SU893135A3 - Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида - Google Patents

Description

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ДЕЗАЦЕТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСгаН-С-З-КАРБОКСИГИДРАЗНДА

I

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 4-дезацетилвинкалейкобластйн-С-З-карбоксигидразида общей формулы

1-3 атомами углерода, обладающими фармакологической активностью.

Известен способ получени  гидрадонов , заклкнакхцийс  в конденсации ги фазидов кислот с карбонильными соединени ми СП..

Цель изобретени -- получение новых фармакологически активных производных 4-дезацетилвинкалейкоблас10 тин-С-З-карбоксигидразида общей форMyjBii I , основанный на использовании известной реакции.

Поставленна  цель достигаетс  тем, что соедашение общей формулы 1 , 15 где R и ft- - водород, подвергают взаю4одействию с формальдегидом, ацетальдегидс, пропионовым альдегидом или ацетоном и в случае необходимости гидрируют дл  получени  соединений общей формулы , где R алкил с 1-3 атомами углерода, а R водород , с последующим выделением целевого продукта.

Производные 4-дезацетилвинкалей25 кобластин-С-3-карбоксигидразида общей формулы I обладают противоопухо левой активностью. 4 Дезацетилвинкалейкобластин (. ВЛБ) -С- 3-карбогидразид. 4-Дезацетил-ВЛБ нагревают в сред безводного этанола с избытком безводного гидразина в запа нном реакционном сосуде при температуре окол 60°С примерно 18 ч. Реакционный сосуд охлаждают, вскрывают, содержимо удал ют и летучие компоненты удаш ют в вакууме. Полученный остаток, содержащий 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карб гидразид раствор ют в дихлорметане: дихлорметановый раствор промывают водой, отдел ют и высушивают, после чего дихлорметан вьшаривают в вакууме . Полученный остаток раствор ют в смеси хлороформа с бензолом 1:1 и хроматографируют на силикагеле. Дл  про влени  хроматограммы исполь зуют в качестве растворител  дл  элюировани  смесь бензол-хлороформ-триэтиламин . Начальные хроматографические фракции содержат непрореаг ровавший 4-дезацетил-ВЛБ. Дальнейшие фракции, как было найдено, содержат 5-дезацетил-18-дескарбометок си-ВЛБ-С-3-карбоксигидразид. Следую щие фракции, как было найдено по методу тонкослойной хроматографии, содержат 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карбогидразид . Их объедин ют и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество плавитс  при 219-220°С с разложением. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-4-М -этилиденкарбоксигидразид . 768 мл (l моль) 4-дезацетш1-ВЛБ-С-3-карбоксигидразида раствор ют в 50 мл дихлорметана и добавл ют 200 мг ацетальдегида. Сосуд дл  проведени  реакции запаивают и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Раствор выпаривают до получени  рыжевато-коричневого амор ного порошка, который распредел ют между дихлорметаном и водой дп  удалени  избытка ацетальдегида. Дихлорметановый раствор высушивают и упаривают досуха. Образовавшийс  рыжевато-коричневый, аморфный порошок  вл етс  C-3-N-этилидeнкapбoксигидразидом , который имеет массспектр т/е 794 (М), инфракрасный спектр (л)): 1680 cM-i(-CON), 17JO см-(СОО). 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Г1 этилкарбок сигидразид. 4-Дезацетш -ВЛБ-С-3-этилиденкарб- оксигидразин из примера 1 раствор ют в 100 мл абсолютного этанола и добавл ют 500 мл 96%-ого NaBH4. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и добавл ют 1 н,раствор хлористоводородной кислоты, пока раствор не станет прозрачным. Затем добавл ют дополнительное количество воды. Реакцию раствора довод т до щелочной добавлением концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют дважды дихлорметаном. Дихлорметановые экстракты высушивают и упаривают досуха. Получившийс  рыжевато-коричневый , аморфный порошок, представл ющий 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-М-этилкарбоксигидразид , имеет выход 49 мг, масс-спектр т/е 796 (М), инфракрасный спектр (): 3460 cM(N-H), 1656 ), 1715 CM-;lCOO). 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Н -метиленкарбоксигидразид . 760 мг 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карбоксигидразида раствор ют в 100 мл тетрагидрофурана и добавл ют 20 мл 37%-ого раствора формальдегида в воде. Сосуд дл  проведени  реакции запаивают и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор вьшаривают до образовани  студенистой массы, котору затем раствор ют в абсолютном этаноле. К спиртовому раствору добавл ют дихлорметан и полученньй раствор экстрагируют водой. Дихлорметановый раствор отдел ют, высушивают и упаривают досуха. Полученный рьгаеватокоричневый , аморфный порошок, содержащий 4-дезацетш1-ВЛБ-С-3-М-метиленкарбоксигидразид имеет масс-спектр т/е 760 (), 439, 355, 154, инфракрасный спектр (i) ): широка  полоса карбонильной группы 1650-1740 см. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Н-изопропиленкарбоксигидразид . 25 мл ацетона и реакционную смесь перемешивают 3 сут. в темноте при комнатной температуре. Раствор выпаривают, получают около 400 мг 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-М-изопропилендикарбоксигидразида , который имеет масс-спектр т/е 808 (М), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 123, инфракрасный спектр (i) ): 1730 см-1 (-СООСНЗ), 1710 см () 1685 CM-MCOONH).

формула изобретени  Способ получени  производных 4-дезацетилвинкаЛейкобластин-С-З-карбоксигидразида общей формулы I

ОН

-С2Н5

NHOVOH CH/ I

CKHNR

Jl 0 Rj

93135.

где R - алкил с I-3 атомами углерода , если R - водород, или R и R вместе - алкилиденова  группа с 1-3 атомами углерода, отличаюS щ и и с   тем, что соединение общей формулы Е , где R и R - водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом , ацетальдегидом, пропионовым альдегидом или ацетоном и в сл.учае

необходимости гидрируют дл  получени  соединений общей формулы I , где R - алкил с 1-3 атомами углерода, R-, - водород, с последующим выделением целевого продукта.

ts

Источники информации, прин тые, во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 477.

Claims (1)

1. Формула изобретения Способ получения производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-С-З-

   893135 * .

   где R - алкил с I-3 атомами углерода, если - водород, или R и R^ вместе - алкилиденовая группа с 1-3 атомами углерода, отличаюS щ и й с я тем, что соединение общей формулы С , где R и - водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом, ацетальдегидом, пропионовым альдегидом или ацетоном и в случае необходимости гидрируют для получения соединений общей формулы I , где R ~ алкил с 1-3 атомами углерода, Rn ~ водород, с последующим выделением целевого продукта.

   1J