[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU1160935A3 - Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами - Google Patents

Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1160935A3
SU1160935A3 SU823435639A SU3435639A SU1160935A3 SU 1160935 A3 SU1160935 A3 SU 1160935A3 SU 823435639 A SU823435639 A SU 823435639A SU 3435639 A SU3435639 A SU 3435639A SU 1160935 A3 SU1160935 A3 SU 1160935A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
benzazepin
dimethoxy
amino
group
methyl
Prior art date
Application number
SU823435639A
Other languages
English (en)
Inventor
Рейффен Манфред
Гейдер Йоахим
Гауэль Норберт
Аустель Фолькгард
Эберлейн Вольфганг
Ноль Клаус
Пипер Гельмут
Крюгер Герд
Кек Йоганнес
Кобингер Вальтер
Лиллие Кристиан
Original Assignee
Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) filed Critical Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1160935A3 publication Critical patent/SU1160935A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Способ получени  производных бензазепина общей формулы КНз л и 1 х-Xs т где А - группа -СН -СНг-, , Р -NH-CO- или , в которой R ал-кильна  группа с числом атомов углерода 1-3; В - метиленова  или карбонильна  группа} Е - этиленова  или и-пропиленова  группа; G - этиленова  группа, R и R, - одинаковые или различные означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в коSU ,,,, 1160935 А 4

Description

где G, Rg, R и Rg имеют указанные значени J V - атом галогена или группа -NH, где R имеет указанное значение. «ь . причем V отлично от U, -с последующим вьиелением целевого продукта всвободном виде или в виде соли., 2. Способ ПОП.1, отличающ и а с   тем, что реакцию провод т в среде растворител .116 3.Способ по ПП.1 и 2,отличающийс  тем, чтореакцию провод т в присутствииосновани . 4.Способ по пп.1-3, о т л и чающийс  тем, что реакцию провод т при температуре в пределах от температуры кипени  используемого растворител  до .
Изобретение относитс  к области получени  новых произ,водньгх бензазе пина общей формулы Ж А Нб 3 .N-E-N-G где А - группа -CH -CHg-, , -NH-CO- , или , в которой R7 5 5 алкильна  группа с числом.атомов уг лерода 1 -3; В - метиленова  или карбонильна  группа j Е - этиленова , н-пропиленова  группа; G - этиленова  группа; R и R.- одинаковые или различные , означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в которых алкильна  часть может содержать 1-3 атомов углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода или оба ра дикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода Rj и R - одинаковые или различные , означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы соответственно с числом атомов углерода 1-4, трифторметил,циано или один из этих радикалов может означать также нитрогруппу или оба радикала вместе означают алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода- , Rg - атом водорода, алкокси-, амино-, диалкиламино-, алкоксикарбо ниламино- или трифторзтиламиногрупп Rg - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотноадцитивнык солей, в частности их физиологически усваиваемьрс кислотно-аддитивных солей, с неорганическими кислотами, обладающих фарм кологическими свойствами, а именно понижающим кров ное давление действием , в особенности понижающим частоту сердечных сокращений. . Цель изобретени  - разработка, на основе известного метода, способа получени  новых соединений, обладаю-, щих ценными и улучшенными фармакологическими свойствами. Пример 1. Гидрохлорид 1-(7, 8-диметокси71,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{к-метил-Н-С2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана . А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропан . 131,,5 г (0,6 моль) 7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она суспендируют в 900 мл диметилсульфоксида и размешива  добавл ют 80,8 г (0,72 моль) трет-бутилата кали . По истечении 10 мин полученньй раствор) при охлаждении льдом вкапьшшот в 77 мл (0,72 моль) 1-бром-3-хлорпропана , в 300 мл диметилсульфоксида. По истечении 1 ч вливают в лед ную воду. Через короткое врем  масл нистый осадок кристаллизуетс . Осадок отсасьшают, раствор ют в ацетоне, осаждают повторно водой, отсасьшают и сушат .Выход 155,5 г (87,3% от теории), т.пл. 101-103С.
Б. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана.
5,9 г (0,02 моль) 1-(7,8-диметок- 5 си-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-хлорпропана и 11,7 г (0,06 моль) К-метил-2-(3,4-диметоксифенил )-этиламина нагревают в течение 3 ч до , охлаждают и раствор ют 10 в уксусном эфире/воде. Органическую фазу отдел ют, три раза промывают 1%-ной уксусной кислотой и два раза экстрагируют 2 н. сол ной кислотой путем встр хивани . Сол нокислый эк- 15 стракт подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель экстракта удал ют в вакууме, остаток раствор ют в ацетоне и гидрохлорид осаждают эфирной сол ной кислотой. 20
Выход 6, (70,3% от теории), т,пл. 191-19ГС (разл).
Пример 2. Дигидрохлорид 1- (7,8-димет(экси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- Ы-ме- 25 тил-Ы- 2-(3,4-диметокси-фенил )-этш13-амино -пропана .
A.1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепина-2-он-3-ил )-3-хл орпр о пан.,«
Получают аналогично примеру 1 путем реакции обмена 7,8-диметокси-1.3,
4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-бром-З-хлорпропаном (выход 50% от теории) или аналогично примеру 4 путем каталитического гидрировани  1-(7,8-диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )3-xлopпpoпaнa .
Выход 88% от теории, т.пл. 8483С ..
B.Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3- м-метил-Ы- 2-(3,4-диметокси-фенил ) -э,тил -амино J-пропана.
Получают аналогично примеру 1В путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-метил-2- (3,4-диметокси-фенил)-этилами- 50 ном.
Выход 75,2% от теории, т.пл.135137°С (разл). .
Пример 3. Гидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3- 55 -бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-метил-N-С2- (4-метоксифеНИЛ)-этил -амино -пропана.
Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2{|-3-бензазепин-2-он -3-ил)-3-хлорпропана с К-метил-2-(4-метокси-фенил ) -этиламин.ом.
Выход 76,2% от теории, т.пл. 139142С .
Пример 4. Гидрохлорид 1-(7, 8-метилендиокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{N-метил-N- 2- (3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана .
А. 1-(7,8-Мётилендиокси-1,3-дигидpo-2H-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )-3-xлopпpoпaн .
.Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-метш1ен-диокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. (разл) с 1-бром-3-хлорпропаном .
Выход 72,1% от теории, т.пл. 7579С .
В. Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1 ,3-дигидро-2Н- -бензазепин-2-он-3-ил )-3-{М-метил-М- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил З-амино -пропана.
Получают аналогично примеру 1В путем реакции обмена 1-(7,8-метилен .диокси-1,3-дигидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этш1амином.
Выход 77,2% от теории, т.пл. 185187°С .
Пример 5. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-6eH3a3enHH-2-oH-3-mi )-3-{N-Meтил-N- 2- (3,4-диметоксифенил)Чэтил -аминоТ )-пропана.
22 г (0,075 моль) (7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-пропил -метиламина с 7,2 г (0,036 моль) 2-(3,4-диметоксифенил )-этилхлорида нагревают в течение 20 ч до 140 С. После растворени  реакционного продукта в хлористом метилене раствор промывают один раз 2н. раствором едкого натра и два раза водой, сушат над сульфатом натри  и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (размер зерен 0,063-0,2 мм; элюат - хлористый метилен/метанол 10:1) Полученный таким образом продукт раствор ют в ацетоне и эфирной сол ной кислотой осаждают Дигидрохлорид.
Выход 8,0 г (45% от теории), т.пл 135-136°С (разл). Пример 6. Дигидрохлорид 1- (8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-. -бензазепии-2-он-3-ил)-3-{Ы-метип-Ы-С2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана . А. 1-(8-Метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1А пу тем реакции обмена 8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. 189-190°С) с 1-бром-З-хлорпропаном. .Выход 23% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1655 (СО). Б. 1-(8-Метокси-1,3,4,5-тeтpaгидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлор пропан Получают путем каталитического гидрировани  1-(8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензаз .епин-2-он-3-ил)-3-хлор пропана. Выход 67% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1645 см (СО). Б. Дигидрохлорид 1-(8-метокси-1,3 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{К-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино1|-пропана. Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(8-метокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бе.нзазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с Н-метил-2 (3,4-диметоксифенил)- зтш1амином. Выход 14% от теории, т.пл. 118121 С .; Пример 7. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3- Н-метш1-Ы- 2-(4-амино -3-хлорфенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 5 из N- З-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид . ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил -метш1амина и 2-(4-амино-3-хлорфенил )-этилбромида. Масло. ИК-спектр (хлористьй метилен), см-j 3380, 3480 (Шг); 1645 (СО), УФ-спектр (этанол), нм: Л 238 (0,16)-, 280-290 (0,05). П р и ме р 8. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-(н-этил-К- 2-(4-амино-3 ,5-дихлорфенил)-этил.амино j-npoпан . Получают аналогично примеру 5 из (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3 ил )-пропил -этиламина и 2-(4-амино-З,5 .-дихлорфеннл)-этилхлорида. Масло. ИК-спектр (хлористый метилен), см-: 3390, 3480 (NHj); 1650 (СО). 356 . УФ-спектр (этанол), , нм: 240 (0,13)-, 280-290 (0,05)-. Пример 9. 1-С7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил- -3-{N- 2- (4-амино-З,5-дихлорфенил )-этил-амино -пропан. Получают аналогично примеру 5 из Н-СЗ-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-пропила-метиламина и 2-(4-амино-З, 5-дихлорфенш1)-этилхлорида. Т.пл. 94104С . П р. и м е р 10. ,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-метил-Н- 2- (4-амино-3 ,5-дибромфенил)-этш1 -амино -пропан . Получают аналогично примеру 5 из N- 3- ( 7,8-:диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )- -пропил3-метиламина и 2-(4 амино-3 ,5-дибромфенил)-этилхлорида. Т.пл. 108-112С. Пример 11. ,8-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-метил-И- 2- (4-амино-З,5-дихлорфенил ),-этил)-аминоЗ-пропан. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дихлорфенил)-N-метилэтиламина . Масло. ИК-спектр (хлористый метилен), см - : 3390, 3480 (NH); 1655 (СО). УФ-спектр (этанол), нм: 238 (плечо,0,25)-, 280 (0,1); 303 (0,12). П р и ме р 12. 1-С7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Н-этил-Н- 2- (4-амино-3 ,5-дибромфенил)-этил -амино -пропан . Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бейзазепин-2-он-3-ил )3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дибромфенш1 )-Н-этилэтиламина. Масло. ИК-спектр (хпористый метилен), см : 3380, 3480 (Ш); 1645 (СО). УФ-спектр (этанол), нм: 240 (плечо, 0,13); 280-290 (0,04). Пример 13. ,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеин-2-он-3-ил -3- ы-метил-Ы- 2- (4амино-3 ,5-дихлорфенил)-этил -амино -пропан . Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра7 , гидро-2Н-3-бензазепин-2- он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлор фенил)-Н-метилэтга1амина. Т.пл. 94104 С . Пример 14. 1- 7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-ИЛ -3-{Н-изопропил-Н- 2т (4-амино-З,5-дихлорфенил)-этилЗ-aминoJ-пpoпaн . Получают аналогично примеру 2Б из ,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор . пропана и 2-(4-амино-З,5-дихлор-фенил )-N-изопропилэтиламина. Т.пл. гид рохлорида меньше (спекание начи на  с . ( ИК-спектр (хлористый метилен), : 3390, 3480 ( 1650 (СО). УФ-спектр (этанол), , нм: 238 (0,13)-, 280-290 (0,05). П р и м е: р 15. Гидрохлорид 1-С7 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 -3-{м-метил-Н- 1 -метил-2 - (4-амино-З, 5-дихлорфенил -этилj-аминоj-пропана. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дихлор-фенил )-1-мeтил-N-мeтилэтилaминa. Т.пл. 118-128 0 (разл). Пример 16. Гидрохлорид 1 . -(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил ) (4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил J-амино -пропана . Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диме токси-1,3,4,5-те тр агид ро 2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1)-3-хлор пропана и 2-(4-амино-З,5-дихлорфенш1 )-этиламина. Т.пл. 236-241°С. Пример 17. 1-(7,8-Диметокси -1,3,4,5- тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3-{Ы-метил-Н- 2-(4-ами- но-3-хлор-5-метш1фенил)-этш1 -амино| -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил )-К-метил&тиламина. Т.пл. 60°С (спекание, плавление при 73°С). ИК-спектр (хлористый метштен), см-: 3390, 3480 ( 1650 (СО). УФ-спектр (этанол). Д мйкс нм: 237 (0,14); 280-290 (0,05). Пример 18. Гидхрохлорид 1- (7,8,-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )-3- N-мe5в ил-Ы- 2-(3,5-дихлор-4-оксифеннл)этил -аминоj-пропана . Получают аналогично , примеру 2Б З 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидо-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-хлорропана и 2-(3,5-дихлор-4-оксифенил)N-метилэтиламина . Т.пл. 225С. Пример 19. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-ИЛ )-3- Н-метил-Ы- 2-(3-хлор-5-фтор-4-/з ,/э,Д-трифторэтиламинофенил )-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )-3-хлорпропана и 2-(3-хлор-5-фтор-4-уэ, Я,р-трифторэтиламинофенил)-К-метилэтиламина . м/е 545/547 (С2 Нз1С1Р4КзОз; 546,03). Пример 20. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз азепин-2-он-З-ил )-3- Н-метил-Ы- 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил )-зтрш J-амино -пропан . Получают аналогично примеру 2Б г13 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра- . гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил )-М-метилэтиламина. м/е 463/36 5 (,С1РКзО 463,99). Пример 21. 1-(7,8-ДимеТОКСИ- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-{М-метил-Ы- 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенш1 )-этил -амино -пропан . Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпроп-ана и 2-(4-амино-3-хлор-5-три- фторметилфенил)-Н-метш1этиламина. Масло. ИК-спектр (.хлористый метилен), м- : 3410, 3510 ( 1650 (СО) 610, 1520 ()-, 2800 (N-алкил); 830 (ОСНз). УФ-спектр (этанол), Лл(о1к.с нм: 41 (0,33), 285 (0,10), 310 (0,08). Пример 22. 1-(7,8-Диметоки-1 ,3,4,5-тетрагидро-2 1-3-бензазеин-2-он-3-ил )-3-{М-метш1-Ы- 2-(4амино-3-циан-5-фторфенил )-этил }амино}-пропан . Получают аналогично примеру 2Б з 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )-3xлopпpoпaнa и Н-метил- 2-(4-аминоЗ-циан-5-фторфенил )-этил}-амина. ИК-спектр (.хлористый метилен), 3400, 3490 (NHg); 2830 (OCH,), 2220 (CN); 1650 (СО). Пример 23. Гидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3-{Ы-бензил-Н-С2- (3.4-диметоксифенил,-этш1 -амино -пропана . Получают аналогично примеру 1Б и 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-бен зазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(3,4-диметоксифенил)-N-бензилэтил амина. Выход 51% от теории, т.пл. 102с (разл). I П р.и м е р 24. Гидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{н-метил-N-C2- (3,, 4-нетилендиоксифенил) -этил -амино |-пропана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-димет.окси-1,3-дигидpo-2H-3-бензазепин-2-он-3 ил )-3-хлорпропана и 2-(3,4-метилендиоксифенил -N-метилэтиламина. Выход 48% от теории, т.пл. 160Пример 25. Гидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бе зазепин-2-он-З-ил) -3- (М-бензилметил амино)-пропана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидрр-2Н-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропан и N-метил-бензиламина. Выход 92% от теории, т.пл. 208 . 209С. Пример 26. Гидрохлорид 1- (7, В-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бе зазепин 2-он-3-йл)-4-{Н-метил-Ы- 2- (3,4-диметоксифенш1)-этш1 -амино -бутана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепии-2-он-3-ил )-4-хлорбутана и Ы-метил-2(3,4 диметоксифенил)-этиламина .. Выход 85% от теории, т.пл. 162164С . Пример 27. Гидрохлорид 1- (8-ПРОПОКСИ-1,3-дигидро-2Н-3-бензазeпин-2-oн 3-ШI )-2-{N-мeтшI-N- С2-(3, 4-диметоксифенил)-этил -амино -этана . Получают аналогично примеру 1Б из 1-(8-пропокси-1 3-дигидро-2Н-3-бенза зепин-2-он-3-Ш1)-2-хлорэтана и N-метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этиламина . 510 Выход 31% от теории, т.пл. 155isy c . . . Пример 28. Изомерна  смесь 1-(7,8-диметокси-1,3-ДИГИДРО-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Ы-метш1-N- 2 (4- и 2-нитрофенил)-этил -амиHoZ-пропана . Получают аналогично примеру 1В из 1 - ( 7,8-диме токси-1 ,.3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана и Ы-метил-2-(4- и 2-нитрофенил) .-этиламина. Выход 70% О.Т теории. ИК-спектр (хлористый метилен), 1655 (CO)i 1510 и 1345 (Шг). Спектр ЯМР (CDClj/DjO) сЛ ,ч./млн., 8,10 (с1( Гц), 2Н (аром.), 4-нитросоединение ), 7,83 (о1( Гц), 2Н (аром.), (2-нитросоединение). Пример 29. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-5-метил-Т,3-дигидро-2Н-3 ,4-бенздиазепин-2-он-3-Ш1)-3-{Н-метил-Н- 2- (3,4-диме1оксифенил )-этил -амино -пропана.. . Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-5-метил-1 ,3-дигидро-2Н-3,4-бенздиазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с М-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина . Вьпход 24,2% от теории, .т.пл. 106°С. Пример 30. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н--3-бензазепин-2-он-3-шI )-2-oкcи-3{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил )-этш1 -амино -пропана . А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2,3-эпоксипропан . Получают аналогично примеру 1А. путем реакции обмена 7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с эпихлопздрином. Выход 94,5 % от теории. ИК-спектр (хлористьй метилен), см- : 2830, (COHj)-, 1660 (СО). Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2-оксиг -3- N-мeтил-N 2- (3,4-диметоксифенил )-этил амино Vnpo пан. 8,25 г (0,03 моль) 1-(7,8-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазвпин-2-он-3-ил )-2,3-эпоксипропана раствор ют в 100 мл метанола и смешивают с 5,85 г (0,03 моль) Н-метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этиламина и кип т т в течение 3 ч с обратным 11 холодильником. Метанол отгон ют в вакууме и остаток очищают на колонне с силикагелем хлористым метиленом +1% этанолом. Выход 7,8 г (55,2% от теории). ИК-спектр (хлористый метилен), 3600 (ОН), 1650 (СО). . . Найдено, %: С 66,16, Н 7,26, N 5,80. С2.,2 (70,6). Вычислено, %: С 66,36, Н 7,28, N 5,95. Пример 31. Гидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бен-зазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-ме тил-N- 2-(4-нитрофенил)-этил -амино -пропана . Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-ме тил-2-(4-нитрофенш1)-этиламином. Выход 56,5% от теории. Т.пл. . Пример 32. Дигидрохлорид 1 - ( 7 , 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бёнзазепин-2-он-3-Ш1 )-3-{Ы-метил-Н- 2- (3-нитро-4-ацетиламинофенил )-этил -амина J-пропана. 0,3 г (1,18 ммоль) (7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 .-бензазепин-2-он-З-ил)-пропил -метиламина и 0,34 г (1,3 ммоль) .-(3-нитро-4-ацетиламинофенил )-этш:бромида в 5 мл хлорбензола и 0,1 мп пиридина кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и вьщеленный пиридингидробромид отсасывают. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очища ют над оксидом алюмини  (нейтрально активность II) хлористым метиленом и 0,5%-HBiM этанолом в качестве раст ворител . Полученное таким образом масло раствор ют в ацетоне и эфирно сол ной кислотой осаждают дигидрохл Выход 230 мг (57,7% от теории), Т.пл. 170С. Пример 33. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) тил-К- 2-(4-фторфенил)-этил -амино -пропана. Получают аналогично примеру ЗБ п тем реакции обмена 1-(7,8-диметокси -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин -2-он-3-ш1)-3-хлорпропана с N-метил -2т(4-ф1:орфенил)-этиламином. 3512. . Выход- 68,7%, от теории, т.пл. 203С. П ри м е Р 34. Дигидрохлорид 1 - ( 7,8-диметокси-.1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1Т-3-{Ы-метил-N-С2- (2,б-дихлорфенил)-этил -аминоЯ-пропана . Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-нп )-3 хлорпропана с N-метил-2- (2,6-дихлорфенил)-этнпамином. Выход 70,5% от теории, т.пл. . Пример 35. Дигидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1 )-3-{Ы-Метил-N-C 2-(3,4-дихлорфенил)-этил -амино -пропана . Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-метил-2- (3,4-дихлорфенил)-этиламином. Выход 57,6% от теории, т.пл. 16ГС. Пример 36. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бе.чзазепин-2-он-3-ил )-2-{ы-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -зтан. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2-хлорэтан . Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3- -дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-хлор-2-бромэтаном . Выход 20% от теории,т.пл. . Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2-{К-метил-К-С2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино j-этан. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-2-хлорэтана с Ы-метш1-2-(3,4-диметоксифенил )-этиламином. Пример 37. Гидрохлорид 1(7, 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2 ,4-дион-3-ил)-3-{ К-метил-N- 2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана . А. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2 ,4-дион-З-ил )-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметилокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2 ,4-диона (т.пл. 235°С (разл)) с 1-бром-З-хлорпропаном. Выход 26% от теории, ИК-спектр (КВг): 1660 см- (СО), Б. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 бензазепин-2 ,4-диои-3-ил)-3-{К-метил-М- 2-(3,. 4-диметоксифе Шл)-этил -амино1-проПолучают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2 ,4-дион-3-ил)-3-хлорпропана с М-метил 2-(3,4-диметоксифенил)-этил амином,. Выход 35% от теории т.пл. 163164°С . Пример 38. 1-(7-Бензилокси -8-окси-1,3,4,5-тетрагрщро-2Н-3-бен зазепин-2-он-3-ил).-3-- Ы-метил-Ы 12- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропан . А. 1-(7,8 Диокси-1,3,4,5-тетраГ1-щро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропан . 8,9 г (0,03 моль) 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана раство р ют в 100 мл хлористого метилена и при -60°С смешивают с 2,1 мп трибро мида бора. Реакционную температуру медленно повышают до 20°С и при этой температуре перемешивают еще в тече ние 10 ч. Путем добавки 100 мл воды и перемешивани  в течение 1 ч смолис тый осадок перевод т в кристаллическую форму. Осадок отсасывают и промывают водой и хлористым метиленом. Дл  очистки кристаллизат смешивают с ацетоном и отсасывают. Выход 7,3 г (90,2% от теории), т.пл, Г/7-178°С, Б, 1-(7,8-Окси-8-бензилокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-. -он-3 ил)-3-хлорпропан и 1-(7,8-бенЗИЛОКСИ-8-ОКСИ-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропан . 19 г (0,07 моль) 1-(7,8-диокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3 ил )-3-хлорпропана и 10,6 г карбоната кали  в 250 мп -диметил-сульфоксида смешивают с 19,5 г (0,154 моль) бензилхлорида. Смесь в течение двух дней размешивают при комнатной температуре, влившот в лед ную воду и несколько раз экстра11 гируют уксусным эфиром. Органические экстракты три раза промьшают водои , сушат над сульфатом магни  и сгущают в вакууме. Отделение изомеров осуществл ют на колонне с силикагелем хлористым метиленом и 3%-ным ацетоном в качестве растворител . Выход 7-оксисоединени  6 г (23,8% от теории), т.пл, 163:-165 С. Выход 8-оксисоединени  4,5 г (17,9% от теории), т.пл, 185-186°С, В, 1-(7-бензилокси-8-окси-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил -амино| -пропан . Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-бензилокСИ-8-ОКСИ-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-4-хлорпропана с Ы-метил-2-(3,4 диметоксифенил)-этиламином . Выход 75,4% от теории, т.пл. 128-; . Пример 39. 1-(7-Окси-8-бензилокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Ы-метил-Н-С2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино J-пропан . Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-окси-8-бензилокси-1 ,3,4,5-т;етрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-2-ш1 )-уЗ-хлорпропана с N-MeTmi-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином Выход 47,2% от теории, т.пл, 157-158°С. Пример 40. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{ы-метил-К-С2- (3,4-диметилфенил)-этил -аминоj-пропана . Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлор-пррпана с N-метил-2- (3,4-диметйлфенил)-этиламино;. Выход 54,3% от теории, т.п,л. 170172 д . Пример 41. Дигидрохлорид 1- (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-| Н-меТИЛ-N- 2- (4-трет-бутилфенил)-этилJ-амино -пропана. Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетраг1адро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с М-метил-2- (4-трет-бутилфенил)-этиламином. Выход 49,4% от теории, т.пл. 146149С , Пример 42. 1-(7,8-Диметокс -1,3,4,5-дитетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Н-метил-Ы- 2-(4 -бутоксифенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б п , тем реакции обмена 1-(7,8-диметокси -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин -2-он З-ил)-3-хлорпропана с N-метил -2-(4-н-бутоксифенил)-этиламином. Выход 55,3% от теории, т.пл.67 (. Пример 43. 1-(7,8,-№1меток си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеп -2-он-З-илj-3- Ы-метил-Ы- 2-(2,4,6-триметоксифенил )-этил -амино -пропан . Получают аналогично, примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-ме тил-2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил амином . Выход 57,8% от теории. ИК-спектр (хлористый метилен), .см- , 1650 (C0)j 1520 (аромат. ) Найдено, %: С 61,75, Н 7,52, N 5,18, С1 7,34. C HjjNjOj- НС1 (523,2): Вычислено, %: С 62,00, Н 7,51, N 5,35, С1 6,77. Пример 44. Гидрохлорйд 1-- (7,8-диметил-1,3-дигидро-2Н-3-бенз aзeпин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтил-N- 2- (3,4-димётоксифенил)-этил -амино -пропана . А. 1-(7,8-Диметил-1,3-дигидро-2Н -3-беизазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан . Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 7,8-диметил-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. 220-224 0 с 1-бром-З-хлорпропаном . Выход 99% от теории, т.пл. 6264 С . Б.Гидроклорид 1-(7,8-диметш1-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-З- Ы-метил-Ы-С2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино|-пропана. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметил 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-хлорпропана с Ы-метил-2-(3, 4-диметоксифенш1)-этиламином. Выход 70,9% от теории, т.пл.105107 0 . Пример 45. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил)-2-метил-3- Н-метил-Ы-С2- (3, 4-диметоксифенил)-этил -амино}-пропан . А. 1г-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-2-метил-3-хлорпропан . Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-бром-2-метил-3-хлорпропаном . Выход 97,5% от теории, т.пл. 4547С . Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2-метш1-3- (Ы-метил-К- 2-(3,4-диметоксифенил)-этилj-амино}-пропаи . Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-2- метил-3-хлорпропана с N-метил-2- (3 i 4-дйметоксифенил)-этиламином. 36% от теории, т.пл. 30-32.С. Пример 46. 1-(6,9-Диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Н-метил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил J-амино J-пропан . А. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил )-3-xлopпpoпaн . Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 6,9-диметоксй1 ,3-дигидро-2Н-3.-бензазепин-2-она (т.пл.: 180-191°С) с 1-бром-3-хлорпропаном .. Выход. 27% от теории, т.пл, 9799С . Б. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ШI )-3-{N-мeтил-N-{ 2- (3,4-димeтoкcифeнил)-этшIЗ- I -амине -пропан. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(6,9-диметок.си-, -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3- . -ил)-3-хлорпропана с М-метш1-2-(3,4-диметоксифенил )-этиламином. Выход 90% от теории. ИК-спектр (хлористый метилен): 1658 см- (СО). Спектр-ЯМР (CDClj/DjO), f , ч,/млн.: 2,2 (синг. ЗН (NCH,)); 3,73 ,8 (4с, 12Н (ОСНр), 6,25 Гц). 1Н (олефйн) . Пример 47. Гидрохлорид 1- (8,9-димётокси-1,3-дигидрр-2Н-3- . -бензазепин-2-он-3-Ш1)-3- Ы-метш1-N- 2- (3,4-диметоксифенил)-этип 3-а№1но -пропана .
Д7;
А. 1-(8,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н 3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропан .
Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 8,9-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. ISS-ieS C) с 1-бром-3-хлорпропаном .
Выход 45% от теории, т.пл. 677ГС .Б . Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил ) -3- N-мeтиЛ-N- С2- ( 3,4-диметоксифенш1 )-этил -амино|-пропана.
Получают аналогично примеру.1Б путем реакции обмена 1-(8,9-диметок си-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-он-ил )-3-хлорпропана-с N-метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этил амином.
Выход 64% от теории, т.пл. 6468 С .
П р и м е р 48. Дигидрохлорид 1-(7 j 8-диметокеи-1 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- М-метил-N- 2- (3,4,З-триметоксифенил)-этилJ-амино j-пропана.
Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н.-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с N-Meтил-2- (3,4,5-триметоксифенил)-этиламином .
Выход 44% от теории, т.пл. t31°C (разл).
П р и м е. р 49. Изомерна  смесь 1-(7,В-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро- .2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) -3-{N-Meтил-Н- 2- (2- и 4-нитрофенил)-этил -амино -пропана
Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 )-3-хлорпропана и Н-метил-2-(2- и 4-нитрофенил )-этиламина.
Выход 72% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1659 (СО).
Пример 50. 1-(7,8- Динетокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1 ,2-дион 3-ил)-3- Н-метил-Ы- 2-(4-амино-3 ,5-дихлорфенил)-этил J-аминоJ-пропан .
Получают аналогично примеру 2Б из .1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- Ы-метил-N- 2- (4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил -амино пропана и двуокиси селена .
Т.пл. 118-130 С. м/е 493/495 (Ci HzeCizNjO ; 494,43).
6093518.
Пример 51. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-З-Сы-метил-Н-12-(3-амино-4-хлорфенил )-этил -амино1- 5 -пропан.
Получают аналогично примеру 9 путем реакции обмена Н-СЗ-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 бензазепин-2-он-3-Ш1 )-пропил -метиламина 0 и 2-(3-амино-4-хлорфенил)-этилхлорида . Масло.
УФ-спектр (этанол), нм: 238 (0,26)i 285 (0,13); 304 (0,06).
5 ИК-спектр (дихлорметан) , : 3390 и 3480 (Шг); 1650 (СО); . 2830 (ОСНз) 2795 ( ); 1520 и 1620 ().
П р и м е р 52. 1-(7,8-Диметок0 си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-Ш1 )-3-{N-мeтил-N- 2-(2-амино-3 ,5-дихлорфенш1)-этил -амино J-пропан.
Получают аналогично примеру 1Б 5 путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-хлорпропана с (2-амино-З,5-дихлорфенил)-этил- -метиламином . Масло.
0 УФ-спектр (этанол), ,c 240 (0-,34)V 285-(0,14); 306 (0,10).
ИК-спектр (дихлорметан), см : 2810 (N-aлкил)i 2840 ()-, 1655 ()-, 1520 и 1620 ().
Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-3 -ил )-3- Н-метил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил З-амино}-пропана. Т.пл. 0 270-271 с )разл).
Гидрохлорид 1-;(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-|Ы-метш1-Н-| 2-(4-метоксифенил )-этилЗ-амино -Пропана.. 5 :т.пл. 175-177 С.
Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси -1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-oн-3-ил )-3- N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил j-амино -пропана. 0 Т.пл. 210-212°С.
Тидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, . 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- N-мeтил-N- 2(3,4-метилендиоксифенил )-этил -aMiiHoV пропана. 5 Т.пл. t91-193C.
Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2:-он-3-ил )-З-Гы- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана. Т.пл.152154«С ,
Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-ои-3-ил )-3-{Ы-аллил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил -а.мино j -пропана . Т.Ш1. 153-155° С. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2 .-он-3-ил)-3- Ы-пропил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил )-этил 3-амино -пропана. Т.пл. (разл).
Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1,2-дион-3-Ш1 )-3-{К-метил-Н-С2-(3,4-диметоксифенил )-этш1Д-амино -пропана. Т.пл. 196-197 С.
Дигидрохлорид 1-(7-бензилокси-8-метокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-211-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-ГЫ-метил-М-{2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино5-пропана . Т.пл. 117-120С.
Пример 53. Гидрохлорид 1-(7-окси-8-метокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{м-меТИЛ-N- 2- (3,4-диметоксифенил)-этил -амино}:-пропана .
Получают аналогично примеру 52 из гидрохлорида 1-(7-бензилокси-8-метокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{К-метил-Н- ;2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана путем каталитического дебензилировани . Выход 45,2% от теории.
Найдено, %: С 63,15, Н 7,57, N 5,64.
CjsHj NjOy-HCl (479,0)
Вычислено, %: С 62,69, Н 7,36, N 5,85.
Пример 54. 1-(7-Метокси-8-окси-Ц 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Ы-метил-Н-12-(3, 4-диметоксифенш1)-этилЗ-амино -пропан .
Получают аналогично примеру 52 из 1-(7-метокси-8-бёнзилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{N-мeтшl-N-: 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил 3-амино -пропана путем каталитического дебензилировани .
Выход 29,4% от теории. .
Ж-спектр (хлористый метилен) . 1640 см- (С О).
Найдено, %: С 67,50, Н 7,97,
N 6,18..
(442,56)
Вычислено, %:. С 67,85, Н 7,72, N 6,38.
Дигидрохлорид 1-(7,8-диметил-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{К-метил-Н-Г2-СЗ,4-диметоксифенил ) -STmiJ -амино}-пропана. Т.пл. 154-157С.
1 - ( 7,8-Диметокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-метш1-3- N-мeтил-N-Г2- (3,4-димeтoкcифeншl)этил -амино -пропан . Т.пл. 30-32 С.
Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1 )-2-метид1-3-{н-метил-К-С2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино}-проана . Т.пл. 99-101 €. .
1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-Зтбензазепин-2-он-3-ил )-3- К-метнпN- 2- (3,4-диметоксифенил)-этилД-амио -пропан .
ИК-спектр (хлористый метилен):
1658 см- (COV , . Спектр-ЯМР СВС1з/0) , ,ч./млн.:
2,2 (синг. ЗН (КСНз)); 3,7-3,8 (4с, 12Н (OCHj)), 6,25 Г( Гц),. 1Н (олефин)J.
Гидрохлорид 1-(6,9-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил ) -3-{1ч-метил-Н-12- (3,4-диметоксифенил )-этилJ-аминоI-пропана. Т.пл, 73-76°С.
Гидрохлорид 1-(8,9-димётокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{К-метил-К- 2- (3,4-диметоксифенил )-этил -амино1-пропа на. Т.пл. 64- .
.Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-{Н-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этилJ-aминoZ-пpoпaнa. Т.пл. ТЗЫЗЗС.
Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидрО7-2Н-3-бензазепин-2- -он-З-ил)-3-{N-мeтшl-N- 2-(3,4,5-триметоксифенил )-этил -.амино -пропана. Т.пл. (разл).
Пример 55. 1-(7,8-Диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- Ы-метил-Ы- .2-(4-аминофенил )-этил -амино}-пропан.
4,85 г (0,0107 моль) 1-(7,8-диме токси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- ы-метил-Н- 2-(4-ацетиламинофеНИЛ )-этил3-амино5 пропана в течение 34 ч при размешивают с 80 млметанольной сол ной кислоты.После сгущени  раствора остаток раствор ют в хлористом метилене , экстрагируют раствором бикарбоната натри  и промывают водой. Органическую фазусушат, сгущают в вакууме и получаемое масло сушат в вакууме при 50°С. 88% от теории. 1 - ( 7,8-Диметокси-1,3,4-, 5-тетраги ро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{н-метил-К- 2- (4-амино-3,5тдихлорфенил )-этил -аминоЗ-пропан, Т.пл.16 . 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5 -тетраги ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Н метил-N-12- (4-диметиламино-З, .5-дихлорфенил )-этилJ-амино V-npgnaH, ИК-спектр (хлористый метилен): 1650 ). УФ-спектр (этанол) , Я мен к с 227 (плечо, 0,16)j 280 (0,12). Гидрохлорид 1-(7-,8-диметокси-1,3 4,5-1тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил) 2-(4-амино-3,5-Дихлорфенил )-этил -аминоу-пропана. Т.пл. 236-241 0. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{м-этш1-Ы-Г2- (4-амино-3,5-дибромфенил -этил3-амино -пропан. ИК-спектр (хлористый метилен), м : 3380, 3480 (NHz); 1645 (СО). УФ-спектр (этанол), /1 А,с(кс , нм 240 (плечо, 0,13), 280-2 90 (0,04). 1.-( 7,8-Диметокси-1 ,3,4, 5г тетоагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-{н-метил-Ы-С2- (4-амино-3-хлор-5-. -фторфенил)-этилЗ-амино}-пропан. м/е - 463/365 (С24НзлС1РЫзОз ; 463,99). х-.-.. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Н-метил-Ы-С2- (4-амино-3-хлор-5-метилфенил )-этил -амино гпропан. Т.пл. 60 ( спекание, плавление при 73С). ИК-спектр (хлористый метилен), 3390, 3480 см- (Шг); 1650 (СО). УФ-спектр (этанол),Д 237.(О,14)J 280-290 (0,05). 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид РО-2Н-1,З-бензазепин-2-он-З-ил)-3-{ы-метил-Ы-С2- (3,4-диметоксифенил)-этрш -амин6} пропан.Т.пл. 116-117 °С Гидрохлорид 1 - ( 7,8-диметокси-1,3 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил)-3-{н-метш1-Н- 2-(2-ацетиламинофеиил )-этилJ-амино -пропана. .Т.пл. 102-105 С (разл). Гидрохлорид 1-(7,8-диметоксИ-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-(ы-метил-Н- 2-(4-ацетш1аминофёнил )-этил -амино1-пропана. Т.пл 88-93 0 (разл). 3522 1-(7,8-Дигидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-гЗ-ил )-3-fN-мeтил-N- 2- (3,4-димeтoкcифeншI)-этил 3-амино t-пропан . ИК-спектр (хлористый метилен), см-: 3520 .(ОН)-,; 1640 (СО). Найдено, %: С 63,44, И 7,77, N 6,13. С,, 1/2 НзО (455,5) Вычислено, %: С 63,28, Н 7,74 N 6,15.. Соединени  общей формулы (J) и их физиологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли с неорганическими или кислотами ценными фармакологическими свойствами, в частности с незначительными побочными действи ми , например незначительным антимускаринным действием, продолжительным понижающим частоту сердечных сокращений , действием;, а также действием- , снижающим потребность .сердца в 0 . Так, например, на их биологические свойства исследовали соединени : А-ди гидрохлорид 1-(.7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил ) -3-{N-мeтил-N- 2- (3,4-диметоксифенйл )-этилJ-аминоJ-пропана; Б-гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)- 3- Ы-метил-Н- 2-(3,4-диме токсифенил )-этил J-амино -пропана, В-гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1, .лл, л. . .л«.(.д,« хч, | «м -дион-3-ил)-3-{Ы-метил-С2-(3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана} Г - 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-1 ,3-бенздиазепин-2-он-3-ил ) -3--f N-мётил- С2- (3,4-диметоксиФенкл )-этил -амино пропан;, Д - гидрохлорид1-(7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил )-3-{N- 2-(3,4-диметоксифенш1 )-этил -амино -пропанаJ Е - 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-| ы-метил-Ы- 2- (4-амино-3,5-дихлорфенш1 )-этил j-амино|-пропан; Ж - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3-tN-мeтил-N-(2-(4-метоксифенил )-этил )-амино -пропана-, 3 - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3- бензазепин-2-oн-3-ил )-3-{N-мeтшl-N- 2-(4-мeтоксифенил )-этил -амино -пропана; И - гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз23 ;
азепин-2-он-З-ил) -3- N-MeTHJi-N- 2- (3,4-диметоксифенил)-этил -аминоI-пропина;
К - гидрохлорид ,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил -3-tN-aллил-N- (2-(J,4-диметоксифенил )-этил)-аминоЗ-пропана,
Л - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил )-3- Ы-метил-Ы- 2-(3,4-метилендиоксифенил )-этилJ-aMHHol-пропана,
результаты которых сравнивают с соответствующими свойствами известных соединений
М - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-бензазепин-1-ОН-2-Ш1 )-3-{н-метил-Ы-(2-(3,4-диметоксифенш1 )-этил)-амино -пропана,
Н - гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-3 ,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он-2-ил )-3- N-мeтил-N- 2-(3,4-димeтoкcйфeнил )-этил -амино -пропана.
Исследовани  провод т на следующие действи .
Снижение частоты сердечных сокращений, % -55
Период полураспада , мин 120
Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений в предсердии у морской свинки.
Изолированные спонтанно бющиес  предсерди  морских свинок обоего пола весом 300-400 г. исследуют в специальной ванне в растворе Тироде. Питательный раствор снабжают карбогеном (95% Oj+5% СО) и держат неизменно при . Сокращени  регистрируют изометрически при помощи тензометра с омическим датчиком на по6093524
Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений у кошек.
Исследование действи  предлагаемых веществ на частоту сердечных сокращений провод т на 7 кошках обоего пола весом от 2,5 до3,5 кг. путем дачи вещества по дозе на животное . Дл  этого кошек подвергают 0 наркозу нембуталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно ) и хЛоралозой-уретаном (40 мг/мл хлоралозы + 200 мг/мп уретана по потребности). Исследуемое вещество инъецируют в виде водного 5 раствора в скрытую вену или двенадцатиперстную кишку.Частоту сердечных
сокращений регистрируют до и после дачи вещества с помощью тахографа Грасса из электрокардиограммы ( грудное отведение) на полиграфе Грасса. В табл.1 сведены результаты, получаемые при исследовании веществ, вз тых в дозе 1,0 мг/кг (внутривенно ) .
Таблица 1
-51 -8,2
-32,0
120 13 25
лиграфе Грасса. Исследуемые вещества ввод т в спецванны с органами
продолжительностью по 60 мин в- различных концентраци х.
На основании максимальных данных составл ют кривые действи  различных концентраций h из этих данных опре .дел ют те концентрации, которые снижают частоту сокращений на 30% (ЕС 60so ).
В табл.2 сведены полученные данные исследовани . EC 60jtt(-,, , мг/мл 0,030 О,Q97 0,058 0,066 0,014
Острую, токсичность исследуемых соединений испытьюают на мьшах (врем  наблюдени : 14 дн) после внутривенной дачи.
При испытании вещестйа А токсичность (LDyg) составл ет 89 мг/кг внутривенно и 1350 мг/кг n.o.i.
Таблица 2
На основании их фармакологических свойств получаемые согласно изобретени  соединени  пригодны дл  лечени  синусовой тахикардии различных генез и дл  профилактики и лечени  сердечных заболеваний, вызванных местным малокровием. 0,014 0,0079 0,063 0,050 0,014

Claims (4)

1. Способ получения производных бензазепина общей формулы торых алкильная группа может содержать 1-3 атома углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода, или оба радикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода',
Rj и - одинаковые или различные г означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы с числом атомов углерода 1-4, трифторметил, циано или один иэ этих радикалов может означать также нитрогруппу, или оба радикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода;
R5 - атом водорода, алкокси-, ами- с но-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино- или трифторэтиламиногруппа·,
Rt - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотно-аддитивных солей с неорга-г ническими кислотами щ и щей »
й-с я тем, что, формулы отличаюсоединение обгде А - группа -СНг-СН2-, -СН=СН-,
Р
-NH-CO- или ~C=N~, в которой R? - ал— У у · кильная группа с числом атомов углерода 1-3;
В - метиленовая или карбонильная группа;
Е - этиленовая или м-пропиленовая группа;
G - этиленовая группа,
R, и Rj, - одинаковые или различные означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в коSU„„ 1160935 галогена, группа
R, и имеют указанные
А, В, Е, значения;
U - атом -NH, где Rfi имеёт указанное значение, или вместе с атомом водорода в положении р радикала Е - атом кислорода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы р где где G, R3, R4 и Rg имеют указанные значения;
V - атом галогена или группа -NH, где Rg имеет указанное значение, причем V отлично от U, с последующим выделением целевого продукта всвободном виде или в виде соли..
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя.·
3. Способ попп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания .
4. Способ по пп.1—3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от температуры кипения используемого растворителя до 140оС.
SU823435639A 1981-05-19 1982-05-13 Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами SU1160935A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813119874 DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1981-05-19 "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1160935A3 true SU1160935A3 (ru) 1985-06-07

Family

ID=6132690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823435639A SU1160935A3 (ru) 1981-05-19 1982-05-13 Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0065229B1 (ru)
JP (1) JPS57193462A (ru)
KR (3) KR890001544B1 (ru)
AR (1) AR231130A1 (ru)
AT (1) ATE14725T1 (ru)
AU (1) AU551509B2 (ru)
BG (1) BG60412B2 (ru)
CA (1) CA1185239A (ru)
CS (2) CS251760B2 (ru)
DD (1) DD202872A5 (ru)
DE (2) DE3119874A1 (ru)
DK (1) DK156720C (ru)
ES (5) ES8306726A1 (ru)
FI (1) FI77856C (ru)
GB (1) GB2099425B (ru)
GR (1) GR76458B (ru)
HK (1) HK43388A (ru)
HU (1) HU186584B (ru)
IE (1) IE53016B1 (ru)
IL (1) IL65814A (ru)
MX (1) MX9202743A (ru)
NO (1) NO159166C (ru)
NZ (1) NZ200659A (ru)
PL (1) PL136914B1 (ru)
PT (1) PT74919B (ru)
SU (1) SU1160935A3 (ru)
UA (1) UA8038A1 (ru)
YU (1) YU44674B (ru)
ZA (1) ZA823413B (ru)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
EA007743B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
EA007744B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA008466B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье βd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008532B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье γd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЕ СОДЕРЖАТ
EA008465B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье γ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008464B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье β-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA010296B1 (ru) * 2005-10-11 2008-08-29 Ле Лаборатуар Сервье δ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA010286B1 (ru) * 2005-10-11 2008-08-29 Ле Лаборатуар Сервье δd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA014756B1 (ru) * 2007-09-11 2011-02-28 Ле Лаборатуар Сервье Соединения 1,2,4,5-тетрагидро-3h-бензазепина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
EA016353B1 (ru) * 2009-03-31 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EA016335B1 (ru) * 2009-03-31 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EA019373B1 (ru) * 2010-02-17 2014-03-31 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736866A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
FR2624117B1 (fr) * 1987-12-08 1991-02-22 Synthelabo Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2705675B1 (fr) * 1993-05-27 1996-05-03 Smithkline Beecham Labo Pharma Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
SE9303274D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
DE10018401A1 (de) 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
CA2446696A1 (fr) 2001-06-07 2002-12-12 Neuro3D Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
ZA200706596B (en) * 2003-08-29 2008-07-30 Mitsui Chemicals Inc Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2012296938A1 (en) 2011-08-12 2014-02-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Funny current (IF) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline
WO2014122248A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kit-of-parts
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
HU230826B1 (hu) * 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474090A (en) * 1966-12-22 1969-10-21 American Cyanamid Co 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ZA786230B (en) * 1977-12-21 1979-10-31 Smithkline Corp 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
ES484553A1 (es) * 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
DE2850078A1 (de) * 1978-11-18 1980-05-29 Basf Ag Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР № 659081, кл. С 07 С 93/06, 1979. *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007743B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
EA007744B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она
US7176197B2 (en) 2004-04-13 2007-02-13 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
US7867994B2 (en) 2004-04-13 2011-01-11 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
EA008464B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье β-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008465B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье γ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008532B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье γd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЕ СОДЕРЖАТ
EA008466B1 (ru) * 2005-02-28 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье βd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA010296B1 (ru) * 2005-10-11 2008-08-29 Ле Лаборатуар Сервье δ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA010286B1 (ru) * 2005-10-11 2008-08-29 Ле Лаборатуар Сервье δd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA014756B1 (ru) * 2007-09-11 2011-02-28 Ле Лаборатуар Сервье Соединения 1,2,4,5-тетрагидро-3h-бензазепина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
EA016353B1 (ru) * 2009-03-31 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EA016335B1 (ru) * 2009-03-31 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EA019373B1 (ru) * 2010-02-17 2014-03-31 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой

Also Published As

Publication number Publication date
ES8308310A1 (es) 1983-08-16
GR76458B (ru) 1984-08-10
NO159166B (no) 1988-08-29
ES517757A0 (es) 1983-08-16
IE53016B1 (en) 1988-05-11
KR830010077A (ko) 1983-12-26
PL236474A1 (en) 1983-06-20
ES517753A0 (es) 1983-08-16
HU186584B (en) 1985-08-28
KR890001545B1 (ko) 1989-05-08
IL65814A (en) 1986-02-28
ES8308312A1 (es) 1983-08-16
ES512285A0 (es) 1983-06-01
ES517758A0 (es) 1983-08-16
UA8038A1 (ru) 1995-12-26
YU44674B (en) 1990-12-31
NO159166C (no) 1988-12-07
AU551509B2 (en) 1986-05-01
DD202872A5 (de) 1983-10-05
IE821194L (en) 1982-11-19
FI821724A0 (fi) 1982-05-17
GB2099425A (en) 1982-12-08
ES8308311A1 (es) 1983-08-16
PT74919A (de) 1982-06-01
FI77856C (fi) 1989-05-10
KR890001550B1 (ko) 1989-05-08
NZ200659A (en) 1985-05-31
DK156720B (da) 1989-09-25
ATE14725T1 (de) 1985-08-15
MX9202743A (es) 1992-06-30
KR890001544B1 (ko) 1989-05-08
DE3119874A1 (de) 1982-12-09
DK222382A (da) 1982-11-20
EP0065229A1 (de) 1982-11-24
ZA823413B (en) 1984-01-25
PL136914B1 (en) 1986-04-30
CS251760B2 (en) 1987-08-13
HK43388A (en) 1988-06-17
AU8379482A (en) 1982-11-25
GB2099425B (en) 1985-02-06
CS410291A3 (en) 1992-08-12
ES8308309A1 (es) 1983-08-16
DK156720C (da) 1990-02-19
IL65814A0 (en) 1982-08-31
JPS57193462A (en) 1982-11-27
FI77856B (fi) 1989-01-31
ES8306726A1 (es) 1983-06-01
DE3265206D1 (en) 1985-09-12
EP0065229B1 (de) 1985-08-07
PT74919B (de) 1985-05-16
ES517756A0 (es) 1983-08-16
AR231130A1 (es) 1984-09-28
YU105182A (en) 1986-12-31
JPH0136829B2 (ru) 1989-08-02
BG60412B2 (bg) 1995-02-28
NO821645L (no) 1982-11-22
CA1185239A (en) 1985-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1160935A3 (ru) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
US4098786A (en) Benzodiazepin derivatives
US5342947A (en) Preparation of water soluble camptothecin derivatives
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
FI104373B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia 7-aminosubstituoituja 10,11-metyleenidioksi- tai 10,11-etyleenidioksi-kamptotekiinijohdannaisia
Inoue et al. Synthesis of halogen-substituted 1, 5-benzothiazepine derivatives and their vasodilating and hypotensive activities
CA1215712A (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1h) quinazolinone-1- alkanoic acids
EP0295656A1 (en) Benzothiazole derivative, its use, and pharmaceutical compositions comprising it
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
US4786635A (en) Novel benzothiazine derivatives
US4062870A (en) Chroman derivatives
EP0145010B1 (en) Carbostyril derivatives
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US6075018A (en) 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0002978A2 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3910927A (en) 3-Hydroxyisoquinoline ethers
US4517365A (en) Isocarbostyril derivative
US4714702A (en) Quinazolinone derivative
US4535159A (en) Process for producing 1-position amino-derivatives of 1-(3',4'-methylenedioxyphenyl)propane-2-ol
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof