SU656505A3 - Способ получени -3- (3,4-диоксифенил) -2-метилаланинпептидов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина общей формулы

НО

Й1з

С-toon

I

3«Т-СО-А-Ж1К

где А означает насыщенную, линейную или разветвленную низшую алкилёновую цепь, котора  может быть замещена оксигруппой или фенильным остатком, имеющим в случае необходимости оксигруппы;

R - водород, низшую алкильную группу или аланильный остаток, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине .

В химии пептидов широко используют дл  получе и  пептидных цепей конденсацию отдельных пептидных фрагментов и аминокислот с аминокислотами и их производными карбодиимидным мето дом (1, дл  защиты оксизаместителей примен ют бензильную и бензилоксикарбонильную группы; дл  карбоксиirpynn-этерификацию или низшими ашифа

тическими спиртами, или бензиловым спиртом 12.

Целью изобретени   вл етсг  разработка способа получени  новых пептидов , расшир ющих арсенал средств воздействи  на организм.

Поставленна  цель достигаетс  способом получени  L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланинпептидов, который заключаетс  в том, что L-3-(3,4-диоксифенил ) -2-метилаланин формулы

№з

С- (,ООН

НО

КНо

окси- и/или карбоксигруппы которого могут быть защищены, конденсируют с карбоновыми кислотами общей форму.пы

ROC-A-I

в которой

А имеет вышеназванные значени ;

R- оксигруппа, низший алкоксил или галоген;

Z - галоген или NHR - группа, в которой R имеет вышеназванные значени ,в присутствии инертных растворителей и водоотщепл ющих средств, при комнатной температуре с поспецукщеЯ в случае когда Z - галоген, обработ™ кой полученного продукта амином общей формулы NHjB, где R как указано Bbmje. Предлагаемые соед}1нени  имеют амфотерный характер. Поэтому они могут Образовывать фармакологически переносимые соли как скислотами, так и с основани ми. Дл  получени  солей с кислотами предлагаемые соединени  ввод т во взаимодействие с эквивалентным количеством фармакологически переносимой органической или неорганической кислоты, например сол ной (нее), бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной , мапеиновой, бензойной. Нейтрализацию карбоксильной группыможно осуществл ть, например, путем взаимодействи  с основани ми щелочного или щелочноземельного р да, с аминами или органическими, аминами. Пример 1. Глицил-1 37(3,4-диоксифенил )-2-метилаланин. 11,25 г (О ,,05 моль) сложного мети лового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилалач на , т.пл, 1б4-1бб С; -6,3 с 1, 1 н. нее), помещают в трехгорлую колбу eNucocTbro 500 мл, снабженную мешалкой и хлоркальциево .й трубкой, и суспендируют в 250 мл абсолютного диоксана. Последовательно доб,авл ют 12,52 г (0,06 моль) бензилоксикарбонилглицина и 10,3 г {0,05 моль) К,Ы-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГКД) и перемеш вают при комнатной температуре. Чере несколько минут начинают выпадать кристаллы N,N-дициклогексилмочевины После 4-часового перемешивани  и 16-часового выдерживани  при комнатной температуре мочевину отсасывают (10,0 г, 89,4%) и фильтрат упаривают в вакууме, Очень в зкий остаток раствор ют в 150 мл этилацетата, поочередно промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри  (4 х 20 мл) 1 н. неё (4 X 20 мл) и ВОДОЙ (2 х 30 мп) сушат сульфатом натри , упаривают в вакууме и получают 20,82 г (100,0% сложного метилового эфира бензилокси карбонилглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил -2-метилаланина в виде бесцветного аморфного порошка. Чистоту продукта контролируют по данным тонкослойной хроматографии (Тех). Дл  полной очистки сырой продукт раствор ют в 100 мл смеси хлороформ метанол (15:1), хроматографируют на колонке (90 х 5,5 см), заполненной силикагелем 60 (70-230 меш,Мерк), элюиру  той же смесью растворителей и получают 17,5 г (84,1%) бесцветно го аморфного порошка. Дл  гидролиза сложноэфирной метильной группы в трехгорлую колбу. снабженную мешалкой, капельной воронкой и подводом рл  газа, помещают 10,4 г (0,25 моль) сложного метилового эфира бензилоксикарбонилглицил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина. После полного удалени  воздуха с помощью слабого тока азота через капельную воронку приливают 95 мл 1 н, едкого натра и перемешивают раствор в течение 30 мин при комнатной температуре . После этого добавл ют по, капл м 95 мл 1 н. нее , еырой продукт выдел ют в виде очень в зкого масла, которое обрабатывают 100 мл этилацетата и дл  дальнейшей очистки экстрагируют 3 X 30 мл 10%-ного раствора бикарбоната натри . Объединенные водные экстракты осторожно подкисл ют 2 н. нее , выделившуюс  свободную карбоновую кислоту извлекают 100 мл этилацетата и сушат сульфатом натри . После полной отгонки растворител  в вакууме получают 9,0 г (89,5%) хроматографически однородного бензилоксикарбонилглицил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветной аморфной пены . Чистоту продукта контролируют по данным тех. Дл  гидрогенолиза бензилоксикарбонильной группы предварительно гидрируют 2,5 г окиси паллади  в 130 мл метанола при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем прибавл ют раствор 20,12 г (0,05 моль) бензилоксйкарбонилглицил-Ь-З- (3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина в 170 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре обычным способом 4 ч до полного отщеплени  двуокиси углерода. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгон ют в вакууме. Получают 13,45 г (100%) бесцветного аморфного сырого продукта, который раствор ют в 28 мл воды и охлаждают до 0°е. Из раствора выкристаллизовываетс  11,88 г хроматографически и аналитически чистого дигидрата глицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , т.пл. 187е; с6 - 8,о (с 1, вода) . Чистоту продукта контролируют по данным ТеХ. В четырехгорлой колбе на 2 л с мешалкой , двум  капельными воронками подводом дл  газа,рН-электродами и термометром смешивают 45 г (0,2 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланина, 300 мл воды и 500 мл хлороформа и при интенсивном перемешивании охлаждают до . Затем в течение 1 ч. по капл м и перемешивании добавл ют 12,34. г ( 0,11 моль) хлорацетилхлорида, растворенного в 12 мл хлороформа. В течение 45 мин дл  удалени  воздуха пропускают слабый ток азота и поочередно добавл ют по капл м 14,8 г (0,13 моль) хлорацетилхлорида, растворенного в 15 мл хлороформа, и раствор 36,96 г (0,26 моль) карбоната натри  в 118 мл воды при в тече5 ние 1,25 ч (рН раствора 7,5-8,5). Перемешивание продолжают без охлажде ни  1,5 ч. Непрореагировавший СЛОЖИЕ метиловый эфир (20,0 г, 44,4%) отсасывают , отдел ют хлороформный раство и сушат. Получают 33,0 г (54,8%) сложного метилового эфира Н-хлорацетил-1,-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде желтоватого в зкого масла. 30,17 г (0,1 моль) полученного сложного метилового эфира гидролизуют в атмосфере азота в 305 /Iл 1 н. едкого натра в течение 1 ч при комнатной температуре, нейтрализуют 77 мл 4 н, НС-Е и экстрагируют выделившеес  масло 2х 150 мл этилацетата . Экстракт сушат сульфатом натри , упаривают в вакууме и получают 26,1 (91,0%) ы-хлоралетил-Ь-З-(3,4-диокси фенил) -2-метилаланина в виде желтоватого масла. 28.7г (0,1 моль) Ы-хлорацетил-Ь-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в атмосфере азота раствор ют в 260 м концентрированного аммиака и на 5 дней оставл ют при комнатной темпе ратуре. После этого упаривают в вакууме и сырой продукт очищают, пропу ка  через колонку (60 х 6,4 см) с си линагелем (60 меш.Мерк), элюиру  смесью н-бутанол-лед на  уксусна  кислота-вода (2:1:1). Чистоту продук та контролируют по данным ТСХ. Из элюата после упаривани  в ваку уме и перекристаллизации из 35 мл во ды получают 22,8 г (75,0%) дигидрата глицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , т.пл. 186-187с. Пример 2. Ь-Аланил-Ь-З-(3,4 -диоксифенил)-2-метилаланин. 11,25 г (0,05 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и.13,38 г (0,06 моль бензилоксикарбонил-Ь-аланина, т.пл. 84-8б С; -15,б (с 2, уксусна  кислота), ввод т во взаимодействие с 10,3 г (0,05 моль) ДЦГКД. как в примере 1, и после обработки получают 21,5 г (100%) бесцветного сырого продукта, из которого после очистки на колонке выдел ют 16,51 г (76,9%) чистого сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-аланил-L-3- (3,4-диоксифёнил)-2-метилаланина . 10,75 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, 95 мл 1 н. едкого натра в течение 50 мин при комнатной температуре. Получают 9, 46 г (91,0%) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина в виде бесцвет ной пены. 20.8г (0,05 моль) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З- (3,4-диоксифеиил) -2-метилаланина гидр руют дл  гидрогенолиза бензилоксикарбонильной груп пы, как в примере 1, в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Получают 5 13,38 г (94,7%) сырого продукта, который перекристаллизовывают из 13,5 мл воды, и получают 11,7 г аналитически чистого тригидрата L-аланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2 метилаланина , т.пл. 82-87с ( в заплавленном капилл ре) ; оС -26,(с . J.J- -26, 9 (с 1, воПример 3, О-Аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланин. 15,75 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4 диоксифенил)-2-метилаланина и 16,83 г (0,075 моль) бензилоксикарбонил-О-аланина/ т.пл. 84-85G; о6 +14,8(0 2, уксусна  кислота), в 350 мл диокдана обрабатывают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД, как в примере 1, Получают 30,1 г (100%) бесцветного сырого продукта, пропускают его через колонку и получают 29,1 г (96,6%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-О-аланил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветного порошка. 10,75 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, 95 мл 1 н. едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре. Получают 9,46 г (91,0%) бензилоксикарбонил D-aлaнил-L-3- 3, 4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцво,тной пены. Продукт однороден по данным ТСХ. Гидрогенолиз бензилоксикарбониловой группы осуществл ют, как в примере 1, использу  20,8 г (0,05 моль) продукта. Получают 14,05 г (99,6%) сырого вещества перекристаллизовывают его из 20 мл воды и получают 8,35 г бесцветного аналитически чистого моногидрата О-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланила, т.пл. 205С; +33,7°(с 1, вода) . Пример 4. L-N-Метилаланил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланин. 15,75 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 18,79 г (0,077 моль) бензилоксикарборшл-Ь-Ы-метилаланнна, масло; сС -24,8 (с 1, диметилформамид ), в 350 мл безводного дисксана обрабатывают 14,42 г (0,07 моль) ДЦГКД, .как в примере 1. Получают 29,21 г (94,0%) бесцветного сырого продукта, хроматографируют его на колонке , элюиру  смесью хлороформ-метанол (20:1), и получают 14,18т (45,5%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-Ы-метилаланил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилалаыина в виде аморфного порошка. 1,1 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, в течение 5 ч при комнатной температуре- Получают 9,20 г (85,5%) порошкообразного бензилоксикарбонип -Ь-Ы-метилаланил-Ь-З-(3,4-д оксифонил )-2-метилаланина. Смбсь10,27 г (0,025 моль) Оензилoкcикapбoнил-L-N-мeтилaлaниJl-L-3- ( 3 , 4 диоксифеннл) 2 метилаланинс1 в 90 мл метанола л 30 м.л воды гидрируют аналогично npHMi ps 1 над 1,25 г окиси паллади  в 100 г-ш метанола . Получал- 7,11 г (96,0%) сырого продукта, который хроматографируют на колонке, (90 х 3,0 см), заполнеиной силйкагелем 60 (70-230 меш Мерк)J элюиру  смесью ацетон-вода {4г1). Чистоту продукта контролируют методом тех, Элюат упаривают в вакуме , остаток раствор ют в небольшом количестве воды, медленно высаживают метанолом и сушат выпариванием. Получают 5,69 г (76,8%) порошкообразного L-N-мeтилaJJaнил-L-3- (3,4-диоксифенил )--2-ме7л-1лаланина, который после сушки при комнатной температуре еще содержит 0,95 мол  воды и 0,63 мол  этанола, +38,9 (с 1, метанол), Пример 5, р)-Аланил-Ь-3- (3,4--ДНОКснфенил) -2-метилаланин. 15,75 ,г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3(3,4-диоксифенил -2--метилалани а и 17,20 г (0,077 мол бензилоксикарбокил- 5Ь аланина, т.пл, , в 350 мл диоксана обрабатывают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД, как в примере 1. Получают 27,8 г (92,4%) бесцветного порошка, хроматографируют его на колонке и получаю 15;.15 г (50,3%) сложного метилового эфира беизилоксикарбонил- р-аланил-L-3- (3,4-диоксифенил)-2 метилаланина„ Чистоту продукта контролируют по данным тех, 10f76 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1 в течение 1,5 ч при комнатной темпе ратуре . Получают 8,90 г (85,6%) бен зилоксикарбонил- {Ь-аланил-Ь-3-(3,4-диоксифенил )2 метилаланина в виде бесцветной пены. Раствор 12,49 г (0,03 моль) бензилоксилкарбонил-|Ь-аланил Ь 3- (3,4-диоксифенил )-2 метилаланина в 110 м метанола и 40 мл воды гидрируют в присутствии 1,5 г окиси паллади  в 100 мл метанола, как в примере 1. Катализатор отдел ют, хорошо промывают 200 мл воды и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 7,88 г (92,9%) сырого продукта, после пере кристаллизации которого из 100 мл воды получают 6,64 г (78,4%) бесцве ного аналитически чистого дигидрата Ь-аланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , т.пл. 147С; lot -§ -37,7(с 1, уксусна  кислота). Пример 6. Ь-Серил-Ь-З-(3,4 -диоксифенил)-2-метилаланин. 14,63 г (0,065 моль) сложного ме тилового эфира L-3(3,4-диоксифенил -2-метилаланина и 22,39 г (0,068 мо N-бeнзилoкcикapбoнил-O-бeнзил-L-ceрина в 325 мл диоксана обрабатывают 13,36 г (0,065 моль) ДЦГКД, как в примере I, Получают 34,15 г (100%) сырого продукта в виде бесцветной пены, хромато1 рафируют его на колонке (90 X 4,5 см), заполненной силикагелем 60 (Мерк), элюиру  смесью хлороформ-метанол (49:1), и получают 21,88 г (64,1%) сложного метилового эфира Н--бензилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланйна в виде аморфного порошка. Чистоту продукта контролируют по данным тех. 13,40 г (0,025 моль) полученного эфира раствор ют в 100 мл тетрагидрофурана и, как в примере 1, гидролизуют 50 мл 2 н. едкого натра в течение 3 ч при З5с. Смесь нейтрализуют 50 мл 2 н. НСЕ и тетрагидрофуран полностью отгон ют в вакууме. Добавл ют.40 мл воды, продукт гидролиза извлекают 100 мп этилацетата, дальнейшую обработку ведут, как в примере 1, И получают 10,20 г (78,4%) Н-бензидоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина В- виде бесцетного порошка. Раствор 13,06 г (0,025 моль) N-бензилоксикарбонил-О-бензил-L-ceрил-Ь-З- (3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в 150 мл диоксана и 25 мл 1 н. НСЕ; прибавл ют к свежему предварительно прогидрированному палладию (1,25 г окиси паллади  в 90 мл диоксана и 30 мл воды) , через смесь в течение б ч при пропускают водород.. Катализатор отдел ют, фильтрат нейтрализуют -v 25 мл 1 н. едкого натра, упаривают, остаток сушат в вакууме, раствор ют в70 мл воды и охлаждают до . Получают 2,24 г (30,1% бесцветного аналитически и. хроматографически чистого Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , который после сушки в вакуум-эксикаторе содержит-еще 2,3 мол  воды, т.пл. 196-197 С(разл); Ео6 -4,(с 1, уксусна  кислота ). Пример 7. Ь-Лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланин. . 16,90 г (0,075 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина и 21,87 г (0,083 моль) бензилокисикарбонил-L-лейцина , сС -18,4 (с 1, уксусна  кислота)/ в 380 мл диоксана обрабатывают 15,45 г (0,075 моль) ДЦГКД, как в примере 1. Получают 35,4 г (100%) бесцветного порошка, очищают его аналогично примеру 1 и получают 21,70 г (61,4%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-лейцил-Ь-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде аморфного порошка . 18,88 г (0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 152 г 1 н. едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре аналогично примеру 1 и после обработки получают 14,32 г (78,2%) хроматографически однородного бенэилоксикар6онил-Ь-лейцил-Ь -3-(3,4-Диоксифенил)-2-метилаланина в виде аморфного порошка. 2,0 г окиси паллади  предварительно гидрируют в 110 мл метанола и 25 мл воды, прибавл ют раствор 18,34 г (0,04 моль) бензилоксикарбонил-Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланина в 120 мл метанола и 50 мл воды и гидрируют 2 ч. Получают 13,0 г (100%) сырого продукта, который перекристаллизовывают из 30 мл воды, и вмдел ют 8,34 r бесцветного хроматографически и аналитически чистого Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил )-2-метилаланина, который после сушки в вакуум-эксикаторе содержит 2,5 мол  воды, т.пл. 106-107°C ( в заплавленном капилл ре); -21,4 (с 1, вода) . -°

Пример 8. Ь-Фенилаланил-Ь-3- (3,4-диоксифенил)-2 метилаланин.

В результате взаимодействи  15,78 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 23,92 г (0,08 моль) бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина, т.пл. 85-87°С; с +4,б(с 1,5, уксусна  кислота) в 350 MJJ диоксана с 14,42 г (0,07 моль) ДЦГКД

в услови х примера 1 получают 35,45 г (100%) сырого продукта в виде бесцветной пены. После хроматографировани  на колонке, как в примере 1, получают 33,67 г (95%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина в виде аморфного .порошка.

20,26 г (0,04 моль) полученного эфир гидролизуют 152 мл 1 н. едкого натра в течение 3, ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Получают 16,35г (83% бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь-3- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде желтоватого хроматографически однородного порошка.

19,70 г (0,04 моль) бензилоксикаркарбонил-фенилаланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина подвергают гидрогенолизу , как в примере 1, в течение 5 ч при комнатной температуре (2,0 г окиси паллади  в 330 мл метанола ) . Получают 14,08 г (98,1%) сырого продукта, переосаждают его из спиртового , раствора с помощью дйэтилового эфира и сушат в течение 2 ч при в вакууме, создаваемом масл ным насосом, над п тиокисью фосфора. Получают 9,61 г чистого моногидрата Ь-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , т.пл. 160-163 С (разл.); оС. +8,1 (с 1, метанол ) .

Пример 9. Ь-Тирозил-Ь-З- (3, 4-диоксифенил) -2-метилаланин-.

9,0 г (0,04 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 22,08 г (0,063 моль дигидрата М-бензилоксикагэбонил-Ь-тирозина , c3t) t-3,8(c 1,5, уксусна  кислота), в 200 мл дноксана обрабатывают 11,3 г (О,ОБЬ моль) ДЦГКД, поступают далее, как в примере 1 , и хроматографируют на колонке. Получают 19,7 г (94,2%) сложного м тилового эфира бекзилоксикарбонил-Ь-тирозил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветного порошка .

20,90 г .(0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 192 мл 1 к. едкого натра в течение 2,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1, получа  18,20 г (89,5%) хроматографически однородного бензилоксикарб6нил- -тирозил-Ь 3- (3,4-диоксифенил )-2-метилаланина,

1,5 г окиси паллади  предварительно гидрируют Б 100 мл метанола и 20 мл воды,прибавл ют раствор 15,25 г (0,03 моль) бензилоксикарбонил-L-THрозил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)2-метилаланина в 150 мл метанола и 30 мл воды , гидрируют в течение 3 ч и после обработки получают 10,4 г (92,5%) бесцветного сырого продукта, который перекристаллизовывают из 20 мл воды. Выдел ют 8,1 г (72,6%) хроматографически и аналитически чистого-1|-тирО зил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , т.пл. 205°С (разл. при быстром нагревании) ; 1о6 +6,5 (с 1, метанол).

Пример 10. L-3-(3 ,4-Диоксифенил )-2-метилаланйл-Ь-3-(3,4-диоксифенил ) -2-метилаланин .

13,50 г (0,06 моль) сложного метн лового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)2-метилаланина и 22,80 г (0,066 моль) М-бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4-диоксн фенил)-2-метилаланина в 300 мл диоксана обрабатывают 12,36 г (0,06 моль) ДЦ.ГКД в услови х примера 1, сырой продукт хроматографируют на колонке (90 X 5,5 см) с силикагелем 60 (Мерк) элюиру  смесью хлороформ-метанол (10:1), и получают 10,62 г (32,1%) порошкообразного хроматографическк чистого сложного метилового эфира N-бензилоксикарбонил-Ь- 3- (3 , 4-днокскфенил ) -2-метилаланил -L,-3- (3 ,4-диоксифенил ) -2-метилаланина.

22,10 г (0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 232 мл 1 н. едкого натра в течение 3,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 16,5 г (76,7%) хроматографически однородного N-бензилоксикарбонил-L- 3- (3,4-диоксифенил ) -2-метнлаланил -L-3-(3,4-диоксифенил ) -2-метилаланина (Ы-бензилокси карбонрш-ot -метил-допил-L- .-меткл-допа ).

Claims (2)

1.Порошим К.Т., Шибней в.А. Синтез полиаминокислот и регул рных полипептидов, Душанбе, ДОНИШ, 1968, с. 31.

2.Шредер. Э., Любке К. Пептиды, Ч.1, М., Мир, 1967, с. 27, 57.