SK286071B6 - Farmaceutický prostriedok s obsahom undekanoátu testosterónu - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly na perorálne podávanie s obsahom undekanoátu testosterónu ako účinnej látky rozpustenej vo farmaceuticky prijateľnom tekutom nosiči, pričom tekutý nosič obsahuje najmenej 50 % hmotn. ricínového oleja a môžeobsahovať aj lipofilnú povrchovo aktívnu látku, akou je lauroglykol.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov určených na perorálne podávanie s obsahom androgénov.

Doterajší stav techniky

Takéto farmaceutické prostriedky si získali novú pozornosť vzhľadom na vývin prostriedkov na antikoncepciu u mužov a HRT (náhradná hormonálna liečba) u mužov. V obidvoch prípadoch možno androgén použiť najmä ako náhradu za endogénny testosterón. Preto napríklad v HRT u mužov sa androgén podáva na zmiernenie nežiaducich účinkov (čiastočnej) androgénovej nedostatočnosti, vyplývajúcej z veku. Androgény možno použiť aj u žien, napríklad v náhradnej androgénovej liečbe u žien po menopauze.

Perorálne farmaceutické prostriedky sú vzácne, jediný prirodzený produkt s obsahom testosterónu na peroálne podávanie je dostupný na trhu vo forme roztoku undekanoátu testosterónu (TU) v kyseline olejovej. Tento produkt, ktorý je v rôznych krajinách známy pod rôznymi obchodnými názvami, napr. Andriol® alebo Restandol®, je prípravok vo forme želatínovej kapsuly, ktorý obsahuje 40 mg undekanoátu testosterónu (TU) rozpusteného v kyseline olejovej. Na dosiahnutie a udržanie prijateľnej hladiny v krvi by sa mali podávať 3 až 4 takéto kapsuly denne. Režim, ktorý vyžaduje takýto počet jednotlivých podávaní, nie je veľmi vhodný na praktické použitie TU ako prijateľného HRT produktu odhliadnuc od toho, že by sa prijal takýto spôsob antikoncepcie.

Vynález hľadá riešenie problému poskytnutia perorálne účinného prostriedku s obsahom androgénu. ktorý sa dobre absorbuje v ľudskom tele. Vynález sa najmä snaží o poskytnutie prostriedku s obsahom undekanoátu testosterónu (TU), ktorý má väčšiu silu ako prostriedok spomenutý.

Podstata vynálezu

Tieto kritériá boli splnené farmaceutickým prostriedkom vo forme kapsuly na perorálne podávanie s obsahom undekanoátu testosterónu ako účinnej látky rozpustenej vo farmaceutický prijateľnom tekutom nosiči, podstatou ktorého je, že tekutým nosičom je ricínový olej. Hoci v jednom uskutočnení môže byť ricínový olej jediným tekutým nosičom, je možné ricínový olej aj kombinovať s inými tekutými nosičmi. Ak sa to však požaduje, je ricínový olej hlavnou zložkou tekutého nosiča, t. j. predstavuje viac ako 50 % hmotn. uvedeného nosiča.

Výber ricínového oleja ako tekutého nosiča, spolu s výberom undekanoátu testosterónu ako androgénu vedie k vytvoreniu roztoku, ktorý obsahuje približne 200 až 250 mg TU v 1 ml. Toto zodpovedá približne 127 až 137 mg testosterónu v 1 ml. Je to nové zistenie pre akýkoľvek perorálne podávateľný roztok testosterónu v akejkoľvek forme. Vynález v jednom uskutočnení preto poskytuje farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly na perorálne podávanie, ktorý obsahuje undekanoát testosterónu ako účinnú zložku rozpustenú vo farmaceutický prijateľnom tekutom nosiči v koncentrácii 200 až 250 mg/ml.

Je známe, že Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, suppl. 1, 21, 1997 a Eur. J. Endocrinol., 132:514-9 (1995) spomína injekčný roztok 250 mg/ml TU v ricínovom oleji. Toto však v žiadnom prípade nevedie k možnosti dosiahnuť perorálne podávanie podobnej koncentrácie TU. Toto sú oddelené aspekty farmaceutického prostriedku a okrem toho injekčnú aplikáciu do svalu nemožno použiť ako model na podávanie perorálne. Okrem toho je najprekvapujúcejšie, že menovite ricínový olej je vhodným nosičom na tento spôsob podávania, keďže jeho normálnou vlastnosťou je laxatívny účinok. Toto je samozrejme úplne v rozpore s tým, čo podčiarkuje predkladaný vynález, kde je cieľom skôr použitie niečoho (v tomto prípade TU) na vstup do organizmu a jeho absorpcia v organizme človeka než jeho uvoľnenie z tela vrátane vylúčenia. Preto je úplne neočakávané, že ricínový olej sa prejaví ako veľmi vhodný nosič na perorálne podávanie TU, ktorý sa absorbuje dobre.

Vynález zahŕňa aj použitie undekanoátu testosterónu na výrobu lieku vo forme perorálneho roztoku, kde undekanoát testosterónu je rozpustený vo farmaceutický prijateľnom tekutom nosiči, pričom tekutý nosič obsahuje najmenej 50 % hmotn. ricínového oleja. Ešte ďalej vynález poskytuje spôsob liečby, ktorý zahŕňa podávanie undekanoátu testosterónu mužovi alebo žene, ktorí potrebujú suplementáciu androgénu, a ktorý spočíva v tom, že undekanoát tsetosterónu sa podáva perorálne vo forme roztoku v nosiči, ktorý obsahuje najmenej 50 % hmotn. ricínového oleja. Na dosiahnutie optimálneho podávania TU by sa kapsuly mali vhodne užívať počas jedla alebo po jedle.

Vo všetkých spomenutých aspektoch je výhodné, aby kapsuly okrem TU a ricínového oleja obsahovali pomocné látky, ako sú napr. opísané vo WO97/40823 a WO 95/24893. Najvýhodnejšie je, aby prostriedok bol na báze zvláštnej kombinácie ricínového oleja a lipofilnej povrchovo aktívnej látky, keďže takáto kombinácia poskytuje tekuté vehikulum na rozpustenie TU, čo sa prejaví v prostriedkoch s najvyššou stabilitou, ktoré najviac podporujú absorpciu v lymfe. Preto je výhodným prostriedkom ten, v ktorom je TU rozpustený v tekutom vehikule, ktoré obsahuje od 50 do 70 % ricínového oleja a od 30 do 50 % hmotn. lipofilnej povrchovo aktívnej látky s HLB < 10 a voliteľne od 0 do 20 % hmotn. hydrofilnej povrchovo aktívnej látky, kde tekuté vehikulum je v podstate bez voľných mastných kyselín a obsahuje menej ako 10 % hmotn. etanolu. Vhodné lipofilné povrchovo aktívne látky s HLB < 10 sú odborníkovi v oblasti dobre známe. Tieto zahŕňajú mono- a/alebo diglyceridy mastných kyselín, ako aj mono- a/alebo diglyceridy mastných kyselín, v ktorých môžu byť zostávajúce voľné OH skupiny glycerolu esterifikované, ako sú napríklad jeho estery s kyselinou octovou, jantárovou, mliečnou, citrónovou a/alebo s kyselinou vínnou; mono- a/alebo diestery propylén-glykolu s mastnými kyselinami; etoxyláty ricínového oleja alebo hydrogenovaný ricínový olej (nízky obsah etoxylátu, HLB < 10 ); etoxyláty kyseliny a esteru vytvorené reakciou etylénoxidu s mastnými kyselinami alebo glycerolové estery mastných kyselín; sorbitanové estery mastných kyselín; nenasýtené polyglykolyzované glyceridy (ak HLB < 10); alkoholové etoxyláty (ak HLB < 10); kopolyméry polyoxyetylénpolyoxypropylénu a blokové kopolyméry (ak HLB < 10). Lipofilná povrcho aktívna látka sa výhodne použije v množstve od 35 do 45 % hmotn. tekutého vehikula. Výhodnou lipofilnou povrchovo aktívnou látkou je lauroglykol (propylénglykolmonolaurát). Optimálne hydrofilné povrchovo aktívne látky sú odborníkovi v oblasti tiež dobre známe. Podľa predkladaného vynálezu možno použiť akúkoľvek farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku (t. j. s HLB hodnotou väčšou ako 10). Prípravky môžu obsahovať malé množstvá ďalších aditív, napríklad antioxidantov, ako je napríklad d-a-tokoferol, BHA, BHT; ko-rozpúšťadlá, ako jc napríklad etanol a Transcutol (dietylénglykolmonoetyléter), plastotvomé činidlá, akoje napríklad propylénglykol atď.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno jednoducho vyrobiť známymi spôsobmi, napríklad takými, ako sú opísané vo WO95/24893. Kapsuly tvoriace obal prostriedkov možno vyrobiť známymi postupmi. Výhodné sú želatínové mäkké gély, ako je napr. v prípravku Andriol®, ale stena kapsuly sa môže vyrobiť z akéhokoľvek farmaceutický prijateľného mäkkého alebo tvrdého materiálu. Spôsoby enakapsulácie mäkkým gélom sú opísané v „Teória a prax v priemyselnej farmácň-Lachman & Leibermann, 2. vyd., publikované Henry Kompton Publisher, Londýn. Spôsoby enkapsulácie kapsúl s tvrdým obalom naplnených tekutinou sú opísané v „Tvrdé kapsuly - vývoj a technológia - vyd.. K. Ridgeway, publikované Pharmaceutical Press, 1987.

Vynález je ďalej ilustrovaný príkladom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Nasledovné zložky sa vložia do vhodného miešača (Unimix) a zohrejú sa na 40 °C: Ricínový olej 53 % hmotn.

Lauroglykol FCC 35 % hmotn.

Undekanoát testosterónu 12 % hmotn.

Po úplnom rozpustení sa vzniknutý roztok naplní do mäkkých želatínových kapsúl 330 μί s použitím štandardného zariadenia. Vznikne stabilný prípravok, z ktorého sa TU po perorálnom podaní dobre absorbuje.

Claims (7)

1. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly na perorálne podávanie s obsahom undekanoátu testosterónu ako účinnej látky rozpustenej vo farmaceutický prijateľnom tekutom nosiči, vyznačujúci sa t ý m , že tekutý nosič obsahuje najmenej 50 % hmotn. ricínového oleja.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,v y značujúci sa t ý m, že tekutý nosič je tvorený len ricínovým olejom.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že tekutý nosič ďalej obsahuje od 30 do 50 % hmotn. lipofilnej povrchovo aktívnej látky s HLB hodnotou menšou ako 10.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,v y značujúci sa tým, že lipofilnou povrchovo aktívnou látkou je lauroglykol.

5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že undekanoát testosterónu je rozpustený v koncentrácii 200 až 250 mg/ml.

6. Použitie undekanoátu testosterónu na výrobu lieku vo forme tekutého perorálneho roztoku, kde sa undekanoát testosterónu rozpustí vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorý obsahuje najmenej 50 % hmotn. ricínového oleja.

7. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie mužom alebo ženám s potrebou androgénovej suplementácie.