SK286461B6 - [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazíny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze - Google Patents

Abstract

[1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazíny všeobecného vzorca (1) definované v opise a ich použitie na výrobu liečiva na liečenie afektívnej poruchy, úzkosti, depresie, bolesti hlavy, syndrómu dráždivého čreva,posttraumatickej stresovej poruchy, supranukleárnej obrny, zníženej imunity, Alzheimerovej choroby,gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervosy alebo inej poruchy príjmu potravy, závislosti od látok, symptómov po odňatí látky alebo alkoholu, zápalových chorôb, kardiovaskulárnych chorôb alebo chorôb spojených so srdcom, problémov s fertilitou, infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranenia hlavy a miechy, epilepsie, mŕtvice, vredov, amyotrofickej laterálnej sklerózy alebo hypoglykémie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom.

Description

Vynález sa týka istých [l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazínov, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiv. Uvedené zlúčeniny sú užitočné na liečenie psychiatrických chorôb a neurologických ochorení, ako sú veľká depresia, poruchy spojené s úzkostnými chorobami, poruchy spojené s posttraumatickým stresom, supranukleáma obrna a poruchy príjmu potravy, ako aj liečenie imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevnej hypersensitivity spojenej s psychopatologickou poruchou a stresom.

Doterajší stav techniky

Faktor uvoľňujúci kortikotropín (tu uvádzaný ako CRF-corticotropin releasing factor), peptid so 41 aminokyselinami, je primárnym fyziologickým regulátorom sekrécie od pro-opiomelanokortínu (POMC) odvodenej peptidovej sekvencie z prednej hypofýzovej žlazy [J. Riviér a kol., Proc. Nad. Acat. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213: 1394 (1981)]. Okrem svojej endokrinnej úlohy ako hypofýzová žľaza dokázala imunohistochemická lokalizácia CRF, že tento hormón má širokú extrahypotalamickú distribúciu v centrálnej nervovej sústave a produkuje široké spektrum autonómnych, elektrofyziologických a správania sa týkajúcich účinkov konzistentných s úlohou prenášača neurónových vznetov alebo neuromodulátora v mozgu [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Takisto tu neexistujú dôkazy, že CRF môže mať významnú úlohu aj pri integrovaní odpovede imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)].

Klinické údaje ukázali, že CRF sa môže taktiež uplatňovať pri psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkosťou a poruchy spojené s prijímaním potravy. Taktiež sa dokázala úloha CRF v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, propresívnej supranukleámej paralýzy a amyotrofnej laterálnej sklerózy vzhľadom na to, že sa tieto patologické stavy vzťahujú na dysfunkciu CRF neurónov v centrálnej nervovej sústave [viď E. B. De Souza, Hosp. Praktice 23: 59 (1988)].

Pri afektívnej poruche alebo vážnej depresii vzrastá významným spôsobom koncentrácia CRF v mozgovej spinálnej tekutine (CSF) (cerebral spínal fluid) u indivíduí, ktorým sa nepodávajú liečivé účinné látky [C. B. Nemeroff a kol., Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Okrem toho je hustota receptorov CFR výrazne znížená vo frontálnej mozgovej kôre u osôb, ktoré spáchali samovraždu, konzistentná s nadmernou sekréciou CRF [C. B. Nemeroff a kol., Árch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. Okrem toho sa u pacientov s depresiou pozoruje otupená adrenokortikotropínová (ACTH) odpoveď na CRF (pri intravenóznom podaní) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med 314: 1129 (1986)]. Predklinické štúdie pri potkanoch a neľudských primátoch poskytujú ďalšiu podporu pre hypotézu, že nadmerná sekrécia CRF sa môže zahrnúť medzi symptómy pozorované pri ľudskej depresii [R. M. Sapolsky, Árch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Predbežne sa dokázalo, že tricyklické antidepresiva môžu zmeniť hladinu CRF a takto modulovaťpočet CRF receptorov v mozgu [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)].

Predpokladá sa aj to, že CRF sa uplatňuje aj v etiológii porúch spojených s úzkostnými stavmi. CRF produkuje anxiogénne účinky pri zvieratách, pričom sa dokázali interakcie medzi benzodiazepínovými a nebenzodiazepínovými anxiolytikami a CRF sa demonštroval na mnohých modeloch úzkostného správania D. R. Britton a kol., Life Sci. 31: 363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regúl. Peptides 16: 83 (1986)]. Predbežné štúdie s použitím domnelých antagonizujúcich činidiel CRF receptorov ct-helikálne ovčie CRF (9-41) v množine modelov správania demonštrujú, že tieto antagonizujúce činidlá produkujú účinky podobné anxiolytikám, ktoré sú kvalitatívne podobné účinkom benzodiazepínov [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)]. Neurochemické endokrinné a receptoroväzbové štúdie dokázali interakciu medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikami, čo poskytuje ďalší dôkaz uplatnenia CRF pri uvedených poruchách. Chlórdiazepoxid zoslabuje anxiogénne účinky CRF pri konfliktnom teste [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Bitton a kol., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] aj pri akustickom poplašnom teste [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] pri potkanoch. Antagonizujúce činidlo benzodiazepínových receptorov (Ro 15: 1788), ktoré samotné bolo bez účinkov na správanie pri uvedenom konfliktnom teste, reverzuje účinky CRF dávkovo dependentným spôsobom, zatiaľ čo benzodiazepínové inverzné agonizujúce činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94: 306 (1988)].

Ostáva ešte objasniť mechanizmus a miesta účinku, ktorými štandardné anxiolytiká a antodepresíva produkujú svoje terapeutické účinky. Ale hypoteticky sa predpokladá, že sú zahrnuté v rámci supresie nadmernej sekrécie CRF, ktorá sa pozoruje pri uvedených poruchách. Osobitne je zaujímavé to, že predchádzajúce štúdie skúmajúce účinky činidiel antagonizujúcich receptory CRF (alfa-helikálne CRF9-41) v rozličných modeloch správania dokázali, že činidlá antagonizujúce CRF produkujú účinky podobné anxiolytiku, ktoré sú kvalitatívne zhodné s účinkami benzodiazepínu [pozri G. F. Koob a K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor:, Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

Niektoré publikácie opisujú zlúčeniny antagonizujúce faktor uvoľňujúci kortikotropín a ich použitie na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických ochorení. Príklady takých publikácií zahŕňajú DuPont Merck PCT prihlášku US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 a Pfizer EP 0 778 277 Al.

Pokiaľ je známe, [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazíny neboli doteraz uvádzané ako zlúčeniny antagonizujúce faktor uvoľňujúci kortikotropín užitočné pri liečbe psychiatrických porúch a neurologických chorôb. Ale existujú publikácie, ktoré uvádzajú niektoré z týchto zlúčenín na iné použitie.

Napríklad EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) opisuje pyrazolotriazínové zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená OH alebo alkanoyl, R² znamené OH alebo SH a R³ znamená nenasýtenú heterocyklickú skupinu, naftyl alebo substituovaný fenyl, a uvádza, že tieto zlúčeniny majú inhibičnú účinnosť na xantinoxidázu a sú užitočné na liečbu dny,

V EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) opisuje pyrazolotriazínové a pyrazolopyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca

kde A znamená CH alebo N, R° a R³ znamenajú H alebo alkyl a R¹ a R² znamenajú H, alkyl, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, nitroskupinu atď., a uvádza, že zlúčeniny inhibujú androgén a sú užitočné pri liečbe benígnej prostatickej hypertrofie a rakoviny prostaty.

US 3 910 907 (ICI, 1975) opisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₆H₅, X znamená H, C₆H₅, m-CH₃-C₆H_b CN, COOEt, Cl, I alebo Br, Y znamená H, C₆H₅, o-CH₃C_ŕ,Hi alebo p-CH₃C₆Hi a Z znamená OH, H, CH₃, Cjlf, C₆H_;, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH,

SCH₃, NHC[H₉ alebo N(C₂H₅)₂ a uvádza, že zlúčeniny sú inhibítormi c-AMP-fosfodiesterázy užitočné ako bronchodilatans.

US 3 995 039 opisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená H alebo alkyl, R² znamená H alebo alkyl, R³ znamená H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl alebo nižší karbamoyl a R znamená pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, a uvádza, že zlúčeniny sú užitočné ako bronchodilatans.

US 5 137 887 opisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde R znamená nižšiu alkoxyskupinu, a uvádza, že zlúčeniny sú inhibítormi xantinoxidázy a sú užitočné na liečbu dny.

US 4 892 576 opisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde X znamená O alebo S, Ar znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo tienyl, R^-Rg znamenajú H, alkyl/ atď., a R₉ znamená H, alkyl, fenyl atď. Patent uvádza, že zlúčeniny sú užitočné ako herbicídy a regulátory rastu rastlín.

US 5 484 760 a WO 92/10098 opisuje herbicídne prostriedky obsahujúce okrem iného herbicídmi zlúčeninu všeobecného vzorca

kde A môže byť N, B môže byť CR₃, R₃ môže byť fenyl alebo substituovaný fenyl atď., R znamená -N(R')SO₂R₅ alebo -SO₂N(R₆)R₇ a Ri a R₂ môžu spoločne tvoriť

alebo

kde X, Y a Z sú H, alkyl, acyl atď. a D znamená O alebo S.

US 3 910 907 a Senga a kol., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 opisujú triazolotriazinové inhibítory cAMP-fosfodiesterázy všeobecného vzorca

kde Z znamená H, OH, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, izO-C₃H₇, SH, SCH₃, NH(n-C!H₉) alebo N(C₂H₅)₂, R znamená vodík alebo CH₃ a Ri znamená CH₃ alebo C₂H₅. Uvádza sa osem terapeutických odborov, kde sa môžu inhibítory cAMP-fosfodiesterázy využiť: astma, cukrovka, regulácia plodnosti samíc, infertilita samcov, psoriáza, trombóza, úzkosť a hypertenzia.

WO 95/35298 (Otsuka, 1995) opisuje pyrazolopyrimidíny a uvádza, že sú užitočné ako analgetiká. Zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom

kde Q znamená karbonyl alebo sulfonyl, n znamená 0 alebo 1, A znamená jednoduchú väzbu, alkylén alebo alkenylén, R¹ znamená H, alkyl atď., R² znamená naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituovaný fenyl alebo fenoxy, R³ znamená H, alkyl alebo fenyl, R⁴ znamená H, alkyl, alkoxykarbonyl, fenylalkyl, prípadne fenyltio-substituovaný fenyl alebo halogén, R⁵ a R⁶ znamenajú H alebo alkyl.

EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) uvádza protizápalové použitia pyrazolopyrimidínov reprezentovaných všeobecným vzorcom

kde R¹, R²/ R³ a R⁴ znamenajú H, karboxyl, alkoxykarbonyl, prípadne substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo fenyl, R⁵ znamená SR⁶ alebo NR⁷R⁸, R⁶ je pyridyl alebo prípadne substituovaný fenyl a R⁷ a R⁸ znamenajú H alebo prípadne substituovaný fenyl.

Springer a kol., J. Med. Chem., 1976, diel 19, č. 2, 291 - 296 a Springer US patenty 4 021 556 a 3 920 652 opisujú pyrazolopyrimidíny všeobecného vzorca

kde R môže byť fenyl, substituovaný fenyl alebo pyridyl, a ich použitie na liečbu dny, založené na ich schopnosti inhibovať xantínoxidázu.

Joshi a kol., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341 - 344 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená CF₃, C₂F₅ alebo C₆HiF a R₂ znamená CH₃, C₂H₅, CF₃ alebo C₆H₄F.

Maquestiau a kol., Bull. Soc. Belg., diel 101, č. 2, 1992, str. 131-136 opisuje pyrazolo[l,5-a]pyrimidíny všeobecného vzorca

kde R znamená NH₂ alebo OH a Ar znamená 4-fenyl-3-kyano-2-aminopyrid-2-yl.

Ostatné odkazy, ktoré opisujú azolopyrimidíny, zahŕňajú EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 34, 610-613 (1981) a J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, farmaceutické kompozície a použitie týchto zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe chorôb zahŕňajúcich emočné choroby, úzkosť, depresiu, iritabilný črevný syndróm, posttraumatický stres, supranukleámu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním od alkoholu alebo drog, zápalové choroby, fertility, choroby, ktorých liečenie môže byť účinné alebo uľahčené antagonizovaním CRF vrátane, ale nie s obmedzením, chorôb zavedených alebo uľahčených CRF alebo chorôb vybraných zo zápalových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; záchvatové choroby, obsesívno-kompulzívna choroba; posttraumatický stres; poruchy spánku spôsobené stresom, vnímanie bolesti, ako je fibromyalgia, poruchy nálady, ako je depresia, jednoduchá záchvatová depresia, rekurentná depresia, depresia spôsobená zneužívaním v detstve a popôrodná depresia; dystémia; bipoláme choroby; cyklotýmia; príznak únavy; stres spôsobený bolesťou hlavy; infekcie vírusom imunodeficiencie u ľudí (HIV), neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálne choroby, ako sú vredy, iritabilný črevný syndróm, Crohnova choroba, črevné kŕče, hnačka a postoperačný ilius a črevná hypersenzitivita spojená s psychopatologickými poruchami alebo stresom; choroby spôsobené konzumáciou potravy, ako je anorexia a bulímia; stres spôsobený krvácaním; stres spôsobený psychotickými príhodami; eutyroidný syndróm; syndróm nevhodného antidiaretického hormónu (ADH); obezita; infertilita; poranenie hlavy; poranenie miechy;

ischemické neuronálnc poškodenie (napríklad cerebrálna ischémia, ako je hipokampálna ischémia); excitotoxické neuronálne poškodenie; epilepsia; kardiovaskulárne a srdcové choroby vrátane hypertenzie, tachykardie, kongestívneho zlyhania srdca; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, zahŕňajúcich stres spôsobený imunitnými dysfunkciami (napríklad stres spôsobený horúčkou, príznak prasacieho stresu, horúčka spôsobená prepravou hovädzieho dobytka, konská paroxyzmálna fibrilácia a dysfunkcia spôsobená obmedzením pohybu hydiny, stres spôsobený strihaním ovci alebo stres pri psoch spôsobený interakciou človek - zviera); muskuláme spazmy; urináma inkontinencia; senilná demencia Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyot ropná laterálna skleróza; závislosť a sklony k chemikáliám (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo ostatných liečiv); príznaky spojené s odvykaním od alkoholu alebo drog; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov.

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sa viažu k faktorovým receptorom uvoľňujúcim kortikotropín, čím premieňajú anxiogénne účinky sekretinónu CRF. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických ochorení, chorôb závislých od úzkosti, chorôb spôsobených posttraumatickým stresom, supranukleámej paralýzy a chorôb spôsobených konzumáciou potravy a aj na liečbu imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevnej hypersenzitivity spojenej so psychopatologickými poruchami a stresom u cicavcov.

Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca (1) (opísané ďalej), ktoré sú užitočné ako antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropin. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prejavujú účinky ako antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropin a potláčajú hypersekréciu CRF. Predkladaný vynález zahŕňa aj farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (2) a spôsob ich použitia na potlačenie hypersekrécie CRF a/alebo na liečbu anxiogénnych chorôb.

Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sú zlúčeniny poskytované týmto vynálezom (a najmä vyznačené zlúčeniny podľa vynálezu) užitočné aj ako štandardy a reakčné zložky na určenie schopnosti potenciálnych farmaceutík viazať sa na receptor CRF.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Predmetom vynálezu podľa hlavného prevedenia A) sú teda [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazíny všeobecného vzorca (I)

(I), kde

Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny alebo 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴;

R¹ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z H, Ci-C4alkylskupiny, C2-C4alkenylskupiny, C2-C4alkynylskupiny, halogénu, CN, Cj-Cúhalogénalkylskupiny, C|-C|2hydroxyalkylskupiny, C2-C|2alkoxyalkylskupiny, C2-Ci0kyanoalkylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, C4-Ci0cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, C,-C4alkyl-NŔ⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH a S(O)„R¹²;

R² je zvolený z H, C|-C4alkylskupiny, C2-C4alkenylskupiny, C2-C4alkynylskupiny, C3-C6cykloalkyl-skupiny, C4-C10 cykloalkylalkylskupiny, CrC4hydroxyalkylskupiny, halogénu, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷ S(O)nNR⁶R⁷, C|-C4halogénalkylskupiny, -OR⁷, SH a -S(O)_nR¹²;

R³ je NR⁶ a R^7a;

R⁴ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z CrC^alkylskupiny, C2-C|0alkenylskupiny, C2-C10alkynylskupinv, C3-C6cykloalkylskupiny, C4-Cl2cykloalkylalkylskupiny. NO2, halogénu, CN, C,-C4halogénalkylskupiny, NR⁶R⁷ NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO,R⁷ a S(O)nR⁷, pričom každá taká Ci-CiOalkylskupina, C₂-C|₀alkenylskupina, C₂-Ci_Oalkynylskupina, C₃-C₆cykloalkylskupina a C₄-Ci₂cykloalkylalkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C₄alkylskupiny, NO₂, halogénu, CN,NR⁶R' NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR' OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ a S(O)„R⁷;

R⁶ a R⁷ R^6a a R^7a sú nezávisle pri každom svojom výskyte zvolené z:

-H,

- Ci-Ci_Oalkylskupiny, C₃-C₁₀alkenylskupiny, C₃-C_loalkynylskupiny, C_rC₁₀halogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C|₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ci₀cykloalkenylskupiny a C₆-C|₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C₁-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR'⁶R¹⁵, CONRⁱ⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C|-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C₁-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(C_rC₄alkyl)skupiny;

NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a alternatívne nezávisle predstavuje piperidín, pyrrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, z ktorých každý je prípadne substituovaný 1 až 3 Ci-C₄alkylskupinami;

R⁸ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z H a C,-C₄alkylskupiny;

R⁹ a R¹⁰ sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z H, Ci-C₄alkylskupiny a C₃-C₆cykloalkylskupiny;

R¹¹ je zvolený z H, C_rC₄alkylskupiny, C^Gihalogénalkylskupiny a C₃-C₆cykloalkylskupiny;

R¹² predstavuje C_rC₄ alkyl skupinu alebo C_rC₄halogénalkylskupinu;

R¹³ je zvolený z C_rC₄alkylskupiny, Ci-C₄halogénalkylskupiny, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-Ci2cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupiny aryl(C_rC₄alkyl)-, heteroarylskupiny a skupiny heteroaryl(Ci-C₄alkyl)-;

R¹⁴ je zvolený z Ci-CiOalkylskupiny, C3-C10alkenylskupiny, C3-C10alkynylskupiny, C3-C8cykloalkylskupiny a C4-C]2cykloalkylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C6alkylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, halogénu, Cr -C4halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R'⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ a CrC^lkyltioskupiny, Cl-C₆alkylsulfinylskupiny a C_]-C₆alkylsulfonylskupiny:

R¹⁵ a R¹⁶ sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z H, C[-C₆alkylskupiny, C₃-C₁₀cykloalkylskupiny, C₄-Ci₆cykloalkylalkylskupiny, s tou výnimkou, že v prípade S(O)_nR¹⁵, R¹⁵ nemôže predstavovať H;

aryl predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C₁-C₆alkylskupiny, C₃-C6cykloalkylskupiny, halogénu, Ci-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR^IS, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^I6R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR^I6R¹⁵;

heteroaryl predstavuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, izochinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzotienyl alebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Cj-C^alkylskupiny, C₃-C6cykloalkylskupiny, halogénu, Ci-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, -COR¹⁵

CO₂R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(CORⁱ⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵; heterocyklyl predstavuje nasýtenú alebo čiastočne nasýtenú heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C -Cŕalkylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, halogénu, C[-C4halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR^ls, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶ a CONR¹⁶R¹⁵;

n nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 0,1 alebo 2;

s tým, že (1) keď R¹ predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, R² je vodík a R³ predstavuje skupinu NH(n-C₄H₉) alebo N(C₂H₅)₂, potom Ar nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu alebo m-metyl-fenylskupinu; a (2) keď R² je vodík, Ar predstavuje pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu NR^6aR^7a, potom R^6a ani R^7a nepredstavuje vodík alebo alkylskupinu;

a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.

Do rozsahu vynálezu spadajú aj nasledujúce výhodné uskutočnenia:

- B) zlúčeniny podľa prevedenia A) všeobecného vzorca (I), kde Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny alebo 2,3-dihydrobenzofuryl-skupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴; a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- C) zlúčeniny podľa prevedenia A) alebo B) všeobecného vzorca (I), kde Ar je zvolený z fenylskupiny alebo pyridylskupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴; a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- D) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až C), kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z H, C|-C₄alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny a C₄-C|ocykloalkylalkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- E) zlúčeniny podľa prevedenia D), kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z H a C|-C₄alkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- F) zlúčeniny podľa prevedenia D), kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z C|-C₄alkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- G) zlúčeniny podľa prevedenia D), kde R¹ je metyl a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- H) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až G), kde R^6a je nezávisle zvolený z:

-H,

- C|-C₁₀alkylskupiny, C₃-C₁₀alkenylskupiny, C₃-Cioalkynylskupiny, C|-Ciohalogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-C|_Ucykloalkenylskupiny a C₆-C|₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_rC₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(CORⁱ⁵)2, NR⁸CONR'⁶R¹⁵, NR⁸CO2R^í3, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R^1s, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C|-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryljCrC+alkyljskupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl (Ci-C₄alkyl)skupmy;

R^7a je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z:

-H,

- C₅-Ci_Oalkylskupiny, C₃-C₁₀alkenylskupiny, C₃-C|_Oalkynylskupiny, C|-C₁₀halogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C|₂cykloalkylalkylskupiny, C5-Ciocykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C₁-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(Ci-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C]-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(C|-C₄alkyl)skupiny;

NR⁶R⁷ a NR^6a a R^7a alternatívne nezávisle predstavuje piperidín, pyrrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, z ktorých každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C₁-C₄alkylskupinami;

a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

-1) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až G), kde

R^6a je nezávisle zvolený z:

- H,

- Ci-Cioalkylskupiny, C₃-C|₀alkenylskupiny, C₃-C|₀alkynylskupiny, C_rC_l0halogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C₁₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-C₁₀cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C|-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R'³, NR¹⁶R^1s, CONR^I6R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C|-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C|-C₄alkyl)skupmy, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(C₁-C₄alkyl)skupiny;

R^7a je zvolený z C_rC₄alkylskupiny, pričom každá taká C]-C₄alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C_rC₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C|-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^I6R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- J) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až G), kde

R^6a je vodík;

R^7a je zvolený z C₁-C₄alkylskupiny, pričom každá taká C₁-C₄alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C]-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_rC₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR^I5)₂, NR⁸CONR^I6R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl skupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- K) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až G), kde

R⁶⁸ a R^7a sú nezávisle zvolené z H alebo C|-C|₍₎alkylskupiny, pričom každá taká Ci-C|_Oalkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C_rC_flalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_I-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)Ŕ¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- L) zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z prevedení A) až G), kde

RÓa _a j^7a _nezá_vj_s]_e zvolené z Ci-C₁₀alkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy;

- M) zlúčeniny podľa prevedenia A) všeobecného vzorca (50) ,3

(50) zvolené zo zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(n-Pr)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)(n-Bu), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)(n-Bu), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R^J predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R⁴“ predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4c predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Me)(Ph), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)(n-Pr), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4t predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R⁴¹ predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

R^4c predstavuje Me, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CN)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

R^4c predstavuje Me, R⁴⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Me) (CHjOMe), R^4a predstavuje Me, R^4t> predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr)(CH₂cPr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Me) (CH₂N(Me)₂), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4cpredstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(cPr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4h predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Bu)(CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, Ŕ^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)_2> R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje II a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, Ŕ^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂CH₂OMe) (CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje morfolíno, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R⁴“ predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(c-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje CN, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R^J predstavuje -NHCH(CH₂OMe)2, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4h predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R⁴“ predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S)-NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R⁴ predstavuje H,

R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R⁴ predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(CH₂OMe) (CH₂-iPr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R⁴“ predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje H, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH2CH2OMe)2, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (n-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt) (Et), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^ predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)2, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4cpredstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(Et) (CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe) (CH₂CH₂OH), R^4a predstavuje Cl,

R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂C-Pr) (n-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4cpredstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4ľ predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje CN, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy; a

- N) zlúčeniny podľa prevedenia A), Ar je 2-chlór-5-fluórmetoxyfenylskupina, R¹ a R² sú metylskupiny a R³ je skupina vzorce NHCH(Et)₂ a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.

Predmetom predkladaného vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1).

Predmetom predkladaného vynálezu je ďalej použitie opísaných zlúčenín na výrobu liečiva na liečenie afektívnej poruchy, úzkosti, depresie, bolesti hlavy, syndrómu dráždivého čreva, post-traumatickej stresovej poruchy, supranukleámej obmy, zníženej imunity, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervosy alebo inej poruchy príjmu potravy, závislosti od látok, symptómov po odňatí látky alebo alkoholu, zápalových chorôb, problémov s fertilitou, infekcií vírom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranenia hlavy a miechy, epilepsie, mŕtvice, vredov, amyotrofickej laterálnej sklerózy, hypoglykémie alebo poruchy, ktorú je možné liečiť alebo ktorej liečenie je možné podporovať antagonizáciou CRF, ako sú, ale nie výhradne, poruchy spôsobené alebo podporované CRF, u cicavcov.

Mnoho zlúčenín podľa predkladaného vynálezu má jedno alebo viac asymetrických centier alebo rovín. Ak nie je uvedené inak, sú všetky chirálne (enantioméme a diastereoméme) a racemické formy zahrnuté do predkladaného vynálezu. V zlúčenine podľa vynálezu môže byť prítomný rad izomérov olefínov, dvojitých väzieb C=N a pod. a všetky také izoméry sú zahrnuté v predkladanom vynáleze. Zlúčeniny sa môžu izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V stave techniky je veľmi dobre známe, ako sa dajú pripraviť opticky aktívne formy, napríklad rozpustením racemických foriem alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových látok. Všetky chirálne (enantioméme a diastereoméme) a racemické formy a všetky geometrické izoméme formy štruktúry sa predpokladajú, iba ak špecifická stereochémia alebo izoméma forma sa špecificky indikuje.

Výraz „alkyl“ zahŕňa alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má špecifický počet atómov uhlíka. Zvyčajne používané skratky majú nasledovné významy: Me je metyl, Et je etyl, Pr je propyl, Bu je butyl. Prefix „n“ znamená alkyl s priamym reťazcom. Prefix „c“ znamená cykloalkyl. Prefix „(S)“ znamená enantiomér S a prefix „(R)“ znamená enantiomér R. „Alkenyl“ znamená uhľovodíkový reťazec s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou s jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať na ktoromkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako je etenyl, propenyl a pod. „Alkmyl“ znamená uhľovodíkový reťazec s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou s jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať na ktoromkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako je etinyl, propinyl a pod. „Halogénalkyl“ zahŕňa alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom so špecifickým počtom atómov uhlíka, substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi; „alkoxy“ znamená alkylovú skupinu s určeným počtom atómov uhlíka pripojených cez kyslíkový mostík; „cykloalkyl“ znamená nasýtené cyklické sku14 piny zahŕňajúce mono-, bi- alebo polycyklické kruhové systémy, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atď. „Halogén“ znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Vyraz „substituovaný“, ako sa tu používa, znamená, že je jeden alebo viac atómov vodíka označenej časti nahradených skupinou zvolenou z naznačenej skupiny za predpokladu, že žiadna normálna valencia nezvyšuje a že substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Ak je substituentom ketoskupina (t. j. = 0), potom sú nahradené dva atómy vodíka naviazané na atóme uvedenej skupiny.

Kombinácia substituentov a/alebo premenných je prípustná, len ak taká kombinácia vedie k stabilnej zlúčenine. Výrazom „stabilná zlúčenina“ alebo „stabilná štruktúra“ sa tu rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne veľká na to, aby prečkala izoláciu do použiteľného stupňa čistoty z reakčnej zmesi a prípravu účinného terapeutického činidla.

Výrazom „vhodná skupina chrániaca aminokyselinu“, ako sa tu požíva, sa rozumie akákoľvek skupina známa v odbore oragnických syntéz na ochranu amínu alebo skupín karboxylových kyselín. Medzi také skupiny chrániace amín patria skupiny opísané Greenom a Wutsom v „Protective Groups in Organic Synthesis“ John Wiley & Sons, New York (1991) a „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, zväzok 3, Academic Press, New York (1981), tu uvádzané ako odkaz. Použiť sa môže i akákoľvek skupina chrániaca amín známa zo stavu techniky. Príklady skupín chrániacich amín zahŕňajú, ale nie s obmedzením, nasledovné: (1) acylové typy, ako je formyl, tri-fluóracetyl, ftalyl a p-toluénsulfonyl; aromatické karbamátové typy, ako je benzyloxykarbonyl (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, l-(p-bifenyl)-l-metyletoxykarbonyl a 9-fluorenylmetyloxykarbonyl (Fmoc); alifatické karbamátové typy, ako je terc-butoxykarbonyl (Boe), etoxykarbonyl, diizopropylmetoxykarbonyl a alyloxykarbonyl; (4) cyklické alkyl-karbamátové typy, ako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl; (5) alkylové typy, ako je trifenylmetyl a benzyl; (6) trialkylsilány, ako je trimetylsilán; a (7) typy obsahujúce tiol, ako je fenyltiokarbonyl a ditiasukcinoyl.

Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ zahŕňa kyslé a zásadité soli zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (2). Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, ale bez obmedzenia, soli minerálnych alebo organických kyselín a zásaditých zvyškov, ako napríklad amínov; alkalických alebo organických solí kyselinových zvyškov, akými sú napríklad karboxylové kyseliny; a pod.

Farmaceutické prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu sa dajú pripraviť reakciou volných kyselinových alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi uvedených dvoch; výhodné sú spravidla bezvodé médiá, ako éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, tu uvádzané ako odkaz.

Výrazom „proliečivové formy“ sa rozumejú akékoľvek kovalentne naviazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívnu základnú účinnú látku všeobecného vzorca (I) alebo (II) in vivo, pokiaľ sa podajú cicavcom. Prekurzory liečiv zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčeninách, ktorá sa uskutoční tak, že sa uvedená modifikácia rozštiepi buď bežnou manipuláciou alebo in vivo na základné zlúčeniny. Prekurzory liečiv zahŕňajú zlúčeniny, kde sú hydroxyskupiny, aminoskupiny alebo sulfhydrylové skupiny viazané na určitej skupine, takže sa, ak sa prekurzor podá cicavcovi, rozštiepia vo forme voľnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, resp. sulfhydrylovej skupiny. Medzi prekurzory liečiv patria napríklad acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a (II) a pod.

Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa vynálezu znamená určité množstvo účinné na antagonizáciu abnormálnej úrovne CRF“ alebo na liečbu symptómov emočných chorôb, úzkosti alebo depresie u hostiteľa.

Syntézy

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť z medziproduktov všeobecného vzorca (7) s použitím postupov uvedených v schéme 1

Schéma 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca (7) (kde Y znamená 0) sa môžu spracovať halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady, v prítomnosti alebo inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku produktov všeobecného vzorca (8) (kde X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina alebo halogénalkánsulfonyloxyskupina). Halogenačné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, SOC1₂, POC1₃, PCI3, PC1₅, POBr₃, PBr₃ alebo PBr₅. Sulfonylačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú alkánsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je metánsulfonylchlorid alebo anhydrid kyseliny metánsulfónovej), arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je p-toluénsulfonylchlorid alebo anhydrid) alebo halogénsulfonylhalogenidy, alebo anhydridy (výhodne anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej). Zásady môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylanridy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamin alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -20 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (8) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³H (kde R³ má význam uvedený s tou výnimkou, že Bf nie je SH, COR⁷, CO₂R⁷, aryl alebo heteroaryl) v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Schéma 2 zobrazuje postup konverzie medziproduktu všeobecného vzorca (7) (kde Y znamená S) na niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (1).

Schéma 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca (7), (kde Y znamená S), sa môžu spracovať alkylačným činidlom R^I3X, (kde X má definovaný význam, s tým, že R¹³ nie je aryl alebo heteroaryl), v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu pd -80 °C do 250 °C. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúš ťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyTolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (12) (vzorec (1), kde R³ znamená SR¹³) môžu potom reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³H za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1) za použitia rovnakých podmienok a reakčných zložiek, ako sa použili na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (8) na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a tak, ako sa uvádza v schéme 1. Alternatívne zlúčeniny všeobecného vzorca (12) (vzorec (1), kde R³ znamená SR¹³) sa môžu oxidovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (13) (vzore (1), kde R³ znamená S(O)nR¹³, n je 1, 2) spracovaním s oxidačným činidlo za prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozsahu pd -80 °C do 250 °C. Oxidačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú peroxid vodíka, alkán- alebo arylperoxykyseliny, (výhodne kyselina peroctová alebo kyselina m-chlórperbenzoová), dioxirán, oxón alebo peroxójodičnan sodný. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkanóny (3 až 10 atómov uhlíka, výhodne acetón), vodu alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán) alebo ich kombinácie. Výber oxidačného činidla a rozpúšťadla je odborníkom známy (pozri Uemura, S., Oxidation of Sulfúr, Selenium a Telerium v Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., editor., (Elmsford, N. Y: Pergamon Press, 1991), 7, 762 - 769). Výhodná reakčná teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (13) (vzorec (1), kde R³ znamená S(O)nR¹³, n je 1, 2) môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³H za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s použitím rovnakých podmienok a reakčných zložiek, ako sa používa na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 8 na zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ako sa uvádza v schéme 1.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R³ môže byť -NR^SCOR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR^fiR⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO₂R⁷, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (7), kde Y je NH, postupom zobrazeným v schéme 3.

Schéma 3

Rj » »*R’,>nt*COR’,

M (COR¹) z, HHjCONR'R’, NReCOjRu

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (7), kde Y znamená NH, s alkylačnými činidlami, sulfonylačnými činidlami alebo acylačnými činidlami, alebo sekvenčnými reakciami s ich kombináciami za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčných teplotách od -80 °C do 250 °C môže poskytovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ môže byť -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³,

-NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷. Alkylačné činidlá môžu bez obmedzenia zahŕňať Ci-Ci0alkylhalogemdy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; C|-C|₀halogénalkyl (1 až 10 atómov halogénu)halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; C2-C₈alkoxyalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; C₃-C₆cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; C|-C|₂cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; aryl-(C_r -C,alkyl)halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; heteroaryl(C,-C|a]kyl)halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; alebo heterocyklyl(Ci-C]alkyl)halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty. Acylačné činidlá môžu zahŕňať bez obmedzenia C|-Ci_nalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C|-C|₀halogénalkanoylhalogenidy alebo anhydridy s 1 až 10 atómami halogénov, C₂-C₈alkoxyalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C₃-C₆cykloalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, Ci-Cj₂cykloalkylalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, aroylhalogenidy alebo anhydridy, aryKCľCJalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, heteroarylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl(Ci-Ci)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, halogenidy alebo anhydridy, heterocyklylkarboxylovej kyseliny alebo heterocyklyl(C|-Ci)alkanoylhalogenidy, alebo anhydridy. Sulfonačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú C|-C₁₀alkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, C|-Ciohalogénalkylsulfonylhalo genidy alebo anhydridy s 1 až 10 atómov halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, C₃-C₆cykloalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, Ci-Ci₂cykloalkylalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, aryl-(C|-C|alkyl)heteroarylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl(CrCialkyl)sulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heterocyklylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, alebo heterocyklyl(Ci-Cialkyl)sulfonylhalogenidy, alebo anhydridy. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické aminy (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkyl-alkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-di-alkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metyl-pyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Schéma 4 zobrazuje postupy, ktoré sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (7), kde Y je O, S a Zje CR².

Schéma 4

ArCH₂CN

NHjRH, - H_ZO, rozpúšťadlo

Zlúčeniny všeobecného vzorca ArCH₂CN reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R₂COR^b, kde R² má definovaný význam a R^b je halogén, kyanoskupina, nižšia alkoxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) alebo nižšia alkanoyloxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) za prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčnej teplote v rozsahu -78 °C až 200 °C a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (3). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické aminy (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sa môžu spracovať s hydrazin-hydrátom za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C, výhodne 70 °C až 150 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (4). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Zlúčeniny všeobecného vzorca (4) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) (kde R^c je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (6). Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), halogénalkánové kyseliny (2 až 10 atómov uhlíka, 1 až 10 atómov halogénu, ako je kyselina triíluóroctová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, vodu, alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), halogénuhľovodíky s 1 až 6 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán alebo chloroform), alkylalkoholy s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne etanol), dialkylétery (4 až 12 atómov uhlíka, výhodne dietyléter alebo diizopropyléter) alebo cyklické étery, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán. Výhodný rozsah teploty je od okolitej teploty do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (6) sa môžu premieňať na medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (7) spracovaním so zlúčeninami C=Y(R^d)₂, kde Y znamená O alebo S a Br znamená halogén (výhodne chlór), alkoxyskupinu (1 až 4 atómy uhlíka) alebo alkyltioskupinu (1 až 4 atómy uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčných teplotách od -50 °C do 200 °C. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), uhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, trialkylaminy (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 150 °C.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde Z je N, sa môžu pripraviť metódami uvedenými v schéme 5.

Schéma 5 rozpúšťadlo

ArCHjCN -----------¹

(9) redukčné činidlo, rozpúšťadlo

NH

Zlúčeniny všeobecného vzorca ArCH₂CN reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R^qCH₂N₃, kde R^q je fenylová skupina prípadne substituovaná H, alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) alebo alkoxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 200 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (9). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný, etoxid sodný alebo terc-butoxid draselný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(írialkylsilyl)amidy alkalic kých kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), vodu, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metyl-pyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od okolitej teploty do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (9) sa môžu spracovať redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle pri teplote -100 °C až 100 °C za poskytnutia produktov všeobecného vzorca (10). Redukčné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, (a) plynný vodík v kombinácii s katalyzátorom na báze vzácneho kovu, ako je Pd na uhlíku, PtO₂, Pt na uhlíku, R^h na alumíne alebo Raneyho nikel, (b) alkalické kovy (výhodne sodík) v kombinácii s kvapalným amoniakom alebo (c) dusičnan ceritoamónny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), vodu, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metyl-pyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -50 °C do 60 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (9) sa potom premenia na zlúčeniny všeobecného vzorca (7) (kde Z znamená N) cez medziprodukty všeobecného vzorca (11) s použitím reakčných zložiek a reakčných podmienok uvedených v schéme (4) na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (4) na zlúčeniny všeobecného vzorca (7) (kde Zje CR²).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť aj zo zlúčenín všeobecného vzorca (7) (kde Y je 0, Z a S majú definovaný význam), ako sa uvádza v schéme 6.

Schéma 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (7) môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³H v prítomnosti dehydratačného činidla v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 250 °C. Dehydratačné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, P2O5, molekulové sitá alebo anorganické, alebo organické kyseliny. Kyseliny môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú a kyselinu fosforečnú. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne glym alebo diglym), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén), alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne chloroform). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od okolitej teploty do 100 °C.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť metódami uvedenými v schéme 7.

Schéma 7

(D

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (14), kde Zje definovaný, môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³C(OR^e)³, kde R^e môže byť alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 250 °C. Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,Ndialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 50 °C do 150 °C.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (7) sa môžu pripraviť aj reakciami znázornenými v schéme 8.

Schéma 8

X = Br, Cl, I, B(OR)2

Zlúčeniny všeobecného vzorca (15), (kde Y je OH, SH, NR⁶R⁷; Z má definovaný význam, X je Br, Cl, I, O3SCF3 alebo B(OR)~ a R je H alebo alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca ArM (kde M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ alebo halogenidy medi) v prítomnosti alebo neprítomnosti organokovového katalyzátora v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník môže potvrdiť, že reakčné zložky ArM sa môžu generovať in situ. Organokovové katalyzátory zahŕňajú, ale bez obmedzenia, komplexy fosílnu paladičitého (ako je Pd(PPh)₃)i, halogenidy alebo alkanoáty paládia (ako je PdCl₂(PPh)₃ alebo Pd(OAc)₂) alebo komplexy niklu (ako je NiCl₂(PPh)₃)₂). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia, uhličitany alkalických kovov alebo trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

Voľby M a X sú odborníkom známe (pozri Imamoto, T., Organocerium Reagents in Coprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 231 - 250; Knochel, P. Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D. M., Coupling Reaction betveen sp2 Carbon Centres in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991),3,481 - 520).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa tiež môžu pripraviť s použitím spôsobov uvedených v schéme 9.

Schéma 9

(16) x = Br, ci, i, B(OR”)₂, O5SCF5

(D

Zlúčeniny všeobecného vzorca (16) (kde A, Z, R¹ a R² sú definované hore a X je Br, Cl, I, O₃SCF₃ alebo B(OR’')2 a R je H alebo alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca ArM (kde M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr alebo halogenidy medi) v prítomnosti alebo neprítomnosti organokovového katalyzátora v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník môže potvrdiť, že reakčné zložky ArM sa môžu generovať in situ (pozri uvedený odkaz Comprehensive Organic Synthesis). Organokovové katalyzátory zahŕňajú, ale bez obmedzenia, komplexy fosílnu paladičitého (ako je Pd(PPh)₃)_1; halogenidy alebo alkanoáty paládia (ako je PdCl₂(PPh)₃ alebo Pd(OAc)₂) alebo komplexy niklu (ako je NiCl₂(PPh)₃)₂). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia uhličitany alkalických kovov alebo trialkylaminy (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 ^CC do 100 ^CC.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (7), kde Y znamená O, S, NH, Z znamená CR² a R¹, R² a Ar sú definované, sa môžu pripraviť tak, ako sa uvádza v schéme 10.

Schéma 10

NHzNHj (C-YI HH, +/- zásada alebo kyselina, rozpúšťadlo

R¹C(0R*)i, + /- kyselina, rozpúšťadlo

Zlúčeniny všeobecného vzorca (3) môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca H₂NNH(C=Y)NH₂, kde Y je O, S alebo NH, v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady alebo kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 250 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (17). Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (vý22 hodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén), alebo halogénované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (17) môžu potom reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³C(OR^e)₃, kde R^e môže byť alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 250 °C. Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 50 °C do 150 °C.

Schéma 11 zahŕňa postup, ktorý sa môže použiť na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R³ je COR⁷, COjR⁷ RR⁸COR⁷ a CONR⁶R⁷, na ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R³ je CH(OH)R⁷, CH2OH, NR⁸CH2R⁷ a CH₂NR⁶R⁷ a ktorý zahŕňa spracovanie s redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od -80 ^CC do 250 °C.

Schéma 11

ch₂oh,

CH₂NR^sR⁷

Redukčné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, borohydridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (výhodne borohydrid sodný alebo borohydrid lítny), borán, dialkylborány (ako je diizoamylborán), hydridy hlinité s alkalickým kovom (výhodne lítiumalumíniumhydrid), (trialkoxyjalumínium-hydridy s alkalickým kovom alebo dialkylalumíniumhydridy (ako je diizobutylaluminiumhydrid). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

V schéme 12 je znázornený postup, ktorý sa môže použiť na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R³ je COR⁷ alebo CO2R⁷, na ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R³ je C(OH) (R⁷)2, pôsobením reakčného činidla všeobecného vzorca R⁷M v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -80 °C do 250 °C.

Schéma 12

(1) R³ = COR⁷, CO2R⁷, (1) r3 _{x c(oh>}

M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ alebo halogenidy medi. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť aj s použitím metód uvedených v schéme

13.

Schéma 13

Zlúčenina všeobecného vzorca (24) (R° je nižšia alkylová skupina a Ar má definovaný význam) môže reagovať s hydrazínhydrátom v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (35), kde Ar má uvedený význam. Podmienky sú podobné tým, ktoré sa používajú na prípravu medziproduktu všeobecného vzorca (4) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (3) v schéme 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (25), kde A je N, môžu reagovať s reakčnými zložkami všeobecného vzorca R'C(=NH)OR°, kde R¹ má význam uvedený a R° je nižšia alkylová skupina, v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle, potom nasleduje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca YC(R^d)₂ (kde Y je O alebo S a R^d je halogén (výhodne chlór), alkoxyskupina (1 až 4 atómy uhlíka) alebo alkyltioskupina (1 až 4 atómy uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (27) (kde A je N a Y je O, S). Podmienky pre tieto transformácie sú zhodné s podmienkami použitými na konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca (4) na zlúčeninu všeobecného vzorca (7) v schéme 4.

Je treba uviesť, že odborník môže použiť rozličné kombinácie halogenačných činidiel, sulfonylačných činidiel, R³H alebo R²H, ktoré sa môžu použiť v rôznom poradí reakčnej schémy 13, aby sa získali zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Napríklad v niektorých prípadoch môže byť potrebné, aby reagovali zlúčeniny so stechiometrickým množstvom halogenačných alebo sulfonylačných činidiel, reagovali s R²H (alebo R³H), potom sa opakovala reakcia s halogenačnými činidlami alebo sulfonylačnými činidlami a reakcia s R³H (alebo R²H) za získania zlúčenín všeobecného vzorca (1). Reakčné podmienky a reakčné zložky pre tieto konverzie sú podobné tým, ktoré sa používajú na konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca (7) na zlúčeniny všeobecného vzorca (8) a ďalej na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v schéme 1.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (27), kde Y je S, premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v schéme 13. Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (27) sa môžu alkylovať zlúčeninami všeobecného vzorca R^fX (kde R^f je nižší alkyl a X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina alebo halogénalkánsulfonyloxyskupina) v inertnom rozpúšťadle (potom prípadne oxidovať oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle) a potom reagujú s R³H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Podmienky a použité reakčné zložky sú podobné tým, ktoré sa použijú na konverziu medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (7) na 12 (alebo na 13) a na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v schéme 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (24) s použitím alternatívneho spôsobu, ako je znázornené v schéme 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (24) sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (27) reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca NH₂NH(C=NH)NH₂ v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle, nasledovanej reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca R¹C(OR°)₃ (kde R° je nižší alkyl a R¹ má uvedený význam) s použitím podmienok, ktoré sa použijú pre konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (3) na 17 a na 7 v schéme 10.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa môžu pripraviť metódami znázornenými v schéme 14.

Schéma 14

Zlúčeniny všeobecného vzorca (27) sa môžu spracovať rozličnými alkylačnými činidlami R¹⁴x (kde R¹⁴ má uvedený význam a X znamená halogén, alkánsulfonyloxyskupinu alebo halogénsulfonyloxyskupinu) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku štruktúr všeobecného vzorca (28). Zlúčeniny všeobecného vzorca (28) (Y znamená 0) sa potom môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (2) spracovaním halogenačnými činidlami alebo sulfonačnými činidlami v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle. Potom nasleduje reakcia s R³H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (2). Reakčné podmienky použité na tieto konverzie sú podobné tým, ktoré sa používajú na konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca (7) na zlúčeniny všeobecného vzorca (8) a ďalej na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v schéme 1.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (28) (Y je S) alkylovať zlúčeninou RfX (kde Rf znamená nižšiu alkylskupinu a X znamená halogén, alkánsulfonyloxyskupinu alebo halogénalkánsulfonyloxyskupinu) v inertnom rozpúšťadle (potom prípadne oxidovať oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle) a nasleduje reakcia s R³H v prítomnosti alebo neprítomností zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1). Podmienky a použité reakčné zložky sú podobné tým, ktoré sa použijú na konverziu medziproduktovych zlúčenín všeobecného vzorca (7) na 12 (alebo 13) a na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v schéme 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde Zje COH, sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného definovaný vzorca (2), ako je ilustrované v schéme 14. Spracovanie s rôznymi alkylačnými činidlami R¹⁴X (kde R¹⁴ má význam a X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina alebo halogénsulfonyloxyskupina) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle sa získajú štruktúry 2. Je treba uviesť, že odborník môže na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde Z znamená COR⁷, použiť postupy použité v schéme 14.

V schéme 14 má výraz „zásada“ a „inertné rozpúšťadlo“ uvedené významy. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyljamid sodný), trialkylaminy (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -20 °C do 140 °C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Analytické údaje boli zapísané pre uvedené zlúčeniny s použitím nasledovných všeobecných postupov. Protónové NMR spektrá sa zapisovali na IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); chemické posuny sa merali v ppm (ddd) proti medzinárodnému tetrametylsilánovému štandardu v deuterochloroforme alebo deuterodimetylsulfoxide, ako sa uvádza. Hmotnostné spektrá (MS) alebo hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením (HRMS) sa zapisovali na spektrometri Finnegan MAT 8230 (za použitej chemi-ionizácie (Cl) s NH₃ ako plynným nosičom alebo plynovej chromatografie (GC), ako sa špecifikuje ďalej) alebo spektrometri Hewlett Packard 5988A. Teploty topenia sa zapisovali na zariadení Buchi Model 510 a nie sú korigované. Teplota varu nie je korigovaná. Všetky stanovenia pH sa uskutočňovali indikačným papierom.

Reakčné zložky sa získali z komerčných zdrojov a tam, kde to bolo nevyhnutné, sa pred použitím čistili podľa všeobecných metód opísaných D. Perrinom a W. L. Armaregoom, Purification of Zaboratory Chemicals, 3. vydanie (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli s použitím uvedeného rozpúšťacieho systému. Pre zmesové rozpúšťadlové systémy sa udávajú objemové pomery. Ak nie je uvedené inak, diely a percentá sú hmotnostné.

Nasledovné príklady bližšie opisujú predkladaný vynález. Tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklad 1

2,7-Dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]pyrazolo[l,3,5]triazín-4(3H)-ón (vzorec (7), kde Y je O, R¹ je CH₃, Z je C-CH₃, Ar je 2,4-dimetylfenyl)

A. l-Kyano-l-(2,4-dimetylfenyl)propan-2-ón

Sodíkové pelety (9,8 g, 0,43 mol) sa pridajú po častiach pri teplote miestnosti k roztoku 2,4-dimetylfenylacetonitrilu (48 g, 0,33 mol) v etylacetáte (150 ml). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom a mieša 16 hodín. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a filtruje. Zhromaždená zrazenina sa premyje dostatočným množstvom éteru a potom sa suší na vzduchu. Tuhá látka sa rozpustí vo vode a pridá sa IN roztok HC1 na úpravu pH na 5 až 6. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml); spojené organické vrstvy sa sušia MgSO, a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa biela tuhá látka (45,7 g; výťažok 75 %): (CDC1₃), 300 MHz); CI-MS: 188 (M + H).

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol

Zmes l-kyano-(2,4-dimetylfenyl)propan-2-ónu (43,8 g, 0,23 mol), hydrazínhydrátu (22 ml, 0,46 mol), ľadovej kyseliny octovej (45 ml, 0,78 mol) a toluénu (500 ml) sa mieša pri teplote refluxu v zariadení vybavenom Deanovým-Starkovým zberačom. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 6N HCI a výsledný roztok sa extrahuje trikrát éterom. Potom sa k vodnej vrstve pridá koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho do pH 11. Vzniknutý semi-roztok sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa svetlohnedý viskózny olej (34,6 g, výťažok 75 %): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l, 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H).

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol, soľ kyseliny octovej

Hydrochlorid etylacetamidátu (60 g, 0,48 mol) sa rýchlo pridá k intenzívne miešanej zmesi uhličitanu draselného (69,5 g, 0,50 mol), dichlórmetánu (120 ml) a vody (350 ml). Vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOj a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni jednoduchou destiláciou a zvyšok, číra svetložltá kvapalina (35,0 g), sa použije bez ďalšieho čistenia.

Potom sa k miešanej zmesi 5-amino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazolu (34 g, 0,17 mol), etylacetamidátu (22 g, 0,25 mol) a acetonitrilu (500 ml) pridá ľadová kyselina octová (9,7 ml, 0,17 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni; ku koncu tohto času sa skoncentruje vo vákuu na približne jednu tretinu pôvodného objemu. Vzniknutá suspenzia sa filtruje a tuhé látky sa pozberajú a premyjú dostatočným množstvom éteru. Biela tuhá látka sa suší vo vákuu (31,4 g, výťažok 61 %):

NMR (DMSO-dí, 300 MHz): 7,00 (S, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (S, 3H), 1,90 (S, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).

D. 2,7-Dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]pyrazolo[l,3,5]-triazin-4(3H)-ón

Sodíkové pelety (23 g, 1 mol) sa pridajú po častiach za intenzívneho miešania k etanolu (500 ml). Keď celé množstvo sodíka zreaguje, pridá sa soľ kyseliny octovej a 5-acetamidino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazolu (31,2 g, 0,1 mol) a dietylkarbonát (97 ml, 0,8 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom za miešania 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pomaly sa pridá IN roztok HCI na dosiahnutie pH 5 až 6. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom; spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa svetlohnedá tuhá látka (26 g, výťažok 98 %): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2, 39 (s, 3H), 2,30 (S, 3H); CI-MS: 269 (M + H).

Príklad 2

5-Metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)[l,5-a]-[l,2,3]triazolo[l,3,5]triazin-7(6H)-ón (vzorec (7), kde Y je O, R¹ je CH₃, Zje N, Ar je 2,4,6-trimetylfenyl)

A. 1 -Fenylmetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazol

Zmes 2,4,6-trimetylbenzylkyanidu (1,0 g, 6,3 mmol), benzylazidu (0,92 g, 6,9 mmol) a terc-butoxidu draselného (0,78 g, 6,9 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa mieša pri okolitej teplote 2,5 dňa. Vzniknutá suspenzia sa zriedi vodou a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Trituráciou s éterom a filtráciou sa získa žltá tuhá látka (1,12 g, výťažok 61 %): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,60 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 5,50 (S, 2H), 3,18 (br S, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M + H).

B. 4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-5-aminotriazol

Sodík (500 mg, 22 mmol) sa pridá za miešania k zmesi kvapalného amoniaku (30 ml) a 1-fenylmetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša dovtedy, kým trvá tmavozelená farba. Potom sa pridá roztok chloridu amónneho a zmes sa mieša 16 hodín a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Zvyšok sa spracuje IM roztokom HCI a filtruje sa. Vodná vrstva sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (pH = 9) a potom sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltá tuhá látka (520 mg), ktorá je homogénna, chromatografiou na tenkej vrstve (etylacetát):

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68 - 3,50 (br S, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (S, 6H); CI-MS: 203 (M + H).

C. 4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-5-acetamidinotriazol, soľ kyseliny octovej

Zmes 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmol), etylacetamidátu (261 mg, 3 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (0,1 ml, 1,98 mmol) v acetonitrile (6 ml) sa mieša pn okolitej teplote 4 hodiny. Vzniknutá suspenzia sa filtruje a zhromaždená tuhá látka sa premyje dostatočným množstvom éteru. Sušením vo vákuu sa získa biela tuhá látka (490 mg, výťažok 82 %): NMR (DMSO-d_č, 300 MHz): 7,90 - 7,70 (br S, 0,5H), 7,50 - 7,20 (br, S, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50 - 3,10 (br s, 3H), 2,30 - 2,20 (br, s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M + H).

D. 5-Metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)[l,5-a]-[l,2,3]triazolo[l,3,5]triazin-7(4H)-ón

Sodík (368 mg, 16, 2 mmol) sa pridá za miešania pri teplote miestnosti k etanolu. Keď sodík zreaguje, pridá sa soľ kyseliny octovej a 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-acetamidinotriazolu (490 mg, 1,6 mmol) a dietylkarbonát (1,6 ml, 13 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote refluxu 5 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, pridá sa IN roztok HC1 do pH 5 až 6 a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO, a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý zvyšok. Trituráciou s éterom a filtráciou sa získa žltá tuhá látka (300 mg, výťažok 69 %): NMR (CDClj, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,10 (S, 6H); CI-MS: 270 (M + H).

Príklad 3 4-(Di(karbometoxy)metyl)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylľenyl)-[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazín (vzorec (1), kde R³ znamená CH(CHCO2CH3)2, R¹ je CH3, Zje C-CH₃, Arje 2,4-dimetylfenyl)

A. 4-Chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l,5-a]pyrazolotriazín

Zmes 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)-[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin-4-ónu (príklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), Ν,Ν-dimetylanilínu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého (10 ml) sa mieša pri teplote refluxu 48 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforitého sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody, krátko sa mieša a extrahuje sa rýchlo trikrát etyl-acetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú ľadovou vodou, potom sa sušia MgSO| a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Bleskovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát: hcxány = 1 : 4) sa získa jedna frakcia (Rf = 0,5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý olej (1,0 g, výťažok 68 %):

NMR (CDC1₃,300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (S, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).

B. 4-(Di(karbometoxy)metyl)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazín

Hydrid sodný (60 % v oleji, 80 mg, 2 mmol) sa premyje dvakrát hexánmi, dekantuje sa po každom premytí a vyberie sa bezvodým tetrahydrofuránom (THF, 1 ml). Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút roztok dietylmalnátu (0,32 g, 2 mmol) v THF (2 ml), pričom dochádza k intenzívnemu vývoju plynu. Potom sa pridá roztok 4-chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l,5-a]pyrazolotriazínu (0,5 g, 1,75 mmol) v THF (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka 48 hodín. Vzniknutá zmes sa vleje do vody a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú jedenkrát solankou, sušia sa MgSO, a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Stĺpcovou chromatografiou (etylacetát : hexány = = 1 : 9) sa získa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu svetložltá tuhá látka (Rf = 0,2, 250 mg, výťažok 35 %): teplota topenia 50 až 52 °C;

NMR (CDOlj, 300 MHz): 12,35 br s, 1H, 7,5 - 7,00 (m, 3H), 4,40 (g, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 S, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35 - 1,25 (m, 3H); CI-HRMS: vypočítané: 441,2032, nájdené: 411, 2023.

Príklad 6 4-(l,3-Dimetoxy-2-propylamino)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazín (vzorec (1), kde R³ znamená NHCH(CH2OCH3)2, R¹ je CH3, Zje C-CH₃, Ar je 2,4-dichlórfenyl)

A. 4-Chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l,5-a]pyrazolotriazín

Zmes 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin-4-ónu (príklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), Ν,Ν-dimetylanilínu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého (10 ml) sa mieša pri teplote refluxu 48 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforitého sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody, krátko sa mieša a extrahuje sa rýchlo trikrát etyl-acetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú ľadovou vodou, potom sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Bleskovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát: hexány = 1 : 4) sa získa jedna frakcia (Rf = 0,5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý olej (1,0 g, výťažok 68 %):

NMR (CDClj, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (S, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H)

B. 4-(1,3-Dimetoxy-2-propylamino)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l ,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazín

Zmes 4-chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazínu (časť A, 570 mg, 1,74 mmol), l,3-dimetoxypropyl-2-aminopropánu (25 mg, 2,08 mmol) a etanolu (10 ml) sa mieša pri okolitej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa vleje do vody (25 ml) a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické 5 vrstvy sa sušia MgSO, a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Stĺpcovou chromatografiou (CH₂C1₂: CH₃OH = 50 : 1) sa získa jedna frakcia. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa tuhá látka (250 mg, výťažok 35 %): teplota topenia 118 až 120 °C; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70 - 4,58 (m, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CIHRMS: vypočítané: 409, 1072, nájdené: 409, 1085; analýza vypočítaná C|oH₂₁Cl₂N₅0₂: C, 52, 69, H, 5, 17, 10 N, 17, 07, Cl 17, 28; nájdené: C, 52, 82, H, 5, 06, N, 16,77,C1, 17,50.

S použitím uvedených postupov a modifikácií, ktoré sú odborníkom v organickej syntéze známe, sa môžu pripraviť ďalšie príklady uvedené v tabuľkách 1 až 3.

Príklady uvedené v tabuľke 1 sa môžu pripraviť podľa postupov uvedených v príkladoch 1, 2, 3 alebo 6. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad.

Tabuľka 1

R³

	Z	*1	ÄX
6a	C-Me	HHCH(CH2OMel2	2,4-Cl2-Ph	11B-120
70	OMe	NHCHPrj	2,4-C12-Ph	114-iie
8C	OMe	NEtBu	2,4-Cl2-Ph	olej
Sd	C-Me	HPc <CH2-C-C3H5)	2,4-Cl2-Ph	olej
10e	C-Me	N(CH2CH2OMel2	2,4-Cl2-Ph	olej
11í	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-Cl2-ph	90-92
125	C-Me	NHCH (Et>-CH2OMe ·	2,4-Cl2-Ph	179-181
13h	C-Me	NEtJ	2,4-Cl2-Ph	133-134
14»·	C-Me	NHCH(CH2OEt|2	2,4-Cl2-Ph	olej
152	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph .	139-140
16*	C-Me	NMePh	2,4-Cl2-Ph	60-62
l?i	C-Me	NPr2	2,4-C12-Ph	olej
1B“	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Cl2-?h	130-132
19	C-Me	morfolino	2,4-Cl2-Ph
20	C-Me	N(CH2PhlCH2CH2OMe	2,4-Cl2-Ph
21	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph
22	C-Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4-Cl2-Ph
23	C-He	NH-cytlopentyl	2,4-C12-Ph
24	C-Me	1,2,3,4-tetiahydro- izochinolyl	2,4-C12-Ph
25	OMe	CH2- (1,1,3/4-tettahydro- ixochinolyl	2,4-C12-Ph
26n	C-Me	OEt	2,4-Clj-Ph	141-143
27	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-C12-Ph

28	C-Me	OCH2Ph	2,4-012'Ph
29	c~Me	0-3-pencyl	2,4-C12-Ph
30	OMe	SÚ	2,4-C12-Pb
31	OMe	s ιοίet	2,4-Cl2-Ph
32	C-Me	SO2Ct	2,4-Clj-Ph
33	C-Me	CH(C02Et> 2	2,4-Cl2-Ph
34	C-Me	C(£t)<CO2Et)2	2,4-Clj-Ph
35	C-He	CH (Et)CH20K	2,4-Cl2-Ph
36	C-Me	CH<Et>CH20Me	2,4-C12‘Ph
37	C-Me	C0NHe2	2,4-Cl2-Ph
38	C-Me	COCHj	2,4-Cl2-ph
39	C-Me	CmOHICHj	2,4-Cl2-Ph
40	C-Me	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Cl2-Ph
41	C-re	Ph	2,4-Cl2-Ph
42	C-Me	2-CFj-Ph	2,4-Clj-Ph
43	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl2-Ph
44	C-Me	3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
4S	C-Me	cykiobutyl	2,4-Clj-Ph
46	C-Me	3-pyrxdyl	2.4-Clj-Ph
4?	C-Me	CH (Et1CH2CONHe2	2,4-Cl2-Ph
48	C-Me	CH (Et)CH2Ch?NM«2	2,4-Cl2-Ph
49°	C-Me	NHCH(CHjDMe)2	2.4,6-Me3-Ph	125-127
SO	C-Me	NHCHPĽ2	2,4,6—Hey—Ph
SI	C-Me	NEtBu	2,4,6-Hej-Ph
52	C-Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6-Mea-Ph
S3Be	C-Me	N(CK2CH2OKe)2	2,4,6-Mej-PH	123-124
54	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Μ«3-ΡΠ
5Sac	C-He	NHCX (Et)CH2OHe	2,4,6-μ·3-ΡΠ	145-146
56“h	C-ne	NEt2	2,4,6-Me3~Ph	88-90
57ei	C-He	NHCH (CH2OÚ) 2	2,4,6-Me3-Ph	132-134
504d	C-Me	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph	134-135
59	c-ne	NMePh	2,4,6-Me3-Ph
60	C-Me	NPt2	2,4,6-Me3“Ph
61	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4,6-Me3-Ph
62	C-Me	morfolino	2,4,6-He2-Ph
63	C-Me	N<CH2Ph>CH2CH2OMe	2,4,6-M«3-Ph

64	C-Me	HHCH(CH2Ph)CH2OKe	2,4,6-Me3-Ph
65	C-Me	NH-4-cettehydropyxanyl	2,4,S-Mej-Ph
66	C-Me	NH-cyklopentyl	2,t,6-Mea-Ph
67	C-Me	1,2,3,4-cettahydco- ieochinolyl	2,4,6-Me3-Ph
68	C-Me	CH2-(l,2,3,4-tetrahydro- ísoclunolinyl)	2,4,6-Me3-Ph
69	C-Me	OEt	2,4,6-Mej-Ph
70	C-Me	OCH(Et)CH20M9	2,4,6-Mej-Ph
71	C-Me	OCK2Ph	2,4.6-Me3-Ph
72	C-Me	C-3-pentyl	2,4.i-Mej^Ph
13	C-Ne	5£t	2,4,6-Me3-Ph
74	C-Me	S (O) Et	2,4,6-Me 3-Ph
75	C-M«	SO2Et	2, 4,6-Mej-Ph
76	C-Me	CH rCOjEt}2	2,4,C-Mej-Ph
77	C-Me	e«t) tco2et.> 2	2.4,6-Hey-Ph
78	C-Me	CH(Ee)CH2OH	2,4,6 Hej-ph
79	C-Me	CH (Et>CH2OMe	2,4,6-Mej-Ph
80	C-Me	CONHe2	2,4,6-Hej-Ph
ei	C-Me	COCH3	2,4,6-Me 3-Ph
82	C-Me	CHtOHICH3	2,4,í-Me3-Ph
83	C-Me	C(OH)Ph-3-pycidy1	2,4,6-Me3-Ph
84	c-Me	Ph	2,4,fi-Mej-Ph
85	C-Me	2-CF3-Ph	2,4,S-Hej-Ph
86	C-Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Mej-Ph
87	C-Me	3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
88	C-we	cyklobutyl	2,4,6-Mej-Ph
89	C-Me	3-pyridyl	2,4,6-M«3-Ph
90	C-Me	CH (Et)CH2CONMe2	2,4,6-Mej-Ph
91	C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Mej-Ph
92P	OMe	NHCH(CH2OH·)2	2,4-Nej-Ph	44-45
93A	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph	olej
94r	C-Me	NKCX(Et)CH2OMe	2,4-Ne2-Ph	102-104
95s	C-Me	ΝΗ-3-peňtyl	2,4-Me2-Ph	102-104
	C-Me	Ntt2	2,4-Me2-Ph	olej
97u	C-Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2-Ph	148-150

98v 99*	C-Me C-Me	NHCH(He)CH2OHe OCHlEtl CHjCMe	2.4- Mej-Ph 2.4- nej-Sb	102-104 otej
100*	C-Me	HPr-c-C3Hs	J,4-M«2-Ph	olej
101*	C-Me	NHCH(Me)CH2NMe?	2,4-He2-Ph	4?-48
102r	C-M<	H(C-CjH5ICM2CK2CK	2.4-Ht2-rh	117-11«
103*·	C-Me	N (Pt)CHJCHJCN	2,4-Me?-Ph	olej
L04ab	C-Me	N(Bu>CM2CH2CN	2,4-M«2-Pn	olej
105	C-Me	HHCHPrj	2,4-Me2-p.T
lĎŕ	C-Μβ	NEtBu	2,4-Me2-Ph
ιοί	C-Me	NPr (CH2-c-CjH$)	2,4-Me?-Ph
i oe	C-Me	WH-3-heptyl	2,4-Mej-Ph
10S	C-Me	N£t2	2,4-M«2-Ph
110	c-Me	nHCRíCH2GCc>2	2,4-Mej-Ph
111	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Mej-Ph
112	C-Me	NHePÍ-	2,4-Me2-Ph
113	C-Ne	NPr2	2.4-M*2-Ph
114	C-Me	ΝΗ-3-bexyl	2,4-Mej-Ph
115	C-Me	morfolino	2,4-Me2-Ph
116	C-Me	NiCHjPhlCHjCHjOMe	2,4-Me2-Ph
m	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2.4-Me2-Ph
118	C-He	NH-4-cetxahydropyrenyl	2,4-Me2-Ph
11?	C-Me	NH-cy Klopenty1	2,4-Me2-Ph
120	C-Me	1,2,3,4-tetrahydeo-	2,4-Me2-Ph
		hoahjňolyl
121	C-Me	CHj-<1,2,3,A-tetrahydcO-	2, 4-Me2-Ph
		ixochinolyj
122	C-Me	OEt	2,l-Mej-Ph
123	C-Me	OCHlEtJCHjOMe	2,4-Mej-Ph
124	C-Me	OCM2Ph	2,4-Hej-Ph
125	C-He	Ο-3-pentyX	2, 4-Me2-Ph
126	C-Me	SEt	2,4-N*2*?h
127	C-Me	$<OfEt	2,4-Mež-Ph
128	C-Me	SO2Et	Ž,4-He2-Ph
3	C-Me	CK(CO2Et)2	2,4-Me2-?h	50-52
129	C-Me	CÍEt) ÍCĎ2Et)2	2,4-Me2-Ph
130	C-Me	CHfEtJCHjOH	2,4-Me2-Ph
131	C-Me	CH ItťlCHjDMe	1.9-Mej-Ph
132	c-Me	CH ÍEtJCHjOEC	2,4-He2-Ph
133	C-Me	CONMej	2,4-He2-Ph
139	C-Me	COCH3	2,<-He2-Ph
3 35	C-Me	CHĺWlCHj	2, 4-He2-Ph
136	C-Me	C(OK>Ph-3-pyridyl	2, 4-Me2-Ph
137	C-Me	Ph	2,4-Mé2-Ph
130	C-Me	í-CP3-Ph	2. 4-Než-Ph
139	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Me2-Fh
KG	C-we	3-pentyl	2,4-Me2-Ph
141	C-Me	cyklobutyl	2.1-rtez-rti
142	C-Me	3-pyríäyl	2, 4-Me2-Ph
143	C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Me2-Ph
144	C-Mé	CH (Et)CH2CH2NMe2	2, 4-Me2-Ph
14 5bc	C-Me	NHCH(CHjOMe)2	j-Me-4-MeO-Ph	45-46
i4 6bd	C-He	NtCHjCHžOMe)2	2-Me-4-M«a-Ph	úl«j
147^	C-He	NHCH IEt)CH2OMe	2-M«-4-MeO-Ph	86-88
148bf	C-Me	NÍPrJCHjCHjCN	2-He-4-rteO-Ph	olej
149	C-Me	OCH(Et)CH2ONe	2-Me-4-MeO-Ph
150af	C-Me	NHCH(CH2OHe)2	2'fir-4-HeO-Ph	88-90
í 51 «i	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	2—Bt—4 —MeO-Ph	olej
152·9	C-Me	NHCH(£t>CH?OMe	2-Bx-4-HeO-Fh	95-9?
153	C-Me	N(PtJCHjCHjCN	2-Br-4-MeO-Ph
154	C-Me	OCH <Et)CHgOHt	2-Br-4-MeO-Ph
1S5	C-He	NHCH(CK2OMei2	2-Me«-4-NMe2—Ph
156	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2-Ph	«lej
157	C-Me	NHCMíEtiCHíO'íe	2-ΜΒ-«-ΝΜβί·ΡΛ
158	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-6-NMe2->h
159	C-Me	OCH |Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2-Ph
160	C-Me	NHCH(CHjOMeJj	2 'Br - 4 -HM92 Ph
163	c-He	N(CH2CH2OMe)2	2-Bt-4-NMe2-Ph
162	c-Me	NHCH(CtJCHjOMe	2-Bc-4-NMe2-Ph
163	C-Me	H(?r)CH2Cŕ12CN	2-Br-4-NMej-Ph
154	C-Me	OCH(Et>CH2OMe	z-BF-4-NMe2-Ph
165	C-He	NHCH(CH20Me)2	2-Br-4-l-Pr-Ph

168	C-Me	N(CH2CH2OMe) 2	2-Br-4-l-Pf-Ph
167	C-Me	NHCH{St)CK2OMe	2-Br-4-i-?r-Ph
188	c-m*	NíľiiCKjCHsCN	2-Br-4-i-px-Ph
159	C-Me	□CH(Et)CHjOMe	2-Br-4-i-pr-Ph
170	c-Me	NHCH(CH2OMe)-	2-Br-4-Me-Ph
171	C-Me	H(CHjCHjQMí)2	2-Br-4-Me-Ph
172	c-Me	NHCH(Et)CHjOMe	2-Bt-4-He-Ph
173	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-He-Ph
17í	C-Me	OCH (Et | CH2Otie	2-Br-4-Me-?h
175a	C-Me	NHCH(CH2OHe 1 2	2-Me-4-Br-Ph
176	C-Me	N<CH2CH2OMe) 2	ž-Me-4-Br-ŕh
177	C-Me	NHCH (Et!CH2OMe	2-Me-<-Br-ph
178	C-Me	N(P.-)CH2CH2CN	2-He-4-Br»Ph
119	C-Me	OCH(Et)Crt2OMe	2-Me-4-6r-pn
1Θ C	C-we	NHCH(CHpOHe)2	2-C1 - 4,S-He2-Ph
181	C-Me	N(CM2CH2OMí)2	2-C1-1,6-Me2-Ph
182	C-Me	NHCH (CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me) 2-ρλ
183	C-Me	N(CH2CH20M·(2	4-Br-2,6-(Ηβ)2-Ph
184	C-Me	NHCH 1 CH2OMe)2	4-i-pr-2-SHe-Ph
18S	C-Me	N(CH2CH2OMe' 2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
16 6	C-Me	NHCH(CH2OMe) 2	Z-Br-4-CF3-Ph
187	C-Me	N (CH2CH2OMe) 2	2-ar-4-CF3-4>h
188	C-Me	NHCH(CH2QMe>2	2-Br-4,6-(MeO)2-?h
189	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2-Ph
190	C-Me	NHCH(CH2OMí)2	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
191	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-IMeO)2-Ph
192	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me>2-4-SMe-Ph
193	C-Me	H(CH2CH2OMe)2	2, 6-(Me>2-4-SMe-Ph
194	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4·(COMe)-2-Br-Ph
19S	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	4-(COMe)-2-Br-Ph
196	C-Me	NHCH(CH2OMe>2	2, 4, 6-Me3-pyrid-3-yl
197	C-Me	N(CH2CH2OMe)j	2, 4, 6-Mej-pyrld-3-yl
198	C-Me	NHCH(CKjOHe)2	2,4-(Bt)2-Ph
199	C-Me	NtCH2CH2OMe)2	2,4-(Br)2-Ph
200	C-Me	NHCH(CH2OM·) j	4-l-Pt-2-SNe-Pti
201	C-Me	N (CHjCHjOMe) 2	4-i-Pr-z-SMe-pn

202	C-Me	NHCHlCH2CMe)2	4 -l-Pr-2-SO2Me~Ph
203	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
204	C-Me	NHCH(CHjCNe)2	2, 6- (Me) 2-4-SMe-Pti
205	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2“4-SMe-Ph
206	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2, S-(Me)2-4-SO2He-Ph
207	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-{He)2-4-SO2Me~?h
208	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-1-4-i-Pr-Ph
209	C-Me	K<CH2CH2OMe)2	2-r-4-i-Pr-Ph
210	C-Me	NHCH(CH2OMe>2	2-6r-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
211	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	,2-Br-4-N(Me)2-É-MeO-Ph
212	C-Me	NHCHICH2°M«)2	2,4-(SMe)2-Ph
213	C-Me	NlCH?CH2OMe)2	2,4-(SMel2-Ph
214	c-Me	HHCHlCHjOMe)2	2,4-(SO2He)2-Pti
21 5	C-Me	N(CM?C“2OMe)2	2,4-(SO2Me)2-Ph
216	C-Me	NHCH{CH2CMel2	ť-í-Pr-í-SMe-Ph
217	c-ne	Ti lCH2CB2OMe) 2	*>-a-?£-2 -Sne-? n
218	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-ph
219	C-Me	N(CH2CH2OHe)2	4-i-?r-2-SO2Me-Ph
220	C-Me	NHCH<CH2OMe)2	2-N iMe)2-4-Me-Ph
221	C-Me	N<CH2CH2OMe)2	2-N (Me)j-4-He-Ph
222	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-rteS-4, 6-(He)2'ph
223	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	2-Me$-4,6-(Me>2-Ph
224	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2- (CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph
225	C-Me	N<CH2CH2OHe)2	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph
226	R	NHCH(CH2OMe>2	2,4-Me2-Ph
227	H	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph
228	CF3	N<CH2CK2OMeJ2	2,4-Me2“Ph
229	cr3	N(CH2CH2OMe12	2,4-Me2-Ph
230	N	NHCH<CH2OMel 2	2,4,6-Me3-Ph
231	H	NHCHPr2	2,4,6-Mej-Ph
232	N	NEtBu	2,4,6-Me3-Pfc
233	M	NPt(CK2-C-C3K5>	2,4,é-Me3-Ph
234	N	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph
235	N	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Me2-Ph
236	N	NHCH(Et)CH2or<«	2,4, 6-Mej-Ph
231	N	NEt2	2,4,é-W«3-Ph

23í	N	NKCH(CH2OEt12	2,4,6-Mej-Ph
23$	N		ΝΗ-3-pentyl	2, 4, YHe3-Pľi
24«	N		NHePh	2,4,6-He3-Ph
241	N		NPr2	2,4,6-H«3-Ph
242	N		Nrt3*hexyl	2,4,6-Me3-Ph
243	N		morfolino	2,4,6-H«3-Ph
244	N		MlCHjPhlCHjCHjOMe	2, 4,6-He3-Ph
24 5	M		NHCHlCHjPhJCHjOHe	2, i,fi-Wej-Ph
24:	N		ΝΗ-4-tetrahydtcpyranyi	2,4,G-Meg-Ph
247	N		NH-cykiopentyl	2,4,6-M«3“Ph
248	N		i r 2,3,4-tet rahydtoizochinolyl	2,4,6-Μβ3-ΡΠ
249	N		CK2~(1.2,3,4-cetrahydro- izocbinolyl	2,4,6-Me3-Ph
2S0	H		OEt	2,4,6-Me3~Ph
2S1	N		OCHtEtlCHjOMe	2,4,6-Me3-Ph
252	N		OCX2Ph	2,4,6-Me$-Ph
253	N		Ο-3-pentyl	2,4.6-ne3-Ph
254	N		Set	2,4,6-Me3-Ph
255	N		S(O)Et	2,4, 6-Me3-Pti
256	N		SO2EC	2,4,6-Me3-Pri
257	N		CH(CO2Et)2	2,4.6-HB3-Ph
255	N		c(£t) icogets2	2,4,6-M·3-Ph
259	N		CHlEtJCHjOH	2,4,ô-Mej-Ph
260	N		CH(Et)CH2OM«	2,4,6-Mej-Ph
261	N		CONMe2	2,4,6-Me3~Ph
262	N		COCH3	2,4,6-Me3-Ph
263	N		CH (OH1CH3	2,4.6-Me3-Ph
264	N		C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,C-Mej-Ph
265	N		PP	Z,4,fi-Mej-Ph
266	N		2-CFj-Ph	2,4,6-Μ«3-ΡΗ
267	H		2-Pb-Ph	2,4,6-Me3-Ph
26Θ	N		3-pentyL	2,4,6-Me3-Ph
269	N		cyUobutyl	2,4,6-Me3-Ph
270	N		3-pyridyl	2,4< t-Hej-Ph
271	N		CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-He3~Ph
272		N	CH (Ec.)CH2CH2N«e2	2,4,6-Ne3~Ph
273		N	NHCH(CH?OMe>2	2,<-Me2“Ph
274		N	NHCMPr2	2,4-Me2“Ph
275		N	NEtBu	2,4-Me2_Ph
276		N	NPr(CH2-C-C3HS)	2,4-He2-Ph
277		N	H(CHjCHjOMe)2	2,4-Me2^Ph
278		H	ΝΗ-3-heptyl	2, 4-Ne2-Ph
2^9		N	NKCH(Et)CK2OM6	2,4-Me2-Ph
28v		N	NEt2	2,4-Me2-Ph
281		N	NHCH(CH2OEt)2	2,4~Me2“?h
282		N	ΝΗ-3-pentyl	2,4-M®2-Ph
2B3		N	NMePb	2,4-Me2~Ph
284		N	NPr2	2,4-H«2-Ph
285		N	ΝΗ-3-nexyl	2,4-He2-Ph
256		M	nwriclíne	2,4-Me2-Ph
287		N	N (CH2Ph)CHjCMjOMe	2, 4-Me2_Pr>
288		N	NHCK lCK2Ph)CHjOMe	2,4-Me2“Ph
289		N	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4-Me2-Ph
290		N	NH-cyclopentyl	2,4-M<2’Ph
291		K	1,2.3,4·cetrahydro- X2ochir>olj	2,4-Me2-Ph
292		N	CH2-<1.2,3,4-tetrahydroizochínolyl	2,4-Me2’Ph
293		N	OEt	2,4-He2-Ph
294		N	OCH(Et)CH2OHe	2,4-He2-Ph
295		N	OCHjph	2,4-M*2~Ph
296		N	Ο-3-pentyl	2,4-He2-Ph
297		N	SEt	2,4-Me2Ph
298		N	SiCJCc	2.4-M<2-Ph
299		N	SO2Et	2,4-M«2“Fh
300		N	CHICO2Et>2	2,4-M«2ph
301		14	C(Etl (C02Et)2	Z,4*MO2-Ph
302		tf	CHĺEtlCKjOH	2,4-M«2“Ph
303		14	CH(Et)CHjOMe	2,4-M«2-Ph
304		N	C0NM82	Z,4-Μ·2*ΡΠ
305		N	COCH3	2,4-Me2-Ph

306

307

308

309

310

311

312

313 31; 31í 316»* 317· 31Β·3 319·° 32θ^Λ* 3?l^aP 322«q 324®s 325« 326^au 327« 328·“ 329** 330⁴ľ 331« 332^ba 333^bb 33t^b9 33S^bh 336^bi 337*j 338^bk 339

0

341

342

N CH(OH)CH3	2,4-He2-Ph
	C<0K)Ph-3-pyridyl	2.4-M*2-Ph
H	Po	2,4-Me2-?h
N	2-CFj-Ph	2,4-Mt2-Ph
N	2-Ph-Ph
		2, 4-He2-PP.
N	3-pentyl	2.I-Mej-Ph
N	cyklobutyl '	2,4-Mej-Ph
N	3-pyridyl	2.4-Me2-Ph
H	Ch(Et)CH2CONM»2	Í»4-Me2-Ph
N	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4-Me2-?h
c-He	NEtj	2-Br-4-MeO-Fh	olej
C-Me	ΝΗ-3-pencyl	2-Br-4-MeO-Ph	olej
C-Ne	NHC-fCtljCHjOMe) CMjOMe	2.4,é-Mej.ph	101-103
C-He	nH(C-C3H5>	2.4-Me2-Pn	=11
C-He	morfuJino	2,4,6-Me3-Pn	139-141
C-Me	NHCH(CH2OMeJ2	2-CN-4-Me-Pŕ	152-153
C-Me	H * c-C3H 5) CH2CH2C*	2,4,6-Hej-Ph	149-151
C-Me	N HCH (C H2 CH 2OMe > CH 2 QMe	2-Me-4-Br-ph	115-117
C-Me	NHCH1CM2OHe)2	2,5-He2-4-MeO-Ph	S5-S7
C-Me	N(CH2CH2OH«J2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	72
C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,5-Me2-4-MeO-?h	45-47
C-Me	NEt2	2,5-Me2-4-MeO-Pb	oil
C-Me	NHCHfCH2OMe)2	2-Cl-4-Me?h	80-81
C-Me	NCHí£e)CH20Me	2-Cl-4-MePh	77-79
C-Me	N (CH2CH2CMel2	2-Cl-4-MePh	olej
C-Me	<í)-NFCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-MePh	139-140
C-Me	W lc-C3H5>CH2CH2CN	2,S-Mez-í-Meoph	120-122
C-Me	NCt2	2-Me-4-MeOPh	olej
C-Me	O£t	2-He-4-HeOPh	olej
C-Me	(S)-NHCH(CM2CH2ONe)CH2ĎMe	2-He-4-MeoPh	olej'
C-Me	N(C-C3H5>CH2CH2CN	2-Ke-4-Meoph	129
C-Me	NHCH tCHjepjOCt)2	2-Me-4-MeO?n	amcrf
C-Me	NÍC-C3H5)CHjCHjCN	2, 4-C12-PÍI	109-110
C-Me	(S J-NHCH(CH2CH20MelCH2OHe	2,4-Cl2-Ph	93-94
C-Me	NH-3-peneyl	2-Me-e-itPh	118-119
C-Me	N (CH2CH2OMe)j	2-He-4-írph	oil

343	C-Me C-Me	HHCHICKz-iPilCHjOMe NHCH < P r 1 CH2OMe
345	C-He	NHCH(Et)CH2O£t
346	C-Me	NHCH(CHjOMe)CHjCHjOHe
347	C-He	HEt2
348	C-Me	ΝΗ-3-pencyl
349	C-Me	N(CH2CH2CHe)J
350	C-Me	NHCH(CH2CMe> 2
35’	C-He	H£t2
350	C-He	NEt2
353	C-ne	NH-3-pentfl
354	C-Me	NHCH rCH2OMe.' 2
355*1	C-Me	N (CH2CH2OMe; 2
35£bra	C-M«	NHCH(Et)CH2OMe
35?**	C-Me	N !c -Pr) CII2CH2CN
358*0	C-r.e	H£c2
359bp	C-He	ΝΗ-3-pcntyl
360	C-He	NHCH (Et1CH2CH2CHe
361	C-Me	NHCH (He»Cí-2CH2CMe
362	C-M«	NHCH ( Eif CH2Ca2CM«
363	C-H.e	NHCH the)CH2CHZOMe
36«	C-re	NHCH(Et)CH2CH2OMe
365	C-ne	NHCH<He)CH2CH2OM«
366	C-Me	NHCH(CH2OMe!2
36)	C-re	N (CH2CHjOHe)J
365	C-Me	nkCH itc1CH2OMe
369	C-He	N (C-Pr)CH2CH2CN
370	C-Me	N£t2
371	C-Me	ΝΗ-3-pentyl
372	C-Me	NHCH (Et)CH2CH2OMe
373	C-Me	NKCH(He)CH2CH2QMe
374*«:	C-Me	NHCH(CH2OMe)2
375	C-Me	NIC^CHjOMe) 2
376br	C-Me	NHCH(tt)CH2OMe
377	C-Me	N (c-Pt)CK2CH2CW
378*«	C-Me	N£t2

2.4- M«2-Ph ^olej

2.4- H*2-Ph 94-95

2.4- He2^_E>h 76-77

-Me-4-Me ₂NPh olej

2-Me-4-ClPh <>^leJ

2-Me-4-ClPn

2-Me-4-Cl?h

2-tie-4-CJ.Pft

2-M«-4-ClPn

2-C1-4-MePn

2-ci-4-MePi 2-Cl-<-MeOPh 2-Cl-í-MeOPh 2-Cl-«-MeOPh 2-Cl-í -MeOPíi 2-C1-4-MeOPh 2-ci-«-M»opn 2-Cl-í-MeOFh 2-C1-4-MeOPh 2-8c-<-MeOPh 2-Bc-l-MeOPh 2-Me-4-MeOPh 2 -He-4 -MeOPh

2-Cl-4,5-(HeO) zPh 2-Cl-4,5-(HeOi jPh 2-Cl-4. 5-(MeO)jPh 2 -Cl-4,5-(MeO) 2Pfi 2-Cl-4,5-(MeOI₂PH 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 2-Cl-4,3-(MeO)₂Ph

2-Cl-4,5-(MeOljPn

2-Br-4,5-(MeO)₂Ph

122-124 olej

122-123 olej

120-121 olej

1OS-110

127-129

7)-79

131-138

2-BC-4, S-(ΡίβΟ) Jpri

2-ΒΓ-4,5-(MeO)₂Ph 147-148

2-Bx-4,5-(MeO)₂Ph

2-Br-4,5-IMeo)2ΡΠ

3?9	C-Me	ΝΝ-3-pencyl	2-Br-4,5-(MeO)2Pfr
3B0	C-Me	NHCH(EtJCHsCHíOMe	2-8t-4,5-(MeO)2Ph
381	C-Me	NHCH(Me)CHjCHíOMe	2-Bi-4,5-(MeO)jPh
382	C-Me	NHCH(CH2OMel2	2-C1-4,6-(MeO]2Ph
383	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4,6-(MeO)2*h
384	C-Me	NHCH(Et 1 CK2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
365	C-Me	tnc-Pr>CH2CH2CN	2-C1-4,6-(MeOljPh
386	C-He	NEtj	2-C2-4, 6-(MeO)2Ph
38'	c-Me	ΝΚ-3-pencyi	2-C1-4,6-tMeO)yPh
386	C-Me	NHCH (EtlCHjCHjOMe	2-C1-4,6-(MeO)2PO
389	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
390	C-Me	NHCH(CHjOMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
391	C-Me	N <CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)jPh
392	C-Me	NHCH1Et)CΗ2θΗβ	2-Me-4,6-(MeO)2^6
393	C-He	N (c-P: CK2CH2CN	2-Me-<,6-(MeO)jPh
395	C-He	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)?Ph
396	C—Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)?Ph
397	C-Me	NHCH(Et)CH2CHžOMe	2-Me-4,€-(MeO)jPh
398	C-Me	NHCH(Me)CH J CH2OMe	2-Me-4,€-(MeO)2*h
399	C-He	N (c-PΣ)CH2CH2CN	2-Br-4.6-(MeO)2?h
400	C-Me	NEtJ	2-Bc-4,6«(MeO>2?h
401	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,6-(MeOljPh
402	C-Me	NHCH{Et1 CH2CHjOMe	2-0Γ-4,6-(MeOl^Pb
403	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4(6-(MeO>2?b
404	c-Me	NHCH(Ct)CHjCHjOMe	2-«e-4-MeOPti
405	C-Me	NHCH(Me)CH2CHJOMe	2-Me-4-MeOPh
406	c-He	NHCH(CH^OMe)2	2-Me0-4-MePh
407	C-Me	N(CH2^H2OMe>2	2-MeO-4-MePh
408	C-Me	NHCH(Et)CHjOMe	2-M40-4-MePh
409	C-Me	N(c-PrlCH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
410	C-Me	NEt2	2-Me0-4-Me?h
411	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-M«0-4-MePh
412	C-Me	NHCH(Et>CH2CH2OMe	2-HeO-4-M®Ph
413	C-Me	NHCH (Me)	2-HeC-4-MePh
414	C-Me	NHCH(CHjOMe1 £	2-MeO-4-MePh
415	C-Me	N (CHyCHjOMe)2	2-MeO-4-MePh
416	C-Me	NHCH(EclCH2OMe	2-MeO-4*HePh
417	C-Mc	N(C-Pr)CH^CHjCN	2-MeO-4«MePh
418	C-Me	NEt2	2-MeO-4-MePh
419	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
420	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-HeO-4-MePh
421	C-He	NHCH í Me)CH 2 C H 2OMe	2-MeO-4-M«Pb
423b’-	C-Me	NHCH <C«2OHe)2	2~HeO-4-ClPh olej
424	C-Me	N (CH^CHjOMe) 2	2-HeC-4-ClPh
42S	C-Me	NHCH(Et1CHjOMe	2-MeO-4-ClPh
426	C-Me	N (C-Pr JCH^CH^CN	2-Meo-4-ciPh
4 2?	C-Me	NECO	2-MeO-4-ClPh
428	C-Me	NH -) - pene yl	2-MeO-4-ClPh
429	C-Me	NHCH(Et1CH2CH2OMe	2-HtO-í-ClPh
430	C-Me	MHCKtMe í Cf<2CK2CMe	2-r.eO-4-ciPh

Poznámky k tabuľke tabuľke 1:

a) Analýza: Vypočítané: C: 52, 69, H: 5, 17, N: 17, 07, Cl: 17, 28; Nájdené: C, 52: 82, H: 5, 06, N: 16, 77, Cl: 17, 50.

b) CI-HRMS: Vypočítané: 406, 1565, Nájdené: 405, 1573 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 59,11; H: 6,20; N: 17,23; Cl: 17,45; Nájdené: C: 59,93; H: 6,34; N: 16,50; Cl: 16,95;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8,4H), 1,30 - 1,40 (m, 4H), 1,50 - 1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

c) CI-HRMS: Vypočítané: 392, 1409, Nájdené: 392, 1388 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = = 8,3H), 1,35 (t, J = 8,311), 1,41 (g, J = 8,2H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 - 4,20 (m,

4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

d) CI-HRMS: Vypočítané: 404, 1409, Nájdené: 404, 1408 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,35 - 0,45 (m, 2H), 0,52 - 0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8,3H), 1,70 - 1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 - 4,02 (m, 2H), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

e) CI-HRMS: Vypočítané: 424, 1307, Nájdené: 424, 1307 (M + H); NMR (CDClj, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

f) CI-HRMS: Vypočítané: 406, 1565, Nájdené: 406, 1578 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,90 (t, J = = 8,3H), 1,00 (t, J = 8,3H), 1,28 - 1,45 (m, 4H), 1,50 - 1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 6,10 - 6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

g) CI-HRMS: Vypočítané: 394, 1201, Nájdené: 394, 1209 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,02 (t, J = = 8,3H), 1,65 - 1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (široký singlet, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, III).

h) CI-HRMS: Vypočítané: 364, 1096, Nájdené: 364, 1093 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 56, 05; H: 5, 27; N: 19, 23; Cl: 19, 46; Nájdené: C: 55, 96; H: 5, 24; N: 18, 93; Cl: 19, 25

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8,6H), 2,30 (3, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95 - 4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J= 1,1H).

i) CI-HRMS: Vypočítané: 438, 1464, Nájdené: 438, 1454 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd, J = 8,1, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 1, 2H), 7,50 (S, 1H).

j) CI-HRMS: Vypočítané: 378, 1252, Nájdené: 378, 1249 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 57, 15; H: 5, 61; N: 18, 51; Cl: 18, 74; Nájdené: C: 57, 56; H, 5, 65; N: 18, 35; Cl: 18, 45 NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

k) CI-HRMS: Vypočítané: 398, 0939, Nájdené: 398, 0922 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 60, 31; H: 4, 30; N: 17, 58; Cl: 17, 80; Nájdené: C: 60, 29; H: 4, 59; N: 17, 09; Cl: 17, 57

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (8, 3H), 7,20 - 7,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1, 1H).

l) CI-HRMS: Vypočítané: 392, 1409, Nájdené: 392, 1391 (M + H); NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 4H), 2,30 (S, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,80 - 4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).

m) CI-HRMS: Vypočítané: 392, 1409, Nájdené: 392, 1415 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 58, 17; H: 5, 92; N: 17, 85; Cl: 18, 07; Nájdené: C: 58, 41; H: 5, 85; N: 18, 10; Cl: 17, 75

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,90 - 1,05 (m, 6H), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).

n) CI-HRMS: Vypočítané: 337, 0623, Nájdené: 337, 0689 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 53, 43; H: 4, 18; N: 16, 62; Cl: 21, 03, Nájdené: C: 53, 56; H: 4, 33; N: 16, 56; Cl: 20,75

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (q, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1H), 7,55 (d, J = 1,1H).

o) CI-HRMS: Vypočítané: 382, 2321, Nájdené: 383, 2309 (M + H)

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).

p) CI-HRMS: Vypočítané: 370, 2243, Nájdené: 370, 2246 (M + H); Analýza: Vypočítané: C. 65, 02; H: 7, 38; N: 18, 96; Nájdené: C: 65, 22; H: 7, 39; N: 18, 71 NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7, 05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (S, 1H).

q) CI-HRMS: Vypočítané: 384, 2400, Nájdené: 384, 2393 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H).

r) CI-HRMS: Vypočítané: 354, 2294, Nájdené: 354, 2271 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 67, 96; H: 7, 71; N: 9, 81; Nájdené: C: 67, 56; H: 7, 37; N: 19, 60

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65 - 1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 - 3,62 (m, 2H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8,1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).

s) CI-HRMS: Vypočítané: 338, 2345, Nájdené: 338, 2332 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 71, 18; H: 8, 06; N: 20,75 Nájdené: C: 71,43; H: 7, 80; N: 20, 70

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H), 7,13 (8, 1H).

t) CI-HRMS: Vypočítané: 324, 2188, Nájdené: 324,2188 (M + H)

NMR (CDCb, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6 H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95 -

- 4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,07 (S, 1H), 7,10 (d, J = 1,1H)

u) CI-HRMS: Vypočítané: 346, 1780, Nájdené: 346, 1785 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 66, 07; H: 5, 54; N: 28, 39 Nájdené: C: 66, 07; H: 5, 60; N: 27, 81

NMR (CDClj, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25 - 5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).

v) CI-HRMS: Vypočítané: 340, 2137, Nájdené: 340, 2137 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 67, 23; H: 7, 42; N: 20, 63; Nájdené: C. 67, 11; H: 7, 39; N: 20, 26

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,50 - 4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H).

w) CI-HRMS: Vypočítané: 355, 2134, Nájdené: 355, 2134 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85 - 2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8,3, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70 - 5,80 (m, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H).

x) CI-HRMS: Vypočítané: 364, 2501, Nájdené: 364,2501 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 0,35 - 0,43 (m, 2H), 0,50 - 0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,20 - 1,30 (m, 1H), 1,72 - 1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88 - 4,03 (m, 2H), 4,03 - 4,20 (m, 2H), 7,00 - 7,15 (m, 3H).

y) CI-HRMS: Vypočítané: 353, 2454, Nájdené: 353, 2454 (M + H); Analýza: Vypočítané: C: 68, 15; H: 8, 02; N: 23, 84 Nájdené: C: 67,43; H: 7, 81; N: 23,45

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m, 12H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 4,30 -

- 4,50 (m, 1H), 6,60 - 6,70 (m, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H).

z) CI-HRMS: Vypočítané: 361, 2140, Nájdené: 361, 2128 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 0,75 - 0,83 (m, 2H), 1,00 -1,10 (m, 2H), 2,17 (S, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 4,40 - 4,55 (m, 2H), 7,00 - 7,18 (m, 3H).

aa) CI-HRMS: Vypočítané: 363, 2297, Nájdené: 363, 2311 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = = 8), 3,97 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).

ab) CI-HRMS: Vypočítané: 363, 2297, Nájdené: 363, 2295 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10 -

- 4,30 (m, 2H), 4,95 - 5,10 (široký singlet, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8), 7,10 (d, 1H, J = 8), 7,15 (s, 1H).

ac) CI-HRMS: Vypočítané: 368, 2450, Nájdené: 368, 2436; Analýza: Vypočítané: C: 68, 62; H: 7, 95; N: 19, 06 Nájdené: C: 68, 73;NMR (CDClj, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70 - 1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J = 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H).

ad) CI-HRMS: Vypočítané: 352, 2501, Nájdené: 352, 2500 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 71, 76; H: 8, 33; N: 19,92 Nájdené: C: 71,55; H: 8, 15; N: 19, 28

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,01 (t. J = 8, 6H), 1,58 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12 - 4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ae) CI-HRMS: Vypočítané: 398, 2556, Nájdené: 398, 2551 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 66,47; H: 7, 86; N: 17, 62

Nájdené: C: 66, 74; H: 7, 79; N: 17, 70

NMR (CDClj, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25 - 4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).

af) CI-HRMS: Vypočítané: 450, 1141, Nájdené: 450, 1133 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 50, 67; H: 5, 37; N: 15, 55; Br: 17, 74; Nájdené: C: 52, 36; H: 5, 84; N: 14, 90; Br: 17, 44

NMR (CDClj, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,69 (q, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60 - 4,70 (m, IH), 6,73 (d, J = 8, 1), 6,93 (dd, J = 8, 1, IH), 7, 22 (d, J = 8, IH).

ag) CI-HRMS: Vypočítané: 434, 1192, Nájdené: 434, 1169 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 52, 54; H: 5, 58; N: 16, 12; Br: 18, 40; Nájdené: C: 52, 57; H: 5, 60; N: 15, 98; Br: 18,22

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 2,35 (S, 3H), 2,46, 2,47 (s, S, 3H), 3,40,

3,45 (s, S, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35 - 4,45 (m, IH), 6,55 (d, J = 8, IH), 6,92 (dd, J = 8, 1, IH), 7,20 - 7,30 (m, 2H).

ah) CI-HRMS: Vypočítané: 337, 2266, Nájdené: 337, 2251 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 70, 18; H: 8, 06; N: 20, 75; Nájdené: C: 70, 69; H: 7, 66; N: 20, 34

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07 (g, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H).

ai) CI-HRMS: Vypočítané: 412, 2713, Nájdené: 412, 2687 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 67, 13; H: 8, 08; N: 17, 02 Nájdené: C: 67, 22; H: 7, 85; N: 17, 13

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55 - 4,65 (m, IH), 6,75 (d, J = 8, IH), 6,95 (8, 2H).

aj) CI-HRMS: Vypočítané: 398, 2556, Nájdené: 398, 2545 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 66,47; H: 7, 86; N: 17, 62 Nájdené: C: 66, 87; H: 7, 62; N: 17, 75

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,95 - 2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50 - 3,70 (m, 4H), 4,58 - 4,70 (m, IH), 6,87 (d, J = 8, IH), 6,95 (s, 2H).

ak) CI-HRMS: Vypočítané: 338, 1981, Nájdené: 338, 1971 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 67, 63; H: 6, 87; N: 20, 06 Nájdené: C: 67, 67; H: 6, 82; N: 20, 31

NMR (CDClj, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35 - 4,45 (m, 4H), 7,00 - 7,15 (m, 3H).

al) CI-HRMS: Vypočítané: 464, 1297, Nájdené: 464, 1297 (M + H)

NMR (CDClj, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (8, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,20 - 4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, IH), 7,20 (S, IH), 7,24 (d, J = 1, IH).

am) CI-HRMS: Vypočítané: 418, 1242, Nájdené: 418, 1223 (M + H)

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1,55 - 1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15 - 4,27 (m, IH), 6,19 (d, J = 8, IH), 6,93 (dd, J = 8,1, IH), 7,21 - 7,30 (m, 2H).

an) CI-HRMS: Vypočítané: 404, 1086, Nájdené: 404, 1079 (M + H)

NMR (CDClj, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 - 4,08 (m, 2H), 4,08 - 4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, IH), 7,20 - 7,25 (m, 2H).

ao) CI-HRMS: Vypočítané: 308, 1875, Nájdené: 308, 1872 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 0,75 - 0,80 (m, 2H), 0,93 - 1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00 - 3,10 (m, IH), 6,50 -6,55 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 3H).

ap) CI-HRMS: Vypočítané: 397, 1988, Nájdené: 397, 1984 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58 - 4,70 (m, IH), 6,75 (d, J = 8, IH), 7,20 (dd, J = 8, 1, IH), 7,25 (d, J = 1, IH), 7,40 (s, IH).

aq) CI-HRMS: Vypočítané: 375, 2297, Nájdené: 375, 2286 (M + H) Analýza: Vypočítané: C: 70, 56; H: 7, 01; N, 22,44 Nájdené: C: 70,49; H: 6, 99; N: 22,45

NMR (CDClj, 300 MHz): 0,79 - 0,85 (m, 2H), 1,00 - 1,05 (m, 1H), 2,00 (S, 6H), 2,19 (S, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2H), 6,95 (s, 2H).

ar) CI-HRMS: Vypočítané: 434, 1192, Nájdené: 434, 1189 (M + H) Analýza: Vypočítané: C: 52, 54; H: 5, 58; N: 16, 12; Br: 18, 40; Nájdené: C: 52, 75; H: 5, 59; N: 16,09; Br: 18, 67

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8,2H), 4,58 - 4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J= 1, 1H).

as) CI-HRMS: Vypočítané: 448, 1348, Nájdené: 448, 1332 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 53, 58; H: 5, 85; N: 16, 62; Br: 17, 82; Nájdené: C: 53, 68; H: 5, 74; N: 15, 52; Br: 13, 03

NMR (CDCh, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50 - 3,67 (m, 4H), 4,55 - 4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d,J= 1, 1H).

at) CI-HRMS: Vypočítané: 400, 2349, Nájdené: 400, 2348 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 63, 14; H: 7, 32; N: 17, 53; Nájdené: C: 63, 40; H: 7, 08; N: 17, 14

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,70 (q, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59 - 4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (S, 1H).

au) CI-HRMS: Vypočítané: 414, 2505, Nájdené: 414, 2493 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).

av) CI-HRMS: Vypočítané: 368, 2450, Nájdené: 368, 2447 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55 - 1,85 (m, 4H), 2,19 (S, 3H), 2,20 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).

aw) CI-HRMS: Vypočítané: 353, 2216, Nájdené: 353, 2197 (M + H)

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 - 4,20 (m, 4H), 6,78 (S, 1H), 6,95 (s, 1H).

ax) CI-HRMS: Vypočítané: 390, 1697, Nájdené: 390, 1688 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 58, 53; H: 6, 20; N: 17, 96; Cl: 9, 09; Nájdené: C: 58, 95; H: 6, 28; N: 17, 73; Cl: 9, 15

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59 - 4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H).

ay) CI-HRMS: Vypočítané: 374, 1748, Nájdené: 374, 1735 (M + H);

Analýza: Vypočítané: C: 61, 04; H: 6, 47; N: 18, 73; Cl: 9, 48; Nájdené: C: 61,47; H: 6, 54; N: 18, 23; Cl: 9, 61

NMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62 - 1,88 (m, 4H), 2,35 (S, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 2H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).

az) CI-HRMS: Vypočítané: 404, 1853, Nájdené: 404, 1839 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8,1H), 7,31 (s, 1H).

ba) CI-HRMS: Vypočítané: 404, 1853, Nájdené: 404,1859 (M + H);

Analýza: C: 59, 47; H: 6, 50; N: 17, 34; Cl: 8, 79; Nájdené: C: 59, 73; H: 6, 46; N: 17, 10; Cl: 8, 73

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95 - 2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50 - 3,65 (m, 4H), 4,56 - 4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,1H), 7,12 (d, J = 8,1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H).

bb) CI-HRMS: Vypočítané: 391, 2246, Nájdené: 391, 2258 (M + H);

Analýza: C: 67, 67; H: 6, 71; N: 21,52; Nájdené: C: 67, 93; H: 6, 70; N: 21,48

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,76 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,91 (m, 2H), 1,00 - 1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28 - 3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (S, 1H).

bc) CI-HRMS: Vypočítané: 386, 2192, Nájdené: 386,2181 (M + H);

Analýza: C: 62, 32; H: 7, 06; N: 18, 17; Nájdené: C: 62, 48; H: 6, 83; N: 18, 15

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,7 (široký dublet, 1H, J = 8), 4,7 - 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 - 3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

bd) CI-HRMS: Vypočítané: 400, 2349, Nájdené: 400, 2336 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, III, J = 7, 1), 4,45 - 4,25 (široký singlet, 411), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

be) CI-HRMS: Vypočítané: 370,2243, Nájdené: 370,2247 (M + H);

Analýza: C: 65, 02; H: 7, 38; N: 18, 96; Nájdené: C: 65, 28; H: 7, 27; N: 18, 71

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,5 (široký dublet, 1H, J = 1), 4,5 - 4,3 (m, 1H), 3,85 (S, 3H), 3,65 - 3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 211), 1,05 (b, 3H, J = 7).

bf) CI-HRMS: Vypočítané: 379, 2246, Nájdené: 379, 2248 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,3 - 4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (S, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9 -1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7).

bg) CI-HRMS: Vypočítané: 340, 2137, Nájdené: 340, 2122 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,2 - 4,0 (široký multiplet, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7).

bh) CI-HRMS: Vypočítané: 313, 1665, Nájdené: 313, 664 (M + H).

bi) CI-HRMS: Vypočítané: 400, 2349, Nájdené: 400, 2346 (M + H) NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,9 - 6,75 (m, 3H), 4,7 - 4,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 - 3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1 -1,95 (m, 2H).

bj) CI-HRMS: Vypočítané: 377, 2090, Nájdené: 377, 2092 (M + H);

Analýza: C: 67, 00; H: 6, 44; N: 22, 32; Nájdené: C: 67, 35; H: 6, 44; N: 22, 23 NMR (CDClj, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,55 - 4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4 - 3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 311), 1,1 -1,0 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).

bk) CI-HRMS: Vypočítané: 413, 2427, Nájdené: 413, 2416 (M + H) NMR (CDClj, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 - 3,6 (m, 4H), 3,6 (q, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7).

bl) CI-HRMS: Vypočítané: 420, 1802, Nájdené: 420, 1825 (M + H);

bm) CI-HRMS: Vypočítané: 390, 1697, Nájdené: 390, 1707 (M + H);

bn) CI-HRMS: Vypočítané: 397, 1465, Nájdené: 397, 1462 (M+ H);

bo) CI-HRMS: Vypočítané: 360, 1513, Nájdené: 360, 1514 (M+ H);

bp) CI-HRMS: Vypočítané: 374, 1748, Nájdené: 374, 1737 (M+ H);

bq) CI-HRMS: Vypočítané: 479, 1155, Nájdené: 479, 1154 (M+ H);

br) CI-HRMS: Vypočítané: 463, 1219, Nájdené: 463, 1211 (M+ H);

Analýza: Vypočítané: C: 51, 96; H: 5, 23; N: 15, 15, Br: 17, 28; Nájdené: C: 52, 29; H: 5, 62; N: 14, 79; Br: 17, 47;

bs) CI-HRMS: Vypočítané: 433, 1113, Nájdené: 433, 1114 (M, 79Br);

bt) NH3-CI MS: Vypočítané: 406, Nájdené: 406 (M + H) + NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,28 (d, J = 10Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Príklad 431

2,4,7-Dimetyl-8-(4-metoxy-2-metylfenyl)[l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin (vzorec (1), kde R³ je CH3, R¹ je CH3, Zje C-CH₃, Ar je 2,4-dimetylfenyl)

5-Acetamidino-4-(4-metoxy-2-metylfenyl)-3-metylpyrazol - soľ kyseliny octovej (602 mg, 2 mmol) sa zmieša s nasýteným roztokom NaHCO₃ (10 ml). Vodná zmes sa trikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO,, filtrujú a skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do toluénu (10 ml) a k suspenzii sa pridá trimetylortoacetát (0,36 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu refluxu pod atmosférou dusíka a za miešania 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje vo vákuu a získa sa olejovitá tuhá látka. Stĺpcovou chromatografiou (CHC1₃: MeOH = 9 : 1) a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa žltý viskózny olej (Rf = 0,6, 210 mg, 37 % výťažok). NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8, 1), 3,85 (S, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-HRMS: Vypočítané: 283,1559, Nájdené: 283, 1554 (M + H).

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 sa môžu pripravovať podľa postupov uvedených v príkladoch 1, 2, 3 alebo 6. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad.

Tabuľka 2

	i	BI	hx
546«	C-Me	NKCH(Et)j	2-Me-4-M«2W~Ph	164-166
547b	C-Me	S-NHCW(CK2CH2OMe>	2,4-He2-Ph	olej
		-CHjOMe
548*	C-Me	S-NHCK(CH2CK20tte)	2 —Ne - 4 —C1—ΡΓ1	olej
		-CH2OMe
$49d	C-Me	N<c-?r)CH2CH2CN	2-Me-4-CL-Ph	115-116

131-132 olej olej olej

123-124

158-1ÍC

550*	C-Me	FHCH'Et'CH2C*'	2-Me-4-Cl-Ph
551'	C-Me	N(Et)2	2,3-H«2-<-OMe-Ph
5529	C-Me	N(CH2Cf’2OKe>CK2l-H2Wi	2,4-C12-Pfl
553*	C-Me	N <CH2CH2OMei 2	2,3-Me2-l*OMe-Ph
554*	C-Me	NHCH<Et)2	2,3-Ma2-4-OMeFh
5555	c-Ne	N(CHj-c-fvt	2-Me-4-Cl-Ph
556k	C-He	N|C-Pr>eH2CHZCH	2,3-Ma2-4-OHaP>i
	C-Ne
$58	C-Me		J-Cl-4-OKaPh
559	C-He	H(c-Pr)Pc	2-Cl-4-OMaPh
560	C-K·	H<e-PclBu	2-Cl-4-OMePh
5611	C-He	NÍEt>2	2-C1-4-CK-PH
562	C-Me	Níc-?r>2	2-Cl-4-OMe
563m	C-Ne	NHCH (CHjOH)2	2,4-Cl2-Ph
564	C-He	Hic-Írm	2-5>r-4,5-iMeO)2Ph
565	C-Me	«(c-PelMe	2-8r-4,5-(MeOJ2Pn
566	C-Me	NH-c-Pr	2-«e-4-MeOPr>
567	C-Me	NHCH(£Í)C82OM	2-Me-4-MeOPh
56S	C-He	HMe;	2-8r-4,5-(MeO12Ph
569	C-Me	NHCH(Etl2	2-He-4-MeOPh
570	C-ne	W(c-P£)Et	2-He-4-MaOPh
571	C-Me	ΝΗ-2-pencyl	2,4-Clž-Ph
572	C-Me	NHCH(Ct)CH2CN	2,4-cl2-Ph
573	C-Me	HHCH(PrlCP2OMe	2,4-ClJ-Ph
574	C-μφ	NKCH1CH2-iPr)CH20M*	2,4-C12-Pn
575	C-He	ΝΗ-2-bucyl	2,4-Μβ2_ΡΛ
576	C-Me	ΝΗ-2-pencyl	2.4-Η»2_ΡΜ
577	C-M·	ΝΗ-2-nexyl	2,4-He2~Ph
571	C-Me		2,4-H*2-?h
579	C-M<	HHCH<He)CHZ-iPc	2.4-Ha2-Ph
580	C-Nt	NHCH(Me)-C-C6H11	2, 4-Hej-Ph
Síl	C—M·	ΜΝ-2-indanyl	2,4-Me2-Ph
582	C-H·	ΜΗ-1-lndanyl	2,4-Me2’Ph
SI3	C-Ma	NMCMINelPh	2,4-He2-Ph
584	C-Ha	NHCK(He)CK2‘(4-C18KJ	2.Χ-Ηβρ-ΡΛ

115-117

127- 12?

128- 129

128-128

60-62

103-105

173-174 118-120 141-142

E 7-18 amori olej olej olej

Olej olej olej oltý olej

Säs C-Ne

5fl6c-Me

587cSBSC-Me

589C-Me $90c-Me

591ⁿC-Me

592° C-Me

S9?PC-Me

594c-Me

595*1C-Me

596^rC-Me

597» C-c-p_c

598C-Me

599C-Me

600C-Me

601C-Me

602C-Me

603c-Me

604c-Me

605C-Me

606C-Me

607c-Me

608C-Me

509C-Me

610C-Me

611C-Me

612C-Me

613C-Me

614C-Me «15C-Me

616C-He

617c-Me

61BC-CK

619C-OH

620C-OH

MHCH(Me) CHjCOCHj NHCK(pri)CM2Ph NHCH/MelÍCH₂)3NEt₂ NH- (2-Ph-c-C₃H4J NHCH(Et)CH₂CN ΝΗ-3-hexyl NEc₂ NHCHlEtlj NHCH(Et)CHjOMe NMe₂ HHCKlEtJj NEt₂

NHCH(CH₂OMe)2 Ntc-PrJEc NlC-Pr)Et Níe~Pr}Et N (c-Pc)Et NÍC-BriEt NHCH(c-Pr)₂ NHCH(c-Pr) j NHCH(C-p£)₂ NHCM(C-Px)₂ NHCH(c-Pr)₂ NHCHlc-Pr) ₂

NHCH ľCH₂OMe)₂ NEt₂

N(C-Pr»CH₂CH₂CN NHCH(Et)2

N(CH₂CH₂OMe)₂ NEt₂

N(c-Pr)CH₂CH₂CN NHCH(Et)₂

N(CH₂CH₂OMe)₂ NHCH(CH₂OMe)2 NEt2

N(e-pr)CH₂CH₂CN

2,4-Me₂-Ph

2.4- Me₂-Ph

2, 4-Me₂«Ph

2.4- Me?-Ph

2.4- Mej-Ph

2, 4-Me₂-Ph

2-MeO-í-ciPň

2-MeO-4-ClPh

Ž-NeO-4-CiPh

Ž-MeO-4-ClPh

2-OMe-4-MePh ž-OMe-4-MePh

2.4- Cl₂-Ph

2.4- Me_?-Ph

2/4-Cl₂-Ph

2₍4,6-Me₃-Ph 2-Me-l-Cl-Ph 2-Cl-4-Me-Ph

2.4- Cl₂-Ph

2.4- Me₂“Ph 2-Me-í-Cl-Ph 2-Cl-4-Me-Ph 2-Me-4-OHe-ph 2-Cl-4-QMe-Ph 2-Cl-5-E-OMePh 2-Cl-S-F-onePh 2-Cl-5-F-ON<Ph 2-Cl-5-F-OM»Ph 2-Cl-5-F-OMePh

2, 6-Me₂-pyxid-3-yl

2,f-Me₂-pyrid-3-yl 2,ť-Me₂-pyrid-3-yl 2,6-Me₂-pyrid-3-yi

2.4- He₂-Ph

2.4- Me₂-Ph

2.4- μ·2-ΡΛ

621	C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me2-Ph
623	C-OH	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2-?h
624	C-NEc2	NHCH(CH2OMe}2	2,4-Me2-Ph
625	C-NEt2	NEt2	2,4-Me2“Ph
626	C-NEt2	N(c-Pr)CE2CH2CN	2,4-Ne2-Ph
627	C-NEt2	NHCH(Et)2	2,4-Me2-Ph
626	C-NEt2	N(CHjCH2OMe)2	2,4-Me2-Ph
629	C-Me	NHCH(Et>2	2-Me-4-CN-Ph
633	C-Me	N(CH2CM2OMe)2	2-Me-4-CN-Pb

Poznámky k tabuľke 2:

a) CI-HRMS: Vypočítané: 367, 2610, Nájdené: 367, 2607 (M + H);

b) CI-HRMS: Vypočítané: 384, 2400 Nájdené: 384, 2393 (M + H);

c) CI-HRMS: Vypočítané: 404, 1853 Nájdené: 404,1844 (M + H);

d) CI-HRMS: Vypočítané: 381, 1594, Nájdené: 381, 1596 (M + H); Analýza: Vypočítané: C, 63, 07, H, 5, 57, N, 22, 07, Cl, 9, 32; Nájdené: C, 63, 40, H, 5, 55, N, 21, 96, Cl, 9,15.

e) CI-HRMS: Vypočítané: 369, 1594, Nájdené: 369, 1576 (M + H);

f) CI-HRMS: Vypočítané: 354,2216, Nájdené: 354, 2211 (M + H);

g) CI-HRMS: Vypočítané: 410, 1072, Nájdené: 410, 1075 (M + H);

h) CI-HRMS: Vypočítané: 414, 2427, Nájdené: 414, 2427 (M + H);

i) CI-HRMS: Vypočítané: 368, 2372, Nájdené: 368, 2372 (M + H);

j) CI-HRMS: Vypočítané: 384, 1955, Nájdené: 384, 1947 (M + H);

k) CI-HRMS: Vypočítané: 391, 2168, Nájdené: 391, 2160 (M + H);

l) CI-HRMS: Vypočítané: 335, 1984, Nájdené: 335,1961 (M + H);

m) CI-HRMS: Vypočítané: 382, 0759, Nájdené: 382, 0765 (M + H);

n) NH₃-CI MS: Vypočítané: 360, Nájdené: 360 (M + H)⁺;

o) NH3-CI MS: Vypočítané: 374, Nájdené: 374 (M + H)⁺ NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,29 (d, J = 8, 4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,8 8Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,15 (d, J = 10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7, 32Hz, 6H).

p) NH3-CI MS: Vypočítané: 390, Nájdené: 390 (M + H)⁺ NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,28 (d, J - 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7, 32Hz, 3H).

q) CI-HRMS: Vypočítané: 354, 2294, Nájdené: 354, 2279 (M + H)⁺;

r) CI-HRMS: Vypočítané: 340, 2137, Nájdené: 340, 2138 (M + H)⁺;

s) CI-HRMS: Vypočítané: 436, 1307, Nájdené, 436,1296 (M + H)⁺;

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa môžu pripravovať metódami podľa príkladov ΙΑ, IB, 2, 3, 6 a 431 alebo ich vhodnými kombináciami. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad.

Tabuľka 3

	B1A	Bj	&£
610	Me	NMCHICHjOMe)2	2,4-Cl2-Ph
671	Me	NHCHPr2	2,4-Cl2-Ph
672	Me	NEtBu	2,4«C12-6h
67J	M·	NPrtCH2-c-C3H5)	2,4-Cl2-Ph
674	Me	NfC82CM2OMe)2	2,4-Cl2-Ph
675	M*	NH«3-heptyl	2,4-Cl?-Ph
676	Me	NHCH(Et)CH2OMt	2,4-Clj-Ph
677	Me	NEt2	2,4-C12-Pb
676	Me	NHCH(CH2OEt»2	2,4-Cl2-Ph
679	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Cl2-Sh
660	Me	KMePh	2,4-Cl2-Ph
<61	Me	NPr2	2,4-Ci2-Ph
662	Ne	ΝΗ-3-hexyl	244-Cl2-Ph
663	ne	mcrtblirio	2,4-C12-pil

604 685	Me Me	NíCH2Ph)Cn2CK2Ctte NHCHÍCH2Pn)CH2OMe
666	Ne	NH-í-cecrehydropyieny!
667	Me	^'^opentYi
686	Me	OEt
689	Me	ocsí£t)CH2OMe
690	Me	OC«2Ph
691	Me	C*-!-per. tyl
69í	Me
		SEt
693	Me
		StOíEt
	Me	SO2Et
695	Me	Ph
696	Me	2-CFj-Pft
697	Me	2-Ph-Ph
698	Me
		3-pencyl
699	Me	cyklobutyl
700	Me	3-pyrldyl
701	Me	CHfEtíC^CONHes
702	Me	CH (Et)CH2CH2NMej
703	Me	NHCH(CHjOMej2
704	Me	NHCHPrj
705	Me	NEtBu
706	Me	NPr<CH2-c.c3H5l
707	Me	N(CH2CH2OMe>2
708	Me	ΝΗ-3-hepcyi
709	Me	NHCH(Et)CH20Me
710	He	NEt2
711	Me	NHOh(CM2OEt)2
712	Me	ΝΗ-3-pentyl
713	He	NMePh
714	M·	NPr2
715	Me	NH-3-ne*yl
716	Me	morfolino
717	Me	M(CH2Ph)CH2CK2OMe
718	Me	WíCM(Cfí2ph)CK2aMe
719	Me	“tl-4-cetrehyclropyrenj,!

2r4-Cl₂-Ph 2/4-Cl₂-Pb

2.4- Cl₂-Ph

2.4- Cl₂-_Ph

2.4- Cl₂._Ph 2, 4-Cl₂-Ph 2,1-C12-Ph

2.4- cij-ph

2.4- Cl₂-j»h

2.4- Cl₂-Ph 2.4-Cl₂-Ph 2-«’Cl₂-Ph U4-Cl₂-Ph 2,«-Cl₂-Ph

2.4- Cl₂-p_h

2.4- Cl₂-Pn 2/4-Cl₂-Ph

2.4- Cl₂-Ph 2’ *-Ci₂-Ph

2. «.6-Mej-Ph 2.4/6-Ht₃-Ph

2.4, fi-Mej-Ph

2.4.6- Me3-ph

2.4, g-Mej-Ph

2.4.6- Me3-Ph

2.4.6- Me₃-fh

2.4.6- Me₃-ph

2.4, í-Mtj-Ph

2.4.6- Me₃~Ph 2, 4, 6-Me₃~Ph 2»4,e-Mej-Pb

2.4, 6“J4«3-Ph

2.4.6- Me₃-Ph

2.4.6- Me₃-ph 2,4,5~Ne₃-ph

2.4.6- Mej-Ph

720	Me	NH-cyUopeniy]	2, 4,6-Maj-Ph
721	Me	OEt	2,4.fi-Mej-Ph
722	Me	OCttlEtlCUjOMe	2,4,6-Ma2-Ph
723	Me	OCH2Ph	2,4,é-Hej-PL
724	Me	0-3-pentyl	2>4(6-Mej-Ph
725	N«	SEt	2,4,6-Mej-Ph
726	Me	5 tO) Et	2,4, 6-Me3-Pti
727	Me	SO2Et	2,4,6-Me3-Ph
728	Me	CH (CO2£e>2	2,4,é-Mej-Ph
729	Me	C(Et) (CO2EC)2	2,4,6-Me3-Ph
730	Me	CM(Et JCH2OH	2,4,6-Hej-Ph
731	Me	CH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3-Ph
732	Me	CQNMe2	2, t. Ď-Mej-Pri
733	Me	COCKj	2,4,6-Me3-Ph
734	Me	CHIOHICHJ	2,t,6-Μ«3“ΡΚ
735	Ne	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Mej-Ph
736	Me	Ph	2, 4,S-Mej-Ph
737	Me	2-pn*-ph	2.4,6-Me2-Ph
73B	Me	3-pentyl	2,4,6-Mej-Ph
739	Me	cyklobutyl	2,4,í-Mej-Ph
740	Me	3-pyridyl	2, 4.á-Mej-Ph
741	Me	CH(£tlCH2COHMe2	2,4,č-Mej-Pťi
742	Me	CH(Et)CHjCHjNHej	2,4,6-Me3-Ph
743	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph
744	M·	N(CH2CH2OMe>2	2,4-Me2-Ph
745	Me	NHCH(Et)CH2OHe	2,4-Me2-Ph
746	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2-Ph
747	Me	NEC2	2,4-Me2-Ph
740	Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2-Pft
749	Me	NHCH<Me>CH2OMe	2,4-Me2-Ph
750	Me	OCH(Et>CH2OMe	2,4-He2-Ph
751	Me	HPÍ-C-C3H5	2.4-Me2-Ph
752	Me	NHCH(M«lCKiMMe2	2,4-Μ·2“Ρύ
753	Me	N (C-CjHs>CH2CH2CN	2I4-Me2>h
754	Me	N (Pr»CH2CH2CN	2,4-Me2 ePh
755	Me	H(Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph
756	Me	NHCHPr2	2,4-Me2-Ph
757	Me	NEtBv	2,4-Me2-Pb
758	Me	HPC (CH2-c-CjHs)	2,4-ue2-Ph
759	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-Me2-Ph
760	Me	NEt2	2,4-Me2-Pt\
761	Me	NHCH(CH2OCt)2	2, <-Me2-Pb.
762	Me	HH’3-péftCyl	2,4-Me2*Ph
763	Me	NMePh	2,4-Mej-Ph
764	Ke	NPr2	2,4-Me2-Ph
765	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Me2-Ph
	rr.oríolifio	2, *'Me2-Ph
765	Me
767	Me	N(CM2Ph)CH2CH20Me	2,4-Me2-Ph
768	Me	NHCH(CH2Ph>CH20Me	2, 4-Me2“PH
769	Me	rJH-í-teccabyCfopyrär-y1·	2,4-Me2*Pn
	Me	NH-cyklopentyl	2,4-Me2-Pb
771	Me	NHCH(CH20Melt	2-Me-í-MeO-Ph
772	Me	N(CH2CN2OMe>2	2-Me-4-MeO-Ph
773	Me	NHCH<EC)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
774	Me	N(?slCH2CH2CN	2-Me-4-MeC~Pti
775	Me	OCHlEtlCH2OMe	2-Me-4-MeC-eft
776	Me	NHCHíC«2OMe)2	2-Br-4-MeQ-?h
777	Me	H (ΟΗ2<:Κ20Μ«) 2	2-Br-4-MeC-Ph
776	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeC-Pb
779	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Be-4-MéO-Ph
760	Me	OCmCtJCHjOMe	2-Br-4-HeC*-Ph
761	Me	NHCH(CH2OMeJj	2-Me-4-NMe2-Ph
782	Me	N<CM2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2’Ph
783	Mt	HHCH (Et1CK2OMe	2-Mft-4-NMe2-Ph
704	Me	N<Pc>CH2CM2CN	2-Me-4-NM«2'ph
735	Me	OCH(tt)CH2orte	2-Me-4-NMe2-Ph
786	Me	NHCH(CH2OMeli	Z-Br-í-NMei-Ph
707	Me	NlCH|CH2OMe)2	2-Sr-4-NMe2“Ph
700	Me	NMCH(Ee)CN20Me	2-Br-4-NMe2-Ph
789	Me	N(PeICH2CH2CM	2-Br-4-NMe2-Ph
790	Me	CCH(Et)CH20Me	2-Br-4-HHe2-Ph
791	Me	NHCH (CM2CMe) 2	j-Bc-4-L-Pr-Ph

792Me

793Μβ

794Me

795He

796Me

797Ha

798Me

799Me yMe

80iMe

602He

803Me

B04Me

60iMe

806Me

807Me

906Me

809Me

810Me

811Me

812Me

813Me

814Me

815Me

816Me

817Me

818Me

819Me

820Me

821M<

822Me

823Me

824Me

825Me

826Me

827Me

N|CH2CH2OMe)? HHCH(Et)CHjOMe N(Pr)CH2C^H2CH OCH <£tj CHaOMe NMCKlCH2OMe)2 N(CH2CH2OMe)2 NHCHtEt)CHaOM·

N(Fr>CH2CH2CH OCHttUCHaOMe NHCH(CHZOHe’Ž N<CH2CH2^OMei2 NHCHCEtlCHjôMe

N (Pc>CH2CH2CN OCH(Et)CHaOMe NHCH(CH2^{0Me 1} 2 N (CH2CH2OMe)2 NHCH(CH2OMe)a N (CH.pCH^OMe) 2 NHCH(CHaOMel2 NiCHjCH^CMe^ NKCH<CH2OM^e’2 NtCH2CH2CMe)2 NHCH|CH2®^He5 2 WX«2C^h2<3Me)2 NHCH(CH2OMe)2 HtGJjCTíO*' 2 NHCH(CH2OM«>2 mcHíQHao*** 2 NHCHtCH2OMe)2 N(CH2CH2O^Me)2 NHCHtCH2OMe)2 NtCHjCHjOMe)2 NHCHICH₂CNe)2 NtCH2CH2OM«)2 NHCH |CH2^0ŕte) 2 NICH2CH2OHO2

Μ.’-Ή-íWh

2-Br-4-i-Pr-ph 2-8r-4-x-Pr-ph <~Br-4-i-Pr-ph

2«Br-4-Me-Pb 2~0r-4-He-Ph 2-Bc-<-«e-Fh 2-Sc-4-Me-Ph

2*Bi-4-He-Ph

Z-Me-4-Br-Ph

2-He-4-8r-Ph 2-Me-«-Sr-Ph 2-Me-í-Bx-Pň 2-ŕle-í -Br-Ph

Z-Cl-4,6-Μ«2-Ρ|> 2Cl-4,6“Hej-Ph 4-ΒΓ-2, 8«fMe>2-Ph 4-Bt-2.6-<Me»2-Ph 4-í'Pr-2-SMe-Ph 4-i-?r~2-$Me-Ph

2-0r-4-CF^-Ph

2-Br-4-CFj-Ph 2-Br~4,6-(MeO)₂-Ph Z-Br-4,6-<HeO}2~Ph 2-C1-4, S-tMeOJa'PB 2-C1-4,6-íMeO)₂’?b 2, 6- |He)2-VSMe-Ph 2< 6·(MeJ2’4~SMe-Ph

4-(COMe)-2-Bt-ph

4-(COMe)-2-ôr-Ph

2, 4,6-Me3-pyild-3-yi 2/4,6-Ht3-pycld~3-yl 2,<-íBr|2-Ph

2.4-(Br) χΜΉ 4-i-Pr-2-£Me-ph 4-i-Fr-2-SM*-Ph aze

829

830

831

832

833

834

83$

63'4

837

838

839

840

841

842

3

844

845

846

7

848

849

850

851

52

853

854

855

656

857

858

889

S 60

861

862

863

He	NHCH (CH2OKe) 2	4-i-Px-2-SO2Me-Ph
Ne	M(CH2CH2OHe>2	4-í-Pt-2-S02Me-Ph
He	NHCKťCHjOHeij	l. 6' (Me) 2-4-SHe-PJi
Me	M tCH2CH2OHe> 2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
Me	NHCHíCHjOMe)2	2t6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
Me	NÍCHíCHjOMela	2f6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
Ke	NHCH(CH2OMe>2	2-I-4-l~Pr-Ph
He	N(CH2CH2OMe) 2	2-I-A-l-Pr-Ph
He	NHCHÍCH?OHel2	2-Br-4-N(Ne)2*6-MeO-Ph
Me	NíCH2CH2ONe)2	2“Bt-4-N(He> 2-6-MeO-Ph
He	N£e2	2-Bc-4-MeO-Ph
Me	ΝΗ-3'pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH (CH2OMe)2	2-CN-í-Ne-Pb
Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4.6-Me3“Ph
Me	NHCH (CH2CH2OMe) CH2OMe	2-Me-4-Br-?h
He	NHCH (CK2OMe)2	2,5-Me2*4~MeO-Pn
Me	NICH2CH20Me,2	2, 5-Me2-4-M«O“Pň
He	ΝΗ-3-per.eyl	2,5-Me2-4-«ea-Ph
He	NEez	2,5-Me2-4-HeO-?h
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-M«Ph
Me	NCK(£c>CH2OMe	2-Cl-4-MePh
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl~4-HePh
Me	(SI-NHCK(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-Keŕh
He	N<e-CjH5>CH2CH2CN	2,5-He2-4-MaOPh
He	NEc2	2-Ke-4-M»OPh
Me	OEt	2-Ne-4~HeOPh
Me	i S)-NHCH tCH2CH 2OMe)CK2OMe	2-Me-4-M«OPh
Me	N (c-CjH$)CH2CN2CN	2-Me-4-«eOPft
Me	NHCH(CHjCHíOEt;:	2-He-4-HeOPft
M·	N (C-CJH5)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph
He	NEt2	Z-Ne-4-ClPh
Ne	ΝΗ-3-pentyl	2-Ne-4-ClPh
Ne	«(CKiCHsôM·)?	2-Me-4-ClPh
Me	HHCHÍCHjOHe)2	2-He-4-ClPh
He	ne:2	2-Me-4-ClPh
Me	NEtj	2*Cl-4-MePh

^m-3-p.ntyl ^m=<Ch2on_sl2 <™2CH₂o_n>,₂ «chiccchjoh, ''^lc-^p'lCH₂CH_!OT HEt_?

NH'J-pentyl ™^CIÍOCH;CH20Me ““‘‘’CXjCHjOHe ^CHI£t'“2CH,one ^{N C}*’>C'<2CH2aH, ™^C IEt | CH₂C_>2O„_e *ci im | CH₂CH_2OH, «nchíchjo,,,^ ^N<CH2CH2OWeJ2 WCŕííEuCHjOMe ^Níc-Pr)C«2CH2CN

NEtJ ΝΜ-3-pentyi NHCHíEtJCHjCHjOMe W8CH(Me)CH₂CH₂Orte NKCM(CH₂OMe)₂ M(CH₂CH2ONe)2 hHCK(Et)cti₂o_Me N(e*Pr)CH_?Ch2CN NEe₂

ΝΗ-3-pentyi

WCK (Crt₂OMe)2 N(CH₂CH2QM«)₂

NEtj

WH-3»p«ntyl ⁿHCB<CH2OW.)2 *<~H2CH2OMe)2 ^NHCH(Et)CH2OMe

NEtj

N8-3*pentyl

2-Cl-4-_MePh ^{2 cl}'*~MeOPh 2-CX-4-MeOPh 2-C1-4-neoPh ^-Cl-l-NeOPh ²*^cl-4-M®Ofh ^-Cl-Í-Meopft ²-CX-4-H»OPh ²-Br-4-MeOPh

2-Br-4-_w<Op,_h ²-H«-4-HeOph 2-Me»4-MeOPh ^{2 CJ}*'^!'⁵-<MeOi2Pf) ²-Cl-4.5-(MeO)2Ph ²~^cl-«. 5-<MeO)2Ph ²'Cl-4,5-(Mea)2Ph ²'^C1“’'⁵-<MeO)2Ph ^ŕ-Cl-i,5-(M.0|_2Ph Í-C1-4,5-_ťMeO)₂Pft ²“^c*-Í.5-(MBO)2Ph ²“^-4.5-ÍH.O)2Ph 2-Bt-4,5-l_Heoj2Pri ²-Br-4,S-(MflO)2ŕh 2-Br-fl,5-fMeoj2ph ²-B^L5-rMeQl2p_h ³~^Bt-L5-(Heo)2Ph Í-C1-4,S-fNeOJjPh 2-C1-4, í-(Me0)?Ptl ²<2-<,e-(MeO)2Ph 2“Cl-4,€._(N<o>2ph 2-Me~4,6._fWŕ3j_2Ph 2-Μ_β-«,_ε._{<Ηβ0)2Ρίι} ²-Me-4,5-(MeO_Z2p_h 2-Me-4.6-(M._O)_2Ph 2-μ·-4,6._ίΗβΟ,_2Ρη

900	M	NHCH(Et>Crt2CH2OMe
901	Me	NMCH(Me)CH2CH2OMe
9C2	Me	NHCH(CH20Me)2
903	Ma	NÍCH2CH2<>Me)2
904	Me	blHCH (£c)CH2ÓMe
905	Me	N(C-Pr)CHžCHjCN
906	Me	NEt£
90?	Me	ΝΗ-3-pentyl
90 ä	Me	NUCH(Et)CH2CH2OMÔ
909	Me	NECH(Me)CH2CK2OHe
910	Me	NHCH(CH20Me)2
911	Me	b· (CH2CH2OMe) 2
912	Me	NHCK (Et)CH2OMe
913	Me	N (c-Pr) 2H2ck2cn
914	Me	N£t2
91S	Me	ΜΗ-3-pentyl
916	Me	NHCH(CH2OMe) 2
917	Me	N ICH2CH2OMel 2
91í	Me	NHCH(Et)CH2OMe
919	Me	HEt;
920	de	ΝΗ-3-pentyl

2-He-4-MeOPh 2-Me-4-MeOPh 2-MeO-4-M«Ph 2-MeO-í-MePh 2-MeC-4-MePh 2-NeO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-HeO“4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-MéO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-«eO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-MeO-4-MePh 2-MeO-4-ClPh 2-MeO-4-Cl?h 2-MeO-4-ClPh 2-MeO-4-ClPh 2-Meô-4-ClPh

Užitočnosť

Skúška väzby receptora CRF-R¹ na hodnotenie biologickej aktivity

Nasleduje opis izolácie bunkových membrán obsahujúcich klonované ľudské receptory CRF-R¹ na použitie v štandardnej skúške väzby a taktiež opis samotnej skúšky.

Messenger RNA sa izoloval z ľudského hipokampu. mRNA sa spätne prenesie s použitím oligo (dt) 12-18 a kódovacia oblasť sa rozšíri od začiatku do konca kodónu. Vzniknutý fragment PCR sa klonuje do stra10 ny EcoRV pGEMV, odkiaľ sa vložka regenerovala s použitím Xhol + Xbal a klonovala do strany Xhol + Xbal vektora pm3ar (ktorý obsahuje promótor CMV, SV40 'ť spojenie a počiatočné poly A signály, Epstein-Baar vírusového pôvodu replikácie a a hydromycínový selektovateľný značkovač). Vzniknutý expresívny vektor, nazývaný phchCRFR, sa prevedie do buniek 293EBNA a bunky zadržiavajúce episom sa oddelia za prítomnosti 400 μΜ hygromycínu. Bunky, ktoré prežijú 4 týždne selekcie v hygromycíne, sa spoja, prispôso15 bia sa rastu v suspenzii a použijú sa na generovanie membrán na opísanú skúšku väzby. Jednotlivé podiely obsahujúce približne 1 x 10⁸ suspendovaných buniek sa potom centrifugujú do formy pelety a zmrazia sa.

Na skúšku väzby sa opísaná zmrazená peleta, obsahujúca bunky 293EBNA transfektované s receptormi hCRFRl homogenizuje v 10 ml tlmivého roztoku chladeného ľadom (50 mM HEPES tlmivý roztok, pH 7,0, obsahujúci 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotinínu, 1 pg/ml leupeptínu a 1 pg/ml pepsatínu). Homogenizát sa odstredí pri 40 000 x g počas 12 minút a vzniknutá peleta sa znovu homogenizuje v 10 ml tkanivového tlmivého roztoku. Po ďalšom odstredení pri 40 000 x g počas 12 minút sa peleta znovu suspenduje na proteínovú koncentráciu 360 mg/ml a použije sa pri skúške.

Skúška väzby sa uskutočňuje na platniach s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každej jamky sa pridá 50 μΐ roztoku testovaného liečiva (konečná koncentrácia liečiva je 10’¹⁰ - 10'⁵M) 100 μΐ ¹²⁵I-ovčí-CRF (^l25I-o-CRF) (konečná koncentrácia 150 pM) a 150 μΐ opísaného bunkového homogenizátu. Platne sa potom nechajú inkubovať pri teplote miestnosti 2 hodiny, inkubát sa filtruje cez GF/F filtre (namočené v 0,3 % polyetylénimíne) s použitím vhodného zberača buniek. Filtre sa potom opláchnu dvakrát ľadovo studeným skúšobným tlmivým roztokom, oddelia sa a stanoví sa rádioaktivita na sčítači gama.

Krivky inhibície ¹²⁵I-o-CRF viazané k bunkovým membránam pri rôznych zriedeniach testovaného liečiva sa analyzujú iteratívnym vhodným programom LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anál. Biochem. 107: 220 (1980)), ktorý poskytuje hodnoty Ki pre inhibíciu, ktorá sa potom použije na hodnotenie biologickej aktivity.

Zlúčenina sa pokladá za aktívnu, ak má hodnotu Ki menšiu ako približne 10000 nM pre inhibíciu CRF.

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylátcyklázovej aktivity

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylátcyklázovej aktivity sa uskutočňovala metódou opísanou G. Battaglia a kol., Synapse 1: 572 (1987). Stručne špecifikované, skúšky sa uskutočňovali pri teplote 37 °C 10 minút v 200 ml tlmivého roztoku obsahujúceho 100 mM Tris HC1 (pH 7,4, pri teplote 37 °C), 10 mM chloridu horečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutylmetylxantínu (IBMX), 250 jednotiek/ml fosfokreatínkinázy, 5 mM kreatífosfonátu, 100 mM guanozin-5’-trifosfátu, 100 nM oCFR antagonizujúcej peptidy (koncentrácia v rozmedzí 10'⁹ až 10 o M) a 0,8 mg pôvodného, za mokra váženého tkaniva (asi 40 až 60 mg proteínu). Reakcie sa iniciovali prídavkom 1 mM ATP [³²P]ATP (asi 2 až 4 mCi/skúmavku) a ukončovali sa pridaním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Na účely monitorovania izolácie cAMP sa do každej skúmavky pred separáciou pridá 1 μΐ [³H]cAMP (asi 40 000 rozpadov za minútu). Separácia [³²P]cAMP od [³²P]ATP sa uskutočnila sekvenčnou elúciou na stĺpcoch Do-wex a oxidu hlinitého.

Biologická skúška in vivo

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vivo sa môže vyhodnotiť s použitím niektorých dostupných biologických testov, ktoré sa používajú v stave techniky. Príklady týchto skúšok zahŕňajú: akustickú poplašnú skúšku (acoustic startle assay), šplhaciu stupňovú skúšku (stair climbing test) a chronickú administračnú skúšku (chronic administration assay). Tieto a ostatné modely vhodné na testovanie zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990). Zlúčeniny sa môžu skúšať s použitím rôznych typov hlodavcov alebo malých cicavcov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení porúch spojených s abnormálnou hladinou faktora uvoľňujúceho kortikotropín u pacientov trpiacich depresiou, emočnými poruchami a/alebo úzkosťou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať na liečbu týchto abnormalít tak, že sa dosiahne kontakt aktívneho činidla s miestom pôsobenia v tele cicavca. Zlúčeniny sa môžu podať akýmkoľvek konvenčnými spôsobmi vhodnými na použitie v spojení s farmaceutikmi buď ako individuálne terapeutické činidlo, alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami. Môžu sa podávať samotné alebo sa môžu všeobecne podávať s farmaceutickými nosičmi vybranými na základe vybranej cesty podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Dávka podania sa bude líšiť v závislosti od použitia a známych faktorov, ako je farmakokinetický charakter jednotlivého činidla a spôsob a cesta podania, vek príjemcu, hmotnosť a zdravie, povaha a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia liečby a požadovaný účinok. Na použitie na liečbu uvedených chorôb alebo stavov sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podávať denne v dávkach aktívnej zložky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti tela. Obvyklá dávka na dosiahnutie žiadaného účinkuje 0,01 až 10 mg/kg v rozdelených dávkach jedenkrát až štyrikrát denne alebo vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním.

Dávkové formy (prostriedky) vhodné na podanie obsahujú asi 1 mg až asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch je aktívna zložka obvykle prítomná v množstve od asi 0,5 do 95 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku.

Aktívna zložka sa môže podávať orálne v tuhých dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky; alebo v kvapalných formách, ako sú elixíry, sirupy a/alebo suspenzie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať v sterilnej kvapalnej dávkovej formulácii.

Môžu sa použiť želatínové kapsuly s obsahom aktívnej zložky a vhodného nosiča, ako je, ale bez obedzenia, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kyselina stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá sa môžu použiť na prípravu lisovaných tabliet. Tablety aj kapsuly sa môžu vyrábať ako produkty s predĺženým uvoľ ňovaním, aby sa dosiahlo kontinuálne uvoľňovanie liečiva. Lisované tablety sa môžu obaľovať cukrom alebo filmom, aby sa dosiahlo maskovanie akejkoľvek nepríjemnej chuti alebo na ochranu aktívnych zložiek pred vplyvmi atmosféry, alebo aby sa dosiahla selektívna dezintegrácia tablety v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkové formy môžu obsahovať farbivá alebo ochuťovadlá na zvýšenie akceptácie pacientom.

Všeobecne sa ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky používajú voda, farmaceutický prijateľné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a príbuzné cukomé roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyletylénglykol. Roztoky na parenetrálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ aktívnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá a ak je to nevyhnutné, maslové substancie. Ako stabilizačné činidlá sú vhodné antioxidačné činidlá, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová samotná alebo v kombinácii. Používa sa aj kyselina citrónová a jej soli a EDTA. Ďalej môžu parenterálne roztoky obsahovať ochranné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v „Remington's Pharmaceutical Sciences“, A. Osol, štandardný odkaz v tomto odbore.

Vhodné farmaceutické dávkové formy na podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu ilustrovať nasledovne:

Kapsuly

Väčší počet kapsúl sa pripraví plnením štandardných želatínových kapsúl, každá obsahujúca 100 mg práškovej aktívnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého. Mäkké želatínové kapsuly pripraví sa zmes aktívnej zložky v stráviteľnom oleji, ako je sójový olej, bavlnený olej alebo olejový olej a injektuje sa do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg aktívnej zložky. Kapsuly sa premyjú a sušia.

Tablety

Väčší počet tabliet sa pripraví konvenčnými spôsobmi tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Aplikovať sa môžu vhodné obaly na účely zlepšenia chuti alebo zdržania adsorpcie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť aj ako činidlá alebo štandardy v biochemickej štúdii neurologickej funkcie, dysfunkcie a choroby.

Výhodné uskutočnenia uvedené v opise predkladaného vynálezu sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je daný uvedenými nárokmi.

Claims (18)

1. L [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny všeobecného vzorca (I) kde

   Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny alebo 2,3-dihydrobenzoíurylskupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴;

   R¹ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z H, Ci-C4alkylskupiny, C2-C4alkenylskupiny, C2-C4alkynylskupiny, halogénu, CN, CrC4halogénalkylskupiny, C|-C|2hydroxyalkylskupiny, C2-C12alkoxyalkylskupiny, C2-C|0kyanoalkylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, C4-Cl0cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, C(-C₄alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR'°, OR¹¹, SH a S(O)_nR¹²;

   R² je zvolený z H, Cj-Qalkylskupiny, C2-C4alkenylskupiny, C2-C4alkynylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, C4-C10cykloalkylalkylskupiny, Ci-C4hydroxyalkylskupiny, halogénu, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C|-C4halogénalkylskupiny, -OR⁷, SH a -S(O)_nR¹²;

   R³ jeNR^6aR^7a;

   R⁴ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z CrC^alkylskupiny, C2-CI0alkenylskupiny, C2-C|0alkynylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, C4-C12cykloalkylalkylskupiny, NO2, halogénu, CN, CrC4halogénalkylskupiny, NR⁶R⁷, NR^SCOR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR^SR⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ a S(O)nR⁷, pričom každá taká Ci-C₁₀alkylskupina, C₂-C₁oalkenylskupina, C₂-Cioalkynylskupina, C₃-C₆cykloalkylskupina a C₄-C|₂cykloalkylalkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom vý skyte nezávisle zvolené z C]-C₄alkylskupiny, NO₂, halogénu, CN, NR⁶R⁷ NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR^ÓR⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ a S(O)„R⁷;

   R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a sú nezávisle pri každom svojom výskyte zvolené z:

   - H,

   - Ci-C₁₀alkylskupiny, C₃-C,_oalkenylskupiny, C₃-C_l0alkynylskupiny, C_rCiohalogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ciocykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C_rC₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_rC₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^1ďR¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^läR¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

   - arylskupiny, aryl(C_rC₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl (Ci-C₄alkyl) skupiny;

   NR⁶R⁷ a NR^SaR^7a alternatívne nezávisle predstavuje piperidín, pyrrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolin alebo tiomorfolín, z ktorých každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C₁-C₄alkylskupinami;

   R⁸ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z H a C_rC₄alkylskupiny;

   R⁹ a R¹⁰ sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z H, Ci-C₄alkylskupiny a C₃-C₆cykloalkylskupiny;

   R¹¹ je zvolený z H, Ci-C₄alkylskupiny, Ci-C₄halogénalkylskupiny a C₃-C₆cykloalkylskupiny;

   R¹² predstavuje C|-C₄alkylskupinu alebo Ci-C₄halogénalkylskupinu;

   R¹³ je zvolený z Ci-C₄alkylskupiny, C|-C₄halogénalkylskupiny, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupiny aryl(C₁-C₄alkyl)-, heteroarylskupiny a skupiny heteroaryl(C_rC₄alkyl)-;

   R¹⁴ je zvolený z C|-C10alkylskupiny, C3-C10alkenylskupiny, C3-C]Oalkynylskupiny, C3-C8cykloalkylskupiny a C4-C|2cykloalkylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Cl-C6alkylskupiny, C3-C6cykloalkylskupiny, halogénu, Cr -C4halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R^1s, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ a C,-C6alkyltioskupiny, C_rC₆alkylsulfmylskupiny a C|-C₍₎alkylsulfonylskupiny;

   R¹⁵ a R¹⁶ sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z H, C_rC₆alkylskupiny, C₃-C₁₀cykloalkylskupiny, C₄-C]₆cykloalkylalkylskupiny, s tou výnimkou, že v prípade S(O)_nR¹⁵, R¹⁵ nemôže predstavovať H;

   aryl predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C|-C_fjalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C|-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)„R¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

   heteroaryl predstavuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, izochinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzotienyl alebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C|-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR^I6R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

   heterocyklyl predstavuje nasýtenú alebo čiastočne nasýtenú heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 5 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C_rC₆ alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C.-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶ a CONR¹⁶R¹⁵;

   n nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 0,1 alebo 2;

   s tým, že (1) keď R¹ predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, R² je vodík a R³ predstavuje skupinu NH(n-C₄H₉) alebo N(C₂H₅)₂, potom Ar nepredstavuje nesubstituovanú fenylskupinu alebo m-metyl-fenylskupinu; a (2) keď R² je vodík, Ar predstavuje pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu NR^6aR , potom R^6a ani R^7a nepredstavuje vodík alebo alkylskupinu;

   a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
2. 2. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa nároku 1, kde Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny alebo 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴; a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
3. 3. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa nároku 1 alebo 2, kde Ar je zvolený z fenylskupiny alebo pyridylskupiny, pričom každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴; a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
4. 4. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z H, Cj-Cíplkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny a C₄-C|₀cykloalkylalkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
5. 5. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa nároku 4, kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z H a C_rC₄alkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
6. 6. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa nároku 4, kde R¹ a R² sú nezávisle zvolené z C|-C₄alkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
7. 7. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazŕny podľa nároku 4, kde R¹ je metyl a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
8. 8. [1,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R⁶“ je nezávisle zvolený z:

   - H,

   - C|-C|₍₁alkylskuptny, C₃-C|_Oalkenylskupiny, C₃-C_l0alkynylskupiny, Ci-C'iohalogénalkylskupmy s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C₁₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ciocykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Cj-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_rC₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

   - arylskupiny, aryl(Ci-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Cj-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl (Ci-C₄alkyl) skupiny;

   R^7a je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z:

   - H,

   - Cj-Cioalkylskupiny, C₃-Cioalkenylskupiny, C₃-Cioalkynylskupiny, Ci-C₁₀halogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ciocykloalkenylskupiny a C₆-C₁₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, Ci-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(CORⁱ⁵)2, NR⁸CONRⁱ⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R^1s, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

   - arylskupiny, aryl(C_]-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C|-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl (C_rC₄alkyl) skupiny;

   NR^SR⁷ a NR^6aR^7a alternatívne nezávisle predstavuje piperidín, pyrrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, z ktorých každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C|-C₄alkylskupinami;

   a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
9. 9. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde

   R^6a jc nezávisle zvolený z:

   - H,

   - C|-Cioalkylskupiny, C₃-C_loalkenylskupiny, C₃-C₁₀alkynylskupiny, C|-C₁₀halogénalkylskupiny s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C|₂cykloalkylalkylskupiny, C5-C₁₀cykloalkenylskupiny a C₆-C₁₄cykloalkenylalkylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_l-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR^I5)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

   - arylskupiny, aryl(C₁-C₄alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(C|-C₄alkyl)skupiny;

   R^7aje zvolený z CrC₄alkylskupiny, pričom každá taká C|-C₄alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Cj-Cgalkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, Ci-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
10. 10. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde

    R^6a je vodík;

    R^7a je zvolený z C_rC₄alkylskupiny, pričom každá taká C_rC₄alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C_rC₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl skupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
11. 11. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde

    R^6a a R^7a sú nezávisle zvolené z H alebo C_rCioalkylskupiny, pričom každá taká Ci-C|_Oalkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú pri každom svojom výskyte nezávisle zvolené z C]-C₆alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, halogénu, C|-C₄halogénalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R^l3, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomémych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
12. 12. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R^6a a R^7a sú nezávisle zvolené z C|-C|_Oalkylskupiny a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomérnych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
13. 13. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (50) (50) zvolené zo zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(n-Pr)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)(n-Bu), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)(n-Bu), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R^4b predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R⁴“ predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Me)(Ph), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)(n-Pr), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje II, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CN)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Me) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje El a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr) (CH₂cPr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Me) (CH₂N(Me)₂), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4cpredstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(cPr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Pr) (CEI₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(n-Bu) (CH₂CN), R4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4t predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R⁴' predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R⁴“ predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NEICH(CE[2OMe)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R⁴“ predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂CEl2OMe) (CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje morfolino, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)2, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Br, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(c-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje CN, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje Me;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NEICH(CH2OMe) (CEI₂CH₂OMe), R⁴“ predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

    R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R^J predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R⁴' predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CE1₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje Me a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S)-NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4dpredstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje II, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(CH₂OMe) (CH₂-iPr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje H, R^4d predstavuje H a R⁴⁶ predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH2CH2OMe)2, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (n-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OEt) (Et), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R⁴' predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Br, R^4d predstavuje H a R⁴⁵ predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)2, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje NMe2, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S)-NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

    R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje

    Me, R^4b predstavuje H,

    R^4c predstavuje Me, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje (S)-NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

    R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H,

    R^4t predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R^J predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NH(Et) (CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe) (CH₂CH₂OH), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4c predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R⁴“¹ predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂C-Pr) (n-Pr), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje Me, R^4cpredstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje II;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(Et)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje CM, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a predstavuje Cl, R^4b predstavuje H, R^4c predstavuje Cl, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    zlúčeniny všeobecného vzorca (50), kde R³ predstavuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a predstavuje Me, R^4b predstavuje II, R^4c predstavuje OMe, R^4d predstavuje H a R^4e predstavuje H;

    a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomérnych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
14. 14. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triazíny podľa nároku 1, kde Ar je 2-chlór-5-fluórmetoxyfenylskupina, R¹ a R² sú metylskupiny a R³ je skupina vzorca NHCH(Et)₂ a ich geometrické izoméry, stereoizoméme formy a zmesi týchto stereoizomérnych foriem, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové formy.
15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jeho geometrický izomér, stereoizomému formu alebo zmes týchto stereoizomérnych foriem, farmaceutický vhodnú soľ alebo proliečivovú formu.
16. 16. Použitie [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jeho geometrického izoméru, stereoizomémej formy alebo zmesi týchto stereoizomérnych foriem, farmaceutický vhodnej soli alebo proliečivovej formy na výrobu liečiva na liečenie afektívnej poruchy, úzkosti, depresie, bolesti hlavy, syndrómu dráždivého čreva, posttraumatickcj stresovej poruchy, supranukleárnej obmy, zníženej imunity, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervosy alebo inej poruchy príjmu potravy, závislosti od látok, symptómov po odňatí látky alebo alkoholu, zápalových chorôb, kardiovaskulárnych chorôb alebo chorôb spojených so srdcom, problémov s fertilitou, infekcií vírom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranenia hlavy a miechy, epilepsie, mŕtvice, vredov, amyotrofickej laterálnej sklerózy alebo hypoglykémie.
17. 17. Použitie podľa nároku 16 na liečenie afektívnej poruchy, úzkosti, depresie, syndrómu dráždivého čreva, posttraumatickej stresovej poruchy, supranukleárnej obmy, zníženej imunity, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervosy alebo inej poruchy príjmu potravy, závislosti od látok, symptómov po odňatí látky alebo alkoholu, zápalových chorôb alebo porúch plodnosti.
18. 18. Použitie podľa nároku 17 na liečenie úzkosti.