PT93301A - Processo para a preparacao de derivados acilo de rifamicinas - Google Patents

Description

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Ο Invento diz respeito a novos derivados acilo da rifamicinas da fórmulas

s das seus sais;! na qual os elementos estruturais - A, -- A.-, — } -· A-r - Afl ~ e - Aj- “· A, - representam cada um etilena ou vinileno ou as elementos - A., - A^ - e --· - &β - representam cada um etilena s - A_. - AL - representa vinileno? X representas C(Rò) ~ e R^ representa hidrogénio ou alquilo? alk representa um radical hidrocarboneto alifáticog R, representa hidrogénio ou acilo? R._, í» js''~ representa acilo, e e R·^" representam um liqacão comum, ou R~, ·-= o ~ ·„:* representa hidrogénio ou acilo, e R.T' é hidrogénio? R^ representa hidrogénio5 cicloalguilo ou arilo? representa hidrogénio ou acstilo? representa hidrogénio ou alquilo? à sua preparação e utilização, e a produtos farmacêuticos e á sua preparação.

A nusnsraçlo do sistema de anel utilizada como base corresponde essencialmente à empregada, por exemplo, na patente dos E.U.A. No* 4 ΘΘ5 Θ77.

Os compostos ds fórmula I possuem várias centros de quiralidade, e ds acordo com o presente invento incluem os isómeros ópticos correspondentes, por exemplo disstereómeros«

Qs compostos de fórmula Ϊ podem estar na forma de sais, especialmente sais utilizáveis farmaceuticamente. Devido ao facto de os compostos de acordo com o invento possuírem paio manos um centro básico, eles serão, por conseguinte, capazes de formar sais de adição ds ácidos,= Estes últimos sao formados, por exein-pio, com ácidos inorgânicos tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido contendo fósforo ou halídrico, ou com ácidos carboxi 1 icos orgânicos tais como ácidos alcano C.f~ carhoxilicos, facultativamenfce substituídos, por exemplo, por halagénio, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarfoo-xilicos facultativaments não saturados, por exemplo ácido oxâli-co, malónico, succinico, maleico, fumárico, ftálico, ou tereftá-lico, tais como ácidos hidroxi-carboxilicos, por exemplo ácido ascérbico, olicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como amino-ácidos, por exemplo ácido aspârtico ou glutãmico, com um ácido benzoico ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos alcano C^-C^-· ou aril-sulfónicos, facultativamente substituídos, por exemplo por halogénio, por exemplo ácido metano-, bromobsnzeno- ou p-tolueno-sulfónico. Podem também ser formados sais de adição de ácidos apropriados com um centro básico adicional α qual está presente quando adequado (por exemplo ϊ ϊ

Para além disso* as compostas ds acordo com o inventa que i®m um grupo hidraxilo fenólico acldico podem formar sais (Ft, = H) com bases,, por exemplo sais ds metais alcalino,, por .V- exemplo de sódio e de potássio,. Além disso5 podem ser formados os correspondentes sais internos» Estão imbém incluídos os sais não adequados para utílizaçses farmacêuticas., porque estes últimos podem ser empregados? por exemplo» para o isolamento ou purificação ds compostos ds acordo com o invento ou os seus sais utilizáveis farmaceuticamente aceitáveis»

Um radical hidrocarboneto alif ático representa;, em particular» alquileno» alquenileno e alquiníleno» onde a ligação múltipla está localizada numa posição mais elevada do que a a relativamente ao átomo de azoto do anel ( X = N — ) /

Acilo é derivado,, por exemplo» de um ácido carboxílico orgânico» de um ácido carbónico substituída ou de um ácido suifónico orgânico» Exempos de tais radicais são alcanoila» halogenoalcanoiloj arilalc:anoilo5 aroilo carboclclico ou he teres™ cíclico,, alcoxicarbonilOç arialcoxicarbonilo5 amino-carbonilo que está facultativamente mono- ou di-suhstituído por alquilo» ou alcano-sulfoniIo5 halogenoalcano-sulfonilo» cicloalcano-sulfonilo ou ar11sulfonilo» Neste contexto,, arilo representa em cada caso5 em particular,, fenilo ou naftilo e aroilo carbocíclico, em particular benzoilo ou naftoílo e aroilo heísroelclico,, em particular mano-asa-j mono-oxa- ou monotia-aroilop tal como pirrolilo, piridoilo» furoilo ou tenoiIo3 onde tais radicais arilo ou aroilo estão nao substituídos ou substituídos uma ou mais vezes? por exemplo duas ou. três vezes» por exemplo por suhstituinles seleccionados a partir do grupo ' constituído por halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxilo, alcanoiioxi, trif luoraíne-tilo e nitro»

Ari la Ra é derivado, por exemplo, de um sistema de anel de C, mono- ou policíc1ico, tal cromo bicíclico, o qual tsm pelo menos um anel aromático., tal como fenilo, bifenililo tal coma 2-, 3- au, em particular. 4-bifenililo, ou naftilo, tal como 1™ ou 2-naftilo, s está não substituído ou substituído, uma ou maxs vezes, tal como duas ou tr"§s vezes, por exemplo por substituintss selecc.tonados a partir do grupo constituído por halogénio, alquilo 0.,-0.,,, alcoxi 0,hidroxilo,, alcanoil 0„-0„~οχί, l / 1 / ’ ji. o trifluorometilo e nitro.

As definições gerais utilizadas nesta Memória Descritiva anteriormente e daqui em diante primariaments as signifi cados seguintes, a menos que definidos de maneira diferentes

Alquilo representa, em particular, alquilo Cí-C^ e è, por exempla, metilo, etilo, propilo, isopropxla, n-butilo, isohutilo, sec-butilo, terc-butilo e, além disso, inclui os radicais psntilo, hexila s heptila apropriados. é preferida a alquilo C,~C,.»

L H

Cicloalquilo representa, em particular, cicloalqui-lo C-r-Cy s representa, par exemplo, ciclopropilo, -butilo, -pentilo, -hexila ou -heptilo,, SSa preferidos o ciclopentilo s o ciclo-heMilo,

Alquileno representa, em particular, alquenileno C^-C-j e é de cadeia linear ou ramificada a representa, por exemplo, mstileno, etileno, prepileno e butileno -bem como 1,2-propileno, 2-iiietil-1. ,3-propileno ou 2,2-dimatil-l ,3—propileno. é preferido o alquileno C .j ~CA, em primeiro lugar o meti leno „

Aiquenilena rsprsssnta, em particular, alquenileno C.T--CT s é de cadeia linear ou ramificada e representa, por exemplo. í ,3-prop~2~eniIenQ» 15 4-"but-2“, 1»4~but~3~eniIenD» 1 s3“but~2--eni-leno, 2s4“but—3~enilenos 1,5—peni~2~, -3—,, ~4—eni 1 eno, para além dos radicais hexenileno s heptenileno adequados» É preferido o aiquenileno C^-Cg.»

Alquinileno representa, em particular» alquinileno "C-7 s é de cadeia linear ou ramificada e representa, por exemples, i 53“-prop“2-inileno? i s4-òuf-2-, 1,4~but-3-ini 1 eno, ls5-pent-2~, --3-, -5-inilena, para além dos radicais hexiniieno e heptinilena adequados» ê preferido o alquinileno C-p-C,-,»

Alcanoilo representa, em particular, alcanoilo C.^-C^ e λ·:. w è, por exemplo, aes-iila, propionilo, buiirilo» έ preferida, especialmente para R., d alcanoilo 0.-,--0,0 em primeiro luqar L s. Ô * qivsloilo, enquanto que RT e sSo representados, em particular» por alcanoilo C^-C^» em primeiro lugar acetilo ou propionilo»

Halagénio é, em particular, halogênio com número atómico até e incluindo 35, tal como flúor, cloro e bromo, para alsm de iodo» AIcokí representa, em particular, alcoxi C, -Ο-,· e é, por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, isoprapilcsxi, n-butiloxi, isobutiloxi e terc-butiloHx« é preferido o alcoxi Cj-C^»

Alcoxi em alcoxicarbonilo tem os significados anterior-mente referidos» é conhecido que certos derivados» os quais s§o derivados, por exemplo, da rifamicins SV fim propriedades antibióticas pronunciadas e podem ser empregados» por exemplo, para o tratamento da tuberculose, 0 cnais importante disto tudo é que se verificou experimentalínente que os compostos de formula I e os seus sais farmaceuticamente utilizáveis não mostram actividade antibiótica correspondente nos modelos de testes farmacológicos nabituais.

Por outro lado, surpreendentemente eles tfm uma acçSo de abaixamento dos lípides significativa a qual pode ser detestada em experiências em animais, de preferencia em mamíferos, por exemplo em ratazanas. Desta modo, o abaixamento das lipoprotsi.nas de muito baixa densidade, de baixa densidade e de alta densidade (VLDL, LDL e HDL respectivamente) no soro pode ser mostrado em dois modelos de teste, nomeadamente em ratazanas macho geneticamente hipsr-colesterolémicas (modelo A) e ratazanas de ambos os sexos normolipémicas (modelo B)=

Slo utilizadas ratazanas albinas (derivadas de Sprague™ --Da^ley da estirpe TifsRAI) com um peso corporal de !8θ··-24@ g, as quais tiveram livre acesso á alimentação para ratazanas padrão a a água para beber, 0 composto de teste é administrado numa solução suplementada com amido de milho (aquoso a 3% com Twssn 80 a 0,33% e solução de polietileno-glicol a 5% com um peso molecular médio de 400) oralmente a grupos de 6 ratazanas todos os dias durante 5 dias consecutivos. Os animais são sacrificados duas horas após a última dose. Os aniínais não receberam mais alimenta durante 16 horas antes da sua morte, 0 sangue é recolhido numa solução aquosa tis ácido stilenodiaminatetra—acético de concentração 0,65%, Após centrifugação até que as células do sangue tenham sedimentado, α conteúdo de colesterol e de trig1icerideos é analisado enzimaticamente utilizando, por exemplo, os sistemas de teste fornecidos por Sigma Chemical Ca, (St, Louis, riO, USA), Para a determinação do colesterol HDL, uma solução de heparina e da cloreto de manganês (concentração final igual a 1,3 g/1 ou ί ί

46 fiiMol) é adicionada a ®s5 ml de EDTA-plasma, 0 precipitado que se forma é sedimentado por centrifugaçãos e a concentração de colesterol no sofarenadante é analisada enzimaticemente relativamente ao colesterol total, A diferença entre o último valor e o valor da colesterol determinado directamente numa parte aliquota do soro completo é, de acordo com o WarnicKs 13,R= et al., J ,Lipid Rss„ 19;] 19§ 65-76 (1978) equivalente ao colesterol VLDL e LDL, O teste relativamente a uma rsacção aos antibióticos é lavado a cabo5 por exempla,* por um lado in vitro através da determinação da concentração eficaz média 0Ε,_Λ para a inibição da RNA polimerase de Eschsrichía coli, e a concentração inibidora mínima <CIM> num teste de placa convencional3 e por outro lado in vivo em ratazanas e ratinhos infectados através da determinação da (dose eficaz que mantém 5®% dos animais da sxperiãncia vivos). Os microorganismos utilizados para a presente finalidade são3 em particular,, Hicobacterium tubérculosis TB H^7Rv e Staphi-lococcus aureus» No caso de compostos como indicação de abaixamento dos lipidos, uma actividads antibiótica é considerada como desvantajosa porque ela pode conduzir,, espscxalmsnte durante uma administração a longo prsso5 ao desenvolvimento de estirpes de microorganismos resistentes a antibióticos.

Nos métodos de testes descritos anteriormants, db compostos de acordo com o invento mostraram uma significativa actividade hipolipidémica ao longo duma administração repetida numa gama de dosagem de desde cerca de Θ51 até cerca de 5® mg/kg/diap em contraste,, eles apresentavam uma actividads antibiótica negligívsl nos testes anteriormente mencionados.

Deste niodoj por exemplo, é possível mostrar,, dependendo dos modelos experimentais,! que a dose mínima eficaz dos compostos ds acordo com o invento è de cerca de ®5:ί até cerca de 1® mq/kg * i

numa única admin is t ração =, a pode ser conssquido um abaixamento do colesterol total de por administração repetida de 3Θ mg/kg por dia.·. Para além disso, as compostas não têm virtualmente actividsde antihiótica§ uma CE^ para inibição da RNA polímeras® não è ainda conseguida a %W pg/ml, e a CIM para várias estirpes patogènicas de Staphi1ococcus áureas é superior a 13Θ pg/ml» Estes valores são cerca de ΙύΦΰ vezes superiores ás concentrações normalmente necessárias relativamente a um efeito correspondente» Também in_ vivo, utilizando ratinhos infectados com Staphi1ococcus auraus, o composto mostrou não apresentar actividade antibiótica numa dose única de 20© mg/kg,

Graças à sua acç-la de abaixamento de LJ0L? os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados* por exemplo5 como hipolipidémicos para o tratamento de hiperlipidémias5 principal-mente? dos tipos lia e IIb? e arteriosclerose? por exemplo quando a hiperlipoproteinémia está presente como um factor de risco.. Para além disso? os compostos do presente invento mostram ser estáveis num grau elevado.

De acordo com o anteriormente exposto, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceufcicamente utilizáveis podam ssr utilizados, por exemplo» como produtos farmacêuticos5 por exemplo coma produtos hipolipidémicos para o tratamento de hiperlipidé-mias, principalmente dos tipos lía s IIb5 e de arteriosclerose quando a hiperlipoproteinémia está presente como um factor da risco.. 0 invento diz respeito parai além disso a utilização dos compostos de acorda com o invento para a preparação de medicamentos ? em particular de medicamentos hipolipidémicos e anti-arte— rioscleróticos5 a para α tratamento terapêutico e profiláctico. Está também incluída dentro deste invento a preparação industrial das substâncias activas» 0 invento diz respeitas em particular» a compostos da fórmula I j e seus- sais 5 na qual os elementos estruturais ~ ~ A,.. -·" A_r - Pis - s - A*. - Αλ - representam cada um etilsno ou vinileno ou os elementos - A^ — - e ~ A7 — - representam cada um stileno e ~ A_. - A^ - representa vinilsnoq X representas \ C(R,) - ou © Ra representa hidrogénio;; alk representa um radical hidrocarbo-neto alifàticop R1 representa hidrogénio ou acilop e Fu? independentemente um do outro? representam acilos R~' representa hidrogénio;; R* representa hidrogénio? cicloalquilo ou arilop RU representa hidrogénio ou acetilop R7 representa hidrogénio, fórmula I “ A5 “ Aò 0 invente diz respeito* particularmsnts? a compostos da 3 e seus sais3 na qual A1 - A.-s - A7 - ΑΛ - s Rj. tfm os significados indicados;; X representai; \ CCR, ) ou

a Fh representa hidrogénio ou alquilo C^C^-g alk representa alquileno Ct~C·-^ alquenilsno ou alquinileno C-^-C^s R., representa alcanoilo halogeno-alcanoilo 0^-Co? fsnil- ou naftil-alcanoilo C?-CqP benzoilo,, naftoílo, monoaza-,, mono-OKa”· ciu monotia-aroilo monDcielicD* de 5 ou 6 membros5 sIcokí C,-C-T---carbonila* fenil- ou naftil-alccxi C^-C-y—carbonilo* aminocarbo™ nilo o qual é não substituído ou mono- ou di—substituído por alquilo C.j~CT? ou alcano C., -C-y-suIfonilo, halogeno~alca.no C.,~CT~ -sulfonilo, fenil- ou naftil-alcano C-:-C-y-sulfonilo* cicloalca-no CV-"C7-~su 1 foni 1 o ou. benzeno- ou naftilsulfonilop K7 representa

alcanoilo C^-C_,? halogeno-alcanoilo C^—CQ? fenil- ou nafti1-alca-noilo Oy~CQ5 bensailOj naftailo» siGnoasa-, mono-oxa ou monotia--arailo monocicilcoç de 5 ou 6 membros» âlcoxí C1 ~C7~-earboniIo» fenil- ou naftil-alcoxi C1"-C_7“carbanila, ansinocarbonilo que á n«Ea substituída ou mona- ou di-substituida por alquila ou cicloaicano L._—L..? --Sai fonxlo ou alcano C^-C-j-suIfonílo» halogeno-alcano C^-C^-sulfonila» fenil-ou naftil-alcano C,-C7~su1foni1o benzeno- ou naf t.ilsulfoniIo= Fu e RU representam uma ligação corouc ou R.7 representa hidrogénio ou alcanoilo C^-C-„ halogeno--alcanoilo C^-Cq5 fenil- ou naftil-alcanoilo CU-CQ? benccilo» naftailo» monoasa-j mono-oxa- ou monotia-aroi lo monocícl ico * de 5 ou 6 membros» alcoxi Ci-C7-carbonilos fenil- ou naftil-alcoKi Cj-—C-,-carbonilo5 aminocarfoonilo o qual é nSo substituído ou mono-ou di-substituído por alquilo C^-Cu, ou alcano C., -C^-su 1 foni 1 o? halogeno-alcano C.,-C-y-suI f oni lo5 fenil- ou naf ti 1-alcano —sulfonilo» cicloalquil C_-CT~su.2 ταπί I o ou benzeno- ou naftilsul-fonilos s RU é hidrogénio^ Ra representa hidrogénio» cicloal-quilo fenílOj bifenililo ou naftilo; FU representa hidro génio ou alquilo C^-CUp onde os radicais aromáticos em cada. caso estão não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por substituintes seleccionados a partir da grupo que consiste em halogénio, alquilo C., — CU » alcoxi C., —Cc, » hiaroxiio» alcanoil C.._--Cp-OKi, trifluorometilo e nitro» O invento dis respeito,, particularmente, a compostos da fórmula I» e seus sais, na qual - A1 -·· A.-, ~» - - A4 -» — ú- — — e Rej tisfi os significados indicados» X representas \ \ C (R.. ) - ou N - / “ / s R^ representa hidrogénio^ alk representa alquíleno C.j-C-y, alquenileno C^-C7 ou alquinileno CX-CT^ R.} » R.-j e R-,· representam»

independentemente uns dos outros, alcanoilo C^-CL·, haloasno-alca— noilo 0.-,-0,-.,, fenil- ou naftil~alcanoilo 0.-,-0,.,, benzoilo, naftoi™ lo, ínoncazâ-·, mono—OKã- ou monotia-aroilo monociclico, de 5 ou 6 membros, alcoxi C.j -C_~carbon.il o, fenil- ou nafiil-alcoxi 0.,-0..--•csrbonilo, aminocarbonilo d qual é ηδο substituído ou mono- ou di-substituitío por alquila 0.,-0-,, ou aicano C·., -C-y-sulí anilo, halogeno-alcano C^-C-y-sulfonilo, fenil- ou naftil-aleano C1™C-?“ -sulíonilo, cicloaieano C-ç-C-y-sulfonilo ou benseno- ou naftilsul-foniloi s R.; adicionalmente e R./e R-y representam hidrogénio§ Rã representa hidrogénio, cicloalquilo C-^-C-y, fsnilo, bifenililo ou naf ti las onde os radicais aromáticos s?n cada caso estão nlo substituídos ou substituídos unia ou ma is vezes por substituintes selsccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquilo Cj-CtS! alcoxi 0.,-0.., hidroxilo, alcanoil C^-C^-oxí, trifluorometilo e nitro= 0 invento diz respeito,, particularmente, a compostos da fórmula I, e seus sais, na qual - A, - A-. - ΑΛ 1 *J! “i - A^ - A^ - e R^ t'ã'm os significados indicadoss K representas \ C (R, ) s Ra representa hidrogénios alk representa alquileno C^~C-y, alquenileno 0-,-0^ ou alquinileno 0--0.,,, em particular alquile-no Cj-C4, alquenileno C^-Câ ou alquinileno CT-C4S onde as 1 iga-çSes múltiplas sstSo localizadas numa posiçgo mais elevada do que a a reiativamente ao azoto da piperazinap R1 representa alcanoi™ lo C~-Cp, em particular alcanoilo C^--CA, fenil-alcanoilo bsnzoilo, alcoxi C.,—CT—carhonilo tal como alcoxi C1 — C4—carbon.ilo, fsnil-alcoxi Cj-C4-carbonilo5 aicano C-r-C^-sulfonilo, ou benzeno--sulfoniloq e R.-, representa alcanoilo C-*—em particular ·&· jÍ D * alcanoilo C.-,-Ch, fení 1-alcanoilo C.-.-C^, alcoxi —Ο-,—carhHon.ilo bsnzoilo, alCQHi C„. -U-j-carbon ilo tal como aicoxi Uri;,

tal coroo alcoKi C.-C^-carhonilOj fsnil-alcoKÍ C1-C^-carbonilo, alcano C.-C^-sul fonilo3 ou benzeno-sulfonilo? FL» e R^' representam. em conjunto. uma ligaçlo ou R_ representa hidrogénio, alcanoilo C_“Cpr, em particular alcanoilo C^-C^j fanil-alcanoi-lo C^-C -carbonilo. fenil-alcoKi C.. —C.,—carbonilo s alcano C., -C^-sulfanilo. ou henzeno-sulfonilo? e R-/ representa hidrogénios representa hidrogénio, cicloalquilo C_-.~C.j5 fenila? faifenililo ou naftilo? R_, reoreenta hidrogénio ou alquilo onde os radicais aromáti cas em cada caso estio nlo substituídos ou substituídos uma ou mais vetes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio? alquilo alcoxi. C.j-C-jj hidroKilOy alcanoil C^-C.-.-okí, trifluorometilo s nitro.

j£. O 0 invento diz rsspeito5 particularments? a compostos da fórmula I5 e seus sais. na qual - A. - -·, ··· A-. -·· A,, — .A;- - A^ - e R_ t.§?n os significados indicadosp X representas \

Dt CÍR, > e representa hidrogénio? alk representa alquileno alquenileno C_—C-, ou alquinileno C^.—C^,. em particular alquile— ··> / * ·-« / 5 no Cr-C^? alquenileno C_,-C^ ou alquinileno 0--0^ onde as ligs-çSs£ múltiplas estio localizadas numa posição maís elevada do que a a relativamente ao azoto da piperazinas. R1 s R.-; s R- repressn-tam3 indspendentemente uns dos outros.-, alcanoilo 0ο--0Ρ5 em particular alcanoilo C^-C^. fenil-alcanoilo C^-CR. alcoxi. C.,-C·,--carbonilo tal corno alcoxi C1 -C^-carbonilo. feri il-alcoxi C.-C^-—carbonilOj, alcano C.— C-y-sulfonila5 benzeno—sulfonilo? e R., adicionalmente e R·^ e R-? representam hidrogéniop R^ representa hidrogènioj cicloalquilo C^-C-,. fenilo. bifenililo ou naftilo? onde os radicais aromáticos em cada caso estão nlo substituldcss ou substituídos uras ou ma is vszes 3011- substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquilo 0.3-0..,, alcoxi 0,--0-,5 hidroKilo, slcanoil C.7--0o-oxitrifluorometilo © nitro. 0 invento diz respeito, particularmente, a compostos da fórmula I, e seus sais, na qual - A., - -5 - A^. - -5 --· Ã._ - A, --· ifm os significados indicados? X representas w W ~ \ \ L- í K, ) — OU N — / Ô / © Rá( representa hidrogénio? alk representa alquileno 0,--0..,, alquenileno 0-,--0-, ou. alquinileno C^-C-,, em particular alquile-no C,~C45 alquenileno 0-,-Co ou alquinileno CT-Ca, onde as ligações múltiplas estio localizadas numa posição mais elevada do que a a relativamente ao asa to da piperazina? R, , R._, e R-, representam 5 indspsndsntemente uns dos outros, alcanoilo C„-Cm, e® particular alcanoilo C0-C^, alcoMi C^C^-carbonilo, alcano 0,-C^-—sulfonilo, ou benzeno—sulfonilo? e H^ adicionalraente e R-,1 e R.? representa® hidrogénio? R4 representa hidrogénio, cicloalqui-lo C^-C75 fenilo, bifenililo ou naítilo? representa acetilo? onde os radicais aromáticos em cada caso estio nlo substituídos ou substituídos uma ou. ma is vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquila C,™C4, alcoMi C,-C45 hidroKilOj alcanoil C^-C^—omí, trifluorometilo s nitro, 0 invento diz respeito, particularmente, a compostos da fórmula I, e seus sais, na qual - A, - A,-, -, ~ A-? " ΑΛ - Ap; ~ Aa ~ tem os significados indicadas? X representas

\

s Rl representa hidrogénio,;: alk representa alquileno C1 particular alquileno C.-C^p R* representa alcanoilo C_-CR, em particular alcanoilo C._,~Cr = R„ representa alcanoilo C?-CQ, em particular alcanoilo C^-C^, benzoilo, alcano CL-C^-suIfonilo, ou benseno-sulfonilo? R^ e R^’ representam, em conjunto,, uma ligado, ou R-, representa hidrogénio, alcanoilo C„-0o, em particular ** * O» ' ” éU w * alcanoilo benzoilo, alcano C*-C^-sulfonilo, ou benseno- sulfonilo, e RT' representa hidrogénio? representa hidrogénio, cicloalquilo fenilo, bifenililo ou naftilo? R_ representa acetilop ny representa hidrogénio ou alquilo C., —g onde os radicais aromáticos em cada caso estio nio substituídos ou substituídos uma ou m-ais vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquilo CL-C*, alco-xi CL-C^, hidroxilo, alcanoil ~oxi, trifluorometilo e nitro, 0 invento diz respeito, particularniente, a compostos da fórmula I, e de seus- sais, na qual - Ai — A„ - A_ - At, —, ~ Ac- ~ A, - têm os significados indicados? X representas \ C(R# ) ou \j e Ra representa hidrogénio? alk representa alquileno 0,--0^, tal como metileno ou 2-metil-l ,3-prDpileno, ou alqusnileno C-ç-C^, tal *-*s coma 1,4“but“-2—snileno, onde a dupla ligação está localizada numa posição mais elevada do que a α relativamente ao azoto da pipera— sinas Ri representa hidrogénio ou alcanoilo C-^-C.^ ramificado, tal como pivaloilos K0 representa alcanoilo tal como acetilo, propionilo ou pivsloila, alcoxi C,™C4~carboniIa, tal como mefcoxi-ou stoxi-carhonilo, alcano C-j-C^-suIfonilo, tal como iostano-su 1 f oni 1 o5 ou benseno-sulfonilo que está facul tativainente substituído por alquilo 0.,-0Λ ou halogénio com um número atómico atês e incluindo, 35 s tal como ρ-bromofsni1~ ou p-tolueno-sulfo-nilo? Fu representa alcanoilo 5 cal coma acstiloP propioni 1 o

* Λ O ou pivaloilo3 alcoKi Ci-C^-carbonilos tal como roetoxi ou etoxi-· -carbon.il o» alcano 0-C^-su 1 f oni 1 o5 tal corno metano—sulfonilo? ou benzeno-sulfonilo que está facultativamente substituído por alquilo 0^-0^ ou halogénio cam um número atómico até, e Incluin-do 5 35, tal como p-bromofenil- ou p-toluencí-sulfonilo? R-/ representa hidrogénio? R~ representa hidrogénio,, cicloalquilo C.7-~C-75 tal como ciclo-hexilo,, fenilo f acu 1 ta ti vamen te substituída com alquilo bifenililo ou naítilD, tais como 254,ò-trime-tilfenilo, 4-bifsnililo ou 2-naftilos R,_ representa acetilos R.? representa hidrogénio» 0 invento diz respeito,, particularmente5 a compostos da fórmula I5 e seus sais, na qual -A. - A,_; -5 ~ A._ - A, ~9 ~ ~ ha - têm os significados indicados? X representas \ e Ra representa hidrogénios alk representa alquíleno tal como metileno ou 2~fi§etil-í gS-propilsno, ou 3-meti 1-1,4-butiIsnQ ? Rg representa hidrogénio ou alcanoilo C-^-C^ ramificado» em particular pivaloilo? Fi.-y representa alcanoilo Cú~C, s tal como •ώ. 2- O * acetilo? propionilo ou pivaloilo, henzoilo ou alquil C1-C^-sul-fcnilOj, tal como metano-sul foni lo p R-j. representa hidrogénio, alcanoilo C^-C^, tal como acetilo, propionilo ou pivaloilo, benzoilo ou alcano C1-C^-sulfonilo5 tal como metano-sulfonilo% e R-’’ representa hidrogénio? Rá representa hidrogénio, cicloalquilo CV~C-7= tal como ciclopentilo ou -hsKilo 5 fenilo que está facultativamente substituído com alquilo C.,—C.âí em particular Η-, representa 2P4?ò~irimetilfsnilo| representa aeetilos w hidrogénio au alquila ϋ1~0Λ tal como metilo» fórmula u invento diz respeito» particularmenia3 a compostos da I5 e seus sais» na qual os elementos estruturais ~ h. - A0 ~5 - A_r - A,, -„ - fí_. - A^ - têm os signifiçados indica reprssen·· dos? primariamente cada um deles representa stileno? X tas \ H., representa alcanoilo C-^-C» ramificado, em particular pivalal-- Ã ' i,; 1 g5 R.-, representa alcanoilo C_-C_.5 tal como aeetilos R-? represeri™

λ- αϊ. w * * O ta hidrogénio, alcanoilo tal como acaiilo, propionilo ou pivaloilo? e RT' representa hidrogénio? Rj_ representa acetilo? e, por um lado,,- alk representa alquileno C-C^, primariamente 2--meiiI~Í ,3-propileno e R* representa hidrogénio ou5 por outro lado, alk representa metileno e Râ representa 2,4,6-trimeti1feni-lo? e R-y representa hidrogénio em cada caso» 0 invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula I, e a seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais ~ A1 - A.-, - h4 -, ~ A,_ - A^ ~ representa o sti leno? X representas

U

Rj representa alcanoilo ramificado, em particular pivaloi- lop Re Rx representam cada um alcanoilo tal como aceti- lo;i propionilo ou pi vai oi lo, e Fu' representa hidrogénio? ou R.-, •-1 ji representa alcanoilo , tal como acetilo, propionilo ou. pivaioilo, R_, representa hidrogénio ou alcanoilo U^-Lir, tal como acetiloj, propionilo ou pivaloilo, e R-=.' representa hidrogénio ou. R.,r e R.?' representam, em conjunto, uma ligação; R,- representa acetilos alk--R^ representa isobuiilo, ciclopentilmetilo, ciclo™ hes-iilmeillo, foenzllo, 2,4,6-trimetilhenziÍDK s R-* representa hidrogénio ou alquilo tal como metilo» 0 invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula X, e seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - fl, - A.-, ·-, - A_* - ΑΛ - Α^. — A^ - representa o sti leno a K representas R1 representa alcanoilo C-r-Ch ramificados em particular pivaloi-Ιαρ R.-j e R_r representam cada um alcanoilo tal como aceti~ lo, propionilo au pivaloila, e R^‘ representa hidrogénio; representa acetilos aAk-Fi^ representa isobutilo, ciclopentilme-tilo, ciclo-heMilmetilo, henzila, Sj^pó-trimetilhenziloj s R_ representa hidrogénio, s além disso alquilo C^-G,, tal como mstila* O invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula I, e de seus sais., na qual cada um de entre os elementos estruturais - A, - A? - A^ - ftg - - representa o stileno; X representas \ N ” / R-l representa alcanoilo C-^-C^ ramificado, em particular pivaloi-loy R.-, representa alcanoilo , tal como acetilo, propionilo A» -O, ·—} *

ou pivaioilop R-j e R.T" representam, em conjunto, uma ligação? R^. rsprssenta acetllo? alk-R^,* representa isobutiio, cieio-hsKilms·-· tilo, banzilo, 25456-"trimetilbensIlo5 naftilmeiilo e bifenilil-metilof e R-, representa hidrogénio, ou. alquilo C.,-0^ tal como meti 1.Q. 0 invento diz respeito, em primeiro lugar» a compostos da férmula I, e de seus sais-.,· na qual cada um de entre os elementos estruturais -A. - ft._ - Ã_ - A. - A_ - A, - reoresenta

i ^ õ CS α £ítiIeno§ X representas \ N - H., representa aieanoílo ramificado, em particular pivsloi™ lo? R.-s representa slcanoilo 0.--0,-, tal como acetílo, propionilo ou pivaloilo? s R^’ representam, cada um, hidrogénio? R,-representa acstiloj alk-R^ representa isobutiio, ciclo-hexilms~ tilo, benzilo, 2,4,ó~trimetilbenziIo, naf til meti lo e bifenilil-metilo tal como 4~hifenililmstilo? e R-. representa hidrogénio» 0 invento diz respeito, em primeira lugar, a compostos da fórmula I, e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - A, - A.-, - A^ - A» - representa o etilsno? X representas alk representa aiquileno C,~CA, em particular metileno? n, representa alcanoilo C-^-C^ ramificado, em particular qivaloiloi •d{ w

Ft-, representa -alcanoilo em particular acstilo, propionilo ou pivalailo? R-^ e R-^' representam, cada um, hidrogénio? representa 25456~tri“-âlquil C.”C^~fenilas em particular 2,4,6--—trim-stilfenilos R~. representa acetilop e R-* representa hidroqé- ϋ / nio* 0 invento dis respeito, em primeiro lugar, a. compostos da fórmula I, e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais ~ A., - A._, - A^ - A^ — A,_ - A, - representa o sti leno§ X representas S'<- slk representa alquilsno C^-C^, em particular meti leno j R.; representa alcanoilo ramificado, em particular pivaloiloj representa alcanoilo em particular acetilo, propionilo ou pivaloiloj} representa hidrogénio ou alcanoilo C0-C,_, em particular -acetilo, propionilo ou pivaloilop RT= representa hidrogéniof alk~R£! representa 2,4,0-tri-alquil C., -C^-fenil-alqui-lo em particular 2,4s6--trimetilfenilffietilo;; R,- representa acstilop e RT representa hidrogénio, e além disse metilo ou etilo* 0 invento di£ respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula I, e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - A1 -- A^ - A^ — A,~ — — representa α etileno! X representas \ N - / alk representa alquilsno Ct-C^P em particular metilenou R.j representa alcanoilo 0^-0^ ramificado, em particular pivaloilos R--, representa alcanoilo em particular acetilo, propionilo ou pivaloilop e R~' representam, em conjunto.! uma ligaeKop alk-R^ representa 2543à“tri~alquil C^-C^-fenil-alquilo 0,-0^5 sm particular 2545ò-trimetilfenilmetilo5 R^ representa scstilop e R-y representa hidrogénio, e além disse metilo ou etilo» 0 invento dic respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula I, e ds seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - A1 - fi._, - ΑΛ -, - A_. - A4 - representa D stilenop X representas i - slk representa alquileno C^-C^, em particular metilsnop K.j representa alcanoilo C^-C-, ramificado, primariaments pívaloxlog O u R.-s representa alcanoilo 0.-,-0,-, em particular acsiilo, propionilo qu pivaloilo? R_ representa alcanoilo 0.-,-0,-, em particular acstilo, propionilo ou pivaloiloj R^.' representa hidrogénios slk-R^ representa 25456“tri-alquil C.-C^-fersil-alquilo 0^-0^, em particular 2,4,©-trimetiIfenilmatilop R- representa acetilos e R_ representa hidrogénio» 0 invento dií particularmente respeito aos novos compostos mencionados nos eMsmplos-, e à sua preparação» 0 invento diz de igual modo respeito a processos para a preparação dos compostos de acorda cora o invento» A preparação de compostos da fórmula 1 e de seus sais é levada as cabo de uma snansira conhecida per se, e é caracteriasda pelo facto de, por eKemplo, a> para a preparação de compostos da fórmula I e de seus saís, na qual X representas

\ Ν —

Γ com usb composta da fórmulas JU:S. r-prsssn x.i sioroKiio sstí •XTicâdD reac b) se acilar um composto da fórmulas

a

se outro composto de acordo com o invento,,· ou num seu. sal? converter um composto livre da fórmula I obtenível de acordo com o processo num sal e/ou se converter um sal obtenível de acordo com o processo no composto livre da fórmula I ou num outro sal e? se desejados se fraccionar uma mistura de isómeros obtenível de acordo com o processo.

Sais dos materiais de partida das fórmulas ϊ Ia ? III e IV3 os quais têm um grupo hidroxila fenólico aeidica saa sais apropriados com bases do tipo anteriormente pormenorizado? enquanto que os compostos de partida das fórmulas lia? III s IV que têm um ou dois centros básicos podem formar os correspondentes sais de adição de ácidos em analogia com os sais de adição de ácidos da fórmula 1«

Hiriroxilo estsrifiçado reactivo? por exemplo Z, é? em particular? hidroxilo que é esterificsdo com um ácido inorgânico forte ou um ácido sul fónico orgânico? por exemplo halogénio tal como cloro? bromo ou iodo? sulfoniloxi tal como hidroxi-sulfoni™ loxi? halogeno-suifoniloxi? por exemplo íluoro-sulfoniloxi? facultativamente substituído? por exemplo por halogénio? alcano C1 -C_--sulfoniloxi ? por exemplo metano- ou trifluorometano-sul-foniloxi? cicloalcano C^-CU-sulfoniloxi? por exemplo cielo-hexa-πο—sulfoniloxi ? ou benzeno—suí foniloxi ,, facul tativamente substituído? por exemplo por alquilo C*—C7 ou halogénio? por exemplo p-hromobenseno- ou p-tolusno-sulfoniloxi,

Alquilideno representa? por exemplo? alquílideno C^-C-y? em particular alquilideno C^-C^ tal como metileno? stileno? isopropilideno? l-metil-propilideno ou -butilideno? enquanto que cicloalquilideno representa? por exemplo cicloalquilideno CvC-?? em particular ciclopentilideno ou -hexilideno»

A £ rsacçSss descritas an teriorroen te e a seguir nas suas variantes são levadas a cabo duma maneira conhecida per se? por exemplo, na aus'@ncia ou, de maneira habitual, na presença de um solvente ou diluente adequado ou de uma sua misturs, s podem ser levadas a cabo, conforme necessário, com arrefecimento, à temperatura ambiente du com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas tíe desde cerca de -80°C até ao ponto de ebulição do meio reaccional, de preferencia desde até cerca de -H80°C e, se necessário, num vaso fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condiçBss anidras*

Variante.....a).;. Z de prefsrtncia representa halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, para além de sulfoniloxi, tal como metano™ ou p~tolueno™sulfoniloxi. A reacção é levada a cabo de uma maneira conhecida per se, vantajosamente na presença de uma bases

As bases adequadas e preferidas sSo aminas terciárias não nucleofilicas, por exempla tri-alqui1 inferior—aminas, heterociclos básicos e aminas carbocíclicas tais como etil-ai--isoprapilaiHina, trietilamina, piridina, 1 ?5—diasa-biciclo- C4»3.0Dnon—5—eno (DBN) s í,B—diaza—bicicloE5=4»@3undec—7~eno (DBU). VâOuâDÍg_b)j. A acilação é levada a cabo de uma maneira conhecida per se utilizando um agente de acilação adequado» Um exemplo de um agente de acilação adequado é um composto da fórmula Ac - I,·,

(Iila), onde Ac representa um radical acilo correspondente às variáveis R. , R._ e R?? s Z.-, representa hidrcxilo ou, em particu- X Z O .d lar:! hidroxilo activado reactivo» 0 hidroxilo apropriado pode ser activadOj por exemplo, através de ácidos fartes tais como ácido halídrico ou earboxílico, por exemplo ácido clorídrico, bromídri-co5 um ácido alcanocarboxilico, facultativanxsnte substituído, por exemplo por halogénio ou por um ácido da fórmula Ac - OH, ou por reagentes da acfcivaçSo ou de acoplamento adequados do tipo a seguir pormenorizado, em particular i_n si tu- Ac - 2n pode além disso representar um éster activado, onde Z0 representa, em particular, cianometoxi, <4->niirofsnoxi ou poli-halageno-, tal como pentacloro-, -fsnoxi- Reagentes de activaçlo e de acoplamento que podem ser empregados são, era particular, cartaodi-imi-das, por exemplo N,fM' -di-alqui 1 C„ -Cfi- ou M,Nr-di-cicloalqui-lo C^-C-f-carbodi-imida, tais como di-isopropilcarbodi-iraida ou N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, vantajosamente com a adição de ura catalisador de activação tal como N-hidroxi-succinimida ou, N-hidroxi-benzotriazole ou N-hidroxi-5—norborneno—2,3~dicarboKS~ fliida facultaiivamente substituídos, par exemplo por halogénio, alquilo 0.,-0., ou alcoxi C,~C75 para além de halogenoforraato de alquilo C1—C_a, por exemplo cloroformato de isohutilo, compostos carbonilo adequados, por exemplo N,W-carbonildi-imidazole, compostas i ,2—oxacàlia adequados, por exemplo 3' —sulfanato da 2-etiI-5“fsnil-l,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-buti1-5-me-til-isoxasálio, compostas acilamino adequados, por exempla 2-etoxi-Í-etoxicarbonil-í,2-di-hidroquinolina ou íosforiIciana-raidas ou acidas, por exemplo dietiltosforilcianamida ou difsn.il-fosíorilazida, para além de dissulfursto de tri—fenilfosfina ou naletos de í—alquil C^—C^-2—halageno—piridinio, por exempla ic3dsto de Í-metil-2-cloropiridinia0 Z-7 representa de preferência halogénio tal como cloro ou bromo, e Ac - 0 -« A acilação de acordo com o invento é de preferência levada a cabo sob condiçSes suaves, por exemplo á temperatura ambiente ou a temperaturas 1igeiramenie elevadas» Dependendo da natureza do material de partida de fórmula III5 a quantidade do agente de acilação deve ser seleccionada de modo a que um, dois ou,, sscundariamente trfs grupos acilo sejam introduzidos» O agente de acilação pode vantajosamente actusr como solvente, 0 curso da reacção é seguido duma maneira expedita por métodos analíticos habituais, em particular usando cromatografia de camada fina»

Be a acilação é levada a cabo com um composto de fórmula Ac - Z,_, na qual representa halogénia, ê vantajasaments ui· efectuada na presença de um agente de ligação a ácidos tais coma uma base que não pode ser scilada. Ma reacção com o anidrido, em particular um anidrido simétrico, s utilizado um excesso de

Ac - 0 - Ac, em particular, 0 aedo de realização preferido do processo de acilação de acordo com o invento parte daqueles compostos de fórmula III nos quais R„ representa acilo, R,_ é ace ti lo, e FL, e R_, rspressn- i ·—· sí tam hidrogénio. Dependendo da escolha das condições de reacção, a acilação pode ser controlada de tal modo que só o átomo de oxigénio em C-4 do sistema de anel de rifamicina seja adiado. Isto acarreta, em particular, acilação á temperatura ambiente com o agente de acilação especifica, a qual actua simultaneamente como solvente, Se a temperatura subir, ou se, por exemplo, um coflsposto ds fórmula II Ia for empregado enquanto se utiliza uma base na qual Z.-, representa halogénio, o átomo de 0 em C-4 e C-ií, em particular, é simultaneamente acilado»

Se R.-, representar alcanoílo e Fi-^ representar hidrogénio, o derivada 4-0-scila correspondente pode estar e«s equilíbrio

com ο derivado il-Q-acilo correspondente § quer isto dizer que o grupo 4-0-acilo migra para o grupo 1l~hidroxiIo„ A preparação do material de partida da fórmula III parte·., por exemplo 5 de rifamicina S ou SV e introduz a cadeia lateral X —alk-H, ./ \ na posição 3 duma maneira conhecida per se, por exemplo como descrito na $0 87/Θ2361,, 0 derivada SV apropriada é subsequente-mente convertido utilizando um agente de acilaçSo, tal como cloreto de pivaloila? no correspondente composto 1,8-di-O-acilo a então,, através de aquecimento prolongadopor exemplo a Í@®°C5 no correspondente derivado 8-0—acilo-l-desoKÍ-15—desoxo-1,15-oxi de fórmula III» Os compostos hidro correspondentes podem ser preparados por nidrogenação duma maneira conhecida osr ss? por exempla como descrito mais adiante*

Variante c)s Z1 representa, em primeiro lugar, alquílideno C,-C,- tal como isopropilideno» O cetal da fórmula IV é hidro!isado de uma maneira conhecida per se„ vantajosaraente utilizando um ácido, tal como um ácido inorgânico ou orgânico, tal como ácido mineral,, por exemples ácido hslidrico? ácido sulfúrico ou um ácido fasforoso,, um ácido sulfónico, par exemplo ácido metano- ou p—tolueno—sulfónico, ou um ácido carboxilica, por exemplo ácida acético»

cabo de A preparação dos compostos de fórmula IV é levada a uma maneira conhecida per se.

Deste modo5 por exempla? parte—se d-s um composto da fórmula ϊ? na qual R.? é hidrogénio e R_,. e R^.' representam? conjuntamente? uma ligação? ou cada um representa hidrogénio? e este composto é feito reagir na presença de um dos ácidos listados com um aldeído ou cetona? ou com um seu cetal? tal como di-alquil C^-C,,- ou alquileno C._-C^-cetal ? por exemplo acetona--diraefcil-cetal? correspondente a Por sua vez? os compostos de fórmula I? na qual - A1 - A._, -? - A_ - A^ - e - A,_ ~ - representam? cada um? vínileno? e R-? e R._d representam? conjuntamsnte? unia ligação? são descritos? par exemplo? na PE 314 é24= Os derivados hidro correspondentes í- A1 - A^ -? - A_=. - - e - A._ — A- representa®, cada um? vinileno? por exemplo) podem ser obtidos? por exemplo? utilizando os processos de hidrooenaçlo mais adiante pormenorizados» 0 presente invento diz de igual modo respeito aos novos compostos obteníveis através das variantes de processo anterior-mente mencionadas»

Um composto de fórmula I obtenível de acordo com o invento ou de outra maneira? ou um seu sal? pode ser convertido de uma maneira conhecida per se noutro composto da fórmula I»

Os compostos das fórmula I? na qual os elementos estruturais - Aí - Ag ~5 - A- - - e - - Aa - representam? cada um? vinileno? ou - A1 — A.-? - e - - Aa - representam? cada um? etileno? e - A^ ~ A^ - representa vinileno podem ser convertidos por meio de redução? por exemplo por meio de hidrogenação catalítica? nos correspondentes derivados íetra-hidro (- Α„, - A.-? - e ~ A"_ — A* — são? cada um? etileno e - A,_ - fi%i - é vinileno) ou hexa~-hidro derivados nas correspondentes derivados hexa~-hidro (~ - A.», -·, - A.? - A5 - e - A,- - - reprsentam, cada ura, s ti leno 5 = Deste ffiodOj a hidrogsnaçSa das ligações múltiplas tem lugar na presença de catalisadores de hidroqenação, adequados para esta finalidade, os quais sãa5 por exemplo, metais nobres ou seus derivados, por exemplo óxidos, tais como níquel , níquel Raney , paládio, óxido de platina, os quais podem ser, facultativaments, absorvidos sabre materiais de suporte, por exemplo sobre carvlo vegetal ou carbonato ds cálcio» A hidrogenaçlo poda ser levada a cabo, ern particular;, sob pressões de i até cerca de iΘΦ atm„

Os compostos da fórmula I, na qual, por exemplo» um dos radicais R., , R„ e R_ representa acilo, e pelo menos um dos outros i. ’ £ ♦-> radicais è hidrogénio,, podem ser acilados de uma maneira conhecida per se» por exemplo em analogia com os métodos descritos na variante h> , por exemplo por reacçSo com o ácido carboxílico apropriado ou com um seu derivado reactiνα. SSo exemplos de derivados reactivos deste tipo os anidridos, incluindo os anidri-dos mistoss tal coma um haleto de ácido» por exemplo cloreto, ou anidridos com um éster térmico, ésteres carhoxílicos activados tais como ésteres ue cianometilo, de <4~)nitrifsriila, de poli--halogenofenilo, por exemplo de pentaclorofenilo» A reaeçSo com o ácido carfaoxilico ou com um seu sal tem lugar sob condições da eliminação ds égua, por exemplo com remoção aseotrópica da água, ou por tratamento com um agente de condensação adequado, por exemplo com M,N'-diciclo-hsxilcarbodi-imida» A reacção com um derivado de ácido reactivo é vantajosamente levada a cabo na presença de uma base» De um modo correspondente, o 'radical acstilo Ri~ pode ser introducido era compostos da fórmula I» na qual R,_ é hidrogénio, por meio ds tratamento com um agente de acetilaçSo apropriado» έ passível, através do tratamento com bases fortes, tais como hidróKidos de metal alcalino, substituir o radical acetilo R,_ s o radical acilo Rt , R._, s/ou par hidrogénio,. 0 radical acilo R, pode também ser sslectivamente eliminado na presença do radical acetilo R,_, por exemplo por meio de tratamento com um fluoreto, tal como fluoreto de um metal alcalino, por exemplo de sódio ou de césio, ou com um fluoreto ds amónio, par exemplo fluoreto de tetrahutilamónio»

Sais de compostos de fórmula (I) podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se= Deste modo, por exemplo, os sais de adição de ácidos de compostos de fórmula Cl) são obtidos por msio ds tratamento com um ácido ou com um reagente permutador ds ioes adequado» Os sais podem ser convertidos de uma maneira habitual nos compostos livres, sais de adição ds ácidos, por exempl.o, por meio de tratamento com um agente básico adequado»

Dependendo do procedimento e das condiçSes da reacção, os compostos de acordo com o invento com propriedades de formação ds sais, em particular básicas, podem ser obtidos na forma livre ou, de prefer§ncia,na forma de sais»

Como consequência da relação intima entre o novo composto na forma livre e na. forma de seus sais, anteriormsnte e daqui ®m diante entende-se por compostos livres ou seus sais, quando apropriado para o sentido e finalidade, também os correspondentes sais ou o composto livre»

Os novos compostos, incluindo os seus sais de compostas que formem sais, podem ser também obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes utilizados para cristaliza—

Os novos compostos podem5 dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos5 estar na forma tíe um dos possíveis isòmeros ou como suas misturas,, por exemplo dependendo do número de carbonos assimétricos, como isòmeros ópticos puros, tais como antípodas, ou como misturas de isòmeros? tais como racematos, misturas diastereoméricas ou misturas de racematos,

As misturas de racematos que são obtidas podem ser fraccionadas separadamente com base nas diferenças das propriedades fisico—químicas dos componentes de uma maneira conhecida per se nos isòmeros ou racematos puros, por exemplo por cristalização fraceionada, Qs racematos que são obtidos podem, além dissoj ser resolvidos por métodos conhecidos nos antípodas ópticos, por exemplo par rseristalização a partir de um solvente opticamente sciivo, cromatografia com absorventes quirais, utilizando micro-organismos adequadas, por clivagem com enzimas específ icas, imobilizadas, através de compostos de inclusão, por exemplo utilizando éteres coroa quirais, caso em que apenas um enantió-mero é complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reacção ds um racemato do composto final básico com um ácido opticamente activo, tal como um ácido carhoxí1ico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou um ácido sul fónica, por exemplo ácido cânfora-sulfònico, e separação da mistura diaste— reomérica obtida desta maneira, par exemplo com base nas suas diferentes solubilidades, nos diaslereòmeros, a partir dos quais o enantiòmero desejada pode ser libertado pela acção de agentes adequados, 0 enantiómero ma is activo é, vantajosamente,, isolado, 0 procsssaísenta do produto de reacção a partir da mistura de reacção obtenível de acordo com o processo, é levado a cabo da uma maneira conhecida per se, por exemplo par diluiçSa com água, e/ou quando apropriado, por neutralizaçlo ou acidifica-ção ligeira <até cerca ds pH = 3) com um ácido aquoso, tal como um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo um ácido mineral ou, vantajosamente, ácido cítrico, e adição de um solvente que seja imiscível com áqua, tal como um hidrocarboneto clorado, por SKernpJ. o crorofórmio ou. cloreto de meti leno, caso em que o produto de rsaeção se transfere para a fase orgânica, a partir da qual ele pode ser obtido numa forma pura de uma maneira habitual, por exemplo por secagem, evaporação do solvente s cristalização s/du cromatografia do resíduo ou outros métodos de purificação habituais, 8e a reaccSo anterior produz, por exemplo, uma mistura da compostos acilados, esta última pode ser fraccionatía de uma maneira conhecida per se. por exemplo por cristalização fraecio-nada, cromatografia, etc, nos compostos acilo individuais desejados. 0 invento diz também respeito aqueles modelos d® realização do processo que partem de um composto obtenível em qualquer uma das etapas do processo como intermediário, e os-passos que faltam são levados a cabo ou um material de partida é utilizado na forma de um derivado ou sal e/ou seus rscematos e antípodas, ou, em particular, ê formado sob as condições da rescção»

No processo do presente invento, os materiais ds partida que são, de prefer@ncia, utilizadas, sSo aqueles que conduzem aos compostos descritos na introdução como particularmente valiosos» 0 invento diz, de igual modo, respeito aos novas matérias ds partida que foram desenvolvidos sspecificamente para a preparação dos compostos ds acordo com a invento, em particular-os novos compostos da fórmula III, á sua utilização e aos processos para a sua preparação, onde as variáveis - A1 A- —, M":; ™ =i"tã “a Ηρ; ~ Ag. ~3 :! hpj d-j-, Hy_ , H»? =¾., —, λ & alk têm os significados indicados relativamente aos grupas preferidos de compostos da fórmula I, em cada caso» 0 presente inventa compreende também a uti1icaçSo dos compostos da fé-rmu.la 7, e dos seus sais, isoladamente ou. em conjunto com auxiliares, bem como em combinação com outros compostos activos, como agentes para o tratamento terapêutico, noroeadamente quer curativo quer preventivo, de doenças ou estados patológicos indicados ou causados, por exemplo, por um elevado conteúdo de colesterol e/ou triqlicerideos no sangue, em particular no soro do sangue,. Os compostos activos de acordo com o inventa slo administrados em quantidades tsrapeuticamenie eficazes, de preferência na forma de composições farmacêuticas, juntamente com veículos e/ou auxiliares farmacêuticos convencionais, a animais de sangue quente, em primeiro lugar seres humanos, que necessitem de tratamento- Isto conduz, por exemplo, à administração a animais de sangue quente, dependendo da espécie, peso corporal, idade e condição individual, de doses diárias correspondentes a cerca de í até cerca de em particular cerca de 3 até cerca de 5© mg por kg de peso corporal, as quais podem ser excedidas em casos graves. Por consequência, o invento compreende também o correspondente método para o tratamento médico. Q invento diz, de igual modo, respeito aos produtos farmacêuticos que contêm os compostos de acordo com o inventa, ou os seus sais farmaceuticamente uti1 içáveis, como compostos activos, s ao processo para a sua preparação.

Os produtos farmacfuticos de acordo com o invento que contêm o composto de acordo com o invento, ou os seus sais farmaceuticamente utilizáveis, são aqueles destinados á administração entérica, tal como oral para além de rectal, e parentéri-ca, a animais de sangue quente, sendo o composto farmacologicamente sctivo empregado isaladamente ou em conjunto com u?n veiculo farmaceuticamente utilizável. A dosagem diária do composto sctivo depende da idade s da condição individual, bem como do modo ds administração.

Os novos produtos farmactuticos cont?;ií, por BKãmplo» desde cerca de 10% ate cerca de 80%, de preferência desde 2Θ% até cerca de 6®%, do composto activo» São exemplos ds produtos farmacêuticos de acordo com o invento, para administração entérica ou parentéricâg aqueles que se apresentam em formas de dosagem unitárias, tais coma comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas e supositórios, bem com ampolas. Estes são preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo uti 1 is and o processas convencionais de mistura, granulação, revestimentos dissolução e secagem por congelação. Deste modo. os produtos farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidos por meio de combinação do composto âctivo com excipientes sólidos., quando apropriado granulando a mistura que è- obtida, e processando a mistura ou os grSnulos, se desejado ou necessário, depois da adição ds auxiliares adequados aos comprimidos ou núcleos dos comprimidos revestidos. São excipientes particularmsnte adequados os agentes ds enchimento tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbiiol, produtos celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato trcálcico ou hidrogenofosfato ds-:· cálcio, bem como ligantes, tais como mucilagem de amido utiliçando, por exemplo, amido de milho, trigo, arras e batata, gelatina, tragacnto, metiIcelulose e/ou polivini1pirrolidona, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos anteriormente mencionados, bem como carboximetilamido, polivinilpirrolídona ds ligação cruzada, agar5 ácido algínico ou um seu sal, tal corno alginato de sódio, os auxiliares são, em primeiro lugar, agentes reguladores ds fluxo e de fluidez e lufarificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato ir 4

de magnésio qu cálcio, e/ou polistilsno-glicol= Os núcleos dos comprimidos revestidos são fornecidos com revestimentos adequados P facultativamente entéricos, utilizando, inter a1 ia„ soluções concentradas de açúcar,, as quais contêm facultativamente goma arátaica, talca, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol s/ou dióxido de tittnio, soluções ds laca em solventes ou misturas de solventes orgânicos adequados ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de produtos celulósicos adequados tais como ftalato de acetilcaluloss ou ftalato de hidroKipropilmetil-celulose,, Podem ser corantes ou pigmentos aos comprimidos ou comprimidas revestidas, par exempla, para identificar ou para indicar as várias doses de composto activo*

Outros produtos farmacêuticos que podem ser utilizados oralmente são as cápsulas de duas peças feitas de gelatina, bem como as cápsulas moles, fechadas feitas de gelatina e de um plasticizador tal como glicerol ou sorbitol» As cápsulas de duas peças podem conter o composto active na forma ds grânulos, por exemplo misturados com agentes de enchimento tais como lactose, ligant.es tais como amidos, e/ou deslizant.es tais como talco ou estsarato de magnésio,, e5 quando apropriado, estabilizadores, 0 composto activa em cápsulas moles é, de preferência, dissolvida qu suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietileno-glicois líquidos, sendo de igual modo possível adicionar estabilizadores»

Exemplos de produtos farmacêuticos para utilização rectal, são os supositórios, os quais consistem numa combinação do composta activa e de uma base para supositórios= Exemplos ds bases para supositórios adequadas são os trig1icerídeos naturais ou sintéticos, os hidrocarbonetos parafinicos, os polietileno·” -glicois e os alcanois superiores» é além disso possível utilizar cápsulas de gelatina rectais, as quais contêm uma combinação da

X X

composto activo com uma substância base» Slo exemplos de substâncias base adequadas os triglicerídeos, os políetileno-g 1 icois ou os hidrocarbonetos parafinicos, qualquer deles liquido= SSo adequadas, em primeiro lugar, para a administração parentérica, as soluções aquosas ds ura composto activo numa forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, para além das suspensões do composto activo, tais como suspensões oleosas apropriadas para injecçlo, caso em que são utilizados, solventes ou veiculas lipofilicos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos-sintéticos, por exemplo oleato de etila, ou triglicerídeos, ou suspensões aquosas para injecção, as quais contêm substâncias que aumentara a viscosidade, por exempla carboximetilcsluloss sódioa, sorhiiol, s/ou dextrano e, quando apropriado, também estabilizadores , A dosagem do composto activo depende da espécie de animal de sangue quente, da idade e da condição individual, bem como do modo de administração» No caso normal, para um animal de sangue quente pesando 75 kg, a dose diária estimada aproximada, por administração orai, é de cerca de 15Θ mg até cerca ds Í5®€s mg, vantajosamente em várias doses em partes iguais-»

Os exemplos que se seguem ilustram o invento snterior-sTíSnte descritos contudo, eles não se destinam a restringir o âmbito deste de nenhum modo» As temperaturas estão estabelecidas em graus celsius» 0 nome químico da estrutura -a -partir da qual os derivados de rifamicina do presente invento slo derivados é como ss seques

Ε em ρΐο '1

.i— cí cl e J. õ :j X ÍBS ÍV!sk;Bç29“heKS-hidrc drpKi pi per i X 5 i 5 d SSO K\J 1 d —Q x 1-rifamicina s

-OKX

'o Q i S5Q1 v i d CS em H—U“~pi VS1 ΟΧ Ϊ ·“ 1 1 “*h j, — 5ò~trxíTí@tx 1 beniíxí ) — "25 ml de anidri-do

acética e agitados. Quando α material de partida já não for detsctável por cromatografia de camada fina ísobre gel de silica; hsManoíacstaio de etila 2§1)5 o anidrido acética em excsssa é decomposto com a adição de metanol e. água, e o produto de reacçSo é retomado em acetato de etila. Após secagem sobre Na^SO^ s evaporação do extracto ds acetaot de etilo permanece ai um resíduo incolor, o qual cristaliza a partir de éter dietíli-cc/pentano e pentano. é obtida, deste modo. a 16.17,18,19.28,29---heKa-hidro“4-0-acetiI-'-S-0~pivãloir-l i~hidroKi~l í = 15-desoKO-l-de-sokí~Í , 15~OKÍ-3~C4”<2„456-trimetilbenzil }~-piperazin--l-Il 3—rifami--ciria da fórmula I na qual os os elementos estruturais

- A, - A.... -s - 4c. - Ã^_ - e ~ Aj- - - representam etilenoij X representas \ N - / alk representa mstílenos R„. representa pivaloilop R.~, representa acetilo;! R·?/ e RT representam5 cada um. Hidrogénio, R„ representa 2.45ò-trimstiifenilQ e R_ é acetilo, em cristais w incolores, os quais fundem a 225-208°C com decomposição. Ύ~ PMs 1Φ29 (encontrados EM, FAB) I t

Ο material de partida pode ser preparado como se segues a) Uma mistura de 5 g de 3-E4-<2,4,ó—triíRetilbenzil)—pipe— rasin-í-iiJ-rifamicina SV CWO 87/θ236ί], 5Θ ml da piridina seca a 4,5 ml de cloreto de pivaloilo é mantida a 5®°C durante 3© minutos» Q solvente é em seguida evaporado in vácuo. 0 resíduo oleoso ê dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido clorídrico 2N, com solução iampao pH = 7 e com salmoura» Depois de secagem sobre sulfato de sódio e evaporação, o resíduo amarelo é cristalizado a partir de êter/hexano. s: obtida, deste modo, a 15 8—tí i -0—p i va 1 d i 1 —3— 14— < 2,4, é—t r i me til bens il )·-- ρ i per az i η— I - i 1 > — r i— famieina SV de ponto de fusão 2©3-204°C=

Plis 1081 (encontrado, EM), b) 3® g de 1,8-di—Q—pivaloil-3-L4-í2,4,6-~trimetilbenzil )- -piperazin-l-ill-rifamieina SV são dissolvidos em 10ΘΘ ml de 2-metoKÍetanol quente e? sob azoto, sl'o fervidos sob refluxo durante cinco horas» 0 solvente é, seguida, submetida a evaporação in. vaçuo, e o resíduo obtido é cristalizado, duas· vezes, a partir de metanol, 0 produto resultante é a 8—Q~pivs 1 oi 1 ~ I ~desoκ i-15-dssoxo-l ? Í5-o>; i-3-Ε 4- í 2 ? 4 „ ó-trimetx 1 hsn~ sil }“piperazin--i"-il 3-rifainicina BV da fórmula I ? na qual os elementos estruturais - A.s ~ A„ -* - A-, - A, - s - A,-- - A, - representam vinilenog X representas alk representa roetilenop R_. representa pivaloilop e K7 representai?!, cada um, hidrogénio, R_* a R.,' „ em conjunto, representam ' ·_> o uma ligaçlo dupla, R* representa 23456-trisi?etilfenilQ e R~ é acatila.

Ponto de fusão 11°u. C^H^N-j.0, ^p ii = ¥79, encontrado (Eli) 5 9795 iH RMN C36© MHs, CDCl^, TMS)s 1,49 (s, 9H5 pivaíoilo no 0-8).

c) 5 g do produto de reacção obtido a partir de b) foram dissolvidos em 5Θ4 sal de etanol e hidrogenados na presença de ©35 g de Ptu.^ e ©,7 g de ácido sulfúrico à temperatura ambiente-"e sob pressão atmosférica até serem retomados 4 equivalentes de

hidrogénio í,„ 46Θ ml) -_· 0 catalisador é rereovido por filtração, o filtrado è neutralizado com uma solução aquosa de bicarbonto de sédia, é adicionada salmoura saturada, ε o produto de hidrogsna™ çSo é extraído chocalhando repetidamente com acetato de etilo* Depois de secagem s evaporação da extracto de acetato de atila, o resíduo é dissolvido em éter» Após repousar durante algum tempo, tem lugar a cristalização da 16,17,18, Í9?28?29“hsxa-hidrQ-~8~0-pi·--valoil-i l-hidroKi-i i , iS-dssoxQ-r-despxi-l , I5-oxi-3-L4-C2?4?è-tri-metilbencil )--piperacin--l—il J—rifamicina da fórmula I, na qual os elementos estruturais - ft, - A.-, - A_, - -A„ - e - - A, -

i ' .*> “t O D representam, cada um, etilenop X representas \ N - / alk representa metilenop R., representa pivaloilos R_? R^' e R-7 representam, cada u<n, hidrogéniop Rrepresenta 2,4,6— trise— tilteniiop e R_ é acetilo» Os cristais vermelho-acastanhados ui pálidos, os quais foram placas incolores após recristalizaçSo a partir de éter, fundem a 225~227°C <decomposição)„ í"'56H8ÍN3ÍJ12§ 98/ íencontradoj EM, FD)«

Exemplo 2

De uma maneira análogas por exemplo como descrito no Exemplo 1? é deste modo obtida, partindo de ià? 17518? 19,28s29·-· -hexa-hidro-l I-hidroxi-l-desoKi-11 , 15-desoxo-Í ,15·-οχ1·-3“-Ε4·-{2,4,6-•-trimetil benzi I l-piperasin-l-il3-rifansicina e anidrido propióni-CC3? a iè? 17, 18, 19?28s29-“hexa“-hidro--4-“0-propioni 1-B-O-pivaloi 1--Í 1---hidroxi--l“desoxi-Í 1,15-desoxo-l , i5~oxi-3~"L4--í234=!è-trimstilbsn"" zill-piperazin-i-il3-rifamicina da férmula I na qual os elementos estruturais - A.| ~ A0 ~ A„ ~ ΑΛ - s - A,_ - A^ - representam:: cada um, stilenos X representas \ κι ~ alk representa metilenos representa pivaloilo^ Fo, representa propionilop R^" s R~= representam, cada um, hidrogénios R* representa 2.-,4 = s-trimetilfenilo e R=- é aos ti 1 o„ São farmados

cristais incolores semelhantes a placas a partir de hexano que fundem a 152*0,, PMs 1Θ43 íencontrado,, EH, FAB e DCD? iH R!iW C3ò® siHz 5 DMS0-d6, 8Φ°> s 5 «45 (d, ÍH, H— 11 > 5 1,25 <t> e 2,73 (q-propioniSo)«

EjiemBlo_3

Uma solução de 3 g de 16,17,18,19,28,29-hexa-hidra-l í~ -hidroxi-i-desoxi-i1,,15—desoxo-l , 15~ox i -3- Γ 4- (2,, 4,, ò-1 r i me t i 1 benzi! )“pipsrazin-i-il3-rifamicina em 5Θ ml de anidrido piválico é aquecida a 1ΘΘ°0 até que todo o material de partida tenha reagido» Isto é determinado por cromafcografia de camada fina sobre gel de sílica com o eluente acetato de etilo/hexano Íis2}„ A mistura reaccional έ evaporada sob vácuo elevado, e o resíduo incolor é dissolvido em penisno„ Depois da remoção de pequenas quantidades de material insolúvel, tem então lugar a cristalização da i 6 ;i 17«1 Es, i 9 ? 28 , 29--hexa— hid ro—4—O , 8—0—tí i—piva 1 oi 1 — i i—hid rox i—1 — de— soxi~l1515-dssoxo-l,15~oxi-3~C4-<2,456~trimetilbenzili-piperazin---•i-il amicina da fórmula I na qual elementos estruturais - - i\~, -5 - A.T - ΑΛ - e - A,- - AA - representam, cada um, etilenos X representas \ U - alk representa mstilenoj R.j e R.-,, representam pivaloilap R-r, R-^v g R- representam hidrogénio|R^ representa 2,4,6-trimetilfeni.lop e R,~ é acetila, em placas de cristais hexagonais incolores de ponto da fusão i.7B~í7?*Cn l;òlH89”3Ui3? Kf1s 1 ®71 (encon trsdo s tli , UC11 » t> í

X C iVi p 1, w -4· 0,S g de 16s 175 Í85 Í9i!28529-heKa--hidrQ-8-0~piyaloil-l 1~ -hiurofíl-l-dee-oxi-l 1, 15—desoxa-l „15-oxi—3-L4-isabutil~í-pipsra--zinilj-rifamicina são dissolvidos em 5 ml de anidrido acético e aquecidos sob u.ma atmosfera de azoto a 3wc'G durante uma hora=, A mistura ê posteriormente agitada à temperatura ambiente durante duas horas» 0 anidrido acético em excesso è removido In yacuso, e o resíduo é purificado por c rosna tograf ia nflash" (cloreto de ffletileno/metanols 95/5)= 0 óleo avermelhado resultante é cristalizado a partir de metanol/água„ é obtida, deste modo, a 16? 1.7 518 3 Í9?28?29-hexâ~hidra-4-0~acstil"-8~-0-"pivaloil-l 1-aestilo-xi-l-desoxi-1 í , 15—desoxo— 1 , 15-OKÍ-3~(4-isobutil-l-piperazinil )--rifaraicina da fórmula I na qual os elementos estruturais -A, - A._, - Aa - e - Aj. - A^ - representam, cada um, etilenop X representas R, representa pivaloilop R.-,, e hu representam, cada um, acetilop alk representa 2-metil-l ,,3-propileno e R^' , R e R-, ·«> * *Ύ / representa?n:; cada um, hidrogénio,,

Ponto de fusãos i 42-í 43°C., HO-<21 ou 23) s 4,25 pp®§ HO—<23 ou 2i3 s 3,80 ppm»

Me-<OOCCH·^ em 4) s 2,2 ppm, s

Me-<14)s 2,1 ppm, s Me-(COCH,)s 2,®8 ppm, s » « TV; 1643 cm 1735 cm~L 1760 cm”'L 996 (M+l) ΕΜπ i COCH-j) (OOCCH™ em 25) ÍOaCCH, em 4) .j* ím.

O material de partida pode ssr preparado como se segues

a) De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1 b), a partir de 1 !=8-di-0~pivaloil-3-(4~isobutil---l--piperasinil )—rifam!— cina SV, e deste modo obtida a 8-0-pivaloil-l-desoxi—15-desoxo---•1,, ÍS-~Dxo~3--í4~Í5Qbutil-~i~piperazinil )-rifamicina correspondente à fórmula I na qual as elementos estruturais - Ai - A.-= -5 - Αττ - - e - A-~ - - representam, cada um, vinilem:?, X represen ta s N - alk representa 2-metiI-l 5-S--propilenas H representa pivaioilo;; J. 5 e H-y representam, cada ura, hidrogénio, H-, e H.T'' rapressn-tara, em conjunto, uma ligação e He- representa acetilap de panta de fuslo 187--i88°C (cristalizada a partir de metanol/água) « PMs 9@3 (encontrada, EM, FD) . AH EMN <36Θ MHz CDCI^íS sinais do grupo isobutilo em Θ«92 <6HP 2,16 Cd, 2H, CH^jN) r. - -------------- ------

ÇH3 ch3 ch3 ch3coo 1 I 1 b) De uma maneira análoga à descrita no Enemplo 1 c>, é deste modo obtida3 por hidrogenaçlo com PtO^ em etanol com a adição de ácido sulfúricQ:! a 163 i75 18, Í9s28,29“hs>;a~hidro-8~0---pi--· valoil-1 Í-hidroKÍ-l~desoKÍ~l 1 ,IS-desoMO-i ,15~qkí-3“C4“isDbutiI~l~ —piperazini 1 > —rifamicina correspondente à fórmula I na. qual os elementos estruturais - A1 - A.-, - Av - A* - representam, cada um, etilenojj X representas e

alk representa 2-metil-l s3---propiIeno| R, representa pivaloiio^ Rç,-., R.?? Ra e R-, representam? cada um? hidrogénio e representa acetilo. Os cristais de cor avermelhada pálida formam, após recristalicação a partir de hsKano5 placas incolores, quadradas? as quais fundem entre 15Θ e ί6Θ°0= C5©H77W3°i2* PM s Vl :i ξ encontrados fcM? rD) „

ch3

H

CH 3 bK.emp.lo......o e

De uma maneira análoga? por exemplo como descrito no Exemplo 1? a partir de 16,17,18,19;,28,;29-hexa~hidro—ã-D—pivaloi 1-~1 l-hidroxi-l-desoxi-i 1?15---desoxo~l ? i 5-οχχ-·3·~ 14-(2,34:, 6-tr ima til™ hensil)~piperazxn-l—il3~rifamicina e pirocarbonato de dietilo, é obtxda deste modo a Í6?17,1S319528s29~hexa—hidro—4—0—etaxicarba-nil-8-Q-pivaloil —i l-hidroxi-í-desaxi-l 1? 15-desoKO--l,, Í5~oxi-3~E4-”72,4,6-1 r i me til ben 2 ΐ 1) -p i pera. 2 i η -1 -i 1 3 - r i f am i c i n a d a f ó r mu 1 a I na qual os elementos estruturais - A1 - A.-, -9 - ~ ΑΛ - ·- A^- — Aa - representam, cada um? etilenas K representas ? t

\ alk representa meti 1 επο; E_. representa pívaioiloj K.-, representa etoxicarbonilog representa 2,4,6-trimeti.!íenilD5 representa

*1* vJ acstilQp e Rt5 R_" e R-? representam, cada um, hidrogénio. Uma pequena quantidade de impurezas que migram rapidamente é removida a partir do produto da reacçSo por cromatografia sobre gel de sílica cDm o slusnte hexano/acetato de etilo C3sl>=

Ct.aK_,_.t4-T01 „ ρ PM5 1Θ59 Cencontrados EH, DCI ) = lH RMN (36Θ MHz, DMSD-d,, 3ÔÔ, ppm>s 1,36 Ct, cerca de 3H) s 4,20 (q 5 cerca de 2H;s C0DCH^CN~p 5,5® <s5 ÍHJs H-íl.

E

De uma maneira análoga, por exemplo como descrita no Exemplo 1, partindo de 16,17,18,19,28,29-hexs-hidrQ-B~D"-pivalDÍl~ -1 l-hidroxi—i-desoxi-ií , 15— desoxo-l , 15~gk 1-3-14-(2,4 ,6-trimeti 1 -benzi1>~piperazin-i-i1j-rifamicina e anidrido oenzoico, é obtida deste modo a 16,1.7,18,19?2S529—heMa-hidrG—4—0—bsn2oil—S—0“piva” loil-1 :i~hidroxI~Í~desoxI--i 1, lõ-desoKQ·*--! , 15~·οχ1~3-Ε4~(2,4,6-tri-metilbenz.il)— piperazin—l—i 1 3—rifamicina.. Uma. pequena, quantidade de impurezas que migram rapidamente é removida a partir do produto da rsacçso por cromatografia sobre gel de sílica com o sluente hexano/acetato de etilo C3sl>„ ^63H85N3u í Ξ Prt 5 10VÍ (encontrados EM, DCI), lH RMN (36Θ MHz, DMSO-d^, 8®°, ppmls 7,5-7,6 Cm, cerca de 3H1 e cerca de 8,5 Cm, 2H>s 5-H arom» do grupo benzoilog cerca de 3,38 (largo, cerca de 1H> s H-il =

De uma maneira análoga, por snemplo como descrito no Eaemplo 4, partindo de 16,, 17s 185 l{?328!I29-heKa-hidro-8“0-”pivaloil“-· '"1 l-hidroKi-l-desoKi-l í 5 íõ-desoKQ-l ,15-OKÍ-3—C4-(254f6-trimetil~ benzil/-piperasin-i-íll-rifamicina e anidrido bertzoico, é obtida deste modo a 4-0---bsnsoil~8--0~ pi valoi 1--:1 í-benzilQKi-i-desoKi"· -11515-dssoxo-í ,, í5“Q>;i-“3"-L4-í2,4,é-"trimetilhsn2:il)-piperazin-í---i13-r i f am i c i n a = C-?ftHooNT0, ^ s fMg lívó (encontrados EM, UCI) »

EjíSÍUPÍS^ 5Θ ml de ácido sulfãrica aquoso 2N são adicionados a uma solução de 1,7 g de 21,23~acetonitía de 16, 17,18,19-tetra-hi-dra-~4~0--acstil~-8—0—pivaloil-l 1— aceti Iqhí—1-desoKÍ-l 1 , 15—dssoKO--1315-OKÍ-3~C4-(2?4P6-trimetilbensí 1 }-pi.perszin~l-i 1 3-rifamicina em 50 ml de istra-hidrofuranoj e a mistura ê dei nada a repousar a 25°C durante 2 horasEm seguida, é adicionada solução aquosa de MsCl 3 cs pH é ajustado para 755-8, e a mistura reaccianal é retomada em eter« Depois de secagem e evaporação do solvente, a misturai reaccianal é separada por cromatografia sobre gel da sílica cor» o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 3·:- 1 „ é. aluído, em primeiro lugar, o material de partida s, por último, como produto principal, a i6,17,18, i9-tetra~hidro“4"-0~acetiI-8-•“0—pivaloil-l l-acstilo>;i~I~desoKÍ-l 1,iS-desoKo-í, 15-ohí~3-C4~ — (2., 4 s 6— t r i me til ben z i 1 > - p i per a 2 i η—1—i 1 3—r i f «íti i c i n a, de cor creme, cos α Rj- §,23 = PMs 1Θ69 (encontrados EH, iíCl) s ^ =

0 material ds partida pode ser preparado como se segues

Uma solução ds S-O-pivaloil-i-dssoKi-lS-dssoKD-lplS--oxi---3--114-(254,6-trimetilbenzil)-pipsrasin-l—ili~rifamicina é hidrogenada em i®® ml ds stanol na presença ds ®,2 g ds paládio sobre carvão vegetal íl®%> a 25*0, sob pressão atmosférica» até qus a absorção de hidogériío tenha cessado» 0 catalisador é» em seguida, removido por filtração, e o solvente é evaporada in vacuo0 resíduo verme 1 ho-escuro ê cromatografado sobre 2Φ& g de gel de sílica com o eluente éter de petróleo/acetato de stilo 3nl» 0 eluído da banda principal é recolhido e evaporado» 0 resíduo consiste em 16,Í7,18,í9-tetra-hidro—8-0-pivaloil-l-desa-xi-lS-desaxo-i ,15-OKÍ-3-C4—<2,4,6-1rimetil bens11}--piperazin--Í--113-rifamicina epimsricaments pura» PMs 983 (encontrados EM)» 2,3 g de ácido p-tolueno-sulfênico foam adicionados a uma solução de 7,95 g de 16,17» 18,19-tetra-hidro-8-0--pivaloil-i--desoxi-i i,15—desoxo—1»15-oxi—3—C4—(2,4,6-trimetilhensil)~pipera— cin-i-il1-rifamicina era 75 ral de acetona cetal dimetílico, s a mistura foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante quatro horas» É.,em seguida, neutralizada com solução de bicarbonato ds sódio em excesso e diluída com água» ® o produto de reacção é retomado com éter» Depois cie secagem sobre Na^SC?.» e evaporação da solução da éter» o resíduo é cromatografado através ds 8ΘΘ g de gel de sílica com o solvente éter de petróleo/acetato de stilo 3ãi» 0 produto resultante é a 21,23-acetonida ds 16,17,18, iT-tetra-hidrQ-e-O-pIvâloil-l-desoxi-l 1, Í5--desoxo--i , 15— oxi—3-C4—C2,4,6-trimetilbenzi1)—piperazin—1-i13—rifamicina sota a forraa da um material com uma cor vermelha intensa na banda principal que migra rapidamente» rMs 1Θ23 (encontrado? fc.n5 DUl)s Nrr01 .

Uma solução de boro-hidrato de sédia metanólica, com a concentração de t%, é adicionada, gota a -gota» a 25°C a uma solução metanolicas com a concentração de 5%» da 2i,23-acetonida de 16,17,IS,19-tetra-hidro-B-O-pivaloil-l-desoKi-li,15-desoKO·-•“1P 15“OMí-3“C4-(2,4,6-triraetiIhencil J—piperasin-l-il j-rifamicina até que a cor vermelha do material de partida tenha desaparecido» É, 8(ii seguida» adicionada salmoura à mistura reaccional, e o produto que entretanto se formou é retomado em éter» Após a solução etérea ter sido lavada com solução tampão de pH 7 e cora salmoura e ter sido seca com sulfato de sódio, ela é evaporada in vacuoresultando num resíduo de 21 ,23-acefconida de 16,17,18,19-·· tetr a -hidro-S-O-pivaloil-l 1-hidroKÍ-í-desoKÍ-l í , 15—desaxo—i , 15— -okí-3-l4-í2,4,6~trimetilbensil)-piperasin~l~ill-rifamicina sob a forma de uma espuma de cor creme» 2 ml ds anidrido acético e ®,2 g de 4-dxmetilaminopiri™ dina são adicionados a uma solução de 1,8 g deste derivado hsKa-hidro em 1Θ ml de piridina, e a mistura é deixada a repousar à temperatura ambiente durante 1 nora» Em seguida são adicionados água s clorto de sódio, o produto da reacção é retomado em éter/acetato de etilo, e a fase orgânica é lavada várias vezes com solução de ácido cítrica» Depois de a fase orgânica ter sido posteriormente lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura saturada» é seca com sulfata de sódio s evaporada» 0 produto resultante é um resíduo incolor, da 21,23-acetonida de 16,17,18,19—tetra—hidra—4—0—ace ti 1-8—0—pivaloil — i 1—acetilaxi-!--

—deso>íi—ii ? lo-desoxo-i s lO~oxi~a“L4-<2?4s6--triínsti.lbenzil >~pipera~ zin-l-ill-rifamicina» PM s 1.109 <ancontrado§En)| CA^.H^7IM^01 4 . EKsniElo__9 ®5S g de Í6» 17518=, i9s28¥29-heKS-hidro~8-D-pivaloil~11--hidroxi-l-uesoííi-l 15 ÍS-desaxo-i » í5~okí~3-í 4-isobutil-l--piperazi~-nil)~rifsmieina são dissolvidos em 1Θ ml de anidrido acético» A isto são adicionados ®s5 g de acetato de sódio, e a solução é agitada á temperatura ambiente durante 24 horas e a 5@C'C durante 5 horas. A solução é filtrada através de Celite, e o anidrido acético é evaporado in vacuo. 0 resíduo é purificado por cremato-grafia sobre SiO... CChromatotron » 4 mm3 eluenfcaj CH^Cl^/CH^OHs C. 2Í d' 97/35 s por precipitação, quando o resíduo é dissolvido 3 ml da CH-yQH e5 enquanto se agítã? são adicionados até 30 ml de uma solução Isl de CH^OH/ãqua» A filtração e secagem resultam na í 6 y i 7»18 ? i 9 ? 28,29-he κ a™ h i d r o~ 4-0-ac e i i1-8-0-ρi vaIoi1~ í i-sce t i1 o->;i“l~desQKÍ~l 1.15-desoMo-l 5 í5-oxi~-3-<4-isobutil--í-piperazinil )--rifamicina sob a forma de um pó beçe5 ponto de fusão 142~Í43°C= 0 material de partida pode ser preparado como se segue» por exemplos 1 g (1,08 mmol) de S-O-pivaloil-1-dssoKi-i i ,= 15-desoxo--1315-oKÍ-3“C4-isobutil“l-piperacinil)~rifarnicina foi dissolvido em 5® ml de etanol absoluto» A isto foram adicionados 2®® mg de Pt07 hidrogenado3 o o sistema â purgado com hidrogénio·, várias vezess in. vácuo. A reacçSo é levada a cabo à temperatura ambiente sob 1 atra durante 14-18 horas» A cor da solução varia desde vermelho intenso até amarelo claro» 0 sistema é subsequentemente purgado in vácuo e sob azoto e são adicionados 5®® mg da ácido ascórbico» 0 catalisador é em seguida reiBovido por filtração através de Celite, e a solução é evaporada» O resíduo amarelo é-, eas seguida» dissolvido em 3® ml de água s extraído 3 vezes com 2® ml de acetato de etiio» A fase- orgânica é lavada com 3® ml de água» imediatamente seca com 11α80Λ, filtrada s evaporada., 0 resíduo é, em seguida, suspenso em ίθΘ ml de hexana fervente, filtrado, cristalizada s ®°C s seco» é obtida, deste modo, a 16,17,18,19,28,29-hexa-hidro-9-0~pivâlail-l l~hidroxi~l-desaxi"-l 1--, 15-desoKO-l, 15-OKÍ“3--í4-isobutil-l-piperazinil )-rif amicina» São adicionados 20# mg de ácido ascórbico em 1® ml de metanol a 40Θ mg de iè,i7,i8,19,28,29-hexa—hidro-S-O—pivaloil—11—hidroxi— -l-dssoxi-l 1,Í5-desoxo~l, 15~oxi“3“(4“isobutiI~l-"piperazinil )-—rifamicina. A solução é agitada durante 15 minutos e evaporada» 0 resíduo transparente é dissolvido em 1Θ ml de água, e são adicionados 15 ml de solução saturada de NaCI, gota a gota, s em seguida 2,5 q de NsCl» A solução é agitada durante 3# minutos a extraída 3 vezes com 1® ml de acetato de etiio» A fase orgânica é lavada com 1# ml de solução saturada de NaCI, seca com rígS04, filtrada através de Celite e evaporada» 0 resíduo cristaliza a partir de acetato de etílo/hexano 3/2» 0 hidrocloreto é obtido deste roodo sob a forma ds cristais bege, ponto ds fusão 175.....Í.77°C»

Exemplo 1# 1»® g de ló»17s18,ji9,28»29-hexa--hidro-”8---0--pivaIoil-li-••hidroxi-l-desaxi-l 1,15-dssoxo-l, 15~·οχί---3-- C4-isaPutil-l~piperazi~ ríx í~nTamicina, obtida de acordo co/n o Exemplo 1» por exemplo» são dissolvidos em 2# ml de anidrído propiónico» Em seguida, á aoicionado 1,® g de acetato de sódio, e a solução é apitada sob azoto, à temperatura ambiente, durante quatro horas e a 5®*C durante uma hora» A solução é filtrada atrvés de Celite» 0 anxdriao propiónico é separado por evaporação in vácuo» 0 resíduo é dissolvido em 1© ml de acetato de etila» A fase orgânica è lavada com 5 ml de MaHCO^ 1M, 5 ml de solução saturada de NaCl , seca sobre MgBO^, filtrada e evaporada in vácuo- 0 resíduo ê purificado por cromatografia Chromatotron, 4 mm, hesa- no/acetato ds etilos 6/1 até l/i) e por precipitação, quando o resíduo é dissolvido em 2 ml de metanol, e são adicionados até 3Θ ml de uma solução de metanol/água 1/2, A filtração e secagem resultam na 16,17,18, i9328529~hexa-hidro-4--0-propionil-S“0-piva-· loil-l 3. - ρ r o p i o n i 1 ο κ ϊ -1 - d oso x i - i 1,15—desoxo-l , Ι5·--οκϊ-3- < 4-isobu-til-piperasin-l-il)-rifamicina sob a forma da um pó bege, ponto de fusão 129-13Í°C-

Exemplo 11 0,76 g da 16,17,18,19,28,29~hexa-~h£dro~8-0-pivaloil-i1--hidroxi-l-desoxi-íi,iS-desoxo-i,15-oxi—3—\4—ciclo-hexilmetil-pi-peracin-i-il)-rifamicina são dissolvidos em 15 ml de anidritío propiónico,, Asolução à agitada a 4©°C sob azoto durante 4 horas-0 anidrido propiónico ê separado por evaporação in. vácuo- 0 resíduo á dissolvido em 15 ml as acetato as stilo- A fase orgânica á lavada com 1© ml de NaHCO-, IN, com solução saturada de NaCl, seca sobre liqSO^, filtrada e evaporada in, vácuo- 0 resíduo é purificado por cromatografia (BiOu, i®® o, cromatografia "flash55, hexario/acetonas 3nl) e por precipitação, quando o resíduo é dissolvido em 3 ml de metanol, e são adicionados até 3® ml de uma solução agitada ísi de metanol/água» A filtração e secagem resultam na 16,17,13,19,28,29—hexa—bidro—4-0-propioni1-8-0—piva-loil-l l-propioniloxi-i— tíesoxi-11,15—des-οκο— 1,15—oxi—3— (4—cic lo— -hexilmetil-piperasin-l-il)-rifamicina de ponto de fusão 139--141°C.

0 material de partida pode ser preparado como ss sagus, por exemplos 1 g (i,,©8 mmol) de 8-0-pivaioiI-i-desoxi-i 1 ? 15-desoKO- ~1, Í5~Qxi-3~-<4~cicla~heKÍlmeiil-pipsrazin~l~il)—rifamicina foi dissolvido em 5Θ ml de etanol absoluto, Foram adicionados 2®© mg de PtQ^ hidrogenado, q q sistema é purgado com hidrogénio, várias vezes* in. vácuo.. A reacção é levada a cabo à temperatura ambiente sob 1 atm durante 14-1.8 horas, A cor da solução varia desde vermelho intenso atè amarelo claro, 0 sistema é purgado com azoto várias vezes in vácuo, 0 catalisador é removido por filtração através de Celiis, s a solução á evaporada, 0 residuo á dissolvido em 5 ml de metanol e agitado a Ô°C sob azoto, 0 produto cristaliza ao fim de poucos minutos, ê filtrado através de papel e seco, é obtida, deste modo, a i&si7s185i9s2S,29~hexa~hidra-S~0“ “pivaloil-1 í-hidroKi-l-desoKx-l 1 „ Í5~desQxo-~l, i5-OKÍ-3-(4-ciclo--hexiImeti1-piperazin-í-iI)-rifamicina, sob a forma de um pó branco, §*ΒΒΒΐΒ..ί£ ®,5 g de ié,175l8,19528,29-heKa-hidro-8~0“pivalail-:Íl·---hidroxi-l-desoxi-í1?15-desoKo—1,15—okí-3~<4—ciclo-hexilmetí1-pi-perazin-l-il)-rifamicina bruta são dissolvidos em 1® ml de anidrido acético, A solução é agitada a 4®°C sob azoto durante 4 horas, 0 anidrido acética é separada por evaporação in. vácuo.. 0 residuo é dissolvido em íΘ ml de acetato de etilo, A fase orgânica ê lavada com 5 ml de NaHCO^ IW3 com solução saturada de MaCl, seca sobre Mg80^, filtrada s evaporada in vácuo, Q residuo é purificado por cromatografia <8iD2, im g, cromatografia “flash”, heMsno/acetato se etilos 1,1) e por precipitação, quando o residuo é dissolvido em 3 ml de metanol, a são adicionados até 3Θ ml de uma solução agitada Isl de metanol/água, A filtração s secagem resultam na lè3175Í85l9528529—heKa-hidro-4-0~acstil“-S~0~ •--pivaloil·--! i”acetiloKi“*i~desc5Ki-i 1 s 15—qsísqko—1 ? 15~okí—3- í 2-fneti l~ “4-cicla-heHÍlmeiil-piperazin-i-ili-rifamicina de ponto de fusão Í47-149°C? sob a forma de um pó branco»

EiimB.la.-i3 2 ml de ácido acético e 2S4 g slo adicionados a uma solução de 1Θ g ié5 Í7? Í8» i9?28?29-heKa-hidro--8“0-pivalail“l“desO“ κ i~ i5-desOKO~ 1 ? 15-ox i—3—E 4- C 24 5 è-1 rimet i 1 ben 2 i 1) - pi peraz in-1 ~ -il3-rifamicina em Ιβθ ml de acetato de etilo s 1Θ® ml de anidri-do acético, s é levada a cabo a hidrogenaçãoá temperatura ambien-

O te e sob 49 psi í2=.7 kof/cm"")» Após 53 horas5 o catalisador é separado por filtração» e o resíduo é evaporado i.n vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia i!ílashn sobre gel de sílica cosi o eluente acetato da etilo/hexano is3 a 1 % 1 „ 0 produto purificado amorfo è cristalizado a partir tíe metanol/água. é obtida» desta modoy a las17,185Í9,28529~-hexa--hidra-4-0~acalil~8·---O-pivaloil-I 1-acetiloKÍ-i-desoKÍ-i I ? iS-desoxo-i ? í5—okí—3-E4~ ~<25456--triíRs til benzi 1 )~piperazin~|-il j-rifamicina» ponto de fusão Í5€?‘"C (decomposição) » Písis 1Θ72545 (encontrados EM)» ;KempI*

I

n ~V

Uma solução de 8ΘΘ mg de 1έ>317,, ί8? 19?28529-hexa--hidra·--—S-O-pivaloí 1 — 1 i—hidroxi—i— desoKi-113 i5-clesoκo—i »15—oxi—3-L4— •-(23456--triíeetilbérizil)—piperazin-l~il j~rifamicina em 2& ml de cloreto de metileno é arrefecida até @°C e são adicionados β»12 ml de tristilamina„ Em seguida uma solução ds @,®6 ml de cloreto ds metano-sulfonilo em 3 ml de cloreto de meti leno é adicionada*. gota a gotas enquanto se agita» A mistura é sqilacás à

temperatura ambiente durante 15 horas, o solvente á era seguida removido in vácuo„ o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e extraído com solução saturada de bicarbonato ds sódio e salmoura ® seco sobre MgSO^ = A íó,I7,18,19,28529-hexa--hidro~4-0“fnetano--sulfanil-B-O-pivaloi 1 — 1 í~hidroxi-Í-desoKÍ~Í i , 15—desoKo—1 =, 15-oxi--3-C4- í2 5 4 5 6-triineti lbenz i 1 > -piperaz in~i-i 1 j-rifaraic ina resu 1 tan-te é purificada por cromatografia “flash" sobre gel de sílica utilizando α eluente acetato de etilo/hsxano lã2, ponto ds fusão Í4é>—Í5ô°C« PM % 10óê ΐ encontrados Eri-BAR) » 0 material de partida pode ser preparado como se segue, por exemplos 5 g de B-0—pivaloi1-1—desoxi—15—desoKD—i,15—qkí—3—E4— ~C2,4,à~trimetilbsnziI>-pipsrazin-l-il 3-rifa*nicina foram dissolvidos em 500 ml de etanol e hidrogenados à temperatura ambiente sob pressão atmosférica na presença de PiO„ e de @,7 α de ácido £ sulfúrico até que 4 equivalentes (46Θ ml) de hidrogénio tenham sido absorvidos» 0 catalisador é removido por filtração» ê utilizada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio para neutra-1 izar;i é adicionada salmoura, e o produto- de hidrogenação é extraído chocalhando repetidaments com acetato ds etilo» Após repousar durante algum tempo, a 16,17,iB,ÍP,28,29“hexa~hidro-8~ —0-pivaioil~i 1— hidroxi— i-desoxi·-11,15-desoxo-Í , í5-okí--3-C4--<Ξ,4,6-trímeti1 benzi!)~piperazin-l-il3-rifamicina cristaliza em cristais vermelho-acastanhados os quais, após recristalização a partir de éter, formam placas incolores e fundem a 226~227°C (decomposição)» * *

Exemplo lo

Uma solução de 4©Θ mg de 8-0-pivaIoil~í-~desoxi“15-de- 3Qjsa~-í s í5~OKi“3~C4-(2345è--trimstilbensil)-piperasin-l-il 3-rifami- cina (Isómero A) em 8 mi de acetato de etílo? 8 ml de anidritío acética e i5ê ml de ácido acética é hidragenada sob 5Φ psi _ 2 (·0?0 kgt/cm > e ã temperatura ambiente na presença fls Ptu,, durante 4,5 horas» 0 catalisador è separado por filtração,, e o filtrad o é concentrado in vácuo» 0 resíduo resultante è purificado por cromatografia "flash” sobre gel de sílica com α slusnte heKano/acetato de etilo 3 u1= é obtida 3 deste modo ,, a 16 s 1.7 518 519528329“hexa~hidrG-4“0~acetil“8~0---pivaloil-l í-hidroMi — l-~desoxi~-it 5 iS-desoxo-í i5-oKÍ-3-t2-mstil-C2:i4s6“trimetilbentil >~ - piperacin-l-il3-rifamicina (isómero A) de ponto de fusão 146-“149°C. 0 material de partida pode ser preparado como se segue;, por exemplos uma solução de 158-di-u~pivaloil~-3-L2-metil-4-(23436"--"trimetilbensil J-piperacín-l-il 3-rif amicina em 8 ml de 2metoxis--· tanol é aquecida sob azoto debaixo de refluxo,. Depois de aquecer durante 5 horas? o solvente é removido in vacus, Q produto bruto é purificado por cromatografia “flash” sobre gel de sílica e aluído com acetato de etilo/hexano ls4 a xs3* é obtida,, deste modo. a 8“0~pívaloil-l-dssoxi-iS-desDxo-l?15-oKi“3-£2-metii—4— ” í 2 j 4, 6-trimeti 1 benzi 1) -piperasin-l-i 1 3-ri í amicina „

Isómero As Crelativamente ao grupo meti lo no anel de pipsra-cina) ponto de fusão 14(decomposição) s RnN (3ΦΦ MHs ,, CDTOD) s 6,80 Cs5 2H)=,

Isómero as (relativamente ao grupo instilo no anel de pi pera-zina) ponto de fusSo 14β°0 (decomposição) § RHN (3ΦΘ MHzr, CD^ODis 6„85 (s, 2H).

Exemplo.......1,6 ϋΐΒδ solução de 4βθ mg de 8-0-pivaloil-Í~dssoxi“Í5---ds·-- soko·-- i , 15—ok 1-3-- L 2-meti1—4- (2,4 ? 6—trimeti1 ben zil) —pi per az in— 1 — il j-rifansicina (isómero B5 ver Exempla 15)) em 8 ml de acetato de etilOj 8 ml de anidrído acético e í 56 ml de ácido acético é _ o

Hidrogenada à temperatura ambiente sob 4o psi (3,2 kgf/cm"") sobre 80 mg de PtO^ durante 4 horas» 0 catalisador é- separado por filtração, o filtrado é evaporado in. vácuo e o residuo é purificado por cromatografia "flash” utilizando, como eluenis, hexa-no/acstato de etilo 3sl a 2sl= έ obtida5 deste modo, a i6317;i i83 i9528329-hexa~hidro~4™0-aeetil“8-0~pivaloil~i í-hidroxi— 1-dssoKi-l 13 i5-assoxo-l f i5-QKi-3-C2-ínetil-(2545Ó-trimetilbenzil >-- piperazin-i-i13-rifamicina (isómero B) de ponto da fusão 147--150°C. hiLggmiP.....12

De uma maneira análoga», por exempla como descrito na Exemplo 13, partindo de 8-Q~pivaloil—1—desoxi-15—desoxo—1,, 15—oxi— -3~ (4~cic lopen ti Ima ti l-l-piperazinil > -rif ansic ina é possível preparar a 16317s1B,19,28,29—hexa—hidro—4—0—acetil—B—O—pivaloil— -i i-hidroxi-l-desoxi-i '15 í5-dssoxa--i ? 15-oxi-3-í4-cic lopen ti Imet il-“l-piperazinil)-rifamicina de ponto de fusão 148-Í52°C« 0 material de partida 8-0-pivaloil-í—desoxi-15-desaxo™ -í P15-oxi-3-<4-ciclopsntilmetil-l-piperazinil)~rifamicina pode ser preparado de uma maneira análoga, por exemplo coma descri ta no Exemplo 1„ fcxemolQ 19

De uma maneira análoga, por exemplo coma descrito no Exemplo 13? é passível preparar a 16?17?18?Í9?28?29~hexa-hidra-~4“0~acetil-S-0~pivaloi1-1l-hirirQxi-i-dssoxi—íi ? iõ-desoxo-í? 15— "•OKi-3-L4-C2"CÍclopentiletil) -piperazin-i-il j-rif amicina de ponto de fusão Í3e-Í32°C* 0 material de partida pode ser preparado de uma maneira análoga? por exemplo como descrito no Exemplo 1« irnsmls.....15.

De uma maneira análoga? por exemplo como descrito na Exemplo 13? é possível preparar a ió,17?18?19?28?29-hexa—hidro— “4~Q-acetil~8-0-pivaloil“ll-hioroxi-l-ussoxi-l1?15-desoxo-l?15---oxi~-3-(4—neopentil—piperasin—1 —il)—rifamicina de ponto de fusão 123-126*0= U material de partida pode ser preparado de uma maneira análoga? por exemplo como descrito no Exemplo 1 =

Exemelo.....M

De uma maneira análoga? por exemplo como descrita na Exemplo 15? è possível preparar a lò517?18?19?2B?29-hexa-hidro-•~4-0~aceiil-B-0-piyaloil-Íl-acetiloxi-l-desoni-í1?15-desoxo-i?15-—oxi-3-(2-meti1-4-ciclo—hexiImetil-piperasin—í-il)—rifamicina (isómero A) tíe ponto de fusão 15ò-158°C e a 16?17?18?19?28?29--hexa-hidro—4—O-acetil—8-0-pivaloi1-1i-acetiloxi-i—descxi-i i?15— -desoxo-1?15-oxi-3-<2—metil-4-cicla-hexilmeti i-pipsrasin-1-ΐ1)---rifamicina íisèmero B) de ponto de fusão 152-i56°C=

Exemplo vt

Uma mistura de 18 ml ds anidrido propiónico e 3 g de 8--0-pivaloil-"l~desDKÍ-15-dsso>iQ-i ? lõ--oxi~3~E4---í2» 4, ò-trimeti 1 hen-· zilJ-piperasin-l-il>--rif amicina é aquecida a 14©°0 durante 2© minutos, Q anidrido propiónico em excesso é removido in vácuo« & o produto bruto é purificado por cromatografis “flash”5 utilizan-do hexanosacetato de etilo 4si como eluenis, é obtida, deste modo, a ã-O-propionil-B-O-pivaloíl-S-desoxi-lS-desoxo-i„15-0X1-3·“ --•L’4-(2,,4s6-trimetilben2il)-piperazin-l-i 1 3—rifamicina ds ponto de fusão 136-:1390C. é possível s de uma maneira análoga? preparar a 4-0-scs"·· til“8-Q~pivalQÍI-Í-desoxi-15~desoxo---t ,15-oxi~3~-E4-í2?43à~trime·-" tilfaensi!í-piperazin-l-il3-rifamicina de ponto de fusão 156-feHMSml2™22

Uma solução de 1Θ ml de anidrido acética e 3 g ds 8~0--pi. valoil- i—des-OKi— !5—des-DXQ-l ? 15-okí-3-l4- C 2 ?4 5 6-1 rime ti 1 benzi 15-piperazin~l~i.l )-rifamicina (isómero B) é aquecida a 14Θ°ϋ durante 2Θ minutos» 0 anidrido acético em excesso é removido in vacuo, e α produto bruto ê purificado por cromatograf ia "flash" j, utilizando hexanosacetato de etilo (desde 3si passando por 2si até 121) como slusnie, é obtida» deste modo5 a 4-0~acetil-f3—0--pivaloil-i-desoKÍ-15-desoxo-l515“Oxi-3-C2-metil-4~í2?4?6“trime-fcílbenzil J-piperazin—í-il3-rifamicina de ponto de fusão 148-™Í52°C,

De uma maneira análoga» partindo do isómsro A? è possível fazer a preparação do correspondente isómero da 4-0“acstil“8“Q-pivalcil”l“desoxi-lD“dssD>íD-Í ? iís-o>íi~ó-E2-metiI-4-·· “•<2?4s6-triffistilbsnsil )-pipsrssin-l~il3-rifamicina de ponto de fusSo 145--i48°C« EKsmgio_23 Cápsulas contendo 250 iag de composto activos por o composto da fórmula I na qual os elementos estruturais - A, - A_ - A„ - e - - A, - representam, cada uai, X £. ' h d o etilenoj X representas alk representa metilenop R, representa pivaloilop representa acetiloi R0? Rt3 R_' e representam** cada um* hidrogénios R* representa 2?4?&“trimetiifenilop e R,- é acetilo p podem ser preparadas como se segues

Composição (para cápsulas) ?.

Composto activo 25© 3© g Amido de milho 5©s© g Poiivini1pirrolidona 15,0 q Estearato de magnésio 5.,€> g Etanol qas,> 0 composto activo e o amido de milho são misturados e humedecidos com uma solução de polivinilpirrolidona em 5Θ g de etanol, A composição húmida é forçada através de um crivo cdoí uma largura de malha de 3 mm e seca a 450C=, Os grânulos secos são peneirados através de um crivo com uma largura de malha de 1 mm e misturados com 5 g de estearato de magnésio. A mistura é

distribuída em oorcSes d« IJ -—-.4-,’-- g em cápsulas de d i-i a íj peças de Hp uma maneira an-álog-a . ^ u t i *1 \ r .—.cz de a· cordo cqsTi os· sxefflp 1 os an C0Qr "BS « rxVOS =

I como CDmooneni

lOilíD

Claims (1)

1. Reivindicsçães lã= - Processo para -a preparação de compostos da fórmulas ____________________

   e dos seus sais5 na qual as elementos estruturais - Ai --- A..., “ A3 - a4 - e - A_ — ~ representam cada um etilsno ou vinilana ou os elementos ~ A, ·-· A__, ~ e - A-ç. - ΑΛ - representam cada um etileno e - Α=_ ~ Aa - representa vinileno? X representas \ C (R, ) OU N a representa hidrogénio ou alquilo^ alk representa um radical hidrocarboneto alifáticoí R1 representa hidrogénio ou acilos R.~, representa aci 1 o,, e R-^ e R·^' representam um ligaçêto camufiu ou R-x representa hidrogénio ou adio* e R·^'' é hidrogénio? representa hidrogénio? cicloalquilo ou arilof Rc- representa hidrogénio ou acstilas R-- representa hidrogénio ou. alquilai! J *

   f"! / — na qual X representas formula s de seus 551 · 4 uhj LUiíipus·í_o aa 'ΓόΓίΠα.1 - s

   -UHs um composto da fórmula; ¥ fc. quax reor ~.£=y~l ts ΠΙΟ ΓΟΚ X i O SStSf 1T :ado re« T. 1 VD : ν'

   C ) e hidrolisar um composto da

   num acordo com a processa ou par outras meios, ou ura seu sal, outro composto de acordo com o invento, ou num seu sal, se converter ura composta livre da fórmula Σ obtenível da acordo com o processo num sal e/ou se converter um sal obtenível de acordo cora o processo no composto livra da fórmula I ou num outro sal s, se desejado, se fraccionar uma mistura de isómeros obtenível de acordo cora o processo= 2s.... -- Processo de acordo com a reivindicação i, carsc-terizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, e de seus sais·, na qual os elementos estruturais — A. - fi_ L - A_;. -· Piã - e ~ Ας - A^ - representam cada uír etileno ou vinileno ou os elementos -· - A0 - e - A-^. - A* - representam cada um etileno e - A;-. - Ai - representa vinileno? X representas \ OCR, ) \ ou N ·~ / e R4 representa hidrogénio? alk representa um radical hidroçarbons to alifático? R, representa hidrogénio ou acilo? e R^.s -· O independentesiente um do outro, representam aciio? R_/ representa O hidrogénio? representa hidrogénio, cicloalquilo ou arilo? R,_ * representa hidrogénio ou scetilo? R_ representa hidrogénio, 3ã= - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, s de seus sais, na qual - A, - Ã2 - A_ - - A^ - - e Re; t'êm os significados indicados? X representas \ C(R, ) 3U N - J *

   a R;; representa hidrogénio ou alquilo C^—C-k alk representa alquileno C^-C-y, alquenileno C-.-C- ou alquinileno C^-C^? R1 representa alcanoila Cn-C..., haloqenQ-alcanoilQ 0-,-0-.,, fenil- ou .i C5' ~ -- O naftil-alcanoilo C7-CR? benzoilo, naftoilo, monaaza-η asano-axs-ou monatia-aroilo raonacícl icc? 5 de 5 w. à membros» alcoxi C^-C-,™ -oarbonila, fenil- ou naftil-alcoxi C^G^-carbonilap aminacarbo-nilo α qual é nSa substituído ou mono- ou di-substituido por alquilo C.s--C-, ou a 1 cano Cj-Cy-sulfonilo, halogeno-alcano C,-C-,--sulfonilo, fenil- ou naf til-alcano 0., -C..?-sulf onilos cio loa 1 cano Cy-'C.?-sulfonilo ou benzeno- ou naftilsulfoniloj R- representa alcanoilo 0-,-0-, haloQeno-alcanoilo C--C-s fenil- ou naf til-alca-noilo 0.--0,-5 benzoiloy naftoilo,, mono-aza-? mono—OKa ou mono ti a--aroilo monocíclico, de 5 ou 6 membros, alcoxi C» ~C-7-carbonilo, fenil- ou naftii-alcoxi C1~C^~carbonilos aminocarbonilo que ê nao subsi.itu.ido ou mono- ou. di-substituido por alquilo C, ---0-,, ou alcano C1-C-7“Sulfonilo5 haloqeno-slcano 0.,--C-y-sulfonilo, fenil™ ou naf til-alcano 0, -ϋ-,-εα lfon.il o , cicloalcano C-.-C-—su 1 for; i 1 q au benzeno- ou naftilsulfonilop R7 e R_/ representam umaligação coma, ou R-j. representa hidrogénio ou alcanoilo C-,“Cp? halogsno--alcanoilo C._-C,qS fenil- ou naf til-alcanoilo C-,-0-, benzoilo, naftoilo,, morsoaza-j raono-oxa- ou monotia-aroilo fnonociclico, de 5 ou. 6 membros, alcoxi C1 -C_—carbonilo, fenil— ou naftil—alcoxi C,} — -C7~carbonilD? aminocarbonilo o qual é nlo substituído ou mono-ou di-substituido por alquilo 0.,-0^, ou alcano C1-C_~salfanilo» ha .1 ogsno-al cano C.f -C^-sul f oní lo» fenil- ou naf til-alcano C^-C^---Su.l tonxlo,, cicloalquil C?—C__—sulfonilo ou benzeno— ou naftilsul— foniloii e R-/ é hidrogénio;; representa hidrogénio, cicloal-quilo C^-C-y, fenilo, bifenililo ou naftilo^ R-, representa hidrogénio ou alquilo 0.j—C7? onde os radicais aromáticos em cada caso estão não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por substxtuxntes seleccionados a partir do grupo que consiste em naIagonio, alquilo 0.^0-, alcoxi C.j-C7S hidroxilo, alcanoil 0-,--Cp-oxi» trifluorosnetilo e nitro» 41= - Processo ds acordo com a reivindicação I, carac-terízado par compreender a preparação de compostos da fórmula I, e de seus sais. na qual - A, - ™3 - A-, - A. -= - A_ - R,- tfm os significados indicados? X representas ou C<Rè) - s R, representa hidrogénios alk representa alquileno C,, alquenileno C.~~C-y ou alquinileno C?-CT? R, , R,, e R_ representam, independsntemsnte uns dos outros, alcanoilo C_-CQ = halogeno—alca-noilo 0.-,-0.-= = fenil- ou naf til---alcanoilo C^-C„, henzoilo, naftoi--· t? * ' lo, monoaza-, mono-oxa- ou ísionotia-aroilo nranociclico, de 5 ou 6 membros, alcoxi C^-O-y-carbonilo, fenil- ou naftil-alcoxi 0.,-C-y- -carbonilo, aminocarbonilo o qual á nlo substituído ou mono- ou di-substituido por alquilo C^-C-y, ou alcano C= -C-y-sulfonilo, halogeno-alcano 0-.ξ-C-y-sulfonilo, fenil- ou naftil-alcano C^-C-,™ -sulfonilo, cicloalcano C^-C-y-sulfonilo ou benzeno- ou naftilsul-fonilop e R.? adicional mente e RT’s R-, representam hidrogénio? R„ representa hidrogénio, cicloalquilo 0-=.-0-=, fenilo, bifenililo ou nafti lo? onde os radicais aromáticos em cada caso estão nlo substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por substítuintes seleccionados a partir do grupo que consiste sm halogénia, alquilo C.^-C-, alcoxi 0.,-0-,, bidroKilo, alcanoil C^-C^-oxi, trifluorometilo e nitro= e 51« - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac™ tsrizado por compreender a preparação de compostos da fórmula 1 =, s de seus sais, na qual - Ai - A, - A_. A4 ~ - Aa - Rer t‘ê'm os significados indicados? X representas

   e representa hidrogénio^ alk representa alquileno alqaeníleno C^-C-j ou alquinileno C^-C-y. em particular alquile-no alqueniisrso C^-C^ ou alquinileno C.T-C^5 onde as liga ções múltiplas estão localizadas numa posição mais elevada do que a a relativamente ao azoto da piperazinap R.* representa alcanoi-Ια C„--C«, em particular alcanoilo C^-C, , fenil-alcanoilo C„-C, , o * sL G ‘ £j bensoilo, alcoxi Ct-Cy-carbonilo tal como alcoxi C1-C^-carbonila, feniΓ-aIcoxl C,-C^-carboniIo5 alcano Cj-C^-suIfonilo, ou bsnzsno--sulfonilop e F;.-, representa alcanoilo C.-j-Cq, em particular alcanoilo C„-C^5 íenil-alcanoilo alcoxi Ct-C-y-carbonilo tal como alcoxi C.,-C^-carbonilo, fenil-alcoxi C1-C^-carbcnilOy alcano C.,—C^—suIfonilo.,. ou benzeno·—sulfonilop R^. e R^.' rspressn-tam, em conjunto,, uma ligação ou RT representa hidrogénio, alcanoilo C^-C„, em particular alcanoilo 0.-,-0,., fenil-alcanoi- é. o' j*:. cs' la Cq-Cqj henzoilo, alcoxi C1 -C_,-c ar boni Io tal como alcoxi 0.,-0^--carbonilo, fenil-alcoxi C„ —C.,-carhonilo, alcano 0,-C.,-su.ifonilo, ou benzeno-sulfonilOg e R_'' representa hidrogénio5 R,, representa hidrogénio, cicloalquilo 0--0-,, fenilo, bifenililo ou naftilo? R_, repreenda hidrogénio ou alquilo C^~C_,5 onde os radicais aromáticos Eísm cada caso estão não substituídos ou substituídos uma ou rnais vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquilo C^-C·,, alcoxi C.-C-, hidroxilo, alcanoil C.-j—C=—oxi, trifluorometilo e nitra. éâ„ - Processo de acordo com a reivindicação i , cs.ra.c~ terizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, e de seus sais, na qual - A, - A.-, - A_. - A„ - - A^· - A, - e e» Λ· ‘J? ί1ί· ’ G Η,- t®m os significados indicados5 X representas C(Ré) - \ ou SM - /

   alcanoilo 0,,-CU, BlTí s R^ representa hiurogéniof alk representa alquilsno C.s-C._, alquenileno C-^-C-, ou alquinileno C-j-C-,, era particular alquile-na C1 ~C;k5 alquenileno G-ç-C* ou alquinilsno C-^-C^, onde as liga™ çSss múltiplas estão localizadas numa posição mais elevada do que a o: relativaníente ao azoto da piperazinas R, , R._, a R^ rsprsssn-tara, independentemente uns dos outros. particular alcanoilo C^—Cí9 fenil-alcanoilo C?-C0? alcoxi C^-C^— -carbonilo tal como alcoxi C1 --C^-carbanilo, fenil-alcoxi C1 -•carbonilo, alcano C^-C-y-sulfonilo, berszeno-sulfonilop s Ri adicionalínente e e R-, representam hidrogénios R£ representa hidrogénio, cicloalquilo 0-,.-0-,, feniio, bifenililo ou naftilaji onde os radicais aromáticos em cada caso estio não substituídas ou substituídos uma ou mais vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, alquilo 0.,-0-, alcoxi 0,--0-,, hidroxilo, alcanoil 0„~Co~axi, trifluorometilo s nitron 7®» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I? s de seus sais, na qual - A, - A„ - A_ - - A_. - - tfm os significados indicados? X representas \ \ OCR,) - ou N - e representa hidrogénios alk representa alquilsno 0,-0-,, alquenileno C-,--0-, ou alquinileno 0---0-,, em particular slquile-no C-j-C*, alquenileno C-r~Cã ou alquinileno 0--0,,, onde as ligações múltiplas estão localizadas numa posição mais elevada do que a α rslativaments ao azoto da piparazinag R, , R.-j e R_ representam, indspendenteraente uns dos outros,. alcanoilo C.~r~C,~,, em particular alcanoilo C^-C^, alcoxi Cj-C^-carbonilo, alcano -sulfonilo, ou benzeno-sulfonilog s R, adicionalmente e R^' e R-, representam hidrogénio? R representa hidrogénio, cioloalqui-lo CT-CT=; fenilo, bifeniliio ou naftiloi R~ representa acetiloj onde cs radicais aromáticos em cada caso estão não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em haloqénia, alquilo alcoxi Cq-C*, hitíroxilo, alcanoil C^-C^-oxi, trif luorometixo e nitro» Bê, -- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tsrizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, s de seus sais, na qual - A1 ~ A._, -s - As_ ~ Aq. - têm os significados indicados? X representas OCR,) -/ 45 ULl |M e Fu representa hidrogénios! a 1 k represen ta alquileno U.5~U_t, em particular alquileno C,-C„s R repressnta alcanoilo U2“C85 Bm par ticu 1 ar a 1 c anoi 1 o C.-s-C L ? Ra represen ta alcanoilo C2~CR, em particular alcanoilo 0.-,-0., , benz calo, alcano C.s -C* -su I f on i 1 o, ou benzeno-sulfonilo? Fu e R_; repressntam, em conjunto, uma liga- cão, ou Η-? representa hidrogénio, alcanoilo u0-~CqS em particular alcanoilo C._,-C, , bsnzoilo-, alcano C.-C^-sulfoniio» ou benseno- Z. & ' i -í sulfonilo, e R-/ representa hidrogénio^ Rr. representa hidrogénio, cicloalquilo C—-C-?3 fenilo, bifeniliio ou naftilop R__ representa acetilos Ru representa hidrogénio ou alquilo C,-C* = onde as radicais aromáticos em cada caso estio não substituídos ou substituídos uma ou isais -vezes por substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogènio, alquilo Cq.-C„ , alco-xi C*-cã5 hidroxilo, alcanoil u-,-CA-oxí s trif luoroinstilo e nitro. 91= - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac--· terizado por compreender a preparação de compostas da fórmula I,

   e de seus sais, na qual - A1 - A0 -5 - A_ - A- -s - fi~. - - t'i'm os significados indicados; X representas \ \ CÍR ) - au / / e R^ represente, hidrogénio; alk representa alquileno C., ~U ? tal c;o mo meti leno ou 2-meti 1 — 153—propi leno, ou. alquenilenc C.T--C._;i tal Ό -uJ como 1?4“but-2“enileno3 onde a dupla ligaçSo está localizada numa posição fflais elevada do que a a relativamente ao azoto da pipsra-zina; R., representa hidrogénio ou alcanoilo C-^-Ch ramificado, tal com o iiíivsloi 1 ο r, R.-* representa alcanoilo C_t—C,5 tal como acetila, έ. tZ? propionilo ou pivaloilOy alcoxi ^-C^-carhortilo,; tal como metoxi-ou etoxi-carbonilo, alcano C„-C.-sulfoniXo* tal como metano-sul- i H- foniloj ou benzeno—sulfanilo que está facultativamente substitui-do por alquilo C^-C^, ou halogénio com um número atómico até, s i.ncluindos 35,, tal como ρ-bromofeni 1- ou p-tolueno-sulíonilo; R^. O representa alcanoilo C^-C^5 tal coma acetilo5 propionilo ou pivaloilo, alcoxi C1-C^-carbanilo, tal como mstoxi ou staxi-car-bonilo5 alcano Cí-CA-sulfonilo5 tal como mstana-sulfonilo, ou bsnzeno-sulfonilo que está facultativamsnte substituído por alquilo CU-CU ou halogénio com um número atómico até:í e incluin-dos 35 ? tal como ρ-bromof eni 1- ou p~-tolueno-sulfonilop R-,/ representa hidrogénio; representa hidrogénio, cicloalquilo CU-? tal como ciclo-hexilo5 fenilo facultativamente substituído com alquilo CU-CflS bifenililo ou naftilo5 tais como 2,,4 jô-trims-tllfenilo, 4—bifenililo ou 2—naftilo; FU representa acetilo; R7 representa hidrogénio, fim l®ã, - Processo de acordo com a reivindicação i , carac-terisado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, s de seus saisP na qual - A, - A.-, -s - -5 - A,- - - os significados indicados; χ representas

   ou e representa hidrogénioμ alk representa alquileno h-l d- /; 5 ' t- S.i como mstilsno ou 2-metil-i,3-prGpilenG, ou 3-meti I-3.54-foufcileno;j R, representa hidrogénio ou alcanoilo ramificado, em i " ο α particular pivaloiloQ R._, representa alcanoilo , tal como acetilo, propionilo ou pivaloilo, benzoilo ou alquil 0,-C^-sul-fonilo, tal como metano-sulfonilo; R~; representa hidrogénio, alcanoilo C^-Ci5 tal como acetilo, propionilo ou pivaloilo, benzoilo ou alcano C.n~Cs1—sulfonilo, tal como metano—sulfonilos e R?' representa hidrogénio:; representa hidrogénio, cícloalqui-lo tal como ciclopentilo ou -heKilo, fenilo que está C1 í facultativamente substituído com alquilo C^-C^, em particular 2343Ó-trimetilfenilop representa acetilo; R-, representa hidrogénio ou alquilo CL-C^ tal como metilcu llã„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— terizado por compreender a preparação de compostos da férmtila I, e de seus sais, na qual os elementos estruturais - A.; --· A.-, —5 - A-7 - - Ac. - - têm os significados indicados; primaria- mente cada um deles representa etileno; X representas N - Rh representa alcanoilo U-^-C^ ramificado, em particular pivaloi-lop R.-, representa alcanoilo C^-Ce-, tal como acetilos represen-ta hidrogénio, alcanoilo C.-,—Cg, tal como acetilo, propionilo ou pivaloilo^ e R^.' representa hidrogénio; representa acetilo; s, por um lado, alk representa alquileno C^—primaria«5ente 2-metil-i,3~propileno e representa hidrogénio ou, por outro > *

   lado 9 alk representa meti lena e Hfí representa 2545ò~trimetilfeni~· lo£ s R.^ representa hidrogénio em cada caso» 12iU — Processo de acordo com a reivindicação 1s carac-terisado por compreender a preparação de compostos da fórmula I» e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais ~ fi, ~ A„ - A„ - A_ ~ A, ~ representa o etilena? X l ,'ϋ. *i: ϋ w representas \

   H, representa alcanoilo C^-C^ ramificado3 em particular pivaloi-lo? R._, e R-j. representam cada um alcanoilo tal como aceti- ·-> ‘ Λ·: D * lo, propionilo ou pívaloilo, e R^.' representa hidrogénio^ ou R_, ·—‘ .C. representa alcanoilo C^-C_? tal como acetilo3 propionilo ou pivaloiloj Ri, representa hidrogénio ou alcanoilo , tal como acetiloj propionilo ou pivaloilo5 ε R^' representa hidrogénio ou R-r s RT' representam, em conjunto, uma ligaçãoρ R=. representa "*"Γ w acstilop alk-R^ representa iscbutilo, ciclapentilmetilo, cicia-hexilmetilo, benzilo, 2,4,6— trimetilbensilop e R-, representa hidrogénio ou alquila C^-C^ tal como meti la =, 13â= - Processo de acordo com a reivindicação 1, csrac-tericado por compreender a preparação de compostos da fórmula í,: e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais ~ R·? ~ Aç ~s - - representa o etilenos X representas > i

   /Η — R, representa. alcanoilo C^-ϋ, ramificado, am particular pivaloi- J. :Ϊ3 lo; R.-j a R_j representam cada um alcanoilo C.-C^, tal como -acetila» prapionila ou pivalailo, e R^' representa hidrogénio; R,_ representa acetilo; alk-R^ representa isobutilo, ciclopsntilms-tilo, ciclo-hexilmetilo, hensilo, 2,456-triínetilbsn2;ilop e R-, representa hidrogénio, e além disso alquilo 0.,-0., tal camo meti la» Í4S» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tsrizado por compreender a preparação de co»?postos da fórmula I, e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais ™A» - A„ - A_ - A. ~ A,_ - A, - reoresenta o e ti leno? X .! o *t w* & representas \ N - K, representa alcanoilo C^-C^ ramifiçado, em particular pivaloi-lo; R.-; representa alcanoilo 0.-,-0^., tal como acetilo, propionilo A». Λ-Ι ou pivaloilo; R-, e R^.' representam, em conjunto, uma ligação; R_. representa acetilo; alk-R^ representa isobutilo, ciclo-hexilme-tilo, bensilo, 2j,45ó-trimetilben2ilo, naftilmetilo e hiíenilll-metiloa s R-, representa hidrogénio, ou alquilo C1-C^ tal coíbo metilo» Í5s„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tsrizado por compreender a preparação de compostos da fórmula I, e de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - p1 - - A-n, - A» - Ac· - A, - representa o stilsnon X representas N

   K_. representa alcanoilo 0^.-0^ ramificado,, em particular pivaloi— 1οI Hn representa aleaneilo C0~C&5 tal canso acetilo* propionilo ji -J ou pivaloilos R_ e R_,' representam* cada um* hidrogénio? R_, .Jt iJ representai aceiilo? a 1 k~R,, representa isobutilo* ciclo—heKilme— ti lo * hensilo* 2545è“triiiietilbensilo? naf tilmetilo e bifsnilil-metilo tal como 4-faifenililmstilos e R-, representa hidrogénio,, 16!« - Processo de acordo com a reivindicação 1* carsc-terisado por compreender a preparação de compostos da fórmula I5 a de seus sais* na qual cada um de entre os elementos estruturais " A · A.-* ~ A^ “» “ Α*- “•A, -· reoresenia o etilenoi X G representas alk representa alquileno C^—C^? em particular metilena? R., representa alcanoilo C^-C,- ramificado* em particular pivaloilo? R.-, representa alcanoilo C._;--C_, em particular acetilo* propionilo ou pivaloilo? R_ e representam* cada um* hidrogénio? R„ ·-*%?* * ’ *** * *t representa 25436~tri~alquil Q* -C^-fenilo* em particular 2,,4?á-----•trimetilfenilo? R,_ representa aeeiilo? e R-, representa hidrogé-nio„ 171« - Processo de acordo com a reivindicação 1« carsc-ierisatío por compreender a preparação de compostos da fórmula I * e de seus sais* na qual cada um de entre os elementos estruturais - Ai - A2 -3 ~ Α-ζ - Aâ -=, ~ A^ ~ - representa o etileno? X representas \ N em alk representa alquilerto C^-C^g em particular metileno; R1 representa alcanoilo C-^—C,- rasni ficada 3 em particular pivsloilo;; Rí? representa alcanoilo C^-C^. em particular acstilo, prapianila ou pivaloilos R_. representa hidrogénio ou alcanoilo em .j " .C w particular acetilog propionilo ou pivaloilop R^' representa hidrogénio? alk-R^ representa 2P4?é-tri--âlquí 1 Ct“C^~fenil-alquilo C^-C^g em particular 2?4?é-trimstilfenilínetilo| representa acetilo? e R.? representa hidrogénio* e além disse metilo ou etilo. 18§= - Processo de acordo com a reivindicação í. carac-teriçado por compreender a preparação de compostos da fórmula I5 e de seus sais? na qual cada um de entre os elementos estruturais - A.j - A._, -g - A-- - Α4 “3 - A_ - A, - representa o etilenop X representas \ N ~ alk representa alquileno C^-C^g em particular meti lena 5 R, representa alcanoilo ramificado,, em particular pivaloilo? R,.5 representa alcanoilo C^-C^j em particular aceti.loP propionilo ou pivaloilos R_ s R^' representam, em conjunto, uma ligação? -a3.k-Râ representa 2?43é-tri-alquil C^-C^-fenil-alquila C^-C^g em particular 2g4s6—triraefcilfanilínetilai R_ representa acetilo? e R._. representa hidrogéniOg e além disse metilo ou atilo. Í9§u - Processo de acordo com a reivindicação 1? ca.r-ac— tsrizado por compreender a preparação de compostos da fórmula ϊ, s de seus sais, na qual cada um de entre os elementos estruturais - A.| - A2 ~3 ~ - h4 -3 - fi5 ~ ··· representa o etilenop X representas * ·

   \ Ν - / alk representa alquileno C., -C„, em particular meti leno | R., representa alcanoilo C~~C-c. ramif icado.t primariamente pivaloilos R„ representa alcanoilo C„-C^3 em particular acetilo, propionilo ou pivaloilop representa alcanoilo C^-C^,. e® particular acetilOj propionilo ou pivaloilop R^.' representa hidrogénios alk~R/s representa 2„4¥é“tri“alquil C., -C^-feniT-al quilo C.?-C^s em particular 234;iè"-trimetilfenilmetilos Rj- representa acetilop e R-? representa hidrogénio, 2®1U - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizatío por compreender a preparação de uaí composto selec-cionado a partir do grupo que consiste ©ms 1Ó5Í75a85193 28 3 29-hexa~hidro~4~0-aceti 1-8-0-pivaloi 1-1 l-hidroxi--1115-deso«o-i~desoxi~i s Í5-oxi~3-L4-- C2P 4sá-trimeti I hsnsil)—pipe-r a z i n - 1. -· i 13 - r i f am i c i n a ρ 16=. :i7? í85 19528?29-heíía“hidrD-4-0s8~0“di“pivaloil-i i-hidroííi-i-de-sok.í-1 1515—desoKo-1 P 15— oxi—3—C4--Í 2? 4s6—trimeti Ibenzil) -piperazin--· —1—ϊ13-rifamicinai 16P 17P18,, í9528?29~heKa-“hidro“4-C>-acetiI"-8--0“-pivaloiI--Íi-~scetilD---KÍ-l-desQKi“l 15 15—desoxo-l15~qxí~3~ C4--isobu til -1 -piparaz iπ i 1 )-- r i f ara i c i n a 5 lá P17 P 18„ i9P28P29-h©xa~hidrQ~-4~0~stoxicarbQn±l~8“D~pivaIoiI--Í 1-"•hidroxi-l-riesoKi-l 1 s 15—desoxo-i s 15-oxi—3-l 4— í 2,4 P á-trios ti 1 ben— zil )-pi.peracin-Í-il j-rifamicinas ν' 16s Í7518» Í9528s29-hexa~hidra~4~0~heniail--8-0--piva!oil-il-hidraKÍ--•~l-~dssoxi-l 1 ? 15-dssoxQ-l s i5“OKl-3-E4-<2»45ô-triiBetilh0nzil )~pipe-razin-i-ilj-rifamicinap 4-~0-bensail-8-0-pivaIoil-i 1-benziloKi-l-tíesoKÍ-Í i ? 15-desoxo-l ? 15“ ~OKÍ-3-C4-<2s4sè-triíRetilbensil )-piperazin-l~il 3-rifaraicinag 16? Í7S 18,, í9s28.,29-hexa-hidro-4“G”âcetil—8-0-pivaloil —1 l—acetilo— Ki“l“dssoKi“í i ? i5--dssoxo-l s 15~oKi-3~(4-isobutil“pipsrazin~’l"iI )-—rifasicinaf i6? 17,18 ? 19f.2S?29-hexa“hidro-4—O—propiortil—S-0~pivalDÍl —1i-propi-onilGMÍ“l”-d0SOMÍ~-l 13 15-desoxo-Í s i5-oxi~3-í4-isobutil-pipsraz.in-l--~i l amicina? 16,, 17 518 y 19?28529“hexa-hidro"4“0“prDpionil-8-0“pivaloiI“ll-prDpi~ oniloxi—l-dssoHi—115 15—desoxo—1 ? 15~oxi-3-í4—ciclQ“hs>;ilmstil“pi“ p©razin-l~il>~rifamicina? 16 5175 18* Í9g28g29-he>;a~hidro-~4“0~inetano~-£uIfonil-8-0~piva].pil---l i~ —hidroxi·-!—desoxi-í 1 s 15—desoxo—i ? 15—oxi-3”C4-í2s4s6“triffletilben·-zil )~piperaEÍn-l-il 3—rif aniicínas :16P 175 18;! i9¥28?29-hexa~hidro-4-0-acetil“8“0-pivalDÍI-ll-hidroKÍ-~í ~desQXÍ~Í 1 g 15-desoxo—1 » 15—oxi—3— E 2--010 ti 1 —4— (24,, 6—trims ti 1 besn— zil)-piperazin-l-il3-rifaffticina? 16? 'i.7P18» l9j28g29“hexa-hidro~4~0~acetil-8-"0--pivaloiI-Í 1-hidraxi--1—desoxi—11?15—desoxQ—1515—oxi—3—(4—ciclopentiIffisti1—1—pipera— zinil)-rifamicinas 1 *

   16, 1.7 p 18 519,28s29“he>Ía"hidra~4“0-acetil-Q-0-pivaloil-t 1-hidroxi-~1--c!ssokí-Í i , 15-desDKD—1 , i5~oki~3~ í 4- (2-cic 1 opsn i i i e t i I >-pipers-~ zin-l-il }"-rifâinicinaj; íé517 518 , 19 s28529,~heíía“hidrc-4-0-acetil“8-0-pivaloi 1-1 i-aceti lo— x x—1 ~*dsso>;i—11, ÍS-desoxo-l s i5'-'oxi”3“(4~"naop0ntil“piparazin-i---il >---rif amicina? 16,17 , 18, 19,28,29~hsxs~hIdrQ~4“0“ãcetil~8~0-pivalDÍl-Íl~âCStílQ~ xi-l-desoxi-i1, IS-desoMo-x , i5~oxi-3--(2--met:il—4-ciclo~hexilrRetiI — _y -piperazin-i-i 13-rifamicinag 4-0-aceti 1 -S-O-pivaloi 1 ~1 -desoxi-lS-tíesGKD”! , 15-oxi-3-E 4~ (2,4,6--"trirnsti 1 benzi 1}-piperazin~i~i 1 3-rifamicinag 4-0“propionil-S“0“pivaloil“l“desoKi-15“desD>íD-l , 15-qxí--3~E4--(2,4,6—trimeti1 benzi 1>—piperazin-1—i13—rifamicinag 4—Q—acefci 1—S—0—pivaloil —1—desoxi—15—desDXQ-1 , 15-Qxi~3-L2—met±l-~4— --(2,4, ò-trimeti 1 benzi 1) -piperazin-l-i 13-rifamieina g ou um seu ss.L 21â„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação da 16,17,18,19,28,29--HsKa-hidro-4-O-prDpioníl-8-0~pivaloi1-1l-hidraxi-l-dasoxi-i1,15--•desoxQ-1,15-OXÍ-3-C4--· (2,4,6-1 rime ti 1 benzi 1) — piperazin-l-i 1 ϊ-ri-famieina ou um seu sal« 22§,. - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por compreender a preparação da 16?17,18,19-Tetra-“hidro-4-0-acetil"-8-0-pivaloil-l l-acetiloxi~l-desoKÍ--i 1, i5-deso- • I • I

   kc~Í 515“G>íi“-S~C4~(254 = A-trimetilbensil) -piper&sin-i-il 3~rifamici— na ou um seu. sal= 23¾ = ·" Processo de acordo com a reivindicação i, caracterisado por compreender a preparação da i6?17?Í8?i9s2B?29~ -Hexa-hidro—4-0-aceti I—B-O-pivaloil~i i—aceti loKÍ-i"-desoKi--i i s £5— •-desQxa-!. n Í5-“o;:i-3-C4-\2?4»6~trisiistilbensiI ) “piperaain-l-il 3-ri-famicina ou um seu sal„ 24ã» ~ Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizada por compreender a preparação da 16s 17s 18,= Í952S?29--HeKa-hidro-4-0-acetil~8-0-pxvaIoii-Í i-acetiloxi-l-desoKi.—11 ,= 15— -desoxo-í s 15-oxi-3-( 4-cicIo-hexilmefcil-piperacin-Í-il) ~r.ifamicina ou um seu sal» 25s« - Processo de acordo com a reivindicação i? csractarisádc por compreender a preparação da iò517»I8?19s28s29--HsKa-hidro-4-O-aceti1—Q—O-pivaloi1-í1—hidroxi-í—desoKi-ii 915— -dssaKQ-i315-oxi-3~C2-metil-(2?4?à-trimstilbsníil)-piperasi-rv-i-i 1 3-rifamicina ou um seu sal = 26â= - Processo de acordo com a reivindicação 1== caracterisado por compreender a preparação de um composto de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 a 25 na forma de um sal utiliEável farmaceuticamente, 27IL - Processo para a preparação de composições farmactuticas5 earacterisado por compreender o processamento de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25.. ou. de um seu sal uti 1 isável farmaceuticamente, com agentes auxiliares e aditivos adequados» 2Sã« - Processo para a preparação de composiçoes farmacfuticas 5 caracterizado por compreender o processamento de um composto ds acordo com qualquer uma das reivindicações i a 25; ou do um seu sal utilicável farmaceuticamentes de modo a formar uma composição farmacêutica contendo cerca de 10 até cerca 95 por cento em peso do composto activo. 291= - Método para o tratamento da hipsrlipidémia s arteriosclerose em animais de sangue quente» incluindo seres humanos5 csracisrizado por compreender a administração ds uma dose diária fls cerca de 2 a 2® mg/kg de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 26. Lisboa, 1 de Março de ivw

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