SK283392B6

SK283392B6 - Soľ L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu, kompozícia s jej obsahom a použitie

Info

Publication number: SK283392B6
Application number: SK1350-99A
Authority: SK
Inventors: Nazareno Scafetta; Maria Ornella Tinti
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2003-07-01
Also published as: EP0971880A1; HU226109B1; PT971880E; KR100562055B1; CA2285380A1; AU6745598A; WO1998043945A1; ITRM970184A1; IL131956A; PL335937A1; SI0971880T1; AU733272B2; DK0971880T3; CN1187318C; CZ296465B6; NZ500537A; US6124360A; CN1251573A; KR20010005867A; HUP0001866A3

Abstract

Sú opísané stabilné a nehygroskopické soli L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu s 2-aminoetánsulfónovou kyselinou, ktoré sú vhodné na prípravu tuhých kompozícií užitočných ako diétnych alebo potravinových doplnkov na humánne použitie a ako krmivových doplnkov na veterinárne použitie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka soli L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, kompozície s jej obsahom a použitia stabilných, nehygroskopických, farmakologicky prijateľných solí L-karnitínu a alkanoyl L-kamitínu vo forme tuhých orálnych kompozícií na liečenie.

Doterajší stav techniky

Sú známe rôzne liečebné použitia L-karnitínu a jeho alkanoylových derivátov. Napríklad sa L-karnitín používa v kardiovaskulárnej oblasti na liečenie akútnej a chronickej myokardiálnej ischémie, angíny pektoris, srdcového zlyhania a srdcových arytmií.

V nefrologickej oblasti sa L-kamitín podáva chronickým uremikom, ktorí podstupujú pravidelné hemodialyzačné ošetrenie, na boj s myasténiou a proti náhlemu svalovému kŕču.

Ostatné liečebné použitia sa týkajú normalizácie pomeru HDL : LDL + VLDL a celkovej parenterálnej výživy.

Je tiež známe, že soli L(-)-karnitínu a jeho alkanoylových derivátov majú tie isté liečebné alebo výživové aktivity ako tzv. vnútorné soli a môžu sa preto použiť na miesto nich, za predpokladu, že tieto soli sú farmakologicky prijateľné, t. j. nemajú neočakávané toxické alebo vedľajšia účinky.

Teda prakticky voľba či vybrať „vnútornú soľ“ alebo pravú soľ L(-)-karnitínu alebo alkanoyl L(-)-karnitínu bude viac závisieť hlavne od dostupnosti, ekonomických a farmaceutických úvah ako od liečebných alebo výživových úvah.

Predmet tohto vynálezu poskytuje stabilné a nehydroskopické soli L-kamitínu a nižších alkanoyl L-kamitínov, ktoré sa vyznačujú zvýšenou liečebnou a/alebo výživovou účinnosťou oproti ich vnútorným soliam.

Je zrejmé, že použitie soli podľa tohto vynálezu nevyplýva z neprítomnosti ich hygroskopie a vyššej stability v porovnaní s korešpondujúcimi vnútornými soľami, ale tiež spočíva v príspevku k celkovej liečebnej a/alcbo potravinovej hodnote soli ako celku, ktorý je poskytovaný ich aniónovými skupinami. Táto hodnota preto nie je výhradne príspevkom „karnitínovej“ skupiny soli.

Kvôli nedostatku ich hygroskopie sa tieto soli môžu ľahko začleniť do kompozícií, najmä na prípravu tuhých, orálne podávaných kompozícií.

Ako je veľmi dobre známe odborníkom v odbore farmácie, spracovanie hygroskopických surovín vyžaduje komory s kontrolovanou vlhkosťou na ich skladovanie a spracovanie.

Navyše výsledné výrobky sa musia baliť do hermeticky uzavretých blisterov kvôli predchádzaniu neželateľných následkov, ktoré sú spôsobené vlhkosťou.

Toto všetko zahŕňa vysoké ceny na skladovanie surovín, na ich spracovanie a balenie.

V populácii priemyselných krajín vzrastá použitie potravinových doplnkov alebo „nutraccutikálií“ u športovcov (amatérskych alebo profesionálnych) a u zdravých ľudí.

Pôvodné použitie L-kamitínu alebo potravinového doplnku s obsahom L-kamitínu spočívalo v tom, že uľahčovalo oxidáciu mastných kyselín, čím sa vytváralo väčšie množstvo energie, ktorá je dostupná kostrovému svalu, čo umožňuje zvýšené zaťaženie, pričom sa v svaloch atlétov hromadí menšie množstvo kyseliny mliečnej.

Zdraví ľudia používajú tieto potravinové doplnky ako zdravé jedlá, t. j. z dôvodu priaznivého zníženia hladín tukov v sére a na normalizáciu pomeru medzi rôznymi cholesterolovými frakciami kvôli prevencii ochorení, ktoré sú spojené s poruchami metabolizmu lipidov.

Odhaduje sa, že sa predalo dvakrát väčšie množstvo L-kamitínu a jeho derivátov z neetických dôvodov ako z etických dôvodov.

Americký trh s potravinovými doplnkami alebo nutraceutikáliami zaznamenal množstvo približne 250 miliárd dolárov, zatiaľ čo odhad pre európsky trh predstavuje približne 500 miliárd dolárov (Food Labeling News, 1994, „Nutraceuticals“ Market said to be vast one (Trh s „nutraceutikáliami“ je obrovský), Marec, Vol. 2, č. 25; King Communications Group Inc, 1993, „Nutraceuticals“ Foods, Drink in Global Market. Food and Drink Daily („Nutraceutikálne“ potraviny, nápoje na svetovom trhu. Denná potrava a nápoje.) Apríl. Vol. 3, č. 503).

Niektoré nehygroskopické soli L-kamitínu už boli známe. Napríklad EP 0 434 088 (LONZA) podaná 21. decembra 1990 opisuje použitie nehygroskopického L(-)kamitín L(+)tartrátu (2:1) (ich príprava a fyzikálno-chemické vlastnosti už boli opísané D. Milllerom a E. Strackom v Hope Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618 - 622, Apríl, 1972) na prípravu tuhých foriem, ktoré sú vhodné na orálne podávanie.

Táto soľ však má isté nevýhody, ako je napríklad uvoľňovanie po dlhodobom skladovaní, stopy trimetylamínu, ktorý dáva výrobku neželateľný rybí zápach. Navyše L(-)kamítín L(+)tartrátu (2 : 1) sa stáva rozpíjavý pri relatívnej vlhkosti, ktorá mierne prevyšuje 60 %. Navyše kyselina L(+)-vínna nie je schopná vytvoriť nehygroskopickú soľ s alkanoyl L-kamitínmi, ako je napr. acetyl L-kamitín.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú stabilné a nehygroskpické, farmaceutický prijateľné soli L-kamitínu a alkanoyl L-karnitínu, kde aniónová skupina prispieva k liečebnej a/alcbo výživovej hodnote soli.

Podstatou navrhovaného riešenia je soľ L-kamitínu alebo alkanoyl L-karnitínu s 2-aminoetánsulfónovou kyselinou (taurín) všeobecného vzorca (I)

m kde R jc vodík alebo priamy, alebo rozvetvený nižší alkanoyl s 2 až 5 atómami uhlíka.

Výhodné soli sú tie, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a izovalerylu.

Taurín alebo kyselina 2-aminoetánsulfónová je jednou z najviac početných aminokyselín v tele a zistila sa v centrálnom nervovom systéme a kostrových svaloch, ako aj v mozgu a srdci.

Je už dlho známe, že je hlavnou potravou počas rastu a vývoja cicavcov a je prítomný v materskom mlieku a je špeciálne významný pre vývoj malého mozgu a sietnice.

Taurín tiež zohráva veľmi významnú metabolickú funkciu v žlči, žlčové kyseliny sa viažu s taurínom za tvorby glykocholovej alebo taurocholovej kyseliny.

Soli žlčových kyselín majú významnú vlastnosť znižovania povrchového napätia roztokov. Preto sú výbornými emulgačnými činidlami a majú významnú funkciu pri rozklade a v trávení lipidov v črevách.

Tieto významné metabolické a výživové charakteristiky umožňujú taurínu, keď je naviazaný k L-kamitínu, vykonávať doplnkovú úlohu, ktorú vykonával L-kamitín.

Skutočne taurín uľahčovaním emulzifíkácie a trávenia mastných kyselín má aktivitu, ktorá je doplnková k nasledujúcej metabolickej aktivite L-kamitínu, t. j. oxidáciu mastných kyselín na tvorbu energie.

Táto komplementámosť v metabolických aktivitách dvoch skupín solí (napr. L-karnitínu a taurínu) je najmä vhodná vo výžive ľudí alebo zvierat vo fyziologických podmienkach v stave dobrého zdravia a pri malabsorpčnom syndróme u detí a dospelých.

Tieto soli sa ukázali užitočné najmä ako potravinové doplnky pre športovcov (amatérov alebo profesionálov) tiež na základe dodatočnej tvorby energie, ktorú uľahčuje taurín. U ľudí s dobrým zdravím účinkujú ako zdravé jedlo, pretože podporujú trávenie tukov a pôsobia preventívne proti ochoreniam spojeným s poruchami metabolizmu lipidov.

Soli vzorca (1) sú nehygroskopické a vysoko stabilné pri dlhodobom skladovaní.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady ukazujú prípravu niektorých nehygroskopických solí podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava L-kamitín 2-aminoetánsulfonátu (ST 1290)

NMR D₂O delta 4,4 (m, IH, CHOH); 3,3 (4H, m, N⁺CH2; NH2CHj); 3,1 - 3,3 (13H, d + s, (CH3)3N⁺; CH2SO₃); 2,2 (2H, d, CH,COO)

Príklad 2

Príprava acetyl L-kamitín 2-aminoetánsulfonátu (ST 1294)

Acetyl L-karnitín 2-aminoetánsulfonát sa pripravil ako bolo opísané v príklade L

Získala sa tuhá nehygroskopická látka

M. P. = 140 °C (dec.) [a]²⁵ _D= -15,06 (c = 1 %, H₂O) HPLC:

Stacionárna fáza: Spherisorb SCX (5 pm) 250 x 4,0 mm,

T = 25 °C

Eluant: CH₃CN/NH₄PO₄ 50 mM 60/40 pH 4

Rýchlosť toku: 0,075 ml/min.

R, acetyl L-kamitínu: 12,08 min. 54 %

R_t taurínu: 4,711 min. 41 %

H₂O: 6,4 %

Elementárna analýza pre Cnf^NjOyS

	C %	H %	N
Vypočítané (s 6,4 % H₂O) :	37,65	7,61	7 _f 99
Zistené:	36,86	7_Z45	7,92

H,C νΊΎ		O II .
HjC OH O		o

Vnútorná soľ L-kamitínu (3,2 g; 0,02 mol) a taurín (2,5 g; 0,02 mol) sa rozpustili vo vode (konečný objem 100 ml). Výsledný roztok sa koncentroval za vákua.

Zvyšok sa zobral s izobutanolom a výsledná zmes sa koncentrovala za vákua kvôli odstráneniu vody. Surový reakčný produkt sa suspendoval v acetóne, výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas noci a potom sa prefiltrovala.

Získalo sa 5,6 g tuhej nehygroskopickej látky.

M. P.= 170 °C (dec.) [a]²⁵ _D= -15,9 (c = 1 %, H₂O) HPLC:

Stacionárna fáza: SGE-SAX (5 pm) 250 x 4,0 mm, T = 25 °C

Eluant: CH₃CN/KH₂PO₄ 50 mM 72/28 pH 5,6 Rýchlosť toku: 0,075 ml/min.

R_t L-karnitínu: 11,9 min. 51,3 %

R_t taurínu: 9,7 min. 44,3 %

H₂O (K. F. metóda): 5,7 % Elementárna analýza pre C₉H2|N₂O₆S

NMR D₂O delta 5,6 (1 H, m, CHOCO); 3,9-3,4 (2H, m, N⁺CH₂); 3,4 (2H, t, NH₂CHj; 3,3 - 3,1 (2H, t, CH₂SO₃; 9H, s, (CHjjX); 2,4 - 2,5 (2H, m, CH₂COO); 2,1 (3H, s, COCH₃)

Zlúčeniny z uvedených príkladov sú nehygroskopické a vysokostabilné.

Tento vynález sa tiež týka kompozícii, ktoré obsahujú ako účinnú látku(y) aspoň jednu z uvedených nehygroskopických farmakologicky prijateľných solí a prípadne jeden alebo viac farmakologicky prijateľných excipientov a aktívne prísady, ktoré sú dobre známe odborníkom vo farmácii a v technológii potravín.

Uprednostňované sú najmä tuhé, orálne podávané kompozície také ako tabletky, žuvateľné tabletky a kapsuly, ktoré obsahujú soľ L-karnitínu alebo alkanoyl L-kamitínu vzorca (I) v množstve zodpovedajúcom 50 až 2000, výhodne 100 až 1000, mg vnútornej soli L-karnitínu alebo alkanoyl L-kamitínu.

Príklad kompozície na prípravu tabletiek je nasledujúci:

Vypočítané (s 5,7 % H₂O) :

35,72

7, 63

9,25

Ziatené:

35,32 8,31

9,10

Nehygroskopická sol L-karnltlnu vzorca I:	5C0 mg
škrob:	20 mg
Mastenec:	IC mg
Stearát vápenatý:	1 mg
	531 mg
Kompozícia vhodná na prípravu kapsúl je nasledujúca:
Nehygroskopická sol L-karnitlnu vzorca I:	500 mg
Škrob;	20 mg
Laktóza:	50 mg
Mastenec:	5 mg
Stearát vápenatý:	2 mg
	577 ng

Priemyselná využiteľnosť

Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako diétne/potravinové doplnky pre ľudí alebo krmivové doplnky na veterinárne účely.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Soľ L-kamitínu alebo alkanoyl L-kamitínu s 2-aminoetánsulfónovou kyselinou vzorca (I) (D kde R je vodík alebo priamy, alebo rozvetvený nižší alkanoyl s 2 až 5 atómami uhlíka.
2. Soľ podľa nároku 1, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a izovalerylu.
3. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku soľ všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo 2.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje jednu alebo viacero zložiek vybraných z farmakologicky pri jateľných excipientov a aktívnych prísad.
5. Kompozícia podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabletiek, žuvateľných tabletiek, kapsúl, granulátov alebo práškov.
6. Kompozícia podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúca sa t ý m , že forma dávkovej jednotky obsahujúca ako aktívnu zložku soľ L-kamitinu alebo alkanoyl L-kamitínu vzorca (I) je v množstve zodpovedajúcom 50 až 2000, výhodne 100 až 1000, mg vnútornej soli L-kamitínu alebo alkanoyl L-karnitínu.
7. Použitie kompozície podľa nárokov 3 až 6 ako diétneho/potravinového doplnku pre ľudí.
8. Použitie kompozície podľa nárokov 3 až 4 ako krmivového doplnku na veterinárne účely.