得之化合物（129毫克，0.712毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為44% 之標題化合物（190毫克）。 iH-NMR (400MHz, DMSOv/,) δ 8 45 (t5 1H)，7.81 (d，1H)，7.46 (d，2H)，7.30 (t， 2H)，7.25 〜7.08 (m，όΗ)，6.99 (d，1H)，4.40 (ddd，2H)，4.38 (m，1H)，4 12 (d，]H)，4.04 (m， 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (m5 1H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.16 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=604 實施例4 5

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0) CH2CH3之製備

a)丙酸4-硝苯酯之製備 將丙酸酐（2克，15.37毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5〇毫 升）中，並於（TC下予以攪拌。將心硝基酚（2·2克，15.37 耄莫耳）添加至其中，並予以攪拌。將三乙胺（2.2毫升，15.86 毫莫耳）緩慢地滴加至上述混合物中，再於〇下將該混合 物攪拌3小時。該反應混合物以水（2〇毫升）、ιΝ氫氧化納 水溶液（20毫升）、及氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗淨。以無水 石，il酸鋼乾燥後’過滤而獲付產率為5 5 · 6 °/〇之標題化合物（〗.7 克，8.54毫莫耳）。 92374 62 200400187 b)Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(〇）CH2CH3之製備 使步驟a)製得之化合物（710毫克，3·57毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為65% * 之標題化合物（1.43克，2.32毫莫耳）。 . ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.93 (t, 1Η), 7.15^7.44 (m, 11H)；6 92 (d, 1H), 4 51 (ddd, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.49 (q, 2H), 2.10 (m, 1H)，1 74(m，2H)，1 41 (m，1H)，1.22(t，3H), l,】5(t，3H) φ LC-MS; [M+H]=618 實施例46

Et02CCH2.D-Dpa-Pr〇.NH-CH2-5-(2^amd)-thioph-C(0) 7·Ργ之製備

a)異丁酸硝苯酯之製備 將異丁醯氯（2克，15.37毫莫耳）溶解於二氯曱烷（5〇 I升）中，並於0 C下予以授拌。添加4 -硝基酴（2 · 7克，1 8 · 6 1 8.7毫莫耳）緩慢地滴加 宅莫耳）後，將三乙胺（2.6毫升， 至其中，再於Ot：下將該混合物攪拌3小時。該反應混合 物以水（20毫升）、1N氫氧化鈉水溶液（2〇毫升）、及氯化鈉 水溶液（20毫升）洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾並於減 工下蒸鶴而獲得產率為5 8 %之標題化合物（丨· 9克，89毫莫 耳）。 92374 63 200400187 b) Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(〇）/Pr之製備 使步驟a)製得之化合物（7 6 0毫克，3 · 5 7毫莫耳）依實 施例4中之步驟b)的相同步驟進行反應而獲得產率為5 0% 之標題化合物（1.12克，1.77毫莫耳）。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.99 (t，1Η)，7.50(d，1Η)，7.16〜7.39 (m，10Η)， 6 % (cUH)，4 59 (ddd，2H)，4·26 (m，3H)，3·% 〜4.11 (m，2H)，3.57(m，1H)，3.30 (m，3H)， 2 72 (m, 1 H), 2.12 (m, ] H), 1.74 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.22 (m, 9H) LC-MS, [M+H]=632 實施例47

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5>(2-amd)-thioph-OC (〇VPr之製備

使實施例46中之步驟a)製得之化合物（732毫克，3.50 毫莫耳）依實施例22的相同步驟進行反應而獲得產率為 8 7 %之標題化合物（1.9 7克）。 Α-ΝΜΡ^ΟΟΜΗζ，DMS〇-rf0) δ 8·42 (t，1H)，7.49 〜7.10 (m, 11H)，6·92 (d， ΙΗχ 6.77 (s, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.94 (q, 1H), 3.50 (m5 1H)5 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m5 1H), 1.72 (m, 1H)? 1 60 (m, 2H), 1.34 (m5 1H), 1.14 (m5 9H) LC-MS; [M+H]=648 貫施例48

Et02CCH2-D^Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC (〇)CH2CH3之製備 64 92374 200400187

使丙酸酐（547毫克，3.50毫莫耳）依實施例22的相同 步驟進行反應而獲得產率為40%之標題化合物（884毫 克）。 ’H-NMR (400MHz，DMSO-A) δ 8.40 (t，1H)，7,50〜7·10 (m, 11H)，6 91 (d, 1 Η)，6.78 (s，1H)，4·42 (dd, 1H)，4.37 (m，1H)，4.32 (dd，1H)，4.11 (d，1H)，4.03 (m，2H)， 3.94 (q, 1H), 3.49 (m? 1H), 3.00 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.05 (m? 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m,2H), 1.34 (m5 1H), 1.16 (t,3H), 1.07 (t, 3H) LC-MS; [M+H]=634 實施例4 9

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC (O)iBu之製備

使特戊酸酐（338毫克，1.51毫莫耳）依實施例22的相籲 同步驟進行反應而獲得產率為89%之標題化合物（891毫 克）。 tNMR (4〇0MHz，DMS〇^5) δ 8.43 (t，1H)，7.50 〜7.10 (m，11H)，6.92 (d， 1H), 6.62 (s, 1H)，4.35 (m，3H)，4.12 (d，1H)，4.05 (m，2H)，3.94 (q，1H)，3·50 (m5 1H)， 3.00 (m，1H), 2.05 (m，1H)，1.75 (m，1H)3 1.60 (m，2H)，1.34 (m，1H)，1.23 (s，9H)，] .16 (t， 3H) LC-MS; [M+H]=662 實施例5 0

Et02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OP 65 92374 200400187 (〇）（OCH2CH3)2之製備

使二乙基氯膦酸酯（1 · 1毫升，7·85毫莫耳）依實施例22 的相同步驟進行反應而獲得產率為7 1 %之標題化合物（3 · 6 克，5.04毫莫耳）。

NMR (400MHz，CDC13) δ 7.90 (t，1H)，7.15 〜7.41 (m, 11H)，6.90 (d，1H)， 5.14 (s，2H)，4 52 (ddd，2H)，4.25 (m，7H)，4.03 (m，2H)，3·30 (m，3H)，2·69 (m，1H)，2.05 (m, 1H), 1 72 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.21 (t5 6H) LC-MS; [M+H]=714 實施例5 1

Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2~5-(2-amd)-thioph-C(0) NHCHy.Pr之製備

使異丁胺（100微升，0.99毫莫耳）依實施例36的相同 步驟進行反應而獲得產率為69%之標題化合物（475毫克， 0.69毫莫耳）。 'H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.88 (t，1Η)，7.15 〜7.41 (m，11Η)，6·90 (d，1Η)， 5.55 (t，2H), 4·51 (ddd, 2H)，4.28 (m，3H)，4 03 (m，2H)，3-27 (m，3H)，3.03 (rn，.2H)，2.72 (m, 1H), 2.15 (m, 1 Η), 1.74 (m, 3H), 1.45 (m, 1 Η), 1.24 (t, 3H), 0.93 (d, 6H) LC-MS, [M+H]=661 實驗1 66 92374 200400187 凝血酶凝血時間的測定 將抑制劑溶液（} 〇 676〇 Α升加至含有人類凝血_ (Τ

6769，Slgma，濃度 @§(T 然後將所得溶心養卜毫升）之_溶液中， 酸鹽人類血⑸_微升），並使用自動化裝 吊力〜家 ；7：START'4)^^ :制劑濃軸，再利用内插法測定IC二 域=血聚之凝血酶的凝血時間加倍之抑制劑濃;：係 根據上述步驟測试眚 規所右“ 式““列1至51之所有化合物，且發 有化δ物皆展現1 〇

值。亦即，…“ 度之IC5°TT D物對喊血酶本身不具活性。請參照 ,,'2-D-Dpa'Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)，thi〇Ph 之 IC5〇TT 值為0.02微莫耳濃度。 實驗2 砝血酶抑制劑之生物活性的測定 、式（1)所不之化合物的抑制效果係藉由下列方程式1所 代表之解離常數的測定而確認：

Ki [Ε]χ [I] [El] 其中， [E]係指自由酶的濃度， 述之 ,41至 [I]係指未結合之抑制劑的濃度，以及 [EI]係指酶-抑制劑複合物的濃度，並根據文獻中所 、 月；見，Methods in Enzymology , 80，弟― 92374 67 200400187 361 頁·’ Bi〇chemistry27，第 2144 至 2i5i 頁，i 988 年）。 解離常數Ki代表__凝血酶抑制劑複合物的解離程 度。因此，低解離常數係指凝血酶抑制劑對酶具有高的結 合性’因而估計凝血酶抑制劑對凝血酶具有高的抑制活 性。該解離常數可藉由使凝血酶與特定基質反應而測得， 當該特定基質藉由凝血酶的作用而水解時，會產生顏色， 然後利用分光光度計儀器量測作為時間函數之顏色產生的 程度。

Arg-4-硝基苯胺乙酸鹽）係用作為凝血酶的基質， Chr〇m〇Zym TH係藉由凝血酶的作用而產生顏色。 chrozym ™係藉由凝血酶而水解，以產生黃色的對硝 基本胺。因此，當吸收声卩、左益士 ^ 又^者日守間的流逝而改變時，可測 付如此產生之普色掛硝其贫曰 b ^ ㈤基本月女的I，以測定本發明化合物 二酶抑制活性。亦即，酶的活性可由吸收度的改變速 Λ J測& ’ 可直接與凝血酶抑制劑對抑制酶活性的能 刀相關連。 血酶ΠΓ月化合物對胰蛋白酶之抑制活性可根據與上述凝 性的測定相同之方法來量測一微莫耳】 升）係作 ^對硝基本胺鹽酸鹽溶液（20微 度之“:、“巾使用0至1 〇〇微莫耳濃度之間的多種漳 實驗之^劑。將姨蛋白酶溶解於0·1ΝΗα中，然後就要 使用‘二Tr緩衝劑稀釋為1微克/毫升之溶液，並 4 2〇 Μ升。反應溶液之總容積為200微升，與凝 92374 68 200400187 血酶實驗中所用之办 一 相同。用於計算玟·戶同其他程序與凝血酶者實質上 測定成1 60微莫耳:的Km值係根據與凝血酶之相同方法 1双关耳濃度。 白酶之抑制活性：所測付之本發明化合物對凝血酶及胰蛋 所有化合物之=Γ1Κι值代表。結果石_於凝血酶而言 而對於胰蛋白酶而Λ為50奈莫耳濃度（ηΜ)或更高濃度， 古，斜' s為1微莫耳濃度或更高濃度。具體而 ' A e例22及30之化合物所測得之胰蛋白酶的Ki i 值不於下表1。 表

化合物M 實施例22 ( 實施例3 0 0.30 21333 21019 胰蛋白酶的抑 制常數（nM) H〇2CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph 貫驗3 藥物動力試驗 _ 口服本發明化合物時之吸收率將根據下述步驟藉由量 測血液中之藥物濃度而測得。將公狗禁食1 8小時後，予以 儘食。攝食之後1小時，藥物經口投予。本文中，該藥物 係使用 HPCD(hydroxypr〇pyl-/3 -cyclodextrin;羥丙基-/3-環糊精）作為溶解助劑來製備1%(1〇毫克/毫升）之實施例化 合物溶液而製得。於一定時間間隔收集狗的血液，然後以 二氯曱烷萃取，再以稀鹽酸溶液反向萃取。利用HPLC量 69 92374 200400187 測血液中之樂 本發明化合物之藥敕 ^ 〆 、動力參數係由上述測得之血液中 的樂物濃度鼻出，且示於τ 士 八F表2 〇 表2 經口投 -— 公斤，溶液，餵食） 眚你你 1 ^ --------- max (毫克3升) m a】 (分鐘 AUC (微克•分鐘/毫升） 1 22 30

----—^ ^ -— 實施例 原化合物 註）” ： CH^5-(2-amd).thi〇ph 上述表2中，

Cmax係指最高血液濃度，

Tmax係指達到最高血液濃度所需之 AUC係指時間對血液濃度之曲 ’以及 實驗4 1私分值。 將貝& j的結果轉換成生物可利用率 3。 。），且示於下表 923¾ 70 200400187 表3 生物可利用率 (%) 原化合物” 實施例13 實施例22 實施例30 禁食後投藥時 (A) 42 7.1 28 0.4 攝食後投藥時 (B) 4.4 3.4 9 4 生物可利用 率比（B/A) 10 48 32 1000 註）*1 : H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph 由表3可知，本發明實施例22的化合物較原化合物顯 示出更高的生物可利用率以及攝食後之更為增高的絕對生 物可利用率。於實施例3 0之化合物的情形下，禁食後之絕 對生物可利用率並不高。然而攝食後，實施例3 0的化合物 之絕對生物可利用率則增至原化合物之相同等級，且實施 例3 0的化合物之生物可利用率比亦改善為原化合物之1 00 倍0 92374

Claims (1)

1. 200400187 拾、申請專利範圍： 1 · 一種下式（1)所示之化合物、其醫藥上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物、或異構物：

   ⑴， 式中，

   A表不- CH2c〇2ri，其中R丨代表氫、c]_Cf烷基、 f少兀基 C5-C]0 -芳基- C】-C6：)：完基、或C5-C】0 -芳基， B 表不 Η、〇H、R2、〇R2、〇c(〇)r2、〇c(〇）nhr2、 〇C(〇）011、C(〇）or2、C(0)R2、C(〇）NHR2、C(〇）NR22、 ◦P(〇)(〇R°)2、或 C(〇）〇（CHR4)m〇C(〇）R5， 其中， 八及B不同時為氫， :R彼此獨立地表示硝基；或表示未經取代或經選 ㈣及I々絲基所I组群之取代基單-取 代至多取代之c c 其·斗全 基、叫V雜芳美6基，或表示（CHH-C厂環烧 土 或（CH2)n-雜環（n = 〇、J、2、 中，雜芳基或雜環侍沪呈古乂 J)(其 ..,,, #日具有一個或兩個選自氮、4月祐 斤成.·互群之雜原子的 - 經選自函素、經基及c Γ广°’或表不未經取代或 -取代至多取代元氧基所成組群之取代基單 基、c c ^ ^本 或表示芳基cvq-烷 〜5 “基、或…燒基-⑽， 爪表不卜2、3或4之整數， _ 92374 72 200400187 R3表示氫或c]_c6_烷基，以及 R4表示氫或c]-c3-烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之式 七 / 所不之化合物、其醫架 上可接X的鹽、水合物、溶劑人 …σ物、或異構物，其中， Α表示-CH2C〇2R】，其中，Ri代# 3. 八代表虱或cvcv烷基。 如申請專利範圍第！項之式⑴所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，豆中， B 表示 H、OH、C(Q)QR2、qc(〇)r2、c(q)r2、c(〇)nhr2、 c(〇mv 〇P⑼（ork c(Q)G(CHR4)mQc(〇)R5， 其中，，R2 & R5彼此獨立地表示未經取代或經選自鹵 素、經基及C]_C6_烷氧基所成組群之取代基單一取代至 夕取代之cvcv烷基；或表示環烷基、 (CH2)n-雜芳基、或（CH2)n_雜環（n = 〇、i2、3)(其中， 雜方基或雜環係指具有一個或兩個選自氮、氧及硫所成 、’，羊之雜原子的5或6員環）；或表示未經取代或經選 自鹵素、及C r c 6 -烧氧基所成組群之取代基單一取代至 夕取代之笨基，或表不C/Cu-芳基- CVC6-烷基或（^-(：6-烧基-N(R4)2，m表示卜2、3或4之整數，r3表示c】_C6一 烧基’以及R4表示氫或C]-C3-烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接叉的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，其中， A表示- CH^CC^R1’其中R]代表氫、乙基、或第三丁基， B 表示 H、〇H、C(〇）〇R2、〇C(〇）R2、C(〇）R2、C(〇）NHR2、 C(〇)NR22、OP(〇）（OR3)2、或 c(〇）〇（CHR4)m〇C(0)R5， 73 92374 200400187 其中’ R2及R5彼此獨立地表示甲基 田 ^ ^兴丙基、 兴丁基、第三丁基、或新戊基， A 口丞加禾經取代或經選 曰ΪΙ基、氯基、沒基、及甲氨其说A、 虱基所成組群之取代美單一 取代至多取代；或表示（CHH々環燒基（㈣土i 2 ㈠、咪唑、(CH2)2-嗎啉、或CM啶；或表示未經取 代或經選自轨基及甲氧基所成組群之取代基單—取代 ^多取代之苯基；或表示苯甲基或_(ch2)2_n(CH3)2, m 表示1、2、3或4之替盤，r3本；7分 卜 〈王数，R表不乙基，以及R4表示 氧或曱基。 如申請專利範圍第丨項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該二 物係選自下列化合物所成組群： Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- 〇H ; H02CCH2-D.Dpa-Pr〇.NH.CH2-5^(2-amd)-thioph- OH ； Et02CCH2^D-Dpa.Pr〇.NH-CH2-5-(2-amd)-thioph ； Et02CCH2-D~Dpa-Pro-NH-CH2^5^(2.amd)-thioph- C(0)0CH2CC13 ； H02CCH2-D-Dpa-Pr〇-NH>CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CC13 ； /Bu02CCH2-D^Dpa-Pr〇-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(0)〇CH2CC13 ; /Bu02CCH2^D~Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- 74 92374 200400187 C(0)0CH2CH3 ； Et02CCH2-D»Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH3 ； H02CCH2^D-Dpa-Pro-NH~CH2^5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Ph ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5>(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Ph ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2/Pr ； Et02CCH2-D-Dpa>Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)OCH2/Pr ； iBu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)OCH2/Pr ； H02CCH2-D-Dpa-Pro>NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH3 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2~amd)-thioph-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH3 ； /Bu02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2>5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH20CH3 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH^CH2-5-(2-amd)-thioph- 75 92374 C(0)0CH2CH20CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0Ph-4-F ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇Ph-4-F ; Et02CCH2-D-Dpa>Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-0C(0)CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CF3 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇CH2CF3 ; Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0Ph-4-0CH3 ； H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH2F ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH2F ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2~amd)-thioph-C(0)0CH20C(0)CH3 ； H02CCH2^D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Cyh ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)>thioph-C(0)〇CH2Cyh ; H02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- 76 92374 C(0)0CH2CH2Cyh ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH2Cyh ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)-Imide ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)OCH2CH2-Mor ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH~CH2^5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2-3-Pyr ； Et02CCH2-*D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)NHCH2CH20H ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)^thioph-C(0)N(CH2CH20H)2 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2CH2N(CH3)2 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Cypr ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)0CH2Cypen ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)CH2rBu ； Et02CCH2-D-Dpa-Pi-〇 - NH - CH2-5-(2 - amd)-thioph-C(〇）〇Cyh; Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2^5-(2-amd)-thioph- 77 92374 200400187 C(〇）OCH2Cyb ; Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇)CH3 ; Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)CH2CH3 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(0)/Pr ； 鲁 Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- 0C(0)zPr ； Et02CCH2~D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-0C(0)CH2CH3 ； Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-OC(〇），Bu ; Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph~ 〇P(〇）（〇CH2CH3)2 ;以及 • Et02CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph- C(〇）NHCH2zTi- 〇 6. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-〇H。 7. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 EtC^CCH^D-Dpa-Pi-o-NH-CHrS-P-arndpthioph- 78 92374 200400187 C(〇）〇CH2zPr。 8 .如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-〇C(〇）CH3。 9. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇CH2Cyh。 10. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro_NH-CH2-5-(2-amd)-thioph-C(〇）〇CH2CH2Cyh。 11. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pro-NH-CH2_5-（2-amd)-thioph-C(〇）〇CH2-3-Pyr。 12. 如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其醫藥 上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物，該化合 物為 Et〇2CCH2-D-Dpa-Pi-〇-NH-CH2‘5-(2-amd)-thioph-C(〇）CH3。 1 3 · —種如申請專利範圍第1項之式（1)所示之化合物、其 醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、或異構物之製 備方法，其特徵為： 79 92374 200400187 (a)下式（2)所示之化合物：

   (式中，B係如申請專利範圍第1項所定義者，P代表胺 基之保護基），係與HC1氣體於溶劑中反應，以獲得下 式（3)所示之化合物：

   (式中，B係如申請專利範圍第1項所定義者），然後於 驗及催化劑之存在下，使如此獲得之式（3 )所示之化合 物與下式（4)所示之化合物於溶劑中反應·· A— L (4)

   (式中，A係如申請專利範圍第1項所定義者，且L代 表離去基），以獲得式（1)所示之化合物，或者 (b)下式（la)或（lb)所示之化合物：

   (la) (lb) (式中，A係如申請專利範圍第]項所定義者），係於鹼 80 92374 400187 存在下與碳酸酿、 獲得下 义酐或鹵化物於溶劑中反應，以 式（lc)所示之化合物·· Ph\

   0 ^ ， ,, 〇c) 工’ B’代表除Η及0H以外之B，β —種組成物，係 /、有^兀基或fe基。 % 14 同型半胱胺酸血症、或預防治療抗碟脂抗體、 形成、肺栓塞、動r…电之血小板減少、靜脈血栓 絞痛、血栓形成Α主田 不％疋的心 性栓塞、敗血性朴古 仅基、糸統 、克、及胰腺炎；及預防再閉宾· 防再血栓形成，哕知士札^ 丹閉基，及預 4組成物包括如申請專利範圍第 式（1)所示之化八私 .Γη 乐1項之 口物、其酱藥上可接受的鹽、 溶劑合物戋显Μ礼 本合物、 物次/、構物，以及醫藥上可接受的载劑。 92374 8] 200400187 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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