SK279285B6 - Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia určitej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu demencie, vrátane Alzheimerovej demencie a cerebrovaskulámej demencie, zlepšovanie stavu pri poklese duševných funkcií, ako pri dezorientácii a zlepšovanie symptómov v prípade demencie.

Doterajší stav techniky

V rozvinutých štátoch, vrátane Japonska, USA a európskych štátov, rýchlo stúpa počet pacientov, ktorí trpia demenciou, čo je spojené s náhlym nárastom počtu staršej populácie. S ohľadom na to, že neexistuje žiadne účinné liečivo tejto choroby, stáva sa liečba a ošetrovanie týchto pacientov vážnym sociálnym problémom. V snahe vyvinúť účinný prostriedok proti demencii, sa za týchto okolnosti skúšajú početné liečivá Až dosiaľ však nebolo nájdené žiadne liečivo, ktoré by bolo možné na tento účel klinicky použiť.

Je už známe, že N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrolidinyljacetamid (ďalej označovaný ako zlúčenina A), ktorého štruktúra zodpovedá vzorcu (1)

účinne predlžuje čas prežitia pri poklese hladiny kyslíka v krvi a spôsobuje úľavu pri strate pamäti vplyvom cerebropathie (pozri JP-B-62-5404, kde skratkou JP-B sa označuje japonská patentová publikácia, pri ktorej bol vykonaný prieskum; táto prihláška zodpovedá US patentu č. 4 341 790). Nikdy však nebolo oznámené, že by bola zlúčenina A klinicky použiteľná na zlepšenie symptómov demencie.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrolidinyi)acetamidu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu demencie, vrátane Alzheimerovej demencie a cerebrovaskulámej demencie, zlepšovanie stavu pri poklese duševných funkcií, ako pri dezorientácii a zlepšovanie symptómov v prípade demencie.

Demenciu, o ktorej sa v opise tohto vynálezu hovorí, je možné rozdeliť na demenciu Alzheimerovho typu a cerebrovaskulámu demenciu. Demenciu Alzheimerovho typu je možné rozdeliť na senilnú demenciu a chorobu Alzheimerovho typu. Zlúčenina A vykazuje vynikajúcu účinnosť proti všetkým týmto chorobám.

Zlúčeninu A je možné podávať buď orálne alebo parenterálne (napríklad intravenózne) v dávke od 60 do 900 mg/deň u dospelých osôb, v prípade orálneho podávania. Ako príklady prípravkov obsahujúcich zlúčeninu A je možné uviesť tablety, kapsuly, piluly, emulzie, suspenzie, jemné subtilae a injekcie. Tieto prípravky je možné zostavovať bežnými farmaceutickými technikami s použitím obvyklých prísad, ako sú napríklad plnivá a spojivá (hydroxypropylcelulóza, laktóza, kukuričný, škrob a pod.).

Zlúčenina A vykazuje vysoký stupeň bezpečnosti. Pri orálnom podaní samcom i samiciam myší vykazuje akútnu toxicitu (LD5Q) 2005 mg/kg (samci) a 1940 mg/kg (samice). Bezpečnosť zlúčeniny A je teda možné považovať za klinicky potvrdenú.

Zlúčenina A je vysoko účinná pri zlepšovaní stavu pri poklese mentálnych funkcií, ako je strata orientácie (v čase a priestore), čo sú hlavné symptómy demencie, vrátane zvyčajných vedľajších symptómov, ako sú znížená spontaneita, emocionálne poruchy, poruchy pri styku s ľuďmi, abnormálne správanie, poruchy aktivity pri dennom živote a poruchy motivácie. Zlúčenina A je teda vynikajúcim prostriedkom na zlepšovanie stavu pri demencii.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Piatim pacientom (netrpiacim cerebrovaskulámou demenciou podľa konštatovania na základe Hachinskiho cerebro-ischemického indexu), ktorí vykazujú encefalotrofiu alebo ventrikuláme rozšírenie podľa CT (komputerizovanej tomografie) alebo MRI (magnetickej rezonancie) a je u nich teda stanovená diagnóza demencia Alzheimerovho typu na základe symptómov uvedených v DSM-III-R (príručka pre diagnózu duševných chorôb vydaná US Society of Psychopathy) sa denne podáva zlúčenina A v dávke 300 mg/deň počas 8 až 12 týždňov. Pred podávaním, 4 týždne, 8 týždňov a 12 týždňov po ňom sa u pacientov klinicky vyhodnocuje stav demencie s použitím typických metód na hodnotenie demencie, totiž klasifikácie vážnosti ochorenia metódou „fast staging” (ďalej jednoducho označovanej ako „Fast”), klasifikovanou podľa kritérií na hodnotenie kognitívnych funkcií (modifikovaná metóda GBS), vyšetrenie mini-mentálneho stavu (ďalej jednoducho MMS), klasifikácia podľa Hasegawovej zjednodušenej stupnice demencie (ďalej označovanej skratkou HDS) a klasifikácie podľa Crichtonovho kritéria na hodnotenie správania. Na základe týchto údajov sa vo všetkých prípadoch zisťuje konečný stupeň globálneho zlepšenia (ďalej označovaný skratkou FGIR) a celkový stupeň bezpečnosti (ďalej označovaný skratkou OSR).

V tabuľke 1 sú uvedené výsledky FGIR a OSR, zatiaľ čo v tabuľke 2 je uvedený počet pacientov, u ktorých sa ten ktorý symptóm zhoršil alebo zlepšil. V tabuľkách 3 a 4 sú opísaní všetci pacienti vykazujúci zlepšenie FGIR.

Tabuľka 1

Hodnotenie	Počet prípadov	I	II	III	IV	V	VI
FGIR	5		2		2		1
OSR	5	5

(FGIR) I: podstatné zlepšenie

II: zlepšenie

III: mierne zlepšenie

IV: bez zmeny

V: mierne zhoršenie

VI: zhoršenie (OSR) 1: žiadne problémy s bezpečnosťou

II: zanedbateľné problémy s bezpečnosťou

III: problémy s bezpečnosťou

IV: podstatné problémy s bezpečnosťou

Tabuľka 2

Zlepšenie alebo zhoršenie symptómu

	počet prípadov	zlepšenie	zhoršenie
znížená spontaneita	5	2	0
emocionálne poruchy	5	2	1
poruchy pri styku s ľuďmi	5	2	1
pokles duševnej f unkcie	5	2	0
abnormálne správanie	5	1	1
porucha aktivity pri dennom živote	5	1	1

Tabuľka 3 - pokračovanie

Cricbtonovo kritiiítun správania (sedifikovaná)

Č.^x Stena pred 12.týždeň Vedľajií účinok Poznámka abnonálne klinické údaje ne/ne

3. 2

L 32

5. 21

C. 22

7, 21

B. 11

9. 11

10. 21

11. 11

Stáva aa schopnú obsluhovať plynový ohrievač vody.

Je echopná nakupovať ao totnaaoa ako kôr, ale nikdy nekupuje žiadne íbytočnoiti.

Priateľsky povie svoj náior. Niekedy bojkotuje akúiku (octeleta napísať vetu pri MM: Soa slabá v píianí*. Liečivo podľa vynúlesu bolo podúvanú od prvého vyietrenla po potvrdení jej aanžela, že bola v rovnako· stava ainulá 2 až I týždne. I ked ale je takser žiadna zaena v skóre SOS alebo KM$, podlá UDL doilo k zrejete: zlepienlu. Slepáenie v týchto bodoch je sožné použitýnl eetódaei len ťažko hodnotiť.

xi 1> chôdza, 2: orientácia, 3: konverzácii, 4: eedzlľudaký kontakt, 5i nepokoj, 6: prevliekanie, 7: jednanie, I: inkontinencia, 9: ipanie, 10: objektívna nálada, 1): subjektívna nálada.

Tabuľka 4

Tabuľka 3

Zoznam symptómov demencie Alzheimerovho typu

Pohlavie/ve'Z dávka/čas	toaplikácialtrvania choroby (Ct) MRI	predbežní liečba/ keebioavaná liečiva	But/Bachinaki cenbroiieheaicki skóre (M6)
Bangavova stupnica	PGIR/OSR
:«na/8O 300 ig/U	mútia t nedoa-	ne/ne	5/1 (11)/13,0	zlepioaie
týždňov	latku ialaia			žiadny pro-
	(2 roky} sienu			blés a baz-
	encefalotrcfla			pečnosťm
	a strednú vso-
	tzikuláme
	zcaiírsals

Vyhodnotenie kognitívaej tnskcie

4.týždeň	vážnosť
«.týždeň	ll.týidsň	(pred 4.týždeň 8.týždeň	12.týždeň)
PÁST				(S 4 4	4)
XX
orientácia v printera	III	ΠΙ	III	(2 1 1	1)
v čase	III	III	III	(4 3 3	3)
Puät: lúkramé intonácie	1V	IV	IV	{3 3 3	3|
pred prepuknutí·
súkrcaai intonácie	IV	IV	IV	(I 3 3	3|
po prepuknutí
Motiviclii endogénna lotivácía Π1	11	n	[3 2 1	11
exogénna lotlvácii	III	m	III	[3 2 2	21
Uvažovanie: vhodnosť úiudta	III	III	III	p 1 1	li
vývoj konverzácie	IV	IV	IV	(3 3 3	D
Ertlt: zmu enociálnebo	IV	IV	IV	(i i i	1)
výrazu
vlastné potlačenie	III	III	III	(2 1 1	1)
eiociálnebo výrazu
faunikácia: presnosť	III	ΙΠ	III	(3 2 2	2)
vyjadrovania
racionalita	IV	IY	n	U 1 1	U
vyjadrovania
Pred (.týždeň	8.týždeň	U.týidai
ms 11 -> 14	->	15 ->	15
BDS 13,0 -> 11,5	->	15,5 ->	n,s

lohlavle/vek dávka/ču ke^likäciz/tzvuie predbežní LiačbaJ Put/ladúuki choroby (CT| MU tasbÚMnaá oenbroLecbaaiLiečivo dá (kóte (HS) luegawva TCR/0S1 stupnici

MO w/J	Potecha íukeU	lien iBckrtMÍ 5/V1B/1S.S	zlepí «dej
týdŕov	pečeae p roky)	znáÉu bydro-	žiadny pre-
	aieru Mcefalo-	chloridu	hlás s be:-
	trofca a liena	Indelotaiisa)	pačaoiťa
	ventiihline	(»}/«

raiírenia

Vyhodnotenia kognitívne) funkcie

zlepíenie	vážnosť
4,týždeň ttýždei PÚST Q	lj.týidei (pnd P P |4
(.týždeň 2 4	S.týideň I2.týždei) S í í » < )
orientácia v priMtcre v čase	IV IV	IV IT
Pmiťt aíkrací intonácie	IV	IV	P	3	3 )
pnd prepuknutí·
túkrtKú intonácie	IV	IV	P	3	3 )
p pichnutí
Motivácia: endogúu ntivácia III	III	P	2	2 1
ezcqírja. eotw&eú	n	11	P	1	1 1
Uvažovanie: vhodnosť ňndkii	IV	IV	(l	1	1 1
vývoj kcnvenfcat	n	II	(3	1	1 1
krtie: zana βκίίΐκκ	III	III	13	2	2 )
výraze
•lutne potlačeiia	IV	IV	(2	2	2 1
«sociálneho výrazs
	F		P
vyjadrovania					2 )
racionalita	IV	IV	(1	1	1 1
vyjadrovania
Pred B.týždeí
ME 18 ·> 21
IK 13,3 ·> 18,5
a: itspaň dezorientácie	II: zlepieaia	Hl: úeraa zlepšenie	IV: bez aeoy

xx: stupeň dezorientácie

II: zlepienie

III: liene zlepšenie

IV: tes aeay

Tabuľka 4 - pokračovanie

Crichtonovo kritérií·! privonia (Bodifikované)

¢.¹ Znení pred 12 .týždeň Vedľajší účinok Posr.ánka ebnorn&lne klinické údaje

E I 1 ne/ne Spontánne začína vyučovať vnúčatá písaniu (pred podaním sa cíti unavená).

2. 3 3

3. 22

4. 21

5. 11

6. 11

7. 11

8. 11

9. 1 1

10. 2 1

11. 2 1

HDS a MMS ukazujú malú zoenu.

Mierne zlepšenie bolo pozorované aj v pokojovou období bez podania liečiva nedzi 4 a 8. týidnoe.

V tomto prípade aa spontaneita a prístup pozoruhodne lepší·

Po 9. týždni nebolo uskutočnená žiadne vyietrenie. S ohľadoa na to, že pacientka nesiala žiadny styk s rodinou sa zdá, že sa jej poruchy správania nezhoršili.

x: 1: chôdza, 2: orientácia, 3: konverzácia, 4: medziľudský kontakt, 5: nepokoj, 6: prevliekanie, 7: jednanie, 8: inkontinencia, 9: spanie, 10: objektívna nálada, 11: subjektívna nálada.

Ako uvedené tabuľky jasne ukazujú, zlúčenina A účinne zlepšuje mentálne symptómy (napríklad zníženú spontaneitu, emocionálne poruchy, poruchy kontaktu s ľuďmi, pokles duševných funkcii, abnormálne správanie), pacientov trpiacich demenciou Alzheimerovho typu. Z hodnotenia stupňa zlepšenia v prípade týchto symptómov vyplýva celkové skóre zlepšenia dosiahnutého zlúčeninou A 40 % (2 prípady zlepšenia z celkom piatich liečených prípadov). Ako tiež vyplýva z tabuľky 1, duševné symptómy pri dvoch prípadoch z piatich sa nezhoršili. Okrem toho, u nikoho zo skúšaných pacientov neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky.

Všeobecne platí, že hlavnými charakteristickými znakmi pacientov s demenciou Alzheimerovho typu je, že sa u nich symptómy tejto choroby stále zhoršujú a dosiaľ nebolo nájdené žiadne liečivo, ktoré by na túto chorobu vykazovalo klinický účinok.

Na základe klinickej účinnosti konvenčných liečiv proti demencii Alzheimerovho typu teda rozhodne nebolo možné predpovedať, že zlúčenina A bude mať na túto chorobu taký účinok, tzn. že bude zlepšovať symptómy a brániť ich zhoršovaniu pri vysokej miere bezpečnosti.

Príklad 2

145 pacientom trpiacim cerebrovaskulámou demenciou, ktorí pri CT vykazujú infarkt alebo hemorrhagické lézie a vykazujú menej ako 22 bodov podľa Hasegawovej zjednodušenej stupnice demencie (HDS), často používanej pri zjednodušenej diagnostike demencie, sa počas 8 týždňov orálne podáva 150 až 450 mg/deň zlúčeniny A. Klinické podmienky každého pacienta sa hodnotia HDS, čo je metóda často používaná na hodnotenie účinnosti nootropických činidiel, v čase pred začatím podávania a 4 týždňov a 8 týždňov po ňom. Na základe týchto údajov sa určí konečný globálny stupeň zlepšenia (FGIR) a celkový stupeň bezpečnosti (OSR).

V tabuľke 1 sú uvedené výsledky FGIR a OSR, zatiaľ čo v tabuľke 2 je uvedený stupeň zlepšenia (%) pre každý symptóm.

Tabuľka 1

	Počet prípadov	I	n	III	IV	V	DP
FGIR	145	7	37	57	33	5	6	72,7 (stupeň zlepšenia (%)*)
OSR	145	134	8	3	0		0	97,9 (stupeň bezpečnosti (%)“)

^x: stupeň zlepšenia - (1 + II +111)/139 x 100 ^xx: stupeň bezpečnosti - (I + 11)/145 x 100

(FGIR) I:	pozoruhodné zlepšenie
II:	stredné zlepšenie
III:	mierne zlepšenie
IV:	bez zmeny
V:	zhoršenie
DP:	vypadol z merania
(OSR) I:	žiadny problém s bezpečnosťou
II:	zanedbateľný problém s bezpečnosťou
III:	pochybná bezpečnosť
IV:	existencie problémov s bezpečnosťou
Tabuľka 2

symptóm	počet prípadov	zlepšenie	zhoršenie
znížená spontaneita	138	59,4	0,0
emocionálne poruchy	135	54,1	1,5
poruchy pri styku s ľuďmi	122	38,5	0,8
pokles duševnej funkcie	139	46,0	2,2
abnormálne správanie	49	49,0	10,2

Ako uvedené tabuľky jasne ukazujú, je zlúčenina A účinná pri zlepšovaní duševných symptómov (napríklad zníženej spontaneity, emocionálnych porúch, porúch pri styku s ľuďmi, poklesu duševných funkcií a abnormálneho správania) u pacientov trpiacich cerebrovaskulámou demenciou. Celkový stupeň zlepšenia určený na základe zvyčajného vyhodnotenia týchto výsledkov je 72,7 %, čo predstavuje vynikajúcu účinnosť.

Všeobecne sa predpokladá, že účinnosť medicinálneho liečenia cerebrovaskulámej demencie je nižšia ako účinnosť liečby dôsledkov cerebrovaskulárnych porúch, najmä v prípade liečby štádií predchádzajúcich cerebrovaskulárnej demencii. Pomocou zlúčeniny A je však možné dosiahnuť vysoký stupeň celkového zlepšenia (72,7 %) cerebrovaskulámej demencie, čo je hodnota porovnateľná alebo dokonca prevyšujúca celkový stupeň zlepšenia (asi 70 %), ktorý je možné dosiahnuť s použitím konvenčných nootropických činidiel pri liečbe následkov cerebrovaskulárnych porúch.

Či je medicinálna liečba účinná alebo nie proti poklesu duševných funkcií, to znamená hlavnému symptómu demencie, nie je jasné. Celkový stupeň zlepšenia, ktorý je možné pri tomto symptóme dosiahnuť pomocou zlúčeniny A, je 46 %, čo je hodnota vyššia ako v prípade podania placeba alebo iných nootropických činidiel (asi 35 %).

Na druhej strane sa potvrdilo, že zlúčenina A je vysoko bezpečná (hodnota OSR = 97,9 %) a boli pozorované len krátkodobé vedľajšie účinky v 4 prípadoch (3 %).

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina A svojimi účinkami vysoko prevýši účinky konvenčných liečiv používaných pri liečbe cerebrovaskulámej demencie.

Vynález bol podrobne vysvetlený v predchádzajúcom opise. Tento opis však pre neho nemá obmedzujúci charakter a do rozsahu vynálezu spadajú všetky zmeny a modifikácie uskutočnené v jeho duchu, pokiaľ nevybočujú z rozsahu nasledujúceho patentového nároku.

Claims (1)

1. Použitie N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrolidinyljacetamidu vzorca (I) (i) na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu demencie, vrátane Alzheimerovej demencie a cerebrovaskulámej demencie, zlepšovanie stavu pri poklese duševných funkcií, ako pri dezorientácii a zlepšovanie symptómov v prípade demencie.