SK278851B6 - Spôsob výroby etylapovincaminátu - Google Patents

Description

Vynález sa týka nového spôsobu výroby etylapovincaminátu. Ide o produkt, ktorým sa liečia poruchy mozgu a ktorý má svoje široké použitie v geriatrii.

Doterajší stav techniky

Získavanie etylapovincaminátu esterifikáciou kyseliny apovincaminovej etanolom je dobre známe napríklad z DE patentových spisov č. 2 253 750 a 2 265 138 a z rakúskeho patentového spisu č. 322 118. Tento postup však má rad nevýhod. Na jednej strane vedie bežná esterifikácia pri reakcii s kyselinou apovincaminovou v silne kyslom prostredí k výťažkom nižším než 75 %, ďalším nedostatkom je etyléter, vznikajúci ako vedľajší produkt. Z uvedených dôvodov boli hľadané ďalšie spôsoby na výrobu uvedenej látky, ktoré by jednoduchým spôsobom zaistili vyššie výťažky bez vzniku vedľajších produktov, nebezpečných pri uskutočňovaní postupu v priemyselnom meradle. V španielskom patentovom spise č. 549 105 je opísaný ďalší možný spôsob výroby uvedeného produktu s použitím 2-fluór-l,3,5-trinitrobenzénu a 4-N,N-dimetyaminopyridínu ako katalyzátorov. Na základe tohto postupu bol študovaný celý rad pentafluórbenzénových derivátov, z ktorých by mali tie látky, ktoré obsahujú skupiny, silne odpudzujúce elektróny, napríklad kyanoskupiny alebo nitroskupiny, byť vhodné na použitie ako katalyzátory pri esterifikácii uvedenej kyseliny.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby etylapovincaminátu vzorca (I),

ktorý má veľké použitie pri liečení mozgových porúch a tiež v geriatrii. Tento postup spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie kyselina apovincaminová vzorca (II)

s etanolom a ako s katalyzátorom s pentafluórbenzénovým derivátom vzorca (III),

kde

X znamená niektorú zo skupín -OCH₃, -COCH₃, -NO₂, -CH₃ alebo -CN.

Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti organickej bázy, výhodne trietylamínu alebo 4-N,N-dimetylaminopyridínu a v polárnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile.

Katalyzátorom, ktorý je zvlášť výhodný k uskutočneniu uvedenej esterifikácie, je pentafluórbenzonitril vzhľadom na možnosti dosiahnuť lepších výťažkov a vzhľadom na to, že sa pri jeho použití v podstate netvoria vedľajšie produkty.

Všetky uvedené pentafluórbenzénové deriváty sa bežne dodávajú. Dodávajú sa ešte niektoré ďalšie pentafluórbenzénové deriváty všeobecného vzorca (II), najmä pentafluórbenzofenón, ktoré boli taktiež skúšané, ale pri ich použití nebolo možné dosiahnuť požadovaného priebehu esterifikácie.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, v ktorých je esterifikácia kyseliny apovincaminovej etanolom vykonávaná s použitím 1,1 ekvivalentu pentafuórbenzénového derivátu ako katalyzátora, vztiahnuté na ekvivalent kyseliny apovincaminovej. Reakcie boli vykonané pri teplote miestnosti, približne 25 °C počas 48 hodín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminovej v 25 ml acetonitrilu sa pridá 2,4 g pentafluórbenzonitrilu. Potom sa pridá ešte 2,6 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu a 1 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 25 °C. Po skončení reakcie sa reakčná zmes extrahuje zriedenými roztokmi kyselín, ktoré sa potom alkalizujú hydroxidom amónnym za prítomnosti dichlórmetánu. Organický extrakt sa odparí do sucha a odparok sa nechá kryštalizovať z etanolu, čím sa získa 1,3 g etylapovincaminátu s teplotou topenia 145 až 147 °C.

Príklad 2

Roztok 1,6 g kyseliny apovincaminovej v 25 ml acetonitrilu sa zmieša s 1 g pentafluómitrobenzénu. Potom sa pridá ešte 1,3 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu a 5 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 25 °C. Po skončení reakcie sa reakčná zmes extrahuje zriedeným roztokom kyseliny, ktorý sa potom alkalizuje hydroxidom amónnym v prítomnosti dichlórmetánu. Organický extrakt sa odparí do sucha a odparok sa nechá kryštalizovať z etanolu, čím sa získa 0,16 g etylapovincaminátu s teplotou topenia 145 až 147 °C. Materský lúh obsahuje vedľajšie produkty.

Príklad 3

K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminovej v 25 ml acetonitrilu sa pridá 1,3 g pentafluórmetoxybenzénu. Potom sa pridá ešte 1,3 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu a 1 ml etanolu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 25 °C. Po uplynutí tohto času sa zmes odfiltruje a filtrát sa extrahuje zriedeným roztokom kyseliny. Kyslý extrakt sa alkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym za prítomnosti dimetylchlórmetánu. Potom sa organický extrakt odparí do sucha a výsledný produkt sa čistí preparatívnou chromatografíou, čím sa získa 0,08 g etylapovincaminátu s teplotou topenia 145 až 147 °C.

SK 278851 Β6

Príklad 4

K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminovej v 25 ml acetonitrilu sa pridá 1 g pentafluórtoluénu. Potom sa pridá ešte 1,3 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu a 1 ml absolútneho etanolu. Potom sa reakčná zmes mieša 48 hodín pri teplote 25 °C. Po uplynutí tohto času sa reakčná zmes odfiltruje a filtrát sa extrahuje zriedeným roztokom kyseliny. Kyslé extrakty sa potom alkalizujú koncentrovaným hydroxidom amónnym za prítomnosti dimetylchlórmetánu. Potom sa organický extrakt odparí do sucha a výsledný produkt sa čistí prekryštalizovaním z izopropanolu, čím sa získa 0,08 g etylapovincaminátu s teplotou topenia 148 až 150 °C.

Obdobným spôsobom bola reakcia vykonaná tiež s použitím pentafluóracetofenónu a s použitím pentaíuórbenzofenónu.

Výťažky, ktorých bolo pri vykonávaní týchto reakcií dosiahnuté, sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke I.

tabuľka i s etanolom za prítomnosti katalyzátora vybraného zo skupiny pentafluórbenzénových derivátov všeobecného vzorca (III), x

F kde X znamená niektorú zo skupín -OCH₃, -COCH₃, -NO₂, -CH₃ alebo -CN, v polárnom organickom rozpúšťadle za prítomnosti organickej bázy pri teplote miestnosti.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že ako poláme rozpúšťadlo sa použije acetonitril a ako organická báza terciámy amín, vybraný zo skupiny trietylamín, 4-N,N-dimetylaminopyridín.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že ako katalyzátor sa použije pentafluórbenzonitril.

Reakčná zložka výťažok apovincanitátu v %

Pentafluórmetoxybenzén	10 %
Pentafluórbenzofenón	k reakcii nedošlo
Pentafluóracetofenón	5 %
Pentafluórnitrobcnzén	10 % vedlajäich produktov
Pentafluórtoluén	5 %
Pentafluórbenzonitril	80 %

Koniec dokumentu

Z výsledkov, ktoré sú uvedené v tabuľke I je zrejmé, že pentafluórbenzonitril je najvhodnejším katalyzátorom na uskutočnenie esterifikácie kyseliny apovincaminovej pôsobením etánu za podmienok, ktoré boli v opisnej a príkladovej časti prihlášky uvedené.

Uvedenú esterifikáciu je možné vykonávať aj pri inej teplote než je teplota miestnosti, ako bolo taktiež skúmané, ale zmenou teploty už sa nedá dosiahnuť žiadneho ďalšieho zlepšenia, pokiaľ ide o reakčný čas alebo o dosiahnutie vyšších výťažkov.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby etylapovincaminátu vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie kyselina apovincaminová vzorca (II)