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ES2213485B1 - Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. - Google Patents

Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.

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Publication number
ES2213485B1
ES2213485B1 ES200300355A ES200300355A ES2213485B1 ES 2213485 B1 ES2213485 B1 ES 2213485B1 ES 200300355 A ES200300355 A ES 200300355A ES 200300355 A ES200300355 A ES 200300355A ES 2213485 B1 ES2213485 B1 ES 2213485B1
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ES
Spain
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methyl
pyran
methanesulfinylphenyl
compound according
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Prior art date
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ES200300355A
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English (en)
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ES2213485A1 (es
Inventor
Francisco Caturla Javaloyes
Graham Warrellow
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
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Publication date
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Priority to US10/544,361 priority patent/US7582676B2/en
Priority to PCT/EP2004/001295 priority patent/WO2004072058A1/en
Priority to EP04710358A priority patent/EP1592680B9/en
Priority to JP2006501815A priority patent/JP2006517560A/ja
Priority to AT04710358T priority patent/ATE394386T1/de
Priority to ES04710358T priority patent/ES2303938T4/es
Priority to DE602004013542T priority patent/DE602004013542D1/de
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Abstract

Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (1): *FIGURA*en la que R{sup,1} representa un grupo alquilo; R{sup,2} representa un grupo orgánico; R{sus,3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo orgánico, y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo metileno; en forma de cualquiera de los posibles enantiomeros, cualquier mezcla de los mismos y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe un procedimiento para preparar dichos compuestos que son útiles como fármacos anti-inflamatorios.

Description

Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de la 2-fenilpiran-4-ona terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se sabe que la inhibición no selectiva de la enzima ciclooxigenasa (COX) evita la superproducción de prostaglandinas asociadas a la inflamación, que está mediada por la ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al mismo tiempo, priva a los tejidos de niveles basales de prostaglandinas necesarios para la salud de ciertos tejidos mediados ampliamente por la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos son inhibidores no selectivos de la COX y por esta razón, tienen efectos secundarios de disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la función plaquetaria, dispepsia y ulceración gástrica.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de la 2-fenilpiran-4-ona inhiben selectivamente la COX-2 dando preferencia a la COX-1 y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2, tales como inflamación, dolores, fiebre y asma, con pocos efectos secundarios.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de la 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (1):
2
en la que:
R^{1} representa un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno o un grupo metileno, más preferiblemente un átomo de oxígeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro quiral en el átomo de azufre del grupo sulfóxido, señalado por un asterisco (*) en la fórmula, y en consecuencia existen en forma de los dos enantiómeros diferentes si no hay otros centros quirales en los compuestos o en forma de diversos diastereoisómeros si hay otros centros quirales en los compuestos. Todos estos compuestos estereoisómeros y sus mezclas están incluidos en la presente invención. Las fórmulas utilizadas en la presente descripción representan todos los estereoisómeros posibles o cualquiera de sus mezclas.
En una realización preferida la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo alquilo no sustituido, más preferiblemente un grupo metilo.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, más preferiblemente un átomo de oxigeno.
Todavía en otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-3} no sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Todavía en otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} representa un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi; más preferiblemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupo metoxi o grupos metilo; todavía más preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos metilo.
Más preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula:
3
en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi, más preferiblemente átomos de halógeno y todavía más preferiblemente R^{2} es un grupo 
\hbox{2,4-difluorofenilo}
, 4-cloro-2-fluorofenilo o 4-bromo-2-fluorofenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 
\hbox{1-metilbutilo}
, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo, 
\hbox{2-etilbutilo}
, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilo no están sustituidos.
Cuando se menciona que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquenilo abarca radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente los radicales alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6, y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. En particular se prefiere que los radicales alquenilo sean mono- o di-insaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo.
Cuando se menciona que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquenilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Dicho grupo alquenilo opcionalmente sustituido normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en el grupo alquenilo no están sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquinilo abarca radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquinilo estén mono- o di-insaturados.
Los ejemplos incluyen radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Cuando se menciona que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquinilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en el grupo alquinilo no están sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca los radicales que contienen oxígeno lineales o ramificados y opcionalmente sustituidos en los que las porciones alquilo tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alcoxi son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alcoxi normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca radicalés que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -NH- divalente. Los radicales monoalquilami- no más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un grupo alquilo que no está sustituído o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilamino abarca los radicales que contienen átomos de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a ellos. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene típicamente dos grupos alquilo, cada uno de los cuales o no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(sec-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sect-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil)amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(t-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, t-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, t-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, t-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino y hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término hidroxialquilo abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e 
\hbox{hidroxihexilo.}
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca los radicales carbocíclicos saturados y, salvo indicación especificada, un radical cicloalquilo normalmente tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquilo lleva dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término átomo de halógeno abarca los átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, normalmente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza como un prefijo tiene el mismo significado.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca las sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocícli-
cas.
En un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluoroalquilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, el anillo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los posibles sustituyentes antes citados. Es decir, el grupo fenilo (unido a X o al anillo piran-4-ona en su posición 1) puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones restantes, es decir las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6. Un grupo fenilo que tenga más de un sustituyente puede estar sustituido en cualquier combinación de posiciones. Por ejemplo, un grupo fenilo que tiene dos sustituyentes puede estar sustituido en las posiciones 2 y 3, 2 y 4, 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4 ó 3 y 5.
Ejemplos específicos de los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de la presente invención incluyen:
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfinilfenil)-5-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran -4-ona;
3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2clorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de todos los enantiómeros posibles y cualquiera de sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
De especial interés son los compuestos de fórmula:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo R^{3} R^{a} R^{c} Configuración
1 Me F F Racémica
2 Me F F Enantiómero 1a
3 Me F F Enantiómero 1b
4 Me F Cl Racémica
5 Me F Cl Enantiómero 4a
6 Me F Cl Enantiómero 4b
7 Me F Br Racémica
8 Me F Br Enantiómero 7a
9 Me F Br Enantiómero 7b 
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de todos los enantiómeros posibles y cualquiera de sus mezclas y sus salas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también procedimientos para preparar un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se han definido antes haciendo reaccionar un derivado mercapto de fórmula (II):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se han definido antes, con un agente oxidante, preferiblemente metaperyodato de sodio cuando se desea obtener mezclas de compuestos que tengan diferentes configuraciones en el centro quiral del sulfóxido o utilizando una mezcla de tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de t-butilo y las formas (R,R) o (S,S) del tartrato de dietilo cuando se desea obtener mezclas de compuestos de fórmula (1) enriquecidas con compuestos que tienen una configuración específica en el centro quiral del sulfóxido.
La reacción entre el derivado de mercapto de fórmula (II) y el agente oxidante se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente clorado o una mezcla de disolventes clorados y alcoholes de C_{1}-C_{4}
a una temperatura de -25ºC a 40ºC. Se prefiere que el disolvente clorado se seleccione del grupo que consiste en 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y sus mezclas. El alcohol de C_{1}-C_{4} se selecciona preferiblemente de metanol y etanol. Los sistemas disolventes preferidos son 1,2-dicloroetano o una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol.
Los derivados de mercapto de fórmula (II) son conocidos y pueden prepararse siguiendo las indicaciones del documento WO 01/68633 A1.
Los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (1) en la que existe la presencia de grupo básico, pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de ácido, por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico.
Los siguientes ensayos y datos biológicos ilustran además esta invención.
Actividades de COX-1 y COX-2 en la sangre humana completa
En tubos heparinizados (20 unidades de heparina por ml) se introdujo sangre recién extraída a voluntarios sanos que no habían tomado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroideo al menos 7 días antes de la extracción de la sangre. Para la determinación de la actividad de la COX-1, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre bien con 5 \mul de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 \mul de un compuesto de ensayo durante 24 h a 37ºC. Se añadió ionóforo de calcio A23187 (25 \muM) 20 minutos antes de detener la incubación. Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a -30ºC hasta que se midieron los niveles de TXB_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (EIA).
El efecto de los compuestos se evaluó incubando cada compuesto de cinco a seis concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado. Se obtuvieron los valores de Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Para la determinación de la actividad de la COX-2, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre en presencia de LPS (10 \mug/ml) durante 24 h a 37ºC para inducir la expresión de la COX-2 (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712, (1994)). Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a 30ºC hasta que se midieron los niveles de PGE_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (ELISA). Los efectos de los inhibidores se estudiaron incubando cada compuesto (partes alícuotas de 5 \mul) de cinco a seis concentraciones diferentes con determinaciones por duplicado en presencia de LPS durante 24 horas. Se obtuvieron los valores de Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Los resultados obtenidos de los ensayos biológicos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Inhibición de COX-1 y COX-2
Ejemplo COX-1 Cl_{50} (\muM) COX-2 Cl_{50} (\muM) Relación COX-1/COX-2
1 100 0,96 104
1a 100 2,1 48
1b 86,6 0,27 321
4 81,1 0,37 219
4a 72,9 2,47 30
4b 100 0,25 400
7 77 0,57 135
7a 32,1 1,58 20
7b 73,1 0,17 430
Como se muestra en la Tabla 1, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) son potentes y selectivos inhibidores de la COX-2. Por tanto los compuestos de la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de la COX-2 de mamíferos, por ejemplo la COX-2 humana.
Los compuestos de la invención tienen también preferiblemente una baja actividad inhibidora de la COX-1 de mamíferos, por ejemplo COX-1 humana. La actividad inhibidora puede medirse típicamente por ensayos in vitro, por ejemplo como se ha descrito antes.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de Cl_{50} para la COX-2 menor que 5 \muM, preferiblemente menor que 3, más preferiblemente menor que 2,5 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tienen también un valor Cl_{50} para la COX-1 mayor que 10 \muM, preferiblemente mayor que 20 \muM. Como un indicador de la selectividad de la inhibición de la COX-2 con relación a la COX-1, la relación de los valores de Cl_{50} de COX-1/COX-2 es preferiblemente mayor que 20 ó 30, más preferiblemente mayor que 50.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento de seres humanos o animales por terapia, en particular para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el alivio de dolores, fiebre e inflamación en una variedad de estados incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado, lumbalgias y dolores cervicales, dismenorrea, jaquecas, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgias, sinovitis, bursitis, tendinitis, lesiones como consecuencia de procesos quirúrgicos y dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, espondiloartropatías, lupus eritomatoso general y artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de alteraciones inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Además, dichos compuestos pueden utilizarse para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (1) inhibirán también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por consiguiente pueden utilizarse en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como fármacos alternativos a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales, particularmente cuando dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tal como el tratamiento de pacientes con trastornos gastrointestinales incluyendo úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn síndrome de colon inflamado y síndrome de colon irritable, hemorragia gastrointestinal y alteraciones de la coagulación, nefropatías (por ejemplo, insuficiencia renal), antes de cirugía o de la administración de anticoagulantes y aquellos pacientes a los que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos inducen asma.
Los compuestos pueden utilizarse además para tratar la inflamación en enfermedades, tales como angiopatías, jaquecas, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo I, miastenia grave, sarcoidosis síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis gingivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y son por tanto útiles para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 antes citadas.
Por consiguiente, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales, pueden utilizarse en un método de tratamiento de trastornos de los seres humanos que comprende administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas, que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se ha de diluir más antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones están en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, por inhalación, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el principio activo o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos per se y los excipientes actuales utilizados dependen entre otros del método de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de efecto retardado, comprimido sublinguales, cápsulas, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble otro derivado del principio activo asociada con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado con agua, junto con un agente de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos y Preparaciones, que de ningún modo limitan su alcance.
Preparación 1 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metiltio)fenil]-4H-piran-4-ona
7
a) A una solución de 2,4-difiuorofenol (1,04 g; 8 mmol) y 2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]etanona (Ref.?) (1,96 g, 8 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) se añadió una solución de carbonato de potasio (1,66 g) e hidrogenosulfato de tetrabutilamónio (0,14 g) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), se decantó la fase orgánica y la fase alcalina se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter etílico. Se obtuvo 2-(2,4-difluorofenoxi)-1-[4-(metiltio)fenil]etanona (1,69 g, 72%) como un sólido blancuzco.
b) Se añadió el compuesto anterior (1,68 g, 5,7 mmol) a una solución de poli(ácido fosfórico) (19 g) en anhídrido acético (8,5 ml), precalentada a 95- 100ºC. La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Después de enfriamiento, la mezccla de reacción se vertió en agua-hielo, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la solución orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 ml), agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1/1) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metiltio) fenil]- 4H-piran-4-ona (0,37 g, 17%) como un sólido blancuzco.
\delta (DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Preparación 2 3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metiltio)fenil]-4H-piran-4-ona 
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido como un sólido blancuzco (16% del total) a partir de 2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]-etanona y 4-cloro-2-fluorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 6,73 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,14 (dd, J=10,5, 2.4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Preparación 3 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metiltio)fenil]-4H-piran-4-ona 
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9 
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Obtenido como un sólido blancuzco (17% del total) a partir de 2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]-etanona y 4-bromo-2-fluorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,68 (dd, J_{HH}=J_{HF}=8,7 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 1 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona 
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (1,36 g, 3,8 mmol) en metanol (17 ml) se añadió gota a gota una solución de metaperyodato de sodio (0,80 g) en agua (10 ml) a 0ºC y esta mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h y 3 días a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y diclorometano/acetato de etilo/metano/ácido acético (78/17/3/2) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsuifinil)fenil]-4H-piran-4-ona (1,09 g, 77%) como un sólido blancuzco. p.f.: 158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz 2H), 8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 2 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 1a
A una solución agitada de tetraisopropóxido de titanio (1,05 ml, 3,5 mmol) y tartrato de (R,R)-dietilo (2,45 ml, 14,2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (25 ml) enfriado a -20ºC se añadió sucesivamente hidroperóxido de t-butilo 5,5 M en nonano (1,29 ml, 7,1 mmol) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (1,26 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC durante 5 h, a continuación se lavó con una solución acuosa al 5% de sulfito de sodio (50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y como eluyente acetato de etilo/metanol (95/5). Se obtuvo 3-(2,4:: difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona (0,18 g, 17%, 100% ee) como un sólido blancuzco.
[\alpha]_{D}^{22} = +82,3 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 3 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 1b
Obtenido como un sólido blancuzco (57%, 88,4% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y de tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -71,5 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 4 3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona
11
Obtenido como un sólido blancuzco (55%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y metaperyodato de sodio por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 186-188ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Ejemplo 5 3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 4a
Obtenido como un sólido blancuzco (48%, 100% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y tartrato de (R,R)-dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = +77,7 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 186-188ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H),
Ejemplo 6 3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 4b
Obtenido como un sólido blancuzco (49%, 98,4% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y de tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -77,0 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 186-188ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H),
Ejemplo 7 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona
12
Obtenido como un sólido blancuzco (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de metaperyodato de sodio por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 201ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 8 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 7a
Obtenido como un sólido blancuzco (48%, 98,8% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de tartrato de (R,R)-dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = +68,0 (c 0,5, MeOH)
p.f.: 201ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,O Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 9 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona-Enantiómero 7b
Obtenido como un sólido blancuzco (53%, 98,2% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -71,3 (c 0,5, MeOH)
p.f.: 201ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 10 Cápsulas
Se prepararon 25.000 cápsulas conteniendo cada una 100 mg de 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-metanosulfinilfenil)-4H-piran-4-ona (principio activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
Principio activo 2,5 Kg
Lactosa monohidrato 5 Kg
Dióxido de silicio coloidal 0,05 Kg
Almidón de maíz 0,5 Kg
Estearato de magnesio 0,1 Kg
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador adecuado y se introdujeron en 25.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo 11 Comprimidos
Se prepararon 100.000 comprimidos conteniendo cada uno 50 mg de 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-metanosulfinilfenil)-4H-piran-4-ona (principio activo) a partir de la siguiente formulación:
\newpage
Principio activo 5 Kg
Lactosa liofilizada 19.9 Kg
Celulosa microcristalina 3.9 Kg
Estearil-fumarato de sodio 0.2 Kg
Dióxido de silicio coloidal 0.2 Kg
Carboximetilalmidón 0.8 Kg
Procedimiento
Todo el polvo se hizo pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, se mezcló a continuación en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimió en comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I):
13
\bullet
R^{1} representa un grupo alquilo;
\bullet
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino. hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
\bullet
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un grupo metileno;
en forma de cualquiera de los posibles enantiomeros, cualquier mezcla de los mismos y sus sales farmaceúticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo alquilo no sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es un grupo metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un átomo de oxígeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-3} no sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{2} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupo metoxi o grupos metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{2} representa un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos metilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula:
14 
\newpage
en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan entre los átomos de halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{2} es un grupo 2,4-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo o 4-bromo-2-fluorofenilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,que es:
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfinilfenil)-5-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran -4-ona;
3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2clorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de cualquiera de los posibles enantiomeros, cualquier mezcla de los mismo y sus sales farmaceúticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que es:
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de los enantiomeros descritos en los ejemplos 1 b, 4b y 7b y cualquier mezcla de los mismos o de sus sales farmaceúticamente aceptables.
15. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:
(a) hacer reaccionar un derivado mercapto de fórmula (II):
15
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se han definido anteriormente, con un agente oxidante.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el agente oxidante es:
(a)
metaperyodato de sodio cuando se desean obtener mezclas racémicas de sulfóxido; o
(b)
una mezcla de tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de t-butilo y las formas (R,R) o (S,S) del tartrato de dietilo cuando se desea obtener un compuesto enantiómeramente enriquecido de fórmula (1).
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la reacción se lleva a cabo en disolventes clorados o una mezcla de disolventes clorados y alcoholes de C_{1}-C_{4}.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que los disolventes clorados se seleccionan de 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y sus mezclas.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 19 para utilizar en un método de tratamiento de seres humanos o animales por terapia.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 19, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US6486194B2 (en) 1993-06-24 2002-11-26 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
GB2294879A (en) 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
US6231888B1 (en) 1996-01-18 2001-05-15 Perio Products Ltd. Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
CN1140267C (zh) 1996-05-17 2004-03-03 麦克公司 治疗环加氧酶-2介导的疾病的每天一次的组合物
PL187848B1 (pl) 1996-07-18 2004-10-29 Merck Frosst Canada Inc Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
SK283922B6 (sk) 1997-09-05 2004-05-04 Glaxo Group Limited 2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ES2131015B1 (es) 1997-09-12 2000-03-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas.
US5994379A (en) 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
WO2000014083A1 (en) * 1998-09-09 2000-03-16 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. SUBSTITUTED η-PHENYL-Δ-LACTONES AND ANALOGS THEREOF AND USES RELATED THERETO
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
US6303972B1 (en) * 1998-11-25 2001-10-16 Micron Technology, Inc. Device including a conductive layer protected against oxidation
EP1109799B1 (en) 1999-04-14 2003-12-17 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2001000229A1 (en) 1999-06-24 2001-01-04 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors for the treatment of inflammation
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
WO2001090097A2 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001275004A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
AU2001282990A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
WO2002055502A1 (en) 2001-01-02 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
WO2003006451A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Almirall Prodesfarma S.A. 4-phenylpyran-2-one derivatives
CA2480678C (en) 2002-04-05 2011-06-14 Cadila Healthcare Limited New heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214129B1 (es) 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
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