SU1505442A3

SU1505442A3 - Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU1505442A3
Application number: SU843752502A
Authority: SU
Inventors: Адельман Грегори Вальтер
Original assignee: Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1983-06-07
Filing date: 1984-06-06
Publication date: 1989-08-30
Also published as: NO163451B; NO163451C; SU1426451A3; GR82361B; HUT34462A; AU2909984A; DK279584A; FI842273A0; EP0127902A2; NO842273L; FI842273A; ES533097A0; DK279584D0; IL72028A0; AU583250B2; IL72028A; EP0127902B1; IE841407L; IE57619B1; MX169619B

Abstract

Способ получени производных оксазолидинона в виде 1-изомеров или смеси D- и 1-изомеров, или их аддитивных солей с кислотами.

Description

31505

в виде 1-изомера или смеси d- и1-изо меров, где Y и А имеют указанные значени ;

L - йод или оксигруппа в виде

соли с п-толуолсульфокислотой подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворител и целевой продукт, где В - азидогруппа, выдел ют или, в случае необходимости, перевод т в целевой ;: продукт, где В - аминогруппа, восстановлением и целевой продукт, где В - аминогруппа, в случае необходимости подвергают взаимодействию с кансульфонилхлоридом или с ангидридом , хлорангидридом или сложным эфиром карбоновой кислоты формулы

RjCOOH

где RJ имеет указанные дл Rj значени , кроме аминометил или азидометил, и целевой продукт, где Rg - хлорме- тил, в случае необходимости подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворител и це- левой продукт, где R - азидометил, в случае необходимости перевод т в це

0

5

0

левой продукт, где R, - аминометил, восстановлением и, в случае необходимости , при наличии свободной аминогруппы целевой продукт вьщел ют в виде аддитивной соли с кислотой. Приоритет по признакам:

07.06.83при Y - водород; А находитс в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С,}.-алкилтиогруп- пу, С(-С4-алкилсульфинил или С, алкилсульфонил; В имеет указанные значени .

14.02.84при Y - водород; А находитс в положении 3 бензольного кольца и означает С -С -ацил, С, алкил, метокси-, метилтио, трифтор- метил или нитрогруппу, или А находитс в положении 4 бензольного кольца

и означает С -С -алкил, необ затель- но замещенный 1-3 атомами галогена, С -С -алкенил, циано-, С,-С -алкок- СИ-, группу формулы COR,, в которой водород, С,-С4.-алкил или цикло- гексил, или группу формулы

«к,

-С-СНз

где rt. 2 гидрокси- или метоксигруп- па, или Y и А всеете образуют 3,4- метилендиоксигруппу, В имеет указанные значени .

Изобретение относитс к способу получени новых производных оксазоли- динона в виде 1-изомеров или смеси d- и и1-изомеров, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретени - создание способа получени новых производных ок- сазолидинона, обладающих антибакте- риаль}1ым действием с увеличенной производительностью действи ин виво и ослабленными побочными эффектами.

Примеры, приведенные ниже, иллюст рируют изобретение.

В нижеследующих примерах значени А и В приведены дл соединений формулы :

J.

40

5

-50

55

Пример 1. Получение (dl)-5- азидометил-3- 4-(метилсульфонил)фенил -2-оксазолидинона (I, В Н,).

Часть А.

Получение (dl)-5-йoдмeтил-3- 4- (метилсульфонил)фенил 2-оксазолицино- на.

Смесь 50 г (345 ммоль) (dl)-5- хлорметил-3- 4-(метилсульфонил)фенил 2-оксазолидинона и 100 г йодистого натри в 300 мл 2-бутанола кип т т с обратным холодильником в течение ночи.. Затем ее охлаждают и выливают в 1 л смеси воды со льдом, сульфат натри добавл ют до полного исчезновени желтой окраски, смесь фильтруют и промывают водой с получением 61,7 г .1йодметильного соединени t т.пл. 175,5-177 С. Этот материал далее перекристаллизовывают из 370 мл ацетонитрила, в результате чего

получают 44,8 г продукта с т.пл. 177,5-179°С.

Часть В.

Смесь 7,6 г (20 ммоль) (dl)-5-fiOA метил-3- 4-(метилсульфонил)фенилТ-2- оксазолидинона и 4 г азида натри в 150 мл сухого ДМАЦ выдерживают при 125°С в течение 3 ч. Затем ее выпивают в смесь воды со льдом.Про- дукт экстрагируют трем порци ми хлороформа,экстракты сушат над сульфатом натри и концентрируют, получа полутвердую пасту, которую перемешивают с диэтиловым эфиром,фильт руют и сушат с получением 4,7 г материала . Последний перекристаллизовы- |Вают из 14 мл ацетонитрила, в результате чего получают 2,2 г азидометило вого соединени с т.пл. 152 , 3-153 , 5

Пример 2. Получение (1)-5- азидометил-3- 4- (метилсульфонил)- фенил -2-оксазолидинона (I; А 4 метил-SO ; В

N,).

Часть А.

Получение (1)-3-оксиметил-3- 4 (метилсульфонил )-фeнил -2-oкcaзoлидин нa, 4-метилбензолсульфо 1ата (I; А 4-метил-50,, ; В OSO СеН -метип) .

Раствор 5,00 г (dl)-5-oкcимeтил- 3- L4- (метилсульфонил )фенил | -2-окса- золицинона в 30 мл сухогт пиридина перемешивают при и постепенно добавл ют в него раствор 3,7 г п-то- луолсульфонилхлорида в 10 мл П1фиди- на. После добавлени смесь перемеип - вают в тече}{ие еще 1 ч, а затем кристаллизуют до полутвердой массы, в которую добавл ют несколько капель воды, в результате чего выдел етс тепло. Смесь вьшивают в смесь воды со льдом, фильтруют и промывают водой . В результате получают 4,02 г продукта с т.пл. 187,1-188,6°С.

Часть В.

Смесь 3,5 г (1)-5-оксиметил-3- 4- (метилсульфоНИЛ)фенил -2-оксазолиди- нона, 4-метилбензолсульфоната, с 2 г азида натри в 20 мл ДМФ нагребают до 90-100°С. Через 1 ч смесь охлаждают и разбавл ют смесью воды со льдом, в результате чего продукт кристаллизуетс . Затем его фильтруют и тш;ательнс промывают водой, бпагоца р чему получают 1,25 г вещества с т.пл. 146,5-148,5°С. Продукт кристаллизуют из метанола с получением вещества с т.пл. 148,9-149,4 С.

Q 15 20

5

0

5

0

5

0

5

В соответствии с процедурами, которые описанг. в npHMtipax 1-2 получают азиды пpи fepoв 3-5, приведенные в табл. 1.

Пример 6. Получение (dl)-5- ам11нометил-3- 4-(метилсульфонш1)фе- нил -2-оксазолидиновой соли трифтор- уксус1гой кислоты (А 4-СН ) ; В - NHj.).

Раствор 1,1 г (dl)-3-азидометил-3- 4- (метилсульфонил)фенил 1 -2-окслзо- лидинона в 75 мл трифторуксусной кислоты и 0,5 г 10%-ного паллади на древесном угле встр)т 1вают в водороде при избыточном давлении приблизительно 50 (Ьунтов/кв . , 3,5 КГ/КБ,см в течение 1 ч. Смесь далее фильтруют и концентрируют, в результате чего получают 0,8 г продукта с т.пл. 158- 170°С (с разложен1 ем) .

Пример 7. Получе1пте С1)-5- aNniHOMeT.4n-3- 4- (метилсульфонпл)фе- Hiij J-2-оксазолидинома (I; Л 4-ме- тил-SO ; В f. Hj),

Смесь 3,48 г (0,0117 моль) (1)-5- aзи;ш eтIгл-3- 4- (мети.чсу, 1ьфонил)фс- HKnj-2-i ксазо.чи,,и:юн , 11 t-vi 1,3-про- пан 1итиола и 15 мл триэти гл -шна в 30 мл метанола ni uepxaiBaiOT при 40- 5П С во врем 15Ы,|;йлепич азота с ощутимой скоростью.После прекраисни вы- де:геилч азота раствор кон ;е: трирук Т под по)1иженньп-( давлением, остаток перемешивают с диэтилг-пым эфиром, ч вердьгй материал отфильтровывают и сушат, вследствие чег О получают 3,09 г вещества с т.пл. 137-142 С. Материал раствс-р ют приблизительно в 200 мл абсолютированного спирта при температуре деф1пегмации (некоторое количество коричневого твердого про- дук-Га остаетс нррагтроривш1гмс ) и фильтруют. Продукт кристаллизуют с получением 2,46 г вещества с т.пл. 146,6-147,1°С.

Пример 8. Получение (1)-5- аминометил-3- 4- (метилсульфонил)фенил - 2-оксазолидинона (I; А 4-метиг1-50 ; В NHj) .

2,00 г (6,75 ммоль) (1)-5-азидо- метил-3- (метилсульфонил)фенил1 -2- оксазолидинона в 25 мл 1,2-диметокси- этана перемешивают в токе азота, добавив к ней 3,2 мл триметилфосфита в 5 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь теплеет и при этом наблюдаетс быстрое выделение азота. Затем смесь концентрируют с получением коричневой

смолы. Смолу перемешивают с водой, при этом твердый материал кристаллизуетс . Его раствор ют в воде, добавив разбавленной уксусной кислоты до величины рН, равной 4, фильтруют и воду подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрата окиси аммони . Получают 0,94 г продукта с т.пл. 129-132,8 С.

Пример 9. Получение (1)-5- аминометил-3- 4-(метилтио)фенил -2- оксазолидинона (I; А 4-метил-5; В амино).

Смесь 30,3 г (115 ммоль) (1)-5- азидометил-3- 4-(метилтио)фенил -2- оксазолидинона, 13,1 мл 1,3-пропан- дитиола и 18,2 мл триэтиламина в 150 мл метанола перемеишвают при

10

15 N

нием, перемешивают совместно с диэти ловым эфиром и фильтруют, получив 2,72 г материала с т.пл. 174,0 - 181,. Материал перемешивают с водой , подкисЛ ют уксусной кислотой, фильтруют и промывают водой, получив 2,60 г материала с т.пл. 194,5 - 196,1°С. Его раствор ют в кип щей смеси 70% этанола с водой, подкисл ют уксусной кислотой, охлаждают и фильтруют, получив 1,65 г продукта с т.пл. 203,3-204,3°С.

Вычислено, %: С 40,95; Н 3,70; 7,35.

C,,H,C1.,,S

Найдено, %: С 40,82; Н 3,70; 7,10; 7,15. Пример 14. Получение (1)-N50°С в течение 8 ч. Затем ее концен- 20 (метилсульфонил)фенил -2-оксотрируют , остаток перемешивают с водным раствором лимонной кислоты, фильтруют и фильтрат подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрата окиси аммони . Жидкость фильтруют, получив 16,5 г продукта с т.пл. 160-162 С.

В соответствии с процедурами примеров 6-9 получают нижеследующие лг-и- амины примеров 10-11, приведеин -е в табл. 2.

30

оксазолидин-5-илметилj-ацетамида (I; А 4-метил-802;; -В NHCOCHj). 2,00 г (7,4 ммоль) (1)-5-аминоме- тил-3- 4-(метилсульфонил)фенил -2- 25 оксазолидинона в 10 мл пиридина охлаждают в смеси воды со льдом, доЪав- л 0,72 мл уксусного ангидрида. Смесь далее перемешивают в течение 10-20 мин, а затем разбавл ют смесью воды со льдом. Твердый материал отфильтровывают и промывают водой, получают продукт с т.пл. 191,9 - 192,9°С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 1,01 г продукта с т.пл. 192,7-193,2 С.

П р и м е р 12. Получение (1)-N- (З- 4- (метилсульфонил)фенил 1 -2-оксо- оксазолидин-5-илметил -формамида (I; А 4-метил-30 ; В NHCHO).

Раствор 1,00 г (3,70 ммоль) (1)-5- аминометил-3- 4-(метилсульфонил)фе- нил 1-2-оксазолидинона в 10 мл 2-про- панола, содержа1ций 2,5 мл этилформи- ата, выдерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 24 ч. Далее смесь охлаждают и разбавл ют диэтиловым эфиром с получением 0,96 г материала, который кристаллизуют из 9,5 мл ацетонитри- ла, в результате чего получают 0,65 г продукта с т.пл, 190-191,6 С.

Пример 13. Получение (1)- 2,2-дихло -К- (метилсульфонил)

Вычислено, %: С 49,99; Н 5,16; N 8,97.

Навдено, %: С 49,482; Н 5,17; N 8,93; 8,88.

Пример 15. Получение Cl)N- I 3-(4-метилсульфонил)фенил1 -2-оксо- оксазолидин-5-илметил7-метансульфон- амида (I; А 4-метил-30 ; В метил).

Раствор 1,00 г (3,70 ммоль) (L)-5- аминометил-3- 4-(метилсульфонил)фенил -2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают на лед ной ба35

40

фенил -2-оксооксазолидин-5-илметил - 50 постепенно добавл в него 2,3мл

-ацетамида (I; А 4-метил-50,, ; В NHCOCnClj) .

Смесь 2,00 г (7,4 ммоль) (1)-5- аминометил-3- 4-(метилсульфонил)фе- нил1-2-оксазолидинона, 2 мл метилди- хлорацетата и 10 мл этанола кип т т с обратным холодильником в токе азота в течение 5 ч. Затем эту смесь концентрируют под пониже)шым давлеметансульфонилхлорида . После завершени операции добавлени в этот раствор добавл ют 3 капли воды и всю массу концентрируют. Остаток переме- сг шивают с Водой и добавл ют в смесь несколько капель концентрированной сол ной кислоты до придани всему раствору кислой реакции. Выпавший в осадок материал фильтруют, промывают

N

нием, перемешивают совместно с диэти- ловым эфиром и фильтруют, получив 2,72 г материала с т.пл. 174,0 - 181,. Материал перемешивают с водой , подкисЛ ют уксусной кислотой, фильтруют и промывают водой, получив 2,60 г материала с т.пл. 194,5 - 196,1°С. Его раствор ют в кип щей смеси 70% этанола с водой, подкисл ют уксусной кислотой, охлаждают и фильтруют, получив 1,65 г продукта с т.пл. 203,3-204,3°С.

Вычислено, %: С 40,95; Н 3,70; 7,35.

C,,H,C1.,,S

Найдено, %: С 40,82; Н 3,70; 7,10; 7,15. Пример 14. Получение (1) (метилсульфонил)фенил -2-оксо0 (метилсульфонил)фенил -2-оксо0

оксазолидин-5-илметилj-ацетамида (I; А 4-метил-802;; -В NHCOCHj). 2,00 г (7,4 ммоль) (1)-5-аминоме- тил-3- 4-(метилсульфонил)фенил -2- 5 оксазолидинона в 10 мл пиридина охлаждают в смеси воды со льдом, доЪав- л 0,72 мл уксусного ангидрида. Смесь далее перемешивают в течение 10-20 мин, а затем разбавл ют смесью воды со льдом. Твердый материал отфильтровывают и промывают водой, получают продукт с т.пл. 191,9 - 192,9°С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 1,01 г продукта с т.пл. 192,7-193,2 С.

Вычислено, %: С 49,99; Н 5,16; N 8,97.

Навдено, %: С 49,482; Н 5,17; N 8,93; 8,88.

Раствор 1,00 г (3,70 ммоль) (L)-5- аминометил-3- 4-(метилсульфонил)фенил -2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают на лед ной ба5

0

постепенно добавл в него 2,3мл

метансульфонилхлорида. После завершени операции добавлени в этот раствор добавл ют 3 капли воды и всю массу концентрируют. Остаток переме- шивают с Водой и добавл ют в смесь несколько капель концентрированной сол ной кислоты до придани всему раствору кислой реакции. Выпавший в осадок материал фильтруют, промывают

водой и сушат, получают 0,77 г вещества с т.пл. 216,7-220,7 С. Его пере кристаллиэовывают из смеси ацетонит- рила с водой в соотноиении 4:1 и получают 0,51 г продукта с т.пл. 219,7-220,7°С.

Пример 16. Получение (1)-N- (метилсульфонил)фенил -2-оксо- оксазолидин-5-илметил1-карбаминовой кислоты, метилового эфира (I; А

i -мeтиsl-SO ; В

NHCOj-метил).

Смесь 5,41 г (0,02 моль) (1)-5- аминометил-3- 4-(метилсульфонил)феРаствор 5 г (16,1 ммопь) (dl)-2- хлор-Н-Гз- 4- (1 -метилэтил )фен11. 1 -2- гжсооксазолиднн-5- шметил i-пцетамад в 50 мл сухого диметилсульфоксида и 1,5 г азида натри перемешивают, вы держива его при 90°С в токе сухого азота в течение 5 ч. Далее смесь ко центрируют под пониженным давлением и остаток перемешивают с впдо11. Час тично кристаллизующийс тпсрдьи : мат

нил -2-оксазолидинона в 50 мл тетра- 5 риаЯ- отдел ют и при сто нии он затг .идрофурана перемешивают на лед ной бане, добавл в нее раствор 2 мл метилхлорформиата в 10 мл тетрагидро- фурана совместно с 2 и. раствором гидвердевает , в результате чего получа 5,8 г продукта. Последни перр.крис-- таллизовьшают из этилацетатл и полу чают 3,4 г продукта с т.пл, 122,425

рата окиси натри дл поддержани ве- 20 123,4 С (с разложением). Тонкослойна ч

личины рН в интервале 10-11. Затем

эту смесь перемешивают в течение

45 мин после того, как добавление

метилхлорформиата было закончено.

Органические растворители удал ют

под пониженным давлением,а остаток

разбавл ют водой, довод величину

рН до 7, фильтруют твердый материал

и промывают его водой, получают 6,5 г

продукта с т.пп. 210-211 С. Его пере- ЗО

кристаллизовывают из ацетонитрила

и получают 3,5 г продукта с т.пл.

214-215 с.

После дополнительной перекристаллизации температура плавлени образца достигает 216 ,9-21 7 ,6 С.

Вычислено, %: С 47,55; Н 4,91; N 8,53.

35

хроматограмма на двуокиси кремни с использованием дл элюировани сь:г:С1 хлороформа с метанолом в соотношении 9:1 показывает, что продукт представл ет собой исходного соединени с целевым продуктом. Смесь используют на последующей стадии без предварительной ОЧИСТК1 .

Часть В.

Суспензию 3,4 г (dl) 2-азидо-|314- (1 -метилэтил )фенил1 -2-оксоок.сато1 - лидин-5-илмет1:Ш 1-ацетлмида в 50 мл

этанола, 5 мл воды и 5 мл уксусной кислоты, содержащую 0,5 г 10%-ного паллади на древесном угле, перемешивают , одновременно iiponycxaioT через раствор по подвод щей трубке водород . Реакци продолжаетс в течение 3 ч, после чего раствор фильтруют и концентрируют. Оста т ок перемешивают с водой и пoдц eлa гивaют концентрированным раствором гидрата окиси аммони , в результате чего образуетс смолоподобный материал. Его экстрагируют этилацетатоь:, сушат над сульфатом натри и концентрируют раствор.Остаток перемешивают с диэти- ловым эфиром и фильтруют. Получают 1,4 г продукта с т.пл. 82-92°С. Последний перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата, добавив в него несколько капель триэтитамина, и получают 0,84 г продукта с т. т. 105- 107 С.

C,,H,gObNjS

НаГщено, %: С 47,55; 47,46;Н4,88 4,81; N 8,73; 8,62.

ot -47,7±0,4° ( в ацетонит- риле).

Аналогично вышеизложенному путем проведени соответствующих ацилгапогенидов, изоцианатов, хлор- формиатного эфира или других сложных эфиров с аминами общей формулы

,

-f I-

L.:NHj

.55

получают соединени примеров 17-95,

приведенные в табл. 3. Пример97. Получение 1-2Пример 96. Получение (dl)-2-aзидo-N-| з- 4-(метилсульфонил)фенил - .

амино-N- З- 4-(1-метилэтил) -фенил-2-оксооксазолидин-5-илметил -ацет1 ,2-оксооксазолидин-5-илметил -ацет-амида (I; А 4-CHjSOi ; В NHCOCH N.).

0

амида (I; А -(СН-) СЕ; B NHCOCK - амин).

Часть А.

Раствор 5 г (16,1 ммопь) (dl)-2- хлор-Н-Гз- 4- (1 -метилэтил )фен11. 1 -2- гжсооксазолиднн-5- шметил i-пцетамада в 50 мл сухого диметилсульфоксида и 1,5 г азида натри перемешивают, выдержива его при 90°С в токе сухого азота в течение 5 ч. Далее смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток перемешивают с впдо11. Частично кристаллизующийс тпсрдьи : матс5 риаЯ- отдел ют и при сто нии он затвердевает , в результате чего получают 5,8 г продукта. Последни перр.крис-- таллизовьшают из этилацетатл и получают 3,4 г продукта с т.пл, 122,45

О

5

0

5

0

Часть В.

.55

Использу 1-2-хлор-Н- 3- 4-(метил с,ульфонил)фенил -2-оксооксазолидин- 5-илметил1-ацетамид, аналогично примеру 96 часть А, получают предлагаемое соединение с т.пл. 188,8-189,8 С

Пример 98. N- -(4-ацетил- фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил - ацетаминоксим (1; А ,

В NHCOCH).

3,16 г (4-ацетилфенил)-2-ок- сооксазолидин-5-илметил -ацетамида раствор ют в смеси 20 мл пиридина с 20 мл этанола, добавл ют в раствор 5 г гидроксиламингидрохлорида.Смесь выдерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 ч. После ее самопроизвольного охлаждени до комнатной температуры растворители вьтаривают и остаток растирают в разбавленном водном растворе сол ной кислоты. Твердый продук отдел ют и промьюают водой. Перекристаллизацией из водного этанола получают 1,6 г чистого (Д-ацетилфе- нил)-2-оксооксазолидин-5-илметил - ацетамидоксима с т.пл. 213-215°С.

Пример 99. (4-ацетилфе нил)-2-оксооксазолидин-5-илметил - ацетамидоксим, метиловьш эфир (I; А CHjC; В NHCOCH,).

МОСНг Использу метоксиламингидрохлорид

вместо гидроксиламингидрохлорида и работа аналогично примеру 98, получают 1,8 г метилового эфира N-L3-(4- ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил- метил -ацетамидоксима с т.пл. 208- 211°С.

Дозировочные формы.

Антибактериальные предлагаемые соединени формулы I можно вводить в организм с помощью любых средств, которые обеспечивают введение актив- нодействующего вещества в контакт с местом действи этого вещества в организм млекопитающего. Их можно вводить в сочетании с фармацевтическими средствами либо в виде индивидуальных терапевтических агентов, либо в сочетанки с терапевтическими агентами. Их можно вводить индивидуально, однако обычно ввод т в организм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введе- ни в организм и сложившейс фармацевтической практики.

Вводимые в организм дозировки измен ютс в зависимости от таких фак

0

5

п с

торов, как фармакодинамические характеристики конкретно используемого «агента, метод и путь его введени в организм; возраст, состо ние здоровь и вес пациента; природа и степень про влени симптомов заболевани , вид параллельного лечени , частота лечени и целевого эффекта. Обычно ежедневна дозировка активнодействун це- го вещества составл ет приблизительно 5-20 мг/кг живого веса. Обычно, когда примен ют более сильнодействующее предлагаемое соединение, желае- мый эффект достигаетс при введении 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг живого веса в день, причем эти дозы дел т на дробные дозировки дл ежедневного приема от 2.до 4 раз или же употребл ют в такой форме, котора обеспечивает посто нное выделение активнодействующего вещества. Такие лекарства можно также вводить в организм парентерально.

Дозировочные формы, приемлемые дл введени внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку). В этих фармацевтических композици х активнодействук ций компонент обычно присутствует в количестве приблизительно 0,5-95 мас.% в пересчете на общее весовое количество композиции.

Полезные фармацевтические дозировочные формы, предназначенные дл введени предлагаемых соединений в организм , могут быть проиллюстрированы следующими примерами.

Капсулы.

Целый р д единичных капсул готов т наполнением стандартных двухком- понентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых ввод т по 75 мл порошкообразного активнодействующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магни .

М гкие желатиновые капсулы.

Готов т смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса ввод т в желатиновый контейнер с получением м гких желатиновых капсул, содержащих по 75 мг активнодействующего вещества. Далее такие капсулы промывают и сушат .

0

5

0

Таблетки.

Целый р д таблеток готов т таким образом, что дозировочна единица

включает по го вещества,

1315

75 мг активиодействующе- 0,2 мг коллоидной двуокиси кремни , 5 мг стеарата магни 250 мг микрокристаллической целлюлозы , 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Дл повышени аппетитности или отсрочки момента усвоени можно наносить соответствующие покрыти .

Препараты дл инъекций.

Парентеральную композицию, приемлемую дл введени в организм путем инъекции, готов т смешением 1,5мас. активнодействующего компонента с 10 об.7, пропиленгликол и водой. Добавлением хлористого натри раство делают изотоническим и стерилизуют.

Суспензи .

Боднуто суспензию готов т дл введени в организм через рот таким образом , что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированного ак- |тивнодействующего вещества, 200 мг |карбоксиметилцеллюлозы натри , 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора аор- бита и 0,025 мл ванилина.

Испытани .

Результаты испытаний показывают, что предлагаемые соединени формулы I вл ютс биологически активными против грамположительных и грамотри- цательных бактерий, включа культуры Staphylococcus aureus, продуцирующие й-лактамазу. Эти агенты потенциально полезны при лечении заразных заболеваний как у человека, так и у животных, включа заболевани дыхательных путей, желудочно-кишечные заболевани , мочеполовые заболевани и болезни центральной нервной систе

мы, крови,интерстициальных жидкостей, м гких тканей и костей.

Соединени формулы I про вл ют антибактериальное действие ин витро. Дл определени 24-часовьгх минимальных ингибирующих концентраций (МИК)

14

0

5

0

в отношении подопытных штаммов микроорганизмов Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli используют жидкую среду Мюллера-Хйнтона в соответствии со стандартной методикой микроразбавлени .

Результаты приведены в табл. 4.

Определение эффективности ин вино провод 1 интраперитонеальным введением в организм мьш1ей культур заражающих микроорганизмов, разбавленных с учетом достижени 90-100%-ной смертности у контрольных животных в течение Се MJi дней. В качестве разбавителей используют триптиказную соевую жидкую среду дл микроорганизмов Е coli и 5%-ный водный раствор муцина желудка свиньи дл микроорганизмов Staphylococcus aureus. Испытываемые соединени раствор ют или суспендируют в 0,25%-ном водном растворе продукта Метосел R (Метосел Кгокси- пропилметилцеллюлоза Е15 , 5 фирма Дау кемикал компани) дл введени через рот или в стерильной дистиллированной воде, содержащей 5% , диметилсульфоксида (фирма Фишер сайертифик компани, Фейрлоун, штат Нью-Джерси) дл подкожного введени . Эти соединени в определенных дозировках ввод т мьшгам во врем их заражени и вновь по истечении 4 ч заражени . Смертность фиксировали ежедневно до завершени испытаний, а 50%-ную эффективную дозировку, ED рассчитывают по методике Рида-Мьюнка,

Предлагаемые терапевтические уровни дл человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробных дозировок, принимаемых ежедневно от 2 до 4 раз. При серьезных или угрожающих жизни заражени х указанные дозировки могут быть увеличены.

Результаты представлены в табл.5 и 6.

0

5

0

5

15

Структура и характеристики соединений формулы

Таблица

Таблица 3 Структура и характеристика соединений формулы

1505442 Таблица

16

1

L

О

L-k

NHi

татна соль

Продолжение табл. 3

19

Таблица 4

Минимальна ингибируклца концентраци , разбавление жидкой среды при испытани х ин витро

6,3

200,0

100,0

50,0

100,0

200,0

6,3

2,4

3,2

100,0

6,3

12,5

200,0

150544220

Продолжение табл.3

100,0 200,0 200,0 .200,0 100,0 100,0 200,0

,0

100,0

9,4

25,0

100,0

50,0

5070

100,0

200,0

150544224

Таблица 5

Эффективность соединений ин виво при их введении через рот в организм мышей, зараженных внутри- брюшинной инъекцией

25

Е0„

Заражак ций .бактериальный микроорганизм

Staphylococcus aureus

64,0

47,9

2,7

9,6

11,0

11,3

50,7

31,0

120,0

30,2

10,9

7,9

0,70

3,0

4,4

N.T.

58-, 9

11,4

6,5

5,1

Примечание. NT - не тестировано.

Таблицаб

Эффективность соединений ин виво при их подкожном введении в орга- кизм мьшей, зараженных внутрибрю- шинной инъекцией

1505442 Продолжение табл.

26

Eachjerichia coli

N.T. 120,0

65,9

120,0

138,0

98,4

N.T.

76,8 120,0

83,2

13,6

17,9

46,9 100,0

N.T.

56,5

71,5 105,3

27

Г имечание. NT-не тестировано.

Составитель 3. Латыпова Редактор Н. Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор О.Кравцова

Заказ 5272/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. Д/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Г лгарина,101

I505AA228

Продолжение табл. 6

Подписное

Claims

Способ получения производных оксазолидинона формулы

'—в

в виде 1-изомеров или смеси 8- и 1-изомеров,

где Υ - водород;

А - находится в положении 3 бензольного кольца и означает С₄-С₄-ацил, С,- С₂-алкил, метокси-, метилтио-, трифторметил или нитрогруппу, или А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С^-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, -алкенил,

циано-, С,-С^-алкокси-,

С,-С₄~алкилтиогруппу, с,-с+алкилсульфинил, С,-С4-алкил~
2

сульфонил, Группу формулы -СОДгде К, - водород,

С₄-С^-алкил или циклогексил, или группу формулы

νκ₂

-с- сн₃

где К₍ - гидрокси- или метоксигруппа, или Υ и А вместе образуют 3,4-метилендиоксигруг.пу;

В - азидо-, амино-С,-С₊-алкансульфонамидо- или группа формулы

о

-кнск₃

где -водород, С₁-С₄-алкенил,

С,-С^-алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С₂ -алкенил, ацетил, циклопропил, фенил, С₄-С₄-алкокси,

С ,-С^-алкоксиметил, ди^

(С(-С₂-алкокси)метил, амино-, метиламино-, пирувоиламиногруппа, вб-аминобензил, аминометил или аэидометил;

при условии, что в случае, когда А цианогруппа, В не может обозначать аэидогруппу, или, когда А изопропил, , В не может обозначать хлорацетиламиногруппу, или в случае наличия свободной аминогруппы в заместителе В их аддитивных солей с кислотами, от.·? личающийс я тем, что соеди—

15

1505442 АЗ

з 1505442

4

в виде 1-изомера или смеси 6- и 1-изомеров,

где Υ и А имеют указанные значения;

Ь - йод или оксигруппа в виде ,

соли с п-толуолсульфокислотой, подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворителя и целевой продукт, где В - ,

азидогруппа, выделяют или, в случае необходимости, переводят в целевой продукт, где В - аминогруппа, восстановлением и целевой продукт, где В аминогруппа, в случае необходимости 1 подвергают взаимодействию с С^-С^алкансульфонилхлоридом или с ангидридом, хлорангидридом или сложным эфиром карбоновой кислоты формулы

2

к'сООН

„ I Г.

где К, имеет указанные для к, значения, кроме аминометил или азидометил, ¹и целевой продукт, где К₃ - хлорметил, в случае необходимости подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла при нагревании в среде инертного органического растворителя и це- : левой продукт, где - азидометил, в случае необходимости переводят в целевой продукт, где К, - аминометил, восстановлением и, в случае необходимости, при наличии свободной аминогруппы целевой продукт выделяют в виде аддитивной соли с кислотой.

Приоритет по признакам:

07.06.83 при Υ - водород; А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С₄-алкилтиогруппу, С<-С₄-алкилсульфинил или С,-С₄~ алкилсульфонил; В имеет указанные значения.

14.02.84 при Υ - водород; А находится в положении 3 бензольного кольца и означает С^-С₄~ацил, С,-С₂алкил, метокси-, метилтио, трифторметил или нитрогруппу, или А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С,-С₄-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, С₁-С₄-алкенил, циано-, С,-С₄-алкокси-, группу формулы СОК,, в которой К<- водород, С,-С4.-алкил или циклогексил, или группу формулы

Т²

-с-сн₃

где К₂ - гидрокси- или метоксигруппа, или Υ и А всеете образуют 3,4метилендиоксигруппу, В имеет указанные значения.