[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK283399B6 - Pyrazolový derivát, spôsob jeho prípravy, medziprodukt a farmaceutické prostriedky na jeho báze - Google Patents

Pyrazolový derivát, spôsob jeho prípravy, medziprodukt a farmaceutické prostriedky na jeho báze Download PDF

Info

Publication number
SK283399B6
SK283399B6 SK654-93A SK65493A SK283399B6 SK 283399 B6 SK283399 B6 SK 283399B6 SK 65493 A SK65493 A SK 65493A SK 283399 B6 SK283399 B6 SK 283399B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
group
methyl
Prior art date
Application number
SK654-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK65493A3 (en
Inventor
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9431062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283399(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK65493A3 publication Critical patent/SK65493A3/sk
Publication of SK283399B6 publication Critical patent/SK283399B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • C07D231/40Acylated on said nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisujú sa pyrazolové deriváty všeobecného vzorca (I); alebo ich prípadné soli majúce dobrú afinitu pre receptor kannabinoidov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov pyrazolu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Mnohé deriváty pyrazolu boli opísané v literatúre; konkrétne EP-A-268554 a DE-A-3910248 nárokujú pyrazoly s herbicídnymi vlastnosťami, EP-A-430186 a JP-A-03031840 nárokujú zlúčeniny, použiteľné vo fotografii a EP-A-418845 nárokuje pyrazoly s protizápalovou, analgetickou a antitrombotickou účinnosťou.
Teraz sa zistilo, že pyrazoly podľa vynálezu majú dobrú afinitu pre receptor kannabinoidov a sú pre túto skutočnosť zvlášť zaujímavé v tých terapeutických oblastiach, kde je známe, že intervenujú hašiš.
Δ9 - tetrahydrokannabinol alebo Δ 9- THC je hlavnou účinnou zložkou extraktu z Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana, 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Účinky kannabinoidov vznikajú v dôsledku interakcie so špecifickými receptormi s vysokou afinitou, prítomnými na centrálnej (Devane a i., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 - 613) a periférnej (Nye a i., The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784 - 791; Kaminski a i., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736 - 742) úrovni.
Charakterizácia tohto receptora bola umožnená objasnením špecifických syntetických ligandov, ako je CP 55,940, agonista, analogický Δ9- THC.
Terapeutické indikácie kannabinoidov sa týkajú rôznych oblastí, ako je imunitný systém, centrálny nervový systém, kardiovaskulárny alebo endokrinný systém (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1 - 20 a Reny a Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71 - 114).
Zlúčeniny, majúce afinitu pre receptor kannabinoidov, sú konkrétne použiteľné ako imunomodulátory, psychotropiká, pri ťažkostiach súvisiacich s funkciou „brzlíka“, pri zvracaní, myorelaxácii, pri rôznych neuropatiách, pri pamäťových poruchách, diskinézach, migréne, astme, epilepsii, glaukóme, ďalej v protirakovinovej chemoterapii, pri ischémii a angore, pri ortostatickej hypotenzii a kardiálnej insuficiencii.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu jc podľa jedného aspektu pyrazolový derivát všeobecného vzorca (I)
kde
-g2, g3, g4, gs, g6 a w2, w3, w4 a w5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu, CrC3alkyl, CrC3 alkoxy, trifluórmetyl, nitroskupinu a g4 prípadne predstavuje fenylovú skupinu,
- R, predstavuje vodík alebo CľC3alkyl,
- X predstavuje buď priamu väzbu, alebo skupinu -(CH2)X-N(R3)-, kde R3 predstavuje vodík alebo CrC3alkyl a x predstavuje 0 alebo 1,
- R predstavuje
- skupinu -NR]R2, ak má X uvedený význam, kde R, predstavuje vodík a R2 má uvedený význam alebo R; a R2 nezávisle jeden od druhého predstavujú CrC6alkyl; karbocyklický nearomatický zvyšok C3-Ci5, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný inou skupinou ako karbonyl; CrC4 aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, kde aminoskupina je prípadne disubstituovaná C,-C3alkylom; cykloalkyl-CrC3-alkyl, kde cykloalkyl je C3-C12; fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo aspoň raz substituovaný halogénom, Cj-Galkylom alebo CrC3alkoxyskupinou; C|-C3fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle, naftyl, antracenyl, nasýtený 5- až 8-členný heterocyklus, ktorý’ je nesubstituovaný alebo substituovaný CrC3alkylom alebo hydroxylom; 1-adamantylmetyl; CrC3alkyI, substituovaný aromatickým heterocyklom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyridín, pyrol a indol, prípadne substituovaný CpCjalkylom alebo tiež R1 a R2 tvorí s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, pričom tento heterocyklus je iný ako morfolín, ak sú všetky substituenty w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 a g6 vodík,
- skupinu R2 uvedeného významu, ak X predstavuje skupinu -(CH2)XN(R3)-, alebo
- skupinu R5, ak X predstavuje priamu väzbu, pričom R5 predstavuje Ci-C3alkyl; C3-Cl2cykloalkyl, prípadne substituovaný CrC3alkylom; CrC2fenylalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, a ktorý je prípadne substituovaný halogénom alebo CrC3alkylom; cykloalkyl-CrC2alkyl, kde cykloalkyl je C3-C12 a je prípadne substituovaný CrC3alkylom alebo 2-norbomylmetyl; alebo niektorá jeho prípadná soľ.
Nearomatické karbocyklické zvyšky C3-C15 zahrnujú mono- a polycyklické zvyšky, kondenzované alebo mostíkové, prípadne terpénické, ktoré môžu na kruhu niesť alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dve metylové skupiny a jeden halogén, za predpokladu, že v prípade terpénov alebo terpénických zvyškov, napríklad bomylu, metylu alebo metenylu, sa alkylové skupiny terpénu nepovažujú za substituenty.
Monocyklická zvyšky zahŕňajú cykloalkyly, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl, prípadne substituovanú Cj-Cjalkylovú skupinu, za predpokladu, že súčet atómov uhlíka sa rovná nanajvýš 15.
Di- alebo tricyklické kondenzované, mostíkové alebo spiranové zvyšky zahŕňajú napríklad norbomyl, bomyl, izobomyl, noradamantyl, adamantyl, spiro[5,5]undekanyl, prípadne substituované Cý-Csalkylom.
5- až 8-členným nasýteným heterocyklickým zvyškom sa rozumie nearomatický heterocyklický mono-, di- alebo tricyklický kondenzovaný alebo mostíkový zvyšok, kde heteroatómom je síra, kyslík alebo dusík, alebo nearomatický monocyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci atóm dusíka a atóm kyslíka alebo síry, napríklad tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, tropyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, chinuklidinyl, výhodne 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexahydroazcpinyl, 4-morfolinyl a 4-tiomorfolinyl.
Aromatické heterocykly môžu byť mono- alebo dicyklické, ako napríklad pyrolyl, pyridyl, indolyl, chinolinyl, tiazolyl, izoindazolyl, prípadne substituované napríklad dvoma halogénmi, CrC5alkylmi alebo Cj-C3 alkoxyskupinami.
V uvedenom vzorci (I) je výhodne aspoň jeden zo substituentov w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs a g6 iný ako vodík.
Pokiaľ R vo vzorci (I) predstavuje skupinu NR(R2, potom výhodne:
- R] jc vodík alebo CrC6alkylová skupina a R2 má význam uvedený pri vzorci (I), alebo
- každý zo substituentov R, a R2 predstavuje Ci-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl alebo
- R, je vodík alebo CrC6alkyl a R2 je cykloalkyl- Cr -C3alkyl, kde cykloalkyl je C3-Ci2, karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C15, prípadne substituovaný inou skupinou ako substituovaný karbonyl, fenyl, prípadne substituovaný raz alebo niekoľkokrát halogénom, Ci-C3alkylom alebo CrC3alkoxyskupinou; fenyl-CrC3alkyl; substituovaný jedným 2-alebo 3-indolylom.
Ak R vo vzorci (I) predstavuje skupinu -NR|R2, je zvlášť výhodné, ak je R, vodík alebo C|-C6alkyl a R2 karbocyklický nearomatický zvyšok C3-Ci5, cykloalkyl-C|-C3. kde cykloalkyl je C3-C6, 2- alebo 3-indolyl-C1-C3alkyl.
Výhodnými alkylovými skupinami sú metyl, etyl, propyl a izopropyl.
Vo vzorci (I) je R výhodne skupina -NR1R2, prednostne zvolená z ďalej uvedených zvyškov (1) až (74).
Pokiaľ R! a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavuje heterocyklus, ide o 5-, 6- alebo Ί-členný nasýtený heterocyklus, ktorý' môže obsahovať ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej kyslík a síru, napríklad pyrolidín, piperidín, hexahydroazepín, morfolín alebo tiomorfolín, s uvedeným presným vymedzením.
Zvyšky Rafinované pre vzorec (I) sa výhodne volia z týchto skupín:
(1) propyl amino (2) butylamino (3) izopropylamino (4) dipentylamino (5) 2-(N,N-dietylamino)etylamino (6) benzylamino (7) 2-fenyletylamino (8) 3-fenylpropylamino (9) 3,3-difenylpropylamino (10) fenylamino (11) 3-chlórfenylamino (12) 4-metylfenylamino (13) cykl opropyl amino (14) cyklopentylamino (15) cyklohexylamino (16) cykloheptylamino (17) cyklooktylamino (18) cyklododecylamino (19) 2-metylcyklohexylamino (20) 3-metylcyklohexylamino (21) cis-4-metylcyklohexylamino (22) trans 4-metylcyklohexylamino (23) cis 4-terc.butylcyklohexylamino (24) trans 4-terc.butylcyklohexylamino (25) 4-hydroxycyklohexylamino (26) 2-metoxycyklohexylamino (27) 4-etylcyklohexyl amino (28) 2,6-dimetylcyklohexylamino (29) N-metylcyklohexylamino (30) N,N-dicyklohexylamino (31) endo-2-norbomylamino (alebo endo-bicyklo[2,2,lj-heptán-2-amino) (32) exo-2-norbomylamino (alebo exo-bicyklo[2,2,lj-heptán-2-amino) (33) 1-adamantylamino (34) 2-adamantylamino (35) 1 -noradamantylamino (36) (lR)-bomylamino (37) (lR)-izobomylamino (38) spiro-[5,5]undekanylamino (39) cyklohexylmetylamino (40) 1 -adamantylmetylamino (41) (2-tetrahydrofuranyl)metylamino (42) 2-(2-N-metylpyrolyl)etylamino (43) 2-(2-pyridinyl)etylamino (44) (2-indolyl)metylamino (45) N-metyl(2-indolyl)metylamino (46) 2-(3-indolyl)etylamino (47) 2-N-metyl(3-indolyl)etylamino (48) 4-(N-benzylpiperidinyl)amino (49) 3-chinuklidylamino (50) exo bicyklo[3,2,l]oktán-2-amino (51) bicyklo[2,2,2]oktán-2-amino (52) 3-chlórbicyklo[3,2,l]okt-3-en-2-amino (53) bicyklo[2,2,2]okt-2-en-5-amino (54) exo bicyklo[3,2,l]oktán-3-amino (55) endo bicyklo[3,2,l]oktán-3-amino (56) endo 7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (57) exo 7-oxabicyklo [2,2,1 ]heptán-2-amino (58) endo-tricyklo[5,2,1.026]dekán-8-amino (59) N-etyl-adamantylamino (60) tricyklo[2,2,l ,02,6]heptán-3-amino (61) bicyklo[3,3,2]nonan-9-amino (62) endo-l,3,3-trimetylbicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (alebo fenylamino) (63) (lR,2S-endo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (64) (1 R,2R-exo)(-) bicyklo[2,2,1 ]heptán-2-amino (65) (1 S,2R-endo)(-) bicyklo[2,2,1 ]heptán-2-amino (66) (lS,2S-exo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (67) 1-piperidinylamino (68) 1-pyrolidinylamino (69) 1-hexánhydroazepinylamino (70) 4-morfolinylamino (71) 4-tidiaorfolinylamino (72) N-metyl-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (73) N-etyl-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-amino (74) N-propyl-exo-bicyklo[2,2, l]heptán-2-amino
Z produktov uvedeného vzorca (I) sú výhodné zlúčeniny ďalej uvedeného vzorca (la), hlavne vzorca (la')
kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I), R] je vodík alebo CrC6alkyl a R2 je nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 alebo 5- až 8-členný nasýtený heterocyklický zvyšok, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-tiomorfolinyl a ich soli.
Z produktov vzorca (I) sú zvlášť výhodné zlúčeniny ďalej uvedených vzorcov (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) a (If), kde aspoň jeden zo substituentov w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 je iný ako vodík. R] je vodík alebo C|-C6alkyl. R2 má uvedený význam. R3 je vodík alebo tL-Qalkylová skupina, R4 je vodík alebo metyl a R5 je cykloalkyl-C1-C3alkyl, kde cykloalkyl je C3-C6 alebo fenyl-Ci-C3alkyl, prípadne substituovaný na aromatickom kruhu metylovou skupinou alebo atómom fluóru, alebo chlóru a ich prípadné soli.
SK 283399 Bó
V týchto uvedených zvlášť výhodných produktoch platí:
- ak je R! CrC6alkyl, je výhodná skupina metylová, etylová, propylová a izopropylová,
- ak je R3 C|-C3alkyl, je výhodná skupina metylová,
- výhodné skupiny R2 sú karbocyklické nearomatické zvyšky C3-C15, prípadne substituované C1-C4alkylom, hlavne metylom, etylom, propylom, izopropylom alebo terc.butylom, alebo dvoma alebo troma metylovými skupinami, napríklad zvyšok metyl-, etyl- alebo terc.butylcyklohexylový alebo zvyšok dimetyl- alebo trimetylcvklohexylový, kde je celkový počet atómov uhlíka vo zvyšku nanajvýš 15: cykloalkyl-Ci-C3alkylové zvyšky, kde cykloalkyl je C3-C6; CrC3alkylové zvyšky, substituované 2- alebo 3-indolylovou skupinou; 2- a 3-indolylové zvyšky a 1-pyrolidinylový, 1-piperidinylový, 1-hexahydroazepinylový, 4-morfolinylový a 4-tiomorfolinylový zvyšok;
- výhodné skupiny R5 sú cyklohexylmetylový, cyklohexyletylový, benzylový, 4-metylbenzylový a fenyletylový zvyšok.
Z produktov uvedeného vzorca (1) sú zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca (i)
kde R4. X a R majú význam uvedený pri vzorci (I) a ich soli, hlavne ak R4 predstavuje vodík alebo metylovú skupinu alebo R4 predstavuje vodík alebo metyl a X priamu väzbu.
Zvláštnu prednosť si zasluhujú zlúčeniny vzorca (i), kde R4 je vodík alebo metyl, X je priama väzba a R predstavuje skupinu -NR1R2, kde R| je vodík alebo metylová skupina a R2 je karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C]5 alebo 5- až 8-členný heterocyklický nasýtený zvyšok, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 1-pyrolidinyl, 1 -piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-tiomorfolinyl a ich soli.
Rovnako veľmi prednostné sú zlúčeniny vzorca (i), kde Rtje vodík alebo metyl, X je -(CH2)x-N(R3) a R je -NR]R2, kde x je 0 alebo 1. R) je vodík, R3 je vodík alebo metylová skupina a R2 je fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, CrC4alkylovou skupinou alebo C]-C4alkoxyskupinou, alebo nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 a ich soli.
Z produktov vzorca (I) sú tiež výhodné zlúčeniny vzorca (ii)
alebo metylovú skupinu a R je skupina -NR|R2, kde R[ predstavuje vodík a R2 predstavuje fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, CrC4alkylovou skupinou alebo C1-C4alkoxyskupinou, alebo karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C|5 alebo ich soli.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (1), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, gfi, R4 a X majú význam uvedený pri vzorci (I) a R predstavuje skupinu -NRjRj, kde R] je vodík alebo CrC6alkylová skupina a R2 je 2- alebo 3-indolyl-C1-C3alkylová skupina alebo 2- alebo 3-indolylová skupina a ich soli.
Z týchto zlúčenín sú zvlášť zaujímavé zlúčeniny vzorca (iii)
kde X má význam uvedený pri vzorci (I), R je skupina -NRjR^ kde R, predstavuje vodík alebo C^Qalkyl a R2 je 2- alebo 3-indolyl-Ci-C3alkylová alebo 2- alebo 3-indolylová skupina a buď w2 je vodík a w4 je metyl, alebo metoxyskupina alebo w2 a w4 predstavujú atóm chlóru a ich soli.
Z produktov zahrnutých v uvedenom vzorci (I), sú tiež zaujímavé zlúčeniny vzorca (iv)
kde X a R majú význam uvedený pri vzorci (I) a g4 predstavuje atóm brómu, metyl alebo trifluórmetyl a ich soli.
V prednostných produktoch vzorca (iv) sú oba atómy chlóru v polohách 2,3; 2,4; 2,5 alebo 3,4 a zvlášť výhodne sú tie z týchto produktov vzorca (iv), kde X je priama väzba a R je skupina -NR3R2, kde R] je vodík alebo Cr -C6alkyl a R2 je karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C15.
Prípadné soli zlúčenín podľa vynálezu, hlavne uvedených vzorcov (I), (Ja'), (i), (ii), (iii) a (iv) a uvedených vzorcov (la), (lb), (lc), (Id), (le) a (If) zahŕňajú rovnaké soli s kyselinami minerálnymi i organickými, ktoré umožňujú priaznivé delenie alebo kryštalizáciu produktov, ako je kyselina pikrová alebo kyselina šťaveľová, ako soli s kyselinami, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, metylsulfát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, glykonát, glukonát, citrát, izetionát.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob prípravy pyrazolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na derivát kyseliny 3-pyrazolkarboxylovej všeobecného vzorca (Ilb) kde X a R majú význam uvedený pri vzorci (I) a w4 je metyl alebo metoxyskupina, hlavne zlúčeniny vzorca (ii), kde w4 je metyl alebo metoxyskupina, X predstavuje priamu väzbu a R predstavuje skupinu -NR|R2, kde R| predstavuje vodík alebo metylovú skupinu a R2 predstavuje karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C15 a ich soli.
Výhodná podskupina zahŕňa zlúčeniny vzorca (ii), kde w4 je metyl alebo metoxyskupina, X predstavuje skupinu -(CH2)x-N(R3), kde X je 0 alebo 1, R3 predstavuje vodík (Ilb),
kde w2, w3, w4, ws, w6, g2, g3, g4, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I) v nároku 1, alebo na niektorú z jeho
SK 283399 Β6 aktívnych foriem, niektorý z jeho esterov alebo chloridov kyselín pôsobí,
- buď amínom všeobecného vzorca HNR^j, kde R, a R2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, za vzniku amidov všeobecného vzorca (la)
kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gj, ge, R4, Ri a R2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1,
- alebo prípadne primárnym amínom R3NH2, kde R3 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, za vzniku medziproduktových amidov vzorca (V), pričom v uvedených všeobecných vzorcoch (lb) a (lc), w2, w3, w4, w5) w6, g2, g3, g4, g5, g6, R3 a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, reakciou s chloridom kyseliny všeobecného vzorca R2COC1, kde R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, resp. s izokyanátom vzorca R2-N=C=O, kde R2 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1,
- alebo derivátom difenylfosforylazidu v bázickom prostredí s následným kyslým spracovaním v alkoholickom prostredí za vzniku medziproduktového amínu všeobecného vzorca (Vil)
(vil),
kde w2, w3, w4, w5, w6> g2, g3, g4, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, ktorý sa podrobí pôsobeniu chloridu kyseliny R2COC1, kde R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, alebo izokyanátu všeobecného vzorca R2-N=C=O, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, za vzniku močoviny všeobecného vzorca (ld) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, načo sa redukciou hydridom kovu získajú medziproduktové amíny všeobecného vzorca (VI),
kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R, a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, ktoré sa prevedú na amid všeobecného vzorca (lb)
alebo močovinu všeobecného vzorca (lc),
resp. močoviny všeobecného vzorca (le)
(le) pričom v uvedených vzorcoch (ld) a (le), w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, & a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1 a R3 predstavuje vodík, zatiaľ čo tie isté zlúčeniny, kde R3 je rôzne od vodíka, sa pripravujú z uvedeného primárneho amínu všeobecného vzorca (VII) prevedeného na sekundárny amín vzorca (Vila)
(víta), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, reakciou s chloridom kyseliny R'3 COC1, v ktorom R'3 znamená Cr
-C2alkyl, načo sa amid všeobecného vzorca (Vila) redukuje za vzniku amínu všeobecného vzorca (Vllb)
(Vllb), kde w2, w3, w4> w5) w6, g2, g3, g4, g3, g6 a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (1) v nároku 1, načo sa amín všeobecného vzorca (Vllb) podrobí pôsobeniu chloridu kyseliny všeobecného vzorca R2COC1, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, alebo pôsobeniu izokyanátu R2-N=C=O, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, za vzniku uvedených amidov všeobecného vzorca (Id), resp. uvedených močovín všeobecného vzorca (Ie), kde R3 je rôzne od vodíka,
- alebo organomangánovým činidlom všeobecného vzorca R3MnX kde R3 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, a X] predstavuje halogén, za vzniku ketónových derivátov všeobecného vzorca (lf)
kde w2, w3, w4, ws, w6, g2, g3) g3, g6, R4 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, načo sa takto získané zlúčeniny prípadne prevedú na niektorú zo svojich solí.
Podľa výhodného postupu môžu byť pyrazoly vzorca (I) syntetizované zo zodpovedajúcich esterov premenou esterovej skupiny na amid, močovinu alebo ketón cez kyselinu a chlorid kyseliny.
Uvedené estery sa syntetizujú s použitím metódy opísanej v Berichte, 1887, 20, 2185.
Reakčná schéma prípravy zlúčenín I cez metyl- alebo etylester (Alk=CH3 alebo C2H5) je znázornená na schéme
1.
SCHÉMA 1
«J co,a
b) I co2a
<0
Prvý stupeň a) spočíva v príprave, vychádzajúcej zo soli alkalického kovu, derivátu acetofenónu vzorca (IV), kde R4 a g2, g3, g4, g5, g6 majú význam uvedený pri vzorci (I), ku ktorému sa potom pridá ekvimoláme množstvo dietyloxalátu (stupeň b)) za vzniku ketoesteru vzorca (III).
V prípade, keď R4 = H, bude alkalickým kovom výhodne sodík a soľ ketoesteru III (alk = CH3) sa získa podľa Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098, pričom sa k vykonaniu stupňa a) použije metylát sodný v metanole.
V prípade, keď K| = CH3, bude alkalickým kovom výhodne lítium a soľ ketoesteru III (Alk = C2H3) sa získa podľa J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389, pričom sa k vykonaniu stupňa a) použije lítna soľ hexametyldizilazánu v etyléteri.
Takto pripravené soli alkalického kovu III a prebytok derivátu hydrazínu sa potom zahrievajú k refluxu v kyseline octovej (stupeň c)). Vyzrážaním ľadovou vodou sa takto získajú 3-pyrazol-estery IIa.
Tieto estery Ha sa potom prevedú na svoje kyseliny Ilb pôsobením alkalického činidla, ako je napríklad hydroxid draselný a potom okyslením (stupeň d)).
V uvedenej schéme 1 sú estery vzorca (Ha), kde w2 a w4 sú atóm chlóru, w3, w5 a w6 sú vodík, g4 je atóm chlóru, g2, g3, gs a gó sú vodík a kde Alk predstavuje Ci-C5alkyl a zodpovedajúce kyseliny Ilb novými kľúčovými medziproduktmi na prípravu zlúčenín I zvlášť výhodné, a predstavuje preto ďalší aspekt vynálezu; tieto zlúčeniny zodpovedajú vzorcom (Iľa) alebo (Iľb).
Ak je X predstavované priamou väzbou, potom sa amidy podľa vynálezu vzorca (la)
(la, kde x = priama väzba) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, g6, Ri, Rj a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I), pripravujú z kyselín Ilb, z ktorých sa zvyčajnými metódami pripraví funkčný derivát, výhodne chlorid, aby mohli byť substituované aminom vzorca HNR|R2, pripraveným zvyčajnými metódami, za vzniku zlúčenín la podľa vynálezu.
Ak je X predstavované skupinou -(CH2)X-N(R3)-, kde X a R3 majú význam uvedený pri vzorci (I), potom sa amidy a močoviny podľa vynálezu vzorca (Ib) a (Ic)
SCHÉMA 3
(lb, kde X = la R = R2) (Ic, kde X = 1 a R = (NHR2)) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R2, R3 a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I), pripravujú z uvedeného esteru Ila podľa schémy 2:
SCHÉMA 2
Kyseliny Ilb sa na zodpovedajúce amíny VII premieňajú Curtiovou reakciou s použitím napríklad difenylfosforylazidu v bázickom prostredí s nasledujúcim pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, ako je opísané v Synthesis, 1990, 295. Amíny VII sa potom prevedú na amidy ld alebo a močovinu Ie podľa vynálezu zvyčajnými metódami, ako je napríklad reakcia s chloridom kyseliny R2COC1 v prípade ld, kde R3 = H, alebo s izokyanátom R2-N=C=O v prípade Ie, kde R3 = H.
Močoviny Ie, kde R3 = H je možné inak pripraviť obrátenou reakciou: kyseliny Ilb sa prevedú na zodpovedajúce izokyanáty Vile spôsobom opísaným v J. Org. Chem. 1961,26,3511 podľa schémy 4.
Reakcia izokyanátov Vile s amínom R2NH2 tak vedie priamo k močovinám Ie.
Premenu esteru Ila na intermediámy amid V je možné napríklad vykonať cez zodpovedajúci chlorid kyseliny reakciou s amínom R3NH2 v alkanole, ako je napríklad etanol.
Redukcia amidu V na amín VI sa potom vykoná kovovým hydridom, ako je hydrid lítia a hliníka, alebo výhodne komplexom BH3-THF v roztoku v THF, zahrievanom k refluxu. Amín VI sa potom prevedie na amid lb alebo na močovinu Ic podľa vynálezu zvyčajnými metódami, napríklad reakciou s chloridom kyseliny R2COC1, resp. s izokyanátom R2-N=C=O.
Amidy a močoviny podľa vynálezu vzorca (ld) a (Ie)
(ld, kde X = -N(R3)-) (Ie, kde X = -N(R3)- a R! = H) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6> R2, R3 a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I), sa pripravujú z kyselín 3-pyrazolkarboxylových, získaných vopred podľa schémy 3:
K príprave zlúčenín ld a Ie, kde R3 je rôzne od vodíka, sa primárne amíny VII najprv prevedú na sekundárne amíny Vllb sledom reakcií, ako je reakcia s chloridom kyseliny R'3COC1 (kde R'3 = R3 zmenšené o jeden atóm uhlíka) a potom redukcia získaného amidu Vila, napríklad reakciou s BH3 v THF. V prípade, keď R3 predstavuje metyl, používa sa výhodne reakcia amínov VII s terc.butyldikarbonátom (BOC)2O alebo so zmesou kyseliny mravenčej a acetánhydridu, vedúcich ku karbamátu (Vila, R' = OtBu), resp. formamidu (Vila, R'3 = H), pričom tieto produkty sa potom redukujú, napríklad pomocou LiAIH4 na amíny Vllb, R3 = CH3.
Sekundárne amíny Vllb sa potom prevedú na amidy ld alebo na močoviny Ie podľa vynálezu uvedeným spôsobom.
Ketonické deriváty podľa vynálezu vzorca (lf)
(If, X = priama väzba a R = R3) kde g2, g3, g4, g5, g6 a w2, w3, w4, w5, w6, R4 a R5 majú význam uvedený pri vzorci (I), sa výhodne pripravujú z uvedených kyselín 3-pyrazolkarboxylových Ilb podľa schémy 5:
Kyseliny Ilb sa prevádzajú klasickými metódami na chloridy kyselín; tie sa potom prevádzajú na ketonické deriváty lf podľa vynálezu reakciou s vhodným organomanganatým činidlom R5MnXb kde Rs má význam uvedený pri vzorci (I) a X, predstavuje halogén, výhodne atóm chlóru, napríklad postupom podľa Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7369.
Ketonické deriváty 1 môžu byť inak pripravené z kyselín Ilb cez nitrily líc podľa schémy 6:
SCHÉMA « o
«4
Premena Ilb na líc sa vykonáva klasickým spôsobom, ako je napríklad premena na chlorid kyseliny s nasledujúcou amináciou (NH3-THF-voda) a dehydratáciou získaného amidu napríklad pôsobením CH3SO2C1 v pyridíne, ako je opísané v J. Am. Chem. Soc., 1955,77, 1701.
Na takto získané nitrily líc sa potom pôsobí organokovovými činidlami, výhodne organohorečnatými zlúčeninami vzorca R5MgXi, a potom kyslým pôsobením za vzniku ketonických derivátov If.
Takto získané zlúčeniny vzorca (I) sa izolujú klasickými metódami vo forme voľnej bázy alebo prípadne soli.
Ak sa zlúčenina vzorca (I) získa vo forme voľnej bázy, vykoná sa vysolenie pôsobením zvolenej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Ak sa podrobí voľná báza, rozpustená napríklad v alkohole, ako je izopropanol, pôsobenie roztoku zvolenej kyseliny v rovnakom rozpúšťadle, získa sa zodpovedajúca soľ, ktorá sa izoluje klasickými metódami.
Pripravuje sa tak napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát.
Po skončení reakcie môžu byť zlúčeniny vzorca (I) prípadne izolované vo forme niektorej soli, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu; v tomto prípade, ak je to nutné, je možné voľnú bázu pripraviť neutralizáciou uvedenej soli minerálnej alebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo alkalickým uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom, ako je uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný.
Amíny vzorca HNR,R2 sú buď komerčne dostupné, alebo opísané v literatúre, alebo sa pripravujú známymi ďalej opísanými postupmi.
Z týchto amínov sú výhodné napríklad tieto zlúčeniny:
(1) bicyklo[3,2,l]oktán-2-ylamín, pripravený podľa H. Maskillaai., J. Chem. Soc. Perkin II. 1984, 119
(2) bicyklo[2,2,21oktán-2-ylamín, pripravený podľa R. Seky a i., Ber. 1942,1379
(3) endo a exo bicyklo[3.2,l]oktán-3-ylamín, pripravený podľa H. Maskilla a i., J. Chem. Soc. Perkin Trans St., 1984,1369
(4) endo a exo 7-oxabicyklo[2,2,1]heptán-2-ylamín, pripravený podľa W. I. Nelsona a i., J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561 nh2 (5) endo-tricyklo[5,2,2,026]dekan-8-amín, pripravený podľa G. Buchbauera a i., Árch. Pharm., 1990, 323, 367
nh2 (6) endo-l,3,3-trimetylbicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín, pripravený podľa Ingersolla a i., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360
(7) 3-metylcyklohexylamín, pripravený podľa Smitha a
i., J. Org. Chem., 1952,17, 294
Za týchto podmienok boli pre niektoré príkladné zlúčeniny podľa vynálezu získané hodnoty CI50 (Nm), ktoré sú v nasledujúcej tabuľke:
CHj (8) 2,6-dimetylcyklohexylamín, pripravený podľa Comuberta a i., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367
CH, (9) 2-metoxycyklohexylamín, pripravený podľa Noycea a
i., J. Am. Soc., 1954, 76, 768
Príklad .... Cl„ (nM>
t 2
10 26
H 4
12 3
13 47
14 28
15 2
16 8
17 23
18 7
«8 H
87 7
88 8
89 14
90 24
136 50
137 S
138 14
177 8
178 38
(10) 4-etylcyklohexylamín, pripravený podľa A. Shira- haty a i., Biochem. Pharmacol., 1991, č. 1, 205
(11) bicyklo[2,2,2]okt-2-en-4-amín, pripravený podľa
H. L. Goeringaa i., J. Am. Chera. Soc., 1961, 83,1391
(12) N-etyl-l-adamantylamín, pripravený podľa V. L.
Narayanana a i., J. Med. Chem., 1971, 15,443
(13) tricyklo[2,2,l,02,6]heptán-3-ylamín, pripravený podľa G. Mullera a i., Chem. Ber., 1965, 98,1097 (14) N-metyl-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín, pripravený podľa V. G. Kabalky a i., Synth. Commun., 1991, 20, 231 hn-ch3 1 $6
Amíny R3NH2 sú komerčne dostupné alebo sa pripravujú známymi metódami.
Chloridy kyselín R2COC1 sú komerčne dostupné alebo sa pripravujú známymi metódami zo zodpovedajúcich kyselín.
Izokyanáty R2-N=C=O sú rovnako komerčne dostupné alebo sa pripravujú známymi metódami zo zodpovedajúcich amínov (reakcie s fosgénom) alebo zo zodpovedajúcich kyselín (Curtiov prešmyk).
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené biochemickým testom.
Zlúčeniny I a ich prípadné soli preukázali dobrú afinitu in vitro pre receptory kannabinoidov v pokusoch, vykonávaných za experimentálnych podmienok, opísaných Devanom a i., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 - 613.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú rovnako afinitu pre receptory kannabinoidov, prítomné v preparátoch izolovaných orgánov, stimulovaných elektricky. Tieto pokusy boli vykonávané na morčacom ileu a na myšom vas deferens podľa Roselta a i., Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142 - 144 a podľa Nicolausa a i., Árch. Int. Pharmacodyn., 1978,236,131 - 136.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne podávajú v jednotkových dávkach.
Tieto jednotkové dávky sú výhodne formulované do farmaceutických prostriedkov, v ktorých je účinná látka zmiešaná s farmaceutickým vehikulom.
Podľa ďalšieho aspektu sú potom predmetom vynálezu farmaceutické prostriedky, obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu vzorca (I) alebo niektorú jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Zlúčeniny uvedeného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu používať v denných dávkach 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného cicavca, výhodne v denných dávkach 0,1 až 50 mg/kg. U človeka sa dávka môže výhodne pohybovať medzi 0,5 a 4000 mg denne, zrejme medzi 2,5 a 1000 mg podľa veku ošetrovaného subjektu alebo typu liečby, t. j. profylaktickej alebo kurati vnej.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu na orálnu, sublingválnu, subkutánnu, intramuskulámu, intravenóznu, trans-dermickú, lokálnu alebo rektálnu aplikáciu môžu byť účinné zložky podávané v jednotkových aplikačných dávkach v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám alebo ľuďom. Vhodné jednotkové aplikačné dávky zahŕňajú formy na orálnu aplikáciu ako sú tablety, kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy subligválnej alebo bukálnej aplikácie, formy subkutánnej, intramuskulámej, intravenóznej, intranasálnej alebo intraokulárnej aplikácie a formy rektálnej aplikácie.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu je účinná zložka zvyčajne formulovaná v jednotkových dávkach, obsahujúcich 0,5 až 1000 mg, výhodne 1 až 200 mg tejto účinnej zložky na jednotkovú dávku.
Ak sa pripravuje pevný prostriedok vo forme tabliet, mieša sa účinná látka s farmaceutických vehikulom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, talek, arabská guma a pod. Tablety je možné poťahovať sacharózou alebo inými vhodnými látkami alebo ich spracovávať takým spôsobom, aby mali prolongovanú alebo retardovanú účinnosť a aby uvoľňovali účinnú látku kontinuálnym spôsobom vo vopred stanovenom množstve.
Prostriedok vo forme kapsúl sa získa miešaním účinnej zložky s riedidlom a tvarovaním získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.
Prostriedok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku v spojení so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikom a ďalej s prostriedkom dodávajúcim chuť a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s dispergátormi alebo zmáčadlami, alebo s prostriedkami vytvárajúcimi suspenziu ako je polyvinylpyrolidón, rovnako ako so sladidlami alebo chuťovými korigenciami.
Na rektálnu aplikáciu sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami taviacimi sa pri rektálnej teplote, napríklad s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolmi.
Na parenterálnu, intranasálnu alebo intraokulámu aplikáciu sa používajú vodné roztoky, soľné izotonické roztoky alebo sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergátory a/alebo zmáčadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Na inhalačnú aplikáciu sa používa aerosól, obsahujúci napríklad trioleát sorbitánu alebo kyselinu olejovú a ďalej trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo akýkoľvek biologicky kompatibilný hnací plyn.
Účinná zložka môže byť tiež formulovaná do formy mikrokapsúl, pripadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami.
Účinná zložka môže byť ďalej prítomná vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α, β alebo γ cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrínom alebo metyl-P-cyklodextrinom.
Takto formulované zlúčeniny vzorca (I) môžu byť používané i v imumodulačnej liečbe, pri migrénach, astme, epilepsii, glaukóme, Parkinsonovej chorobe, diskinéziách, neuropatiách, mnezických a tymických ťažkostiach, zvracaní, ischémii, angore, ortostatickej hypotenzii alebo kardiálnej insuficiencii.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na objasnenie vynálezu sú uvedené príklady, ktoré však neobmedzujú jeho rozsah.
Teplota topenia alebo rozkladu zlúčenín, t. t., boli merané v kapilárnej rúrke na Tottoliho prístroji.
Enantiomémy prebytok opticky aktívnych amínov, e. e., bol stanovený pomocou 19F NMR po reakcii s chloridom Mosherovej S (+) kyseliny podľa J. Org. Chem., 1969, 34, 2543.
Hodnoty optickej otáčavosti [a]D20 boli merané pri c = 1 v etanole.
Postupy prípravy
A. Amíny NHR|R2
1. (lR,2S-endo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
Kyselina (lR,2S-endo)(-) bicyklo[2,2,l]heptán-2-karboxylová sa pripraví podľa Tetrahedron Letters, 1985, 26, 3095.
Curtiovou reakciou vykonanou podľa J. Org. Chem., 1961, 26, 3511 sa potom prevedie na zodpovedajúci amín (ÍR, 2S-endo)(+).
[a]D20 =+13,4° (c= l,EtOH)
e. e > 95 % δ (CF3) = 6,67 ppm, vzťahujúc na CF3CO2H.
2. (lR,2R-exo)(-) bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
Kyselina (lR,2S-endo)(-) bicyklo[2,2,l]heptán-2-karboxylová pripravená v predchádzajúcom príklade sa preve die na svoj izomér (lR,2R-exo)(-) podľa J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950, a potom sa rovnako ako v predchádzajúcom príklade na zodpovedajúci amín (lR,2S-exo)(-). [ot]D20 =-17,7° (c = l,EtOH)
e. c > 94 % (stanovené rovnako ako skôr, δ (CF3) = 6,81 ppm).
3. (lS,2R-endo)(-) bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
Kyselina (lS,2R-endo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-karboxylová sa pripraví podľa Tetrahedron Letters, 1989, 30, 5595 a potom sa uvedeným spôsobom prevedie na zodpovedajúci amín (lS,2R-endo)(-).
e. e > 95 % (stanovené rovnako ako skôr, δ (CF3) = 6,62 ppm).
4. (lS,2S-exo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
Kyselina (lS,2R-cndo)(+) bicyklo[2,2,l]heptán-2-karboxylová pripravená v predchádzajúcom príklade sa prevedie na svoj izomér (lS,2S-exo)(+) podľa J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950, ktorý sa potom prevedie na zodpovedajúci amín (lS,2S-exo) (+) opísaným postupom.
e. e > 94 % (stanovené rovnako ako vyššie, δ (CF3) = 6,91 ppm).
5. exo-3-chlórbicyklo[3.2,l]okt-3-enyl-2-amin
K roztoku 6,1 g exo-3-chlór-2-azidobicyklo[3,2,l]okt-3-enu, získaného podľa J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 119, v 600 ml etanolu a 60 ml CHC13 sa pridá 0,4 g PtO2 a vykoná sa hydrogenácia v Parrovom prístroji pri 4.105 Pa a teplote miestnosti do vymiznutia azidovej funkcie. Po filtrácii cez celit sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etanol/CHCl3. Získa sa 0,49 g hydrochloridu očakávaného amínu, 1.1. > 240 °C.
6. N-etyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]-heptán-2-ylamín
6.1. N-acetyl-exo-bicyklo[2,2,l]-heptán-2-ylamín Roztok 3,50 ml acetylchloridu v 10 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k roztoku 5,00 g exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylaminu a 6,90 ml trietylamínu v 50 ml CH2CI2, chladenému na 0 °C. Po 16 hod. miešaní pri teplote miestnosti sa zmes vleje do 100 ml ľadovej vody, organická fáza sa oddelí a premyje 5 % roztokom HCI, potom vodou a potom nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odparení rozpúšťadiel sa získa 5,80 g očakávaného acetamidu,
1.1. = 128 °C.
6.2 N-etyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptán-2-ylamín
Roztok 5,10 g predchádzajúceho derivátu v 30 ml THF sa po kvapkách pridá k suspenzii 2,18 g LiAlH4 v 30 ml THF, chladenej na 0 °C a potom sa zmes zahrieva 8 hod. k refluxu. Zmes sa hydrolyzuje pri 0 °C 2,2 ml vody, potom 2,2 ml 15 % roztoku NaOH a potom 7,5 ml vody. Po 15 min. miešania sa zrazenina odfiltruje a premyje THF, filtrát sa odparí a potom vyberie do 50 ml etyléteru. Tento éterický roztok sa extrahuje 5 % HCI, získaná vodná fáza sa neutralizuje 30 % NaOH a potom extrahuje etyléterom. Po premytí nasýteným roztokom NaCl, vysušením nad MgSO4 a odparení sa získa 3,82 g svetložltej kvapaliny. Rozpúšťaním v etyléteri a pôsobením roztokom plynného HCI v bezvodom etyléteri sa získa biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje etyléterom a suší vo vákuu. Získa sa tak 4,16 g hydrochloridu očakávaného amínu, t. t. = 145 °C (rozklad).
7. N-(n-propyl)-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
7.1. N-propionyl-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamín
Tento amid sa získa rovnakým spôsobom ako N-acetyl-analóg, opísaný v predchádzajúcom príklade 6, s použitím propionylchloridu namiesto acetylchloridu.
7.2. N-(n-propyl)-exo-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ylamin
Tento amín sa získa z predchádzajúceho amidu rovnakým spôsobom ako N-etyl-analóg, opísaný v predchádzajúcom príklade. Vysolením pomocou HCl/Et2O v zmesi
Et2O/iPr2O sa získa hydrochlorid očakávaného amínu,
1.1. = 230 °C (rozklad).
8. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-ylamín
8.1. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-onoxim
Roztok 1,83 g hydrochloridu hydroxylamínu a 2,95 g acetátu sodného v 22 ml vody sa pridá k roztoku 2,43 g bicyklo[3,3,l]nonan-9-onu v 9 ml metanolu a zmes sa zahrieva 24 hod. k refluxu. Po ochladení sa zmes extrahuje etyléterom, organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, potom 5 % roztokom Na2CO3 a potom vodou, vysušia sa nad MgSO4 a odparia.
Získa sa 3,00 g oximu, 1.1. = 151 °C.
8.2. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-alymín
K roztoku 1,00 g oximu v 250 mg etanolu a 4 ml CHC13 sa pridá 0,20 g PtO2 a vykonáva sa hydrogenácia v Pátrovom prístroji pri 6.105 Pa a teplote miestnosti počas 18 hod. Po filtrácii na celitu sa odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa vykryštalizuje zo zmesi etanol/heptán. Získa sa 0,55 g hydrochloridu očakávaného amínu, 1.1. = 240 °C.
Príklad 1
N-(2-Adamantyl)- l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl-1H-pyrazo 1-3 -karboxamid (I): w2, W4 = Cl; g4 « Cl; R4 “ H;
A) Sodná soľ metyI-4-chlórbenzoylpyruvátu g sodíka sa rozpustí v 260 ml bezvodého metanolu. Potom sa pri udržovaní teploty pod 10 °C pridá zmes 64,6 ml 4-chlóracetofenónu a 67,1 ml etyloxalátu v 600 ml metanolu. Reakčná zmes sa potom mieša 3 hod. pri teplote miestnosti, potom sa pridá 1 1 suchého éteru. Mieša sa ešte 20 min., prefiltruje sa, zrazenina sa premyje éterom a suší vo vákuu, čím sa získa 74,6 g očakávanej sodnej soli.
B) Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylovej
Suspenzia 26,3 g predchádzajúcej získanej sodnej soli a 23,5 g hydrochloridu 2,4-dichlórfenylhydrazínu v 250 ml kyseliny octovej sa 4 hod. zahrieva k refluxu. Po ochladení sa zmes vleje do 250 g ľadu, získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a sušia vo vákuu: získa sa 26,3 g esteru,
1.1. = 167 °C.
C) Kyselina l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lII-pyrazol-3-karboxylová
Roztok 3,70 g KOH v 35 ml vody sa pridá k roztoku 10,0 g predchádzajúceho získaného esteru v 35 ml metanolu. Zmes sa zahrieva 4 hod. k refluxu, ochladí sa na teplotu miestnosti a vleje do 100 ml vody, načo sa neutralizuje 5 % roztokom HCl. Získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a potom pentánom a sušia vo vákuu. Získa sa 9,50 g kyseliny, 1.1. = 185 °C.
D) Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3 -karboxylovej
5,8 ml tionylchloridu sa pridá k suspenzii 9,50 g predchádzajúcej získanej kyseliny v 100 ml toluénu a zmes sa zahrieva 3 hod. k refluxu. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa vyberie do 50 ml toluénu a znovu sa odparí rozpúšťadlo (postup opakovaný dvakrát). Získa sa 8,28 g chloridu kyseliny.
E) N-(2-Adamantyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3 -karboxamid
Roztok 0,50 g predchádzajúceho získaného chloridu kyseliny v 10 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k roztoku 0,30 g hydrochloridu 2-adamantanamínu a 0,41 ml trietylamínu v 10 ml CH2C12, chladenému na 0 °C. Zmes sa potom 16 hod. mieša pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 30 ml ľadovej vody. Zmes sa extrahuje CH2C12 a organická fáza sa premyje postupne 5 % roztokom HCl, 5 % roztokom Na2CO3 a nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odparení rozpúšťadla sa surový produkt prekryštalizuje za tepla z benzénu a získa sa 0,32 g bielych kryštálov, 1.1. = 203 °C.
Príklad 2
N-(trans-4-Hydroxyklohexyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfeny 1)-1 H-pyrazol-3 -karboxamid (I): w4 = C!: g4=C1; R4 “ H;
-X-CO-R = -CO-N Η-ΛΛ- OH trans.
A) trans-4-Trimetylsilyloxycyklohexylamín
Roztok 1,85 ml chlórtrimetylsilánu v 10 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k roztoku 2,0 g hydrochloridu trans-4-hydroxycyklohexylamínu a 4,05 ml trietylamínu v 20 ml CH2C12, chladenému na 0 °C. Po 16 hod. miešania pri teplote miestnosti sa zmes hydrolyzuje vodou a extrahuje. Organická fáza sa premyje postupne vodou 5 % roztokom Na2CO3 a nasýteným NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odparení rozpúšťadiel sa získa 1,43 g amínu (bezfarebná kvapalina).
B) N-(trans-4-Hydroxycyklohexyl-l-(2,4-dichlórfenyl)- 5-(4-chlór fény I)-1 H-pyrazol-3-karboxamid
Roztok 0,60 g chloridu kyseliny, pripraveného podľa príkladu ID, v 10 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k roztoku 0,35 g trans-4-trimetylsilyloxycyklohexylamínu a 0,32 ml trietylamínu v 10 ml CH2C12, chladenému na 0 °C. Po 16 hod. miešaní pri teplote miestnosti sa vleje do 30 ml ľadovej vody a extrahuje CH2C12. Organická fáza sa premyje postupne 5 % HCl a nasýteným roztokom NaCl, potom vysuší nad MgSO4 a odparí. Surový produkt sa rozpustí v 15 ml THF; k roztoku sa pridá 15 ml 5 % HCl a 1 hod. sa mieša. Zmes sa potom extrahuje éterom a premyje vodou, potom sa vysuší nad MgSO4 a odparí; po vykryštalizovaní z CH3OH sa získa 0,20 g očakávaného pyrazolu,
1.1. =209 °C.
Postupom podľa uvedeného príkladu 1 sa napríklad z derivátov kyselín alebo esterov uvedených v tabuľke A pripravia zlúčeniny, uvedené v tabuľkách I až XII.
TABUĽKA A
*2 w3 W4 w5 »6 82 84 Z = H 1.1; “C z«ch3
H H ch3 H H H a 185 98
H a a H H H a 162 147
H a a H H H ch3 188 145
a H H Cl H H ch3 232 132
a H H a H H cf3 214 179
a a H H H H CHj 214 101
H H ch3 H H Cl a 188 102
H H a H H a a 224 118
H H och3 H H H a 168 -
a H a H Cl H a 255 214
a H σ H H H έ 115 138
a H a H H H Br 188 177
H H NQi H H H CHj 106 166
TABUĽKA I
príklad alebo sof D
3 100
4 H
é 102
5 60
6 •NH-CCH^-CHs 97
7 K 1 -NH-C-CHj CHj 152
8 /cJHn -< c3Hll 0)
9 162
TABUĽKA I ťpokr. 1)
príklad /R1 Mt’;C alebo soľ M“ D
10 -<l 148
11 -khO 162
12 -nk-Q 83
13 -«.-O 132
14 -NH-^^-CH, „„ 186
165
16 •NH-<Q^>-C,H3 134
Π Q., 144
18 --p CHj 174
19 ν^Ρ OCHj 188
20 NH-0 CH, 120
TABUĽKA I <pokr. 2>
príklad -< r2 tť./c alebo soľ M* D
Čh^--
21 ~HH—( )-. c-CHj w„ CH, CH, 208
22 -HH—( ý—c-CH, ú CH, 81
23 122
24 .n Ό 188
25 -NH— 194
26 Γ «odo (+,-) ΜΗ- 190
27 NH- .183 + 14.1°
TABUĽKA I (pokr. 3>
príklad /R1 U.; C »!»>» SOt M“ D
28 cndo(-) NH- 182 -14, r
29 '% NH- * 178
30 TA /AJ «ω CM 191
31 ·< e»(+) 185 +10,2’
32 184 -10,6’
33 NHä).. 170
34 U - 198
TABUĽKA I <pokr. 3)
príklad ^R1 _N r2 L t., “C alebo sof w20
43 233
44 220
«jCCHj
45 I 156
w HN-'cHj +11,T
46 Vy“) •HN<3 . 151 -61,6
47 -ΌΟ 168
48 C2Hs -NH-<CHj)2-I< CjH, 108
49 -NH-CH2J 161
50 154
51 —O 112
TABUĽKA I Cpokr. 4>
TABUĽKA I Cpokr. 6>
príklad /R1 Lt»;*C alebo sof ra” D
52 -nh^O-ck> 159
53 -N«’CH1-© 14$
54 125
55 220
57 -NH-tCKpJL J ľ CH, 158
58 -nk-<ch2)2-1^I 234 HCI
59 1 96
60 -&4o ---------..., H__________________ 95
SK 283399 Β6
TABUĽKA I (pokr. 7)
TABUĽKA X (pokr. 8)
príklad ^R1 sor [a]20 D
70 -0 136
71 H\n 203
72 aj -o 162
73 o 139
(1) NMR spektrum zlúčeniny z príkladu 8 (220 MHz, DMSO d6): 0,74 (3H, t J = 5 Hz, CH3; 0,91 (3H, t J = 5 Hz, CH3; 1,41 - 1,69 (12 H, m 6CH2); 3,43 (2H, t NCH2); 3,66 (2H, s, NCH,); 7,06 (IH, s, H pyrazol); 7,29 (2H, d, J = = 8 Hz, H ar); 7,49 (2H, d, J = 8 Hz, H ar); 7,62 - 7,77 (2H, m, H ar); 7,92 (lh, d, J = 2 Hz, H ar).
TKBĽU3V II
ctit a
príklad /Ri -’A
74 •NH-(CH2>2-CH3 95
TABUĽKA II Cpokr-)
príklad /R1 R2 t.t. ;’C
75 CHj 114
~nh~j:h
ch3
76 h^5h.i 59
CiHll
77 175
1 H
78 W 178
H
79 -N4CH2)iy_^ 175
H
80 -d 147
TABUĽKA III
Cl
príklad t.t. ;C
81 NH<} 144
82 ΝΗ~θ «*“ CHj 165
83 -p * CHj 143
84 -φ CHj 155
85 p CHj 153
86 CHj CHj 129
TABUCKA III Cpokr. 1>
príklad /Ri t.t.. ,°c
87 „-p OCHj 140
88 T CHj 148
89 rO CHj 137
90 cú + tr*n* C2Hs 63
91 156
92 '“Ä -» 149 -15,1°
93 149 + 15,1°
94 -
95 - 48
XABUtKA III Cpokr. 2>
príklad /Ri r2 t.t. ;*c
96 - CHj 57
97 1 CHj -NH 3 157
98 -NH . čéi 168
99 \X\| «ro -NH αχή) «> 156
100 112
(2) NMR spektrum zlúčeniny z príkladu 94 (200 MHz, DMSO d6); 1,14 - 1,80 (10H, m, norbomyl); 2,34 (3H, s, CH3 toluyl); 3,12 (3H, br s, NCH3); 4,40 (IH, t, N-CH norbomyl); 6,90 (IH, s, H pyrazol); 7,23 - 7,31 (2H, m, H ar); 7,71 - 7,77 (5H, m, H ar).
TABUĽKA XV
Cl
príklad t.t.J’C
101 -o 154
102 -HH-P CHj 149
103 P 136
104 ’U- 165
105 ’ήή - 134
TABUĽKA V
príslad /R1 -N r2 t.t.: “C
106 m,O 205
107 .mý) CH, 175
108 íP 214
109 U- 240
110 124
111 HÁ fH’W ™ CHj 124
TABUĽKA VI
TABÚL» VII
TABUĽKA X
príklad 1 z / \ * t.t. ;°c
115 193
116 mP CHj 168
117 ťO CHj 152
118 216
119 H,C.N. í W™ 154
120 HjCj-k- 1 W“ 102
TABUĽKA VIII
ch3
príklad /R1 r2 t.t.:’C
130 •NH-CCHjJj-CHj 144
131 CH·» 1 3 —NH~ýH CHj 115
132 -nbO 123
133 -r0 CHj 108
134 -p CHj 120
135 U- 169
136 CHj V?- 68
príklad n-R1 t.t.l’C
121 nhO 146
122 nhP CHj 115
123 70 CH, 119
124 Ú- 115
125 112
TABUĽKA X <pokr.)
príklad ^R1
137 c2h, \6- 58
138 182
139 -□ 152
TABUĽKA IX
TABUĽKA XI
Ci
príklad
126 150
127 CHj 142
128 159
129 108
O
no2
príklad /R1 -n^r R2 t.t. ;°C
140 260
141 ‘U- 191
142 182
TABUĽKA XII
Cl
príklad -<? R2 84
143 Br H 130
144 a a 224
145 Br H 148
146 •NH— a a 245
147 Br H 206
148 a a 231
149 Br H 201
B) Etylester kyseliny l-(2,4-dichlórfenyl)-4-metyl-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylovej
Tento ester sa získa rovnakým spôsobom ako v príklade IB z predchádzajúcej získanej lítnej soli a prečistí sa rekryštalizáciou z izopropyléteru; 1.1. = 105 °C.
C) Zlúčenina 153
Tento amid sa získa z predchádzajúceho esteru rovnakým spôsobom ako v príklade IC, ID a 1E premenou esteru na chlorid kyseliny a jeho reakciou s 2-adamantanamínom a prečistením rekryštalizáciou z izopropyléteru: 1.1. = = 190 °C.
Postupom podľa príkladu 153 sa pripravia amidy uvedené v tabuľke XIII
TSBuaa XIIt o
TABUĽKU XII <pokr.>
príklad -nxr r2 84 *6
150 NH Ô H 165
151 Br H 209
152 .A Ô H 204
príklad NH-8j t.t.i’C
154 -NH<) 78
155 85
156 M 148
157 155
158 201
Príklad 153
N-(2-Adamantyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-metyl-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid (I):; g4 = Cl; «2, W4 = Cl; R4 “ CH3 .
O (A) Lítna soľ etyl-2,4-dioxo-(4-chlórfenyl)butanoátu ml 1,0 M roztoku lítnej soli hexametylsilazanu v THF sa uvedie do 240 ml bezvodého éteru. Zmes sa ochladí na -78 °C a po kvapkách sa pridá roztok 10,12 g 4-chlórpropiofenónu v 50 ml éteru. Po 30 min. miešania pri -78 °C sa rýchlo pridá roztok 9,16 ml dietyloxalátu v 50 ml éteru a potom sa nechá teplota stúpnuť a mieša sa 5 hod. pri teplote miestnosti. Vytvorená žltá zrazenina sa odfdtruje, premyje éterom a suší vo vákuu. Získa sa 6,32 g očakávanej soli.
Príklad 159 N-l-(p-Toluyl)-5-(4-chlórfeny)-lH-pyrazol-3-ylmetyI]-N-metylcyklohexylkarboxamid (I): 84 = Cl; W4 « CH3; R4 = H;
Γ3
X-CO-R = -CH,-N-C II o
A) N-Metyl-l-(p-toluyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid
0,50 g chloridu kyseliny l-(4-metylfenyl-5-(4-chlôrfenyl)-3-pyrazolkarboxylovej v roztoku v 5 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k 100 ml 33 % metylamínu v etanole. Po 2 hod. miešania pri teplote miestnosti sa zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie pomocou zmesou 5 % Na2CO3 + + AcOEt, dekantuje, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, suší nad MgSO4 a odparia sa rozpúšťadlá. Zvyšok sa vyberie do izopropyléteru, získané kryštály sa odfiltrujú a vysušia vo vákuu. Získa sa 0,44 g očakávaného amidu; 1.1. = 138 °C.
B) N-Metyl-[l-(p-toluyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]metylamín
8,76 predchádzajúceho získaného amidu, rozpúšťaného v 25 ml bezvodého THF, sa po kvapkách pridá za teploty v rozmedzí 0 až 5 °C k 75 ml 1,0 M roztoku BH3 v THF. Po návrate na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zahrieva hod. k refluxu a potom sa pri chladení ľadovým kúpe-
TABUĽKA XV ľom vleje 18 ml 6 N HCI. Zmes sa mieša 1 1/2 hod. pri teplote miestnosti, potom sa oddestiluje THF a zmes sa zahustí vo vákuu. Potom sa reakčná zmes alkalizuje „kôstkami“ (pecičkami) NaOH do pH = 9 až 10; extrahuje sa etylacetátom, suší nad MgSO4, odparia sa rozpúšťadlá a surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (300 g); eluenť CH2CI2/CH3OH 97/3 (v/v). Získa sa 6,0 g amínu; 1.1. = 85 °C.
C)Zlúčenina 159
K roztoku 0,46 g predchádzajúceho amínu v 10 ml CH2C12 sa pridá postupne 0,62 ml trietylamínu a potom roztok 0,23 g chloridu kyseliny cyklohexánovej v 5 ml CH2C12. Po 15 min. miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 39 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje postupne 5 % Na2CO3, vodou a potom nasýteným roztokom NaCl, vysuší nad MgSO4 a potom sa odparia rozpúšťadlá. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (25 g); eluent: toluén/AcOEt 70/30 (v/v). Frakcia čistého produktu sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizuje z izopropyléteru. Získa sa 0,38 g amidu; 1.1. = 124 °C.
Postupom podľa príkladu 159 sa pripravia amidy, uvedené v tabuľkách XIV a XV.
Príklad 172
N-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-yl-mctyl]-N'-(4-chlórfcnyl)močovina
TABUĽKA. XIV
(D : g4 ·= Cl; W2, W4 = Cl; R4 » H;
príklad 1 II 2 1.1 «C
160 -η-Ο 178
161 -τΌ 148
162 148
163 -N-C-Z \ 1 CH, 123
164 0 142
TABUĽKA xiv tpokr.)
A) 1 -(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazal-3-karboxamid
Tento amid sa získa rovnakým spôsobom ako v príklade 159A reakciou chloridu kyseliny, opísaného v príklade ID, s nasýteným roztokom amoniaku v etanole; 1.1. = 178 °C.
B) [ 1 -(2,4-Dichlórfeny 1)-5-(4 - ch lórfeny 1)-1 H-pyrazol-3-yl]metylamín
Tento amín sa získa rovnakým spôsobom ako v príklade 159B redukciou predchádzajúceho získaného amidu s BH3 v THF.
C) Zlúčenina 172
0,20 g 4-chlórfenylizokyanátu sa pridá k 0,45 g predchádzajúceho amínu v roztoku v 10 ml toluénu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hod. Odparí sa rozpúšťadlo a zvyšok sa vyberie do 20 ml etylacetátu, premyje vodou a vysuší nad MgSO4 a odparia sa rozpúšťadlá. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (20 g); eluent: toluén/AcOEt 60/40 (v/v). Zahustením frakciou čistého produktu sa získa zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi izopropanol/izopropyléter. Získa sa 0,18 g očakávanej močoviny; 1.1. 172 °C.
Postupom podľa príkladu 172 sa pripravia močoviny uvedené v tabuľke XVI.
TABUEKU XVI
»4
príklad J? . -X.N-C-NHH, II 2 o «2 w4 t.vc
173 -ch2-nh-^-nh-^ a a 122
174 -ch2-mh-c -NH— 0 a a 88
TABVUa XVI (pokr.l
príklad -X-N-Cj-NH-Rj O *2 w4 t.u*c
175 -CHJ-NH.C-HH- 0 a a 120
176 a a 157
177 -CHj-NH-C Cl a a 157
178 CHj-NH-C OCKj O a Cl 138
179 ’CH2-NH-C Cl O H CH, 183
180 CH1 H ch3 148
Príklad 181
N-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl-lH-pyrazol-3-yl]-cyklohexylkarboxamid (I): g4»O; w2, W4»C1 ;R4 = H;
-X-CO-R =
-NH-CO
A) N-(terc.butoxykarbonyl)-[l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]amín
K roztoku 2,05 ml difenylfosforylazidov v 40 ml bezvodého terc.butanolu sa pridá 3,25 g kyseliny l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-pyrazolkarboxylovej získanej podľa príkladu 10 a potom k 1,32 ml trietylamínu a reakčná zmes sa zahrieva pod dusíkom k refluxu 12 hod. Po ochladení sa reakčná zmes podrobí pôsobeniu nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje etylacetátom. Po premytí vodou a potom nasýteným roztokom NaCl, vysušení nad MgSO4 a odparení rozpúšťadiel sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli 70 až 280 mesh.; eluent: CH3OH/CH2C12 1/99 (v/v). Získa sa 1,09 g očakávaného produktu.
B) Hydrochlorid l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazo 1-3 -ylamónia
1,09 g predchádzajúceho produktu sa rozpustí v 20 ml nasýteného roztoku HCI v EtOH, zriedeného na 50 % a reakčná zmes sa zahrieva 2 hod. k refluxu. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozmrví v etylacetáte pri refluxe, prefiltruje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 0,55 g hydrochloridu.
C) Zlúčenina 181
Roztok 0,11 ml chloridu kyseliny cyklohexánkarboxylovej v 2 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k roztoku 0,20 g hydrochloridu, získaného v predchádzajúcom príklade a 0,19 ml trietylamínu v 5 ml CH2C12. Po 24 hod. miešania pri teplote miestnosti sa zmes premyje postupne 5 % roztokom HCI, vodou, 5 % roztokom Na2CO3 a potom nasýteným roztokom NaCl, vysuší nad MgSO4 a potom sa odparia rozpúšťadlá. Surový produkt sa prekryštalizuje z iPr2O. Získa sa 0,12 g očakávaného amidu; 1.1. = 213 °C.
Príklad 182
N-Metyl-N-[l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]adamaetyl-1 -karboxamid (I): w2 = w4 = Cl; g4 - Cl; R4 = H;
A)N-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]formamid
Do zmesi 4 ml kyseliny mravenčej a 0,5 ml acetánhydridu chladenej v ľadovom kúpeli sa po malých dávkach pridá 0,50 g l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-ylamínu, získaného v predchádzajúcom príklade. Po 30 min. miešania sa vo vákuu odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa vyberie do izopropyléteru. Získaná bicia pevná látka sa odfiltruje, premyje izopropyléterom a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,49 g očakávaného formamidu; 1.1. = 181 °C.
B) N-Metyl-[ 1 -(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]amín
Roztok 1,15 g formamidu, získaného v predchádzajúcom príklade, v 10 ml bezvodého THF sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá k suspenzii 0,24 g LiAlH4 v 40 ml bezvodého THF. Zmes sa potom 20 min. zahrieva k refluxu, ochladí na 0 °C a hydrolyzuje najprv 0,24 ml vody, potom 0,24 ml 15 % NaOH a potom 0,72 ml vody. Po 20 min. miešania pri teplote miestnosti sa zmes prefiltruje, premyje THF a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie do izopropyléteru, prefiltruje a vysuší vo vákuu. Získa sa 1,02 g očakávaného amínu; 1.1. = 157 °C.
C) Zlúčenina 182
Postupom podľa príkladu 181C vedie reakcia predchádzajúceho získaného amínu s chloridom kyselina adamantan-1-karboxylovej k očakávanému amidu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu; eluent: AcOEt/toluén 7/93; 1.1. = 65 °C.
TABUĽKA χνπ f’
TABUĽKA XVm
príklad R3 »2
183 H 284
184 H jqO 1 291
185 H 164
186 ch3 127
Príklad 187
N-Metyl-[2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazal-3-y]-N'-(4-chlórfenyl)močovina (I): wj =i»4 = Q; g4 => CI; R4 *>H;
K suspenzii 0,40 g l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl-lH-pyrazol-3-ylamínu, získaného neutralizáciou hydrochloridu, pripraveného v príklade 18IB, v 15 ml toluénu sa pridá 225 mg 4-chlórfenylizokyanátu a zmes sa zahrieva 1 hod. na 40 °C a potom sa nechá reagovať 16 hod. pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje toluénom a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,46 g očakávanej močoviny; 1.1. = 215 °C.
Príklad 188
N-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N'-Cl-adamantyl)močovina (I): W2 = w4= Cl: 84 = C1; R4“H;
A) K roztoku 10,0 g chloridu kyseliny získaného podľa príkladu ID, v 320 ml acetónu, chladenému na 0 °C, sa po kvapkách pridá roztok 2,54 g nitridu sodného v 10 ml vody. Po 1 hod. miešania pri 0 °C sa získaná zrazenina odfiltruje a premyje acetónom a potom vysuší vo vákuu. Získa sa 9,86 g očakávaného acylazidu.
B) N-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lN-pyrazol-3-yl]-N'-( 1 -adamantyljmočovina
Roztok 1,00 g acylazidu získaného v predchádzajúcom príklade, v 5 ml toluénu sa zahrieva 30 min. k refluxu. Po návrate na teplotu miestnosti sa k takto získanému roztoku izokyanátu pridá 0,39 g 1-adamantanamínu a zmes sa mieša 1 1/2 hod. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje toluénom a potom izopropyléterom a potom prečistí rozdrvením v zmesi acetón/metanol. Po vysušení vo vákuu sa získa 0,48 g očakávanej močoviny: 1.1. = 244 °C.
príklad «3 R2 t.t. ,*c
189 H 227
190 CH3 -©H 144
Príklad 191 l-Cyklohexylmetyl-[l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1 H-pyrazol-3 -y 1] ketón (I): 84 = Cl; w2, W4 = Cl; R4 « H;
-X-CO-R = -CO-CH2
2,4 ml 0,625 M roztoku MnLi2Cl4 v THF (Tetrahedron 1989, 45, 4163) sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa k nemu pridá 3,12 ml 0,50 M roztoku metylcyklohexylmagnézia v THF a potom sa reakčná zmes mieša 2 hod. pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na -10 °C a po kvapkách sa pridá roztok 0,50 g chloridu kyseliny, pripraveného podľa príkladu 1 D, v 8 ml THF. Zmes sa mieša 5 hod. pri teplote miestnosti a potom sa hydrolyzuje nasýteným roztokom NH4C1, extrahuje éterom, premyje vodou a potom nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí chromatografiou na silikagéli 230 až 400 mesh; eluent: AcOEt/hexán 5/95 (v/v). Získa sa tak 0,09 g očakávaného ketónu; 1.1. = 118 °C.
Príklad 192 l-[l-(2,4-Dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-ylj-2-(4-mety lfeny 1)-1 -etanón (I) : g4 = Q; W2· w4 ” Cl; R4 = H;
A) l-(2,4-Dichlórfcnyl)-3-kyán-5-(4-chlórfenyl)pyrazol
Roztok 0,70 g l-(2,4-dichlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidu, získaného podľa príkladu 172A a 0,74 ml metylchloridu v 6 ml pyridínu sa zahrieva 8 hod. pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 20 ml CH2C12. Premyje sa postupne 5 % roztokom HC1, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší nad MgSO4 a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropyléteru. Získa sa 0,66 g očakávaného nitrilu; 1.1. = 128 °C.
B) Zlúčenina 192
6,3 ml 1,0 M roztoku 4-metylbenzylmagnéziumchloridu v etyléteri sa po kvapkách pridá k roztoku 0,78 g predchádzajúceho nitrilu v 20 ml etyléteru. Po 2 hod. reakcie pri teplote miestnosti sa zmes hydrolyzuje 50 ml % kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá dvojfázová zmes sa 30 min. mieša. Vzniknutá ružová zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a etyléterom, potom sa rozpustí v 100 ml CH2Cl2 a 30 min. mieša v prítomnosti asi 10 g vlhkej siliky. Silika sa potom odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi CH2Cl2/iPr2O. Získa sa 0,37 g očakávaného ketónu; 1.1. = 175 °C.
ΤΑΒΟΕΚΑ XIX
O II

Claims (18)

  1. Cl
    príklad. Rj t.t. ;“C 193 -CHrCHj 129 194 7 152
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (I) kde
    -g2, g3, g4, g5, g6 a w2, w3, w4 a w5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu, C!-C3alkyl, CrC3 alkoxy, trifluórmetyl, nitroskupinu a g4 prípadne predstavuje fenylovú skupinu,
    - R4 predstavuje vodík alebo CrC3alkyl,
    - X predstavuje buď priamu väzbu, alebo skupinu -(CH2)X-N(R3)-, kde R3 predstavuje vodík alebo CrC3alkyl a x predstavuje 0 alebo 1,
    - R predstavuje
    - skupinu -NRjR2, ak má X uvedený význam, kde Ri predstavuje vodík a R2 má uvedený význam alebo R] a R2 nezávisle jeden od druhého predstavujú CrC6alkyl; karbocyklický nearomatický zvyšok C3-C15, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný inou skupinou ako karbonyl; Cr -C4 aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, kde aminoskupina je prípadne disubstituovaná Cr -C3alkylom; cykloalkyl-Cj-Cj-alkyl, kde cykloalkyl je C3-C12; fenyl, ktorý je nesubstituovaný, alebo aspoň raz substituovaný halogénom, C|-C3alkylom alebo CrC3alkoxyskupinou; CrC3fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle, naftyl, antracenyl, nasýtený 5- až 8-členný heterocyklus, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný C,-C3alkylom alebo hydroxylom; 1-adamantylmetyl; C[-C3alkyl, substituovaný aromatickým heterocyklom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyridín, pyrol a indol, prípadne substituovaný CrC3alkylom, alebo tiež R1 a R2 tvorí s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 5-, 6- alebo 7-£lenný nasýtený heterocyklus, ktorý· prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, pričom tento heterocyklus je iný ako morfolín, ak sú všetky substituenty w2, w3> w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 a g6 vodík,
    - skupinu R2 uvedeného významu, ak X predstavuje skupinu -(CH2)XN(R3)-, alebo
    - skupinu R5, ak X predstavuje priamu väzbu, pričom R5 predstavuje CrC3alkyl; C3-C12cykloalkyl, prípadne substituovaný CrC3alkylom; CrC2fenylalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, a ktorý je prípadne substituovaný halogénom alebo C-C3alkylom; cykloalkvl-C|-C2alkyl, kde cykloalkyl je C3-C)2 a je prípadne substituovaný CrC3alkylom, alebo 2-norbomylmetyl; alebo niektorá jeho prípadná soľ.
  2. 2. Pyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la') kde w2, w3, w4, vv5, w6, g2, g3, g4, g5, gŕ, a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, R! je vodík alebo CpC^alkyl a R2 je nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 alebo 5- až 8-členný nasýtený heterocyklický zvyšok, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-tiomorfolinyl alebo niektorá jeho soľ.
  3. 3. Pyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (i) kde R4, X a R majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) alebo niektorá jej soľ.
  4. 4. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (i) podľa nároku 3, kde R4 predstavuje vodík alebo metylovú skupinu, alebo niektorá jeho soľ.
  5. 5. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (i) podľa nároku 4, kde X predstavuje priamu väzbu, alebo niektorá jeho soľ.
  6. 6. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (i) podľa nároku 3, kde R4 je vodík alebo metyl, X je priama väzba a R predstavuje skupinu -NR,R2, kde R! je vodík alebo metylová skupina a R2 je nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 alebo niektorá jeho soľ.
  7. 7. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (i) podľa nároku 3, kde R4 je vodík alebo metyl, X je -(CH2)X-N(R3)-, R je -NR,R2, x je 0 alebo 1, Rj je vodík, R3 je vodík alebo metylová skupina a R2 je fenyl, prípadne substituovaný dvoma atómami halogénu, CrC3alkylovou skupinou, alebo C|-C3alkoxyskupinou, alebo nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 alebo niektorá jeho soľ.
  8. 8. Pyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ii) tým, že sa na derivát kyseliny 3-pyrazolkarboxylovej všeobecného vzorca (Ilb) kde X a R majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) a w4 je metylová skupina alebo metoxyskupina, alebo niektorá jej soľ.
  9. 9. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (ii) podľa nároku 8, kde w4 je metyl alebo metoxy, X predstavuje priamu väzbu a R predstavuje skupinu -NR,R2, kde R] predstavuje vodík alebo metylovú skupinu a R2 predstavuje nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15 alebo niektorá jeho soľ.
  10. 10. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (ii) podľa nároku 8, kde w4 je metyl alebo metoxy, X predstavuje skupinu -(CH2)x-N(R3)-, kde x je 0 alebo 1 a R3 predstavuje skupinu -NR R2, kde R, predstavuje vodík a R2 predstavuje fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, CrC3alkylovou skupinou alebo C|-C3alkoxyskupinou, alebo nearomatický karbocyklický zvyšok C3-C15, alebo niektorá jeho soľ.
  11. 11. Pyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3> g4, g5, g6, R4 a X majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) a R predstavuje skupinu -NR|R2, kde Rj je vodík alebo Cr -C6alkylová skupina a R2 je 2- alebo S-indolyl-Cj-Cialkylová skupina alebo 2- alebo 3-indolylová skupina, alebo niektorá jeho soľ.
  12. 12. Pyrazolový derivát všeobecného vzorca (iii) podľa nároku 1 (Ilb), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri vzorci (I) v nároku 1, alebo na niektorú z jeho aktívnych foriem, niektorý z jeho esterov alebo chloridov kyselín pôsobí buď amínom všeobecného vzorca HNRjR2, kde R, a R2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, za vzniku amidov všeobecného vzorca (la) (la), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4, R, a R2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1
    - alebo prípadne primárnym amínom R3NH2, kde R3 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, za vzniku medziproduktových amidov vzorca (V) kde X má význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I), R je skupina -NR|R2, kde Rj predstavuje vodík alebo Cj-C6alkyl a R2 je 2- alebo 3-indolyl-Cj-C3alkylová alebo 2- alebo 3-indolylová skupina a buď w2 je vodík a w4 je metyl, alebo metoxyskupina, alebo w2 a w4 predstavujú atóm chlóru, alebo niektorá jeho soľ.
  13. 13. Pyrazolový derivát podľa nároku 1 vzorca (iv) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, načo sa redukciou hydridom kovu získajú medziproduktové amíny všeobecného vzorca (VI) (VI), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 a R > majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, ktoré sa prevedú na amid všeobecného vzorca (lb) kde X a R majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) a g4 predstavuje atóm brómu, metylovú alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo niektorá jeho soľ.
  14. 14. Spôsob prípravy pyrazolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa pričom v uvedených vzorcoch (Id) a (Ie), w2, w3, w4, w5, w6, gj, g3, g4, g5, gs a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1 a R3 predstavuje vodík, zatiaľ čo tie isté zlúčeniny, kde R3 je rôzne od vodíka, sa pripravujú z uvedeného primárneho aminu všeobecného vzorca (Vll) prevedeného na sekundárny amín vzorca (Vila) (lb), alebo močovinu všeobecného vzorca (lc) (Vila), (lc), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 a R, majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, reakciou s chloridom kyseliny R’3 COC1, v ktorom R'j znamená Cr -C2alkyl, načo sa amid všeobecného vzorca (Vila) redukuje za vzniku aminu všeobecného vzorca (VHb) pričom v uvedených všeobecných vzorcoch (lb) a (lc) w2, w3, w4, w5, w6) g2, g3, g4, gs, gó, Rj a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, reakciou s chloridom kyseliny všeobecného vzorca R2COC1, kde R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, resp. s izokyanátom vzorca R2-N=C=O, kde R2 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1,
    - alebo derivátom difenylfosforylazidu v bázickom prostredí s následným kyslým spracovaním v alkoholickom prostredí za vzniku medziproduktového aminu všeobecného vzorca (VII) (Vllb), (vil), kde w2, Wj, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, gs a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, ktorý' sa podrobí pôsobeniu chloridu kyseliny R2COC1, kde R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, alebo izokyanátu všeobecného vzorca R2-N=C=O, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, za vzniku močoviny všeobecného vzorca (Id) kde w2, w3, w4> w5, w6, g2, g3, g5, g6 a R4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, načo sa amín všeobecného vzorca (Vllb) podrobí pôsobeniu chloridu kyseliny všeobecného vzorca R2COC1, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1, alebo pôsobeniu izokyanátu R2-N=C=O, v ktorom R2 má význam uvedený pre všeobecný vzorec (1) v nároku 1, za vzniku uvedených amidov všeobecného vzorca (Id), resp. uvedených močovín všeobecného vzorca (Ie), kde R3 je rôzne od vodíka,
    - alebo organomangánovým činidlom všeobecného vzorca R5MnXb kde R5 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, a Xj predstavuje halogén, za vzniku ketónových derivátov všeobecného vzorca (If) (Id), (If), resp. močoviny všeobecného vzorca (le) (Ie) kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 a R5 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, načo sa takto získané zlúčeniny prípadne prevedú na niektorú zo svojich solí.
  15. 15. Medziprodukty na prípravu pyrazolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, so všeobecným vzorcom (Ha) a všeobecným vzorcom (Iľb) (II Ό) pričom vo všeobecných vzorcoch (II) a (Ilb), R4 znamená CrC3alkyl a Alk predstavuje Cj-Cjalkyl.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok majúci afinitu k receptorom kannabionoidov, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje pyrazolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 13.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y značujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky, kde je účinná zložka zmiešaná s aspoň jedným farmaceutickým nosičom.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje 0,5 až 1000 mg pyrazolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 13.
SK654-93A 1992-06-23 1993-06-23 Pyrazolový derivát, spôsob jeho prípravy, medziprodukt a farmaceutické prostriedky na jeho báze SK283399B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9207645A FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1992-06-23 Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK65493A3 SK65493A3 (en) 1994-02-02
SK283399B6 true SK283399B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=9431062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK654-93A SK283399B6 (sk) 1992-06-23 1993-06-23 Pyrazolový derivát, spôsob jeho prípravy, medziprodukt a farmaceutické prostriedky na jeho báze

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5624941A (sk)
EP (1) EP0576357B1 (sk)
JP (1) JP3238801B2 (sk)
KR (1) KR100307050B1 (sk)
AT (1) ATE149489T1 (sk)
AU (1) AU664281B2 (sk)
BR (2) BR9302435A (sk)
CA (1) CA2098944C (sk)
CZ (1) CZ289487B6 (sk)
DE (1) DE69308395T2 (sk)
DK (1) DK0576357T3 (sk)
ES (1) ES2101258T3 (sk)
FI (1) FI113169B (sk)
FR (1) FR2692575B1 (sk)
GR (1) GR3023535T3 (sk)
HU (2) HU222577B1 (sk)
IL (2) IL106099A (sk)
MX (1) MX9303664A (sk)
MY (1) MY113022A (sk)
NO (1) NO302819B1 (sk)
NZ (1) NZ247961A (sk)
RU (1) RU2119917C1 (sk)
SK (1) SK283399B6 (sk)
TW (1) TW494096B (sk)
UA (1) UA27728C2 (sk)
ZA (1) ZA934511B (sk)

Families Citing this family (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
DE19706903A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6630507B1 (en) 1998-04-21 2003-10-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
EP1075470B1 (en) * 1998-05-04 2003-08-13 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
JP2002539246A (ja) 1999-03-22 2002-11-19 イミュジェン ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 免疫疾患の治療
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024158A1 (es) 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
BR0006978B1 (pt) 1999-08-03 2010-11-30 processos para preparação de 1,5-diaril-3-pirazóis substituìdos e processo para preparação de intermediário.
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
EP1225894B1 (en) * 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AR025976A1 (es) * 1999-10-08 2002-12-26 Affinium Pharm Inc Inhibidores de fab i.
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
CA2286442A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-15 Universite De Montreal Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7741365B2 (en) 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
CA2387764A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands
DE60023167T2 (de) * 1999-10-18 2006-06-14 Univ Connecticut Farmington Pyrazol-derivate als cannabinoidrezeptor-antagonisten
WO2003020217A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
ATE346047T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
CA2435409A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
WO2002060447A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
CZ2003698A3 (cs) * 2001-03-22 2003-06-18 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost
EP1560584B1 (en) * 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2003005960A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US20050009908A1 (en) * 2001-08-06 2005-01-13 Hedberg Pia Margaretha Cecilia Aqueous dispersion comprising stable nonoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
KR100903760B1 (ko) * 2001-09-21 2009-06-19 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 Cb1-길항 작용을 가지는 신규한4,5-디하이드로-1h-피라졸 유도체
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
JP4313672B2 (ja) * 2001-09-21 2009-08-12 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ 強力なcb1−拮抗活性を有する4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体
UY27450A1 (es) * 2001-09-24 2003-04-30 Bayer Corp Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1442041A1 (en) * 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003075917A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
ATE486842T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
AU2003215024B2 (en) * 2002-03-26 2008-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
AU2003225964B2 (en) * 2002-03-28 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
CA2481313A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
MXPA04012010A (es) 2002-07-18 2005-03-07 Cytos Biotechnology Ag Conjugados de hapteno-portador que comprende particulas similares a virus, y usos de los mismos.
ES2301833T3 (es) 2002-07-29 2008-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzodioxol.
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP1545502A4 (en) 2002-08-23 2008-12-24 Univ Connecticut KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS
US7319110B2 (en) * 2002-09-19 2008-01-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIMIDINES
EP1556373A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
ES2518316T3 (es) * 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2004060888A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
JP4444120B2 (ja) 2003-01-02 2010-03-31 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なcb1受容体逆アゴニスト
CA2512899A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
MXPA05008367A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Daiichi Seiyaku Co Derivados de pirazol.
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2519429C (en) 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1622876A1 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
FR2856683A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7547693B2 (en) 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
JP2007084437A (ja) * 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE478856T1 (de) 2004-01-28 2010-09-15 Hoffmann La Roche Spirobenzodioxole und deren verwendung als cb1- antagonisten
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ATE440085T1 (de) * 2004-02-20 2009-09-15 Astrazeneca Ab 3-substituierte 1,5-diphenylpyrazolderivate, die sich als cb1-modulatoren eignen
DE602005009500D1 (de) * 2004-02-24 2008-10-16 Glaxo Group Ltd Pyridinderivate und deren verwendung als modulatoren des cb2-rezeptors
EP1574211A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11-β-羟甾类脱氢酶-1抑制剂的二芳基三唑
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2005095354A1 (en) * 2004-04-03 2005-10-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2005240734A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
FR2869905B1 (fr) * 2004-05-10 2008-09-05 Sanofi Synthelabo Procede de preparation d'ester de l'acide 1,5-diphenylpyrazole carboxylique.
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
TW200602314A (en) * 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
JP5087406B2 (ja) * 2004-06-04 2012-12-05 アフィニウム ファーマシューティカルズ, インク. 治療薬ならびにその製造方法および使用方法
BRPI0511874A (pt) 2004-06-09 2008-01-15 Glaxo Group Ltd derivados da pirrolopiridina
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US8030345B2 (en) 2004-07-12 2011-10-04 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
JPWO2006014005A1 (ja) * 2004-08-06 2008-05-01 第一製薬株式会社 ピラゾール誘導体
ATE472531T1 (de) 2004-08-06 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Sulfonylverbindungen als hemmer von 11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase-1
AU2005268058A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Antiplatelet agent and process for producing the same
GB0417910D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2577060A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびcb1アンタゴニストの組み合わせ
RU2394027C2 (ru) 2004-10-27 2010-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые индольные или бензимидазольные производные
EP1814590B2 (en) 2004-11-01 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
CN102558075A (zh) 2004-12-03 2012-07-11 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
FR2880023B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1831177A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US20080319019A1 (en) * 2004-12-23 2008-12-25 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
BRPI0606199A2 (pt) * 2005-01-06 2009-11-17 Cadila Healthcare Ltd hidrocloreto de rimonabant, processo para a preparação de um hidrocloreto de rimonabant, composição farmacêutica, forma de dosagem farmacêutica, uso de um hidrocloreto de rimonabant e método de tratamento
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
EP2368881A1 (en) * 2005-01-10 2011-09-28 University of Connecticut Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−1受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
BRPI0612125A2 (pt) * 2005-06-22 2010-10-19 Hoffmann La Roche compostos da fórmula (i), processo para a fabricação destes, composto da fórmula iiia, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas à modulação dos receptores cb1 e uso de compostos
FR2887550A1 (fr) * 2005-06-24 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1904068A1 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 N.V. Organon Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist)
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1757588A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator
ES2326461B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1743636A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
WO2007009720A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009693A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
WO2007131538A1 (en) * 2005-07-15 2007-11-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
WO2007015162A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
KR20080034457A (ko) * 2005-08-09 2008-04-21 글락소 그룹 리미티드 카나비노이드 수용체 리간드로서의 이미다조피리딘 유도체
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1915131A4 (en) * 2005-08-12 2012-07-25 Astrazeneca Ab PROCESS
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2009509972A (ja) * 2005-09-23 2009-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ テトラヒドロ−シクロペンチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
NZ566660A (en) * 2005-09-30 2010-03-26 Banyu Pharma Co Ltd Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3r,5r)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ, インク. Fabi阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
MX2008009354A (es) 2006-01-18 2008-09-30 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides.
CA2642922C (en) * 2006-02-23 2011-08-02 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
ATE538650T1 (de) * 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
WO2007121466A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing rimonabant
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
US7803799B2 (en) * 2006-07-07 2010-09-28 National Health Research Institutes Selenophene compounds
DE602006014532D1 (de) * 2006-07-11 2010-07-08 Sanofi Aventis N-Ä(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methylÜsulfonamid-Derivate Antagonisten der CB1 Rezeptoren der Cannabinoide
JP2009543773A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用
EP2054422B1 (en) * 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
EP2057144A4 (en) * 2006-09-01 2010-06-02 Hetero Drugs Ltd NEW POLYMORPHIC FROM RIMONABANT
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
US20100076197A1 (en) * 2006-09-11 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
TWI408136B (zh) * 2006-10-02 2013-09-11 Nat Health Research Institutes 噻吩化合物及其醫藥組成物
TWI339205B (en) * 2006-10-02 2011-03-21 Nat Health Research Institutes Pyrazole compounds and pharmaceutical composition
US20080108643A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Forest Laboratories Holdings Limited Method for treating autism
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008062480A2 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for the preparation of rimonabant
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのcetp阻害剤としてのn−((3−ベンジル)−2,2−(ビス−フェニル)−プロパン−1−アミン誘導体
US8148404B2 (en) * 2006-12-18 2012-04-03 7Tm Pharma A/S Modulators of CB1 receptors
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CA2674360A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
EP2114933B1 (en) 2007-01-04 2011-09-07 Prosidion Ltd Piperidine gpcr agonists
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008088900A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rimonabant base and processes for preparation thereof
TW200848039A (en) * 2007-02-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
US20080221057A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-11 Wyeth Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation
US8431609B2 (en) * 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Msd株式会社 インドールジオン誘導体
US7705024B2 (en) * 2007-04-12 2010-04-27 National Health Research Institutes Oxadiazole compounds
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101314591B (zh) * 2007-05-30 2010-09-29 上海阳帆医药科技有限公司 吡唑类高选择性大麻受体-1拮抗剂和/或反向激动剂
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA201401193A1 (ru) 2007-06-04 2015-08-31 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и композиции, их содержащие
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PL2167498T3 (pl) * 2007-06-15 2011-03-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory ITPKB
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー. フェー. Cb1アンタゴニストとしての置換ピペラジン
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
CN101815697A (zh) * 2007-07-30 2010-08-25 奥特兰兹公司 大麻二酚前药、包括大麻二酚前药的组合物及其使用方法
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009063495A2 (en) * 2007-09-20 2009-05-22 Cadila Healthcare Limited Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
BRPI0722276A2 (pt) * 2007-11-14 2014-04-22 Amylin Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar obesidade e doenças e distúrbios relacionados à obesidade
WO2009099670A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-cannabinoid conjugates
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
AU2009278838B2 (en) * 2008-08-06 2013-07-25 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009308980B2 (en) 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
TWI434686B (zh) * 2008-11-03 2014-04-21 Nat Health Research Institutes 咪唑-4-酮及咪唑-4-硫酮化合物
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
KR101070176B1 (ko) * 2009-01-13 2011-10-05 (주)에스에이치제약 Cb1에 길항 활성을 갖는 1h-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1h-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011044370A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
CA2777857C (en) 2009-11-02 2014-12-02 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
JP5540454B2 (ja) * 2009-12-30 2014-07-02 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP2528894A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JP2014527973A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての4−置換1−フェニルピラゾール−3−カルボン酸誘導体の使用
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
JP2015504442A (ja) 2011-11-30 2015-02-12 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 殺菌性n−ビシクロアルキルおよびn−トリシクロアルキル(チオ)カルボキサミド誘導体
ES2731474T3 (es) 2012-06-19 2019-11-15 Debiopharm Int Sa Derivados de profármaco de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
EP2890370B1 (en) 2012-08-31 2019-10-09 The Regents of the University of California Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN108477173B (zh) 2012-10-02 2021-07-02 拜耳农作物科学股份公司 作为杀虫剂的杂环化合物
WO2014069554A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 東レ株式会社 キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014174457A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrazole carboxylic acid analogues as anti-mycobacterial drug candidates
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
EP3152200A1 (en) * 2014-06-06 2017-04-12 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN106279029A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
CN105061315B (zh) * 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
MX2018006979A (es) * 2015-12-09 2019-05-16 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos.
SG11201807067YA (en) 2016-02-26 2018-09-27 Debiopharm Int Sa Medicament for treatment of diabetic foot infections
AU2017343638B2 (en) 2016-10-12 2021-12-09 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11111698B2 (en) 2016-12-05 2021-09-07 Endura Products, Llc Multipoint lock
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR101877002B1 (ko) 2017-03-06 2018-07-12 서울대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 검출하기 위한 스크리닝 방법
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
JP7130588B2 (ja) 2018-04-04 2022-09-05 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN115210229A (zh) 2020-01-03 2022-10-18 博格有限责任公司 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
ES8203350A1 (es) * 1979-11-16 1982-04-01 Morishita Pharma Procedimiento para la fabricacion de derivados del pirazol
US5164381A (en) * 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5051518A (en) * 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
US4898880A (en) * 1989-03-22 1990-02-06 Sterling Drug Inc. N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5117054A (en) * 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
IL105939A0 (en) * 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69308395T2 (de) 1997-10-16
NO932296D0 (no) 1993-06-22
FI113169B (fi) 2004-03-15
EP0576357B1 (fr) 1997-03-05
BR9302435A (pt) 1994-01-11
HU218797B (hu) 2000-12-28
CZ289487B6 (cs) 2002-02-13
HUT64526A (en) 1994-01-28
UA27728C2 (uk) 2000-10-16
GR3023535T3 (en) 1997-08-29
KR940000433A (ko) 1994-01-03
IL120517A0 (en) 1997-07-13
IL106099A0 (en) 1993-10-20
AU4143893A (en) 1994-01-06
NO302819B1 (no) 1998-04-27
FI932891A0 (fi) 1993-06-22
MY113022A (en) 2001-11-30
ATE149489T1 (de) 1997-03-15
FR2692575A1 (fr) 1993-12-24
CA2098944C (en) 1999-09-07
SK65493A3 (en) 1994-02-02
CZ117293A3 (en) 1994-03-16
IL106099A (en) 1998-07-15
DK0576357T3 (da) 1997-09-15
FR2692575B1 (fr) 1995-06-30
AU664281B2 (en) 1995-11-09
MX9303664A (es) 1994-01-31
RU2119917C1 (ru) 1998-10-10
FI932891A (fi) 1993-12-24
TW494096B (en) 2002-07-11
JPH0673014A (ja) 1994-03-15
BR1100409A (pt) 1999-10-13
NZ247961A (en) 1995-08-28
NO932296L (no) 1993-12-27
DE69308395D1 (de) 1997-04-10
ES2101258T3 (es) 1997-07-01
US5624941A (en) 1997-04-29
EP0576357A1 (fr) 1993-12-29
HU9301851D0 (en) 1993-09-28
JP3238801B2 (ja) 2001-12-17
HU222577B1 (hu) 2003-08-28
ZA934511B (en) 1994-02-22
CA2098944A1 (en) 1993-12-24
KR100307050B1 (ko) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283399B6 (sk) Pyrazolový derivát, spôsob jeho prípravy, medziprodukt a farmaceutické prostriedky na jeho báze
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
KR100223074B1 (ko) 3-아미도피라졸 유도체 및 그 제조방법과 그것을 함유한 약학 조성물
US6916838B1 (en) 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid tricyclic derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CZ20012697A3 (cs) Deriváty pyrazolkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK283706B6 (sk) Derivát pyrazolu, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
CA2373510A1 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
IE83893B1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
HU218277B (en) Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU639043B2 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
DE3700407A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
JPH04234369A (ja) 6−アルキルピリダジン誘導体、調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
SI9300628A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120623