EA004403B1 - Производные пиразолотриазинов, фармацевтические композиции, содержащие их, способы лечения - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к антагонистам высвобождающего кортикотропин фактора (CRF) формулы (1) и их применению для лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых CRF, тревоги, депрессии и других психических, неврологических расстройств, а также в лечении иммунологических, сердечно-сосудистых или связанных с сердцем заболеваний и гиперчувствительности (аллергии) толстой кишки, связанной с психопатологическим нарушением и стрессом.

Description

Данное изобретение относится к лечению нарушений, вызываемых или усиливаемых СКЕ, психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, в том числе глубокой депрессии, нарушений, связанных с тревогой, расстройств, связанных с посттравматическим стрессом, надъядерного паралича и нарушений питания, а также лечению иммунологических, сердечно-сосудистых или связанных с сердцем заболеваний и повышенной чувствительности (аллергии) толстой кишки, связанной с психопатологическим нарушением и стрессом, путем введения некоторых [1,5-а]-пиразоло-1,3,5триазинов.

Предпосылки создания изобретения

Кортикотропин-высвобождающий фактор (здесь называемый СКЕ), пептид, состоящий из 41 аминокислоты, представляет собой первичный физиологический регулятор секреции пептида, произведенного от проопиомеланокортина (РОМС) из передней части гипофиза [1. КМет е! а1., Ргос.Ыа11.Асаб.8с1. И8Л, 80:4851 (1983); Уа1е е! а1., 8с1еисе 213:1394 (1981)]. Кроме его эндокринной роли в гипофизе, иммуногистологическая локализация СКЕ показала, что этот гормон имеет широкое распространение вне гипоталамуса в центральной нервной системе и производит широкий спектр автономных, электрофизиологических и поведенческих эффектов, согласующихся с ролью нейротрансмиттера или нейромодулятора в мозгу |\У. Уа1е е! а1., Кес.Ргод.Ногш.Кек. 39:245 (1983); С.Е.КооЬ, Регкр.Вейау.Меб. 2:39 (1985); Е.В. Эе 8онха е! а1., 1. №игоксг 5:3189 (1985)]. Также доказано, что СКЕ играет существенную роль в интеграции ответа иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стрессовые факторы [ТЕ. В1а1оск, РЬукю1одюа1 Кеу1еик 69:1 (1989); ТЕ. Мог1еу, ЫГе 8ск 41:527 (1987)].

Клинические результаты доказывают, что СКЕ играет роль в психиатрических расстройствах и неврологических заболеваниях, включающих депрессию, нарушения, связанные с тревогой, и нарушения питания. Роль СКЕ установлена в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего надъядерного паралича и бокового амиотрофического склероза, поскольку они связаны с дисфункцией СКЕнейронов в центральной нервной системе [см. обзор Е.В.Ие 8онха. Нокр.Ртасйсе 23:59 (1988)].

В аффективных расстройствах или основной депрессии концентрация СКЕ существенно увеличена в цереброспинальной жидкости (С8Е) у индивидуумов, не принимающих лекарственных средств [С.В. №тето£Е е! а1., 8с1еисе 226:1342 (1984); С.М. Ваий е! а1., Ат.ТРкусЫайу 144:873 (1987); К.И. Егапсе е!. а1., Вю1. РкусЫайу 28:86 (1988); М. Ага!о е! а1., ВюкРкусЫайу 25:355 (1989)]. Кроме того, плот ность рецепторов СКЕ значительно уменьшена в передней части коры головного мозга жертв суицида, что согласуется с гиперсекрецией СКЕ [С.В. №тето£Е е! а1., Атсй.6еп.РкусЫа!гу 45:577 (1988)]. Кроме того, существует резкая ответная реакция адренокортикотропина (АСТН) на СКЕ (введенного в/в), наблюдаемая у находящихся в депрессии пациентов [Р.^. Со1б е! а1., Ат.ТРкусЫайу 141:619 (1984); Е. Но1кЬоет е! а1., Ркусйопеитоепбосгто1оду 9:147 (1984); Р.^. 6о1б е! а1., Хеи Епд.ТМеб. 314:1129 (1986)]. Преклинические исследования на крысах и приматах (нечеловекообразных) дополнительно подтверждают гипотезы, что гиперсекреция СКЕ может принимать участие в симптомах, наблюдаемых при депрессии человека [К.М. 8арокку, Атсй.беп.РкусЫайу 46:1047 (1989)]. Имеются предварительные данные, показывающие, что трициклические антидепрессанты могут изменять уровни СКЕ и, следовательно, модулировать количества рецепторов СКЕ в мозгу [СбдобабЦ е! а1., Хеиторкусйорйагтасо1оду 2:53 (1989)].

Сообщалось также о роли СКЕ в этиологии связанных с тревожностью расстройств. СКЕ вызывает анксиогенные эффекты у животных, и взаимодействия между бензодиазепиновыми/небенозодиазепиновыми анксиолитическими средствами и СКЕ были продемонстрированы во многих поведенческих моделях тревожности

р.К. Вийоп е! а1., Ьйе δοΐ. 31:363 (1982); С.№. Вегпйде апй АД. Иипп Кеди1.Рерййе8 16:83 (1986)]. Предварительные исследования с использованием возможного антагониста рецептора СКЕ, α-спирального овечьего СКЕ (9-41), во многих поведенческих моделях показали, что этот антагонист вызывает анксиолитикподобные эффекты, которые качественно сходны с эффектами, вызываемыми бензодиазепинами [С.^. Ветбде апй АД. Энпп Ногт. Вейау. 21:393 (1987), Вгаш Кекеатсй Кеу1еи8 15:71 (1990)]. Нейрохимические, эндокринные исследования и исследования связывания рецептора показали взаимодействия между СКЕ и бензоди-азепиновыми анксиолитическими средствами, что является дополнительным доказательством участия СКЕ в этих нарушениях. Хлордиазепоксид ослабляет анксиогенные эффекты СКЕ, как в конфликтном тесте [К.Т. Вбйоп е! а1., Р8усйорйаттасо1оду 86:170 (1985); К.Т. Вт1йоп е! а1., Р8усйорйаттасо1оду 94:306 (1988), так и в тесте акустического (звукового) испуга [И.К. 8иетб1ои е! а1., Ркусйорйаттасо1оду 88:147 (1986)] на крысах. Антагонист бензодиазепинового рецептора (Ко15-1788), который отдельно не имел поведенческой активности в оперантном конфликтном тесте, снимал действие СКЕ зависимым от дозы образом, тогда как обратный агонист бензодиазепина (Е67142) усиливал действие СКЕ [К.Т. Впйоп е! а1., Р8усйорйаттасо1оду 94:306 (1988)].

Механизмы и сайты действия, через кото рые стандартные анксиолитические средства и антидепрессанты производят терапевтические эффекты, еще предстоит выяснить. Однако высказывалась гипотеза, что они участвуют в подавлении гиперсекреции ОКБ, наблюдаемой при этих расстройствах. Особенно интересно, что предварительные исследования эффектов антагониста рецептора СЯЕ (α-спирального СЯЕ₉.₄₁) во многих поведенческих моделях показали, что антагонист ОКБ производит анксиолитикподобные эффекты, качественно подобные эффектам бензодиазепинов [см. обзор ОБ. КооЬ аиб К.Т. Βπΐΐοη, Ιη: Согйсо1горт-Яе1еа8тд Бас!ог: Βηδίο аиб СНшса1 81иб1ск οί Меигорерббе, Е.В. Όε Зоига аиб С.В. Νεπιετοίί сск. СЯЗ Ргс55 р221 (1990)].

Некоторые публикации описывают соединения-антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора и их применение для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний. Примеры таких публикаций включают ОиРои! Метек РСТ аррНсабои ИЗ 94/11050, Ρίϊζετ \УО 95/33750, Ρίϊζετ \УО 95/34563, Ρίϊζετ \УО 95/33727 и Ρίϊζετ ЕР 0778277 А1.

Насколько известно, [1,5-а]-пиразоло1,3,5-триазины, [1,5-а]-1,2,3-триазоло-1,3,5триазины, [1,5-а]-пиразолопиримидины и [1,5а]-1,2,3-триазолопиримидины не указывались ранее как соединения-антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора, применимые для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний. Однако были публикации, описывающие другие применения этих соединений.

Например, в ЕР 0269859 (ОкШка, 1988) описаны производные пиразолотриазина формулы

где Я¹ обозначает ОН или алканоил,

Я² обозначает Н, ОН или ЗН и

Я³ обозначает ненасыщенную гетероциклическую группу, нафтил или замещенный фенил, и указано, что эти соединения имеют ингибирующую ксантин-оксидазу активность и применимы для лечения подагры.

В ЕР 0594149 (Ойика, 1994) описаны производные пиразолотриазина и пиразолопирими-

где А обозначает СН или Ν,

Я⁰ и Я³ обозначают Н или алкил и

Я¹ и Я² обозначают Н, алкил, алкокси, алкилтио, нитро и т.д., и указано, что эти соединения ингибируют андроген и применимы для лечения доброкачественной гипертрофии простаты и рака простаты.

В υδ 3910907 (1С1, 1975) описаны пиразолотриазины формулы

X где Я¹ обозначает СН₃, С₂Н₅ или СвН₅,

X обозначает Н, СвН₅, м-СН₃С₆Н₄, ΟΝ, СООЕ1, С1,1 или Вт,

Υ обозначает Н, СвН₅, О-СН₃СвН₄ или пСН₃С₆Н₄, и

Ζ обозначает ОН, Н, СН₃, С₂Н₅, С₆Н₅, нС₃Н₇, изо-С₃Н₇, ЗН, ЗСН₃, ΝΗΟ₄Η₉ или Ν(Ο₂Η₅)₂, и указано, что эти соединения являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы и применимы в качестве бронходилататоров.

В υδ 3995039 описаны пиразолотриазины формулы

где Я¹ обозначает Н или алкил,

Я² обозначает Н или алкил,

Я³ обозначает Н, алкил, алканоил, карбамоил или низший алкилкарбамоил и

Я обозначает пиридил, пиримидинил или пиразинил, и указано, что эти соединения применимы в качестве бронходилататров.

В υδ 5137887 описаны пиразолотриазины формулы

где Я обозначает низший алкокси, и утверждается, что эти соединения являются ингибиторами ксантиноксидазы и применимы для лечения подагры.

В υδ 4892576 описаны пиразолотриазины формулы

где X обозначает О или 8,

Аг обозначает фенил, нафтил, пиридил или тиенил,

Кб-К₈ обозначают Н, алкил и т.д. и

К₉ обозначает Н, алкил, фенил и т.д.

В этом патенте указано, что эти соединения применимы в качестве гербицидов и регуляторов роста растений.

В и8 5484760 и Ш) 92/10098 описаны гербицидные композиции, содержащие, среди других веществ, гербицидное соединение формулы

где А может быть Ν,

В может быть СК₃, К₃ может быть фенилом или замещенным фенилом и т.д.,

К обозначает -Ν(Κ4)8Ο₂Κ₅ или -8Ο₂Ν(Κ₆)Κ₇, и

Нд и К₂, взятые вместе, могут образовать где X, Υ и Ζ обозначают Н, алкил, ацил и т.д. и

Ό обозначает О или 8.

В υδ 3910907 и Зейда е! а1., РМеФСйет., 1982, 25, 243-249 описаны триазолотриазины, являющиеся ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы, формулы

где Ζ обозначает Н, ОН, СН₃, С₂Н₅, С₆Н₅, нС₃Н₇, изо-С₃Н₇, 8Н, 8СН₃, ΝΗ(1ι-Ο₄Η₉) или Ν(Ο₂Η₅)₂,

К обозначает Н или СН₃ и

Нд обозначает СН₃ или С₂Н₅.

В этой ссылке дан перечень восьми терапевтических областей, где могли бы применяться ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы: астма, сахарный диабет, регулирование рождаемости, мужское бесплодие, псориаз, тромбоз, тревожность и гипертония.

В Ж) 95/35298 (О15ика, 1995) описаны пиразолопиримидины и указано, что они применимы в качестве аналгезирующих средств. Эти соединения представлены формулой

где ζ) обозначает карбонил или сульфонил, η равно 0 или 1,

А обозначает простую связь, алкилен или алкенилен,

К¹ обозначает Н, алкил и т.д.,

К² обозначает нафтил, циклоалкил, гетероарил, замещенный фенил или фенокси,

К³ обозначает Н, алкил или фенил,

К⁴ обозначает Н, алкил, алкоксикарбонил, фенилалкил, необязательно фенилтиозамещенный фенил или галоген,

К⁵ и К⁶ обозначают Н или алкил.

В ЕР 0591528 (О15ика, 1991) описано противовоспалительное применение пиразолопиримидинов, представленных формулой

где Кд, К₂, К₃ и Кд обозначают Н, карбоксил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный алкил, циклоалкил или фенил,

К₅ обозначает 8Кб или ΝΚ₇Κ₈,

Кб обозначает пиридил или необязательно замещенный фенил, и

К₇ и К₈ обозначают Н или необязательно замещенный фенил.

В Зрппдег е! ак, РМескСйет., 1976, νοΐ.19, № 2, 291-296 и Зрппдег и.8. ра1еп15 4021556 и 3920652 описаны пиразолопиримидины формулы он

к где К может быть фенилом, замещенным фенилом или пиридилом, и их применение для лечения подагры на основании их способности ингибировать ксантиноксидазу.

В ЭозЫ е! ак, ГРгаккСйегше, 321, 2, 1979, 341-344 описаны соединения формулы

где К¹ обозначает СЕ₃, С₂Е₅ или С₆Н₄Е и

К² обозначает СН₃, С₂Н₅, СЕ₃ или С₆Н₄Е.

В Мадиезйаи е! а1., Ви11.8ос.Ве1§., νοΐ.101, № 2, 1992, ра§ез 131-136 описан пиразоло[1,5а]-пиримидин формулы

В 1ЬгаЫт е! а1., АгскРйагт., (λνεΐηΐιεΐιη) 320, 487-491 (1987) описаны пиразоло[1,5-а]пиримидины формулы

4-фенил-3-циано-2-аминопирид-2-ил.

Другие ссылки, описывающие азолопиримидины, включают ЕР 0511528 (СИзика, 1992), ИЗ 4997940 (ϋολν, 1991), ЕР 0374448 (Мззап, 1990), ИЗ 4621556 (ΙΟΝ, 1997), ЕР 0531901 (Еирзалуа, 1993), ИЗ 4567263 (ВАЗЕ, 1986), ЕР 0662477 (1за§иго, 1995), ϋΕ 4243279 (Вауег, 1994), ИЗ 5397774 (ОДоЕи, 1995), ЕР 0521622 (υρΐοΐιη, 1993), XV О 94/109017 (ОДоЕи, 1994), 1.Меб.Сйет., 24, 610-613 (1981) и 1.Не1.Сйет., 22, 601 (1985).

Сущность изобретения

В соответствии с одним аспектом данное изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и способам, которые могут быть использованы для лечения аффективного расстройства, тревожности, депрессии, синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого колита), посттравматического стрессового расстройства, надъядерного паралича, иммунной супрессии, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечного заболевания, нервнопсихической анорексии или иного расстройства аппетита, симптомов отмены лекарственного средства (наркотика) или алкоголя, наркомании, воспалительного расстройства, проблем деторождения, расстройств, лечение которых может ускоряться или облегчаться антагонистическим воздействием на СКЕ, в том числе, но не только, расстройств, индуцируемых или усиливаемых СКЕ, или нарушения, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства, проявляющегося в общей тревожности; паники, фобий, одержимонавязчивого расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызываемых стрессом; нарушений настроения, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, эпизодическая депрессия, детская, вызываемая злоупотреблением депрессия и послеродовая депрессия; дистимии (унылого настроения); биполярных нарушений; циклотимии, синдрома усталости; вызываемой стрессом головной боли; рака, инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвы, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, спастическая толстая кишка, диарея и послеоперационная гиперчувствительность (аллергия) подвздошной или толстой кишки, вызываемая психопатологическими нарушениями или стрессом; нарушений аппетита, таких как нервно-психическая анорексия и булимия (ненормально повышенный аппетит); геморрагического стресса; вызываемых стрессом психотических эпизодов; синдрома слабости эутиреоида; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (ΑϋΗ); ожирения; бесплодия; черепно-мозговых травм; спинномозговых травм; ишемического повреждения нейронов (например, церебральной ишемии, такой как церебральная ишемия гиппокампа); возбудительно-токсического повреждения нейронов; эпилепсии; сердечно-сосудистых нарушений и нарушений, связанных со слухом, в том числе гипертонии, тахикардии и застойной сердечной недостаточности; удара (инсульта); иммунных дисфункций, в том числе вызываемых стрессом иммунных дисфункций (например, вызываемых стрессом лихорадочных состояний, синдрома стресса свиней, транспортной лихорадки крупного рогатого скота, судорожной фибрилляции лошадей и дисфункций, вызываемых безвыгульным содержанием у кур, стресса при стрижке шерсти у овец или стресса у собак, вызываемого взаимодействием человекживотное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческого слабоумия типа Альцгеймера; деменции, вызываемой множественными инфарктами; бокового амиотрофического склероза; химических зависимостей и привыканий (например, алкогольной зависимости, зависимости от кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов отмены лекарственного средства и алкоголя; остеопороза; психосоциальной карликовости и гипергликемии у млекопитающих.

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами кортикотропин-высвобождающего фактора, изменяя, таким образом, анксиогенные эффекты секреции СКЕ. Соединения данного изо бретения применимы для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, связанных с тревогой расстройств, посттравматического стрессового расстройства, надъядерного паралича и нарушений аппетита, а также для лечения иммунологических, сердечно-сосудистых или связанных с сердцем заболеваний и гиперчувствительности (аллергии) толстой кишки, связанной с психопатологическим нарушением и стрессом у млекопитающих.

В соответствии с другим аспектом, данное изобретение относится к новым соединениям формулы (1) (описанным ниже), которые применимы в качестве антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора. Соединения данного изобретения проявляют активность антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора и, по-видимому, подавляют гиперсекрецию СЯЕ. Данное изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), и способы применения таких соединений для подавления гиперсекреции СКВ и/или для лечения анксиогенных (вызывающих тревогу) расстройств.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения соединения данного изобретения (и, в частности, меченые соединения данного изобретения) применимы также в качестве стандартов и реагентов для определения способности потенциальных фармацевтических средств связываться с рецептором СКВ.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы (1)

(I) и его изомерам, его стереоизомерным формам или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, где А обозначает Ν;

Ζ обозначает СВ²;

Аг выбран из группы фенил, пиридил, каждый Аг необязательно замещен 1-5 группами Я⁴ и каждый Аг присоединен к ненасыщенному атому углерода;

Я¹ независимо выбран в каждом случае из группы: Н, С1-С₄-алкил;

Я² независимо выбран из группы Н, СрС₄алкил;

Я³ выбран из группы -Н, ОН⁷, ΝΚ/’Ά'¹. фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; или морфолино; или -С1-Сю-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из группы, включающей СО₂Я¹⁵, ΝΒ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный галогеном;

Я⁴ независимо выбран в каждом случае из группы С1-Сю-алкил, галоген, СЫ, С1-С4галогеналкил, ΝΚ/Я. ОН⁷;

Я⁶ и Я⁷, Я^6а и Я^7а независимо выбраны в каждом случае из группы -Н, -С1-Сю-алкил, С2С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С]-Сбалкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОЯ¹⁵, СО2Я¹⁵, ΝΒ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный галогеном;

Я¹⁵ и Я¹⁶ независимо выбраны в каждом случае из группы Н, С1-С₆-алкил;

при условиях, что когда А обозначает Ν, Ζ обозначает СК², Я² обозначает Н, Я³ обозначает ОН⁷ и Я⁷ обозначает Н, Я¹ не является Н, когда А обозначает Ν, Ζ обозначает СК², Я¹ обозначает СН3 или С2Н5, Я² обозначает Н, Я³ обозначает ОН, Н, СН3, С₂Н₅, С₆Н₅, н-С₃Н₇, изо-С₃Н₇, ΝΗΟ|Η₉ или Ν(€.’₂Η₇)₂. Аг не является фенилом или м-СН₃-фенилом;

когда А обозначает Ν, Ζ обозначает СЯ², Я² обозначает Н и Аг обозначает пиридил, и Я³ обозначает ХЯ^6аЯ^7а, Я^6а и Я^7а не являются Н или незамещенным алкилом;

когда А обозначает Ν, Ζ обозначает СЯ², Я¹ обозначает метил или этил, Я² обозначает Н и Я³ обозначает ОН, Н, СН₃, С₂Н₅, СвН₅, н-С₃Н₇, изо-С₃Н₇, ΝΗ(η-Ο,Η,) или Ν(€.’₂Η₇)₂. Аг не является незамещенным фенилом или мметилфенилом.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1), их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где Аг обозначает фенил, пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями Я⁴.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где А обозначает Ν, Ζ обозначает СЯ², Аг обозначает 2,4-дихлорфенил, 2,4-диметилфенил или 2,4,6-триметилфенил, Я¹ и Я² обозначают СН₃, и Я³ обозначает НЯ^6аЯ^7а.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К³ обозначает 1МК^6аК^7а или ОК⁷.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, пиридил и каждый Аг необязательно замещен 1-4 заместителями К⁴, и К³ обозначает ΝΡ⁶'Κ²' или ОК⁷.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а независимо выбран из группы -Н, -С]Сю-алкил, С2-С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный атомами галогена;

К^7а выбран независимо в каждом случае из группы -Н, -С5-Сю-алкил, С2-С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный галогеном.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а и К^7а являются идентичными и выбраны из группы -С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный атомами галогена.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а выбран из группы -Н, -Ц-Сю-алкил, С2С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С]-Сбалкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный фенилом;

К^7а выбран из группы -С] -С4-алкил, и каждый такой С1-С4-алкил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный атомами галогена.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а и К^7а независимо обозначают Н или С, С1о-алкил, и каждый такой С1-Сю-алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенил, необязательно замещенный атомами галогена.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где

Аг обозначает фенил, пиридил, и каждый Аг необязательно замещен 1-4 заместителями К⁴,

К³ обозначает 1МК^6аК^7а или ОК⁷ и

К¹ и К² независимо выбраны из Н, С1-С4алкила.

Особенно предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы (50)

(50) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, выбранные из группы, включающей в себя соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗΟΗ(π-Ργ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е1)(п-Ви),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает - (и-Рг)(СН₂1-Рг),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Н(СН_;СН_;ОМс)_;.

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХнСн(Е1)(п-Ви),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХнСн(Е1)(СН₂ОМе), К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗί'Ή (СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает ^НСН/СНЮЕ!)^

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Νη/η/ΕΙ)^

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Ме)(Рк),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(η-Ρτ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХНСН(Е1)(п-Рг),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЯнСн(СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Ме;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЯнСн(СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЙнСн(СН₂СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХнСн(Е1)(СН₂ОМе), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЙнСн(Е1)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ОЕ1,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е1)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Сн₂СМ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁰ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(Ме)(СН₂ОМе), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы 50, где К³ обозначает -ОСН(Е!)(СН₂ОМе), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(п-Рг)(СН₂1-Рг),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁰ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХНСН(Ме)(СН₂Х(Ме)₂), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(1-Рг)(СН₂СН₂СХ),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁰ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(п-Рг) (СН₂СН₂СЫ),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁰ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы 50, где К³ означает -Ы(п-Ви)(СН₂СХ),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁰ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(Е!)(СН₂ОМе), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(Е!)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Вг,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(Е!)(СН₂ОМе), К^4а обозначает Вг, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает ОМе, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е!)₂,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(СН₂ОЕ!)₂,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(СН₂СН₂ОМе) (СН2ОМе)2,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает морфолино,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Вг,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁰ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИнСн(Е!)₂,

К^4а обозначает Вг,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Вг,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗ(ι-Ργ),

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает-NНСН(СН₂ΟМе)₂,

К^4а обозначает ΟΝ,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы(50), где К³ обозначает-Ы(1-Рг)(СН₂СН₂С№),

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает-ЫСН(СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Вг, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(СН₂ОМе) (СЩСЩОМе),

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Вг, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -жСн(СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Ме и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе, К⁴⁴ обозначает Ме и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗί.Ή(Εΐ)_;.

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Ме и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Ме и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -жСн(СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -жСн(Е1)(СН₂ОМе), К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂, К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(1-Рг)(СН₂СН₂С№), К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает ОМе, К⁴⁴ обозначает Ме и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(1-Рг)(СН₂СН₂С№), К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает (8)-ХНСН(СН_;ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗί'Ή (СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает С1, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает С1, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Νη№(Ε1)₂, К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Вг, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -МСН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Вг, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает ^Н(СН₂ОМе)(СН₂1-Рг),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Н, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает NМе2, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает ^НСН(СН2ОМе)(п-Рг),

К^4а обозначает Ме, К^4Ь обозначает Н, К^4с обозначает Ме, К⁴⁴ обозначает Н и К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗ№^Η₂ΟΕΐ)(Εΐ),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЯНСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ЯМе₂,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗί'Ή(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЯнСн(СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Вг,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Η,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗί'Ή(Εΐ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΗίΉ(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ЯМе₂,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает (§)-ХНСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -№НСН(СН₂ОМе) (СЩСЩОМе),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает Ме,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает (8)-№НСН(СН₂ОМе) (СЩСЩОМе),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -№иСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(ί-ΡΓ)(ίΉ₂ίΉ₂ί’Ν).

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΉ(Εΐ) (ίΉ₂ί’Ν),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Ме,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -МСН₂СН₂ОМе) (СЩСЩОМе),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -МСН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Ме,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает АНСН(Е1)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Ме,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СН₂с-Рг)(и-Рг),

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -^1-Рг)(СН₂СН₂СЩ,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Ме,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает АНСН(Е1)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -МСН₂СН₂ОМе)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(Е1)(СН₂ОМе),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ΟΝ,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(1-Рг)(Сн₂Сн₂СМ),

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЯнСн(Сн₂Он)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает С1,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н; и соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Сн₂Сн₂ОМе)₂,

К^4а обозначает Ме,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Н и

К^4е обозначает Н;

соединение формулы (50), где К³ обозначает -ХнСн(Е1)₂,

К^4а обозначает С1,

К^4Ь обозначает Н,

К^4с обозначает ОМе,

К⁴⁴ обозначает Р и

К^4е обозначает Н.

Более конкретно, предпочтительным является 4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)-2,7-диметил8-(2 -метил-4 -метоксифенил)-[1,5-а]-пиразоло 1,3,5-триазин и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Более конкретно, предпочтительным является 4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)-2,7-диметил8-(2,5 -диметил-4-метоксифенил) -[1,5-а]-пиразо ло-1,3,5-триазин и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые формы соли или пролекарства.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также включает способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКР, аффективного расстройства, тревоги, депрессии, головной боли, синдрома раздраженной толстой кишки, посттравматическото стрессового расстройства, надъядерного паралича, иммунной супрессии, болезни Альцгеймера, заболеваний желудочно-кишечного тракта, нервно-психической анорексии или другого нарушения аппетита, наркомании, симптомов отмены лекарственного средства или алкоголя, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых или связанных с сердцем заболеваний, проблем деторождения, инфекций вируса иммунодефицита человека, геморрагического стресса, ожирения, бесплодия, черепно мозговых и спинно-мозговых травм, эпилепсии, удара (инсульта), язв, бокового амиотрофического склероза, гипогликемии или нарушения, лечение которого может быть проведено или облегчено антагонистическим действием на СКР, включая, но не ограничиваясь ими, нарушения, вызываемые или усиливаемые СКР, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (1).

Многие соединения данного изобретения имеют один или несколько асимметричных центров или одну или несколько асимметричных плоскостей. Если нет иных указаний, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в данное изобретение. Многие геометрические изомеры олефинов, ί.'=Ν двойные связи и т.п. также могут присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в данном изобретении. Эти соединения могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области хорошо известны способы получения оптически активных форм, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если не указана конкретно определенная стереохимия или изомерная форма.

Термин алкил включает алкил как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющий указанное число атомов углерода. Обычно используемые аббревиатуры имеют следующие значения: Ме обозначает метил, Е( обозначает этил, Рг обозначает пропил, Ви обозначает бутил. Приставка п обозначает алкил с прямой цепью. Приставка с обозначает циклоалкил. Стоящая впереди буква (8) обозначает 8энантиомер и (К) обозначает К-энантиомер. Алкенил включает углеводородные цепи прямой или разветвленной конфигурации и одну или несколько ненасыщенных связей углеродуглерод, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль этой цепи, такие как этенил, пропенил и т.п. Алкинил включает углеводородные цепи прямой или разветвленной конфигурации и одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль этой цепи, такие как этинил, пропинил и т.п. Галогеналкил включает алкил как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющий указанное число атомов углерода, замещенный одним или несколькими галогенами; алкокси обозначает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик; циклоалкил включает насыщенные кольцевые группы, в том числе моно-, би- или полициклические кольцевые сис темы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод.

Термин замещенный, в данном описании обозначает, что один или несколько водородов на указанном атоме замещены выбранной из указанных групп группой, при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместитель представляет собой кето (т.е. = 0), то замещаются 2 атома водорода на данном атоме.

Комбинации заместителей и/или их вариации приемлемы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под стабильным соединением или под стабильной структурой имеют в виду соединение, которое является достаточно стойким, чтобы перенести выделение до нужной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление из него эффективного терапевтического агента.

Термин подходящая аминокислотная защитная группа означает любую группу, известную в области органического синтеза, для защиты аминогрупп или карбоксильных групп. Такие аминозащитные группы включают группы, перечисленные в Сгееие апб \Уи15. РгоЮсбгс Сгоирк ίη Огдашс Ξνηΐΐιοδίδ ίοΐιη XV Ису апб §оп8, Νε\ν Уогк (1991) и Тйс Рерббек: Апа1у515. 8уп111С515. Вю1о§у, Уо1.3, Асабеийс Ргекк, Νε\ν Уогк (1981), включен сюда в качестве ссылки. Можно использовать любую аминозащитную группу. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, 1) группы ацильного типа, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; 2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬг) и замещенные бензил-оксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Егиос); 3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил;

6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; и

7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил.

Термин фармацевтически приемлемые соли включает кислые или основные соли соединений формул (1) и (2). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли со щелочами или органическими основаниями кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения могут быть по лучены реакцией свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в КегшидБои'к Р11агтассиИса1 8с1спсс5. 17111 еб., Маск РиЫйЫид Сошрапу, Еайои, РА, 1985, р.1418, включен сюда в качестве ссылки.

Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство формулы (I) или (II) ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Про лекарства соединений формулы (I) или (II) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в этих соединениях, таким образом, что эти модификации расщепляются обычным способом или ίη νίνο до исходных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой группы и аминогруппы в соединениях формулы (I) и (II) и т.п.

Термин терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения обозначает количество, эффективное для антагонистического воздействия на аномальный уровень СКР или для лечения симптомов аффективного расстройства, тревоги или депрессии у субъекта.

Синтез

Некоторые соединения формулы (1) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (7) при помощи методик, представленных на схеме 1.

(1) а = N

Соединения формулы (7) (где Υ обозначает О) могут быть обработаны галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с получением продуктов формулы (8) (где X представляет собой галоген, алкансульфонилокси, арилсульфонилокси или галогеналкансульфонилокси). Галогенирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, 80СБ. РОСЬ. РС1₃, РС1₅, РОВгз, РВгз или РВг₅. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, алкансульфонилгалогениды или ангидриды (такие как метансульфонилхлорид или ангидрид метансульфоновой кислоты), арилсульфонилгалогениды или ангидриды (такие как п-толуолсульфонилхлорид или ангидрид) или галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды (предпочтительно трифторметансульфоновый ангидрид). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν.Ν-ΛΗΗ3θπρθΓΠΓΓ-Ν-3τιτΓ3ΜΗΗ или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не органичиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν-метилпирролидин2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С.

Соединения формулы (8) могут взаимодействовать с соединениями формулы Я³Н (где К³ имеет приведенные выше значения, за исключением того, что Я³ не является 8Н, СОЯ⁷, СО₂Я⁷, арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с образованием соединений формулы (1). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Νдиизопропил-Х-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 140°С.

На схеме 2 показаны методики превращения промежуточных соединений формулы (7) (где Υ обозначает 8) в некоторые соединения формулы (1).

Схема 2

Соединения формулы (7) (где Υ обозначает 8) могут быть обработаны алкилирующим агентом Я¹³Х (где Я¹³ имеет приведенные выше значения, за исключением того, что Я¹³ не является арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды ще лочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропилΝ-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν-метилпирролидин2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.

Соединения формулы (12) (формула (1), где Я³ обозначает 8Я¹³) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы Я³Н с образованием соединений формулы (1), с применением тех же самых условий и реагентов, которые использовались для превращения соединений формулы (8) в соединения формулы (1), как описано для схемы 1 выше. Альтернативно, соединения формулы (12) (формула (1), где Я³ обозначает 8Я¹³) могут быть окислены до соединений формулы (13) (формула (1), где Я³ обозначает 8(О)_ПЯ¹³, и равно 1, 2) обработкой окислителем в присутствии инертного растворителя при температурах от -80 до 250°С. Окислители включают, но не ограничиваются ими, пероксид водорода, алкан- или арилперкислоты (предпочтительно перуксусную кислоту или мхлорпербензойную кислоту), диоксиран, оксон или перйодат натрия. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алканоны (3-10 атомов углерода, предпочтительно ацетон), воду, алкиловые спирты (1-6 атомов углерода), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан) или их комбинации.

Выбор окислителя и растворителя известен специалистам в данной области (см. иешига 8., ΟχίώιΙίοη о£ 8и1£иг, 8е1ешиш аиб ТеИипит, ίη Сотргс11сп51\ с Огдашс 8уШ11С515. Тго81, В.М. еб., (Е1ш8£огб, ΝΥ: Регдатоп Ргекк, 1991), 7, 762769). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С. Соединения формулы (13) (формула (1), где Я³ обозна чает 8(О)_ПЯ¹³, и равно 1, 2) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы Я³Н с образованием соединений формулы (1), с применением тех же самых условий и реагентов, которые использовались для превращения соединений формулы (8) в соединения формулы (1), как описано для схемы (1) выше.

Соединения формулы (1), где Я³ может быть ия⁸соя⁷, щсоя’ь, νρΥονρ'κ/ ИЯ⁸СО2Я¹³, ИЯ⁶Я⁷, ИЯ⁸8О2Я⁷, могут быть получены из соединений формулы (7), где Υ обозначает ΝΗ, при помощи методик, представленных на схеме 3.

А Ν; “ ΜίΛΡ, НИКСОН⁷, Ы(СОК⁷)₂, ΝΒβΟΟΝΑ^βΑ⁷, -ΝΚθΟθ2*¹³,

Реакция соединений формулы (7), где Υ обозначает ΝΗ, с алкилирующими агентами, сульфонилирующими агентами или ацилирующими агентами или последовательные реакции с их комбинациями в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции от -80 до 250°С может давать соединения формулы (1), где Я³ может быть -ИЯ⁸СОЯ⁷, -Ж0И)2. -ИЯ⁸СОПЯ⁶Я⁷, -ИЯ⁸СО2Я¹³, -ИЯ⁶Я⁷, -Хряски. Алкилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С 1-Сю-алкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С1-Сю-галогеналкил(1-10 галогенов)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С₂-С₈-алкоксиалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С₃-С₆-циклоалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С₄-С1₂циклоалкилалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; арил(С1-С₄алкил)галогениды, -тозалаты, -мезилаты или -трифлаты; гетероарил(С1 -С₄-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; или гетероциклил(С1С₄-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты. Ацилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-Сюалканоилгалогениды или ангидриды, С1-Сюгалогеналканоилгалогениды или ангидриды с ΙΙΟ атомами галогенов, С₂-С₈-алкоксиалканоилгалогениды или ангидриды, С₃-С₆-циклоалканоилгалогениды или ангидриды, С₄-С1₂циклоалкилалканоилгалогениды или ангидриды, ароилгалогениды или ангидриды, арил-(С1С₄)алканоилгалогениды или ангидриды, гетероароилгалогениды или ангидриды, гетероарил(С1-С₄)алканоилгалогениды или ангидриды, галогенангидриды или ангидриды гетероциклилкарбоновой кислоты или гетероциклил(С1С₄)алканоилгалогениды или ангидриды. Суль фонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, С1-Сю-алкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С1-Сю-галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С₂-С₈-алкоксиалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С₃-С₆циклоалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С₄-С1₂-циклоалкилалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, арилсульфонилгалогениды или ангидриды, арил(С1-С₄-алкил)-, гетероарилсульфонилгалогениды или ангидриды, гетероарил(С1-С₄-алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды, гетероциклилсульфонилгалогениды или ангидриды или гетероциклил(С1-С₄алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил) амид натрия; триалкиламины (предпочтительно 1\Г,]\1-диизопропил-М-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические ами ды (предпочтительно №метилпирролидин-2он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.

На схеме 4 показаны методики, которые могут быть применены для получения промежуточных соединений формулы (7), где Υ обозначает О, 8 и Ζ обозначает СК².

Схема 4

Л²СОН^Ь, основание

ЫС растворитель ·”* АгСНгСМ ---—--►

ΝΗ₂ΝΗ? - Η,Ο, растворитель

+ / -кислота, растворитель

Соединения формулы ΑιΌΉ₂0’Ν взаимодействуют с соединениями формулы К²СОК^Ь, где К² имеет приведенные выше значения и К^ь обозначает галоген, циано, низший алкокси (1-6 атомов углерода) или низший алканоилокси (1-6 атомов углерода), в присутствии основания в инертном растворителе при температурах реакции от -78 до 200°С с образованием соединений формулы (3). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно НН-диизопропил-Н-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), воду, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или

1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Νметилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0°С до 100°С.

Соединения формулы (3) могут быть обработаны гидразингидратом в присутствии инертного растворителя при температурах от 0 до 200°С, предпочтительно 70-150°С, с получением соединений формулы (4). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, воду, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или

1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Соединения формулы (4) могут взаимодействовать с соединениями формулы (5) (где К^с обозначает алкил (1-6 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие кислоты, в присутствии инертного растворителя при температурах от 0 до 200°С с образованием соединений формулы (6). Кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), галогеналкановые кислоты (2-10 атомов углерода, 1-10 атомов галогенов, такую как трифторуксусная кислота), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно птолуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, воду, алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), галогенуглероды из 1-6 атомов углерода и 1-6 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан или хлороформ), алкиловые спирты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно этанол), диалкиловые эфиры (4-12 атомов углерода, предпочтительно диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир) или циклические эфиры, такие как диоксан или тетрагидро фуран. Предпочтительные температуры находятся в пределах от температуры окружающей среды до 100°С.

Соединения формулы (6) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (7) обработкой соединениями С=У(К⁴)₂ (где Υ обозначает О или § и К⁴ обозначает галоген (предпочтительно хлор), алкокси (1-4 атомов углерода) или алкилтио (1-4 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции от -50 до 200°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-Λππ3οπροωϋΐ-Νэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или

1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (пред почтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Νметилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 150°С.

Промежуточные соединения формулы (7), где Ζ обозначает Ν, могут быть синтезированы способами, показанными на схеме 5.

АгСН₂СИ

восстановитель, растворитель

+ / - кислота, растворитель

Аг (11)

(7) Υ = О, 3; Ζ =Ы

Соединения ΑιίΉ₂0'Ν взаимодействуют с соединениями формулы К^ЧСН₂И₃ (где К⁴ обозначает фенильную группу, необязательно замещенную Н, алкилом (1-6 атомов углерода) или алкокси (1-6 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от 0 до 200°С с образованием соединений формулы (9). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия, триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропилΝ-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν-метилпирролидин2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от температуры окружающей среды до 100°С.

Соединения формулы (9) могут быть обработаны восстановителем в инертном растворителе при (-100)-100°С с получением продуктов формулы (10). Восстановители включают, но не ограничиваются ими, (а) газообразный водород в сочетании с катализаторами благородных металлов, такими как Ρά на угле, Р1О₂, Р1 на угле, Ю1 на алюминии или никель Ренея, (Ь) щелочные металлы (предпочтительно натрий) в сочетании с жидким аммиаком, или (с) нитрат церия-аммония. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), воду, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или

1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Νметилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -50 до 60°С. Соединения формулы (9) превращают затем в соединения формулы (7) (где Ζ обозначает Ν) через промежуточные соединения формулы (11) с применением реагентов и условий реакции, описанных в схеме 4 для превращения соединений формулы (4) в соединения формулы (7) (где Ζ обозначает СК²).

Соединения формулы (1) могут быть также получены из соединений формулы (7) (где Υ обозначает О, 8 и Ζ имеет приведенное выше значение), как описано на схеме 6.

Схема 6

Υ

АГ

К^ЭВ, + / - кислота, ♦ / - дегидратирующий агент + / - растворитель

(7) У = О, 3; Ζ = Ν, СН² (1) А = N

Соединения формулы (7) могут взаимодействовать с соединениями формулы К³Н в присутствии дегидратирующего агента в инерт ном растворителе при температурах реакции от до 250°С. Дегидратирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, Р₂С>5, молекулярные сита или неорганические или органические кислоты. Кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Инертные растворители включают, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно И-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) и галогенуглероды (1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов), предпочтительно хлороформ. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от температуры окружающей среды до 150°С.

Некоторые соединения формулы (1) (где А обозначает Ν) могут быть также получены способами, показанными на схеме 7:

Промежуточные соединения формулы (14), где Ζ имеет данное выше значение, могут взаимодействовать с соединениями формулы К³С(ОК^е)₃, где К^е может быть алкилом (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С. Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты из 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты из 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворите ли могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 50 до 150°С.

Промежуточные соединения формулы (7) могут быть также синтезированы с помощью реакций, показанных на схеме 8.

Ζ = Ν, СВ², (7) А = N

X = Вх, С1, I, В(ОВ)2

Соединения формулы (15) (где Υ обозначает ОН, 8Н. ΝΚ⁶Κ⁷; Ζ имеет приведенные выше значения, X обозначает Вг, С1, I, О₃8СЕ₃ или В (ОК)₂ и В обозначает Н или алкил (1-6 атомов углерода) могут взаимодействовать с соединением формулы АгМ (где М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηΟΙ, ΖπΒγ, ΖηΙ, МдВг, МдС1, Мд1, СеС1₂, СеВг₂ или галогениды меди) в присутствии или в отсутствие металлоорганического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от -100 до 200°С. Специалистам в данной области будет понятно, что реагенты АгМ могут быть образованы ίη Ши. Металлоорганические катализаторы включают, но не ограничиваются ими, палладийфосфиновые комплексы (такие как Ρά(ΡΡ1ι₃)4), галогениды или алканоаты палладия (такие как Рс1С'1_;(РР11₃)_; или Рс1(0Ас)_;) или комплексы никеля (такие как ΝίΟΊ₂(ΡΡ1ι₃)₂). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, карбонаты щелочных металлов или триалкиламины (предпочтительно НХ-диизопропил-Х-этиламин или триэтиламин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2 он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или воду. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.

Выбор М и X известен специалистам в данной области (см. 1ташо1о Т., Огдапосспшп Веадепй ίη СотргсйспШс Огдашс 8уп111сШ. Τ1Ό51 В.М. ей. (Е1т5Гогс1. ΝΥ: Регдатоп Ргс55. 1991), 1, 231-250); Кпосйе1 Р., Огдапогтс, Огдапосабтшт апб Огдапотегсигу Веадепй ίη СотргсНспШс Огдашс 8уп111сШ. Тго§1 В.М. сс1.. (ΕΙπίδίοτά, ΝΥ: Регдатоп Ргс55. 1991), 1, 211230; КшдЫ ϋ.V., СоирНпд ВсасОощ Ьс1\\ссп §р² СагЬоп Ссп1сг5. ίη СотргсНспШс Огдашс 8уп111С515. Τ1Ό51 В.М. сс1. (Е1т5Гогс1. ΝΥ:

Регдатоп Ргекк, 1991), 3, 481-520).

Соединения формулы (1) могут быть также получены с применением способов, показанных на схеме 9.

Схема 9

(16) X = Вх, С1, I, в «ж”) ₂, ОзЗсГз

Соединения формулы (16), где Α, Ζ, В¹ и В³ имеют приведенные выше значения и X обозначает Вг, С1, I, О₃8СЕ₃ или В(ОВ)₂ и В обозначает Н или алкил (1-6 атомов углерода) могут взаимодействовать с соединением формулы АгМ (где М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηΟ. ΖπΒγ, ΖηΙ, МдС1, Мд1, СеС1₂, СеВг₂ или галогениды меди) в присутствии или в отсутствие металлоорганического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от -100 до 200°С. Специалистам в данной области будет понятно, что реагенты АгМ могут быть образованы ίη δίΐιι (см. приведенные выше ссылки в СотргсйспШс Огдашс 8уп111сШ). Металлоорганические катализаторы включают, но не ограничиваются ими, палладий-фосфиновые комплексы (такие как Ρά(ΡΡ1ι₃)4), галогениды или алканоаты палладия (такие как Рс1С1₂(РР11₃)₂ или Рс1(0Ас)₂) или комплексы никеля (такие как ΝίΟΙ₂(ΡΡ1ι₃)₂). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, карбонаты щелочных металлов или триалкиламины (предпочтительно Х,Х-диизопропил-Х-этиламин или триэтиламин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или воду. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.

Промежуточные соединения формулы (7) (где Υ обозначает О, 8, ΝΗ, Ζ обозначает СК² и К¹, К² и Аг имеют приведенные выше значения) могут быть получены, как показано на схеме 10.

(7) Υ = О, 3, ΝΗ; Ζ = СК²,

Соединения формулы (3) могут взаимодействовать с соединениями формулы Η₂ΝΝΗ(€=Υ)ΝΗ₂. где Υ обозначает О, 8 или ΝΗ, в присутствии или в отсутствие основания или кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С с образованием соединений формулы (17). Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 110 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия, триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропилΝ-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-6 атомов углерода, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диме тилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν-метилпирролидин2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан).

Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 150°С. Соединения формулы (17) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы К³С(ОК^е)₃, где К^е может быть алкилом (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С. Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно П-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 50 до 150°С.

На схеме 11 показаны методики, которые могут быть использованы для превращения соединений формулы (1), где К³ обозначает СОК⁷, СО2К⁷, ΝΚ⁸ΟΟΚ⁷ и ΟΟΝΚ⁶Κ⁷, в другие соединения формулы (1), где К³ обозначает СН(ОН)К⁷, СН2ОН, ΝΚ⁸ΟΗ2Κ⁷ и ΟΗ2ΝΚ⁶Κ⁷, обработкой восстановителем в инертном растворителе при температурах от -80 до 250°С.

Схема 11

Восстановители включают, но не ограничиваются ими, борогидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов (предпочтительно борогидрид лития или натрия), боран, диалкилбораны (такие как диизоамилборан), алюминийгидриды щелочных металлов (предпочтительно литийалюминийгидрид), (триалкокси)алюминийгидриды щелочных металлов или диалкилалюминийгидриды (такие как диизобутилалюминийгидрид). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-6 атомов углерода) диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4-диоксан), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.

На схеме 12 показаны процедуры, которые могут быть использованы для превращения соединений формулы (1), где К³ обозначает СОК⁷ или СО2К⁷, в другие соединения формулы (1), где К³ обозначает С(ОН)(К⁷)2, обработкой реагентом формулы К⁷М в инертном растворителе при температурах от -80 до 250°С.

Схема 12

(1) К³ = СОН⁷, СО₂К⁷, (1) Н³ = С (ОН) (В⁷'

М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηΟ. ΖπΒγ, ΖηΙ, МдВг, М§С1, М§1, СеС1₂, СеВг₂ или галогениды меди. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.

Соединения формулы (1), где К³ может быть -Ν(Ο3Κ⁷)2, ΝΚ⁸ΟΟΚ⁷. -Ш^хС0Ш^бЛ. -ΝΚ⁸002Κ¹³, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚ⁸§Ο₂Κ⁷ могут быть синтезированы, как показано на схеме 13.

Схема 13

(4) Ζ = СК₂ (10) Ζ = N

А - СВ

В₃ =ЫК⁶К⁷, ЫН® СОН⁷, ы(сов’)2, ЫКвСОНВ⁵В⁷, ЫКВСО2Я13

Реакция соединений формулы (18), где К и К¹ имеют указанные выше значения, с соединениями формулы (4) или (10) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе может давать соединения формулы (19) при температурах реакции от -50 до 250°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно М-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.

Соединения формулы (19) могут затем взаимодействовать с алкилирующими агентами, сульфонилирующими агентами или ацилиру ющими агентами, или последовательные реакции с их комбинациями в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции в пределах от -80 до 250°С могут давать соединения формулы (1), где К³ может быть -ИЯ⁸СОЯ⁷, -Ν(ΟΟΚ⁷)2, -νΑοόνΑρΓ. -ИЯ⁸СО2Я¹³, -Ш'Я/ -ΝΚ⁸§Ο2Κ⁷. Алкилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-Сю-алкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С1-Сюгалогеналкил(1-10 галогенов)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С2-С₈-алкоксиалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; Сз-С₆-циклоалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С₄-С1₂-циклоалкилалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или трифлаты; арил(С1-С₄-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; гетероарил(С1-С₄-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; или гетероциклил(С1-С₄алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты. Ацилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-Сюалканоилгалогениды или ангидриды, С1-Сюгалогеналканоилгалогениды или ангидриды с ΙΙΟ атомами галогенов, С₂-С₈-алкоксиалканоилгалогениды или ангидриды, С₃-С₆-циклоалканоилгалогениды или ангидриды, С₄-С1₂циклоалкилалканоилгалогениды или ангидриды, ароилгалогениды или ангидриды, арил(С1С₄)алканоилгалогениды или ангидриды, гетероароилгалогениды или ангидриды, гетероарил(С1-С₄)алканоилгалогениды или ангидриды, галогенангидриды или ангидриды гетероциклилкарбоновой кислоты или гетероциклил(С1С₄)алканоилгалогениды или ангидриды. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, С1-Сю-алкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С1-Сю-галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С₂-С₈-алкоксиалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С₃-Сбциклоалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С₄-С1₂-циклоалкилалкилсу льфонилгалогениды или ангидриды, арилсульфонилгалогениды или ангидриды, арил(С1-С₄-алкил)-, гетероарилсульфонилгалогениды или ангидриды, гетероарил(С1-С₄-алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды, гетероциклилсульфонилгалогениды или ангидриды или гетероциклил(С1-С₄алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода, (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия)), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил) амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно М-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.

Соединения формулы (1), где А обозначает СЯ и Я имеет указанные выше значения, могут быть синтезированы способами, показанными на схеме 14.

Схема 14

о

н (21) * / - основани растворитель ,,

К³В, + / - основание, + / -растворитель он х

Аг Аг (22) (23)

Соединения формулы (4) или (10) могут быть обработаны соединениями формулы (20), где Я¹ и Я³ определены выше, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С с получением соединений формулы (1), где А обозначает СЯ и Я имеет указанные выше значения. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил) амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Х-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0°С до 100°С. Альтернативно, соединения формулы (1), где А обозначает СК и К имеет приведенные выше значения, могут быть синтезированы через промежуточные соединения (22) и (23).

Соединения формул (4) или (10) могут быть обработаны соединениями формулы (21), где К¹ имеет приведенные выше значения и К^е обозначает алкил (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах в пределах от 0 до 250°С с получением соединений формулы (1), где А обозначает СК и К имеет приведенные выше значения. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно N-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от

0°С до 100°С. Соединения формулы (22) могут быть обработаны галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с получением продуктов формулы (23) (где X является галогеном, алкансульфонилокси, арилсульфонилокси или галогеналкансульфонилокси). Галогенирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, §ОС1₂, РОС1₃, РС1₃, РС1₅, РОВг₃, РВг₃ или РВг₅. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, алкансульфонилгалогениды или ангидриды (такие как метансульфонилхлорид или ангидрид метансульфоновой кислоты), арилсульфонилгалогениды или ангидриды (такие как п-толуолсульфонилхлорид или ангидрид), или галогеналкилсульфонилгалогениды, или ангидриды (предпочтительно трифторметансульфоновый ангидрид). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия)(или триэтиламин), или ароматические амины (предпочтительно пропил-И-этиламин), или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Νметилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100^сС.

Соединения формулы (23) могут взаимодействовать с соединениями формулы К³Н (где К³ имеет указанные выше значения, за исключением того, что К³ не является 8Н, СОК⁷, СО₂К⁷, арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с образованием соединений формулы (1). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Ы-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно М-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 140°С.

Некоторые соединения формулы (1) могут быть также получены способами, показанными на схеме 15.

Схема 15

Соединение формулы (24) (где К_с обозначает низший алкил и Аг имеет приведенные выше значения) может взаимодействовать с гидразином в присутствии или в отсутствие инертного растворителя с образованием промежуточного продукта формулы (25), где Аг имеет приведенные выше значения. Используемые условия подобны условиям, используемым для получения промежуточного соединения формулы (4) из соединения формулы (3) в схеме 4. Соединения формулы (25), где А обозначает Ν, могут взаимодействовать с реагентами формулы ΚΉ(=ΝΗ)ΟΚ₆, где К¹ имеет приведенные выше значения и К_е обозначает низший алкил, в присутствии или в отсутствие кислоты в инертном растворителе с последующей реакцией с соединением формулы Υ обозначает С(К^а) (где Υ обозначает О или 8 и обозначает галоген, предпочтительно хлор), алкокси (1-4 атомов углерода) или алкилтио (1-4 атомов углерода) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с образованием соединений формулы (27) (где А обозначает N и Υ обозначает О, 8). Условия для этих превращений являются такими же, какие были использованы для превращения соединения формулы (4) в соединение формулы (7) в схеме 4.

Альтернативно, соединения формулы (25), где А обозначает СК, могут взаимодействовать с соединениями формулы К¹(С=О)СНК(С=У) ОК_С (где К¹ и К имеют приведенные выше значения и Кс обозначает низшую алкильную группу) с образованием соединения формулы (27) (где А обозначает СК) с применением условий, подобных условиям, используемым для превращения соединений формулы (21) в соединения формулы (22) в схеме 14. Промежуточные соединения формулы (27) (где Υ обозначает О) могут быть обработаны галогенирующими или сульфонилирующими агентами в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с последующей реакцией с К³Н или К²Н в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с получением соединений формулы (1) (где Ζ представляет собой СК²).

Специалистам в данной области должно быть понятно, что могут быть использованы различные комбинации галогенирующих агентов, сульфонилирующих агентов, К³Н или К²Н могут использоваться в различном порядке последовательностей реакций в схеме 15 с получением соединений формулы (1). Например, в некоторых случаях может быть желательно, чтобы соединения взаимодействовали со стехиометрическими количествами галогенирующих агентов или сульфонилирующих агентов, взаимодействовали с К²Н(или К³Н), затем снова реагировали с галогенирующими агентами или сульфонилирующими агентами и вступали в реакцию с К³Н (или К²Н) с образованием соединений формулы (1). Условия реакций и реагенты, используемые для этих превращений, подобны используемым для превращений промежуточных соединений формул (22) в (23) в (1) в схеме 14 (для А, являющегося СК) или для превращений промежуточных соединений формул (7) в (8) в (1) в схеме 1 (где А обозначает Ν).

Альтернативно, соединения формулы (27) (где Υ является §) могут быть превращены в соединения формулы (1) в схеме 15. Промежуточные соединения формулы (27) могут быть алкилированы соединением Я^ГХ (где К' обозначает низший алкил и X обозначает галоген, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в инертном растворителе (затем необязательно окислены окислителем в инертном растворителе) и затем могут взаимодействовать с Я³Н в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1). Используемые условия и реагенты аналогичны используемым в превращении промежуточных соединений формул (7) в (12) (или в (13)) и в соединения формулы (1) в схеме 2.

Соединения формулы (1) могут быть получены из соединений формулы (24) с использованием другого пути, как изображено на схеме 15. Соединения формулы (24) могут быть превращены в соединения формулы (27) реакцией с соединениями формулы ТЧН₂ТЧН(С= ΝΗ)ΝΗ₂ в присутствии или в отсутствие кислоты в инертном растворителе с последующей реакцией с соединениями Я²С(ОЯ_с)₃ (где К_с обозначает низший алкил и К¹ имеет приведенные выше значения) с применением условий, использованных для превращения соединений формул (3) в (17) в (7) в схеме 10.

Некоторые соединения формулы (2) могут быть получены способами, представленными на схеме 16.

Схема 16

к¹‘х, +/ - осн<

растворитель

см.текст

Соединения формулы (27Ь) могут быть обработаны различными алкилирующими агентами Я¹⁴Х (где Я¹⁴ имеет приведенные выше значения и X является галогеном, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с получением структур формулы (28). Соединения формулы (28) (Υ является О) могут быть затем превращены в соединения формулы (2) обработкой галогенирующими агентами или сульфонилирующими агентами в присутствии или в отсутствие осно вания, в инертном растворителе с последующей реакцией с Я³Н в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединений формулы (2). Используемые условия реакций для этих превращений подобны используемым для превращения промежуточных соединений (22) в (23) в (1) в схеме 14 (для А, являющегося СК) или для превращения промежуточных соединений формул (7) в (8) в (1) в схеме 1 (где А представляет собой Ν). Альтернативно, соединения формулы (28) (Υ является §) могут быть алкилированы соединением Я^ГХ (где Я^г обозначает низший алкил и X обозначает галоген, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в инертном растворителе (затем необязательно окислены оксилителем в инертном растворителе) и затем могут взаимодействовать с Я³Н в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1). Применяемые условия и реагенты подобны используемым в превращении промежуточных соединений формул (7) в (12) (или в (13)) и в соединения формулы (1) в схеме 2.

Соединения формулы (1), где Ζ обозначает СОН, могут быть превращены в соединения формулы (2), как показано на схеме 16. Обработка различными алкилирующими агентами Я¹⁴Х (где Я¹⁴ имеет приведенные выше значения и X является галогеном, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе дает структуры (2). Для специалистов в данной области очевидно, что способы, используемые в схеме 16, могут быть также использованы для получения соединений формулы (1), где Ζ представляет собой СОЯ⁷.

Для схемы 16 термины основание и инертный растворитель могут иметь значения, приведенные ниже. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Νдиизопропил-Х-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидро фуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ν метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С.

Примеры

Аналитические данные регистрировались для описанных ниже соединений с использованием следующих общих методик. Протонные ЯМР-спектры регистрировали на приборе 1ВМВгикег ЕТАМК. (300 МГц); химические сдвиги регистрировали в м.д. (δ) от внутреннего тетраметилсиланового стандарта в дейтерохлороформе или дейтеродиметилсульфоксиде, как указано ниже. Масс-спектры (М8) или массспектры высокого разрешения (НКМ8) регистрировали на спектрометре Иииедаи МАТ 8230 (с применением хемоионизации (С1) с ΝΉ₃ в качестве газа-носителя или газовой хроматографии (ОС), как указано ниже) или спектрометра Не\\1е11 Раскаг4 то4е1 5988а. Температуры плавления регистрировали в приборе для определения температуры плавления ВисЫ Мо4е1 510 и они являются нескорректированными. Температуры кипения являются нескорректированными. Все определения рН во время обработки выполняли при помощи индикаторной бумаги.

Реагенты приобретали из коммерческих источников и при необходимости очищали перед использованием в соответствии с общими методиками, описанными Ό. Рети аи4 ^.Ь.Р. Агтагедо, РигШсайои οί ЬаЬога1огу СйеткаЕ, 3г4 е4., (№\ν Уогк: Регдатоп Рге88, 1988). Хроматографию выполняли на силикагеле с применением систем растворителей, указанных ниже. Для смешанных систем растворителей даны объемные соотношения. В остальных случаях части и проценты даются по массе.

Следующие примеры приведены для дополнительной подробной иллюстрации данного изобретения. Эти примеры, которые представляют преимущественные способы, рассматриваемые в настоящее время для проведения данного изобретения, предназначены для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения.

Пример 1. Получение 2,7-диметил-8-(2,4диметилфенил)-[1,5-а]-пиразоло -[1,3,5]-триазин-4(3Н)-она.

(Формула 7, где Υ обозначает О, К¹ обозначает СН₃, Ζ обозначает С-СН₃, Аг обозначает 2,4-диметилфенил).

А. 1 -Циано-1 -(2,4-диметилфенил)пропан2-он.

Гранулы натрия (9,8 г, 0,43 моль) добавляли порциями к раствору 2,4-диметилфенилацетонитрила (48 г, 0,33 моль) в этилацетате (150 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Собранный осадок промывали обильными количествами эфира и затем сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в воде и добавляли 1Н раствор НС1 до рН 5-6. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл); объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в ваууме с получением белого твердого вещества (45,7 г, выход 74%):

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц);

С1-М8: 188 (М+Н).

B. 5 - Амино -4-(2,4-диметилфенил)-3метилпиразол.

Смесь 1 -циано-1 -(2,4-диметилфенил) пропан-2-она (43,8 г, 0,23 моль), гидразингидрата (22 мл, 0,46 моль), ледяной уксусной кислоты (45 мл, 0,78 моль) и толуола (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч в установке, оборудованной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6Н НС1 и полученный раствор экстрагировали эфиром три раза. К водному слою добавляли концентрированный гидроксид аммония до рН 11. Полученный полураствор экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением бледно-коричневого вязкого масла (34,6 г, выход 75%):

ЯМР (СЭС1з, 300 МГц): 7.10 (8, 1Н), 7.05 (4, 2Н, 1=1), 2.37 (8, 3Н), 2.10 (8, 3Н);

С1-М8: 202 (М+Н).

C. 5 - Ацетамидино -4-(2,4 -диметилфенил)3-метилпиразол, соль уксусной кислоты.

Гидрохлорид этилацетамидата (60 г, 0,48 моль) добавляли быстро к интенсивно перемешиваемой смеси карбоната калия (69,5 г, 0,50 моль), дихлорметана (120 мл) и воды (350 мл) Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 120 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворители удаляли простой отгонкой и остаток в сосуде, прозрачную бледно-желтую жидкость, (35,0 г) использовали без дополнительной очистки.

Ледяную уксусную кислоту (9,7 мл, 0,17 моль) добавляли к перемешиваемой смеси 5амино-4-(2,4-диметилфенил)-3-метилпиразола (34 г, 0,17 моль), этилацетамида (22 г, 0,25 моль) и ацетонитрила (500 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней; в конце этого времени ее концентрировали в вакууме приблизительно до одной трети ее исходного объема. Полученную суспензию фильтровали и собран ное твердое вещество промывали обильными количествами эфира. Белое твердое вещество сушили в вакууме (31,4 г, выход 61%):

ЯМР (ИМ8О-б₆, 300 МГц): 7.00 (8, 1Н),

6.90 (бб, 2Н, 1=7.1), 2.28 (8, 3Н), 2.08 (8, 3Н), 2.00 (8, 3Н), 1.90 (8, 3Н), 1.81 (8, 3Н);

С1-М8: 243 (М+Н).

И. 2,7-Диметил-8-(2,4-диметилфенил)[1,5а]-пиразоло-[1,3,5]-триазин-4(3Н)-он.

Гранулы натрия (23 г, 1 моль) добавляли порциями к этанолу (500 мл) при интенсивном перемешивании. После того, как весь натрий прореагировал, добавляли соль уксусной кислоты 5-ацетамидино-4-(2,4-диметилфенил)-3метилпиразола (31,2 г, 0,1 моль) и диэтилкарбонат (97 мл, 0,8 моль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и медленно добавляли 1н. раствор НС1 до рН 5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза; объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением бледного рыжеватокоричневого твердого вещества (26 г, выход 98%):

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): 7.15 (8, 1Н), 7.09 (8, 2Н), 2.45 (8, 3Н), 2.39 (8, 3Н), 2.30 (3, 3Н);

С1-М8: 269 (М+Н).

Пример 2. Получение 5-метил-3-(2,4,6триметилфенил)-[[1,5-а]-[1,2,3]-триазоло-[1,3,5]триазин-7(6Н)-она.

(Формула 7, где Υ обозначает О, Я¹ обозначает СН₃, Ζ обозначает Ν, Аг обозначает 2,4,6-триметилфенил).

A. 1-Фенилметил-4-(2,4,6-триметилфенил)5-аминотриазол.

Смесь 2,4,6-триметилбензилцианида (1,0 г, 6,3 ммоль), бензилазида (0,92 г, 6,9 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,78 г 6,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Полученную суспензию разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Растирание с эфиром и фильтрование давали желтое твердое вещество (1,12 г, выход 61%):

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): 7.60-7.30 (т, 5Н), 7.30-7.20 (т, 2Н), 5.50 (8, 2Н), 3.18 (Ьг.8, 2Н),

2.30 (8, 3Н), 2.10 (8, 6Н);

С1-М8: 293 (М+Н).

B. 4-(2,4,6-Триметилфенил)-5-аминотриазол.

Натрий (500 мг, 22 ммоль) добавляли при перемешивании к смеси жидкого аммиака (30 мл) и 1-фенилметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-5аминотриазола (1,1 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до устойчивого темнозеленого цвета. Добавляли раствор хлорида ам мония и смесь перемешивали при нагревании до температуры окружающей среды на протяжении 16 ч. Остаток обрабатывали 1М раствором НС1 и фильтровали. Водный слой подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония (рН 9) и затем экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества (520 мг), которое было гомогенным согласно тонкослойной хроматографии (этилацетат).

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): 6.97 (8, 2Н), 3.683.50 (Ьг.8, 2Н), 2.32 (8, 3Н), 2.10 (8, 6Н);

С1-М8: 203 (М+Н).

С. 4-(2,4,6-Триметилфенил)-5-ацетамидинотриазол, соль уксусной кислоты.

Смесь 4-(2,4,6-триметилфенил)-5-аминотриазола (400 мг, 1,98 ммоль), этилацетамидата (261 мг, 3 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,1 мл, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали и собранное твердое вещество промывали обильными количествами эфира. Высушивание в вакууме давало белое твердое вещество (490 мг, выход 82%):

ЯМР (ИМ8О-б₆, 300 МГц): 7.90-7.70 (Ьг.8, 0.5Н), 7.50-7.20 (Ьг.8, 0.5Н), 6.90 (8, 2Н), 6.90 (8, 2Н), 3.50-3.10 (Ьг.8, 3Н), 2.30-2.20 (Ьг.8, 3Н), 2.05 (б, 1Н, 1=7), 1.96 (8, 6Н), 1.87 (8, 6Н);

С1-М8: 244 (М+Н).

И. 5-Метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)[1,5а]-[1,2,3]-триазоло-[1,3,5]-триазин-7(4Н)-он.

Натрий (368 мг, 16,2 ммоль) добавляли при перемешивании к этанолу (10 мл) при комнатной температуре. После того, как натрий прореагировал, добавляли соль уксусной кислоты 4-(2,4,6-триметилфенил)-5-ацетамидинотриазола (490 мг, 1,6 ммоль) и диэтилкарбонат (1,6 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой; добавляли 1н. раствор НС1 до рН 5-6 и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растирание с эфиром и фильтрование давали желтое твердое вещество (300 мг, выход 69%):

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): 6.98 (8, 2Н), 2.55 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.10 (8, 6Н);

С1-М8: 270 (М+Н).

Пример 3. Получение 4-(ди(карбометокси) метил)-2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил)[1,5а]-пиразоло -1,3,5 -триазина.

(Формула 1, где Я³ обозначает СН(СНсО2Сн3)2, Я¹ обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН₃, Аг обозначает 2,4-диметилфенил).

А. 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразолотриазин.

Смесь 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин-4-она (пример 1,

1.38 г, 4,5 ммоль), Ν,Ν-диметиланилина (1 мл, 8 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Избыточный оксихлорид фосфора удаляли в вакууме. Остаток выливали в смесь воды со льдом, перемешивали кратковременно и экстрагировали быстро этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали ледяной водой, затем сушили над Мд80₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат: гексаны, 1:4) давала одну фракцию (КБ = 0,5). Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла (1,0 г, выход 68%):

ЯМР ^С1₃, 300 МГц): 7.55 (ά, 1Н, 1=1),

7.38 (άά, 1Н, 1=7.1), 7.30 (ά, 1Н, 1=7), 2.68 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н);

С1-М8: 327 (М+Н).

В. 4-(ди(Карбометокси)метил)-2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил)[1,5-а] -пиразоло -1,3,5триазин.

Гидрид натрия (60% в масле, 80 мг, 2 ммоль) промывали гексанами дважды, декантировали после каждой промывки и помещали в безводный тетрагидрофуран (ТГФ, 1 мл). Раствор диэтилмалоната (0,32 г, 2 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин, причем в течение этого времени происходило интенсивное выделение газа. Добавляли раствор 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]пиразолотриазина (0,5 г, 1,75 ммоль) в ТГФ (2 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Полученную суспензию выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали один раз солевым раствором, сушили над Мд80₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Флэш-хроматография на колонке (этилацетат:гексаны, 1:9) давала, после удаления растворителя в вакууме, бледножелтое твердое вещество (КБ = 0,2, 250 мг, выход 35%): т.пл. 50-52°С.

ЯМР ^С1₃, 300 МГц): 12.53 (Ьг.5, 1Н), 7.15-7.00 (т, 3Н), 4.40 (ς, 2Н, 1=7), 4.30 (ф 2Н, 1=7), 2.4, 2.35, 2.3, 2.2, 2.1 (55, 12Н), 1.4 (1, 3Н, 1=7), 1.35-1.25 (т, 3Н);

С1-НКМ8: Рассчитано: 411,2032; Найдено: 411,2023.

Пример 6. Получение 4-(1,3-диметокси-2пропиламино)-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5 -триазина.

(Формула 1, где К³ обозначает N1С11(С11.ΌΓΙ ΙΖ. К¹ обозначает СН₃, Ζ обозначает С-СН₃, Аг обозначает 2,4-дихлорфенил).

А. 4-Хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразолотриазин.

Смесь 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин-4-она (пример 1,

1.38 г, 4,5 ммоль), Ν,Ν-диметиланилина (1 мл, 8 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Избыточный оксихлорид фосфора удаляли в вакууме. Остаток выливали в смесь воды со льдом, перемешивали кратковременно и экстрагировали быстро этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали ледяной водой, затем сушили над Мд80₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:гексаны, 1:4) давала одну фракцию (КБ = 0,5). Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла (1,0 г, выход 68%):

ЯМР ^С1₃, 300 МГц):7.55 (ά, 1Н, 1=1),

7,38 (άά, 1Н, 1=7.1), 7.30 (ά, 1Н, 1=7), 2.68 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н);

С1-М8: 327 (М+Н).

В. 4-( 1,3 - Диметокси-2-пропиламино)-2,7диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразоло1,3,5-триазин.

Смесь 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразолотриазина (часть А, 570 мг, 1,74 ммоль), 1,3-диметоксипропил-2аминопропана (25 мг, 2,08 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд80₄ и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Колоночная хроматография (СН₂С1₂:СН₃ОН, 50:1) давала одну фракцию. Удаление растворителя в вакууме давало твердое вещество (250 мг, выход 35%): т.пл. 118-120°С.

ЯМР (<ЖС1₃, 300 МГц): 7.50 (5, 1Н), 7.28 (άά, 2Н, 1=8,1), 6.75 (ά, 1Н, 1=8), 4.70-4.58 (т, 1Н), 3.70-3.55 (т, 4Н), 3.43 (5, 6Н), 2.50 (5, 3Н),

2.35 (3, 3Н);

С1-НКМ8: Рассчитано: 409,1072; Найдено: 409,1085;

Анализ для С₁₈Н₂₁С12^02:

Расчитано С 52,69; Н 5,17; N 17,07; С1 17,28;

Найдено: С 52,82; Н 5,06; N 16,77; С1 17,50.

С использованием описанных выше методик и модификаций, известных специалистам в данной области, могут быть получены следующие дополнительные примеры табл. 1-4.

Примеры, представленные в табл. 1, могут быть получены способами, описанными в примерах 1, 2, 3 или 6. Обычно используемые аббревиатуры: Ρ1ι обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.

Таблица 1

2 С-ме	В2 ынсн (Снгоме! 2	М Т.ши.цао.
2,4-С12-РП	118-120
С-ме	ЫНСНРГ2	2,4-С12“₽Ь	114-116
С-ме	ЫЕсВи	2,4-С12-РН	масло
С-Ме	ЫРг(СН2-С-С3Н5)	2,4-С12-РН	масло
С-ме	N<СН2СН2ОМе)2	2,4-С12-Р&	масло
С-Ме	ΝΗ-3-.г.ептил	2,4-С12-РН	90-92
С-Ме	ЫНСН(ЕсДСНгОМе ·	2,4-С12-РН	179-181
С-Ме	ΝΕΕ2	2,4-С12-Р1»	133-134
С-ме	ЫНСН (СН2О6е+2	2,4-С12-РН	масло
С-Ме	ΝΗ-3-пентил	2,4-С12-Р&	139-140
С-Ме	ЫМеРД	2,4-С12-РЛ	60-62
С-Ме	ΝΡΓ2	2,4-С12-Р&	масло
С-Ме	ΝΗ-3- гексил	2,4-С12-₽Ь	130-132
С-Ме	морфолино	2,4-С12-РБ
С-Ме	ν(СН2РК)снгснгоме	2,4-С12-РН
С-Ме	инея (СН2₽М снгоме	2,4-С12-РЬ
С-Ме	ЫН-4- тетрагидропиранил	2.4-С12-РН
С-Ме	ΝΗ-цикЛопентил	2,4-С12-₽Ь
С-Ме	1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолинилл	2,4-С12-РД
С-ме	СН2- (1,2,3,4-геррагидроизохинолинил)	2,4-С12-Р&
С-Ме	оес	2,4-С12-РЙ	141-143
С-ме	ОСН(Ес)СНгОМе	2,4-С12“РЬ
С-Ме	ОСН2РЬ	2,4-С12-РИ
С-Не	0-3· пентил	2,4-С12-?Ь
С-Ме	5£с	2,4-С12-РН
С-Ме	5(О)Ес	2,4-С12-РЬ
С-Ме	6О2ЕС	2,4-С12-РЙ
С-ме	СН(СО2Ег>2	2,4-С12-РП
С-Ме	С (ЕС) (СО2ЕО2	2,4-С12-РЬ
С-Ме	сн(Ес)снгон	2,4-С12-РЬ
С-ме	СН (ЕС)СНгОМе	2,4-С12-РН
С-ме	СОЫМег	2,4-С12-РП
С-Ме	СОСН3	2,4-С12РЬ
С-Ме	СН(ОН)СНз	2,4-С12-РЬ
С-Ме	С(ОН)РД-З-диридилял	2,4-С12-РН
С-Ме	РД	2,4-С12-РП
С-Ме	2-СГ3-РД	2,4-С12-РП
С-ме	2-РД-РД	2,4-С12“РЬ
С-Ме	3-пентил	2,4-С12-РП
С-Ме	циклобутил	2,4-С12РЬ
С-ме	3-пиридил	2,4-С12-РИ
С-Не	СН(Ес)СН2СОЫМ<2	2,4-С12-РБ
С-Ме	СН(Ес)СНгСНгЫМег	2,4-С12-РН
С-Ме	ынсн(снгоме)2	2,4,б-Мез-РП	125-127
С-ме	ыненвгг	2,4,6-мез-РЪ
С-ме	ЫЕСВи	2,4,б-Мез-РЬ
С-Ме	ΝΡΓ{СН2-С-С3Н5}	2, 4,6-Мез-РЬ
С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе>2	2,4,6-Мез-РД	123-124
С-Ме	ын-3-:гептил	2,4,6-Мез-РД
С-Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2,4,б-Мез-РО	145-146
С-Ме	НЕС2	2,4,6-Мез-РД	88-90
с-ме	ЫНСН(СН2ОЕС)2	2,4,б-Мез-РД	132-134
с-ме	ΝΗ-З-'Пентил	2,4,б-Мез-РД	134-135
С-ме	ЫМеРД	2,4,б-Мез-РЛ
С-Ме	ΝΡΓ2	2,4,6-Мез-РД
С-ме	ЫН-З· гексил	2,4,6-Мез-РД
С-Ме	морфолино	2,4,6-Мез-РД
С-Ме	N(СН2РП)СНгСНгОМе	2,4,6-Мез-РД

64	С-Ме	ЫНСН (СНгРД) СН?ОМе	2,4,б-Мез-РЬ
65	С-ме	ΝΗ-4-тетрагидропиранил	2,4,6-мез-РД
66	С-ме	ΝΗ-' циклопентил	2,4,б-Мез~РЬ
67	С-Ме	1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолинил	2,4,б-Мез-РЬ
68	С-ме	СН?- (1,2,3,4-тетрагидроИ9 охинолинил)	2,4,б-Мез-РЬ
69	С-ме	ОЕС	2,4,6-Мез-РД
70	С-Ме	ОСН(Ес)СНгОМе	2,4,б-Мез-РД
71	С-Ме	ОСНгРД	2,4,6-Мез-РД
72	с-ме	о-З- пентил	2,4,6-Мез-РД
73	С-ме	5ЕС	2,4,б-мез-РД
74	С-ме	5(О)Ес	2,4,6-Мез-РД
75	С-ме	ЗОгЕС	2,4,б-Мез-РД
76	С-ме	СН(СО2ЕС>2	2,4,6-Мез-РД
77	с-ме	С (ЕС) (СО2ЕО2	2,4,6-Мез-РД
78	С-Ме	СН (ЕОСН20Н	2,4,6-Мез-РД
79	С-Ме	СН(ЕС)СНгОМе	2,4,6-Мез-РД
80	С-Ме	СОЫМег	2,4,6-Мез-РД
81	С-Ме	СОСНз	2,4,б-мез-РД
82	С-Ме	СН(ОН)СНЗ	2,4,6-Мез-РД
83	С-Ме	С (ОН) РД-3-пиридил	2,4,6-Мез-РД
84	С~Ме	РД	2,4,6-Мез-РД
85	С-Ме	2-СЕЗ-рд	2,4,6-Мез-РД
86	С-ме	2-РД-РД	2,4,6-Мез-РД
87	С-Ме	3-?1ентил	2,4,6-Мез-РД
88	С-Ме	циклобутил	2,4,б-мез-РД
89	С-Ме	3 - пиридил	2,4,6-Мез-РД
90	С-Ме	СН(ЕОСНгСОЫМег	2,4,6-Мез-РД
91	С-ме	сн (Еоснгснгммег	2,4,6-Мез-РД
92₽	С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-Ме2’₽Д	44-45
934	С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе>2	2,4-Мег-РД	масло
94г	С-Ме	ынсн(Вс»сн2ОМе	2,4-Мег-РЬ	102-104
958	с-ме	ΝΗ-3-пентил	2,4-Мег-РД	102-104
96е	С-ме	НЕС 2	2,4-Ме2“₽Ь	масло
97й	С-ме	Ы(СН2СЫ)2	2,4-Мег-РД	148-150
98ν	С-ме	ынсн(Ме)снгоме	2,4-Мег-РД	102-104
99*	С-Ме	ОСН(ЕОСН20Ме	2,4-Мег-РД	масло
100х	С-Ме	Ы₽г-с-СзН5	2,4-Мег-РД	масло
101У	С-ме	ЫНСН(Ме)СН2ЫМег	2,4-Мег-РД	47-48
1022	с-Ме	Ы(с-СзН5)СНгСН2СЫ	2,4-Мег-РД	117-118
103аа	С-ме	Ы(Рг)СН2СН2СЫ	2,4-Мег-РД	масло
104аЬ	С-ме	Ы(Ви)СНгСН2СЫ	2,4-Мег-РД	масло
105	С-Ме	ЫНСНРГ2	2,4-Мег-РД
106	С-ме	ЫЕСВи	2,4-Мег-РД
107	С-ме	ЫРг (СН2-С-С3Н5)	2,4-Мег-РД
108	с-Ме	ын-3- гептил	2,4-Мег-РД
109	С-ме	ЫЕС2	2,4-Мег-РД
110	С-ме	ЫНСН(СНгОЕС>2	2,4-Мег-РД
111	С-Ме	ΝΗ-3-.пентил	2,4-Мег-РД
112	С-Ме	ЫМеРД	2,4-Мег-РЬ
113	С-ме	ЫРГ2	2,4-Мег-РД
114	С-Ме	ЫН-3- гексил	2,4-мег-РД
115	с-ме	морфолино .	2,4-Мег-РД
116	С-ме	N (СНгРД)СН2СН2ОМе	2,4-Мег-РЬ
117	С-ме	ЫНСН (СНгРД) СНгОМе	2,4-Мег-РЬ
118	С-Ме	ын-4 тетрагидропиранил	2,4-Мег-РД
119	С-Ме	ын- циклопентил	2,4-Мег-РД
120	С-ме	1,2, 3,4-.тетрагидро- И9ОХИНОЛИНИЛ	2,4-Мег-РЬ
121	С-ме	СН2-(1,2,3,4—тетрагидро— изохинолинил	2,4-Мег-РД
122	С-Ме	ОБЕ	2,4-мег-РД
123	С-Ме	ОСН (ЕС)СНгОМе	2,4-мег-РД
124	С-Ме	ОСНгРД	2,4-Мег-РД
125	С-Ме	О-З-пентил	2,4-мег-РД
126	С-Ме	5Ес	2,4-мег-РД
127	С-Ме	5 (О) ЕС	2,4-Мег-РД
128	С-ме	5О2ЕС	2,4-Мег-РД
3	С-Ме	СН(СО2ЕС)2	2,4-Мег-РД	50-52
129	С-Ме	С (ЕС) (С02ЕО2	2,4-мег-РД

с-ме	СЯ (ЕЕ)СИгОН	2,4-Ме2~₽Ь
С-ме	СЖБЕ) СНгОМе	2,4-Мег-РЬ
С-Ме	СЖЕЕ)СНгОЕС	2,4-Мег-РЬ
с-ме	СОЫМег	2,4-Мег-РЬ
с-ме	СОСНз	2,4-Мег-РЬ
С-Ме	СН(ОН)СНз	2,4-Мег-РН
С-Ме	С(ОН)РЬ-Э-пиридил	2,4-Мег-РН
С-Ме	₽п	2,4-мег-РЬ
С-Ме	2-СГз-РЬ	2,4-Мег-РЬ
С-Ме	2-₽Ь-РЬ	2,4-Мег-РЪ
с-ме	3- пентил	2,4-мег-РЬ
С-Ме	циклобутил	2. 4-Мег-РН
С-Ме	3-пиридил	2, 4-Мег-РЬ
С-Ме	СН (ЕЕ)СНгСОЫМег	2,4-мег-РЬ
С-ме	сжЕоснгснгимег	2,4-Мег-РЬ
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)г	2-Ме-4-МеО-РЬ	45-46
С-Ме	ЖСН2СН2ОМе)г	2-Ме-4-МеО-₽Ь	масло
С-Ме	ЫНСН (ЕЕ)СНгОМе	2-Ме-4-МеО-РП	86-88
С-Ме	Ж₽г)СН2СН2СЫ	2-Ме-4-меО-РЬ	масло
С-Ме	осн (Еоскгоме	2-Ме-4-МеО~РЬ
С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-В£-4-МеО-?Ь	88-90
С-Ме	ν (снгснгоме) г	2-Вг-4-МеО-РЬ	масло
С-Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2-Вг-4-МеО-РП	95-97
С-Ме	N(Рг)СН2СН2СЯ	2-Вх-4-МеО-РЬ
С-Ме	ОСН(БЕ)СНгОМе	г-вх-4-мео-рн
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-Ме-4-ЫМег“РН
С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе>2	2-Ме-4-ЫМег-РЬ	масло
С-Ме	ЫНСН(ЕЕ(СНгОМе	2-Ме-4-ЫМег-РЬ
С-Ме	Ы(рг>снгсн2сы	2-Ме-4-ЫМег-РЬ
С-Ме	ОСЖ ЕС) СНгОМе	2-Ме-4-ЫМег-РЬ
С-Ме	ынсн(снгоме)2	г-вг-4-ымег-Рн
с-ме	ы(снгснгоме)г	2-Вг-4-ЫМег-РЬ
С-ме	ынсн(ее>енгоме	2-Вг-4-ЫМег-РЪ
С-Ме	жроснгснгсы	2-Вг-4-ЫМег-РЬ
С-Ме	ОСН(ЕЕ)СНгОМе	2-Вг-4-ЫМег-РЬ
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-Вг-4-1-₽г-РЬ
С-ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	г-Вг-4-ί-Ρχ-ΡΙϊ
С-Ме	ЫНСЖЕОСНгОМе	2-Ве-4-1-Рг-РЬ
С-Ме	Ы<₽х)СН2СН2СЫ	2-Вг-4-1-Рс-₽Н
С-Ме	ОСН (ЕЕ)СНгОМе	2-Вг-4-х-₽£-РЬ
С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-аг-4-Ме-РЬ
с-ме	ы(снгснгоме)г	2-Вг-4-Ме-РЬ
С-Ме	ынсн{Еосн20Ме	2-Вс-4-Ме-РЬ
С-Ме	Ы(Рг)СН2СНгСЫ	2-Вг-4-Ме-РЬ
С-Ме	ОСЖЕЫСНгОМе	2-Вг-4-Ме-РЬ
С-Ме	ЫНСЖСН2ОМе)2	2-Ме-4-Вс-РП	108-109
С-ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4-Вг-РН
С-ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2-Ме-4-Вг-РЬ
С-Ме	жроснгснгсы	2-Ме-4-Бг-РЬ
С-Ме	ССН(Ес)СН20ме	2-Ме-4-Вг-РЬ
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-С1-4,6-Мег-РЪ
С-ме	N(СН2СН20М6)2	2-С1-4,б-Мег-РЬ
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)г	4-ВГ-2,6-(Ме)2~РЛ
С-ме	Ы(СНгСН20Ме)2	4-Вг-2,6-(Ме)г-РО
С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-1-Рг-2-5Ме-РЬ
С-Ме	ЖСНгСН2ОМе)2	4-1-Рг-2-5Ме-РЪ
С-Ме	ынсн(СН20ме>2	2-Вг-4-СЕз-РЬ
С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2-ВГ-4-СГ3-РП
С-Ме	ынсн(снгоме)2	2-Вг-4,6-(МеО)2~РЬ
С-Ме	Ы(СН2СНгОМе>2	2-Вг-4,6- (МеО)2“₽Ь
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-С1-4,6-(МеО)2-РЬ
С-ме	ы (снгснгоме)г	2-С1-4,6-(МеО)г-РЬ
С-Ме	ынеж енгоме) г	2,6-<ме)2“4-5Ме-РЬ
С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2,6-(Ме)2”4-5Ме-Рй
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-(СОМе)-2-Вг-РЬ
С-Ме	Ы<СН2СНгОИе)2	4-(СОМе)-2-Эг-РЬ
С-Ме	ынсн(енгоме)г	2,4,6-мез- пирид-3- ил
С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2, 4, б-Мез-пирид'-Зил
С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2. 4-(Вг»г-РЬ
С-Ме	Ы(СН2СНгОМе)2	2,4-(Вг>г-₽1»
С-Ме	ынснсснгоме)г	4-1-Р£-2-5Ме-РЬ
С-Ме	Ы(снгснгоме)г	4-1-Рг-2-5Ме-РЬ

202	С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-1-Рг-2-50гМе-РЬ
203	С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	4-х-Рг-2-50гМе-РЬ
204	С-Ме	ынсн(енгоме)2	2,6-(Ме)2-4-5Ме-РН
205	С-Ме	ы (снгснгоме)2	2,6-(Ме)2-4-5Ме-РЬ
206	С-Ме	ынсн(енгоме)2	2,6-(Ме)2-4-50гМе-РЬ
207	С-Ме	ы (снгснгоме)2	2,6-(Ме)2-4-ЗОгМе-РП
208	С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-1-4-х-Рг-РЬ
209	С-Ме	ν (снгснгоме)г	2-1-4-х-Рг-РЬ
21С	С-Ме	ынсн(енгоме>2	2-вг-4-Ы(Ме)г-б-МеО-РЬ
211	с-ме	ы(снгснгоме)2	2-Вг-4-Ы(ме>г-6-Ме0-₽Ь
212	С-ме	ынсн сснгоме)2	2,4-(ЗМе)2-РЬ
213	С-Ме	ы(снгснгоме)2	2,4-(5Ме)2-РЬ
214	С-ме	ынсн(енгоме)2	2,4-(ЗОгМе)2-РЬ
215	С-ме	ы(снгснгоме)2	2,4-[ЗОгМе]2-РЬ
216	С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-х-Рг-2-5Ме-РЬ
217	С-Ме	ы(снгснгоме)2	4-х-Рг-2-ЗМе-РЬ
218	С-Ме	ынсн(енгоме)2	4-х-Рг-2-30гМе-РЬ
219	С-Ме	ы(снгснгоме)г	4-1-Рг-2-30гМе-РН
220	С-Ме	ынсн(енгоме)2	2-Ы(Ме)2-4-Ме-РН
221	С-Ме	ы(снгснгоме)г	2-Ы(Ме)г-4-Ме-РЬ
222	С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-МеЗ-4,6-(Ме)2-РЬ
223	С-Ме	к (снгснгоме)2	2-МеЗ-4,6-(Ме)2“₽Ь
224	С-Ме	ынснсснгоме)2	2-(СН3СО)-4,6-(Ме)2-РЬ
225	С-Ме	ы (снгснгоме)2	2-(СНзСО)-4,6-(Ме)г-₽Ь
226	Я	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-мег-РЬ
227	я	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-Мег-РН
228	СЕЗ	ы (снгснгоме)2	2,4-мег-РЬ
229	СГЗ	Ы(СН2СН20Ме)2	2,4-Мег-РЬ
230	N	ынсн(енгоме)г	. 2,4,б-Мез-РЬ
231	N	ЫНСНРГ2	2,4,б-Мез-РЬ
232	Ы	ЫЕСВи	2,4,6-Мез-РЬ
233	N	ы₽д(снг-с-сзН5)	2,4,6-Мез-РЬ
234	N	Ы(СН2СН2ОМе’2	2,4,6-Мез-РЬ
235	N	ЫН-3-Гептил	2,4,6-Мез-РЬ
236	N	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2,4,6-Мез-РЬ
237	N	ΝΕΕ2	2,4, 6-мез-РГх
238	N	ЫНСН(СНгОЕС)г	2,4,б-мез-РН
239	N	ΝΗ-3-дентиЛ	2,4,6-Мез-РЬ
240	N	ЫМеРЬ	2,4,6-Мез-РЬ
241	N	Ы₽Г2	2,4,б-мез-РЪ
242	Ы	ЫН-З-гексил	2,4,6-Мез-РЪ
243	N	морфолино	2,4,6-Мез-РЬ
244	N	ы(снг₽мснгснгоме	2,4,6-Мез-РЪ
245	N	ЫНСН(СН2₽Ь)СНгОМе	2,4,6-Мез-РЬ
242	N	ЫН-4- тетрагидропиранил 2, 4, 6-Мез-РЬ
247	N	ыя- циклопентил	2,4,6-Мез-РЬ
248	N	1,2,3,4- тетрагидро· И9ОХИНОЛИНИЛ	2,4,6-Мез-РЬ
249	N	СНг-(1,2,3,4-тетрагидро- г,4,б-Мез-РЬ изохинолинил)
250	N	ОЕЕ	2,4,б-Мез-РЬ
251	N	ОСН(Еь)СНгОМе	2,4,6-Мез-РЬ
252	N	оснгрь	2,4,б-Мез-РЬ
253	N	0-3-пентил	2,4,б-Мез-РЬ
254	N	5ЕЕ	2,4,6-Мез-РЬ
255	N	5(О)Ее	2,4,б-Мез-РЬ
256	N	ЗОгЕЬ	2,4,б-Мез-РЬ
257	N	сжсогЕог	2,4,б-Мез-РЬ
258	N	С (ЕЕ) (СОгЕЕ)г	2,4,б-Мез-РЬ
259	N	СН(ЕЕ)СНгОН	2,4,6-Мез-РЬ
260	N	СН (ЕЕ)СНгОМе	2,4,б-Мез-РЬ
261	N	соымег	2,4,б-Мез-РЬ
262	N	СОСНз	2,4,б-Мез-РЬ
263	N	СН(ОН)СНз	2,4,б-Мез-РЬ
264	N	С (ОН) РЬ-3-;пиридил	2,4,6-Мез-РЬ
265	N	рь	2,4,6-Мез-РЬ
266	N	2-СГз-?Ь	2,4,6-Мез-РЬ
267	N	2-РЬ-РЬ	2,4,6-Мез-РЬ
268	N	3-лентил	2,4,б-Мез-РЬ
269	N	циклобутил	2,4,б-Мез-РЬ
270	N	3-пиридил	2,4,б-Мез-РЬ
271	N	СН(ЕЕ)СН2СОЫМег	2,4,6-Мез-РЬ

272	N	СН(Ес)СН2СН2ЫМе2	2,4,6-Мез-РЬ	343 344	С-ме С-Ме	ЫНСН(СН2-1Рг)СНгОМе 2,4-ме2-РП масло ЫНСН(₽г)СН2ОМе 2,4-мег-РГ· 94-95
273	N	ЫКСН(СН2ОМе)2		2, 4-ме2-?Ь
					345	С-ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2ОЕС 2,4-Мег-РН 76-77
274	N	ИНСНРГ2		2, 4-Ме2-РП	346	С-ме	ЫНСН(СНгОМе)СНгСНгОМе 2-Ме-4-Ме2ЫРП масло
275	N	ЫЕЕВи		2,4-Ме2-РЙ	347	С-Не	ЫЕЕг 2-ме-4-С1РН масло
276	N	ЫРг (СН2-С-С3Н5)		2,4-Ме2-РЬ	348	С-Ме	ΝΗ-3- пентил 2-Ме-4-С1РП 122-124
					349	С-Ме	Ы(СН2СНгОМе)2 2-Ме-4-С1Р6 масло
277	N	Ы(СН2СН2ОМе)2		2,4-Ме2-РЬ	350	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-С1РЬ 122-123
278	N	ын-З-уеп-гил		2,4-Ме2-РЬ	35·	С-ме	ЫЕС2 2-Ме-4-С1РП маСло
279	N	ынсн (Еосн2оме		2,4-Ме2-РЬ	352	С-Ме	ЫВс2 2-С1-4-Ме₽Л масло
28.	N	ΝΕΕ2		2,4-Ме2-РЪ	353	С-ме	ЫН-3-пентил 2-С1-4-МеРН 120-121
					354	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРН
281	К	ЫНСН(СН2ОЕО2		2,4-Ме2-РП	355*1	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе>2 2-С1-4-МеОРП масло
282	N	ΝΗ-3-пентил		2,4-Ме2-РЬ	356Ьт	С-ме	ЫНСН(Ес)СН2ОМе 2-С1-4-МеОРН 108-110
283	N	ЫМеРЬ		2,4-Ме2-РЪ	Э57*л	С-ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-4-МеОРП 127-129
					358*®	С-ме	ЫЕЕ2 2-С1-4-МеОРН масло
284	N	ЫРг2		2,4-ме2-РЬ
					359*Р	С-ме	ын-3-;пентил 2-С1-4-МеОРП 77-79
285	N	ΝΗ-3-.гексил		2,4-Ме2-РЪ	360	с-ме	ЫНСН (ЕОС)(2СН2ОМе 2-С1-4-МеОРП
286	N	морфолино		2,4-Ме2-?Н	361	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе - 2-С1-4-МеОРП
287	N	Ы(СН2РП)СН2СН2ОМе	2,4-Ме2-РН	362	С-Ме	ЫНСН(ЕОСН2СН2ОМе 2-Вг-4-МеОР6
					363	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Вг-4-МеОРЬ
288	N	ЫНСН(СН2РЙ)СН2ОМе	2, 4-Ме2-Рй	364	С-Ме	ЫНСН(ЕОСН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеОРП
289	N	ΝΗ-4-тетрагидропиранил	2,4-Ме2-РЪ	365	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеОРН
290	N	ΝΗ-·циклопентил	2,4-Ме2-₽Ь	Збб	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4, 5-(МеО)2РЪ
					367	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ
291	N	1, з, 4 - тетрагидро-	2,4-Ме2-РП
		из охинолиния			368	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4,5-(МеО)2₽Н
					369	С-Ме	N(е-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-4,5-(Мео)2РН
292	N	СН2-(1,2,3,4- тетрагидро-	2,4-Ме2-РН	370	С-ме	ЫЕС2 2-С1-4,5-(МеО)2₽*
		из охинолиния)			371	С-ме	ЫН-3- пентил 2-С1-4,5-(МеО)г₽Ь
					372	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-С1-4,5-(МеО)2РП
293	N	ОЕС		2,4-Ме2-РЪ
					373	С-Ме	ынсн(Ме)СНгСН2оме 2-С1-4,5-<меО)2Рй
294	N	осн (ЕЕ)СН20Ме		2,4-Ме2-РЛ	374*4	С-ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4,5-(МеО)2РН 137-138
295	N	ОСН2₽Н		2,4-Ме2-?Ь	375	С-Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2 г-Вг-4,5-(МеО)2₽*
296	N	0-3.-пентил		2,4-Ме2-РЬ	376*Г	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4,5-(МеО)2₽* 147-148
					377	С-Ме	Ы(с-Рг)СНгСН2СЫ 2-ВГ-4,5-(МеО)2₽*
297	N	5ΕΕ		2,4-Ме2-РИ	3?8*а	С-Ме	ЫЕС2 2-ВС-4,5-(МеО)2₽* 52-58
298	N	3 (Οΐ ЕС		2,4-Ме2-РП	379	С-Ме	ЫН-3-пентил 2-Вс-4,5-(МеО)2?Л
299	N	зо2ес		2,4-Ме2-РК	380	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-Вг-4,5-(МеО)2₽Ь
300	N	СН(СО2ЕС>2		2,4-Ме2-РЬ	381	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Вг-4,5-(МеО)2₽Ь
301	N	С (ЕС) (СО2ЕС)2		2,4-Ме2-РН	382	с-ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
302	N	СН(ЕЕ)СН2ОН		2,4-Ме2-РЬ	383	с-ме	Ы(СН2СН2ОМе>2 2-С1-4,6-(МеО)2₽П
303	N	СН (ЕС)СН2ОМе		2,4-Ме2-Р1т	384	с-ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-С1-4,6-(МеО)2₽Ь
					385	С-ме	Ы(с-₽г)СН2СН2СЫ 2-С1-4,6-(МеО)2₽Ъ
304	N	соыме2		2,4-Ме2-РЬ
					386	С-Ме	ЫЕЕ2 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
305	N	соснз		2,4-Ме2-РН
					387	С-Ме	ЫН-3-пентил 2-С1-4, 6-(МеО)2РЬ
306	N	СН(ОН)СНз	2,4-Ме2*₽*
					388	С-Ме	ЫНСН(Ес)СН2СН2ОМе 2-С1-4,6-(МеО)2₽й
307	N	С(ОН)РЛ-З-пиридил	2,4-Ме2*₽Ь
308	N		2,4-Ме2-РН		389	С-ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
309	N	г-сгз-рь	2,4-Ме2-РН		390	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4,6-(МеО)2₽Н
3X0	N	2-РК-РП	2,4-мег-РЬ		391	С-ме	N(СН2СН2ОМе)г 2-Ме-4,6-(МеО)2?*
311	N	3-пентил	2,4-Ме2-РН		392	С-ме	ЫНСН(ЕС>СН2ОМе 2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
312	N	циклобутил ·	2,4-Мег-РЬ		393	С-Ме	Ы(с-₽г)СЯ2СН2СЫ 2-Ме-4,6-(МеО)2₽*
313	Ν	3_ПНрИДИЛ	2,4-Ме2-РН		395	С-Ме	ЫЕс2 2-Ме-4,6-(МеО)2₽Н
31;	N	СН(ЕЕ)СН2С0НМе2	2,4-Ме2-₽Ь		396	С-Ме	ЫН-З-пеитил 2-Ме-4,6-(МеО)2₽*
315	N	сн(Еосн2сн2ыме2	2,4-Ме2-РН
					397	С-Ме	ЫНСН(Ес)СН2СН2ОМе 2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
31бап	С-Ме	ыес2	2-Вг-4-МеО-РН масло
					398	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Ме-4,6-(МеО)2₽Н
Э17ат	С-Ме	ын-3-,пентил	2-Вг-4-меО-РН ма.ло
310а3	с-ме	ЫНСН (СН2СН2ОМе)СН2ОМе	2,4,б-Мез-РН 101-103	399	С-Ме	Ы(с-₽Г)СН2СН2СЫ 2-Вг-4,6-(МеО)2?Ь
319а®	С-Ме	ΝΗ(С-С3Н5)	2,4-Ме2“₽Н	масло	400	С-ме	ЫЕе2 2-Вг-4,6-(МеО)2₽Ъ
320а*	С-ме	морфолино-	2,4,б-Мез-РГ	139-141	401	С-Ме	ЫН-3-пентил 2-Вг-4,6-(МеО)2₽*
321а₽	С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-СЫ-4-не-Р1	152-153	402	С-ме	ЫНСН (Ес >СН2СН2ОМе 2-ВГ-4,6-(МеО)2РЬ
322аЧ	С-ме	н(с-сзЯ5)снгсн2Сы	2,4, б-Мез-Р)·	149-151	403	С-Ме	ЫНСН(Ме)СЯ2СН2ОМе 2-Вг-4,6-(МеО)2РЬ
324“	С-ме	ЫНСН(СН2СН2СМе)СН2ОМе	2-Ме-4-Вг-Р)	115-117	404	С-Ме	ЫНСН (ЕЕ)СН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеОРН
325“	С-ме	ЫНСН(СНгОМе)2 2	5-МС2-4-МеО-	РН 55-57
					405	С-Ме	ынсн (Ме)СН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеО₽Ь
326аи	С-Ме	ν(снгснгоме,2 2	5-Ме2-4-МеО-	РН 72
					406	С-Ме	ынсн(Сн2оме)г 2-ме0-4-ме₽ь
327“	С-Ме	ΝΗ-3-рентил 2	5-Ме2-4-МеО-	РН 45-47
320“	С-ме	ЫЕС2 2	5-Ме2-4-МеО-	масло	407	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-Ме₽П
329ах	С-ме	ынсн(енгоме)2	2-С1-4-МеРП	80-81	408	С^ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Ме0-4-Ме₽Ь
330аУ	С-ме	ней(Ес)сн2оме	2-С1-4-Ме₽П	77-79	409	С-Ме	Ы(«-₽г)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-Ме₽й
331“	С-Ме	N (СН2СН2ОМе)2	2-С1-4-МеРП	масло	410	С-Ме	ЫЕЕ2 2-МеО-4-МеРН
332*а	С-Ме	(3)-ынсн(снгснгоме)ся2оме	2-С1-4-МеРН	139-140	411	С-ме	ЫН-3-.пентио 2-МеО-4-МеРН
333**	С-Ме	М(с-СзН5)СЯгСН2С« 2	5-Ме2-4-МеОРН 120-122	412	С-Ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2СЯ2ОМе 2-Ме0-4-Ме₽Н
334*9	С-ме	ИЕС2	2-Ме-4-МеОРС	масло
				МЯГ.ЛО	413	С-Ме	ынсн<ме)сн2сн2оме 2-меО-4-меРН
335**	СтМе	ОЕС	2-Ме-4-МеОРН
ЗЗб*1	С-Ме	(5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СК2СМе	2-ме-4-меО?Г	масло	414	С-Ме	ЫНСН(СЯ2ОМе)2 2-МеО-4-МеРП
337*3	С-Ме	ν (С-С3Н5) снгсн'гсы	2-Ме-4-МеОР1-	129	415	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-меРЬ
338*к	С-ме	ЫНСН(СН2СН2ОЕЕ)2	2-Ме-4-МеОРГ	аморф.	416	С-ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-МеО-4-МеРЬ
339	С-ме	Н(с-СзН5)СН2СЙ2СН	2,4-С12-₽Ь	109-110	417	С-Ме	Ы(с-₽г)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-МеРк
340	С-ме	(5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе	2,4-С12-РН	93-94	418	С-Ме	ЫЕе2 2-МеО-4-МеРЬ
341	С-ме	ын-з-п®”™	2-Ме-4-ВгРЬ	118-119
					419	С-Ме	ЫН-3- пентил 2-МеО-4-МеРН
342	С-Не	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4-ЭгРЬ
					420	С-Ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2СК2ОМе 2-МеО-4-МеРЬ
					421	С-ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Ме0-4-МеРЬ
					423ЬС	С-Ме	ЫНСН(СНгОМе)2 2-МеО-4-С1РЬ
					424	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Ме0-4-С1РЬ
					42э	С-Ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-МеО-4-С1₽Ь
					426	С-ме	N(с-₽г)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-С1РЬ
					427	С-Ме	ЫЕЕ7 2-МеО-4-С1РП
					428	С-Ме	ΝΗ-3-пентил 2-МеО-4-С1Рк
					429	С-ме	ЫНСН(ЕЕ)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-С1₽Ь
					433	С-ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-С1РН

Примечания для табл. 1:

a) Анал. Рассчитано: С 52.69, Н 5.17, N 17.07, С1 17.28; Найдено: С 52.82, Н 5.06, N 16.77, С1 17.50.

b) С1-НКМ8: Рассчитано: 406.1565; Найдено: 405.1573 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 59.11, Н 6.20, N 17.23, С1 17.45; Найдено: С 59.93, Н 6.34, N 16.50, С1 16.95.

ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): 0.95 (ΐ, 1=8, 4Н), 1.30-1.40 (т, 4Н), 1.50-1.75 (т, 4Н), 2.35 (8, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 4.30-4.45 (т, 1Н), 6.15 (4, 1=8, 1Н),

7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

c) С1-НКМ8: Рассчитано: 392.1409; Найдено: 392.1388 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.00 (ΐ, 1=8, 3Н),

1.35 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.41 (ф 1=8, 2Н), 1.65-1.85 (т, 2Н), 2.30 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.85-4.20 (т, 4Н),

7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

4) С1-НКМ8: Рассчитано: 404.1409; Найдено: 404.1408 (М+Н);

ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): 0.35-0.45 (т, 2Н), 0.52-0.62 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.70-1.90 (т, 2Н), 2.30 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.85-4.02 (т, 2Н), 4.02-4.20 (т, 2Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

е) С1-НКМ8: Рассчитано: 424.1307; Найдено: 424.1307 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 2.28 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.40 (8, 6Н), 3.75 (ΐ, 1=8, 4Н), 4.20-4.45 (т, 4Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

1) С1-НКМ8: Рассчитано: 406.1565; Найдено: 405.1578 (М+Н);

ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): 0.90 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.00 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.28-1.45 (т, 4Н), 1.50-1.80 (т, 4Н), 2.35 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 4.20-4.35 (т, 1Н), 6.10-6.23 (т, 1Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

д) С1-НКМ8: Рассчитано: 394.1201; Найдено: 394.1209 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.02 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.65-1.90 (т, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 3.40 (8, 3Н), 3.50-3.60 (т, 2Н), 4.35-4.45 (Ьг.8, 1Н), 6.50-6.60 (т, 1Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

й) С1-НКМ8: Рассчитано: 364.1096; Найдено: 364.1093 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 56.05, Н 5.27, N 19.23, С1 19.46; Найдено: С 55.96, Н 5.24, N 18.93, С1 19.25.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.35 (ΐ, 1=8, 6Н),

2.30 (3, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.95-4.15 (т, 4Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (4, 1=1, 1Н).

ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 438.1464; Найдено: 438.1454 (М+Н);

ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): 1.22 (ΐ, 1=8, 6Н),

2.35 (8, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 3.39 (ф 1=8, 4Н), 3.65 (44, 1=8, 1, 2Н), 3.73 (44, 1=8, 1, 2Н), 4,55-4,65 (т, 1Н), 6.75 (4, 1=8, 1Н), 7.30 (4, 1=1, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

_)) С1-НКМ8: Рассчитано: 378.1252; Найдено: 378.1249 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 57.15, Н 5.61, N 18.51, С1 18.74; Найдено: С 57.56, Н 5.65, N 18.35, С1 18.45.

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 1.00 (ΐ, 1=8, 6Н),

1.55-1.70 (т, 2Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 4.15-4.25 (т, 1Н), 6.18 (4, 1=8, 1Н),

7.30 (8, 2Н), 7.50 (8, 1Н).

k) С1-НКМ8: Рассчитано: 398.0939; Найдено: 398.0922 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 60.31, Н 4.30, N 17.58, С1 17.80; Найдено: С 60.29, Н 4.59, N 17.09, С1 17.57.

ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): 2.05 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 3.78 (8, 3Н), 7.20-7.45 (т, 7Н), 7.50 (4, 1=1, 1Н).

l) С1-НКМ8: Рассчитано: 392.1409; Найдено: 392.1391 (М+Н);

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 0.98 (ΐ, 1=8, 6Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.30 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.80-

4.10 (т, 4Н), 7.30 (8, 2Н), 7.50 (4, 1=1, 1Н).

т) С1-НКМ8: Рассчитано: 392.1409; Найдено: 392.1415 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 58.17, Н 5.92, N 17.85, С1 18.07; Найдено: С 58.41, Н 5.85, N 18.10, С1

17.75.

ЯМР (ϋϋα₃, 300 МГц): 0.90-1.05 (т, 6Н),

1.35-1.55 (т, 2Н), 1.55-1.85 (т, 4Н), 2.35 (8, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 4.20-4.35 (т, 1Н), 6.15 (4, 1=8, 1Н),

7.30 (8, 2Н), 7.50 (4, 1=1, 1Н).

п) С1-НКМ8: Рассчитано: 337.0623; Найдено: 337.0689 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 53.43, Н 4.18, N 16.62, С1 21.03; Найдено: С 53.56, Н 4.33, N 16.56, С1

20.75.

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 1.60 (ΐ, 1=8, 3Н),

2.40 (8, 3Н), 2.55 (8, 3Н), 4.80 (ф 1=8, 2Н), 7.30 (4, 1=8, 1Н), 7.35 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.55 (4, 1=1, 1Н).

О) С1-НКМ8: Рассчитано: 383.2321; Найдено: 383.2309 (М+Н);

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 2.00 (8, 6Н), 2.20 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 3.45 (8, 6Н), 3.61 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.70 (44, 1=8, 8, 2Н), 4.60-4.70 (т, 1Н), 6.70 (4, 1=8, 1Н), 6.94 (8, 2Н),

р) С1-НКМ8: Рассчитано: 370.2243; Найдено: 370.2246 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 65.02, Н 7.38, N 18.96; Найдено: С 65.22, Н 7.39, N 18.71.

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 2.18 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 3.45 (8, 6Н), 3.60 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.69 (44, 1=8, 8, 2Н), 4.60-4.70 (т, 1Н), 6.70 (4, 1=8, 1Н), 7.05 (4, 1=8, 1Н), 7.07 (4, 1=8, 1Н),

7.10 (3, 1Н).

с.|) С1-НКМ8: Рассчитано: 384.2400; Найдено: 384.2393 (М+Н);

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 2.16 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.39 (8, 3Н), 3.40 (8, 6Н), 3.77 (ΐ, 1=8, 4Н), 4.20-4.45 (т, 4Н), 7.02 (4, 1=8, 1Н), 7.05 (8, 1Н), 7.10 (4, 1=7, 1Н).

г) С1-НКМ8: Рассчитано: 354.2294; Найдено: 354.2271 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.96, Н 7.71, N 19.81;

Найдено: С 67.56, Н 7.37, N 19.60.

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 1.03 (ΐ, 1=8, 3Н),

1.65-1.88 (т, 2Н), 2.17 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 3.40 (β, 3Н), 3.50-3.62 (т, 2Н), 4.30-4.45 (т, 1Н), 6.51 (ά, 1=8, 1Н), 7.04 (ά, 1=8, 1Н), 7.10 (ά, 1=8, 1Н), 7.12 (5, 1Н).

5) С1-НКМ8: Рассчитано: 338.2345; Найдено: 338.2332 (М+Н);

Аналит. Рассчитано: С 71.18, Н 8.06, N 20.75; Найдено: С 71.43, Н 7.80, N 20.70.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.00 (1, 1=8, 6Н),

1.55-1.70 (т, 2Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н),

2.30 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н), 4.15-4.26 (т, 1Н), 6.17 (ά, 1=8, 1Н), 7.06 (ά, 1=8, 1Н), 7.10 (ά, 1=1, 1Н), 7.13 (5, 1Н).

1) С1-НКМ8: Рассчитано: 324.2188; Найдено: 324.2188 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.25 (1, 1=8, 6Н),

2.16 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н),

3.95-4.20 (т, 4Н), 7.05 (άά, 1=8, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 7.12 (ά, 1=1, 1Н).

и) С1-НКМ8: Рассчитано: 346.1780; Найдено: 346.1785 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 66.07, Н 5.54, N 28.39; Найдено: С 66.07, Н 5.60, N 27.81.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 2.15 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н), 2.52 (5, 3Н), 5.25-5.35 (т, 4Н), 7.08 (5, 2Н), 7.15 (5, 1Н).

ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 340.2137; Найдено: 340.2137 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.23, Н 7.42, N 20.63; Найдено: С 67.11, Н 7.39, N 20.26.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.40 (ά, 1=8, 3Н),

2.16 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.47 (5, 3Н), 3.42 (5, 3Н), 3.50-3.60 (т, 2Н), 4.50-4.15 (т, 1Н), 6.56 (ά, 1=8, 1Н), 7.00-7.15 (т, 3Н).

ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 355.2134; Найдено: 355.2134 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.05 (1, 1=8, 3Н), 1.85-2.00 (т, 2Н), 2.17 (5, 3Н), 2.36 (5, 6Н), 2.50 (5, 3Н), 3.41 (5, 3Н), 3.45 (άά, 1=8, 3, 1Н), 3.82 (άά, 1=8, 1, 1Н), 5.70-5.80 (т, 1Н), 7.00-7.20 (т, 3Н).

x) С1-НКМ8: Рассчитано: 364.2501; Найдено: 364.2501 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 0.35-0.43 (т, 2Н), 0.50-0.60 (т, 2Н), 0.98 (1, 1=8, 3Н), 1.20-1.30 (т, 1Н), 1.72-1.90 (т, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н),

2.35 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 3.88-4.03 (т, 2Н), 4.03-

4.20 (т, 2Н), 7.00-7.15 (т, 3Н).

y) С1-НКМ8: Рассчитано: 353.2454; Найдено: 353.2454 (М+Н);

Анал.. Рассчитано: С 68.15, Н 8.02, N 23.84; Найдено: С 67.43, Н 7.81, N 23.45.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.38 (ά, 1=8, 3Н),

2.18 (5, 3Н), 2.30-2.40 (т, 12Н), 2.47 (5, 3Н), 2.60-2.75 (т, 2Н), 4.30-4.45 (т, 1Н), 6.60-6.70 (т, 1Н), 7.00-7.15 (т, 3Н).

ζ) С1-НКМ8: Рассчитано: 361.2140; Найдено: 361.2128 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 0.75-0.83 (т, 2Н), 1.00-1.10 (т, 2Н), 2.17 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 2.47 (5, 3Н), 2.85 (1, 1=8, 2Н), 3.30-3.40 (т, 1Н), 4.40-4.55 (т, 2Н), 7.00-7.18 (т, 3Н).

аа) С1-НКМ8: Рассчитано: 363.2297; Най дено: 363.2311 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.01 (1, 3Н, 1=8), 1.75-1.90 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.19 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 2.98 (1, 2Н, 1=8), 3.97-4.15 (т, 2Н), 4.15-4.30 (т, 2Н), 7.03 (ά, 1Н, 1Н), 7.08 (ά, 1Н, 1=8), 7.10 (5, 1Н).

ab) С1-НКМ8: Рассчитано: 363.2297; Найдено: 363.2295 (М+Н);

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.01 (1, 3Н, 1=8),

1.35-1.55 (т, 2Н), 1.75-1.90 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н),

2.30 (5, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н), 4.10-4.30 (т, 2Н), 4.95-5.10 (Ьг.5, 2Н), 7.05 (ά, 1Н, 1=8),

7.10 (ά, 1Н, 1=8), 7.15 (5, 1Н).

ac) С1-НКМ8: Рассчитано: 368.2450; Найдено: 368.2436 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 68.62, Н 7.95, N 19.06;

Найдено: С 68.73, Н 7.97, N 19.09.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.05 (1, 1=8, 3Н), 1.70-1.90 (т, 2Н), 2.01 (ά, 1=3, 6Н), 2.20 (5, 3Н),

2.30 (5, 3Н), 2.46, 2.465 (5, 5, 3Н), 3.42, 3.48 (5, 5, 3Н), 3.53-3.63 (т, 2Н), 4.35-4.45 (т, 1Н), 6.73 (ά, 1=8, 1Н), 6.97 (5, 2Н).

аά) С1-НКМ8: Рассчитано: 352.2501; Найдено: 352.2500 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 71.76, Н 8.33, N 19.92; Найдено: С 71.55, Н 8.15, N 19.28.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.01 (1, 1=8, 6Н), 1.58-1.70 (т, 2Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 2.02 (5, 6Н),

2.19 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 4.12-4.28 (т, 1Н), 6.18 (ά, 1=8, 1Н), 6.95 (5, 2Н).

ае) С1-НКМ8: Рассчитано: 398.2556; Найдено: 398.2551 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 66.47, Н 7.86, N 17.62; Найдено: С 66.74, Н 7.79, N 17.70.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 2.00 (5, 6Н), 2.12 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 2.37 (5, 3Н), 3.40 (5, 6Н), 3.78 (1, 1=8, 4Н), 4.25-4.40 (т, 4Н), 6.93 (5, 2Н).

а!) С1-НКМ8: Рассчитано: 450.1141; Найдено: 450.1133 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 50.67, Н 5.37, N 15.55, Вг 17.74; Найдено: С 52.36, Н 5.84, N 14.90, Вг 17.44.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 2.32 (5, 3Н), 2.57 (5, 3Н), 3.42 (5, 6Н), 3.60 (ф 1=8, 2Н), 3.69 (φ 1=8, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 4.60-4.70 (т, 1Н), 6.73 (ά, 1=8, 1Н), 6.93 (άά, 1=8, 1Н), 7.22 (ά, 1=8, 1Н).

ад) С1-НКМ8: Рассчитано: 434.1192; Найдено: 434.1169 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 52.54, Н 5.58, N 16.12, Вг 18.40; Найдено: С 52.57, Н 5.60, N 15.98, Вг 18.22.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.00-1.07 (т, 3Н), 1.65-1.85 (т, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.46, 2.47 (5, 5, 3Н), 3.40, 3.45 (5, 5, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 4.35-4.45 (т, 1Н), 6.55 (ά, 1=8, 1Н), 6.92 (άά, 1=8, 1, 1Н),

7.20-7.30 (т, 2Н).

ай) С1-НКМ8: Рассчитано: 337.2266; Найдено: 337.2251 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 70.18, Н 8.06, N 20.75;

Найдено: С 70.69, Н 7.66, N 20.34.

ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): 1.35 (1, 1=8, 6Н),

2.01 (5, 6Н), 2.15 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н),

4.07 (φ 1=8, 4Η), 6.93 (8, 2Н).

а1) С1-НКМ8: Рассчитано: 412.2713; Найдено: 412.2687 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.13, Н 8.08, N 17.02; Найдено: С 67.22, Н 7.85, N 17.13.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.24 (1, 1=8, 6Η), 2.00 (8, 6Η), 2.20 (8, 3Η), 2.30 (8, 3Η), 2.43 (8, 3Η),

3.60 (ф 1=8, 4Η), 3.66 (44, 1=8, 3, 2Н), 3.75 (44, 1=8, 3, 2Η), 4.55-4.65 (т, 1Η), 6.75 (4, 1=8, 1Η),

6.95 (8, 2Н).

а.)) С1-НКМ8: Рассчитано: 398.2556; Найдено: 398.2545 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 66.47, Н 7.86, N 17.62; Найдено: С 66.87, Н 7.62, N 17.75.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.95-2.10 (т, 8Н),

2.20 (8, 3Н), 2.32 (8, 3Н), 2.44 (8, 3Н), 3.38 (8, 3Н), 3.42 (8, 3Н), 3.50-3.70 (т, 4Н), 4.58-4.70 (т, 1Н),

6.87 (4, 1=8, 1Н), 6.95 (8, 2Н).

ak) С1-НКМ8: Рассчитано: 338.1981; Найдено: 338.1971 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.63, Н 6.87, N 20.06; Найдено: С 67.67, Н 6.82, N 20.31.

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 2.15 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 3.90 (1, 1=8, 4Н),

4.35-4.45 (т, 4Н), 7.00-7.15 (т, 3Н).

al) С1-НКМ8: Рассчитано: 464.1297; Найдено: 464.1297 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 2.28 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.40 (8, 6Н), 3.75 (1, 1=8, 4Н), 3.83 (8, 3Н),

4.20- 4.50 (т, 4Н), 6.93 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.24 (4, 1=1, 1Н).

ат) С1-НКМ8: Рассчитано: 418.1242; Найдено: 418.1223 (М+Н);

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1.00 (1, 4, 1=8, 1, 6Н), 1.55-1.75 (т, 4Н), 2.34 (8, 3Н), 2.49 (3, 3Н),

2.84 (8, 3Н), 4.15-4.27 (т, 1Н), 6.19 (4, 1=8, 1Н),

6.93 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.21-7.30 (т, 2Н).

ап) С1-НКМ8: Рассчитано: 404.1086; Найдено: 404.1079 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.35 (1, 1=8, 6Н), 2.28 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.83 (8, 3Н), 3.90-4.08 (т, 2Н), 4.08-4.20 (т, 2Н), 6.92 (44, 1=8, 1, 1Н),

7.20- 7.25 (т, 2Н).

ао) С1-НКМ8: Рассчитано: 308.1875; Найдено: 308.1872 (М+Н);

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 0.75-0.80 (т, 2Н), 0.93-1.00 (т, 2Н), 2.16 (8, 3Н), 2.28 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.53 (8, 3Н), 3.00-3.10 (т, 1Н), 6.50-6.55 (т, 1Н), 7.00-7.15 (т, 3Н).

ар) С1-НКМ8: Рассчитано: 397.1988; Найдено: 397.1984 (М+Н);

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 2.43 (8, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 3.43 (8, 3Н), 3.61 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.69 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.88 (8, 3Н), 4.58-4.70 (т, 1Н), 6.75 (4, 1=8, 1Н), 7.20 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.25 (4, 1=1, 1Н), 7.40 (8, 1Н).

ад) С1-НКМ8: Рассчитано: 375.2297; Найдено: 375.2286 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 70.56, Н 7.01, N 22.44;

Найдено: С 70.49, Н 6.99, N 22.45.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 0.79-0.85 (т, 2Н),

1.00-1.05 (т, 1Н), 2.00 (8, 6Н), 2.19 (8, 3Н), 2.32 (8, 3Н), 2.44 (8, 3Н), 2.84 (1, 1=8, 2Н), 3.30-3.40 (т, 1Н), 4.50 (1, 1=8, 2Н), 6.95 (8, 2Н).

аг) С1-НКМ8: Рассчитано: 434.1192; Найдено: 434.1189 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 52.54, Н 5.58, N 16.12, Вг 18.40; Найдено: С 52.75, Н 5.59, N 16.09, Вг 18.67.

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 2.19 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 3.43 (8, 6Н), 3.60 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.70 (44, 1=8, 8, 2Н), 4.58-4.70 (т, 1Н), 6.71 (4, 1=8, 1Н), 7.08 (4, 1=8, 1Н), 7.37 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.45 (4, 1=1, 1Н).

а8) С1-НКМ8: Рассчитано: 448.1348; Найдено: 448.1332 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 53.58, Н 5.85, N 16.62, Вг 17.82; Найдено: С 53.68, Н 5.74, N 15.52, Вг 13.03.

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1.95-2.10 (т, 2Н),

2.20 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 3.38 (8, 3Н),

3.41 (8, 3Н), 3.50-3.67 (т, 4Н), 4.55-4.70 (т, 1Н),

6.89 (4, 1=8, 1Н), 7.05 (4, 1=8, 1Н), 7.35 (44, 1=8, 1, 1Н), 7.47 (4, 1=1, 1Н).

а1) С1-НКМ8: Рассчитано: 400.2349; Найдено: 400.2348 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 63.14, Н 7.32, N 17.53; Найдено: С 63.40, Н 7.08, N 17.14.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 2.16 (8, 3Н), 2.20 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.46 (8, 3Н), 3.42 (8, 6Н), 3.60 (я, 1=8, 2Н), 3.70 (Ф 1=8, 2Н), 3.85 (8, 2Н), 4.594.70 (т, 1Н), 6.70 (4, 1=8, 1Н), 6.76 (8, 1Н), 6.96 (8, 1Н).

аи) С1-НКМ8: Рассчитано: 414.2505; Найдено: 414.2493 (М+Н);

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 2.15 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.40 (8, 6Н), 3.76 (1, 1=8, 4Н), 3.84 (8, 3Н), 4.20-4.45 (т, 4Н), 6.77 (8, 1Н), 6.93 (8, 1Н).

ау) С1-НКМ8: Рассчитано: 368.2450; Найдено: 368.2447 (М+Н);

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 1.00 (1, 1=8, 6Н),

1.55-1.85 (т, 4Н), 2.19 (8, 3Н), 2.20 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.47 (8, 3Н), 3.88 (8, 3Н), 4.10-4.30 (т, 1Н), 6.15 (4, 1=8, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 6.98 (8, 1Н).

а\у) С1-НКМ8: Рассчитано: 353.2216; Найдено: 353.2197 (М+Н);

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 1.35 (1, 1=8, 6Н),

2.17 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н), 2.28 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н),

3.85 (8, 3Н), 3.90-4.20 (т, 4Н), 6.78 (8, 1Н), 6.95 (8, 1Н).

ax) С1-НКМ8: Рассчитано: 390.1697; Найдено: 390.1688 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 58.53, Н 6.20, N 17.96, С1 9.09; Найдено: С 58.95, Н 6.28, N 17.73, С1 9.15.

ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 2.35 (8, 3Н), 2.37 (8, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 3.42 (8, 6Н), 3.60 (44, 1=8, 8, 2Н), 3.68 (44, 1=8, 8, 2Н), 4.59-4.72 (т, 1Н), 6.72 (4, 1=8, 1Н), 7.12 (4, 1=8, 1Н), 7.23 (4, 1=8, 1Н),

7.32 (8, 1Н).

ay) С1-НКМ8: Рассчитано: 374.1748; Найдено: 374.1735 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 61.04, Н 6.47, N 18.73,

С1 9.48; Найдено: С 61.47, Н 6.54, Ν 18.23, С1 9.61.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.01 (ΐ, 1=8, 3Н), 1.62-1.88 (т, 4Н), 2.35 (8, 3Н), 2.37 (8, 3Н), 2.48 (4, 1=1, 3Н), 3.40, 3.45 (8, 8, 3Н), 3.50-3.64 (т, 2Н), 4.38-4.47 (т, 1Н), 6.53 (4, 1=8, 1Н), 7.12 (4, 1=8, 1Н), 7.07 (4, 1=8, 1Н), 7.12 (8, 1Н).

αζ) С1-НКМ8: Рассчитано: 404.1853; Найдено: 404.1839 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 2.29 (8, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.40 (8, 6Н), 3.76 (ΐ, 1=8, 4Н),

4.20-4.45 (т, 4Н), 7.11 (4, 1=8, 1Н), 7.22 (4, 1=8, 1Н), 7.31 (8, 1Н).

ba) С1-НКМ8: Рассчитано: 404.1853; Найдено: 404.1859 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 59.47, Н 6.50, Ν 17.34, С1 8.79; Найдено: С 59.73, Н 6.46, Ν 17.10, С1 8.73.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 1.95-2.08 (т, 2Н),

2.35 (8, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 2.46 (8, 3Н), 3.38 (8, 3Н),

3.41 (8, 3Н), 3.50-3.65 (т, 4Н), 4.56-4.70 (т, 1Н),

6.85 (4, 1=8, 1Н), 7.12 (4, 1=8, 1Н), 7.45 (4, 1=8, 1Н), 7.32 (8, 1Н).

bb) С1-НКМ8: Рассчитано: 391.2246; Найдено: 391.2258 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.67, Н 6.71, Ν 21.52; Найдено: С 67.93, Н 6.70, Ν 21.48.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 0.76-0.84 (т, 2Н), 0.84-0.91 (т, 2Н), 1.00-1.08 (т, 2Н), 2.15 (8, 3Н),

2.20 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н), 2.45 (8, 6Н), 2.85 (ΐ, 1=8, 2Н), 3.28-3.30 (т, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 6.78 (8, 1Н),

6.95 (8, 1Н).

bc) С1-НКМ8: Рассчитано: 386.2192; Найдено: 386.2181 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 62.32, Н 7.06, Ν 18.17; Найдено: С 62.48, Н 6.83, Ν 18.15.

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8), 6.9 (4, 1Н, 1=1), 6.8 (44, 1Н, 1=8, 1), 6.7 (Ьг.4, 1Н, 1=8), 4.7-4.6 (т, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.70-3.55 (т, 4Н), 3.45 (8, 6Н), 2.5 (8, 3Н), 2.3 (8, 3Н), 2.15 (8, 3Н).

Ь4) С1-НКМ8: Рассчитано: 400.2349; Найдено: 400.2336 (М+Н);

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=7),

6.85 (4, 1Н, 1=1), 6.75 (44, 1Н, 1=7, 1), 4.45-4.25 (Ьг.8, 4Н), 3.75 (ΐ, 4Н, 1=7), 3.4 (8, 6Н), 2.4 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.15 (8, 3Н).

Ье) С1-НКМ8: Рассчитано: 370.2243; Найдено: 370.2247 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 65.02, Н 7.38, Ν 18.96; Найдено: С 65.28, Н 7.27, Ν 18.71.

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8),

6.85 (4, 1Н, 1=1), 6.8 (44, 1Н, 1=8, 1Н), 6.5 (Ьг.4, 1Н, 1=1), 4.5-4.3 (т, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.65-3.5 (т, 2Н), 3.4 (8, 2Н), 2.5 (8, 3Н), 2.3 (8, 3Н), 2.2 (8, 3Н), 1.9-1.7 (т, 2Н), 1.05 (ΐ, 3Н, 1=7).

ЬЦ С1-НКМ8: Рассчитано: 379.2246; Найдено: 379.2248 (М+Н);

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8),

6.85 (4, 1Н, 1=1), 6.8 (44, 1Н, 1=8, 1), 4.3-4.0 (т, 4Н), 3.85 (8, 3Н), 3.0 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.45 (8, 3Н), 2.3 (8, 3Н), 2.2 (8, 3Н), 1.9-1.8 (т, 2Н), 1.0 (7, 3Н,

1=7).

Ьд) С1-НКМ8: Рассчитано: 340.2137; Найдено: 340.2122 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8),

6.85 (4, 1Н, 1=1), 6.75 (44, 1Н, 1=8, 1), 4.2-4.0 (Ьг.т, 4Н), 3.85 (8, 3Н), 2.4 (8, 3Н), 2.3 (3, 3Н),

2.2 (3, 3Н), 1.35 (ΐ, 6Н, 1=7).

Ьй) С1-НКМ8: Рассчитано: 313.1665; Найдено: 313.6664 (М+Н).

Ь1) С1-НКМ8: Рассчитано: 400.2349; Найдено: 400.2346 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=7), 6.9-6.75 (т, 3Н), 4.7-4.55 (т, 1Н), 3.8 (8, 3Н), 3.7-

3.5 (т, 4Н), 3.45 (8, 3Н), 3.35 (8, 3Н), 2.5 (8, 3Н),

2.3 (8, 3Н), 2.2 (8, 3Н), 2.1-1.95 (т, 2Н).

Ь)) С1-НКМ8: Рассчитано: 377.2090; Найдено: 377.2092 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 67.00, Н 6.44, Ν 22.32; Найдено: С 67.35, Н 6.44, Ν 22.23.

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8), 6.9 (4, 1Н, 1=1), 6,8 (44, 1Н, 1=8, 1), 4.55-4.4 (т, 2Н),

3.85 (8, 3Н), 3.4-3.3 (т, 1Н), 2.85 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.5 (8, 3Н), 2.3 (8, 3Н), 2.2 (8, 3Н), 1.1-1.0 (т, 2Н), 0.85-0.75 (т, 2Н).

bk) С1-НКМ8: Рассчитано: 413.2427; Найдено: 413.2416 (М+Н);

ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): 7.1 (4, 1Н, 1=8),

6.85 (4, 1Н, 1=1), 6.75 (44, 1Н, 1=8, 1), 4.6 (т, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.75-3.6 (т, 4Н), 3.6 (ц, 4Н, 1=7), 2.5 (8, 3Н), 2.3 (8, 3Н), 2.2 (8, 3Н), 1.25 (ΐ, 6Н, 1=7).

bl) С1-НКМ8: Рассчитано: 420.1802; Найдено: 420.1825 (М+Н).

Ьт) С1-НКМ8: Рассчитано: 390.1697; Найдено: 390.1707 (М+Н).

Ьи) С1-НКМ8: Рассчитано: 397.1465; Найдено: 397.1462 (М+Н).

bo) С1-НКМ8: Рассчитано: 360.1513; Найдено: 360.1514 (М+Н).

bp) С1-НКМ8: Рассчитано: 374.1748; Найдено: 374.1737 (М+Н).

Ьд) С1-НКМ8: Рассчитано: 479.1155; Найдено: 479.1154 (М+Н).

Ьг) С1-НКМ8: Рассчитано: 463.1219; Найдено: 463.1211 (М+Н);

Анал. Рассчитано: С 51.96, Н 5.23, Ν 15.15, Вг 17.28; Найдено: С 52.29, Н 5.62, Ν 14.79, Вг 17.47.

Ь8) С1-НКМ8: Рассчитано:433.1113; Найдено:433.1114 (М, ⁷⁹Вг).

Ь) ΝΉ₃-Ο М8: Рассчитано: 406; Найдено: 406 (М+Н)⁺;

ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): δ 7.28 (4, 1=10Гц, 1Н), 7.03 (4, 1=8Гц, 1Н), 6.96 (8, 1Н), 6.7 (4, 1=9, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 3.6 (т, 4Н), 3.42 (8, 6Н), 2.47 (8, 3Н), 2.32 (8, 3Н).

Пример 431. Получение 2,4,7-диметил-8(4-метокси-2-метилфенил)[1,5-а] -пиразоло1,3,5-триазина.

(Формула 1, где К³ обозначает СН3, К¹ обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН₃, Аг обозначает 4-метокси-2-метилфенил).

Соль уксусной кислоты 5-ацетамидино-4(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиразола (602 мг, 2 ммоль) смешивали с насыщенным раствором №НС Оз (10 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в толуол (10 мл) и к суспензии добавляли триметилортоацетат (0,36 г, 3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого твердого вещества. Колоночная хроматография (СНС1₃:МеОН, 9:1) давала, после удаления растворителя в вакууме, желтое вязкое масло (КБ = 0,6, 210 мг, выход 37%):

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 7.15 (ά, 1Н, 1=8), 6.9 (ά, 1Н, 1=1), 6.85 (άά, 1Н, 1=8, 1), 3.85 (5, ЗН), 2.95 (5, ЗН), 2.65 (5, ЗН), 2.4 (5, ЗН), 2.15 (5, ЗН);

С1-НКМ8: Рассчитано: 283,1559; Найдено: 283,1554 (М+Н).

Пример 432. 7-Гидрокси-5-метил-3-(2хлор-4-метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин.

(Формула 1, где А обозначает СН, К¹ обозначает Ме, К³ обозначает ОН, Ζ обозначает СМе, Аг обозначает 2-хлор-4-метилфенил).

- Амино -4 -(2 -хлор-4 -метилфенил) -3 метилпиразол (1,86 г, 8,4 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл) при перемешивании. Затем к полученной смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (1,18 мл, 9,2 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли эфир (100 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием. Высушивание в вакууме давало белое твердое вещество (1,0 г, выход 42%):

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 8.70 (Ьг.5, 1Н), 7.29 (5, 1Н), 7.21-7.09 (ш, 2Н), 5.62 (δ, 1Н), 2.35 (5, 6Н), 2.29 (5, ЗН);

С1-М8: 288 (М+Н).

Пример 433. 7-Хлор-5-метил-3-(2-хлор-4метилфени л)пиразо ло [ 1,5 -а] пиримидин.

(Формула 1, где А обозначает СН, К¹ обозначает Ме, К³ обозначает С1, Ζ обозначает СМе, Аг обозначает 2-хлор-4-метилфенил).

Смесь 7-гидрокси-5 -метил-3 -(2-хлор-4метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), оксихлорида фосфора (2,7 г, 1,64 мл, 17,4 ммоль), Ν, Ν-диэтиланилина (0,63 г, 0,7 мл, 4,2 ммоль) и толуола (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Флэш-хроматография (ЕЮАс: гексан, 1:2) остатка давала 7-хлор-5-метил-3-(2хлор-4-метилфенил)пиразо ло [ 1,5 -а]пиримидин (900 мг, выход 84%) в виде желтого масла:

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 7.35 (δ, 1Н), 7.287.26 (ш, 1Н), 7.16 (ά, 1Н, 1=7), 6.80 (3, 1Н), 2.55 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН); С1-М8: 306 (М+Н).

Пример 434. 7-(Пентил-3-амино)-5-метил3 -(2-хлор-4-метилфенил)пиразоло[ 1,5-а]пири мидин.

(Формула 1, где А обозначает СН, К¹ обозначает Ме, К³ обозначает пентил-3-амино, Ζ обозначает С-Ме, Аг обозначает 2-хлор-4метилфенил).

Раствор 3-пентиламина (394 мг, 6,5 ммоль) и 7-хлор-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил) пиразоло[1,5-а]пиримидина (200 мг, 0,65 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) перемешивали при 150°С в течение 2 ч; затем его охлаждали до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь выливали на воду (100 мл) и перемешивали. Три экстракции дихлорметаном, промывание объединенных органических слоев солевым раствором, высушивание над Мд8О₄, фильтрование и удаление растворителя в вакууме давало желтое твердое вещество. Флэшхроматография (ЕЮАс:гексаны, 1:4) давала белое твердое вещество (140 мг, выход 60%): т.пл. 139-141°С.

ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): 7.32 (δ, 1Н), 7.27 (ά, 1Н, 1=8), 7.12 (ά, 1Н, 1=7), 6.02 (ά, 1Н, 1=9), 5.78 (5, 1Н), 3.50-3.39 (ш, 1Н), 2.45 (5, ЗН), 2.36 (5, ЗН), 1.82-1.60 (ш, 4Н), 1.01 (1, 6Н, 1=8);

Анализ для С₂₀Н₂₅СБН₄:

Расчитано: С 67.31, Н 7.06, N 15.70, С1 9.93; Найдено: С 67.32, Н 6.95, N 15.50, С1 9.93.

Соединения примеров, представленных в табл. 2, могут быть получены способами, описанными в примерах ΙΑ, 1В, 432, 433, 434. Обычно используемые аббревиатуры: РН обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример, ЕЮАс обозна-

Таблица 2

Ж	2	вз		АХ	Т.пл^
435ь	С-не	И1СИ2СН2ОМе)2	2,4	С12-₽Ъ	71-73
436е	С-ме	Ы(Ви)ЕС	2, 4	С12-₽Ь	86-87
437*	С-ме	кнсн(ЕОСН20ме	2,4	С12-РН	110-111
438«	С-Ме	Ы(9г)СН2СМгСЫ	2,4	С12-₽Ь	83-85
439£	С-ме	ΝΗ-3-пентил ·	2,4	С12-РЙ	175-176
4409	С-ме	МНСН(СН2ОМе)2	2,4	С12-РН	107
441Г1	С-ме	ынсн(Еи2	2, 4	Ме2-РН	масло
4421	С-Ме	МНСН(СН2ОМе)2	2,4	Мег-Рй	103-105
4433	С-ме	N(СН2СН2ОМ·)2	2, 4	ме2~РЬ	87-89
444*	С-ме	Ы(с-РОСН2СН2СЫ	2, 4	Мв2-₽Ь	132
4451	С-Ме	ν (снгснгоме)г	2-С1	,4-меРй	77-78
446т	С-Ме	кнсн(снгоме)	2-С1	,4-МеРЪ	131-133
447п	С-ме	ЯНСН (Ей 2	2-С1	,4-МеРЛ	139-141
448°	С-ме	ΝΕΕ2	2, 4	Ме2_РН	92-94
449?	С-ме	ν(₽₽)снгснгси	2, 4	Ме2-РП	143-144
4504	С-ме	N(Ви>СЙ2СЙ2СМ	2, 4	Ме2-₽Ь	115-117
451г	С-Ме	ннсн(Ес(СМ20ме	2, 4	Μ«2~₽&	масло
452а	С-Ме	ЫНСН(ЕС>2	2-ме	4-МеОРН	104-106
453*	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-Ме	4-МеОРЬ	115-116
454й	С-Ме	ν (снгснгоме)2	2-Ме	4-МеОРН	масло
455ν	С-Ме	<δ)-нксн(снгснгоме >-	2-Ме	4-меОРП	масло
		(СН2ОМе)
456“	С-Ме	сз>-янсн(снгснгоме»-	2,4	Μβ2“?Λ	масли

(СН2ОМв)

457х	С-Ме	шснгснгоме) г	2-Ме,4-С1РН	масло
458*	С-Ме	ЫНЕС	2,4-ме2-РЬ	масло
459*	С-не	ЫНСН(ЕС)2	2-Ме,4-С1РП	94-96
460аа	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме,4-С1РН	113-114
461аЬ	С-Ме	ы(ас)ес	2,4-Ме2-РЬ	масло
462ас	С-Ме	(5)-ынсн(сн2сн2оме)- (сн2оме)	2-Ме,4-С1РЬ ί	масло
463а<1	С-Ме	N(Рс)СН2СН2СЫ	2-Ме,4-МеОРН	118-119
464ав	С-Ме	ЫЕС2	2-Ме,4-МеОРН	97-99
465а£	С-Ме	(5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- <СН2ОМе)	2-С1,4-МеРЬ	101-103
466а9	С-Ме	ЫЕС2	2-С1,4-МеРЬ	129-130
467аЬ	С-Ме	N(С-Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме,4-МеОРЬ	177-178
468а1	С-Ме	N(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-С1,4-МеРЬ	162-163
469а3	С-Ме	ЫНСН (ЕС)СН2ОМе	2-Ме,4-МеОРН	масло
470ак	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1,4-МеРН	111-113
471	С-Ме	ынск(сн2оме)2	2-С1-4-МеОРЛ
472	С-Ме	ы(сн2сн2оме)2	2-С1-4-МеОРЪ
473	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1-4-М6ОРН
474	С-Ме	N (с-₽г)СН2СН2СЫ	2-С1-4-МеОРк
475	С-Ме	ЫЕС2	2-С1-4-МеО₽П
476	С-Ме	ΝΗ-3- пентил	2-С1-4-МаОРП
477	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-С1-4-МеО₽Ь
478	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-С1-4-МвОРН
479	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-Вг-4-МеОРЬ
480	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-Вг-4-МеО₽Н
481	с-ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-Ме-4-МеОРП
482	С-ме	ынсн(ме)сн2сн2оме	2-Ме-4-МеОРЬ
483	С.-ме	ынсн(снгоме)2	2-С1-4,5-(МеО)2РЬ
484	С-ме	Ы (СН2СН2ОМе)2	2-С1-4,5-(МеО)2РК
485	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1-4,5-(МеО)2РН
486	С-Ме	Ы(с-Ре)СН2СН2СЫ	2-С1-4,5-(МеО)2РП
487	С-ме	ЫЕС2	2-С1-4,5-(МеО)2РН	99-101
488	С-Ме	ЫН-З-пентил	2-С1-4,5-(МеО)2₽к	169-170
489	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СК2ОМе	2-01-4,5-(МеО)2РН
490	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-С1-4,5-(МеО)
491	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4,5-(МеО)2?Н	90-93
492	С-Ме	Ы (СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4,5-(МеО)2РН	110
493	С-ме	ЫНСН (ВС)СН2ОМе	2-ВГ-4,5-(МеО)2РП
494	С-ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-ВГ-4,5-(МеО)2РН
495	С-ме	ЫЕС2	2-Вг-4,5-(МеО)2₽Н
496	С-ме	ын-3-пеятил	2-ВГ-4,5-(МеО)г₽Ь
497	С-ме	ЫНСН(Ее)СН2СН2ОМе	2-ВГ-4,5-(МеО)2РН
49£Г	С-ме	ынсн<ме)снгсн2оме	2-Вг-4,5-(МеО)2РН
499	С-ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-4,6-(МеО)2РН
500	С-ме	ы(сн2сн2оме)2	2-С1-4,6-(МеО)2?Ь
501	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1-4,6-(МеО)2?Ь
502	С-Ме	N(С-РОСН2СН2СЫ	2-С1-4,6-(МеО)2РН
503	С-Ме	ЫЕС2	2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
504	С-Ме	ЫН-3—пентил	2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
505	С-Ме	ынсн(Ее)сн2сн2оме	2-С1-4,6-(МеО)2?&
506	С-ме	ынсн(ме>сн2сн2оме	2-С1-4,6-(МеО)2РН
507	С-ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме-4,6-(МеО)2РН
508	С-ме	N(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
509	С-ме	ЫНСН (ЕС)СН2ОМе	2-Ме-4,6-(МеО)2РН
510	С-ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ
511	С-Ме	ЫЕС2	2-ме-4,6-(МеО)2РЬ
512	С-Ме	ЫН-3- пентил	2-ме-4,6-(МеО)2₽Ь
513	С-ме	ЫНСН (ЕОСН2СН20Ме	2-Ме-4,6-(МеО)2РН
514	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-Ме-4,6-(МеО>2₽Ь
515	С-Ме	Ы(е-Рх)СН2СН2СЫ	2-ВЕ-4,6-(МеО)2РЬ
516	С-Ме	ЫЕС2	2-Вс-4,6-(МеО)2Р)т
517	С-Ме	ЫН-З-гпентил	2-ВГ-4,6-(МеО)2РН
518	СтМе	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-ВС-4,6-(МеО)2₽Ь
519	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-ВГ-4,6-(МеО)2₽Ь
520	С-Ме	ЫНСН (ЕС)СН2СН2ОМе	2-Ме-4-МеОРН
521	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-ме-4-МеОРН
522	С-Ме	ынсн(снгоме)2	2-МеО-4-Ме₽Ь
523	с-ме	ы(снгснгоме)2	2-МеО-4-МеРЬ
524	С-Ме	ынснгёоснгоме	2-МеО-4-МеРП
525	С-Ме	ы(с-₽г)сн2сн2сы	2-МеО-4-МеРЬ

526	С-Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-МеРЬ
527	с-ме	ΝΗ-3-пентил	2-МеО-4-МеРЬ
528	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-ме0-4-меРЬ
529	С-ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-МеО-4-меРК
530	С-ме	ынсн(снгоме)2	2-МеО-4-МеРН
531	С-ме	ы (снгснгоме)2	2-МеО-4-МеРН
532	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Ме0-4-МеРЬ
533	С-ме	Ы(С-Рг)СН2СН2СЫ	2-меО-4-меРЬ
53-Г	С-Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-МеРЬ
535	С-ме	ЫН-3-центил	2-МеО-4-МеРН
536	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-МеО-4-меРП
537	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-МеО-4-МеРН
538	С-Ме	ЫНСН(СЯ2ОМе)2	2-МеО-4-С1РП
539	с-ме	N(СН2СН2ОМе)2	2-МеО-4-С1₽Ь
540	с-ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Ме0-4-С1₽П
541	С-Ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме0-4-С1РЪ
542	С-Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-С1РП
543	с-ме	ЫН- 3- пентил	2-МеО-4-С1РН
544	с-ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-Ме0-4-С1РИ
545	с-ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-Ме0-4-С1РЬ

Примечания для табл. 2:

b) С1-НКМ8: Рассчитано: 423.1355; Найдено: 423.1337 (М+Н);

c) Анал. рассчитано: С 61.38, Н 6.18, N 14.32; Найдено: С 61.54, Н 6.12, N 14.37.

б) Анал. рассчитано: С 58.02, Н 5.65, N 14.24; Найдено: С 58.11, Н 5.52, N 14.26.

е) Анал. рассчитано: С 59.71, Н 5.26, N 14.85; Найдено: С 59.94, Н 5.09, N 17.23.

ί) Анал. рассчитано: С 60.48, Н 5.89, N 14.85; Найдено: С 60.62, Н 5.88, N 14.82.

к) С1-НКМ8: Рассчитано: 337.2388; Найдено: 337.2392 (М+Н).

ί) Анал. рассчитано: С 68.45, Н 7.669, N 15.21; Найдено: С 68.35, Н 7.49, N 14.91.

_)) Анал. рассчитано: С 69.08, Н 7.915, N 14.65; Найдено: С 68.85, Н 7.83, N 14.54.

k) Анал. рассчитано: С 73.51, Н 7.01, N 19.48; Найдено: С 71.57, Н 7.15, N 19.12.

l) С1-НКМ8: Рассчитано: 403.1899; Найдено: 403.1901 (М+Н).

пт) Анал. рассчитано: С 61.77, Н 6.49, N 14.41, С1 9.13; Найдено: С 61.90, Н 6.66, N 13.62, С1 9.25.

п) Анал. рассчитано: С 67.31, Н 7.06, N 15.70, С1 9.93; Найдено: С 67.32, Н 6.95, N 15.50, С19.93.

о) Анал. рассчитано: С 74.50, Н 8.14, N 17.38; Найдено: С 74.43, Н 7.59, N 17.16.

р) Анал. рассчитано: С 73.10, Н 7.54, N 19.37; Найдено: С 73.18, Н 7.59, N 18.81.

д) Анал. рассчитано: С 73.57, Н 7.78, N 18.65; Найдено: С 73.55, Н 7.79, N 18.64.

г) СI-НЯМ 8: Рассчитано: 353.2333; Найдено: 353.2341 (М+Н).

8) Анал. рассчитано: С 71.56, Н 8.02, N 15.90; Найдено: С 71.45, Н 7.99, N 15.88.

1) Анал. рассчитано: С 65.60, Н 7.34, N 14.57; Найдено: С 65.42, Н 7.24, N 14.37.

и) С1-НКМ8: Рассчитано: 399.2398; Найдено: 399.2396 (М+Н).

ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 399.2398; Найдено: 399.2396 (М+Н).

\ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 383.2450; Найдено: 383.2447 (М+Н).

x) С1-НКМ8: Рассчитано: 403.1887; Найдено: 403.1901 (М+Н).

y) С1-НКМ8: Рассчитано: 295.1919; Найдено: 295.1923 (М+Н).

ζ) Айал, рассчитано: С 67.31, Н 7.06, N 15.70; Найдено: С 67.12, Н 6.86, N 15.53.

aa) Айал, рассчитано: С 61.77, Н 6.49, N 14.41, С1 9.13; Найдено: С 62.06, Н 6.37, N 14.25, С19.12.

ab) С1-НКМ8: Рассчитано: 337.2017; Найдено: 337.2028 (М+Н).

ac) С1-НКМ8: Рассчитано: 403.1893; Найдено: 403.1901 (М+Н).

ай) Айал, рассчитано: С 70.00, Н 7.22, N 18.55; Найдено: С 70.05, Н 7.22, N 18.36.

ае) Айал, рассчитано: С 70.98, Н 7.74, N 16.55; Найдено: С 71.15, Н 7.46, N 16.56.

а§) Айал, рассчитано: С 66.59, Н 6.76, N 16.34; Найдено: С 66.69, Н 6.82, N 16.20.

ай) Айал, рассчитано: С 70.38, Н 6.71, N 18.65; Найдено: С 70.35, Н 6.82, N 18.83.

а1) Айал, рассчитано: С 66.39, Н 5.85, N 18.44, С1 9.33; Найдено: С 66.29, Н 5.51, N 18.36, С19.31.

а)) С1-НКМ8: Рассчитано: 369.2278; Найдено: 369.2291 (М+Н).

ак) Айал, рассчитано: С 64.42, Н 6.77, N 15.02; Найдено: С 64.59, Н 6.51, N 14.81.

Соединения примеров, представленных в табл. 3, могут быть получены способами, описанными в примерах 1, 2, 3 или 6. Обычно используемые аббревиатуры: РН обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.

Таблица 3

Пр-- ί

546* С-Ме

547^Ь С-Ме

548« С-Ме

549^й С-Ме

ЫНСН (ЕС>2

ΔΧ Т.ПЛ.__£а££

2-Ме-4-МегЫ-РЬ

154-166

2-ЫНСН(СНгСНгОМе>

2,4-Ме2-₽П масло

-снгоме з-ынсн(снгснгоме)

2-Ме-4-С1-РЬ масло

-сягоне

N (с-₽г)СН2СН2СМ

2-Ме-4-С1-РЬ 115-116

550*	С-Ме	ЫНСН(ЕЧ>СН2СХ	2-Ме-4-С1-РЬ	131-132
551«	С-Ме	N{ЕС)2	2,3-Ме2-4-ОМе-РЪ	масло
552«	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)СН2СН2ОН	2,4-С12-РЙ	масло
553ь	С-Ме	Ы(СН2СН20Ме)2	2,3-Ме2-4-ОМе-?Ь	масло
554*	С-ме	ЫНСН (Ес)2	2,з-мег-4-омеРЬ	123-124
5553	С-Ме	Ы(СН2-с-₽г>Рг	2-Ме-4-С1-РЬ	масло
556*	С-Ме	ν(с-₽гίснгснгся	2,3-Мв2-4-ОМе₽Ь	156-160
557	с-не	К(С-Рг)ЕС	2-С1-4-ОМеРЬ
558	С-ме	Ы(е-₽г)Ме	2-С1-4-ОМеРй
559	С-ме	М(С-?Г>РГ	2-С1-4-ОМеРЬ
560	С-ме	Ы{с-₽г)Ви	2-С1-4-ОМе₽Н
5611	С-Ме	N(ЕС)2	2-С1-4-СЫ-РН	115-117
562	с-ме	Ы(с-Рг)2	2-С1-4-ОМе	127-129
563т	С-Ме	ИНСН(СН2ОН)2	2,4-С12-₽Й	128-129
564	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2-0Г-4. 5-(МеО)2РЬ
565	С-ме	Ы(с-Рг)Ме	2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ
566	С-ме	ЫН-с-Рг	2-Ме-4-меОРЬ	126-128
567	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОН	2-ме-4-меОРЬ	60-62
568	с-ме	нмег	2-Вг-4,5-(МеО)2РП
569	С-Ме	ЫНСН(ЕО2	2-ме-4-меОРЬ	103-105
5Ю	С-Ме	Ы(С-Рг)ЕС	2-Ме-4-МеОРЬ	173-174
571	С-Ме	ЫН-2-репсу1	2,4-С12-РЙ	118-120
572	С-ме	ЫНСН(ЕС)СН2СЫ	2,4-С12-РН	141-142
573	С-Ме	ЫНСН(Рг)СН2ОМе	2.4-С12-РЙ	8?-9в
574	С-Ме	ЫНСН (СН2-1Рг)СН2ОМе	2,4-С12-РЙ	аморфн.
575	С-Ме	ΝΗ-2·бутил	2,4-Мв2“Рй	масло
576	С-Ме	ЫН-2- пентил	2,4-Мег-РЬ	масло
577	С-Ме	ΝΗ-2-гексил	2,4-Ме2~РЬ	масло
578	СгМе	ЫНСН(1-Рг)Ме	2,4-иег-Рй	масло
579	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2-1₽г	2,4-Мег-РЬ	масло
580	С-Ме	ЫНСН (Ме)-с-СбИИ	2,4-Ме2-РЬ	масло
581	С-Ме	ΝΗ-2-инданил	2,4-мег-РЬ	масло
582	С-Ме	ΝΗ-1-инданил	2.4-мег-РП	масло
583	С-ме	ЫНСН(Ме)РЬ	2,4-Мв2-РЬ	масло
584	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2-(4-С1РЙ)	2,4-Ме2“₽Ь	масло
585	С-Ме	ЫНСН(Ме)СН2СОСНз	2, 4-Мв2~РЬ	масло
586	С-Ме	ЫНСН(РЬ)СНгРЬ	2,4-М62-РН	масло
587	С-Ме	ЫНСН(Ме)(СИ2)ЗЫ£И2	2,4-Ме2-РН	масло
568	С-Ме	ЫН-(2-РН-С-С3Н4)	2,4-Мв2-РЬ	масло
589	С-Ме	ЫНСН(ЕС)СЯ2СЫ	2,4-Мег-РЬ	119-120
590	С-Ме	ЫН-3-гексил	2,4-мег-Рн	мазло
591п	С-Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-с1₽Ъ	масло
592°	С-Ме	ЫНСН(ЕС>2	2-МеО-4-С1РЬ	масло
59?₽	С-Ме	ЫНСН(£С)СН2ОМе	2-МеО-4-С1РЬ	масло
594	С-Ме	ЫМе2	2-МеО-4-С1РЬ	масло
5954	С-Ме	ЫНСН(ЕС>2	2-ОМе-4-МеРП	масло
596г	С-Ме	ЫЕС2	2-ОМе-4-Ме₽Ь	масло
5973	С-С-Рг	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,4-С12-РЬ	масло
598	С-Ме	Ы(С-Рг)ЁС	2, 4-Ме2-РЬ
599	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2,4-С12-РН
600	С-Ме	Ы(С-Рг)ЕС	2,4,6-Мез-РЬ
601	с-ме	Ы(С-Рг)ЕС	2-Ме-4-С1-РЬ
602	С-Ме	Ы(С-8г)ЕС	2-С1-4-Ме-₽Ь
603	С-Ме	ЫНСН(С-₽г)2	2,4-С12₽Ь
604	С-Ме	ЫНСН(с-Рг>2	2,4-Мег-РЬ
605	С-ме	ЫНСН(С-РС)2	2-Ме-4-С1-РЬ
606	С-ме	ЫНСН(е-РГ)2	2-С1-4-Ме-РЬ
607	С-Ме	ЫНСН(с-₽с)2	2-Ме-4-ОМе-₽Ь
608	С-Ме	ЫНСН(с-Рг»2	2-С1-4.-ОМе-РЬ
609	С-Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-5-Е-ОМеРЬ
610	С-Ме	ЫЕС2	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
611	с-ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
612	С-Ме	ЫНСН(ЕС>2	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
613	С-ме	жснгснгоме) 2	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
614	С-Ме	ЫЕС2	г^-мег-пиридг-з-ил
615	С-Ме	Ы(с-₽г)СН2СНгСЫ	2,6-Ме2-пириД-3-	ил
616	С-Ме	ЫНСН(ЕС>2	2,6 -ме г -пирид-- 3 -	ил
617	С-ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2, 6-Ме2 пи.рид*-3-ил
616	с-он	ынсн(СН2ОМе>2	2,4-Мег-РЬ
619	С-он	ЫЕС2	2,4-Мег-РЬ
620	с-он	Ы(с-?г)СН2СН2СЫ	2,4-Мег-РЬ

621	С-ОН	ЫНСН(ЕЬ)2	2,4-Мег-РЬ
623	С-ОН	ν(снгснгоме)г	2,4-Мег-РН
624	С-ЫЕС2	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-Мег-РЬ
625	С-ЫЕег	ЫЕег	2,4-Мег-РН
626	С-ЫЕй2	ν(с-₽г)снгснгси	2,4-Мег-РЬ
627	С-ЫЕег	ЫНСН(Ее>2	2,4-Мег-РЬ
62Θ	С-ЫЕег	ν(снгснгоме)2	2,4-Мег-РЬ
629	С-Ме	ынсн(Ее)г	2-Ме-4-СЫ-РЬ
633	С-Ме	к(снгснгоме)г	2-Ме-4-СК’-РН

Примечания к табл. 3.

а) С1-НКМ8: Рассчитано: 367.2610; Найдено: 367.2607 (М+Н).

τι

b) С1-НКМ8: Рассчитано: 384.2400; Найдено: 384.2393 (М+Н).

c) С1-НЯМ8: Рассчитано: 404.1853; Найдено: 404.1844 (М+Н).

б) С1-НКМ8: Рассчитано: 381.1594; Найдено: 381.1596 (М+Н).

Айал, рассчитано: С 63.07, Н 5.57, N 22.07, С1 9.32; Найдено: С 63.40, Н 5.55, N 21.96, С1 9.15.

е) С1-НЯМ8: Рассчитано: 369.1594; Найдено: 369.1576 (М+Н).

ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 354.2216; Найдено: 354.2211 (М+Н).

§) С1-НКМ8: Рассчитано: 410.1072; Найдено: 410.1075 (М+Н).

И) С1-НКМ8: Рассчитано: 414.2427; Найдено: 414.2427 (М+Н).

ί) С1-НЯМ8: Рассчитано: 368.2372; Найдено: 368.2372 (М+Н).

_)) С1-НЯМ8: Рассчитано: 384.1955; Найдено: 384.1947 (М+Н).

k) С1-НКМ8: Рассчитано: 391.2168; Найдено: 391.2160 (М+Н).

l) С1-НЯМ8: Рассчитано: 335.1984; Найдено: 335.1961 (М+Н).

пт) С1-НЯМ8: Рассчитано: 382.0759; Найдено: 382.0765 (М+Н).

η) ΝΗ₃-ΟΊ М§: Рассчитано: 360; Найдено: 360 (М+Н)⁺.

o) ΝΗ₃-ΟΊ М§: Рассчитано: 374; Найдено: 374 (М+Н)⁺.

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): δ 7.29 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.04 (бб, 6=1.8, 8 Гц, 1Н), 6.96 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 6.15 (б, 1=10, 1Н), 4.19 (ш, 1Н), 3.81 (8, ЗН), 2.47 (8, ЗН), 2.32 (8, ЗН), 1.65 (ш, 4Н), 0.99 (1, 1=7.32 Гц, 6Н);

p) ΝΗ₃-ΓΊ М§: Рассчитано: 390; Найдено: 390 (М+Н)⁺;

ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): δ 7.28 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.03 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6.96 (δ, 1Н), 6.52 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4.36 (ш, 1Н), 3.8 (8, ЗН), 3.55 (ш, 2Н), 3.39 (8, ЗН), 2.47 (3, ЗН), 2.32 (δ, ЗН), 1.76 (ш, 2Н), 1.01 (1,1=7.32 Гц, ЗН).

с|) С1-НКМ8: Рассчитано: 354.2294; Найдено: 354.2279 (М+Н).

г) С1-НКМ8: Рассчитано: 340.2137; Найдено: 340.2138 (М+Н).

δ) С1-НЯМ8: Рассчитано: 436.1307; Найдено: 436.1296 (М+Н).

Соединения примеров, представленных в табл. 4, могут быть получены способами, описанными в примерах ΙΑ, 1В, 432, 433, 434. Обычно используемые аббревиатуры: Ρΐι обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример, ЕЮ Ас обозначает этилацетат.

Таблица 4

Щи.	Ζ	Вд	ДГ
631	с-не	ЫНСН(ЕС)2	2-Вг-4,5-(Ме0)2РЬ	160-161
632	С-Ме	ЫНСН(ЕС)2	2-Вг-4-МеОР)1	110-111
633	С-ме	юскгснгоме) 2	2-Вг-4-МеОРН	74-76
634	с-ме	ынсн(снгоме>2	2-вг-4-МеО₽П	128-130
635	С-Ме	Ы(Ес)2	2-ме-4-с1РЪ	113-114
636	С-ме	Ы(с-Рг)ЕС	2,4-С12РГ1
637	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2,4-Ме2?й
638	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2,4,6-МезРЪ
639	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2-Ме-4-МеОРЬ
640	С-Ме	Ы(с-Рг)ЕС	2-С1-4-МеОРЬ
641	С-ме	Ы(С-Рг)ЕС	2-С1-4-меРЬ
642	С-Ме	Ы(С-Рг) ЕС	2-Ме-4-С1?й
643	С-Ме	ЫНСН(С-Рг)2	2,4-С12-₽Ь
644	С-Ме	ЫНСН(с-Рг>2	2, 4-Μβ2-?ϊ>
645	С-ме	МНСН(С-Рг>2	2-Ме - 4-С1-РЛ
646	С-ме	ЫНСН(С-₽г>2	2-С1-4-ме-РЪ
647	С-Ме	ЫНСН(с-₽с)2	2-Ме-4-ОМе-РЬ
64 8	С-ме	ЫНСН(с-Рг)2	2-С1-4-ОМе-РЬ
649	С-Ме	ынсн (С.чгоме) 2	2-С1-5-Г-ОМеРН
650	С-ме	ЫЕС2	2-С1-5-Е-ОМеРЬ
651	с-ме	Ы(с-₽Г)СН2СН2СЫ	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
652	С-Ме	ЫНСН {-ЕС) 2	2-С1-5-Р-ОМеРЬ
653	С-Ме	N(СНгСНгОМе)2	2-С1-5-Г-ОМеРЬ
654	С-ме	НЕС2	2,6-Ме2'пиРиД -3-ил
655	С-Ме	N (с-₽с)СНгСНгСК	2, б-Мег-пирид -3-ил
656	С-ме	ЫНСН(ЕС)2	2, б-Мег~ пирид-3- ил
657	С-Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2, 6-Ме2*пирид -3-ил
658	С-ОН	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-Мв2-?Ь
659	с-он	ЫЕС2	2,4-Мег-РП
660	с-он	N (С-Рг)СН2СН2СН	2, 4-Мег-Рй
661	с-он	ЫНСН (ЕС)2	2.4-Ме2~?й
662	с-он	Ы(СН2СН20Ме)2	2,4-Ме2_₽Ь
663	с-ывсг	инсн(снгоме)2	2,4-Мег-РЬ
664	С-ЫЕС2	ЫЕС2	2,4-Мег-Рй
665	С-ЫЕС2	М(с-Рг>СН2СН2СЫ	2, 4-ме2-₽<1
666	С-ЫЕС2	ЫНСН(ЕС)2	2,4-Мег-РЕ
667	С-ЫЕС2	N(СНгСНгОМе)г	2,4-Мег-РН
668	С-ме	ЫНСН(ЕС)2	2-Ме-4-СЫ-Рй
669	С-Ме	ы (снгснгоме)г	2-Ме~4-СЫ-РН

Соединения примеров, представленных в табл. 5 или 6, могут быть получены способами, иллюстрированными в примерах ΙΑ, 1В, 2, 3, 6,

431, 432, 433, 434 или их комбинациями. Обычно используемые аббревиатуры: Ρΐι обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.

Таблица 5

Пр.*	В1Д	В1	&£.	720	Ме	ЫН· циклопентил	2,4,6-Мез-РЬ
670	ме	ынсн(сн2оме)2	2,4-С12-?Ь	721	Ме	ОЕс	2,4,б-Мвз-РЬ
671	ме	ЫНСНРг2	2,4-С12-РЬ	722	Ме	ОСН (ЕС)СН2ОМе	2,4,б-Мез-РЬ
672	Ме	ЫЕСВи	2,4-С12-РЬ	723	ме	ОСН2РЬ	2,4,б-Мез-РЬ
673	Ме	ЫРг(СН2-с-СзН5)	2,4-С12-РЬ	724	Ме	О-З --пентил	2,4,б-Мез-РЬ
674	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2,4-С12-РЬ	725	Ме	5ЕС	2,4,б-Мез-РЬ
675	Ме	ЫН-3· гептил	2,4-С12-РЬ	726	Ме	5(0)ЕС	2,4,6-Мез-РЬ
676	Ме	ЫНСН(ЕС)СН20М€	2,4-С12~РЬ	727	Ме	502ес	2,4,б-Мез-РЬ
677	Ме	ЫЕС2	2,4-С12-РЬ	728	Ме	СН(СО2ЕС)2	2,4,6-Мез-РН
678	ме	ЫНСН(СН2ОЕС)2	2,4-С12-РЬ	729	ме	С (ЕС) (СО2ЕО2	2,4,б-мез-РЬ
679	ме	ΝΗ-З- пентил!	2,4-С12-РЬ	730	Ме	СН(ЕС)СН2ОН	2,4,б-Мез-₽Ь
680	Ме	ЫМеРЬ	2,4-С12-РЬ	731	ме	сн(ес)снгоме	2,4,6-Мез-РЬ
681	ме	ЫРг2	2,4-С12-РЬ	732	ме	соыме2	2,4,6-Мез-РЬ
682	Ме	ΝΗ-3-гексил	2,4-С12-РЬ	733	Ме	соснз	2,4,б-мез-РЬ
683	ме	морфолино	2,4-С12-РП	734	Ме	СНЮЮСНз	2,4,6-Мез~РЬ
684	ме	ν(сн2рь)сн2сн2оме	2,4-С12’?Ь	735	Ме	С(ОН)₽Ь-3-пиридил	2,4,б-Мез-РЬ
685	Ме	ЫНСН (СН2РЬ)СН2ОМе	2,4-С12’РЬ	736	ме	РЬ	2,4,б-Мез-РЬ
686	Ме	ΝΗ-4-тетрагидропираиил	2,4-С12-РЬ	737	ме	2-РЬ*-РЬ	2,4,б-Мез-РЬ
687	Ме	ΝΗ-.циклопентил	2,4-С12-РЬ	738	Ме	3--пентил	2,4,6-Мез-РЬ
688	Ме	ОБ С	2,4-С12-РЬ	739	ме	циклобутил	2,4,б-Мез-РЬ
689	Ме	ОСН(ЕОСН2ОМе	2,4-С12-₽Ь	740	ме	3-пиридил	2,4,б-мез-РЬ
690	не	ОСН2РЬ	2,4-С12-РЬ	741	Ме	СН(ЕС)СН2СОЫМе2	2,4,6-мез-РЬ
691	Ме	О-З-пентил	2,4-С12-РЬ	742	ме	сн(Еосн2сн2ыме2	2,4,6-мез-РЬ
692	ме	ЗЕС	2,4-С12-РЬ	743	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,4-Ме2“РЬ
693	Ме	5(О)ЕС	2,4-С12-РЬ	744	Ме	N(СН2СН2ОМе)2	2,4-Ме2-РЬ
694	Ме	5О2ЕС	2,4-С12-₽Ь	745	ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2,4-Ме2“РЬ
695	Ме	РЬ	2,4-С12-РЬ	746	ме	ЫН-3- пентил	2,4-Ме2-РЬ
696	Ме	2-СГз-РЬ	2,4-С12-?Ь	747	Ме	ЫЕС2	2,4-Ме2-РЬ
697	Ме	2-РЬ-РЬ	2,4-С12-РЬ	748	ме	Ы(СН2СЫ)2	2,4-Ме2-РЬ
698	ме	3-пентил	2,4-С12-РЬ	749	ме	ынсн(Ме)сн2оме	2,4-Мег-РЬ
699	Ме	циклобуТИЛ	2,4-С12-РЬ	750	Ме	ОСН(ЕС)СН2ОМе	2,4-ме2-РЬ
700	Ме	3-пиридил	2,4-С12-РЬ	751	ме	ЯРг-С-СзНз	2,4-Ме2-РЬ
701	Ме	сн(Ес)сн2соыме2 '	2,4-С12“ВЬ	752	Ме	ЫНСН(Ме)СН2ЫМе2	2,4-Ме2-РЬ
702	ме	сн (во сн2сн2ыме2	2,4-С12-РП	753	Ме	ν(С-С3Н5)сн2сн2сы	2,4-Ме2-РЬ
703	ме	ынсн(снгоме)2	2,4,6-Мез’РП	754	ме	N(Рс)СН2СН2СЫ	2,4-Ме2-РЬ
704	ме	ЫНСНРг2	2,4,6-Мез-РП	755	Ме	N (Ви)СН2СН2СЫ	2,4-Ме2-РЬ
705	ме	ыЕсаи	2,4,6-Мез-РЬ	756	ме	ЫНСНРгг	2,4-Ме2- РЬ
706	Ме	ЫРГ(СН2-С-С3Н5)	2,4,б-мез-РН	757	ме	ЫЕСВи	2,4-Ме2-РЬ
707	ме	ν (сн2сн2оме)2	2,4,б-Мез-РЬ	758	ме	ЫРг (СН2-С-С3Н5)	2,4-Мег-РЬ
708	ме	ΝΗ-З—гептил	2,4,б-Мез-РЬ	759	Ме	ЫН-3“Гептил	2,4-Ме2-РЬ
709	ме	ынсн (Ео сн2оме	2,4,6-Мез-РЬ	760	Ме	ЫЕс2	2,4-Ме2-РЬ
710	ме	ЫЕС2	2,4,6-Мез-РЬ	761	Ме	ЫНСН (СН2ОЕС) 2	2,4-Ме2-РЬ
711	Ме	ЫНСН (СН2ОЕО 2	2,4,6-мез-РЬ	762	Ме	ΝΗ-3-пентил	2,4-Ме2-РЬ
712	Ме	ЫН-Зтгентил	2,4,б-Мез-РЬ	763	Ме	ЫМеРЬ	2,4-Ме2-РЬ
713	Ме	ЫМеРЬ	2,4,б-Мез-РЬ	764	Ме	ЫРг2	2,4-Ме2-РЬ
714	Ме	ЫРг2	2,4,б-Мез-РЬ	765	ме	ЫН-3-гексил	2,4-Ме2-₽Н
715	Ме	ΝΗ-З- гексил	2,4,6-мез-РЬ	766	ме	морфолино	2,4-Ме2-₽Ь
716	Ме	морфолино	2,4,б-Мез-РЬ	767	ме	N(СН2РЬ)СН2СН2ОМе	2,4-Ме2-₽Ь
717	Ме	Ы(СН2РЬ)СН2СН2ОМе	2,4,б-Мез-РЬ	768	ме	ЫНСН(СН2РЬ)СН2ОМе	2,4-Ме2-РЬ
718	ме	ЫНСН (СН2₽Ь) СН2ОМе	2,4,6-Мез-РЬ	769	Ме	ЫН-4-тетрагидропираиил	2,4-Ме2-РН
719	ме	ЫН-4- тетрагидропираиил	2,4,б-Мез-РЬ	770	ме	ЫН-цихлопентил	2,4-Ме2-₽Ь
				771	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме-4-МеО-РЬ
				772	ме	н(снгснгоме)2	2-Ме-4-МеО-РЬ
				773	ме	ЫНСН(Ее)СН2ОНе	2-Ме-4-МеО-₽Ь
				774	ме	N (Рс) СН2СН2СЫ	2-ме-4-МеО-РЬ
				775	Ме	ОСН(ЕС)СН2ОМе	2-Ме-4-МеО-РЬ
				776	ме	ынСН(СН2ОМе)2	2-Вс-4-МеО-РЬ
				777	Ме	ы(сн2сн2оме)2	2-Вг-4-МеО-РЬ
				778	Ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Вг-4-МеО-₽Ь
				779	ме	Ы (Рг)СН2СН2СЫ	2-Вг-4-МеО-РЬ
				780	ме	осн(Ес)сн2оме	2-Вс-4-МеО-РЬ
				781	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
				782	ме	N(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
				783	ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-ме-4-ыме2-₽Ь
				784	ме	N (Рг) СН2СН2СЫ	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
				785	ме	осн (Еоснгоме	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
				706	Ме	ЫНСН(СН20М6)2	2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
				787	ме	ы(сн2сн2оме)2	2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
				788	ме	ынсн(Ес)СН2Оме	2-Вс-4-ЫМе2-РЬ
				709	Ме	ы (рг)сн2сн2сы	2-Вг-4-ыме2-₽Ь
				790	Ме	ОСН(ЕС)СН2ОМе	2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
				791	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4-1-Рг-РЬ

792	Не	шснгснгоме) г	2-ВГ-4-1-РГ-РН	864	Ме	ЫН-3-репйу1	2-С1-4-М6РН
793	Ме	ЫНСН(Ей)СНгОМе	2-0Г-4-Х-РГ-РН	865	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-С1-4-меО₽й
794	Ме	Ы(Рг)СН2СНгСЫ	2-ВГ-4-Х-РГ-РМ	866	Ме	ν(снгснгоме)2	2-С1-4-МеОРН
795	ме	ОСН(Ей)СНгОМе	2-Вг-4-!-₽г-РЬ	867	Ме	ынсн(Ей)снгоме	2-С1-4-МеОРЪ
796	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-Вг-4-Ме-РЪ	868	Ме	Ы(с-₽г)СН2СН2СЫ	2-С1-4-МеОРЬ
797	Ме	И(СН2СЯ2ОМе)2	2-Вг-4-Ме-РЬ	869	ме	ЫЕй2	2-С1-4-МеОРЬ
798	Ме	ЫНСН(Ей)СНгОМе	2-Вг-4-Ме-₽К	870	Ме	ΝΗ-3-.пентил	2-С1-4-МеОРН
		ν(₽г)снгснгсы		871	Ме	ынсн(Ей снгснгоме	2-С1-4-меОРЬ
799	ме	2-Вг-4-Ме-РЬ
				872	ме	ынсн(Ме)СН2СН2ОМе	2-С1-4-МеОРЬ
80?	ме	ОСН(Ей)СНгОМе	2-Вг-4-Ме-РН	873	ме	2-Вг-4-МеОРЬ
ынсн (Ей)снгснгоме
801	ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-Ме-4-Вг-₽Н	874	Ме	2-Вг-4-МеОРЪ
ынсн(ме)снгснгоме
802	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4-Вг-РН	875	ме	ынсн(Ей)снгснгоме	2-Ме-4-МеОРЬ
803	ме	ЫНСН(Ей)СНгОМе	2-Ме-4-Вг-РН	876	Ме	ынсн(ме)снгснгоме	2-Ме-4-МеО₽Ь
804	ме	N (Рг)СИ2СН2СЫ	2-ме-4-Вй-РП	877	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
805	ме	ОСН(Ей)СНгОМе	2-Ме-4-Вг-РК	878	Ме	ы(снгснгоме)2	2-С1-4,5-(МеО)2₽П
806	ме	ынснсскгоме)2	2-С1-4,6-Μβ2-?Π	879	Ме	ЫНСН(Ей)СН2ОМе	2-С1-4,5-(МеО)гРЬ
807	ме	Л(СН2СН2ОМе)2	2-С1-4, б-Мег-РП	880	Ме	N(с-₽г)СН2СН2СЫ	2-С1-4,5-(МеО)2₽П
808	ме	мнсжснгоме) 2	4-ВГ-2,6-(Ме)2-₽Ь	881	ме	ЫЁй2	2-С1-4,5-(МеО)2₽Н
809	Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	4-Вг-2.6-(Ме)2-?Ь	882	ме	ЫН-3-пентил	2-С1-4,5-(МеО)2₽П
810	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-1-рг-2-ЗМе-РЬ	883	Ме	ЫНСН(Ей)СН2СН2ОМе	2-С1-4,5-(МеО)2₽Й
811	ме	М(СН2СН2ОМе)2	4-1-Рг-2-5Ме-РП	884	Ме	ынсн(ме)снгснгоме	2-С1-4,5-(МеО)2РП
812	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-Вг-4-СЕз-РЬ	885	Ме	ынсн(снгоме)2	2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Ь
813	ме	ы(снгснгоме)г	2-Вс-4-СЕз-₽П	886	Ме	ы (снгснгоме)2	2-ВГ-4,5-(МеО)гРЬ
814	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4,6-(МеО)2-РЬ	887	ме	ЫНСН(Ей)СН2ОМе	2-Вг-4,5-(МеО)2₽Ь
815	ме	М(СНгСН2ОМе)2	2-ВГ-4,6-(МеО)2-РЬ	888	Ме	Ы(с-Рг)СН2СНгСЫ	2-Вг-4,5-(МеО)2?й
816	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-4,6-(МеО)2“рЬ	889	Ме	ЫЕй2	2-ВГ-4,5-(МеО)2₽П
817	ме	Ы(СН2СНгОМе)2	2-С1-4,6-(МеО)2“РЬ	890	Ме	ЫН-З-пентил	2-Вг-4,5-(МеО)2РП
818	ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РЬ	891	ме	ынсн(снгоме)2	2-С1-4,6-(МеО)2₽Ь
819	Ме	М(СН2СНгОМе)2	2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РК	892	ме	ы(снгснгоме)2	2-С1-4,6-(МеО)2РН
820	ме	ЫНСЖСНгОМе) 2	4-(СОМе)-2-Вг-Р1х	893	Ме	ЫЕй2	2-С1-4,6-(МеО)2₽Ь
821	Ме	мсснгснгоме)2	4-(СОМе)-2-Вг-₽Н	894	Ме	ΝΗ-3-дентил	2-С1-4,6-(МеО)гРЬ
			2,4,6-Мез-пирвд— 3-ил	895	ме	ынсн(снгоме)2	2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
822	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2
			2,4, б-Мезиирид *3-ил	896	ме	Ы(СН2СК2ОМе)2	2-Ме-4,6-(МеО)2₽Н
823	Ме	ысснгснгоме)г	897	ме	2-Ме-4,6-(МеО>2₽Ь
2,4-(Вг)2’₽Ь	ынсн(Ей)снгоме
824	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	898	Ме	2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
2,4-(Вг>2-₽П	ЫЕй2
825	ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	899	Ме	2-Ме-4,6-(МеО)2₽ь
4-х-Рс-2-ЗМе-₽П	ΝΗ-3-пентил
826	Ме	ынсжснгоме) 2	900	Ме	2-Ме-4-МеОРН
4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ	ынсн(Ей)снгснгоме
827	Ме	N (СН2СН2ОМв)2
828	ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	4-1-Рг-2-5О2Ме-₽Ь	901	Ме	ынсн(ме)снгснгоме	2-Ме-4-МеОРП
829		ν(снгснгоме)2	4-1-Рг-2-5О2Ме-₽й	902	Ме	ынсн(снгоме)2	2-Ме0-4-МеРП
Ме
830	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2,6-(Ме)2~4-ЗМе-₽й	903	Ме	ы(снгснгоме)2	2-МеО-4-МеРЬ
831		М(СН2СН2ОМе)2		904	ме	ынсн(Ей)снгоме	2-Ме0-4-МеРЬ
Ме	2,6-(Ме)2”4-5Ме-₽й	905	Ме
832		Ы(с-Ре)СН2СН2СЫ	2-МеО-4-МеРН
Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2,6-(Ме)2-4-5О2Ме-₽Ь
833	Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2,6-(Ме)2-4-50гМе-?Ь	906	Ме	ЫЕй2	2-Ме0-4-МеРЬ
834	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-1-4-х-Рг-РЬ	907	Ме	ЫН-3«-дентил	2-Ме0-4-Ме?Н
835	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-1-4-ί-ΡΓ-ΡΗ	908	ме	ынсн(Ей)снгснгоме	2-МеО-4-МеРй
835	ме	ынсн(снгоме)2	2-Вг-4-Ы(Ме)2“б-МеО-₽й	909	ме	ЫНСН(Ме)СН2СН20Ме	2-МеО~4-МеРЬ
837	ме	ы(снгСН2ОМе)2	2-0Г-4-Ы(Ме)2”6~МеО-РЬ	910	ме	ынсн(снгоме)2	2-МеО-4-МеРК
838	ме	ЫЕй2	2-Вг-4-МеО-₽П	911	ме	ы(снгснгоме)2	2-МеО-4-МеРЬ
839	ме	ΝΗ-3- пентил	2-Вг-4-МеО-РП	912	ме	ЫНСН(Ей)СНгОМе	2-МеО-4-МеРЪ
840	ме	ынсн(снгоме)2	2-СЫ-4-Ме-?й	913	ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме0-4-МеРК
841	Ме	ы(С-С3Н5)снгснгсы	2,4,6-Мез-₽И	914	ме	ЫЕй2	2-МеО-4-МеРЬ
842	Ме	ынск(снгснгоме» снгоме	2-Ме-4-Вг-РП	915	Ме	ΝΗ-3-.пентил	2-меО-4-меРГ>
843	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,5-Мв2~4-МеО-РЪ	916	ме	ынсн (снгоме) 2	2-МеО-4-С1РН
844	ме	ы(снгснгоме)2	2,5-Ме2-4-МеО-₽Ь	917	Ме	ы(снгснгоме)2	2-МеО-4-С1РЬ
845	Ме	ын-З-аентил	2,5-Ме2-4-МеО-РН	918	Ме	ынсн(Ей)снгоме	2-МеО-4-С1РН
846	Ме	ЫЕй2	2, 5-Ме2-4-МеО-РЬ	919	Ме	ЫЕй2	2-МеО-4-С1РП
847	Ме	ынсн(снгоме)2	2-с1-4-МеРН	920	Ме	ΝΗ-3-пентил	2-МеО-4-С1РЬ
848	ме	ЫСН(Ей)СНгОМе	2-С1-4-МеРЪ
849	ме	ы (снгснгоме)2	2-С1-4-МеРП				Таблица 6
850	Ме	<5)-ынсн(снгснгоме)снгоме	2-С1-4-Ме₽П			В,
851	ме	Ы(с-СзН5)СН2СНгСЫ	2,5-Ме2“4-МеО₽Ь			’.’З I >	Г4
852	Ме	ЫЕй2	2-Ме-4-МеОРЬ
853	ме	ОЕй	2-Ме-4-МеОРЬ
854	ме	{з)-ынсн(снгснгоме)снгоме	2-Ме-4-МеОРй			1	\=о
855	ме	ы(С-С3Н5)снгснгсы	2-Ме-4-МеОРН			^==¾¾	/
856	Ме	ЫНСН(СН2СНгОЕй)2	2-Ме-4-МеО₽Ь				<
857	Ме	Ы(с-СзН5)СН2СНгСЫ	2,4-С12-РП				\ Аг
858	Ме	ыЕйг	2-Ме-4-С1₽Ь
859	ме	ЫН-Э-пентшт	2-Ме-4-С1РЬ
860	ме	ы (снгснгоме) 2	2-Ме-4-С1РП
861	Ме	ынсн(снгоме)2	2-Ме-4-С1РЬ
862	Ме	ЫЕй2	2-Ме-4-С1₽Н
863	Ме	ЫЕй2	2-С1-4-Ме₽Ь

		Ад	980	ме	С (ЕС) (СО2ЕО2	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2,4-С12-РЬ	981	Ме	СН(ЕОСН2ОН	2,4,б-Мез-РЬ
ме	ЫНСНРг2	2,4-С12-РЬ	982	Ме	сн(Ес)снгоме	2,4,б-Мез-РЬ
ме	ЫЕсВи	2,4-С12-РЬ	983	ме	С0ЫМе2	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	ЫРг (СН2-С-С3Н5)	2,4-С12-РН	984	ме	СОСНз	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	Ы(СН2СНгОМе) 2	2,4-С12-₽Ь	985	ме	СН(ОК)СНз	2,4,6-Мез-РЬ
ме	ЫН-З-гептил	2,4-С12-РЬ	986	Ме	С (ОН)Р Ь-3-пиридил	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	ынсн (Еоснгоме	2, 4-С12-РИ	987	Ме	РЬ	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	ЫЕС2	2,4-С12-Р&	96-8	Ме	2-РЬ-РЬ	2,4,б-Мез-РЬ
			989	ме	3 -пентил	2,4,б-Мез-РЬ
ме	ЫНСН(СН2ОЕС)2	2,4-С12-РН
			990	Ме	циклобутил	2,4,6-Мез-РЬ
ме	ΝΗ-3-, пентил	2, 4-С12-РК
			991	Ме	3 - .пиридил	2,4,б-Мез-РЬ
Ме	ЫМеРЪ	2,4-С12“РЬ	992	Ме	сн (Ео сн2соыме2	2,4,6-мез-РЬ
Ме	ΝΡΓ2	2,4-С12-РЬ	993	Ме	СН(ЕС)СН2СН2ЫМе2	2,4,6-мез-РЬ
Ме	ΝΗ-3-Гексил	2,4-С12-РН	994	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,4-Ме2-РЬ
Ме	морфолино ·	2,4-С12“РЬ	995	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2,4-Ме2-РЬ
Ме	Ы(СНгРЬ)СН2СН2ОМе	2,4-С12-РН	996	ме	ЫНСН(ЕОСН2ОМе	2,4-Ме2-РЬ
ме	ЫНСН(СН2РН)СН2ОМе	2,4-С12-РЬ	997	Ме	ЫН-3-пентил	2,4-Ме2-РЬ
Ме	ЫН-4- тетрагидропиранил	2,4-С12-РЬ	998	Ме	ЫЕС2	2,4-Ме2-РЬ
Ме	ЫН-хдеклопентил	2,4-С12-РЬ	999	Ме	N(СН2СЫ)2	2,4-Ме2-РЬ
ме	ОЕС	2,4-С12-РЬ	1000	Ме	ЫНСН(Ме}СН2ОМе	2,4-Ме2-РЬ
ме	ОСН<ЕЬ)СН2ОМе	2,4-С12-РП	1001	Не	ОСН(ЕС)СН2ОМе	2,4-Мег-РЬ
ме	ОСН2РП	2,4-С12-Р&	1002	Ме	ЫРГ-С-С3Н5	2,4-ме2-РЬ
ме	О-З-пентил	2,4-С12-РН	1003	Ме	ынсн(ме)сн2ыме2	2,4-мег-РЬ
			1004	Ме	Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ	2,4-Ме2-РЬ
Ме	ЗЕС	2,4-С12”РН
			1005	Ме	N(Рг)СН2СН2СЫ	2,4-Ме2-РЬ
ме	8(0)ЕС	2, 4-С12-РЬ
			1006	Ме	N(Ви)СК2СН2СЫ	2,4-Ме2-РЬ
Ме	5О2ЕС	2, 4-С12-РЬ
			1007	Ме	ЫНСКРг2	2,4-Ме2-РЬ
Ме	РЬ	2,4-С12-РЬ
			1008	ме	ЫЕСВи	2,4-мег-РЬ
Ме	2-СЕз-РЬ	2,4-С12-РЬ	1009	ме	ЫРг(СН2-с-СзН5)	2,4-Ме2-РЬ
Ме	2-РЬ-РЬ	2,4-С12-РЬ	1010	Ме	ЫН-3- гептил	2,4-Ме2-РЬ
Ме	3 Чпентил	2,4-С12-РЬ	1011	Не	ЫЕС2	2,4-ме2-РЬ
Ме	циклобутил	2,4-С12-РЬ	1012	Ме	ЫНСН(СН2ОЕС)2	2,4-ме2-РЬ
Ме	3- Ц^ридил	2,4-С12-РЬ	1013	Ме	ЫН-3- пентил	2,4-Ме2-РЬ
Ме	сн(Ес)снгсоымег	2, 4-С12-РЬ	1014	Ме	ЫМеРЬ	2,4-Ме2-РЬ
Ме	СН(ЕС)СН2СН2ЫМ62	2,4-С12-РЬ	1015	Ме	ырс2	2,4-Ме2-РЬ
ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2, 4,6-мез-РЬ	1016	ме	ЫН-3* гексил	2,4-мег-РЬ
Ме	ЫНСНРГ2	2,4,6-Мез-РЬ	1017	Ме	морфолино-	2,4-мег-РЬ
Ме	ЫЕсВи	2, 4,б-Мез-РЬ	1018	Ме	Ы(СН2₽Ь)СН2СН2ОМе	2,4-Ме2-РЬ
Ме	ЫРг (СН2-С-С3Н5)	2. 4,б-Мез-РЬ	1019	Ме	ЫНСН(СН2РЬ)СН2ОМе	2,4-мег-РЬ
ме	ы(сн2сн2оме)2	2,4,6-Мез-РЬ	1020	Ме	ЫН-4- тетрагидропиранил	2,4-мег-РЬ
ме	ΝΗ-3-гептил	2,4,6-Мез-?Н
			1021	ме	ΝΗ- циклопентил	2,4-мег-РЬ
Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2,4,6-Мез-РЬ	1022	ме	ЫНСН(СН2оме)2	2-ме-4-МеО-РЬ
Ме	ЫВС2	2,4,6-Мез-РЬ	1023	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Ме-4-МеО-РЬ
ме	ЫНСН(СН2ОЕС)2	2,4,6-Мез-РЬ	1024	ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Ме-4-МеО-РЬ
ме	ЫН-3—пентил	2,4,б-Мез-РЬ	1025	ме	Ы(Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме-4-Мео-РЬ
ме	ЫМеРЬ	2,4,б-Мез-РЬ	1026	Ме	ОСН(ЕС)СН2ОМе	2-Ме-4-МеО-РЬ
Ме	ЫРг2	2,4,6-мез-РЬ	1027	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-Вг-4-МеО-РЬ
ме	ΝΗ-3-гексил	2,4,6-мез-РЬ	1028	Ме	N(СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4-МеО-РЬ
Ме	морфолино	2,4,б-Мез-РЬ	1029	Ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	г-вг-4-мео-рь
Ме	N (СН2РЬ)СН2СН2ОМе	2,4,б-Мез-РЬ	1030	Ме	Ы(Рг)СН2СН2СЫ	2-Вг-4-МеО-₽Ь
ме	ЫНСН(СН2РЬ)СН2ОМе	2,4,б-Мез-РЬ	1031	Ме	ОСН(ЕОСН2ОМе	2-Вг-4-МеО-РЬ
Ме	ЫН-4- тетрагидропиранил	2,4,б-Мез-РЬ	1032	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
Ме	ын- циклопентил	2,4,б-Мез-РЬ	1033	Ме	Ы(СН2СМ2ОМе)2	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
ме	ОЕС	2,4,б-Мез-РЬ	1034	Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2-Ме-4-ЫМег-РЬ
Ме	осн(Ес>сн2оме	2,4,б-Мез-РЬ	1035	Ме	Ы(Рг)СН2СН2СЫ	2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
ме	ОСН2РЬ	2,4,б-Мез-РЬ	1036	Ме	ОСН(ЕС)СН2ОМе	г-Ме-4-ЫМег-РЬ
Ме	0-3-,пентил	2,4,б-Мез-РЬ	1037	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4-ЫМег-РЬ
Ме	ЗЕС	2,4,б-Мез-РЬ	1038	Ме	N(СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
Ме	5(О)ЕС	2,4,б-Мез-РЬ	1039	ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Вс-4-ЫМе2-₽Ь
Ме	5О2ЕС	2,4,6-Мез-РЬ	1040	ме	N (Рс)СН2СН2СЫ	2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
Ме	СН(СО2ЕС)2	2,4,б-Мез-РЬ	1041	Ме	ОСН(Ес)СНгОМе	2-Вс-4-ЫМе2-₽Ь
			1042	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4-1-Рг-РЬ
			1043	ме	ы(снгснгоме)2	2-Вг-4-1-Рг-РЬ
			1044	Не	ЫНСН(ЕС)сн2оме	2-Ве-4-1-?г-РЬ
			1045	ме	ы(Рг)сн2снгсы	2-Вг-4-1-₽г-РЬ
			1046	Ме	ОСН(ЕС)сн2оме	2-Вг-4-х-Ре-РЬ
			1047	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Вг-4-Ме-РЬ
			1048	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4-Ме-РЬ
			1049	ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-Вг-4-Ме-РЬ
			1050	ме	N (₽г)СН2СН2СЫ	2-Вг-4-Ме-РЬ
			1051	Ме	ОСН(ЕС)СНгОМе	2-Вг-4-Ме-РЬ

1052	ме	ынсн(енгоме)2	2-Ме-4-Вг-РЬ
1053	Ме	Ν(ΟΗ2θΗ2θΜβ)2	2—Ме—4—Вс—РН
1054	Ме	ЫНСН (ЕОСНгОМе	2-Ме-4-Вг-РЬ
1055	Ме	ν(?г)снгснгсы	2-Ме-4-Вг-РЬ
1056	Ме	ОСН (Е(ЭСН2ОМе	2-Ме-4-Вг-РЬ
1057	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-4,б-Ме2-РЬ
1058	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-С1-4,6-Ме2-РП
1059	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	4-Вг-2,6-(Ме)2-РИ
1060	Ме	N (СН2СН20МО 2	4-Вг-2,б-(Ме> 2“₽Ь
1061	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
1062	ме	Ы(СН2СНгОМе)2	4-х-Рг-2-ЗМе-РД
1063	ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-Вс-4-СЕ3-РН
1064	ме	Ы(СН2СН2ОМе»2	2-Вг-4-СГз-РЬ
1065	Ме	КНСН(СН2ОМе>2	2-Вг-4,6-(МеО)2-?Ь
1066	ме	N(СН2СН2ОМ6)2	2-ВГ-4,6-(МеО)2-₽Ь
1067	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-С1-4,6-(МеО)2-₽Ь
1068	ме	ν(снгснгоме)2	2-С1-4,6-(МеО)2-₽Ь
1069	Ме	ЫНСН(СН^ОМе)2	2,6-(Ме)2“4-5Ме-РЬ
1070	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2,6-(Ме)2~4-ЗМе-РН
1071	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	4-(СОМе)-2-Вс-РП
1072	ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	4-(СОМе)-2-Вг-РЬ
1073	Ме	ЫНСН(СН20М6)2	2, 4,6-Мез~ пирид'З- ил
1074	ме	N(СН2СН20МО)2	2,4,6-Мез-пирид 3-
1075	Ме	ЫНСН (СН2<ЗМе) 2	2,4-(Вг)2-₽Ь
1076	Ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2,4-(Вг>2-₽Н
1077	ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-х-Рг-2-ЗМе-РЬ
1078	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
1079	ме	ЫНСН(СНгОМе)2	4-1-₽г-2-5О2Ме-РЬ
1080	ме	Ы(СН2СН2ОМе>2	4-х-Рг-2-5О2Ме-РЬ
1081	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2,6-(Ме)2-4-5Ме-?Д
1082	ме	М(СН2СН2ОМе>2	2,6-(Ме)2“4-5Ме-?Ь
1083	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,6-(Ме)2-4-ЗО2Ме-РН
1084	Ме	Ы(СН2СН2ОМе»2	2,6-(Ме)2-4-ЗО2Ме-₽Ь
1085	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-г-4-1-Рг-РЬ
1086	Ме	Ы (СН2СН2ОМО 2	2-1-4-х-Рг-РЬ
1087	ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-ВГ-4-Ы(Ме)2“6“МеО-РП
1088	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4-Ы(Ме> 2-6-МеО-РН
1089	ме	ЫЕС2	2-Вг-4-МеО-РЬ
1090	Ме	ын-3-репсу1	2-Вг-4-МеО-РН
1091	Ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-СЫ-4-Ме-РД
1092	Ме	Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ	2,4,6-Мез-РЬ
1093	ме	ЫНСН(СН2СН2ОМе)СНгОМе	2-Ме-4-Вс-РЬ
1094	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2,5-Ме2-4-МеО-РЬ
1095	ме	ы(снгсягоме)2	2,5-Ме2-4-МеО-РД
1096	Ме	ЫН-3—пентил	2,5-Ме2~4-МеО-₽Ъ
1097	Ме	ЫЕС2	2,5-Ме2-4-МеО-РЬ
1098	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-С1-4-МеРЬ
1099	ме	ЫСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1-4-МеРЪ
1100	Ме	N(СН2СН2ОМе>2	2-С1-4-МеРЬ
1101	Ме	(5)-ынсн(снгснгоме)сн2сме	2-С1-4-МеРЬ
1102	Ме	N(С-С3Н5)СН2СЯ2СЫ	2, 5-Ме2-4-МеОРЪ
1103	ме	ЫЕс2	2-Ме-4-МеО₽Н
1104	ме	ОЕС	2-Ме-4-МеОРЬ
1105	ме	(5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СНгОМе	2-Ме-4-МеО₽Ь
1106	ме	Ы(С-С3Н5)СН2СН2СЫ	2-Ме-4-МеОРЬ
1107	ме	МНСН(СНгСН2ОЕС)2	2-Ме-4-МеОРЬ
1108	ме	N(С-С3Н5)СН2СН2СЫ	2,4-С12-РН
1109	ме	ЫЕС2	2-Ме-4-С1РЬ
1110	ме	ЫН-З-дентил	2-Ме-4-С1РЬ
1111	ме	ν (енгенгоме)2	2-Ме-4-С1РЬ
1112	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-Ме-4-С1РЬ
1113	ме	ЫЕС2	2-Ме-4-С1РЬ
1114	Ме	ЫЕС2	2-С1-4-МеРЬ
1115	Ме	ΝΗ-З- пентил	2-С1-4-Ме₽Н
1116	ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-4-МеОРЬ
1117	ме	Ы(СН2СН2ОМе>2	2-С1-4-МеОРП
1118	ме	ынсн(Еосн2оме	2-С1-4-МеО₽Ь
1119	ме	ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-С1-4-МеОРЬ
1120	ме	МЕС 2	2-С1-4-МеОРН
1121	Ме	ЫН-3— пентил	2-С1-4-МеОРК
1123	ме	ЫНСН(ЕС)СН2СЯ2ОМе	2-С1-4-МеО₽П
1124	Ме	ЫНСН(Ме)СН2СНгОМе	2-С1-4-МеОРЬ

1125	ме	ынснсЕоснгснгоме	2-Вг-4-МеО₽Ь
1126	ме	ынсн(ме)енгенгоме	2-Вг-4-МеОРЬ
1127	не	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-ме-4-меО₽Ь
1128	ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-Ме-4-меОРЬ
1129	Ме	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-С1-4,5-(МеО)2?Ь
ИЗО	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-С1-4,5-(МеО)2₽&
1131	Ме	ЫНСН(ЕС)СН2ОМе	2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
1132	ме	Ы (с-Рг)СН2СН2СЫ	2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
1133	ме	ЫЕС2	2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
1134	ме	ΝΗ-З- пентил	2-С1-4,5-(МеО)2Рй
1135	ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе	2-С1-4, 5-(МеО)2₽Ь
1136	ме	ынсн(Ме)сн2сн2оме	2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
1137	ме	ынсн(енгоме)2	2-Вг-4,5-(МеО)2?Ь
1138	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-Вг-4,5-(МеО)2₽Ь
1139	Ме	ЫНСН(ЕОСН20Ме	г-Вг-4,5-(МеО)2?Ь
1140	Ме	Ы (с-Рг)СН2СН2СЫ	2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Ь
1141	ме	ЫЕС2	2-Вг-4,5-(МеО)2₽Ь
1142	ме	ЫН-З-пентил	2-Вг-4, 5-(МеО)2₽Ь
1143	Ме	ынсн(сн2оме)2	2-С1-4,6-(МеО)2₽Ь
1144	ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-С1-4,6-(МвО)2₽Ь
1145	Ме	ЫВС2	2-С1-4, 6-(МеО)2₽Ь
1146	ме	ЫН-З-пентил	2-С1-4,6-(МеО)2?й
1147	ме	ЫНСН(СН2ОМе>2	2-ме-4,б-(МеО)2₽ь
1148	ме	Ы(СНгСН2ОМе)2	2-ме-4,6-(МеО)2₽Ь
1149	Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2-Ме-4,6-(МеО)2?Н
1150	Ме	ЫЕС2	2-Ме-4,6-(МеО)2₽й
1151	ме	ЫН-З-пентил	2-Ме-4,6-(МеО)2₽Ь
1152	Ме	ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМВ	2-Ме-4-МеОРЬ
1153	Ме	ЫНСН(ме)СН2СН2оме	2-Ме-4-МеОРЬ
1154	Ме	ынсн(енгоме)2	2-МеО-4-МеРЬ
1155	ме	ы(енгенгоме)2	2-Ме0-4-МеРЬ
1156	Ме	ЫНСН(Ес)СК2ОМе	2-Ме0-4-Ме?Ь
1157	Ме	ысс-роснгснгсы	2-меО-4-меРЪ
1158	Ме	ЫЕС2	2-меО-4-меРЬ
1159	ме	ЫН-З-пен’ИЛ	2-МеО-4-МеРЬ
1160	Ме	ынсжЕоснгснгоме	2-Ме0-4-МеРЬ
1161	Ме	ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе	2-МеО-4-МеРП
1162	Не	ЫНСН(СН2ОМе)2	2-МеО-4-МеРЬ
1163	Ме	Ы(СН2СН2ОМе)2	2-МеО-4-МеРЬ
1164	Ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМв	2-МеО-4-МеРП
1165	Ме	Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ	2-МеО-4-МеРЬ
1166	Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-МеРЬ
1167	Ме	ЫН-3-;Пентил	2-меО-4-МеРЬ
1168	Ме	ЫНСН(СНгОМе)2	2-МеО-4-С1РЬ
1169	ме	ы(енгенгоме»2	2-МеО-4-С1РП
1170	ме	ЫНСН(ЕС)СНгОМе	2-МеО-4-С1₽Н
1171	Ме	ЫЕС2	2-МеО-4-С1РЬ
1172	ме	ЫН-3- пентил	2-МеО-4-С1РЬ

Применимость

Тест на связывание рецептора СКР-К.1 для оценки биологической активности.

Далее дается описание выделения клеточных мембран, содержащих клонированные рецепторы СКР-К.1 человека, для применения в стандартном тесте связывания, а также описание самого теста.

Мессенджер РНК выделяли из гиппокампа человека. Эту мРНК обратно-транскрибировали с применением олиго (с11) 12-18 и кодирующий район амплифицировали при помощи ПЦР от стартового кодона до стоп-кодона. Полученный фрагмент ПЦР клонировали в сайт ЕсоКУ рСЕМУ. откуда вставку опять извлекали при помощи Х1ю1 + ХЬа1 и клонировали в сайты Х1ю1 + ХЬа1 вектора ршЗаг (который содержит промотор СМУ, сигналы ϊ'-сплайсинга и ранние сигналы поли А §У40, источник репликации вируса Эпштейна-Барра и селектируемый маркер гигромицина). Полученный экспрессирующий вектор, названный рйсйСКРК трансфици ровали в клетки 293ΕΒNΑ, и клетки, сохраняющие эту эписому, отбирали в присутствии 400 мкМ гигромицина. Клетки, выживающие при 4 недельной селекции в гигромицине, объединяли, адаптировали к росту в суспензионной культуре и использовали для получения мембран для теста связывания, описанного ниже. Затем отдельные аликвоты ~1 х 10⁸ суспендированных клеток центрифугировали с получением осадка и замораживали.

Для теста связывания замороженный осадок, описанный выше, содержащий клетки 293ΕΒNΑ, трансфицированные рецепторами ЙСКР1, гомогенизируют в 10 мл ледяного буфера для ткани (50 мМ НЕРЕ8-буфер, рН 7,0, содержащий 10 мМ МпС1₂, 2 мМ ЭГТА, 1 мкг/л апротинина, 1 мкг/мл лейпептина и 1 мкг/мл пепстатина). Гомогенат центрифугируют при 40000 х д в течение 12 мин и полученный осадок повторно гомогенизируют в 10 мл буфера для ткани. После еще одного центрифугирования при 40000 х д в течение 12 мин осадок ресуспендируют до концентрации белка 360 мкг/мл для использования в тесте.

Тесты связывания проводят в 96-луночных планшетах; каждая лунка имеет емкость 300 мкл. В каждую лунку добавляют 50 мкл разведений тестируемого лекарственного средства (конечная концентрация лекарственных средств находится в диапазоне от 10^-10 до 10^-5 М), 100 мкл ¹²⁵1-СКР овец (¹²⁵1-о-СКР) (конечная концентрация 150 пМ) и 150 мкл клеточного гомогената, описанного выше. Затем планшетам дают стоять при комнатной температуре в течение 2 ч перед фильтрованием инкубата через фильтры СР/Р (предварительно пропитанные 0,3% полиэтиленимином) с применением подходящего сборника клеток. Фильтры промывают 2 раза ледяным тест-буфером перед удалением индивидуальных фильтратов и оценки их на радиоактивность на гамма-счетчике.

Кривые ингибирования ¹²⁵1-о-СКРсвязывания с клеточными мембранами при различных разведениях тестируемых лекарственных средств анализируют с применением итеративной программы построения кривых ЫСЛХЭ [Р.РМцп8оп ап4 О.Ко4Ьаг4, Апа1.Вюсйет., 107:220 (1980)], которая дает величины Κι ингибирования, которые затем используют для оценки биологической активности.

Соединение считается активным, если оно имеет величину Κι менее ~10000 нМ для ингибирования СКР.

Ингибирование активности аденилатциклазы, стимулируемой СКР.

Ингибирование активности аденилатциклазы, СКР-стимулируемой, можно выполнять, как описано С.ВайадНа еΐ а1., 8упар8е, 1:572 (1987). Коротко, тесты проводят при 37°С в течение 10 мин в 200 мл буфера, содержащего 100 мМ Трис-НС1 (рН 7,4 при 37°С), 10 мМ МдС1₂,

0,4 мМ ЭГТА, 0,1% БСА, 1 мМ изобутилметилксантин (1ВМХ), 250 ед./мл фосфокреатинкиназы, 5 мМ креатинфосфат, 100 мМ гуанозин-5'-трифосфат, 100 нМ оСКР, пептидыантагонисты (в диапазоне концентраций 10^-910^-6 М/ и 0,8 мг исходного веса влажной ткани (~40-60 мг белка). Реакции инициируют добавлением 1 мМ АТФ/³²Р-АТФ (~2-4 мкКи/пробирку) и останавливают добавлением 100 мл 50 мМ Трис-НС1, 45 мМ АТФ и 2% додецилсульфата натрия. Для мониторинга извлечения цАМФ в каждую пробирку перед разделением добавляют 1 мкл [³²Н]-цАМФ (~40000 расп/мин). Отделение [³²Н]-цАМФ от [³²Н]цАТФ выполняют последовательной элюцией на колонках Эо^ех и оксида алюминия.

Биологический тест ш у1уо.

Активность 1п у1уо соединений данного изобретения может оцениваться при помощи любого из биологических тестов, доступных и общепринятых в данной области. Иллюстративные примеры таких тестов включают Акустический Тест Вздрагивания, Тест Восхождения по ступенькам лестницы и Тест Хронического Введения. Эти и другие модели, применимые для тестирования соединений данного изобретения, были описаны в С.XV. Вет4де ап4 А.Р Оппа Вгаш Ке8еагсй Кеу1е^8, 15:71 (1990).

Соединения данного изобретения полезны для лечения дисбалансов, связанных с аномальными уровнями высвобождающего кортикотропин фактора у пациентов, страдающих от депрессии, аффективных расстройств и/или тревожности.

Соединения данного изобретения могут вводиться для лечения этих патологических состояний таким образом, чтобы обеспечить контакт активного агента с сайтом действия этого агента в теле млекопитающего. Эти соединения могут вводиться любыми общепринятыми способами, доступными для использования, вместе с фармацевтическими средствами, либо в виде индивидуального терапевтического агента, либо в комбинации терапевтических агентов. Они могут вводиться отдельно, но обычно должны вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и обычной фармацевтической практики.

Вводимая доза будет зависеть от цели применения и известных факторов, таких как фармакодинамический характер конкретного агента, и его способа действия и пути введения; от возраста, веса и состояния здоровья реципиента; характера и степени тяжести симптомов; типа параллельного (совместного) лечения; частоты введения; и желаемого эффекта. Для применения в лечении указанных заболеваний или состояний соединения данного изобретения могут вводиться перорально ежедневно при дозе активного ингредиента 0,002-200 мг/кг веса тела. Обычно доза 0,01-10 мг/кг в разделенных дозах 1-4 раза в день или препарат устойчивого пролонгированного выделения будут эффективны для получения желаемого фармакологического действия.

Дозированные формы (композиции), пригодные для введения, содержат от ~1 до —100 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве -0,5-95 мас.%, в расчете на общий вес композиции.

Активный ингредиент может вводиться перорально в виде твердых дозированных форм, таких как капсулы, таблетки и порошки; или в виде жидких форм, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Соединения данного изобретения могут также вводиться парентерально в виде стерильных жидких дозированных композиций.

Желатиновые капсулы могут использоваться для содержания активного ингредиента и подходящего носителя, такого как (но не только) лактоза, крахмал, стеарат магния, стеариновая кислота или производные целлюлозы. Подобные разбавители можно использовать также для прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов с пролонгированным действием для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства на протяжении периода времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки неприятного вкуса или для защиты активных ингредиентов от атмосферы или для обеспечения селективного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать красящие или улучшающие вкус и запах агенты для облегчения принятия пациентом.

В общем, вода, фармацевтически приемлемые масла, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и близкие растворы сахаров и гликолей, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются пригодными носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в комбинации, являются подходящими стабилизирующими агентами. Применимы также лимонная кислота и ее соли и ЭДТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в КепйпдХоп'к Р11агтасеи11са1 8с1спсс5. Α. Οδοί, стандартной ссылке в данной области.

Применимые фармацевтические дозированные формы для введения соединений данного изобретения могут быть иллюстрированы следующим образом.

Капсулы.

Большое число дозированных капсул готовят заполнением каждой из стандартных, состоящих из двух частей, жестких желатиновых капсул 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь активного ингредиента в пищевом масле, таком как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, готовят и инъецируют посредством положительного вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.

Таблетки.

Большое количество таблеток готовят при помощи общепринятых методик таким образом, чтобы единичная дозированная форма содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления адсорбции.

Соединения данного изобретения могут применяться также в качестве реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевания.

Хотя данное изобретение описано и иллюстрировано в виде некоторых предпочтительных вариантов, другие варианты будут очевидными для специалистов в данной области. Таким образом, данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами, описанными и приведенными в качестве примеров, но может быть модифицировано или изменено без отхода от существа данного изобретения, полный объем которого определен прилагаемыми пунктами формулы изобретения.

Claims (23)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (1) (1) и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где А обозначает N

   Ζ обозначает СК²;

   Аг выбран из группы фенил, пиридил, где каждый Аг необязательно замещен 1-5 группами К⁴;

   К¹ независимо выбран в каждом случае из группы Н, С1-С₄-алкил;

   К² независимо выбран из группы Н, С1 -С₄алкил;

   К³ выбран из группы -Н, ОК⁷, NК^6аК^7а, или фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или морфолино;

   или -С1-С1₀-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из СО₂К¹⁵, NК¹⁶К¹⁵, фенила, необязательно замещенного галогеном;

   К⁴ независимо выбран в каждом случае из группы С1-С1₀-алкил, галоген, СН С₁-С₄галогеналкил, йКк⁷, ОК⁷;

   К⁶, К⁷, К^6а и К^7а независимо выбраны в каждом случае из группы Н, С1-С1₀-алкил, С₂-С₈алкоксиалкил, С₄-С1₂-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, NК¹⁶К¹⁵, фенила, необязательно замещенного галогеном;

   К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны в каждом случае из группы Н, С1-С₆-алкил;

   при условии, что когда А обозначает N Ζ обозначает СК², К² обозначает Н, К³ обозначает -ОК⁷ и К⁷ обозначает Н, К¹ не является Н;

   когда А обозначает N Ζ обозначает СК², К¹ обозначает СН3 или С2Н5, К² обозначает Н и К³ обозначает ОН, Н, СН3, С₂Н₅, С₆Н₅, н-С₃Н₇, изо-С₃Н₇, NНС₄Н9 или N(€^5)2, Аг не является фенилом или м-СН₃-фенилом;

   когда А обозначает N Ζ обозначает СК², К² обозначает Н и Аг обозначает пиридил, и К³ обозначает NК^6аК^7а, К^6а и К^7а не являются Н или незамещенным алкилом;

   когда А обозначает N Ζ обозначает СК², К¹ обозначает метил или этил, К² обозначает Н и К³ обозначает Н, ОН, СН₃, С₂Н₅, С₆Н₅, н-С₃Н₇, изо-С₃Н₇, NН(н-С₄Н9) или МСХН-Щ, Аг не является незамещенным фенилом или мметилфенилом;
2. 2. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где Аг обозначает фенил, пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями К⁴.
3. 3. Соединение по п.2 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где А обозначает N Ζ обозначает СК², Аг обозначает 2,4дигидрофенил, 2,4-диметилфенил или 2,4,6триметилфенил, К¹ и К² обозначают СН₃ и К³ обозначает NК^6аК^7а.
4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.2.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.3.
6. 6. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К³ обозначает NК^6аК^7а или ОК⁷.
7. 7. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, пиридил и каждый Аг необязательно замещен 1-4 заместителями К⁴, и К³ обозначает NК^6аК^7а или ОК⁷.
8. 8. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, пиридил и каждый Аг необязательно замещен 1-4 заместителями К⁴,

   К³ обозначает NК^6аК^7а или ОК⁷ и

   К¹ и К² независимо выбраны из Н, С₁-С₄алкила.
9. 9. Соединение по п.6 или 8 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а независимо выбран из группы Н, С1-С10-алкил, С2-С8-алкоксиалкил, С4-С!2циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, NК¹⁶К¹⁵ и фенила, необязательно замещенного галогеном;

   К^7а выбран независимо в каждом случае из группы Н, С5-С10-алкил, С2-С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, NК¹⁶К¹⁵, фенила, замещенного галогеном.
10. 10. Соединение по п.6 или 8 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а и К^7а являются одинаковыми и выбраны из группы С1-С4-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, NК¹⁶К¹⁵ или фенила, необязательно замещенного галогеном.
11. 11. Соединение по п.6 или 8 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а выбран из группы Н, С1-Сю-алкил, С2-С8-алкоксиалкил, С4-С12-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵ и фенила, необязательно замещенного галогеном;

    К^7а выбран из группы С1-С4-алкил и каждый такой С1-С4-алкил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенила, необязательно замещенного галогеном.
12. 12. Соединение по п.6 или 8 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К^6а и К^7а независимо обозначают Н или С1-Сю-алкил, каждый такой С1-Сю-алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С1-С6-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, ОК¹⁵, СОК¹⁵, СО2К¹⁵, ΝΚ¹⁶Κ¹⁵, фенила, необязательно замещенного галогеном.
13. 13. Соединение по п.1 формулы (50)

    Формула (50) и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, выбранные из группы, включающей соединение формулы (50), где К³ обозначает -КНСН(н-Рг)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Ε1)(η-Βπ),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -(н-Рг)(СН_2и-Рг),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(Е1)(н-Ви),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(Е1)(СН₂ОМе)

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ННСН(СН₂ОЕ1)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(Е1)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Με)(Ρ1Ί),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    Κ^4ά обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(η-Ργ)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁰ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -№НСН(Е1)(н-Рг),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -МНСН(СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(СН₂ОМе)₂, К¹'¹ обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(Е1)(СН₂ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ИНСН(Е1)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ОЕ1.

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂, К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СН₂СЦ)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -NНСН(Ме)(СН₂ΟМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ОСН(Е1)(СН₂ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Мн-Рг)(СН₂и-Рг).

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -NНСН(Ме) (СН^(Ме)₂),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -^и-Рг)(СН₂СН₂СЦ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -^н-Рг)(СН₂СН₂СЦ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^н-Ви)(СН₂СЦ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -NНСН(Εΐ)(СН₂ΟМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ΝΉίΉ^Ι^,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Вг,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(Е1)(СН₂0Ме),

    К^4а обозначает Вг,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂0Е1)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂СН₂0Ме) (СН20Ме),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает морфолино,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает Вг,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(Е1)₂,

    К^4а обозначает Вг,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е1)₂,

    К^4а обозначает Вг,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -НН(и-Рг).

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает ΟΝ,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(и-Рг)(СН₂СН₂СЦ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Ме; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЫСН(СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Вг,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂0Ме) (СН2СН2ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Вг,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает 0Ме,

    К^4<1 обозначает Ме и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    100

    Я⁴⁶ обозначает Ме и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -№НСН(Е1)₂,

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает ОМе,

    Я⁴⁶ обозначает Ме и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -Ν(Εΐ)₂,

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает ОМе,

    Я⁴⁶ обозначает Ме и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(СН₂ОМе)₂,

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(Εΐ)(СН₂ОМе),

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^и-Рг)(СН₂СН₂С№),

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает ОМе,

    Я⁴⁶ обозначает Ме и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^и-Рг)(СН₂СН₂С№),

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает С1,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где Я³ обозначает (§)-NНСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает С1,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(СН₂ОМе) (СН-СНОМе).

    Я^4а обозначает С1,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает С1,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -ΝΉΟ^Εΐ)^

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Вг,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Вг,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NН(СН₂ОМе)(СН₂-иРг),

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Н,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -^СН₂СН₂ОМе)₂,

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает NМе₂,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(СН₂ОМе)(н-Р^),

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    Я^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где Я³ обозначает -NНСН(СН₂ОΕΐ)(Εΐ),

    Я^4а обозначает Ме,

    Я^4Ь обозначает Н,

    Я^4с обозначает Ме,

    Я⁴⁶ обозначает Н и

    101

    102

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^С^С^ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает NМе,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(ЕЩ,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СЩЕ^,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -NНСН(СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(ЕЩ,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Вг,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(ЕЩ,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СЩЕ^,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -^СЩЕ^,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает NМе₂,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает (Ъ)-ХНСН(СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСЩСЩОМе) (СН₂СН₂ОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает Ме,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает (Ъ)-ХНСН(СН₂ОМе) (СЩСЩОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСЩСЩОМе) (СЩСЩОМе),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Х(и-Рг)(СН₂СН₂СХ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЫНда)(СН₂СК),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(ЕЩ,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Ме,

    К^4с обозначает ОМе,

    К⁴⁴ обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе) (СН₂СН₂ОН),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    103

    104

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Ме,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(Е1)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Ме,

    К^4с обозначает 0Ме,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Н(СН₂и-Рг)(н-Рг),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(и-Рг)(СН₂СН₂СЦ),

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Ме,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(Е1)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е1)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н; соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂ОМе)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -ЖСН(Е1)(СН₂0Ме),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(Е1)₂,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает СН

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(и-Рг)(СН₂СН₂СН),

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -^04(^^^,

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает С1,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н и соединение формулы (50), где К³ обозначает -Ы(СН₂СН₂0Ме)₂,

    К^4а обозначает Ме,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Н и

    К^4е обозначает Н;

    соединение формулы (50), где К³ обозначает -^64^1)^

    К^4а обозначает С1,

    К^4Ь обозначает Н,

    К^4с обозначает ОМе,

    К^4<1 обозначает Р,

    К^4е обозначает Н.
14. 14. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где указанное соединение представляет собой 4-(бис-(2метоксиэтил)амино)-2,7-диметил-8-(2-метил-4метоксифенил)-[1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин.
15. 15. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где указанное соединение представляет собой 4-(бис-(2метоксиэтил)амино)-2,7-диметил-8-(2,5-диметил-4-метоксифенил)-[1,5-а]-пиразоло-1,3,5триазин.
16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.13.
18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.14.
19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.15.

    105

    106
20. 20. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СВР, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
21. 21. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СВР, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.13.
22. 22. Способ лечения нарушений, вызывае мых или усиливаемых СВР, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.14.
23. 23. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СВР, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.15.