SU1083909A3 - Способ получени 6-замещенных производных пиранона - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА Общей формулы О д СИ R где R - группа R - водород или низший алкил, или R - фенил, незамещенный или замещенный , галогеном или низшей алкоксигруппой; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, -51 или - HNCOft, при условии, что когда R -фенил или 4-метоксифенил, не  вл етс  фенилом или 4-метоксифенилом, отличающийс  тем., что пира нон общей формулы О -д, to iHsC- oJURl где R имеет указа.нные значени , подвергают взаимодействию с альдегидом формулы ;,, , где к имеет указанные значени , (в присутствии основани  при температуре от до температуры кипени  реакционной смеси 1 00 СО со о со SU.... 1083909 А SttDC 07 D 309/38// А 61 К 31/35 :o03 .q |;| л-гйиг}(.. ТЕНИЯ . ЙБ;ии ТЦ д

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений 6-замеще ных производных пиранона общей формулы cн-O.R RHC vn-VQ- , где R - группа COOR, где R - вод род или низший алкил; или R -фенил незамещенный или замещенный галоген или низшей алкоксигруппой; R - фенил , незамещенный или замещенный ат мом галогена, оксигруппрй, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом , - SR или -HMCOR груп пой при условии, что когда . -фени то R не  вл етс  фенилом или 4-мет сифенилом. Эти соединени  обладают полезным биологически активньми свойствами и имеют широкий спектр их применени  качестве фармацевтических препаратов , особенно при лечении заболеваний , св занных с немедленной сверхчувствительной реакцией. Известен способ получени  2-стирилхромона взаимодействием 2-метилхромона с ароматическим альдегидом в присутствии основани  1J. Цель изобретени  - получение новых соединений: 6-замещенных производных , пиранона общей формулы 1, об ладающих фармакологической активностью . Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу, заключаю щемус  в том, НТО пиранон общей формулы HjC-O-R где R имеет указанные значени , по вергают взаимодействию с альдегидом формулы , где R имеет указанные значени , в присутствии основани  при температу ре от 20°С до температуры кипени  реакционной смеси. Как установлено, соединени  формулы 1 пригодны дл  профилактики и лечени  заболеваний, обусловленных немедленной сверхчувствительной реакцией, в том числе астмы, и дл  облегчени  астматического статуса. Они обладают низкой токсичностью. Эта активность установлена на морских свинках, провод  эксперимент либо по методу надрезанного легкого морских свинок, описанному Монгаром и Шилдом или Броклехарстом либо по методу Герксмейера. Показано более чем 15%-ное подавление медиаторной секреции в опы тых на легких морских свинок. -В опы тах по Герксмейеру, в основу которых положен аллергический бронхоспазм, вызванный у морских свинок и имеющий близкое сходство с приступом астмы у человека, установлено, что предлагаемое соединени  обладают активностью в дозах в пределах 25 - 200 мг/кг. Соединени  формулы 1 могут использоватьс  в соответствии с различными схемами лечени , но очень эффективны при пероральном введении. Так, соединени  формулу могут вводитьс  через рот или в пр мую кишку, местно или миНу  кишечно-желудочный тракт, например путем инъекций, причем они обычно используютс  в виде фармацевтических композиций. Такие композиции готов т способом, хорошо известным в фармацевтической практике. Они обычно включа от по крайней мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При получении композиций активный компонент обычно смешивают с носителем или разбавл ют носителем, или ввод т в носитель, который может быть в форме капсул, бумажного или иного контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавител , он может представл ть собой твердое, полутвердое или жидкое вещество ,которое играет роль наполнител , св зующего или среды дл  активного компонента. Так,.композиции могут быть в форме таблеток, -лепешек, капсул, элексиров, .суспензий, аэрозолей в виде твердых материалов или в жидкой среде),мазей, содержащих например, до 10 вес.%- активного компонента , твердых или м гких желатиновых капсул, свечей, инъектируемых суспензий и стерильно упакованных порошков. Примерами приемлемых носителей могут служить молочный сахар, виноградный сахар, тростниковый сахар, сорбит, маннит, крахмалы, аравийска  камедь, фосфат кальци , альгинаты, трагакант, желатина, сироп, метилцеллюлоза , метил- и пропил-окси-бензоат , тальк, стеарат магни  или минеральное масло. Композици могут иметь рецептуру, котора  обеспечивает быстрое, длительное или замедленное выделение активного компонента после введени  состава пациенту. Композиции составл ют в виде единичных дозированных форм, причем кажда  доза содержит 5-500 мг, чаще 25-200 мг активного компонента. Выражение единична  дозированна  форма подразумевает физически дискретные единицы, пригодные дл  разовой дозировки человеку или животному, причем кажда  единица содержит предварительно определенные количества активного материала, необходимого дл  достижени  требуемого терапевтического эффекта , в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем.

Активные соединени  эффективны в широком диапазоне дозировок, например , суточные дозировки составл ют обычно 0,5-300 мг/кг и при лечении взрослого пациента предпочтительно 5-100 мг/кг. Однако следует иметь в виду, что вводимые количества соединени  будут определ Стьс  больным, т.е. его состо нием, типом соединени  и прин той схемой лечени .

Пример. (4-хлорфенйЛ -этенил J -б-фенил-4Н- пиран-4-он 3,7 г 2-метил-б-фенил-4Н-пкран-4-она

раствор ют в растворе этилата натри , приготовленном растворением 0,46 г натри  в 50 мл этаноле. Добавл ют раствор 5,6 г 4-хлорбензальдегида в 50 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Образующийс  твердый продукт перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение с т.пл. 169-171с.

Пример 2-6. Аналогично при0 меру 1 получают перечисленные ниже соединени  формулы 1.

Данные этих примеров представлены в табл. 1.

Таблица

П р и- м е р 7. 4- Г2-{4нЭксо-6-фенил-4Н-пиран-2-илI-этенилj-бензойна  кислота. Готов т раствор этилата натри  растворением ,0 г натри  в 75 мл этанола. К перемешиваемому раствору добавл ют 3,7 г 2-метил-6-фенил-4Н-пиран-4-она и 3,0 г 4-карбоксибен3альдегида и смесь выдерживают при кипении с обратньом холодильником в течение ч, охлаждают и подкисл ют 2М сол ной кислотой (25 мл). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из уксусной кислоты и затем из диметилформармамида-воды В результате получают бледно-желтое целевое соединение с т.пл. выше . Примере. (4-Оксифенил этенилЗ-6-фенил-4Н-пиран-4-он. Эфирную св зь в 2-Г2-(4-метоксифенил )-этенил -6фенил-4Н-пиран-4-6на расщепл ют трехбромистым бором, В результате получают цедевой продукт в виде оранжевых игольчатых кристал лов с т.пл. 98-20 с. П р и м е р 9. (4-ацетамидофенил )-этенил -6-фенил-4Н-пиран-4-он К кип щей с обратным холодильником суспензии 8,5 г (4-нитрофе нил)-этенил}-6-фенил-4И-пиран-4-она и порошка железа (4,5 г) в 80 мл этанола и 20 мл воды добавл ют при перемешивании раствор 0,2 мл концент рированной сол ной кислоты в 20 мл этанола. Перемешиваемую смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5ч, добавл   через 2 ч еще 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты. Гор чую смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из хлороформа-петролейного эфира 60-80 С. В результате получают 2-С2-(4-амино- фенил)-этенил1-6-фенил-4Н-пиран-4-он с т.пл. 92-1§4°С. Перемешиваемую суспензию 2,3 г соединени  в 0,75 мл уксусного англдрида и 50 мл толуола кип т т с обратным холодильником в течение ч. Смесь охлазкдают и твердый продукт кристаллизуют из этанола. В результате получают целевой продукт с т.пл. С (с разложением ). Пример ib. (4-метйлаульфонилфенил |-этенил -6-3|енил-4Н-пиран-4-он . В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают растворi2,8 г 2-1;2-( 4-метилтиофенил|-этенил J-6-фенил-4Н-пиран-4-Ьна и 3,6 г мета-хлорпероксибенэойной кислоты в 45 мл этанола-свободногб хлороформа. Образующийс  белый твердый продукт отфильтровывают и фильтрат промывают раствором бикарбоната натри , сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола хлороформа .и получают целевой продукт с т.пл. /239-24 °С П р и м е р 11. 4-Оксо-6-(2-фенил этенил )-4Н-пиран-2-карбонова  .кисло та. К. перемешиваемому и охлажденному раствору этилата натри , приготовле ного растворением 3,4 г натри  в 150 мл этанола, добавл ют в течение 30 мин раствор 49 г 2-метил-2-(2-oкcoпpoпил )-l,3-диoкcoлaнa и 55 мл диэтилоксалата в 50 мл этанола. Раствор перемешивают в течение 5ч при комнатной температуре, затем подкисл ют 200 мл 5М сол ной кислот и дополнительно перемешивают в тече ние 1 ч. Смесь разбавл ют 800 мл воды и экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат ,и выпаривают-, и ост Ток перегон ют в вакууме (т.кип. 110-120С.при 0,2 мм), 53,8 г дистил л та кристаллизуют из серного петро лейного эфира 40-бО°С. В результа те получают .этиловый эфир б-метил--4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кисло с т.пл. 35-38С. Раствор 3,6 г сложного эфира в . 100 мл этанола добавл ют к раствору этилата натри , приготовленного рас ворением 1,0 г натри  в 100 мл этанола . Добавл ют 2,45 мл бензальдеги да, и смесь при перемешивании выдер живают при 80-90°С в течение часа, затем охлаждают, разбавл ют водой ( 800 мл ) и промывают серныг эфиром. Водную фазу подкисл ют 2М сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Экстракт сушат и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из диметилформамида-воды и получают целевой продукт с т.пл.227228 с (с разложением), П р и м е р 12. (4-метоксифенил )этенил -4-оксо-4Н-пиран-2-карбонова  кислота. Целевое соединение получают аналогично примеру 11. Точка плавлени  продукта 232-234°С (с разложением). Пример 13. Готов т таблетки содержащие, мг: Активный компонент 50 Крахмал -200 . Молочный сахар200 Поливинилпирролидон ( 10%-ный водный раствор)20 Натрийкрахмалгликолат 20 Стеарат магни 10 крахмал, молочный сахар и активгный компонент просеивают через сита и тщательно смешивают. С полученной смесью смешивают раствор поливинилпирролидона , и пропускают через сита 12 меш по Британскому стандарту. Полученные гранулы сушат примерно при 55°С и пропускают через сита 16 меш. К гранулам добавл ют стеарат магни  и Натрийкрахмалгликолат, ранее пропущенные через сита 60 меш. Смесь после перемешивани  прессуют в таблетки на таблетирующей машине, кажда  таблетка по 500 мг. П р и м е р 14. Готов т капсулы, содер ащие, мг: Активный компонент 50 Крахмал42 Молочный сахар45 Стеарат.магни 3 Молочный сахар, крахмал, стоарат магни  и. активный компонент пропускают через сита 44 меш и этим составом заполн ют твердые желатиновые капсулы по 140 мг каждую. Пример 15. Готов т свечи, содержащие, мг: Активный компонент .50 Глицерины насыщенных жирных кислот До 2000 Активный компонент пропускают через сита 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных минимально количеством тепла. Затем смесь разливают по формам в количестве 2 г на свечу и охлаждают. Результаты испытаний показали, что соединени  формулы 1 про вл ют активность при проведении теста с надрезанным легким морской свинки, который  вл етс  тестом in vitro используемым обычно дл  определени  антиаллергической активности. Этот тест включает непосредственное определение количества медленно реагирующего вещества при. анафилаксии { МРВ-АI, образующегос  в ответ на контрольное заражение. Показано, что МРВ-А выдел етс  легким человека , страдающего астмой. Представленные в табл. 2 данные отражают сни хение образовани  МРВ-А после введени  растворов, содержащих 10 г/мл испытываемых соединений. Неизвестно, что какие-либо соединени  аналогично химического строени , обладают антиаллергической активностью . Таблица2

Ph

Ph

UciPh

ItCHjO

Ph

Ph

Ph

COOH

COOH

COOH

COOCjHj

Ph-фенил,

8 Про9Е{олжение табл. .2

1083909

39

44

16

47

47

17

h

52

30

28

42 .

77

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА общей формулы где 82“ группа COOR³;

   R³ - водород или низший алкил, или R¹- фенил, незамещенный или замещенный, галогеном или низшей алкоксигруппой;

   R²- фёнил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, -SR³ или - HNCOR³, при условии, что когда R¹ -фенил или 4-метоксифенил, R²' не является фенилом или 4-метоксифенилом, о т л район где R¹ ичающийся тем, что общей формулы

   О имеет указаиные значения пиподвергают взаимодействию с альдегиО дом формулы _п, R²CHO, где R^z имеет указанные значения, (в присутствии основайия при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси|