TW204344B - - Google Patents

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A6 __ B6 五、發明説明（1 ) 本發明是有關製備某些唆琳酿類化合物之方法。 uk專利號碼2047691中述及，具治療效用之喹啉酮類 I化合物，可作爲抗高血壓劑，同時也敍述了其各種不同的 製造方法。EP 149 519亦述及，這些喹啉酮類化合物中有 一部份在治療心臟衰弱時，具有療效。 uk 2047691掲示某些喹啉酮類可以下法製備，即將如 下列通式之方一萌基亞砚（其中％爲較低級烷基），與三（ 較低級烷基）一隣甲酸塩及應而得 ΟII CCH2SOCH3

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Rs NHI R7! 公·" r 經濟部中央標準局0K工消費合作社印製 81.9.20,000 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） A6 B6 五、發明説明（2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 現在，我們已製s#出在如此2〇47691中所述，製造一- • , .·»-*..· * ... ....... 些唾啉酮類方法中，相當有用之重要且新穎的化合物，~這, 些新化合物具有前述/9 -酿基亞ίΡ類所沒有之特性，即， 它們會進行分子內環化作用，而產生所述及之唼啉酮類化 I* ·, 合物.β . 本發明提供一種製備如化學式I之化合物的方法， 0 |Γ. s (0 )nCH *

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I ch3 Γ 其中，n爲Ο、1或2 ，包括如化學式I之化合物的 環化作用， Ο

II N /r-^ccH2sc〇)n ch3 ΐΓ ι

F I CHa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，n爲0 、1或2。 如化學式I之化合物在治療心臟血管疾病，尤其是在 治療高血塵及心臓衰弱時，具有重要的療效。依照本發明 ‘之一種方法所得之化學式I之特定化合物爲，7 —氣一1 本纸張尺度適用中囲a家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ^0434 i A6 _______ B6 五、發明説明（3 ) ^^-甲基一3 —甲硫基一4 —喹琳圈，此化合物可用已知方 , - · . · .... -,. · ..,...·. 法氧化而得，7 -氟一 1 —甲基一 3 —甲亞磺醸鍫一4二 喹啉酮（floseguinaii )，例如將其與3 —氯一過氧化苯 甲酸Jp行反應（參看，例如uk 2〇47691 )。Floseguinan 在治療心臟衰弱及高血壓時有極重要之療效。 依照本發明所提供之方法，已被發現產量通常大於60 涔，較佳之方法產量可超過80 %，此產量具再現性，且出 乎預期地高，尤其是在形成副產品之能力方面，例如在環 化作用完成後，如化學式I化合物之去甲醏化作用。 在有機或無機性鹸（例如，三乙胺、乙氧基化鈉或氫 氧化鈉）存在時，或將如化學式I之化合物置於—適當液 體（對反應條件無變化）中，加熱至40°__160·(：時，環化 反應會受影響，所用之液體最好是化學式I化合物之溶劑 ，例如，異丙醇，1 ~辛醇或2 —甲氧基乙醇等酵類溶劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .1Τ. 時 2 爲η 是 其 尤 , 2 或 1 爲η 當 0 , 處 法益 方之 之殊 明特 發得 本獲 照可 依知 已 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧受 烴會9 , 子時 離在 根存 氧子 氫離 由之 或出 胺選 在中 應合 反集 化成 環所 之子 中離 質根 介羰 性硫 鹼或 在子 離 基 、 液 鈉溶 化水 氧鈉 氫化 , 氧 爲氫 鹸爲 之鹸 當之 恰好 其最 尤。 , 啶 中吡 應及 反胺 化乙 環三 於、 用鈉 ， 化 響基 影氧 到乙 势 97 2 X 10

U 匕04344 A6 B6 五、發明説明（4 ) I 如式I化合物之熱環化作用代表本發明之”叙佳特性 (在獲得特別珍貴產量之產物時）°當產量超過^ %^，如式I之化合物轉變爲式I化合物之熱環化作用（ η爲1或2 )尤佳，式I化合物依此化合物之氧化狀態， i-- 在不同的溫度範圍下進行環化作用是有益的，當η爲0時 ，環化反應最好是在— 16〇 t之溫度範圍下進行，尤 以140 — 16〇t爲宜，當η爲1時，環化反應最好在8〇l 160 •C下進行，尤以120° 一 140 C爲宜；當^^爲2時’環化反 應最好在4〇。一 160 t下進行，尤以90。一 14〇 t爲佳。此反 應最好在大氣壓力下進行，不過在較高或較低壓力下亦 可進行。 如式I之化合物（η爲0 )之製備爲，將如式I之化 合物 Ο // CCHRxR；

I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •-°

CHD CH3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中，Ri代表一離去基（例如，氯或溴等鹵素） 代表氫或Ri;與以硫羥甲酸塩離子存在之硫親核子進行反 應而得。最好是，Rl爲氯，Ra爲氣。 如式I之化合物爲新化合物。 本發明進一步之特性爲，由式I化合物轉變爲式:1化 本紙張尺度適用中因因家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） »i.y-2〇,〇〇< A6 B6 五、發明説明（5 ) 省·物之階段（η爲〇 )，及由式Ϊ化合杨（n爲0 爲式I化合物c >爲〇 )之階段，會受一過程之影ΪΓ厂ΪΡ 式直化合物與硫瘦甲酸塩作用.形成式1化合物（經由式 I化合物之當場形成）°例如，甲醇化硫翔甲酸納可提供 ί-. 硫羥甲酸根離子，同時也可作爲餘性介質，以供環化反應 發生。 " 式JJ化合物，其中Ri代表鹵素，R*代表氫或鹵素；之 製備可將式IV化合物’ 0

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CH 經濟部中央標準局R工消費合作社印製；

與_化劑（例如，二氯硫塩或二溴硫塩）反應而得。 如式1[之化合物（其中R2代表氫）爲主要產物。其他離去 基仏，可與由式rv化合物經已知方法轉_成之式1化合物 結合。 如式]ί之化合物，其中Ri爲鹵素，Ra爲藭1或齒素’爲 新化合物。 式IV化合物之製備爲，將式v化合物甲酸化’例如， 0 與甲乙酐進行反應。 V f^^^nhch, .紙張又度適用中a國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公*〉 81.9.20.000 % 0430 經 濟 部 央 標 準 肩 员 工 消 作 五、發明説明（6 ) 式IV化合物爲一嘢化合物。. 式V化合物之製備爲，將式W化合物， 0It CCHs

F C£ 1 與甲胺反應而得，最好是在催化劑（例如，金屬銅） 存在時，置於密閉容器中加熱。 式V化合物爲一新化合物。 η爲1之式I化合物可由將η鳥0之式I化合物氧化 而製備。η爲2之式I化合物可由將η爲0或1之式1化 合物氧化而製備。氧化作用可例如藉與3 一過氧化氯―苯 甲酸反應而完成。 式][化合物（其中η爲0、1或2 )亦可由將式νπ化 合物甲醯化，例如與甲乙酐進行反應，而製備 0 // r<^\^CCH2S(0)nCH!\\

I 式νπ化合物（其中η爲1)，可被還原形成式V化合 物，例如，與鋅粉及醋酸進行反應。 式VII化合物可由下法製備，將式W化合物， 81·9·2〇,〇〇〇· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）8 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 丨裝· 線( A6 B6 五、發明説明（ COORs NHCH； 其中仏爲Ci -4烷基，或式％化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 m 其式K試劑， 盘ch2s(o) ch3 k其中η爲ο、1或2，M爲鈉或鋰等鹸金屬湯離子； 進行反應而得。式VII化合物（其中η爲0 )亦可由下法製備，將式X 化合物， Ο / CCHR,R；

X i裝_ -1T. — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NHCH： 其中，I爲如鹵素之離去基，R2爲氫；與以硫羥甲酸 根離子存在之硫親核子進行反應而得，例如，與硫羥甲酸 鈉進行反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）9 81.9.20,000 經濟部中央標準局1β工消費合作社印製 204344 A6 _ B6 革、發明説明（8 ) 1 式x化合物可由將式I化合物去甲醣化而製檐，併Γ如 • ..... ，將化合物置於10 % 1 ，4'-二氧陸園等適當溶細中，與' . -. ; ... 如_氯酸等適當之酸催化劑加熱而得。 η爲1之式VII化合物，可將η爲0之式VII化合物氧化 而製備。η爲2之式VII化合物，可將η爲〇或1之式VII化 合物氧化而製備，氧化作用會變如與3 —氯過苯甲酸反應 作用之影響。 本發明較佳之方面爲，η爲0之式I化合物轉_爲η 爲〇之式I化合物之環化作用，可併入一有利四段步驟之 最後一段作用。式I化合物（η爲0 )可由將式V化合物 經由一系列過程（不需分離其中間產物）而製備。所提及 之四段步驟，經證實可經由將式I化合物（η爲0 )進行 環化作用而達成，可產生高產量之式I化合物（η爲0 ) 。因此，η爲〇之式I化合物可由下述方法製備： ⑻將式V化合物甲醯化，例如：與甲乙酐進行反應， 以產生式IV化合物； ⑻將⑻段所得之產物與一鹵化劑（例如：二氯硫塩或 二溴硫塩）進行反應，而得到一式置化合物，其中Ri爲鹵 素（例如，氯或溴），R2爲氫，有時亦得到他種式I化合 物，其中1及R2爲鹵素（例如，氯或溴）； (c)將（b)段所得之產物與以硫羥甲酸塩離子形式存在之 硫親核子作用，以產生式I化合物（n爲0);及 ⑹在鹸存在下，將⑹段產物進行環化，以得到式I化 合物。 特別好的方法爲，將⑻段產物與二氯硫塩進行反應， 本紙張尺度適用中國8家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公藿）1〇 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 A6 B6 〇4_ 五、發明説明（9 ) 而得式I化合物（其中Ri爲氣，R*爲氫），將(b)凌產物逼 硫羥甲酸鈉進行反應，而得n爲0之式I化合物6 .— ’最好是將由前.述方法所製成之7 —氣一1 一甲基一 3 I- · .... .... 甲硫基._一 4.一堪啉酮進一步氧化爲’ 7_氟一1 一甲基 一 3匕甲亞横醯基一 4 -唆啉酮（flosequinan )，例如 ，與3 —氯過氧化苯甲酸進行反應。 據觀察，利用前述由-⑻至⑹之一系列方法所得到.之式 I化合物，其產量相當高，通常是大於75%，特別是大於 85%。這種高的總產量及映出，本方法每—段之產量皆很 令人滿意。在考慮如：在其他位置進行鹵化作用，式I及 IV化合物之就地去甲醯化作用，及氟取代物之異位作用等 副作用之能力時，這麼高的總產量是無法預期的。這種得 以連續進行反應之能力也是非常有益的，因其不需將中間 產物分離及純化，可明顯地減少反應時間，因而亦可降低 製造成本。除此之外，前述方法中所用之反應物極易取得 ，且處理容易。進而，本法可利用於大規模之製程。 前述連續製程之珍貴中間產物，可知係具有如X[通式 之N —甲醯基化合物， ---------------— 11-----裝丨—----訂------線一 - (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製

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NCHO (iHa 其中，R«爲氫、氯、溴、甲硫基、甲亞磺醣基或甲磺 -酸基，式a化合物被認爲是新化合物。

81.9.20,000 A6 B6 ^04344 五、發明説明（l〇 ) 式][、n、IV及V等新的中間產物，亦形成本發明中 特別好的一面。 式I化合物及其某些同類物質，意外地被發現爲有效 的心臟血管藥劑，尤其可作爲抗高血壓劑。 ‘另一方面，本發明可提供式a[化合物，

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丨 XU rs^^^cho CH 3 其中，Rs及R6可能相同或相異，而分別爲氫，Cn烷 基（例如：甲基或乙基）、c Η烷氧基（例如：甲氧基或 乙氧基）、鹵素（例如：氟、氯或溴）、或三氟代甲基， 而η爲〇、1或2。R«鋟好位于苯環之第4個位置，1^最 好是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟代甲基，以氟或氯尤 佳，特別佳之化合物爲其中I爲氫或甲氧基者，以氫尤佳 。式Μ化合物中最佳之族群爲如前述式I之化合物，亦即 式XI化合物中R5爲氟，Re爲氫者。η最好是1或2 ，以1 尤其佳。特別珍貴之化合物爲，5'—氟一 Ν —甲基一 2'— (甲亞磺醯基）乙醯甲醯苯胺。 本發明提供製藥組合物，包括式3[化合物及一製藥上 可接受之携帶劑（載體）。可與本發明中組合物結合之特 定化合物爲前述新化合物。 本文此後所使用之“活性化合物”代表式a[之甲醸苯 胺。在治療用途上，活性化合物可經由口服、直腸投藥、 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 12 81.9.20,〇〇〇 -----------------J------裝——-----玎------Μ (請先閲讀背面之注意事項再塡罵本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 204344 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) '腸胃外投藥或局部用藥方式施用，最好是口服使用，因此 ，本發明之治療用組合物可使用已知用於口服、直腸投藥、 胃腸外投藥或局部用藥之藥理組合.物之任何型式。適用於這 類組合物之藥31上可接受之携帶劑爲製藥|所週知者，本 發明組合物中最好含有重量百分比0.1至90 %之活性化合 物。本發明之組合物通常是以單位劑量型式製備。 本發明中較佳之組合物爲口服之組合物，且爲此種服 用方式已知之製藥型式，例如：錠劑、膠囊、糖漿、及水 狀或油狀懸浮液，用來製備這些組合物之賦形劑爲製藥界 所熟知者。 藥片之製備爲，在崩散劑（如：玉米澱粉）及潤滑劑 (如··十八酸鎂）存在下，將活性化合物與磷酸鈣等惰性 稀釋劑混合，以已知方法將混合物製成錠劑，如有需要， 這些錠劑可以已知方法（例如：使用乙酸苯二甲酸纖維素 )加上腸溶錠衣。同樣地，亦可以傳統方式製備膠囊（如 :含有活性化合物（包括或不包括外加賦形劑）之硬式或 軟式膠囊），如有需要，亦可以已知方法加上腸溶包衣， 本發明中腸溶包衣包裝之組合物可能很方便，視活性化合 物之性質而異。每一個錠片及膠囊皆可方便地含1 一 50 0 毫克之活性化合物，其他的口服組合物包括，例如··水性 懸浮液（在羧甲基纖維素鈉塩等無毒性懸浮劑存在時，含 有在水液性介質中之活性化合物）及油性懸浮液（含有在 如花生油等適當蔬菜油中之本發明之化合物）。 本發明中適於直腸投藥法之組合物，爲此種施用方式 已知之製藥型式，例如··含有可可脂或聚乙二醇基之栓劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 本紙張夂度適用中因國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 13 81.9.20,000 ^0434^ ^0434^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（12) 本發明中適於腸胃外投藥法之組合物，爲此種施用方· 式已知之製藥型式，例如：在水性及油性介質中之無菌1懸 浮獐，或在適當.溶劑中之無菌懸浮液。 用於局部麻藥法之組合物，包括一使活性化合物得以 分散之基質，使得化合物可以和皮膚接觸，而經由皮膚施 甩活性化合物。同樣地，活性化合物亦可分散於乳狀或軟 奢基質中。 在某些配方中.，將本發明之化合物以極微細顆粒之型 式使用較有利，例如：可由流傳磨得到。 本發明之組合物中，如有需要，亦可將活性化合物與 其他藥理上可匹配之活性成份（例如：ProPrano101，Oxprenoiol atenolol 或 timolol 等 /9 —阻斷劑，或 bendrofluazide^ 利尿劑 )併用。 式孤化合物之療效可經由對標準實驗室動物進行試驗 得到證實。這些試驗包括，例如：對一種自發性高血壓之 老鼠族群進行口服治療，即，式XII化合物可用於降低高血 壓哺乳類動物之血壓。 對哺乳類動物（包括人類）而言，腸胃內施用之適當 劑量範圍，通常爲0.01 — 25毫克/公斤/天，尤其是0.5 一 10毫克/公斤/天（一次或分次劑量）。腸胃外投藥法 之適當劑量通常爲0.001 — 2.5毫克/公斤/天，尤其是 0.005 — 1毫克/公斤/天。以口服較佳。 此化合物亦被指定用於治療哺乳類動物（包括人類） 之局部缺血性〇驊痹及心臟衰弱，適當之劑量如本文前所述 〇 (請先閲讀背面之注意事15、再場寫本頁) —裝. -s°‘ 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 14 81.9.20,000 r A6 B6 五、發明説明（13 ) 式XI[化合物，其中Rs爲氟，Re爲氫者，可以前述製備 式I化合物之方法來製備，R5爲氟以外取代物之式邳化合 物，亦可用和製備式I化合物類,似之方法製備，，使用具Rs， R«取代物之適當起始物質，式XII化合物之製備法如： 1⑻將！1爲〇之式Μ化合物氧化爲η爲1或2之式3[化 合物，或將η爲0或1之式ST化合物氧化而得η爲2之式 观化合物； ⑻將式ΧΙΠ化合物甲醯化；或 R6 . A … Μ :h2s(o) ch3 NHCHa (c)將式XIV化合物

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NCHO xrv <請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) i裝. 訂. ch3 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 與一以硫羥甲酸塩離子存在之硫親核子進行反應， 而得η爲0之式Μ化合物。 本發明化合物之療效已經由下列試驗，包括對—種自 發性高血壓之老鼠進行口服治療，得到證寅。本試驗以下 列方式進行： 試驗 使用一種Aoki — okaraoto種自發性高血壓之老鼠，選用 81.9.20,000 本紙張尺度適用中困因家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐） 15 Α6 Β6 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 雌鼠，重量180 — 2:40克者。將老鼠分爲4組，在施用試‘ 驗化合物前，整晚不進食。以下述方法測量其血屋。將老 鼠置於維持38 t之小室中，並使其尾巴由小室之洞中穿出 。置於小室中30分鐘後，測量其血壓，方法爲將充氣式扣 環，‘繞置於尾巴之基部，並以一氣動式脈動傳動器監測其 動脈脈動情形。先對扣環施以一大於預期血壓之壓力，再 慢慢減壓，當動脈脈動情形再度出現時，扣環中之壓力即 可視爲血壓。將老鼠由小室中移出，並分別對每一組以口 服方式施以指定劑量之試驗化合物（製成溶於0.25 %水溶 性羧甲基纖維素之溶液或懸浮液）。除了在施藥前讀取血 壓値外，在施藥後1.5及5小時再量其血屋。若一化合物 可使血壓降低9%或更多（以過去控制數據爲基準，可視 爲最小顯著降低，P < 0 .0 1 )，則可稱之爲具有活性。 如下所示，式XII化合物於本試驗中在劑量爲90毫克/ 公斤或更低時即具活性 Ο CCH 2 S (0)n CH 3

I P NCHO 孤

F I CH 3 經濟部中央標準马貝工消费合作社印製 每一種化合物之活性分別爲： _n_ 活性劑量（毫克/公斤） 0 30 1 3 2 10 本紙張又度適用中西囲家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 16 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（15 ) η爲〇、1或2之式I化合物，可以一種以上之多態 型式存在。毎一種多態型式各具有其特有之紅外光譜及不 同之融點，在某些情況下，多態型式間彼此是可轉換的， 例如：具較低融點之多態型式可經由如加熱及/或磨碎或 貯存‘ 一段時間，而轉變爲熟力學上.更穩定之多態型式。 本發明可以下列未受限之例示閛明，其中，部分及百 分比是以重量爲準，混合溶劑之組成是以體積爲準。以元 素分析及一種或一種以上核能共振，紅外線及質譜儀等光 譜分析技術來定性、溫度是以攝氏表示。 例1 在室溫下，於氮氣中，將溶於二甲亞确I ( 133毫升） 之七一丁基4 一氟一 2 -甲基胺基苯甲酸塩（28.9克）溶 液，加入溶於二甲亞硯（300毫升）之t — 丁氧化鉀（72.2 克）溶液中，將攪拌後之混合物置於50 t下加熱8小時， 再置於室溫下冷却。將水（1300毫升）加入混合物中，使 溫度維持於35 °C以下，以三氯甲烷萃取，並將萃取物置於 眞空中濃縮，以產生融點爲129°— 134 *C之1 一（ 4 _氟 一 2 —甲胺基苯基）一2 —甲亞廣酿乙_。 例2 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 將1 — ( 4 —氟一2 —甲胺基苯基）_2 —甲亞磺醯 乙_( 100克，以與例1所述類似之方法製備），亞硫酸 氫鈉（1公斤）與水（2.5升）之混合物置於氮氣中攪拌 ，並於90°— 105¾加熱3小時，將此混合物冷却，並將其置 於室溫下靜置72小時。以二氯甲烷（3 X 250毫升）萃取 混合物，再將合併之萃取物蒸發以產生一固體產物。自己 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標箏局員工消費合作社印製 A6 _____ B6 五、發明説明（16 ) 烷中結晶而得融點爲61.5 -63。.之1一（ 4 —氣一2 -甲 胺基苯基）一2 —（甲硫基）乙酮。 例3 將溶於工業用加甲醇酒精（33%，W/W (重量比）； 1201毫升）之甲胺溶液，工業用加甲醇酒精（60毫升）， 2^ —氯一V—氟苯乙酮（51.6克）和銅粉（0.75克）所形 成之混合物，例入壓力瓶中，加熱至90β 2小時。置於冰浴 中冷却至30°後，將混合物倒入第二個瓶中，於50。下加熱， 再加入溶於水（30毫升）之硫化鈉九水合物（2 .88克）溶 液。將混合物加熱至囘流攪拌10分鐘後，再過濾。將水（ 3〇〇毫升）加入濾液中，並將此溶液加熱至囘流。將氫氯 酸（5Μ，90毫升）加入熱溶液中，並將混合物加熱囘流 一短暫時間。使反應混合物冷却至室溫，加入氣氧化納水 溶液（5Μ，30毫升）。以二氯甲烷（ 600毫升）萃取混 合物》再進一步用二氯甲焼（200毫升）萃取。將混合之 二氯甲烷萃取物以硫酸鎂乾燥，並置於眞空中蒸發以產生 棕色原油，於眞空下（UH90。，1毫米汞柱）蒸餾此油，而 得融點52。一 53。之Υ —氟一2^—(甲胺基）—苯乙酮。 例4 ⑻將乙酐（44毫升）和甲酸（30毫升）所形成之混合 物攪掸，並在氮氣中加熱至50° —60° 2小時。將此混合物冷 却至室溫，再將氟一(甲胺基）_苯乙酮（以例 3所述之頬似方法製備），分次在10分鐘之間加入，溫度 維持於30°以下。於室溫下，將反應混合物攪挣2小時，再 置於水/塩浴中冷却，以使順序加入水（160毫升）及氣 本紙張又度適用中因酉家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）18 81,9.20,000 ------------------(------裝------.玎------線' (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氧化鈉溶液（比重I.5; 94毫升）時，溫度維持在低於30。 。將混合物過濾，分層。以二氯甲烷（2X 60毫升）萃:取 水溶液層，再置於氮氣中貯存過夜。將二氯甲烷溶液置於 氮氣中，在冰/塩浴中攪拌，並將溶於二氯甲烷（60毫升 )之‘氯化硫醣（4〇毫升）溶液，遂滴在40分鐘之間加入， 使溫度維持在低於1.5°。在〇°以下，攪拌1.75小時後，在 30分鐘內加入水（140毫升），使溫度維持在低於30。。使 分層後，在眞空中將有機相蒸發，而產生紅/棕色油狀之 2'-氯一乙醯基一 5' —氟一ϋ -甲基甲醯苯胺和二氯 乙醸基一V —氟一 N —甲基甲醯苯胺混合物。 (b)將例4⑻之混合物（47.0克）溶於1，4 —二氧陸 阖（ 270毫升），水（30毫升）及氫氯酸（2M，4·5毫 升）之混合物中，並將此混合物加熱至囘流1.75小時。將 混合物冷却至室溫，並於眞空中蒸發。將殘渣溶於二氯甲 烷（150毫升）中，並依序以飽和之碳酸氫鈉溶液（50毫 升）和水（30毫升）淸洗此溶液。將二氯甲烷置於眞空中 蒸發，以生成綠/棕色油狀之2 —氯一 i-C4 —氟一 2_甲胺基苯基）乙酮及2，2 —二氯一 1 — ( 4 —氣一 2 _甲胺基苯基）乙_之混合物，靜置後即固化。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (C)將得自例4⑹之混合物（42 .4克）涪於二氯甲烷（ 240毫升）中，在氮氣中，置於冰/塩浴中冷却至0°°在 35分鐘以上，逐滴加入甲醇化甲硫醇鈉溶液（2.52 Μ，180 毫升），溫度維持在5°以下。將冷却浴移除，使經攪拌之 混合物，溫度上升至室溫。1.5小時後，用氫氯酸（5 Μ ，30毫升）駿化混合物，再以水（120毫升）稀釋°分層 參紙張尺度適鮞國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公釐） 19 81.9.20,000 A6 B6 20434^ 五、發明説明（18) 後，以二氯甲烷（100毫升）萃取水溶液相。將混合之有 機相置於眞空中蒸發，得到一綠/棕色之油。用高效能液 相層析儀純化，係使用配備有Prep PAK ( RTM ) 500 /矽 管柱之-界牡七6^/?以1>1^/373七6111 5000八，而以250毫升/分之 二氯‘·甲烷/石油醚（沸點60 - 80。）（ 98 : 2 )冲洗。用己 烷冲洗產物，在眞空中乾燥，而得到融點爲63.5 - 64.5。之 1 _( 4 -氟一2 —甲胺基苯基）一2-(甲硫基）乙酮 Ο 例5 將乙酐（16.5毫升）與甲酸（11.2毫升）之混合物攪 挣，在氮氣中，置於50 —60°加熱2小時，將混合物冷却至 室溫，在5分鐘之間加入1 一（ 4 —氣一2 —甲胺基苯基 )一2 —（甲硫基）乙酮（4克）（以與例4所述類似之 方法製備）。將混合物置於室溫下攪挣2.75小時，再置浴 冰/塩浴中冷却，在30分鐘之間加人水（50毫升），使溫 度維持在30°以下。用二氯甲烷（2X25毫升）萃取混合物 ，混合有機相，以水（2 X25毫升）洗之，再置於眞空中 蒸發以得到油狀產物。用高效能液相層析儀純化油狀產物 ，係使用配備有2" Dyrnmax矽管柱之Gilson System，以16 毫升/分之二氯甲烷/甲醇（99: 1 )冲洗，而得到淺黃 色油狀之5'—氟一且一甲基一/ 一（甲硫基）乙醸甲醯苯 胺。 例6 將溶於2 —甲氧基一乙醇（30毫升）之5'-氟一且一 甲基_ (甲硫基）一乙醸甲醸苯胺（〇·68克）（以與. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4

T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _ B6 五、發明説明（19 ) 例5所述之類似方法製備）溶液，加熱至囘滩。在131。時 於囘流狀況下加熟，持續6天，之後再將混合物置於眞空 中,加熱以得到固體產物（〇·63克）。由工業用加甲醇酒精 (5毫升）中，使固體產物（〇28克）之樣本結晶，而得 7 一‘氟_ 1 一甲基一3 —甲硫基一4 一喹啉酮（0.08克） ’其融點爲158.5 — 160。。 例7 將5' —氟一Utr甲基一之一（甲硫基）一乙醏苯甲醯 胺（2·00克）（以與例5所述類似之方法製備）與氫氧化鈉 水溶液（1Μ，50毫升）之混合物，置於室溫下，攪掸2.5 小時，再過濾。以水（2Χ 10毫升）洗固體物質，再於眞 空中，置於5〇°下乾燥，而得到融點I64·5 - 165.5。之7 — 氟一χ _甲基—3 —甲硫基一 4—唼啉_( ι·55克）。 例8 ⑻將乙酐（16.5毫升）和甲酸（U.2毫升）之混合物 攪拌，於氮氣中，50 —60。時加熱2小時。將混合物冷却至 恰低於0°’在5分鐘之間》加入以與例1所述類似方法製 備之1 一（ 4 一氟~2 —甲胺基苯基）—2 —甲基一亞廣 醯基乙酮（17.2克）。在恰低於〇。時，將此混合物攪摔5 小時，再貯存於4°下過濾。將混合物置於冰/塩浴中冷却 ，使加入水（60毫升）時，溫度維持在〇p以下。在15。以下 ，將混合物置於眞空中蒸發，而得綠/棕色之油。用高效 能液相層析儀純化此油，係使用配備有2〃 Dyna max矽管：柱 之 Gilson Syste m，用二氯甲烷 / 甲醇（97.5 : 2.5 )， 在20毫升/分時冲洗，而得無色油狀之5'—氟—甲基 衣紙張又度適用中因囲家螵準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 21 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注&事項再璜寫本頁) .裝. •ST. 204344 A6 B6 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 f 合 作 社 印 製 五、發明説明（20 ) 一 2' —甲棊亞磺醣基乙曄苯甲醯胺。 ⑹將溶於2 —甲氧基一乙醇（2δ毫升）之5'-氣—丑 -甲基_ 2' —甲基一亞磺睡基乙_苯甲醯胺（0.77克〉溶 液，加熱至囘流，20分鐘以上。在128。，囘流狀況下，加 熱45分鐘，將混合物置於眞空中蒸發，而得融點爲225.5 — 227°之7 —氣一1 一甲基一 3 —甲基亞磺睡基—4 一唼 淋酮（0.69克）。 - 例9 將以與例8所述類似之方法製備之s' —氟—甲基 -〆一甲基一亞磺醯基乙釀苯甲釀胺（1.99克），和氫;氧 化鈉水溶液（1M ’50毫升）之混合物，置於室溫下，攪 拌2小時，再過濾。將固體物質先用水（2χ1〇毫升）， 再用甲本（2 Χ10毫升）冲洗。於眞空中，在5〇货，乾燥 此固體，而得融點爲225.5 —230。之7 —氟一1 —甲基— 3 -甲基一亞磺醯基一埯啉酮（1.55克）。 例10 將乙酐 ，置於氮氣 將以與例1 基苯基）一 ，緩慢加入 於冰/塩浴 持於30°以下 至〇° 。依序 1.5 ; 140 (6 6.0毫升）和甲酸 中，在50 —60°時加 所述類似方法製備 2 —甲基亞磺醯基 ，將此混合物進一 中冷却至〇。，加入 。過濾此混合物， 加入甲苯（100毫 毫升）。同樣地， (45.0毫升）之混合物，攪拌 熱2小時，再冷却至室溫。 之1 — (4 -氟一 2 —甲胺 乙酮（69.0克），在3〇。以下 步搅拌2小時。將混合物置 水（ 500毫升），使溫度維 將減液置於冰/塩浴中冷却 升），和氣氧化鈉溶液（比重 將溫度維持在3〇。以下。在室 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本再) 丨裝- 20434Λ A6 _ B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（21) 溫下，將混合物攪拌30分鐘，並以過濾收集產物，用水（ 200毫升），甲苯（3 X 50毫升）和己烷（2 X 50毫升） 冲纬，再置於眞空中，於50°時乾燥，而得到融點爲228.5 —230.5。之7 —氣一1 —甲基一3 —甲基亞磺醯基一4-喹琳1酮（53.7克）。 例11 ⑻將溶於二氯甲烷（200毫升）之3 —過氧化氯苯甲 酸（8.29克）溶液，在5分鐘之間，加入溶於二氯甲烷（ 175毫升）之1 — ( 4 —氣~2 —甲胺基苯基）一2 —甲 基亞磺醯基一乙酮（10.0克）溶液中，使溫度維持於30°以下 。在室溫下，將混合物搅拌2小時，加入飽和之碳酸氫鈉 溶液（244毫升）中，再將混合物，置於室溫下，攪挣2 小時。分離二氯甲烷層，以二氯甲烷（2 X 60毫升）萃取 水液層。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，於眞空中乾燥，而 得一結晶自丙_之1一（ 4 一氟一2 —甲胺基苯基）一 2 —甲基一磺醯基乙酮，（融點：143 ·5 — 14 5°)。 ⑻將乙酐（19 .8毫升）和甲酸（I3 .5毫升）之混合物 攪拌，置於氮氣中，在6〇°時加熱2小時，在室溫下，一邊 攪拌，同時將1 — ( 4 一氟一 2 —甲胺基苯基）一2_甲 基磺醯基乙酮（1〇.〇克）分次加入混合物中。在3〇°時，將混 合物攪拌30分鐘。將水（30毫升）加入反應混合物中，再 於30塒，攪拌30分鐘。將反應混合物，置於眞空中蒸發澳 縮，而得一綠色油狀物質，將此油溶於三氯甲烷（50毫升 )，並以硪酸氫鈉溶液（7% W/W ; 2 X30毫升）沖洗之 »將三氯甲烷萃取物，用硫酸鎂乾燥，並於眞空中蒸發， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中因囲家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 23 81,9.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 、而得一綠色油狀物貧，在室.溫下會固化。自甲本中再結晶 而得融點爲94·5 一 95-史之5'-氰一汉一甲基一 Z —甲基一 磺.睡基乙醯苯甲酿胺。 ⑹將溶於2 —甲氧基一乙醇（15毫升）之5_氣一一 -甲:.基_ 2'—甲基一磺醯基乙醯苯甲醯胺（〇·40克）溶液 ，於40。時，加熱5天。將混合物冷却至室溫，再置於眞空 中蒸發，而得一固體物質（〇·43克）。由工業用加甲醇酒 精（28毫升）中結晶而得融點爲225 — 226°之7 —氟一1 —甲基_ 3 —甲基磺醯基一 4 一喃啉酮（0.21克）。於眞 空中，將璩液蒸發，由工業用加甲醇酒精（15毫升）中結 晶殘餘固體物質，進一步得到融點爲224 _ 22 5°之7 —氟 —1 —甲基_ 3 —甲基廣酿基一4—嚷琳酮（〇.03克）。 混合產物，於9〇。時加熱並磨碎，而得融點爲236 一 237°之 7 一氟_ ；l —甲基一 3 —甲基磺醯基一4—喹啉_ (0.24 克） 例12 將溶於2 —甲氧基乙醇（25毫升）之5'—氟一一甲 基一 2, 一甲基一磺醯基乙醯苯甲醯胺（0.20克，以與例11 所述類似之方法製餹），於79°時，加熱5 .5小時，將混合 物冷却至室溫，再置於眞空中乾燥，而得一固體物質（0·21 克）。由工業用加甲醇酒精（7毫升）中，再結晶一固體 樣本（0.10克），而得融點爲224 — 255。之7 —氟一 1 ~ 甲基—3 —甲基磺醢基一 4—唼啉_ ( 0.08克）。在90°時 ，將產物加熟並磨碎，而得一融點爲7 —氟一 1 一甲基一 3 —甲基磺醣基一4 一喹啉酮（0.08克）。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 本紙張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）24 81.9.20,000

五、發明説明（23) 經 濟, 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 ^04344 ®U§_ 將溶於異丙醇（20毫升）之5、氟―五―甲基—，一 甲基-擴酿基乙睡苯甲睡胺（1·〇克，以與仙所述類似之 方法製備）溶液，加熱至囘流3.5小時，將混合物冷却至 室溫，以過澳方式收集產物，在的。時，於眞空中乾燥，而 得融點爲234.5 - 235。之7 -氣〜卜甲基_3_甲基一 廣酸基一4 一唼琳_(〇·6克）。

例U ------ 將溶於2 —甲氧基乙醇（Μ毫升）之S'—氟一谷一甲 基-2' 一甲基—磺醯基乙醱苯甲隨胺（請克，以與例“ 所述類似之方法製備）溶液，於97〇時，加熱5 3小時。將 混合物冷却至室溫，再置於眞空中蒸發，而得融點爲234 235之7 —氟一1 一甲基—3〜甲基磺醯基—4 一喹啉 酮（0.19克）〇 例15 將一溶於2 —甲氧基乙醇（25毫升）之一氟一五— 甲基一2 —甲基一磺醱基乙醯苯甲醯胺（〇.2〇克，以與例 11所述類以之方法製箭）溶液，加熱至囘流。在127。，囘 流狀況下’加熱持續2小時，將海合物冷却至室溫，再置 於眞空中蒸發，而得融點爲233.5。一 235。之7 —氣一 1 一 甲基二3 —甲基磺醯基一4—晻啉_(〇.19克）。 例16 . 將以與例11所述類似之方法製餹之5, 一氣一 N_甲基 一 2'—甲基磺醸基乙醯苯甲酸胺（〇2〇克），加入預先加 熱至160°之1 一辛醇中。將混合物置於此溫度下加熱4〇分 -----------------^------裝------.玎------^ (請先M讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 25 81.9.20,000 經濟部中央標準局0Κ工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（24 ) 鐘*，再冷却至室溫，過濾混合物，以己烷（2 X10毫升） 洗固贐物質，再置於眞空中，於5°°時乾燥，而得融點爲 222.5。一 224。之7 —氟一1 一甲基一 3 -甲基一磺睡基〜 4 一喹啉酮（0.16克）。將產物於9〇°時加熱並磨碎，而得 融點“爲234 - 23铲之7 —氟一1 一甲基一3 —甲基磺酸基 —4_喹啉酮（0.16克）。 例17 將5' —氣一互一甲基一 2'—甲基一辑酸基乙酸苯甲隨 胺（1.5〇克，以與例11所述類似之方法製備），與氫氧化 鈉水溶液（1M ;40毫升）之混合物，攪拌2小時，過適 混合物，以水（2 X10毫升）洗固體物質，再置於眞空中 乾燥，而得融點爲234 — 235°之7 -氟一1—甲基~3 — 甲基碳隨基一4 一咳琳闕（1.19克）。 例18 將5' —氟一 ！ 一甲基一2'—甲基一磺醯基乙醯苯甲酸 胺（5.0克，以與例11所述類似之方法製備），水（50毫升 )及異丙醇（50毫升）之混合物，加熱至50 °，加入氫氧化 鈉水溶液（1Μ; 3毫升），在囘流狀況下將混合物加熟 2.5小時，將混合物置於冰浴中冷却，過璩以分離產物， 依次以水（10毫升）和異丙醇（10毫升）洗之，而得原 産物（3-3克）。將原產物樣本（2克）自工業用加甲醇 酒精（112毫升）中結晶，而得融點爲Ml.5。一 223°之7 —氟一 1 一甲基一 3 —甲基磺醢基—4一唼啉酮（1.7克 )。將產物於90°時加熱，並磨碎，而得融點爲235 — 236。 之7 —氟一 1—甲基一3 —甲基磺醯基一 4 一喹啉酮（1.7 ------------------------裝------訂------^ , (請先閲—面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中囲西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）26 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（25) 克）。 gj 19 ;將溶於乙醇之乙氧化鈉溶液（由鈉金屬（2.3克）和 無水乙醇（50 _升）所製備），於室溫時，在5分鐘之間 逐滴1加入溶於無水乙醇（10毫升）之5' —氟一迟一甲基一 2' —甲基磺釀基乙醸苯甲醯胺（2.7克，以與例11所述類 似之方法製餹）溶液中。將混合物在此溫度下，攪拌30分 鐘，再加入氫氯酸（1Μ; 100毫升）中，使溫度維持在 30似下。以二氯甲烷（2 X 150毫升）萃取混合物，合併 萃取物，用硫駿鎂乾燥，置於眞空中蒸發，而得原產物（ 2.5克）。自工業用加甲醇酒精中結晶原產物，而得融點 爲221 — 222.5。之7 —氟一1 —甲基一3 —甲基磺醯基一 4 —喹啉酮（2克）。將產物於9〇。時加熱，並磨碎，而得 融點爲234 — 235。之7 —氟一1 一甲基一 3一甲基—磺酿 基一4 —喹啉酮（2克）。 例20 將以與例11所述類似方法製備之5'—氣一 ϋ —甲基一 2'_甲基一磺醯基乙醯苯甲釀胺（〇.2〇克），與三乙胺（ 20毫升），置於室溫下，携拌2.5小時，將己烧（30毫升 )加入混合物中。將混合物過濾所收集之固11產物’用3 烷（2X5毫升）洗之，再置於眞空中，於印。時乾燥’而 得融點爲233 — 234.5。之7—氟一1一甲基—3—甲基一 磺醢基一4 一喹啉酮（0.16克）。 例21 將溶於吡啶毫升）之5,一氟一 Ν —甲基一 2'—甲 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）27 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) i裝- *1T, 絰濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9.20,000 204344 五·、發明説明（26) (請先閏讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基〜磺醸基乙醯苯甲醯胺（0.85克，以與例11所述類似之 方法製備）溶液，於室溫時，攪挣3天。將混合物加人·己 烷（180毫升）中，並將由過璩所收集之固體物質，於50° 時，置於眞空中乾燥，而得融點爲234。一 235。之7 —氣一 1一“甲基一3 -甲基磺醯基一4 一喹咻酮（0.49克）。 例22 — .. .裝. .線一. ⑻將溶於醋酸（7 70毫升）之1-(4 -氟一2 —甲 胺基苯基）一 2 —甲基亞磺醯基乙酮（161.0克），以與例 1所述類似之方法製備）溶液。於80°時，在1小時之間， 加入鋅粉（2 28.2克），醋酸（210毫升）和乙醇（392 毫升）之攪拌混合物中。在80°時，將混合物再攪拌2小時 ，然後，冷却至室溫。用蒸餾法濃縮過濾後所得之混合濾 液，及殘渣之二氯甲烷（400毫升）洗液，直至殘留混合 物之溫度達132°，再冷却至室溫。依序加入水（1升）及 二氯甲烷（33〇毫升），將混合物攪拌10分鐘，達成分層 。進一步用二氯甲烷（2X 2〇〇毫升）萃取水液相，合併 有機萃取物，再用氫氧化鈉水溶液（5 Μ ; 200毫升）洗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之，置於眞空中蒸發。將殘渣置於眞空中（b. ρ. 74°，0 . 4 毫米汞柱）蒸餾，而得融點爲53°之4'-氟一 2'—(甲 胺基）苯乙酮。 (b)將乙酐（63毫升）和甲酸（43毫升）之混合物攪掸 ，在氮氣中，於5〇°~60°時加熱2小時。將混合物置於冰/ 水浴中冷却，在3〇分鐘之間，分次加入4' 一氟一 2'—(甲 胺基）一苯乙酮（52.9克），使溫度維持在30°以下。在室 溫下，將反應混合物携拌1小時，再置於冰/塩浴中冷却. 本紙張又度適用中因囲家標準（CNS)甲4規格（210 X 2W公釐）28 81.9.20,000 (二 〇4辦 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（27) 。然後，依序加入水（含20毫升）和氣氧化鈉水溶液（比 重1 .5 ; 123.5毫升），使溫度維持在30。以下。用二氯甲 烧（3 X 85毫升）萃取混合物；合併萃取物，在氣氣中， 於0°時，貯存過·夜，在氣氣中，於0°時，携枠合併之萃取 物，在40分鐘之間，加入溶於二氯甲烷（75毫升）之氣化 硫酸（56毫升）溶液’使溫度維持在2β以下。在時，攪 拌2小時後，在30分鐘之間，加入水（190毫升），使溫 度維持在25°以下，達成分層後，將有機相置於冰/塩浴中 ，冷却至〇°，在1小時之間，遂滴加入甲醇化硫輕甲酸納 溶液（2.68 Μ ; 266毫升），使溫度維持在5°以下。使混 合物溫度上升至室溫，進而攪拌2小時，再依序加入氫氯 酸（5皿；68.5毫升）及水（135毫升）。分層後，以二氯 甲烷（50毫升）萃取水液相，合併有機相。在大氣壓下， 於氮氣中，用蒸餾法將溶劑由合併柑中去除。當進行蒸餾 作用時，將石油醚（ΐ). ρ· 102°— 120° ; 205毫升）加入反 應瓶中。持續蒸餾，直至混合物溫度達100°。將混合物冷 却至20°，過濾，並以石油醚（b. p. 102。一 120。； 2 X 50毫 升）冲洗殘渣。在眞空中，於50°時乾燥固體物質，而得7 一氟一1_甲基一 3 —甲硫基一 4一喹啉酮（61.3克）， 融點爲 147° — 149°。 例23 ⑻將溶於工業用加甲醇酒精（33% W/W ; 315.8毫升 )之甲胺溶液，工業用加甲醇酒精（291.6毫升），2^ — 氯一〆一氟苯乙萌（ 203.4克），和銅粉（2.8克）之混 合物，置於玻璃熱壓反應器中，在1小時間，加熱至80°。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝- 、-°.

A 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ 81*9.20,001 A6 B6 五、發明説明（28 ) 在8〇塒，將混合物再檯拌2小時，然後在1小時間，冷知 - 至45°。將混合物移入第二個容器中，用工業用加甲醇酒精 (50毫升）冲洗熱壓反應器，並將其倒入第二個容器中。 將混合物加熱至50°。加入溶於水（117毫升）之硫化鈉九 水合物（11.2克），於50嗎，將混合物再加熱15分鐘，過 濾混合物，並以工業用加甲醇酒精（100毫升）洗殘渣，合 併濾液及洗液，並蒸發而得棕色油狀物質。將棕色油狀物 質與氫氯酸（5 Μ ; 800毫升）攪拌2.5小時，再加入二 氯甲烷（600毫升）。分層後，進一步用二氯甲烷（2 X 300毫升）萃取水液相。合併有機相，並蒸發而得棕色油 狀之^ —氟一 2Ζ—(甲胺基）一苯乙酮，在室溫下會固化 Ο (b)將乙酐（92毫升）和甲酸（62.7毫升）之混合物攪 掸，置於氮氣中，在50。~60°時，加熱2小時，然後冷却至 室溫。在30分鐘之間，分次加入例23⑻產物之一部份（ 77.1克），使溫度維持在30°以下。在室溫下，將反應混合 物攪拌1小時，再置於冰/塩浴中冷却。然後，依序加入 水（320毫升）及氫氧化鈉溶液（比重1.5 ; 180毫升） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，使溫度維持在30°以下，以二氯甲烷（3X 125毫升）萃 取混合物，合併萃取物，在氮氣中，0°時，貯存過夜，在 氮氣中，將二氯甲烷溶液置於冰/塩浴中搅拌，在35分鐘 之間，加入溶於二氯甲烷（毫升）之氯化硫醯（81.7 毫升），使溫度維持在〇°以下。在〇。時，攪拌1.75小時後 ，在25分鐘之間加入水（280毫升），使溫度維持在25°以 .下，分層後，將有梭相在氮氣中，置於冰/塩浴中冷却。 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張疋度適用中國因家標华（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉30

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（29) '在70分鐘之間，遂滴加入溶於甲醇之硫羥甲酸鈉溶液（ 2_65M ; 388毫升），使溫度維持在5。以下，使混合物 度上升至室溫，攪拌1.5小時，以氫氯酸（5M; 1〇〇 升）酸化，然後放置過夜。加入水（200毫升），分層後 ，進匕步用二氯甲烷（7〇毫升）萃取水液相，並合併有機 相。以蒸瀹方法，將溶劑自合併相中去除，並在蒸餾進行 中，用石油醚（b. p. 102。一 120° ; 300毫升）取代之。持 續蒸餾，直至所餘混合物之溫度達100。。將混合物冷却至 20°，過濾，並以石油醚（b.p. 102。一 120。； 2 X 70毫升） 洗其殘渣。將殘渣置於眞空中，在50°時乾燥，而得橘黃色 固體物質（72.9克）。自工業用加甲醇酒精（3.δ毫升） 中結晶一產物樣本（0.38克），而得一融點162° ~ 163。之 7 —氣一1 —甲基一 3 —甲硫基一 4 —喳咻酮（0.26克） Ο 例24 將溶於二氯甲烷（100毫升）之5' —氟一 N —甲基— 2' —（甲硫基）_乙醯苯甲醯胺（7.2克，以與例5所述 類似之方法製備），置於冰浴中攪拌。在30分鐘之間，加 入溶於二氯甲烷（240毫升）之3 —過氧化氯苯甲酸（10· 9 克）溶液，使溫度維持在30°以下。在此溫度時，將混合物 搔拌過夜，再用飽和之碳酸氫鈉溶液（3 X 1〇〇毫升）和 水（2 X50毫升）洗之，於眞空中蒸發，而得一油狀固體 ，再自甲苯/己烷中結晶，而得融點爲96°— 98°之5' —氟一 旦一甲基一 2'—甲基一廣酿基乙醸苯甲酸胺。 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝- .-°. 本紙張又度適用中a國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公货）31 81.9.20,000 A6 B6 0434Λ 五、發明説明（30 ) 例25 " 將X —過氧化氯苯甲酸（〇.63克）加入溶於二氯甲烧 (25毫升）之V—氟一五一甲基一2'_甲基亞磺醯基—乙 睡苯甲醯胺（0.78克，以與例8所述類似之方法製備）溶 液。在室溫下，將混合物攪拌2小時，再以飽和之碳酸氣 鈉溶液（2 X 20毫升）和水（2X 20毫升）洗之。於眞空 中蒸發，而得一油狀物質，自甲苯中結晶，可得融點95° — 9?°C之#-.氣一N —甲基一幺一甲基磺醯基乙酸苯甲醯胺 Ο 例26 將溶於二氯甲烷（8〇毫升）Z 3 _過氧化氯苯甲酸（ 3 · 49克）溶液，於氮氣中，在15分鐘之間，加入攪拌中溶 於二氯甲烷（75毫升）之1— ( 4 一氟一2 —甲胺基苯基 )一 2-(甲硫基）乙酮（4.3克，以與例2所述類似之 方法製饈）溶液中，使溫度維持在25 °以下。於室溫下，將 混合物再攪拌2小時。將溶液以飽和之碳酸氫鈉水溶液（ 3 X 50毫升）洗之，於眞空中乾燥而得一固饅產物。自甲 苯中結晶而得融點爲137 — 138。之1 - ( 4 一氟一 2 —甲 胺基苯基）一 2 —甲基亞礎酿基乙酮。 例27 將溶於二氯甲烷（160毫升）之3_過氧化氯苯甲酸 (7.2克）溶液，在2〇分鐘之間，加入一攪拌中溶於二氯 甲烧（75毫升）之1 — ( 4 一氣一 2 —甲胺基苯基）一2 一（甲硫基）乙酮（4.3克，以與例2所述頬似之方法製 備）溶液，使溫度維持在30°以下。在室溫下，將混合物搅 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 丨裝. •V6. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本纸張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 32 81.9.20,000 Α6 Β6 五、發明説明（31 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌4小時《»將溶液以飽和之硪酸氫鈉溶液（3 X 50毫升） 和水（2 X 50毫升）洗之，再置於眞空中蒸發，而得一固 體產物。自乙酸乙醋中結晶而得融點爲143° — 144.5¾ 1 — (4'—氣一 2 —甲胺基苯基）一 2 —甲基廣酸基一乙酮。 Μ 28 ⑻將溶於無水丑一ϋ 一二甲基代甲醯胺（2 50毫升） 之7 —氯一 6 —甲氧基-·3，1 一 1Η —苯駢氧氮二烯陸 園一 2，4 一二酮（57克）在室溫下，與無水碳酸鈉（ •Τ . 27.5克）一起攪拌。在10分鐘之間，逐滴加入碘代甲烷（ 13.8毫升），將反應混合物攪拌過夜。將所產生之混合物 倒入水（ 700毫升）中，使靜置整夜，並過濾以收集過濾物 質，而得融點爲111°-113°之7 —氯一6 —甲氧基一1 — 甲基一3 ，1 — 1氐一苯駢氧氮二烯陸圜一2，4 -二酮。 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ⑹將二甲亞硪（163毫升），甲苯（380毫升）和50 % W/W在礦油（15克）中之氫化鈉懸浮液之混合物，在氮 氣中，於75塒加熱45分鐘，再冷却至3 5°以形成二甲亞硕陰 離子、鈉塩。在室溫下，於氮氣中，攪拌所産生之懸浮液 ，分次加入得自前述⑻之1 一甲基一代苯駢氧氮二烯陸園 一 2，4 一二酮（37克）。將所產生之溶液，在室溫下攪 挣1小時，再倒入冰（5 00克）。將所產生之溶液酸化， 中和，再用二氯甲烷（3 X 20 0毫升）萃取。將合併之有 機萃取物以水洗之，以硫酸鎂乾燥，過濾之，再用蒸餾法 除去溶劑，而得到油狀之4'—氯一 5'—甲氧基一 2'—甲基 一胺基一 2 —（甲基亞磺醏基）苯乙酮。 (C)將得自前述⑻之苯乙阑與乙酐和甲酸之混合物，以 81.9.20,000 本紙張又度適用中國因家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐_) 3 3 A6 B6 五、發明説明（32 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 與例8⑻所述類似之方法進行反應，而得5’ —氣—4，：：-申 氧基一！ 一甲基一2'—（甲基—亞磺醯基乙醣基）甲醢苯 胺〇 例29 以與例28 (C)類似之方法，使適當之苯乙酮甲醢化，而 產生下列⑻一⑻之化合物， ⑻^ -氯—且一甲基一2'—（甲基亞磺醸基乙醯基） -甲醸苯胺； —裝， ⑻4' 一三氟甲基一 N —甲基~ 2'_ (甲基绽磺醏基乙 酸基）甲釀苯胺； (c) 4’，S’一二甲氧基一Ν —甲基一〆一（甲基亞磺基 乙醯基）甲醯苯胺； (d) Η 一甲基一 2'—（甲基亞磺醯基乙醯基）~甲醯苯 胺；及 (e) 4, 一甲基一 Ν—甲基一 2'—(甲基亞磺酸基乙醯基 )—甲醯苯胺。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 所需前述反應⑻、⑹、（c)、（d)、及⑼之取代苯乙_， 可以與例28所述之類似方法製備，已知適當之1 —未取代 苯駢氧氮二烯陸園，可轉變爲1 一甲基一代苯骈氧氮二烯 陸園XV，再轉變爲苯乙酮： 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）34

<請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

•K 5 j H 此法可製備下列中間物質： R5 R6 XV in. ρ . ° C£ Η 217 - 219 CFa Η 116-118 och3 OCH3 222 - 225 Η Η * CHa Η 169-175 已知化合物 Ο —裝. 、一-δ . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 將 , 法 方 之 似 類 述 所 5 2 例 與 以 氯 基 氧 甲 基 2 醯一 乙基 基甲醏一 磺NI 亞 I 基基 甲氧。 C 甲胺-0 ,2 ,4 甲 -I 苯 基氯} 甲 I 基 1 ,5醏 N得乙

而基 化醯 氧磺 胺亞 醏基 甲甲 苯 C 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ⑽44 A6 B6 五、發明説明（34 ) 例31 (a) 以與例’ 2所述類似之方法，將例28 (b)之V —氯一' 一甲氧基一 /一甲胺基一 2 -(甲基亞磺醣基）苯乙_還 原而得/―氯一 5 —甲氧基一 2 —甲胺基一 2 —（甲硫基 )苯1乙酮。 (b) 以與例28⑹所述類似之方法，將前述⑻之苯乙酮甲 醯化而得V—氯一4/一甲氧基一11〜甲基一2/一（甲硫基 乙醣基）苯甲醯胺。 例32 ⑻以與例26或例27所述類似之方法，將例31⑹之γ 一 氯一 5'—甲氧基一2'—甲胺基一 （甲硫基）苯乙酮化 合物》氧化而分別得到4 —氯一5〜甲氧基一 2 /一甲胺基 —2 —（甲基亞磺醯基）本乙酮，或γ —氯—S'一甲氧基 一 2/ —甲胺基一2 —（甲基礎酿基）苯乙_。 ⑻以與例28 (C)所述類似之方法，將前述⑻之化合物甲 醯化，而分別得到5/—氯一 甲氧基一亙—甲基_ (甲基亞磺醯基乙醯基）苯甲醱胺，或5'一氣_4/_甲氧 基—N —甲基一〆一（甲基磺醯基乙醸基）苯甲醯胺。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· .1T. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81.9.20,000 本紙張尺度通用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）36

Claims (1)

1. 六、申請專利範® 1. 一種製備如下式I化合物之方法. .0 .

   S(0)nCH3 V (-先"-背面之注意事項再堪荈本頁) 其φ η爲0 ，包含以下各階段 ⑻將如下式V化合物甲醢化·· 0 K F N H C H 甲醢化之進行係與甲睃酑於氮氣之環境中，維持小於30 °c 之溫度攪拌1至5小時，加入水，Na0H水溶液或NaHC03水 溶液以獲得如下式W化合物· 〇

   3 IY (b)將階段⑻之水溶液以二氣甲炫草取，於小於I.5 °c及氮氣之環境下與磺醢氯作用以產生如不式m化合物： •〇4你 六、申請專利範園 A7 B7 C7 D7 F 0 1 II CCHR】R N CHO in C】-I 3 其中R,為鹵索而R2為由丨丨’或氩， 子形式存 {-先閱讀背而之注意事項再填筇本頁) (c)將1¾•段（b)之生成断與以硫羧T歧根陰離 之硫親核剴於二氣甲垸與甲醉混合物中於〇_100。〇反應以拥 得如下式I化合物：

   “· q —吁j Μ …π、- 一 ’ Ί π 咁战（c)< 式工 合物環化以獲得如下式I化合物，所迷鹼為胺而较佳 ϋ胺或邱匕啶，或為一由氮氣離子而较佳爲氩氧化鎢、 、^ 離子而校佳為ϋ氣化鈉或硫越歧離子而較佳為硫紹w 伐甲驳 中所避出之陰離子，其溫度範面為0-160 °C，较 溋度，且較佳為在一由二氛甲炫與甲醇所成之混合物^ 或者（2)將式IT化合物於4〇 -棚。C而較佳為湖棚t、 度範®内於異兩醇、1-辛醉或2-甲氧G醇存在時如乾^ 得如下式I之化合物：

   2 〇 u

   六、申請專利範園 i; H21 ΟΧ 2!)7 ；·；

   S(〇) CH CH 3 j Α7 Β7 C7 D7 3 及選择性地(e)將η = 0之如上式I化合物氣化，係與3-氣過氣基 笨甲睃在二氯甲烷中於〇°C至周園溫度反應以獲得7-氟-1-甲基-3-甲基亞磺醢基-4-唼琳酮。 .· r Μ. ΐί! (請先閲請背面之注竞本項再填寫本頁) •訂 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 ?.如申誚專利範圍第1項之方法 是由硫羥甲酸鈉所提供。 3·.—毺如下式迎之化合·物： 其中硫羥甲酸根陰.離子 Re K5 Ο • CCH2 S (〇)nCH3 •NCHOI CH3 ΙΠ 其 4 . 3 5 . 在 6 . 之 7 . 劑 爲铽，只6爲氫，而11爲〇。 組合物，包誚思利範.回t(l 一種可治捣高血壓之 項之式ΧΠ化合物以及一#择上可接受之贼體。 如Φ詁姐利範固第4項合物，係以單位劑货形式符 如Φ _功：利範四笫4或笫 單位劑货爲i\至5 0 ϋ逛克。 如中_功：利範览笫斗或5項中任 ，膠沥或栓劑形式存在。 茹中請Η利範回w 3项之式ΧΙΜ 中任^項之雜 組合i 項^ΊΐΓ合物，係以 物，係用作抗高血 一-先閲請背^之注意^^再填寫本·71) ΠΙ化合饬之方法： Κ6 CCIU S C〇)nCIi3 ΙΠ u, •ncho Cl ▲3 .0434 /1 A7 B7 C7- D7 六、申請專利範s 其中η爲0，RS代表氟蕋，且R6代衣爵， 方法包含ϋχιπ化合物甲酷化：. 0 CCH〇S(〇) CH3 ΧΙΠ 人\/%hch3 - 5 ιο^^^ΙΠ化合物之方法： Re ' ^•、/CCH2S(〇)n ⑶ 3 χπ ........................................{ .........K (¾先閲請背00之注意本.項再堪菸本II) CH^ 共φ ,R5代表氟基，R 係丨]nv化合物% 代表氫，而且n爲0 ; 〇 CCIIR , R K5 NCHOI ch3 XIV 與一以巧淫甲酸识B離子形式存在之硫親核劑反應娜仲參丨儿如中範®擎丨項所述1 Ί; ί1 21 OX 2^7 ：： V ^