[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK15462000A3 - Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy - Google Patents

Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy Download PDF

Info

Publication number
SK15462000A3
SK15462000A3 SK1546-2000A SK15462000A SK15462000A3 SK 15462000 A3 SK15462000 A3 SK 15462000A3 SK 15462000 A SK15462000 A SK 15462000A SK 15462000 A3 SK15462000 A3 SK 15462000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
compounds
cycloalkyl
heterocycloalkyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
SK1546-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Menyan Cheng
Michael George Natchus
Biswanath De
Neil Gregory Almstead
Yetunde Olabisi Taiwo
Stanislaw Pikul
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of SK15462000A3 publication Critical patent/SK15462000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález popisuje zlúčeniny, ktoré sú užitočné na liečbu chorôb spôsobených aktivitou metaloproteázy, konkrétne aktivitou metaloproteázy obsahujúcej zinok.
Doterajší stav techniky
Pôsobením značného počtu štruktúrne podobných metaloproteáz (MP) dochádza k poškodeniu štruktúrnych proteínov. Tieto metaloproteázy často pôsobia na medzibunkovú hmotu a sú zodpovedné za poškodenie a premenu tkaniva. Tieto proteíny sú označované ako metaloproteázy alebo MP. Existuje niekoľko rôznych rodín MP, klasifikovaných podľa sekvenčnej homológie. Niektoré rodiny známych MP, podobne ako aj ich príklady, sú popísané v stave techniky.
Tieto MP zahrňujú aj tzv. Matrix-Metallo proteázy (MMP); zinkové metaloprotázy; mnoho na membránu viazaných metaloproteáz; enzýmy slúžiace na konverziu TNP; enzýmy konvertujúce angiotenzín (ACE); dezintegračné činidlá, vrátane ADAM (pozri Wolfsberg a kol., 131 J. Celí Bio. 275 - 78, október 1995) a encefalinázy. Príklady MP zahrňujú kolagenózu z ľudských kožných fibroblastov, gelatinázu z ľudských kožných fibroblastov, kolagenázu z ľudských slín, aggrekanázu a ľudský stromelyzín. Kolagenáza, stromelyzín, aggrekanáza a podobné enzýmy sú pravdepodobne dôležité pre prejavy symptómov mnohých chorôb.
Potenciálne terapeutické indikácie inhibítorov MP boli už popísané v literatúre. Napríklad v patente US č. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.), US 5,403,952 (Merck & Co.), PCT publikovaná prihláška WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.), PCT publikácia WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck), ·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· • · · • e ·· ··· ·· ·
WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Int. Opthamology), WO 95/23790 SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Wintrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State University), WO 95/09620 (Florida State University), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamenouchi) a britské patenty GB 2282598 (Merck), a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.), publikované európske patentové prihlášky EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 575844 (Hoffman LaRoche), publikované japonské prihlášky JP 0053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.), JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird a kol. J.Med. Chem. Vol. 37, str. 158-69 (1994).
Príkladmi potenciálneho terapeutického použitia inhibítorov MP môžu byť reumatoidná artritída (Mullins D.E., a kol., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117214), osteoartritída (Henderson B., a kol., Drugs of the Future (1990) 15 : 495-508), rakovina (Rasmussen a Mccann, Pharmacol Ther., vol 75, č. 1, str. 69-75 (1997)), metastázujúce nádorové ochorenia (tamtiež, Broadhurst, M.J., a kol., európska patentová prihláška 276,436 (publikovaná 1987), Reich, R., a kol., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988), násobná skleróza (Gijbels a kol., J. Clin. Invest., diel 94, str. 21772182(1994)) a mnoho rôznych ulcerácií alebo ulceratívnych porúch tkaniva. Napríklad, ulceratívne poruchy sa môžu v pokožke objaviť ako dôsledok poleptania zásaditým roztokom, alebo ako dôsledok infekcie Pseudomonas auerginosa, Acanthamoeba, Herpes Simplex a vírusy vakcínie.
Iné príklady podmienok charakterizovaných nežiaducimi účinkami metaloproteáz zahrňujú napríklad periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosu, horúčku, zápal a skleritídu (pozri DiCicco a spol., WO 95 29892, publikované 9. novembra 1995).
Vzhľadom k účasti týchto metaloproteáz v prejavoch mnohých chorôb, bolo urobených mnoho pokusov pripraviť inhibítory týchto enzýmov. Značné množstvo je ich popísané v literatúre. Príklady zahrňujú U.S. patent č. 5.183,900 vydaný 2. februára 1993 Galardy, U.S. patent č. 4,996,358 vydaný 26. februára 1991, Hanada a kol., U.S. patent č. 4,771,038 vydaný 13. septembra 1998 Wolanin a kol., U.S. patent č. 4,743, 587 vydaný 10. mája, 1988 Dickensenom a kol., európska patentová ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ·· ··· ·· · prihláška č. 575,844 publikovaná 29. decembra 1993, Broadhurst a kol., medzinárodná patentová prihláška č. WO 93/09090, publikovaná 13. mája 1993, Isomura a kol., medzinárodná patentová prihláška 92/17460 publikovaná 15. októbra 1992, Markwell a kol., európska patentová prihláška č. 498,665, publikovaná 12. augusta 1992, Becket a kol.
Bolo by výhodné inhibovať tieto metaloproteázy v rámci liečby chorôb spojených s nežiaducou aktivitou týchto enzýmov. Napriek tomu, že bolo popísané široké spektrum inhibítorov, stále pretrváva potreba prípravy dostatočne účinného inhibítora metaloproteáz medzibunkovej hmoty použiteľného pri liečbe týchto chorôb.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi metaloproeáz a ktoré sú účinné pri liečbe týchto stavov charakterizovaných prebytkom aktivity týchto enzýmov. Hlavne sa predkladaný vynález týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru odpovedajúcu nasledujúcemu všeobecnému vzorcu I
kde R1, R2, X, Z, m a n majú význam uvedený ďalej.
Predkladaný vynález taktiež zahrňuje optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedeného všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľné soli, biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu chorôb a stavov, ktoré sú charakterizované nežiaducimi účinkami metaloproteázovej aktivity. Preto vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky zahrňujúce tieto zlúčeniny. Vynález ďalej poskytuje spôsoby liečby chorôb vzťahujúcich sa k metaloproteáze za použitia týchto zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory cicavčích metaloproteáz.
·· ···· ·· · ·· • · · · · ·· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
Výrazy a definície
Nasleduje zoznam definícií pre výrazy použité v predkladanej prihláške.
„Alkyl“ je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 15 atómov uhlíka, výhodne 1 až 10, výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Alkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Výhodný alkyl je nasýtený. Nenasýtený alkyl má jednu alebo viacej dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viacej trojitých väzieb. Výhodný nenasýtený alkyl má jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Alkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1 až 4 substituentmi. Výhodne substituované alkyly sú monodi- alebo trisubstituované. Alkyl môže byť substituovaný s halo, hydroxy, aryloxy (napríklad fenoxy), heteroaryloxy, acyloxy (napríklad acetoxy), karboxy, arylom (napríklad fenylom), heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, amino, amido, acylamino, keto, tioketo, kyano alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné alkylové skupiny zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl, alyl, buteňyl a exometylenyl.
„Nižšia“ uhľovodíková časť (napríklad „nižší alkyl) je uhľovodíková časť obsahujúca 1 až 6 atómov, výhodne 1 až 4 atómy (uhlík a heteroatómy, pokiaľ sú prítomné).
„Aryl“ je aromatický uhľovodíkový kruh. Arylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické arylové kruhy obsahujú 6 atómov uhlíka v kruhu. Monocyklické arylové kruhy sa taktiež vzťahujú k fenylovým kruhom. Bicyklické kruhy obsahujú 8 až 17 atómov uhlíka, výhodne 9 až 12 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, kde jeden kruh je aryl a ďalší kruh je aryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Výhodné bicyklické kruhy zahrňujú 5-, 6- alebo 7- členné kruhy kondenzované na 5-, 6-, alebo 7-členné kruhy. Arylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Aryl môže byť substituovaný halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, aryloxy, heteroaryloxy alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné arylové kruhy zahrňujú naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Najvýhodnejšia arylová skupina je fenyl.
„Cykloalkyl“ je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Cykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, spiro alebo mostíkové bicyklické kruhové systémy. Monocyklické • · · • t 9 9 9 ·· ···· • · • ··· ·· ··· ··· ·· · cykloalkylové kruhy obsahujú od 3 do 9 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 7 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú od 7 do 17 atómov uhlíka, výhodne od 7 do 12 atómov uhlíka v kruhu. Výhodné bicyklické cykloalkylové kruhy zahrňujú 4-, 5-, 6- alebo 7 - členné kruhy kondenzované na 5-, 6- alebo 7- členné kruhy. Cykloalkylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Cykloalkyl môže byť substituovaný halo, kyano, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, keto, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxy alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné cykloalkylové kruhy zahrňujú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Halo alebo halogén“ je fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodný halogén je fluór, chlór a bróm; výhodnejší je chlór a fluór, hlavne fluór.
„Haloalkyľ je priamy, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými substituentmi. Výhodné haloalkylové skupiny sú C1-C12; výhodnejšie sú Ci-C6; ešte výhodnejšie sú C1-C3. Výhodné halogénové substituenty sú fluór a chlór. Najvýhodnejší haloalkyl je trifluórmetyl.
„Heteroalkyľ je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm, pričom dva heteroatómy nie sú priľahlé. Heteroalkylové reťazce obsahujú od 2 do 15 atómov (uhlík a heteroatómy) v reťazci, výhodne 2 až 10, výhodnejšie 2 až 5. Napríklad alkoxy (tj. —O-alkyl alebo -O-heteroalkyl) sú zahrnuté v heteroalkyle. Heteroalkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Výhodný heteroalkyl má jeden alebo dva reťazce, výhodne jeden reťazec. Výhodne je heteroalkyl nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl má jednu alebo viacej dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viacej trojitých väzieb. Výhodný nenasýtený heteroalkyl má jednu alebo viacej dvojitých väzieb alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1 až 4 substituentmi. Výhodne substituované heteroalkyly sú mono-, di- alebo trisubstituované. Heteroalkyl môže byť substituovaný nižším alkylom, hydroxy, aryloxy, heteroaryloxy, acyloxy, karboxy, monocyklickým arylom, heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, amino, acylamino, amido, keto, tioketo, kyano alebo akoukoľvek ich kombináciou.
„Heteroatóm“ je dusík, síra alebo kyslík. Skupiny obsahujúce viacej ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
„Heteroaryľ je aromatický kruh obsahujúci uhlík a od 1 do 6 heteroatómov v kruhu. Heteroarylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické ······ ·· · ·· ··· ···· ··· • ···· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahujú od 5 do 9 (uhlík a heteroatómy), výhodne 5 alebo 6 atómov ako členov kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahujú od 8 do 17 atómov ako členov kruhu, výhodne 8 a 12 atómov v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroaryl a ďalší kruh je aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Výhodné heteroarylové kruhové systémy zahrňujú 5-, 6- alebo 7- členné kruhy kondenzované na 5-, 6- alebo 7- členné kruhy. Heteroarylové kruhy môžu byť nebustituované alebo sú susbtituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Heteroaryl môže byť substituovaný s halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, aryloxy, heteroaryloxy alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné heteroarylové kruhy zahrňujú tienyl, tiazolo, imidazyl, purinyl, pyrimidinyl, pyridyl a furanyl.
„Heterocykloalkyl“ je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci uhlík a 1 až 4 (výhodne 1 až 3) heteroatómy v kruhu, pričom dva heteroatómy nie sú priľahlé v kruhu a žiadny atóm uhlíka v kruhu, ku ktorému je pripojený heteroatóm, nie je pripojený k hydroxylovej, amínovej alebo tiolovej skupine. Heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, mostíkové alebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú od 4 do 9 atómov (uhlík a heteroatómy), výhodne 5 až 7 atómov kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú od 7 do 17 atómov, výhodne 7 až 12 atómov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy môžu byť kondenzované, spiro alebo mostíkové kruhové systémy. Výhodné bicyklické heterocykloalkylové kruhy zahrňujú 5-, 6- alebo 7- členné kruhy kondenzované na 5-, 6- alebo 7- členné kruhy. Heterocykloalkylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Heterocykloalkyl môže byť substituovaný halo, kyano, hydroxy, karboxy, keto, tioketo, amino, acylamino, acylom, amido, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, fenoxy alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné substituenty na heterocykloalkyle zahrňujú halo a haloalkyl.
„Spirocyklus“ je alkylový alebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu alebo heteroalkylu, kde uvedený diradikálový substituent je viazaný geminálne, kde uvedený diradikálový substituent tvorí kruh a uvedený kruh obsahuje 4 až 8 atómov (uhlík alebo heteroatóm), výhodne 5 alebo 6.
······ ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
Aj keď alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkylové skupiny môžu byť substituované hydroxy, amino a amido ako je vyššie uvedené, nasledujúcimi prípadmi nie sú v predkladanom vynáleze predpokladané :
1. Enoly (OH skupina je viazaná k uhlíku nesúcemu dvojitú väzbu).
2. Amínoskupiny viazané k atómu uhlíka nesúcemu dvojitú väzbu (okrem vinylových amidov).
3. Viac ako jedna hydroxy, amino alebo amidoskupina viazaná k jednému uhlíku (okrem prípadov, keď sú dva atómy viazané k jednému atómu uhlíka a všetky tri atómy sú atómami v heterocykloalkylovom kruhu).
4. Hydroxy, amino alebo amido viazané k uhlíku, ku ktorému je taktiež viazaný heteroatóm.
5. Hydroxy, amino alebo amido viazané k uhlíku, ku ktorému je taktiež viazaná halogén.
„Farmaceutický prijateľná soľ“ je kationická soľ, vytvorená na akejkoľvek kyslej (napr. kyselina hydroxamová) skupine, alebo anionické soli vytvorené na zásaditej (napr. amino) skupine. Mnoho týchto solí je známych v súčasnom stave techniky, ako popisuje medzinárodná patentová prihláška 87/05297, Johnston a kol., publikovaná 11. septembra 1987, uvedená tu ako odkaz. Preferované kationické soli sú napríklad soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik) a organické soli. Preferované anionické soli sú halidy (napr. chloridy), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty apod. Prepodkladá sa, že v takýchto soliach sú adičné soli, ktoré môžu poskytovať optické centrum, kde predtým nebolo. Napríklad chirálna tartarátová soľ sa môže pripraviť zo zlúčenín podľa vynálezu a táto definícia zahrňuje taktiež chirálne soli.
Tieto soli sú odborníkom v odbore dobre známe a skúsený odborník je schopný pripraviť mnoho známych soli na základe znalosti stavu techniky. Navyše, môže sa stať, že odborník môže preferovať jeden druh soli pred iným z dôvodu rozpustnosti, stability, ľahkosti prípravy a podobne. Voľba a optimalizácia týchto solí je v rámci skúsenosti a schopnosti odborníka v odbore.
„Biohydrolyzovateľný amid“ je amid inhibítorov metaloproteázy, ktorý nemusí interferovať s inhibičnou aktivitou zlúčeninou alebo ktorý sa ľahko prevedie in vivo, živočíchom, výhodne cicavcom, výhodnejšie človekom tak, aby vznikol aktívny inhibítor metaloproteázy.
·· · ·· • · ·· · · • · · · · ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· ·· ··· · ··· ·· „Biohydrolyzovateľný hydroxyimid“ je imid inhibítora metaloproteázy, ktorý nemusí interferovať s inhibičnou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktorý sa ľahko prevedie in vivo živočíchom, výhodne cicavcom, výhodnejšie človekom tak, aby vznikol aktívny inhibítor metaloproteázy.
„Biohydrolyzovateľný ester je ester inhibítora metaloproteázy, ktorý nemusí interferovať s inhibičnou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktorý sa ľahko premení živočíchom tak, aby vznikol aktívny inhibítor metaloproteázy.
„Solvát“ je komplex tvorený kombináciou rozpustenej látky (napr. inhibítor metaloproteázy) a rozpúšťadla (napr. voda). Pozri J. Honig a kol., The Van Nostrand Chemisť Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá použité podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou inhibítora metaloproteázy (napr. voda, etanol, kyselina octová, N,N-dimetylformamid a ďalšie známe alebo neznáme ľahko určené odborníkom).
„Optický izomér“, „stereoizomér“, „diastereomér“, tak ako sú tu popisované, majú rovnaký význam, ktorý je bežne v súčasnom stave techniky používaný (pozri Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie.) Ilustrácia špecifických chránených foriem a ostatných derivátov zlúčenín podľa vynálezu nemôžu byť chápané ako limity tohto vynálezu. Použitie iných použiteľných ochranných skupín, solí atď., je zrejmé každému odborníkovi v odbore.
Výraz „cicavčia metaloproteáza“ ako sa tu používa sa týka proteáz popísaných v stave techniky tejto prihlášky. Výhodné „cicavčie metaloproteázy“ zahrňujú enzým obsahujúci kov (výhodne zinok) nachádzajúci sa v živočíšnych, výhodne cicavčích zdrojoch, schopných katalyzovať štiepenie kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu pri vhodných skúšobných podmienkach. Výhodné skúšobné podmienky sú popísané napríklad v US patente č. 4 743 587, kde sa uvádza postup podľa Cawtsona a kol., Anál. Biochem (1979) 99: 340-345, použitie syntetického substrátu je popísané Weingartenom, H., a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1984) 139: 1184- 1187. Samozrejme, že sa môže použiť akákoľvek štandardná metóda na analýzu štiepenia štruktúrnych proteínov. Výhodnejšie metaloproteázové enzýmy sú proteázy obsahujúce zinok, ktoré sú podobnej štruktúry, ako napríklad ľudský stromelyzín alebo kožná fibroblastová kolagenáza. Schopnosť zlúčenín prichádzajúcich do úvahy inhibovať metaloproteázovú aktivitu môže byť však skúšaná v skúškach popísaných vyššie. Izolované metaloproteázové enzýmy sa môžu použiť na potvrdenie inhibičnej ·· ···· • · · • · ··· ·· ··· • · · • · ·· • · · ·· ··· aktivity zlúčenín podľa vynálezu alebo sa môžu použiť surové extrakty, ktoré obsahujú široké spektrum enzýmov schopných štiepiť tkanivá.
Predkladaný vynález zahrňuje zlúčeniny majúce nasledujúci všeobecný vzorec :
Vo vyššie uvedenom vzorci R1 je OH, alkoxy alebo NR3OR3, kde každé R3 je nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, nižší alkyl a acyl. Výhodne R1 je OH a NR3OR3. Najvýhodnejšie R1 je NHOH.
Vo vyššie uvedenom vzorci X je SO2, CO, CO2, CONR5, POR5 alebo kovalentná väzba, kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy alebo heteroaryloxy. Výhodne je R5 vodík a nižší alkyl. Výhodne X je SO2 a POR5. Najvýhodnejšie X je SO2
Vo vyššie uvedenom vzorci R2 je vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy alebo heteroaryloxy. Výhodne R2 je aryl a heteroaryl.
Vo vyššie uvedenom vzorci Zje (i) N-W, kde n je aspoň 1 a W je aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl (ii) N-OR4, N-SR4, NNR4R4 alebo N-CR4R4R4, kde n je aspoň 1 a každé R4 je nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl (iii) Q
II
N - C - Q - R4, kde n je aspoň 1 a každé Q je nezávisle S alebo O ·· ···· • · · • · · · · ·· ··· ·· ··· (iv) Q
N - C - R4, kde n je aspoň 1 (v) CR6R6, kde každé R6 je nezávisle vodík, halo, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl (vi) kruh, kde uvedený kruh je cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl (vi.) (vii)
(ix) c:
Q
II u C—Q—R C-Q— R * (viii) (x) C=CR4R4 (xi) C=V kde V je cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl a heterocykloalkenyl. Výhodne Z je Q
N-OR4, N-SR4, N-NR4R4, N-CR4R4R4, N-C-R4, kde n je aspoň 1; CR6R6 a kruh, kde uvedený kruh je cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl.
Vo vyššie uvedenom vzorci sú m a n vybrané z celých čísiel 0 až 4 a m + n tvori od 2 do 7. Výhodne m je 1 a výhodne n je 1. Najvýhodnejšie m + n je 2.
Vynález taktiež zahrňuje optické izoméry, diastereoméry a enantioméry a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty, biohydrolyzovateľné amidy, estery alebo imidy.
Príprava zlúčenín :
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť použitím rôznych postupov. Východiskové materiály použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú známe, pripravia sa známymi postupmi alebo sú komerčne dostupné. Obzvlášť výhodné syntézy sú podľa nasledujúcich dvoch všeobecných reakčných schém :
Schéma 1
·· ···· • · · • · · • · ·· • · • · ·
10«. • · ··· • • · • t
• · · · · ·· • ·· ·· ·
H
Sld N—Q ·· ···· ·· · ·· ··· · · ·· · · · • ···· · · · · · ·· ··· ·· ··· ··
R' = OH alebo OMe
R' niejeNHOH
Q = derivatizovateľná skupina kompatibilná s imidovým N, ktorá môže byť ďalej premenená s tým, že sa získa zlúčenina podľa vynálezu
V schéme 1, majú R1, R2 a X vyššie uvedený význam. 4-hydroxyprolín (S1a), ktorý je východiskovým materiálom pre schému 1 je komerčne dostupný (od Aldrich).
Vo vyššie uvedenej schéme 1 sa 4-hydroxyprolín (S1a) kopoluje so žiadaným preferovaným acylovým derivátom použitím akejkoľvek všeobecne známej metódy za získania S1b. Následný oxidačný stupeň sa môže uskutočniť za použitia mnohých známych metód, dobre známych odborníkovi, vrátane Jonesovej oxidácie a spracovania Swernoovho typu za získania ketónov typu S 1c.
Konverzia ketónu S 1c na zlúčeniny typu S 1d sa urobí mnohými veľmi dobre známymi metódami, ktoré sú závislé od špecificky požadovanej zlúčeniny. Napríklad keď Q = OH, hydroxylaminové deriváty (O-substituované alebo nesubstituované) sa kondenzujú s ketónom S 1c v kyslých podmienkach a získajú sa požadované oximové deriváty. V prípade, keď Q = N, hydrazóny typu RR”N-NH2 sa kondenzujú s ketónom a získajú sa hydrazóny typu S 1d.
Finálna konverzia na S 1e sa môže urobiť použitím mnohých kopulačných postupov, ktoré sú odborníkovi známe, vrátane spracovania metylesteru s bázickým hydroxylamínom.
Schéma 2 ίο x^*R
w u
v
1?
V = vodík, nižší alkyl
Y = halogén
U = vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl
Ketón S 1c z vyššie uvedenej schémy 1 sa môže konvertovať na zlúčeniny typu S 2e, S 2f, S 2g a S 2h. Zlúčeniny typu S 2e sa pripravia z ketónu za použitia Wettig-ovho, Petersen-ovho alebo iných všeobecne používaných olefinančných postupov. Zlúčeniny typu S 2f sa pripravia z ketónu S 1c za použitia dobre známych postupov, ako sú postupy popísané v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 443 a Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5571. Zlúčeniny typu S 2g a S 2h sa pripravia z ketónu S 1c za použitia veľmi dobre známych kondenzačných metód s malonátovými zlúčeninami, ako sú tie, ktoré sú popísané v Synthesis, 1978, 385 a Tetrahedron, 1993, 49, 6821.
Zlúčeniny, kde m + n >2 sa môžu pripraviť podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy, kde S 1a, S 1b alebo S 1c sú nahradené známou zlúčeninou vhodnej veľkosti kruhu. Napríklad 4-ketopipekolínová kyselina sa môže pripraviť ako popísal J-P. Obrecht a kol. v Organic Synthesis (1992), str. 200.
Použitím vyššie uvedených schém sa môže pripraviť mnoho podobných zlúčenín.
Je zistené, že je výhodné použiť počas tvorby sultamesteru chrániace skupiny pre reaktívne funkčné skupiny, ako karboxyl, hydroxyl a podobne. Toto je štandardná prax, ktorá je odborníkovi známa.
Vo vyššie uvedených schémach, kde R je alkoxy alebo akyltio sa zodpovedajúce hydroxylové alebo tiolové zlúčeniny odvodia od finálnych zlúčenín za použitia štandardného dealkylačného postupu (Bhatt, a kol., „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249- 181).
Tieto stupne môžu byť menené za účelom zvýšenia požadovaného výťažku. Odborník môže rozoznať rozumnú voľbu reakčných zložiek, rozpúšťadiel a teplôt, ktoré sú podstatné pre úspešný priebeh syntézy. Určenie optimálnych podmienok je potom rutinnou záležitosťou. Z toho vyplýva, že odborník môže pripraviť podľa vyššie uvedeného návodu schémy veľa podobných zlúčenín.
Je zrejmé, že odborník v odbore organickej chémie môže ľahko uskutočniť štandardné metódy spracovania organických látok bez ďalších pokynov, tzn., že všetky uvedené spracovania sú bežne známe v praxi odborníka. To zahrňuje, nie však s obmedzením, redukciu karbonylových zlúčenín na nim odpovedajúce »· ··· · • · ·· ··· • · · • · · • · · • · · · · alkoholy, oxidáciu hydroxylov a podobne, acylácie, aromatické substitúcie, ako elektrofilné, tak nukleofilné, eterikácie, esterifikácie, zmydelnenie apod. Príklady týchto reakcii sú popísané v štandardných publikáciách, ako je napr. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg Organic Chemistry (Vol. 2) a ďalšie publikácie, dobre známe každému odborníkovi v odbore. Odborník v odbore môže predpokladať, že niektoré reakcie prebehnú lepšie, pokiaľ iné potenciálne reaktívne funkčné skupiny na molekule sú maskované alebo chránené tak, aby bolo zabránené nežiaducim vedľajším reakciám a/alebo zvýšenie výťažku reakcie. Odborník v odbore často používa chránenie skupín tak, aby zvýšil výťažok reakcie a zároveň zabránil nežiaducim reakciám. Tieto reakcie sú popísané v literatúre a sú dobre známe každému odborníkovi v odbore. Príklady mnohých týchto manipulácií môžu byť nájdené napr. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Samozrejme aminokyseliny použité ako východiskové materiály s reaktívnymi postrannými reťazcami sú chránené tak, aby bolo zabránené nežiaducim vedľajším reakciám.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať jedno alebo viacej chirálnych centier. Výsledkom je, že môže byť selektívne pripravený jeden optický izomér, vrátane diastereoméru a enantioméru skôr ako iný, napr. chirálnymi východiskovými materiálmi, katalyzátormi alebo rozpúšťadlami, alebo môžu byť pripravené obidva stereoizoméry alebo obidva optické izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov naraz (racemická zmes). Pretože zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať ako racemická zmes, zmes optických izomérov, vrátane diastereomérov a enantiomérov alebo stereoizomérov, môžu byť potom separované použitím známych metód, ako sú chirálne soli, chirálna chromatografia apod.
Navyše je známe, že jeden optický izomér, vrátane diastereoméru a enantioméru alebo stereoizoméru môže mať značne lepšie vlastnosti ako iný. Teda pri popise a nárokovaní predkladaného vynálezu v prípade, že sa jedná o racemickú zmes, je jasne označené, že sú nárokované obidva optické izoméry, vrátane diastoreomérov, enantiomérov alebo stereoizomérov, ktoré sú navzájom voľné.
Spôsob použitia :
Funkciou metaloproteáz prítomných v tele je deštrukcia extracelulárnej bunkovej hmoty, obsahujúcej extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Inhibítory ·· ···· ·· · · ··· ···· ··· • ··· · · · · · metaloproteáz sú použiteľné pri liečbe chorôb spôsobených, aspoň čiastočne, deštrukciou týchto proteínov a glykoproteínov. Tieto proteíny a glykoproteíny zohrávajú kľúčovú úlohu pri udržiavaní veľkosti, tvaru, štruktúry a stability tkaniva v tele. MP sú nevyhnutnou súčasťou zapojenou pri pretváraní tkaniva.
Výsledkom tejto aktivity je, že MP sa zúčastňujú mnohých telesných porúch zahrňujúcich :
(1) deštrukciu tkaniva, vrátane degeneratívnych chorôb, ako je artritída, násobná skleróza a podobné; alebo metastázy a zmenu pohyblivosti tkanív v tele ; alebo (2) pretvorenie tkaniva, vrátane fibrotických ochorení, zjazvovania, benígnej hyperplazie a podobne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné na liečbu chorôb, porúch a/alebo nežiaducich prejavov, ktoré sú charakteristické nežiaducou alebo zvýšenou aktivitou MP. Tieto zlúčeniny môžu byť napríklad použité na inhibíciu proteáz, ktoré:
1. deštruujú štruktúrne proteíny (tzn. proteíny udržujúce stabilitu a štruktúru tkaniva)
2. interferujú v inter/intracelulárnej signalizácii, vrátane tých zapojených do zvyšovania hladiny cytokínov, a/alebo tvorby cytokínov a/alebo zápalu, degradácie tkaniva a ďalších porúch (Mohler KM a kol., Náture 370 (1994) 218-220, Gearing AJH a kol., Náture 370 (1994) 555-557, McGeehan GM, a kol., Náture 37 (1994) 558-561); a
3. uľahčujú procesy, ktoré sú nežiaduce v liečenom subjekte, ako napríklad procesov dozrievania spermií, oplodnenia vajíčok a podobne.
Ako sa tu používa „poruchy viazané MP“ alebo „choroby viazané na MP“ sú tie, ktoré zahrňujú nežiaducu alebo zvýšenú aktivitu MP v biologickom prejave alebo chorobe; biologickú kaskádu vedúcu k chorobe; alebo symptóm tejto choroby. Toto „postihnutie“ MP zahrňuje:
1. Nežiaducu alebo zvýšenú aktivitu MP ako príčinu choroby alebo jej biologického príznaku, pričom aktivita je zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitne, traumou, z biomechanických príčin, životným štýlom (napr. obezitou) alebo z nejakého iného dôvodu ;
2. MP je súčasťou pozorovateľných príznakov choroby alebo poruchy. To znamená, že porucha alebo choroba je merateľná ako miera zvýšenia • · · • · · · · • · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · ·· ··· • · · ·· ··· aktivity MP. Z hľadiska klinického aspektu nežiaduca alebo zvýšená hladina MP indikuje chorobu, hoci MP nemusí nevyhnutne byť príznakom poruchy alebo chorby ; alebo
3. Nežiaduca alebo zvýšená aktivita MP je súčasťou biochemickej alebo intracelurárnej kaskády vedúcej, alebo sa vzťahuje k chorobe, alebo poruche. V tomto prípade inhibícia MP aktivity preruší kaskádu a tak umožní kontrolovať priebeh choroby.
Je výhodné, že väčšina MP nie je distribuovaná rovnomerne v celom tele. Distribúcia MP exprimovaných v rôznych tkanivách je tak pre dané tkanivo často špecifická. Napríklad distribúcia metaloproteáz spôsobujúcich deštrukciu tkaniva v kĺboch nie je rovnaká ako distribúcia metaloproteáz nachádzajúcich sa v ostatných tkanivách. Tak, hoci to nie je dôležité pre aktivitu alebo účinnosť, niektoré choroby, poruchy alebo nežiaduce stavy môžu byť liečené zlúčeninami, ktoré pôsobia na špecifické MP nachádzajúce sa v postihnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napríklad zlúčenina vykazujúca vysoký stupeň afinity a inhibície pre metaloproteázy nachádzajúce sa v kĺboch (napr. chondrocyty) by mala byť preferovaná pred inou zlúčeninou, ktorá je menej špecifická pri liečbe poruchy, choroby alebo nežiadaného stavu zahrňujúca kĺby.
Navyše, niektoré inhibítory sú lepšie dostupné v konkrétnych tkanivách, ako iné. Správny výber MP inhibítorov, ktorý je biologicky dostupnejší pre určité tkanivo a ktorý pôsobí na špecifické MP nachádzajúce sa v tomto tkanive, umožní špecifickú liečbu poruchy, choroby, alebo nežiaduceho stavu. Napríklad, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa rozlišujú podľa svojej schopnosti prenikať do centrálneho nervového systému. Takto tieto zlúčeniny potom môžu byť zvolené tak, aby ovplyvnili metaloproteázy nachádzajúce sa špecificky mimo centrálneho nervového systému.
Určenie špecifičnosti inhibítorov pre konkrétne MP nie je pre odborníka v odbore žiadny problém. Vhodné skúšobné podmienky sa nachádzajú v literatúre. Špecifické metodiky sú známe pre stromelyzin a kolagenázu. Napríklad US patent č. 4,743,587 popisuje metodiku Cawstona a kol., Anál. Biochem (1979) 99:340-345. Použitie syntetických substrátov v detekčnej metodike je popísané Wiengarten a kol., Biochem. Biophy Res. Comm (1984) 139:1184-1187. Akákoľvek iná štandardná metodika pre analýzu deštrukcie štrukturálnych proteínov prostredníctvom metaloproteáz môže byť samozrejme použitá taktiež. Schopnosť látok popisovaných vynálezom inhibovať aktivitu metaloproteáz môže byť, samozrejme, testovaná lb ·· ···· • · · • · ··· ·· ·· · ·· • ·· ·· ··· pomocou akejkoľvek skúšky nájdenej v literatúre, alebo jej variantmi. Na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, môžu byť použité izolované metaloproteázové enzýmy alebo taktiež surové extrakty obsahujúce široké spektrum enzýmov schopných odbúravať tkanivo.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú taktiež použiteľné na prevenciu alebo na aktuálnu liečbu. Môžu byť podávané ľubovoľným spôsobom, ktorý stanoví odborník v odbore medicíny alebo farmakológie. Každému odborníkovi v odbore je ihneď celkom zrejmé, že najvhodnejšie cesty podania budú závisiesť od štádia liečenej choroby a od zvoleného dávkovania. Preferovanou cestou systémového podania je perorálna alebo parenterálna cesta.
Skúsený odborník v odbore ľahko rozpozná výhody podávania MP inhibítorov priamo do miesta poruchy, choroby alebo nežiaducich stavov. Napríklad môže byť výhodné podať inhibítory metaloproteáz priamo do miesta poruchy, choroby alebo nežiaduceho stavu, ako je oblasť poranená chirurgickým zákrokom (napr. anglioplastia), alebo miesta jaziev alebo popálením (napr. na povrch pokožky).
Pretože prestavba kostí zahrňuje metaloproteázy, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použiteľné na prevenciu odbúravania protéz. V odbore je o tomto jave známe, že je veľmi bolestivý a môže vyústiť do ďalšieho poškodenia kostí, ktoré značne skomplikuje náhradu. Potreba náhrady protéz je hlavne v prípade kĺbových protéz (napr. bedro, koleno a rameno), dentálych protéz, vrátane umelého chrupu, mostíkov a protéz podporujúcich hornú a/alebo spodnú čelusť.
Metaloproteázy sú taktiež zapojené do prestavby kardiovaskulárneho systému (napríklad pri kongestívnom zlyhaní srdca). Bolo preukázané, že jeden z dôvodov angioplastie mal vyššiu mieru dlhodobých zlyhaní ako sa predpokladalo (dlhodobá štúdia) vďaka nežiaducej alebo zvýšenej afinite metaloproteáz, v odpovedi na to, čo je telom rozpoznávané ako poškodenie na bazálnej membráne cievy. Teda regulácia aktivity metaloproteáz pri indikáciách ako je dilatovaná kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca, artérioskleróza, pretrhnutie plátu, reperfúzne poškodenie, ischémia, chronická obštruktívna pľúcna choroba, arytmia, angioplastická restenóza a aneuryzma aorty, môže zvýšiť dlhodobý účinok inej liečby alebo môže byť liečbou samou o sebe.
V oblasti starostlivosti o kožu, sú metaloproteázy zapojené do procesov pretvárania alebo znovuvytvárania pokožky. Výsledkom regulácie aktivity φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ···· • · · • φ φφφ φφ ··· φφ φφ φφφ φφ φ metaloproteáz je zlepšenie hojivých pochodov v pokožke hlavne potom, nie však s obmedzením, miznutie vrások, regulácia, prevencia a obnovenie pokožky poškodenej ultrafialovým žiarením. Táto liečba zahrňuje preventívne ošetrenie alebo ošetrenie pred vystavením fyziologickým vplyvom. Napríklad metaloproteázy môžu byť podané pred vystavením škodlivým vplyvom tak, aby prezentovali poškodenie ultrafialovým žiarením a/alebo počas či po ožiarení, tak aby zabraňovali alebo minimalizovali poškodenie vzniknuté po ožiarení. Navyše, metaloproteázy sú zapojené v mnohých kožných poruchách a chorobách vztiahnutých k abnormálnym tkanivám, čo vedie k vzniku abnormálnych zmien, ktoré zahrňujú metaloproteázovú aktivitu, ako je napríklad epidermolysis bullosa, lupienka, sklerodermatitída a atopická dermatitída. Zlúčeniny podľa tohto predkladaného vynálezu sú taktiež použiteľné na liečbu následkov bežných zranení pokožky, vrátane jaziev, „konktrakcií tkaniva nasledujúce spravidla po popáleninách. Inhibícia aktivity metaloproteáz je taktiež užitočná pri chirurgických zákrokoch, zahrňujúca prevenciu proti zjazveniu a na podporu vytvorenia normálneho tkaniva, vrátane pri takých aplikáciách, ako je pripojovanie končatín a nehojacej sa chirurgii (laserom alebo incisiou).
Navyše, metaloproteáza sa vzťahuje k chorobám zahrňujúcim nepravidelnú prestavbu iných tkanív, ako sú kosti, napríklad pri otoskleróze a/alebo osteoporóze alebo pre špecifické orgány, ako sú prípady cirhózy pečene a fibrotická porucha pľúc. Podobne je to aj v prípadoch ako je násobná skleróza, metaloproteázy môžu byť taktiež zapojené do procesov nesprávneho formovania krvnej mozgovej bariéry a/alebo myelínových pošiev nervového tkaniva. Táto regulácia metaloproteázovej aktivity môže byť použitá ako stratégia na liečbu, prevenciu a kontrolu týchto chorôb.
Metaloproteázy sa taktiež pravdepodobne zúčastňujú prejavov mnohých infekčných chorôb, ako je infekcia cytomegalovírusom; retinitída CMV, HIV, a infekcie vedúce k syndrómu AIDS.
Metaloproteázy sa taktiež zúčastňujú extra-vaskularizácie, kde musí byť okolité tkanivo rozložené, aby boli vytvorené nové krvné cievy, ako napríklad pri nezhubnom fibrotickom nádore cievy a krvnom nádore.
Akonáhle metaloproteázy rozložia extracelulárnu matricu, očakáva sa, že inhibítory týchto enzýmov môžu byť použité ako antikoncepčné látky, napríklad pri prevencii ovulácie, pri prevencii preniknutia spermií do a cez extracelulárne prostredie vajíčka, uchytení oplodneného vajíčka a pri dozrievaní spermií.
·· • · • · ···· • t·· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• · ··· ·· • ·· ·· ··
Ďalej sa očakáva, že môžu byť taktiež použité na to, aby sa zabránilo predčasným pôrodným vzťahom a pôrodu.
Pretože sú metaloproteázy zahrnuté taktiež do zápalových reakcií v procese cytokínov, sú zlúčeniny vhodné taktiež ako protizápalové látky a užívajú sa pri ochoreniach, kde je rozšírený zápal, pri zápalových črevných chorobách, Crohnovej chorobe, vredovitom zápale hrubého čreva, zápale slinivky brušnej, divertikulitíde, astme alebo podobných pľúcnych ochoreniach, reumatickej artritíde, dne a Reiterovom syndróme.
Keď je príčinou ochorenia autoimunita, imunitnou odpoveďou je často spustenie metaloproteázovej a cytokínovej aktivity. Regulácia metaloproteáz pri liečbe takýchto autoimunitných ochorení je užitočnou liečebnou stratégiou. Preto môžu byť inhibítory metaloproteáz použité pri liečbe chorôb zahrňujúcich zapálený vred, zápal stavcov a autoimunitný zápal rohovky. Niekedy vedú vedľajšie účinky autoimunitnej terapie k opätovnému vzplanutiu choroby sprostredkovanej metaloproteázami, tu sa potom uplatňuje terapia inhibítorov metaloproteáz rovnako dobre ako napríklad pri fibróze indukovanej autoimunitnou terapiou.
Ďalej sú niektoré fibrotické ochorenia samotné vhodné pre tento druh terapie, ako napríklad pľúcne ochorenie, bronchitída, zápal pľúc, cystická fibróza, syndróm akútnych dýchacích ťažkostí (hlavne akútna fáza odpovede).
V prípade porúch, keď sa metaloproteázy zúčastňujú nežiaducich rozkladov tkaniva exogénnymi činidlami, môžu byť pri liečbe použité inhibítory metaloproteáz. Sú napríklad účinné ako protijed proti uhryznutiu štrkáčom, anti- vessicant, pri liečbe alergických zápalov, septikémie a šoku. Ďalej sa využívajú ako antiparazitiká (napríklad pri malárii) a antiinfekčné látky. Môžu sa napríklad používať pri liečbe alebo prevencii vírusových infekcií vrátane infekcií, ktorých výsledkom je opar, nachladenie (napríklad nosné vírusové infekcie), zápal mozgu a pečene, infekcie vírusom HIV a AIDS.
Inhibítory metaloproteáz je taktiež možné použiť pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy (ALS), muskulárnej dystrofii, komplikácií vzniknutých vývojom cukrovky, hlavne potom tých, ktoré sa týkajú straty životaschopnosti tkaniva, kolaulácie, reakcie štep proti hostiteľovi (Graft vs. Host disease), leukémie, kachexie, anorexie, proteinurie a možno aj regulácie rastu vlasov.
·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· • · · • · ·· ··· ·· ·
Pre niektoré poruchy, stavy alebo choroby sa zdá byť inhibícia aktivity metaloproteáz najvhodnejšou metódou liečby. Jedná sa hlavne o artritídu (vrátane osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), rakovinu (hlavne pri prevencii alebo zabráneniu nádoru v raste a metastázam), očné poruchy (hlavne korneálna ulcerácia, strata hojenia rohovky, makulárna degenerácia a pterygium), a choroby ďasien (hlavne periodontátne choroby a gingivitida).
Zlúčeniny preferované na liečbu artritídy, nie však s obmedzením na ňu, (vrátane osteoartritídy a reumatoidnej artritídy) sú tie zlúčeniny, ktoré patria do skupiny látok selektívnych pre matricové metaloproteázy a dizintegrínové metaloproteázy.
Zlúčeniny preferované na liečbu rakoviny, nie však s obmedzením na ňu, (hlavne pri prevencii alebo zabránení rastu nádoru a metastázam) sú tie zlúčeniny, ktoré patria do skupiny, ktoré preferenčne inhibujú gelatinázy alebo kolagenázy typu
IV.
Látky preferované na liečbu očných chorôb, nie však s obmedzením na ne (hlavne korneálna ulcerácia, strata hojenia rohovky, makulárna degenerácia a pterygium) sú tie zlúčeniny, ktoré všeobecne inihibujú metaloproteázy. Je vhodné, aby bolo možné tieto zlúčeniny podávať povrchovo a najlepšie potom vo forme kvapiek alebo gélu.
Zlúčeniny preferované na liečbu chorôb ďasien, nie však s obmedzením na ne, (hlavne periodontálne choroby a gingivitida) sú tie látky, ktoré patria do skupiny látok, ktoré výhodne inhibujú kolagenázy.
Prostriedky:
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú :
(a) bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny podľa vynálezu; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Ako bolo uvedené vyššie, o mnohých chorobách je známe, že sú vyvolané zvýšenou alebo nežiaducou aktivitou metaloproteázy. Jedná sa o nádorové metastázy, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, kožné zápaly, ulceráciu, hlavne rohovky, reakciu na infekcie, periodontitídu a podobné. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tak použiteľné pri liečení chorôb vďaka svojej schopnosti obmedziť túto nežiaducu aktivitu.
·· ···· ·· • ··
• · · • · ·· • « • ·
• • ··· • · • • •
·· ··· ·· ··· ·· ··
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené vo forme farmaceutického prostriedku použiteľného na liečbu alebo prevenciu týchto stavov. Na tento účel môžu byť použité štandardné farmaceutické techniky, tak ako sú popísané vRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., posledné vydanie.
„Bezpečné a účinné množstvo“ zlúčeniny všeobecného vzorca I je také množstvo ktoré je efektívne na inhibíciu metaloproteáz v mieste ich aktivity u živočícha, výhodne potom u cicavca, výhodnejšie potom u človeka, bez akýchkoľvek nežiaducich vedľajších účinkov (ako je toxicita, podráždenie, alebo alergická reakcia) tak, aby bol úmerný pomer zisk/riziko v zmysle predkladaného vynálezu. Konkrétne „bezpečné a účinné množstvo bude samozrejme variabilná hodnota závislá od konkrétnych podmienok liečby, od fyzického stavu pacienta, trvania liečby, povahy ďalšej uskutočňovanej liečby (pokiaľ nejaká prebieha), špecifickej formy dávky, ktorá je podávaná, od použitého nosiča, rozpustnosti zlúčeniny všeobecného vzorca I a od dávky liečiva požadovanej liečebným protokolom.
Navyše, okrem aktívnych látok podľa navrhovaného vynálezu, tento prípravok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Termín „ farmaceutický prijateľný nosič“, tak ako sa tu používa, predstavuje jednu alebo viacej kompatibilných pevných alebo kvapalných plnivových rozpúšťadiel, alebo enkapsulačných substancií, ktoré sú vhodné na podanie živočíchovi, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku. Termín „kompatibilný“ tak ako sa tu používa znamená, že zložky prostriedku sú miešateľné so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu takým spôsobom, že medzi nimi nedôjde k interakcii, ktorá by akokoľvek redukovala farmaceutickú účinnosť prostriedkov pri obvyklých podmienkach. Farmaceutický prijateľný nosič musí mať samozrejme dostatočnú čistotu a dostatočne nízku toxicitu tak, aby ho bolo možné podávať liečeným živočíchom, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku.
Príkladom látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky sú cukry, ako laktóza, glukóza a sacharóza, ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, ako je sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragant; slad; želatína; mastok; pevné lubrikanty, ako je kyselina stearová a stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje; ako je olej z podzemnice olejnatej, olej zo semien bavlny, sezamový olej, olivový olej; kukuričný olej, kakaové maslo; polyoly, ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; kyselina algínová; emulgátory, ako sú Tweeny;
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ·· • · ··· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· zmáčadiá ako je laurylsulfát sodný; farbiace činidlá; parfumačné činidlá; tabletizujúce zložky; stabilizátory; antioxidanty; kondenzačné činidlá; voda zbavená pyrogénov; izotonické soli; a roztoky fosfátového pufru.
Voľba farmaceutický prijateľného nosiča použiteľného v spojení so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, závisí od spôsobu, akým má byť zlúčenina podávaná.
Pokiaľ má byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podaná injekciou, je preferovaným farmaceutický aktívnym nosičom sterilný fyziologický roztok, so suspenzačným činidlom kompatibilným s krvou, s pH nastaveným tak, aby sa blížilo hodnote pH 7,4.
Konkrétne, farmaceutický prijateľným nosičom v prípade systémového podania sú cukry, škroby, celulóza a jej deriváty, slad, želatína, mastok, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina algínová, fosfátové fyziologické roztoky, emulgátory, izotonický roztok a voda zbavená pyrogénov. Preferovaným nosičom na parenterálne podanie je propylénglykol, etyloleát, pyrolídón, etanol a sezamový olej. Je vhodné, aby farmaceutický prijateľný nosič v prostriedku na parenterálne podanie obsahoval aspoň 90 % výslednej hmotnosti prostriedku.
Prostriedok podľa predkladaného vynálezu je výhodne pripravený v jednotkovej dávkovej forme. Výraz „jednotková dávková forma“ ako sa tu používa je prostriedok podľa predkladaného vynálezu upravený tak, aby obsahoval zlúčeninu všeobecného vzorca I v takom množstve, ktoré je vhodné na podanie živočíchovi, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku v jednej dávke, podľa štandardných medicínskych postupov. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od približne 5 mg (miligramov) do asi 1000 mg, výhodne od 10 mg do asi 500 mg, výhodnejšie potom od 10 mg do asi 300 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu mať akúkoľvek formu, vhodnú (napríklad) pre orálne, rektálne, povrchové, nazálne, okulárne alebo parenterálne podanie. V závislosti od konkrétneho požadovaného spôsobu podania, bude zvolený farmaceutický prijateľný nosič, dobre známy v súčasnom stave techniky. Môžu byť použité pevné alebo kvapalné plnivá, riedidlá, hydrotropné látky, povrchovo aktívne látky a enkapsulačné substancie. Je možné pridať aj ďalšie farmaceutický aktívne zložky, ktoré neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny všeobecného vzorca I Množstvo nosiča použitého v kombinácii so zlúčeninou ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ··· všeobecného vzorca I musí byť dostatočné, aby poskytlo vhodné množstvo materiálu na jednotkovú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Metodiky a prostriedky na prípravu dávkových foriem použitých spôsobom podľa predkladaného vynálezu sú popísané v nasledujúcich citáciách, uvedených tu ako referencie: Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Banker & Rhodes, vyd. 1979), Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydanie (1976).
Môže byť použité množstvo foriem určených na orálne podanie, ako sú napríklad formy typu tabliet, kapsúl, granúl a voľne sypaného prášku. Tieto formy určené na orálne podávanie obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca I, obyčajne aspoň 5 %, výhodne potom od 25 % do 50 %. Tablety môžu byť lisované, rozotrené, enterosolventne potiahnuté, potiahnuté cukrom, potiahnuté filmom alebo opakovane lisované, môžu obsahovať vhodné spojivá, mazadlá, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbiace prísady, aromatizačné prísady, prísady indukujúce tok a taviace prísady. Kvapalné orálne formy zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie vytvorené z nešumivých granúl a šumivé prostriedky pripravené zo šumivých granúl, obsahujúce vhodné rozpúšťadlá, konzervačné zložky, emulgačné prísady, suspenzačné činidlá, sladidlá, taviace činidlá, farbiace činidlá a aromatizačné prísady.
Farmaceutický prijateľný nosič, vhodný na prípravu jednotkových dávkových foriem na perorálne podanie je dobre známy v súčasnom stave techniky. Tablety väčšinou obsahujú konvenčné farmaceutický kompatibilné látky, ako inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza; spojivá ako je škrob, želatína a sacharóza; dezintegračné činidlá, ako je škrob, kyselina algínová a kroskarmelóza; lubrikanty ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a mastok. Klzné prostriedky, ako je oxid kremičitý, môžu byť použité na zlepšenie tokových vlastností práškovej zmesi. Farbiace zložky ako sú FD&C farbivá môžu byť pridané na zlepšenie vzhľadu. Sladidlá a aromatizačné činidlá, ako je aspartam, sacharín, mentol, mäta pieporná a ovocné príchute sú použiteľné ako pomocné látky na žuvaciu formu tabliet. Kapsule obyčajne obsahujú jedno alebo viacej pevných riedidiel, ktoré boli popísané vyššie. Výber nosičových zložiek závisí od ďalších faktorov ako je chuť, cena a skladovacia stabilita, ktoré však nie sú podstatné pre ·· ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · predmet predkladaného vynálezu a každý odborník v odbore dokáže tieto faktory správne posúdiť.
Prípravkami určenými na perorálne podanie sú taktiež kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a podobné. Farmaceutický prijateľný nosič vhodný na prípravu týchto prípravkov je dobre známy v súčasnom stave techniky. Typickými zložkami takýchto nosičov môžu byť napríklad sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie obsahujúce etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Na prípravu suspenzií sú typické suspenzačné činidlá ako je metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, Avicel RC-591, tragant a alginát sodný; typickým zmáčadlom je lecitín a polysobát 80 a typické konzervačné činidlá zahrňujúce metylparabén a benzoát sodný. Kvapalné prípravky určené na perorálne podanie môžu taktiež obsahovať ďalšie zložky ako sú sladidlá, aromatizačné prísady a farbivá, tak ako boli popísané vyššie.
Tieto prípravky môžu byť taktiež potiahnuté pomocou konvenčných metód, typicky od pH alebo od času závislom na potiahnutí tak, aby zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli uvoľňované až v gastrointestinálnom trakte v blízkosti miesta požadovaného účinku alebo v príslušnom čase tak, aby sa zvýšil požadovaný účinok. Tieto formy potom obyčajne obsahujú, nie však s obmedzením, jednu alebo viac látok vybraných zo súboru, ktorý zahrňuje: acetátftalát celulózy, poyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudragitove povlaky, vosky a šelak.
Prostriedky podľa navrhovaného vynálezu môžu taktiež obsahovať iné aktívne liečivá.
Ďalšie prostriedky vhodné na dosiahnutie systémového rozširovania predmetných zlúčenín zahrňujú sublinguálne, bukálne a nazálne dávkové formy. Takéto prostriedky väčšinou obsahujú jednu alebo viacej rozpustných plnivých substancii, ako je sacharóza, sorbitol a manitol; a spojivá ako je akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Môžu byť zahrnuté klzné činidlá, mazadlá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a aromatizačné prísady, ktoré boli popísané vyššie.
Prípravky podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež podávané liečenému subjektu povrchovo, tzn. priamym nanesením alebo natretím prostriedku na epidermálne alebo epiteliálne tkanivo alebo transdermálne pomocou „náplasti“. Takéto prostriedky zahrňujú napríklad pleťové vody, krémy, roztoky, gély alebo ·· ·· · • · ·· · · · • · · · · ·· ···· • · • ··· • · · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · pevné látky. Tieto formy určené na povrchové použitie obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, obvykle aspoň 0,1 %, výhodne od okolo 1 % do 5 %. Vhodné nosiče na povrchové použitie zostanú na povrchu pokožky vo forme tenkého filmu, kde pretrvávajú až pokiaľ nie sú odstránené potom alebo umyté vodou Nosič je všeobecne organickej povahy, so schopnosťou dispergovať alebo rozpustiť v ňom zlúčeninu všeobecného vzorca I. Nosič môže obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá, emulgátory, zahusťovače, rozpúšťadlá a podobné.
Spôsoby podania :
Tento vynález taktiež poskytuje spôsoby liečby alebo prevencie chorôb spojených s nadbytkom alebo nežiaducou metaloproteázovou aktivitou u ľudí alebo iných živočíšnych subjektov, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I liečenému subjektu. Výraz „choroba spojená s nadbytkom alebo nežiaducou metaloproteázovou aktivitou“ ako sa tu používa, je akákoľvek choroba charakterizovaná degradáciou matricových proteínov. Spôsob podľa predkladaného vynálezu je použiteľný pri liečbe chorôb popísaných vyššie.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané povrchovo alebo systémovo. Systémové podanie zahrňuje akúkoľvek metódu zavedenia zlúčeniny všeobecného vzorca I do tkaniva tela, napríklad intraartikulárne (hlavne pri liečbe reumatickej artritídy), intrahekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, sublinguálne, rektálne a orálne. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú výhodne podávané orálne.
Špecifická dávka inhibítora, ktorá má byf podaná, rovnako tak ako čas trvania liečby, či je liečivo podávané povrchovo alebo systémovo, sú vzájomne závislé. Dávky a režim liečby bude závisieť od takých faktorov, ako sú konkrétne použitá zlúčenina všeobecného vzorca I, indikácia liečby, schopnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I dosiahnuť minimálne potrebné inhibičné koncentrácie v mieste, kde je treba inhibovať aktivitu metaloproeáz, osobné vlastnosti liečeného subjektu (ako je hmotnosť), komplikácie s liečebným režimom a prítomnosť a vážnosť akýchkoľvek vedľajších účinkov liečby.
Typická dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I pre dospelého človeka (hmotnosť približne 70 kg) je od okolo 5 mg do okolo 3000 mg, výhodne od okolo 5 ·· ···· e· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · e ·· ··· ·· ··· ·· ··· mg do okolo 1000 mg, výhodnejšie od okolo 10 mg do okolo 100 mg denne v prípade systémového podania. Je zrejmé, že tieto rozmedzia sú uvádzané iba ako príklad a že denná dávka môže byť upravená v závislosti od vyššie uvedených faktorov.
Preferovanou metódou podania pri liečbe reumatickej artritídy je orálne podanie alebo pomocou parenterálnej intraartikulárnej injekcie. Ako je známe a praktizované v súčasnom stave techniky, všetky formy určené na parenterálne podanie musia byť sterilné. Pre cicavca, hlavne však pre ľudí (s hmotnosťou približne 70 kg) sú výhodné individuálne dávky od približne 10 mg do asi 1000 mg.
Preferovanou metódou systémového podania je orálne podanie. Individuálne dávky sú okolo 10 mg do okolo 1000 mg, výhodne od okolo 10 mg do okolo 300 mg.
Povrchové podanie môže byť použité na rozširovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I systémovo alebo na lokálnu liečbu subjektu. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I určené na povrchové podanie je závislé od takých faktorov ako je citlivosť pokožky, typ a umiestnenie liečeného tkaniva, prostriedok a použitý nosič (pokiaľ je použitý), konkrétna zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá je podaná, rovnako tak konkrétna choroba, ktorá má byť liečená a šírka požadovaných systémových účinkov (na rozdiel od miestnych účinkov).
Inhibítory podľa predkladaného vynálezu môžu byť nasmerované na špecifické miesta, kde je nahromadená metaloproteáza, pomocou smerovacích ligandov. Napríklad, na zavedenie inhibítorov do metaloproteázy obsiahnutej v nádore, je inhibítor naviazaný na protilátku a/alebo jej fragment, ktorá je imunoreaktívna s nádorovým anitgénom, ako je známe z prípravy imunotoxínov. Smerovací ligand môže taktiež byť ligand vhodný pre receptor, ktorý je priamo v nádore. Môže byť použitý akýkoľvek smerovací ligand špecificky reagujúci so znakom špecifickým pre zamýšľané cieľové tkanivo. Spôsoby kopulácie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na smerovací ligand sú veľmi dobre známe a sú podobné tým, ktoré sú popísané ďalej, ktoré popisujú kopuláciu na nosič. Konjugáty sú formulované a podávané ako je vyššie uvedené.
Pre lokalizované stavy je výhodné povrchové podanie. Napríklad, na liečbu vredovitej rohovky, sa môže urobiť priama aplikácia do postihnutého oka vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na liečbu rohovky, môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu taktiež formulované ako gély, kvapky alebo masti alebo môžu byť vpravené do tienitka vyrobeného z kolagénu alebo hydrofilného polyméru. Tieto materiály môžu byť taktiež vsadené ako kontaktné šošovky alebo nádržky alebo
·· ···· ·· • • ·
• • • • • ·· e • ··
• • ··· • • • • ·
• • • • • • • •
·· ··· ·· ··· ·· ··
subkonjuktívne formulácie. Na liečbu kožných zápalov by mala byť zlúčenina podávaná lokálne a povrchovo vo forme gélu, pasty, zásypu alebo masti. Spôsob liečby tak závisí od povahy stavu a vhodné formulácie pre akúkoľvek cestu podania sú známe zo stavu techniky.
Vo všetkých predchádzajúcich bodoch, samozrejme, môžu byť podľa vynálezu podávané samotné alebo v zmesi a prípravok môže potom obsahovať ďalšie liečivá alebo excipienty, tak ako je to najvýhodnejšie pre danú indikáciu.
Niektoré zlúčeniny podlá vynálezu taktiež inhibujú aktivitu bakteriálnych metaloproteáz. Niektoré bakteriálne metaloproteázy môžu byť menej na stereochémii inhibítorov, hoci boli pozorované značné rozdiely medzi diastereomérmi a ich schopnosťou inaktivovať cicavčie proteázy. Tento znak aktivity môže byť použitý na odlíšenie medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.
Príprava a použitie protilátok
Metaloproteázy, ktoré sú aktívne hlavne v nežiaducich miestach (napríklad orgán určitých typov buniek) môžu byť zamerané konjugáciou zlúčenín podľa vynálezu so zamerovacím ligandom špecifickým pre značkovač v takomto mieste, ako je protilátka alebo jej fragment alebo ligand receptora. Konjugačné metódy sú známe zo stavu techniky.
Vynález sa týka mnohých dálších procesov, ktoré využívajú zvláštne vlastnosti týchto zlúčenín. Tak sa v dálšom aspekte vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I konjugovaných na pevný nosič. Tieto konjugáty môžu byť využité ako afinitné činidlá na čistenie žiadanej metaloproteázy.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I konjugovaných na značkovač. Pretože sa zlúčeniny podľa vynálezu viažu aspoň na jednu metaloproteázu, môže byť značkovač použitý na detekciu prítomnosti relatívne vysokých úrovní metaloproteázy in vivo alebo in vitro bunkovej kultúry.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť konjugované na nosiče, ktoré dovoľujú použitie týchto zlúčenín v imunizačných postupoch na prípravu protilátok špecificky imunoreaktívnych so zlúčeninami podľa vynálezu. Tieto konjugačné metódy sú známe zo stavu techniky. Tieto protilátky sú potom využiteľné ako v terapii, tak aj v monitorovaní dávky inhibítorov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež kopulované na indikátory, ako sú scintigrafi^ké značkovače, napríklad technécium 99 alebo J-131, za použitia ·· ···· ·· • · · · · · • · ·· · · ·· ··· ·· ··· štandardných kopulačných metód. Značkované zlúčeniny sa podávajú subjektom, aby bolo určené, kde sa in vivo nachádzajú prebytky jednej alebo viacej metaloproteáz. Schopnosť inhibítorov selektívne viazať metaloproteázu sa výhodne použije na zmapovanie distribúcie týchto enzýmov in situ. Tieto techniky sa taktiež môžu použiť v histologických postupoch a značkované zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu využiť v kompetentívnych imunologických testoch.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, prostriedky a použitie predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podlá vynálezu sa analyzujú za použitia 1H a 13C NMR, elementárnou analýzou, hmotnostnou spektrometriou a/alebo IR spektrometriou, ak je to vhodné.
Obvykle sa tetrahydrofurán (THF) destiluje zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín sa destiluje z hydridu vápenatého a ostatné rozpúšťadlá sa nakupujú v obvyklej kvalite. Chromatografia sa robí na silikagéli (70 až 230 mesh, Aldrich) alebo (230 až 400 mesh, Merek), ak je to vhodné. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa robí na silikagélových vrstvách nanesených na sklenených doskách (200 až 300 mesh, Baker) a detekcia sa robí pomocou UV alebo 5 % kyseliny fosfomolybdénovej v EtOH.
Príklady 1-13
Nasledujúca tabuľka popisuje štruktúry látok vyrobených podľa popisu v príkladoch 1 až 13 popísaných dálej.
O-B
• ···· • • · • · • · • ·
• • ·
• ··· • · • •
• • • · · • · •
··· • · • · · ·· ·
Príklad A B
1 -ch3 -H
2 -ch2ch2ch2ch3 -H
3 -ch3 -ch3
4 -ch2ch3 -ch3
5 -chch2ch3 -ch3
6 -ch2ch2ch2ch3 -ch3
7 -PH -ch3
8 -4-C6H4F -ch3
9 -4-Pyr -ch3
10 -CH2CH2CH2CH3 -ch2ch3
11 -ch3 -C(CH3)3
12 -ch2ch2ch2ch3 -C(CH3)3
13 -4-C6H4F -C(CH3)3
Ph - fenyl
C6H4 - dvojmocný fenyl
-O-A zodpovedá substituentu R2 vo vzorci I, kde R1 je fenyl.
-O-B zodpovedá R4 vo vzorci I, kde Z je N-OR4.
Príklad 1
Príprava N-hydroxy-1N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E,N-hydroxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu
a. Metyl 1N-(4-metoxyfenylsulfonyl)-4(R)-hydroxypyrolidín-2(R)-karboxylát (1a): cis-hydroxy-D-prolín (50 g, 0,38 mol) sa rozpusti v zmesi voda : dioxan (1:1, 300 ml) s trietylaminom (135 ml, 0,96 mol). Potom sa pridá 4-metoxysulfonylchlorid (87 g, 0,42 mol) spoločne s 2,6 dimetylaminopyridinom (4,6 g, 0,038 mol) a zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom koncentruje a zriedi sa EtOAc. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje dvakrát s 1N HCI, raz soľankou, suší sa nad MgSO4l filtruje a odparí sa a získa sa pevný materiál, ktorý sa rozpustí v MeOH (500 ml). Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (50 ml) a • · · · · · • · · • · ··· • · · · • · ·
9 ** ··· vzniknutá zmes sa mieša 14 hodín. Zmes sa odparí do sucha a trituruje sa s CHCI3 a získa sa 1a, ktorá je dostatočne čistá a použije sa ďalej bez čistenia.
b Metyl-1 N-(4-metoxyfenylsulfonyl)-4-oxopyrolidin-2-(R)karboxylát (1b) : pripraví sa 0,76 M dávka Jonesovho činidla. Potom sa rozpustí alkohol 1a (10,0 g, 31,7 mmol) v 175 ml acetónu a ochladí sa na O °C . Pridá sa Jonesovo činidlo (20 ml, 317 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 14 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Organická vrstva sa premyje trikrát vodou a raz chloridom sodným, suší sa nad MgSO4 a odparí sa. Čistením produktu chromatografiou na silikagéli za použitia EtOAc : hexánu (1:1) a získa sa ketón 1b.
c. Zlúčenina 1b (0,2 g, 0,6 mmol) sa zmieša s NH2OK (3 ml, 5,1 mmol, 1,7 M v metanole ako je popísané vo Fieser and Fieser, diel 1, str. 48) zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCl a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparativnou HPLC s rezervnou fázou (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 kyselina mravčia ; B, 80 % acetonitril, 20 % H2O; 19 x 300 mm kolóna SymmetryPrep C18) a získa sa zlúčenina príkladu 1.
Príklad 2
Príprava hydroxy 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-hydroxypyrimidin)pyrolidín2R-karboxamidu:
a. Metyl 1N-(4-n-butoxyfenylsulfonyl)-4(R)-hydroxypyrolidín-2-(R)-karboxylát (2a): cis-4-Hydroxy-D-prolín (14,8 g, 112,95 mmol) sa zmieša v zmesi voda : dioxán (1:1, 90 ml), trietylamínu (39,3 ml, 282 mmol) a N-dimetylaminopyridínu (1,3 g, 11,3 mmol). Potom sa pridá 4-(n-butoxy)fenylsulfonylchlorid (29,5 g, 118,6 mmol) a zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom koncetruje a zriedi sa EtOAc a 1N HCl. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje dvakrát s 1N HCl, raz soľankou, suší sa nad MgSO44, filtruje a odparí sa a získa sa pevný materiál, ktorý sa rozpustí v MeOH (200 ml). Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (20 ml, 272 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša 14 hodín. Zmes sa odparí do sucha a získa sa 2a, ktorá je dostatočne čistá a použije sa ďalej bez čistenia.
• · ···· · · · ·· «·· ···· ··· φ ···· · · · · · • · ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· ·
b. Metyl 1N-(4-butoxyfenylsulfonyl)-4-oxypyrolidín-2(R)-karboxylát (2b): Pripraví sa 8N roztok Jonesovho činidla (pozri napríklad Oxidations in Organic Chemistry, str. 273). Alkohol 2a (40 g, 112 mmol) sa rozpustí v 300 ml acetónu a ochladí sa na 0 °C. Pridá sa Jonesovo činidlo (120 ml, 960 mmol) (farba sa zmení z oranžočervenej na zelenú) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 14 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Oganické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a raz chloridom sodným, sušia sa nad MgSO4 a odparia sa. Produkt kryštalizuje z EtOAc a získa sa 2b.
c. Zlúčenina 2b (0,29 g, 0,8 mmol) sa zmieša s NH2OK (4 ml, 6.4 mmol, 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia; B, 80 % acetonitril, 20 % H2O; 19 x 300 mm SymmetryPrep C18) a získa sa zlúčenina príkladu 2.
Príklad 3
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E,N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E,N-metoxyimino)pyrolidín-2R-karboxylát (3a): Do roztoku 1a (15,0 g, 47,88 mmol) v dioxáne (140 ml), metanolu (70 ml) a vody (40 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (12,2 g, 144 mmol) a octan sodný (39,2 g, 479 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou Reakčná zmes sa estrahuje trikrát s EtOAc. Spojené vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4, koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 3a.
b. Zlúčenina 3a (16,3 g, 47, 8 mmol) sa zmieša s NH2OK ä125 ml, 225 mmol, 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N
HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad
MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2 : CH3OH (95 : 5) a získa sa zlúčenina príkladu 3.
Príklad 4
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-etoxyfenyl(sulfonyl-4-(Z,E,N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu:
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· • · • · ·· ··· ·· ···
a. Metyl 1N-(4-etoxyfenylsulfonyl)4-oxopyrolidín-2(R)karboxylát (4a): Medziprodukt 4a sa pripraví použitím metódy, ktorá je v podstate zhodná s vyššie uvedenou prípravou medziproduktu 1a, príslušnou náhradou východiskového materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániace skupiny na potlačenie vedľajších účinkov reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
b. Metyl N-(4-etoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E,N-metoxyimino) pyrolidín-2R-karboxylát (4b) Do roztoku ketónu 4a (1, 2g, 3,67 mmol) v dioxáne (10 mmol), metanolu (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (0,77 g, 9,16 mmol) a octan sodný (2,9 g, 36 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 4b.
c. Zlúčenina 4b (1,2 g, 3,37 mmol) sa zmieša s NH2OK (11,0 ml, 18,7 mmol), 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s EtOAc/hexán (7:3) a získa sa zlúčenina príkladu 4.
Príklad 5
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-propoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E,N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu:
• · • · • » • · · · • ··· • é · • · ·· • · · ·· · • · ·· • · ·
• · ··· ·· ··· ·· ··
a. Metyl 1N-(4-propoxyfenylsulfonyl)-4-oxopyrolidín-2(R)-karboxylát (5a): Medziprodukt 5a sa pripraví použitím metódy, ktorá je v podstate zhodná s vyššie uvedenou prípravou medziproduktu 1a, príslušnou náhradou východiskového materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániacie skupiny na potlačenie vedľajších reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byľ ľahko urobené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
b. Metyl 1 N-(4-n-propoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (5b) : Do roztoku ketónu 5a (0,8 g, 2,34 mmol) v dioxáne (8 ml), metanole (4 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (2 ml, 7 mmol, 30 % roztok vo vode) a octan sodný (1,9 g, 23,4 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 5b.
c. Zlúčenina 5b (0,9 g, 2,43 mmol) sa zmieša s NH2OK (7,2 m, 12,1 mmol, 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s EtOAc/hexán (2:1) a získa sa zlúčenina príkladu 5.
Príklad 6
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2R-karboxylát (6a) : Do roztoku 2a (2,0 g, 5,63 mmol) v dioxáne (20 ml), metanole (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (1,41 g, 16,9 mmol) a octan sodný (4,6 g, ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ·· • · ··· · · · · · ····· ·· ··· ··
56,3 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou.
Reakčná zmes extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 6a.
b. Zlúčenina 6a (1,0 g, 4,95 mmol) sa zmieša s NH2OK (13,8 ml, 14,7 mmol, 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2 : CH3OH (95 : 5) a získa sa zlúčenina príkladu 6.
Príklad 7
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-fenoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu :
a. 1N-(4-Fenoxyfenyl)sulfonyl-4R-hydroxypyrolidín-2R-karboxylová kyselina (7a) : Do roztoku cis-4-hydroxy-D-prolínu (5,85 g, 44,7 mmol) v dioxáne (20 ml), vode (20 ml), trietylamíne (15,6 ml, 111,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridíne (0,54 g, 4,4 mmol) sa pri 0 °C pomaly pridá 4-fenoxybenzensulfonylchlorid (11,5 g, 43 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnsoti a zriedi sa s 1N HCI. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku a získa sa 7a.
b. Metyl 1N-(4-fenoxyfenyl)sulfonyl-4R-hydroxypyrolidín-2R-karboxylát (7b) : Do roztoku kyseliny 7a (14,6 g, 40,19 mmol) v metanole (75 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (7,3 ml, 100 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 45 °C počas noci pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa 7b ako hustý olej.
c. Metyl 1N-(4-fenoxyfenyl)sulfonyl-4-oxopyrolidín-2R-karboxylát (7c) : Do roztoku alkoholu 7b ( 14,8 g, 39,2 mmol) v acetóne (110 mô) sa pridá Jonesove činidlo (28 ml, 224 mmol, 8N roztok pripravený tak ako je popísané v Oxidation in Org. Chem., diel 186, str. 273). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti.
·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· • · · • · ·· • · · • I ·· ··· ·· ···
Vzniknutá zelená pevná látka sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa potom rozpustí vo vode a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa premyje dvakrát vodou, raz soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku a získa sa 7 c.
d. Metyl 1 N-(4-fenoxylfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimono)pyrolidín-2R-karboxylát (7d) : Do roztoku ketónu 7c (1,5 g, 4 mmol) v dioxáne (15 ml), metanolu (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (1,02 g, 12 mmol) a octan sodný (3,28 g, 40 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovanim zmesi hexánu . EtOAc (4:1) a získa sa zmes izomérov (Z/E) 7d.
e. Zlúčenina 7d (0,6 g, 1,49 mmol) sa zmieša s NH2OK (4,2 mmol, 1,7M v metanolovom roztoku pripravenom tak ako je popísané vo Fieser and Fieser, diel 1, str. 478) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia ; B, 80 % acetonitril, 20 % H2O ; 19 x 300 mm kolóna SymmetryPrep C 18) a získa sa zlúčenina príkladu 7.
Príklad 8
Príprava N-hydroxy 1 N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4(Z,E-A-metoxyimino)pyrolidín-2R-karboxamidu :
a. 1 N-[4-(4-Fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4R-hydroxypyrolidín-2R-karboxylová kyselina (8a) : Do roztoku cis-4-hydroxy-D-prolínu (4,97 g, 39,7 mmol) v dioxáne (20 ml), vode (20 ml), trietylaminu (23 ml, 165 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,43 g, 3,6 mmol) sa pri 0 °C pomaly pridá 4-fenoxybenzensulfonylchlorid (10 g, 36,1 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa 1N HCI. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku a získa sa 8a.
·· ···· • · • ··· ·· · ·· · • · ·· · · ·· • · · · · · • · ···· · · · · · ·· ···· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···
b. Metyl 1N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4R-hydroxypyrolidín-2R-karboxylát (8b) : Do roztoku kyseliny 8a (11,5 g, 30,1 mmol) v metanole (100 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (13 m, 180 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 50 °C počas noci pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa 8b.
c. Metyl 1N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4-oxopyrolidín-2R-karboxylát (8c) : Do roztoku alkoholu 8b (10,0 g, 25,3 mmol) v acetóne (80 ml) sa pridá Jonesovo činidlo (13 ml, 101 mmol, 8N roztok pripravený tak ako je popísané v Oxidation in Org. Chem., diel 186, str. 273). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Vzniknutá zelená pevná látka sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa potom rozpustí vo vode a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa premyje dvakrát vodou, raz soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku a získa sa 8c.
d. Metyl 1 N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (8d) : Do roztoku ketónu 8c (0,9 g, 2,29 mmol) v dioxáne (8 ml), metanolu (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (0,6 g, 6,86 mmol) a octan sodný (1,9 g, 22,9 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čisti stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi hexánu : EtOAc (3:1) a získa sa zmes izomérov (Z/E) 8d.
e. Zlúčenina 8d (0,63 g, 1,46 mmol) sa zmieša s NH2OK (8 ml, 7,4 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2 do 5 % CH3OH/CH2CI2 a získa sa zlúčenina príkladu 8.
Príklad 9
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-pyridyloxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín2R-karboxamidu :
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ···· ···· ·· ··· ·· ··· ··
a. Metylester cis-hydroxy-D-prolínu (9a) : Do roztoku cis-hydroxy-D-prolínu (6 g, 4,8 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (17 ml, 229 mmol). Zmes sa zmieša počas noci pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa 9a.
b. 1N-(4-pyridyloxyfenyl)sulfonyl-4R-hydroxypyrolidin-2R-karboxylát (9b) Do roztoku metylesteru cis-4-hydroxy-D-prolinu 9a (8,5 g, 45,8 mmol) v dioxáne (50 ml), vode (50 ml) a trietylaminu (26 ml, 184 mmol) sa pri 0 °C pomaly pridá 4pyridyloxybenzensulfonylchlorid (13,0 g, 4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci a zriedi sa 1N HCI. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentráciou pri zníženom tlaku sa získa 9b.
c. Metyl 1N-(4-pyridyloxyfenyl)sulfonyl-4-oxopyrolidín-2R-karboxylát (9c): Do roztoku alkoholu 9b (1 g, 2,6 mmol) v acetóne (10 ml) sa pridá Jonesove činidlo (2 ml, 16 mmol, 8N roztok pripravený ako je popísané v Oxidation in Org. Chem., diel 186, str. 273). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Vzniknutá zelená pevná látka sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa potom rozpustí vo vodnom roztoku NaHCO3 a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku a získa sa 9c.
d. Metyl 1 N-(4-pyridyloxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-metoxyimino)pyrolidín-2R-karboxylát (9d): Do roztoku ketónu 9c (0,35 g, 0,93 mmol) v dioxáne (5 ml), metanolu (2 ml) a vode (2 ml) sa pridá metoxylaminhydrochlorid (0,35 g, 2,79 mmol, 30 % hmotn./hmotn. v H2O) a octan sodný (0,76 g, 9,3 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa 9d ako biela pevná látka.
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
e. Zlúčenina 9d (0,38 g, 0,93 mmol) sa zmieša s NH2OK (4,4 ml, 7,4 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti Zmes sa okyslí 1N HCl a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparativnou HPLC s reverznou fázou (90A10B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia ; B, 80 % acetonitril, 20 % H2O; 19 x 300 mm kolóna SymmetryPrep C18) a získa sa zlúčenina príkladu 9 ako biela pevná látka.
Príklad 10
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-etoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-etoxyimino)pyrolidín-2R-karboxylát (10a) ; Do roztoku 2a (1,0 g, 2,82 mmol) vdioxáne (10 ml), metanolu (5 ml) sa pridá o-etylhydroxylaminhydrochlorid (0,82 g, 8,45 mmol) a octan sodný (2,3 g, 28,2 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 10a.
b. Zlúčenina 10a (0,5 g, 1,26 mmol) sa zmieša s NH2OK (6,7 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCl a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší na MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparativnou HPLC s rezervnou fázou (45A55B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia; B, 80 % acenotril, 20 % H2O ; 19 x 300 mm kolóna SymmetryPrep 018) a získa sa zlúčenina príkladu 10.
Príklad 11
Príprava N-hydroxy 1N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-terc. butoxyimino)pyrolidín2R-karboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-terc.butoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (11a) : Do roztoku 1a (5,0 g, 15,96 mmol) v dioxáne (50 ml), metanolu (15 ml) sa pridá 0-(terc.butyl)hydroxylaminhydrochlorid (5,0 g, 40
·· • · • · ···· • ··· • e • · • · • ·· • ·· • · • · ··
·· ··· ·· ··· ·· ··
mmol) a octan sodný (13 g, 160 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc.
Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 11a.
b Zlúčenina 11a (0,4 g, 1,04 mmol) sa zmieša s NH2OK (6 ml, 8 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojená EtOAc vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC s rezervnou fázou (45A55B, A, 95 % H2O, 5 % acetonitril, 0,1 % kyselina mravčia; B, 80 % acetonitril, 20 % H2O; 19 x 300 mm kolóna SymmetryPrep C18) a získa sa zlúčenina príkladu 11.
Príklad 12
Príprava N-hydroxy 1N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-terc. butoxyimino)pyrolidín -2R-karboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-terc.butoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (12a) : Do roztoku 2a (1,50 g, 4,23 mmol) v 1,4-dioxáne (15 ml) a metanole (5 ml) sa pridá butoxylaminhydrochlorid (1,59 g, 12,7 mmol) a octan sodný (3,49 g, 42,5 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným NaCI, sušia sa nad Na2SO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromtografiou (silikagél, 15 % EtOAc/hexány) a získa sa žiadaný produkt ako zmes izomérov (Z/E) 12a.
b. Zlúčenina 12a (1,07 g, 2,51 mmol) sa zmieša s roztokom NH2OK (11,1 ml, 20 mmol, 1,8M v metanole) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, okyslí 1N vodnou HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad Na2SO4, filtrujú sa a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % CH3OH/CH2CI2 a získa sa zlúčenina príkladu 12 ako zmes izomérov (Z/E).
·· • · • · ···· • «·· ·· • · • · • ·· • • · • · • · • ·
·· ··· ·· • ·· ·· ··
Príklad 13
Príprava N-hydroxy 1 N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4-(Z,E-Nterc.butoxyimino)pyro hdin-2R-karboxamidu :
a. Metyl 1 N-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl-4-(Z,E-N-terc.butoxyimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (13 a) : Do roztoku 8c (0,82 g, 2,08 mmol) v dioxáne (8 ml), metanolu (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá o-(terc.butyl)hydroxylaminhydrochlorid (0,78 g, 6,25 mmol) a octan sodný (1,7 g, 20,8 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi vodou. Reakčná zmes sa extrahuje s EtOAc. Spojené oeganické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú pri zníženom tlaku a získa sa zmes izomérov (Z/E) 1a.
b. Zlúčenina 13a (0,95 g, 2,08 mmol) sa zmieša s roztokom NH2OK (10 ml, 16,6 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtAOc. Spojené organické extrakty sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním 5 % CH3OH/CH2CI2 a získa sa zlúčenina príkladu 13.
Príklady 14 až 15
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 14 a :
D
·· • · • · ···· • ··· ·· • · é · • ·· • ·· • · • · ··
·· ··· ·· • · ·· ··
Príklad C D
14 -CH2CH2CH2CH3 -ch2
15 -ch2ch2ch2ch3 -O
-O-C zodpovedá substituentu R2 vo vzorci I, keď R2 je fenyl.
D zodpovedá členu heterocyklického kruhového zostatku, keď Z vo vzorci I je N-W a W je heterocykloalkyl.
Príklad 14
Príprava N-hydroxy-1N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-piperidinimino)pyrolidín2R-karboxamidu:
a. Metyl 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-piperidinimino)pyrolidín-2Rkarboxylát (14a) : Do roztoku 2a (2,5 g, 7,04 mmol) v dioxáne (20 ml) a metanole (15 ml) sa pridá 1-aminopiperidín, (1,14 ml, 10,56 mmol) a octan sodný (5,7 g, 70 mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina 14a.
b. Zlúčenina 14a (0,65 g, 1,49 mmol) sa zmieša s roztokom NH2OK (4,4 ml, 7,45 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí 1N HCI a potom sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním CH3OH/CH2CI2 (5 : 95) a získa sa zlúčenina príkladu 14.
Príklad 15
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N-morfolinimino)pyrolidín2R-karboxamidu :
a. Metyl 1 N-(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl-4-(Z,E-N'morfolinimino)pyrolidín-2R-karboxylát (15a) : Do roztoku 2a (1,5 g, 4,2 mmol) v dioxáne (20 ml), metanole (15 ml) a vode (5 ml) sa pridá 1-aminomorfolín (0,52 ml, 5,04 mmol) a octan sodný (3,4 g,
·· • · • · ···· • ··· ·· • ·· • ·· • ·
• • • • • • • •
• · • • • • • •
·· ··· ·· ··· ·· ··
mmol). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou.
Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina 15a.
b. Zlúčenina 15a (2 g, 4,2 mmol) sa mieša s roztokom NH2OK (13 ml, 22 mmol, 1,7 M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Potom sa zmes neutralizuje 1N HCI na pH cca 7, a zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním CH3OH/CH2CI2 (5:95) a získa sa zlúčenina príkladu 15.
Príklady 16 až 49
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 16 až 49.
Príklad E F
16 4-NO2C6H4- ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ2
17 4-í-BuO-C6H4. CH2C6H4-p-CF3
18 4-(C6H5)O-C6H4- CH2-C6H4-m-CI
19 4-(4-F-C6H4)O-C6H4- CH2C6H4-o-CI-p-F
20 4-(4-CI-C6H4)O-C6H4- CH2-C6H4-o-NO2
21 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- CH2-C6H4-o-OMe
22 4-(C6H4)O-C6H4- CH2-C6H4-p-CI
23 4-(O-C6H4)O-C6H4- ch2ch2-c6h5
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • « ··· · · · · · ·· ···· «e ·· ··· ·· ··· ·· ·
24 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- H2C N x> cr b
25 4-(N-C6H4)O-C6H4- C(O)CH(Ph)CH=CHPh
26 4-i-PrO-C6H4-
27 4-n-PrO-C6H4- CH2C(O)NHC6H4-p-CI
28 4-Br-C6H4- CH2C(O)morfolinyl
29 4-C6Hs-C6H4- CH2C(O)NHC6H4-o-OMe
30 4-(4-F-C6H5)-C6H4- CH2C(O)NHCH2C6H4-p-CI
31 4-(4-Br-C6H5)-C6H4- 0 M XO
32 4-(4-Me2N-C6H4)-C6H4- ch2cn
33 4-(4-CN-C6H4)-C6H4- CH2C6H5
34 4-(4-MeO-C6H4)-C6H4- CH2C6H4-p-NO2
35 4-(4-C5H4N)O-C6H4- CH2CH(CH3)2
36 4-(3-C5H4N)O-C6H4- CH(CH3)2
37 4-(2-C5H4a)O-C6H4- ch2ch=ch2
38 C6H5CH2CH2- CH2-C6H4-P-CF3
39 C6H5CH2- CH2-C6H4-m-CI
40 (4-C5H4a)CH2CH2- CH2C6H4-o-CI-p-F
41 (2-C5H4a)CH2CH2- CH2-C6H4-o-NO2
42 4-(C6Hh)O-C6H4“ CH2-C6H4-o-OMe
43 4-(C5Hh)O-C6H4- CH2-C6H4-p-CI
44 4-(C6H13)O-C6H4- ch2ch2-c6h5
45 4-(CH3OCH2CH2)O-C6H4- ch2cn
46 5-(2-pyridinyl)-2-tienyl- ch2c6h5
47 5-(3-izoxazolyl)-2-tienyl CH2C6H4-p-NO2
48 5-(2-(metyltio)pyrimidin-4- yl)-2-tienyl CH2CH(CH3)2
·· ···· ·· · ··
• • • • · ·· • · •
• • ··· • · • • ·
• • • • · • • ·
·· ··· ·· ··· ·· •
E zodpovedá R2 vo vzorci I.
F zodpovedá R4 vo vzorci I, keď Z je N-OR4. Me zodpovedá metylu (CH3).
Zlúčeniny príkladovv 16 až 49 sa pripravia použitím v podstate rovnakých metód, ako sú popísané v príkladoch 3 až 13, príslušnou náhradou východiskového materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, roszpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániace skupiny na potlačenie vedľajších reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklady 50 až 72
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 50 až 72 :
Príklad G H I
50 4-NO2-C6H4- -ch3 -ch3
51 4-/'-BuO-C6H4- -ch3 -Ph
52 4-/7-PrO-C6H4- -Ph -CH2Ph
53 4-n-PrO-C6H4- -CH2Ph -CH2Ph
54 4-n-PrO-C6H4- -ch3 -C(S)NH2
55 4-n-PrO-C6H4- -ch3 -C(S)NHCH3
······ ·· · ·· • · · · · ·· · · · • · ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·
! 56 1 i 1 1 4-n-PrO-C6H4- -ch3 ci'Yz^x-cf3 VST
57 1 4-(C6H5)O-C6H4. -ch3 S Λ \ N
58 4-(C6H5)O-C6H4. -ch3 Cl
59 4-n-PrO-CeH4- -ch3 Xx,^N Cl
60 4-n-PrO-C6H4- -ch3 HN\
61 4-(C6H5)O-C6H4- -H -C(O)C6H4-p-OH
62 4-n-PrO-C6H4- -H -C(O)CH3
63 4-n-PrO-C6H4- -H -C(S)NHCH3
64 4-(C6H5)O-C6H4- -H -2-pyridyl
65 5-(2-pyridinyl)-2- tienyl -H -Ph
66 4-n-PrO-C6H4- -H -ch2c6h5
67 5-(2-pyridinyl)-2- tienyl -H -C(O)-2-furanyl
68 5-(2-pyridinyl)-2- tienyl -H -C(O)-2-tienyl
69 4-n-PrO-C6H4- -H -C(O)-2-pyridyl
70 4-n-PrO-C6H4. -H -C6H4-p-SO2CH3
71 4-(4-C5H4N)O-C6H4. -H -C(O)C6H5
72 4-(C6H5)O-C6H4. -Ph -Ph
G zodpovedá R2 vo vzorci I.
H a I zodpovedajú nezávisle R4 vo vzorci I, keď Z je N-NR4R4.
B B B
BB B B B
B B B
B B B B
BB ΒΒΒΒ • · · • B BtB • · ·
B B · ·· BBB ·· • B • · • B
BBB BB B
Zlúčeniny príkladov 50 až 72 sa pripravia použitím v podstate rovnakých metód, ako sú popísané v príkladoch 14 a 15, príslušnou náhradou východiskového materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániace skupiny na potlačenie vedľajších reakcii alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklady 73 až 83
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 73 až 83 :
Príklad J K
73 4-NO2-C6 H4-
74 4-í-BuO-C6H4 χο o
75 4-/?-PrO-C6H4- \NX
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· · • α ·· · ·· ···
76 I i I 4-n-PrO-C6H4- O I I
77 4-n-PrO-C6H4- P' o /
78 4-(4-C5H4N)O-C6H4-
79 4-(4-C5H4N)O-C6H4- V-O
80 I 4-n-PrO-C6H4- \ o
81 4-n-PrO-C6H4- /0H o
82 4-(4-C5H4N)O-C6H4- yO vY o
83 4-(4-C5H4N)O-C6H4- v> O
J odpovedá R2 vo vzorci I.
K odpovedá R4 vo vzorci I, keď Z je N-R4R4 a jedno R je vodík.
Zlúčeniny príkladov 73 až 83 sa pripravia použitím v podstate rovnakých metód, ako sú popísané v príkladoch 14 a 15, príslušnou náhradou východiskového ······ ·· · ·· · » · · ···· ···· » * ··· · · · · · · ·· ···· · · · · · • · ···· ··· ·· ··· ·« ··· ·· ··· materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použití’ chrániace skupiny na potlačenie vedľajších reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklad 84
Príprava N-hydroxy 1 N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-metylenpyrolidín-2R-karboxamidu
a. Metyl 1N-(4-metoxyfenyl)sulfonyl-4-metylenpyrolidín-2R-karboxylát (84a) : Do roztoku metyltrifenylfosfóniumbromidu (1,75 g, 4,78 mmol) v 10 ml bezvodého THF sa pri 0 °C po kvapkách počas 15 minút pod argónom pridá lítium bis(trimetylsilyl)amid (5,74 ml, 5,74 mmol, 1,0M roztok v THF (25 ml). Potom sa pomaly pridá roztok 1a (1,5 g, 4,78 mmól) v THF (25 ml). Zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a zriedi sa chloridom amonným. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú 1N HCI, vodou, vodným NaHCO3, soľankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku a získa sa olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s EtOA/hexán (3/7) a získa sa exometylén 84a.
b. Zlúčenina 84a (0,26 g, 0,83 mmol) sa zmieša s roztokom NH2OK (3,7 ml, 6,64 mmol, 1,7M v metanole) a zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Potom sa zmes neutralizuje 1N HCI a zmes sa extrahuje trikrát s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním CH2CI2 : CH3OH (95:5) a získa sa zlúčenina príkladu 84.
Príklady 85 až 91
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 85 až 91 :
·· ···· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·
Príklad L M
85 4-PhO-C6H4- -H
86 4-n-PrO-C6H4- -H
87 4-(4-C5H4N)O-C6H4- -ch3
88 4-(4-C5H4N)O-C6H4- -Cl
89 4-(4-C5H4N)O-C6H4- -F
90 4-/7-PrO-C6H4- -CO2Me
91 4-n-PrO-C6H4- -CN
-O-L odpovedá susbtituentu R2 vo vzorci I, keď R2 je fenyl.
M odpovedá R6 vo vzorci I, keď Z je CR6R6.
Zlúčeniny príkladov 85 až 87 sa pripravujú použitím v podstate rovnakého postupu, ako je popísané v príklade 84 príslušnou náhradou východiskového materiálu. Odborník môže zmeniť teplotu, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániace skupiny na potlačenie vedľajších reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu. Zlúčenina príkladu 88 sa pripraví za použitia sekvencie, ktorá zahrňuje olefinačný postup (popísaný v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972, 443). Zlúčenina príkladu 89 sa pripraví za použitia sekvencie, ktorá zahrňuje olefinačný postup (popísaný vTetrahedron Lett. 1990, 31, 5571). Zlúčenina príkladu 90 sa pripraví za použitia sekvencie, ktorá zahrňuje olefinačný postup (popísaný v Tetrahedron, 1993, 49, 6821). Zlúčenina príkladu 91 sa pripraví za použitia sekvencie, ktorá zahrňuje olefinačný postup (popísaný v J. Am. Chem. Soc., 1962,
84, 3370).
Príklady 92 až 96
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 92 až 96 :
······ ·· · · · ··· ···· ··· • · ··· t · · · ·
Príklad n P
92 1 -ch2
93 2 -ch2
94 2 -0
95 2 -s
96 2 -so2
-O-P odpovedá členskému atómu Z vo vzorci I, keď Z je kruh.
Zlúčeniny príkladov 92 až 96 sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom ako je popísané v príklade 84 použitím vhodného ylidového prekurzora odvodeného od príbuzného bromidového prekurzora. Odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, ak je to vhodné. Ďalej, odborník môže použiť chrániace skupiny na potlačenie vedľajších reakcií alebo na zvýšenie výťažku. Všetky takéto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené odborníkom v organickej chémii a spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklady 97 až 98
Nasledujúca tabuľka ukazuje štruktúry zlúčenín popísaných v príkladoch 97 a 98 :
······ · · · ·· ··· · · ·· · · · • ·««· · · · · · • •III · · · · · · ·
Príklad T
97 -ch2ch2ch3
98 -Ph
-O-T odpovedá substituentu R2 vo vzorci I, keď R2 je fenyl.
Zlúčeniny príkladov 97 a 98 sa pripravia použitím sekvencie, ktorá zahrňuje olefinačný postup (popísané v Synthesis, 1978, 385).
Prostriedky a spôsoby použitia príkladov
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na prípravu prostriedkov na liečbu chorôb a podobne. Nasledujúce prostriedky a príklady postupov neobmedzujú vynález, iba slúžia ako návod pre odborníkov, aby bolo možné pripraviť a použiť zlúčeniny, prostriedky a spôsob podľa vynálezu. V každom prípade môžu byť ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu nahradené napríklad zlúčeninou uvedenou ďalej s podobnými výsledkami. Odborník si uvedomuje, že príklady poskytujú iba návod a môžu byť menené v závislosti od stavu, ktorý má byť liečený a od stavu pacienta.
Príklad A
Prostriedok pre tabletu na orálne podanie podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ·· ··· ·· • · · • * ·· ···
Zložka : Množstvo
Zlúčenina podľa príkladu 2 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuričný škrob 70 mg
Mastok 4 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Žena s hmotnosťou 60 kg, trpiaca reumatickou artritídou sa ošetrí podľa spôsobu podľa vynálezu. Konkrétne sa podávali denne počas 2 rokov uvedenému subjektu 3 tablety. Na konci tohoto obdobia bola pacientka vyšetrená a bolo zistené, že zápalové ložiská boli redukované a pohyblivosť sa zlepšila bez sprievodných bolestí.
Príklad B
Kapsula na orálne podanie podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka: Množstvo:
Zlúčenina podľa príkladu 3 15%
Polyetylénglykol 85 %
Muž s hmotnosťou 90 kg, trpiaci osteoartritídou sa ošetrí spôsobom podľa vynálezu. Konkrétne sa podávali denne počas 5 rokov uvedenému subjektu kapsule obsahujúce 70 mg zlúčeniny príkladu 3. Na konci tohoto obdobia bol pacient vyšetrený ortoskopicky a nebol zistený žiadny ďalší rozvoj erózií/fibrilácií v artikulárnej chrupavke.
Príklad C
Prostriedok na báze fyziologického roztoku na lokálne podanie podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka ·
Množstvo :
·· • · • · ···· • ··· • · • · • · • ·· • ·· • · · • ·
• · • · · ·· ··· ·· ·
Zlúčenina podľa príkladu 6 5%
Polyvinylalkohol 15 %
Fyziologický roztok 80 %
Pacient s hlbokou odreninou rohovky si aplikoval kvapku do každého oka dvakrát denne. Liečenie bolo urýchlené bez akýchkoľvek ďalších následkov.
Príklad D
Topický prostriedok na lokálne podanie podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka :
Zlúčenina podľa príkladu 20
Benzalkoniumchlorid
Timerosal d-Sorbitol
Glycín
Aromatické látky Čistená voda Celkom
Množstvo (% hmotn./objem): 0,20 0,02 0,002 5,0 0,35
0,075
q.s.
100,0
Pacient trpiaci popáleninou chémikáliami si potieral zranenie pri každom prezliekaní. Po uzdravení neboli viditeľné žiadne jazvy.
Príklad E
Inhalačný aerosólový prostriedok podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka :
Zlúčenina podľa príkladu 14 Alkohol
Kyselina askorbová Mentol
Sacharín sodný
Množstvo (% hmotn./objem): 5,0 33,0
0,1
0,1
0,2 ·· ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Urýchľovač (F12, F114) Celkom q s
100,00
Pacient trpiaci na astmu inhaloval do úst 0,01 ml prostriedku z aplikačného dávkovacieho aparátu pri ťažkostiach. Všetky symptómy astmy zmizli.
Príklad F
Topický očný prostriedok predkladaného vynálezu zahrňuje ;
Zložka ·
Zlúčenina podľa príkladu 84
Benzalkoniumchlorid
EDTA
Hydroxyetylcelulóza(NATRASOL M) Metabisulfit sodný Chlorid sodný (0,9 %)
Celkom
Množstvo (% hmotn./objem) 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 q.s.
100,0
Muž s hmotnosťou 90 kg trpiaci ulceráciami rohovky sa ošetrí spôsobom podľa vynálezu. Konkrétne, počas 2 miesiacov mu bol podávaný fyziologický roztok obsahujúci 10 mg zlúčeniny podľa príkladu 84 do postihnutého oka dvakrát denne.
Príklad G
Prostriedok na parenterálne podanie podľa predkladaného vynálezu zahrňuje ;
Zložka : Množstvo:
Zlúčenina podľa príkladu 53 100 mg/ml nosiča
Nosič :
Pufor citrátu sodného s (hmotn.% nosiča):
Lecitín 0,48%
Karboxymetylcelulóza 0,53
Povidon 0,50 ·· ···· ·· • · · · · · • t ··· · · ·· ··· ·· ··· ·· e
Metylparabén
Propylparabén
0,11 0,011
Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú za vytvorenia suspenzie. Približne 2,0 ml suspenzie sa podá pomocou injekcie ľudskému subjektu s premestatickým nádorom. Dávka sa aplikuje do miesta predpokladaného nádoru. Táto dávka sa podáva pacientovi dvakrát denne počas približne 30 dní. Po tomto čase príznaky choroby ustupujú a dávka sa postupne zníži.
Príklad H
Prostriedok vo forme ústnej vody podľa predpokladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka :
Zlúčenina podľa prikladu 73
SDA 40 alkohol
Chuťová prísada
Emulgátor
Fluorid sodný
Glycerín
Sladidlo
Kyselina benzoová Hydroxid sodný Farbivo Voda
Množstvo (hmotn./objem): 3,00 8,00 0,08 0,08 0,05
10,00
0,02
0,05
0,20
0,04 do 100%
Pacient s nemocou ďasien používal 1 ml ústnej vody trikrát denne na zabránenie ďalšej orálnej degenerácie.
Príklad I
Pastilka podľa predkladaného vynálezu zahrňuje :
Zložka .
Množstvo (% hmotn./objem):
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·
• · ··· ·· ··· ·· ··
Zlúčenina podľa príkladu 92 0,01
Sorbitol
Manitol
Škrob
Sladidlo
Ochuťovač
Farbivo
Kukuričný sirup
17,50
17,50
13,60
1,20
11,70
0,10 doplniť do 100 %
Pacient používal pastilky na zabránenie straty implantátu v hornej čeľusti.
Príklad D
Prostriedok pre žuvačku podľa predkladaného vynálezu zahrňuje
Zložka :
Zlúčenina podľa príkladu 2
Kryštalický sorbitol
Základ žuvacej gumy Paloja-T
Sorbitol (70% vodný roztok)
Manitol
Glycerín
Ochuťovač
Množstvo (% hmotn./objem): 1,00
38,44
20,00
22,00
10,00
7,56
1,00
Pacient používal žuvačky na zabránenie straty zubných protéz.
Príklad K
Zložka :
Zlúčenina podľa príkladu 3 Voda USP Metylparabén Propylparabén Xantanová guma
Množstvo (% hmotn./objem):
4,0
50,656
0,05
0,01
0,12
·· • · • 1 ···· • ··· ·· • · • · • ·· • • · • ·
·· ··· ·· ··· ··
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Odpeňovač 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0,15
Chladivo 0,0088
Ochuťovač 0,064
Farbivo 0,0012
Prostriedok sa pripraví najskôr zmiešaním 80 kg glycerínu a celého benzylakoholu a zahrieva sa na 65 °C a potom sa pomaly pridá za miešania spoločne metylparabén, propylparabén, voda, xantanová guma a guarová guma. Tieto zložky sa miešajú asi 12 minút v Silversonovom inline mixéri. Potom sa pomaly pridajú nasledujúce zložky v nasledujúcom poradí : zostatok glycerínu, sorbitol, odpeňovač C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Zvlášť sa spojí ochuťovač a chladivo a pomaly sa pridá k ostatným zložkám. Celá zmes sa mieša 40 minút. Pacient používal prostriedok na zábranenie zápalu pri kolitíde.
Všetky referencie tu popísané sa uvádzajú ako odkaz.
V prípade, že je popisované konkrétne uskutočnenie podľa vynálezu, je pre odborníka jasné, že je možné uskutočniť mnoho zmien a modifikácií predmetu vynálezu bez toho, aby tým bola prekročená podstata a rozsah predkladaného vynálezu. Všetky takéto modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu, sú zahrnuté v priložených nárokoch.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 Pyrolidinová hydroxamátová zlúčenina všeobecného vzorca kde
    a) R1 je OH, alkoxy alebo NR3OR3, kde každé R3 je nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, nižší alkyl a acyl;
    b) X je SO2, CO, CO2, CONR5, POR5 alebo kovalentná väzba, kde R5 je vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    c) R2 je vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    d) Z je vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje (i) N-W, kde n je aspoň 1 a W je vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenyl (ii) N - OR4, N-SR4, N-NR4R4 alebo N-CR4R4R4, kde n je aspoň 1 a každé R4 je nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, (iii) Q II
    N - C - Q - R4, kde n je aspoň 1 a každé Q je nezávisle vybrané zo súboru zahrňujúceho S alebo O;
    (iv) Q II
    N - C - R4 kde n je aspoň 1;
    ·· ·· • · ·· ···· • · • ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· · (v) CR6R6, kde každé R6 je nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje vodík, halo, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, a kyano ;
    (vi) kruh, kde uvedený kruh je vybraný zo súboru, ktorý zahrňuje cykloalkyl a heterocykloalkyl, (vii)
    C—R
    II
    Q (viii)
    C-Q—R (ix) C=CR4R4; a (x) C=V, kde V je kruh, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahrňuje cykloalkyl a heterocykloalkyl;
    (e) man sú vybrané z celých čísiel 0 až okolo 4 a m+n je od okolo 2 do okolo 7 a všetky optické izoméry, diastereoméry alebo enantioméry alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty, biohydrolyzovateľné amidy, estery alebo imidy.
  2. 2. Pyrolidinová hydroxamátová zlúčenina podľa nároku 1, kde m a n sú celé čísla nezávisle vybrané z 1 až okolo 4 a m + n je od okolo 2 do okolo 7.
  3. 3. Pyrolidinová hydroxamátová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Zje N-OR4 a R4 je vodík alebo alkyl
  4. 4. Pyrolidinová hydroxamátová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Z je CR6R6, kde každé R6 je nezávisle vodík, halogén alebo nižší alkyl.
  5. 5. Pyrolidinová hydroxamátová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Zje kruh, ktorý je vybraný zo súboru zahrňujúci cykloalkyl a heterocykloalkyl.
    ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · ··· ·· ·
  6. 6. Pyrolidínová hydroxamátová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je aryl alebo heteroaryl.
  7. 7. Pyrolidínová hydroxamátová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je NHOH a X je SO2.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) bezpečné a účinné množstvo pyrolidinovej hydroxamátovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, a (b) farmaceutický prijateľný ester.
  9. 9. Použitie pyrolidinovej hydroxamátovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 alebo 7 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu choroby spojenej s nežiaducou aktivitou metaloproteázy v cicavčom subjekte.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde choroba spojená s nežiaducou aktivitou metaloproteázy je vybraná zo súboru, ktorý zahrňuje artritídu, rakovinu, násobnú sklerózu, kardiovaskulárne choroby, choroby kože, choroby očí, zápal, muskuskeletárne choroby, kachéxiu a choroby ďasien.
SK1546-2000A 1998-04-14 1999-04-09 Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy SK15462000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8166798P 1998-04-14 1998-04-14
PCT/US1999/007826 WO1999052868A1 (en) 1998-04-14 1999-04-09 Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15462000A3 true SK15462000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=22165611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1546-2000A SK15462000A3 (sk) 1998-04-14 1999-04-09 Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6329418B1 (sk)
EP (1) EP1073635A1 (sk)
JP (1) JP2002511448A (sk)
KR (1) KR100400507B1 (sk)
CN (1) CN1297436A (sk)
AR (1) AR029145A1 (sk)
AU (1) AU753048B2 (sk)
BR (1) BR9909620A (sk)
CA (1) CA2328211A1 (sk)
CO (1) CO5011039A1 (sk)
HU (1) HUP0102195A3 (sk)
ID (1) ID26925A (sk)
IL (1) IL138738A0 (sk)
NO (1) NO20005196L (sk)
NZ (1) NZ507076A (sk)
PE (1) PE20000425A1 (sk)
PL (1) PL343529A1 (sk)
SK (1) SK15462000A3 (sk)
TR (1) TR200002971T2 (sk)
WO (1) WO1999052868A1 (sk)
ZA (1) ZA200005047B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
SI1268419T1 (sl) * 2000-03-27 2006-10-31 Applied Research Systems Pirolidinski derivati, uporabni kot bax inhibitorji
AU5222201A (en) * 2000-03-27 2001-10-15 Applied Research Systems Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
EP1303507A1 (en) 2000-07-19 2003-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002074741A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-26 Applied Research Systems Ars Holding Nv Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating acitvity
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
CN1294120C (zh) * 2003-10-21 2007-01-10 山东大学 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其应用
BRPI0508059A (pt) * 2004-02-26 2007-07-17 Applied Research Systems método para preparação de pirrolidina oximas
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006038265A1 (ja) * 2004-09-30 2006-04-13 Yutaka Imauchi 耳硬化症治療のための医薬組成物
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8481731B2 (en) 2009-06-24 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
TW201111361A (en) 2009-06-24 2011-04-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
CN106795110A (zh) 2014-07-02 2017-05-31 奥布赛瓦股份公司 治疗ot‑r活性相关的病症的方法中可用的晶体(3z，5s)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1，1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮o‑甲基肟

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3380992A (en) * 1965-06-14 1968-04-30 Upjohn Co Lincomycin derivatives and process for preparing same
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4771038A (en) 1986-01-21 1988-09-13 Ici Americas Inc. Hydroxamic acids
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZW23187A1 (en) 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2228292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
AU3475393A (en) 1992-01-15 1993-08-03 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
WO1993021942A2 (en) 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
ES2134939T3 (es) 1993-04-27 1999-10-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados de peptidilo como inhibidores de metaloproteinas.
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
JPH09503492A (ja) 1993-08-02 1997-04-08 セルテック・セラピューティクス・リミテッド スクシンアミド誘導体、それらの調製法及びそれらのゼラチナーゼ及びコラゲナーゼ阻害剤としての使用
GB9316162D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5470834A (en) 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5403952A (en) 1993-10-08 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
NZ278627A (en) 1994-01-20 1997-04-24 British Biotech Pharm Carboxylic and hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
ATE185798T1 (de) 1994-01-22 1999-11-15 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitoren
US5514716A (en) 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9405076D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
DE4411311A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wäßrigen Lösungen von Vinylamin-Einheiten enthaltenden Polymerisaten
GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
DE69510198T2 (de) 1994-05-28 1999-10-28 British Biotech Pharmaceuticals Ltd., Cowley Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy-aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease-inhibitoren
GB9411088D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9411598D0 (en) 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9412350D0 (en) 1994-06-20 1994-08-10 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
EP0766664B1 (en) 1994-06-22 2000-04-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
SK73898A3 (en) 1995-12-08 1999-01-11 Agouron Pharma Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
TR199900431T2 (xx) 1996-08-28 1999-04-21 The Procter & Gamble Company �kame edilmi� siklik amin metaloproteaz inhibit�rleri

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002511448A (ja) 2002-04-16
NO20005196D0 (no) 2000-10-16
CA2328211A1 (en) 1999-10-21
TR200002971T2 (tr) 2001-02-21
US6329418B1 (en) 2001-12-11
NZ507076A (en) 2003-04-29
EP1073635A1 (en) 2001-02-07
AU3552299A (en) 1999-11-01
KR100400507B1 (ko) 2003-10-08
BR9909620A (pt) 2000-12-19
CO5011039A1 (es) 2001-02-28
PL343529A1 (en) 2001-08-27
NO20005196L (no) 2000-12-14
PE20000425A1 (es) 2000-07-13
HUP0102195A2 (hu) 2001-11-28
ZA200005047B (en) 2001-06-06
CN1297436A (zh) 2001-05-30
WO1999052868A1 (en) 1999-10-21
ID26925A (id) 2001-02-22
IL138738A0 (en) 2001-10-31
KR20010042694A (ko) 2001-05-25
AU753048B2 (en) 2002-10-03
HUP0102195A3 (en) 2001-12-28
AR029145A1 (es) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
JP3347331B2 (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
JP3347330B2 (ja) １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
DE69716619T2 (de) Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren
SK25099A3 (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
JP2000516252A (ja) １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
SK284041B6 (sk) Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie
KR20000035921A (ko) 비덴테이트 메탈로프로테아제 저해제
CZ20003734A3 (cs) Substituované pyrrolidinové hydroxamáty jako inhibitory metaloproteázy
MXPA00010053A (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors