CZ281170B6

CZ281170B6 - Léčivo pro léčení demence

Info

Publication number: CZ281170B6
Application number: CS921306A
Authority: CZ
Inventors: Otomo Eiichi; Takasu Yoshiyuki; Shiotani Tadashi; Hasegawa Kazuo; Honma Akira
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 1991-05-02
Filing date: 1992-04-29
Publication date: 1996-07-17
Also published as: HU224689B1; GR3036970T3; AU1595492A; IE921377A1; PT515866E; ES2160097T3; DK0515866T3; AU3774595A; HUT62790A; KR100310590B1; NO312813B1; RU2070042C1; EP0515866B1; IL101738A0; AU697936B2; DE69231955D1; HK1002153A1; DE69231955T2; MX9202058A; EP0515866A1

Abstract

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid nebo jeho sůl představuje účinnou složku léčiva vhodného pro léčení poklesu duševních funkcí, projevujícího se desorientací, což je hlavní symptom demence, jako je demence Alzheimerova typu nebo cerebrovaskulární demence. Tato látka zlepšuje i ostatní obvyklé vedlejší symptomy, jako je snížená spontaneita, poruchy mezilidského styku, poruchy motivace, emocionální poruchy, abnormální chování a poruchy aktivity v denním životě.ŕ

Description

Použiti N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamidu pro výrobu farmaceutického prostředku

Oblast techniky

Vynález se týká použití určité sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu demence, včetně Alzheimerovy demence a cerebrovaskulární demence, zlepšování stavu při poklesu duševních funkci, jako při dezorientaci a zlepšování symptomů v případě demence.

Dosavadní stav techniky

V rozvinutých zemích, včetně Japonska, USA a evropských zemí, rychle stoupá počet pacientů, kteří trpí demencí, což je spojeno s náhlým nárůstem počtu starší populace. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádné účinné léčivo této choroby, stává se léčba a ošetřování těchto pacientů vážným sociálním problémem. Ve snaze vyvinout účinný prostředek proti demencí se za těchto okolností zkoušejí četná léčiva. Až dosud však nebylo nalezeno žádné léčivo, které by bylo možno k tomuto účelu klinicky použít.

Je již známo, že N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid (dále označovaný jako sloučenina A), jehož

účinně prodlužuje dobu přežití při poklesu hladiny kyslíku v krvi a způsobuje úlevu při ztrátě paměti vlivem cerebropathie (viz JP-B-62-5404, kde zkratkou JP-B se označuje japonská patentová publikace, u níž byl proveden průzkum; tato přihláška odpovídá US patentu č. 4 341 790). Nikdy však nebylo oznámeno, že by byla sloučenina A klinicky použitelná pro zlepšování symptomů demence.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu demence, včetně Alzheimerovy demence a cerebrovaskulární demence, zlepšování stavu při poklesu duševních funkcí, jako při dezorientaci a zlepšování symptomů v případě demence.

Demenci, o níž se při popisu tohoto vynálezu hovoří, je možno rozdělit na demenci Alzheimerova typu a cerebrovaskulární demenci. Demenci Alzheimerova typu je možno rozdělit na senilní demenci a chorobu Alzheimerova typu. Sloučenina A vykazuje vynikající účinnost proti všem těmto chorobám.

-1CZ 281170 B6

Sloučeninu A je možno podávat bud orálně, nebo parenterálně (například intravenosně) v dávce od 60 do 900 mg/den u dospělých osob, v případě orálního podávání. Jako příklady přípravků obsahujících sloučeninu A je možno uvést tablety, kapsle, pilule, emulse, suspenze, jemné subtilae a injekce. Tyto přípravky je možno sestavovat běžnými farmaceutickými technikami za použití obvyklých přísad, jako jsou například plniva a pojivá (hydroxypropylcelulóza, laktóza, kukuřičný škrob atd.).

Sloučenina A vykazuje vysoký stupeň bezpečnosti. Při orálním podání myším samcům i samicím vykazuje akutní toxicitu (LD₅₀) 2 005 mg/kg (samci) a 1 940 mg/kg (samice). Bezpečnost sloučeniny A je tedy možno považovat za klinicky potvrzenou.

Sloučenina A je vysoce účinná při zlepšování stavu při poklesu mentálních funkcí, jako je ztráta orientace (v čase a prostoru), což jsou hlavní symptomy demence, včetně obvyklých vedlejších symptomů, jako jsou snížená spontaneita, emocionální poruchy, poruchy při styku s lidmi, abnormální chování, poruchy aktivity při denním životě a poruchy motivace. Sloučenina A je tedy vynikajícím prostředkem pro zlepšování stavu při demenci.

Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pěti pacientům (netrpícím cerebrovaskulární demenci podle konstatování na základě Hachinskiho cerebro-ischemického indexu), kteří vykazuji encefalotrofii nebo ventikulární rozšíření podle CT (komputerizovaná tomografie) nebo MRI (magnetická resonance) a je u nich tedy stanovena diagnosa demence Alzheimerova typu na základě symptomů uvedených v DSM-III-R (příručka pro diagnosu duševních chorob vydaná US Society of Psychopathy) se denně podává sloučenina A v dávce 300 mg/den po dobu 8 až 12 týdnů. Před podáváním, 4 týdny, 8 týdnů a 12 týdnů po něm se u pacientů klinicky vyhodnocuje stav demence za použití typických metod pro hodnocení demence, totiž klasifikace vážnosti onemocnění metodou fast staging (dále jednoduše označovanou jako Fast), klasifikovanou podle kritérií pro hodnocení kognitivních funkcí (modifikovaná metoda GBS), vyšetření mini-mentálního stavu (dále jednoduše MMS), klasifikace podle Hasegawovy zjednodušené stupnice demence (dále označovaná zkratkou HDS) a klasifikace podle Crichtonova kritéria pro hodnocení chování. Na základě těchto dat se ve všech případech zjišťuje konečný stupeň globálního zlepšení (dále označovaný zkratkou FGIR) a celkový stupeň bezpečnosti (dále označovaný zkratkou OSR).

V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky FGIR a OSR, zatímco v tabulce 2 je uveden počet pacientů, u nichž se ten který symptom zhoršil nebo zlepšil. V tabulkách 3 a 4 jsou popsáni všichni pacienti vykazující zlepšení FGIR.

-2CZ 281170 B6

Tabulka 1

Hodnoceni Počet případů_____I_____li m iv v_____ví

FGIR OSR	5 2 2 5 5	1
/FGIR/	I: podstatné zlepšení II: zlepšení III: mírné zlepšení IV: beze změny V: mírné zhoršení VI: zhoršení
/OSR/	I: žádné problémy s bezpečností II: zanedbatelné problémy s bezpečnosti III: problémy s bezpečností IV: podstatné problémy s bezpečností

Tabulka 2

Zlepšení nebo zhoršení symptomu snížená spontaneita emocionální poruchy poruchy při styku s lidmi pokles duševní funkce abnormální chováni porucha aktivity při denním životě

počet příkladů	zlepšeni	zhoršení
5	2	0
5	2	1
5	2	1
5	2	0
5	1	1
5	1	1

Tabulka 3

Seznam symptomů demence Alzheimerova typu

Pohlaví/věk	dávka/doba	kcnplikace/trvání choroby/CT/ MRI
žena/80	300 mc/12 týdnů	anemie z nedostatku žeLeza /2 roky/ mírná

encefalotrofie a střední ventrikulární rozšíření předběžná Léčba/ FAST/Hachinski

kombinované Léčivo	Cerebroischemické skoré /MMS/ Hasegawova stupnice	FGIR/OSR
ne/ne	5/1(11)/13,0	zlepšení žádný problém s bezpečností

Vyhodnocení kognitivní funkce z Leošení___________________________vážnost

FAST	4.týden	8. týden	12. týden	(před (5	4.týden 4	8.týden 4
XX
orientace v orostoru	III	III	III	(2	1	1
v čase	III	III	III	(4	3	3
Paměť: soukromé informace před
propuknutím	IV	IV	IV	(3	3	3

12.týden)

4)

1)

3)

-3CZ 281170 B6

Tabulka 3 - pokračování soukromé informace po

propuknutí	IV	IV
Motivace: endogenní motivace	III	II
exogenní motivace	III	III
Uvažování: vhodnost úsudku	III	III
vývoj konverzace	IV	IV
Emoce: změna emocionálního
výrazu	IV	IV
vlastní potlačení emo-
cionálního výrazu	III	III
Komunikace:
přesnost vyjadřování	III	III
racionalita vyjadřování	IV	IV
Před 4.týden 3.týden	12.týden
MMS 11 —> 14 ---> 15 -	-> 16
HDS 13,0 -> 14,5 ----> 15,5 —	-> 17,5
xx: stupeň desorientace	II: zlepšení

IV	(3	3	3	3)
II	(3	2	1	1)
III	(3	2	2	2)
III	(2	1	1	1)
IV	(3	3	3	3)
IV	(1	1	1	1)
III	(2	1	1	1)
III	(3	2	2	2)
IV	(1	1	1	1)

III: mírné zlepšení

IV: beze změny

Crichtonovo kriteria chování (modifikované)

Č.^x	Změna
před	12.týden	Vedlejší účinek/ abnormální klinická data	Poznámka
1.		1	ne/ne	Stává se schopen obsluhovat plynový ohřívač vody.
2.	3	2		Provádí nákupy se seznamem jako dříve, ale nikdy nekupuje žádné zbytečnosti.
3.	2	2		Přátelsky řekne svůj názor. Někdy bojkotuje zkoušku
4.	3	2		(odmítá napsat větu při MM: 'Jsem slabá v psaní'
5.	2	1
6.	2	2		Léčivo podle vynálezu bylo podáváno od prvního vyšetření
7.	2	1		po potvrzení jejího manžela, že byla ve stejném stavu minulé
8.	1	1		2 až 4 týdny. Ačkoliv není patrná žádná změna ve skóre HDS
9.	1	1		nebo MMS, podle IADL došlo ke zřejmému zlepšení. Zlepšení
10.	2	1		v těchto bodech je možno použitými metodami jen těžko hodnotit.
11.	1	1
x: 1	: chůze, 2: orie	ntace, 3: konverzace, 4:	mezilidský kontakt, 5: neklid,
6	: převlékání, 7:	jedení, 8: inkontinence,	9: spaní, 10: objektivní nálada,

11: subjektivní nálada

-4CZ 281170 B6

Tabulka 4

Seznam symptomu demence Alzheimercva typu

Pohlaví/věk dávka/doba	komplikace/trvání předběžná léčba/ chorcby/CT/ MRI kombinované léčivo	FAST/Hachinski Cerebroischemické skoré /MMS/ Hasegawova stupnice	FGIR/OSR
žena/73 300 mg/9	Porucha funkce Elen /chráněná	5/4/18/15.5	zlepšení/žádný
týdnu	jater	/3 roky/ známka	hydro-			problém s
	mířňa	encefalotrofie chloridu Inde-			bezpečností
	a mírná ventrikulární loxazinu) rozšíření (3T)/ne

	Vyhodnocení kocnitivní funkce
	zlecš	íení	vážnost
	4.týden 8.týden 12.týden	(před 4.týden	8.týden 12.týden)
FAST			(5		5 )
XX
Orientace v prostoru	IV	IV	(2	2	2 )
v čase	IV	IV	(4	4	4 )
paměť: soukromé informace před propuknutím	IV	IV	(3	3	3 )
soukromé informace po propuknutí	IV	IV	(3	3	3 )
Motivace: endogenní motivace	III	III	(3	2	2 )
exogenní motivace	II	III	(3	1	1 )
Uvažování: vhodnost úsudku	IV	IV	(1	1	1 )
vývoj konverzace	II	II	(3	i	1 )
Emoce:
změna emocionálního výrazu vlastní potlačení emocionál-	III	III	(3	2	2 )
niho výrazu	IV	IV	(2	2	2 )
Komunikace: přesnost vyjadřování	IV	IV	(2	2	2 )
racionalita vyjadřování	IV	IV	(1	1	1 )
Před 8.týden
MMS 18 —> 21 HDS 15,5 -> 18,5
xx: stupeň desorientace		11: zlepšení	III: mírné zlepšení IV:	beze změny

-5CZ 281170 B6

Tabulka 4 - pokračováni

Crichtonovo kriterium chování (modifikované)

č.^x	Změna
před	12.týden	Vedlejší účinek/ abnormální klinická data	Poznámka
L		1	ne/ne	Spontánně začíná vyučovat vnoučata psaní
2.	3	3		(před podáním se cítí unavena).
3.	2	2		HDS a MMS ukazují malou změnu.
4.	2	1		Mírné zlepšení bylo pozorováno i v klidovém období
5.	1	1		bez podávání léčiva mezi 4. a 8. týdnem.
6.	1	1		V tomto případě se spontaneita a pozitivní přístup pozoruhodně
7.	1	1		zlepší.
8.	1	1		Po 9. týdnu nebylo prováděno žádné vyšetření. Vzhledem k tomu,
9.	1	1		že pacientka neměla žádný styk s rodinou se zdá, že se jí
10.	2	1		poruchy chování nezhoršily.
11. x: 1	2 : chůze	1 , 2: orie:	.táce, 3: konverzace, 4:	mezilidský kontakt, 5: neklid,
6	: převlékání, 7:	jedení, 3: inkontinence,	, 9: spaní, 10: objektivní nálada,

11: subjektivní nálada

Jak shora uvedené tabulky jasně ukazují, sloučenina A účinně zlepšuje mentální symptomy (například sníženou spontaneitu, emocionální poruchy, poruchy kontaktu s lidmi, pokles duševních funkcí, abnormální chování) pacientů trpících demencí Alzheimerova typu. Z hodnocení stupně zlepšení v případě těchto symptomů vyplývá celkové skóre zlepšení dosaženého sloučeninou A 40 % (2 případy zlepšení z celkem pěti léčených případů. Jak také vyplývá z tabulky 1, duševní symptomy u dvou případů z pěti se nezhoršily. Kromě toho, u nikoho ze zkoušených pacientů nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.

Obecně platí, že hlavními charakteristickými znaky pacientů s demencí Alzheimerova typu je, že se u nich symptomy této choroby stále zhoršují a dosud nebylo nalezeno žádné léčivo, které by na tuto chorobu vykazovalo klinický účinek.

Na základě klinické účinnosti konvenčních léčiv proti demenci Alzheimerova typu tedy rozhodné nebylo možno předvídat, že sloučenina A bude mít na tuto chorobu takový účinek, t.j. že bude zlepšovat symptomy a bránit jejich zhoršování při vysoké míře bezpečnosti.

Příklad 2

145 pacientům trpícím cerebrovaskulární demencí, kteří při CT vykazují infarkt nebo hemorrhagické léze a vykazují méně než 22 bodů podle Hasegawovy zjednodušené stupnice demence (HDS), často používané při zjednodušené diagnostice demence, se po dobu 8 týdnů orálně podává 150 až 450 mg/den sloučeniny A. Klinické podmínky každého pacienta se hodnotí HDS, což je metoda často používaná pro hodnocení účinnosti nootropických činidel, v době

-6CZ 281170 B6 před zahájením podávání a 4 týdny a 8 týdnů po něm. Na základě těchto dat se určí konečný globální stupeň zlepšení (FGIR) a celkový stupeň bezpečnosti (OSR).

V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky FGIR a OSR, zatímco v tabulce 2 je uveden stupeň zlepšení (%) pro každý symptom.

Tabulka 1

Počet

	případů	I	II	III	IV	V	DP
FGIR	145	7	37	57	33	5	6	72,7 (stupeň zlepšení /%/^x)
OSR	145	134	8	3	0	-	0	97,9

(stupeň bezpečnosti /%/^xx) x: stupeň zlepšeni = (I + II + 111)/139 x 100 xx: stupeň bezpečnosti = (I + 11)/145 x 100 /FGIR/ I: pozoruhodné zlepšení II: střední zlepšení III: mírné zlepšení IV: beze změny

V: zhoršení DP: vypadl z měření /OSR/ I: žádný problém s bezpečností

II: zanedbatelný problém s bezpečností

III: pochybná bezpečnost

IV: existence problémů s bezpečností

Tabulka 2

symptom	počet případů	zlepšení (%)	zhoršeni (%)
snížená spontaneita	138	59,4	0,0
emocionální poruchy	135	54,1	1,5
poruchy kontaktu s lidmi	122	38,5	0,8
pokles duševní funkce	139	46,0	2,2
abnormální chování	49	49,0	10,2

Jak shora uvedené tabulky jasně ukazují, je sloučenina A účinná při zlepšování duševních symptomů (například snížené spontaneity, emocionálních poruch, poruch při styku s lidmi, poklesu duševních funkcí a abnormálního chování) u pacientů trpících cerebrovaskulární demenci. Celkový stupeň zlepšení určený na základě obvyklého vyhodnocení těchto výsledků je 72,7 %, což představuje vynikající účinnost.

Obecně se předpokládá, že účinnost medicinálního léčení cerebrovaskulární demence je nižší než účinnost léčby důsledků cerebrovaskulárních poruch, zejména v případě léčby stádií před

-7CZ 281170 B6 cházejících cerebrovaskulární demenci. Pomocí sloučeniny A je však možno dosáhnout vysokého stupně celkového zlepšení (72,7 %) cerebrovaskulární demence což je hodnota srovnatelná nebo dokonce převyšující celkový stupeň zlepšeni (asi 70 %), kterého lze dosáhnout za použití konvenčních mootropických činidel při léčbě následků cerebrovaskulárních poruch.

Zda je medicinální léčba účinná nebo ne proti poklesu duševních funkcí, tj. hlavnímu syndromu demence, není jasné. Celkový stupeň zlepšení, kterého lze u tohoto symptomu dosáhnout pomocí sloučeniny A, je 46 %, což je hodnota vyšší než v případě podání placeba nebo jiných nootropických činidel (asi 35 %).

Na druhé straně se potvrdilo, že sloučenina A je vysoce bezpečná (hodnota OSR = 97,9 %) a byly pozorovány jen krátkodobé vedlejší účinky ve 4 případech (3 %).

Tyto výsledky ukazují, že sloučenina A svými účinky vysoce předčí účinky konvenčních léčiv používaných při léčbě cerebrovaskulární demence.

Vynález byl podrobně vysvětlen v předcházejícím popisu. Tento popis však pro néj nemá omezující charakter a do rozsahu vynálezu spadají všechny změny a modifikace provedené v jeho duchu, pokud nevybočuji z rozsahu následujících patentových nároků.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Použití N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamidu vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu demence, včetně Alzheimerovy demence a cerebrovaskulární demence, zlepšování stavu při poklesu duševních funkcí, jako při dezorientaci a zlepšováni symptomů v případě demence.