[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TR201815683T4 - Irak4 inhibitörleri olarak bisiklik heterosiklil türevleri. - Google Patents

Irak4 inhibitörleri olarak bisiklik heterosiklil türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201815683T4
TR201815683T4 TR2018/15683T TR201815683T TR201815683T4 TR 201815683 T4 TR201815683 T4 TR 201815683T4 TR 2018/15683 T TR2018/15683 T TR 2018/15683T TR 201815683 T TR201815683 T TR 201815683T TR 201815683 T4 TR201815683 T4 TR 201815683T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carboxamide
pyridin
methylpyridin
oxazole
reaction conditions
Prior art date
Application number
TR2018/15683T
Other languages
English (en)
Inventor
Venkateshwar Gummadi Rao
Samajdar Susanta
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of TR201815683T4 publication Critical patent/TR201815683T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Mevcut buluş interlökin-1 reseptörü ile ilişkili kinaz (IRAK) ile ilişkilendirilen kanser ve inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanışlı bileşiklerle ve özellikle IRAK-4 fonksiyonunu modüle eden bileşiklerle ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca mevcut buluşun bileşiklerini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bileşimleri ve IRAK-4 ile ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanıma yönelik bahsedilen bileşikleri sağlar.

Description

Tarifnamenin genelinde kullanilan kisaltmalar asagida anlamlariyla birlikte özetlenmektedir. °C (Santigrat derece); ö (delta): % (yüzde): A 20 (boc anhidrit); bs (Genis tekli): CDCIs (döteryumlanmis kloroform): CH2CI2/DCM (Diklorometan); DMF (Dimetil formamit); DMSO (Dimetil sülfoksit); DlPEA/DIEA (N,N- Diizopropil etilamin); DAST (Dietilaminosülfür triflorür); DMAP (Dimetil amino piridin): DMSO-de (Döteryumlanmis DMSO); d (Ikili); dd (Ikillinin ikilisi); EDCI. HCl (1-(3-Dimetil aminopropiI)-3-karbodiimit hidroklorür): EtOAc (Etil asetat); EtOH (Etanol): Fe (Demir tozu); 9 (gram); H veya H2 (Hidrojen); H20 (Su); HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]- 1H-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridinyum 3-0ksid hekzaflorofosfat): HOBt (1-Hidr0ksi benzotriazol); HzSO4(Sülfürik asit); HCI (Hidroklorik asit veya Hidroklorür tuzu); sa (saat); Hz (Hertz); HPLC (yüksek performansli sivi kromatografi); J (kenetlenme sabiti); (Iityum hidroksit); NaHMDS (Sodyumbis(trimetilsilil)amit); MeOH/CH30H (Metanol); mmol (Milimol): M (Molar); ml (Mililitre): mg (Miligram); m (çoklu); mm (Milimetre); MHz (Megahertz); MS (ES) (kütle spektroskopisi-elektro sprey): dk (dakika); NaH (Sodyum hidrit); NaHCOa (Sodyum bikarbonat); NazSO4 (Sodyum sülfat); NH4CI (Amonyum Klorür); N2 (Azot); NMR (nükleer manyetik rezonans spektroskopi); Pd(dppf)Cl2(1,1'-Bis(difenilfosfino)ferosen)paladyum(lI) diklorür; RT (oda sicakligi); s (tekli); TBAF (Tetra-n-bütilamonyum florür): TEA (Trietilamin); TFA (Trifloroasetikasit); TLC (Ince Katman Kromatografisi); THF (Tetrahidrofuran); TFA (Trifloro asetik asit); t (üçlü); ve Zn(CN)2 (Çinko Siyanür). Mevcut bulusun bilesikleri sentetik kimyasal proseslerle yapilabilmekte olup, bunlarin örnekleri burada gösterilmektedir. Süreçlerdeki adimlarin sirasinin degistirilebilecegi, reaktiflerin, çözücülerin ve reaksiyon kosullarinin özellikle belirtilenler için degistirilebilecegi ve hassas kisimlarin gerektigi sekilde korunabilecegi ve korumasinin kaldirilabilecegi anlasilmalidir. Genel formül IX'a ait bazi bilesiklerin sentezi için genel bir yaklasim, asagidaki semalarda gösterilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle, asagidaki semalarda 2, Y, R1, R2, R3, m, n ve p terimleri, formül l'de açiklanan tüm olasi ornatimlari temsil eder. )i,\- x`/\` piridin. Iltit' '\ \' \' ""'i O-OH veya Br . X=Hveya Cl :msn iki" 1`i mm' \ X iR› \ \ \ M \ \ i` !IKI !Rar-u " R3 Genel formül IX bilesiklerinin sentezi için birinci genel yaklasim Sema 1'de gösterilmistir. Formül ll'nin bilesigi, formül l'in bilesiginden, uygun bir çözücü, örnegin piridin içinde potasyum etil ksantat ile, yüksek bir sicaklikta tepkimeye sokularak elde edilebilir. Baz benzeri potasyum karbonat kullanilarak metil iyodür ile alkilasyon üzerine formül ll'nin bilesigi formül Ill'ün bilesigini verebilir ve bu da uygun bir nükleofille nükleofilik yer degistirmeye tabi tutularak formül IV'ün bilesigini verir. Formül IV'ün bilesigi nitrasyon sonucunda formül V'in bilesigini verebilir. Formül V'in bilesigi Suzuki tepkimesine tabi amonyum klorür ile indirgeme sonucunda formül Vll'nin bilesigini verebilir. Formül VIl'nin bilesigi, literatürde bilinen standart bir amit kenetlenme ayiraci kullanilarak formül VIlI'in bilesiginin uygun bir asidiyle amit kenetlenmesine tabi tutulabilir ve Formül IX'un bilesigini verir. tutularak formül Vl'nin bilesigini verir ve bu da uygun indirgeyici ajanlarla, örnegin Zn ve ARA ÜRÜNLER il)karbamat sentezi Adim 1: Tert-bütil (5-bromopiridin-2-il)karbamat hazirlanisi -bromopiridin-2-amin ( içindeki bir eklenmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü damitilmis ve elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (5.5 9, 69.62%). 1HNMR (CDCIs, , 7.76- il)karbamat hazirlanisi 100 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Çözücü damitilmis ve elüent olarak hekzan içinde %40 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (5.5 9, 85.32%). Ara ürün 2: Tert-bütil (6-karbamoil-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamat sentezi Adim 1: 6-bromopikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0pik0linik asit (, HOBt ( kullanilarak amonyum klorür (787 mg, 14.851 mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve bilesik elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (2.0 9, 100%). 1HNMR (CDCls, , 580-560 Adim 2: Tert-bütil (6-karbamoil-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mopikolinamit mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (2.8 9, 903%). 1HNMR (CDCls, , 9H). LCMS: m/z: 259.1 (de-t-bütil): Ara ürün 3: 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinik asit sentezi Adim 1: metil 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 6- 1H-pirazol (1.39 9, 5 mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60- 120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (450 mg, 38%). LCMS: m/z: +. Adim 2: 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-1H-pirazol-4-il)pikolinik asit hazirlanisi lityum hidroksit ( içindeki bir çözeltisi oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi sitrik asit ile asitlestirilmis ve DCM ile ekstrakte edilmis (2 X , sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü damitilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (300 mg, 70%). LCMS: m/z: +. Ara ürün 4: 6-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)pikolinik asit sentezi Adim 1: metil 6-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)pikolinat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 6- kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (1.2 9, 339%). LCMS: m/z: +. Adim 2: 6-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)pikolinik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-(1-metiI-1 H- pirazoI-4-il)pik0linik asit ( içinde lityum hidroksit (696 mg, 16.58 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Ara ürün 5: 3-(4-(((tert-bütoksikarboniI)amino)metil)piperidin-1-il)-5-florobenzoik asit sentezi Adim 1: metil 3-(4-(((tert-bütoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-iI)-5-florobenzoat hazirlanisi Örnek 12, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 3-bromo-5- kullanilarak tert-bütil (piperidin-4-ilmetil)karbamat (110 mg, 0.515 mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 3-(4-(((tert-bütoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-iI)-5-florobenzoik asit hazirlanisi bilesiklerinin bir çözeltisi oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmis, 2N HCI ile asitlestirilmis, çözelti damitilmis ve kati madde filtrelenerek islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Ara ürün 6: 2-(4-(((tert-bütoksikarboniI)amino)metil)piperidin-1-il)-5-florobenzoik asit sentezi Adim 1: metil 2-(4-(((tert-bütoksikarboniI)amino)metil)piperidin-1-iI)-5-florobenzoat hazirlanisi Örnek 11, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 2,5- diflorobenzoat (19, içinde potasyum karbonat (1.289 mg, 9.3 mmol) kullanilarak tert-bütil (piperidin-4-ilmetil)karbamat (803 mg, 4.6 mmol) ile 90 °C'de gece boyunca kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (300 mg, 20%). 1HNMR (DMSO-de, , Adim 2: 2-(4-(((tert-bütoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-florobenzoik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 2-(4-(((tert- kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (220 mg, 77%). 1HNMR(DMSO-de, , 755-754 (m, 1H), +. Ara ürün 7: 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(6-floropiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-floro-5-(4,4,5,5- ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %20 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, 598%). Adim 2: 2-(6-metoksipiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(6- saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (160 mg, 573%). 1HNMR(DMSO-ds, , Ara ürün 8: 2-(2-metiIpiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(2-metilpiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-metiI-3-(4,4.5,5- ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %20 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (1 g, 598%). Adim 2: 2-(2-metilpiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2- metilpiridin-B-il)0ksazoI-4-karboksilat ( içinde hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (550 mg, 62.5%). 1HNMR (DMSO-ds, , 832-803 Ara ürün 9: 2-(2-hidroksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(2-floropiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (2-floropiridin-3- kullanilarak etil 2-klorooksazol-4-karb0ksilat (596 mg, 3.40 mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (400 mg, 606%). 1HNMR(DMSO-ds, , Adim 2: 2-(2-hidroksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2- floropiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksilat ( içinde lityum hidroksit (213 mg, 5.07 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (250 mg, 716%). 1HNMR(DMSO-da, , Ara ürün 10: 2-(2-hidroksipiridin-5-il)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, THF/su (2/2mL) içinde oda sicakliginda 2 saat boyunca lityum hidroksit (400 mg, 10.3 mmol) kullanilarak mmol) hidrolize edilmis ve islenmemis basliktaki bilesik elde edilmistir (300 mg). LCMS: m/z = +. Ara ürün 11: 2-(2-metoksipiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi Basliktaki bilesik, Ara ürün 7'nin sentezinde tarif edilenle prosedüre göre benzer kosullar ve ayiraçlar kullanilarak hazirlanmistir. 1HNMR (DMSO-ds, 7.33 (8, 1H) +. Asagidaki ara ürünler, Ara ürün 8'de gösterilen yukaridaki protokole göre uygun ayiraçlar kullanilarak hazirlanmistir. ürün Yapi Karakterizasyon Verileri N/ | 1i-iNMR (DMSO-de, 8.97 ürün Yapi Karakterizasyon Verileri 0 OH 1HNMR (DMSO-de, 9.03 | N/ (ivi+1)+, HPLC: 97.33%. Ara ürün 14: (S)-2-(3-((tert-bütoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4- karboksilik asit sentezi 0 (8 Nlll HomJL/NfNû› Adim 1: Etil (S)-2-(3-((tert-bütoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4- karboksilat hazirlanisi ilkarbamat ( karisimi 120 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Tepkime kütlesi buzlu su ile söndürülmüs ve DCM ile ekstrakte edilmistir. Çözücü damitilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (170 Adim 2: (S)-2-(3-((tert-bütoksikarboniI)amino)pirolidin-1-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil (S)-2-(3-((tert- THF/metanoI/su (10/ kullanilarak oda sicakliginda 12 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir Ara ürün 15: (S)-2-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-iI)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi 0 e OTBDMS Adim 1: Etil (5)-2-(3-hidroksipirolidin-1-iI)oksazol-4-karboksilat hazirlanisi Ara ürün 14, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2- kullanilarak tepkimeye sokulmus ve basliktaki bilesik elde edilmistir (535 mg, 83.07%). LCMS: m/z = +. Adim 2: Etil (S)-2-(3-((tert-bütiIdimetilsiIil)oksi)pirolidin-1-iI)oksazoI-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etiI(S)-2-(3- hidroksipirolidin-1-iI)oksazoI-4-karboksilat ( DMAP (29 mg, 0.2367 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %20 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-2-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil (S)-2-(3-((tert- THF/metanoI/su (10/ kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (350 mg, 73.37%). 1HNMR(CDC|3, , 3.5-3.4 Ara ürün 16: 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazoI-4-iI)oksazol-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(tetrahidr0-2H- mmol) bilesigi, 1,2-dimetoksietan/su ( içinde sodyum karbonat (283 mg, 2.676 mmol) ve Pd(dppf)CI2 (65 mg, 0.089 mmol) kullanilarak etil 2-klorooksazol-4-karboksilat (125 mg, 0.892 mmol) ile kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %20 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, Adim 2: 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-iI)oksazoI-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(1- bilesigi THF/metanol/su (5/ kullanilarak 1 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (206 mg, Ara ürün 17: 5-(2-metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksilik asit sentezi Adim 1: metil 5-(2-metiIpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, metil 5- 1,3,2-dioksaborolan-Z-iI)piridin (680 mg, 3.10 mmol) ile, dioksan/su ( içinde potasyum karbonat ( ve Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0.1538 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 2: 5-(2-metilpiridin-4-iI)tiyofen-2-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(2-metilpiridin- 4-il)tiy0fen-2-karboksilat ( hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (501 mg, 97%). LCMS: m/z = *. Ara ürün 18: 5-(2-metiIpiridin-4-il)furan-2-karboksilik asit sentezi Adim 1: metil 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, metil 5- potasyum karbonat (CI2 (54 mg, 0.078 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak 60- 120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (301 Adim 2: 5-(2-metilpiridin-4-iI)furan-2-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, metil 5-(2- hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (260 mg, 928%). LCMS: 100%, m/z Ara ürün 19: 2-(2-((tert-bütoksikarbonil)amino)piridin-4-il)oksazol-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(2-((tert-bütoksikarboniI)amino)piridin-4-iI)oksazoI-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (5-(4,4,5,5- mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, Adim 2: 2-(2-((tert-bütoksikarbonil)amino)piridin-4-iI)oksazoI-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2-((tert- THF/metanoI/su (10/ kullanilarak oda sicakliginda 10 dakika boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, +. Ara ürün 20: 2-(2-asetamidopiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit sentezi Adim 1: Etil 2-(2-asetamidopiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-(4,4,5,5- kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (680 mg, 36%). LCMS: m/z: +. Adim 2: 2-(2-asetamidopiridin-4-iI)oksazol-4-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2- asetamidopiridin-4-iI)oksazol-4-karboksilat (500 mg, 1.81 mmol) bilesigi, THF/metanoI/su (10/ kullanilarak oda sicakliginda 4 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (360 mg, Ara ürün 21: 2-(2-aminopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilik asit sentezi How/ENFCN Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2- mmol) bilesigi, THF/metanoI/su (30/ kullanilarak oda sicakliginda 4 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Ara ürün 22: 5-(2-asetamidopiridin-4-il)furan-2-karboksilik asit sentezi Adim 1: metil 5-(2-asetamidopiridin-4-il)furan-2-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-(4,4,5,5- metil 5-bromofuran-2-karboksilat (19, 4.87 mmol) ile, 1,2-dimetoksietan/su ( kullanilarak 80 °C'de 3 saat boyunca kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %35 etil asetat kullanilarak flas kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (451 mg, Adim 2: 5-(2-asetamidopiridin-4-il)furan-2-karboksilik asit hazirlanisi Ara ürün 5, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, etil 2-(2- asetamidopiridin-4-iI)0ksazoI-4-karboksilat (450 mg, 1.73 mmol) bilesigi, THF/metanoI/su (10/ ile oda sicakliginda 2 saat boyunca hidrolize edilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (396 mg, Ara ürün 23: 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit sentezi bilesiginin DMF içindeki bir çözeltisine amonyum klorür (0.131 9, 2.45 mmol), EDCI.HCI eklenmistir. Tepkime karisimi 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmis ve EtOAc ile seyreltilmis, salamurayla yikanmis ve Na2804 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilerek basliktaki bilesigi (0.180 9, 75 %) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. 1H NMR (, ÖRNEKLER 6'-amino-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamit Adim 1: oksazolo[4,5-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi bilesiklerinin piridin (50 mL) içindeki bir çözeltisi 110 °C'de gece boyunca isitilmistir. Tepkime karisimi O °C'ye sogutulmus, buzlu su eklenmis ve konsantre HCI ile asitlestirilmistir. Kati madde filtrelenmis ve vakum altinda kurutularak basliktaki bilesigi vermistir (6.0 9, 86.95%). 1HNMR(DMSO-d6, , 7.30720 (m, 1H). LCMS: m/z: +. Adim 2: 2-(metiItiyo)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi 9, 21.71 mmol) eklenmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi su ile seyreltilmis (100 ml), etil asetatla ekstrakte edilmis (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve konsantre edilerek basliktaki bilesik elde edilmistir (3.0 g, 93.75%). 1HNMR (CDCls, , Adim 3: 2-m0rfolinooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi 2-(metiItiyo)oksazolo[ içindeki bir çözeltisine morfolin (5 mL) eklenmis ve 75 °C'de gece boyunca isitilmistir. Çözücü damitilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (2.0 9, 833%). 1HNMR (DMSO-ds, , Adim 4: 2-m0rfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi içindeki bir çözeltisine, dumanli nitrik asit (6 mL) eklenmis ve 100 °C'de 4 saat boyunca isitilmistir. Tepkime karisimi 0 °C'ye sogutulmus, buz eklenmis ve kati madde filtrelenerek basliktaki bilesik elde edilmistir (800 mg, %66.6).1HNMR(DMSO-ds, *. Adim 5: 2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi 2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (700 mg, 2.8 mmol) bilesiginin THF içindeki bir 28.0 mmol) eklenmis ve 50 °C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Katalizör Celite® içinden filtrelenmis, DCM (2 X ile ekstrakte edilmis ve çözücü damitilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 6: 6-bromo-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)piko|inamit hazirlanisi DlPEA ( içindeki bir çözeltisi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi buzlu su ile söndürülmüs ve bilesik etil asetat ( içinde ekstrakte edilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Elde edilen islenmemis madde 60-120 silika jel kolon kromatografi kullanilarak filtrelenmis ve bilesik elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (350 mg, 318%). 1HNMR (CDCIs, , 8.26- Adim 7: Tert-bütil (6-((2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'- bipiridin]-6'-il)karbamat hazirlanisi Yalitilmis bir tüpe 6-bromo-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit (350 mg, bilesikleri 1,2-dimetoksietan (10 mL) ve su (2 mL) içinde eklenmistir. Tepkime karisimi 95 °C'de gece boyunca isitilmistir. Çözücü damitilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik (300 mg, 67.11%) elde edilmistir. LCMS: m/z: +. Adim 8: 6'-amino-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit Tert-bütil (6-((2-m0rfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoiI)-[2,3'-bipiridin]-6'- il)karbamat ( eklenmis ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime tamamlandiktan sonra, hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (34 mg, 14.05%). 1HNMR(DMSO-d6, , 6'-amino-N-(5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit hidroklorür DÜN-«om N /iN Adim 1: 2-amin0-6-klor0piridin-3-ol hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-kl0r0-2-nitropiridin- amonyum klorür (54 mg, 1.005 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 89%). LCMS: m/z: +. Adim 2: 5-klorooksazolo[4,5-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-amino-6- kloropiridin-3-ol (25 mg, 0.173 mmol) bilesigi piridin (1 mL) içinde potasyum etil ksantat (33 mg, 0.208 mmol) kullanilarak halkalastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (25 Adim 3: 5-kloro-2-(metiItiyo)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, Adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5- kullanilarak metillestirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (720 mg, 90%). LCMS: m/z: +. Adim 4: 5-kloro-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2- (metiltiyo)oksazolo[ kullanilarak ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (750 mg, 88%). 1HNMR(DMSO-d5, , 374-364 (m, 8H). LCMS: m/z: *. Adim 5: 5-kloro-2-morfolino-B-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2- morfolin00ksazolo[4,5-b]piridin (50 mg) bilesigi, asetik asit ( ve dumanli nitrik asit ( kullanilarak 100 °C'de 2 saat boyunca nitratlastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 43%). 1HNMR (DMSO-da, +. Adim 6: 5-siklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-morfolino- Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (50 mg). LCMS: m/z: +. Adim 7: 5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopr0piI-2- 6.068 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (160 mg, 84%). LCMS: m/z: +. Adim 8: 6-bromo-N-(5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6- il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopr0piI-2- asit (85 mg, , HOBt (77 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, 44%). LCMS: m/z: +. Adim 9: Tert-bütil (6-((5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-bromo-N-(5- islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 54%). LCMS: m/z: +. bipiridin]-6-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (6-((5- siklopropiI-2-morf0lin00ksazolo[4,5-b]piridin-G-il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamat (50 mg, kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 90%). 1HNMR (DMSO-ds, , N-(5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür o N4<\ | Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopr0piI-2- mL) içinde EDCl.HCI (66 mg, , TEA (0.13mL, 0.923 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu, daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCl ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (20 mg, 20%). 1HNMR(DMSO-da, , 8.25 (5, N-(2,5-di(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamit hidroklorür Adim 1: 5-kloro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-2- piperidin (8 mL) ve THF (30 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (3 g, 90%). LCMS: m/z = *. Adim 2: 5-kloro-6-nitro-2-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 20, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-(piperidin- konsantre sülfürik asit (20 mL) kullanilarak oda sicakliginda 3 saat boyunca nitratlanmis ve islenmemis basliktaki bilesik elde edilmistir (4 g). LCMS: m/z = *. Adim 3: 6-nitro-2,5-di(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi 1.058 mmol) bilesigi piperidin (3 mL) ile 100 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Tepkime buzlu su ile söndürülmüs ve kati madde filtrelenerek basliktaki bilesik elde edilmistir Adim 4: 2,5-di(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-nitro-2,5- mg, 7.207 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (250 mg, 92%). LCMS: m/z: *. piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- mL) içinde EDCI.HCI (94 mg, , TEA (0.2mL, 1.324 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100 mg, 55%). LCMS: m/z: +. il)pikolinamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(2,5-di(piperidin- (100 mg, 0.179 mmol) bilesiginin korumasi metanolik HCI kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 50%). 1HNMR(DMSO-de, , 804-794 (m, karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- (2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit (74 mg, içinde EDCI.HCI (94 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 20%). 1HNMR(DMSO-da, , 8.51 (3, il)pikolinamit Adim 1: 2-morfolino-6-nitro-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi mmol) bilesiginin THF (2 mL) içindeki bir çözeltisine piperidin (11 mg, 0.126 mmol) eklenmis ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi buzlu su ile söndürülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmis (, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü damitilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 89%). LCMS: m/z: *. Adim 2: 2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazoIo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morfolino-6-nitr0- mg, 7.207 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (260 mg, 96%). LCMS: m/z: +. Adim 3: N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rfolino-5- ile, DMF (4 mL) içinde EDCI.HCI (85 mg, , TEA (0.2mL, 1.188 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 38%). LCMS: m/z: +. Adim 4: N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazoIo[4,5-b]piridin-ö-il)-6-(1H-pirazoI-4- il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-m0rf0lino-5- il)pikolinamit (60 mg, kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 90%). 1HNMR(DMSO-da, , 805-793 (m, 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- iI)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- DMF (2 mL) içinde EDCI.HCI (94 mg, , TEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 22%). 1HNMR(DMSO-d6, , 8.57 (3, (8, 4H), +. HPLC: 943%. 6-kloro-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) bilesigi 6-kloropikolinik asit (44 mg, içinde EDCI.HCI (66 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 35%). 1HNMR(DMSO-d5, , 784-781 m/z = +. HPLC: 930%. il)pikolinamit 03215125 N Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- 6-(1-metil-1H-pirazol-4-i|)pikolinik asit (ara ürün 4) (61 mg, içinde EDCl.HCl (72 mg, , DlPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (41 mg, 330%). 1HNMR(DMSO-d5, , karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- 2-(2-kloropiridin-4-il)oksazoI-4-karboksiIik asit (71 mg, içinde EDCl.HCl (72 mg, , DlPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (62 mg, 459%). 1HNMR (CD30D, , 8.04-8.03 (d, (S)-2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-3-ilamino)oksazolo[4,5- b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: (S)-tert-bütil 3-((2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5- iI)amino)pirolidin-1-karboksilat hazirlanisi içindeki bir çözeltisi 100 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Tepkime buzlu su ile söndürülmüs ve kati madde filtrelenmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (350 mg, Adim 2: (S)-tert-bütil 3-((6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5- il)amino)pirolidin-1-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-tert-bütil 3-((2- mmol) ve amonyum klorür (691 mg, 12.903 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-tert-bütil 3-((6-(2-(2-metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamido)-2- morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-tert-bütil 3-((6- amin0-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (115 mg, ile, DMF (2 mL) içinde EDCI.HCI (82 mg, , DlPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (S)-2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-3- ilamino)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-tert-bütil 3-((6- il)amino)pirolidin-1-karboksilat (100 mg, 0.169 mmol) bilesiginin korumasi metanolik HCI (5 mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (9 mg, 10.84%). 1HNMR(CDCI3, , (8, 3H), +. 6'-amino-N-(2-morfoIinooksazolo[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamit Adim 1: 3-amino-6-kloropiridin-2-ol hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-kl0ro-3-nitropiridin- 2-ol ( içinde çinko tozu islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %10 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (500 mg, 60.97%). Adim 2: 5-klorooksazolo[5,4-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 3-amino-6- kloropiridin-2-ol (900 mg, 6.25 mmol) bilesigi, piridin (8 mL) içinde potasyum etil ksantat (1.1 9, 6.875 mmol) kullanilarak halkalastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (1.0 Adim 3: 5-kloro-2-morfolinooksazolo[5,4-b]piridin hazirlanisi 110 °C`de gece boyunca isitilmistir. Çözücü damitilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %40 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, Adim 4: 6'-amino-N-(2-morfolinooksazolo[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit hazirlanisi sezyum karbonat (257 mg, 0.79 mmol) bilesikleri tolüen (5 mL) içine konmus ve 10 dakika argonla yikanmistir. X-Phos (15 mg, 0.32 mmol) eklenmis ve 110 °C'de gece boyunca isitilmistir. Çözücü damitilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmistir. Ayrica, elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (11 mg, 100%). 1HNMR (CDCIs, , 7.80-7.75 (m, 6'-amino-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-c]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamit Adim-1: 6-kloro tiyazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-tiyon sentezi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4,6-dikloropiridin-3- amin ( içinde potasyum etil ksantat (2.55 9, 15 mmol) kullanilarak 150 °C'de 8 saat boyunca halkalastirilmis ve basliktaki bilesik (1.3 9, 866%) açik kahverengi bir kati madde biçiminde elde edilmistir. 1HNMR(, 7.931 (s, 1H); LCMS: 100%, m/z = +. Adim-2: 4-(6-kloro tiyazolo[4,5-c]piridin-2-iI) morfolin sentezi 6-klorotiyazol içindeki bir süspansiyonuna, oksalil klorür ( 0 °C'de eklenmistir. Elde edilen karisim yavasça oda sicakligina isinmaya birakilmis ve burada 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi yeniden 0 °C'ye sogutulmus ve trietil amin ( eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmis ve suyla söndürülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar su, salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. islenmemis malzeme kolon kromatografiyle saflastirilmis (EtOAc/n-Hexanes 3:7) ve basliktaki bilesik (0.14 9, 396%) açik kahverengi bir kati madde biçiminde elde edilmistir. 1H NMR (, 361-359 (m, 4H); LCMS: m/z = +. Adim-3: 6'-amino-N-(2-morfolino tiyazolo [4,5-c]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit sentezi Örnek 12, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(6- dioksan (. XantPhos (0.0289, 0.047 ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmistir. Ayrica elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik (0.01 9, 6%) beyazimsi bir kati madde biçiminde elde edilmistir. 1H NMR (, 6'-amino-N-(2-morfolinotiyazolo[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamit /\ 8 N\ N N/ /N Adim 1: 5-klorotiyazolo[5,4-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,6-dikloropiridin-3- kullanilarak 150 °C'de gece boyunca halkalastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (, 7.53- Adim 2: 4-(5-klorotiyazolo[5,4-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 4, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klorotiyazolo[5,4- basliktaki bilesik elde edilmistir (4 g, 58%). 1HNMR (DMSO-da, , Adim 3: 6'-amino-N-(2-morfolinotiyazolo[5,4-b]piridin-5-iI)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit hazirlanisi Örnek 12, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6'-amino-N-(2- ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmistir. Ayrica, elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (13 mg, 5%). 1HNMR(DMSO-ds, , 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4- karboksamit Adim 1: tiyazolo[4,5-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 3-bromopiridin-2- mmol) kullanilarak 150 °C'de gece boyunca halkalastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (4.2 9, 88%). Adim 2: 4-(tiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 4, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tiyazol0[4,5- ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (3 g, 55%). 1HNMR (DMSO-de, , 7.07103 (q, 1H), +. Adim 3: 4-(6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(tiyazolo[4,5- mL) kullanilarak 100 °C'de gece boyunca nitratlastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (, 370-380 Adim 4: 2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-ö-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(6- .03 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (430 mg, 97%). 1HNMR (DMSO-da, , Adim 5: 2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4- karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2- il)oksazoI-4-karboksilik asit (95 mg, içinde EDCI.HCI (133 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmistir. islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (28 mg, 15%). 1HNMR(DMSO-ds, , 865-862 6'-amino-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamit Adim 1: 6-bromo-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2- bilesigi, 6-bromopik0linik asit ( içinde EDCI.HCI kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (250 mg, Adim 2: Tert-bütil (6-((2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'- bipiridin]-6'-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-bromo-N-(2- ve Pd(PPh3)2CI2 (22 mg, 0.029 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde, elüent olarak kloroform içinde %0.2-2.0 metanol kullanilarak CombiFIash ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir Adim 3: 6'-amino-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-[2,3'-bipiridin]-6- karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (6-((2- mmol) bilesiginin korumasi TFA (12 mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (80 mg, 82%). N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-iI)pikolinamit / \ 3 \ N \ o N-leîj/ o 1." Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-N-(2- edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmistir. Ayrica, bu madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (14 mg, 8%). 1HNMR (DMSO-ds, , 8.40 (3, 3-(4-(aminometil)piperidin-1-iI)-5-floro-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)benzamit Adim 1: Tert-bütil ((1-(3-floro-5-((2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoil)feniI)piperidin-4-il)metil)karbamat Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2- bilesigi, 3-(4-(((tert-bütoksikarboniI)amin0)metil)piperidin-1-il)-5-florobenzoik asit (ara HOBt (52 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 3-(4-(aminometiI)piperidin-1-iI)-5-floro-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)benzamit Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil ((1-(3-fl0ro- mg, kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (55 mg, 478%). 1HNMR(DMSO-dg, , 2-(4-(aminometil)piperidin-1-iI)-5-floro-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)benzamit Adim 1: Tert-bütil ((1-(4-floro-2-((2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoiI)feniI)piperidin-4-il)metil)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2- bilesigi, 2-(4-(((tert-bütoksikarbonil)amin0)metil)piperidin-1-il)-5-fl0robenzoik asit (ara HOBt (85 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 21%). LCMS: m/z: +. Adim 2: 2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-roro-N-(2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)benzamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil ((1-(4-fl0ro- mg, kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 90%). 1HNMR(DMSO-ds, , 2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 5-klorotiyazolo[4,5-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 3-bromo-6- kloropiridin-Z-amin ( içinde potasyum etil islenmemis ürün elde edilmistir (*. Adim 2: 5-kloro-2-(metiItiyo)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, Adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klorotiyazol0[4,5- b]piridin-2-tiyol (2 9. 9.850 mmol) bilesigi, etil asetat (10 mL) içinde potasyum karbonat islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %20 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (500 mg, 238%). 1HNMR (CDCls, . Adim 3: 4-(5-klorotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2- mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (450 mg, 762%). 1HNMR(CDC|3, , Adim 4: 4-(5-kloro-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi il)morfolin (450 mg, 1.764 mmol) bilesiginin konsantre sülfürik asit (5 mL) içindeki bir çözeltisine eklenmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimina buzlu su eklenmis ve kati madde filtrelenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (450 mg, 860%). 1HNMR (DMSO-ds, +. Adim 5: 4-(6-nitro-5-(piperidin-1-iI)tiyaz0lo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- nitrotiyazolo[ içinde piperidin ( kullanilarak 75 °C'de 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 6: 2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(6-nitro-5- mg). LCMS: m/z: +. Adim 7: 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin- 6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morfolino-5- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit (64 mg, içinde EDCI.HCI (90 mg, kullanilarak kenetlenmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 475%). 1HNMR(DMSO-d8, , 8.19 (5, N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1 H-pirazol-4- il)pikolinamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) bilesigi, 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazoI-4-il)pikolinik asit (ara ürün 3) (90 mg, , HOBt (64 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis kenetlenmis ürün elde edilmistir. Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, yukaridaki islenmemis ürünün korumasi metanolik HCI (5 mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 435%). 1HNMR (DMSO-de, , 8.05-7.98 (m, N-(2,5-di(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamit 8 \ NH `N Adim 1: 5-kloro-2-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2- (mL) kullanilarak 75 °C'de 2 saat boyunca ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir Adim 2: 5-kloro-6-nitro-2-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi b]piridin (450 mg, 1.771 mmol) bilesiginin konsantre sülfürik asit (5 mL) içindeki bir çözeltisine eklenmis ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimina buzlu su eklenmis ve kati madde filtrelenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 6-nitro-2,5-di(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-6-nitr0-2- (piperidin-1-iI)tiyazolo[ içinde piperidin ( kullanilarak 75 °C'de 30 dakika boyunca ornatilmis ve islenmemis Adim 4: 2,5-di(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-amiri hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-nitro-2,5- di(piperidin-1-il)tiyazol içinde indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (*. 2-il)-1H-pirazoI-4-iI)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- 2-iI)-1H-pirazoI-4-il)pikolinik asit (ara ürün 3) (77 mg, içinde EDCI.HCI (90 mg, , DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (140 mg). LCMS: m/z: +. il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(2.5-di(piperidin- (140 mg, 0.244) bilesiginin korumasi metanolik HCl (5 mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 323%). 1HNMR(CD30D, , 3.90-3.82 489.5 (ivi+1)+. HPLC: 962%. karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- 2-(2-metilpiridin-4-il)0ksazol-4-karboksilik asit (77 mg, içinde EDCI.HCI (90 mg, , DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 26.5%). 1HNMR (00300, , 12H). N-(2,5-dimorfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4- karboksamit Adim 1: 2,5-dimorfolino-G-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 4, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-2-m0rf0lino- morfolin (2 mL) ile 110 °C'de 3 saat boyunca isitilmistir. Çözücü damitilarak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (190 mg, 92.23%). 1HNMR(CDCI3, , 3.49-3.45 (m, 4H). LCMS: m/z = +. Adim 2: 2,5-dimorfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-dim0rf0lino-6- 1HNMR(CDC|3, , 312-310 (t, 4H). LCMS: m/z = +. Adim 3: N-(2,5-dimorfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol- 4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5- il)oksazoI-4-karb0ksilik asit (56 mg, içinde EDCI.HCI (66 kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu, daha sonra metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (61 mg, 50.41%). 1HNMR (00300, , N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oksazol-4-karboksamit OYENfQN Adim 1: 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 4, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-2-m0rf0lino- damitilarak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, 93.45%). m/z = +. Adim 2: 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-B-amiri hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-metilpiperazin- amonyum klorür (492 mg, 9.1954 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-metilpiperazin- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit (54 mg, içinde EDCI.HCI (64 mg, , DIPEA (0.145mL, 0.8794 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu, daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 42.01%). N-(2,5-di(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol- 4-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- DMF (2 mL) içinde EDCI.HCI (67 mg, , DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (10 mg, 854%). 1HNMR (DMSO-ds, , 8.60 (8, 4H), +. HPLC: 97.23%. karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- DMF (2 mL) içinde EDCI.HCI (67 mg, , DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 44.24%). 1HNMR(DMSO-de, , 8.33- N-(2,5-di(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-hidroksipiridin-3-il)oksazol- 4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- DMF (2 mL) içinde EDCl.HCl (67 mg, , DlPEA (75 mg, 0.581 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, 66.13%). 1HNMR(DMSO-ds, , il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lin0-5- mmol), DlPEA (75 mg, 0.581 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (65 mg, 575%). 1HNMR(DMSO-d8, , N-(2,5-di(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-hidroksipiridin-3-il)oksazol- 4-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- DMF (4 mL) içinde EDCl.HCl (70 mg, , DlPEA (0.2mL, 0.99 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 21%). 1HNMR(DMSO-d8, , 4H), +. HPLC: 93.74%. il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol), DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik 1HNMR(CDCI3, , 4H), *. HPLC: 95.81%. 2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazoI-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol), DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (7 mg, 603%). 1HNMR(DMSO-d8, , 885-882 2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazoI-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morfolino-5- ile, DMF (5 mL) içinde EDCI.HCI (77 mg, , DlPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (121 mg, 93%). 1HNMR(DMSO'd6, , 7.957,88 karboksamit OYENßQN Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- (5 mL) içinde EDCl.HCI (77 mg, , DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (117 mg, 91%). 1HNMR (DMSO-ds, , 868-860 (m, 4H), +. HPLC: 97.00%. 2-(6-metilpiridin-3-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- ile, DMF (2 mL) içinde EDCl.HCI (67 mg, , DlPEA (0.201mL, 1.153 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 24.79%). 1HNMR(DMSO-d6, , 8.64 (3, 490.0 (ivi+1)+. HPLC: 95.97%. il)pikolinamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- ile, DMF (4 mL) içinde EDCI.HCI (76 mg, , DlPEA (0.103 mg, 0.7920 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, 58.59%). 1HNMR(DMSO-da, , (8, 4H), +. HPLC: 96.26%. karboksamit 09925 Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- (4 mL) içinde EDCl.HCl (77 mg. , DlPEA 1HNMR(DMSO-da, , (3, 4H), +. HPLC: 98.54%. (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: Tert-bütil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3- il)karbamat hazirlanisi Yuvarlak tabanli bir deney tüpünde, 5-kloro-2-m0rf0lin0-6-nitrooksazol0[4,5-b]piridin mg, bilesikleri alinmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Buzlu su eklenmis ve kati madde filtrelenmis ve vakum altinda kurutularak islenmemis ürün elde edilmis ve bu da bir sonraki adimda bu haliyle kullanilmistir. LCMS: m/z = *. HPLC: 80.36%. Adim 2: Tert-bütil (8)-(1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)pirolidin- 3-il)karbamat hazirlanisi Yukarida elde edilen islenmemis tert-bütil (8)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazol0[4,5- b]piridin-5-iI)pir0lidin-3-il)karbamat bilesigi metanol (30 mL) içinde çözündürülmüs ve %10 Pd/C (25 mg) eklenmis ve hidrojen balonu altinda iki saat boyunca karistirilmistir. Tepkime kütlesi Celite® içerisinden filtrelenmis ve konsantre edilerek basliktaki bilesik elde edilmistir (71 mg, 32%). LCMS: m/Z = +. HPLC: 79.86%. Adim 3: Tert-bütil (S)-(1-(6-(2-(2-metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamido)-2- morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- mL) içinde EDCI.HCI (98 mg, , DIPEA (0.148 mg, 1.1384 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (152 mg, 91%). LCMS: m/z = 591.6 (ivi+1)+. HPLC: 86.43%. metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (58 mg, 97%). 1HNMR (CDsOD, , 8.56-855 (d, (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit N N NQSJOH Adim 1: (8)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2- mmol) ve DMF (5 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (195 mg, 82%) LCMS: m/z = +. Adim 2: (8)-1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-S-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(2-m0rfolin0- mL) içinde %10 Pd/C (50 mg) kullanilarak indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2- (2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(6-amino-2- metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksilik asit ( içinde mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 17%). 1HNMR(CD30D, , 794-793 (d, (R)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: Tert-bütil (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3- il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0ro-2- bilesigi, tert-bütil (R)-pirolidin-3-ilkarbamat (100 mg, 0.444 mmol) ile, potasyum karbonat ( kullanilarak ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: Tert-bütil (R)-(1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin- 3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-(1-(2- bilesigi, metanol (20 mL) içinde %10 Pd/C (25 mg) kullanilarak indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: Tert-bütil (R)-(1-(6-(2-(2-metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamido)-2- morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (R)-(1-(6- DMF (5 mL) içinde EDCI.HCI (72 mg, , DlPEA (0.128 mg, 0.990 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (73 mg, 51%). LCMS: m/z = +. metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (R)-(1-(6- iI)pir0lidin-3-il)karbamat (73 mg, kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (32 mg, 53%). 1HNMR(CD30D, , 793-790 (t, 1H), *. HPLC: 95.80%. (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit N N NÖFFÄOH Adim 1: (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2- mmol) ve DMF (5 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (231 mg, Adim 2: (R)-5-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6- nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi bilesiginin DMF (5 mL) içindeki bir çözeltisine TBDMS klorür (124 mg, 0.822 mmol) ve imidazol (116 mg, 1.70 mmol) eklenmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime kütlesi suyla söndürülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (R)-5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-m0rfolinooksazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (R)-N-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2- morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-ö-iI)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- mmol), DIPEA (0.290 mg, 2.237 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 5: (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-N-(5-(3-((tert- bütildimetilsilil)0ksi)pirolidin-1-iI)-2-morfolinooksazol0[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metilpiridin- mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (106 mg, 78%). 1HNMR (DMSO-de, , 7.86 (3, (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin- 6-il)oksazol-4-karboksamit OYENMÜ 2 il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütoksikarbonil)amin0)pirolidin-1-il)0ksazoI-4-karboksilik asit (ara ürün 14) ( içinde EDCl.HCI (95 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (130 mg, 677%). LCMS: m/z = +. b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(4- ((2-m0rf0lino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)oksazoI-2-il)pirolidin- 3-il)karbamat ( kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (73 mg, 68.22%). 1HNMR (CDCIs, , (S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5- b]piridin-6-il)pikolinamit Adim 1: 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lin0-5- mmol) bilesigi, 6-br içinde EDCI.HCI (, DIPEA (683 mg, .2980 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (487 mg, 75%). 1HNMR (CDCIs, , 7.80-7.86 (t, Adim 2: (S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1- il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit hazirlanisi mmol) bilesiklerinin DMF (2 mL) içindeki karisimi 140 °C'de 12 saat isitilmistir. Tepkime buzlu su ile söndürülmüs, filtrelenmis ve elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (80 mg, 60.79%). 1HNMR (CDCIs, , 7.58-756 (d, (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin- il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-iI)karbamat hazirlanisi 6-il)pikolinamit Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-N-(2- 12 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 49.34%). b]piridin-6-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- il)karbamat (60 mg, kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 60.16%). 1HNMR(CDCI3, , 7.57-7.55 (d, (S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5- b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit 0 (8 OH OYENßNû› Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)piro|idin-1-iI)oksazol-4-karb0ksiIik asit (ara ürün 15) ( içinde EDCI.HCI (95 mg, 0.4944 mmol), HOBt (67 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, bu islenmemis ürünün korumasi metanolik HCI (5 mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (128 mg, 805%). 1HNMR(CDC|3, , (S)-N-(5-siklopropiI-2-morfolinooksazol0[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-hidroksipirolidin-1- iI)oksazoI-4-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopropil-2- bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)pirolidin-1-il)0ksazoI-4-karb0ksilik asit (ara mmol), HOBt (78 mg, kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanolik HCI (5 mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (56 mg, 504%). 1HNMR (CDClg, , (8)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-siklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit O (8› NH2 OYENkNû, Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-sikl0pr0pil-2- bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütoksikarbonil)amin0)pir0lidin-1-il)oksazol-4-karboksilik asit (ara mmol), HOBt (78 mg, kullanilarak kenetlenmis ve ardindan TFA (5 mL) ve DCM (5 mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (27 mg, 18.49%). 1HNMR (CDCI3, , 2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(5-(piperidin-1-il)-2-(pirolidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-B- il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür 01.15%? Adim 1: 5-kloro-2-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-2- (metiltiyo)oksazolo[ kullanilarak 75 °C'de 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (250 1HNMR(CDCI3, , Adim 2: 5-kloro-6-nitro-2-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 20, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-6-nitr0-2- mg, 2.242 mmol) ve konsantre sülfürik asit (3 mL) kullanilarak oda sicakliginda 24 saat boyunca nitratlastirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir (180 mg, 60%). Adim 3: 6-nitro-5-(piperidin-1-iI)-2-(pirolidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-6-nitr0-2- (pirolidin-1-il)oksazolo[ içinde piperidin (57 mg) kullanilarak oda sicakliginda 12 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: 5-(piperidin-1-iI)-2-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-nitro-5-(piperidin- amonyum klorür (404 mg, 7.5696 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis basliktaki ürün elde edilmistir (+. b]piridin-ß-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(piperidin-1-iI)-2- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksilik asit ( içinde EDCI.HCI (, DIPEA (0.18 mL, 1.0452 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (38 mg, 14.28%). 1HNMR (CDCI3, , metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hidroklorür Adim 1: 5-kloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2- kullanilarak 75°C'de 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (251 mg). 1HNMR(CDCI3, , Adim 2: 5-kloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 20, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2-(2,6- (189 mg, 1.8726 mmol) ve konsantre sülfürik asit (3 mL) kullanilarak oda sicakliginda 24 saat boyunca nitratlastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (150 mg, Adim 3: 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-(2,6- mL) içinde piperidin (45 mg) kullanilarak oda sicakliginda 12 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (152 mg, 862%). LCMS: m/z = +. Adim 4: 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(2,6- ve amonyum klorür (353 mg, 6.6288 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki islenmemis bilesik elde edilmistir (160 mg). 1HNMR (CDCI3, , 3.02- 6H). LCMS: m/z = +. (2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(2,6- (2 mL) içinde EDCI.HCI (, DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (80 mg). 1HNMR(CDC|3, , 8.74 (3, il)pikolinamit hidroklorür Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinik asit (ara ürün 4) (53 mg, içinde EDCI.HCI (63 mg, , DIPEA (78 mg, 0.66 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 212%). 1HNMR (00300, , il)pikolinamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- DMF (5 mL) içinde EDCl.HCl (62 mg, , DlPEA (85 mg, 0.654 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis kenetlenmis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 30%). 1HNMR(CD30D, , 8.11-8.01 (m, karboksamit hidroklorür Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- (5 mL) içinde EDCl.HCI (63 mg, , DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 272%). 1HNMR (CD3OD, , 8.15- m/z = +. HPLC: 98.54%. metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit 081 HM Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2- (2R,6$)- kullanilarak 75 °C'de 16 saat boyunca ornatilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir (+. hazirlanisi Örnek 20, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (2R,6S)-4-(5- potasyum nitrat (277 mg, 2.74 mmol) ve konsantre sülfürik asit (5 mL) kullanilarak oda sicakliginda 2 gün boyunca nitratlastirilmis ve basliktaki islenmemis bilesigi vermistir il)morfolin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (2R,68)-4-(5-kl0r0- (2 mL) içindeki piperidin ( ile oda sicakliginda 30 dakika boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (190 mg). m/z = +. amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (2R,68)-2,6-dimetil- ve amonyum klorür (430 mg, 8.04 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (+. 6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-((2R,68)-2,6- mL) içinde EDCl.HCI (70 mg, , DIPEA (0.94 mg, 0.732 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCl ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 19.20%). 1HNMR (CDsOD, , 2-(2-metilpiridin-3-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- ile, DMF (5 mL) içinde EDCI.HCI (63 mg, , DlPEA (71 mg, 0.548 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki islenmemis bilesigi vermistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 30%). 2-(2-hidroksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazoIo[4,5-b]piridin-6- iI)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol), DlPEA (71 mg, 0.548 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki islenmemis bilesigi vermistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 315%). 1HNMR(DMSO-d6, , karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- DMF (5 mL) içinde EDCl.HCl (57 mg, , DlPEA (85 mg, 0.66 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (13 mg, 11%). 1HNMR(CDCI3, , 4H), +. HPLC: 94.16%. 2-(6-metoksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazoI-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik 1HNiiiiR (DMSO-ds, , 835-830 4-karb0ksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rfolino-5- mmol) ile, DMF (5 mL) içinde EDCI.HCI (63 mg, , DlPEA (85 mg, 0.66 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (25 mg, 21%). (S)-N-(5-(3-floropiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-ö-iI)-2-(2- metiIpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: (S)-1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- bilesigi, (S)-piperidin-3-ol hidroklorür ( ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (190 mg, 62.70%). LCMS: m/z = +. hazirlanisi çözeltisine eklenmistir. Tepkime -78 °C'de 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra buzlu su ile söndürülmüstür. Bilesik DCM ile ekstrakte edilmis ve elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-5-(3-floropiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-4-(5-(3- ve amonyum klorür (233 mg, 4.3596 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (*. metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- mL) içinde EDCI.HCI (79 mg, , DIPEA (0.19mL, 1.0899 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (26 mg, 18.30%). 1HNMR (CDCIs, , m/z = +. HPLC: 95.24%. 2-(6-metilpiridin-3-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- ile, DMF (5 mL) içinde EDCI.HCI (63 mg, , DlPEA (85 mg, 0.66 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 26%). 1HNMR(CD3OD, , 8.70 (3, 2-(3-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- ile, DMF (, DlPEA (97 mg, 0.75 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (29 mg, 23%). 1HNMR(DMSO-ds, , (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- Adim 1: 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)pikolinamit il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (220 mg, 40%). LCMS: Adim 2: Tert-bütil (S)-(1-(6-((2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoiI)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-N-(2- bilesigi, tert-bütil (S)-pirolidin-3-ilkarbamat (39 mg, içinde ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 465%). Adim 3: (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- il)karbamat (65 mg, kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 833%). 1HNMR (CDCIs, , 657-655 (d, 509.1 (ivi+1)+. HPLC: 95.95%. (S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin- 6-il)pikolinamit OQÜSJOH Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-N-(2- morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)pikolinamit (örnek 63, adim 1 ürünü) (70 mg, ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 71 .4%). 1HNMR(DMSO'd6, , 7.38-7.37 (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)pikolinamit Adim 1: 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pik0linamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2,5-di(piperidin-1- 6-br içinde EDCI.HC| (270 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (350 mg, 73.83%). 1HNMR(CDCI3, , 7.80-7.75 (t, 8H). LCMS: m/z = +. Adim 2: Tert-bütil (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-iI)karbamat hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-bromo-N-(2,5- (8)-pirolidin-B-ilkarbamat (56 mg, içinde sodyum karbonat (64 mg, 0.6 mmol) kullanilarak 100 °C'de 4 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- ((2,5-di(piperidin-1-II)tiyazoIo[4,5-b]piridIn-6-il)karbamoil)piridin-2-iI)pir0IIdIn-3- il)karbamat ( kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (65 mg, 65%). 1HNMR (CDCls, , 655-553 (d, (S)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(3-hidroksipirolidin-1- il)pikolinamit Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0-N-(2,5- di(piperidin-1-II)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit (örnek 65, adim 1 ürünü) (70 mg, sodyum karbonat (45 mg, 0.42 mmol) kullanilarak 100 °C'de 4 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 845%). 1HNMR(CDCI3, , 7.59-757 (d, m/z = +. HPLC: 99.62%. il)oksazol-4-karboksamit 0 (8 NH2 OYENßN/ÇI› il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rfolino-5- mmol) bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütoksikarbonil)amin0)pirolidin-1-il)0ksazoI-4-karboksilik asit (ara ürün 14) ( içinde EDCl.HCI (91 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (170 mg, b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(4- il)karbamat ( kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (69 mg, 48.93%). 1HNMR (CDClg, , (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: Tert-bütil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3- il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0ro-6- bilesigi, tert-bütil (S)-pirolidin-3-ilkarbamat (93 mg, 0.5 mmol) ile, potasyum karbonat ( kullanilarak ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: Tert-bütil tert-bütil (3)-(1-(6-amino-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridiri -5- il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(2- amonyum klorür (366 mg, 6.8977 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: Tert-bütil (8)-(1-(6-(2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- (5 mL) içinde EDCI.HC| (, DIPEA metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (83 mg, 62%). 1HNMR (CDCls, , (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit O (8› NH2 Adim 1: 4-(5-siklopropiI-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- potasyum fosfat ( ve trisiklohekzil fosfin (70 mg, 0.254 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-siklopropil-6- nitrotiyazolo[ içinde indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (350 mg, 100%). LCMS: m/z = +. Adim 3: Tert-bütil (8)-(1-(4-((5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopr0pil-2- mmol), DlPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(4- il)karbamat ( kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 408%). 1HNMR (CDCls, , (m, 2i-i), *. HPLC: 95.53%. N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol- 4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopr0piI-2- mL) içinde EDCI.HCI (, DIPEA (280 mg, 2.16 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 26.94%). 1HNMR (CDCIs, , (S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin- 6-il)oksazol-4-karboksamit 0 (8 OH Oî/ENkNQ› Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morf0lino-5-(piperidin-1- (57 mg, kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanolik HCI (2 mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (63 mg, 84%). 1HNMR(CDCI3, , (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metiIpiridin-4-il)0ksazol-4-karboksamit Adim 1: (8)-1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- pirolidin-3-ol (43 mg, 0.5 mmol) ile ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (171 mg, 97%). LCMS: m/z = +. Adim 2: (S)-1-(6-amino-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(6-amin0-2- indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (147 mg, 967%). LCMS: m/z = +. Adim 3: (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2- (2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(6-amino-2- metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksilik asit ( içinde EDCI.HCI (, DlPEA (354 mg, 2.429 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 10%). 1HNMR (CDCls, , (S)-N-(5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1- il)pikolinamit m 3 \ (S) Adim 1: 6-bromo-N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-siklopropiI-2- bilesigi, 6-bromopik0linik asit ( içinde EDCI.HCI kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, 54.64%). LCMS: m/z = +. Adim 2: (S)-N-(5-sikl0propiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(3- hidroksipirolidin-1-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-N-(5- (S)-pir0lidin- içinde sodyum karbonat (92 mg, 0.868 mmol) kullanilarak 100 °C'de 4 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (55 mg, 54.45%). 1HNMR (DMSO-de, , 7.32-730 (S)-N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(3-hidroksipirolidin-1- il)oksazoI-4-karboksamit O (8 OH OYENâ`Nû› Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-sikl0propil-2- bilesigi, (S)-2-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-iI)0ksazol-4-karboksilik asit (ara HOBt (59 mg, kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanolik HCI (5 mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik 1HNMR (CDCls, , 3.83- (S)-N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1-(2-hidroksipropil)- 1H-pirazoI-4-il)pikolinamit Adim 1: N-(5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0-N-(5- kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %30 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100 mg, Adim 2: N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-6-(1H-pirazoI-4- il)pikolinamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-sikl0pr0piI-2- il)pikolinamit ( kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (90 mg, 947%). LCMS: m/z = Adim 3: (S)-N-(5-siklopropiI-Z-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2- hidroksipropiI)-1H-pirazoI-4-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-siklopr0pil-2- ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 346%). 1HNMR (DMSO-de, , 800-798 (S)-N-(5-siklopropiI-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(1-(2-hidroksipropil)- 1H-pirazoI-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: N-(5-siklopropil-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4- il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-bromo-N-(5-siklopr0pil-2- mmol) bilesigi, 2-(1-(tetrabydro-2H-piran-2-iI)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksilik asit mmol), HOBt (73 mg, kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanoI/metanolik HCl (1/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (145 mg, 851%). LCMS: m/z = *. hidroksipropiI)-1H-pirazoI-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-siklopr0pil-2- morfolin0tiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(1H-pirazol-4-il)0ksazol-4-karb0ksamit hidroklorür ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 21.2%). 1HNMR (CDCIs, , 4H) *. HPLC: 97.79%. N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6- metoksipiridin-3-il)0ksazol-4-karboksamit OYENFQO Adim 1: 1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- kullanilarak ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir Adim 2: 4-(5-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- nitrotiyazolo[ kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %40 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 5-(3-((tert-bütiIdimetilsiIiI)oksi)pirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(3- içinde çinko tozu (123 mg, bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: N-(5-(3-((tert-bütiIdimetilsiliI)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- (39 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. metoksipiridin-3-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi metoksipiridin-3-il)oksazoI-4-karb0ksamit ( içinde karistirilan bir çözeltisine TBAF ( eklenmis ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime kütlesi doymus amonyum klorür çözeltisiyle seyreltilmis ve kati madde filtrelenmis ve emme ile kurutularak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 43%). 1HNMR (CDCIs, , 8.22- (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6- metoksipiridin-3-iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: (S)-4-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-Z-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(2-m0rf0lin0- mg, 0.712 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %40 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 2: (S)-5-(3-((tert-bütiIdimetilsiliI)oksi)pirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-ö-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-4-(5-(3-((tert- bütiIdimetilsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (110 mg, içinde çinko tozu (123 mg, bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-N-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)pirolidin-1 -iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- (39 mg. kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2- (6-metoksipiridin-3-iI)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi mL) içinde karistirilan bir çözeltisine TBAF ( eklenmis ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime kütlesi doymus amonyum klorür çözeltisiyle seyreltilmis ve kati madde filtrelenmis ve emme ile kurutularak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (15 mg, 18%). 1HNMR (CDCIs, , 8.22- (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(6- metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: (R)-1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- mmol) ve DMF (5 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (101 mg, 70%). LCMS: m/z = +. Adim 2: (R)-4-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5- b ]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-1-(2-morf0lino- 6-nitr0tiyazolo[ kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %40 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 3: (R)-5-(3-((tert-bütiIdimetilsiIil)oksi)pirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-4-(5-(3-((tert- içinde çinko tozu (123 mg, bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (R)-N-(5-(3-((tert-bütildimetilsiIil)oksi)pirolidin-1-il)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-1-il)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, (39 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 5: (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin -6-il)-2- (6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi mL) içinde karistirilan bir çözeltisine TBAF ( eklenmis ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime kütlesi doymus amonyum klorür çözeltisiyle seyreltilmis ve kati madde filtrelenmis ve emme ile kurutularak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 55%). 1HNMR (CDCls, , 8.22- (S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-6-(3-hidroksipirolidin- 1-il)pikolinamit N NÖSÄOH Adim 1: 4-(5-(azetidin-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-klor0-6- bilesigi, sodyum karbonat ( kullanilarak azetidin (76 mg, 1.333 mmol) ile ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (150 mg, Adim 2: 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(azetidin-1-il)- amonyum klorür (402 mg, 7.440 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: N-(5-(azetidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-6- bromopikolinamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-il)-2- asit (83 mg, , HOBt (55 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 4: (S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3- hidroksipirolidin-1-il)pikolinamit hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-(azetidin-1-il)- (8)-pir0lidin-3-ol hidroklorür (40 mg, içinde sodyum basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 35%). 1HNMR (CDCIs, , m/z = +. HPLC: 97.38%. N-(5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)azetidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- mmol) ve DMF (2 mL) kullanilarak 80 °C'de 1 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (*. Adim 2: 4-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)azetidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridiri- 2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morfolino-6- nitrotiyazolo[ DAMP (64 mg, 0.5217 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 1 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(3- içinde çinko tozu (244 mg, bilesik elde edilmistir (*. Adim 4: N-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- mmol), DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit hazirlanisi metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksamit ( içinde karistirilan bir çözeltisine TBAF (THF içinde 1M) ( eklenmis ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime kütlesi doymus amonyum klorür çözeltisiyle seyreltilmis ve kati madde filtrelenmis ve kurutularak islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (35 mg, 28.92%). 1HNMR(DMSO-ds, , 7.90 (3, (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksamit Adim 1: (S)-N-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-G-amin (bilesik 78, mmol), HOBt (42 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (120 mg, islenmemis). LCMS: m/z = (2-metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-N-(5-(3- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)pir0lidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksamit (120 mg, 0.188 mmol) bilesiginin korumasi metanolik HCI/metanol (5/1mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (45 mg, 454%). 1HNMR (CDCIs, , 7.70-7.69 (d, 1H), +. HPLC: 96.58%. (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit m 8 \ N" Adim 1: (S)-N-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-1-il)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amiri (bilesik 78, mmol), HOBt (42 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (130 mg, islenmemis). Adim 2: (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-5- (2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-N-(5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metanolik HCI/metanol (5/1mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 47.16%). (S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(2- metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: (S)-4-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)piperidin-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-Z-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-1-(2-morfolino- mg, kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (177 mg, 64%). LCMS: m/z = +. Adim 2: (S)-5-(3-((tert-bütiIdimetiIsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-4-(5-(3-((tert- içinde çinko tozu (190 mg, 2.916 mmol) ve amonyum klorür (312 mg, 5.833 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (S)-N-(5-(3-((tert-bütiIdimetiIsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amin (160 mg, ile, DMF (5 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (198 mg, 88%). LCMS: m/z Adim 4: (S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (S)-N-(5-(3- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidIn-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metanolik HCl/metanol (5/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (138 mg, 857%). 1HNMR (CDCIs, , N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-m0rfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-4-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-klor0-6- ve DMF (5 mL) kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (*. Adim 2: 4-(5-(4-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- nitrotiyazolo[ DMAP (88 mg, 0.719 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 1 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %1 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 5-(4-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(4- içinde çinko tozu (233 mg, bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: N-(5-(4-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morf0linotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin (160 mg, ile, DMF (5 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (192 mg, 68%). LCMS: m/z metiIpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(5-(4- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksamit (191 mg, 0.3 mmol) bilesiginin korumasi metanolik HCl/metanol (5/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (130 mg, 833%). 1HNMR (CDCIs, , 2H), +. HPLC: 97.51%. (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metiIpiridin-4-il)0ksazol-4-karboksamit Adim 1: (R)-N-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- asit (85 mg, ve DlPEA (177 mg, 1.37 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (120 Adim 2: (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2- (2-metilpiridiri-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-N-(5-(3- metanolik HCl/metanol (5/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (77 mg, 65%). 1HNMR(DMSO-d6, , 7.86 (8, N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Adim 1: N-(5-(4-((tert-bütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)-5-(2-metiIpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- mmol) ve DIPEA (172 mg, 1.336 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. metiIpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak N-(5-(4- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-iI)-2-morf0linotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-5-(2- metanolik HCl/metanol (5/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (107 mg, 81.6%). 1HNMR (DMSO-da, , 7.74 (8, N-(5-(azetidin-1-iI)-2-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-ö-il)-2-(2-metiIpiridin-4- il)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0ro-6-nitro-2- kullanilarak oda sicakliginda gece boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (+. Adim 2: 5-(azetidin-1-iI)-2-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-B-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-il)-6- amonyum klorür (558 mg, 8.5266 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-il)-2- metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksilik asit ( içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (96 mg, 41.73%). 1HNMR(CDCI3, , 7.81 (3, 2H),+. HPLC: 97.70%. il)oksazol-4-karboksamit 08:16: Adim 1: 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-6-nitr0-2- DMF (5 mL) kullanilarak oda sicakliginda gece boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (*. Adim 2: 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-nitro-2- amonyum klorür (628 mg, 9.5977 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(piperidin-1-il)-5- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit (81 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (59 mg, 36.64%). 1HNMR (CDCIs, , 2-(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolirio-5-(pirolidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 4-(6-nitro-5-(pirolidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0ro-6- DMF (5 mL) kullanilarak oda sicakliginda gece boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (+. Adim 2: 2-morfolino-5-(pirolidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(6-nitr0-5- amonyum klorür (515 mg, 9.552 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. 6-il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- metilpiridin-4-il)0ksazol-4-karb0ksilik asit (80 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (90 mg, 562%). 1HNMR (CDCls, , 4H),+. HPLC: 97.29%. -(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)fu ran-2-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 254%). 1HNMR (CDCIs, , 7.44-742 (d, N-(5-(azepan-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 4-(5-(azepan-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0ro-6- DMF (4 mL) kullanilarak 80 °C'de 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (+. Adim 2: 5-(azepan-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(azepan-1-il)- amonyum klorür (577 mg, 8.8154 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azepan-1-il)-2- il)oksazoI-4-karboksilik asit (74 mg, içinde HATU (149 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (84 mg, 53.84%). 1HNMR(CDCI3, , 4H),+. HPLC: 95.29%. 2-(2-aminopiridin-4-iI)-N-(2-m0rfolino-5-(piperidin-1-iI)tiyazoIo[4,5-b]piridin-G- il)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür Oî/[Nßç/IN Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morf0lin0-5-(piperidin-1- mg, ve DIPEA ( kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanolik HCI/DCM (2/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu, daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCl ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (47 mg, 52.80%). 1HNMR(DMSO-de, , 849-841 (m, 507.2 (ivi+1)+. HPLC: 98.15%. N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)0ksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-il)-2- kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 250%). 1HNiiiiR (CDCI3, . 7.81 (8, 3H),+. HPLC: 98.37%. (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-ß-il)-2-(2- metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: (R)-1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-klor0-6- bilesigi, (R)-piperidin-3-ol hidroklorür ( içinde potasyum karbonat (552 mg, 4 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 14 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (420 mg, 864%). LCMS: m/z = *. Adim 2: (R)-4-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-1-(2-morfolin0- ve DMAP (204 mg, 1.354 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 0.5 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (520 mg, 945%). LCMS: m/z = *. Adim 3: (R)-5-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-4-(5-(3-((tert- klorür (776 mg, 14.368 mmol) kullanilarak indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: (R)-N-(5-(3-((tert-bütiIdimetiIsilil)oksi)piperidin-1-il)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, ile, DMF (3 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki islenmemis bilesik elde edilmistir (200 mg). LCMS: m/z = +. Adim 5: (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2- (2-metilpiridiri-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 77, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-N-(5-(3-((tert- 4-il)oksazoI-4-karboksamit (200 mg, 0.314 mmol) bilesiginin korumasi TBAF / THF (2/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde, elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak hazirlayici plaka ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 304%). 1HNMR (CDCI3, , 7.87 (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-iI)-2-m0rfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin (örnek 95, mmol) ve DIPEA (108 mg, 0.840 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve ardindan TBAF / THF (1/2mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu, daha sonra elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak hazirlayici plaka ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 595%). 1HNMR (CDCIs, , (S)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazoI-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1- il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-morfofino-5- ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde, elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak hazirlayici plaka ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 245%). 1HNMR (DMSO-de, , il)fu ran-2-karboksamit Adim 1: 4-(5-(4-floropiperidin-1-il)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 59, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- dakika boyunca florlanmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki islenmemis bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 5-(4-floropiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(4- ve amonyum klorür (423 mg, 0.7847 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (+. metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-floropiperidin- kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, 40%). 1HNMR(DMSO-d6, , 7.69-768 il)oksazol-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-fl0r0piperidin- DMF (5 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 20%). 1HNMR (DMSO-de, , 8.24 (3, 4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (150 mg, %). LCMS: m/z = Adim 2: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(1-metil-1 H- amonyum klorür (360 mg, 6.9 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(1-metil-1 H- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit (77 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, %). 1HNMR(DMSO-d8, , 8.30 (s, N-(5-(3-florofeniI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 4-(5-(3-florofenil)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- mmol) ve Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0.1056 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 2: 5-(3-florofenil)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(3-fl0rofenil)-6- 0.7847 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (240 mg). LCMS: m/z = il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3-florofeniI)-2- il)oksazol-4-karboksilik asit (89 mg, içinde HATU (180 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg). 1HNMR(DMSO-ds, , 8.51 (8, 4H),+. HPLC: 98.80%. N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- asit (ara ürün 18) ( içinde HATU (253 mg, 0.668 mmol) ve DlPEA (230 mg, 1.780 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve ardindan metanol/ metanolik HCI (1/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Bu daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 304%). 1HNMR (CDCIs, , il)fu ran-2-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- mg, ve DlPEA (305 mg, 2.372 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 129%). 1HNMR (CDCI3, , 2H), +. HPLC: 99.18%. (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6- metoksipiridin-3-iI)oksazoI-4-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- karboksilik asit (ara ürün 7) (80 mg, içinde EDCI.HC| kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan THF / THF (0.3/5mL) içinde 1M TBAF kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (59 mg, 33%). 1HNMR (CDCIs, , N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metiIpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-m0rfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0ro-2- mmol) ve DMF (5 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (210 mg, Adim 2: 5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)pirolidin-1-iI)-2-morfolino-6- nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morfolino-6- nitrooksazolo[ (10 mg, 0.089 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan içinde etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 5-(3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- içinde çinko tozu (0.1859 mg, ürün elde edilmistir (90 mg, +. metiIpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- ile, DMF (3 mL) içinde EDCl.HCl (54 mg, , DIPEA (99 mg, 0.7637 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (0.173/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg, 53.57%). 1HNMR(CDC|3, , (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(6- metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3-((tert- bütildimetilsilil)0ksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazol0[4,5-b]piridin-G-amin (örnek 41, karboksilik asit (ara ürün 7) (35 mg, içinde EDCI.HCI (38 kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (0.144/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (10 mg, 20.44%). 1HNMR (CDCI3, , 8.22- m/z = +. HPLC: 97.15%. N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6- metoksipiridin-3-il)oksazoI-4-karboksamit Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-1-il)-2-morfolinooksazol0[4,5-b]piridin-6-amin (örnek karboksilik asit (ara ürün 7) (56 mg, içinde EDCI.HCI (62 kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (0.144/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (15 mg, 31.25%). 1HNMR (CDCIs, , 8.22- (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- mmol), HOBt (37 mg, kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (1/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (26 mg, 41 .2%). (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-m0rfolinooksazolo[4,5-b]piridin-ß-iI)-5-(2- metilpiridin-4-il)tiyofen-2-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (8)-5-(3- mmol), HOBt (37 mg, kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (1/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (55 mg, 66%). 1HNMR(CD30D, , iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 5-kloro-2-(piperidin-1-iI)oksazoIo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2- (metiltiyo)oksazolo[4,5-b]piridin (örnek 2, adim 3 ürünü) (3 g) bilesigi, piperidin (8 mL) ve THF (30 mL) kullanilarak ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (39, 90%). LCMS: m/z = +. Adim 2: 5-kloro-6-nitro-2-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 20, adim 4'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0ro-2-(piperidin- konsantre sülfürik asit (20 mL) kullanilarak oda sicakliginda 3 saat boyunca nitratlanmis ve islenmemis basliktaki bilesik elde edilmistir (4 g). LCMS: m/z = +. Adim 3: 5-(azetidin-1-iI)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-6-nitr0-2- kullanilarak ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (300 mg). LCMS: m/z = *. Adim 4: 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-il)-6- klorür (427 mg, 7.92 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (200 mg). LCMS: m/z = +. metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-iI)-2- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit (90 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (60 mg, 36%). 1HNMR(DMSO-de, , 7.86 (3, 3H),+. HPLC: 96.38%. N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0ro-2-morfolino- azetidin (81 mg, ile oda sicakliginda 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (160 mg, 73.39%). LCMS: m/z = +. Adim 2: 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-iI)-2- Adim 3: N-(5-(azetidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(azetidin-1-iI)-2- 4-il)oksazol-4-karb0ksilik asit ( içinde EDCI.HCI kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (20 mg, 80%). 1HNMR (CDCIs, , 4H),+. HPLC: 95.19%. il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-6-nitro-2- islenmemis ürün elde edilmistir (+. Adim 2: 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-B-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-nitro-2-(piperidin- klorür (409 mg, 7.57 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (200 mg). LCMS: m/z = *. b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(piperidin-1-iI)-5- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit (80 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (140 mg, 86%). 1HNMR(DMSO-d6, , 7.85 (5, iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 2-morfolino-6-nitro-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2-m0rfolin0- pirolidin ( ile oda sicakliginda 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (160 mg, 71.11%). LCMS: m/z = +. Adim 2: 2-morfolino-5-(pirolidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-ö-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-6-nitr0- Adim 3: 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5- b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit ( içinde EDCI.HCI ( ve DIPEA (267 mg, 2.0689 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (80 mg, 33.05%). 1HNMR(DMSO-d8, , 7.85 (5, -(2-metilpiridin-4-iI)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-iI)oksazolo[4,5-b]piridin-6- il)fu ran-2-karboksamit Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-m0rf0lino-5- mmol) bilesigi, 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksilik asit (ara ürün 18) ile, DMF (5 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (46 mg, 298%). 1HNMR(CDCI3, , metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Adim 1: 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-4-ol hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-morfolin0- piperidin-4-ol ( ile oda sicakliginda 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (300 mg, 97.71%). LCMS: m/z = Adim 2: 5-(4-((tert-bütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolino-6- nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- nitrooksazolo[ DMAP (21 mg, 1.719 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca korunmus ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 3: 5-(4-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5- b]piridin-ß-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300 mg, içinde çinko tozu (330 mg, ürün elde edilmistir (+. metilpiridin-4-iI)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinooksazol0[4,5-b]piridin-G-amin (150 mg, ve DlPEA (178 mg, 1.385 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (63mg/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 50%). 1HNMR(DMSO-de, , 7.74 (3, (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)fu ran-2-karboksamit Adim 1: (R)-1 -(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-morfolin0- (R)-piperidin-3-ol ( ile oda sicakliginda 2 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (230 mg, 74.91%). LCMS: m/z = Adim 2: (R)-5-(3-((tert-bütildimetilsiliI)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolino-6- nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-1-(2-morfolin0- DMAP (16 mgi 0.1318 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca korunmus ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: (R)-5-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300 mg, içinde çinko tozu (330 mg, ürün elde edilmistir (+. Adim 4: (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5- (2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, (R)-5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150 mg, ve DIPEA (178 mg, 1.385 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan TBAF / THF (63mg/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik 1HNMR(DMSO-d5, , 7.81 (8, N-(5-(fu ran-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: 5-(furan-3-iI)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-klor0-2-m0rf0lino- kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki islenmemis bilesik elde edilmistir (170 mg). LCMS: m/z = +. Adim 2: 5-(furan-3-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kl0r0-2-m0rf0lin0- il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(furan-3-iI)-2- 4-iI)oksazol-4-karb0ksilik asit ( içinde HATU (172 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (70 mg, 42.42%). 1HNMR(DMSO-d5, , 8.14 (3, N-(5-(3-floropiperidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-B-iI)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 1, adim 3'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-kloro-2-morfolin0- piperidin- ile oda sicakliginda 14 saat boyunca ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (298 mg, 81%). LCMS: m/z = Adim 2: 5-(3-floropiperidin-1-iI)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 59, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- florlanmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (240 mg, 88.4%). Adim 3: 5-(3-floropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3-floropiperidin-1- mmol) kullanilarak indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (145 mg, 69%). metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3-fl0r0piperidin- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksilik asit (95 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir. Bu daha sonra kloroform içinde %35 metanol kullanilarak hazirlayici TLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (81 mg, 34%). 1HNMR(DMSO-d5, , 8.62 (3, N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolin00ksazol0[4,5-b]piridin-6-amin (örnek mmol) ve DlPEA (167 mg, 1.295 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan metanol/MeOH.HCI (5/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (127 mg, 88%). 1HNMR (DMSO-ds, , 8.58 (3, N-(5-(4-floropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 5-(4-floropiperidin-1-iI)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 59, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- 1 saat boyunca florlanmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (191 mg, 95%). LCMS: m/z = +. Adim 2: 5-(4-floropiperidin-1 -il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-ami n hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-fl0r0piperidin-1- mmol) ile indirgenmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (90 mg, 52%). metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-flor0piperidin- metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksilik asit (67 mg, HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir. Bu daha sonra kloroform içinde %35 metanol kullanilarak hazirlayici TLC ile saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (81 mg, 34%). 1HNMR (CDCIs, , (S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür Adim 1: Tert-bütil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3- il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- bilesigi, potasyum karbonat ( kullanilarak tert-bütil (S)-piperidin-3-ilkarbamat (199 mg, 0.99 mmol) ile ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmis ve bu da bu haliyle bir sonraki adima alinmistir. Adim 2: Tert-bütil (8)-(1-(6-amino-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3- il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, islenmemis tert-bütil amonyum klorür (553 mg, 10.344 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (*. Adim 3: Tert-bütil (S)-(1-(6-(2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamat hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- (5 mL) içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (400 mg, metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (8)-(1-(6- (2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamido)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-5- il)piperidin-3-il)karbamat (400 mg, 0.6451 mmol) bilesiginin korumasi metanolik HCI/metanol (5/5mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100 mg, 94.33%). 1HNMR(DMSO-d6, , 8.75 (8, il)oksazoI-4-karboksamit b]piridin-2-il)m0rfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0r0-6- 0.4166 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (150 mg, b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(6-nitro-5-(1- amonyum klorür (308 mg, 5.769 mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (+. b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-morfolin0-5-(1-(tetrahidr0- 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilik asit ( içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve böylece kenetlenmis ürün elde edilmis ve ardindan metanoI/MeOH HCI (2/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (75 mg, 67.56%). 1HNMR(DMSO-da, , 869-888 (d, iI)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 4-(5-(6-floropiridin-3-il)-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- mmol) ve Pd(dppf)Cl2(243 mg, 0.333 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (152 mg, 63.33%). Adim 2: 5-(6-floropiridin-3-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(6-floropiridin-3- mmol) ile indirgenmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (150 mg). LCMS: m/z = *. metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, islenmemis 5-(6- 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilik asit ( içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (110 mg, 47%). il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kloro-6- bilesigi, potasyum karbonat ( kullanilarak 8- ürün elde edilmistir (+. 3-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 8-(2-morf0lino-6- b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 8-(6-amin0-2- kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (120 mg, 79.47%). 1HNMR(DMSO-d8, , 8.71-870 (d, metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 6-bromo-5-klorotiyazolo[4,5-b]piridin-2-tiyol hazirlanisi Örnek 1, Adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 3,5-dibromo-6- kloropiridin-2-amin ( içinde potasyum etil basliktaki ürün elde edilmistir (+. Adim 2: 6-bromo-5-kloro-2-(metiItiyo)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 1, Adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0-5- kullanilarak metillenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (3.16 9, 100%). LCMS: m/z = Adim 3: 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-klorotiyazolo[4,5-b]piridiri hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0-5-kl0ro-2- mg, kullanilarak 85 °C'de 14 saat boyunca 3- (benziloksi)piperidin hidroklorür (322 mg, 1.689 mmol) ile ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. islenmemis ürün 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve bilesik elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 4: 2-(3-(benziIoksi)piperidin-1-iI)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5- b]piridin hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(3- bilesigi, THF (1 mL) içinde piperidin (1 mL) kullanilarak 125 °C'de 14 saat boyunca ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (+. Adim 5: N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-iI)-5-(piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi çözeltisine bakir iyodür (2 mg, 0.01 mmol) ve trans-N1,N2-dimetilsiklohekzan-1,2- damitilmis ve elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, (2-metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-(3- (benziloksi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazoI-4-karboksamit ( ve tolüen (1 mL) kullanilarak 110 °C'de 14 saat boyunca kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 294%). 1HNMR (cocis, , 2-(2-asetamidopiridin-4-iI)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-iI)oksazol-4-karboksamit Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amin (örnek 85, karboksilik asit (ara ürün 20) ( içinde HATU (197 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis bilesik elde edilmis, ardindan TBAF / THF (1/10mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (42 mg, 46%). 1HNMR(CDCI3, , 742-741 (d, N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-(2-metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-iI)-6-bromotiyazolo[4,5-b]piridin-5- il)piperidin-4-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(3- mmol) ile ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir (250 mg). LCMS: m/z = +. Adim 2: 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-iI)-6-bromo-5-(4- ((tertbütildimetilsiIiI)oksi)piperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-(3- mg, kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir (306 mg). Adim 3: N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((tertbütiIdimetilsilil)oksi)piperidin- 1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-iI)-2-(2-metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 125, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(3- (benziloksi)piperidin-1-il)-6-brom0-5-(4-((tert-bütiIdimetilsiIiI)oksi)piperidin-1- saat boyunca kenetlenmis, elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (300 mg, 842%). Adim 4: N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)tiyazoIo[4,5- b]piridin-ö-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-(3- (benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((tert-bütiIdimetilsiliI)0ksi)piperidin-1-il)tiyazolo[4,5- bilesiginin korumasi metanolik.HCI/metan0l (1/1mL) kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir (+. Adim 5: N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)tiyazoIo[4,5- b]piridin-ß-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-(3- (benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiyazolo[4.5-b]piridin-6-iI)-2-(2- kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (40 mg, 392%). 1HNMR(DMSO-ds, , 870-869 (d, (ivi+1)+. HPLC: 98.31%. 2-(2-asetamidopiridin-4-iI)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit Adim 1: 1-(2-morfolino-6-nitrotiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 43, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0r0-6- bilesigi, DMF (5 mL) Içinde potasyum karbonat (691 mg, 4.99 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 2 saat boyunca piperidin-S-ol (202 mg, 1.99 mmol) ile ornatilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 4-(5-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)piperidin-1-iI)-6-nitrotiyazolo[4,5- b]piridin-Z-il)morfolin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(2-morf0lino-6- nitrotiyazolo[ içinde oda sicakliginda ve imidazol ( kullanilarak korunmus ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 5-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-amin hazirlanisi Örnek 38, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(3- amonyum klorür (713 mg, 13.3 mmol) ile indirgenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir Adim 4: 2-(2-asetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)- 2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-ß-il)0ksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- (82 mg, ve DIPEA (115 mg, 0.888 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki islenmemis bilesik elde edilmistir (+. Adim 5: 2-(2-asetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak 2-(2- asetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-il)-2- bilesiginin korumasi metanolik HCl/metanol (3 mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (20 mg, 18.34%). 1HNMR(DMSO-de, , 2-(2-aminopiridin-4-iI)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür Adim 1: 2-(2-aminopiridin-4-iI)-N-(5-(3-((tertbütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amin (örnek karboksilik asit (ara ürün 21) (68 mg, içinde HATU (109 mg, kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 2: 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-iI)-2- morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 2-(2-aminopiridin-4- iI)-N-(5-(3-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-iI)-2-morfolin0tiyazol0[4,5-b]piridin-ö- il)oksazoI-4-karboksamit (120 mg, 0.188 mmol) bilesiginin korumasi, metanolik HCI/metanol (5/2mL) kullanilarak kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (20 mg, 37.73%). 1HNMR(DMSO-d6, , 820-819 (d, b]piridin-6-il)furan-2-karboksamit hidroklorür Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- karboksilik asit (ara ürün 22) ( içinde HATU (197 mg, kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis bilesik elde edilmis ve ardindan HCl / MeOH (5/5mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg, 55%). 1HNMR (00300, , 7.48 (s, 2-(2-aminopiridin-4-iI)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5- b]piridin-6-iI)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4- ((tertbütildimetilsilil)0ksi)piperidin-1-iI)-2-morfolinotiyazol0[4,5-b]piridin-6-amin (örnek 85, mmol) ve DIPEA (114 mg, 0.888 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis bilesik elde edilmis, ardindan metanolik HCl / MeOH (2/1mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir. Bu, daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (27 mg, 31%). 1HNMR(CD30D, , 523.2 (ivi+1)+. HPLC: 97.24%. 2-(2-aminopiridin-4-iI)-N-(5-(4-floropiperidin-1-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridiri- 6-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür Örnek 45'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 5-(4-fl0r0piperidin-1-iI)-2- mmol) ile, DMF ( ve DIPEA (110 mg, 0.83 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve islenmemis ürün elde edilmis ve ardindan HCI / MeOH (0.5/2mL) kullanilarak korumasi kaldirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir. Bu, daha sonra hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanoI/eter HCI (O.5/0.5mL) ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (30 mg). 1HNMR(CD30D, , 764-763 (d, N-(5-(2-floropiridin-4-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)-2-(2-metiIpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 7'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-kl0ro-6- mmol) ve Pd(dppf)CI2 (48 mg, 0.067 mmol) kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100 mg). Adim 2: 5-(2-floropiridin-4-il)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-amin hazirlanisi Örnek 1, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 4-(5-(2-fl0r0piridin-4- il)-6-nitrotiyazolo[ indirgenmis ve basliktaki ürün elde edilmistir (70 mg). LCMS: m/z = +. Adim 3: N-(5-(2-floropiridin-4-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 6'da tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, islenmemis 5-(2- (2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksilik asit (52 mg, içinde HATU ( kullanilarak kenetlenmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100mg). 1HNMR (DMSO-da, , 8.44 (3, (2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit Adim 1: 1-(6-bromo-5-klorotiyazolo[4,5-b]piridin-2-iI)piperidin-3-ol hazirlanisi Örnek 6, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-5-kl0ro-2- boyunca ornatilmis ve islenmemis ürün (280 mg) elde edilmistir. islenmemis ürün 60- 120 silika jel kolon kromatografi kullanilarak saflastirilmis ve bilesik elüent olarak DCM içinde %5 metanol kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (1.1 9, 94%). Adim 2: 6-bromo-2-(3-((tert-bütildimetilsiIil)oksi)piperidin-1-il)-5-klorotiyazolo[4,5- b]piridin hazirlanisi Örnek 41, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(6-bromo-5- klorotiyazol (350 mg, 2.865 mmol) kullanilarak oda sicakliginda 1 saat boyunca korunmus ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 3: 1-(6-bromo-2-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiyazolo[4,5- b]piridin-5-il)piperidin-4-ol hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-br0mo-2-(3- bilesigi, potasyum karbonat ( kullanilarak ile ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. islenmemis ürün 60-120 silika jel kolon kromatografi kullanilarak saflastirilmis ve bilesik elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (200 mg, 35%). LCMS: m/z = +. Adim 4: 6-bromo-2-(3-((tert-bütildimetiIsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-floropiperidin- 1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin hazirlanisi Örnek 59, adim 2'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 1-(6-bromo-2-(3- ((tert-bütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-4-0l (200 mg, kullanilarak -20 °C'de 1 saat boyunca florlanmistir. Elde edilen islenmemis madde elüent olarak hekzan Içinde %50 etil asetat kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (+. Adim 5: N-(2-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)-5-(4-floropiperidin-1- il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 125, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-brom0-2-(3- mmol), bakir iyodür (4 mg. 0.022 mmol) ve trans-N1,N2-dimetilsiklohekzan-1,2-diamin olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir (+. Adim 6: N-(5-(4-floropiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin- 6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, N-(2-(3- ((tertbütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-floropiperidin-1-il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2- kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (24 mg, 292%). 1HNMR (CDCI3, , N-(5-(4-aminopiperidin-1 -iI)-2-(3-hidroksipiperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-ö-il)-2- (2-metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür QN_<\ i .HCI Adim 1: Tert-bütil (1 -(6-bromo-2-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1 - il)tiyazolo[4,5-b]piridin-5-iI)piperidin-4-il)karbamat hazirlanisi Örnek 38, adim 1'de tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, 6-bromo-2-(3- ((tert-bütildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-klorotiyazolo[4,5-b]piridin (örnek 134, adim 2 mmol) ile, potasyum karbonat ( kullanilarak 150 °C'de 14 saat boyunca ornatilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. islenmemis ürün 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve bilesik elüent olarak hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak ayristirilmis ve basliktaki bilesik elde edilmistir (100 karboksamido)tiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamat hazirlanisi Örnek 125, adim 5'te tarif edilenle ayni tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (1-(6- brom0-2-(3-((tert-bütiIdimetilsilil)oksi)piperidin-1-iI)tiyazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4- elüent olarak DCM içinde %2 metanol kullanilarak 60-120 silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve islenmemis bilesik elde edilmistir (100 mg). Adim 3: N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiyazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür hazirlanisi Örnek 1, adim 8'de tarif edilene benzer tepkime kosullari kullanilarak, tert-bütil (1-(2-(3- b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamat (100 mg, 0.153 mmol) bilesiginin korumasi, oda sicakliginda kullanilarak kaldirilmis ve islenmemis ürün elde edilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir (20 mg, 28.1%). 1HNMR(CD30D, , 3.98- N-(5-(2-hidroksipiridin-4-iI)-2-morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metiIpiridin- 4-il)oksazol-4-karboksamit hidroklorür mL) içindeki bir çözeltisi oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmis ve çözücü damitilmistir. Elde edilen islenmemis madde hazirlayici HPLC ile saflastirilmis ve metanolik HCI ile isleme tabi tutularak basliktaki bilesik elde edilmistir (50 mg). 1HNMR (CDsOD, , 8.48-8.46 (d, Bilesikler Millipore, ABD'den rekombinant lRAK-4 kinaz kullanilarak bir TR-FRET deneyinde IRAK-4 enzimini inhibe etme potansiyelleri bakimindan test edilmistir. Deney tamponu 50mM Tris-HCI pH 7.5, 20 mM MgCIz, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 3 mM MnCIz ve %0.01 Tween20 olmustur. Deney için 5 ng IRAK-4 kinaz kullanilmistir. Enzimin test bilesigi ile 30 dakika boyunca oda sicakliginda ön inkübasyonunun içeren bir substrat karisimi eklenmis ve tepkime 30 dakika boyunca Inkübe edilmistir. Inkübasyon sonrasi, reaksiyon, 40mM EDTA, 1nM Europium-Anti-Fosfo-Histon H3 (Ser10) antikoru (Perkin Elmer, ABD) ve 20 nM Sure Light Allophyccyanin-Streptavidin (Perkin Elmer, ABD) içeren durdurma karisimi ilavesiyle durdurulmustur. 615 nm ve 665 nm'deki floresan emisyonu 340 nm'Iik bir eksitasyonda ölçülmüs ve yüzde inhibisyon baslangiçta 1 uM ve 10 uM konsantrasyonlarda taranmis ve doz tepkisi çalismalari için kuvvetli bilesikler (1 uM'de %50 inhibisyon) alinmistir. IC50 degerleri, doz yanit verilerinin sigmoidal doz cevabinin (degisken egim), Graphpad Prism yazilimi Versiyon 6.01 kullanilarak egri uydurma programina uydurulmasiyla hesaplanmistir. Mevcut bulusa ait bilesikler, yukarida belirtilen deneyde taranmis ve sonuçlar (IC50), tablo 1'de özetlenmistir. Örneklerin bilesiklerinin ICso degerleri asagida belirtilmekte olup, burada "A", 50 nm'ye esit veya daha az olan bir IC50 degerine atifta bulunurken, "B", Tablo 1: Seçilen bilesiklerin IRAK4 aktivitesi için leo degerleri. TR TR

Claims (20)

ISTEMLER
1. Formül I`in bir bilesigi: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini içermekte olup, özelligi; içerisinde, X1 ve X3 ifadelerinin bagimsiz olarak CH veya N olmasi; X2 ifadesinin CR2 veya N olmasi; X1, X2 veya X3 ifadelerinden birinin ve en fazla birinin N olmasi kosulu bulunmasi; A ifadesinin 0 veya 8 olmasi; Y ifadesinin -CH2- veya 0 olmasi; Z halkasinin aril veya heterosiklil olmasi; R1 ifadesinin, her görüldügünde, bagimsiz olarak halo veya istege bagli olarak ornatilmis heterosiklil olmasi; içerisinde ornatigin alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil veya -NRaRb olmasi; R2 ifadesinin hidrojen, istege bagli olarak ornatilmis sikloalkil, istege bagli olarak ornatilmis aril, istege bagli olarak ornatilmis heterosiklil veya -NRaRb olmasi; içerisinde ornatigin alkil, amino, halo veya hidroksil olmasi; R3 ifadesinin, her görüldügünde alkil veya hidroksil olmasi; Ra ve Rb ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen, alkil, asil veya heterosiklil olmasi;
2. Istem 1'e göre formül l'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olup, özelligi; içerisinde, asagidaki grubun: asagidaki gibi olmasi: -KÄÜZ -â<{1:G içerisinde, R2 ifadesinin istem 1'de tanimlandigi gibi olmasidir.
3. Istem 1'e göre formül l'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde Z halkasinin aril veya 5- veya 6-elemanli heterosiklil olmasidir.
4. Istem 1 veya 3'ten herhangi birine göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde 2 halkasinin fenil, furanil, tiyenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tiyazolil, isotiyazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiyazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiyomorfolinil, 1,4-di0ksanil, dioksidotiyomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiyofenil, dihidropiranil veya azabisiklo[3.2.1]oktanil arasindan seçilen bir aril veya heterosiklil grubu olmasi; bunlarin her birinin istege bagli olarak alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil veya -NRaRb ile ornatilmasi; ve R8 ve Rb ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen, alkil veya asil olmasidir.
5. Istem 1'e göre formül I bilesigi, formül IA'nin bir bilesigi: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini içermekte olup, özelligi; 5 içerisinde, A, Y, R1, R2, R3, 'm', 'p' ve 'n' ifadelerinin istem 1'de tanimlananla ayni olmasidir.
6. Istem 1'e göre formül l bilesigi, formül IB'nin bir bilesigi: (113) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini içermekte 10 olup, özelligi; içerisinde, A, Y, R1, R2 ve 'n' ifadelerinin istem 1'de tanimlananla ayni olmasidir.
7. istem 1'e göre formül I bilesigi, formül IC'nin bir bilesigi: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini içermekte olup, özelligi; içerisinde, A, Y, R1, R2 ve 'n' ifadelerinin istem 1'de tanimlananla ayni olmasidir.
8. Istem 1, 5 veya 6'dan herhangi birine göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin hidrojen olmasidir.
9. Istem 1, 5. 6 veya 7'den herhangi birine göre formül l'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup. özelligi; içerisinde R2 ifadesinin piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil veya azabisiklo[3.2.1]oktanil arasindan seçilen istege bagli olarak ornatilmis heterosiklil olmasi; içerisinde ornatigin hidroksil, halo, alkil veya amino olmasidir.
10. Istem 1, 5, 6 veya 7'den herhangi birine göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin sikloalkil olmasidir.
11. Istem 1 ila 10'dan herhangi birine göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin istege bagli olarak ornatilmis heterosiklil olmasi; içerisinde ornatigin alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil veya -NRaRb olmasi; Ra ve Rb ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen veya asil olmasidir.
12. Istem 11'e göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin piridil, pirazolil, pirolidinil veya piperidinil olmasidir.
13. Istem 1, 3, 4 veya 6'dan herhangi birine göre formül I'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin halo olmasidir.
14. istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde, bilesigin asagidakilerin arasindan seçilmesidir: Örnek IUPAC adi karboksamit; -6-karboksamit hidroklorür; il)0ksazol-4-karboksamit hidroklorür; il)pik0linamit hidroklorür; il)0ksazoI-4-karb0ksamit; il)pik0linamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; 8. 6-kl0ro-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-ö-il)pikolinamit; il)pik0linamit; il)0ksazol-4-karb0ksamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; karboksamit; karboksamit; karboksamit; karboksamit; karboksamit; il)benzamit; il)benzamit; il)oksazoI-4-karboksamit; il)pik0|inamit; il)pik0linamit; 4-karb0ksamit; karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; 6-il )0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; 6-il)oksazoI-4-karboksamit; iI)0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazol-4-karb0ksamit; iI)0ksazoI-4-karboksamit; b]piridin-6-il)pikolinamit; il)0ksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-iI)0ksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; b]piridin-6-il)pikolinamit; b]piridin-6-il)pikolinamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; hidroksipirolidin-1-il)oksazol-4-karb0ksamit; 6-il)0ksazoI-4-karbo ksamit; b]piridin-6-iI)oksazol-4-karb0ksamit hidroklorür; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit hidroklorür; il)pik0linamit hidroklorür; b]piridin-6-il)pikolinamit; 4-karb0ksamit hidroklorür; 2-(2-metilpiridin-4-il)0ksazol-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; 6-il)oksazoI-4-karbo ksamit; iI)0ksazoI-4-karboksamit; 6-il)0ksazol-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karb0ksamit; b]piridin-6-il)pikolinamit; b]piridin-6-il)pikolinamit; il)pikolinamit; il)pik0linamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; 6-il)oksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-iI)0ksazol-4-karb0ksamit; hidroksipirolidin-1-il)pik0linamit; hidroksipirolidin-1-iI)oksazoI-4-karb0ksamit; hidroksipropiI)-1H-pirazoI-4-iI)pik0linamit; hidroksipropiI)-1H-pirazoI-4-il)0ksazoI-4-karboksamit; metoksipiridin-B-iI)0ksazol-4-karboksamit; metoksipiridin-3-il)0ksazoI-4-karb0ksamit; metoksipiridin-3-il)0ksazoI-4-karboksamit; hidroksipirolidin-1-il)pik0linamit; metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-iI)tiy0fen-2-karboksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; 4-il)0ksazoI-4-karb0ksamit; 6-il)oksazoI-4-karboksamit; iI)0ksazoI-4-karb0ksamit; il)furan-2-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit hidroklorür; il)0ksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-iI)furan-2-karb0ksamit; il)tiyazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamit metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit metilpiridin-4-il)0ksazoI-4-karb0ksamit hidroklorür metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; metoksipiridin-S-il)oksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karb0ksamit; metoksipiridin-B-il)0ksazoI-4-karboksamit; metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)tiy0fen-2-karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit; il)fu ran-2-karboksamit; il)0ksazoI-4-karboksamit; iI)0ksazoI-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)furan-2-karb0ksamit; metilpiridin-4-iI)furan-2-karb0ksamit; iI)0ksazoI-4-karboksamit; metilpiridin-4-iI)oksazol-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-il)oksazol-4-karb0ksamit; metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karb0ksamit; il)0ksazoI-4-karb0ksamit; 4-iI)0ksazoI-4-karbo ksamit; b]piridin-ö-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)0ksazol-4-karboksamit; metilpiridin-4-il)oksazoI-4-karb0ksamit; morfolinotiyazo|o[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karb0ksamit; 6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)0ksazol-4-karb0ksamit; morfolinotiyazolo[4,5-b]piridin-G-iI)oksazoI-4-karboksamit; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür; b]piridin-ö-il)furan-3-karboksamit hidroklorür; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür; b]piridin-6-il)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür; 4-il)oksazoI-4-karboksamit; 2-(2-metiIpiridin-4-il)oksazoI-4-karboksamit; il)-2-(2-metilpiridin-4-iI)0ksazoI-4-karboksamit hidroklorür; ve metilpiridin-4-iI)oksazoI-4-karboksamit hidroklorür; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olmasidir.
15. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi; istem 1 ila 14'ten herhangi birine göre en az bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyani içermesidir.
16. Istem 1 ila 14'ten herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanima yönelik olmasidir.
17. istem 1 ila 14'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; bir IRAK4 aracili bozukluk veya hastalik veya rahatsizligin tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
18. Istem 17'ye göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde IRAK4 aracili bozukluk veya hastalik veya rahatsizligin kanser, bir inflamatuvar bozukluk, bir otoimmün hastalik, metabolik bozukluk, bir kalitsal bozukluk, bir hormonla iliskili hastalik, bagisiklik yetmezligi bozukluklari, hücre ölümü, bir tahrip edici kemik bozuklugu, trombine bagli trombosit agregasyonu, karaciger hastaligi ve bir kardiyovasküler bozuklukla iliskili bir rahatsizliktan olusan grup içinden seçilmesidir.
19. Istem 18'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde kanserin bir kati madde tümörü, iyi huylu veya kötü huylu tümör, beyin, böbrek, karaciger, mide, vajina, yumurtalik, gastrik tümörler, gögüs, mesane kolon, prostat, pankreas, akciger, serviks, testis, cilt, kemik veya tiroid karsinomu; sarkom, gliyoblastomlar, nöroblastomlar, multipl miyelom, gastrointestinal kanser, bir boyun ve kafa tümörü, bir epidermal hiperproliferasyon, sedef hastaligi, prostat hiperplazi, bir neoplazi, adenom, adenokarsinom, keratoakantom, epidermoid karsinom, büyük hücreli karsinom, küçük hücreli olmayan akciger karsinomu, Ienfomlar, Hodgkins ve Hodgkin olmayan lenfom, bir memeli karsinomu, foliküler karsinom, papiler karsinom, seminom, melanom; lösemi, difüz büyük B hücreli Ienfom (DLBCL), aktiflestirilmis B hücre benzeri DLBCL, kronik lenfom, Waldenstrom makroglobulnemisi (WM), splenik marjinal bölge lenfomu, intravasküler büyük B hücre Ienfomasi, plazmasitom ve multipl miyelom arasindan seçilen hematolojik malignitelerden olusan grup içinden seçilmesidir.
20. Istem 18'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde inflamatuvar bozuklugun oküler alerji, konjunktivit, kuru göz sendromu, vernal konjunktivit, alerjik rinit, otoimmün hematolojik bozukluklar (örn. hemolitik anemi, aplastik anemi, saf kirmizi hücreli anemi ve idiyopatik trombositopeni), sistemik Iupus eritematoz, römatoid artrit, polikondrit, skleroderma, Wegener granulamatozu, dermatomiyozit, kronik aktif hepatit, miyastenya gravis, Steven-Johnson sendromu, idiyopatik spru, otoimmün inflamatuvar bagirsak hastaligi (örn. ülseratif kolit ve Crohn hastaligi), irritabl bagirsak sendromu, çölyak hastaligi, periyodontit, hiyalin membran hastaligi, böbrek hastaligi, glomerüler hastalik, alkolik karaciger hastaligi, çoklu skleroz, endokrin oftalmopati, Grave hastaligi, sarkoidoz, alveolit, kronik hipersensitivite pnömonisi, primer biliyer siroz, üveit (anterior ve posterior), Sjogren sendromu, intersitisyel akciger fibroz, psoriyatik artrit, sistemik jünevil idiyopatik artrit, nefrit, vaskülit, divertikülit, intersitisyel sistit, glomerülonefrit (örn. idiyopatik nefrotik sendrom veya minimal degisim nefropatisi), kronik granülomatoz hastaligi, endometriyoz, Ieptospiroz renal hastalik, glokom, retinal hastalik, bas agrisi, agri, kompleks bölgesel agri sendromu, kardiyak hipertrofisi, kas atrofisi, katabolik bozukluklar, obezite, fetüs büyüme geriligi, hiperkolesterolemi, kalp hastaligi, kronik kalp yetmezligi, mezoteliyom, anhidrotik ektodermal displazi, Behçet hastaligi, inkontinentia pigmenti, Paget hastaligi, pankreatit, kalitsal periyodik ates sendromu, astim, akut akciger hasari, akut solunum güçlügü sendromu, eozinofili, hipersensitiviteler, anafilaksi, fibrozit, gastrit, gastroenterit, nazal sinüzit, oküler alerji, silikaya bagli hastaliklar, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), kistik fibroz, aside bagli akciger yaralanmasi, pulmoner hipertansiyon, polinöropati, kataraktlar, sistemik sklerozla baglantili kas inflamasyonu, inklüzyon cisimcigi miyoziti, miyastenya gravis, tiroidit, Addison hastaligi, Iiken planus, apandisit, atopik dermatit, astim, alerji, blefarit, bronsiyolit, bronsit, bürsit, servisit, kolanjit, kolesistit, kronik gref reddi, kolit, konjunktivit, sistit, dakriyoadenit, dermatit, jünevil römatoid artrit, dermatomiyozit, ensefalit, endokardit, endometrit, enterit, enterokolit, epikondiliti, epididimit, fasiit, Henoch- Schonlein purpurasi, hepatit, hidradenitis supurativa, immünoglobülin A nefropatisi, interstisyel akciger hastaligi, Iarenjit, mastit, menenjit, miyelit miyokardit, miyozit, nefrit, ooforit, orsit, osteit, otit, pankreatit, parotit, perikardit, peritonit, faranjit, plevrit, filebit, pnömonit, pnömoni, polimiyozit, proktit, prostatit, piyelonefrit, rinit, salpenjit, sinüzit, stomatit, sinovit, tendonit, tonsilit, ülseratif kolit, vaskülit, vulvit, alopesi areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hipersensitivite anjeit, ürtiker, büllöz pemfigoid, pemfigus vulgaris, pemfigus foliasöz, paraneoplastik pemfigus, epidermoliz bülloza akuzit, akut ve kronik gut, kronik damlali artrit, sedef hastaligi, psoriyatik artrit, römatoid artrit, Kriyopirin Iliskili Periyodik Sendrom (CAPS) ve osteoartritten olusan grup içinden seçilmesidir.
TR2018/15683T 2014-01-13 2015-01-12 Irak4 inhibitörleri olarak bisiklik heterosiklil türevleri. TR201815683T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN158CH2014 2014-01-13
IN3000CH2014 2014-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815683T4 true TR201815683T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=53523587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15683T TR201815683T4 (tr) 2014-01-13 2015-01-12 Irak4 inhibitörleri olarak bisiklik heterosiklil türevleri.

Country Status (31)

Country Link
US (7) US9732095B2 (tr)
EP (4) EP3805233B1 (tr)
JP (5) JP6479850B2 (tr)
KR (3) KR20230129622A (tr)
CN (2) CN106456619B (tr)
AU (5) AU2015205374B2 (tr)
BR (1) BR112016016158B1 (tr)
CA (1) CA2935887A1 (tr)
CU (1) CU24389B1 (tr)
CY (2) CY1121433T1 (tr)
DK (3) DK3466955T3 (tr)
EA (2) EA038748B1 (tr)
ES (3) ES2846678T3 (tr)
FI (1) FI3805233T3 (tr)
HK (1) HK1231410A1 (tr)
HR (3) HRP20240489T1 (tr)
HU (3) HUE066261T2 (tr)
IL (6) IL302878B2 (tr)
LT (3) LT3466955T (tr)
MX (1) MX359909B (tr)
MY (1) MY197116A (tr)
NZ (2) NZ722019A (tr)
PH (2) PH12016501344A1 (tr)
PL (3) PL3466955T3 (tr)
PT (3) PT3466955T (tr)
RS (3) RS58024B1 (tr)
SG (2) SG10201811204RA (tr)
SI (3) SI3094329T1 (tr)
TR (1) TR201815683T4 (tr)
WO (1) WO2015104688A1 (tr)
ZA (2) ZA202007274B (tr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
LT3466955T (lt) * 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
JP2018524365A (ja) * 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としての置換アザ化合物
JP6994454B2 (ja) 2015-08-04 2022-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法
CN109153665B (zh) 2016-03-03 2021-10-15 拜耳医药股份有限公司 新的2-取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
ES2950764T3 (es) * 2017-03-31 2023-10-13 Aurigene Oncology Ltd Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematológicos
US11623932B2 (en) 2017-09-22 2023-04-11 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
HRP20240700T1 (hr) 2017-10-31 2024-08-16 Curis, Inc. Inhibitor irak4 u kombinaciji sa inhibitorom bcl-2 za uporabu u liječenju raka
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CA3090275A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CA3224949A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
JP7576552B2 (ja) * 2019-01-18 2024-10-31 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用
US20220267322A1 (en) * 2019-07-10 2022-08-25 Medshine Discovery Inc. Oxazole compound as multi-targeted inhibitor of irak4 and btk
CN114174304B (zh) * 2019-07-23 2024-05-17 百时美施贵宝公司 可用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物
WO2021066559A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Kainos Medicine, Inc. N-(1h-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
WO2021204589A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
US20230322754A1 (en) * 2020-04-28 2023-10-12 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN116419752A (zh) * 2020-08-03 2023-07-11 柯瑞斯公司 用于治疗疾病和病症的组合物和方法
US12064421B2 (en) 2020-11-02 2024-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as EGFR inhibitors
EP4248212A4 (en) * 2020-11-18 2024-09-25 Curis Inc METHODS OF TREATING DISEASES AND DISORDERS
JP2024500247A (ja) * 2020-12-25 2024-01-05 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド アミドオキサゾール系化合物
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
EP4434981A1 (en) * 2021-12-23 2024-09-25 Hangzhou Polymed Biopharmaceuticals, Inc. Five- and six-membered compound, and preparation method therefor and pharmaceutical composition and use thereof
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
US20240252656A1 (en) * 2022-10-13 2024-08-01 Kymera Therapeutics, Inc. Salt forms of irak4 degraders
WO2024092011A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU222234B1 (hu) 1990-05-18 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7189716B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
WO2004096310A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Cook, Inc. Low friction coated marked wire guide for over the wire insertion of a catheter
KR20060022649A (ko) 2003-05-01 2006-03-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나아제 억제제로서 유용한 아릴 치환 피라졸-아미드화합물
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
US20050004133A1 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
EP1493795A1 (de) 2003-07-04 2005-01-05 Collano AG Klebstoffzusammensetzung
JP2007525482A (ja) 2003-10-07 2007-09-06 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
CA2563941C (en) 2004-04-22 2014-10-07 Bayer Cropscience Lp Method and composition for controlling weeds with a combination of a preemergent, a post emergent and a three-way broadleaf herbicidal compositions
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1819341A4 (en) 2004-11-10 2011-06-29 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 MODULATORY CONNECTIONS
AU2005316314B2 (en) 2004-12-17 2011-06-23 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
DE602005009021D1 (de) 2004-12-17 2008-09-25 Lilly Co Eli Neue mch-rezeptorantagonisten
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2007095124A2 (en) 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20080293785A1 (en) 2006-04-11 2008-11-27 Connolly Peter J Substituted benzothiazole kinase inhibitors
US20110021513A1 (en) 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
KR20090049076A (ko) * 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
AU2007333194A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. LXR and FXR modulators
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
JP2010529195A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
ES2457418T3 (es) 2007-07-16 2014-04-25 Abbvie Inc. Indazoles, bencisoxazoles y bencisotiazoles como inhibidores de proteína cinasas
US8399448B2 (en) 2007-08-08 2013-03-19 Merck Serono Sa 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
EP2303886A2 (en) 2008-06-24 2011-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
CN102281919A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
US8283360B2 (en) * 2008-12-19 2012-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
CN102480966B (zh) 2009-06-12 2015-09-16 达娜-法勃肿瘤研究所公司 融合的杂环化合物及其用途
CN102470127A (zh) 2009-08-19 2012-05-23 埃姆比特生物科学公司 联芳基化合物和其使用方法
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
JP5819305B2 (ja) 2009-10-13 2015-11-24 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用
EP2560962B1 (en) 2010-04-22 2015-05-20 Janssen Pharmaceutica NV Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
JP2013525453A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ｐｄｋ１）阻害薬
BR112012033075B1 (pt) 2010-06-24 2021-06-01 Chemocentryx, Inc Composto piperidina substituído antagonista de receptor c5a, composição farmacêutica, e, uso do composto
CN105367577B (zh) 2010-07-13 2019-04-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
MX366318B (es) 2010-11-19 2019-07-05 Ligand Pharm Inc Derivados de aminas heterocíclicas que inhiben la transducción de señal mediana por cinasa asociada con el receptor de interleucina-1.
CN103429585B (zh) 2010-12-20 2015-07-08 默克雪兰诺股份有限公司 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
CN106974913A (zh) 2011-04-12 2017-07-25 美国卫生和人力服务部 用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
WO2013056070A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and methods of use thereof
BR112014009531A8 (pt) 2011-10-20 2018-01-16 Glaxosmithkline Llc aza-heterociclos bicíclicos substituídos e análogos como moduladores de sirtuína
US9221809B2 (en) * 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
EP2872144A4 (en) 2012-07-11 2015-12-02 Nimbus Iris Inc IRAQ INHIBITOR AND USES THEREOF
US9334249B2 (en) 2012-11-03 2016-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
US9168257B2 (en) 2013-05-22 2015-10-27 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for MDS
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
LT3466955T (lt) 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
US9452986B2 (en) 2014-02-06 2016-09-27 Abbvie Inc. 6-heteroaryloxy- or 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and method of use
JP2017518348A (ja) 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
CA2984259C (en) 2015-04-30 2024-02-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
BR112018000624A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-18 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de indazol e azaindazol como inibidores de irak-4
JP2018524365A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としての置換アザ化合物
JP6994454B2 (ja) 2015-08-04 2022-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法
WO2018081738A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
ES2950764T3 (es) 2017-03-31 2023-10-13 Aurigene Oncology Ltd Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematológicos
HRP20240700T1 (hr) 2017-10-31 2024-08-16 Curis, Inc. Inhibitor irak4 u kombinaciji sa inhibitorom bcl-2 za uporabu u liječenju raka
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN116419752A (zh) 2020-08-03 2023-07-11 柯瑞斯公司 用于治疗疾病和病症的组合物和方法
EP4248212A4 (en) 2020-11-18 2024-09-25 Curis Inc METHODS OF TREATING DISEASES AND DISORDERS
KR20240004476A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 쿠리스 인코퍼레이션 암 치료를 위한 병용 요법
WO2023220227A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Curis, Inc. Treating diseases and disorders with irak4-modifying compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018267569B2 (en) 2019-09-26
US20160340366A1 (en) 2016-11-24
DK3094329T3 (en) 2018-11-19
LT3466955T (lt) 2021-02-25
PL3466955T3 (pl) 2021-06-28
SG11201605486WA (en) 2016-08-30
BR112016016158B1 (pt) 2022-12-13
CN106456619A (zh) 2017-02-22
US20240294547A1 (en) 2024-09-05
IL271364B (en) 2021-08-31
US20230331740A1 (en) 2023-10-19
ES2846678T3 (es) 2021-07-28
PT3805233T (pt) 2024-04-15
KR102392684B1 (ko) 2022-04-29
JP2017502088A (ja) 2017-01-19
WO2015104688A1 (en) 2015-07-16
IL271364A (en) 2020-01-30
LT3094329T (lt) 2018-11-26
ES2692852T3 (es) 2018-12-05
IL246575B (en) 2019-12-31
DK3805233T3 (da) 2024-04-15
RS61448B1 (sr) 2021-03-31
US20180370988A1 (en) 2018-12-27
JP2023085526A (ja) 2023-06-20
JP2022024021A (ja) 2022-02-08
EP3094329A1 (en) 2016-11-23
IL302878B1 (en) 2024-05-01
MX2016009013A (es) 2017-01-23
US20180022758A1 (en) 2018-01-25
JP7262553B2 (ja) 2023-04-21
US10995100B2 (en) 2021-05-04
JP2020164546A (ja) 2020-10-08
KR20220061266A (ko) 2022-05-12
CY1121433T1 (el) 2020-05-29
CN111362966A (zh) 2020-07-03
US11981685B2 (en) 2024-05-14
AU2015205374B2 (en) 2018-08-23
JP6479850B2 (ja) 2019-03-06
RS65437B1 (sr) 2024-05-31
EA031913B1 (ru) 2019-03-29
EP3466955A1 (en) 2019-04-10
US9732095B2 (en) 2017-08-15
HUE066261T2 (hu) 2024-07-28
IL284952B (en) 2022-08-01
US10640517B2 (en) 2020-05-05
KR20230129622A (ko) 2023-09-08
SI3466955T1 (sl) 2021-05-31
JP6977111B2 (ja) 2021-12-08
HUE052252T2 (hu) 2021-04-28
US20200190112A1 (en) 2020-06-18
NZ760657A (en) 2022-07-01
CU24389B1 (es) 2019-04-04
CA2935887A1 (en) 2015-07-16
NZ722019A (en) 2022-07-01
ZA202007274B (en) 2023-11-29
AU2023222987A1 (en) 2023-09-21
FI3805233T3 (fi) 2024-04-17
AU2019283795A1 (en) 2020-01-16
JP6750053B2 (ja) 2020-09-02
EP3805233A1 (en) 2021-04-14
AU2018267569A1 (en) 2018-12-06
JP2019077729A (ja) 2019-05-23
SG10201811204RA (en) 2019-01-30
CN111362966B (zh) 2022-03-11
AU2021203761A1 (en) 2021-07-08
PT3094329T (pt) 2018-11-26
US20220056046A1 (en) 2022-02-24
IL294895B1 (en) 2023-06-01
CY1123936T1 (el) 2022-05-27
AU2015205374A1 (en) 2016-07-28
EP3094329B1 (en) 2018-09-26
HUE041926T2 (hu) 2019-06-28
IL246575A0 (en) 2016-08-31
EP3805233B1 (en) 2024-03-06
IL302878B2 (en) 2024-09-01
LT3805233T (lt) 2024-05-10
MX359909B (es) 2018-10-16
SI3094329T1 (sl) 2019-02-28
IL294895B2 (en) 2023-10-01
CU20160111A7 (es) 2017-03-03
AU2019283795B2 (en) 2021-04-01
PH12016501344A1 (en) 2016-08-15
RS58024B1 (sr) 2019-02-28
PL3805233T3 (pl) 2024-06-10
EP4353324A2 (en) 2024-04-17
EA038748B1 (ru) 2021-10-14
IL311677A (en) 2024-05-01
IL294895A (en) 2022-09-01
HK1231410A1 (zh) 2017-12-22
DK3466955T3 (da) 2021-02-01
IL302878A (en) 2023-07-01
US11691987B2 (en) 2023-07-04
AU2021203761B2 (en) 2023-06-01
KR102574390B1 (ko) 2023-09-04
ZA202007273B (en) 2023-11-29
EA201891917A1 (ru) 2019-02-28
EP3466955B1 (en) 2020-12-16
KR20160115934A (ko) 2016-10-06
CN106456619B (zh) 2020-03-27
MY197116A (en) 2023-05-26
HRP20240489T1 (hr) 2024-07-05
EP3094329A4 (en) 2017-05-31
EP4353324A3 (en) 2024-07-03
PL3094329T3 (pl) 2019-03-29
EA201691428A1 (ru) 2016-12-30
SI3805233T1 (sl) 2024-07-31
BR112016016158A2 (pt) 2017-08-08
ES2975436T3 (es) 2024-07-05
HRP20210094T1 (hr) 2021-03-05
PT3466955T (pt) 2021-01-29
IL284952A (en) 2021-08-31
HRP20181795T1 (hr) 2019-01-25
US10047104B2 (en) 2018-08-14
PH12020500529A1 (en) 2021-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201815683T4 (tr) Irak4 inhibitörleri olarak bisiklik heterosiklil türevleri.
AU2020273302B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
EP3231798B1 (en) Thiazole intermediates useful in the preparation of raf kinase inhibitors
US7414060B2 (en) Pyridine-2-carboxyamide derivatives
JP2017505337A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
WO2009024825A1 (en) 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2008315746A1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
AU2008228963A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA3225500A1 (en) Parg inhibitory compounds
CN113292536A (zh) 一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用