SU1711673A3

SU1711673A3 - Способ получени производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов

Info

Publication number: SU1711673A3
Application number: SU894614274A
Authority: SU
Inventors: Фредерик Скидмор Ян; Финч Гарри; Нейлор Алан; Генри Чарльз Лантс Лоренс; Уиллб Чарльз; Миддлемисс Дэвид
Original assignee: Глэско Груп Лимитед (Фирма)
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1992-02-07
Also published as: ZA889405B; US5032609A; US5039697A

Abstract

Изобретение касаетс производных этаноламина, в частности получени соединений общей ф-лы Ar-CH(OH)-CH2-NHCH2-X-CH2-0-CH2-Y-Q . где Аг - 2-НО- СН2-4-НО-СбНз, 3,5-ди-ОН-СеНз, 3-СНз S(0)2-NH-4, НО-СбНз; X и Y - Ci-5-алкилен при условии, что обща сумма атомов углерода в X in Y лежит в пределах 5-7, a Q тиенил или 6н с-г-д й:н сн--сн-(:н при Z - кислород или сера, или физиологически приемлемых солей или сольвентов, которые могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасшир ющего средства . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединени ф-лы . II Аг- СН(ОН)-СН2МН2 соединений ф-лы III L- CH2-X-CH2-0-CH2-Y-0, где L- галрген или метансульфогруппа или п-толуолсульфони- локсигруппа. Целевой продукт выдел ют в свободном виде, или в виде нужной соли, или сольвента. Новые вещества (в сравнении с известными)оказывают более продолжительное действие, что снижает необходимость их частого введени . 1 табл.

Description

Изобретение относитс к способам получени соединений - производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, которые обладают селективным стимулирующим воздействием на /fc-адренорецепторы и могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасшир ющего средства.с

Цель изобретени - получение новых производных этаноламина, обладающих высоким бронхорасшир ющим действием.

Указанна цель достигаетс алкилированием соответствующего амина с последующим выделением целевого продукта в

свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольватов.

Температура составл ете0 С. Сушку осуществл ют с использованием сульфата магни или сульфата натри . Тонкослойную хроматографию ) провод т на силикаге- ле. Колоночную флеш-хроматографию провод т на силикагеле Мерк 9385; использу одну из следующих систем растворителей: А - толуол, этанол, 0,88 аммиак; Б - эти аце- тат, метанол, триэтиламин. Используютс следующие сокращени : ДМФА - диметил- формамид; ДЭА - М,М-диизопропилэтилаО

NJ О)

мин; TAB - бисульфат тетра-н-бутил аммони .

Интермедиа 1. а1-(Аминометил)-4-гид- рокси-1,3-дибензиловый спирт,

Интермедиат 2. (6-Бромгексил)ок- си бутил}тиофен.

Смесь 1,6-дибромгексана(9,5 г), 2-тио- фенбутанола (2,0 г), ТАБ (0,25 г) и 50%-ного водного NaOH (8 мл) интенсивно перемешивают при 23° 18 ч. Смесь разбавл ют водой (50 мл) экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Экстракт промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат и упаривают в вакууме, получа желтое масло. После очистки при помощи КФХ на силикагеле (элю- ент:циклогексан и затем цитоюгексан - этилацетат 4:1) получают (5,2 г), который перегон ют в вакууме, получа целевое соединение в виде бесцветного масла (3,6 г), т.кип. 185-195° (0,8 мм), ТСХ (этилацетат - циклогексан 1:4), Rf 0,73..

Интермедиат 3. 2-{2-(6-Бромгексил)ок- си этил}бензо Ь тиофен.

2-бензо Ь тиофенэтанол (2,2 г), 1,6-диб- ромгексан (2,59 мл), ТАБ (0,25 г), 12,5 М водный гидроксид натри (9 мл) и эфир (20 мл) перемешивают в течение но.чи при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой (50 мл), экстрагируют эфиром и объединенные высушенные экстракты упаривают . Полученное масло очищают КФХ (элюент:циклогексан - диэтиловый эфир 100:0 98:2), получа целевое соединение в виде бесцветного масла (2,73 г).

Найдено, %: С 56,55; Н 6,3; Вг 23,8; S 9,4.

Ci6H2iBrO

Вычислено, %: С 56,3; Н 6,2; Вг 23,4; S 9,4.

Пример 1. МЧ5- 2-{6- 4-(2-Бензо Ь фу- ранил)бутокси гексил}амино)-1-гидроксиэ тил -2-гидроксифенил)метансульфонамид бензоат (соль).

Раствор 2-{4- 6-бромгексил) тил}бензо Ь фурана (790 мг), 5-(2-амино-1- гидроксиэтил)-2-гидроксифенил метансуль фонамида и ДЭА 1,07 и 1,2 г соответственно в ДМ ФА (20 мл) перемешивают 3 ч при 100°С. Растворитель упаривают в вакууме. Светло-коричневый остаток (2,2 г) очищают при помощи КФХ, элюиру системой А (90:10:1 80:20:1), и получают основание в виде бледно-желтого масла (45 мг). Раствор масла в метаноле (10 мл) обрабатывают бензойной кислотой (11 мг). Растворитель упаривают . Остаток затирают с эфиром (1.0 мл), получа целевое соединение в виде светло- коричневого твердого вещества (55 мг), т.пл. 79-80°С.

Найдено, %: С 62,3; Н 7,1; N 4,5; S 5,0,

С27Нза№ОбЗ . 0,85 Н20 Вычислено,.%: С 62,2; Н 7,0; N 4.3; S 4,9. Пример 2. М-(5- 2-/{6- 4-(2-бен- зо Ь фуранил)бутокси гексил}амино/-1-гид

роксизтил -2-гидроксифенил)метансульфо- намид и 4,4 -метилбенбис(3-гидрокси-2- нафталинкарбоксилат), соль (2:1).

Раствор 2-{4-(6-бромгексил) тил}бензо Ь фурана (2,0 г), (2-амино-1гидроксиэтил )-2-гидроксифенил метанеуль фонамида (3,48 г) и ДЭА (1 мл) в ДМФА (25 мл) нагревают в атмосфере азота при 80°С 4ч. Растворитель упаривают в вакууме, получа темно-коричневое масло. Очисткой при

помощи КФХ (система А -90:10:1) получают свободное основание в виде малоподвижного желтого масла (1,2 г). Часть основани (341 мг) в метаноле (20 мл) нагревают при кип чении с памоиновой кислотой (170 мг) в

метаноле (5 мл) 0,5 ч. Чистый раствор упаривают , получа целевой продукт в виде желтой пены (521 мг)т.пл. 99-101 °С.

Вычислено, %: С 63,9; Н 6,5; N 3,7; S 4,25.

С27Нзз№Об5 1 /2 С23Н1606 0,5 Н20 Найдено, %: С 64,1; Н 6,6; N 3,9; S 4,4. Пример 3. «1-((бёнзо Ь тие- нил)этокси гёксил}амино/метил -4-гидрок си-1,3-дибензиловый спирт.

Интермедиат 3 (1,55 г), интермедиат 1 (1,0 г), ДЭА (1,29 ДМФА (1.4 мл) перемешивают при 95-tOO°C в атмосфере азота 1ч. Охлажденную смесь упаривают (1 торр), обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом (3x540 мл). Объединенные, осушенные органические экстракты упаривают на силикагеле Мерк 7734 (5 г). Полученный силйкагель нанос т на колонку КФХ.

Элюируют системой Б (94:5:1 89:10:1). Получают после затирани с эфиром целевое соединение в виде белого твердого вещества (414 мг), т.пл, 111-114,50С. ТСХ (SI02 инактивированный NEt3, система Б 89:10:1 ), Rf 0,06.

П р и м е р 4. 5- 1-Гидрокси-2-/{6- 4-(2- тиенил)бутокси гексил}анио/этил -1,3-диб- ензило вый спирт и Е -фумарат, соль (2:1). Раствор интермедиата 2 (800 мг) в сухом

ДМФА(1 мл) прибавл ют при перемешивании к раствору 5-(2-амино-1-гидроксютил)- 1,3-дибензилового спирта (700 мг) и ДЭА Д1,29 г) в сухом ДМФА (15 мл) при 100°С и перемешивают при 100°С 2 ч% Растворитель

упаривают и остаток очищают на КФХ (система А - 80:20:1). Получают масло соломенного цвета (550 мг). Масло в .метаноле (5 мл) прибавл ют к раствору фумаровой кислоты (100 мг) в метаноле (5 мл). Метанол упаривают . Оставшеес масло затирают с сухим эфиром, получа целевое соединение в виде белой пудры (550 мг), т.пл. 123-124°С, ТСХ (система А - 80:20:1), Rf 0,25.

П р и м е р 5. «1-((2-Бензо-{Ь}гие- нил)этокси гексил}амино/метил)-4-гидрокси -1.З- дибензиловый спирт и 4,4-метиленбис(3- гидрокси-2-нафталинкарбоксилат), соль (2:1). Раствор «Ч/{6- 2-{2-6ензо Ь тиенил)эт- окси гексил}амино/метил -4тидрокси-1,3- дибеызилового спирта (0,378 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают 4,4 -метиленбис-З гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислотой (165 мг) и нагревают при кипении 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают в вакууме. Затиранием с сухим эфиром получают целевое соединение в виде жёлтой пены (380 мг), т.пл. 86-93°С

Найдено, %: С 67,9; Н 6,8; N2,15; 54,9, C25H38N04S-0.5 С2зН1бОб 0,4 Н20 Вычислено, %: С 68,0; Н 6,5; N 2,2; S 5,0. В нижелеследующих рецептурах использованы предлагаемые соединени , обозначенные термином активный ингре- диент.

Таблетки (совместное прессование), мг/таблетка: ч

Активный ингредиент2,0

Микрокристаллическа

целлюлоза USP196,5

Стеаратмагни ВР.1,5

Активные ингредиенты просеивают через соответствующее сито, смешивают с эксципиентами и прессуют, использу штамп диаметром 7 мм. Таблетки другой степени воздействи могут быть получены., при изменении соотношени между активным ингредиентом и микрокристаллической целлюлозой, либо изменением очбщего веса и использованием подход щего по размеру штампа.

Таблетки могут быть покрыты пленкой соответствующего пленкообразующего материала , например гидроксипропилметил- целлюлозы, с помощью стандартной технологии. Таблетки могут быть покрыты сахаром.

Аэрозоль под давлением (аэрозоль-суспензи ) мг/мерна доза на упаковку V : Тонкоизмельченный активный ингреди-;

ент0,100 26,40 мр

Олеинова кислота ВР0,010 2,64мг Трихлорфторме- тан ВР 23,64 5.67 г Дихлодифторме- тан 61,25 14.70 г

Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состо ни . Олеиновую кислоту смешивают с трихлорфторметаном при 10- . Раствор смешивают с лекарством в высокооборотном смесителе. Суспензию отмер ют в алюминиевые аэрозольные баллончики и навинчивают соответствующий мерный клапан, выпускающий 85мг суспензии . Баллончик под давлением наполн ют через клапан дихлордифтррметаном.

Ингал ционные патроны, мг/патрон:

Тонкоизмельченный

атстивный ингредиент0,200

Лактоза ВРДо 250

Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состо ни перед смешением с обычной лактозой, используемой в таблетках , в высокомощном смесителе. Смешанную пудру ввод т в капсулы твердого желатина на подход щей капсулирующей машине. Содержимое патрона примен етс с использованием порошкового ингал тора, такого как Glaxo Rotahaler.

Испытуемые соединени могут быть использованы при лечении болезней, св занных с обратимой закупоркой воздушных путей, таких как астма и хронический бронхит , дл предупреждени преждевременных родов, депрессий и спазматической остановки сердца, и также вл ютс полезными при лечении воспалительных и аллергических кожных болезней, глаукомы, а также при лечении в тех случа х, когда они способствуют снижению кислотности, особенно при звах желудка и пищеварительного тракта.

Предлагаемые соединени применимы в любой форме, пригодной дл введени любым подход щим путем, в частности в форме, подход щей дл введени ингал цией или инсуффлацией, либо дл орального , буккального, парентерального, местного (включа носовое) или ректального введени . Введение при помощи ингал ции или инсуффлации вл етс предпочтительным. Дл ингал ции или инсуффлации используют аэрозоли или,сухую пудру в составе с лактозой или крахмалом в капсулах или.патронах в желатине или в оболочке, из которой пудра может быть введена при помощи ингал тора или инсуффлатора.

Дл орального введени фармацевтическа композици может иметь форму, например , таблеток, капсул, порошков, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных соответствующим образом с подход щими эксципиентами.

Дл буккального введени композици может иметь форму таблеток, капель или lozenger, приготовленных соответствующим образом.

Дл парентерального введени при помощи инъекций или продолжительных вливаний используют составы в форме дозировочных единиц в ампулах или много- дозовых контейнерах с дополнительной защитой , суспензии, растворы и эмульсии в воде или в масле, и с другими рецептурными , например суспендирующими стабили- зирующими и/или диспергирующими, агентами а также в форме пудры дл соединени с подход щей средой, например стерильной , свободной от пирогенов водой до использовани .

Дл местного введени фармакологические составы/могут иметь форму мази, примочек или кремов, приготовленных соответствующим образом, к примеру, на водной или масл ной основе, обычно с добавлением подход щих сгущающих агентов и/или растворителей. Дл носового приме- нени состав может иметь форму капель в виде водного раствора или суспензий, или аэрозоли с использованием подход щих пропелентов..

В ректальных композици х, таких как суппозитории или сохран ющие клизмы составы примен ют с подход щими суппози- трриальными основани ми, такими, как масло какао или другие глицериды.

Допустима дневна доза активного ингредиента дл лечени человека составл ет от 0,05 до 100 мг и вводитс в один или два приема. Точна примен ема доза зависит от возраста и состо ни пациента во врем введени . Так, подход ща доза дл введени при помощи ингал ции составл ет от 0,005 до 20 мг, дл орального введени от 0,02 до 100 мг и дл парентерального введени от 0,01 до 2 мг при инъекции и от 0,01 до 25 мг при вливании.

Биологические данные.

Стимулирующее действие испытуемых соединений, на /%-адренорецепторы определ ли на основании их способности вызывать релаксацию после сокращени , вызванного электрической стимул цией на препаративной трахее морской свинки. Значение активности (ECso) показаны в виде равнодей$твующих концентраций (изс-пре- налин-1).

Значени продолжительности действи показаны в виде RTso (врем выздоровлени ), врем от прекращени применени испытуемого агониста до достижени 50% выздоровлени от ECso концентрации.

Значени RTso определ ли с помощью интерпол ции по графику. В этом испытании сила и продолжительность действи предлагаемых и известных соединений по- казаны в таблице.

Какследует из таблицы,все соединени согласно примерам 1,3 и А вл ютс эффективными агонистами/Згадренорецепторов ц

демонстрируют большую продолжительность воздействи , чем аналоги, что свидетельствует о -преимуществе предлагаемых соединений, так как при лечении пациентов бронходилаторные средства с большей продолжительностью действи не только уменьшают необходимость в частом введении , но предпочтительны дл пациентов, страдающих астмой, которые в ранние утренние часы без подобных бронходилаторных средств продолжительного действи , могут быть застигнуты приступом в ночное врем .

Ф о р м ул.а изобретени Способ получени производных этанф

ламина общей формулы.

АР-CH-CH2XCH2OCH2Yq,

30 где Аг-группа

он

или-НО

40

X и Y - Ст-Св-алкилен, при условии, что обща сумма атомов углерода в X и Y лежит в пределах от 5 до 7:

45

Q - 2-тиенил или

группа,

где Z- атом кислорода или серы, или физиологически приемлемых соле.й или сольватов, отличающийс тем, что соединение формулы

Ar-CH-CfyNfy ОН

где Аг имеет указанные значени ,

подвергают алкилированию с соединением общей формулы

LCH2XCH2OCH2YQ. где X, Y и Q имеют указанные значени .

L- атом галогена; мвтансупьфонилошлгруппа или гиолуолсульфонилоксигруппа, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.

Claims

Ф о р м ул а изобретения

Способ получения производных этаноламина общей формулы

Др—GH-CWzXCHaOCHzY^

X и Y - Ci-Сб-алкилен, при условии, что общая сумма атомов углерода в X и Y лежит в пределах от 5 до 7:

Q - 2-тиенил или группа, где Z- атом кислорода или серы, или физиологически приемлемых солей или сольватов, отличающийся тем, что соединение формулы

Ar-CH-CHtNHi

ОН где Аг имеет указанные значения, подвергают алкилированию с соединением общей формулы

LCH2XCH2OCH2VQ.

где X, Y и Q имеют указанные значения.

1711673 10

L - атом галогена, мегансупьфониломмгруппа левой продукт в свободном виде или в виде физиили п-толуолсульфонилоксигруппа, и выделяют це- ологически приемлемой соли или сольвата.

Соединение по примеру Сила (ECso), нм Продолжительность • (RT50), мин 1 3,9 >560 Известное 1,4 >480 3 1.1 >720 Известное Данных нет 189 4 0,6 >690 Известное 0,6 3,2 Тоже 0,014 18,9